ES2980252T3 - Inhibidores de arginasa y sus métodos de uso - Google Patents
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Abstract
Se describen (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraspiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina en la Forma D y en la Forma E: Fórmula (I); (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraspiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma cristalina 1 de la misma: Fórmula (II); y composiciones farmacéuticas y métodos para utilizarlas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de arginasa y sus métodos de uso
Antecedentes
La arginasa es una metaloenzima con manganeso que cataliza la conversión de L-arginina a urea y L-ornitina. Existen dos isoformas: La Arginasa 1 es una enzima citosólica que se encuentra de forma predominante en los hepatocitos, donde desempeña una función crucial en la eliminación de amoniaco a través de la síntesis de urea, y la Arginasa 2 una enzima mitocondrial muy expresada en el riñón implicada en la producción de ornitina, un precursor de poliaminas y prolinas importantes para la proliferación celular y la producción de colágeno, respectivamente.
Aunque la L-arginina no es un aminoácido esencial, ya que se puede aportar mediante recambio proteico en adultos sanos, la mayor expresión y secreción de arginasas da como resultado niveles de L-arginina reducidos en varias afecciones fisiológicas y patológicas (por ejemplo, embarazo, enfermedades autoinmunitarias, cáncer). Las células inmunitarias, en particular, son sensibles a niveles de L-arginina reducidos. Los linfocitos T, cuando se exponen a un microambiente con poca L-arginina, reducen su tasa de proliferación y disminuyen la expresión de la cadena CD3Z, IFN<y>, y enzimas líticas que dan como resultado una capacidad de respuesta de los linfocitos T alterada. Las células dendríticas responden a condiciones de poca L-arginina reduciendo su capacidad para presentar antígenos, y los linfocitos citolíticos reducen tanto la proliferación como la expresión de las enzimas líticas.
Los tumores utilizan múltiples mecanismos inmunosupresores para evadir el sistema inmunitario. Uno de estos es la reducción de L-arginina mediante niveles elevados de arginasa circulante, mayor expresión y secreción de arginasa por parte de las células tumorales, y la captación de células supresoras de origen mieloide que expresan y secretan arginasa. En conjunto, estos dan lugar a una reducción de L-arginina en el microambiente del tumor y un fenotipo inmunosupresor. Se ha demostrado que la inhibición farmacológica de la actividad arginasa revierte la inmunosupresión inducida por una baja concentración de L-arginina en modelos animales. Por tanto, existe una necesidad de inhibidores de arginasa potentes y selectivos para revertir la inmunosupresión y reactivar la inmunidad anticancerosa en los pacientes, ya sea como agente único o combinados con terapias que reviertan mecanismos inmunosupresores adicionales. El documento WO2011133653 divulga ciertos compuestos para el mismo uso, y los compuestos divulgados están en forma abierta sin nitrógeno como sustituyente del anillo.
Breve descripción de la invención
En algunas realizaciones, se divulgan (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina (estructura química mostrada a continuación) en la Forma D y en la Forma E:
En algunas realizaciones, se divulga una composición farmacéutica que comprende la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina y un portador farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, se divulga un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un sujeto que lo necesite la Forma D o la forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina.
En algunas realizaciones, se divulga una composición farmacéutica para tratar el cáncer que comprende la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina.
En algunas realizaciones, se divulga el uso de la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
En algunas realizaciones, se divulga la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-¡l)-3-met¡lbutanamida cristalina, para tratar el cáncer.
En algunas realizaciones, se divulga (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona (estructura química mostrada a continuación) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En algunas realizaciones, se divulga la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina en la Forma 1.
En algunas realizaciones, se divulga una composición farmacéutica que comprende (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina y un portador farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, se divulga un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina.
En algunas realizaciones, se divulga una composición farmacéutica para tratar el cáncer que comprende (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina.
En algunas realizaciones, se divulga (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina para el tratamiento del cáncer.
En algunas realizaciones, se divulga el uso de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra el diagrama de difracción de rayos X de polvos de la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida.
La Figura 2 ilustra la estructura monocristalina de la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida.
La Figura 3 ilustra las curvas de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y de análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida. La Figura 4 ilustra las curvas de sorción de vapor gravimétrica (GVS) de la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida.
La Figura 5 ilustra el diagrama de difracción de rayos X de polvos de la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona.
La Figura 6 ilustra la estructura monocristalina de la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona.
La Figura 7 ilustra las curvas de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y de análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona.
La Figura 8 ilustra las curvas de sorción de vapor gravimétrica (GVS) de la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona.
La Figura 9 ilustra el diagrama de difracción de rayos X de polvos de la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida.
La Figura 10 ilustra la estructura monocristalina de la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida.
La Figura 11 ilustra las curvas de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y de análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida.
LaFigura 12ilustra las curvas de sorción de vapor gravimétrica (GVS) de la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida.
Descripción detallada
En algunas realizaciones, se divulgan (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina (estructura química mostrada a continuación) en la Forma D y en la Forma E:
En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2O a aproximadamente 7,8°. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 19,2°. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 15,0°. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 7,8° o a aproximadamente 19,2°. En algunas realizaciones, la forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraspiro[4.7]dodecan-3-ilo)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 7,8° o a aproximadamente 15,0°. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 15,0° o a aproximadamente 19,2°. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° seleccionado entre aproximadamente 7,8°, aproximadamente 19,2° y aproximadamente 15,0°. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° seleccionado entre los picos enumerados en la Tabla 1. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón XRPD sustancialmente similar a laFigura 1.
En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos con los siguientes valores de 20±0,2°: 7,8, 19,2, y 15,0 grados. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende además picos a 16,4, 13,1, y 13,7 grados 2-theta ±0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende al menos 3 picos seleccionados de 7,8, 19,2, 15,0, 16,4, 13,1, 13,7, 26,4, 19,8, 17,9, y 22,5 grados 20±0,2°. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende al menos 5 picos seleccionados de 7,8, 19,2, 15,0, 16,4, 13,1, 13,7, 26,4, 19,8, 17,9, y 22,5 grados 20±0,2°. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende al menos 7 picos seleccionados de 7,8, 19,2, 15,0, 16,4, 13,1, 13,7, 26,4, 19,8, 17,9, y 22,5 grados 20±0,2°. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende al menos 9 picos seleccionados de 7,8, 19,2, 15,0, 16,4, 13,1, 13,7, 26,4, 19,8, 17,9, y 22,5 grados 20±0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endotermia a aproximadamente 214°C. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina tiene un termograma de DSC que comprende una endotermia de deshidratación con un comienzo a aproximadamente 213°C y un pico a aproximadamente 214°C. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina tiene un termograma de DSC sustancialmente similar a laFigura 3.
