JP7635206B2 - Ｃｆｔｒモジュレータの作製プロセス - Google Patents

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Description

本出願は、２０１９年８月１４日に出願された米国仮出願第６２／８８６，６６０号からの優先権を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）のモジュレータを作製するためのプロセスが、本明細書に開示される。
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、世界中の約７万人の子供および成人に影響を及ぼす劣性遺伝性疾患である。ＣＦの治療が進んでいるにもかかわらず、治癒法はない。
ＣＦを有する患者では、呼吸上皮において内因的に発現されるＣＦＴＲの変異は、頂端アニオン分泌の低減をもたらし、イオン輸送および流体輸送の不均衡を引き起こす。アニオン輸送における結果として生じた減少は、肺における粘液蓄積の増進およびそれに付随する微生物感染に寄与し、これは最終的にＣＦ患者に死をもたらす。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的には、胃腸の問題および膵機能不全を患い、これが治療されないまま放置されると、死に至る。加えて、ＣＦを有する男性の大部分は不妊であり、ＣＦを有する女性では生殖能力が低減する。
ＣＦＴＲ遺伝子の配列解析は、疾患を引き起こす様々な変異を明らかにした（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６－３６９、Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０、およびＫｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３－１０８０、Ｋｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７－８４５１）。これまでに、ＣＦ遺伝子における２０００超の変異が同定されている。現在、ＣＦＴＲ２データベースは、これらの同定された変異のうちの４１２の情報を含み、３４６の変異を疾患を引き起こすものとして定義するための十分な証拠が存在する。疾患を引き起こす最も一般的な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位でのフェニルアラニンの欠失であり、一般に、△Ｆ５０８変異と称される。この変異は、嚢胞性線維症の症例のほとんどの症例で起こり、重症疾患と関連付けられる。
ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確に折り畳まれることを妨げる。これは、変異タンパク質が小胞体（ＥＲ）から出、形質膜へと輸送されることを不可能にする。結果として、膜内に存在するアニオン輸送のためのＣＦＴＲチャネルの数は、野性型ＣＦＴＲ、すなわち、変異を有しないＣＦＴＲを発現する細胞において観察されるよりはるかに少ない。輸送障害に加えて、この変異は、チャネルゲート開閉の異常をもたらす。膜内のチャネル数の低減およびゲート開閉の異常は、共に、上皮にわたるアニオン輸送および流体輸送の低減をもたらす。（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９－２７２７）。△Ｆ５０８変異による異常なチャネルは、依然として機能的でありながら、野生型ＣＦＴＲチャネルよりも機能的ではない。（Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６－５２８、Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７－５０）。△Ｆ５０８に加えて、輸送、合成、および／またはチャネルゲート開閉の異常をもたらすＣＦＴＲにおける他の疾患を引き起こす変異が、アニオン分泌を変化させ、かつ疾患の進行および／または重症度を修正するように上方制御または下方制御され得る。
ＣＦＴＲは、吸収および分泌上皮細胞を含む様々な細胞型において発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネルであり、ＣＦＴＲは、膜にわたるアニオンフラックス、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞において、ＣＦＴＲが正常に機能することは、呼吸および消化組織を含む全身にわたる電解質輸送の維持のために重要である。ＣＦＴＲは、各々が６つの膜貫通ヘリックスおよび１つのヌクレオチド結合ドメインを含む膜貫通ドメインのタンデムリピートで構成されるタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸から構成される。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する複数のリン酸化部位を有する極性のある大きな制御（Ｒ）ドメインによって連結されている。
塩化物輸送は、頂端膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲ、ならびに細胞の基底面に発現されるＮａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ－チャネルの協調活性によって発生する。管腔側からの塩化物の二次的な能動輸送は、細胞内塩化物の蓄積をもたらし、次いで、その塩化物がＣｌ－チャネルを介して細胞から受動的に出て、ベクトル輸送をもたらし得る。基底面上のＮａ＋／２Ｃｌ－／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅポンプ、および基底膜Ｋ＋チャネル、ならびに管腔側のＣＦＴＲの配置は、管腔側のＣＦＴＲを介する塩化物の分泌を協調させる。水は、おそらく、それ自体は決して能動的には輸送されないので、上皮にわたるその流れは、ナトリウムおよび塩化物の総体流により生成される小さな経上皮浸透勾配に依存する。
Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６－３６９ Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０ Ｋｅｒｅｍ，Ｂ－Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３－１０８０、Ｋｅｒｅｍ Ｂ－Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７－８４５１ Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９－２７２７ Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６－５２８ Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７－５０
（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物Ｉ）
（別名（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン）は、ＣＦＴＲ活性のモジュレータとしてＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１８０４２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されており、そのため、ＣＦなどのＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に有用である。しかしながら、この化合物またはその薬学的に許容される塩を、例えば、既知のプロセスと比較して、より高い収率で、より高い選択性で、またはより高い純度で送達する、化合物Ｉの合成のための効率的なプロセスの必要性が依然として存在する。
（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物Ｉ）、
およびその薬学的に許容される塩を作製するためプロセスが、本明細書に開示される。
定義
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ」は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などという用語は、対象におけるＣＦもしくはその症状の改善、またはＣＦもしくはその症状の重症度の軽減、またはＣＦもしくはその症状の発症の遅延を意味する。本明細書で使用される場合、「治療」には、対象の成長の増強、体重増加の増加、肺の粘液の低減、膵臓および／または肝臓機能の改善、肺感染症の低減、ならびに／または咳もしくは息切れの低減が含まれるが、これらに限定されない。これらの症状のうちのいずれかの改善または重症度の軽減は、当該技術分野で既知の標準的な方法および技術に従って容易に評価され得る。
「患者」および「対象」という用語は、互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。
本明細書で使用される場合、「変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子またはＣＦＴＲタンパク質における変異を指し得る。「ＣＦＴＲ遺伝子変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子における変異を指し、「ＣＦＴＲタンパク質変異」は、ＣＦＴＲタンパク質における変異を指す。一般に、遺伝的欠陥もしくは変異、または遺伝子中のヌクレオチドの変化は、その遺伝子から翻訳されるＣＦＴＲタンパク質の変異、またはフレームシフト（複数可）をもたらす。
「△Ｆ５０８」という用語は、５０８位にアミノ酸フェニルアラニンを欠いている変異ＣＦＴＲタンパク質を指す。
本明細書で使用される場合、「モジュレータ」という用語は、タンパク質などの生物学的化合物または分子の活性を増加させる化合物を指す。例えば、ＣＦＴＲモジュレータは、ＣＦＴＲの活性を増加させる化合物である。ＣＦＴＲモジュレータから生じる活性の増加には、ＣＦＴＲを補正し、増強し、安定化し、および／または増幅する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、その分子の位置において長距離秩序を有しない固体材料を指す。非晶質固体は、明確に画定された配置、例えば、分子充填が存在せず、また、長距離秩序が存在しないように、分子が無作為に配置されている、概して過冷却された液体である。非晶質固体は、一般に、等方的であり、すなわち、すべての方向において同様の特性を示し、確実な融点を有しない。例えば、非晶質材料は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、鋭い特徴的な結晶性のピーク（複数可）を有しない（すなわち、ＸＲＰＤによって決定される結晶性ではない）固体材料である。代わりに、そのＸＲＰＤパターンにおいて１つ以上の幅広いピーク（例えば、ハロ）が見られる。幅広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質材料および結晶性材料のＸＲＰＤの比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「実質的に非晶質」という用語は、その分子の位置においてほとんどまたはまったく長距離秩序を有しない固体材料を指す。例えば、実質的に非晶質な材料は、１５％未満の結晶化度（例えば、１０％未満の結晶化度または５％未満の結晶化度）を有する。「実質的に非晶質」という用語は、記述語「非晶質」を含み、これは、結晶化度が全くない（０％）材料を指すことにも留意されたい。
本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、それらの生成、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「化学的に安定な」という用語は、化合物Ｉの固体形態が、特定の期間、例えば、１日、２日、３日、１週間、２週間、またはそれ以上の特定の条件、例えば、４０℃／７５％の相対湿度に供された場合、１つ以上の異なる化合物に分解されないことを意味する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの固体形態の２５％未満が分解される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満は、指定された条件下で分解される。いくつかの実施形態では、検出可能な量の化合物Ｉの固体形態は、分解されない。
本明細書で使用される場合、「物理的に安定な」という用語は、化合物Ｉの固体形態が、特定の期間、例えば、１日、２日、３日、１週間、２週間、またはそれ以上の特定の条件、例えば、４０℃／７５％の相対湿度に供された場合、化合物Ｉの１つ以上の異なる物理的形態（例えば、ＸＲＰＤ、ＤＳＣなどによって測定される異なる固体形態）に変化しないことを意味する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの固体形態の２５％未満は、特定の条件に供された場合、１つ以上の異なる物理的形態に変化する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの固体形態の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満は、特定の条件に供された場合、化合物Ｉの１つ以上の異なる物理的形態に変化する。いくつかの実施形態では、検出可能な量の化合物Ｉの固体形態は、化合物Ｉの１つ以上の物理的に異なる固体形態に変化しない。
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、量、体積、反応時間、反応温度などに関連して使用される場合、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差を意味し、値の測定方法または決定方法に部分的に依存する。ある特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、１、２、３、または４標準偏差以内を意味する。ある特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、または０．０５％以内を意味する。
「化合物」という用語は、本開示の化合物に言及する場合、分子の構成原子間に同位体変動が存在し得ることを除いては、同一の化学構造を有する分子の集合を指す。
本明細書に記載の化合物は、通常、上に示されるように、または本開示の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。「任意に置換された」という句は、「置換または非置換」という句と互換的に使用されることを理解されたい。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、「置換」基の少なくとも１つの水素を置換基で置き換えることを示す。別途示されない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造内の１つを超える位置が、指定された基から選択される１つを超える置換基で置換され得るとき、置換基は、各位置において同じであっても異なっていてもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
本明細書で使用される場合、「安定した化合物」という用語は、それらの製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述される目的（例えば、治療用製品への製剤化、治療用化合物の製造で使用するための中間体、単離もしくは貯蔵可能な中間体、および／または治療剤に応答する疾患もしくは状態の治療）に有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、非分枝）もしくは分枝鎖、置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に単一の結合点を有する単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書では、「炭素環」、「脂肪環式」、もしくは「シクロアルキル」と称される）を意味する。別途明記されない限り、脂肪族基は、１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に単一の結合点を有する単環式Ｃ３～８炭化水素、二環式または三環式Ｃ８～１４炭化水素を指し、当該二環式環系内の任意の個々の環は、３～７員を有する。好適な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが挙げられるが、これらに限定されない。好適な脂環式基としては、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、ノルボルニルまたは［２．２．２］ビシクロ－オクチルなどの架橋ビシクロアルキル、およびアダマンチルなどの架橋三環式が挙げられる。
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、ある部分が、１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル基」という用語は、炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子など）を含有する飽和、分枝、または非分枝の脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は、置換または非置換であってよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル基」という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル基」は、環内に３～１２個の炭素を含有する環状非芳香族炭化水素基（例えば、３～１０個の炭素など）を指す。シクロアルキル基は、モノスピロ環およびジスピロ環を含む、単環式、二環式、三環式、架橋式、縮合式、およびスピロ環を包含する。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、スピロ［２．２］ペンタン、およびジスピロ［２．０．２．１］ヘプタンである。シクロアルキル基は、置換または非置換であってよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、１個または２個の炭素原子が独立して、１個以上のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素によって置き換えられた脂肪族基を意味する。複素脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」、および「複素環式」基を含む。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の４級化形態、および複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合）を含む）のうちの１つ以上を意味する。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」という用語は、１つ以上の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である非芳香族、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」基は、３～１４個の環員を有し、１個以上の環員は、酸素、硫黄、窒素、およびリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、系内の各環は、３～７個の環員を含有する。
「ハロ脂環式」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１個以上のハロ原子で置換され得る脂環式またはアルコキシを意味する。ハロ脂環式の例としては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＦ２－、およびペルハロアルキル、例えば、－ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ基」という用語は、酸素原子に共有結合されたアルキルまたはシクロアルキル基を指す。アルコキシ基は、置換または非置換、および分枝または非分枝置換であってよい。
単独で使用される、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などの、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計で５～１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指し、系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、系内の各環は、３～７個の環員を含有する。「アリール」という用語はまた、本明細書で以下に定義されるヘテロアリール環系を指す。
単独で使用される、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などの、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計で５～１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指し、系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、系内の少なくとも１つの環は、１個以上のヘテロ原子を含有し、系内の各環は、３～７個の環員を含有する。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、その後の化学反応で化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によって分子に導入される任意の化学基を指す。
保護基を添加する（一般に「保護する」と称されるプロセス）および除去する（一般に「脱保護する」と称されるプロセス）方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｉｅｍｅ，２００５）、およびＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７）において入手可能であり、これらの両方が、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本開示で使用され得るアミンの有用な保護基の非限定的な例としては、一価保護基、例えば、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、β－メトキシエトキシトリチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ならびに二価保護基、例えば、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンが挙げられる。
本開示で使用され得るアルコールに対して有用な保護基の非限定的な例としては、例えば、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、
β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリチル（Ｔｒ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、およびｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）が挙げられる。
本開示で使用され得るカルボン酸に対して有用な保護基の非限定的な例としては、例えば、メチルまたはエチルエステル、置換アルキルエステル、例えば、９－フルオレニルメチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル、β－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）、フェニルアセトキシメチル、およびシアノメチル、アセチル（Ａｃ）、フェナシル、置換フェナシルエステル、２，２，２－トリクロロエチル、２－ハロエチル、ω－クロロアルキル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－メチルチオエチル、ｔ－ブチル、３－メチル－３－ペンチル、ジシクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、メタリル、シンナミル、フェニル（Ｐｈ）、シリルエステル、ベンジル、ならびに置換ベンジル、２，６－ジアルキルフェニル、およびペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）が挙げられる。
本開示で使用され得る好適な溶媒の非限定的な例としては、例えば、水（Ｈ２Ｏ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、塩化メチレンまたはジクロロメタン（ＤＣＭ；ＣＨ２Ｃｌ２）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ；ＣＨ３ＣＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルアセテート（ｔ－ＢｕＯＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４－ジオキサン、およびＮ－メチルピロリドロン（ＮＭＰ）が挙げられる。
本開示で使用され得るアミン塩基の非限定的な例としては、例えば、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ；ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、ｔ－Ｂｕ－テトラメチルグアニジン、ピリジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、アミン塩基は、ＩＰＡにある。
本開示で使用され得る炭酸塩塩基の非限定的な例としては、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、および重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）が挙げられる。
本開示で使用され得るアルコキシド塩基の非限定的な例としては、例えば、ｔ－ＡｍＯＬｉ（リチウムｔ－アミレート）、ｔ－ＡｍＯＮａ（ナトリウムｔ－アミレート）、ｔ－ＡｍＯＫ（カリウムｔ－アミレート）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、およびナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ；ＮａＯＣＨ３）が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルコキシド塩基は、ＴＨＦにある。いくつかの実施形態では、アルコキシド塩基は、２－ＭｅＴＨＦにある。いくつかの実施形態では、アルコキシド塩基は、ＩＰＡにある。
本開示で使用され得る水酸化物塩基の非限定的な例としては、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、および水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、水酸化物塩基は、ＴＨＦにある。いくつかの実施形態では、水酸化物塩基は、２－ＭｅＴＨＦにある。いくつかの実施形態では、水酸化物塩基は、ＩＰＡにある。
本開示で使用され得るリン酸塩基の非限定的な例としては、例えば、三塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、三塩基性リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、二塩基性リン酸カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、および一塩基性リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）が挙げられる。
本開示で使用され得る好適なスルホネートエステル－ＯＳＯ２Ｒの非限定的な例としては、例えば、メタンスルホニル（Ｒ＝Ｍｅ）、ｐ－トルエンスルホニル（Ｒ＝４－ＭｅＣ６Ｈ４－）、および４－ニトロベンジルスルホニル（Ｒ＝４－ＮＯ２Ｃ６Ｈ４－）が挙げられる。
別途明記されない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての異性体形態、例えば、幾何（または立体配座）異性体、例えば、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。したがって、本開示の化合物の幾何および立体配座混合物は、本開示の範囲内である。
別途明記されない限り、本開示の化合物のすべての互変異性体形態は、本開示の範囲内である。
「立体異性体」は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両方を指す。
「Ｔｅｒｔ」および「ｔ－」は、互換的に使用され、３級を意味する。
本開示はまた、本開示の化合物の塩を調製するためのプロセスも提供する。
本開示の化合物の塩は、その化合物の酸性基と、塩基性基、例えば、アミノ官能基、またはその化合物の塩基性基と、酸性基、例えば、カルボキシル官能基との間に形成される。いくつかの実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適している、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比で釣り合っている成分を指す。
「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与の際に、本開示の化合物を直接的または間接的に提供することができる、任意の非毒性の塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は、レシピエントへの投与の際に塩から放出される場合、毒性のない塩のイオン部分である。当業者であれば、「化合物またはその薬学的に許容される塩」の量が開示されるとき、化合物の薬学的に許容される塩形態の量は、化合物の遊離塩基の濃度に相当する量であることを認識し得る。開示される量の、本明細書での化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が、それらの遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。例えば、「１０ｍｇの化合物Ｉから選択される少なくとも１つの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩」は、１０ｍｇの化合物Ｉおよび１０ｍｇの化合物Ｉに相当する化合物Ｉの薬学的に許容される塩の濃度を含む。
好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９に開示されるものである。例えば、その物品の表１は、以下の薬学的に許容される塩を提供する。
適切な酸に由来する薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸で形成された塩；酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で形成された塩；およびイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成された塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンホルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ペクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。アルカリおよびアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる非限定的な例としては、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の好適な非限定的例としては、ベシル酸塩およびグルコサミン塩が挙げられる。
本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意味する。別途明記されない限り、ある位置が、「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、分子のうちの１つ以上の原子が別の原子で置換され得ることを除いて、本開示の化合物と同一の化学構造を有する分子の集合体を指す。加えて、別途明記されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃによる炭素の置き換えを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または改善された治療プロファイルを有する化合物として有用である。
いくつかの実施形態では、誘導体は、ケイ素誘導体であり、開示された化合物中の少なくとも１個の炭素原子が、ケイ素によって置き換えられている。いくつかの実施形態では、ケイ素によって置き換えられた少なくとも１個の炭素原子は、非芳香族炭素であり得る。いくつかの実施形態では、ケイ素によって置き換えられた少なくとも１個の炭素原子は、芳香族炭素であり得る。ある特定の実施形態では、本発明のケイ素誘導体はまた、重水素および／またはゲルマニウムによって置き換えられた１個以上の水素原子も有し得る。
他の実施形態では、誘導体は、ゲルマニウム誘導体であり、開示された化合物中の少なくとも１個の炭素原子が、ゲルマニウムによって置き換えられている。ある特定の実施形態では、本発明のゲルマニウム誘導体はまた、重水素および／またはケイ素によって置き換えられた１個以上の水素原子も有し得る。
ケイ素およびゲルマニウムの一般的な特性が、炭素の特性に類似しているため、ケイ素またはゲルマニウムによる炭素の置き換えは、炭素を含有する元の化合物と類似の生物学的活性を有する化合物を生じ得る。
本開示は、化合物Ｉ、
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、式（Ｉ）の化合物、
またはその塩を、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩に変換することを含み、
式中、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘａは、Ｂｒであり、Ｘｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩への式（Ｉ）の化合物またはその塩の変換が、
１）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、少なくとも１つの第１の塩基と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物、
またはその塩を生成するステップと、
２）式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、化合物１、
またはその塩、および少なくとも１つの第２の塩基と組み合わせて、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を生成するステップと、を含み、式（ＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘａは、Ｂｒである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１の塩基は、炭酸塩塩基、水酸化物塩基、アルコキシド塩基、酢酸塩塩基、アミン塩基、リン酸塩塩基、および硫酸塩塩基から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１の塩基は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、ｔ－Ｂｕ－テトラメチルグアニジン、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、および三塩基性リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせは、少なくとも１つの金属触媒を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの金属触媒は、パラジウム触媒および銅触媒から選択される。
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル）Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ－フェニル－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′－メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１′，３′，５′－トリフェニル－１′Ｈ－［１，４′］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジクロロ［１，１′－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、ジクロロ［２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＤＰＥＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，２，３，４，５－ペンタフェニル－１′－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１）、アリル（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフラート、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、トリフルオロメタンスルホネートアリル［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート／Ｐｄ２ｄｂａ３（ＳＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（ＰＥＰＳＩＩｐｅｎｔ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、および１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン／Ｐｄ２ｄｂａ３（Ｃｙ－ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）から選択される。活性触媒であるパラジウム（０）２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）は、パラジウム（ＩＩ）ｔＢｕＸＰｈｏｓ前触媒（Ｇ１～Ｇ３）、またはパラジウム（０）源、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４と、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）との組み合わせを使用して、ならびに最終的に、還元剤およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）の存在下で、パラジウム（ＩＩ）源、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（Ｃｌ）２を使用することによって生成することができる。
いくつかの実施形態では、銅触媒は、フッ化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート、および銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートトルエン複合体から選択され、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン）、１，１０－フェナントロリン、８－ヒドロキシキノリン、トランス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、シス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、２－ピコリン酸、２，２’－ビピリジン、２－アセチルシクロヘキサノン、１，３－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－プロパンジオン、ｒａｃ－ＢＩＮＯＬ、ジピバロイルメタン、２－イソブチリルシクロヘキサノン、２－アミノ－４，６－ピリミジンジオール、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－メトキシシクロヘキサン－１，２，３，４，５－ペントール、サリチルアルドオキシム、グリコール酸、Ｌ－プロリン、２，２′－ジピリジル、およびＮ－シクロヘキシル－２，６－ビス（１－メチルエチル）ベンゼンアミンなどのリガンドで任意に置換される。いくつかの実施形態では、銅触媒は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－１，３－プロパンジアミン
トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン
Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，３－プロパンジアミン
Ｎ，Ｎ’－ジエチルエタン－１，２－ジアミン
３－（ジメチルアミノ）－プロピルアミン
１，４－ジアミノシクロヘキサン
Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン
ジエチレントリアミン
およびトランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン
から選択されるリガンドで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの金属触媒は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ステップ２）は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）と比較して、過剰な２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第２の塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの炭酸塩塩基である。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩への式（Ｉ）の化合物またはその塩の変換は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、化合物１、
またはその塩、および少なくとも１つの第３の塩基と組み合わせて、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を生成するステップを含み、
式（Ｉ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩において、Ｘａは、Ｂｒであり、Ｘｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第３の塩基は、炭酸塩塩基、水酸化物塩基、アルコキシド塩基、酢酸塩塩基、アミン塩基、リン酸塩塩基、および硫酸塩塩基から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第３の塩基は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、ｔ－Ｂｕ－テトラメチルグアニジン、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、およびリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせは、少なくとも１つの金属触媒をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの金属触媒は、パラジウム触媒および銅触媒から選択される。
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル）Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ－フェニル－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′－メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１′，３′，５′－トリフェニル－１′Ｈ－［１，４′］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジクロロ［１，１′－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、ジクロロ［２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＤＰＥＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，２，３，４，５－ペンタフェニル－１′－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１）、アリル（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフラート、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、トリフルオロメタンスルホネートアリル［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート／Ｐｄ２ｄｂａ３（ＳＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（ＰＥＰＳＩＩｐｅｎｔ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、および１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン／Ｐｄ２ｄｂａ３（Ｃｙ－ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）から選択される。活性触媒であるパラジウム（０）２－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）は、パラジウム（ＩＩ）ｔＢｕＸＰｈｏｓ前触媒（Ｇ１～Ｇ３）、またはパラジウム（０）源、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４と、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）との組み合わせを使用して、ならびに最終的に、還元剤およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）の存在下で、パラジウム（ＩＩ）源、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（Ｃｌ）２を使用することによって生成することができる。
いくつかの実施形態では、銅触媒は、フッ化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート、および銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートトルエン複合体から選択され、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン）、１，１０－フェナントロリン、８－ヒドロキシキノリン、トランス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、シス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、２－ピコリン酸、２，２’－ビピリジン、２－アセチルシクロヘキサノン、１，３－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－プロパンジオン、ｒａｃ－ＢＩＮＯＬ、ジピバロイルメタン、２－イソブチリルシクロヘキサノン、２－アミノ－４，６－ピリミジンジオール、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－メトキシシクロヘキサン－１，２，３，４，５－ペントール、サリチルアルドオキシム、グリコール酸、Ｌ－プロリン、２，２′－ジピリジル、およびＮ－シクロヘキシル－２，６－ビス（１－メチルエチル）ベンゼンアミンなどのリガンドで任意に置換される。いくつかの実施形態では、銅触媒は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－１，３－プロパンジアミン、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，３－プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジエチルエタン－１，２－ジアミン、３－（ジメチルアミノ）－プロピルアミン、１，４－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、ジエチレントリアミン、およびトランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンから選択されるリガンドで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの金属触媒は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、
またはその塩は、式（ＩＩＩ）の化合物、
またはその塩を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を変換することによって調製され、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
式中、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する。
いくつかの実施形態では、各一価の窒素保護基は、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘａは、Ｂｒであり、Ｘｃは、Ｆであり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、Ｎ－フタルイミドを形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩への式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の変換が、
１）水、および水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、ヒドラジン、エタノールアミン、およびＮ－メチルアミンから選択される塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を組み合わせるステップと、
２）ステップ１）の生成物を、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、およびクエン酸から選択される酸と任意に組み合わせ、次いで、反応混合物を、水、ならびに炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）から選択される塩基で処理して、式（Ｉ）の化合物またはその塩を生成するステップと、を含む。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、
またはその塩は、式（ＩＶ）の化合物、
またはその塩を、式（Ｖ）の化合物、
またはその塩と組み合わせて、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
式中、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣ６Ｆ５、
から選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
式中、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、Ｘａは、Ｂｒであり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、Ｎ－フタルイミドを形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、Ｘａは、Ｂｒであり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩において、Ｘｂは、－ＯＣ６Ｆ５であり、Ｘｃは、Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のアミドまたはその塩のアミドは、窒素保護基で保護される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、式（Ｖ）の化合物またはその塩との組み合わせは、少なくとも１つの第４の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第４の塩基は、アルコキシ塩基である。いくつかの実施形態では、アルコキシ塩基は、リチウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＬｉ）、ナトリウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＮａ）、カリウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＫ）、およびリチウムｔ－ブトキシド（ＬｉＯｔ－Ｂｕ）から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、
