ES2984177T3

ES2984177T3 - Semaglutida en el tratamiento de la demencia de Alzheimer

Info

Publication number: ES2984177T3
Application number: ES20803489T
Authority: ES
Inventors: Sarah Friedrich; Charlotte Christine Thim Hansen; Lotte Bjerre Knudsen; Anna Secher
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 2019-11-06
Filing date: 2020-11-05
Publication date: 2024-10-29
Anticipated expiration: 2040-11-05
Also published as: JP7670698B2; TWI890704B; EP4054620C0; MA57599B1; EP4414031A2; JP2025027130A; US20250099549A1; US12539326B2; IL291876A; WO2021089678A1; MX2022004779A; CN114728042A; RS65780B1; US20240207364A1; BR112022007721A2; EP4054620A1; EP4414031A3; TW202519256A; KR20220110731A; HRP20241052T1

Abstract

La presente invención se refiere a terapias médicas mejoradas para todas las formas y etapas de la demencia que implican la administración de (i) agonistas del receptor GLP-1 a sujetos con síndrome metabólico o (ii) semaglutida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Semaglutida en el tratamiento de la demencia de Alzheimer

La presente invención se refiere a agonistas del receptor de GLP-1 para su uso en el tratamiento de todas las formas y etapas de la demencia.

Antecedentes de la invención

Actualmente, no hay opciones de tratamiento disponibles para prevenir activamente o retrasar la progresión de la demencia y no se han aprobado nuevas terapias farmacológicas para el tratamiento de la demencia dentro de los últimos 20 años. De acuerdo con la OMS, aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo tienen demencia, se prevé que este número se triplicará para el 2050, y la enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y puede contribuir al 60-70 % de los casos. Hasta ahora, los intensos esfuerzos no han logrado identificar algún tratamiento médico que prevenga, retrase o modifique el curso de la enfermedad de la demencia, que incluye los ensayos recientes sin éxito que se centran en reducir la producción o mejorar el aclaramiento de la p-amiloide. Por lo tanto, se desean terapias farmacológicas mejoradas para pacientes con demencia. Es una pregunta importante sin respuesta determinar si los agonistas del receptor de GLP-1 tienen un efecto sobre la demencia en humanos.

Resumen de la invención

La presente invención describe terapias médicas mejoradas para la demencia que implican la administración del agonista del receptor de GLP-1 semaglutida.

En algunas modalidades, la invención se refiere a la semaglutida para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en donde dicho uso comprende administrar dicha semaglutida a un sujeto que lo necesite.

En algunas modalidades, la invención se refiere a la semaglutida para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que puede ser enfermedad de Alzheimer preclínica, deterioro cognitivo leve del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana o enfermedad de Alzheimer prodrómica, en donde dicho uso comprende administrar dicha semaglutida a un sujeto que lo necesite. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

Breve Descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra el tiempo hasta la demencia con agonistas del receptor de GLP-1 frente al placebo en RCT combinados; en los RCT combinados, 15 pacientes aleatorizados para un agonista del receptor de GLP-1 (0,66 por 1 000 pacientes-años) y 32 pacientes aleatorizados para el placebo (1,41 por 1 000 pacientes-años) desarrollaron demencia. GLP-1RA = agonistas del receptor de GLP-1.

La Figura 2 muestra las relaciones de riesgo para la demencia con cada aumento de 1 año en la duración de la exposición a agonistas del receptor de GLP-1 y otros tratamientos de segunda línea para la diabetes en la cohorte nacional. Se realizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para la exposición a cada tratamiento. Las estimaciones indican la relación de riesgos instantáneos para un aumento de 1 año en la duración de la exposición. Los modelos se ajustaron por antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hipertensión, nivel educativo y duración de la diabetes. El sexo, la edad y la fecha del calendario se incluyeron mediante el emparejamiento.

La Figura 3 muestra las razones de riesgo para la demencia con cada aumento de 1 año en la duración de la exposición a agonistas del receptor de GLP-1 de acuerdo con subgrupos en la cohorte nacional. Se realizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para la exposición a GLP-1 en varios subgrupos. Las estimaciones indican la relación de riesgos instantáneos para un aumento de 1 año en la duración de la exposición. Los modelos se ajustaron por antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hipertensión, nivel educativo y duración de la diabetes. El sexo, la edad y la fecha del calendario se incluyeron mediante el emparejamiento.

La Figura 4 muestra el diseño del estudio usado en la cohorte nacional. *Primer tratamiento de segunda línea para la diabetes = primer tratamiento con tratamiento para la diabetes que no incluye metformina, elegible = elegible para la cohorte de pacientes con diabetes, fecha del caso = fecha del diagnóstico de la demencia con emparejamiento de cada caso con diez controles sin demencia, ventana de exposición anterior de 5 años de ventana a la fecha del caso, donde se evalúa la duración del tratamiento acumulado de la diabetes.

La Figura 5A muestra las razones de riesgo para la demencia con cada aumento de 1 año en la duración de la exposición a agonistas del receptor de GLP-1 y otros de segunda línea para la diabetes. Los tratamientos en la cohorte nacional que excluyen los últimos 2 años antes de la fecha del caso. Se realizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para la exposición a cada tratamiento. Las estimaciones indican la relación de riesgos instantáneos para un aumento de 1 año en la duración de la exposición. Los modelos se ajustaron por antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hipertensión, nivel educativo y duración de la diabetes. El sexo, la edad y la fecha del calendario se incluyeron mediante el emparejamiento.

La Figura 5B muestra las relaciones de riesgo para la demencia con cada aumento de 1 año en la duración de la exposición a agonistas del receptor de GLP-1 y otros tratamientos de segunda línea para la diabetes en la cohorte nacional, donde la duración de la diabetes se definió como "Tiempo desde el primer tratamiento con metformina o el tratamiento de segunda línea para la diabetes". Se realizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para la exposición a cada tratamiento. Las estimaciones indican la relación de riesgos instantáneos para un aumento de 1 año en la duración de la exposición. Los modelos se ajustaron por antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hipertensión, nivel educativo y duración de la diabetes. El sexo, la edad y la fecha del calendario se incluyeron mediante el emparejamiento.

La Figura 6A muestra las relaciones de riesgo para la demencia con cada aumento de 1 año en la duración de la exposición a los agonistas del receptor de GLP-1 evaluados 3, 5 y 10 años antes del diagnóstico de demencia en la cohorte nacional. *Análisis primario. Se realizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para la exposición a agonistas del receptor de GLP-1 y evaluados durante una ventana de exposición de 3, 5 y 10 años antes de la demencia. Las estimaciones indican la relación de riesgos instantáneos para un aumento de 1 año en la duración de la exposición. Los modelos se ajustaron por antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hipertensión, nivel educativo y duración de la diabetes. El sexo, la edad y la fecha del calendario se incluyeron mediante el emparejamiento.

La Figura 6B muestra la relación de riesgos instantáneos para la demencia con cada aumento de 1 año en la duración de la exposición a la exposición al agonista del receptor de GLP-1 en la cohorte nacional ajustada por edad, sexo y fecha del calendario mediante el emparejamiento. Se realizó el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox para la exposición a agonistas del receptor de GLP-1. La estimación indica la relación de riesgos instantáneos para un aumento de 1 año en la duración de la exposición. El modelo se ajustó por sexo, edad y fecha del calendario mediante emparejamiento.

La Figura 6C muestra la relación de riesgos instantáneos para el riesgo de competencia de muerte con cada aumento de 1 año en la duración de la exposición al agonista del receptor de GLP-1 en la cohorte nacional. Se realizó el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox para la exposición a agonistas del receptor de GLP-1. La estimación indica la relación de riesgos instantáneos para un aumento de 1 año en la duración de la exposición. El modelo se ajustó por antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hipertensión, nivel educativo y duración de la diabetes. El sexo, la edad y la fecha del calendario se incluyeron mediante el emparejamiento.

La Figura 7 muestra el efecto sobre el comportamiento de alternancia del laberinto en Y en la administración de semaglutida a ratones SAMP8 en comparación con el vehículo.

Las Figuras 8 y 9 muestran la mejora de la memoria a largo plazo en ratones SAMP8 medida en la prueba de evitación pasiva etapa a etapa después de la administración de semaglutida en comparación con el vehículo y presencia de latencia etapa a etapa (Figura 8) y latencia de escape (Figura 9).

La Figura 10 muestra el efecto de la semaglutida en una neuroinflamación inducida por lipopolisacárido (LPS), un modelo no genético de la enfermedad de Alzheimer en roedores, sobre el marcador inflamatorio microglial Iba1 en el hipocampo.

Descripción

Los presentes inventores encontraron sorprendentemente que la administración de agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) reducía el riesgo de demencia en sujetos con síndrome metabólico. Además, los inventores encontraron sorprendentemente que la semaglutida mejoraba la demencia en modelos animales.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la demencia, en donde dicho método comprende administrar un agonista del receptor de GLP-1 a un sujeto que lo necesita y dicho sujeto tiene síndrome metabólico. En algunas modalidades, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la demencia, en donde dicho método comprende administrar un agonista del receptor de GLP-1 a un sujeto humano que lo necesita y dicho sujeto tiene una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en prediabetes, diabetes, enfermedades cardiovasculares, obesidad e hipertensión. En algunas modalidades, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la demencia, en donde dicho método comprende administrar semaglutida a un sujeto que lo necesite.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un método para reducir el riesgo de desarrollar demencia, en donde dicho método comprende administrar un agonista del receptor de GLP-1 a un sujeto que lo necesita y dicho sujeto tiene síndrome metabólico. En algunas modalidades, la invención se refiere a un método para reducir el riesgo de desarrollar demencia, en donde dicho método comprende administrar un agonista del receptor de GLP-1 a un sujeto que lo necesita y dicho sujeto tiene una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en prediabetes, diabetes, enfermedades cardiovasculares, obesidad e hipertensión. En algunas modalidades, la invención se refiere a un método para reducir el riesgo de desarrollar demencia, en donde dicho método comprende administrar semaglutida a un sujeto que la necesita.