En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un termograma de TGA que muestra una pérdida de masa de aproximadamente un 0,4% al calentar desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 150 °C y una pérdida de masa de aproximadamente un 3,1% al calentar desde aproximadamente 150 °C hasta aproximadamente 225 °C. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un termograma de TGA sustancialmente similar a laFigura 3.
En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina absorbe menos de aproximadamente un 2% de agua a la humedad relativa (HR) de aproximadamente un 70% y comienza a presentar delicuescencia después de aproximadamente un 80% de h R. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene una curva de GVS sustancialmente similar a laFigura 4.
En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 85% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma D. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 90% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma D. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 95% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma D. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 96% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma D. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 97% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma D. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 98% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma D. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 99% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma D. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 99,5% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7- oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma D.
En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2O a aproximadamente 12,3°. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8- hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 18,8°. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 9,3°. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraspiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 12,3° o a aproximadamente 18,8°. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 12,3° o a aproximadamente 9,3°. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 18,8° o a aproximadamente 9,3°. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° seleccionado entre aproximadamente 12,3°, aproximadamente 18,8° y aproximadamente 9,3°. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° seleccionado entre los picos enumerados en la Tabla 1. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un patrón XRPD sustancialmente similar a laFigura 9.
En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos con los siguientes valores de 20±0,2°: 12,3, 18,8, y 9,3 grados. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende además picos a 14,2, 14,1, y 19,8 grados 2-theta ±0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende al menos 3 picos seleccionados de 12,3, 18,8, 9,3, 14,2, 14,1, 19,8, 26,2, 17,3, 7,1, y 25,4 grados 20±0,2°. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende al menos 5 picos seleccionados de 12,3, 18,8, 9,3, 14,2, 14,1, 19,8, 26,2, 17,3, 7,1, y 25,4 grados 20±0,2°. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende al menos 7 picos seleccionados de 12,3, 18,8, 9,3, 14,2, 14,1, 19,8, 26,2, 17,3, 7,1, y 25,4 grados 20±0,2°. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende al menos 9 picos seleccionados de 12,3, 18,8, 9,3, 14,2, 14,1, 19,8, 26,2, 17,3, 7,1, y 25,4 grados 20±0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endotermia a aproximadamente 125 °C. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina tiene un termograma de DSC que comprende una endotermia de deshidratación con un comienzo a aproximadamente 105°C y un pico a aproximadamente 125°C. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina tiene un termograma de DSC sustancialmente similar a laFigura 11.
En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un termograma de TGA que muestra una pérdida de masa de aproximadamente un 6,0% al calentar desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 135 °C y una pérdida de masa de aproximadamente un 3,0% al calentar desde aproximadamente 125 °C hasta aproximadamente 225 °C. En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene un termograma de TGA sustancialmente similar a laFigura 11.
En algunas realizaciones, la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina absorbe menos de aproximadamente un 2% de agua a la humedad relativa (HR) de aproximadamente un 80%. En algunas realizaciones, la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina tiene una curva de GVS sustancialmente similar a laFigura 12.
En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 85% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma E. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 90% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma E. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 95% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma E. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 96% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma E. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 97% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma E. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 98% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma E. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 99% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma E. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 99,5% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma E.
En algunas realizaciones, se divulga el compuesto (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona (estructura química mostrada a continuación) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El compuesto puede ser amorfo, cristalino o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, se divulga la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina.
En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2O a aproximadamente 11,6°. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 8,2°. En algunas realizaciones, la forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraspiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un patrón XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 13,3°. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 11,6° o a aproximadamente 8,2°. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 11,6° o a aproximadamente 13,3°. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° a aproximadamente 8,2° o a aproximadamente 13,3°. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° seleccionado entre aproximadamente 11,6°, aproximadamente 8,2° y aproximadamente 13,3°. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende al menos un pico expresado como 20±0,2° seleccionado entre los picos enumerados en la Tabla 1. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un patrón XRPD sustancialmente similar a laFigura 5.
En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende al menos 3 picos seleccionados de 11,6, 8,2, 13,3, 16,4, 12,9, 17,4, 19,5, 16,6, 22,6, y 15,9 grados 20±0,2°. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende al menos 5 picos seleccionados de 11,6, 8,2, 13,3, 16,4, 12,9, 17,4, 19,5, 16,6, 22,6, y 15,9 grados 20±0,2°. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cr¡stal¡na caracter¡zada por un patrón de d¡fracc¡ón de polvo de rayos X comprende al menos 7 picos seleccionados de 11,6, 8,2, 13,3, 16,4, 12,9, 17,4, 19,5, 16,6, 22,6, y 15,9 grados 20±0,2O. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X comprende al menos 9 picos seleccionados de 11,6, 8,2, 13,3, 16,4, 12,9, 17,4, 19,5, 16,6, 22,6, y 15,9 grados 20±0,2°.
En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un termograma de DSC que comprende una endotermia de deshidratación con un comienzo a aproximadamente 82°C y un pico a aproximadamente 122°C. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un termograma de DSC sustancialmente similar a laFigura 7.
En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un termograma de TGA que muestra una pérdida de masa de aproximadamente un 5,5% al calentar desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 150 °C y una pérdida de masa de aproximadamente un 3,2% al calentar desde aproximadamente 150 °C hasta aproximadamente 225 °C. En algunas realizaciones, la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene un termograma de TGA sustancialmente similar a laFigura 7.
En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina absorbe menos de aproximadamente un 2% de agua a la humedad relativa (HR) de aproximadamente un 80%. En algunas realizaciones, la Forma 1 de la (3R,8R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona cristalina tiene una traza GVS sustancialmente similar a laFigura 8.
En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 85% de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona está en la Forma 1. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 90% de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona está en la Forma 1. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 95% de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona está en la Forma 1. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 96% de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona está en la Forma 1. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 97% de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona está en la Forma 1. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 98% de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona está en la Forma 1. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 99% de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona está en la Forma 1. En algunas realizaciones, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 99,5% de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona está en la Forma 1.
