ES2986630T3 - Dihidrobenzofuranos y análogos del indeno como inhibidores del sarcómero cardíaco - Google Patents

Dihidrobenzofuranos y análogos del indeno como inhibidores del sarcómero cardíaco Download PDF

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Abstract

Se proporcionan compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A, Z, B, R1, R2, R3, G1, G2 y G3 son como se definen en este documento. También se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan métodos para usar un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en métodos de tratamiento de enfermedades cardíacas a través de la inhibición del sarcómero cardíaco. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Dihidrobenzofuranos y análogos del indeno como inhibidores del sarcómero cardíaco
REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS
[0001]Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud provisional de EE.UU. N.° 62/619.643, depositada el 19 de enero de 2018, titulada "CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS" y EE.UU. Solicitud provisional de EE.UU. N.° 62/745,724, depositada el 15 de octubre de 2018, titulada "CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS".
CAMPO
[0002]En el presente documento se proporcionan compuestos heterocíclicos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y compuestos para su uso en métodos de tratamiento de diversas enfermedades y afecciones cardíacas.
ANTECEDENTES
[0003]La divulgación se refiere a ciertas entidades químicas que modulan selectivamente el sarcómero cardíaco, y específicamente a ciertas entidades químicas, composiciones farmacéuticas y compuestos para su uso en métodos de tratamiento de diversas enfermedades y afecciones cardíacas.
[0004]El sarcómero cardíaco está compuesto por una red de proteínas contráctiles y estructurales que regulan la función del músculo cardíaco. Los componentes del sarcómero cardíaco presentan dianas para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones cardíacas, por ejemplo aumentando la contractilidad o facilitando la relajación completa para modular la función sistólica y diastólica, respectivamente. La fuerza y la velocidad de la contracción del músculo cardíaco es uno de los principales determinantes de la función del órgano y está modulada por las interacciones cíclicas de la actina y la miosina. La regulación de la unión de actina y miosina viene determinada por una red de proteínas reguladoras del miofilamento y por el nivel de Ca<2+>intracelular. El complejo de la troponina y la tropomiosina son proteínas de filamentos delgados que regulan la disponibilidad de sitios de unión a la actina, y las cadenas ligeras esenciales y reguladoras, y la proteína C de unión a la miosina modulan la posición y las propiedades mecánicas de la miosina.
[0005]Las anomalías en el sarcómero cardíaco se han identificado como la causa principal de diversas enfermedades y afecciones cardíacas, como la miocardiopatía hipertrófica (HCM) y la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF). Las mutaciones en las proteínas del sarcómero provocan enfermedades que hacen que el músculo cardíaco sea "hiper" o "hipo" contráctil. Los moduladores del sarcómero cardíaco pueden utilizarse para reequilibrar la contractilidad y detener o invertir el curso de la enfermedad.
[0006]Los agentes actuales dirigidos al sarcómero cardíaco, como los inotrópicos (fármacos que aumentan la capacidad contráctil del corazón), son poco selectivos para el tejido cardíaco, lo que provoca efectos adversos reconocidos que limitan su uso. Estos efectos adversos incluyen el daño celular causado por una mayor tasa de gasto energético, la exacerbación de las anomalías de relajación y los posibles efectos secundarios arritmogénicos que pueden resultar del aumento de las concentraciones citosólicas de C<a>++ y AMP cíclico en el miocardio estimulado inotrópicamente. Dadas las limitaciones de los agentes actuales, se necesitan nuevos enfoques para mejorar la función cardiaca en la HCM y HFpEF.
[0007]Sigue habiendo una gran necesidad de agentes que exploten nuevos mecanismos de acción y puedan tener mejores resultados en términos de alivio de los síntomas, seguridad y mortalidad de los sujetos, tanto a corto como a largo plazo. Los nuevos agentes con un índice terapéutico mejorado con respecto a los agentes actuales proporcionarán un medio para lograr estos resultados clínicos. La selectividad de los agentes dirigidos al sarcómero cardíaco (por ejemplo, dirigiéndose a la miosina cardíaca) se ha identificado como un medio importante para lograr este índice terapéutico mejorado. La presente divulgación proporciona tales agentes (particularmente inhibidores del sarcómero cardíaco) y métodos para su uso. Estos agentes son inhibidores alostéricos selectivos de la miosina cardiaca que tienen poco o ningún efecto sobre la miosina del músculo liso. Las ventajas de estos compuestos incluyen un índice terapéutico más amplio, menor impacto en la relajación cardiaca, mejor farmacocinética y mayor seguridad.089
[0008]La presente divulgación proporciona entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, incluida la HCM y la HFpEF. Las composiciones son inhibidores del sarcómero cardíaco, por ejemplo, inhibidores de la miosina cardíaca.
RESUMEN
[0009]En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde:
G<i>es -CR<4>R<5>-;
G<2>es un enlace;
G<3>es -CR<8>- or-N-;
R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<8>son cada uno independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo;
R<2>es H, alquilo C<2>-C<6>, halo o hidroxilo;
Z se selecciona del grupo formado por un enlace, alquilo C<1>-C<6>, -O-,-R<x>O-, y -OR<y>-;
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido, y heteroarilo de 5- o 6- miembros que comprende al menos un átomo N anular, en el que el heteroarilo de 5- o 6- miembros está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<10>;
cada R<10>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, en el que cada metilo, etilo e isopropilo de R<10>está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>;
B se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>;
cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilo C<1>-C<6>no sustituido, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, halo, -OR<b>, -C(O)R<c>, - C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>;
cada R<12>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -OR<b>, - C(O)R<g>, -C(O)OR<h>, y -C(O)NR<i>R<j>;
cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, y R<j>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; y
R<x>y R<y>son cada uno alquilo C<1>-C<6>,
en el que cuando A es fenilo no sustituido, la fracción -Z-B no es -OC(CH<3>)<3>o 1-etil-3-hidroxi-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-onilo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (If):
[0010]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, tal como la Fórmula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<8>son H cada uno.
[0011]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, G<1>es -CR<4>R<5>-. En algunas realizaciones, G<1>es -CH<2>-. En algunas realizaciones, G<2>es un enlace. En algunas realizaciones, G<3>es -CR<8>-. En ciertas realizaciones, G<3>es -CH-. En algunas realizaciones, G<3>es -N-.
[0012]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, R<1>, R<2>, y R<3>son cada uno H. En algunas realizaciones, Z es un enlace. En algunas realizaciones, Z es -O-.
[0013]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, A se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido, y heteroarilo de 5- o 6- miembros que comprende al menos un átomo N anular, en el que el heteroarilo de 5- o 6- miembros está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<10>; donde cada R<10>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo de R<10>está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>.
[0014]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, A se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido y heteroarilo de 5- o 6- miembros que comprende al menos un átomo N anular, en el que el heteroarilo de 5- o 6- miembros no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10. En algunas realizaciones, A se selecciona del grupo que consiste en pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10, fenilo no sustituido. En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, A es oxadiazolilo o isoxazolilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10
[0015]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, A se selecciona del grupo que consiste en:
cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R10, y
En algunas realizaciones, cada alquilo C<1>-C<6>de R<10>está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR<k>y -OC(O)R<m>, en el que R<k>es H o metilo y R<m>es metilo. En algunas realizaciones, cada R<10>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, en el que cada metilo, etilo e isopropilo de R<10>está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>.
[0016]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, A es oxadiazolilo, que está no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, metilo sustituido con -OCH<3>, -OH, o -OC(O)CH<3>, etilo, etilo sustituido con -OCH<3>, -OH, o -OC(O)CH<3>, isopropilo, isopropilo sustituido con -OCH<3>, -OH, o - OC(O)CH<3>, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, y -C(O)OCH<3>. En algunas realizaciones, A es oxadiazolilo, que está no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo y ciclobutilo.
[0017]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, A es isoxazolilo, que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo y difluorometilo. En algunas realizaciones, A es isoxazolilo, que está no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y difluorometilo.
[0018]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, A se selecciona del grupo que consiste en:
donde cada R<13>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo de R<13>está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>,
-OH y -OC(O)CH.
[0019]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, B se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, halo, fluoroalquilo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y NR<e>R<f>, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R<11>está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>, y -C(O)NR<q>R<r>; y cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>, y R<r>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, B se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo
C<3>-C<8>, arilo C<6>-C<12>, heterocicloalquilo de 3- a 12- miembros y heteroarilo de 5- a 10- miembros, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<6>-C<12>, heterocicloalquilo de 3- a 12- miembros y heteroarilo de 5- a 10- miembros de B están cada uno no sustituido o sustituidos con uno o más sustituyentes R<11>. En algunas realizaciones, B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; donde cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 3- a 12- miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5- a 10- miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido, arilo C<6>-C<12>sustituido o no sustituido, alquilo C<1>-C<6>no sustituido, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, halo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>. En algunas realizaciones, B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; donde cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 3- a 12- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros, cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<6>-C<12>, alquilo C<1>-C<6>, halo, fluoroalquilo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>, donde c heterocicloalquilo y heteroarilo de R<11>está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>, y - C(O)NR<q>R<r>; y cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>, y R<r>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, cada heterocicloalquilo o heteroarilo de R<11>comprende
1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, B es un fenilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes de R<11>. En algunas realizaciones, B es un heterocicloalquilo de 5- a 6- miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>.
En otras realizaciones, B es un heteroarilo de 5- a 6- miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes
R<11>.
[0020]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, B se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<5>, arilo de 6 a 10 miembros (p. ej., arilo de 6 a 9 miembros), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contenga al menos un átomo anular de N u O, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contenga al menos un átomo anular de N, y heteroarilo bicíclico de 8 o 9 miembros que contenga al menos un átomo anular de N, cada uno de ellos sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, B se selecciona del grupo formado por alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<5>, arilo de 6 a 10 miembros (p. ej., un arilo de 6 a 9 miembros), un heterocicloalquilo de
4 a 6 miembros que contenga al menos un átomo anular N u O, un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contenga al menos un átomo anular N, o un heteroarilo bicíclico de 8 o 9 miembros que contenga al menos un átomo anular N, cada uno de los cuales esté no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; cada R<11>se selecciona independientemente del grupo formado por heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, halo, fluoroalquilo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo y -NR<e>R<f>, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R<11>está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>, y -C(O)NR<q>R<r>, y donde cada alquilo C<1>-C<6>de R<11>está no sustituido o sustituido con -OR<b>; y cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<q>, y R<r>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>.
[0021]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, B se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, indanilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, indanilo, pirrolopirazolilo y benzoimidazolilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R<11>; cada R<11>se selecciona independientemente del grupo formado por heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, halo, fluoroalquilo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R<11>está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>, y -C(O)NR<q>R<r>, y donde cada alquilo C<1>-C<6>de R<11>está no sustituido o sustituido con -OR<b>; y cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>, y R<r>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, oxo, -C(O)CH<3>, -C(O)OtBu, -OCH<3>, -OH, -NH<2>, -Cl, oxetanilo, oxadiazolilo y azetidinilo, donde cada oxadiazolilo y azetidinilo de R<11>está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en etilo, -C(O)CH<3>, - C(O)OtBu, -C(O)OCH<3>, -C(O)NHCH<3>, -C(O)NH<2>, y -OCH<3>, y donde cada metilo, etilo e isopropilo de R<11>está no sustituido o sustituido con -OH.
[0022]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, B es metilo, pirazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo o piridinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; cada R<11>se selecciona independientemente del grupo formado por heterocicloalquilo, heteroarilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o dos sustituyentes R<12>, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con uno o dos sustituyentes R<12>, fluoroalquilo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>; cada R<12>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -OR<b>, -C(O)R<g>, -C(O)OR<h>, y -C(O)NR<i>R<j>; y cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, y R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, y R<j>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, B es pirazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo o piridinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; cada R<11>se selecciona independientemente del grupo formado por heterocicloalquilo, heteroarilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o dos sustituyentes R<12>, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con uno o dos sustituyentes R<12>, fluoroalquilo, -OR<b>, oxo, y -NR<e>R<f>; cada R<12>se selecciona independientemente del grupo formado por halo, -OR<b>, y -C(O)NR<i>R<j>; y cada R<b>, R<e>, R<f>, R<i>, y R<j>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, R<b>es H.
[0023]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, B se selecciona del grupo que consiste en:
cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o dos sustituyentes R12, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con uno o dos sustituyentes R12, fluoroalquilo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, y -NReRf; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -ORb, -C(O)Rg, -C(O)ORh, y -C(O)NRiRj; y cada Rb, Rc, Rd, Re, y Rf, Rg, Rh, Ri, y Rj es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>.
