ES2585253T3 - Composiciones para prevenir la pérdida de cabello o para estimular el crecimiento del cabello - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende ácido valproico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso farmacéutico en la estabilización de la ß-catenina en las células madre del cabello como un inhibidor de GSK-3ß y la prevención de la pérdida de cabello o estimulación del crecimiento del cabello, que se proporciona como una formulación para la administración transdérmica o para la administración local capaz de dispensar un fármaco localmente a un cuero cabelludo, en el que la composición comprende ácido valproico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 0,5-30 % en peso basado en el peso total de la composición.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones para prevenir la perdida de cabello o para estimular el crecimiento del cabello Campo tecnico
La presente divulgacion se refiere a una composicion para su uso en la inhibicion de la perdida de cabello y estimulacion del crecimiento del cabello.
Antecedentes de la tecnica
En general, la perdida de cabello se produce de forma natural o se promueve qmmicamente por el uso de un agente terapeutico espedfico disenado para aliviar algunas afecciones medicas, tales como canceres. Tal perdida de cabello va seguida por una falta de regeneracion del cabello que conduce a la calvicie parcial o total.
Recientemente, ha aumentado el numero de hombres que sufren de alopecia debido a la contaminacion ambiental, el estres, la dieta, la fatiga, los habitos de alimentacion inadecuados, o similares. En estas circunstancias, se ha prestado una mayor atencion a los agentes para mejorar las condiciones de la alopecia. Los presentes inventores tambien han llevado a cabo muchos estudios para desarrollar un agente para inhibir la perdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello.
La Solicitud WO 03/063810 divulga un metodo para reducir el crecimiento del cabello de los mairnferos en la cara o el cuerpo excepto el cuero cabelludo mediante la aplicacion topica de un compuesto inhibidor del metabolismo de los acidos grasos, por ejemplo acido valproico.
La Solicitud WO 2005/092283 divulga una composicion que comprende un inhibidor de la HDAC, por ejemplo acido valproico, aunque no se prefiere, y un retinoide que puede ser util en el tratamiento de las arrugas, pero tambien en el engrosamiento de la epidermis y en la mejora del crecimiento del cabello.
La Solicitud WO 2007/095584 divulga nuevos inhibidores de la HDAC que pueden ser utiles en el tratamiento, por ejemplo, del linfoma cutaneo de linfocitos T, la neurofibromatosis, la psoriasis, la perdida de cabello, la pigmentacion de la piel y la dermatitis.
La Solicitud US 2007/0207950 divulga metodos y composiciones para inhibir la actividad de Hsp90 en una celula que comprende poner en contacto la celula con un inhibidor de la actividad de la histona desacetilasa 6 (HDAC6), por ejemplo, valproato, que pueden ser utiles en el tratamiento de un trastorno asociado con la senalizacion del receptor de esteroides aberrante (por ejemplo, cancer, atrofia muscular, calvicie de patron masculino, fibromas uterinos, endometriosis, etc.).
Divulgacion
Problema tecnico
La presente divulgacion se refiere a proporcionar una composicion para su uso en la inhibicion de la perdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello.
Solucion tecnica
En un aspecto, se proporciona una composicion para uso farmaceutico para inhibir la perdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, que contiene acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un principio activo, que se proporciona como una formulacion para la administracion transdermica o para la administracion local capaz de suministrar un farmaco localmente a un cuero cabelludo, en el que la composicion comprende acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 0,5 a 30 % en peso basado en el peso total de la composicion.
Efectos ventajosos
La composicion divulgada en la presente memoria incluye acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un principio activo y es eficaz para prevenir la perdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello.
Descripcion de los dibujos
La FIG. 1 es una fotograffa que muestra el progreso del crecimiento del cabello despues de la inyeccion sub-cutanea de valproato sodico de acuerdo con una realizacion;
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La FIG. 2 es una fotograffa que muestra el progreso del crecimiento del cabello despues de la administracion oral de valproato sodico;
La FIG. 3 es una fotograffa que muestra el resultado de medir el peso del cabello 6 semanas despues de la administracion oral de valproato sodico;
La FIG. 4 es una fotograffa que muestra el progreso del crecimiento del cabello despues de la aplicacion a la piel de valproato sodico; y
La FIG. 5 es una fotograffa que muestra el resultado de medir el peso del cabello 6 semanas despues de la aplicacion a la piel de valproato sodico.
Mejor modo
En la presente memoria, la expresion “perdida de cabello” significa la eliminacion de cabello del cuero cabelludo o aflojamiento o adelgazamiento del cabello. La expresion “prevenir la cafda del cabello” significa prevenir e inhibir la perdida de cabello y la expresion “estimular el crecimiento del cabello” significa estimular la formacion de cabello nuevo o mantener un crecimiento sano del cabello existente.