La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" incluye compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico sensato, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, tal como determina un experto en la técnica.
Las composiciones divulgadas pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, en forma de una disolución acuosa u oleosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o en forma de un supositorio para la dosificación rectal).
La cantidad de principio activo que se combina con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para producir una única forma de dosificación variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la vía particular de administración. Para obtener más información sobre Vías de administración y Pautas posológicas, se remite al lector al Capítulo 25,3 en el Volumen 5 deComprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Presidente de la junta editorial), Pergamon Press 1990.
En un aspecto, se divulgan métodos para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida.
En un aspecto, se divulga la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida, para su uso en el tratamiento del cáncer.
En un aspecto, se divulga el uso de la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
En un aspecto, se divulga una composición farmacéutica que comprende la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida para su uso en el tratamiento del cáncer.
En un aspecto, se divulgan métodos para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina.
En un aspecto, se divulga (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina para su uso en el tratamiento del cáncer.
En un aspecto, se divulga el uso de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
En un aspecto, se divulga una composición farmacéutica que comprenden (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina para su uso en el tratamiento del cáncer.
El término “cáncer” incluye, por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)), mesotelioma), cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de mama, leucemia mieloide aguda (AML), cáncer de próstata, cáncer gástrico, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer renal y cáncer de ovario. En algunas realizaciones, el cáncer ha metastatizado. En algunas realizaciones, el cáncer está asociado con la modulación de Arginasa 1 y/o Arginasa 2.
En algunas realizaciones, el cáncer está asociado con niveles plasmáticos elevados de Arginasa 1. En algunas realizaciones, el cáncer está asociado con niveles plasmáticos reducidos de arginina. En algunas realizaciones, el cáncer está asociado tanto con niveles plasmáticos elevados de Arginasa 1 como con niveles plasmáticos reducidos de arginina. En algunas realizaciones, el cáncer asociado con niveles plasmáticos elevados de Arginasa 1 y/o niveles plasmáticos reducidos de arginina incluye carcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), mesotelioma), cáncer pancreático, cáncer colorrectal y cáncer de mama.
En algunas realizaciones, el cáncer secreta Arginasa 2, por ejemplo, la leucemia mieloide aguda y el cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer está asociado con células inmunitarias infiltrantes de tumores positivas para Arginasa 1, por ejemplo, cáncer de pulmón (cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)), cáncer gástrico, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer pancreático y cáncer renal.
En un aspecto, se divulgan métodos para inhibir la arginasa en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida.
En un aspecto, se divulga la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida, para su uso en la inhibición de la arginasa.
En un aspecto, se divulga el uso de la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la arginasa. En un aspecto, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida para su uso en la inhibición de la arginasa.
En un aspecto, se divulgan métodos para inhibir la arginasa en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o la Forma 1 cristalina.
En un aspecto, se divulga (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina para su uso en la inhibición de la arginasa.
En un aspecto, se divulga el uso de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la arginasa.
En un aspecto, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina para su uso en la inhibición de la arginasa.
El término “arginasa” incluye enzimas que contienen manganeso que pertenecen a la familia de las ureohi drolasas que catalizan el quinto y último paso en el ciclo de la urea que convierten la L-arginina en L-ornitina y urea. El término “arginasa” incluye las dos isozimas de la enzima, por ejemplo, la Arginasa 1, que actúa en el ciclo de la urea, y se sitúa principalmente en el citoplasma del hígado, y la Arginasa 2, que se sitúa en las mitocondrias de varios tejidos en el cuerpo y está implicada en la regulación de las concentraciones de arginina/ornitina en la célula. En algunas realizaciones, la Forma D o la forma E de la (S)-2-amino-W-('('3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida tiene selectividad por la Arginasa 1. En algunas realizaciones, la Forma D o la forma E de la (S)-2-amino-W-(Y3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida tiene selectividad por la Arginasa 2. En algunas realizaciones, la Forma D o la forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida inhibe tanto la Arginasa 1 como la Arginasa 2. En algunas realizaciones, (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina tiene selectividad por la Arginasa 1. En algunas realizaciones, (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina tiene selectividad por la Arginasa 2. En algunas realizaciones, (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina inhiben tanto la Arginasa 1 como la Arginasa 2.
La expresión “cantidad eficaz” incluye una cantidad de la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida o la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina, que provocará una respuesta biológica o médica en un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad proteica o enzimática relacionada con la arginasa o el cáncer, la mejora de los síntomas del cáncer o la ralentización o retraso de la progresión del cáncer. En algunas realizaciones, la expresión “cantidad eficaz” incluye la cantidad de la Forma D o la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida o la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o la Forma 1 cristalina que cuando se administra a un sujeto es eficaz para, al menos en parte, aliviar, inhibir y/o mejorar el cáncer o inhibir la arginasa, y/o reducir o inhibir el crecimiento de un tumor o proliferación de células cancerosas en un sujeto. El término "sujeto" incluye mamíferos de sangre caliente, por ejemplo, primates, perros, gatos, conejos, ratas y ratones. En algunas realizaciones, el sujeto es un primate, por ejemplo, un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto padece cáncer. En algunas realizaciones, el sujeto necesita tratamiento (por ejemplo, el sujeto podría beneficiarse biológica o médicamente del tratamiento). En algunas realizaciones, el paciente padece cáncer. En algunas realizaciones, el sujeto tiene niveles plasmáticos elevados de Arginasa 1. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene niveles de arginina reducidos. En algunas realizaciones, el paciente tiene tanto niveles plasmáticos elevados de Arginasa 1 como niveles plasmáticos reducidos de arginina. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un cáncer que secreta Arginasa 2 (por ejemplo, la leucemia mieloide aguda o el cáncer de próstata). En algunas realizaciones, el sujeto tiene células inmunitarias infiltrantes de tumores positivas para Arginasa 1.
La expresión "inhibir", "inhibición" o "que inhibe" incluye una disminución en la actividad basal de un proceso o actividad biológica.
La expresión "tratar", "que trata" y "tratamiento" incluye la reducción o inhibición de la actividad enzimática o proteica relacionada con la arginasa o en un sujeto, la mejora de uno o más síntomas de cáncer, o la ralentización o el retraso de la progresión del cáncer en un sujeto. La expresión "tratar", "que trata" y "tratamiento" también incluye la reducción o inhibición del crecimiento de un tumor o de la proliferación de células cancerosas en un sujeto.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente, por ejemplo, la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida y la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona, muestran la interconversión de estructuras entre un ácido borónico libre y un éster de boronato, tal como se ilustra en el Esquema 1 a continuación.