またはその塩は、式（ＶＩ）の化合物、
またはその塩を、式（ＩＶ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
式（ＶＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のアミドまたはその塩のアミドは、窒素保護基で保護される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩において、Ｘａは、Ｂｒである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩への式（ＶＩ）の化合物またはその塩の変換が、
１）式（ＶＩ）の化合物またはその塩のヒドロキシ基を、スルホネートエステル（－ＯＳＯ２Ｒ）またはＣｌに変換するステップと、
２）ステップ１）のスルホネートエステルまたはＣｌをアミンおよび少なくとも１つの第５の塩基と組み合わせて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を生成するステップと、を含む。
いくつかの実施形態では、スルホネートエステル（－ＯＳＯ２Ｒ）のＲ基は、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される。いくつかの実施形態では、ステップ１）におけるスルホネートエステルへのヒドロキシ基の変換は、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ２）におけるアミンは、Ｎ－フタルイミドであり、ステップ２）における少なくとも１つの第５の塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの炭酸塩塩基である。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物、
またはその塩は、化合物２、
またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、
またはその塩と組み合わせて、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘａは、Ｂｒであり、Ｘｄは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、化合物２またはその塩と、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩との組み合わせは、少なくとも１つの第６の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第６の塩基は、カリウムｔ－ブトキシド（ＫＯｔ－Ｂｕ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、三塩基性リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、二塩基性リン酸カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、テトラメチルグアニジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリブチルアミン（Ｂｕ３Ｎ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）から選択される。いくつかの実施形態では、化合物２またはその塩と、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩との組み合わせは、２－ＭｅＴＨＦ中の基質中の水溶液中の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物２、
またはその塩は、化合物３、
またはその塩を、化合物２またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物２またはその塩への化合物３またはその塩の変換は、還元剤の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、ビス（２－メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム、ボラン（ＢＨ３）、およびボラン－テトラヒドロフラン（ＢＨ３－ＴＨＦ）から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物３、
またはその塩は、化合物４、
またはその塩を、化合物３またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物３またはその塩への化合物４またはその塩の変換は、還元反応条件の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、還元反応条件は、水素ガス（Ｈ２）、ならびにラネーニッケル（Ｒａ－Ｎｉ）、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、パラジウムアルミナ（Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２）、酸化白金（ＰｔＯ２）、パラジウム／白金炭素（Ｐｄ／Ｐｔ／Ｃ）、白金炭素（Ｐｔ／Ｃ）、および塩化ニッケル（ＩＩ）／水素化ホウ素ナトリウム（ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４）から選択される少なくとも１つの金属触媒を含む。
いくつかの実施形態では、化合物４、
またはその塩は、化合物（±）－４、
またはその塩のキラル分割によって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物（±）－４またはその塩のキラル分解は、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル模擬移動床（ＳＭＢ）、生物学的分割、酵素分解、液体クロマトグラフィー、塩分解、および非対称水素化から選択される方法を使用して行われる。
本開示は、化合物Ｉ、
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
またはその塩を、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩に変換することを含み、
式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に塩への式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩の変換は、少なくとも１つの第７の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第７の塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カリウム／トリトンＢ（ＫＯＨ／トリトンＢ）、水酸化カリウム／／テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨウ化物（ＫＯＨ／ｎＢｕ４ＮＨ４Ｉ）、水酸化カリウム／テトラ－ｎ－オクチルアンモニウム臭化物（ＫＯＨ／ｎ－Ｏｃｔ４ＮＨ４Ｂｒ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、および炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）からから選択される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に塩への式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩の変換は、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）をさらに含む。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
またはその塩は、式（ＩＸ）の化合物、
またはその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
式（ＩＸ）の化合物またはその塩において、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
式中、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する。
いくつかの実施形態では、各一価の窒素保護基は、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物またはその塩において、Ｘｃは、Ｆであり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩への式（ＩＸ）の化合物またはその塩の変換は、還元反応条件の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、還元反応条件は、水素ガス（Ｈ２）、ならびにパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、ＨＣＯ２Ｈ／Ｅｔ３Ｎ／Ｐｄ（Ｃ）、ＮＨ４ＨＣＯ２／Ｋ２ＣＯ３およびパラジウム炭素、Ｋ２ＨＰＯ４およびＰｄ／Ｃ、Ｋ３ＰＯ４およびＰｄ／Ｃ、ＮＨ２ＮＨ２／Ｐｄ（Ｃ）、ならびに１，４－シクロヘキサジエン／Ｐｄ（Ｃ）から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物、
またはその塩は、式（Ｘ）の化合物、
またはその塩を、式（Ｖ）の化合物、
またはその塩と組み合わせて、式（ＩＸ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
式（Ｘ）の化合物またはその塩において、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
式（Ｖ）の化合物またはその塩において、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣ６Ｆ５、
から選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される。
式（Ｖ）の化合物またはその塩のいくつかの実施形態では、Ｘｂは、
であり、塩は、－ＯＴｆ塩である。
いくつかの実施形態では、各一価の窒素保護基は、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物またはその塩において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃｂｚであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、Ｎ－フタルイミドを形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩において、Ｘｂは、
－ＯＣ６Ｆ５であり、Ｘｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物またはその塩と、式（Ｖ）の化合物またはその塩との組み合わせは、少なくとも１つの第８の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第８の塩基は、アルコキシ塩基である。いくつかの実施形態では、アルコキシ塩基は、リチウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＬｉ）、ナトリウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＮａ）、カリウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＫ）、およびリチウムｔ－ブトキシド（ＬｉＯｔ－Ｂｕ）から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物、
またはその塩は、式（ＩＶ）の化合物、
またはその塩を、化合物１、
またはその塩と組み合わせて、式（Ｘ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
式中、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する。
いくつかの実施形態では、各一価の窒素保護基は、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、Ｘａは、Ｂｒであり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、Ｎ－フタルイミドを形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、Ｘａは、Ｂｒであり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のアミドまたはその塩のアミドは、窒素保護基で保護される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせは、少なくとも１つの第９の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第９の塩基は、炭酸塩塩基、水酸化物塩基、アルコキシド塩基、酢酸塩塩基、アミン塩基、リン酸塩塩基、および硫酸塩塩基から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第９の塩基は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔ－Ｂｕ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔ－Ｂｕ）、ピリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、ｔ－Ｂｕ－テトラメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ピリジン、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、三塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、および三塩基性リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第９の塩基は、ＴＨＦにある。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第９の塩基は、２－ＭｅＴＨＦにある。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第９の塩基は、ＩＰＡにある。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせは、少なくとも１つの金属触媒をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの金属触媒は、パラジウム触媒および銅触媒から選択される。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル）Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ－フェニル－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′－メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１′，３′，５′－トリフェニル－１′Ｈ－［１，４′］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジクロロ［１，１′－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、ジクロロ［２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＤＰＥＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，２，３，４，５－ペンタフェニル－１′－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１）、アリル（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフラート、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、トリフルオロメタンスルホネートアリル［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート／Ｐｄ２ｄｂａ３（ＳＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、［１，１′－ｂ（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（ＰＥＰＳＩＩｐｅｎｔ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、および１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン／Ｐｄ２ｄｂａ３（Ｃｙ－ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）から選択される。活性触媒であるパラジウム（０）２－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）は、パラジウム（ＩＩ）ｔＢｕＸＰｈｏｓ前触媒（Ｇ１～Ｇ３）、またはパラジウム（０）源、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４と、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）との組み合わせを使用して、ならびに最終的に、還元剤およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）の存在下で、パラジウム（ＩＩ）源、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（Ｃｌ）２を使用することによって生成することができる。
いくつかの実施形態では、銅触媒は、フッ化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート、および銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートトルエン複合体から選択され、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン）、１，１０－フェナントロリン、８－ヒドロキシキノリン、トランス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、シス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、２－ピコリン酸、２，２’－ビピリジン、２－アセチルシクロヘキサノン、１，３－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－プロパンジオン、ｒａｃ－ＢＩＮＯＬ、ジピバロイルメタン、２－イソブチリルシクロヘキサノン、２－アミノ－４，６－ピリミジンジオール、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－メトキシシクロヘキサン－１，２，３，４，５－ペントール、サリチルアルドオキシム、グリコール酸、Ｌ－プロリン、２，２′－ジピリジル、およびＮ－シクロヘキシル－２，６－ビス（１－メチルエチル）ベンゼンアミンなどのリガンドで任意に置換される。いくつかの実施形態では、銅触媒は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－１，３－プロパンジアミン、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，３－プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジエチルエタン－１，２－ジアミン、３－（ジメチルアミノ）－プロピルアミン、１，４－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、ジエチレントリアミン、およびトランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンから選択されるリガンドで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの金属触媒は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を、化合物１またはその塩と組み合わせることは、ヨウ化銅（ＣｕＩ）をさらに含む。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせは、ジシクロヘキシルアミン（ＤＭＣＨＤＡ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第９の塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、
またはその塩は、式（ＸＩ）の化合物、
またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、
またはその塩と組み合わせて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
式（ＸＩ）の化合物またはその塩において、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される。
いくつかの実施形態では、各一価の窒素保護基は、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物またはその塩において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物またはその塩において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、Ｎ－フタルイミドを形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘａは、Ｂｒであり、Ｘｄは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のアミドまたはその塩のアミドは、窒素保護基で保護される。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物またはその塩と、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩との組み合わせは、少なくとも１つの第１０の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１０の塩基は、アミン塩基、炭酸塩塩基、水酸化物塩基、およびリン酸塩塩基から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１０の塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物またはその塩と、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩との組み合わせは、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、インジウム（ＩＩＩ）トリフラート（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、またはインジウム（ＩＩＩ）塩化物（ＩｎＣｌ３）をさらに含む。いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物またはその塩と、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩との組み合わせは、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）をさらに含む。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物、
またはその塩は、式（ＸＩＩ）の化合物、
またはその塩を、式（ＸＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｒ３が、一価の窒素保護基である。いくつかの実施形態では、各一価の窒素保護基は、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、およびＮ－フタルイミドから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｒ３は、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物またはその塩への式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩の変換が、
１）式（ＸＩＩ）の化合物の１級アミンまたはその塩を、保護アミン－ＮＲ１Ｒ２に変換するステップと、
２）Ｒ３を脱保護して、式（ＸＩ）の化合物またはその塩を生成するステップと、を含む。
いくつかの実施形態では、ステップ１）における変換は、クロロギ酸ベンジル（Ｃｂｚ－Ｃｌ）および炭酸カリウム（ＫＯＨ）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ２）におけるＲ３は、塩酸（ＨＣｌ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、またはトリフルオロ酢酸で脱保護される。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物、
またはその塩は、式（ＸＶ）の化合物、
またはその塩を、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
式（ＸＶ）の化合物またはその塩において、Ｒ３が、一価の窒素保護基である。いくつかの実施形態では、各一価の窒素保護基は、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＸＶ）の化合物またはその塩において、Ｒ３は、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩への式（ＸＶ）の化合物またはその塩の変換が、
１）式（ＸＶ）の化合物、
またはその塩を、式（ＸＩＶ）の化合物、
またはその塩に変換するステップと、
２）式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩を、式（ＸＩＩＩ）の化合物、
またはその塩に変換するステップと、
３）式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩に変換するステップと、を含み、
式（ＸＩＩＩ）～（ＸＶ）の化合物またはそれらの塩において、Ｒ３は、一価の窒素保護基であり、
式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩において、
Ｒ４が、－ＳＯ２Ｒであり、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、各一価の窒素保護基は、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）～（ＸＶ）の化合物またはその塩において、Ｒ３は、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩において、Ｒ４は、４－ニトロベンジルスルホニル（Ｎｓ）である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩への式（ＸＶ）の化合物またはその塩の変換のステップ１）は、４－ニトロベンジルスルホニルクロリド（ＮｓＣｌ）および少なくとも１つの第１１の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１１の塩基は、アミン塩基または炭酸塩塩基である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１１の塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（（ｉＰｒ）２ＮＥｔ）である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩への式（ＸＶ）の化合物またはその塩の変換のステップ２）は、アジド源の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、アジド源は、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩への式（ＸＶ）の化合物またはその塩の変換のステップ３）は、還元反応条件の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、還元反応条件は、水素ガス（Ｈ２）、および二酸化白金（ＰｔＯ２）またはパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を含む。
いくつかの実施形態では、式（ＸＶ）の化合物、
またはその塩は、化合物２、
またはその塩を、式（ＸＶ）の化合物またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、式（ＸＶ）の化合物またはその塩への化合物２またはその塩の変換は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、式（ＸＶ）の化合物またはその塩は、Ｌ－グルタミン酸で処理される。
いくつかの実施形態では、化合物２、
またはその塩は、化合物３、
またはその塩を、化合物２またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物２またはその塩への化合物３またはその塩の変換は、還元剤の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、ビス（２－メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム、ボラン（ＢＨ３）、およびボラン－テトラヒドロフラン（ＢＨ３－ＴＨＦ）から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
いくつかの実施形態では、化合物３、
またはその塩は、化合物（±）－３、
またはその塩のキラル分割によって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物（±）－３またはその塩のキラル分解は、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル模擬移動床（ＳＭＢ）、生物学的分割、酵素分解、液体クロマトグラフィー、塩分解、および非対称水素化から選択される方法を使用して行われる。
いくつかの実施形態では、化合物（±）－３、
またはその塩は、化合物（±）－４、
またはその塩を、化合物（±）－３またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物（±）－３、またはその塩への化合物（±）－４またはその塩の変換は、還元反応条件の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、還元反応条件は、水素ガス（Ｈ２）およびラネーニッケルを含む。
いくつかの実施形態では、化合物（±）－４、
またはその塩は、化合物５、
またはその塩を、２－ニトロプロパンと組み合わせて、化合物（±）－４またはその塩を生成することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物５またはその塩と、２－ニトロプロパンとの組み合わせは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物５、
またはその塩は、δ－バレロラクトンを化合物５またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物５またはその塩へのδ－バレロラクトンの変換は、
１）δ－バレロラクトンをギ酸アルキルおよび少なくとも１つの第１２の塩基と組み合わせるステップと、
２）ステップ１）の生成物をパラホルムアルデヒドと組み合わせるステップと、を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、ステップ２）の生成物をＳｉＯ２と接触させて、化合物５またはその塩を生成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ギ酸アルキルはギ酸エチルであり、少なくとも１つの第１２の塩基は、水素化ナトリウム（ＮａＨ）である。
いくつかの実施形態では、化合物１、
またはその塩は、化合物６、
またはその塩を、化合物１またはその塩に変換することによって調製される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその塩への化合物６またはその塩の変換は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物６、
またはその塩は、化合物７、
またはその塩を、化合物６またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物６またはその塩への化合物７またはその塩の変換は、少なくとも１つの第１３の塩基および少なくとも１つの溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１３の塩基は、水酸化カリウム（ＫＯＨ）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、メタノール（ＭｅＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、化合物７、
またはその塩は、化合物８、
またはその塩を、化合物９、
またはその塩と組み合わせて、化合物７またはその塩を生成することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物８またはその塩と、化合物９またはその塩との組み合わせは、ホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ホスフィンは、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である。いくつかの実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジイソプロピルアゾカルボキシレート（ＤＩＡＤ）である。いくつかの実施形態では、化合物８またはその塩と、化合物９またはその塩との組み合わせは、スルホニルクロリドおよび少なくとも１つの第１４の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、スルホニルクロリドは、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）または
ｐ－トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１４の塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）である。
いくつかの実施形態では、化合物８、
またはその塩は、化合物１０、
またはその塩を、化合物８またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物８またはその塩への化合物１０またはその塩の変換は、還元剤の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、三フッ化ホウ素／水素化ホウ素ナトリウム（ＢＦ３／ＮａＢＨ４）、ボラン（ＢＨ３）、ならびにボランジメチルスルフィド（ＢＨ３ＳＭｅ２）およびボランテトラヒドロフラン（ＢＨ３－ＴＨＦ）などのボラン複合体、ビトリド（ビス（２－メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム）、水素化ホウ素亜鉛（Ｚｎ（ＢＨ４）２）、および水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物１０、
またはその塩は、化合物１１、
またはその塩を、化合物１０またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１０またはその塩への化合物１１またはその塩の変換は、少なくとも１つの第１５の塩基および少なくとも１つの溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１５の塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、および水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エチレングリコール、ジエチレングリコール、および水から選択される。代替的な実施形態では、化合物１０またはその塩への化合物１１またはその塩の変換は、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、水中のリン酸（Ｈ３ＰＯ４）、および酢酸（ＨＯＡｃ）などの酸性加水分解条件で行われる。代替的な実施形態では、化合物１０またはその塩への化合物１１またはその塩の変換は、ニトリラーゼ酵素の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物１１、
またはその塩は、化合物１２、
またはその塩を、化合物１１またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１１またはその塩への化合物１２またはその塩の変換は、シアニド源の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、シアニド源は、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）である。
いくつかの実施形態では、化合物１２、
またはその塩は、化合物１３、
またはその塩を、化合物１２またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１２またはその塩への化合物１３またはその塩の変換は、ホスフィン、臭素源、および少なくとも１つの第１６の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ホスフィンは、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である。いくつかの実施形態では、臭素源は、分子臭素（Ｂｒ２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１６の塩基は、ピリジンである。
いくつかの実施形態では、化合物１３、
またはその塩は、化合物１４、
またはその塩を、化合物１３またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１３またはその塩への化合物１４またはその塩の変換は、還元剤の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、三フッ化ホウ素／水素化ホウ素ナトリウム（ＢＦ３／ＮａＢＨ４）、ボラン（ＢＨ３）、ならびにボランジメチルスルフィド（ＢＨ３ＳＭｅ２）およびボランテトラヒドロフラン（ＢＨ３－ＴＨＦ）などのボラン複合体、ビトリド（ビス（２－メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム）、水素化ホウ素亜鉛（Ｚｎ（ＢＨ４）２）、および水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物１４、
またはその塩は、化合物１５、
またはその塩を、化合物１４またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１４またはその塩への化合物１５またはその塩の変換は、ＭｅＯＨ中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物１３、
またはその塩は、化合物１５、
またはその塩を、化合物１３またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１５、
またはその塩は、化合物１６、
またはその塩を、化合物１５またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１５またはその塩への化合物１６またはその塩の変換は、エチル２－ジアゾアセテートおよびトリフラート銅（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、金属触媒は、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（Ｒｈ２（ＯＡｃ）４）である。いくつかの実施形態では、化合物１５またはその塩への化合物１６またはその塩の変換は、酵素の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物１６、
またはその塩は、化合物１７、
またはその塩を、化合物１６またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１６またはその塩への化合物１７またはその塩の変換は、少なくとも１つの第１７の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１７の塩基は、カリウムｔ－ブトキシド（ＫＯｔ－Ｂｕ）である。
いくつかの実施形態では、化合物１７、
またはその塩は、化合物１８、
またはその塩を、化合物１７またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１８またはその塩と、化合物１７またはその塩との組み合わせは、ホスフィン、臭素源、および少なくとも１つの第１８の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ホスフィンは、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である。いくつかの実施形態では、臭素源は、分子臭素（Ｂｒ２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第１８の塩基は、ピリジンである。
いくつかの実施形態では、化合物１８、
またはその塩は、化合物１９、
またはその塩を、化合物１８またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１８またはその塩への化合物１９またはその塩の変換は、臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４）の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物６、
またはその塩は、化合物２０、
またはその塩を、化合物６またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物６またはその塩への化合物２０またはその塩の変換は、メタノール（ＭｅＯＨ）中の水酸化カリウム（ＫＯＨ）の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物２０、
またはその塩は、化合物２１、
またはその塩を、化合物２０またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物２０への化合物２１の変換は、塩酸（ＨＣｌ）の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物２１、
またはその塩は、化合物２２を、
化合物２３、
またはその塩と組み合わせて、化合物２１またはその塩を生成することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物２２と、化合物２３またはその塩との組み合わせは、少なくとも１つの第１９の塩基の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物２３、
またはその塩は、化合物２４、
またはその塩を、化合物２３またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物２３またはその塩への化合物２４またはその塩の変換は、ジヒドロピランおよびｐ－トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物２４、
またはその塩は、化合物２５を、
化合物２４またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物２４またはその塩への化合物２５の変換は、ヒドラジンの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物１５、
またはその塩は、化合物２６を、
化合物１５またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１５またはその塩への化合物２６の変換は、シクロプロピル（ジフェニル）スルホニウム（テトラフルオロボラート）および少なくとも１つの第２０の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第２０の塩基は、水酸化セシウム水和物（Ｃｓ（ＯＨ）２・ｘＨ２Ｏ）である。
いくつかの実施形態では、化合物２６は、
化合物２７を、
化合物２６に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物２６への化合物２７の変換は、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物１０、
またはその塩は、化合物１４、
またはその塩を、化合物１０またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１０またはその塩への化合物１４またはその塩の変換は、塩化チオニル、続いてジアゾメタンの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物１０、
またはその塩は、化合物２８、
またはその塩を、化合物１０またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１０またはその塩への化合物２８またはその塩の変換は、ヒドラジンの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物２８、
またはその塩は、化合物１６を、
化合物２８またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物２８またはその塩への化合物１６の変換は、オクタン酸ロジウム（ＩＩ）二量体および化合物２８またはその塩の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物、
またはその塩は、化合物３０、
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物３０またはその塩は、化合物３１、
またはその塩を、化合物３０またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物３０もしくはその塩への化合物３１もしくはその塩の変換は、
１）化合物３１またはその塩を、トリフルオロ酢酸の存在下で反応させることと、
２）ステップ１）の生成物をフタル酸無水物と組み合わせて、化合物３０またはその塩を生成することと、を含む。
いくつかの実施形態では、化合物３１、
またはその塩は、化合物３２、
またはその塩を、化合物３１またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物３１またはその塩への化合物３２またはその塩の変換は、水素源、金属触媒、および少なくとも１つの第２１の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、水素源は、水素ガスである。いくつかの実施形態では、金属触媒は、ラネーＮｉである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第２１の塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。
いくつかの実施形態では、化合物３２、
またはその塩は、化合物３３、
またはその塩を、化合物３２またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物３２またはその塩への化合物３３またはその塩の変換は、スルホニルクロリドおよび少なくとも１つの第２２の塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、スルホニルクロリドは、ｐ－トルエンスルホニルクロリドである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの第２２の塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）およびトリメチルアミン塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、化合物３３、
またはその塩は、化合物３４、
またはその塩を、化合物３３またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物３３またはその塩への化合物３４またはその塩の変換は、
１）化合物３４またはその塩を、カルボン酸活性剤と反応させることと、
２）ステップ１）の生成物を還元剤と反応させることと、を含む。
いくつかの実施形態では、活性剤は、カルボニルジイミダゾールである。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）である。
いくつかの実施形態では、化合物３４、
またはその塩は、化合物（±）－３４、
またはその塩を、化合物３４またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物３４またはその塩への化合物（±）－３４またはその塩の変換は、
１）化合物（±）－３４をキラルアミンと反応させることと、
２）ステップ１）の生成物を酸と反応させることと、を含む。
いくつかの実施形態では、キラルアミンは、（Ｒ）－（－）－α－メチルベンジルアミンである。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸（ＨＣｌ）である。
いくつかの実施形態では、化合物（±）－３４、
またはその塩は、化合物３５、
またはその塩を、化合物（±）－３４またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物（±）－３４またはその塩への化合物３５またはその塩の変換は、水酸化物塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、水酸化物塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、化合物３５、
またはその塩は、化合物３６、
またはその塩を、化合物３５またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物３６、
またはその塩は、化合物３７、
またはその塩を、化合物３６またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物３７、
またはその塩は、化合物３８、
またはその塩を、化合物３７またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物３７またはその塩への化合物３８またはその塩の変換は、
１）化合物３８またはその塩を、３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピオン酸およびカップリング試薬と反応させることと、
２）ステップ１）の生成物を還元剤と反応させることと、を含む。
いくつかの実施形態では、カップリング剤は、ＤＣＣである。いくつかの実施形態では、ステップ１）は、ＤＭＡＰをさらに含む。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、ステップ２）は、酢酸を添加することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、化合物３、
またはその塩は、化合物３９、
またはその塩を、化合物３またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物３またはその塩への化合物３９またはその塩の変換は、還元反応条件の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、還元反応条件は、水素源および金属触媒である。いくつかの実施形態では、水素源は、水素ガスである。いくつかの実施形態では、金属触媒は、ラネーＮｉである。
いくつかの実施形態では、化合物３９、
またはその塩は、化合物（±）－３９、
またはその塩を、化合物３９またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物３９またはその塩への化合物（±）－３９またはその塩の変換は、酵素の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、この酵素は、パラターゼ酵素である。
いくつかの実施形態では、化合物（±）－３９、
またはその塩は、化合物（±）－４、