[0024]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, B se selecciona del grupo que consiste en:
y
donde cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más sustituyentes R12, halo, fluoroalquilo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, y -NReRf, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R14 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)Rn, -C(O)ORp, and -C(O)NRqRr; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -C(O)Rg, -C(O)ORh, y -C(O)NRiRj; y cada Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, and Rj, Rn, Rp, Rq, y Rr es independientemente H o alquilo
[0025] En algunas realizaciones se proporcionan compuestos seleccionados del grupo que consiste en compuestos de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0026] En algunos aspectos, se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0027] En algunos aspectos, se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades cardiacas en un sujeto que los necesite, el método incluye administrar al sujeto un compuesto de Fórmula (I) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que contenga un compuesto de Fórmula (I) o cualquier variación del mismo. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una miocardiopatía hipertrófica (HCM). En algunas realizaciones, la HCM es obstructiva o no obstructiva o está causada por mutaciones sarcoméricas y/o no sarcoméricas. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF). En algunas realizaciones, la cardiopatía se selecciona del grupo que consiste en disfunción diastólica, miocardiopatía restrictiva primaria o secundaria, infarto de miocardio y angina de pecho, y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una cardiopatía hipertensiva, una cardiopatía congénita, una isquemia cardíaca, una cardiopatía coronaria, una cardiopatía diabética, una insuficiencia cardíaca congestiva, una insuficiencia cardíaca derecha, un síndrome cardiorrenal o una miocardiopatía infiltrativa. En algunas realizaciones, la enfermedad cardiaca es una afección que es o está relacionada con la senescencia cardiaca y/o la disfunción diastólica debida al envejecimiento. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una afección que es o está relacionada con la hipertrofia ventricular izquierda y/o la remodelación ventricular izquierda concéntrica.
[0028] Se proporcionan en otros aspectos compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con HCM en un sujeto que lo necesite, en los que el método comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula (I) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que contenga un compuesto de Fórmula (I) o cualquier variación del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en la Enfermedad de Fabry, la Enfermedad de Danon, las cardiomiopatías mitocondriales y el Síndrome de Noonan.
[0029] En algunos aspectos, se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección que está asociada con el engrosamiento secundario de la pared ventricular izquierda en un sujeto que lo necesita, en el que el método implica administrar al sujeto un compuesto de Fórmula (I) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o cualquier variación del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en hipertensión, cardiopatías valvulares (estenosis aórtica, regurgitación de la válvula mitral), síndromes metabólicos (diabetes, obesidad), enfermedad renal terminal, esclerodermia, apnea del sueño, amiloidosis, enfermedad de Fabry, ataxia de Friedreich, enfermedad de Danon, síndrome de Noonan y enfermedad de Pompe.
[0030] Se proporcionan en otros aspectos compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección que está asociada con una cavidad ventricular izquierda pequeña y obliteración de la cavidad, contracción ventricular izquierda hiperdinámica, isquemia miocárdica o fibrosis cardiaca. También se proporcionan métodos para tratar distrofias musculares (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne) o enfermedades por almacenamiento de glucógeno.
[0031] También se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de inhibición del sarcómero cardíaco, en los que el método implica el contacto del sarcómero cardíaco con un compuesto de Fórmula (I) o cualquier variación del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que contenga un compuesto de Fórmula (I) o cualquier variación del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
[0032] Tal como se utilizan en la presente especificación, las siguientes palabras y frases tienen generalmente el significado que se indica a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario.
[0033] A lo largo de esta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a un compuesto de Fórmula
(I) incluyen todos los subgrupos de Fórmula (I) definidos en el presente documento, tales como Fórmula (Ia), (Ib), (Id), (If),
(Ig), (Ih), (Ii), (Ij) y (Ik), incluyendo todas las subestructuras, subgéneros, preferencias, realizaciones, ejemplos y compuestos particulares definidos y/o descritos en el presente documento. Las referencias a un compuesto de Fórmula
(I) y sus subgrupos, tales como Fórmula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), y (Ik), incluyen formas iónicas, polimorfos, pseudopolimorfos, formas amorfas, solvatos, cocristales, quelatos, isómeros, tautómeros, óxidos (p. ej., N-óxidos, S-óxidos, ésteres, profármacos y/o formas protegidas de los mismos, N-óxidos, S-óxidos), ésteres, profármacos, isótopos y/o formas protegidas de los mismos. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula (I) y sus subgrupos, tales como Fórmula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), y (Ik), incluyen polimorfos, solvatos, cocristales, isómeros, tautómeros y/u óxidos de los mismos. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula (I) y subgrupos del mismo, tales como Fórmula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) y (Ik), incluyen polimorfos, solvatos y/o cocristales del mismo. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula (I) y sus subgrupos, tales como Fórmula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), y (Ik), incluyen isómeros, tautómeros y/u óxidos de los mismos. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula (I) y subgrupos de la misma, tales como Fórmula (Ia),
(Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) y (Ik), incluyen solvatos de los mismos. Del mismo modo, el término "sales" incluye los solvatos de sales de compuestos.
[0034] "Alquilo" abarca cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C<1-6>engloba alquilo de cadena recta y ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando se nombra un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pretende abarcar todas las versiones de cadena ramificada y recta que tienen ese número de carbonos; así, por ejemplo, "propilo" incluye n-propilo e isopropilo; y "butilo" incluye n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo. Algunos ejemplos de grupos alquilo son, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo.
[0035] Cuando se da un rango de valores (por ejemplo, alquilo C<1>-<6>), se incluye cada valor dentro del rango así como todos los rangos intermedios. Por ejemplo, "alquilo C<1>-<6>" incluye C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>, C6, C<1>-<6>, C<2>-<5>, C<3>-<5>, C<4>-<5>, C<1>-<4>, C<2>-<4>, C<3>-<4>, C<1>-<3>, C<2>-<3>, y alquilo C<1>-<2>.
[0036] "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado ramificado o de cadena recta que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8, o de 2 a 6 átomos de carbono) y al menos un doble enlace carbono-carbono.
El grupo puede estar en configuración cis o trans (configuración Z o E) respecto al doble enlace o dobles enlaces. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo (p. ej., prop-1-en-1-il, prop-1 -en-2-il, prop-2-en-1-il (alilo), prop-2-en-2-il), y butenilo (p. ej., but-1 -en-1 -il, but-1 -en-2-il, 2-metil-prop-1 -en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-1-il, buta-1,3-dien-2-il).
[0037] "Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado ramificado o de cadena recta que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 o de 2 a 6 átomos de carbono) y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Los grupos alquinos incluyen, entre otros, el etilo, el propinilo (p. ej., prop-1-quin-1-il, prop-2-quin-1-il) y el butilo (p. ej., but-1 -quin-1-il, but-1-quin-3-il, but-3-quin-1 -il).
[0038] "Cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico no aromático, totalmente saturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo son el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo y el ciclohexilo, así como grupos de anillos enjaulados y con puente (p. ej., norbornano, biciclo[2.2.2]octano). Además, un anillo de un grupo cicloalquilo policíclico puede ser aromático, siempre que el grupo cicloalquilo policíclico esté unido a la estructura madre a través de un carbono no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) es un grupo cicloalquilo, mientras que el 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-5-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquilo. A continuación, se describen ejemplos de grupos cicloalquilo policíclicos formados por un grupo cicloalquilo fusionado a un anillo aromático.
[0039] "Cicloalquenilo" indica un anillo carbocíclico no aromático, que contiene el número indicado de átomos de carbono
(por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 átomos de carbono del anillo) y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Algunos ejemplos de grupos cicloalquenilo son el ciclopropenilo, el ciclobutenilo, el ciclopentenilo, el ciclopentadienilo y el ciclohexenilo, así como grupos de anillos enjaulados y con puente (por ejemplo, el biciclo[2.2.2]octeno). Además, un anillo de un grupo cicloalquenilo policíclico puede ser aromático, siempre que el grupo alquenilo policíclico esté unido a la estructura madre a través de un átomo de carbono no aromático. Por ejemplo, el inden-1-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) se considera un grupo cicloalquenilo, mientras que el inden-4-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquenilo. A continuación, se describen ejemplos de grupos cicloalquenilo policíclicos formados por un grupo cicloalquenilo fusionado a un anillo aromático.
[0040]"Arilo" indica un anillo carbocíclico aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 12 o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). En algunos casos, ambos anillos de un grupo arilo policíclico son aromáticos (por ejemplo, naftilo). En otros casos, los grupos arilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático fusionado a un anillo aromático, siempre que el grupo arilo policíclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo del anillo aromático. Así, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-5-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo arilo. Del mismo modo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de nitrógeno no aromático) no se considera un grupo arilo. Sin embargo, el término "arilo" no engloba ni se solapa con "heteroarilo", tal como se define en el presente documento, independientemente del punto de unión (por ejemplo, tanto el quinolin-5-il como el quinolin-2-il son grupos heteroarilo). En algunos casos, el arilo es fenilo o naftilo. En ciertos casos, el arilo es fenilo. A continuación, se describen ejemplos adicionales de grupos arilo que comprenden un anillo de carbono aromático fusionado a un anillo no aromático.
[0041]"Heteroarilo" indica un anillo aromático que contiene el número indicado de átomos (por ejemplo, de 5 a 12, o heteroarilo de 5 a 10 miembros) formado por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S y siendo los restantes átomos del anillo carbono. Los grupos heteroarilo no contienen átomos de S y O adyacentes. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 1. A menos que se indique lo contrario, los grupos heteroarilo pueden estar unidos a la estructura madre por un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Por ejemplo, "piridilo" incluye grupos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y "pirrolilo" incluye grupos 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo.
[0042]En algunos casos, un grupo heteroarilo es monocíclico. Algunos ejemplos son pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por ejemplo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (p. ej, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por ejemplo, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina) y tetrazina.
[0043]En algunos casos, ambos anillos de un grupo heteroarilo policíclico son aromáticos. Ejemplos: indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 2,3H-pirrolo[3,4-b]piridina, 4,5H-pirazolo[1,2,3-b]piridina, 4,5H-imidazo[3,2- b]piridina, 4,3H-[4,5]triazolo[1,2,3-b]piridina, 4,5H-pirrolo[2,3-b]piridina, 3,4H-pirazolo[4,5- b]piridina, 1,2,3H-imidazo[4,5-b]piridina, 3,2H-[4,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1,2,3H-pirrolo[4,5- c]piridina, 2,3H-pirazolo[5,4-c]piridina, 5,4H-imidazo[1,2,3-c]piridina, 5,4H-[3,2]triazolo[4,5-c]piridina, 4,5H-pirrolo[1,2,3-c]piridina, 4,5H-pirazolo[2,3-c]piridina, 5,4H-imidazo[5,4-c]piridina, 1,2,3H-[5,4]triazolo[3,2-c]piridina, furo[4,5-b]piridina, oxazolo[4,5-b]piridina, isoxazolo[1,2,3- b]piridina, [4,5]oxadiazolo[2,3-b]piridina, furo[5,4-b]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, isoxazolo[1,2,3-b]piridina, [5,4]oxadiazolo[3,2-b] piridina, furo[4,5-c]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, isoxazolo[1,2,3-c]piridina, [4,5]oxadiazolo[2,3-c]piridina, furo[5,4-c] piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, isoxazolo[1,2,3-c]piridina, [5,4]oxadiazolo[3,2-c]piridina, tieno[4,5-b]piridina, tiazolo[4,5-b]piridina, isotiazolo[1,2,3-b]piridina, [4,5]tiadiazolo[1,8-b]piridina, tieno[1,7-b]piridina, tiazolo[1,6-b]piridina, isotiazolo[1,5-b] piridina, [2,7]tiadiazolo[2,6- b]piridina, tieno[1,2-c]piridina, tiazolo[3,4-c]piridina, isotiazolo[4,3-c]piridina, [2,1]tiadiazolo[5,4-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, isotiazolo[4,5-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-c] piridina, quinolina, isoquinolina, cinnolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (p. ej., 1,8-naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6- naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6-naftiridina), imidazo[1,2-a]piridina, 1H-pirazolo[3,4-d]tiazol, 1H-pirazolo[4,3-d]tiazol y imidazo[2,1-b]tiazol.