Esquema 1. Interconversión del ácido borónico libre y el éster de boronato de la Forma D.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente, por ejemplo, la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida y la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona, pueden encontrarse en una forma donde se forma un enlace dativo entre el átomo de nitrógeno del resto pirrolidina y el átomo de boro. En la formación de un enlace covalente convencional, cada átomo aporta un electrón al enlace, mientras que en un enlace dativo (también conocido como enlace de coordinación), ambos electrones provienen del mismo átomo. Por ejemplo, el enlace dativo entre los átomos de nitrógeno y boro en el presente compuesto se forma compartiendo el par de electrones del átomo de nitrógeno. El enlace dativo en la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida y la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona, se puede representar por una línea en forma de flecha en la siguiente fórmula estructural, respectivamente:
Ejemplos
Pueden definirse adicionalmente aspectos de la presente divulgación por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, que describen en detalle la preparación de determinados compuestos y productos intermedios de la presente divulgación y métodos para utilizar compuestos de la presente divulgación. Resultará evidente para los expertos en la técnica que pueden ponerse en práctica muchas modificaciones, tanto de materiales como de métodos, sin apartarse del alcance de la presente divulgación.
A menos que se indique de otro modo:
(i) todas las síntesis se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25 °C y en una atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno a menos que se indique lo contrario;
(ii) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria o utilizando un equipo Genevac o evaporador Biotage v10 al vacío y se realizaron procedimientos de tratamiento después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración;
(iii) se realizaron purificaciones por cromatografía flash en un Teledyne Isco CombiFlash® Rf o Teledyne Isco CombiFlash® Companion® usando columnas de sílice RediSep Rf Gold™ preempacadas (20-40 pm, partículas esféricas), Cartuchos GraceResolv™ (sílice Davisil®) o cartuchos Silicycle (40 - 63 pm).
(iv) la cromatografía preparativa se llevó a cabo en un instrumento de HPLC preparativa Gilson con recogida UV; como alternativa, se llevó a cabo una cromatografía preparativa en un instrumento HPLC-MS Waters AutoPurification con recogida inducida por MS y UV;
(v) la cromatografía preparativa quiral se llevó a cabo en un instrumento Gilson con recogida UV (inyector 233/recolector de fracciones, bombas 333 & 334, detector UV 155) o un instrumento Varian Prep Star (2 x bombas SD1, detector UV 325, recolector de fracciones 701) una bomba que funciona con inyección Gilson 305; como alternativa, la cromatografía preparativa quiral se llevó a cabo en un instrumento Waters Prep 100 SFC-MS con recogida inducida por MS y UV o un instrumento Thar MultiGram III SFC con recogida UV.
(vi) los rendimientos, cuando estén presentes, no son necesariamente los máximos que pueden obtenerse;
(vii) en general, las estructuras de los productos finales de la Fórmula I se confirmaron mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN); los valores de desplazamiento químico de RMN se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron usando un instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz), Bruker Avance 400 (400 MHz), Bruker Avance 300 (300 MHz) o Bruker DRX (300 MHz)]; las mediciones se tomaron a temperatura ambiente a menos que se especifique lo contrario; se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; dd, doblete de dobletes; ddd, doblete de doblete de doblete; dt, doblete de tripletes; s a, señal amplia.
(viii) en general, los productos finales de fórmula I también se caracterizaron mediante espectroscopía de masas tras la cromatografía de líquidos (LCMS o UPLC); la UPLC se llevó a cabo utilizando un instrumento Waters UPLC equipado con un espectrómetro de masas Waters SQ (temp. de columna de 40 °C, UV = 220-300 nm o 190-400 nm, espec. de masas = ESI con cambio positivo/negativo) a un caudal de 1 mL/min utilizando un sistema de disolventes de un 97% de A un 3% de B a un 3% de A un 97% de B a lo largo de 1,50 min (tiempo de ejecución total con equilibración de nuevo a las condiciones de partida, etc., 1,70 min), donde A = ácido fórmico al 0,1% o ácido trifluoroacético al 0,05% en agua (para trabajo en condiciones ácidas) o hidróxido de amonio al 0,1% en agua (para trabajo en condiciones básicas) y B = acetonitrilo. Para el análisis en condiciones ácidas, la columna utilizada fue una Waters Acquity HSS T3 (1,8 pm, 2.1 x 50 mm), para el análisis en condiciones básicas la columna utilizada fue una Waters Acquity BEH C18 (1,7 pm, 2,1 x 50 mm). Como alternativa, se realizó la UPLC utilizando una Waters UPLC equipada con un espectrómetro de masas Waters SQ (Temp. de columna 30 °C, UV = 210-400 nm, Espec. de masas = EST con intercambio positivo/negativo) a un caudal de 1 ml/min usando un gradiente disolvente de un 2 a 98% B de a lo largo de 1,5 min (tiempo de ejecución total con equilibración de nuevo a las condiciones de partida 2 min), donde A = 0,1% de ácido fórmico en agua y B = 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo (para trabajo en condiciones ácidas) o A = 0,1% de hidróxido de amonio en agua y B = acetonitrilo (para trabajo en condiciones básicas). Para el análisis de ácidos la columna utilizada fue Waters Acquity HSS T3 (1,8 pm 2,1 x 30 mm), para el análisis de bases la columna utilizada fue Waters Acquity BEH C18 (1,7 pm 2,1 x 30 mm); la LCMS se llevó a cabo utilizando un instrumento Waters Alliance HT (2795) equipado con un espectrómetro de masas Waters ZQ ESCi y una columna Phenomenex Gemini-NX C18 (5 pm, 110A, 2,1 x 50 mm con un caudal de 1.1 mL/min desde un 95% de A hasta un 95% de B durante 4 min y manteniendo estas condiciones durante 0,5 min, donde A = 0,1% de ácido fórmico y B = 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo (para el trabajo en condiciones ácidas) o A = 0,1% de hidróxido amónico en agua y B = acetonitrilo (para el trabajo en condiciones básicas). Además, la LCMS se llevó a cabo utilizando un Shimadzu UFLC equipado con un espectrómetro de masas Shimadzu LCMS-2020 y una columna Waters HSS C18 (1,8 pm, 2,1x50 mm) o Shim-pack XR-ODS (2,2 pm, 3,0 x 50 mm) o Phenomenex Gemini-NX C18 (3 pm, 3,0 x 50 mm) con un caudal de 0,7 mL/min (para la columna Waters HSS C18), 1,0mL/min (para la columna Shim-pack XR-ODS) o 1,2 mL/min (para la columna Phenomenex Gemini-NX C18), de un 95% A a un 95% B durante 2,2 min y manteniendo estas condiciones durante 0,6 min, donde A = 0,1% de ácido fórmico o 0,05% de ácido trifluoroacético en agua (para el trabajo en condiciones ácidas) o 0,1% de hidróxido amónico o carbonato amónico 6,5 mM en agua (para el trabajo en condiciones básicas) y B = acetonitrilo. El ión molecular presentado corresponde al [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario; para las moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl, etc.), el valor indicado es el obtenido para la menor masa isotópica a menos que se especifique lo contrario.