またはその塩を、化合物（±）－３９またはその塩に変換することによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの合成に有用な化合物は、以下から選択される化合物、
ならびにそれらの塩であり、
式中、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣ６Ｆ５、
から選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
Ｘｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
Ｒ３が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ４が、－ＳＯ２Ｒであり、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
式中、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
化合物は、
またはその塩ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒは、独立して、メチルおよびｐ－トリルから選択される。
いくつかの実施形態では、各一価の窒素保護基は、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する。
例示的な実施形態のリスト：
１．化合物Ｉ、
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物、
またはその塩を、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩に変換することを含み、
式中、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、方法。
２．Ｘａが、Ｂｒであり、Ｘｃが、Ｆである、実施形態１に記載の方法。
３．化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩への式（Ｉ）の化合物またはその塩の変換が、
１）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、少なくとも１つの第１の塩基と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物、
またはその塩を生成するステップと、
２）式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、化合物１、
またはその塩、
および少なくとも１つの第２の塩基と組み合わせて、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を生成するステップと、を含み、
式（ＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される、実施形態１に記載の方法。
４．式（ＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘａが、Ｂｒである、実施形態３に記載の方法。
５．少なくとも１つの第１の塩基が、炭酸塩塩基、水酸化物塩基、アルコキシド塩基、酢酸塩塩基、アミン塩基、リン酸塩塩基、および硫酸塩塩基から選択される、実施形態３または４に記載の方法。
６．少なくとも１つの第１の塩基が、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、ｔ－Ｂｕ－テトラメチルグアニジン、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、および三塩基性リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）から選択される、実施形態３～５のいずれか１つに記載の方法。
７．少なくとも１つの第２の塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である、実施形態３～６のいずれか１つに記載の方法。
８．式（ＩＩ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせが、少なくとも１つの金属触媒をさらに含む、実施形態３～７のいずれか１つに記載の方法。
９．少なくとも１つの金属触媒が、パラジウム触媒および銅触媒から選択される、実施形態８に記載の方法。
１０．パラジウム触媒が、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル）Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ－フェニル－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′－メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１′，３′，５′－トリフェニル－１′Ｈ－［１，４′］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジクロロ［１，１′－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ジクロロ［２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＤＰＥＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，２，３，４，５－ペンタフェニル－１′－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１）、アリル（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフラート、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、トリフルオロメタンスルホネートアリル［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート／Ｐｄ２ｄｂａ３（ＳＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（ＰＥＰＳＩＩｐｅｎｔ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、および１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン／Ｐｄ２ｄｂａ３（Ｃｙ－ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）から選択される、実施形態９に記載の方法。
１１．銅触媒が、フッ化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート、および銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートトルエン複合体から選択され、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン）、１，１０－フェナントロリン、８－ヒドロキシキノリン、トランス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、シス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、２－ピコリン酸、２，２’－ビピリジン、２－アセチルシクロヘキサノン、１，３－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－プロパンジオン、ｒａｃ－ＢＩＮＯＬ、ジピバロイルメタン、２－イソブチリルシクロヘキサノン、２－アミノ－４，６－ピリミジンジオール、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－メトキシシクロヘキサン－１，２，３，４，５－ペントール、サリチルアルドオキシム、グリコール酸、Ｌ－プロリン、２，２′－ジピリジル、およびＮ－シクロヘキシル－２，６－ビス（１－メチルエチル）ベンゼンアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－１，３－プロパンジアミン、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，３－プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジエチルエタン－１，２－ジアミン、３－（ジメチルアミノ）－プロピルアミン、１，４－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、ジエチレントリアミン、およびトランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンなどのリガンドで任意に置換される、実施形態９に記載の方法。
１２．少なくとも１つの金属触媒が、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、またはそれらの組み合わせである、実施形態８～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．式（ＩＩ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせが、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）と比較して、過剰な２－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ）をさらに含む、実施形態８～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩への式（Ｉ）の化合物またはその塩の変換が、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、化合物１、
またはその塩、および少なくとも１つの第３の塩基と組み合わせて、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を生成することを含み、
式（Ｉ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、実施形態１に記載の方法。
１５．式（Ｉ）の化合物またはその塩において、Ｘａが、Ｂｒであり、Ｘｃが、Ｆである、実施形態１４に記載の方法。
１６．少なくとも１つの第３の塩基が、炭酸塩塩基、水酸化物塩基、アルコキシド塩基、酢酸塩塩基、アミン塩基、リン酸塩塩基、および硫酸塩塩基から選択される、実施形態１４または１５に記載の方法。
１７．少なくとも１つの第３の塩基が、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、ｔ－Ｂｕ－テトラメチルグアニジン、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、および三塩基性リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）から選択される、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．少なくとも１つの第３の塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である、実施形態１４～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．式（Ｉ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせが、少なくとも１つの金属触媒をさらに含む、実施形態１４～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．少なくとも１つの金属触媒が、パラジウム触媒および銅触媒から選択される、実施形態１９に記載の方法。
２１．パラジウム触媒が、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル）Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ－フェニル－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′－メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１′，３′，５′－トリフェニル－１′Ｈ－［１，４′］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジクロロ［１，１′－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ジクロロ［２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＤＰＥＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，２，３，４，５－ペンタフェニル－１′－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１）、アリル（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフラート、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、トリフルオロメタンスルホネートアリル［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート／Ｐｄ２ｄｂａ３（ＳＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（ＰＥＰＳＩＩｐｅｎｔ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、および１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン／Ｐｄ２ｄｂａ３（Ｃｙ－ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）から選択される、実施形態２０に記載の方法。
２２．銅触媒が、フッ化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート、および銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートトルエン複合体から選択され、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン）、１，１０－フェナントロリン、８－ヒドロキシキノリン、トランス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、シス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、２－ピコリン酸、２，２’－ビピリジン、２－アセチルシクロヘキサノン、１，３－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－プロパンジオン、ｒａｃ－ＢＩＮＯＬ、ジピバロイルメタン、２－イソブチリルシクロヘキサノン、２－アミノ－４，６－ピリミジンジオール、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－メトキシシクロヘキサン－１，２，３，４，５－ペントール、サリチルアルドオキシム、グリコール酸、Ｌ－プロリン、２，２′－ジピリジル、およびＮ－シクロヘキシル－２，６－ビス（１－メチルエチル）ベンゼンアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－１，３－プロパンジアミン、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，３－プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジエチルエタン－１，２－ジアミン、３－（ジメチルアミノ）－プロピルアミン、１，４－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、ジエチレントリアミン、およびトランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンなどのリガンドで任意に置換される、実施形態２０に記載の方法。
２３．少なくとも１つの金属触媒が、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、またはそれらの組み合わせである、実施形態１９～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．式（Ｉ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせが、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）と比較して、過剰な２－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ）をさらに含む、実施形態１９～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．式（Ｉ）の化合物、
またはその塩が、式（ＩＩＩ）の化合物、
またはその塩を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を変換することによって調製され、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
式中、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、実施形態１および３～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．各一価の窒素保護基が、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される、実施形態２５に記載の方法。
２７．Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する、実施形態２５に記載の方法。
２８．式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘａが、Ｂｒであり、Ｘｃが、Ｆであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、Ｎ－フタルイミドを形成する、実施形態２５または２７に記載の方法。
２９．式（Ｉ）の化合物またはその塩への式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の変換が、
１）水、および水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、ヒドラジン、エタノールアミン、およびＮ－メチルアミンから選択される塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を組み合わせるステップと、
２）ステップ１）の生成物を、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、およびクエン酸から選択される酸と任意に組み合わせ、次いで、反応混合物を、水、ならびに炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）から選択される塩基で処理して、式（Ｉ）の化合物またはその塩を生成するステップと、を含む、実施形態２８に記載の方法。
３０．式（ＩＩＩ）の化合物、
またはその塩が、式（ＩＶ）の化合物、
またはその塩を、式（Ｖ）の化合物、
またはその塩と組み合わせて、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
式中、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣ６Ｆ５、
から選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
式中、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、実施形態２５～２７および２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．各一価の窒素保護基が、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される、実施形態３０に記載の方法。
３２．Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する、実施形態３０に記載の方法。
３３．式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、Ｘａが、Ｂｒであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、Ｎ－フタルイミドを形成する、実施形態３０または３２に記載の方法。
３４．式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、Ｘａが、Ｂｒであり、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である、実施形態３０または３１に記載の方法。
３５．式（Ｖ）の化合物またはその塩において、Ｘｂが、－ＯＣ６Ｆ５であり、Ｘｃが、Ｆである、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、式（Ｖ）の化合物またはその塩との組み合わせが、少なくとも１つの第４の塩基の存在下で行われる、実施形態３０～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．少なくとも１つの第４の塩基が、アルコキシ塩基である、実施形態３６に記載の方法。
３８．アルコキシ塩基が、リチウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＬｉ）、ナトリウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＮａ）、カリウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＫ）、およびリチウムｔ－ブトキシド（ＬｉＯｔ－Ｂｕ）から選択される、実施形態３７に記載の方法。
３９．式（ＩＶ）の化合物、
またはその塩が、式（ＶＩ）の化合物、
またはその塩を、式（ＩＶ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
式（ＶＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される、実施形態３０～３２および３５～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．式（ＶＩ）の化合物またはその塩において、Ｘａが、Ｂｒである、実施形態３９に記載の方法。
４１．式（ＩＶ）の化合物またはその塩への式（ＶＩ）の化合物またはその塩の変換が、
１）式（ＶＩ）の化合物またはその塩のヒドロキシ基を、スルホネートエステル（－ＯＳＯ２Ｒ）またはＣｌに変換するステップと、
２）ステップ１）のスルホネートエステルまたはＣｌをアミンおよび少なくとも１つの第５の塩基と組み合わせて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を生成するステップと、を含む、実施形態３９または４０に記載の方法。
４２．スルホネートエステル（－ＯＳＯ２Ｒ）のＲ基が、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される、実施形態４１に記載の方法。
４３．ステップ１）におけるスルホネートエステルへのヒドロキシ基の変換が、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で行われる、実施形態４１に記載の方法。
４４．ステップ２）におけるアミンが、Ｎ－フタルイミドであり、少なくとも１つの第５の塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である、実施形態４１または４２に記載の方法。
４５．式（ＶＩ）の化合物、
またはその塩が、化合物２、
またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、
またはその塩と組み合わせて、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、実施形態３９および４１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘａが、Ｂｒであり、Ｘｄが、Ｆである、実施形態４５に記載の方法。
４７．化合物２またはその塩と、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩との組み合わせが、少なくとも１つの第６の塩基の存在下で行われる、実施形態４５または４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．少なくとも１つの第６の塩基が、カリウムｔ－ブトキシド（ＫＯｔ－Ｂｕ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、三塩基性リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、二塩基性リン酸カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、テトラメチルグアニジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、トリブチルアミン（Ｂｕ３Ｎ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）から選択される、実施形態４７に記載の方法。
４９．化合物２またはその塩と、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩との組み合わせが、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水、および２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）の存在下で行われる、実施形態４５～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．化合物２、
またはその塩が、化合物３、
またはその塩を、化合物２またはその塩に変換することによって調製される、実施形態４５～４９のいずれか１つに記載の方法。
５１．化合物２またはその塩への化合物３またはその塩の変換が、還元剤または還元反応条件の存在下で行われる、実施形態５０に記載の方法。
５２．還元剤が、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）である、実施形態５１に記載の方法。
５３．化合物３、
またはその塩が、化合物４、
またはその塩を、化合物３またはその塩に変換することによって調製される、実施形態５０～５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．化合物３またはその塩への化合物４またはその塩の変換が、還元反応条件の存在下で行われる、実施形態５３に記載の方法。
５５．還元反応条件が、水素ガス（Ｈ２）、ならびにラネーニッケル（Ｒａ－Ｎｉ）、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、パラジウムアルミナ（Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２）、酸化白金（ＰｔＯ２）、パラジウム／白金炭素（Ｐｄ／Ｐｔ／Ｃ）、白金炭素（Ｐｔ／Ｃ）、および塩化ニッケル（ＩＩ）／水素化ホウ素ナトリウム（ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４）から選択される少なくとも１つの金属触媒を含む、実施形態５４に記載の方法。
５６．化合物４、
またはその塩が、化合物（±）－４、
またはその塩のキラル分割によって調製される、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．化合物（±）－４またはその塩のキラル分解が、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル模擬移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィー、生物学的分割、酵素分解、液体クロマトグラフィー、塩分解、および非対称水素化から選択される方法を使用して行われる、実施形態５６に記載の方法。
５８．化合物Ｉ、
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
またはその塩を、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩に変換することを含み、
式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、方法。
５９．化合物Ｉまたはその薬学的に塩への式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩の変換が、少なくとも１つの第７の塩基の存在下で行われる、実施形態５８に記載の方法。
６０．少なくとも１つの第７の塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カリウム／トリトンＢ（ＫＯＨ／トリトンＢ）、水酸化カリウム／／テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨウ化物（ＫＯＨ／ｎＢｕ４ＮＨ４Ｉ）、水酸化カリウム／テトラ－ｎ－オクチルアンモニウム臭化物（ＫＯＨ／ｎ－Ｏｃｔ４ＮＨ４Ｂｒ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、および炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）から選択される、実施形態５９に記載の方法。
６１．少なくとも１つの第７の塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である、実施形態５９または６０に記載の方法。
６２．化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩への式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩の変換が、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）をさらに含む、実施形態６１に記載の方法。
６３．式（ＶＩＩＩ）の化合物、
またはその塩が、式（ＩＸ）の化合物、
またはその塩を、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
式（ＩＸ）の化合物またはその塩において、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
式中、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、実施形態５８～６２のいずれか１つに記載の方法。
６４．各一価の窒素保護基が、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される、実施形態６３に記載の方法。
６５．Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する、実施形態６３に記載の方法。
６６．式（ＩＸ）の化合物またはその塩において、Ｘｃが、Ｆであり、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である、実施形態６３または６４に記載の方法。
６７．式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩への式（ＩＸ）の化合物またはその塩の変換が、還元反応条件の存在下で行われる、実施形態６３～６６のいずれか１つに記載の方法。
６８．還元反応条件が、水素ガス（Ｈ２）、ならびにパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、ギ酸／トリエチルアミン／パラジウム炭素（ＨＣＯ２Ｈ／Ｅｔ３Ｎ／（Ｐｄ／Ｃ））、ギ酸アンモニウム／炭酸カリウムおよびパラジウム炭素（ＮＨ４ＨＣＯ２／Ｋ２ＣＯ３およびＰｄ／Ｃ）、二塩基性リン酸カリウムおよびパラジウム炭素（Ｋ２ＨＰＯ４およびＰｄ／Ｃ）、リン酸カリウムおよびパラジウム炭素（Ｋ３ＰＯ４およびＰｄ／Ｃ）、ヒドラジンおよびパラジウム炭素（ＮＨ２ＮＨ２／（Ｐｄ／Ｃ））、ならびに１，４－シクロヘキサジエンおよびパラジウム炭素から選択される、実施形態６７に記載の方法。
６９．式（ＩＸ）の化合物、
またはその塩が、式（Ｘ）の化合物、
またはその塩を、式（Ｖ）の化合物、
またはその塩と組み合わせて、式（ＩＸ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
式（Ｘ）の化合物またはその塩において、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
式（Ｖ）の化合物またはその塩において、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣ６Ｆ５、
から選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、実施形態６３～６５、６７、および６８のいずれか１つに記載の方法。
７０．各一価の窒素保護基が、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される、実施形態６９に記載の方法。
７１．Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する、実施形態６９に記載の方法。
７２．式（Ｘ）の化合物またはその塩において、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、Ｃｂｚであるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、Ｎ－フタルイミドを形成する、実施形態６９～７１のいずれか１つに記載の方法。
７３．式（Ｖ）の化合物またはその塩において、Ｘｂが、－ＯＣ６Ｆ５であり、Ｘｃが、Ｆである、実施形態６９～７２のいずれか１つに記載の方法。
７４．式（Ｘ）の化合物またはその塩と、式（Ｖ）の化合物またはその塩との組み合わせが、少なくとも１つの第８の塩基の存在下で行われる、実施形態６９～７３のいずれか１つに記載の方法。
７５．少なくとも１つの第８の塩基が、アルコキシ塩基である、実施形態７４に記載の方法。
７６．アルコキシ塩基が、リチウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＬｉ）、ナトリウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＮａ）、カリウムｔ－アミレート（ｔ－ＡｍＯＫ）、およびリチウムｔ－ブトキシド（ＬｉＯｔ－Ｂｕ）から選択される、実施形態７５に記載の方法。
７７．式（Ｘ）の化合物、
またはその塩が、式（ＩＶ）の化合物、
またはその塩を、化合物１、
またはその塩と組み合わせて、式（Ｘ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
式中、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、実施形態６９～７６のいずれか１つに記載の方法。
７８．各一価の窒素保護基が、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される、実施形態７７に記載の方法。
７９．Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する、実施形態７７に記載の方法。
８０．式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、Ｘａが、Ｂｒであり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、Ｎ－フタルイミドを形成する、実施形態７７または７９に記載の方法。
８１．式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、Ｘａが、Ｂｒであり、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である、実施形態７７または７８に記載の方法。
８２．式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、化合物またはその塩との組み合わせが、少なくとも１つの第９の塩基の存在下で行われる、実施形態７７～８１のいずれか１つに記載の方法。
８３．少なくとも１つの第９の塩基が、炭酸塩塩基、水酸化物塩基、アルコキシド塩基、酢酸塩塩基、アミン塩基、リン酸塩塩基、および硫酸塩塩基から選択される、実施形態８２に記載の方法。
８４．少なくとも１つの第９の塩基が、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、任意にＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、またはＩＰＡ中で、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔ－Ｂｕ）、任意にＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、またはＩＰＡ中で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔ－Ｂｕ）、ピリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、任意にＩＰＡ中で、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、ｔ－Ｂｕ－テトラメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ピリジン、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、三塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、および三塩基性リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）から選択される、実施形態８２または８３に記載の方法。
８５．少なくとも１つの第９の塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である、実施形態８２～８４のいずれか１つに記載の方法。
８６．式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせが、少なくとも１つの金属触媒をさらに含む、実施形態７７～８５のいずれか１つに記載の方法。
８７．少なくとも１つの金属触媒が、パラジウム触媒および銅触媒から選択される、実施形態８６に記載の方法。
８８ａ．パラジウム触媒が、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル）Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ－フェニル－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′－メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１′，３′，５′－トリフェニル－１′Ｈ－［１，４′］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジクロロ［１，１′－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、ジクロロ［２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２）、Ｐｄ２ｄｂａ３／ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＤＰＥＰｈｏｓ）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，２，３，４，５－ペンタフェニル－１′－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１）、アリル（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフラート、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、トリフルオロメタンスルホネートアリル［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート／Ｐｄ２ｄｂａ３（ＳＰｈｏｓ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（ＰＥＰＳＩＩｐｅｎｔ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフェニル－１－メチル－１－シクロプロピル）ホスフィン／Ｐｄ２ｄｂａ３（ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）、および１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，２－ジフェニル－１－メチルシクロプロパン／Ｐｄ２ｄｂａ３（Ｃｙ－ｃＢＲＩＤＰ／Ｐｄ２ｄｂａ３）から選択される、実施形態８７に記載の方法。
８８ｂ．活性触媒であるパラジウム（０）２－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）が、パラジウム（ＩＩ）ｔＢｕＸＰｈｏｓ前触媒（Ｇ１～Ｇ３）、またはパラジウム（０）源、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）の組み合わせを使用して、ならびに最終的に、還元剤およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ）の存在下で、パラジウム（ＩＩ）源、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（Ｃｌ）２を使用することによって生成される、実施形態８７に記載の方法。
８９．銅触媒が、フッ化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート、および銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートトルエン複合体から選択され、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン）、１，１０－フェナントロリン、８－ヒドロキシキノリン、トランス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、シス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、２－ピコリン酸、２，２’－ビピリジン、２－アセチルシクロヘキサノン、１，３－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－プロパンジオン、ｒａｃ－ＢＩＮＯＬ、ジピバロイルメタン、２－イソブチリルシクロヘキサノン、２－アミノ－４，６－ピリミジンジオール、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－メトキシシクロヘキサン－１，２，３，４，５－ペントール、サリチルアルドオキシム、グリコール酸、Ｌ－プロリン、２，２′－ジピリジル、Ｎ－シクロヘキシル－２，６－ビス（１－メチルエチル）ベンゼンアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－１，３－プロパンジアミン、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，３－プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジエチルエタン－１，２－ジアミン、３－（ジメチルアミノ）－プロピルアミン、１，４－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、ジエチレントリアミン、およびトランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンなどのリガンドで任意に置換される、実施形態８７に記載の方法。
９０．少なくとも１つの金属触媒が、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、またはそれらの組み合わせである、実施形態８６～８９のいずれか１つに記載の方法。
９１．式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせが、ヨウ化銅（ＣｕＩ）をさらに含む、実施形態７７～８８のいずれか１つに記載の方法。
９２．式（ＩＶ）の化合物またはその塩と、化合物１またはその塩との組み合わせが、ジシクロヘキシルアミン（ＤＭＣＨＤＡ）をさらに含む、実施形態９１に記載の方法。
９３．式（ＩＶ）の化合物、
またはその塩が、式（ＸＩ）の化合物、
またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、
またはその塩と組み合わせて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
式（ＸＩ）の化合物またはその塩において、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、実施形態７７～７９および８２～９２のいずれか１つに記載の方法。
９４．各一価の窒素保護基が、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される、実施形態９３に記載の方法。
９５．Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する、実施形態９３に記載の方法。
９６．式（ＸＩ）の化合物またはその塩において、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である、実施形態９３または９４に記載の方法。
９７．式（ＸＩ）の化合物またはその塩において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、Ｎ－フタルイミドを形成する、実施形態９３または９５に記載の方法。
９８．式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘａが、Ｂｒであり、Ｘｄが、Ｆである、実施形態９３～９７のいずれか１つに記載の方法。
９９．式（ＸＩ）の化合物またはその塩と、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩との組み合わせが、少なくとも１つの第１０の塩基の存在下で行われる、実施形態９３～９８のいずれか１つに記載の方法。
１００．少なくとも１つの第１０の塩基が、炭酸塩塩基である、実施形態９９に記載の方法。
１０１．少なくとも１つの第１０の塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である、実施形態９９または１００に記載の方法。
１０２．式（ＸＩ）の化合物またはその塩と、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩との組み合わせが、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）をさらに含む、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．式（ＸＩ）の化合物、
またはその塩が、式（ＸＩＩ）の化合物、
またはその塩を、式（ＸＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｒ３が、一価の窒素保護基である、実施形態９３～１０２のいずれか１つに記載の方法。
１０４．各一価の窒素保護基が、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、およびＮ－フタルイミドから選択される、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｒ３が、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、実施形態１０３または１０４に記載の方法。
１０６．式（ＸＩ）の化合物またはその塩への式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩の変換が、
１）（ＸＩＩ）の化合物の１級アミンまたはその塩を、保護アミン－ＮＲ１Ｒ２に変換するステップと、
２）Ｒ３を脱保護して、式（ＸＩ）の化合物またはその塩を生成するステップと、を含む、実施形態１０３～１０５のいずれか１つに記載の方法。
１０７．ステップ１）における変換が、クロロギ酸ベンジル（Ｃｂｚ－Ｃｌ）および炭酸カリウム（ＫＯＨ）の存在下で行われる、実施形態１０６に記載の方法。
１０８．ステップ２）におけるＲ３が、塩酸（ＨＣｌ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、またはトリフルオロ酢酸で脱保護される、実施形態１０６または１０７に記載の方法。
１０９．式（ＸＩＩ）の化合物、
またはその塩が、式（ＸＶ）の化合物、
またはその塩を、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
式（ＸＶ）の化合物またはその塩において、Ｒ３が、一価の窒素保護基である、実施形態１０３～１０８のいずれか１つに記載の方法。
１１０．各一価の窒素保護基が、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される、実施形態１０９に記載の方法。
１１１．式（ＸＶ）の化合物またはその塩において、Ｒ３が、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、実施形態１０９または１１０に記載の方法。
１１２．式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩への式（ＸＶ）の化合物またはその塩の変換が、
１）式（ＸＶ）の化合物、
またはその塩を、式（ＸＩＶ）の化合物、
またはその塩に変換するステップと、
２）式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩を、式（ＸＩＩＩ）の化合物、
またはその塩に変換するステップと、
３）式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩に変換するステップと、を含み、
式（ＸＩＩＩ）～（ＸＶ）の化合物またはそれらの塩において、Ｒ３が、一価の窒素保護基であり、式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩において、
Ｒ４が、－ＳＯ２Ｒであり、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される、実施形態１０９～１１１のいずれか１つに記載の方法。
１１３．各一価の窒素保護基が、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される、実施形態１１２に記載の方法。
１１４．式（ＸＩＩＩ）～（ＸＶ）の化合物またはそれらの塩において、Ｒ３が、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、実施形態１１２または１１３に記載の方法。
１１５．式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩において、Ｒ４が、４－ニトロベンジルスルホニルクロリド（ＮｓＣｌ）である、実施形態１１２～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１６．式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩への式（ＸＶ）の化合物またはその塩の変換が、４－ニトロベンジルスルホニルクロリド（ＮｓＣｌ）および少なくとも１つの第１１の塩基の存在下で行われる、実施形態１１２～１１５のいずれか１つに記載の方法。
１１７．少なくとも１つの第１１の塩基が、アミン塩基または炭酸塩塩基である、実施形態１１６に記載の方法。
１１８．式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその塩への式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩の変換が、アジド源の存在下で行われる、実施形態１１２～１１７のいずれか１つに記載の方法。
１１９．アジド源が、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）である、実施形態１１８に記載の方法。
１２０．式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩への式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその塩の変換が、還元反応条件の存在下で行われる、実施形態１１２～１１９のいずれか１つに記載の方法。
１２１．還元反応条件が、水素ガス（Ｈ２）ならびに二酸化白金（ＰｔＯ２）およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）から選択される金属触媒を含む、実施形態１２０に記載の方法。