La demencia existe en diferentes grados de gravedad. En algunas modalidades, el término "demencia", como se usa en la presente descripción, se refiere a todas las formas y etapas del continuo de la enfermedad de demencia. En algunas modalidades, la demencia se selecciona del grupo de indicaciones definidas en ICD-11: Demencia debida a la enfermedad de Alzheimer; Demencia debida a enfermedad de Alzheimer con aparición temprana; Demencia autosómica dominante por enfermedad de Alzheimer, mutación de presenilina 1; Demencia autosómica dominante por enfermedad de Alzheimer, mutación de presenilina 2; Demencia autosómica dominante por enfermedad de Alzheimer, mutación de la proteína precursora de amiloide; Demencia debida a enfermedad de Alzheimer con aparición tardía; Demencia por enfermedad de Alzheimer, tipo mezclado, con enfermedad cerebrovascular; Demencia por enfermedad de Alzheimer, tipo mezclado, con otras etiologías no vasculares; Subtipos de demencia por enfermedad de Alzheimer no amnésica; Demencia por enfermedad de Alzheimer no amnésica, variante logopénica; Enfermedad de Alzheimer no amnésica, variante logopénica con afasia progresiva primaria; Demencia por enfermedad de Alzheimer no amnésica, variante visuoespacial; Enfermedad de Alzheimer no amnésica, variante visuoespacial con atrofia cortical posterior; Demencia por enfermedad de Alzheimer no amnésica, variante frontal; Demencia por enfermedad de Alzheimer con psicosis; Demencia por enfermedad de Alzheimer con depresión; Demencia debida a enfermedad cerebrovascular; Subtipo hemorrágico de demencia vascular; Subtipo isquémico de demencia vascular; Demencia multiinfarto; Demencia de infarto estratégica única; Demencia debida a encefalopatía vascular subcortical; Demencia debida a encefalopatía hipóxica; Demencia debida a causas genéticas; Demencia debida a vasculitidas del sistema nervioso central; Demencia debida a encefalopatía hipertensiva; Demencia debida a hemorragia hipertensiva intracerebral; Demencia debida a la angiopatía amiloide cerebral; Demencia debida a la enfermedad con cuerpo de Lewy; Demencia frontotemporal; Demencia frontotemporal, variante de comportamiento; Demencia frontotemporal, variante de idioma; Demencia frontotemporal, variante no fluida o agramática; Demencia frontotemporal, variante semántica; Demencia frontotemporal, variante logopénica; Demencia frontotemporal con enfermedad de las neuronas motoras; Demencia frontotemporal con miopatía del cuerpo de inclusión familiar con enfermedad ósea de Paget; Demencia frontotemporal debida a mutación genética; Demencia frontotemporal debida a la mutación de C9orf72; Demencia frontotemporal debida a la mutación MAPT; Demencia frontotemporal debida a la mutación VCP; Demencia frontotemporal debida a la mutación de GRN; Demencia frontotemporal debida a la mutación CHMP2B; Demencia frontotemporal debida a la mutación de FUS; Demencia frontotemporal debida a la mutación TARDBP; Demencia frontotemporal debida a otras mutaciones o nuevas; Demencia debida a sustancias psicoactivas, que incluye los medicamentos; Demencia debida al consumo de alcohol; Demencia debida al uso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; trastorno de la percepción posalucinógena; Demencia debida al uso de inhalantes volátiles; demencia posterior a la radiación; Demencia debida a intoxicación por monóxido de carbono; Demencia debida a intoxicación farmacológica; Demencia o parkinsonismo debido a toxicidad por manganeso; Demencia debida a enfermedades clasificadas en otro lugar; Demencia debida a determinadas enfermedades degenerativas del sistema nervioso central; Demencia debida a enfermedad de Parkinson; Demencia debida a la enfermedad de Huntington; Demencia debida a degeneración corticobasal; Demencia debida a parálisis supranuclear progresiva; Demencia debida a enfermedad del cuerpo de inclusión de neurofilamentos; Demencia debida a gliosis subcortical progresiva; Demencia debida a atrofia multisistémica; Demencia debida a ataxia espinocerebelosa; Demencia debida a neurodegeneración con acumulación de hierro encefálico; Demencia debida a leucodistrofia; Demencia debida al complejo Parkinsonismo-demencia de Guam; Demencia debida a ciertas enfermedades infecciosas especificadas; Demencia debida al virus de la inmunodeficiencia humana; Demencia debida a neurosífilis; Demencia debida a la encefalitis por herpes; Demencia debida a tripanosomiasis; Demencia debida a neurocisticercosis; Demencia debida a la enfermedad de Lyme; Demencia debida a la enfermedad de Whipple; Demencia debida a leucoencefalopatía multifocal progresiva; Ciertas demencias degenerativas primarias especificadas; Demencia de enredo neurofibrilar; la tauopatía familiar de múltiples sistemas; Enfermedad de grano argirófilo; Demencia debida a determinados trastornos especificados del sistema nervioso central; Demencia debida a esclerosis múltiple; Demencia debida a enfermedad por priones; Demencia debida a la enfermedad esporádica de Creutzfeldt-Jakob; Demencia debida a la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; Demencia debida a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar; Demencia debida a la enfermedad iatrogénica de Creutzfeldt-Jakob; Demencia debida a un insomnio fatal esporádico; Demencia debida al insomnio familiar fatal; Demencia debida al síndrome de Gerstmann-Staussler-Sheinker; Demencia debida a Kuru; Demencia debida a encefalomielitis desmielinizante aguda; Demencia debida a panencefalitis esclerosante subaguda; Demencia debida a la encefalopatía de Hashimoto; Demencia debida a encefalitis paraneoplásica; Demencia debida a encefalitis autoinmunitaria; Demencia debida a neoplasia primaria del sistema nervioso central; Demencia debida a un tumor cerebral metastásico; Demencia debida a la epilepsia; Demencia debida a hidrocefalia a presión normal; Demencia debida a trastornos metabólicos que afectan al cerebro; Demencia debida a lesión en la cabeza; Demencia debida a un hematoma subdural crónico; Demencia debida a hidrocefalia obstructiva; Demencia debida a la exposición a metales pesados y otras toxinas; Demencia debida a deficiencia nutricional; Demencia debida a deficiencia de tiamina; Demencia debida a deficiencia de vitamina B12; Demencia debida a deficiencia de folato; Demencia debida a deficiencia de vitamina E; Demencia debida a deficiencia de hierro; Demencia debida a otra deficiencia nutricional; Demencia debida a pelagra; Demencia debida a anomalías metabólicas; Demencia debida a hipercalcemia; Demencia debida al hipotiroidismo adquirido; Demencia debida a la enfermedad de Wilson; Demencia debida a diálisis; Demencia debida a insuficiencia hepática; Demencia debida a insuficiencia renal; Demencia debida a anomalías cromosómicas; Demencia debida al síndrome de Down; Demencia debida al síndrome X frágil; Demencia debida a enfermedades reumatológicas; Demencia debida a poliarteritis nodosa; Demencia debida al lupus eritematoso sistémico; Demencia debida a la enfermedad de Behcet; Demencia debida a una causa determinada; alteraciones del comportamiento o psicológicas en la demencia; Síntomas psicóticos en la demencia; Síntomas del estado de ánimo en la demencia; Síntomas de ansiedad en la demencia; Apatía en la demencia; Agitación o agresión en la demencia; la desinhibición de la demencia; Deambular por la demencia; Demencia en etapa terminal; Demencia degenerativa; trastorno mental psicótico presenil; Demencia paranoide; Demencia presenil no especificada de cualquier otra manera; Demencia senil; y la Demencia por la vejez. La demencia es la enfermedad de Alzheimer, tal como la enfermedad de Alzheimer preclínica, el deterioro cognitivo leve del tipo Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana o la enfermedad de Alzheimer prodrómica. En algunas modalidades, la demencia es un deterioro cognitivo leve del tipo Alzheimer.

En algunas modalidades, el término “tratamiento”, como se usa en la presente descripción, abarca prevenir, retrasar, reducir el riesgo de desarrollar, mejorar o tratar curativamente la indicación médica a la que se hace referencia. El tratamiento puede ser un tratamiento sintomático o un tratamiento modificador de la enfermedad. En algunas modalidades, el término tratamiento como se usa en la presente descripción, se refiere a prevenir la indicación médica a la que se hace referencia. En algunas modalidades, el término tratamiento como se usa en la presente descripción, se refiere a retrasar (por ejemplo, retrasar el comienzo de) la indicación médica a la que se hace referencia. En algunas modalidades, el término tratamiento como se usa en la presente descripción, se refiere a reducir el riesgo de desarrollar la indicación médica a la que se hace referencia. En algunas modalidades, el término tratamiento como se usa en la presente descripción, se refiere a mejorar la indicación médica a la que se hace referencia. En algunas modalidades, el término tratamiento como se usa en la presente descripción, se refiere a tratar curativamente la indicación médica a la que se hace referencia.

Subpoblación

El sujeto al que se administrarán agonistas del receptor de GLP-1 de acuerdo con la presente invención puede ser un ser humano, tal como un ser humano adulto (también denominado adultos). En algunas modalidades, el sujeto tiene síndrome metabólico. Como se usa en la presente descripción, el término "síndrome metabólico" se refiere a una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en prediabetes, diabetes, enfermedad cardiovascular, obesidad e hipertensión. En algunas modalidades, “síndrome metabólico” se refiere a al menos dos indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en prediabetes, diabetes, enfermedad cardiovascular, obesidad e hipertensión. En algunas modalidades, “síndrome metabólico” se refiere a al menos tres indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en prediabetes, diabetes, enfermedad cardiovascular, obesidad e hipertensión. En algunas modalidades, el sujeto tiene prediabetes. En algunas modalidades, el sujeto tiene diabetes. En algunas modalidades, la diabetes es diabetes de tipo 2. En algunas modalidades, el sujeto tiene obesidad. En algunas modalidades, el sujeto tiene una enfermedad cardiovascular. En algunas modalidades, el sujeto tiene obesidad. En algunas modalidades, la obesidad es un BMI de al menos 25 kg/m2, tal como al menos 27 kg/m2 o al menos 30 kg/m2. En algunas modalidades, el sujeto tiene hipertensión. En algunas modalidades, la enfermedad cardiovascular incluye una o más de enfermedad de las arterias coronarias (tal como angina e infarto de miocardio), accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca hipertensiva, enfermedad cardíaca reumática, miocardiopatía, ritmos cardíacos anormales, enfermedad cardíaca congénita, enfermedad cardíaca valvular, carditis, aneurismas aórticos, arteriopatía periférica, enfermedad tromboembólica y trombosis venosa. En algunas modalidades, al sujeto se le ha administrado previamente insulina.