(ix) la purificación de intercambio iónico se realizó generalmente utilizando un cartucho SCX-2 (Biotage);
(x) la pureza de los intermedios se evaluó mediante cromatografía en capa fina, espectrometría de masas, LCMS, UPLC/MS, HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) y/o análisis de r Mn .
(xi) se han utilizado las siguientes abreviaturas:
EtOAc: acetato de etilo
DMSO: sulfóxido de dimetilo
KHMDS: hexametildisilazano de potasio
MeOH: metanol
MeCN: acetonitrilo
LCMS: cromatografía líquida-espectroscopía de masas
ta o TA: temperatura ambiente
ac: acuoso/a
THF: tetrahidrofurano
DCM: diclorometano
DMF: dimetilformamida
HATU: hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
HEPES: (Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico)
XRPD difracción de rayos X de polvos
DSC calorimetría diferencial de barrido
TGA análisis termogravimétrico
GVS sorción de vapor gravimétrica
Ejemplo 1:Síntesis de la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiror4.71dodecan-3-il)-3-metilbutanamida
Producto intermedio 1: (2S,4R)-1-terc-butilo 2-metilo 4-azidopvrrolidin-1,2-dicarboxilato
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,86 mL, 36,7 mmol) gota a gota a una solución de (2S,4S)-1-terc-butilo 2-metilo 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato y (7,50 g, 30,6 mmol) y trietilamina (5,11 mL, 36,7 mmol) en<d>C<m>(38 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h antes de calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar (2S,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metilo 1- terc-butilo (9,9 g, 100% de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional. m/z (ES+) [M+NH<4>]+ = 341.
Se añadió azida sódica (5,96 g, 91,7 mmol) a una solución de (2S,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2- metilo y 1-(terc-butilo) (9,89 g, 30,6 mmol) en DMF (30 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para proporcionar el producto (Intermedio 1, 5,95 g, 72% de rendimiento) como una mezcla de rotámeros. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 61,33 y 1,40 (9H, s x2) rotámeros, 2,08 - 2,22 (1H, m), 2,26- 2,41 (1H, m), 3,41 (1H, dt), 3,48 - 3,61 (1H, m), 3,65 y 3,68 (3H, s x2) rotámeros, 4,22 (1H, dd), 4,30 - 4,43 (1H, m); m/z (ES+) [M+H]+ = 271.
Producto intermedio 2: (2S,4R)-2-bencilo 1-terc-butilo 4-azidopirrolidin-1,2-dicarboxilato
Una solución de hidróxido sódico (5,28 g, 132 mmol) en agua (22 mL) se añadió gota a gota a una solución de (2S,4R)-1-terc-butilo 2-metilo 4-azidopirrolidin-1,2-dicarboxilato (Intermedio 1, 5,95 g, 22,0 mmol) en THF (44 mL) y MeOH (22 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y la fase acuosa se acidificó hasta pH ~3 con HCl 5 M y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar ácido (2S,4R)-4-azido-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (5,64 g, 100% de rendimiento) como una mezcla de rotámeros que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 61,35 y 1,40 (9H, s x2) rotámeros, 2,07 - 2,18 (1H, m), 2,26- 2,38 (1H, m), 3,34 - 3,44 (1H, m), 3,48 - 3,63 (1H, m), 4,09-4,17 (1H, m), 4,30 - 4,37 (1H, m); m/z (ES') [M+HCOO]- = 301.
Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (2,83 mL, 23,8 mmol) a una solución de ácido (2S,4R)-4-azido-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (5,19 g, 19,9 mmol) y trietilamina (3,46 mL, 24,8 mmol) en DMF (60 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para proporcionar el producto (Producto Intermedio 2, 5,09 g, 74% de rendimiento). 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 61,26 y 1,39 (9H, s x2) rotámeros, 2,11- 2,23 (1H, m), 2,31-2,43 (1H, m), 3,43 (1H, ddd), 3,50 -3,59 (1H, m), 4,25-4,40 (2H, m), 5,07-5,22 (2H, m), 7,31 -7,40 (5H, m); m/z (ES+) [M+H]+ = 347.
Producto intermedio 3: (4R)-2-bencilo 1-terc-butilo 4-azido-2-(but-2-enil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato
Se disolvieron (2S,4R)-2-bencilo 1-terc-butilo 4-azidopirrolidin-1,2-dicarboxilato (Intermedio 2, 5,09 g, 14,7 mmol) y bromuro de crotilo (2,27 mL, 22,0 mmol) en THF (100 mL) y la solución se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de N<2>. La solución se trató con la adición gota a gota de una solución de KHMDS (0,5 M en tolueno, 44,1 mL, 22,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción cruda se desactivó con agua y los componentes volátiles se eliminaron al vacío. La mezcla cruda se diluyó en DCM y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para proporcionar el producto (Intermedio 3, 4,6 g, 78% de rendimiento) como una mezcla de rotámeros y olefinas e/z .1H Rm N (300MHz, DMSO-d6) 6 1,26 - 1,43 (9H, m), 1,59 - 1,66 (3H, m), 2,07 - 2,17 (1H, m), 2,32 - 2,48 (2H, m), 2,57 - 3,12 (2H, m), 3,35 - 3,82 (1H, m), 4,20 - 4,38 (1H, m), 5,02 - 5,22 (2H, m), 5,24 - 5,41 (1H, m), 5,46 - 5,68 (1H, m), 7,28 - 7,42 (5H, m); m/z (ES+) [M+H]+ = 401.