１２２．式（ＸＶ）の化合物、
またはその塩が、化合物２、
またはその塩を、式（ＸＶ）の化合物またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１１２～１２１のいずれか１つに記載の方法。
１２３．式（ＸＶ）の化合物またはその塩への化合物２またはその塩の変換が、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）の存在下で行われる、実施形態１２２に記載の方法。
１２４．式（ＸＶ）の化合物またはその塩を、Ｌ－グルタミン酸と組み合わせることをさらに含む、実施形態１２３に記載の方法。
１２５．化合物２、
またはその塩が、化合物３、
またはその塩を、化合物２またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１２２または１２４に記載の方法。
１２６．化合物２またはその塩への化合物３またはその塩の変換が、還元剤または少なくとも１つの溶媒の存在下で行われる、実施形態１２５に記載の方法。
１２７．還元剤が、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）である、実施形態１２６に記載の方法。
１２８．少なくとも１つの溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）である、実施形態１２７に記載の方法。
１２９．化合物３、
またはその塩が、化合物（±）－３、
またはその塩のキラル分割によって調製される、実施形態１２５～１２８のいずれか１つに記載の方法。
１３０．化合物（±）－３のキラル分解が、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル模擬移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィー、生物学的分割、酵素分解、液体クロマトグラフィー、塩分解、および非対称水素化から選択される方法を使用して行われる、実施形態１２９に記載の方法。
１３１．化合物（±）－３、
またはその塩が、化合物（±）－４、
またはその塩を、化合物（±）－３またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１２９または１３０に記載の方法。
１３２．化合物（±）－３またはその塩への化合物（±）－４またはその塩の変換が、還元反応条件の存在下で行われる、実施形態１３１に記載の方法。
１３３．還元反応条件が、水素ガス（Ｈ２）およびラネーニッケルを含む、実施形態１３２に記載の方法。
１３４．化合物（±）－４、
またはその塩が、化合物５、
またはその塩を、２－ニトロプロパンと組み合わせて、化合物（±）－４またはその塩を生成することによって調製される、実施形態１３１～１３３のいずれか１つに記載の方法。
１３５．化合物５またはその塩と、２－ニトロプロパンとの組み合わせが、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる、実施形態１３４に記載の方法。
１３６．化合物５、
またはその塩が、δ－バレロラクトンを化合物５またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１３４または１３５に記載の方法。
１３７．化合物５またはその塩へのδ－バレロラクトンの変換が、
１）δ－バレロラクトンをギ酸アルキルおよび少なくとも１つの第１２の塩基と組み合わせるステップと、
２）ステップ１）の生成物をパラホルムアルデヒドと組み合わせるステップと、を含む、実施形態１３６に記載の方法。
１３８．方法が、ステップ２）の生成物をＳｉＯ２と接触させて、化合物５またはその塩を生成することをさらに含む、実施形態１３７に記載の方法。
１３９．ギ酸アルキルが、ギ酸エチルであり、少なくとも１つの第１２の塩基が、水素化ナトリウム（ＮａＨ）である、実施形態１３７または１３８に記載の方法。
１４０．化合物１、
またはその塩が、化合物６、
またはその塩を、化合物１またはその塩に変換することによって調製される、実施形態３～２４および７７～９２のいずれか１つに記載の方法。
１４１．化合物１またはその塩への化合物６またはその塩の変換が、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ－７－エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる、実施形態１４０に記載の方法。
１４２．化合物６、
またはその塩が、化合物７、
またはその塩を、化合物６またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１４０または１４１に記載の方法。
１４３．化合物６またはその塩への化合物７またはその塩の変換が、少なくとも１つの第１３の塩基および少なくとも１つの溶媒の存在下で行われる、実施形態１４２に記載の方法。
１４４．少なくとも１つの第１３の塩基が、水酸化カリウム（ＫＯＨ）である、実施形態１４３に記載の方法。
１４５．少なくとも１つの溶媒が、メタノール（ＭｅＯＨ）である、実施形態１４３または１４４に記載の方法。
１４６．化合物７、
またはその塩が、化合物８、
またはその塩を、化合物９、
またはその塩と組み合わせて、化合物７またはその塩を生成することによって調製される、実施形態１４２～１４５のいずれか１つに記載の方法。
１４７．化合物８またはその塩と、化合物９またはその塩との組み合わせが、ホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下で行われる、実施形態１４６に記載の方法。
１４８．ホスフィンが、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である、実施形態１４７に記載の方法。
１４９．アゾジカルボキシレートが、ジイソプロピルアゾカルボキシレート（ＤＩＡＤ）である、実施形態１４７または１４８に記載の方法。
１５０．化合物８またはその塩と、化合物９またはその塩との組み合わせが、スルホニルクロリドおよび少なくとも１つの第１４の塩基の存在下で行われる、実施形態１４６～１４９のいずれか１つに記載の方法。
１５１．スルホニルクロリドが、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）またはｐ－トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）である、実施形態１５０に記載の方法。
１５２．少なくとも１つの第１４の塩基が、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）である、実施形態１５０または１５１に記載の方法。
１５３．化合物８、
またはその塩が、化合物１０、
またはその塩を、化合物８またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１４６～１５２のいずれか１つに記載の方法。
１５４．化合物８またはその塩への化合物１０またはその塩の変換が、還元剤の存在下で行われる、実施形態１５３に記載の方法。
１５５．還元剤が、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、三フッ化ホウ素／水素化ホウ素ナトリウム（ＢＦ３／ＮａＢＨ４）、ボラン（ＢＨ３）、ならびにボランジメチルスルフィド（ＢＨ３ＳＭｅ２）およびボランテトラヒドロフラン（ＢＨ３－ＴＨＦ）などのボラン複合体、ビトリド（ビス（２－メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム）、水素化ホウ素亜鉛（Ｚｎ（ＢＨ４）２）、および水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）から選択される、実施形態１５４に記載の方法。
１５６．化合物１０、
またはその塩が、化合物１１、
またはその塩を、化合物１０またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１５３～１５５のいずれか１つに記載の方法。
１５７．化合物１０またはその塩への化合物１１またはその塩の変換が、少なくとも１つの第１５の塩基および少なくとも１つの溶媒の存在下で行われる、実施形態１５６に記載の方法。
１５８．少なくとも１つの第１５の塩基が、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、および水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）から選択される、実施形態１５７に記載の方法。
１５９．少なくとも１つの溶媒が、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エチレングリコール、ジエチレングリコール、および水から選択される、実施形態１５７または１５８に記載の方法。
１６０．化合物１１、
またはその塩が、化合物１２、
またはその塩を、化合物１１またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１５６～１５９のいずれか１つに記載の方法。
１６１．化合物１１またはその塩への化合物１２またはその塩の変換が、シアニド源の存在下で行われる、実施形態１６０に記載の方法。
１６２．シアニド源が、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）である、実施形態１６１に記載の方法。
１６３．化合物１２、
またはその塩が、化合物１３、
またはその塩を、化合物１２またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１６０または１６２のいずれか１つに記載の方法。
１６４．化合物１２またはその塩への化合物１３またはその塩の変換が、ホスフィン、臭素源、および少なくとも１つの第１６の塩基の存在下で行われる、実施形態１６３に記載の方法。
１６５．ホスフィンが、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である、実施形態１６４に記載の方法。
１６６．臭素源が、分子臭素（Ｂｒ２）である、実施形態１６４または１６５に記載の方法。
１６７．少なくとも１つの第１６の塩基が、ピリジンである、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の方法。
１６８．化合物１３、
またはその塩が、化合物１４、
またはその塩を、化合物１３またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１６３～１６７のいずれか１つに記載の方法。
１６９．化合物１３またはその塩への化合物１４またはその塩の変換が、還元剤の存在下で行われる、実施形態１６８に記載の方法。
１７０．還元剤が、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、三フッ化ホウ素／水素化ホウ素ナトリウム（ＢＦ３／ＮａＢＨ４）、ボラン（ＢＨ３）、ならびにボランジメチルスルフィド（ＢＨ３ＳＭｅ２）およびボランテトラヒドロフラン（ＢＨ３－ＴＨＦ）などのボラン複合体、ビトリド（ビス（２－メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム）、水素化ホウ素亜鉛（Ｚｎ（ＢＨ４）２）、および水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）から選択される、実施形態１６９に記載の方法。
１７１．化合物１４、
またはその塩が、化合物１５、
またはその塩を、化合物１４またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１６８～１７０のいずれか１つに記載の方法。
１７２．化合物１４またはその塩への化合物１５またはその塩の変換が、メタノール（ＭｅＯＨ）中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の存在下で行われる、実施形態１７１に記載の方法。
１７３．化合物１５、
またはその塩が、化合物１６、
またはその塩を、化合物１５またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１７１または１７２に記載の方法。
１７４．化合物１５またはその塩への化合物１６またはその塩の変換が、エチル２－ジアゾアセテートおよび金属触媒の存在下で行われる、実施形態１７３に記載の方法。
１７５．金属触媒が、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（Ｒｈ２（ＯＡｃ）４）または銅トリフラート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）である、実施形態１７４に記載の方法。
１７６．化合物１６、
またはその塩が、化合物１７、
またはその塩を、化合物１６またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１７３～１７５のいずれか１つに記載の方法。
１７７．化合物１６またはその塩への化合物１７またはその塩の変換が、少なくとも１つの第１７の塩基の存在下で行われる、実施形態１７６に記載の方法。
１７８．少なくとも１つの第１７の塩基が、カリウムｔ－ブトキシド（ＫＯｔ－Ｂｕ）である、実施形態１７７に記載の方法。
１７９．化合物１７、
またはその塩が、化合物１８、
またはその塩を、化合物１７またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１７６～１７８のいずれか１つに記載の方法。
１８０．化合物１８またはその塩と、化合物１７またはその塩との組み合わせが、ホスフィン、臭素源、および少なくとも１つの第１８の塩基の存在下で行われる、実施形態１７９に記載の方法。
１８１．ホスフィンが、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である、実施形態１８０に記載の方法。
１８２．臭素源が、分子臭素（Ｂｒ２）である、実施形態１８０または１８１に記載の方法。
１８３．少なくとも１つの第１８の塩基が、ピリジンである、実施形態１８０～１８２のいずれか１つに記載の方法。
１８４．化合物１８、
またはその塩が、化合物１９、
またはその塩を、化合物１８またはその塩に変換することによって調製される、実施形態１７９～１８３のいずれか１つに記載の方法。
１８５．化合物１８またはその塩への化合物１９またはその塩の変換が、臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４）の存在下で行われる、実施形態１８４に記載の方法。
１８６．以下から選択される化合物、
ならびにその塩であって、
式中、
Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘｂが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣ６Ｆ５、
から選択され、
Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
Ｘｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
Ｒ３が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ４が、－ＳＯ２Ｒであり、
Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
式中、
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
化合物が、
またはその塩ではない、化合物、ならびにその塩。
１８７．各一価の窒素保護基が、独立して、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリチル（Ｔｒ）、およびｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）から選択される、実施形態１８６に記載の化合物。
１８８．Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、ベンジリデン、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジクロロフタルイミド、Ｎ－テトラクロロフタルイミド、Ｎ－４－ニトロフタルイミド、Ｎ－チオジグリコロイルアミン、Ｎ－ジチアスクシンイミド、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，３－ジメチルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－２，５－ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロール（ＢＩＰＳＯＰ）、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン（ＳＴＡＢＡＳＥ）、Ｎ－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジシライソインドリン（Ｂｅｎｚｏｓｔａｂａｓｅ、ＢＳＢ）、Ｎ－ジフェニルシリルジエチレン、Ｎ－５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、Ｎ－５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、および１，３，５－ジオキサジンから選択される窒素保護基を形成する、実施形態１８６に記載の化合物。
一般的な合成
化合物Ｉは、スキーム１に従って合成することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、
１）化合物４５を化合物４６と組み合わせて、化合物４７を生成するステップ、
２）化合物４７を化合物４８に変換するステップ、
３）化合物４８を化合物４０に変換するステップ、および
４）化合物４０を化合物１と組み合わせて、化合物Ｉを生成するステップ、のうちの１つ以上を含むプロセスを対象とする。
いくつかの実施形態では、化合物４５を、アルコキシド塩基の存在下で化合物４６と組み合わせて、化合物４７を生成する。
いくつかの実施形態では、化合物４７は、酸の存在下で化合物４８に変換される。
いくつかの実施形態では、化合物４８は、塩基の存在下で化合物４０に変換される。
いくつかの実施形態では、化合物４０を、塩基および任意に金属触媒の存在下で化合物１と組み合わせて、化合物Ｉを生成する。
いくつかの実施形態では、化合物４０を、銅触媒の存在下で化合物１と組み合わせて、化合物Ｉを生成する。
化合物Ｉは、スキーム２に従って合成することもできる。
いくつかの実施形態では、本開示は、
１）化合物４９を、アルコキシド塩基の存在下で化合物４６と組み合わせて、化合物５０を生成するステップ、
２）化合物５０を化合物４８に変換するステップ、
３）化合物４８を化合物４０に変換するステップ、および
４）化合物４０を化合物１と組み合わせて、化合物Ｉを生成するステップ、のうちの１つ以上を含むプロセスを対象とする。
いくつかの実施形態では、化合物４９を、アルコキシド塩基の存在下で化合物４６と組み合わせて、化合物５０を生成する。
いくつかの実施形態では、化合物５０は、水性塩基の存在下で化合物４８に変換される。
いくつかの実施形態では、化合物４８は、塩基の存在下で化合物４０に変換される。
いくつかの実施形態では、化合物４０を、塩基および任意に少なくとも１つの金属触媒の存在下で化合物１と組み合わせて、化合物Ｉを生成する。
化合物Ｉは、スキーム３に従って合成することもできる。
いくつかの実施形態では、本開示は、
１）化合物４５を化合物１と組み合わせて、化合物５１を生成するステップ、
２）化合物５１を化合物４６と組み合わせて、化合物５２を生成するステップ、
３）化合物５２を化合物５３に変換するステップ、および
４）化合物５３を化合物Ｉに変換するステップ、のうちの１つ以上を含むプロセスを対象とする。
いくつかの実施形態では、化合物４５を、塩基および任意に少なくとも１つの金属触媒の存在下で化合物１と組み合わせて、化合物５１を生成する。
いくつかの実施形態では、化合物５１を、アルコキシド塩基の存在下で化合物４６と組み合わせて、化合物５２を生成する。
いくつかの実施形態では、化合物５２は、酸の存在下で化合物５３に変換される。
いくつかの実施形態では、化合物５２は、パラジウム炭素の存在下で化合物５３に変換される。
いくつかの実施形態では、化合物５３を、塩基および任意に金属触媒の存在下で化合物１に変換される。
化合物Ｉは、本明細書に開示される一般的合成および合成実施例に従って調製した。
本明細書に記載される本開示が、より完全に理解され得るために、以下の一般的な実験手順および実施例が記載される。これらの手順および実施例は、例示的な目的のみのためのものであり、いかなる方法においても本開示を限定するものと解釈されるものではないことを理解されたい。
一般的な実験手順
以下の実施例の特定の略語の定義を下に要約する。
試薬および出発材料を、別途明記されない限り、商業的供給源から得て、精製せずに使用した。
合成実施例
化合物の名称が、本出願のどこかで化合物の構造と矛盾する場合、その構造が名称に優先し、制御されることが意図される。
実施例１：３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６）の合成
ステップ１：［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－オール（１８）の合成
２－ＭｅＴＨＦ（１．３１Ｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７１ｍＬ、２４０．６ｍｍｏｌ）中のメチルシクロプロパンカルボキシレート（１０９ｇ、１．０９ｍｏｌ）の溶液を、モートンフラスコ中で撹拌し、次いで１８℃に冷却した。臭化エチルマグネシウム（７５３ｍＬの３Ｍ、２．２５９ｍｏｌ）を２時間にわたって滴加して、１５～２０℃の温度を制御した。混合物をさらに２時間撹拌し、次いで５℃に冷却し、温度を１０℃未満に維持しながら、冷却（約５～１０℃）ＮａＨＳＯ４（２０ｗ／ｖ％の１．３１Ｌ、２．１８２ｍｏｌ）で滴加して（ゆっくり）クエンチした。有機相を単離し、水相をヘキサン（５００ｍＬ）で再抽出した。水相を廃棄した。有機相を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬの１０ｗ／ｖ％、２３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し（３０℃／約４０トール）、淡黄色液体として１０８．６ｇの［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－オールを得た。試料は、約８重量％の２－ＭｅＴＨＦおよび２重量％のｉＰｒＯＨを１Ｈ ＮＭＲで含有したため、所望の生成物の補正収率は、９１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．９９（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｔｔ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７０－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２１－０．１５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：１－ブロモ－１，１’－ビ（シクロプロパン）（１７）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（７７０ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ（２１６ｇ、８２４ｍｍｏｌ）の溶液を、－１０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５４ｍＬ）中のＢｒ２（１３２ｇ、４２．６ｍＬ、８２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって添加した。混合物をさらに１５分間撹拌し、次いでピリジン（６．２１ｇ、６．３５ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ）を添加したときに、－２０℃にさらに冷却した。［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－オール（７７．０ｇ、７８５ｍｍｏｌ）、ピリジン（６５．２ｇ、６６．７ｍＬ、８２４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（３８５ｍＬ）の溶液を、約－１５～－２０℃で温度を維持しながら滴加した。混合物を、－２０～－１０℃で４５分間撹拌し、次いで、反応が完了する（約１時間）まで、還流（４２℃）に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して、溶媒の大部分を除去した。混合物をヘキサン（１Ｌ）中でスラリー化し、一晩静置し、次いで濾過した。濾過ケーキを、ヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、混合濾液および洗浄液を、ＨＣｌ水溶液（３９２ｍＬの１Ｍ、３９２ｍｍｏｌ）、次いで水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の液体として８２．２ｇ（６５％収率）の１－ブロモ－１，１’－ビ（シクロプロパン）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．３０（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｔｔ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．２１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：１，１’－ビ（シクロプロピリデン）（１６）の合成
ＤＭＳＯ（２２５ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（６２．７ｇ、５５９ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の粗１－ブロモ－１－シクロプロピル－シクロプロパン（７５．０ｇ、４６５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を氷水浴で１０～２５℃に維持しながら滴加した。１時間後、添加を完了し、混合物を周囲温度に温めた。２０分後、１ＨＮＭＲは、反応物がかなり清浄であり、ほぼ完了したことを示した。
一晩撹拌した後、生成物を、凝縮器で、－５℃でレシーバーを氷／ｉ－ＰｒＯＨ浴中でフラスコ間真空蒸留することによって単離した。１００トールから４０トールまでゆっくりと真空にした。ポット外部温度を７０℃から８０℃に上昇させた。蒸留液をレシーバーにゆっくりと収集し（２０～３０℃のヘッド温度）、所望の生成物、ｔ－ＢｕＯＨおよび少量のＤＭＳＯ（１．０：１．１：０．１５のモル比）の混合物である４０．８ｇの無色の液体を得た。
上記の生成物を、１４／２０ ６インチのＶｉｇｒｅａｕｘカラムを使用して、窒素ブランケット下、大気圧で再蒸留した。凝縮器を２℃に冷却し、レシーバーを氷水浴に入れた。収集した蒸留液（ｂｐ６０～６２℃）により、無色の液体として２８．７ｇを得、これは再び所望の生成物、ｔ－ＢｕＯＨおよびＤＭＳＯの混合物（１．０：１．８：０．１５のモル比）であった。計算された収率（１Ｈ ＮＭＲ）は、１０．０ｇの１，１’－ビ（シクロプロピリデン）であった。
外部ポット温度を周囲温度から７０℃に上昇させながら、減圧（５０～３０トール）下で蒸留を続けた。追加の蒸留液を冷却したレシーバー（氷／ｉ－ＰｒＯＨ）に収集して、微量のｔ－ＢｕＯＨおよびＤＭＳＯを含有する追加の６．９ｇの１，１’－ビ（シクロプロピリデン）を収集し、合計収率を１６．９ｇ（４５％）とした。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．１９（ｓ，８Ｈ）。
ステップ４：エチルジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボキシレート（１５）の合成
窒素パージした１Ｌジャケット付き反応容器に、Ｒｈ（ＯＡｃ）２（１４．４３ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビ（シクロプロピリデン）（１７０ｇ、２．１２２ｍｏｌ）、およびＤＣＭ（３７７．７ｍＬ）を充填した。ジャケットを０℃（内部温度０．６℃）で冷却した。定量ポンプを使用して、エチル２－ジアゾアセテート（４１１．６ｇ、３７９．４ｍＬ、３．６０７ｍｏｌ）を０．０８ｍＬ／分（４．８ｍＬ／時）で添加した。６８時間後（２９５ｍＬを添加）、添加を停止した（添加したエチル２－ジアゾアセテートの総量は、約３２０ｍＬまたは１．３当量であった）。濃い琥珀色の反応混合物を、２０℃に温めた。セライトを添加し（２９ｇ；２ｇ／ｇ触媒）、反応混合物を一晩静置した。
反応混合物の一部を、セライト充填床を使用して濾過した。ＤＣＭを充填したＳｉＯ２（８０ｇ）床を調製した。残りの濾過されていない懸濁液を、ＳｉＯ２（４０ｇ）でスラリー化し、ＳｉＯ２床を使用して真空下で濾過した。フラスコ／床を、ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で洗浄した。セライト濾液およびＳｉＯ２濾液／洗浄液を混合し、濃縮して、４０９ｇ（１１６％）の暗褐色の液体を得た。
ＳｉＯ２（３００ｇ）の床にヘキサンを充填した。上記で得られた濃縮物を、ヘプタン／ヘキサン（約３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、ヘキサン（４００ｍＬ）を使用して、充填したＳｉＯ２床にロードした。カラムを１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、約４００ｍＬの画分を収集し、溶出溶媒は、橙色に変色した（褐色バンドはＳｉＯ２床上に留まった）。画分１は橙色、画分２は黄色、画分３は淡黄色、画分４は黄色味を帯びている。画分１～３を混合し、濃縮して、橙色の液体として３４１．６ｇのエチルジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボキシレート（収率９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－０．９４（ｍ，４Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルメタノール（１３）の合成
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２４ｇ、６１６．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のエチルジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボキシレート（１００ｇ、６０１．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、混合物を穏やかに還流させた。反応温度を、氷浴および添加速度で制御した。添加は９０分かかり、混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水（２４ｍＬ、１．３３２ｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（２４ｍＬの２Ｍ、４８．００ｍｍｏｌ）、次いで水（７２ｍＬ、３．９９７ｍｏｌ）を添加して反応をクエンチした。スラリーをセライト上で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。油を、３００ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色の油としてジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルメタノール（５８．５ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８１（ｍ，４Ｈ），０．７１－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．４９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６：７－（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン（１２）の合成
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ（９８．５ｇ、３７５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＢｒ２（５９．６ｇ、３７２．９ｍｍｏｌ）の溶液を－１５℃で滴加した。反応混合物を、－１５℃で１５分間撹拌し、次いで－３０℃に冷却した。混合物に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルメタノール（４３．２ｇ、３４７．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０ｍＬ、３７０．９ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたって滴加した。添加後、反応物を－５℃で１時間撹拌し、その際、１Ｈ ＮＭＲによる分析により完全な反応を示した。反応混合物を、約１００ｍＬのスラリーが残るまで、真空（３５℃／２００トール）で濃縮した。スラリーを約５００ｍＬの１０％ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで希釈し、固体を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、さらに多くの沈殿物を得、これを濾過によって除去した。濾液を再び濃縮し、スラリーを２５０ｍＬの１０％ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで希釈した。沈殿物を濾過によって除去し、５０ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、７－（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン（６５ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０２－０．９１（ｍ，５Ｈ），０．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８，３．７，１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
生成物を、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ７：２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）アセトニトリル（１１）の合成
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中の７－（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン（６５ｇ、３４７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（１７．５ｇ、３５７．１ｍｍｏｌ）を添加した。赤色混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応物をＮａ２ＣＯ３（１，０００ｍＬ）中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留Ｅｔ２ＯおよびＰＰｈ３Ｏを含有する濃い赤色油として２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）アセトニトリル（４５．９ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０３－０．８８（ｍ，４Ｈ），０．７８－０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ８：２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）酢酸（１０）の合成
エタノール（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）アセトニトリル（４５ｇ、３３７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１００ｇの５０ｗ／ｗ％、１．２５０ｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、残りの水相を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で２回抽出した。水相を６Ｍ ＨＣｌ（２２０ｍＬ、１．３２０ｍｏｌ）で酸性化し、暗色混合物を、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で２回抽出した。有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ＭＴＢＥおよび微量のＰＰｈ３Ｏを含有する暗黄色固体として、２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）酢酸（３１．８ｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２，４．０，０．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．５５－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ９：２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エタン－１－オール（８）の合成
ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）酢酸（２８．４ｇ、１８６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８．２ｇ、２１０．５ｍｍｏｌ）（ペレット）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した（１Ｈ ＮＭＲは完全な反応を示した）。反応物を、水（８．２ｍＬ、４５５．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１５ｗ／ｗ％の８．２ｍＬ）、次いで水（２４．６ｍＬ、１．３６６ｍｏｌ）を注意深く順次加えて反応をクエンチした。スラリーに、ＭｇＳＯ４を添加し、スラリーを周囲温度で３０分間撹拌した。淡黄色の沈殿物をセライトを使用して濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。濾液を真空中（３５℃、１５０トール）で濃縮し、約９％のＭＴＢＥを含有する黄色の油として、２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エタン－１－オール（２４．３ｇ、収率９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８９－０．７４（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．５３－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ１０：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレート（７）の合成
ＤＩＡＤ（４９０ｍＬ、２．４９ｍｏｌ、１．１５当量）を、トルエン（３Ｌ）中の２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エタン－１－オール（８５重量％、３４５ｇ、２．１７ｍｏｌ、１当量）、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレート（５５５．６ｇ、２．１７ｍｏｌ、１当量）、およびトリフェニルホスフィン（６５４．６ｇ、２．４９ｍｏｌ、１．１５当量）の懸濁液に添加した。４０℃で一晩撹拌した後、反応物をヘプタン（１．２Ｌ）で希釈し、６０分間にわたって２０℃に冷却し、トリフェニルホスフィンオキシド－ＤＩＡＤ複合体の大部分が結晶化することを可能にした。周囲温度で、混合物を濾過した時点で、ケーキをヘプタン（１．５Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。濾液を減圧下で濃縮し、粘性黄色油として粗１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレート（１．２ｋｇ）を得た。残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。無色の油を、ヘプタン（２００ｍＬ）で希釈し、０℃で約３０分間撹拌した。得られた白色固体を濾過して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレート（６０３．７ｇ、収率７４％、純度９５％超）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６－０．８２（ｍ，４Ｈ），０．６４－０．６０
（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．４６（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６）の合成
水中の水酸化カリウムの４５％の溶液（７６０ｍＬ、８．８ｍｏｌ、１０．０当量）を、内部温度を５０℃未満に維持して、メタノール（１Ｌ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレート（３３０ｇ、８７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の加熱溶液（４０℃）に少しずつ添加した。反応物を、５０℃で一晩撹拌し、この時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を減圧下で部分的に濃縮し、メタノールの大部分を除去した。得られた溶液を、水（１．６５Ｌ）および２－ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）で希釈した。層を激しく振って、分離した。水層を、２－ＭｅＴＨＦ（６６０ｍＬ）で再び洗浄した。水層を５℃に冷却し、内部温度を１０～３０℃に維持しながら、６ＭのＨＣｌ水溶液（２．２４Ｌ）でｐＨ１に部分的に調整した。この生成物は、ほぼｐＨ７で結晶化し始め、強いオフガスを伴っていた。得られた懸濁液を、２－ＭｅＴＨＦ（２．７Ｌ）で希釈し、生成物を有機層に溶解させた。撹拌を停止し、層を分離した。水層を、２－ＭｅＴＨＦ（６６０ｍＬ）で再抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（６６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で、５０℃で濃縮した。ヘプタン（２Ｌ）を添加し、混合物を減圧下で部分的に濃縮して、２－ＭｅＴＨＦの大部分を除去した。混合物を撹拌し、室温に冷却した。得られた固体を濾過し、ヘプタン（６６０ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空下、３５℃で一晩乾燥させ、白色固体として３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２００．２ｇ、収率９２％、純度９９％超）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，１Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，４Ｈ），０．６２－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝４９７．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６）の代替合成
ステップ１：エチル３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２４）の合成
５５ｗ／ｗ％のヒドラジン水和物（２９ｍＬ、５１５ｍｍｏｌ、１．０３当量）を、エタノール（０．４５Ｌ）中のジエチル２－（エトキシメチレン）プロパンジオエート（１０８ｇ、５００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に滴加した。得られた混合物を２０時間還流に加熱し、その後、ＨＰＬＣは、完全な反応を示した。混合物は、周囲温度に冷却したときにスラリーであった。固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空オーブンで乾燥させて、オフホワイト色の固体として４６ｇ（６０％）のエチル３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを得た。
ステップ２：エチル３－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２３）の合成
２，３－ジヒドロピラン（１８ｍＬ、１９７．２ｍｍｏｌ、１．０３当量）を、アセトニトリル（１８０ｍＬ）中のエチル３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３０ｇ、１９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、得られた混合物を０℃で冷却した。ｐ－トルエンスルホン酸水和物（１．２６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、０．０３５当量）を、固体として一度に添加した。２時間後、混合物を１０℃に温めた。２時間後、ＨＰＬＣは、完全な変換を示した。固体を濾過によって収集し、アセトニトリル（２×３５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空オーブン中で乾燥させて、オフホワイト色の固体としてエチル３－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３９．２ｇ、８５％）を得た。
ステップ３：エチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２１）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エチルメタンスルホネート（９．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、１．０４当量）およびエチル３－ヒドロキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、室温で撹拌した。次いで、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（５．７ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。１２時間加熱した後、ＨＰＬＣは、完全な反応を示した。１００ｍＬの水を添加し、続いて７５ｍＬの酢酸エチルを添加した。相を分離し、有機層を２５ｍｌの水で洗浄した。有機層を濾過し、濃縮し、４０℃で真空オーブン中で乾燥させ、淡黄色固体としてエチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１４．３ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
ステップ４：３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２０）の合成
１，４－ジオキサン（１３８ｍＬ、５７２ｍｍｏｌ、２９当量）中の４Ｎ ＨＣｌ中のエチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（７．１５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で撹拌した。沈殿物は、約３０分間の撹拌後に形成を開始した。１時間後、ヘプタン（７５ｍＬ）を添加し、固体を濾過によって収集し、ヘプタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空オーブン中で乾燥させて、淡黄色固体としてエチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４．０３ｇ）を得、これをその後使用した。
ステップ５：３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６）の合成
４５％の水酸化カリウム水溶液（６ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１０当量）を、メタノール（１２ｍＬ）中のエチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４．０３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を４５℃で２０時間撹拌した。水（２０ｍＬ）および２－メチルテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（８ｍＬ）で洗浄し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に調整した。２－メチルテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相を、２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２．７３ｇ、純度９５．３％、２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エチルメタンスルホネートから３ステップにわたって収率４８％）を得た。
実施例３：ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボン酸（１４）の代替合成
ステップ１：エチル２－シクロプロピリデンアセテート（２６）の合成
磁気撹拌棒を備えた３０００ｍＬの丸底フラスコに、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（２００ｇ、１１４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、メタノール（６００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧（２５℃の水浴）下で蒸発させた。残留した油を、磁気撹拌棒を用いてテトラエチレングリコールジメチルエーテル（７００ｍＬ）中に溶解した。次いで、安息香酸（２８ｇ、２２９ｍｍｏｌ、０．２２当量）を添加し、得られた混合物を１００℃（ヒートブロック）に加熱した。エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３６０ｇ、１０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１０００ｍＬの添加漏斗中のジクロロメタン（５５０ｍＬ）中に溶解し、２時間にわたって上記のシクロプロパノン溶液に滴加した。添加後、添加漏斗のスイッチを閉じて、濃縮したジクロロメタンを収集した。得られた混合物を、１００℃でさらに１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、反応混合物を、８３～１００℃の０．５４トールでの分別蒸留によって精製し（凝縮器中の流体の冷却温度は－６℃であり、この条件下のすべての蒸留物を生成物として特定した）、合計で粗エチル２－シクロプロピリデンアセテート（１６４．１９ｇ、Ｑ－ＮＭＲにより純度６１％）を得た。粗エチル２－シクロプロピリデンアセテートを、ペンタン（４００ｍＬ）中に溶解し、氷冷飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧（２５℃の水浴）下で濃縮し、無色の液体としてエチル２－シクロプロピリデンアセテート（９２．５２ｇ、Ｑ－ＮＭＲにより純度８０％、収率５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，５Ｈ）。
質量スペクトル（ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝１２５．８［Ｍ］＋。
ステップ２：エチルジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボキシレート（１５）の合成
シクロプロピル（ジフェニル）スルホニウム（テトラフルオロボラート）（９５％、２６５ｇ、８００ｍｍｏｌ、１．０１当量）を、オーバーヘッド撹拌器を備えた２２Ｌの丸底フラスコ中で非無水ジメチルスルホキシド（４０００ｍＬ）中に溶解した。室温の水を、二次容器に添加した。エチル２－シクロプロピリデンアセテート（Ｑ－ＮＭＲによる純度７９％、３３．７５ｇ；Ｑ－ＮＭＲによる純度８０％、９２．５２ｇ、７９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いて水酸化セシウム水和物（約１０％ Ｈ２Ｏ、１３３ｇ、８００ｍｍｏｌ、１．０１当量を含有する）を一度に添加した。１２０分で、氷を二次容器に添加し、反応物を氷冷メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８Ｌ）で希釈した。氷冷飽和塩化アンモニウム溶液（６Ｌ）を、温度を２５℃未満に保ちながらゆっくりと添加した。水層を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４Ｌ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧（２５℃の水浴）下で濃縮し、淡黄色液体として合計で粗エチルジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボキシレート（３１６．６７ｇ）を得た。