Agonistas del receptor de GLP-1

El término “agonista del receptor de GLP-1” como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto, que activa total o parcialmente el receptor del GLP-1 humano. En algunas modalidades, el agonista del receptor de g LP-1 para su uso en la presente invención es un agonista acilado del receptor de GLP-1. El término “acilado”, como se usa en relación con los agonistas del receptor de GLP-1, se refiere al agonista del receptor de GLP-1 que tiene unido covalentemente al menos un sustituyente que comprende un resto lipófilo, tal como un ácido graso o un diácido graso. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un ácido graso o un diácido graso. En algunas modalidades, el término agonista del receptor de GLP-1, así como también, los agonistas del receptor de GLP-1 específicos que se describen en la presente descripción, abarcan además las formas de sal de estos.

Esto obedece a que el agonista del receptor de GLP-1 debe presentar “actividad de GLP-1” lo que se refiere a la capacidad del compuesto, es decir, un agonista del receptor de GLP-1, de unirse al receptor del GLP-1 e iniciar una vía de transducción de señales que resulta en la acción insulinotrópica u otros efectos fisiológicos como se conoce en la técnica. En algunas modalidades, el “agonista del receptor GLP-1” se une a un receptor del GLP-1, por ejemplo, con una constante de afinidad (K<d>) o activa el receptor con una potencia (EC<50>) de menos de 1 pM, por ejemplo, menos de 100 nM como se mide mediante los métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, el documento WO 98/08871) y exhibe actividad insulinotrópica, donde la actividad insulinotrópica puede medirse mediante ensayosin vivooin vitroconocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el agonista del GLP-1 puede administrarse a un animal con glucosa en sangre aumentada (por ejemplo, que se obtiene mediante el uso de una Prueba de Tolerancia a la Glucosa Intravenosa (IVGTT). Un experto en la técnica podrá determinar una dosificación adecuada de glucosa y un régimen de muestreo de sangre adecuado, por ejemplo, en dependencia de la especie del animal, para la IVGTT) y medir la concentración de insulina en plasma a lo largo del tiempo. Se han descrito ensayos adecuados tal como en el documento WO2015/155151.

El término concentración efectiva semimáxima (EC<50>) se refiere generalmente a la concentración que induce la mitad de una respuesta entre el valor basal y el máximo, en referencia a la curva de respuesta a la dosis. La EC<50>se usa como una medida de la potencia de un compuesto y representa la concentración en donde se observa el 50 % de su efecto máximo. Debido a los efectos de unión a albúmina de los agonistas del receptor de GLP-1 que comprenden un sustituyente como se describe en la presente descripción, es importante prestar atención a si el ensayo incluye o no albúmina sérica humana.

La potencia in vitro del agonista del receptor de GLP-1 puede determinarse como se describió en el documento WO2015/155151, Ejemplo 29 sin albúmina sérica humana (HSA), y se determinó la EC<50>. A menor valor de EC<50>, mejor será la potencia. En algunas modalidades, la potencia (EC50) determinada (sin HSA) es 5-1000 pM, tal como 10-750 pM, 10-500 pM o 10-200 pM. En algunas modalidades, la EC50 (sin HSA) es a lo máximo 500 pM, tal como a lo máximo 300 pM, tal como a lo máximo 200 pM. En algunas modalidades, la EC50 (sin HSA) es comparable a la del GLP-1(7-37) humano. En algunas modalidades, la EC50 (sin HSA) es a lo máximo 50 pM. En una modalidad adicional de este tipo la EC50 es a lo máximo 40 pM, tal como a lo máximo 30 pM, tal como a lo máximo 20 pM, tal como a lo máximo 10 pM. En algunas modalidades, la EC50 es aproximadamente 10 pM.

Además, o alternativamente, la unión del agonista del receptor de GLP-1 a la albúmina puede medirse mediante el uso del ensayo de potencia in vitro del Ejemplo 29 en el documento WO2015/155151 que incluye la HSA. Un aumento de la potencia in vitro, el valor de EC<50>, en presencia de albúmina sérica refleja la afinidad por la albúmina sérica. En algunas modalidades, la potencia (EC50) como se determina (con 1 % de HSA) es 5-1 000 pM, tal como 100-750 pM, 200-500 pM o 100-400 pM. En algunas modalidades adicionales la EC50 (con 1 % de HSA) es a lo máximo 750 pM, tal como a lo máximo 500 pM, tal como a lo máximo 400 pM, tal como a lo máximo 300 pM o tal como a lo máximo 250 pM.

El agonista del receptor de GLP-1 es semaglutida. La semaglutida es el agonista del receptor de GLP-1 N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37). La semaglutida puede prepararse como se describe en el Ejemplo 4 del documento WO2006/097537.

En algunas modalidades el agonista del receptor de GLP-1 tiene forma de una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades el agonista del receptor de GLP-1 comprende uno o más contraiones farmacéuticamente aceptables.

Composición farmacéutica

El agonista del receptor de GLP-1 puede administrarse en forma de una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede estar en forma líquida o sólida.

Administración parenteral

La composición farmacéutica puede comprender el agonista del receptor de GLP-1 en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende de 0,01-50 mg/ml, o de 0,01-20 mg/ml, o de 0,01-10 mg/ml del agonista del receptor de GLP-1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende de 0,1-20 mg/ml del agonista del receptor de GLP-1.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo seleccionados del grupo que consiste en sistema tampón, conservante, agente de tonicidad, agente quelante, estabilizador y surfactante. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como uno o más seleccionados del grupo que consiste en un tampón, un agente isotónico y un conservante. La formulación de ingredientes activos farmacéuticamente con diversos excipientes, es conocido en la técnica, véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (por ejemplo 19na edición (1995), y cualquiera de las ediciones posteriores). El término "excipiente" se refiere, en un sentido amplio, a cualquier componente aparte del(de los) ingrediente(s) terapéutico(s) activo(s), por ejemplo el agonista del receptor de GPL-1. El excipiente puede ser una sustancia inerte, una sustancia inactiva, y/o una sustancia no activa medicinalmente.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica tiene un pH en el intervalo de 7,0-10,0, tal como 7,0 a 9,5 o 7,2 a 9,5. En algunas modalidades, la composición farmacéutica tiene un pH en el intervalo de 7,0-8,5, tal como 7,0 a 7,8 o 7,8 a 8,2. En algunas modalidades, la composición farmacéutica tiene un pH de 7,4. En algunas modalidades, la composición farmacéutica tiene un pH de 8,15. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende un tampón fosfato, tal como un tampón fosfato sódico, por ejemplo fosfato disódico. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende un agente isotónico, tal como propilenglicol. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende un conservante, tal como fenol.

La composición farmacéutica puede estar en forma de una solución o una suspensión. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es una composición acuosa, tal como una solución acuosa o una suspensión acuosa. El término “composición acuosa” se define como una composición que comprende al menos 50 % p/p de agua. Igualmente, el término “solución acuosa” se define como una solución que comprende al menos 50 % p/p de agua y el término “suspensión acuosa” se define como una suspensión que comprende al menos 50 % p/p de agua. Una composición acuosa puede comprender al menos 50 % p/p de agua, o al menos 60 %, 70 %, 80 % o incluso al menos 90 % p/p de agua.

En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0,1-20 mg/ml de agonista del receptor de GLP-1, aproximadamente 2-15 mM de tampón fosfato, aproximadamente 2-25 mg/ml de propilenglicol y tiene un pH en el intervalo de 7,0-9,0. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0,1-20 mg/ml de agonista del receptor de GLP-1, aproximadamente 2-15 mM de tampón fosfato, aproximadamente 2-25 mg/ml de propilenglicol, aproximadamente 1-18 mg/ml de fenol y tiene un pH en el intervalo de 7,0-9,0. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1,34 mg/ml del agonista del receptor de GLP-1 (por ejemplo, semaglutida), aproximadamente 1,42 mg/ml de fosfato disódico dihidratado, aproximadamente 14,0 mg/ml de propilenglicol, aproximadamente 5,5 mg/ml de fenol y tiene un pH de aproximadamente 7,4. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende 1,34 mg/ml del agonista del receptor de GLP-1, 1,42 mg/ml de fosfato disódico dihidratado, 14,0 mg/ml de propilenglicol, 5,5 mg/ml de fenol y tiene un pH de 7,4. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 (por ejemplo, liraglutida) se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende el agonista del receptor de GLP-1 (por ejemplo 3-8 mg/ml), fosfato disódico dihidratado, propilenglicol, fenol y tiene un pH de aproximadamente 8,0-8,3. En algunas modalidades, el agonista del receptor de G<l>P-1 (por ejemplo, liraglutida) se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende el agonista del receptor de GLP-1 (por ejemplo aproximadamente 6,0 mg/ml), fosfato disódico dihidratado, propilenglicol, fenol y tiene un pH de aproximadamente 8,15.