Producto intermedio 4: (4R)-2-bencilo 1-terc-butilo 4-azido-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato
Se añadieron dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio (I) (772 mg, 1,15 mmol) y bis(difenilfosfino)metano (883 mg, 2,30 mmol) a un matraz de fondo redondo secado en un horno. El matraz se selló y se purgó con N<2>. Los sólidos se disolvieron en DCM (66 mL) y se añadió lentamente 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,67 mL, 25,3 mmol) a la solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió (4R)-2-bencilo 1-terc-butilo 4-azido-2-(but-2-enil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato (Intermedio 3, 4,60 g, 11,5 mmol) a la reacción como una solución en DCM (44 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se desactivó con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para proporcionar (4R)-2-bencilo 1-terc-butilo 4-azido-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato (Intermedio 4, 2,7 g, 44% de rendimiento).
Producto intermedio 5: (2S,4R)-2-bencilo 1-terc-butilo 4-azido-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato e Intermedio 6: (2R,4R)-2-bencilo 1-terc-butilo 4-azido-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato
El material purificado obtenido de la síntesis delIntermedio 4se sometió a SFC quiral (columna Chiralpak IG, 21,2 x 250 mm, 5 pm, Temperatura = 23 °C, Fase móvil = 0-7% de MeOH (con un 0,2% de NH<4>OH):CO<2>, detección UV a 220 nm, carga = 16,8 mg/iny., conc = 112,5 ng/mL en MeOH, caudal = 70 mL/min, Presión de salida = 100 bar] para proporcionar dos diastereoisómeros. La estereoquímica para el diastereoisómero mayoritarioIntermedio 6se asignó como el producto de adición anti y el diastereoisómero minoritarioIntermedio 5se asignó como el producto de adición sin.
Intermedio 5(436 mg): (2S,4R)-2-bencilo 1 -terc-butilo 4-azido-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) ó 0,58 - 0,70 (2H, m), 1,17 (12H, s), 1,25 -1,40 (13 H, m), 1,74-1,83 (1H, s), 2,00 - 2,11 (2H, m), 2,38-2,47 (1H, m), 3,07 - 3,16 (1H, m), 3,81 (1H, m), 4,29 - 4,34 (1H, m), 5.04 - 5,17 (2H, m), 7,34 - 7,39 (m, 5H); m/z (ES+) [M+H]+ = 529.
Intermedio 6(1,60 g): (2R,4R)-2-bencilo 1 -terc-butilo 4-azido-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó 0,56 - 0,73 (2H, m), 0,98 - 1,13 (1H, m), 1,17 (12H, s), 1,26 - 1,37 (13H, m), 1,66 - 1,79 (1H, m), 2,01 - 2,22 (2H, m), 2,34 - 2,47 (1H, m), 3,60 (1H, dd a), 4,29 - 4,35 (1H, m), 5.04 - 5,18 (2H, m), 7,31 - 7,40 (5H, m); m/z (ES+) [M+H]+ = 529.
Producto intermedio 7: (2R,4R)-2-bencilo 1-terc-butilo 4-amino-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato
Se disolvió (2R,4R)-2-bencilo 1-terc-butilo 4-azido-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato (Intermedio 6, 688 mg, 1,30 mmol) en acetato de etilo (13 mL) y metanol (4 mL) y se trató con Pd/C (10% en peso, 346 mg, 0,325 mmol). El matraz se equipó con un globo de H<2>y la suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomea y se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto (Intermedio 7, 500 mg, 93% de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.<1>H RMN (300MHz, DMSO-d<6>)ó0,67 (2H, t), 0,94-1,00 (1H, m), 1,17 (12H, s), 1,22 -1,38 (11H, m), 1,43 - 1,53 (1H, m), 1,85 (1H, d), 2,00 - 2,15 (2H, m), 3,23 (2H, dd), 3,58 - 3,61 (1H, m), 3,80 - 3,88 (1H, m), 8,96 (2H, m); m/z (ES<+>) [M+H]<+>= 413.
Producto intermedio 8: (2R,4R)-2-bencilo 1-terc-butilo4-((R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato
Se añadieron trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) y HATU (254 mg, 0,668 mmol) secuencialmente a una solución de Boc-Val-OH (145 mg, 0,668 mmol) en DMF (2,9 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió ácido (2R,4R)-4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil)pirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 7, 250 mg, 0,606 mmol) a la mezcla de reacción como una solución en DMF (2,9 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se concentró y se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para proporcionar el producto (Intermedio 8, 250 mg, 67% de rendimiento) como una mezcla de rotámeros. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) ó 0,64 - 0,73 (2H, m), 0,73 - 0,85 (6H, m), 1,13 - 1,14 (1H, m), 1,17 (12H, s), 1,22 - 1,42 (22H, m), 1,56 - 1,75 (1H, m), 1,79 - 1,97 (1H, m), 2,00 -2,26 (2H, m), 3,08 - 3,24 (1H, m), 3,54 - 3,77 (2H, m), 4,12 - 4,36 (1H, m), 6,58 (1H, t), 7,96 - 8,03 (2H, m); m/z (ES+) [M+H]+ = 584.
Producto intermedio 9: Ácido (2R,4R)-4-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)-2-(4-boronobutil)pirrolidin-2-carboxílico
Se añadió ácido trifluoroacético (0,63 mL, 8,2 mmol) a una solución de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanamido)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil)pirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 8, 250 mg, 0,409 mmol) en DCM (4 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y posteriormente se concentró al vacío. El aminoácido crudo se disolvió en Et<2>O (2 mL) y HCl ac. 1M (2 mL). Se añadió ácido fenilborónico (99 mg, 0,81 mmol) y la solución bifásica transparente se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con Et<2>O. La fase acuosa se liofilizó y se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico (columna PoraPak Rxn CX 60 cc). El producto deseado se eluyó de la columna utilizando amoniaco/metanol 2M. El material obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía de fase inversa (RediSep Rf Gold® C18Aq, de un 0 a un 10% de acetonitrilo en agua) para obtener ácido (2R,4R)-4-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)-2-(4-boronobutil)pirrolidin-2-carboxílico (Producto Intermedio 9, 28 mg, 20% de rendimiento) como un sólido blanco y una mezcla de rotámeros.<1>H RMN (300MHz, D<2>O) 60,66 - 0,76 (2H, m), 0,85 (6H, dd), 1,07 -1,43 (4H, m), 1,55 - 1,68 (1H, m), 1,77 - 1,97 (2H, m), 2,13 - 2,33 (2H, m), 3,07 (1H, d), 3,08 - 3,16 (1H, m), 3,37 - 3,48 (1H, m), 4,27 - 4,40 (1H, m); m/z (ES<+>) [M+H]<+>= 330.