約１７％のエチル２－シクロプロピリデンアセテート（６８．１７ｇ、約１７０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を有する粗エチルジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボキシレートを、室温で非無水ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中に溶解した。シクロプロピル（ジフェニル）スルホニウム（テトラフルオロボラート）（９５％、１９．２ｇ、５８ｍｍｏｌ、０．３４当量）を添加し、続いて水酸化セシウム水和物（約１０％ Ｈ２Ｏ、９．７ｇ、５８ｍｍｏｌ、０．３４当量を含有する）を一度に添加した。１２０分で、反応物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８００ｍＬ）で希釈した。ＤＭＳＯ層を分離し、氷浴で０℃に冷却した。ＭＴＢＥ層を、飽和塩化アンモニウム溶液（６５０ｍＬ）で洗浄した。この水層を分離し、上記のＤＭＳＯ混合物にゆっくりと添加した。得られた水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧（２５℃の水浴）下で濃縮し、粗エチルジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボキシレートを得た。この反応の（別のバッチ（約１７％のエチル２－シクロプロピリデンアセテートを用いた２０４．５１ｇの粗エチルジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボキシレート）を同じ方法で処理し、両方のバッチを組み合わせて精製した。次いで、この組み合わせた混合物を、６８～１２０℃の０．６８トールでの分別蒸留によって精製し（凝縮器中の流体の冷却温度は－６℃であり、この条件下のすべての蒸留物を生成物として特定した）、無色の液体として粗エチルジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボキシレート（８３．３２ｇ、Ｑ－ＮＭＲによる純度６５％、収率４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
１．４９－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，５Ｈ）。
質量スペクトル（ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ－Ｈ］＋。
ステップ３：ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボン酸（１４）の合成
メタノール／ＴＨＦ（８：１、１２６ｍＬ）中のエチルジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボキシレート（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジフェニルスルフィド（６．２４ｇ）の粗混合物に、水（３０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．７２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および水酸化ナトリウム水溶液（２１．０ｇ、５２５．０ｍｍｏｌ、１７．５当量）を添加した。得られた混合物を、４０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣を水（８０ｍＬ）中に溶解し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）で洗浄した。５Ｎ ＨＣｌ（約１１０ｍＬ）を使用して、水層のｐＨを、２に調整した。沈殿物を吸引濾過によって収集し、一定の重量に乾燥させ、白色固体としてジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボン酸（２．９８ｇ、収率７２％、純度９５％超）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２６（ｓ，１Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，４Ｈ）。
質量スペクトル（ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝１３７．０［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例４：２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）酢酸（１０）の代替合成
ステップ１：ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボン酸（１４）の合成
水酸化ナトリウム（２１．５ｇ、５４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、メタノールおよび水の４：１の混合物（５００ｍＬ）中のエチルジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボキシレート（４５．０ｇ、２７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、５５℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣を水（１００ｍＬ）中に懸濁し、５Ｎ ＨＣｌを使用して、ｐＨを２に調整した。形成された沈殿物を吸引濾過によって収集し、一定の重量に乾燥させて、オフホワイト色の固体としてジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボン酸（３１ｇ、収率８５％、純度９５％超）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２５（ｓ，１Ｈ），１．０５（ｍ，４Ｈ），０．８８－０．９６（ｍ，４Ｈ）。
質量スペクトル（ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝１３６．９［Ｍ－Ｈ］＋。
ステップ２：２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）酢酸（１０）の合成
塩化チオニル（１７６ｍＬ、２．４ｍｏｌ、９．６当量）を、ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボン酸（３５ｇ、２５１ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加し、得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、すべての塩化チオニルが除去されるまで、トルエン（２×５０ｍＬ）で共沸した。残渣を、無水アセトニトリル（３Ｌ）で希釈した。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、１９０ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分間にわたって添加した。２時間撹拌した後、酢酸銀（６４ｇ、３８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（７０ｍＬ、５０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、および水（２００ｍＬ）を順次添加した。一晩撹拌した後、反応物をセライトの２インチパッドを通して濾過し、これをアセトニトリル（１００ｍＬ）ですすいだ。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮し、アセトニトリルの大部分を除去した。得られた半固体を、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を、セライト（１インチパッド）を通して再び濾過し、これを追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体（約２．３％のジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－カルボン酸を含有する）として２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）酢酸（２８ｇ、収率７８％、ＧＣ－ＭＳにより純度約８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２，４．０，０．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．５５－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５：２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）酢酸（１０）の代替合成
ステップ１：エチル２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）－２－オキソアセテート（２８）の合成
ジクロロメタン（約４８ｍＬ、溶液の総体積は６０ｍＬであった）中のエチル３－ジアゾ－２－オキソプロピオネート（１６．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中のオクタン酸ロジウム二量体（０．７８ｇ、１ｍｍｏｌ、０．０１６当量）および１，１’－ビ（シクロプロピリデン）（５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、０．０４ｍＬ／分の注射ポンプにより、２４時間にわたって添加し、針先端を溶媒表面の下に保持した。２４時間後、１Ｈ－ＮＭＲ分析は、出発材料（約１０％のホモカップリング副生成物を含む）の８０％変換を示した。反応混合物を室温まで温め、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン中の０～３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ ２×２２０ｇ）によって精製し、淡黄色の液体としてエチル２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）－２－オキソアセテート（７．１ｇ、収率５８％、１ＨＮＭＲによる純度９５％超）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８０（ｍ，４Ｈ）。
質量スペクトル（ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）酢酸（１０）の合成
エチル２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）－２－オキソアセテート（５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ヒドラジン水和物（水中５０～６０％、４．９５ｇ、７７ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（５ｍＬ）の溶液に、－２０℃で滴加した。反応混合物は、添加後、緩い固体となった。混合物を、３０分間にわたって室温に温め、８０℃に５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、反応混合物が溶液になる間、水酸化カリウム（３．６ｇ、６４．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を３回に分けて添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌し、その後、ＧＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を、濃ＨＣｌ（約６ｍＬ）を用いてｐＨ１に調整した。水層を、トルエン（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色固体として２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）酢酸（３．２ｇ、８２％収率、１ＨＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳにより純度約９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｔ，１Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ），０．５２（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝１５１．１［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例６：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレート（７）の代替合成
ステップ１：２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エチルメタンスルホネート（２２）の合成
２－ＭｅＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）－エタン－１－オール（２０ｇ、１４４．６ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（２６．１ｍＬ、１８５．８ｍｍｏｌ、１．２８当量）の混合物を、０℃で冷却した。反応温度を０℃に維持しながら、２－ＭｅＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（１５．１ｍＬ、１９３．７ｍｍｏｌ；１．３４当量）の溶液を、１時間にわたって滴加した。添加が完了した後、混合物を、０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を、周囲温度まで温めた。反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、相を分離した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空乾燥し、褐色固体として２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エチルメタンスルホネート（３３．１ｇ）を得、これを続いて使用した。
ステップ２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレート（７）の合成
ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレート（３８．７ｇ、１５１．２ｍｍｏｌ、１当量）、２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エチルメタンスルホネート（３３．１ｇ、１５２．７ｍｍｏｌ、１．０１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（５５．１ｇ、１６９．３ｍｍｏｌ、１．１２当量）の混合物を、５０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水（３６０ｍＬ）および２－ＭｅＴＨＦ（３６０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を、２－ＭｅＴＨＦ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～３５％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーシステム（ＲｅｄｉＳｅｐ ２２０ｇ）によって精製し、白色固体として化合物１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレート（３４．３ｇ、２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）－エタン－１－オールからの２ステップにわたって収率６７％、純度９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．７８（ｍ，４Ｈ），０．６７－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．４７（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミド（４９）の合成
ステップ１：（Ｓ）－３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（４）の調製
ラセミ３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オンを、ＭｅＯＨ／ＡＣＮ ７０／３０ ｖ／ｖ（標的８０＋／－２ｇ／Ｌ）中８０ｇ／Ｌ＋／－８ｇ／Ｌ中に溶解し、移動相としてＭｅＯＨ／ＡＣＮ ７０／３０ ｖ／ｖを使用して、静止相としてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍ上で分離した。（Ｓ）－３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オンは、ピーク２である。（Ｓ）－３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オンの任意の再結晶化：（Ｓ）－３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（９．５ｋｇ、１．０当量）を、イソプロパノール（７６Ｌ、８体積）中で撹拌し、次いで７０℃超に加熱して、固体を溶解させた。次いで、混合物を４～５時間にわたって２０℃に冷却し、固体を濾過によって単離し、ケーキをイソプロパノール（４．７５Ｌ、０．５体積）で洗浄し、吸引乾燥させた。物質を真空下で乾燥させ、（Ｓ）－３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オンを約９０％回収した。
ステップ２：（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（３）の合成
ラネーニッケル２４００（７７重量％、２．８ｋｇ）の懸濁液を２日間沈降させた。立位液体を、デカントして廃棄し、残留した触媒を水の補助物質（２．６ｋｇ）とともに反応器に充填し、次いでＮ２で脱気した。第２の反応器において、（Ｓ）－３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（１３．９ｋｇ）およびＥｔＯＨ（１７０．８ｋｇ）の混合物を３０℃に加熱し、次いでＮ２で脱気し、次いでラネーニッケルを含有する反応器に移した。移送は、ＥｔＯＨ（２９．８ｋｇ）すすぎを用いて完了した。混合物を窒素で３回パージし、水素で３回パージした。反応器の内容物を６０～６５℃に加熱し、反応が完了する（１８時間）までＨ２（４～８ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物を、１５～２０℃に冷却し、次いで、窒素で３回パージし、次いで、ＥｔＯＨ（３．２ｋｇ）で湿らせたセライト（３．０ｋｇ）のパッドを通して濾過した。反応器およびセライトケーキを、ＥｔＯＨ（２×１４．０ｋｇ）で洗浄した。濾液を、約２５Ｌの最終体積になるまで蒸留し、次いで、４５℃に加熱した。次いで、ＭＴＢＥ（２６９．４ｋｇ）を、４８～５０℃の温度を維持した後、４８～５５℃の周囲圧力で、約３０Ｌの最終体積になるまで蒸留した。ＭＴＢＥのさらに２つの部分（２６９．４ｋｇ、次いで１８７．４ｋｇ）を順次添加し、次いで、約３０Ｌの体積になるまで濃縮した。
反応器の内容物を、（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（７０．１ｇ）で４０℃で播種した。播種した結晶スラリーを、３．５時間にわたって１５℃に冷却し、次いで、１２～１５℃で１６．５時間撹拌し、次いで濾過した。次いで、反応器および濾過ケーキを、冷却（－２～－１０℃）ＭＴＢＥ（２×１０ｋｇ）で洗浄した。濾過ケーキを、一定の重量に乾燥させ、白色の結晶性固体として（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１０．４ｋｇ、８８％）を得た。
（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オンの再結晶化：（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１０．３ｋｇ）およびＤＣＭ（２８．２ｋｇ）の混合物を撹拌し、２５℃に２時間加熱し、次いで、インラインフィルタ（４５ｕｍ）を通して別の反応器に移した。初期反応器を、ＤＣＭ（６．８ｋｇ）で、２１℃で１０分間すすぎ、次いで、インラインフィルタを通して反応器に移した。ＭＴＢＥ（３８．１ｋｇ）を、２５～３０℃の溶液に充填した後、混合物を３５～５２℃の大気圧で２．５時間にわたって約３０Ｌの最終体積になるまで蒸留した。ＭＴＢＥ（３８．２ｋｇ）を、４５～５０℃の反応器に充填した。得られた懸濁液を、４９～５５℃で３．２５時間にわたって約３０Ｌの最終体積になるまで蒸留した。反応器の内容物を、２．５時間にわたって２１℃に冷却し、２０℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過した。反応器および濾過ケーキを、ＭＴＢＥ（７．７ｋｇ、０．０℃）ですすいだ。濾過ケーキを、２日間にわたって乾燥させた。収量：９．１ｋｇ（８８．３％）のオフホワイト色の固体。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝９．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，７Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１７１．１２５９３、実測値１７２．０［Ｍ＋１］＋。
ＧＣＭＳ：１００％（ＡＵＣ）。
キラルＨＰＬＣ：１００％（ＡＵＣ）。
ステップ３：（Ｓ）－３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール（２）の合成
ＬｉＡｌＨ４ペレット（３３２．５ｇ、８．７６０ｍｏｌ、１．５０当量）を、２－ＭｅＴＨＦ（１０．００Ｌ、１０体積）を有する反応器に、３０～４０℃でゆっくりと添加した。次いで、混合物を７５℃に加熱した。（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１，０００ｇ、５．８４０ｍｏｌ、１．００当量）および２－ＭｅＴＨＦ（１０．００Ｌ、１０体積）の混合物を、別個の反応器で調製し、６５℃まで加熱し、次いで、これをＬｉＡｌＨ４混合物を含有する反応器に２時間にわたって慎重に移した。混合物を、反応が完了する（１８～２４時間）まで７０℃で撹拌し、次いで、０～１０℃に冷却した。次いで、混合物の温度を３０℃未満に維持しながら、水（４００．０ｍＬ、１×ＬｉＡｌＨ４重量）を慎重に添加した。次いで、混合物温度を３０℃未満に維持しながら、１５％ＮａＯＨ水溶液（４００．０ｍＬ、１×ＬｉＡｌＨ４重量）を添加し、続いて、水（４００．０ｍＬ、１×ＬｉＡｌＨ４重量）を添加した。次いで、得られた混合物を６０℃に加熱し、その温度で少なくとも３０分間保持した。混合物を２０～３０℃に冷却し、次いでセライト（２００ｇ、２０重量％）を添加した。次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。反応器および濾過ケーキを、２－ＭｅＴＨＦ（４．０Ｌ、４．０体積）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、透明な油としてピロリジン化合物（Ｓ）－３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール（８７２ｇ；収率９４．９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ３．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７－１．２５（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
２－メチルテトラヒドロフラン（２３Ｌ）中の（Ｓ）－３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール（２３２５ｇ、１４．８ｍｏｌ）および６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－カルボキサミド（３４００ｇ、１５．５ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、次いで、炭酸カリウム（２６５０ｇ、１９．２ｍｏｌ）および脱イオン水（７Ｌ）を添加した。混合物を、反応が完了する（１６時間以上）まで２５℃未満で撹拌した。
水相を除去し、上部の有機相を、水（７Ｌ）および２％塩化ナトリウム水溶液（７Ｌ）で洗浄した。有機層を、減圧下で約１９Ｌまで濃縮した。２－メチルテトラヒドロフランを、２回の順次添加および濃縮のアセトニトリル（２×２０Ｌ）、続いて蒸留により混合物から追跡した。残留する溶液に、アセトニトリル（２０Ｌ）を添加し、反応物を８５℃に２時間温め、次いで、１０℃／時で２５℃に冷却した。スラリーを、１０℃に冷却し、４時間撹拌し、次いで濾過した。ケーキをアセトニトリル（２×３Ｌ）で２回すすぎ、次いで、固体を真空下で乾燥させ、結晶性白色固体として（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミド（３８５０ｇ、収率７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．２９（ｍ，５Ｈ）。
ステップ５：（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミド（４９）の合成
（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミド（２．６５ｋｇ、７．４ｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（１６Ｌ）、およびトリエチルアミン（９００ｇ、８．８８ｍｏｌ）の混合物を２０℃で撹拌し、次いで、塩化メタンスルホニル（９３３ｇ、８．１４ｍｏｌ）を２時間にわたって添加した。混合物を、反応が完了するまで（典型的には１６時間）、２０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×４Ｌ）ですすいだ。組み合わせた濾液（メシル酸中間体を含有する）を反応器に移し、ジメチルスルホキシド（１６Ｌ）で希釈した。混合物に、フタルイミド（１１９８ｇ、８．１４ｍｏｌ）を添加した。溶液が得られるまで混合物を撹拌し、次いで炭酸カリウム（１０２３ｇ、７．４ｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで（２時間）、混合物を撹拌し、７０℃に加熱した。混合物を、２０℃に冷却し、２－メチルテトラヒドロフラン（１６Ｌ）で希釈し、続いて脱イオン水（２１Ｌ）を添加した。相を分離し、上部の有機相を、脱イオン水（１０Ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）で洗浄した。有機相を、トルエン（１６Ｌ）で希釈し、約１０Ｌ体積になるまで減圧下で濃縮した。固体を濾過によって単離し、濾過ケーキを、トルエン（２×２Ｌ）ですすいだ。得られた固体を乾燥させ、オフホワイト色の固体として、化合物（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミド（３３９３ｇ、６．９９ｍｏｌ、収率９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例８：（Ｒ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
この実施例の反応は、（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンを試薬として使用したため、（Ｒ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミドを提供する。（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミドは、試薬として同じ反応物および（Ｒ）－（－）－α－メチルベンジルアミンを使用して得ることができる。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）プロピル）カルバメート（３７）の合成
ジクロロメタン（６００ｍＬ）中の３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピオン酸（３０．０ｇ、１５８．６ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチル－［１，３］ジオキサン－４，６－ジオン（２７．４ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）、および４－ジメチルアミノピリジン（３１．０３ｇ、２５４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（３９．３ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液を５％硫酸水素カリウム水溶液（３×２００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過し、濾液を０℃に冷却した。氷酢酸（９１ｍＬ、１．５９ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１５．０ｇ、３９７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水（２×３００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色の固体として粗２，２－ジメチル－５－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピル）－［１，３］ジオキサン－４，６－ジオン（４９．０５ｇ、１０３％、約１０％の未反応の２，２－ジメチル－［１，３］ジオキサン－４，６－ジオンを含有）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップにもたらした。
ＬＣＭＳ方法：最終純度は、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（５０×３．０ｍｍ）および１２分間にわたる５～１００％の移動相Ｂの二重勾配ランを使用して、逆相ＨＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝水（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝アセトニトリル（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流量＝１．５ｍＬ／分、注入量＝１０μＬ、カラム温度＝３０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３０１．３、実測値３０２．２［Ｍ＋１］＋。保持時間：３．８７分。
ステップ２：エチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチレンペンタノエート（３６）の合成
無水エタノール（８５０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－５－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピル）－［１，３］ジオキサン－４，６－ジオン（２３．７ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ’－ジメチルメチレンイミニウムヨウ化物（３６．５ｇ、１９７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）、１０％硫酸水素カリウム水溶液（４００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、０～１５％のヘキサン－酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－メチレン－ペンタン酸エチルエステル（１４．７６ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．１７（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２５７．３、実測値２５８．７［Ｍ＋１］＋。保持時間：５．１２分。
ステップ３：エチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－メチル－４－ニトロペンタノエート（３５）の合成
無水アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－メチレン－ペンタン酸エチルエステル（１６．９５ｇ、６５．８７ｍｍｏｌ）および２－ニトロプロパン（２９．４ｇ、３３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１２．０３ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を、５％硫酸水素カリウム水溶液（２×３００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、０～２５％のヘキサン－アセトンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油として２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピル）－４－メチル－４－ニトロ－ペンタン酸エチルエステル（２０．６５ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），４．１７－４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．３６（ｍ，１８Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３４６．４、実測値３４７．３［Ｍ＋１］。保持時間：５．６５分。
ステップ４：２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－メチル－４－ニトロペンタン酸（（±）－３４）の合成
エタノール（２０ｍＬ）中の２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピル）－４－メチル－４－ニトロ－ペンタン酸エチルエステル（５ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、１０ｗ／ｖ％のＮａＯＨ（７ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。５時間後、追加の０．７ｍＬの１０ｗ／ｖ％のＮａＯＨを添加した。さらに２時間加熱した後、ＬＣは、完全な反応を示した。２０ｍＬの水を、反応混合物に添加し、混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。１５ｍＬのＩＰＡｃを添加した。混合後、層を分離し、水層を６Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ２～３）で酸性にした。２０ｍｌのＩＰＡｃを添加した。混合後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピル）－４－メチル－４－ニトロ－ペンタン酸を得た。
上記からの粗生成物を、３０ｍＬのＩＰＡｃ中に溶解した。添加漏斗を介してジシクロヘキシルアミン（２．６ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。撹拌時に、結晶化を開始した。スラリーを数時間撹拌した後、固体を濾過によって収集し、ＩＰＡｃ（２×７ｍＬ）で洗浄した。塩を、Ｎ２ブリードで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、６．３７ｇの２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピル）－４－メチル－４－ニトロ－ペンタン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（２ステップで８８％）を得た。
次いで、塩を４０ｍＬのＩＰＡｃ中でスラリー化した。２０ｍＬの１０ｗ／ｖ％クエン酸水溶液を添加した。混合物を、すべての固体が溶解するまで激しく撹拌した。次いで、層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５０ｍＬのヘプタンを添加し、混合物を濃縮した。４０ｍＬのヘプタンを固体に添加し、スラリーを周囲温度で撹拌した。スラリーを数時間撹拌した後、固体を濾過によって収集し、ヘプタン（２×８ｍＬ）で洗浄した。生成物を、Ｎ２ブリードで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、３．２７ｇの２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピル）－４－メチル－４－ニトロ－ペンタン酸（プロセス全体で７１％）を得た。
ステップ５：（Ｒ）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－メチル－４－ニトロペンタン酸の合成
初期結晶化：ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ、０．６２８Ｍ、５体積）中の２－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝－４－メチル－４－ニトロペンタン酸（５ｇ、１５．７０５ｍｍｏｌ、１当量）を含有する１００ｍＬのフラスコに、（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン（０．９５２ｇ、１．０１２ｍＬ、７．８５２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。周囲温度で撹拌し、混合物は最初に透明になり、次いで５～１０分以内にスラリーになった。
混合物を７５℃に加熱し、７１～７５℃で１時間保持し、次いで６０℃に冷却し、６０℃で１時間保持した。次いで、混合物を５０℃に冷却し、約２５ｍｇの（Ｒ）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－メチル－４－ニトロペンタン酸で播種した。混合物は濁り、１時間後に４０℃に冷却し、得られたスラリーを４０℃で１時間保持し、次いで周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。スラリーを濾過によって収集し、ＡＣＮ（３×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２ブリードで４０℃の一晩真空オーブン下で乾燥させた。２．２７ｇを得た（ＴＹ＝３．４５ｇ、６５％）。エナンチオマー比は、９５：５［％（ＡＵＣ）］であった。母液比は、２６：７４であった。
第１の再結晶：５０ｍＬのＲＢＦ中で、ＣＨ３ＣＮ（１５．５４ｍＬ、０．３２５Ｍ、７体積）中で（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミニウム２－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝－４－メチル－４－ニトロペンタノエート（２．２２ｇ、５．０５１ｍｍｏｌ、１当量）。混合物を７５℃に加熱し、混合物は、６６℃で均質になり、７１～７５℃で１時間保持した。次いで、６０℃に冷却し、スラリーを形成した。６０℃で１時間保する。５０℃まで冷却し、１時間保持する。４０℃に冷却する。４０℃で１時間保持し、次いで、一晩撹拌しながら周囲に冷却する。固体を濾過によって収集し、Ｎ２ブリードで４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、白色固体として２．０５６ｇの生成物（９２％）を得た。エナンチオマー比は、９７：３［％（ＡＵＣ）］であった。母液比は、２５：７５であった。
第２の再結晶：１００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ、０．２８４Ｍ、８体積）中の（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミニウム２－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝－４－メチル－４－ニトロペンタノエート（２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７５℃に加熱した。混合物は、６６℃超で均質になり、次いで、７１～７５℃で１時間保持した。次いで、混合物を６５℃に冷却した。スラリーを形成し、１時間保持した。次いで、混合物を、６０℃に冷却して１時間保持し、次いで５５℃に冷却して１時間保持し、次いで５０℃に冷却して１時間保持し、次いで４５℃に冷却して１時間保持し、次いで周囲に冷却して一晩撹拌した。固体を濾過によって収集し、Ｎ２ブリードで４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、白色固体として１．９２ｇの生成物（９６％、全体で５７％）を得た。エナンチオマー比は、９９：１［％（ＡＵＣ）］であった。母液比は、５３：４７であった。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－６－ニトロヘプチル）カルバメートの合成
ＣＤＩ（３０５．７ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－４－メチル－４－ニトロ－ペンタン酸（５００ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。混合物を、周囲温度で撹拌した。カルボン酸のＣＤＩ活性化を、ＡＣＮ中のｎ－ブチルアミンを使用して確認した。ＵＰＬＣを、８０分、３時間、および４時間で確認した。
次いで、この反応混合物を、０～５℃で、ＴＨＦ（１．０００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６２５．０μＬ）の混合物中のＮａＢＨ４（１７８．３ｍｇ、１８８．７μＬ、４．７１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間にわたって移した。添加物は、発熱性であった。混合物を、周囲温度で９０分間撹拌した。ＵＰＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。
ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）およびクエン酸水溶液（約２．４１５ｇ、１．４５０ｍＬ、１２．５７ｍｍｏｌ）（２．５ｍＬの水中）を添加し、反応をクエンチした。層を分離した。水層のｐＨは、３であった。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発（８０ミリバール、２０℃の浴温度）によって濃縮した。ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を粗生成物に添加し、１．５ｍＬの飽和重炭素／水（１：１）で洗浄し、その時点で、水層ｐＨは、５であった。洗浄を繰り返し、この時点で、水層は、ｐＨ７となった。ＭＴＢＥ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発（３００～１５０ミリバール、２０℃の浴温度）によって濃縮し、さらに精製することなく次のステップの反応に使用した。
ステップ７：（Ｒ）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－メチル－４－ニトロペンチル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
２－ＭｅＴＨＦ（３．５ｍＬ、０．４５１Ｍ、７．２９２体積）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－ヒドロキシ－４－（２－メチル－２－ニトロプロピル）ペンチル］カルバメート（４８０ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（０．３１９ｇ、０．４４３ｍＬ、３．１５４ｍｍｏｌ、２当量）、およびトリメチルアミン塩酸塩（０．１５４ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ、１．０２当量）の混合物に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．４５１ｇ、２．３６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０～５℃で添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌し、次いで周囲温度に温め、周囲温度でさらに３時間撹拌した。ＵＰＬＣにより、出発材料が完全に消費された。反応混合物を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメートの合成
ＭｅＴＨＦ（９ｍＬ、０．１２３Ｍ、１６．３６４体積）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－メチル－４－｛［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル｝－６－ニトロヘプチル）カルバメート（０．５５ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．１５３ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーニッケル（０．１３ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を脱気し（真空）、次いで水素バルーンでパージした（３回）。反応物を７８℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキをＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過した溶液を水で洗浄し、いくつかの生成物を水層（ｐＨ５～６）に行き、水層をＭｅＴＨＦで再抽出した。組み合わせたＭｅＴＨＦ層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。ハウジングの真空器で一晩乾燥させた後、６４０ｍｇの粗生成物を油として得、さらに精製することなく使用した。
ステップ９：（Ｒ）－２－（３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメートから（Ｒ）－２－（３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオンを調製するための方法を、上記のスキームに示す。
ステップ１０：（Ｒ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
１Ｌの３口丸底フラスコに、（Ｒ）－２－（３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（３８．９８ｇ、１３６．１ｍｍｏｌ、１．０３当量）、６－ブロモ－２－フルオロニコチンアミド（２８．９１ｇ、１３２．０ｍｍｏｌ、１当量）、およびＭｅＣＮ（２０２ｍＬ、７体積）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（－３２５メッシュ、２１．１６ｇ、１５３．１ｍｍｏｌ、１．１６当量）を添加した。混合物を４０℃に加熱し、反応をＬＣ分析によってモニタリングした。反応は、１７時間後に完了した。反応混合物を周囲温度に冷却した。３００ｍＬ（１０．３体積）の水を添加漏斗を通して添加し、スラリーを得た。得られた固体を濾過によって収集した。固体を水／ＭｅＣＮ（１／２、２×４０ｍＬ、１．４体積）で洗浄し、次いで、４５℃で真空オーブンで乾燥させ、（Ｒ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミド（５６．５ｇ、８８％）を得た。
実施例９：（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（５０）の合成
ステップ１：ペルフルオロフェニル６－フルオロピリジン－２－スルホネートの合成
ｉＰｒＯＡｃ（１７５ｍＬ）中の２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（３３．２１ｇ、１８０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＣＯ３水溶液（約９０．３０ｍＬの２０ｗ／ｖ％、１８０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、ｉＰｒＯＡｃ（２５ｍＬ）中の６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（３５．２９ｇ、１８０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を２０℃未満に維持しながら添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌して、反応を完了した。水層を除去し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターによって濃縮し、溶媒の大部分を除去し、白色固体を沈殿させた。ヘプタン（７０ｍＬ）を添加し、スラリーを周囲温度で撹拌した。固体を濾過によって収集し、ヘプタン（３０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させて、白色固体として５８．７６ｇのペルフルオロフェニル６－フルオロピリジン－２－スルホネートを得た。母液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、次いで、１ｍＬ（ｉＰｒＯＡｃ）／２０ｍＬ（ヘプタン）を添加し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた固体を収集し、真空オーブン下、Ｎ２ブリードで周囲温度で一晩乾燥させ、第２の作物として０．８７ｇを得た。合計で、５９．６３ｇ（収率９６％）のペルフルオロフェニル６－フルオロピリジン－２－スルホネートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６４．２５（ｓ，１Ｆ），－１５２．２０－－１５２．６９（ｍ，２Ｆ），－１５４．８４（ｔ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，２Ｆ），－１６１．００－－１６１．７４（ｍ，１Ｆ）。
ステップ２：（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（５０）の合成
リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１，９０５．１３ｇ、２．２０当量、ＴＨＦ中の２０ｗ／ｗ％）の溶液を、２－ＭｅＴＨＦ（１０．５Ｌ、１０．０体積）中の（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミド（１，０５０ｇ、１．００当量）およびペルフルオロフェニル６－フルオロピリジン－２－スルホネート（８９０．９３ｇ、１．２０当量）の混合物に添加し、内部温度を－２℃未満に維持した。混合物を、反応が完了するまで（典型的には、０．５時間）、－１０℃で撹拌した。内部温度を２０℃未満に保ちながら、ＨＣｌ水溶液（５．２５Ｌ、５体積、１Ｎ）を添加した。次いで、２－ＭｅＴＨＦ（５．０Ｌ、５体積）を周囲温度で反応器に添加し、次いで、相を分離させた。下部の水層を廃棄した。有機相を水（５体積）で洗浄し、次いで、温度を５０℃未満に維持しながら、真空下で５体積に濃縮した。２－ＭｅＴＨＦ（１０．０Ｌ、１０体積）を添加し、再び、混合物を５体積に濃縮した。２－ＭｅＴＨＦ（５体積）を添加し、異種混合物を、完全な溶解が生じるまで撹拌しながら７０℃に加熱した。次いで、混合物を６時間にわたって４５℃に直線的に冷却し、次いで４５℃で６時間保持した。次いで、混合物を２時間にわたって２５℃に冷却し、次いで、ヘプタン（１０．０Ｌ、１０体積）を３時間にわたって混合物に添加した。混合物を反応器から排出させ、固体を単離した。次いで、反応器および濾過ケーキを、２－ＭｅＴＨＦ（２．０Ｌ、２体積）およびヘプタン（２．０Ｌ、２体積）の混合物で２回洗浄した。固体を、真空下、４５℃で乾燥させ、（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２２．３，１６．７，８．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．１，９．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１０：（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオネン（４０）の合成
ステップ１：（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（５０）の代替合成