En la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, es de entenderse que la expresion “compuesto como un principio activo” incluye no solo un compuesto en una forma libre (acido libre o base libre), sino tambien un profarmaco, polimorfo, hidrato, solvato, tautomero, estereoisomero, sal farmaceuticamente aceptable del mismo y cualquier forma activa del mismo. Ademas, el termino incluye un producto metabolico adecuado del compuesto correspondiente (cualquier forma adecuada).
En la presente memoria, la expresion “dosis farmaceuticamente aceptable” significa una dosis aplicada generalmente en la administracion del farmaco, en el que dicha dosis evita la perdida de cabello y estimula el crecimiento del cabello en el sitio activo de un sujeto sin toxicidad significativa, irritacion o reacciones alergicas.
El acido valproico (acido 2-propilpentanoico) utilizado como un principio activo se ha utilizado en el pasado como un agente anticonvulsionante en el tratamiento de la epilepsia y en ocasiones como un estabilizador del estado de animo en el caso de los trastornos bipolares. Se sabe que el acido valproico induce varias reacciones celulares. Sin embargo, los mecanismos por los cuales el acido valproico alivia las convulsiones e inhibe los comportamientos anormales no han sido claramente dilucidados hasta la fecha. Por otra parte, se refiere que la administracion de acido valproico puede causar la perdida de cabello como un efecto secundario.
Ahora se ha demostrado que el acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es significativamente eficaz para prevenir la perdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello. Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona una composicion que contiene acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un principio activo para uso farmaceutico en la prevencion de la perdida de cabello y estimulacion del crecimiento del cabello. No hay limitacion particular en el acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con tal de que no afecte negativamente a la prevencion de perdida de cabello y estimulacion del crecimiento del cabello. Por ejemplo, la sal puede ser el valproato sodico. El acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo funciona como un inhibidor de GSK-3p, estabiliza la p-catenina en las celulas madre del cabello y controla en consecuencia la diferenciacion y crecimiento de las celulas, estimulando asf el crecimiento del cabello.
De acuerdo con una realizacion, la composicion usada se formula para administracion transdermica y mas particularmente, se proporciona como una formulacion para inyeccion subcutanea o la aplicacion a la piel. Hemos llevado a cabo pruebas mediante la introduccion del principio activo a traves de diversas vfas, incluyendo la inyeccion subcutanea, inyeccion intravenosa, administracion oral o la aplicacion a la piel. Como resultado, se muestra que cuando el principio activo se administra por via subcutanea o se aplica a la piel, este proporciona un excelente efecto de prevencion de la perdida de cabello y estimulacion del crecimiento del cabello. Al contrario, por ejemplo, la administracion oral de acido valproico inhibe el crecimiento del cabello. Sin embargo, la administracion transdermica (inyeccion subcutanea o aplicacion a la piel) de acido valproico estimula el crecimiento del cabello.
La composicion utilizada de acuerdo con una realizacion incluye acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 0,5 a 30 % en peso, en particular 2,0 a 25 % en peso, basado en el peso total de la composicion. Cuando el acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se utilizan en el intervalo definido anteriormente, muestra un excelente efecto de inhibicion de la perdida de cabello y estimulacion del crecimiento del cabello, sin efectos secundarios. Cuando el principio activo se usa en una cantidad menor que el intervalo definido anteriormente, no es posible esperar un efecto suficiente de la inhibicion de la perdida de cabello y estimulacion del crecimiento del cabello. Por otro lado, cuando el principio activo se usa en una cantidad mayor que el intervalo definido anteriormente, se pueden producir efectos secundarios no deseados o la degradacion de la estabilidad de la formulacion.
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Segun otra realizacion, la composicion usada se proporciona como una formulacion para la administracion local del farmaco a un cuero cabelludo. La composicion para su uso en la prevencion de la perdida de cabello y la estimulacion del crecimiento del cabello puede proporcionarse como una formulacion de uso local para la prevencion de la perdida de cabello y estimulacion del crecimiento del cabello usando un sistema de administracion local de farmacos capaz de administrar localmente farmacos a un cuero cabelludo. El sistema de administracion local de farmacos se desarrollo con el fin de obtener un efecto maximo en dicho sitio deseado mediante el uso de una pequena cantidad de farmaco, y tiene ventajas en el sentido de que mantiene una alta concentracion local y evita los efectos secundarios causados por la administracion sistemica. En el sistema administracion local del farmaco se pueden usar varios tipos de polfmeros biocompatibles. La composicion segun la invencion puede proporcionarse como una formulacion para inyeccion subcutanea para la administracion local. Ademas, la composicion puede formularse en un parche, almohadilla, gel o pomada para su uso en un sitio espedfico.