Administración oral

La composición sólida puede ser una composición sólida adecuada para la administración por la vía oral como se describe además en la presente descripción. En algunas modalidades, la composición sólida comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente" como se usa en la presente descripción se refiere de manera amplia a cualquier componente distinto del(de los) ingrediente(s) terapéutico(s) activo(s) o del(de los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) (API). El excipiente puede ser una sustancia farmacéuticamente inerte, una sustancia inactiva, y/o una sustancia no activa farmacéuticamente o medicinalmente. El excipiente puede servir para varios propósitos, por ejemplo como un portador, vehículo, relleno, aglutinante, lubricante, agente de deslizamiento, desintegrante, agente de control de flujo, solubilizante inhibidor de la cristalización, estabilizador, agente colorante, agente saborizante, surfactante, emulsionante o sus combinaciones y/o para mejorar la administración, y/o la absorción de la(s) sustancia(s) terapéuticamente activa(s) o del(de los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s). La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las técnicas y excipientes que pueden usarse para formular formas de dosificación orales se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8va edición, Sheskey y otros, Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publicaciones del departamento de la Royal Pharmaceutical Society de Gran Bretaña (2017); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 22da edición, Remington y Allen, Eds., Pharmaceutical Press (2013). En algunas modalidades los excipientes pueden seleccionarse de aglutinantes, tal como la polivinilpirrolidona (povidona), etc.; rellenos tales como polvo de celulosa, celulosa microcristalina, derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato de calcio dibásico, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, etc.; lubricantes y/o deslizantes tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, tribehenato de glicerol, etc.; agentes de control de flujo tales como sílice coloidal, talco, etc.; inhibidores de la cristalización tal como povidona, etc.; solubilizantes tales como plurónico, povidona, etc.; agentes colorantes, que incluyen los tintes y los pigmentos tales como óxido de hierro rojo o amarillo, dióxido de titanio, talco, etc.; agentes de control del pH tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato de sodio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio dibásico, etc.; surfactantes y emulsionantes tales como plurónico, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa sódica, aceite de castor polietoxilado e hidrogenado, etc.; y mezclas de dos o más de estos excipiente y/o adyuvantes.

La composición puede comprender un aglutinante, tal como povidona; almidones; celulosas y sus derivados, tales como celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxipropilcelulosa hidroxiletilcelulosa e hidroxilpropilmetilcelulosa METHOCE<l>de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante puede seleccionarse del grupo que consiste en aglutinantes secos y/o aglutinantes para la granulación en húmedo. Los aglutinantes secos adecuados son, por ejemplo, polvo de celulosa y celulosa microcristalina, tales como Avicel PH 102 y Avicel PH 200. En algunas modalidades, la composición sólida comprende Avicel, tal como Avicel PH 102. Los aglutinantes adecuados para la granulación húmeda o la granulación seca son almidón de maíz, polivinil pirrolidona (povidona), copolímero de vinilpirrolidona-vinilacetato (copovidona) y derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxilpropilmetilcelulosa. En algunas modalidades la composición sólida comprende povidona.

En algunas modalidades la composición sólida comprende un relleno, que puede seleccionarse de lactosa, manitol, eritritol, sacarosa, sorbitol, fosfato de calcio, tal como hidrogenofosfato cálcico, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, azúcar de repostería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina y dextrosa. En algunas modalidades la composición sólida comprende celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 102 o Avicel PH 200.

En algunas modalidades la composición sólida comprende un lubricante y/o un agente de deslizamiento. En algunas modalidades la composición comprende un lubricante y/o un agente de deslizamiento, tal como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, behenato de glicerilo, debehenato de glicerilo, behenoil polioxil-8 glicéridos, polímeros de óxido de polietileno, lauril sulfato sódico, lauril sulfato de magnesio, oleato sódico, estearil fumarato sódico, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, dióxido de silicio y/o polietilenglicol etc. En algunas modalidades la composición sólida comprende estearato de magnesio o debehenato de glicerilo (tal como el producto Compritol® 888 ATO).

En algunas modalidades la composición sólida comprende un desintegrante, tal como glicolato de almidón sódico, polacrilina de potasio, glicolato de almidón sódico, crospovidona, croscarmelosa, carboximetilcelulosa de sodio o almidón de maíz seco. La composición sólida puede comprender uno o más surfactantes, por ejemplo un surfactante, al menos un surfactante, o dos surfactantes diferentes. El término "surfactante" se refiere a cualesquiera moléculas o iones que se comprenden de una parte soluble en agua (hidrófila) y una parte soluble en grasa (lipófila). El surfactante puede, por ejemplo, seleccionarse a partir del grupo que consiste en surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes no iónicos y/o surfactantes zwitteriónicos.

La composición sólida puede comprender además un agente de suministro o un potenciador de la absorción; para la presente invención, un excipiente capaz de aumentar la exposición oral del agonista del receptor de GLP-1. El agente de suministro puede ser una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (también denominado en la presente descripción como sal de NAC), que contiene el anión N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato. La fórmula estructural de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato se muestra en la Fórmula I.

En algunas modalidades la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico comprende un catión monovalente, dos cationes monovalentes o un catión divalente. En algunas modalidades la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona del grupo que consiste en la sal de sodio, sal de potasio y/o sal de calcio del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona del grupo que consiste en la sal de sodio, sal de potasio y/o sal de amonio. En algunas modalidades la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es la sal de sodio o la sal de potasio. Las sales de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato pueden prepararse mediante el uso del método descrito en, por ejemplo, los documentos WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 o WO2008/028859. La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser cristalina y/o amorfa. En algunas modalidades el agente de suministro comprende el anhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, un solvato o un tercio de un hidrato de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, así como también sus combinaciones. En algunas modalidades el agente de suministro es una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico como se describió en el documento WO2007/121318. En algunas modalidades el agente de suministro es el N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (denominado “SNAC” en la presente descripción), conocido también como el 8-(saliciloilamino)octanoato de sodio.

En algunas modalidades, la composición para su uso en la invención tiene forma de una composición sólida, tal como un comprimido, para administración oral.

En algunas modalidades, la composición sólida comprende el agonista del receptor de GLP-1 en una cantidad en el intervalo de 0,1 - 50 mg, tal como 0,5 a 40 mg o de 1-30 mg. En algunas modalidades, la composición sólida comprende el agonista del receptor de GLP-1 en una cantidad en el intervalo de 2-20 mg, tal como 3-18 mg o 5-15 mg. En algunas modalidades, la composición sólida comprende el agonista del receptor de GLP-1 en una cantidad de aproximadamente 3 mg, tal como aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg.

En algunas modalidades, al menos 30%(p/p) de la composición sólida (por ejemplo, comprimido) es una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades, al menos 50 % (p/p) de la composición sólida (por ejemplo, comprimido) es una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades la cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico por unidad de dosis de la composición está en el intervalo de 0,20-,5 mmol, 0,25-1,0 mmol, 0,30-0,75 mmol, o tal como 0,45-0,65 mmol. En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición está en el intervalo de 75-600 mg. En algunas modalidades la cantidad de SNAC en la composición está en el intervalo de 75-400 mg, tal como 80-350 mg, tal como de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg por unidad de dosis.

En algunas modalidades, la composición sólida comprende un lubricante, tal como estearato de magnesio. En algunas modalidades, una dosis unitaria de la composición sólida comprende: 0,1-50 mg de agonista del receptor de GLP-1, 25-600 mg de sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) (tal como la sal de sodio de Na C (SNAC)) y 0-25 mg de lubricante.

Régimen de administración

El agonista del receptor de GLP-1 puede administrarse en una cantidad terapéuticamente efectiva, tal como una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar la diabetes de tipo 2. Un médico puede evaluar la cantidad terapéuticamente efectiva del agonista del receptor de GLP-1. La dosis del agonista del receptor de GLP-1 puede estar en el intervalo de 0,01 a 50 mg, tal como 1-30 mg o 3-20 mg. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se administra en cualquier momento del día.

El agonista del receptor de GLP-1, tal como semaglutida, puede administrarse una vez a la semana o con mayor frecuencia, tal como una vez al día.

En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se administra en una cantidad en el intervalo de 0,05-30 mg por semana, tal como 0,5 o 1,0 mg por semana, opcionalmente mediante administración una vez a la semana. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se administra en una cantidad de al menos 0,1 mg por semana, tal como al menos 0,5 por semana o al menos 1 mg por semana, opcionalmente mediante administración una vez a la semana. En algunas modalidades, el agonista del receptor de g LP-1 se administra en una cantidad no mayor de 25 mg por semana, tal como no mayor de 20 mg por semana o no mayor de 15 mg por semana, opcionalmente mediante administración una vez a la semana. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se administra en una cantidad no mayor de 10 mg por semana, tal como no mayor de 6 mg por semana o no mayor de 3 mg por semana, opcionalmente mediante administración una vez a la semana. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se administra una vez a la semana en una cantidad de 0,5 o 1,0 mg.

En algunas modalidades, el método de la invención reduce el riesgo de mortalidad.

En algunas modalidades, la administración de un agonista del receptor de GLP-1 es un tratamiento crónico en el que se administra semaglutida durante al menos 12 meses, tal como durante al menos 16 meses o al menos 18 meses.

Administración parenteral

El agonista del receptor de GLP-1 puede administrarse mediante administración parenteral, por ejemplo, inyección subcutánea. El agonista del receptor de GLP-1 puede administrarse mediante el uso de un inyector de pluma, tal como un inyector de pluma desechable de 3 ml.

En algunas modalidades, la dosis del agonista del receptor de GLP-1 está en el intervalo de 0,1 a 5,0 mg, tal como en el intervalo de 0,1 a 3,0 mg. En algunas modalidades, la dosis diaria de agonista del receptor de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en 0,5 y 1,0 mg.

Administración oral

El agonista del receptor de GLP-1 puede administrarse en forma oral, por ejemplo en la forma de un comprimido; un comprimido recubierto; un sobre o una cápsula tal como una cápsula de gelatina dura o suave y todas las composiciones de este tipo se consideran formas de dosificación orales sólidas. La administración oral puede ser una vez al día. En algunas modalidades, la dosificación del agonista del receptor de GLP-1 está en el intervalo de 1 a 30 mg, tal como 2 a 20 mg o 3 a 15 mg. En algunas modalidades, la dosis del agonista del receptor de GLP-1 es 3, 7 o 14 mg. La composición puede estar en la forma de una unidad de dosis, tal como un comprimido. En algunas modalidades el peso de la dosis unitaria está en el intervalo de 50 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 50-750 mg, o tal como aproximadamente 100-500 mg. En algunas modalidades el peso de la unidad de dosis está en el intervalo de 75 mg a 350 mg, tal como en el intervalo de 50-300 mg o 100-400 mg. El comprimido para la administración oral puede comprender 30 % (p/p) de sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, tal como la sal de sodio del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (SNAC). En algunas modalidades la composición puede granularse antes de compactarse en comprimidos. La composición puede comprender una parte granular y/o una parte extragranular, en donde la parte granular se granula, y la parte extragranular se adiciona después de la granulación. El agonista del receptor de GLP-1 puede incluirse en la parte granular o en la parte extragranular. En algunas modalidades la parte extragranular comprende el agonista del receptor de GLP-1. En una modalidad, la parte extragranular puede comprender además un lubricante y/o un agente de deslizamiento. En una modalidad, la parte granular puede comprender un lubricante y/o un agente de deslizamiento. En una modalidad, la parte granular y la parte extragranular comprenden un lubricante y/o un agente de deslizamiento.