[0044]En otros casos, los grupos heteroarilo policíclico pueden incluir un anillo no aromático (p. ej., cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) fusionado a un anillo heteroarilo, siempre que el grupo heteroarilo policíclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo del anillo aromático. Por ejemplo, un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzo/d]tiazol-2-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo heteroarilo, mientras que 4,5,6,7-tetrahidrobenzo/d]tiazol-5-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo heteroarilo. A continuación, se describen ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos formados por un anillo heteroarilo fusionado a un anillo no aromático.
[0045]"Heterocicloalquilo" indica un anillo no aromático, saturado o parcialmente insaturado que tiene el número de átomos indicado (por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 7, heterocicloalquilo de miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S y siendo los restantes átomos del anillo carbono. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Algunos ejemplos de grupos heterocicloalquilo son oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Algunos ejemplos son el óxido S de tiomorfolina y el dióxido S,S de tiomorfolina. Además, un anillo de un grupo heterocicloalquilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo), siempre que el grupo heterocicloalquilo policíclico esté unido a la estructura madre a través de un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquilo, mientras que un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquilo. A continuación se describen ejemplos de grupos heterocicloalquilo policíclicos formados por un grupo heterocicloalquilo fusionado a un anillo aromático.
[0046]"Heterocicloalquenilo" indica un anillo no aromático que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 7, miembros heterocicloalquilo) formado por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S y con los restantes átomos del anillo siendo carbono, y al menos un doble enlace derivado por la eliminación de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes, átomos de nitrógeno adyacentes, o átomos de carbono y nitrógeno adyacentes del heterocicloalquilo correspondiente. Los grupos heterocicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos heterocicloalquenilo incluyen dihidrofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dihidrotiofenilo (por ejemplo, 2,3-dihidrotiofenilo, 2,5-dihidrotiofenilo), dihidropirrolilo (p. ej. 2,3-dihidro-1H-pirrolilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo), dihidroimidazolilo (p. ej, 2,3-dihidro-1H-imidazolilo, 4,5-dihidro-1H-imidazolilo), piranilo, dihidropiranilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo), tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo) y dihidropiridina (por ejemplo, 1,2-dihidropiridina, 1,4-dihidropiridina). Además, un anillo de un grupo heterocicloalquenilo policíclico puede ser aromático (p. ej., arilo o heteroarilo), siempre que el grupo heterocicloalquenilo policíclico esté unido a la estructura madre a través de un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2-dihidroquinolin-1-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquenilo, mientras que un grupo 1,2-dihidroquinolin-8-il (en el que la fracción está unida a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquenilo. A continuación, se describen ejemplos de grupos heterocicloalquenilo policíclicos formados por un grupo heterocicloalquenilo fusionado a un anillo aromático.
[0047]Ejemplos de anillos policíclicos que consisten en un anillo aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo) fusionado a un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) incluyen indenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolinilo isoindolinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-IH-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranoilo, 1,3-dihidroisobenzofuranoilo, 1,3-dihidrobenzo[c]isoxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo, 1,3-dihidrobenzo[c]tiofenilo, 1,3-dihidrobenzo[c]isotiazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isotiazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazolil, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinil, indolin-2-ona, indolin-3-ona, isoindolin-1-ona, 1,2-dihidroindazol-3-ona, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, benzofurano-2(3H)-ona, benzofurano-3(2H)-ona, isobenzofurano-1(3H)-ona, benzo[c]isoxazol-3(1H)-ona, benzo[d]isoxazol-3(2H)-ona, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, benzo[b]tiofeno-2(3H)-ona, benzo[b]tiofeno-3(2H)-ona, benzo[c]tiofeno-1(3H)-ona, benzo[c]isotiazol-3(1H)-ona, benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 4,5-dihidropirrolo[3,4-d]tiazol-6-ona, 1,2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3-ona, quinolin-4(3H)-ona, quinazolina-4(3H)-ona, quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, quinoxalina-2(1H)-ona, quinoxalina-2,3(1H,4H)-diona, cinolina-4(3H)-ona, piridina-2(1H)-ona, pirimidina-2(1H)-ona, pirimidina-4(3H)-ona, piridazina-3(2H)-ona, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2(3H)-one, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2(3H)-one, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2(3H)-one, IH-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona, 1,2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3-ona y 4,5-dihidropirrolo[3,4-d]tiazol-6-ona. Como ya se ha comentado, el hecho de que cada anillo se considere un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo viene determinado por el átomo a través del cual la fracción se une a la estructura principal.
[0048]"Halógeno" o "halo" se refiere al flúor, cloro, bromo o yodo.
[0049]A menos que se indique lo contrario, los compuestos divulgados y/o descritos aquí incluyen todos los posibles enantiómeros, diastereómeros, meso isómeros y otras formas estereoisoméricas, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias de los mismos. Los enantiómeros, diastereómeros, meso isómeros y otras formas estereoisoméricas pueden prepararse utilizando sintrones quirales o reactivos quirales, o resolverse mediante técnicas convencionales. A menos que se especifique lo contrario, cuando los compuestos divulgados y/o descritos aquí contengan dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, se pretende que los compuestos incluyan isómeros E y Z. Cuando los compuestos aquí descritos contienen elementos capaces de tautomerizarse, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan todos los tautómeros posibles.
[0050]"Grupo protector" tiene el significado que se le asocia convencionalmente en síntesis orgánica, es decir, un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional de forma que una reacción química pueda llevarse a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido, y de forma que el grupo pueda eliminarse fácilmente una vez completada la reacción selectiva. Una variedad de grupos protectores se divulgan, por ejemplo, en T.H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Por ejemplo, una "forma hidroxiprotegida" contiene al menos un grupo hidroxi protegido con un grupo protector hidroxi. Del mismo modo, las aminas y otros grupos reactivos también pueden protegerse.
[0051] El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de cualquiera de los compuestos del presente documento que se sabe que no son tóxicos y se utilizan comúnmente en la literatura farmacéutica. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto conserva la eficacia biológica de los compuestos descritos en el presente documento y no son biológicamente o de otro modo indeseables. Pueden encontrarse ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, enero de 1977, 66(1), 1-19. Pueden formarse sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico y el ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietilsulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido esteárico y ácido salicílico. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso y aluminio Las bases orgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias; aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas naturales; aminas cíclicas; y resinas básicas de intercambio iónico. Ejemplos de bases orgánicas son la isopropilamina, la trimetilamina, la dietilamina, la trietilamina, la tripropilamina y la etanolamina. En algunas realizaciones, la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable se selecciona entre sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
[0052] Si el compuesto aquí descrito se obtiene como una sal de adición ácida, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal ácida. Por el contrario, si el compuesto es una base libre, puede producirse una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácida a partir de compuestos de base (véase, por ejemplo, Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, enero de 1977, 66(1), 1-19). Los expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden utilizarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables.
[0053] Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua y alcoholes (p. ej., etanol). Los solvatos incluyen hidratos con cualquier proporción de compuesto y agua, como monohidratos, dihidratos y hemihidratos.
[0054] Por "sustituido" se entiende significa que el grupo o la fracción especificados llevan uno o más sustituyentes, incluidos, entre otros, sustituyentes tales como alcoxi, acilo, aciloxi, carbonilalcoxi, acilamino, amino, aminoacil, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, cicloalquil, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ciano, azido, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, tiol, tioalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, aralquilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, sulfonilo, oxo y carbonilalquilcoxi. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. Cuando se utiliza el término "sustituido" para describir un sistema estructural, se entiende que la sustitución se produce en cualquier posición de valencia permitida del sistema. Cuando un grupo o fracción lleva más de un sustituyente, se entiende que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. En algunas realizaciones, un grupo o una fracción sustituida tiene de uno a cinco sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o una fracción sustituida lleva un sustituyente. En algunas realizaciones, un grupo o una fracción sustituida lleva dos sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o una fracción sustituida tiene tres sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o una fracción sustituida tiene cuatro sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o una fracción sustituida tiene cinco sustituyentes.
[0055] Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el suceso o circunstancia descrito a continuación puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo sustituido", tal como se definen en el presente documento. Se entenderá por los expertos en la materia, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente impracticables, sintéticamente inviables y/o inherentemente inestables. También se entenderá que cuando un grupo o molécula está opcionalmente sustituido, la divulgación incluye tanto realizaciones en las que el grupo o molécula está sustituido como realizaciones en las que el grupo o molécula no está sustituido.
[0056] Los compuestos divulgados y/o descritos aquí pueden ser formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, 11C, 13Cy/o 14C. En una realización, el compuesto contiene al menos un átomo de deuterio. Tales formas deuteradas pueden hacerse, por ejemplo, por el procedimiento descrito en U.S. Patentes de EE.UU. N.° 5,846,514 y 6,334,997. Dichos compuestos deuterados pueden mejorar la eficacia y aumentar la duración de la acción de los compuestos divulgados y/o descritos en el presente documento. Los compuestos sustituidos con deuterio pueden sintetizarse utilizando diversos métodos, como los descritos en: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601 21; y Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
[0057] El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, y agentes isotónicos y retardadores de la absorción. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en composiciones farmacéuticas. También pueden incorporarse principios activos suplementarios a las composiciones farmacéuticas.
[0058] Los términos "paciente", "individuo" y "sujeto" se refieren a un animal, como un mamífero, ave o pez. En algunas realizaciones, el paciente o sujeto es un mamífero. Los mamíferos son, por ejemplo, ratones, ratas, perros, gatos, cerdos, ovejas, caballos, vacas y seres humanos. En algunas realizaciones, el paciente o sujeto es un humano, por ejemplo, un humano que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los compuestos, composiciones y métodos aquí descritos pueden ser útiles tanto en terapia humana como en aplicaciones veterinarias.
[0059] Tal como se utiliza aquí, el término "terapéutico" se refiere a la capacidad de modular el sarcómero cardíaco. Como se utiliza en el presente documento, "modulación" se refiere a un cambio en la actividad como respuesta directa o indirecta a la presencia de una entidad química como se describe en el presente documento, en relación con la actividad de en ausencia de la entidad química. El cambio puede consistir en un aumento o una disminución de la actividad, y puede deberse a la interacción directa de la entidad química con la diana o a la interacción de la entidad química con uno o más factores que, a su vez, afectan a la actividad de la diana. Por ejemplo, la presencia de la entidad química puede, por ejemplo, aumentar o disminuir la actividad de la diana uniéndose directamente a la diana, provocando (directa o indirectamente) que otro factor aumente o disminuya la actividad de la diana, o aumentando o disminuyendo (directa o indirectamente) la cantidad de diana presente en la célula u organismo.
[0060] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a aquella cantidad de un compuesto divulgado y/o descrito en el presente documento que es suficiente para afectar el tratamiento, como se define en el presente documento, cuando se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puede ser una cantidad suficiente para tratar una enfermedad que responda a la modulación del sarcómero cardíaco. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo, por ejemplo, del sujeto y de la enfermedad a tratar, del peso y la edad del sujeto, de la gravedad de la enfermedad, del compuesto concreto, de la pauta posológica a seguir, del momento de administración y de la forma de administración, todo lo cual puede determinarse fácilmente por un experto en la materia. La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse experimentalmente, por ejemplo, analizando la concentración sanguínea de la entidad química, o teóricamente, calculando la biodisponibilidad.
[0061] "Tratamiento" (y términos relacionados, como "tratar", "tratado", "tratamiento") incluye uno o más de los siguientes: prevenir una enfermedad o trastorno (es decir, provocar que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o trastorno); inhibir una enfermedad o trastorno; ralentizar o detener el desarrollo de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno; y/o aliviar una enfermedad o trastorno (es decir, provocar el alivio o la regresión de los síntomas clínicos). El término engloba situaciones en las que el paciente ya padece la enfermedad o trastorno, así como situaciones en las que la enfermedad o trastorno no se padece actualmente, pero se espera que aparezca. El término abarca tanto la reducción o prevención total o parcial de la afección o trastorno, como la reducción total o parcial de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno. Así, los compuestos descritos y/o divulgados en el presente documento pueden evitar que una enfermedad o trastorno existente empeore, ayudar en el tratamiento de la enfermedad o trastorno, o reducir o eliminar la enfermedad o trastorno. Cuando se utilizan de forma profiláctica, los compuestos divulgados y/o descritos en el presente documento pueden evitar que se desarrolle una enfermedad o trastorno o disminuir el alcance de una enfermedad o trastorno que pueda desarrollarse.
[0062] "ATPasa" se refiere a una enzima que hidroliza ATP. Las ATPasas incluyen proteínas que constituyen motores moleculares como las miosinas.