En general, el crecimiento del cabello se produce durante los ciclos de actividad que incluyen la transicion de una etapa de crecimiento a una etapa de reposo y el ciclo de actividad puede dividirse en las tres etapas de una etapa de crecimiento, una etapa de regresion y una etapa de reposo. La etapa de crecimiento puede estar caracterizada por la rapida proliferacion de las celulas y la penetracion profunda de los folfculos pilosos en la piel y, por lo tanto, es diferente de la formacion de cabello. La fase de crecimiento es seguida por la etapa de regresion, que es un penodo de transicion que se caracteriza por el cese de la division celular. Durante la fase de regresion, los folfculos pilosos se retraen a traves de la piel y el crecimiento del cabello se detiene. La etapa de la regresion va seguida de la etapa de reposo, en la que los folfculos pilosos en regresion incluyen germenes que tienen celulas de papila dermica densamente empaquetadas. La iniciacion de una nueva etapa de crecimiento desde la etapa de reposo es inducida por la rapida proliferacion celular, la expansion de la papila dermica y la smtesis de elementos de la membrana basal en los germenes.
Por lo tanto, es necesario evitar la perdida de cabello (para evitar la depilacion) o para inducir el nuevo crecimiento del cabello (para estimular el crecimiento del cabello) mediante la estimulacion o la ampliacion de la etapa de crecimiento. La composicion utilizada de acuerdo con una realizacion muestra al menos un efecto seleccionado de un efecto de prevencion de la perdida de cabello existente, un efecto de mejorar la condicion del cabello (por ejemplo, el engrosamiento del cabello que sale), y un efecto de formacion de cabello nuevo. Ademas, el uso de la composicion divulgada en la presente invencion es capaz de activar las celulas de la papila dermica, induciendo de este modo el crecimiento del cabello.
La composicion utilizada puede incluir ademas adyuvantes farmaceuticos, tales como conservantes, estabilizantes, agentes hidratantes o aceleradores emulsionantes, sales para controlar la presion osmotica y/o agentes tamponantes y otros materiales terapeuticamente utiles.
La composicion utilizada de acuerdo con una realizacion, se administra a traves de una via transdermica, una via subcutanea, o se administra localmente al cuero cabelludo.
Ademas, la dosis farmaceuticamente aceptable del principio activo (es decir, la dosis de administracion) puede variar con varios factores, incluyendo la edad, el sexo y el peso corporal de un sujeto a ser tratado, tipo particular de la enfermedad a tratar, la patologfa, la gravedad de la enfermedad o patologfa, via de administracion y juicio del profesional medico. La dosis de administracion se puede determinar facilmente por los expertos en la tecnica basandose en los factores antes mencionados. En general, el principio activo se puede administrar en una dosis de entre 0,01 mg/kg/dfa y 1.000 mg/kg/dfa, en particular entre 1 mg/kg/dfa y 40 mg/kg/dfa, pero el alcance de la presente divulgacion no se limita a ello. Por ejemplo, en adultos, cuando se aplica una formulacion para aplicacion externa a la piel, se puede administrar 1 ml de la formulacion dos veces al dfa. Ademas, en el caso de una formulacion para inyeccion subcutanea local, se puede administrar 1 ml de la formulacion como una dosis unitaria cada dos semanas. La concentracion del principio activo puede ser controlada en un intervalo de 0,5 a 30 %, en particular 2-25 %.
Modo de la invencion
A continuacion se describiran los ejemplos (y experimentos).
Ejemplo 1
De acuerdo con una realizacion, el valproato sodico (AVP) se administra a los sujetos a traves de inyeccion subcutanea y despues se prueba su efecto para promover el crecimiento del cabello.
Se someten ratones hembra (C57BL/6) de siete semanas de edad a la depilacion en sus partes traseras. A continuacion, la solucion de valproato sodico 3 % se administra por via subcutanea en el lado izquierdo de cada porcion trasera depilada en una dosis unitaria de 50 pl en un intervalo de 3-4 dfas siete veces en total. A continuacion se observa el grado de crecimiento del cabello 1, 16 y 30 dfas despues de comenzar la prueba. Los resultados se muestran en la FIG. 1.
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En la prueba de la FIG. 1, el valproato sodico se inyecta por via subcutanea a la porcion izquierda (marcado por un drculo) de la parte posterior de cada raton. Despues de 16 dfas, se observa que el crecimiento del cabello ha sido estimulado en comparacion con el control (lado derecho de la parte posterior de cada raton). Despues de 30 dfas, se observa que se forman nuevos folfculos pilosos.