En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 es el único ingrediente farmacéuticamente activo administrado de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se combina con uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales en la presente invención. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se combina con uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en rivastigmina, menantina (tal como clorhidrato de menantina), donepezilo y galantamina. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se combina con rivastigmina. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se combina con la menantina, tal como clorhidrato de menantina. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se combina con donezepilo. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se combina con galantamina.

En algunas modalidades, el término “tratamiento crónico” como se usa en la presente descripción con referencia al agonista del receptor de GLP-1 significa la administración en una cantidad y frecuencia para proporcionar un efecto terapéutico. En algunas modalidades, el término “tratamiento crónico” como se usa en la presente descripción con referencia al agonista del receptor de GLP-1 significa la administración una vez a la semana de 0,1-3,0 mg, tal como 0. 5 o 1,0 mg, del agonista del receptor de GLP-1 (por ejemplo, semaglutida). En algunas modalidades, el término “tratamiento crónico” como se usa en la presente descripción con referencia al agonista del receptor de GLP-1 significa la administración una vez al día de 0,05-0,3 mg, tal como 0,05, 0,1, 0,2 o 0,3 mg, del agonista del receptor de GLP-1 (por ejemplo, semaglutida). En algunas modalidades, el término “tratamiento crónico” como se usa en la presente descripción con referencia al agonista del receptor de GLP-1 significa la administración una vez al día de 0,1-6 mg, tal como 0,5-4 mg, del agonista del receptor de GLP-1 (por ejemplo, liraglutida). El término “tratamiento crónico”, como se usa en la presente descripción, puede referirse a la administración de un fármaco de acuerdo con un régimen de dosificación prescrito (por ejemplo, una administración una vez a la semana) durante un largo período de tiempo (por ejemplo, al menos 2 años o al menos 5 años) en donde hasta 10 %, tal como hasta 5 %, de las dosis pueden perderse; siempre y cuando no se omitan más de 10 dosis consecutivas.

A menos que se indique de cualquier otra manera, los intervalos en la presente descripción incluyen sus puntos finales. En algunas modalidades, el término “un/uno” significa “uno o más”. En algunas modalidades, y a menos que se indique de otra forma en la descripción, los términos presentados en forma singular incluyen además la situación en plural. En la presente descripción, el término “aproximadamente” significa ±10 % del valor al que se hace referencia, e incluye el valor.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Riesgo reducido de la demencia en sujetos con síndrome metabólico

Métodos

La exposición al agonista del receptor de GLP-1 y el diagnóstico posterior de demencia se evaluó en fuentes de datos con exposición al tratamiento a largo plazo, que incluye tres ensayos controlados aleatorizados (RCT) con doble enmascaramiento combinados y una cohorte nacional de pacientes con diabetes. Esto se hizo con el objetivo de investigar si el uso de agonistas del receptor de GLP-1 reduce la aparición de la demencia en pacientes con diabetes.

Ensayos y registros

Se empleó un enfoque de triangulación que integra diseños de estudio y fuentes de datos con diferentes fuentes clave de sesgo potencial para obtener una respuesta más confiable. En primer lugar, se combinaron los datos de tres grandes RCT con agonistas del receptor de GLP-1; liraglutida (LEADER; 9340 pacientes), semaglutida subcutánea (SUSTAIN-6; 3297 pacientes) y semaglutida oral (PIONEER 6; 3183 pacientes). Los tres ensayos fueron ensayos de resultados cardiovasculares multicéntricos, con doble enmascaramiento y controlados con placebo. Los pacientes con diabetes de tipo 2 en alto riesgo o con enfermedad cardiovascular establecida se asignaron aleatoriamente en una relación de 1:1, para recibir placebo o liraglutida (LEADER) o semaglutida (SUSTAIN-6; PIONEER 6) además de la atención estándar. En estos ensayos, el tratamiento para la diabetes (que excluye los agonistas del receptor de GLP-1, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inhibidores de la DPP4) y la pramlintida) se ajustó o añadió en ambos grupos, a discreción del investigador, como se describió anteriormente. La formulación probada en LEADER era una composición acuosa que comprendía liraglutida, fosfato disódico dihidratado, propilenglicol y fenol a pH 8,15. La formulación probada en SUSTAIN-6 era una composición acuosa que comprendía semaglutida, fosfato disódico dihidratado, propilenglicol y fenol a pH 7,4. La formulación probada en PIONEER era un comprimido que comprendía semaglutida y SNAC.

A continuación, se usó el Registro Nacional de Recetas de Dinamarca, que contiene información sobre todas las recetas canjeadas en Dinamarca desde el 1 de enero de 1995 (Tabla S1), para identificar una cohorte nacional de pacientes tratados por diabetes. Identificamos a todas las personas con una primera receta de un tratamiento de segunda línea para la diabetes (Tabla S2) entre el 1 de enero de 1995 y el 31 de diciembre de 2017.

El seguimiento de la aparición de la demencia comenzó el 1 de enero de 2009 (Figura 4), ya que fue entonces cuando los agonistas del receptor de GLP-1 podrían considerarse un tratamiento bien conocido y disponible para la diabetes en Dinamarca. Para identificar correctamente a los pacientes con una primera receta para un tratamiento de segunda línea para la diabetes, se excluyeron aquellos que tenían una receta entre el 1 de enero de 1995 y el 30 de junio de 1995. Además, se excluyeron a los pacientes con demencia establecida antes del inicio del seguimiento o que desarrollaron demencia antes de los 50 años.

Para el análisis principal, se incluyeron todas las personas con al menos 5 años de exposición al tratamiento de segunda línea para la diabetes.

Exposición a agonistas del receptor de GLP-1

Las duraciones de tratamiento predefinidas para los 3 RCT se enumeran en la Tabla complementaria S4. En la cohorte nacional, se identificaron todas las recetas dispensadas para los agonistas del receptor de GLP-1 (Tabla S2), y los años de exposición acumulada a los agonistas del receptor de GLP-1 se actualizaron durante el período de seguimiento. Los pacientes se consideraron expuestos si habían canjeado al menos 1 receta de cualquier agonista del receptor de g LP-1. La duración de la exposición se acumuló de acuerdo con intervalos largos de 6 meses, en los que se canjeó al menos 1 receta.

Exposición a otros tratamientos para la diabetes

En la cohorte nacional, se evaluaron “otros tratamientos de segunda línea para la diabetes” para probar si una posible influencia de los agonistas del receptor de GLP-1 en la prevención de la demencia era específica para el tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1. Identificamos otros tratamientos de segunda línea para la diabetes que estaban disponibles como opciones de tratamiento alternativo a los agonistas del receptor de GLP-1 durante el período de seguimiento, es decir, insulina, sulfonilureas, inhibidores de DPP4, acarbosa y meglitinidas (Tabla S2). El tiempo de exposición se acumuló de acuerdo con intervalos largos de seis meses, en los que se canjeó al menos 1 receta. No se evaluó la monoterapia con metformina, ya que se considera un tratamiento de primera línea para la diabetes y, por lo tanto, no es una opción de tratamiento comparable a los agonistas del receptor de GLP-1.

Demencia

En los RCT, se usó el Diccionario Médico Estandarizado para Actividades Reguladoras (MedDRA, versión 21.1) para identificar los eventos adversos relacionados con la demencia mediante el uso de los términos de búsqueda de alcance limitado para la demencia (Tabla S3). En la cohorte nacional, la demencia se definió como un diagnóstico de demencia en el Registro Nacional de Pacientes o la primera receta de un tratamiento específico para la demencia aprobado en el Registro Nacional de Recetas (inhibidores de la colinesterasa y memantina) (las Tabla S1 y S2 enumeran los códigos ICD10 y ATC).

Análisis estadístico

Para los RCT combinados, se realizó un análisis por intención de tratar mediante el uso de la regresión de Cox con la asignación de tratamiento como la única variable explicativa para determinar la relación de riesgos instantáneos de desarrollar demencia con agonistas del receptor de GLP-1 frente al placebo. Se informó la relación de riesgos instantáneoss para la demencia para los pacientes aleatorizados para un agonista del receptor de GLP-1 frente al placebo. La incidencia de demencia con muerte como riesgo competitivo se calculó mediante el uso del estimador de Aalen-Johansen.

En la cohorte nacional se empleó un diseño de estudio de casos y controles anidados en el que cada paciente en la fecha del caso (fecha del diagnóstico de demencia) se emparejó por edad, sexo y fecha de calendario con 10 controles sin demencia. Los efectos de las diferencias en la exposición acumulada a los agonistas del receptor de GLP-1 para desarrollar demencia se modelaron con la regresión de Cox en una ventana de exposición de 5 años anterior a la fecha del caso (Figura 4) y se informaron como relaciones de riesgo por cada aumento de 1 año en la exposición a agonistas del receptor de GLP-1 para los casos frente a los controles. Se informaron relaciones de riesgo por cada aumento de duración de 1 año. El modelo se ajustó por edad, sexo y fecha del calendario mediante el emparejamiento y la información sobre la duración de la diabetes (años desde la primera receta de cualquier tratamiento de segunda línea para la diabetes), accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hipertensión, enfermedad renal crónica y nivel educativo (Tabla S1 y S2) al inicio de la ventana de exposición. Se empleó un modelo de regresión de Cox similar para cada uno de los otros tratamientos de segunda línea para la diabetes. Además, se investigó la relación de riesgos instantáneos para la demencia con exposición a agonistas del receptor de GLP-1 en subgrupos, que incluyen el sexo, la edad, la exposición a la insulina y el estado cardiovascular, donde la enfermedad cardiovascular se definió como accidente cerebrovascular o infarto de miocardio anterior. En la cohorte nacional, se realizaron análisis de sensibilidad preespecificados para determinar el efecto de 1) causalidad inversa, donde se ignoró la exposición dos años antes de la fecha del caso; 2) duración de la diabetes definida como “tiempo desde el primer tratamiento con metformina o el tratamiento de segunda línea para la diabetes; 3) acortamiento y extensión de las ventanas de exposición (3 y 10 años, respectivamente); 4) ajuste solo a través del emparejamiento por edad, sexo y fecha del calendario y 5) riesgo competitivo de muerte. El nivel de significación estadística se estableció en 5 %.