[0063] Como se usa aquí, "unión selectiva" o "selectivamente unida" se refiere a la unión preferencial a una proteína diana en un tipo de músculo o fibra muscular en oposición a otros tipos. Por ejemplo, un compuesto se une selectivamente a la troponina C esquelética rápida si el compuesto se une preferentemente a la troponina C en el complejo de troponina de una fibra o sarcómero muscular esquelético rápido en comparación con la troponina C en el complejo de troponina de una fibra o sarcómero muscular lento o con la troponina C en el complejo de troponina de un sarcómero cardíaco.
Compuestos
[0064] Los compuestos y sales de los mismos (tales como sales farmacéuticamente aceptables) se detallan en el presente documento, incluyendo en el Resumen Breve y en las reivindicaciones anexas. También se proporciona el uso de todos los compuestos descritos en el presente documento, incluidos todos y cada uno de los estereoisómeros, incluidos isómeros geométricos (cis/trans), isómeros E/Z, enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluidas mezclas racémicas, sales y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento, así como métodos para fabricar dichos compuestos. Cualquier compuesto descrito en el presente documento también puede denominarse fármaco.
[0065]En un aspecto, se proporcionan compuestos de Fórmula (I):
o una sal del mismo, en el que
G<1>es -CR<4>R<5>-;
G<2>es un enlace;
G<3>es -CR<8>- or-N-;
R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<8>son cada uno independientemente H, alquilo C<1-C6>, halo o hidroxilo;
R<2>es H, alquilo C<2-C6>, halo o hidroxilo;
Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquilo C<1>-C<6>, -O-,-R<x>O-, and - OR<y>-;
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo N anular, en el que el heteroarilo de 5 o 6 miembros está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<10>;
cada<R10>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo de R<10>está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, - OH, y -OC(O)CH<3>;
B se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>;
cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilo C<1>-C<6>no sustituido, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, halo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>;
cada R<12>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -OR<b>, -C(O)R<g>, -C(O)OR<h>, y -C(O)NR<i>R<j>;
cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, y R es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; y
R<x>y R<y>son cada uno alquilo C<1>-C<6>,
en el que cuando A es fenilo no sustituido, la fracción -Z-B no es -OC(CH<3>)<3>o 1-etil-3-hidroxi-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-onilo.
[0066]En algunas realizaciones de la Fórmula (I), R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<8>son cada uno independientemente H. En algunas realizaciones de la Fórmula (I), al menos uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<8>no es H.
[0067]En algunas variaciones de la Fórmula (I) aquí descrita, uno de R<4>y R<5>es H, alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, uno de R<4>y R<5>es H, y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, tanto R<4>como R<5>son H, de manera que G<1>es -CH<2>-.
[0068]En algunas realizaciones de la Fórmula (I), G<3>es -CR<8>-, donde R<8>es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, R<8>es H, de manera que G<3>es -CH-. En algunas realizaciones, G<3>es -N-.
[0069]En ciertas realizaciones, G<1>es -CH<2>- y G<2>es un enlace. En algunas realizaciones, G<1>es -CR<4>R<5>-, G<2>es un enlace y G<3>es -CR<8>-. En ciertas realizaciones, G<1>es -CH<2>-, G<2>es un enlace y G<3>es -CH-. En algunas realizaciones, G<1>es -CR<4>R<5>-, G<2>es un enlace y G<3>es -N-. En ciertas realizaciones, G<1>es -CH<2>-, G<2>es un enlace y G<3>es -N-.
[0070]En algunas realizaciones de la Fórmula (I), R<1>y R<3>son cada uno independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, halo, o hidroxilo, y R<2>es H. En algunas realizaciones, uno de R<1>y R<3>es H y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo, o hidroxilo, y R<2>es H, alquilo C<2>-C<6>, halo, o hidroxilo. En algunas realizaciones, R<1>y R<3>son cada uno H, y R<2>es alquilo C<2>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R<1>, R<2>y R<3>es H. En algunas realizaciones, al menos uno de R<1>, R<2>y R<3>no es H. En algunas realizaciones, R<1>, R<2>y R<3>son cada uno H.
[0071]También se divulga cuando cualquier grupo particular está sustituido, el grupo indicado está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, halógeno, -CN, -OR<A 1>, -SR<A1>, -NR<A 2>R<A3>, -NO<2>, -C=NH(OR<A1>), -C(O)R<A1>, -OC(O)R<A1>, -C(O)OR<A1>, -C(O)NR<A 2>R<A3>, -OC(O)NR<A 2>R<A3>, -NR<A1>C(O)R<A2>, -NR<A1>C(O)OR<A 2>, -NR<A1>C(O)NR<A2>R<A3>, -S(O)R<A1>, -S(O)<2>R<A1>, -NR<A1>S(O)R<A2>, -C(O)NR<A1>S(O)R<A2>, -NR<A1>S(O)<2>R<A 2>, -C(O)NR<A1>S(O)<2>R<A2>, -S(O)NR<A2>R<A 3>, -S(O)<2>NR<A 2>R<A 3>, -P(O)(OR<A2>)(OR<A3>), cicloalquilo C<3>-C<6>, heterociclilo de 3 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, arilo C<6>-C<14>, -(alquileno C<1>-C<3>)CN, -(alquileno C<r>C<3>)OR<A 1>, -(alquileno C<1>-C<3>)SR<A1>, -(alquileno C<1>-C<3>)NR<A2>R<A3>, -(alquileno C<1>-C<3>)CF<3>, -(alquileno C<1>-C<3>)NO<2>, -C=NH(OR<A1>), -(alquileno C<1>-C<3>)C(O)R<A1>, -(alquileno C<1>-C<3>)OC(O)R<A1>, -(alquileno C<1>-C<3>)C(O)OR<A1>, -(alquileno C<1>-C<3>)C(O)NR<A 2>R<A3>, -(alquileno C<1>-C<3>)OC(O)NR<A 2>R<A3>, -(alquileno C<1>-C<3>)NR<A1>C(O)R<A2>, -(alquileno C<1>-C<3>)NR<A1>C(O)OR<A2>, -(alquileno C<1>-C<3>)NR<A1>C(O)NR<A2>R<A3>, -(alquileno C<1>-C<3>)S(O)R<A1>, -(alquileno C<1>-C<3>)S(O)<2>R<A1>, -(alquileno C<1>-C<3>)NR<A1>S(O)R<A2>, -C(O)(alquileno C<1>-C<3>)NR<A 1>S(O)R<A2>, -(alquileno C<1>-C<3>)NR<A1>S(O)<2>R<A2>, -(alquileno C<1>-C<3>)C(O)NR<A1>S(O)<2>R<A 2>, -(alquileno C<1>-C<3>)S(O)NR<A 2>R<A3>, -(alquileno C<1>-C<3>)S(O)<2>NR<A 2>R<A 3>, -(alquileno C<1>-C<3>)P(O)(OR<A2>)(OR<A3>), -(alquileno C<1>-C<3>)(cicloalquilo C<3>-C<6>), -(alquileno C<1>-C<3>)(heterociclilo de 3 a 12 miembros), -(alquileno C<1>-C<3>)(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y -(alquileno C<1>-C<3>)(arilo C<6>-C<14>), donde uno o más sustituyentes están cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, -OR<A4>, -NR<A4>R<A5>, -C(O)R<A4>, -CN, -S(O)R<A4>, -S(O)<2>R<A4>, -P(O)(OR<A4>)(OR<A5>), -(alquileno Cr C<3>)OR<A 4>, -(alquileno C<1>-C<3>)NR<A 4>R<A5>, -(alquileno C<1>-C<3>)C(O)R<A4>, -(alquileno C<1>-C<3>)S(O)R<A4>, -(alquileno C<1>-C<3>)S(O)<2>R<A4>, -(alquileno C<1>-C<3>)P(O)(OR<A4>)(OR<A5>), cicloalquilo C<3>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, y alquilo C<1>-C<6>sustituido por oxo, -OH o halógeno; donde cada R<A1>es independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, arilo C<6>-C<14>, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros, donde el alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, arilo C<6>-C<14>, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros están independientemente no sustituidos o sustituidos por halógeno, oxo, -CN, -OR<A6>, -NR<A6>R<A7>, -P(O)(OR<A6>)(OR<A6>), fenilo, fenilo sustituido por halógeno, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<6>sustituido por halógeno, -OH o oxo; R<A 2>y R<A 3>son cada independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, arilo C<6>-C<14>, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros, donde el alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, arilo C<6>-C<14>, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros son cada independientemente no sustituido o sustituido por halógeno, oxo, -CN, -OR<A6>, -NR<A6>R<A7>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<6>sustituido por halógeno, -OH o oxo; y R<A4>, R<A5>, R<A6>y R<A7>son cada independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>sustituido por uno o más halógenos, alquenilo C<2>-C<6>sustituido por uno o más halógenos, o alquinilo C<2>-C<6>sustituido por uno o más halógenos.
[0072]En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ia):
o una sal de la misma, en la que A, B, G<1>, G<3>y Z son como se definen para la Fórmula (I) o cualquier variación o realización de la misma.
[0073]En algunas realizaciones de la Fórmula (Ia), R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<8>son cada uno independientemente H. En algunas realizaciones de la Fórmula (Ia), al menos uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<8>no es H.
[0074]En algunas variaciones de la Fórmula (Ia) aquí descrita, uno de R<4>y R<5>es H, alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, uno de R<4>y R<5>es H, y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, tanto R<4>como R<5>son H, de tal manera que G<1>es -CH<2>-.
[0075]En algunas realizaciones de la Fórmula (Ia), G<3>es -CR<8>-, donde R<8>es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, R<8>es H, de manera que G<3>es -CH-. En algunas realizaciones, G<3>es -N-.
[0076]En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o (Ia), G<1>es -CR<4>R<5>- y G<3>es -CR<8>-. En ciertas realizaciones, G<1>es -CH<2>- y G<3>es -CH-. En algunas realizaciones, G<1>es -CR<4>R<5>- y G<3>es -N-.
[0077]En algunas realizaciones de la Fórmula (Ia), R<1>y R<3>son cada uno independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, halo, o hidroxilo, y R<2>es H. En algunas realizaciones, uno de R<1>y R<3>es H y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo, o hidroxilo, y R<2>es H, alquilo C<2>-C<6>, halo, o hidroxilo. En algunas realizaciones, uno de R<1>y R<3>es H y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo, y R<2>es H, alquilo C<2>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R<1>, R<2>y R<3>es H. En algunas realizaciones, al menos uno de R<1>, R<2>y R<3>no es H. En algunas realizaciones, R<1>, R<2>y R<3>son cada uno H.
[0078]En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ib):
o una sal de la misma, en la que A, Z, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<8>son como se definen para la Fórmula (I) o cualquier variación o realización de la misma.
[0079]En algunas realizaciones de la Fórmula (Ib), R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<8>son cada uno independientemente H. En algunas realizaciones de la Fórmula (Ib), al menos uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<8>no es H. En algunas realizaciones, uno de<R4>y<R5>es H, alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, uno de R<4>y R<5>es H, y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, tanto R<4>como R<5>son H, de manera que G<1>es -CH<2>-. En algunas realizaciones, R<8>es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, R<8>es H.
[0080]En algunas realizaciones de la Fórmula (Ib), R<1>y R<3>son cada uno independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, halo, o hidroxilo, y R<2>es H. En algunas realizaciones, uno de R<1>y R<3>es H y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo, o hidroxilo, y R<2>es H, alquilo C<2>-C<6>, halo, o hidroxilo. En algunas realizaciones, uno de R<1>y R<3>es H y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo, y R<2>es H, alquilo C<2>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R<1>, R<2>y R<3>es H. En algunas realizaciones, al menos uno de R<1>, R<2>y R<3>no es H. En algunas realizaciones, R<1>, R<2>y R<3>son cada uno H.
[0081]También se divulga un compuesto de Fórmula (Ic):
o una sal de la misma, en la que A, Z, B, R1, R2, R3, y R8 son como se definen para la Fórmula (I) o cualquier variación o realización de la misma.
[0082]También se divulga, para los compuestos de Fórmula (Ic), que R1, R2, R3, y R8 son cada uno independientemente H. En algunas realizaciones de Fórmula (Ic), al menos uno de R1, R2, R3, y R8 no es H. En algunas realizaciones, R1 y R3 son cada uno independientemente H. En algunas realizaciones de la Fórmula (Ic), R1 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo, y R2 es H. En algunas realizaciones, uno de R1 y R3 es H y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo, y R2 es H, alquilo C<2>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R3 es H y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo, y R2 es H, alquilo C<2>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R1, R2, y R3 es H. En algunas realizaciones, al menos uno de R1, R2, y R3 no es H. En algunas realizaciones, R1, R2, y R3 son cada uno H. En algunas realizaciones, R8 es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, R8 es H.