Ejemplo 1:Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida
Se suspendió una cantidad de 20,5 mg deIntermedio 9en 0,50 mL de MeCN. La suspensión se calentó hasta 75 °C y se agitó a 75 °C durante 1 hora. A continuación, la suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se filtró y se secó al aire. Se obtuvo un material cristalino con cristales en forma de aguja/bastón y se designó como Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida.
ElEjemplo 1se analizó por XRPD y los resultados se presentan en forma de tabla a continuación (Tabla 1) y se muestran en laFigura 1.
Tabla 1.Picos de XRPD para la Forma D
ElEjemplo 1se caracterizó porque proporcionaba al menos uno de los siguientes valores 29±0,2° medidos utilizando radiación CuKa: 7,8, 19,2, y 15,0°.
Los monocristales delEjemplo 1se obtuvieron a partir de la evaporación lenta de una solución en acetonitrilo y el análisis de la estructura monocristalina confirmó que elEjemplo 1es una forma anhidra. La estructura molecular delEjemplo 1se muestra en laFigura 2. Datos cristalográficos: Grupo espacial ortorrómbico P2^21, dimensiones de la celda unitaria:a= 10,9250(6) A,b= 12,9532(8) A,c= 23,8051(14) A,V= 3368,7(3) A3.
ElEjemplo 1se analizó por técnicas térmicas. El análisis de DSC indicó que la Forma D tenía un evento de endotermia de deshidratación con un comienzo a aproximadamente 213 °C y un pico a aproximadamente 214 °C. La TGA indicó que elEjemplo 1presentaba una pérdida de masa de aproximadamente un 0,4% al calentar desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 150 °C y una pérdida de masa de aproximadamente un 3,1 °C al calentar desde aproximadamente 150 °C hasta aproximadamente 225 °C. En laFigura 3se muestra un termograma de DSC/TGA representativo delEjemplo 1.
ElEjemplo 1se analizó mediante sorción de vapor gravimétrica. El análisis de GVS indicó que el Ejemplo 1 absorbía menos de un 2% de agua a la humedad relativa (HR) de un 70% y comenzaba a presentar delicuescencia después de un 80% de HR. En laFigura 4, se muestra un termograma de GVS representativo delEjemplo 1.
Ejemplo 2:La Forma 1 de la (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetl-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespirof4.7dodecan-6-ona (el aducto de acetona)
Se suspendió una cantidad de 20,3 mg deIntermedio 9en 2,0 mL de acetona. El sólido se disolvió tras añadir 200 pl de H<2>O. El disolvente se eliminó por evaporación en condiciones ambientales. El sólido resultante se suspendió en 1,0 mL de acetona y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. Después de secar el disolvente al aire, se obtuvo un material cristalino (cristales en forma de bastón) del aducto con acetona y se designó como (3R,5R)-8-hidroxi-3-((S)-4-isopropil-2,2-dimetil-5-oxoimidazolidin-1-il)-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-6-ona.
ElEjemplo 2se analizó por XRPD y los resultados se presentan en forma de tabla a continuación (Tabla 2) y se muestran en laFigura 5.
Tabla 2.Picos de XRPD para el aducto con acetona
ElEjemplo 2se caracterizó porque proporcionaba al menos uno de los siguientes valores 20±0,2° medidos utilizando radiación CuKa: 11,6, 8,2, y 13,3°.
Los monocristales delEjemplo 2se obtuvieron a partir de la evaporación lenta de una solución en acetona/H<2>O. El análisis de la estructura monocristalina confirmó que la acetona es un monohidrato. La estructura molecular del aducto con acetona se muestra en laFigura 6. Datos cristalográficos: Grupo espacial ortorrómbico P 2 ^ 2<1>, dimensiones de la celda unitaria:a= 8,4752(8) A,b= 13,7561(14) A,c= 17,6681(16) A,V= 2059,8(3) A<3>.
ElEjemplo 2se analizó por técnicas térmicas. El análisis de DSC indicó que el aducto con acetona tenía un evento de endotermia de deshidratación con un comienzo a 82 °C y un pico a 122 °C. También se identificó otro evento de endotermia de deshidratación con un comienzo a 177 °C y un pico a 182 °C. La TGA indicó que el aducto con acetona presenta una pérdida de masa de aproximadamente un 5,5% al calentar desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 150 °C y una pérdida de masa de aproximadamente un 3,2 °C al calentar desde aproximadamente 150 °C hasta aproximadamente 225 °C. En laFigura 7se muestra un termograma de DSC/TGA representativo de la acetona.
ElEjemplo 2se analizó mediante sorción de vapor gravimétrica. El análisis de GVS indicó que el aducto con acetona absorbe menos de un 2% en agua a la humedad relativa (HR) de un 80%. En laFigura 8, se muestra un termograma de GVS representativo del aducto con acetona.
Ejemplo 3:FormaE de la(S)-2-am/no-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida
Se suspendió una cantidad de 30 mg delProducto intermedio 9en 0,50 mL de acetato de etilo, previamente saturado con agua. La suspensión se calentó hasta 75 °C y se agitó a 75 °C durante 1 hora. A continuación, la suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se filtró y se secó al aire. Se obtuvo un material cristalino con cristales en forma de aguja/bastón y se designó como Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida.
ElEjemplo 3se analizó por XRPD y los resultados se presentan en forma de tabla a continuación (Tabla 3) y se muestran en laFigura 9.