Resultados

Poblaciones de estudio

En total, 15820 pacientes con alto riesgo de o con enfermedad cardiovascular establecida se aleatorizaron para un agonista del receptor de GLP-1 o placebo en los RCT combinados. Las características iniciales se presentan en la Tabla 1.

En la cohorte nacional de 120054 pacientes con al menos 5 años desde el inicio de un tratamiento de segunda línea para la diabetes, 4 849 pacientes desarrollaron demencia durante el período de seguimiento de 2009 a 2017. Las características de los pacientes de casos y controles se presentan en la Tabla 2. La liraglutida comprendió el 95 % de todas las recetas de agonistas del receptor de GLP-1.

Demencia en los RCT combinados

En los RCT combinados, 15 pacientes aleatorizados para un agonista del receptor de GLP-1 y 32 pacientes aleatorizados para el placebo desarrollaron demencia durante una mediana de seguimiento de 3,61 años (Tabla S4).

Los pacientes aleatorizados para los agonistas del receptor de GLP-1 tenían un riesgo menor de desarrollar demencia en comparación con los aleatorizados para el placebo (relación de riesgos instantáneos 0,47; intervalo de confianza (CI) de 95 %, 0,25 a 0,86) (Figura 1 y Tabla s 5). Los efectos beneficiosos de los agonistas del receptor de GLP-1 se hicieron evidentes después de 12 meses de tratamiento (Figura 1).

Demencia en la cohorte nacional

El tiempo medio de seguimiento en la cohorte nacional fue de 7,4 años. El análisis anidado en la cohorte nacional se diseñó específicamente para examinar los efectos a largo plazo al garantizar al menos 5 años de tratamiento con terapia de segunda línea para la diabetes. El resultado fue una reducción del riesgo de demencia al aumentar la duración de la exposición al agonista del receptor de GLP-1 (Figura 2). No se encontró que la exposición a otros tratamientos de segunda línea para la diabetes estuviese asociada con una disminución en la relación de riesgos instantáneos (Figura 2). La reducción en la relación de riesgos instantáneos para la demencia con la exposición a agonistas del receptor de GLP-1 fue similar en los subgrupos estratificados por sexo, edad, coexposición a insulina y estado cardiovascular (Figura 3).

Los resultados no se modificaron al excluir la exposición en los dos años previos al diagnóstico de demencia (Figura 5A), y cuando la duración de la diabetes se evaluó como “tiempo desde el primer tratamiento con metformina o el tratamiento de segunda línea para la diabetes”, aunque una asociación con los inhibidores de DDP4 se encontró que protegen contra la demencia (Figura 5B). Además, los resultados para la demencia permanecieron sin cambios cuando se evaluó la exposición a agonistas del receptor de GLP-1 dentro de los 3 y 10 años antes del diagnóstico de demencia (Figura 6A). El ajuste solo por edad, sexo y fecha del calendario mediante el emparejamiento arrojó además los mismos resultados (Figura 6B). Por último, el análisis de la muerte como riesgo competitivo, que evaluó la relación de riesgos instantáneos de muerte sin un diagnóstico previo de demencia, mostró una relación de riesgos instantáneos más baja para la muerte con exposición a agonistas del receptor de GLP-1 (Figura 6C).

En conclusión, se encontró que el tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 se asoció con un riesgo reducido de demencia en pacientes con diabetes.

Tabla 1: Características iniciales en los RCT combinados

Características Agonista del receptor de GLP-1 Placebo

(N = 7907) (N = 7913)

Sexo masculino - núm. (%) 5 108 (64,6) 5073 (64,1)

Edad - núm. (%) 64,6 (7,2) 64,8 (7,3)

< 70 5 942 (75,2) 5850 (73,9) Características Agonista del receptor de GLP-1 Placebo (N = 7907) (N = 7913)

70-80 1764 (22,3) 1864 (23,6)

80-90 198 (2,5) 198 (2,5)

> 90 3 (0,4) 1 (0,01)

Duración de la diabetes - media (± SD) 13,5 (8,2) 13,5 (8,2) Accidente cerebrovascular - núm. (%) 1 229 (15,5) 1299 (16,4) Infarto de miocardio - núm. (%) 2 554 (32,3) 2 531 (32,0) Hipertensión - núm. (%)* 5 804 (91,9) 5 766 (91,2) Enfermedad renal crónica - núm. (%)f 189 (2,4) 173 (2,2) *No incluye el ensayo PIONEER 6. f La enfermedad renal crónica se define como eGFR < 30.

Tabla 2: Características de los pacientes de casos y controles en la cohorte nacionalCaracterísticas Casos Controles (N = 4849) (N = 48506) Sexo masculino - núm. (%) 2299 (47,4) 22998 (47,4) Edad - núm. (%)

< 70 1 278 (26,4) 12 784 (26,4)

70-80 2268 (46,8) 22688 (46,8)

80-90 1260 (26,0) 12612 (26,0)

> 90 43 (0,9) 422 (0,9)

Duración de la diabetes - media (± SD)*f 6,6 (4,1) 6,4 (4,1) Agonistas del receptor de GLP-1 - núm. (%)

0 años 4 575 (94,3) 44594 (91,9) 1-2 años 59 (1,2) 623 (1,3) 2-3 años 35 (0,7) 586 (1,2) 3-4 años 35 (0,7) 483 (1,0) 4-5 años 74 (1,5) 1 076 (2,2) Accidente cerebrovascular - núm. (%) 760 (15,7) 5 628 (11,6) Infarto de miocardio - núm. (%) 527 (10,9) 5 241 (10,8) Hipertensión - núm. (%)* 3 252 (67,1) 31 961 (65,9) Enfermedad renal crónica - núm. (%)f 233 (4,8) 2 287 (4,7) Nivel educativo - núm. (%)*

Características Casos Controles

(N = 4849) (N = 48506)

Básico 2490 (51,4) 23920 (49,3)

Medio 1508 (31,1) 14971 (30,9)

Avanzado 427 (8,8) 4681 (9,7)

*Tiempo desde el inicio del tratamiento de segunda línea para la diabetes. fA l comienzo de la ventana de exposición de 5 años. $ En pacientes que recibieron agonistas del receptor de GLP-1. J Estado educativo desconocido en 424 (8,7%) de los casos y en 4934 (10,2 %) de los controles.

Tabla S1. Fuentes de datos.

Fuente de datos Registros/bases de datos/ Variables

______________________ Información sobre ensayos clínicos_________________

RCT combinados

LEADER Número de ClinicalTrials.gov, Liraglutida frente al placebo NCT01179048.

Multicéntrico, con doble enmascaramiento,

ensayo controlado con placebo realizado en

410 sitios en 32 países

SUSTAIN-6 Número de ClinicalTrials.gov, Semaglutida subcutánea frente al placebo NCT01720446.

Multicéntrico, con doble enmascaramiento,

ensayo controlado con placebo realizado en

230 sitios en 20 países

PIONEER 6 Número de ClinicalTrials.gov, Semaglutida oral frente al placebo NCT02692716

Multicéntrico, con doble enmascaramiento,

ensayo controlado con placebo realizado en

214 sitios en 21 países

Cohorte nacional The Danish Diagnóstico de:

National Patient Register Demencia, hipertensión, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad renal crónica

The Danish register of Medicinal Product Tratamiento para:

Statistics Demencia, diabetes e hipertensión Danish Register of Causes of Death Estado vital, causas de muerte Population Education Register Nivel educativo

Tabla S2. Descripción general de las definiciones de tratamientos para la diabetes, demencia y ________________________ comorbilidades para la cohorte nacional.________________________Condición/tratamiento Códigos ATC y códigos ICD

Tratamientos para la diabetes

(Códigos ATC)

Metformina A10BA02

Agonistas del receptor de GLP-1 A10BJ

Insulina A10A

Acarbosa A10BF

Inhibidores de DPP4 A10BH

Sulfonilureas A10BB

Meglitinidas A10BX

(Códigos ATC)

Donepezilo N06DA02

Rivastigmina N06DA03

Galantamina N06DA04

Memantina N06DX01

(Códigos ICD) DF00, DG30, DF01, DF023, DF028, DF03

Comorbilidades

(Códigos ICD)

Hipertensión ICD-10: DI10-DI13, DI15

ATC: C02-C03, C07, C09

Infarto del miocardio ICD-8: 410

ICD-10: DI21, DI22

Accidente cerebrovascular ICD-8: 433-438

ICD-10: DI63, DI64, DG458, DG459

Enfermedad renal crónica ICD-8: 25002, 40039, 59009, 59320, 75310-75311,

75319

ICD-10: DN158-DN159, DQ612-DQ613, DQ615, DG619, DE102,DE112 DE132, DE142, DI120, DN160, DN162-DN164, DN168, DM300, DM313, DM319,

DM321B

*Estos productos no estaban disponibles en el mismo período del calendario que los agonistas del receptor de GLP-1 y, por lo tanto, no se consideraron opciones de tratamiento alternativo a los agonistas del receptor de GLP-1. *Los últimos 6 meses de 2017, la demencia solo se definió por tratamientos de demencia debido a la disponibilidad de registros.