[0083]En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Id):
o una sal de la misma, en la que A, Z, B, R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para la Fórmula (I) o cualquier variación o realización de la misma.
[0084]En algunas realizaciones de la Fórmula (Id), R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente H. En algunas realizaciones de la Fórmula (Id), al menos uno de R1, R2, R3, R4, y R5 no es H.
[0085]En algunas realizaciones de la Fórmula (Id), uno de R4 y R5 es H, alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, uno de R4 y R5 es H, y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, tanto R4 como R5 son H.
[0086]En algunas realizaciones de la Fórmula (Id), R1 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, halo, o hidroxilo, y R2 es H. En algunas realizaciones, uno de R1 y R3 es H y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo, o hidroxilo, y R2 es H, alquilo C<2>-C<6>, halo, o hidroxilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R3 es H y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo, y R2 es H, alquilo C<2>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R1, R2 y R3 es H. En algunas realizaciones, al menos uno de R1, R2 y R3 no es H. En algunas realizaciones, R1, R2 y R3 son cada uno H.
[0087]También se divulga un compuesto de Fórmula (Ie):
o una sal de la misma, en la que A, Z, B, R1, R2, y R3 son como se definen para la Fórmula (I) o cualquier variación o realización de la misma.
[0088]También divulgado, para los compuestos de Fórmula (Ie), R1, R2, y R3 son cada uno H. En algunas realizaciones, R1 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, halo, o hidroxilo, y R2 es H. En algunas realizaciones, uno de R1 y R3 es H y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo, o hidroxilo, y R2 es H, alquilo C<2>-C<6>, halo, o hidroxilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R3 es H y el otro es alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo, y R2 es H, alquilo C<2>-C<6>, halo o hidroxilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R1, R2, y R3 es H. En algunas realizaciones, al menos uno de R1, R2, y R3 no es H.
[0089]En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (If) o (Ig):
o una sal de la misma, en la que A, Z, B, R1, R2, R<3>G<1>, G<2>, y G<3>son como se definen para la Fórmula (I) o cualquier variación o realización de la misma.
[0090]En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik):
[0091]o una sal de la misma, en la que A, Z, B, R<1>, R<2>, R<3>, G<i>, G<2>y G<3>son como se definen para la Fórmula (I) o cualquier variación o realización de la misma.
[0092]En algunas realizaciones de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) o (Ik), Z es un enlace. En algunas realizaciones, Z es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, Z es metileno. En algunas realizaciones, Z es etileno o propileno. En algunas realizaciones, Z es - O-.En algunas realizaciones, Z es -R<x>O- o -OR<y>-, en donde R<x>y R<y>son cada uno alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, Z es -CH<2>O- En algunas realizaciones, Z es -OCH<2>-. En algunas realizaciones, Z es -CH<2>CH<2>O-, -CH<2>CH<2>CH<2>O-, -OCH<2>CH<2>-, o -OCH<2>CH<2>CH<2>-.
[0093]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo N anular, en el que el heteroarilo de 5 o 6 miembros está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<10>; donde cada R<10>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo de R<10>está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>.
[0094]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo N anular, donde el heteroarilo de 5 o 6 miembros está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<10>
[0095]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, A es fenilo no sustituido y Z se selecciona del grupo formado por enlace, alquilo C<1>-C<6>, -R<x>O-, y -OR<y>-, en el que R<x>y R<y>son cada uno alquilo C<1>-C<6>.
[0096]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo N anular. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 o 6 miembros está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada sustituyente metilo, etilo e isopropilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH y - OC(O)CH<3>.
[0097]En algunas realizaciones de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A se selecciona del grupo que consiste en pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<10>, fenilo no sustituido, donde cada R<10>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo de R<10>está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y - OC(O)CH<3>. En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es oxadiazolilo o isoxazolilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes<R10>En algunas realizaciones, A es pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada sustituyente metilo, etilo e isopropilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en - OCH<3>, -OH y -OC(O)CH<3>.
[0098]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A se selecciona del grupo que consiste en:
cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R10, y
En algunas realizaciones, cada R<10>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, en el que cada metilo, etilo e isopropilo de R<10>está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>. En algunas realizaciones, R<10>es metilo o -CD<3>.
[0099]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es oxadiazolilo, que está no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, metilo sustituido con -OCH<3>, -OH, o -OC(O)CH<3>, etilo, etilo sustituido con -OCH<3>, -OH, o -OC(O)CH<3>, isopropilo, isopropilo sustituido con -OCH<3>, -OH, o -OC(O)CH<3>, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, y - C(O)OCH<3>. En algunas realizaciones, A es isoxazolilo, que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo y difluorometilo. En algunas realizaciones, A es isoxazolilo, que está no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y difluorometilo.
[0100]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A se selecciona del grupo que consiste en:
donde
cada R<13>es independientemente
seleccionado del grupo que consiste en H, -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, en el que cada metilo, etilo e isopropilo de<R13>está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>. En algunas realizaciones,
R<13>es metilo o -CD<3>.
[0101]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, A es piridina, no sustituida o sustituida con uno o dos metilos. En algunas realizaciones, A es pirazina, no sustituida o sustituida con metilo. En algunas realizaciones, A es pirimidina, no sustituida o sustituida con metilo. En algunas realizaciones, A es piridazina, no sustituida o sustituida con metilo. En algunas realizaciones, A es pirazol, no sustituido o sustituido con metilo. En algunas realizaciones, A es tiazol, no sustituido o sustituido con metilo.
En algunas realizaciones, A es oxazol, no sustituido o sustituido con metilo. En algunas realizaciones, A es tetrazol, no sustituido o sustituido con metilo. En algunas realizaciones, A es triazol, no sustituido o sustituido con metilo. En algunas realizaciones, A es isoxazol, sustituido con metilo, etilo o CF<2>. En algunas realizaciones, A es oxadiazol, sustituido con metilo, etilo, CF<2>, CD<3>, ciclopropilo, isopropilo, ciclobutilo, oxetano o C(O)OCH<3>. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con metilo, en el que el metilo está opcionalmente sustituido con metoxi, OH, o -OC(O)CH<3>. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con etilo, en el que el etilo está opcionalmente sustituido con metoxi, OH o -OC(O)CH<3>. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con isopropilo, en el que el isopropilo está opcionalmente sustituido con OH o- OC(O)CH<3>. En algunas realizaciones, A es oxadiazol, sustituido con metilo, etilo, CD<3>, CF<2>, o ciclopropilo. En algunas realizaciones, A es oxadiazol, sustituido con etilo o CF<2>.
[0102]En algunas realizaciones de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) o (Ik), B se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; cada R<11>se selecciona independientemente del grupo formado por heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>-OH, halo, fluoroalquilo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R<11>está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>OH, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>, y -C(O)NR<q>R<r>; y cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>, y R<r>es indep C<8>.
[0103]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), B se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<6>-C<12>, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, y heteroarilo de 5 a
10 miembros, en el que el alquilo C<1>-C<6>, el cicloalquilo C<3>-C<8>, el arilo C<6>-C<12>, el heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros y el heteroarilo de 5 a 10 miembros de B están no sustituido o sustituidos con uno o más sustituyentes R<11>. En algunas realizaciones, B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; donde cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido, arilo C<6>-C<12>sustituido o no sustituido, alquilo C<1>-C<6>no sustituido, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más sustituyentes R<12>, alquenilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, halo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>. En algunas realizaciones, B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; donde cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<6>-C<12>, alquilo C<1>-C<6>, halo, fluoroalquilo, - OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>, donde c heterocicloalquilo y heteroarilo de R<11>está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>, y -C(O)NR<q>R<r>; y cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>, y R<r>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, cada heterocicloalquilo o heteroarilo de R<11>comprende
1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. En algunas realizaciones de la Fórmula (I) o cualquier variación de la misma, B es un fenilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes de R<11>. En algunas realizaciones, B es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>.
En otras realizaciones, B es un heteroarilo de 5 a 6 miembros, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>.
[0104]En algunas realizaciones de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) o (Ik), B se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>-OH, halo, fluoroalquilo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R<11>está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>, y -C(O)NR<q>R<r>; y cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>, y R<r>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>.
[0105]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (la), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), o (Ik), B se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<5>, arilo de 6 a 10 miembros (p. ej., arilo de 6 a 9 miembros), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende al menos un átomo anular N u O, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo anular N, y heteroarilo bicíclico de 8 o 9 miembros que comprende al menos un átomo anular N, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el alquilo C<1>-C<4>, el cicloalquilo C<3>-C<5>, el arilo de 6 a 10 miembros (p. ej., arilo de 6 a 9 miembros), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros, o heteroarilo biciclico de 8 o 9 miembros es no substituido o substituido con uno o más substituentes de R<11>; cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>-OH, halo, fluoroalquilo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R<11>está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, - C(O)R<n>, -C(O)OR<p>, y -C(O)NR<q>R<r>; y cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>, and R<r>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>.
[0106]En algunas realizaciones de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), B se selecciona del grupo que consiste en metil, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, indanilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, indanilo, pirrolopirazolilo y benzoimidazolilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>-OH, halo, fluoroalquilo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R<11>está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>, y - C(O)NR<q>R<r>; y cada R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>, y R<r>En algunas realizaciones, cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, oxo, -C(O)CH<3>, - C(O)OtBu, -OCH<3>, -OH, -NH<2>, -Cl, oxetanilo, oxadiazolilo, y azetidinilo, donde cada oxadiazolilo y azetidinilo de R<11>está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en etilo, -C(O)CH<3>, -C(O)OtBu, -C(O)OCH<3>, - C(O)NHCH<3>, -C(O)NH<2>, y -OCH<3>.
[0107]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), B es alquilo C<1>-C<6>sustituido con -OR<b>, donde R<b>es H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, B es alquilo C<1>-C<6>sustituido con -OH. En algunas realizaciones, B es alquilo C<1>-C<6>sustituido con -OH, y Z es -O-. En algunas realizaciones, B es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, cada uno opcionalmente sustituido con -OH.
[0108]En algunas realizaciones de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), B es metilo, pirazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, o piridinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>; cada R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, halo, alquilo, alquilo-OH, cicloalquilo, fluoroalquilo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>; y cada R<c>, R<d>, R<e>, y R<f>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>.
[0109]En algunas realizaciones de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), B es pirazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, o piridinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C<1>-C<6>.
[0110]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), B se selecciona del grupo que consiste en:
cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, halo, alquilo, alquilo sustituido con -OH, cicloalquilo, fluoroalquilo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, y -NReRf; y cada Rb, Rc, Rd, Re, y Rf es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, B está sustituido con uno o más sustituyentes R11, donde cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo; heteroarilo; halo; alquilo C<1>-C<6>no sustituido; alquenilo C<2>-C<6>no sustituido; alquilo C<1>-C<6>sustituido con halo, -OH, -alquilo -OC<1>-C<6>, -C(O)OH, o alquilo -C(O)OC<1>-C<6>; cicloalquilo C<3>-Cs; -ORb; -C(O)Rc; -C(O)ORd; oxo; y -NReRf, donde cada Rb, Rc, Rd, Re, y Rf es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>.
[0111]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), B se selecciona del grupo que consiste en:
en el que cada R<14>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>sustituido con -OH, halo, fluoroalquilo, -OR<b>, - C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>, y -C(O)NR<q>R<r>; y cada R<b>, R<p>, R<q>, y R<r>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>.
[0112]En algunas realizaciones de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), B es H. En algunas realizaciones, B es metilo. En algunas realizaciones, B es CD<3>. En algunas realizaciones, B es CF<2>. En algunas realizaciones, B es fenilo. En algunas realizaciones, B es azetidina, no sustituida u opcionalmente sustituida con metilo, -C(O)CH<3>, -C(O)OCH<3>, - C(O)OC(CH<3>)<3>, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH<3>, u oxo. En algunas realizaciones, B es benzoimidazol sustituido con oxo. En algunas realizaciones, B es ciclobutilo. En algunas realizaciones, B es ciclopentilo. En algunas realizaciones, B es ciclopropilo. En algunas realizaciones, B es etilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con metoxi. En algunas realizaciones, B es imidazol, sustituido con dos metilos. En algunas realizaciones, B es indano, sustituido con oxadiazol, sustituido además con etilo. En algunas realizaciones, B es isobutilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con metoxi.