Tabla 3.Picos de XRPD para la Forma E
ElEjemplo 3se caracterizó porque proporcionaba al menos uno de los siguientes valores 20±O,2° medidos utilizando radiación CuKa: 12,3, 18,8, y 9,3°,
Los monocristales delEjemplo 3se obtuvieron a partir de la evaporación lenta de la disolución transparente con una mezcla de disolvente de acetonitrilo/agua (proporción 20:1) y el análisis de la estructura monocristalina confirmó que elEjemplo 3es una forma monohidratada, La estructura molecular delEjemplo 3se muestra en laFigura 10, Datos cristalográficos: Grupo espacial hexagonal P6-<|>2121, dimensiones de la celda unitaria:a= 14,4509(4) A,b= 14,4509(4) A,c= 14,6815(10) A,V= 2655,2(2) A<3>,
ElEjemplo 3se analizó por técnicas térmicas, El Análisis de DSC indicó que la Forma E tenía un evento de endotermia de deshidratación con un comienzo de aproximadamente 105 °C y un pico a aproximadamente 125 °C, Otro evento de endotermia de deshidratación también se identificó con un amplio rango entre aproximadamente 125 °C y aproximadamente 225 °C, TGA indicó que elEjemplo 3presenta una pérdida de masa de aproximadamente un 6,0% al calentar desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 135 °C y una pérdida de masa de aproximadamente un 3,0 °C al calentar desde aproximadamente 125 °C hasta aproximadamente 225 °C, En laFigura 11se muestra un termograma de DSC/TGA representativo de la acetona,
ElEjemplo 3se analizó mediante sorción de vapor gravimétrica, El análisis de GVS indicó que elEjemplo 3absorbió menos de un 2% de agua a la humedad relativa (HR) de un 80%, En laFigura 12, se muestra un termograma de GVS representativo delEjemplo 3,
Ejemplo 4:Actividad biológica
La Forma D (Ejemplo 1), Forma 1 (Ejemplo 2) y Forma E (Ejemplo 3) de los materiales cristalinos se convierten en el mismo resto químico activo cuando se disuelven en un medio acuoso, por ejemplo, en las condiciones fisiológicas, Los efectos inhibidores delEjemplo 1sobre la actividad de la Arginasa humana 1 y la actividad de la Arginasa 2 se cuantificaron midiendo la formación del grupo tiol de tioarginina utilizando Arginasa 1 o Arginasa 2 recombinante producida a partir deE, coli,El grupo tiol se detectó con el reactivo de Ellman, ácido 5,5' -ditiobis(2-nitrobenzoico) (DTNB), El DTNB reacciona con el tiol para proporcionar el disulfuro mixto y ácido 2-nitro-5-tiobenzoico (TNB), que se cuantifica mediante la absorbancia del anión (TNB<2->) a 412 nm,
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos transparentes (Greiner n,° de cat,: 781101), Se dispensaron varias concentraciones delEjemplo 1en 300 nL de DMSO a las placas de ensayo utilizando un dispensador acústico Echo e inmediatamente después las placas se sellaron y se centrifugaron.
Se prepararon dos premezclas a partir de reactivos descongelados inmediatamente antes de la adición a las placas de ensayo, La premezcla uno comprendía Arginasa 1 humana o Arginasa 2 humana, con una concentración final de 5 nM y 0,5 mM de DTNB en tampón de ensayo, HEPES 45mM a pH 7,5, brij 35, 0,045% (p/v) y MnCl<2>100 pM, La premezcla dos comprendía tioarginina recién descongelada con una concentración de 0,5 mM en tampón de ensayo, Se dispensaron quince microlitros de premezcla uno a placas de ensayo que contenían elEjemplo 1, se centrifugaron y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de añadir quince microlitros de premezcla dos.
Las placas de ensayo se centrifugaron antes de leer la absorbancia a 412 nm en un lector de placas multimodo Pherastar para recoger datos en el punto temporal 0 (T0), Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 min antes de leer de nuevo para recoger datos en el punto temporal 1 (T1), El dato se deriva sustrayendo la señal A412 medida a T0 (punto temporal 0) de aquella medida a T1 (punto temporal 1), El dato se transformó al % de efecto utilizando la ecuación:
% de efecto del compuesto = 100*[(X-mín)/(máx-mín)],
donde X representa el valor normalizado para el compuesto basado en el control de inhibición Mín (vehículo) y Máx (compuesto de referencia).
La concentración delEjemplo 1que inhibía la actividad en un 50% (es decir, la CI<50>) se calculó representando el % de efecto frente a la concentración de compuesto de prueba y ajustando los datos utilizando el algoritmo de ajuste Genedata Screener Smart, La CI<50>delEjemplo 1para la Arginasa 1 fue de 0,222 pM y 0,282 para la Arginasa 2
Claims (12)
1. Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende (a) al menos 3 picos seleccionados de 7,8, 19,2, 15,0, 16,4, 13,1, 13,7, 26,4, 19,8, 17,9, y 22,5 grados 29±0,2°; o (b) al menos 5 picos seleccionados de 7,8, 19,2, 15,0, 16,4, 13,1, 13,7, 26,4, 19,8, 17,9, y 22,5 grados 29±0,2°.
2. Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada además por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endotermia a aproximadamente 214 °C.
3. Una composición farmacéutica que comprende la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 85%, o al menos aproximadamente un 90%, o al menos aproximadamente un 95%, o al menos aproximadamente un 96%, o al menos aproximadamente un 97%, o al menos aproximadamente un 98%, o al menos aproximadamente un 99%, o al menos aproximadamente un 99,5% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma D.
5. Una composición farmacéutica para usarse en tratar el cáncer que comprende una cantidad eficaz de la Forma D de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o 2.
6. Forma D de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para usarse en el tratamiento de cáncer.
7. Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos 3 picos seleccionados de 12,3, 18,8, 9,3, 14,2, 14,1, 19,8, 26,2, 17,3, 7,1, y 25,4 grados 29±0,2°; o (b) al menos 5 picos seleccionados de 12,3, 18,8, 9,3, 14,2, 14,1, 19,8, 26,2, 17,3, 7,1, y 25,4 grados 29±0,2°.
8. Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada además por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endotermia a aproximadamente 125 °C.
9. Una composición farmacéutica que comprende la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de la Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 y un portador farmacéuticamente aceptable, donde al menos aproximadamente un 85%, o al menos aproximadamente un 90%, o al menos aproximadamente un 95%, o al menos aproximadamente un 96%, o al menos aproximadamente un 97%, o al menos aproximadamente un 98%, o al menos aproximadamente un 99%, o al menos aproximadamente un 99,5% de (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida está en la Forma E.
11. Una composición farmacéutica para usarse en tratar el cáncer que comprende una cantidad eficaz de la Forma E de la (S)-2-amino-W-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metilbutanamida cristalina de acuerdo con la reivindicación 7 u 8.
12. Forma E de la (S)-2-amino-N-((3R,5R)-8-hidroxi-6-oxo-7-oxa-1-aza-8-boraespiro[4.7]dodecan-3-il)-3-metlbutanamida cristalina de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 para usarse en tratar el cáncer.
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