６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（５２９ｇ、３４０ｍＬ、２．７１ｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（６．５６Ｌ；６体積当量）中のトルエン（１．２０ｋｇ、２．２６ｍｏｌ；９１．２％効力）中の（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミドの２：１の比の溶液に、０～５℃で添加し、続いてリチウム２－メチルブタン－２－オレート（ｔ－ＯＡｍＬｉ；４０ｗ／ｗ％の１．２２ｋｇ、４０ｗ／ｗ％の１．６７Ｌ、５．１９ｍｏｌ；２．３当量）を、反応温度を５～１０℃に維持しながら、添加した。添加が完了した後、反応溶液を、反応が完了するまで０～１０℃で撹拌した（ＨＰＬＣは、１％未満のＡＵＣを示し、（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチンアミドが残る）。反応溶液は、いかなるさらに処理することなく次のステップに進められた。
ステップ２：（Ｓ）－２－（（３－（１－（６－ブロモ－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバモイル）安息香酸の合成
前述のステップから（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミドを含有する反応溶液を、水（２．１９Ｌ；２体積当量）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８４ｇ、６．７７ｍｏｌ；３当量）の溶液を添加したときに、冷却し、１０℃未満に維持した。二相混合物を、反応が完了するまで（約２時間）、５～１５℃で撹拌した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、２Ｍ ＨＣｌ（５．６４Ｌ、１１．３ｍｏｌ；５当量）を、約１時間にわたって滴加した。水相のｐＨは、約２であった。次いで、相を分離し、有機層を最小体積なるまでに濃縮し、２－ＭｅＴＨＦ（４０℃／１５０～７０トール）の大部分を除去した。反応混合物を、いかなるさらに処理することなく次のステップに進められた。
ステップ３：（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（４８）の合成
前述のステップから（Ｓ）－２－（（３－（１－（６－ブロモ－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバモイル）安息香酸を含有する濃縮物を、ＣＨ３ＣＮ（６．５６Ｌ；６体積当量）および水（３．８３Ｌ；２体積当量）で希釈し、次いで、シュウ酸（５０８ｇ、５．６４ｍｏｌ；２．５当量）を添加し、反応が完了するまで（約４時間）、得られた溶液を６０℃で加熱した。溶液を０～１０℃に冷却し、次いで、反応温度を１０℃未満に維持しながら、水（３．８３Ｌ；３．５体積当量）中のＫ２ＣＯ３（２．１８ｋｇ、１５．８ｍｏｌ；７当量）の溶液を滴加した。固体を濾過によって収集した。湿潤濾過ケーキを、水（２×２．２Ｌ；２体積当量）、次いでｉ－ＰｒＯＨ（２×６００ｍＬ；０．５体積当量）で連続的に洗浄し、吸引で空気乾燥し、真空乾燥させて（５０℃／３０トール）、（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（９５９ｇ；８３％ ３ステップ；９８％超のＡＵＣ）を、微細な白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄｈ，Ｊ＝１５．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．１，１３．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ４：（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオネン（４０）の合成
ＤＭＳＯ（７．６０Ｌ；８体積当量）中の（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（９５０ｇ、１．８５ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３９２ｇ、３．６９ｍｏｌ；２当量）の混合物を、反応が完了するまで（約６時間）８５℃で加熱した。懸濁液を１５℃未満に冷却し、ＭｅＴＨＦ（１９．０Ｌ；２０体積当量）で希釈した。反応温度を１５℃未満に維持しながら、水（１３．３Ｌ）をゆっくりと添加した。反応温度を１５℃未満に維持しながら、２Ｍ ＨＣｌ（４．６２Ｌ、９．２４ｍｏｌ；５当量）を添加した（ｐＨ約２）。相を分離し、有機相を、ＮａＣｌ（１９０ｇ、２重量％）を含有する水（９．５０Ｌ、１０体積当量）で２回洗浄した。有機相を最小体積（４５℃／１８０トール）になるまで濃縮し、ｉ－ＰｒＯＡｃ（２～３×５００ｍＬ）で追跡して、ＭｅＴＨＦを除去した。濃縮物を、ｉ－ＰｒＯＡｃ（３．８００Ｌ；４体積当量）で逆充填し、結晶化が生じるまで４５℃で撹拌した。（混合物は、必要に応じて、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオンで播種し得る）。懸濁液を、少なくとも３０分間撹拌した後、２０℃に冷却した。２０℃で少なくとも２時間熟成した後、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを、１：１のｉ－ＰｒＯＡｃ／ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄し、吸引で空気乾燥させ、真空乾燥させ（４０～５５℃／１００トール未満／Ｎ２ブリード）、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン・０．８ｉ－ＰｒＯＡｃ（８３０ｇ、ｉ－ＰｒＯＡｃ溶媒和物について補正された収率７８％）を、わずかな黄色がかった白色粉末として得た。
濾液を約４００ｍＬの総体積まで濃縮することによって、第２の作物を得た。次いで、混合物を播種し、１５～２０℃で熟成した。固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを、１：１のｉ－ＰｒＯＡｃ／ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、吸引で空気乾燥させ、真空乾燥させ（５５℃／１００トール未満／Ｎ２ブリード）、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン・０．６７ｉ－ＰｒＯＡｃ（１１３ｇ、補正収率１１％）を、淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（七重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｐ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝４０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５Ｈ）。
実施例１１：（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオネン（４０）の合成
ＤＭＳＯ（０．４Ｌ；１０体積当量）中の（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（４０．２ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（－３２５メッシュ、２７．０ｇ、１９５．５ｍｍｏｌ；２．５当量）の混合物を、反応が完了するまで７０℃で加熱した。懸濁液を１５℃未満に冷却し、ＩＰＡｃ（０．３Ｌ；７．５体積当量）で希釈した。反応温度を１５℃未満に維持しながら、１Ｍ ＨＣｌ（０．４１Ｌ、４０６．８ｍｍｏｌ；４．３当量）を、添加した（ｐＨ約２）。
２０℃で少なくとも２時間熟成した後、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを、水（４×５０ｍＬ）、続いてＩＰＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、吸引で空気乾燥させ、真空乾燥させ（４５℃／１００トール未満／Ｎ２ブリード）、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン・１ ＤＭＳＯ（２９ｇ、ＤＭＳＯ溶媒和物について補正された収率７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（七重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５（ｓ，６Ｈ，ＤＭＳＯ），２．３５（ｐ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝４０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５Ｈ）。
実施例１２Ａ：（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物Ｉ）の合成
（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（８６ｗ／ｗ％の１２０ｇ ＩＰＡｃ［１０３．２ｇの（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオネン］を有する、０．２１ｍｏｌ、１当量）、３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（４２．６ｇ、０．２１ｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３２５メッシュ、６３．４ｇ、０．４６ｍｏｌ、２．２当量）、ＣｕＩ（３．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、０．０８３当量）、およびＢｕＯＡｃ（７４０ｍＬ、活性な（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン）に基づいた７．２体積）の混合物を、室温で撹拌した。次いで、ＤＭＦ（３００ｍＬ、２．９体積）およびＮ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１４．６ｇまたは１６．２ｍｌ、０．１ｍｏｌ、０．４９当量）を添加し、反応器内容物をＮ２でパージした。次いで、混合物を、反応が完了するまで（約４時間）、１２０℃に加熱した。
混合物を周囲に冷却し、次いで１０ｗ／ｖ％シュウ酸水溶液（８６０ｍＬ、０．９６ｍｏｌ、４．６当量）を滴加した。混合物を少なくとも１時間撹拌し、次いで、固体を濾過によって除去した。除去した固体を、ＩＰＡｃ（２×１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を単離し、次いで８ｗ／ｖ％クエン酸三ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）、次いで１：１のｖ／ｖの水／ブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過パッドをＩＰＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。１－ＰｒＯＨ（８００ｍＬの７．８体積）を添加し、混合物を濃縮した。このステップをもう一度繰り返し、次いでトルエン（８００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。このステップをもう一度繰り返し、厚いスラリーを得る。粗混合物を、３００ｍＬ（２．９体積）のトルエンの体積になるまで濃縮した。（混合物が均質である場合、混合物に化合物Ｉ形態Ａを播種した）。一晩スラリーを撹拌した後、固体を濾過することによって収集し、固体をトルエン（２×１００ｍＬ、０．９７体積）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、化合物Ｉ形態Ａを白色／オフホワイト色の固体（１０７．０ｇ、８３％、９４．５％（ＡＵＣ）ＨＰＬＣ純度）として得た。
化合物Ｉ形態Ａ［２２．２ｇ、９４．６％（ＡＵＣ）］を、トルエン（４４０ｍＬ、化合物Ｉに基づいて２０体積）中に懸濁し、混合物を少なくとも２時間還流に加熱した。混合物を、８時間にわたって周囲温度に冷却し、次いで、一晩撹拌した。固体を濾過によって収集し、固体をトルエン（４０ｍＬ、１．８体積）で洗浄した。乾燥の損失がＮＭＴ １．０％になるまで、固体を窒素ブリードで５０℃で真空下で乾燥させ、白色／オフホワイトの固体として化合物Ｉ形態Ａ（１８．８ｇ、８４％、９６．８％（ＡＵＣ）ＨＰＬＣ純度）を得た。
化合物Ｉ形態Ａ［１７．５ｇ、９７．０％（ＡＵＣ）］をトルエン（３５０ｍＬ、２０体積）中に懸濁し、混合物を還流に加熱した。還流状態で少なくとも２時間保持した後、混合物を、８時間にわたって周囲温度に冷却し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。固体を濾過によって収集し、固体をトルエン（４０ｍＬ、１．８体積）で洗浄して、次いで真空下で乾燥させて、化合物Ｉ形態Ａを白色／オフホワイト色の固体（１５．７ｇ、８９％、９８．４％（ＡＵＣ）ＨＰＬＣ純度）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄｑ，Ｊ＝２０．２，６．６，５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．７０－１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９０－０．７５（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１２Ｂ：（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物Ｉ）の代替合成
次いで、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（１１０ｇ、１８２．４４１ｍｍｏｌ、１．００当量、ｉＰｒＯＡｃ溶媒和物）、３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（４８．４４７ｇ、２３７．１７４ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＭＥＫ（８体積）の混合物を、４０℃に加熱し、次いでＮ２で脱気した。次いで、ｔＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．９２２ｇ、２．３７２ｍｍｏｌ、１．２５ｍｏｌ％）を混合物に添加した。次いで、ＭＥＫ （２．００体積）中のＭＴＢＤ（６７．０３４ｇ、４２８．７３７ｍｍｏｌ、２．３５当量）の脱気溶液を、４０℃を維持しながら、１時間にわたって反応器に添加した。次いで、反応物を、完了するまで（約２時間）、４０℃で撹拌し、次いで、２０℃に冷却した。次いで、１Ｍ ＨＣｌを用いて水性後処理を行い、次いで、有機層を、Ｓｉｌｉａ Ｍｅｔ Ｓチオール（６６ｇ、６０ｗ／ｗ％、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオネンに対して）で５０℃で６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、次いでセライトを通して濾過し、次いで真空下で濃縮した。溶媒を、真空蒸留によってトルエン（３体積）に入れ替え、次いで２０℃に冷却し、少なくとも３時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、次いで真空下で乾燥させ、化合物Ｉ形態Ａ（９２ｇ、収率８１％）を得た。
実施例１３：ベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－ブロモ－３－カルバモイルピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（４５）の合成
アセトニトリル（２６０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－フルオロニコチンアミド（４０．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、ベンジル（Ｓ）－（３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート・ＨＣｌ（６５．７ｇ、２０１ｍｍｏｌ；１．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（３０．３ｇ、２１９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、反応が完了するまで（約２０時間）、４０℃で温め、次いで周囲温度に冷却した。水（４８０ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを、２：１の水：ＣＨ３ＣＮ（２×１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させて、オフホワイト色の粉末としてベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－ブロモ－３－カルバモイルピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（８６．８ｇ；９７％；９９．０％ＡＵＣ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，７Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．２４（ｍ，５Ｈ）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋１＝４８９／４９１（適合）。
実施例１４：（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物Ｉ）の代替合成
ステップ１：ベンジル（Ｓ）－（３－（１－（３－カルバモイル－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（５１）の合成
ＤＭＦ（４２５ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－ブロモ－３－カルバモイルピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（８５．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（４２．５７ｇ、２０８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（５２．８ｇ、３８２ｍｍｏｌ、２．２当量）、および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１９．８ｇ、２１．９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ、０．８当量）の懸濁液を、Ｎ２で２０分間パージした。ＣｕＩ（３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物をさらに５分間パージし、次いで、反応が完了するまで（約３．５時間）９０℃で加熱した。次に、反応物を周囲温度で冷却した。２－ＭｅＴＨＦ（８５０ｍＬ）および０．５ＭのＮＨ４ＯＨ（４５２ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を添加し、最上部の有機相を単離し、次いで０．５ＭのＮＨ４ＯＨ（２×１７４ｍＬ、８６．８ｍｍｏｌ）、０．５ＭのＨＣｌ（３４７ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）、水（１５０ｍＬ）／ブライン（５０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで油になるまで濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２５５ｍＬ）を添加し、次いで真空下で除去して、黄褐色固体を得た。固体をＣＨ３ＣＮ（２５５ｍＬ）で４０℃で２０分間スラリーにし、懸濁液を得、次いで、懸濁液を室温に冷却し、撹拌した。固体を濾過によって単離し、次いで乾燥させ、白色粉末としてベンジル（Ｓ）－（３－（１－（３－カルバモイル－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（７０．４ｇ；６６％；９５．８％ ＡＵＣ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２０（ｍ，７Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．２３（ｍ，６Ｈ），０．９０－０．７７（ｍ，４Ｈ），０．６７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：ベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（５２）の合成
２－ＭｅＴＨＦ（４０８ｍＬ、６体積当量）中のベンジル（Ｓ）－（３－（１－（３－カルバモイル－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（６８．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液を、０～５℃に冷却し、次いで、２－ＭｅＴＨＦ（１３６ｍＬ、２体積当量）中の６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（９２．９ｗ／ｗ％の２９．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。リチウム２－メチルブタン－２－オレート（８２．３、２５５ｍｍｏｌ；２．３当量）の４０ｗ／ｗ％のヘプタン溶液をゆっくりと添加し、反応温度を０～５℃に維持した。溶液を、反応が完了するまで（３０分間）撹拌し、次いで水（２７２ｍＬ；４体積当量）中のＥｔＯＡｃ（４０８ｍＬ、６体積当量）およびＮａＨＳＯ４（３２．０ｇ、２６６ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液を添加した。有機相を単離し、次いで水（２７２ｍＬ；４体積当量）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、褐色半固体になるまで濃縮した。ＭＩＢＫ（２３８ｍＬ；３．５体積当量）を添加し、混合物を７０℃に加熱し、次いで、結晶性ベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメートで播種し、次いで周囲温度に冷却し、次いで２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、次いで乾燥させて、ベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（５３．７ｇ、６３％；９７．５％ ＡＵＣ）を白色粉末として得た。
ＳｉＯ２プラグ濾過し、ｉ－ＰｒＯＨ／ＭＩＢＫから結晶化した後、第２の作物としてさらなる生成物を得、ベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（１４．４ｇ；１７％；９２．５％ＡＵＣ）をオフホワイト色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（七重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，１２．６，６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８９－０．７５（ｍ，４Ｈ），０．７１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６５．７３。
ステップ３：（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（（Ｓ）－５３）の合成
ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ、６体積当量）中のベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（４０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２６．１ｇ、４１５ｍｍｏｌ、８当量）、ＤＡＢＣＯ（１１６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．０２当量）、および１０％ Ｐｄ炭素（１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．０２当量）の懸濁液を、反応が完了するまで（約７０分間）、周囲温度で撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、油とした。混合物を、４０℃でＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中でスラリー化し、次いで、固体を濾過によって除去した。濾過ケーキを、２－ＭｅＴＨＦ（３×３０ｍＬ）ですすぎ、次いで、組み合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮し、（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（３６．０ｇ；ＨＣＯ２Ｈ塩の１０２％；９６．２％ＡＵＣ）を白色の粒状粉末として得、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（七重線，Ｊ＝７．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，５Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），０．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ４：（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物Ｉ）の合成
ＤＭＳＯ（３５０ｍＬ；１０体積当量）中の（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド・ＨＣＯ２Ｈ（３５．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ；３当量）の混合物を、Ｎ２ブランケット下で９０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却した。懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（５２５ｍＬ、１５体積当量）および水（２８０ｍＬ、８体積当量）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（２８０ｍＬ）中で希釈した２０ｗ／ｖ％のクエン酸の溶液（４９．２ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）で洗浄し、水性ｐＨは、３～４であった。次いで、有機相を水（２×２８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し（４０℃／３０トール）、粗化合物Ｉ（３５．９ｇ、理論収率１１４％、９４．９％ＡＵＣ）を淡橙色泡沫として得た。
粗生成物を、熱（１０５℃）ＰｈＭｅ（２１０ｍＬ；６体積当量）中に溶解し、黄色の溶液を約４０℃で得た。溶液は、約８０℃で自己核融合し、徐々に結晶化を生じた。反応混合物は、１０５℃の懸濁液のままであった。懸濁液を、１０℃／時で２０℃に冷却し、一晩撹拌した。固体を濾過によって収集し、濾過ケーキをＰｈＭｅ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。湿潤固体を、吸引で空気乾燥させ、次いで真空乾燥させ（５０℃／３００トール／Ｎ２ブリード）、明るい白色粉末として結晶性化合物Ｉ（２５．３ｇ；８０％；９８．７％ＡＵＣ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．５２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄｑ，Ｊ＝２０．２，６．６，５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．７０－１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９０－０．７５（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］＝６１８．５（適合）。
実施例１５：（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物Ｉ）の代替合成
ステップ１：ベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－ブロモ－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（４７）の合成
６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（４５９．５ｍｇ、２．３４９ｍｍｏｌ、１．１５当量）を含有する反応溶液を、２－ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ、１０体積当量）で希釈し、７℃未満の内部温度を維持するために、シリンジを介してベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－ブロモ－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（１．００ｇ、２．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いで、混合物を５℃に冷却し、リチウムｔ－アモキシド（ヘプタン中の４０ｗ／ｗ％溶液、１．２０ｇ、５．１０８ｍｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと添加した。添加が完了したら、反応混合物を撹拌し、室温に温め、反応が完了するまで（約１時間）保持した。反応混合物を、１０℃未満に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（８．１７２ｍＬ、８．１７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加して、混合物をｐＨ＝１にした。相を分離し、有機相を水（５．０００ｍＬ、５．０体積当量）で洗浄し、次いで、ブライン（３．０００ｍＬ、３．０体積当量）で洗浄した。有機相をフラスコに移し、固体のベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－ブロモ－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（１．３８ｇ、収率１０４．２％、残留溶媒について補正されない）になるまで濃縮した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０９（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｑ，１Ｈ），３．０９－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．０１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（４８）の代替合成
室温で撹拌した反応容器に、水、続いて硫酸を添加し、９Ｍ Ｈ２ＳＯ４水溶液（４１．１４ｍＬ、９．０Ｍ、３７０．２ｍｍｏｌ）を調製した。得られた溶液に、ベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－ブロモ－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）１６５イリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（８．０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応が完了したとみなすまで、得られた反応混合物を３０℃で撹拌した。反応混合物を、１０℃超で冷却し、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ水溶液、約１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）で塩基性化し、２－ＭｅＴＨＦ（１６０．０ｍＬ、２０．０体積当量）で希釈し、２０～２５℃で撹拌し、分離した。水相を、２－ＭｅＴＨＦ（８０．０ｍＬ、１０．０体積当量）で再抽出した。有機相を組み合わせ、部分的に濃縮し（４～８体積当量）、生成物を溶液から結晶化させた。次いで、混合物を濾過し、固体を２－ＭｅＴＨＦ（１６．０ｍＬ、２．０体積当量）ですすぎ、固体を真空乾燥させて、（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（２．９６ｇ、４５％）をオフホワイト色の結晶性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，０Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，０Ｈ），３．５５ （ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，０Ｈ），３．０３－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，０Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．９，５．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオネン（４０）の代替合成
ＤＭＳＯ（２８．００ｍＬ、１０．０体積当量）中の（Ｓ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（２．８０ｇ、５．４４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を撹拌し、ＭｇＣｌ２（５１８．２ｍｇ、５．４４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１．８８１ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、２．５０当量、３２５メッシュ）を添加し、８０℃で完全に（２０時間）まで撹拌した。混合物を、１０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４２．００ｍＬ、１５．０体積当量）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３２．６６ｍＬ、３２．６６ｍｍｏｌ、６．０当量）で酸性化し、水相を、ＥｔＯＡｃ（２２．４０ｍＬ、８．０体積当量）で再抽出し、有機相を組み合わせ、水（２２．４０ｍＬ、８．０体積当量）で洗浄し、次いで、ブライン（８．４００ｍＬ、３．０体積当量）で２回洗浄した。溶液を濃縮し、２．５９ｇ（収率＝９６％）の（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオンを琥珀色の発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ４：（１４Ｓ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（化合物Ｉ）の代替合成
容器に、ＤＭＦ（１７，５００ｍＬ、７．０体積当量）、酢酸ブチル（１７，５００ｍＬ、７．０体積当量）、（１４Ｓ）－８－ブロモ－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２３），５，７，９，１９，２１－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（２，５００ｇ、５，０５６．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、および３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（１，１２２．７１６ｇ、５，０５６．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）をロードした。混合物を室温で撹拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（３２５メッシュ、１，５３７．５１４ｇ、１１，１２４．４７７ｍｏｌ、２．２当量）、ＣｕＩ（７９．９３１ｇ、４１９．６９６ｍｍｏｌ、０．０８３当量）、およびトランス－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（２３８．７９４ｇ、１，６７８．７８５ｍｍｏｌ、０．３３２当量）を添加した。混合物を、完了するまで、１２０℃に加熱し、次いで、混合物を３０℃超まで冷却し、シュウ酸水溶液（２，０９４．２３６ｇのシュウ酸を２５，００００ｍＬの水に混合することによって調製された２７．０Ｌの０．８Ｍ水溶液）を添加して、ｐＨを３超に調整した。得られた混合物を、酢酸イソプロピル（７，５００ｍＬ、３．０体積当量）の添加によって希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸イソプロピル（２，５００ｍＬ、１．０体積当量）で洗浄した。濾液層を分離させた（遅い）。次いで、有機相をクエン酸ナトリウム水溶液（８％溶液、クエン酸三ナトリウム１，１５０．９６３ｇから作製、４，４５９．９０４ｍｍｏｌ、１５．０Ｌ、６．０体積当量の水中に溶解した５．０当量）で洗浄し、有機相をブライン（５．０Ｌ、水溶液中の１０ｗ／ｗ％ ＮａＣｌの２．０体積当量）で洗浄し、有機相をセライトを通して濾過し、セライトケーキを酢酸イソプロピル（２．５Ｌ、１．０体積当量）ですすいだ。有機相を濃い油になるまで濃縮し、トルエン（５０，０００ｍＬ、２０．０体積当量）で希釈し、反応器（６０℃の反応器ジャケット）に移し、撹拌し、次いで還流まで加熱し、還流で２時間保持し、次いで８時間にわたって２０℃に冷却し、次いで濾過した。濾過ケーキを、トルエン（５．０Ｌ、２．０体積当量）で洗浄し、真空（５０～５５℃、真空）で乾燥させ、化合物Ｉ（１，２９０ｇ、収率４１．２９６％）を結晶性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｔｑ，Ｊ＝１４．８，８．１，６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６６－１．４３（ｍ，１１Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．７９（ｍ，４Ｈ），０．６９－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６：（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（３）の合成
ステップ１：３－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（５）の合成
ステップ１ａ：５Ｌの３口丸底フラスコに、機械的撹拌器、加熱マントル、添加漏斗、Ｊ－Ｋｅｍの温度プローブ／コントローラ、および窒素入口／出口を備え付けた。容器を、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（５９．９１ｇの６０ｗ／ｗ％、１．４９８ｍｏｌ）、続いてヘプタン（１．５Ｌ）で充填し、灰色の懸濁液を得た。撹拌を開始し、内部温度を１９℃で記録した。次いで、容器に、シリンジを介して添加されたエチルアルコール（３．４５１ｇ、７４．９１ｍｍｏｌ）を充填し、ガス発生をもたらした。添加漏斗に、テトラヒドロピラン－２－オン（１５０ｇ、１．４９８ｍｏｌ）およびギ酸エチル（１１１ｇ、１．５０ｍｏｌ）の透明な淡黄色溶液を充填した。溶液を１時間にわたって滴加し、ガス発生をもたらし、徐々に発熱を４５℃にした。次いで、得られた濃い白色懸濁液を６５℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を、室温で一晩（約１０時間）撹拌し続けた。反応混合物を、窒素の流れ下で、ガラスフリットのブフナー漏斗（中程度の多孔性）を通して真空濾過した。濾過ケーキを置き換え、ヘプタン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、数分間吸引した。やや湿ったヘプタンケーキをガラストレイに移し、真空オーブンで４５℃で１５時間乾燥させ、所望の生成物（Ｅ）－（２－オキソテトラヒドロピラン－３－イリデン）メタノレートとして白色固体（２０５ｇ、１．３６ｍｏｌ、収率９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝６．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ１ｂ：５Ｌの３口丸底フラスコに、機械的撹拌器、加熱マントル、添加漏斗、Ｊ－Ｋｅｍの温度プローブ／コントローラ、および窒素入口／出口を備え付けた。容器に、（Ｅ）－（２－オキソテトラヒドロピラン－３－イリデン）メタノレート－Ｎａ塩（２０５ｇ、１．３６６ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１６４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で充填し、白色懸濁液を提供した。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。次いで、容器に、固体として添加したパラホルムアルデヒド（１３６．６ｇ、４．５４９ｍｏｌ）を一度に充填した。得られた懸濁液を６３℃に加熱し、条件を１５時間維持した。得られた白色ゼラチン混合物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランの大部分を除去した。残りの残渣を、酢酸エチル（１０００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（５００ｍｌ）、および飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）で分液漏斗内で分配した。有機相を除去し、残留水相を酢酸エチル（５×３００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を、硫酸ナトリウム（５００ｇ）上で乾燥させ、次いで、２０ｍｍのセライト層を有するガラスフリットのブフナー漏斗を通して真空濾過した。濾過ケーキを置き換え、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で洗浄した。透明な濾液を減圧下で濃縮し、透明な淡黄色油（１３５ｇ）を所望の粗生成物として得た。材料を、１時間にわたってヘキサン中の１００％ヘキサン～６０％酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４５０ｍｌの画分を収集した。注記：生成物は、３：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のＴＬＣ分析によって検出され、ＵＶ下で可視化され得る。生成物画分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、透明な無色油（１３２ｇ、１．１８ｍｏｌ、収率８６％）を所望の生成物３－メチレンテトラヒドロピラン－２－オンとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１８（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝７．０，６．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ）．プロトンＮＭＲは、約１６重量％の残留酢酸エチルを示す。次いで、補正された収率は、（１００－１６＝８４）０．８４（１３２）＝１１０．９ｇ（収率７２％）であり得る。
ワンポット手順におけるこの化合物の調製が報告されている。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１６，８１，１１２３５－１１２４９を参照のこと。この化合物の蒸留は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５，（１），３５－３８において５２℃および０．２トールで報告されている。
ステップ２：３－（２－メチル－２－ニトロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（（±）－４）の合成
５Ｌの３口丸底フラスコに、機械的撹拌器、二次格納として使用される冷却浴、Ｊ－Ｋｅｍの温度プローブ、添加漏斗、および窒素入口／出口を備え付けた。容器に、窒素雰囲気下で２－ニトロプロパン（１０４．９ｇ、１．１７７ｍｏｌ）を充填した。撹拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。次いで、容器に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２２．４１ｇ、１４７．２ｍｍｏｌ）を一度に純粋に添加し、透明な淡黄色溶液を得た。発熱は観察されなかった。添加漏斗に、アセトニトリル（１１００ｍＬ）中の３－メチレンテトラヒドロピラン－２－オン（１１０ｇ、９８１．０ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、これを１時間にわたって滴加して、透明な淡黄色溶液および２４℃まで徐々に発熱した。反応混合物を、室温で３．５時間撹拌し続け、次いで減圧下で濃縮した。残りの残渣をジクロロメタン（１０００ｍｌ）中に溶解し、１Ｍのクエン酸溶液／飽和塩化ナトリウム溶液の３：２の５００ｍｌの混合物で分配した。注記：得られた有機相は、透明な淡い青色の溶液であり、水相は、わずかに濁った非常に淡い青色の溶液である。有機相を除去し、残留水溶液をジクロロメタン（３００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２５０ｇ）上で乾燥させ、次いで、ガラスフリットのブフナー漏斗を通して濾過した。濾液を、減圧下で、約２００ｍｌの体積になるまで濃縮した。透明な淡青色ジクロロメタン溶液を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５００ｍｌ）で希釈し、濁った溶液を減圧下で約２００ｍｌの体積になるまで濃縮し、懸濁液を得た。混合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５００ｍｌ）で希釈し、減圧下で約２５０ｍｌの体積になるまで濃縮した。得られた懸濁液を、一晩（約１２時間）周囲温度で静置した。固体を、ガラスフリットブフナー漏斗中で真空濾過によって収集し、濾過ケーキを冷メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×１５０ｍｌ）で置換洗浄し、次いで３０分間吸引した。材料を、４５℃の真空オーブンで５時間さらに乾燥させ、所望の生成物３－（２－メチル－２－ニトロ－プロピル）テトラヒドロピラン－２－オン（１６０ｇ、０．７９５ｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１１．５，８．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２０１．１００１１、実測値２０２．０［Ｍ＋１］＋。
保持時間：オフホワイト色の固体として０．９７分。
ステップ３：３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（（±）－３）の合成
エタノール（２０００ｍＬ）中の３－（２－メチル－２－ニトロ－プロピル）テトラヒドロピラン－２－オン（１２２ｇ、６０６．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、次いでラネーＮｉ（４０ｇ、５０ｗ／ｗ％、３４０ｍｍｏｌ）（混合およびデカンテーションによって、水で２回およびエタノールで１回洗浄した）を添加した。混合物を、窒素、次いで水素でパージした。懸濁液を激しく撹拌し、水素下（１ａｔｍ）にて６０℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで窒素でパージし、セライトで濾過し、エタノールで慎重に洗浄して、残留触媒の乾燥を防止した。透明な無色濾液を蒸発させ、固体残渣（１０５ｇ）をＭＴＢＥ（約１．５Ｌ）中に懸濁し、濃い懸濁液（約２００ｍＬのＭＴＢＥ）に還流して濃縮した。固体を濾過によって収集し、ドライアイス冷却ＭＴＢＥで洗浄した。この固体を加温下でＤＣＭ（約３００ｍＬ）中に溶解し、ＭＴＢＥ（約１Ｌ）で播種しながらゆっくりと希釈して、無色の懸濁液を得た。無色の懸濁液を約５００ｍＬになるまで減圧下、４５℃で濃縮し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。無色の懸濁液を濾過し、ドライアイス冷却ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－オン（９４．１ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝９．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，７Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１７１．１２５９３、実測値１７２．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ４：（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（３）の合成
３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－オン（１８１３ｇ）を、ヘキサン：エタノール（８５：１５）のアイソクラチック混合物で溶出させたＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＺカラムを使用して周囲温度で分離し、溶媒の除去後、無色の固体として（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（８１０ｇ）を得た。
９８．６％のエナンチオマー過剰（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＺカラム、２１０ｎｍ）；（Ｓ）－エナンチオマーは、１３．１分で溶出する。（Ｒ）－エナンチオマーは、２２．５分で溶出する。
実施例１７：（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（３）の代替合成
ステップ１：エチル２－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－４－ニトロペンタノエート（（±）－３９）の合成
還流凝縮器、窒素パージ、４５０ｒｐｍの撹拌器、および２０℃のジャケットを備えた５００ｍＬのジャケット付き反応器に、３－（２－メチル－２－ニトロ－プロピル）テトラヒドロピラン－２－オン（５５．０ｇ、２７３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔＯＨ（４４０．０ｍＬ、８．０体積）をロードし、撹拌した。出発材料は、溶解しなかった。反応混合物に、ＨＣｌ、４Ｍジオキサン（１３．６７ｍＬの４Ｍ、５４．６６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、温度を２℃上昇させ、続いて吸熱および温度を１９℃に低下させた。出発材料は、溶解しなかった。反応の進行に続いて、ＨＰＬＣを行い、２時間後に完了したとみなした（９８．０％超の変換）。反応溶液を、２０％ ＫＨＣＯ３水溶液で中和し、次いで、得られた混合物を部分的に濃縮して、バルクＥｔＯＨを除去した（ＥｔＯＨの７５～８５％を除去した）。混合物を、２－ＭｅＴＨＦ（５５０．０ｍＬ、１０．０体積）および水（２７５．０ｍＬ、５．０体積）で希釈し、次いで５００ｍＬ反応器に戻し、撹拌し、次いで停止し、層を分離させ、水層を排出した。有機層を、ブライン（１６５．０ｍＬ、３．０体積）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトを通して濾過し、ケーキを２－ＭｅＴＨＦ（１１０．０ｍＬ、２．０体積）で洗浄した。透明な淡琥珀色濾液を濃縮して、所望の生成物エチル２－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－４－ニトロ－ペンタノエート（６２．９８ｇ、９３％）を淡い琥珀色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，７Ｈ），１．４６－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：エチル（Ｓ）－２－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－４－ニトロペンタノエート（３９）の合成