En algunas realizaciones, B es isopropilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con OH. En algunas realizaciones, B es isoxazol, sustituido con uno o dos metilos, o isopropilo. En algunas realizaciones, B es isoxazol, sustituido con metilo.
En algunas realizaciones, B es metilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con CF<2>, ciclopropilo, metoxi, oxetano, o azetidina, en la que la azetidina está además sustituida con -C(O)CH<3>, -C(O)OC(CH<3>)<3>, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH<3>, o -C(O)OCH<3>. En algunas realizaciones, B es metilo sustituido con ciclopropilo, o ciclopropilo sustituido con metilo. En algunas realizaciones, B es morfolina, no sustituida u opcionalmente sustituida con -C(O)<c h 3>o -C(O)OC(<c h 3)3>. En algunas realizaciones, B es oxadiazol, sustituido con metilo. En algunas realizaciones, B es oxazol, sustituido con uno o dos metilos, o ciclopropilos. En algunas realizaciones, B es oxetano. En algunas realizaciones, B es piperazina, sustituida con metilo. En algunas realizaciones, B es piperidina, no sustituido u opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados entre metilo, oxo, -C(O)CH<3>, y - C(O)OC(CH<3>)<3>. En algunas realizaciones, B es pirazina, no sustituida u opcionalmente sustituida con uno o dos metilos. En algunas realizaciones, B es pirazol, no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo, etilo y CF<3>. En algunas realizaciones, B es pirazol, sustituido con uno o dos metilos. En algunas realizaciones, B es piridazina, no sustituida u opcionalmente sustituida con metilo. En algunas realizaciones, B es piridina, no sustituida u opcionalmente sustituida con amino, hidroxilo, -NH<2>, -OH, o uno o más metilos. En algunas realizaciones, B es piridina sustituida con metilo. En algunas realizaciones, B es pirimidina, no sustituida u opcionalmente sustituida con metilo. En algunas realizaciones, B es pirrolidina, no sustituida u opcionalmente sustituida con metilo, oxo, - C(O)CH<3>o -C(O)OC(CH<3>)<3>. En algunas realizaciones, B es pirrolo pirazol. En algunas realizaciones, B es terc-butilo. En algunas realizaciones, B es tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, B es tetrazol, sustituido con metilo. En algunas realizaciones, B es tiazol, no sustituido u opcionalmente sustituido con cloro o metilo. En algunas realizaciones, B es triazol, sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo y etilo.
[0113]En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) o (Ik), A es un heteroarilo de 5 miembros que comprende al menos un átomo N anular, en el que el heteroarilo de 5 miembros está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 como se define en el presente documento, y B se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es pirazol, tiazol, oxazol, tetrazol, triazol, isoxazol u oxadiazol no sustituido o sustituido; Z es un enlace, -O-, - RxO-, o -ORy-, y Rx y Ry son cada uno independientemente alquilo C<1>-C<6>; y B es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es pirazol, tiazol, oxazol, tetrazol, triazol, isoxazol u oxadiazol no sustituido o sustituido, Z es un enlace, o -O-, -RxO-, o -ORy-, donde Rx y Ry son cada uno independientemente alquilo O<1>-C6; y B es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, indanilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, indanilo, pirrolopirazolilo y benzoimidazolilo.
[0114]En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A se selecciona de pirazol, tiazol, oxazol, tetrazol, triazol, isoxazol, y oxadiazol, cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>; Z es un enlace, o -O-, -CH<3>O-, o - OCH<3>-; y B se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, indanilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, indanilo, pirrolopirazolilo y benzoimidazolilo, cada uno de ellos no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, halo, fluoroalquilo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, y -NReRf, donde cada Rb, Rc, Rd, Re, y Rf es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>.
[0115]En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es oxadiazol, opcionalmente sustituido con uno de -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, en los que cada metilo, etilo e isopropilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH y -OC(O)CH<3>. En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es oxadiazol sustituido con uno de -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>; Z es un enlace, o -O-, y B es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, indanilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, indanilo, pirrolopirazolilo o benzoimidazolilo, cada uno de ellos no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 según se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con uno de -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O-, y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con metilo, -CD<3>, -CF<2>, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O-, y B es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, ORb y -NReRf, en los que Rb, Re, y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con metilo, -CD<3>, -CF<2>, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>- o -CH<2>O-; y B es alquilo C<1>-C<6>o cicloalquilo, cada uno no sustituido o sustituido con halo. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con metilo, -CD<3>, -CF<2>, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; Z es -O-, -OCH<2>- o -CH<2>O-; y B es alquilo<01>-<00>, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde el alquilo C<1>-C<6>está no sustituido o sustituido con halo. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con metilo, -OD<3>, -OF<2>, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; Z es un enlace, -O-, -OOH<2>- o -OH<2>O-; y B es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, OR<b>y -NR<e>R<f>, donde R<b>, R<e>, and R<f>son cada uno independientemente H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con metilo, -CD<3>, -CF<2>, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>- o -CH<2>O-; y B es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<1>-C<6>, OH y -NH<2>. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con metilo, -CD<3>, -CF<2>, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>- o -CH<2>O-; y B es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, OR<b>y -NR<e>R<f>, donde R<b>, R<e>, and R<f>son cada uno independientemente H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con metilo, -CD<3>, -CF<2>, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O-; y B es metilo; CD<3>; CF<2>; fenilo; azetidina, no sustituido u opcionalmente sustituida con metilo, -C(O)CH<3>, - C(O)OCH<3>, -C(O)OC(CH<3>)<3>, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH<3>, u oxo; benzoimidazol sustituido con oxo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclopropilo; etilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con metoxi; imidazol, sustituido con dos metilos; indano, sustituido con oxadiazol, sustituido además con etilo; isobutilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con metoxi; isopropilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con OH; isoxazol, sustituido con uno o dos metilos, o isopropilo; isoxazol, sustituido con metilo; metilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con CF<2>, ciclopropilo, metoxi, oxetano, o azetidina, en la que la azetidina está además sustituida con -C(O)CH<3>, -C(O)OC(CH<3>)<3>, -C(O)NH<2>, - C(O)NHCH<3>, o -C(O)OCH<3>metilo sustituido con ciclopropilo, o ciclopropilo sustituido con metilo; morfolina, no sustituido u opcionalmente sustituida con -C(O)CH<3>o -C(O)OC(CH<3>)<3>oxadiazol, sustituido con metilo; oxazol, sustituido con uno o dos metilos, o ciclopropilos; oxetano; piperazina, sustituida con metilo; piperidina, no sustituido u opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados entre metilo, oxo, - C(O)CH<3>, and -C(O)OC(CH<3>)<3>, no sustituido u opcionalmente sustituida con uno o dos metilos; pirazol, no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo, etilo y CF<3>; pirazol, sustituido con uno o dos metilos; piridazina, no sustituido u opcionalmente sustituida con metilo piridina, no sustituida u opcionalmente sustituida con amino, hidroxilo, -NH<2>, -OH, o uno o más metilos; piridina sustituida con metilo; pirimidina, no sustituida u opcionalmente sustituida con metilo; pirrolidina, no sustituida u opcionalmente sustituida con metilo, oxo, -C(O)CH<3>o - C(O)OC(CH<3>)<3>pirrolo pirazol; terc-butilo; tetrahidrofurano; tetrazol, sustituido con metilo; tiazol, no sustituido u opcionalmente sustituido con cloro o metilo; o triazol, sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo y etilo.
[0116]En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con metilo, en el que el metilo está opcionalmente sustituido con metoxi, OH, o -OC(O)CH<3>; Z es un enlace, o - O-, y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones A es oxadiazol sustituido con metilo; Z es un enlace, o -O-; y B es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de como se define en el presente documento. En algunas realizaciones A es oxadiazol sustituido con etilo, en el que el etilo está opcionalmente sustituido con metoxi, OH o -OC(O)CH<3>; Z es un enlace, o -O-, y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones A es oxadiazol sustituido con etilo; Z es un enlace, y B es un heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones A es oxadiazol sustituido con -CF<2>, Z es un enlace o -O-, y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones A es oxadiazol sustituido con -CF<2>; Z es un enlace, y B es un heteroarilo de 2 a 5 miembros no sustituido o un heteroarilo de 6 a 5 miembros sustituido con uno o más sustituyentes R<6>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones A es oxadiazol sustituido con isopropilo, Z es un enlace o -O-, y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones A es oxadiazol sustituido con isopropilo; Z es un enlace, y B es un heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con ciclopropilo, Z es un enlace, o -O-; y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con oxetanilo; Z es un enlace o -O-; y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es oxadiazol sustituido con ciclobutilo; Z es un enlace, o -O-; y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones A es 5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il, 5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il, o 5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il; Z es un enlace, y B es un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>.
[0117]En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es oxazol opcionalmente sustituido con uno de -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH y -OC(O)CH<3>; Z es un enlace, -O-, -R<x>O-, o -OR<y>- y R<y>son cada uno independientemente alquilo C<1>-C<6>; y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 como se define en el presente documento. En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es oxazol opcionalmente sustituido con uno de - C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>; Z es un enlace, o -O-, y B es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, indanilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, indanilo, pirrolopirazolilo o benzoimidazolilo, cada uno de ellos no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 según se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, A es oxazol sustituido con metilo, etilo, CF<2>o isopropilo; Z es un enlace o -O-; y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 como se define en el presente documento. En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es isoxazol opcionalmente sustituido con uno de -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo está independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente más seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>; Z es un enlace o -O-; y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 como se define en el presente documento. En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es isoxazol opcionalmente sustituido con uno de -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo está independientemente no sustituido o sustituido con un sustituyente más seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>; Z es un enlace o -O-; y B es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, indanilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, indanilo, pirrolopirazolilo o benzoimidazolilo, cada uno de ellos no sustituido o sustituido con uno o más alquilos C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, A es isoxazol sustituido con metilo, etilo, CF<2>o isopropilo; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O; y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es tetrazol sustituido con metilo; Z es un enlace, -O-, - OCH<2>-, o -CH<2>O-; y B es H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 como se define en el presente documento. En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es tetrazol sustituido con metilo; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O-; y B es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, indanilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, indanilo, pirrolopirazolilo o benzoimidazolilo, cada uno de ellos no sustituido o sustituido con uno o más alquilos C<1>-C<6>.
[0118]En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es un heteroarilo de 6 miembros que comprende al menos un átomo N anular, en el que el heteroarilo de 6 miembros está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 como se define en el presente documento, y B se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es piridina, pirazina, pirimidina o piridazina no sustituida o sustituida; Z es un enlace, -O-, -R<x>O-, o -OR<y>-, en el que R<x>y R<y>son cada uno independientemente alquilo C<1>-C<6>; y B es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es piridina, pirazina, pirimidina o piridazina no sustituida o sustituida; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O-; y B es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B es no sustituido o sustituido metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, indanilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, indanilo, pirrolopirazolilo y benzoimidazolilo. En algunas realizaciones, A es piridina, pirazina, pirimidina o piridazina no sustituida o sustituida; Z es un enlace, -O-, -OCH<3>-, o -CH<2>O-; y B es metilo; CD<3>; CF<3>; fenilo; azetidina, no sustituido u opcionalmente sustituida con metilo, -C(O)CH<3>, -C(O)OCH<3>, -C(O)OC(CH<2>)<3>, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH<3>, u oxo; benzoimidazol sustituido con oxo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclopropilo; etilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con metoxi; imidazol, sustituido con dos metilos; indano, sustituido con oxadiazol, sustituido además con etilo; isobutilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con metoxi; isopropilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con OH; isoxazol, sustituido con uno o dos metilos, o isopropilo; isoxazol, sustituido con metilo; metilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con CF<3>, ciclopropilo, metoxi, oxetano, o azetidina, en la que la azetidina está además sustituida con -C(O)CH<3>, -C(O)OC(CH<2>)<3>, -C(O)Nh<3>, - C(O)NHCH<3>, o -C(O)OCH<3>metilo sustituido con ciclopropilo, o ciclopropilo sustituido con metilo; morfolina, no sustituido u opcionalmente sustituida con -C(O)CH<3>o -C(O)OC(CH<3>)<3>oxadiazol, sustituido con metilo; oxazol, sustituido con uno o dos metilos, o ciclopropilos; oxetano; piperazina, sustituida con metilo; piperidina, no sustituido u opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados entre metilo, oxo, - C(O)CH<3>, and -C(O)OC(CH<3>)<2>, no sustituido u opcionalmente sustituida con uno o dos metilos; pirazol, no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo, etilo y CF<3>; pirazol, sustituido con uno o dos metilos; piridazina, no sustituido u opcionalmente sustituida con metilo piridina, no sustituida u opcionalmente sustituida con amino, hidroxilo, -NH<3>, -OH, o uno o más metilos; piridina sustituida con metilo; pirimidina, no sustituida u opcionalmente sustituida con metilo; pirrolidina, no sustituida u opcionalmente sustituida con metilo, oxo, -C(O)CH<3>o - C(O)OC(CH<3>)<3>pirrolo pirazol; terc-butilo; tetrahidrofurano; tetrazol, sustituido con metilo; tiazol, no sustituido u opcionalmente sustituido con cloro o metilo; o triazol, sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo y etilo.