Tabla S3. Demencia (alcance estrecho) Términos de búsqueda de consultas de MedDRA estandarizadas _________________ (SMQ)* aplicados en el análisis post hoc de los RCT combinados._________________Nombre Alcance

Puntuación anormal de la escala de calificación clínica de demencia Estrecho

Degeneración corticobasal Estrecho

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Estrecho

Demencia Estrecho

Demencia del tipo Alzheimer Estrecho

Demencia del tipo Alzheimer, sin complicaciones Estrecho

Demencia tipo Alzheimer, con delirio Estrecho

Demencia del tipo Alzheimer, con ideas delirantes Estrecho

Demencia del tipo Alzheimer, con estado de ánimo depresivo Estrecho

Demencia con cuerpos de Lewy Estrecho

Enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana Estrecho

Demencia frontotemporal Estrecho

Esclerosis hipocampal Estrecho

Síndrome de Korsakoff Estrecho

Mini examen del estado mental anormal Estrecho

Demencia mixta Estrecho

Demencia presenil Estrecho

Enfermedad por priones Estrecho

Parálisis supranuclear progresiva Estrecho

Escatolia Estrecho

Demencia senil Estrecho

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante Estrecho

Demencia vascular Estrecho

*versión 21.1

_____ Tabla S4. Análisis de sensibilidad preespecificada en la cohorte nacional._____Análisis de sensibilidad__________________________________________________________ 1) Causalidad inversa, cuando se ignoró la exposición dos años antes de la fecha del caso 2) Duración de la diabetes definida como “tiempo desde el primer tratamiento con metformina o el tratamiento de segunda línea para ia diabetes”______________________ 3) Acortamiento y extensión de las ventanas de exposición (3 y 10 años, respectivamente) 4) Ajuste solo mediante la coincidencia de edad, sexo y fecha del calendario____________ 5) Riesgo competitivo de muerte__________________________________________________

Tabla S5. Mediana de seguimiento y tasas de demencia en cada uno de los RCT incluidos.

RCT Grupos de Duración SMQ de demencia SMQ de tratamiento media del Agonistas del receptor demencia seguimiento de GLP-1 Placebo

núm. de tasa núm. de tasa eventos eventos

LEADER* Liraglutida 3,8 años 12 0,69 25 1,45 EX2211-3748 frente al placebo

SUSTAIN-6f Semaglutida 2,1 años 3 0,88 5 1,47 NN9535-3744 (subcutánea) frente

al placebo

PIONEER 6 f Semaglutida (oral) 1,3 años 0 2 0,96 NN9924-4221 frente al placebo

* En LEADER, el seguimiento mínimo previsto fue de 42 meses, con un máximo de 60 meses de recibir el régimen asignado y subsecuentemente 30 días de seguimiento. fEn SUSTAIN-6, el período de observación planificado fue de 109 semanas, que consistió en 104 semanas del régimen asignado y, subsecuentemente, 5 semanas de seguimiento. fEn PIONEER 6, no se requirió una duración mínima predefinida del tratamiento, sino que se requirió que el seguimiento continuara hasta que ocurrieran 122 eventos del resultado primario.

Tabla S6. Relación de riesgos instantáneos para la demencia en los RCT combinados de acuerdo con los _____________________________________ subtipos de demencia._____________________________________Diagnósticos Agonista del receptor de Placebo Relación de riesgos GLP-1núm. de pacientesinstantáneos para lanúm. de pacientesdemencia (CI de 95 %)

Demencia 6 15

Demencia del tipo 5 7

Alzheimer

Demencia con cuerpos de 0 2

Lewy

Demencia mixta 2 2

Demencia senil 1 3

Demencia vascular 1 3

Total 15 (0,19 %) 32 (0,40 %) 0,47 (0,25-0,86)

Ejemplo 2 - La semaglutida previene el deterioro cognitivo en el ratón propenso a senescencia acelerada 8 (SAMP8)

El modelo de ratón con senescencia endógena acelerada 8 (SAMP8) es una línea de ratones no transgénicos que muestra fenotipos asociados con la demencia de Alzheimer esporádica (no impulsada por una causa genética definida), que incluye el deterioro cognitivo medible. Los ratones SAMP8 muestran un envejecimiento acelerado y, por lo tanto, modelan además las complicaciones metabólicas relacionadas con la edad, al mostrar un aumento de los marcadores de estrés oxidativo e inflamación. Dado que los déficits cognitivos pueden medirse en este modelo antes de la presencia de neuropatología manifiesta, tales como la acumulación de placas amiloides en el cerebro, este modelo de ratón permite evaluar los efectos de los fármacos en la prevención del deterioro cognitivo y modela las primeras etapas de la enfermedad en seres humanos.

Aquí, se utilizaron ratones SAMP8 para caracterizar el impacto del tratamiento con semaglutida en los déficits de memoria y el deterioro cognitivo. Se emplearon dos pruebas de comportamiento comúnmente usadas para evaluar los déficits cognitivos en roedores para evaluar los efectos sobre la memoria a corto plazo (prueba del laberinto en Y) y la memoria a largo plazo (prueba de evitación pasiva etapa a etapa). El laberinto en Y es una prueba de memoria a corto plazo, que evalúa la memoria de trabajo espacial y el comportamiento exploratorio mediante medición de las alternancias espontáneas, que es la frecuencia de ingresar a un nuevo brazo del laberinto en lugar de regresar a uno que se visitó anteriormente (descrito en métodos). La prueba de evitación pasiva etapa a etapa mide la memoria asociativa a largo plazo mediante la evaluación del aprendizaje de una asociación de un estímulo aversivo para un contexto particular (descrito en métodos). Los ratones SAMP8 tienen déficits medibles en ambas pruebas a medida que envejecen.

Métodos

El experimento se llevó a cabo mediante el uso de ratones SAMP8 con los siguientes grupos de tratamiento: SAMP8 tratados con vehículo (n = 24) y SAMP8 tratados con semaglutida (30 nmol/kg) (n = 11). El tratamiento se inició a las seis semanas de edad. El tratamiento se administró por vía subcutánea una vez al día, con un período de ajuste de dosis inicial de semaglutida de 3 nmol/kg el primer día de dosificación, 10 nmol/kg el segundo día de dosificación y después 30 nmol/kg.

La prueba en el laberinto en Y se realizó a las 8 semanas de edad y a las 16 semanas de edad, aproximadamente a los 15 y 71 días después del inicio del tratamiento, respectivamente. El laberinto en Y estaba compuesto por cloruro de polivinilo gris con tres brazos de 40 cm de largo, 13 cm de alto, 3 cm de ancho en la parte inferior y 10 cm de ancho en la parte superior, que convergen en un ángulo igual. Cada ratón se colocó al final de un brazo y se le permitió moverse libremente por el laberinto durante una sesión de ocho minutos. Se controló la serie de entradas de brazos, que incluyen los posibles retornos al mismo brazo, y la alternancia se definió como entradas en los tres brazos en ocasiones consecutivas. El número de alternancias máximas fue, por tanto, el número total de entradas al brazo menos dos y el porcentaje de alternancia se calculó como (alternancias reales/alternancias máximas) x 100.

El rendimiento de la evitación pasiva etapa a etapa se realizó a las 18 semanas de edad. La prueba se realizó en un aparato que comprende una caja de dos compartimientos (15 x 20 x 15 cm de alto) donde un compartimiento se iluminó con paredes de cloruro de polivinilo blanco y el otro se oscureció con paredes de cloruro de polivinilo negro y un piso de rejilla. Una puerta de guillotina separaba los compartimientos. Una lámpara de 60 W colocada a 40 cm por encima del aparato iluminó el compartimiento blanco durante el experimento. Los estímulos plantares mezclados (0,3 mA durante 3 segundos) podrían suministrarse al suelo de la rejilla mediante el uso de un desmodulador generador de choques (Lafayette Instruments, Lafayette, Estados Unidos). Primero se realizó una sesión de entrenamiento en la que inicialmente se cerró la puerta de la guillotina y se colocó cada ratón en el compartimiento blanco. Después de 5 segundos, se levantó la puerta. Cuando el ratón entró en el compartimiento oscurecido y colocó las cuatro patas en el piso de la rejilla, la puerta se cerró y el estímulo plantar se suministró durante 3 segundos para asociar la cámara oscurecida con un estímulo plantar. Se realizó una prueba de retención 24 horas después del entrenamiento. Cada ratón se colocó nuevamente en el compartimiento blanco y después de 5 segundos, se levantó la puerta. La latencia etapa a etapa se registró hasta 300 segundos, definida como el tiempo que tardó el ratón en entrar en el compartimiento oscurecido durante la prueba de retención. La latencia de escape se registró, definida como el tiempo en la prueba de retención para escapar de la cámara oscurecida después de la aplicación de un estímulo plantar.

Resultados

Los datos de la Figura 7 ilustran que los ratones SAMP8 tratados con vehículo tenían, como se esperaba, un comportamiento de alternancia porcentual significativamente reducido en el laberinto en Y a las 16 semanas (media ± SEM: 42,8 % ± 2,1 %) frente a 8 semanas (media ± SEM: 69,1 % ± 1,3 %) de edad (p < 0,0001, ANOVA de 2 vías, prueba de comparación múltiple de Sidak). Los ratones SAMP8 tratados con semaglutida a las 16 semanas de edad habían mejorado significativamente el comportamiento de alternancia (media ± SEM: 79,1 % ± 1,6 %) en comparación con los controles SAMP8 tratados con vehículo (media ± SEM: 42,8 % ± 2,1 %) (p < 0,0001, ANOVA de 2 vías, prueba de comparación múltiple de Sidak). Estos datos muestran que la semaglutida tiene un efecto positivo en la conservación de la función de la memoria a corto plazo en ratones SAMP8 según se midió en la prueba del laberinto en Y.

La semaglutida también mejoró la memoria a largo plazo en ratones SAMP8 según se midió en la prueba de evitación pasiva etapa a etapa (Figuras 8-9). Los ratones SAMP8 tratados con semaglutida habían aumentado significativamente la latencia etapa a etapa hacia la cámara oscurecida durante la fase de retención, que anteriormente se asoció con un estímulo plantar (Figura 8; media ± SEM de SAMP8 tratados con vehículo: 109,8 segundos ± 5,8 segundos; media ± SEM de SAMP8 tratados con semaglutida: 260,5 segundos ± 14,5 segundos, p < 0,0001, prueba de Mann-Whitney). Los ratones SAMP8 tratados con semaglutida también tuvieron una latencia de escape significativamente menor de la cámara oscura (Figura 9; media ± SEM de SAMP8 tratados con vehículo: 88,8 segundos ± 4,6 segundos; media ± SEM de SAMP8 tratados con semaglutida: 19,0 segundos ± 3,0 segundos, p = 0,01, prueba t para datos no pareados).