還流凝縮器、窒素パージ、４５０ｒｐｍの撹拌器、および３５℃のジャケットを備えた５００ｍｌのジャケット付き反応器に、ｐＨ７．９３のリン酸緩衝液、０．８Ｍ（２５０．０ｍＬ）およびエチル２－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－４－ニトロ－ペンタノエート（５ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をロードし、撹拌して、懸濁液を生成した。Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ（１２５．０ｍＬ、２５．０体積、Ｐａｌａｔａｓｅ（登録商標）２０，０００Ｌ）からの酵素リパーゼを添加した。得られた反応混合物を、サンプリングし、開始ｐＨ７．６３を有した。反応を３５℃で実行させた。反応の進行に続いて、キラルＧＣを行い、２日後に完了したとみなした（９９．０％超の所望のエステルを残留させる）。完了したら、反応物を２０℃に冷却し、生成物をＭＴＢＥ（２５０．０ｍＬ、５０体積）に抽出し、有機層中に大きな乳剤を得て、水層から分離した。水層を、ＭＴＢＥ（１２５．０ｍＬ、２５．０体積）で再抽出した。乳化された有機層を組み合わせ、セライトを通して濾過し、乳化物を分解し、すすぎ反応器に戻し、水相を有機層から分離した。有機（生成物）層を、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０．００ｍＬ、１０．０体積）、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５．００ｍＬ、５．０体積）、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５．００ｍＬ、５．０体積）で洗浄し、最後に２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５．００ｍＬ、５．０体積）で洗浄した。次いで、有機層を、水（２５．００ｍＬ、５．０体積）、次いで１０％ブライン（２５．００ｍＬ、５．０体積）で洗浄した。洗浄した有機層を、ロータリーエバポレーター（４５℃、真空）中で濃縮し、２．０１ｇのエチル（Ｓ）－２－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－４－ニトロペンタノエートを淡い琥珀色油として得、所望のエナンチオマーが９９．７％になるまで濃縮した。
ステップ３：（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（３）の合成
エタノール（２５０ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－２－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－４－ニトロペンタノエート（５ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）を、真空／窒素で３回循環させ、ラネーＮｉ（２．３７４ｇ、５０ｗ／ｗ％、２０．２２ｍｍｏｌ）（混合およびデカンテーションによって、水で２回およびエタノールで１回洗浄した）を添加した。混合物を、真空／窒素で３回、次いで真空／水素で３回循環させた。懸濁液を激しく撹拌し、反応が完了するまで水素下（２バール）で６０℃で加熱した。
反応物を室温に冷却し、真空／窒素で３回循環させ、セライト上で濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を濾液から除去し、次いで、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を添加し、溶媒を除去して、（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（２．８８ｇ、８３％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝９．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，７Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値１７１．１２５９３、実測値１７２．０［Ｍ＋１］＋。
実施例１８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－（３－（（６－スルファモイルピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ステップ１：（Ｓ）－３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール（２）の合成
１５０ｒｐｍで撹拌し、４０℃に設定したジャケットおよび窒素パージによる還流凝縮器（１０℃）を備えた５０Ｌの反応器に、２－ＭｅＴＨＦ（１０．００Ｌ、１０体積）を添加し、続いてＬＡＨペレット（３３２．５ｇ、８．７６０ｍｏｌ、１．５０当量）を少量ずつ添加した。ペレット添加後、内部温度を３８℃で記録した。次いで、撹拌速度を１７５ｒｐｍに調整し、混合物を７５℃の内部温度に加熱した。２０ＬのＲＢＦに、（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１，０００ｇ、５．８４０ｍｏｌ、１．００当量）および２－ＭｅＴＨＦ（１０．００Ｌ、１０体積）を添加した。得られた混合物を撹拌し、水浴中で６５℃で加熱した。得られた混合物を、加熱された添加漏斗を介して、ＬＡＨ混合物を含有する反応器に２時間かけて添加した。混合物を撹拌し、次いで、Ｆｉｅｓｅｒ法を使用してクエンチした。水を、反応器温度制御を用いて、内部温度制御を３０℃未満に維持しながら、３．５℃で、－２℃のジャケットで滴加した（４００．０ｍＬ、１×ＬＡＨ重量）。水酸化ナトリウム（水溶液、１５％；４００．０ｍＬ、１×ＬＡＨ重量）を添加し、続いて水（４００．０ｍＬ、１×ＬＡＨ重量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を、６０℃に少なくとも３０分間加熱し、次いで２５±５℃に冷却した。セライト（２００ｇ、２０重量％）を添加し、撹拌し、次いで、１２インチ径のＱＶＦフィルタをセライトの半インチ層に充填し、反応器から混合物を濾過した。反応器を、２－ＭｅＴＨＦ（４．０Ｌ、４．０体積）ですすぎ、得られた混合物を濾過した。濾液（透明、淡い琥珀色）を、真空（５０℃の浴、真空）中で濃縮して、透明な油（８７２グラム、収率９４．９５％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（４２）の合成
２０℃に設定したジャケット、１７５ｒｐｍでの撹拌、および２０℃に設定した凝縮器を用いた、Ｎ２パージによる、５０Ｌのガラス製のジャケット付き反応器に、水（３．４８０Ｌ、４．０体積）および炭酸カリウム（１．９１４ｋｇ、１３．８５ｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、得られた混合物に、２－ＭｅＴＨＦ（３．４８０Ｌ、４．０体積）中の（Ｓ）－３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール（８７０ｇ、５．５３２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。２－ＭｅＴＨＦ（３．４８０Ｌ、４．０体積）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０９６ｋｇ、５．０２３ｍｏｌ、０．９０当量）を、ガラス容器中で混合した。反応器温度は、２－ＭｅＴＨＦおよびＢｏｃ２Ｏの混合物を添加漏斗を介して３５分間にわたって添加する前に、２０℃を維持するように設定した。得られた混合物を３０分間撹拌した。
得られた乳剤に、Ｌ－グルタミン酸（２０３．５ｇ、１．３８３ｍｏｌ、０．２５当量）を添加し、乳剤を室温で一晩撹拌した。撹拌器を停止させ、層を分離させた。水（２．６１０Ｌ、３．０体積）を添加し、混合物を撹拌した。有機層を単離し、水層を、２－ＭｅＴＨＦ（２．６１０Ｌ、３．０体積）で抽出した。組み合わせた有機層を、重硫酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１．７４０Ｌ、２．０体積）、酸性水層ｐＨで洗浄し、次いで、０．５Ｍ ＮａＨＳＯ４水溶液（８７０．０ｍＬ、１．０体積）で洗浄した。次いで、有機層を、０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．７４０Ｌ、２．０体積）（ｐＨストリップを有するｐＨ１２）、および０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．７４０Ｌ、２．０体積）で洗浄した。次いで、有機層をブライン（８７０．０ｍＬ、１．０体積）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを、２－ＭｅＴＨＦ（８７０．０ｍＬ、１．０体積）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（１，３３６ｇ、９４％）を透明な粘性油として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－（３－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
２０℃に設定したジャケット、１７５ｒｐｍでの撹拌、還流凝縮器（１０℃）を用いた、Ｎ２パージによる、５０Ｌのジャケット付き反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（１，３３０ｇ、５．１６８ｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（７．９８０Ｌ、６．０体積）、および４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．７５３ｋｇ、７．７５２ｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を、５℃の反応器内部温度で撹拌した。トリエチルアミン（１．０４６ｋｇ、１０．３４ｍｏｌ、２．０当量）を、添加漏斗を介して、１５℃未満の反応温度を維持する速度で添加した。
得られた混合物を約３０分間撹拌した後、水（３．９９０Ｌ、３．０体積）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．６６０Ｌ、２．０体積）を添加した。得られた混合物を撹拌し、室温に温めた。このスケールでさらなる発熱が５℃から１２℃になり、ジャケットが２０℃に設定された。次いで、撹拌を停止し、有機物を単離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３．９９０Ｌ、３．０体積）で洗浄した。琥珀色の有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを、ＤＣＭ（１．３３０Ｌ、１．０体積）で洗浄した。濾液を真空中で部分的に濃縮し、次いで、ＩＰＡ（５．３２０Ｌ、４．０体積）を添加した。真空中で部分的に濃縮し、種子材料（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－（３－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート、２５０ｍｇ）を添加し、ロータリーエバポレーターフラスコに戻し、室温で一晩撹拌し、次いで氷水浴を添加し、撹拌を続け、１～２時間冷却した。ＱＶＦフィルタ（直径１２インチ）を通して、混合物を濾過した。濾過ケーキを、冷ＩＰＡ（１．３３０Ｌ、１．０体積）で洗浄し、濾過ケーキをロトバップフラスコにすくい入れ、真空（５０℃、ロータリーエバポレーター、真空）中で乾燥させた。固体を、ベージュ色の微細固体として２，０９１グラム（収率９１．４３％）になるまで乾燥させた。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（４４）の合成
ステップ４ａ：２０℃に設定したジャケット、１７５ｒｐｍでの撹拌、還流凝縮器（１０℃）を用いた、窒素パージによる、５０Ｌのジャケット付き反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－（３－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０９０ｇ、４．７２３ｍｏｌ、１．００当量）およびＮＭＰ（１０．４５Ｌ、５．０体積）を添加した。撹拌しながら、内部温度を２０℃に維持するようにシステムを設定した。アジ化ナトリウム（３０７．０ｇ、４．７２３ｍｏｌ、１．００当量）を、２回に分けて反応器に添加し、ＮＭＰ（２．０９０Ｌ、１．０体積）ですすいだ。得られた混合物を１時間撹拌した後、２－ＭｅＴＨＦ（２５．０８Ｌ）で希釈した。有機層を単離し、１：１の水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１６．７２Ｌ、８．０体積）で洗浄した。追加の水（４．１８０Ｌ、２．０体積）を添加し、撹拌し、次いで分離させた。水層を、２－ＭｅＴＨＦ（６．２７０Ｌ、３．０体積）で抽出した。有機層を組み合わせ、２：１の水／重炭酸ナトリウム（６．２７０Ｌ、合計３．０体積、２体積の水：１体積の重炭素）、次いで２：１の水／ブライン（６．２７０Ｌ、３．０体積）、１：１の水／ブライン（４．１８０Ｌ、２．０体積）、およびブライン（４．１８０Ｌ、２．０体積）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを、２－ＭｅＴＨＦ（２．０９０Ｌ、１．０体積）で洗浄し、濾過物をロータリーエバポレーター内で５＋／－１体積になるまで部分的に濃縮した。透明な琥珀色溶液として３．０２ｋｇになるまで濃縮した。さらに精製することなく使用した収率を７５％と推定する。
ステップ４ｂ：２０℃でジャケットを有するＢｕｃｈｉ １Ｌの圧力システムに、窒素でパージし、２－ＭｅＴＨＦ（約７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（３－アジドプロピル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｇ、７０８．３ｍｍｏｌ）溶液を添加し、続いて酸化白金（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１．０重量％）を添加し、２－ＭｅＴＨＦ（５０．００ｍＬ、０．２５体積）ですすいだ。得られた混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、反応チャンバを３サイクルのＮ２／真空で脱気し、続いて３サイクルのＨ２／真空で脱気した。Ｈ２圧力を２．０バールに設定し、システムをＨ２自動送りに設定し、２．０バールを維持し、撹拌を２１．１℃で９００ｒｐｍに増加させた後、ジャケットを２０℃に設定し、ヘッドスペースを窒素／真空時間で循環させることによって排気した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを２－ＭｅＴＨＦ（１００．０ｍＬ、０．５体積）ですすぎ、濾液を撹拌容器に移し、２－ＭｅＴＨＦ（２０００．０ｍＬ、１０．０体積）で希釈した後、撹拌しながら冷水１Ｎ ＨＣｌ（１Ｍの１．０６２Ｌ、１．０６２ｍｏｌ、５．０体積）を添加した。撹拌を停止し、ｐＨを指示ストリップで測定し、層を分離した。有機層を、冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３５４．１ｍＬの１Ｍ、３５４．２ｍｍｏｌ、０．５当量）で抽出した。水層を反応器内で組み合わせ、室温で撹拌した。２－ＭｅＴＨＦ（１．６００Ｌ、８．０体積）を添加し、必要に応じて、（４Ｍ）ＮａＯＨ水溶液（約３５４．２ｍＬの４Ｍ、１．４１７ｍｏｌ）を添加することによって、混合物を塩基性化した。層を分離し、次いで、清浄な容器に排出した。水層を単離し、２－ＭｅＴＨＦ（４００．０ｍＬ、２．０体積）で抽出した。有機層を組み合わせ、反応器に添加し、次いで、ブライン（６００．０ｍＬ、３．０体積）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを、２－ＭｅＴＨＦ（４００．０ｍＬ、２．０体積）ですすいだ。濾液を真空（５０℃、真空）中で濃縮して、油を得た。材料を、さらに精製することなく使用した。
ステップ４ｃ：粗アミン油（９９０ｇ、３．８７ｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（２５．０Ｌ、２５体積）で希釈し、５０Ｌの反応器に移し、２５℃で撹拌した。必要量のシュウ酸（２０８．９ｇ、４２５．０ｍｍｏｌ、０．６０当量）を測定し、ガラスｃａｒｂｏｙに分注し、次いで、２－ＭｅＴＨＦ（５．０Ｌ、５．０体積）を添加し、撹拌して、酸を溶解させた。アミン溶液へのシュウ酸溶液の緩徐な添加を開始した。塩は添加すると形成を開始し、大きな固体の塊が形成されるのを防ぐためにゆっくりとした添加することを必要とする場合があることに注意されたい。塩は、ゆっくりと変化するゲルを形成するように見えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。固体の外観は、ゲルから微細な固体を含有する混合物に変化した。混合物を濾過し（緩徐濾過）、次いで、ケーキを２－ＭｅＴＨＦ（４．００Ｌ、４．０体積）で洗浄し、フィルタ内で吸引乾燥させた。ケーキを、フィルタからすくいあげ、真空（５０℃、真空、ロータリーエバポレーター）中で乾燥させた。オフホワイト色の固体として、１，０５７ｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレートヘミオキサレート塩を得た。粗アミン油（９９０ｇ、３．８７ｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（２５．０Ｌ、２５体積）で希釈し、５０Ｌの反応器に移し、２５℃で撹拌した。シュウ酸（２０８．９ｇ、４２５．０ｍｍｏｌ、０．６０当量）を測定し、ガラスｃａｒｂｏｙに分配し、次いで、撹拌しながら２－ＭｅＴＨＦ（５．０Ｌ、５．０体積）に溶解して、酸を溶解した。アミン溶液へのシュウ酸溶液の緩徐な添加を行った。塩は添加すると形成を開始し、大きな固体の塊が形成されるのを防ぐためにゆっくりとした添加することを必要とする場合があることに注意されたい。塩は、ゆっくりと変化するゲルを形成するように見えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。固体の外観は、ゲルから微細な固体を含有する混合物に変化した。混合物を濾過し（緩徐濾過）、次いで、ケーキを２－ＭｅＴＨＦ（４．００Ｌ、４．０体積）で洗浄し、フィルタ内で吸引乾燥させた。ケーキを、フィルタからすくいあげ、真空（５０℃、真空、ロータリーエバポレーター）中で乾燥させた。オフホワイト色の固体として、１，０５７ｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレートヘミオキサレート塩を得た。
実施例１９：２－クロロ－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸の合成
ステップ１：エチル２－クロロ－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチネートの合成
ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中の３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（４０．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）、エチル２，６－ジクロロニコチネート（４３．１ｇ、１９６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３５．２ｇ、２５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で撹拌した。溶解により、吸熱が２２～１６℃となった。ＤＡＢＣＯ（３．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。添加物は穏やかに発熱し、反応温度を２０分間にわたって１７℃から２３℃に上昇させた。反応温度を２０～３０℃に維持した。約２０時間後、ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した（２，６－ジクロロニコチン酸エチルは残っていない；約９０％ＡＵＣ）。混合物を水（４００ｍＬ）の滴加により希釈し、白色固体を形成して、温度を２２℃から３２℃に徐々に上昇させた。混合物を再冷却して、温度を１５～２５℃に維持した。濾過が不成功に終わった（固体をフィルタで遮断した）後、懸濁液をＥｔＯＡｃ（４８０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を、水（２００ｍＬ）／ブライン（５０ｍＬ）（２回）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し（４０℃／３０トール）、粗エチル２－クロロ－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸塩（７３．１ｇ、９６％）を、結晶性になる琥珀色油として得た。
粗固体を温かい（８０℃）ｉ－ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、２時間にわたって室温に冷却した。溶液を、ゆっくりとした核形成／結晶化事象のために、３８～４０℃で播種した。３５～３４℃で多くの結晶化が観察された。懸濁液を室温で一晩撹拌させた。
得られた懸濁液は、非常に濃厚であった（オートミールの一貫性）。固体を濾過（焼結ガラス／紙）によって収集し、濾過ケーキをｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、吸引で空気乾燥させ、次いで真空乾燥させ（５５℃／３００トール／Ｎ２ブリード）、白色粉末としてエチル２－クロロ－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチネート（６０．２ｇ；７９％；９８．６％ＡＵＣ）を得た。濾液を３℃に冷却し、許容な純度（約９８％ＡＵＣ）の白色粉末として、第２の作物（５．８ｇ、８％）を収集した。総収量：６０．２＋５．８＝６６．０ｇ（８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５－８．３６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），０．８９－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，４Ｈ），０．７１－０．６０（ｍ，３Ｈ），０．５４－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：２－クロロ－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸の合成
ＴＨＦ（２４８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１８６ｍＬ）中のエチル２－クロロ－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチネート（６２．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度（１３℃）で撹拌した。ＮａＯＨの２Ｍ水溶液（約９６ｍＬ；１９２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１３～２０℃の発熱を観察した。１時間後、ＵＰＬＣ－ＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応溶液を濃縮し（４０℃／５０トール）、有機溶媒の大部分を除去した。濃縮物を水（２４８ｍＬ）および２－ＭｅＴＨＦ（７５０ｍＬ）で希釈し、次いで、内部温度を２０℃未満に維持しながら、２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。相を分離し、有機相を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗２－クロロ－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸（６２．４ｇ（理論の１０９％）を白色粉末として得た。生成物には、いくつかの残留溶媒（複数可）が含まれている。
粗生成物を、温かい（１０６℃）ＰｈＭｅ（５体積当量）から再結晶し、約９５℃で播種し、２時間にわたって室温に冷却し、次いでさらに１０℃に冷却した。固体を濾過によって収集し、冷たいＰｈＭｅ（１体積当量）で洗浄し、濾過ケーキを吸引で乾燥させ、次いで真空オーブン（４０℃／１００トール）中で乾燥させ、２－クロロ－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸（収率８８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６１（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．３６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８９－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，２Ｈ），０．７１－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２０：（１４Ｒ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオンの合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ＰｈＭｅ（１３２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（２２．０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（８６ｍＬの２Ｍ、１７２ｍｍｏｌ）の二相混合物を、０～１０℃で冷却し、次いで反応温度を１０℃未満に維持しながら、ＰｈＭｅ（４４ｍＬ）中のＣｂｚ－Ｃｌ（２２．０ｇ、１８．４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって添加した。反応が完了したら、二相混合物を室温に加温し、相を分離した。水相をＰｈＭｅ（４４．００ｍＬ）で抽出し、混合有機相を水（８８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（３６．１ｇ、１０８％）を無色の油として得た。
ステップ２：ベンジル（Ｒ）－（３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（３０．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌ（９６ｍＬの４Ｍ、３８４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応が完了するまで室温で撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。濃縮物を水（１８０ｍＬ）とＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）との間で分配し、相を分離した。水層を、ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（４６ｍＬの２Ｍ、９２ｍｍｏｌ）（ｐＨ約１４）で塩基性化した。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し（４０℃／２０トール）、ベンジルＮ－［３－［（３Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル］プロピル］カルバメート（１５．２ｇ、６８％）を無色液体として得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ分析：ｔＲ＝０．９９分／Ｍ＋１＝２９１（構造に適合）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４３－７．２３（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｑ，Ｊ＝１５．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，４Ｈ）。
ステップ３：２－クロロ－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２６ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素ガス下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、白色固体を得た。白色固体にＭＴＢＥを添加し、混合物を３回濃縮して、２－クロロ－６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－カルボン酸（９．００ｇ、９６％）を得た。粗ＮＭＲは、ＭＴＢＥおよびいくつかのベースライン不純物を示した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８８－０．７８（ｍ，４Ｈ），０．６８－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ４：２－クロロ－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアミドの合成
２－ＭｅＴＨＦ（４５ｍＬ）およびＤＭＦ（１５２ｍｇ、１６１μＬ、２．１ｍｍｏｌ）中の２－クロロ－６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－カルボン酸（７．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で撹拌し、次いでＳＯＣｌ２（３．３５ｇ、２．０５ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で加熱した。反応が完了したら、反応物を、内部温度を１５℃未満に維持しながら、水（２６ｍＬ）中のＮＨ４ＯＨ（約２８ｍＬの１４．８Ｍ、４１７ｍｍｏｌ）の冷却溶液を含有する別々のフラスコに添加した。反応が完了したら（２０分）、混合物をＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、次いで有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ベージュ色の粉末を得た。粉末を、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ；７体積当量）で撹拌し、温めてスラリーを形成し、次いで室温に冷却した。固体を濾過によって収集し、次いでＭＴＢＥ（２×５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、２－クロロ－６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（６．７０ｇ；９０％）をオフホワイト色の粉末として得た。
ＨＰＬＣ分析：９８．６％ ＡＵＣ（２７２ｎｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９０－０．７６（ｍ，４Ｈ），０．６９－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：ベンジル（Ｒ）－（３－（１－（３－カルバモイル－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメートの合成
ｎ－ＢｕＯＡｃ（４０ｍＬ）中の２－クロロ－６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（５．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ－［３－［（３Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル］プロピル］カルバメート（４．８６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（約５．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（約１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、反応が完了する（約２．５日）まで１２０℃で加熱した。
懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（約４２ｍＬの２Ｍ、８４ｍｍｏｌ）、ＣＯ２脱気、ｐＨ約１で酸性化した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１４．０ｇ（１６４％）の暗琥珀色の液体を得た（残留ｎ－ＢｕＯＡｃが残存していた）。
ＤＣＭで希釈し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮して、ベンジルＮ－［３－［（３Ｒ）－１－［３－カルバモイル－６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］－２－ピリジル］－５，５－ジメチル－ピロリジン－３－イル］プロピル］カルバメート（３．０５ｇ；３６％）を黄色の発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２０（ｍ，７Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．２３（ｍ，６Ｈ），０．９０－０．７７（ｍ，４Ｈ），０．６７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６：ベンジル（Ｒ）－（３－（１－（６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメートの合成
２－ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中のベンジルＮ－［３－［（３Ｒ）－１－［３－カルバモイル－６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］－２－ピリジル］－５，５－ジメチル－ピロリジン－３－イル］プロピル］カルバメート（２．５０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液を０～５℃で冷却し、次いで、２－ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（約１．１９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、反応温度を５℃未満に維持しながら、リチウム２－メチルブタン－２－オレート（３．３ｍＬ、４０ｗ／ｗ％、１０．２ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加した。分析は、約１０～１５％の未反応の出発材料を示したので、６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の追加の部分を添加し、続いてリチウム２－メチルブタン－２－オレート（４０ｗ／ｗ％の３３０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、反応が完了するまで（約２０分）撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨＣｌ（１２ｍＬの１Ｍ、１２ｍｍｏｌ）との間で分配した。相を分離し、有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、褐色のタフィ／発泡体を得た。順相カラムクロマトグラフィー（勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて逆相カラムクロマトグラフィー（勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製により、ベンジルＮ－［３－［（３Ｒ）－１－［６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］－３－［（６－フルオロ－２－ピリジル）スルホニルカルバモイル］－２－ピリジル］－５，５－ジメチル－ピロリジン－３－イル］プロピル］カルバメート（１．１０ｇ；３５％；９７＋％ＡＵＣ）を白色粉末として得た。
純度の低い画分（０．８０ｇ；約８４％ＡＵＣ）を温かいＥｔＯＨ（約１０ｍＬ）中に溶解し、撹拌し、室温に冷却した。約１０分後に結晶化が生じた。懸濁液を約１時間撹拌し、固体を濾過（フリッティングシリンジ）によって収集した。濾過ケーキを、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）ですすぎ、固体の空気乾燥／真空乾燥（５５℃）して、さらにベンジルＮ－［３－［（３Ｒ）－１－［６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］－３－［（６－フルオロ－２－ピリジル）スルホニルカルバモイル］－２－ピリジル］－５，５－ジメチル－ピロリジン－３－イル］プロピル］カルバメート（０．６１ｇ、７６％回収率）の自由流動性白色粉末を得た。
ＨＰＬＣ分析：９５．２％ＡＵＣ（２７２ｎｍ）。
総収量＝１．１０ｇ＋０．６１ｇ＝１．７１ｇ（５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（七重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，１２．６，６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８９－０．７５（ｍ，４Ｈ），０．７１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－６５．７３．
ステップ７：（Ｒ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－（３－（２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミド（（Ｒ）－５３）の合成
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のベンジルＮ－［３－［（３Ｒ）－１－［６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］－３－［（６－フルオロ－２－ピリジル）スルホニルカルバモイル］－２－ピリジル］－５，５－ジメチル－ピロリジン－３－イル］プロピル］カルバメート（１．００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ炭素（１０ｗ／ｗ％の６９ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１バール）の雰囲気下、約４０℃で撹拌し、反応が完了するまで（２．５時間）撹拌した。触媒を濾過によって触媒から除去し、濾液を濃縮して、白色のタフィ／固体として粗物を得た。逆相フラッシュカラム（勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製、続いてＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中のスラリー化により、２－［（４Ｒ）－４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－イル］－６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［（６－フルオロ－２－ピリジル）スルホニル］ピリジン－３－カルボキサミド（１９０ｍｇ、２３％、９５．０％ＡＵＣ）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（七重線，Ｊ＝７．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，５Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），０．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ８：（１４Ｒ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオンの合成
ＤＭＳＯ（２．４００ｍＬ）中の２－［（４Ｒ）－４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－イル］－６－［３－（２－ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イルエトキシ）ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［（６－フルオロ－２－ピリジル）スルホニル］ピリジン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４７０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６２．５ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ２（４４．７９ｍｇ、０．４７０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、出発材料が消費されるまで８０℃で約６時間加熱した。懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）と０．５ＭのＨＣｌ（４．７ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水（３×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（１４Ｒ）－８－［３－（２－｛ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル｝エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１２，１２－ジメチル－２λ６－チア－３，９，１１，１８，２３－ペンタアザテトラシクロ［１７．３．１．１１１，１４．０５，１０］テトラコサ－１（２２），５，７，９，１９（２３），２０－ヘキサエン－２，２，４－トリオン（２６２ｍｇ；９０％）を琥珀色固体として得た。
ＨＰＬＣ分析は、未反応の出発材料の微量（０．２％）で９４．８％ＡＵＣを示した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ分析：Ｍ＋１＝６１８（構造に適合）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄｑ，Ｊ＝２０．２，６．６，５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．７０－１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９０－０．７５（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（１－（６－ブロモ－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（１－（６－ブロモ－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメートを調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例２２：（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（ビス－Ｂｏｃ－アミノ）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミドの合成
（Ｓ）－６－ブロモ－２－（４－（３－（ビス－Ｂｏｃ－アミノ）プロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミドを調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例２３：ベンジル（Ｓ）－（３－（１－（６－ブロモ－３－カルバモイルピリジン－２－イル）－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（４５）の合成
化合物４５を調製するための代替方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例２４：（１３Ｓ）－２６－クロロ－１５，１５－ジメチル－５－チア－４，７－ジアザ－２（２，３），６（２，６）－ジピリジナ－１（１，３）－ピロリジナシクロデカファン－３－オン５，５－ジオキシド（４１）の合成
化合物４１を調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例２５：（Ｒ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－クロロ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミドの合成
（Ｒ）－２－（４－（３－アミノプロピル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－６－クロロ－Ｎ－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ニコチンアミドを調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例２６：ジエチル２－（２－メチル－２－ニトロプロピル）ペンタンジオエートのジエステル酵素分解能
ジエチル２－（２－メチル－２－ニトロプロピル）ペンタンジオエートのキラル分解能のための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、Ｏは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例２７：２－（２－メチル－２－ニトロプロピル）ペンタンジニトリルのジニトリル酵素分解能
２－（２－メチル－２－ニトロプロピル）ペンタンジニトリルのキラル分解能のための方法を、上記のスキームに示す。
実施例２８：エチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－メチル－４－ニトロペンタノエート（３５）のエステル酵素分解能
化合物３５のキラル分解能のための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例２９：エチル２－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－４－メチル－４－ニトロペンタノエートのエステル酵素分解能
エチル２－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）－４－メチル－４－ニトロペンタノエートのキラル分解能のための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例３０：エチル４－シアノ－６，６－ジメチル－２－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレートのエナンチオ選択的開環
エチル４－シアノ－６，６－ジメチル－２－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレートのキラル分解能のための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、Ｏは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例３１：３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール（（±）－４２）の合成
ジエチル２－（２－メチル－２－ニトロプロピル）ペンタンジオエートのキラル分解能のための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例３２：２－（３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（２－メチル－２－ニトロプロピル）ペンタンジニトリルのキラル分解能のための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例３３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イリデン）プロピル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イリデン）プロピル）カルバメートを調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例３４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメートを調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例３５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（５，５－ジメチルピロリジン－３－イル）プロピル）カルバメート（３１）の合成
化合物３１を調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例３６：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イリデン）プロピル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イリデン）プロピル）カルバメートを調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例３７：３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロピルベンゾエートの合成
３－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）プロピルベンゾエートを調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例３８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレートを調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例３９：１－ベンジル－３－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－５，５－ジメチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オンの合成
１－ベンジル－３－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－５，５－ジメチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オンを調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例４０：ピロリンの合成
ピロリンを調製するための方法を、上記のスキームに示す。いくつかの実施形態では、ＮおよびＯは、本明細書に開示される保護基の範囲から選択される１つ以上の保護基を有し得る。
実施例４１：７，７－ジブロモジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン（５４）の合成
化合物１８は、化合物１９を、ＭＴＢＥの存在下で、２０℃～２５℃で１４時間、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４およびＥｔＭｇＢｒと反応させることによって調製された。化合物１７は、化合物１８を、ＤＣＭの存在下で、－３０℃～１５℃で１４時間、ＰＰｈ３、Ｂｒ２、およびピリジンと反応させ、次いで反応混合物を蒸留することによって調製された。化合物１６は、化合物１７を、ＤＭＳＯの存在下で、２０℃～２５℃で１６時間、ＫＯｔ－Ｂｕと反応させることによって調製された。化合物５４は、化合物１６を、ヘプタンの存在下で、０℃から室温で１７～７２時間、ＫＯｔ－ＢｕおよびＣＨＢｒ３と反応させることによって調製された。
実施例４２：２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エタン－１－オール（８）の代替合成
化合物５５は、化合物５４を、ＴＨＦの存在下で、－４０℃～－１０℃で４時間、臭化ビニルマグネシウムおよびヨウ化銅（Ｉ）と反応させることによって調製された。次いで、化合物５５は、ボラン－ＴＨＦ、過酸化水素、および水酸化ナトリウムと０℃で反応させて、化合物８を得た。
実施例４３：２－（ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン－７－イル）エタン－１－オール（８）の代替合成
化合物５６は、まず、化合物５４を、－１０℃でｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリドおよびアセチルアセトナート鉄（ＩＩＩ）と反応させることによって調製することができる。次いで、化合物５６は、ＴＨＦの存在下で、５０℃でマグネシウム金属およびヨウ素で第１のステップで処理し、ＴＨＦの存在下で、－２０℃でエチレンオキシドおよびＬｉ２ＣｕＣｌで第２のステップで処理して、化合物８を得ることができる。
他の実施形態
本開示において言及されるすべての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示しているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が、本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示において定義される用語の意味が支配的であることが意図される。
前述の考察は、本開示の例示的な実施形態を開示および説明する。当業者は、そのような考察および添付の特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更、改変、および変形を行うことができることを容易に認識するであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
化合物Ｉ、

またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物、

またはその塩を、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩に変換することを含み、
式中、
Ｘ ａ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ ２ Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘ ｃ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、方法。
(項目２)
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩への前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の前記変換が、
１）前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を、少なくとも１つの第１の塩基と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物、

またはその塩を生成するステップと、
２）前記式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、化合物１、

またはその塩、
および少なくとも１つの第２の塩基と組み合わせて、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を生成するステップと、を含み、
前記式（ＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘ ａ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ ２ Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される、項目１に記載の方法。
(項目３)
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩への前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の前記変換が、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を、化合物１、

またはその塩、および少なくとも１つの第３の塩基と組み合わせて、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を生成するステップと、を含み、
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩において、
Ｘ ａ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ ２ Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘ ｃ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、項目１に記載の方法。
(項目４)
前記式（Ｉ）の化合物、

またはその塩が、式（ＩＩＩ）の化合物、

またはその塩を、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を変換することによって調製され、
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘ ａ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ ２ Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘ ｃ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
式中、
Ｒ １ が、水素であり、Ｒ ２ が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ １ およびＲ ２ が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、項目１に記載の方法。
(項目５)
前記式（ＩＩＩ）の化合物、

またはその塩が、式（ＩＶ）の化合物、

またはその塩を、式（Ｖ）の化合物、

またはその塩と組み合わせて、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
式中、
Ｘ ａ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ ２ Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘ ｂ が、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣ ６ Ｆ ５ 、

から選択され、
Ｘ ｃ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
式中、
Ｒ １ が、水素であり、Ｒ ２ が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ １ およびＲ ２ が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、項目４に記載の方法。
(項目６)
前記式（ＩＶ）の化合物、

またはその塩が、式（ＶＩ）の化合物、

またはその塩を、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
前記式（ＶＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘ ａ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ ２ Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される、項目５に記載の方法。
(項目７)
前記式（ＶＩ）の化合物、

またはその塩が、化合物２、

またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、

またはその塩と組み合わせて、前記式（ＶＩ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
前記式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘ ａ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ ２ Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘ ｄ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、項目６に記載の方法。
(項目８)
化合物２、

またはその塩が、化合物３、

またはその塩を、化合物２またはその塩に変換することによって調製される、項目７に記載の方法。
(項目９)
化合物３、

またはその塩が、化合物４、

またはその塩を、化合物３またはその塩に変換することによって調製される、項目８に記載の方法。
(項目１０)
化合物４、

またはその塩が、化合物（±）－４、

またはその塩のキラル分割によって調製される、項目９に記載の方法。
(項目１１)
化合物Ｉ、

またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物、

またはその塩を、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩に変換することを含み、
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘ ｃ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、方法。
(項目１２)
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、

またはその塩が、式（ＩＸ）の化合物、

またはその塩を、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩において、
Ｘ ｃ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
式中、
Ｒ １ が、水素であり、Ｒ ２ が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ １ およびＲ ２ が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、項目１１に記載の方法。
(項目１３)
前記式（ＩＸ）の化合物、

またはその塩が、式（Ｘ）の化合物、

またはその塩を、式（Ｖ）の化合物、

またはその塩と組み合わせて、前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
前記式（Ｘ）の化合物またはその塩において、
Ｒ １ が、水素であり、Ｒ ２ が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ １ およびＲ ２ が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
前記式（Ｖ）の化合物またはその塩において、
Ｘ ｂ が、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣ ６ Ｆ ５ 、

から選択され、
Ｘ ｃ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記式（Ｘ）の化合物、

またはその塩が、式（ＩＶ）の化合物、

またはその塩を、化合物１、

またはその塩と組み合わせて、前記式（Ｘ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、
Ｘ ａ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ ２ Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
式中、
Ｒ １ が、水素であり、Ｒ ２ が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ １ およびＲ ２ が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記式（ＩＶ）の化合物、

またはその塩が、式（ＸＩ）の化合物、

またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、

またはその塩と組み合わせて、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
前記式（ＸＩ）の化合物またはその塩において、
Ｒ １ が、水素であり、Ｒ ２ が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ １ およびＲ ２ が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
前記式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、
Ｘ ａ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ ２ Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘ ｄ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、項目１４に記載の方法。
(項目１６)
前記式（ＸＩ）の化合物、

またはその塩が、式（ＸＩＩ）の化合物、

またはその塩を、前記式（ＸＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
前記式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｒ ３ が、一価の窒素保護基である、項目１５に記載の方法。
(項目１７)
前記式（ＸＩＩ）の化合物、

またはその塩が、式（ＸＶ）の化合物、

またはその塩を、前記式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
前記式（ＸＶ）の化合物またはその塩において、Ｒ ３ が、一価の窒素保護基である、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
前記式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩への前記式（ＸＶ）の化合物またはその塩の前記変換が、
１）前記式（ＸＶ）の化合物、

またはその塩を、式（ＸＩＶ）の化合物、

またはその塩に変換するステップと、
２）前記式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩を、式（ＸＩＩＩ）の化合物、

またはその塩に変換するステップと、
３）前記式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその塩を、前記式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩に変換するステップと、を含み、
前記式（ＸＩＩＩ）～（ＸＶ）の化合物またはそれらの塩において、Ｒ ３ が、一価の窒素保護基であり、前記式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩において、
Ｒ ４ が、－ＳＯ ２ Ｒであり、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される、項目１７に記載の方法。
(項目１９)
前記式（ＸＶ）の化合物、

またはその塩が、化合物２、

またはその塩を、前記式（ＸＶ）の化合物またはその塩に変換することによって調製される、項目１８に記載の方法。
(項目２０)
化合物２、

またはその塩が、化合物３、

またはその塩を、化合物２またはその塩に変換することによって調製される、項目１９に記載の方法。
(項目２１)
化合物３、

またはその塩が、化合物（±）－３、

またはその塩のキラル分割によって調製される、項目２０に記載の方法。
(項目２２)
化合物（±）－３、

またはその塩が、化合物（±）－４、

またはその塩を、化合物（±）－３またはその塩に変換することによって調製される、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
化合物（±）－４、

またはその塩が、化合物５、

またはその塩を、２－ニトロプロパンと組み合わせて、化合物（±）－４またはその塩を生成することによって調製される、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
化合物１、

またはその塩が、化合物６、

またはその塩を、化合物１またはその塩に変換することによって調製される、項目２に記載の方法。
(項目２５)
化合物６、

またはその塩が、化合物７、

またはその塩を、化合物６またはその塩に変換することによって調製される、項目２４に記載の方法。
(項目２６)
化合物７、

またはその塩が、化合物８、

またはその塩を、化合物９、

またはその塩と組み合わせて、化合物７またはその塩を生成することによって調製される、項目２５に記載の方法。
(項目２７)
化合物８、

またはその塩が、化合物１０、

またはその塩を、化合物８またはその塩に変換することによって調製される、項目２６に記載の方法。
(項目２８)
化合物１０、

またはその塩が、化合物１１、

またはその塩を、化合物１０またはその塩に変換することによって調製される、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
化合物１１、

またはその塩が、化合物１２、

またはその塩を、化合物１１またはその塩に変換することによって調製される、項目２８に記載の方法。
(項目３０)
化合物１２、

またはその塩が、化合物１３、

またはその塩を、化合物１２またはその塩に変換することによって調製される、項目２９に記載の方法。
(項目３１)
化合物１３、

またはその塩が、化合物１４、

またはその塩を、化合物１３またはその塩に変換することによって調製される、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
化合物１４、

またはその塩が、化合物１５、

またはその塩を、化合物１４またはその塩に変換することによって調製される、項目３１に記載の方法。
(項目３３)
化合物１５、

またはその塩が、化合物１６、

またはその塩を、化合物１５またはその塩に変換することによって調製される、項目３２に記載の方法。
(項目３４)
化合物１６、

またはその塩が、化合物１７、

またはその塩を、化合物１６またはその塩に変換することによって調製される、項目３３に記載の方法。
(項目３５)
化合物１７、

またはその塩が、化合物１８、

またはその塩を、化合物１７またはその塩に変換することによって調製される、項目３４に記載の方法。
(項目３６)
化合物１８、

またはその塩が、化合物１９、

またはその塩を、化合物１８またはその塩に変換することによって調製される、項目３５に記載の方法。
(項目３７)
以下から選択される化合物、

ならびにそれらの塩であって、
式中、
Ｘ ａ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ ２ Ｒから選択され、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
Ｘ ｂ が、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣ ６ Ｆ ５ 、
から選択され、
Ｘ ｃ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
Ｘ ｄ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
Ｒ ３ が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ ４ が、－ＳＯ ２ Ｒであり、
Ｒが、－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、および－Ｃ １－１０ アルキル、－Ｃ １－１０ ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
式中、
Ｒ １ が、水素であり、Ｒ ２ が、一価の窒素保護基であり、
Ｒ １ およびＲ ２ が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
前記化合物が、

またはその塩ではない、化合物ならびにそれらの塩。

Claims (37)

  1. 化合物Ｉ：

    またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物：

    またはその塩を、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩に変換することを含み、
    式中、
    Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
    Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、方法。
  2. 化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩への前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の前記変換が、
    １）前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を、少なくとも１つの第１の塩基と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物：

    またはその塩を生成するステップと、
    ２）前記式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、化合物１：

    またはその塩、
    および少なくとも１つの第２の塩基と組み合わせて、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を生成するステップと、を含み、
    前記式（ＩＩ）の化合物またはその塩において、
    Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩への前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の前記変換が、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を、化合物１：

    またはその塩、および少なくとも１つの第３の塩基と組み合わせて、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を生成するステップと、を含み、
    前記式（Ｉ）の化合物またはその塩において、
    Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
    Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記式（Ｉ）の化合物：

    またはその塩が、式（ＩＩＩ）の化合物：

    またはその塩を、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を変換することによって調製され、
    前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩において、
    Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
    Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
    式中、
    Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
    Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、請求項１に記載の方法。
  5. 前記式（ＩＩＩ）の化合物：

    またはその塩が、式（ＩＶ）の化合物：

    またはその塩を、式（Ｖ）の化合物：

    またはその塩と組み合わせて、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
    式中、
    Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
    Ｘｂが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣ６Ｆ５、

    から選択され、
    Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
    式中、
    Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
    Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、請求項４に記載の方法。
  6. 前記式（ＩＶ）の化合物：

    またはその塩が、式（ＶＩ）の化合物：

    またはその塩を、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
    前記式（ＶＩ）の化合物またはその塩において、
    Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記式（ＶＩ）の化合物：

    またはその塩が、化合物２：

    またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物：

    またはその塩と組み合わせて、前記式（ＶＩ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
    前記式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、
    Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
    Ｘｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 化合物２：

    またはその塩が、化合物３：

    またはその塩を、化合物２またはその塩に変換することによって調製される、請求項７に記載の方法。
  9. 化合物３：

    またはその塩が、化合物４：

    またはその塩を、化合物３またはその塩に変換することによって調製される、請求項８に記載の方法。
  10. 化合物４：

    またはその塩が、化合物（±）－４：

    またはその塩のキラル分割によって調製される、請求項９に記載の方法。
  11. 化合物Ｉ：

    またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

    またはその塩を、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩に変換することを含み、
    前記式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、方法。
  12. 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物：

    またはその塩が、式（ＩＸ）の化合物：

    またはその塩を、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
    前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩において、
    Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
    式中、
    Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
    Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記式（ＩＸ）の化合物：

    またはその塩が、式（Ｘ）の化合物：

    またはその塩を、式（Ｖ）の化合物：

    またはその塩と組み合わせて、前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
    前記式（Ｘ）の化合物またはその塩において、
    Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
    Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
    前記式（Ｖ）の化合物またはその塩において、
    Ｘｂが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣ６Ｆ５、

    から選択され、
    Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記式（Ｘ）の化合物：

    またはその塩が、式（ＩＶ）の化合物：

    またはその塩を、化合物１：

    またはその塩と組み合わせて、前記式（Ｘ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
    前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩において、
    Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
    式中、
    Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
    Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成する、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記式（ＩＶ）の化合物：

    またはその塩が、式（ＸＩ）の化合物：

    またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物：

    またはその塩と組み合わせて、前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩を生成することによって調製され、
    前記式（ＸＩ）の化合物またはその塩において、
    Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
    Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
    前記式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩において、
    Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
    Ｘｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記式（ＸＩ）の化合物：

    またはその塩が、式（ＸＩＩ）の化合物：

    またはその塩を、前記式（ＸＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
    前記式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩において、Ｒ３が、一価の窒素保護基である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記式（ＸＩＩ）の化合物：

    またはその塩が、式（ＸＶ）の化合物：

    またはその塩を、前記式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩に変換することによって調製され、
    前記式（ＸＶ）の化合物またはその塩において、Ｒ３が、一価の窒素保護基である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩への前記式（ＸＶ）の化合物またはその塩の前記変換が、
    １）前記式（ＸＶ）の化合物：

    またはその塩を、式（ＸＩＶ）の化合物：

    またはその塩に変換するステップと、
    ２）前記式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩を、式（ＸＩＩＩ）の化合物：

    またはその塩に変換するステップと、
    ３）前記式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその塩を、前記式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩に変換するステップと、を含み、
    前記式（ＸＩＩＩ）～（ＸＶ）の化合物またはそれらの塩において、Ｒ３が、一価の窒素保護基であり、前記式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩において、
    Ｒ４が、－ＳＯ２Ｒであり、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記式（ＸＶ）の化合物：

    またはその塩が、化合物２：

    またはその塩を、前記式（ＸＶ）の化合物またはその塩に変換することによって調製される、請求項１８に記載の方法。
  20. 化合物２：

    またはその塩が、化合物３：

    またはその塩を、化合物２またはその塩に変換することによって調製される、請求項１９に記載の方法。
  21. 化合物３：

    またはその塩が、化合物（±）－３：

    またはその塩のキラル分割によって調製される、請求項２０に記載の方法。
  22. 化合物（±）－３：

    またはその塩が、化合物（±）－４：

    またはその塩を、化合物（±）－３またはその塩に変換することによって調製される、請求項２１に記載の方法。
  23. 化合物（±）－４：

    またはその塩が、化合物５：

    またはその塩を、２－ニトロプロパンと組み合わせて、化合物（±）－４またはその塩を生成することによって調製される、請求項２２に記載の方法。
  24. 化合物１：

    またはその塩が、化合物６：

    またはその塩を、化合物１またはその塩に変換することによって調製される、請求項２に記載の方法。
  25. 化合物６：

    またはその塩が、化合物７：

    またはその塩を、化合物６またはその塩に変換することによって調製される、請求項２４に記載の方法。
  26. 化合物７：

    またはその塩が、化合物８：

    またはその塩を、化合物９：

    またはその塩と組み合わせて、化合物７またはその塩を生成することによって調製される、請求項２５に記載の方法。
  27. 化合物８：

    またはその塩が、化合物１０：

    またはその塩を、化合物８またはその塩に変換することによって調製される、請求項２６に記載の方法。
  28. 化合物１０：

    またはその塩が、化合物１１：

    またはその塩を、化合物１０またはその塩に変換することによって調製される、請求項２７に記載の方法。
  29. 化合物１１：

    またはその塩が、化合物１２：

    またはその塩を、化合物１１またはその塩に変換することによって調製される、請求項２８に記載の方法。
  30. 化合物１２：

    またはその塩が、化合物１３：

    またはその塩を、化合物１２またはその塩に変換することによって調製される、請求項２９に記載の方法。
  31. 化合物１３：

    またはその塩が、化合物１４：

    またはその塩を、化合物１３またはその塩に変換することによって調製される、請求項３０に記載の方法。
  32. 化合物１４：

    またはその塩が、化合物１５：

    またはその塩を、化合物１４またはその塩に変換することによって調製される、請求項３１に記載の方法。
  33. 化合物１５：

    またはその塩が、化合物１６：

    またはその塩を、化合物１５またはその塩に変換することによって調製される、請求項３２に記載の方法。
  34. 化合物１６：

    またはその塩が、化合物１７：

    またはその塩を、化合物１６またはその塩に変換することによって調製される、請求項３３に記載の方法。
  35. 化合物１７：

    またはその塩が、化合物１８：

    またはその塩を、化合物１７またはその塩に変換することによって調製される、請求項３４に記載の方法。
  36. 化合物１８：

    またはその塩が、化合物１９：

    またはその塩を、化合物１８またはその塩に変換することによって調製される、請求項３５に記載の方法。
  37. 以下：


    から選択される化合物ならびにそれらの塩であって、
    式中、
    Ｘａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および－ＯＳＯ２Ｒから選択され、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
    Ｘｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
    Ｘｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、
    Ｒ３が、一価の窒素保護基であり、
    Ｒ４が、－ＳＯ２Ｒであり、
    Ｒが、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、および－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、ハロ、またはニトロで任意に置換されたアリールから選択され、
    式中、
    Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、一価の窒素保護基であり、
    Ｒ１およびＲ２が、独立して、一価の窒素保護基から選択されるか、または
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子とともに、窒素保護基を形成し、
    前記化合物が、

    またはその塩ではない、化合物ならびにそれらの塩。
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