Ejemplo comparativo
De acuerdo con una realizacion, el valproato sodico se administra por via oral a los sujetos y despues se prueba su efecto de estimulacion del crecimiento del cabello.
Se someten ratones hembra (C57BL/6) de siete semanas de edad a la depilacion en sus partes traseras. A continuacion, se administra por via oral la solucion de acido valproico a los ratones de cada grupo de prueba cada dfa durante 5 semanas. El control (solucion mixta de agua destilada, metilcelulosa 1 % y Tween 80™ 0,5 %) y el valproato sodico se administran en una dosis unitaria de 0,2 g/kg.
Despues de la administracion, se observa el crecimiento del cabello en un intervalo de una semana. Despues de 5 semanas, se mide el peso del cabello despues de la depilacion. Los resultados del crecimiento del cabello se muestran en la FIG. 2 y los de la medicion del peso del cabello se muestran en la FIG. 3.
Como se puede ver en la FIG. 2, la administracion oral de valproato sodico retrasa el crecimiento del cabello en comparacion con el control. Como se puede ver en la FIG. 3, el control muestra un peso del cabello de 85 mg, mientras que el peso del cabello del grupo de tratamiento con valproato sodico es solamente de 65 mg. Por lo tanto, se puede observar a partir de los resultados de la FIG. 2 y FIG. 3 que la administracion oral de valproato sodico retrasa significativamente el crecimiento del cabello.
Ejemplo 2
De acuerdo con una realizacion, el valproato sodico se administra a los sujetos a traves de la aplicacion externa a la piel y despues se prueba su efecto para estimular el crecimiento del cabello.
Se someten ratones hembra (C57BL/6) de siete semanas de edad a la depilacion en sus partes traseras. A continuacion, se administra valproato sodico 7,2 % a las porciones traseras depiladas de los ratones de cada grupo de prueba dos veces al dfa. Como control, se utiliza una solucion mixta de propilenglicol/etanol/agua (5:3:2).
Despues de la aplicacion de la piel, el crecimiento del cabello se observa en un intervalo de una semana. Despues de 6 semanas, se mide el peso del cabello despues de la depilacion. Los resultados de crecimiento del cabello se muestran en la FIG. 4 y los de la medicion del peso del cabello se muestran en la FIG. 5.
Como se puede ver en la FIG. 4, la aplicacion a la piel de valproato sodico estimula el crecimiento del cabello en comparacion con el control. Como se puede ver en la FIG. 5, el control muestra un peso del cabello de 35 mg, mientras que el peso del cabello en el grupo de tratamiento con valproato sodico es 80 mg o mas. Por lo tanto, se puede observar a partir de los resultados de la FIG. 4 y FIG. 5 que la aplicacion a la piel del valproato sodico estimula significativamente el crecimiento del cabello.
Ejemplo de Formulacion 2 - Preparacion de la Formulacion para inyeccion
Una formulacion para inyeccion se prepara mediante el uso de la composicion por ampolla (2 ml) como se muestra en la siguiente Tabla 2 de una manera generalmente conocida por los expertos en la tecnica.
[Tabla 1]
- Ingredientes
- Cantidad ( % en peso)
- Acido valproico
- 10,0
- Modificador de pH
- c.s.
- Agua destilada esterilizada para inyeccion
- c.s.
Aplicabilidad industrial
La composicion divulgada en la presente memoria incluye acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un principio activo y es eficaz para prevenir la perdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello. Por lo tanto, la composicion se puede aplicar a diversos campos industriales, incluyendo el farmaceutico.
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Una composicion que comprende acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso farmaceutico en la estabilizacion de la p-catenina en las celulas madre del cabello como un inhibidor de GSK-3p y la 5 prevencion de la perdida de cabello o estimulacion del crecimiento del cabello, que se proporciona como una formulacion para la administracion transdermica o para la administracion local capaz de dispensar un farmaco localmente a un cuero cabelludo, en el que la composicion comprende acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 0,5-30 % en peso basado en el peso total de la composicion.10 2. La composicion que comprende acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usofarmaceutico de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es el valproato sodico.
- 3. La composicion que comprende acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso 15 farmaceutico de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la composicion comprende acido valproico o una salfarmaceuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 2,0-25 % en peso basado en el peso total de la composicion.
- 4. La composicion que comprende acido valproico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso 20 segun la reivindicacion 1, que se proporciona como una formulacion para inyeccion subcutanea o para la aplicacionexterna a la piel.
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