El tratamiento con semaglutida no dio como resultado diferencias en el peso corporal (16 semanas de edad; media ± SEM de SAMP8 tratados con el vehículo: 31,0 gramos ± 0,43 gramos o 148,0 % ± 4,6% de cambio en el peso corporal con respecto al valor inicial; media ± SEM de SAMP8 tratados con semaglutida: 29,2 gramos ± 0,7 gramos o 145,4 % ± 4,2 % de cambio en el peso corporal con respecto al valor inicial) o glucosa en sangre (media ± SEM de SAMP8 tratados con vehículo: 137,1 mg/dl ± 5,6 mg/dl; media ± SEM de SAMP8 tratados con semaglutida: 133,1 mg/dl ± 2,2 mg/dl) en comparación con los animales tratados con vehículo.

Conclusión

El tratamiento crónico con semaglutida previno el deterioro cognitivo en ratones SAMP8. La semaglutida previno la disminución del comportamiento de alternancia en el laberinto en Y, lo que indica una memoria espacial y a corto plazo mejorada en comparación con los controles de SAMP8 tratados con vehículo. La semaglutida además prolongó la latencia etapa a etapa y acortó la latencia de escape en la prueba de evitación pasiva etapa a etapa, que son indicadores positivos del rendimiento de la memoria a largo plazo y el aprendizaje asociativo. Además, estos efectos positivos sobre los parámetros cognitivos parecen ser un efecto novedoso de la semaglutida que no está impulsado por cambios en la glicemia o el peso corporal. El Ejemplo 2 muestra sorprendentemente mejores efectos de semaglutida que los publicados para liraglutida en el mismo modelo animal.

Ejemplo 3 - La semaglutida reduce la inflamación del cerebro (neuroinflamación) en un modelo de ratón con inflamación por lipopolisacáridos (LPS)

La neuroinflamación es parte de la patología que comprende la demencia y la enfermedad de Alzheimer, con estudios de imágenes del cerebro humano que destacan un aumento de los marcadores de inflamación en la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, niveles de proteína translocadora de 18 kDa) y estudios de asociación genética en humanos que destacan que los genes asociados con la enfermedad de Alzheimer son parte de rutas de inflamación. La inflamación está relacionada además con enfermedades metabólicas en los seres humanos (obesidad, diabetes de tipo 2, enfermedades cardiovasculares) y, por lo tanto, podría afectar la progresión del deterioro cognitivo y la demencia en personas con enfermedades metabólicas.

La neuroinflamación inducida por LPS se usa como modelo no genético de la enfermedad de Alzheimer en roedores. El LPS es una endotoxina de bacterias gramnegativas que proporciona un estímulo inflamatorio persistente que activa las células inmunitarias del cerebro (células neuroinmunitarias). La microglía es un tipo de célula inmunitaria del cerebro activada por LPS, y el grado de neuroinflamación puede evaluarse mediante el área de la microglía en el tejido cerebral medido por la molécula adaptadora de unión de calcio ionizada, marcador específico de microglía 1 (Iba1).

Aquí, la neuroinflamación inducida por LPS en ratones se usó para evaluar el impacto de la semaglutida en la atenuación de la inflamación cerebral en el hipocampo, una región del cerebro involucrada en la memoria y el aprendizaje que se deteriora en la enfermedad de Alzheimer.

Métodos

El experimento se llevó a cabo mediante el uso de ratones C57BL/6 de 8-10 semanas de edad. Los ratones se trataron con semaglutida (30 nmol/kg, por vía subcutánea, una vez al día) o vehículo desde el día 1 al día 28 del estudio. Para inducir la inflamación, se administró LPS (1,0 mg/kg, intraperitonealmente una vez al día) durante tres días en los días 15-17 del estudio, mientras los animales de control recibieron el vehículo. La inducción de citocinas inflamatorias se verificó mediante medición de los niveles plasmáticos del factor de necrosis tumoral alfa el día 15, una hora después de la dosificación de LPS. Los animales se completaron el día 19 (día 2 después del tratamiento con LPS) o el día 28 (día 11 después del tratamiento con LPS) para medir los marcadores de neuroinflamación. Todos los grupos de tratamiento tenían n = 8-12.

Inmediatamente después de la terminación, se recolectaron cerebros completos para análisis inmunohistoquímicos (IHC) de marcadores de neuroinflamación. Los cerebros se fijaron por inmersión en formalina tamponada neutra al 10 % durante aproximadamente 48 horas y después se transfirieron a etanol al 70 % y se almacenaron a 4 °C hasta que la parafina se incrustó en bloques. Se cortaron secciones seriadas que representan el eje rostro-caudal del hipocampo dorsal a 4 pm y se recogieron en portaobjetos Superfrost plus. Las secciones incrustadas en parafina se desparafinaron en xileno y se rehidrataron en series de etanol graduado. La IHC para Iba1 se realizó mediante el uso del anticuerpo primario contra Iba1 (Abcam, Núm. de Cat. Ab178845). Después de la recuperación del antígeno y el bloqueo de la actividad de peroxidasa endógena, los portaobjetos se incubaron con el anticuerpo primario. El anticuerpo primario se detectó mediante el uso de un anticuerpo secundario conector seguido de amplificación con el uso de un conjugado de anticuerpo conector-HRP polimérica. A continuación, el anticuerpo primario se visualizó con DAB como cromógeno y se tiñó por contraste en hematoxilina.

Se realizó una evaluación cuantitativa de la señal de Iba1 para medir el área de microglía en el hipocampo de la sección de tejido. La evaluación se realizó mediante el uso de un protocolo de dos etapas con el software VIS (Visiopharm, Dinamarca). Primero, se obtuvo la detección cruda de tejido a bajo aumento (objetivo 1x) y la delimitación de la región de interés (ROI). Segundo, la detección de la tinción positiva para IHC se realizó con un aumento mayor (objetivo de 10x) dentro de la ROI. Las estimaciones cuantitativas de tinción positiva para IHC se calcularon como una fracción de área (AF) del área total del tejido donde:

Al'CO-señal positiva de IHC

A rsena l positiva de IHC '

A l CQ-señal positiva de IHC^A v6 d ^ejia 0

Resultados

La semaglutida redujo el marcador inflamatorio microglial Iba1 en el hipocampo después de la administración de LPS. Los resultados de la Figura 10 muestran que LPS aumentó significativamente el área de Iba1 del hipocampo el día 19 en ratones que recibieron LPS vehículo en comparación con los controles que recibieron vehículo/vehículo (p < 0,001, modelo lineal de un factor de prueba de Dunnett; media ± SEM del vehículo/vehículo del día 19: 8,98 % ± 0,34 %, media ± SEM de LPS vehículo del día 19: 14,25 % ± 0,54 %) que ilustra que la neuroinflamación fue inducida por LPS. El día 28, mientras que los ratones tratados con LPS vehículo continuaron teniendo un área significativamente mayor de hipocampo Iba1 (p < 0,05 frente a controles de vehículo/vehículo, modelo lineal de un factor de prueba de Dunnett; Día 28 vehículo/vehículo media ± SEM: 9,77 % ± 0,54 %, media ± SEM del vehículo LPS del día 28: 12,17 % ± 0,88 %), el tratamiento con semaglutida redujo significativamente el área de Iba1 en ratones tratados con LPS semaglutida (p < 0,01 frente a ratones tratados con LPS vehículo, modelo lineal de un factor de prueba de Dunnett; media ± Se M del día 28 LPS vehículo: 12,17 % ± 0,88 %, media ± SEM del día 28 LPS semaglutida: 8,53 % ± 0,49 %).

No hubo diferencia significativa en el peso corporal el día 28 entre los ratones que recibieron LPS vehículo (media ± SEM: 23,83 g ± 0,33 g) frente a los tratados con LPS semaglutida (media ± Se M: 22,98 g ± 0,70 g).

Conclusión

En un modelo de neuroinflamación inducida por LPS, la semaglutida redujo la neuroinflamación en el hipocampo según se midió por el área de la microglía (Iba1). El tratamiento con semaglutida redujo la neuroinflamación, lo que implica que este puede ser un mecanismo novedoso, ya que la semaglutida puede tener efectos sobre la cognición.

Claims

REIVINDICACIONES

1. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en donde dicho uso comprende administrar dicha semaglutida a un sujeto que lo necesite.

2. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer preclínica, el deterioro cognitivo leve del tipo Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana o la enfermedad de Alzheimer prodrómica, en donde dicho uso comprende administrar dicha semaglutida a un sujeto que lo necesite.

3. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho agonista del receptor de g LP-1 tiene forma de una composición farmacéutica y en donde dicho agonista del receptor de GLP-1 es el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición farmacéutica administrada a dicho sujeto.

4. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho agonista del receptor de GLP-1 es el único ingrediente farmacéuticamente activo administrado a dicho sujeto.

5. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho agonista del receptor de GLP-1 se administra por vía subcutánea, tal como en forma de una solución o suspensión, y, opcionalmente, en forma de una solución que comprende al menos 90 % de agua y con un pH en el intervalo de 7,0-9,0.

6. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicho agonista del receptor de GLP-1 se administra en una dosis en el intervalo de 0,1 a 5,0 mg.

7. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agonista del receptor de GLP-1 se administra una vez a la semana.

8. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho agonista del receptor de GLP-1 se administra por vía oral, tal como en forma de un comprimido.

9. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con la reivindicación anterior, en donde dicho agonista del receptor de GLP-1 se administra en forma de un comprimido que comprende al menos 30 % (p/p) de sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, tal como SNAC.

10. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde dicho agonista del receptor de GLP-1 se administra en una dosis en el intervalo de 1 a 30 mg.

11. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho agonista del receptor de GLP-1 se administra en una dosis de 3, 7 o 14 mg.

12. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en donde el agonista del receptor de GLP-1 se administra una vez al día.

13. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha administración de un agonista del receptor de GLP-1 es un tratamiento crónico en el que se administra semaglutida durante al menos 12 meses, tal como durante al menos 16 meses o al menos 18 meses.

14. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho sujeto es un ser humano.

15. El agonista del receptor de GLP-1 semaglutida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho agonista del receptor de GLP-1 tiene forma de una composición farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.