[0119]En algunas realizaciones, A es fenilo; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O-; y B es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es piridinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos metilos; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O-; y B es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es pirimidinilo, opcionalmente sustituido con metilo; Z es un enlace, -O , -OCH<2>-, o -CH<2>O-; y B es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es pirimidinilo, opcionalmente sustituido con metilo; Z es un enlace,--O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O-; y B es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con un o más sustituyentes R<11>según se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, A es pirimidinilo, opcionalmente sustituido con metilo; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O; y B es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, halo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, oxo, y -NR<e>R<f>, donde R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, y R<f>es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, A es pirimidinilo, no sustituido o sustituido con metilo; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O; y B es pirazolilo sustituido con metilo. En algunas realizaciones, A es pirazinilo, opcionalmente sustituido con metilo; Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o -CH<2>O; y B es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, A es piridazinilo, opcionalmente sustituido con metilo; Z es un enlace, -O , -OCH<2>-, o -CH<2>O; y B es alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R<11>como se define en el presente documento.
[0120]En algunas realizaciones de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), A es fenilo no sustituido; piridina, no sustituida o sustituida con uno o dos metilos; pirazina, no sustituida o sustituida con metilo; pirimidina, no sustituida o sustituida con metilo; piridazina, no sustituida o sustituida con metilo pirazol, no sustituido o sustituido con metilo; tiazol, no sustituido o sustituido con metilo; oxazol, no sustituido o sustituido con metilo; tetrazol, no sustituido o sustituido con metilo; triazol, no sustituido o sustituido con metilo; isoxazol, sustituido con metilo, etilo o<C F2>; oxadiazol, sustituido con metilo, etilo, CF<2>, CD<3>, ciclopropilo, isopropilo, ciclobutilo, oxetano o C(O)OCH<3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; oxadiazol sustituido con metilo, en el que el metilo está opcionalmente sustituido con metoxi, OH u -OC(O)CH<3>; oxadiazol sustituido con etilo, en el que el etilo está opcionalmente sustituido con metoxi, OH u -OC(O)CH<3>; oxadiazol sustituido con isopropilo, en el que el isopropilo está opcionalmente sustituido con OH o -OC(O)CH<3>; oxadiazol, sustituido con metilo, etilo, CD<3>, CF<2>o ciclopropilo; o oxadiazol, sustituido con etilo o CF<2>, Z es un enlace, -O-, -OCH<2>-, o - CH<2>O-, y B es H; metilo; CD<3>; CF<2>; fenilo; azetidina, no sustituido u opcionalmente sustituida con metilo, -C(O)CH<3>, -C(O)OCH<3>, -C(O)OC(CH<3>)<3>, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH<3>, u oxo; benzoimidazol sustituido con oxo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclopropilo; etilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con metoxi; imidazol, sustituido con dos metilos; indano, sustituido con oxadiazol, sustituido además con etilo; isobutilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con metoxi; isopropilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con OH; isoxazol, sustituido con uno o dos metilos, o isopropilo; isoxazol, sustituido con metilo; metilo, no sustituido u opcionalmente sustituido con CF<2>, ciclopropilo, metoxi, oxetano, o azetidina, en la que la azetidina está además sustituida con -C(O)CH<3>, -C(O)OC(CH<3>)<3>, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH<3>, o -C(O)OCH<3>; metilo sustituido con ciclopropilo, o ciclopropilo sustituido con metilo; morfolina, no sustituido u opcionalmente sustituida con -C(O)CH<3>o -C(O)OC(CH<3>)<3>; oxadiazol, sustituido con metilo; oxazol, sustituido con uno o dos metilos, o ciclopropilos; oxetano; piperazina, sustituida con metilo; piperidina, no sustituido u opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados entre metilo, oxo, -C(O)CH<3>, y -C(O)OC(CH<3>)<3>; pirazina, no sustituido u opcionalmente sustituida con uno o dos metilos; pirazol, no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo, etilo y CF<3>; pirazol, sustituido con uno o dos metilos; piridazina, no sustituida u opcionalmente sustituida con metilo; piridina, no sustituida u opcionalmente sustituida con amino, hidroxilo, -NH<2>, -OH, o uno o más metilos; piridina sustituida con metilo; pirimidina, no sustituida u opcionalmente sustituida con metilo; pirrolidina, no sustituido u opcionalmente sustituida con metilo, oxo, -C(O)CH<3>o -C(O)OC(CH<3>)<3>; pirrolo pirazol; terc-butilo; tetrahidrofurano; tetrazol, sustituido con metilo; tiazol, no sustituido u opcionalmente sustituido con cloro o metilo; o triazol, sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo y etilo.
[0121]En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos y sales de los mismos descritos en la Tabla 1.
Tabla 1.
[0122] En algunas variaciones, cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, como un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o cualquier variación de los mismos, o un compuesto de la Tabla 1 puede ser deuterado (por ejemplo, un átomo de hidrógeno se sustituye por un átomo de deuterio). En algunas de estas variaciones, el compuesto se deuteriza en un solo sitio. En otras variaciones, el compuesto se deuteriza en múltiples sitios. Los compuestos deuterados pueden prepararse a partir de materiales de partida deuterados de manera similar a la preparación de los correspondientes compuestos no deuterados. Los átomos de hidrógeno también pueden sustituirse por átomos de deuterio utilizando otro método conocido en la técnica. Todas las realizaciones expuestas en los párrafos anteriores que no entran en el ámbito de aplicación del juego de reivindicaciones adjunto se proporcionan como referencia y no forman parte de la invención.
[0123] Cualquier fórmula dada en el presente documento, tal como Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en el presente documento pueden tener centros asimétricos y, por tanto, existir en diferentes formas enantioméricas o diastereoméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula general, así como sus mezclas en cualquier proporción, se consideran incluidos en el ámbito de aplicación de la fórmula. Así pues, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción. Cuando un compuesto de la Tabla 1 se representa con una configuración estereoquímica particular, también se proporciona aquí cualquier configuración estereoquímica alternativa del compuesto, así como una mezcla de estereoisómeros del compuesto en cualquier proporción. Por ejemplo, cuando un compuesto de la Tabla 1 tiene un estereocentro que está en una configuración estereoquímica "S", también se proporciona aquí un enantiómero del compuesto en el que ese estereocentro está en una configuración estereoquímica "R". Asimismo, cuando un compuesto de la Tabla 1 tiene un estereocentro que está en una configuración "R", también se proporciona enantiómero del compuesto en una configuración estereoquímica "S". También se proporcionan mezclas del compuesto con la configuración estereoquímica "S" y "R". Además, si un compuesto de la Tabla 1 tiene dos o más estereocentros, también se proporciona cualquier enantiómero o diastereómero del compuesto.
Por ejemplo, si un compuesto de la Tabla 1 contiene un primer estereocentro y un segundo estereocentro con configuraciones estereoquímicas "R" y "R", respectivamente, también se proporcionan estereoisómeros del compuesto que tienen primer y segundo estereocentros con configuraciones estereoquímicas "S" y "S" configuraciones estereoquímicas, respectivamente, "S" y "R" configuraciones estereoquímicas, respectivamente, y "R" y "S" configuraciones estereoquímicas, respectivamente. Si un compuesto de la Tabla 1 contiene un primer estereocentro y un segundo estereocentro con configuraciones estereoquímicas "S" y "S", respectivamente, también se proporcionan estereoisómeros del compuesto que tienen primer y segundo estereocentros con configuraciones estereoquímicas "R" y "R", respectivamente, configuraciones estereoquímicas "S" y "R", respectivamente, y configuraciones estereoquímicas "R" y "S", respectivamente. Si un compuesto de la Tabla 1 contiene un primer estereocentro y un segundo estereocentro con configuraciones estereoquímicas "S" y "R", respectivamente, también se proporcionan estereoisómeros del compuesto que tienen primer y segundo estereocentros con configuraciones estereoquímicas "R" y "S" configuraciones estereoquímicas, respectivamente, "R" y "R" configuraciones estereoquímicas, respectivamente, y "S" y "S" configuraciones estereoquímicas, respectivamente. Del mismo modo, si un compuesto de la Tabla 1 contiene un primer estereocentro y un segundo estereocentro con configuraciones estereoquímicas "R" y "S", respectivamente, también se proporcionan estereoisómeros del compuesto que tienen primer y segundo estereocentros con configuraciones estereoquímicas "S" y "R" configuraciones estereoquímicas, respectivamente, "R" y "R" configuraciones estereoquímicas, respectivamente, y "S" y "S" configuraciones estereoquímicas, respectivamente. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómerosc isytra n s), como tautómeros o como atropisómeros. Además, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende referirse también a cualquiera de los hidratos, solvatos y formas amorfas y polimórficas de dichos compuestos, y mezclas de los mismos, incluso si dichas formas no se enumeran explícitamente. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y los solvatos son hidratos.
[0124] Los ejemplos representativos de compuestos detallados en el presente documento, incluidos los compuestos intermedios y finales, se muestran en las tablas y en otras partes del presente documento. Se entiende que, en un aspecto, cualquiera de los compuestos puede utilizarse en los métodos aquí detallados, incluyendo, en su caso, compuestos intermedios que pueden aislarse y administrarse a un individuo o sujeto.
[0125] Los compuestos aquí representados pueden estar presentes como sales aunque no se representen sales, y se entiende que las composiciones y métodos aquí proporcionados abarcan todas las sales y solvatos de los compuestos aquí representados, así como la forma no salina y no solvatada del compuesto, como bien entiende el artesano experto.
En algunas realizaciones, las sales de los compuestos aquí proporcionados son sales farmacéuticamente aceptables.
[0126] En una variación, los compuestos del presente documento son compuestos sintéticos preparados para su administración a un individuo o sujeto. En otra variación, se proporcionan composiciones que contienen un compuesto en forma sustancialmente pura. En otra variación, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto detallado en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra variación, se proporcionan métodos de administración de un compuesto. Las formas purificadas, las composiciones farmacéuticas y los métodos de administración de los compuestos son adecuados para cualquier compuesto o forma del mismo detallados en el presente documento.
[0127] Cualquier variación o realización de G<1>, G<2>, G<3>, Z, A, B, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R15, Rx, Ry, Rz, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rn, Rp, Rq, y Rr proporcionada en el presente documento puede combinarse con cualquier otra variación o realización de G<1>, G<2>, G<3>, Z, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Rx, Ry, Rz, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, descrito individual y específicamente.
[0128] Otras realizaciones serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada.
[0129] Como se usa aquí, cuando cualquier variable ocurre más de una vez en una fórmula química, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada otra ocurrencia.
[0130] La fórmula (I) incluye todas sus subfórmulas. Por ejemplo, la Fórmula (I) incluye compuestos de Fórmula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) y (Ik).
[0131] Los nombres de los compuestos proporcionados aquí, incluidos en la Tabla 1, son proporcionados por ChemBioDraw Professional 15.0.0.106. Un experto en la materia entendería que los compuestos pueden denominarse o identificarse utilizando diversos sistemas y símbolos de nomenclatura comúnmente reconocidos. A modo de ejemplo, los compuestos pueden denominarse o identificarse con nombres comunes, sistemáticos o no sistemáticos. Los sistemas de nomenclatura y símbolos comúnmente reconocidos en el arte de la química incluyen, por ejemplo, el Chemical Abstract Service (CAS), ChemBioDraw Ultra y la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC).
Composiciones
[0132] También se proporcionan composiciones, tales como composiciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto divulgado y/o descrito aquí y uno o más agentes medicinales adicionales, agentes farmacéuticos, adyuvantes, portadores y excipientes. Entre los agentes medicinales y farmacéuticos adecuados se incluyen los descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye un excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable y al menos una entidad química como se describe en el presente documento. Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, crosscarmelosa sódica, glucosa, gelatina, sacarosa y carbonato de magnesio. En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones, tales como composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0133] En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, una composición puede contener un intermedio sintético que puede utilizarse en la preparación de un compuesto descrito en el presente documento. Las composiciones aquí descritas pueden contener cualquier otro agente activo o inactivo adecuado.
[0134] Cualquiera de las composiciones aquí descritas puede ser estéril o contener componentes que sean estériles. La esterilización puede lograrse mediante métodos conocidos en la técnica. Cualquiera de las composiciones aquí descritas puede contener uno o más compuestos o conjugados sustancialmente puros.
[0135] También se proporcionan composiciones farmacéuticas envasadas, que comprenden una composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento e instrucciones para utilizar la composición para tratar a un paciente que padece una enfermedad o afección descrita en el presente documento.
Métodos de Uso
[0136] Los compuestos y composiciones farmacéuticas del presente documento pueden utilizarse para tratar o prevenir una enfermedad o afección en un individuo o sujeto.
[0137] Sin estar limitados por la teoría, se cree que los compuestos y composiciones farmacéuticas aquí divulgados actúan inhibiendo la miosina. Esta inhibición disminuye potencialmente el número de cabezas de miosina independientes que interactúan con los filamentos de actina reduciendo la cantidad de contracción. Reducir la contracción del músculo cardíaco puede ser importante para el tratamiento de enfermedades cardíacas en las que el exceso de contracción es un problema. En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar o prevenir enfermedades cardiacas en un individuo o sujeto, que comprenden la administración al individuo o sujeto que lo necesite de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, se proporcionan métodos de tratamiento o prevención de enfermedades cardíacas en un sujeto que los necesita, que comprenden la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar enfermedades cardíacas en un sujeto que las necesita, que comprenden la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar una cardiopatía establecida o diagnosticada en un sujeto que la necesita, que comprenden la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan métodos de prevención de enfermedades cardíacas en un sujeto que los necesita, que comprenden la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química como se describe en el presente documento.
[0138] También se proporciona en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cardiaca en un sujeto. En algunos aspectos, se proporciona un compuesto o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades cardíacas. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de enfermedades cardíacas. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardíaca establecida o diagnosticada. En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención de enfermedades cardíacas. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con HCM. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con el engrosamiento secundario de la pared ventricular izquierda. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (li) , (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la mejora de un síntoma asociado con la enfermedad cardíaca. En otras realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la reducción del riesgo de un síntoma asociado con la enfermedad cardíaca. En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (lj) , o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable. de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada a una cavidad ventricular izquierda pequeña, obliteración de la cavidad, contracción ventricular izquierda hiperdinámica, obstrucción del flujo sanguíneo fuera del ventrículo izquierdo, hipertrofia cardiaca, volumen de eyección cardiaca pequeño, alteración de la relajación del ventrículo izquierdo, presión de llenado del ventrículo izquierdo elevada, isquemia miocárdica o fibrosis cardiaca. En ciertas realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (li) , (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con una cavidad ventricular izquierda pequeña y obliteración de la cavidad, contracción ventricular izquierda hiperdinámica, isquemia miocárdica o fibrosis cardíaca. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de distrofias musculares. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad por almacenamiento de glucógeno. En otras realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la modulación del sarcómero cardíaco, tal como la inhibición del sarcómero cardíaco. En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (<l>j) , o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la potenciación de la miosina cardíaca.
[0139] En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En algunas realizaciones, el sujeto es un ratón, una rata, un perro, un gato, un cerdo, una oveja, un caballo, una vaca o un ser humano. En algunas formas de realización, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una cardiopatía establecida o diagnosticada. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una miocardiopatía hipertrófica (HCM) establecida o diagnosticada. En algunas realizaciones, el sujeto está en riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una mutación que aumenta el riesgo de enfermedad cardiaca. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una mutación que aumenta el riesgo de miocardiopatía hipertrófica (HCM). En algunas realizaciones, la mutación es una mutación sarcomérica. En algunas realizaciones, la mutación es una mutación en la cadena pesada de miosina p (MHC-p), troponina muscular cardiaca T (cTnT), cadena de tropomiosina alfa-1 (TPM1), proteína de unión a miosina C de tipo cardiaco (MYBPC3), troponina cardiaca I (cTnI), cadena ligera esencial de la miosina (ELC), titina (TTN), isoforma ventricular/músculo cardiaco de la cadena ligera reguladora de la miosina 2 (MLC-2), actina alfa del músculo cardiaco, proteína LIM del músculo (MLP) o subunidad gamma 2 no catalítica activada por AMP de la proteína quinasa (PRKAG2). En algunas realizaciones, la mutación es una mutación en MHC-p. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una miocardiopatía hipertrófica establecida o diagnosticada sin una etiología genética confirmada.
[0140] En algunas realizaciones, el sujeto tiene un alto riesgo de síntomas progresivos. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un alto riesgo de fibrilación auricular, taquiarritmias ventriculares, ictus y/o muerte súbita. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una capacidad de ejercicio reducida. En algunas realizaciones, la capacidad de ejercicio reducida se compara con la de una población de control de la misma edad. En algunas realizaciones, el sujeto es apto para una intervención quirúrgica o una ablación percutánea para tratar la cardiopatía.
[0141] En algunas realizaciones, la cardiopatía es una miocardiopatía hipertrófica (HCM). En algunas realizaciones, la cardiopatía es HCM obstructiva. En algunas realizaciones, la cardiopatía es HCM no obstructiva. En algunas realizaciones, la HCM está asociada a una mutación sarcomérica. En algunas realizaciones, la HCM está asociada a una mutación no sarcomérica. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una HCM obstructiva o no obstructiva causada por mutaciones sarcoméricas y/o no sarcoméricas. En algunas realizaciones, la mutación sarcomérica es una mutación en una cadena pesada de miosina p (MHC-p), troponina T del músculo cardíaco (cTnT), cadena alfa-1 de tropomiosina (TPM1), proteína de unión a miosina C de tipo cardíaco (MYBPC3), troponina I cardiaca (cTnI), cadena ligera esencial de miosina (ELC), titina (TTN), isoforma ventricular/músculo cardiaco de la cadena ligera reguladora de miosina 2 (MLC-2), actina alfa del músculo cardiaco o proteína LIM muscular (MLP). En algunas realizaciones, la mutación sarcomérica es una mutación en MHC-p. En algunas realizaciones, la mutación no sarcomérica es una mutación en la subunidad gamma 2 no catalítica activada por AMP de la proteína quinasa (PRKAG2).
[0142] En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con HCM, que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o bien
un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es la Enfermedad de Fabry, la Enfermedad de Danon, las cardiomiopatías mitocondriales o el Síndrome de Noonan.
[0143] También se proporciona en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con HCM.
[0144] En algunas realizaciones, la enfermedad cardíaca es insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF). En algunas realizaciones, la cardiopatía es una disfunción diastólica. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una cardiomiopatía. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una miocardiopatía restrictiva primaria o secundaria. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una afección o síntomas causados por la enfermedad arterial coronaria. En algunas realizaciones, la cardiopatía es un infarto de miocardio o una angina de pecho. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. En algunas realizaciones, la cardiopatía es hipertensiva. En algunas realizaciones, la cardiopatía es congénita. En algunas realizaciones, la cardiopatía es isquemia cardíaca y/o cardiopatía coronaria. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una cardiopatía diabética. En otras realizaciones, la cardiopatía es una insuficiencia cardíaca congestiva. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una insuficiencia cardíaca derecha. En otras realizaciones, la cardiopatía es el síndrome cardiorrenal. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una miocardiopatía infiltrativa. En algunas realizaciones, la enfermedad cardíaca es una afección que es o está relacionada con la senescencia cardíaca o la disfunción diastólica debida al envejecimiento. En algunas realizaciones, la cardiopatía es una afección que es o está relacionada con la hipertrofia ventricular izquierda y/o la remodelación ventricular izquierda concéntrica.
[0145] En algunas realizaciones se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con el engrosamiento secundario de la pared ventricular izquierda en un individuo o sujeto, que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad es hipertensión, cardiopatías valvulares (estenosis aórtica, regurgitación de la válvula mitral), síndromes metabólicos (diabetes, obesidad), enfermedad renal terminal, esclerodermia, apnea del sueño, amiloidosis, enfermedad de Fabry, ataxia de Friedreich, enfermedad de Danon, síndrome de Noonan o enfermedad de Pompe.
[0146] También se proporciona en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con el engrosamiento secundario de la pared ventricular izquierda.
[0147] En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de mejora de un síntoma asociado con enfermedad cardiaca en un sujeto, que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el síntoma es uno o más de los seleccionados entre elasticidad cardiaca deficiente o reducida, relajación ventricular izquierda diastólica deficiente o reducida, presión auricular izquierda anormal (por ej.g., presión auricular izquierda anormalmente alta), fibrilación auricular paroxística o permanente, aumento de las presiones de cuña capilar pulmonar y auricular izquierda, aumento de las presiones diastólicas ventriculares izquierdas, síncope, relajación ventricular durante la diástole, fibrosis ventricular, hipertrofia ventricular izquierda, masa ventricular izquierda, aumento del grosor de la pared ventricular izquierda, obstrucción de la cavidad media del ventrículo izquierdo, aumento del movimiento anterior sistólico de la válvula mitral, obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, dolor torácico, disnea de esfuerzo, presíncope, capacidad de ejercicio anormal y fatiga.
[0148] En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de reducción del riesgo de un síntoma asociado con enfermedad cardiaca en un sujeto, que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el síntoma es uno o más de los seleccionados entre muerte súbita cardiaca, elasticidad cardiaca deficiente o reducida, relajación ventricular izquierda diastólica deficiente o reducida, presión auricular izquierda anormal (p. ej., presión auricular izquierda anormalmente alta), fibrilación auricular paroxística o permanente, aumento de las presiones de cuña capilar pulmonar y auricular izquierda, aumento de las presiones diastólicas ventriculares izquierdas, síncope, relajación ventricular durante la diástole, fibrosis ventricular, hipertrofia ventricular izquierda, masa ventricular izquierda, aumento de la pared ventricular izquierda, etc. grosor, obstrucción de la cavidad media del ventrículo izquierdo, aumento del movimiento anterior sistólico de la válvula mitral, obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, dolor torácico, disnea de esfuerzo, presíncope, capacidad de ejercicio anormal y fatiga.
[0149] En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con una cavidad ventricular izquierda pequeña, obliteración de la cavidad, contracción ventricular izquierda hiperdinámica, obstrucción del flujo sanguíneo fuera del ventrículo izquierdo, hipertrofia cardiaca, volumen sistólico cardiaco pequeño, alteración de la relajación del ventrículo izquierdo, alta presión de llenado del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica, o fibrosis cardiaca en un individuo o sujeto, que comprende administrar al individuo o sujeto que lo necesita un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0150] En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con cavidad ventricular izquierda pequeña y obliteración de la cavidad, contracción ventricular izquierda hiperdinámica, isquemia miocárdica o fibrosis cardiaca en un individuo o sujeto, comprendiendo administrar al individuo o sujeto que lo necesita un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (lg) , (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0151] También se proporciona en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (lh) , (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con una cavidad ventricular izquierda pequeña y obliteración de la cavidad, contracción ventricular izquierda hiperdinámica, isquemia miocárdica o fibrosis cardíaca.
[0152] En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de distrofias musculares en un individuo o sujeto (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne), que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (<l>i) , (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de distrofias musculares (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne).
[0153] En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad de almacenamiento de glucógeno en un individuo o sujeto, que comprenden administrar al individuo o sujeto que lo necesita un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad por almacenamiento de glucógeno.
[0154] También se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos para modular el sarcómero cardíaco en un individuo o sujeto cuyo método comprende administrar a un individuo o sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan métodos de inhibición del sarcómero cardíaco, que comprenden el contacto del sarcómero cardíaco con al menos una entidad química como se describe en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente se proporciona en el presente documento el uso de al menos una entidad química como se describe en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para inhibir el sarcómero cardíaco de un individuo o sujeto.
[0155] También se proporcionan compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en métodos para potenciar la miosina cardiaca en un individuo o sujeto cuyo método comprende administrar a un individuo o sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química como se describe en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente se proporciona en el presente documento el uso de al menos una entidad química como se describe en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik), o un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para potenciar la miosina cardíaca en un individuo o sujeto.
[0156] En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones de la presente invención para su uso en los métodos aquí proporcionados comprenden además la monitorización de la eficacia del tratamiento. Algunos ejemplos de indicadores son, entre otros, la mejora en uno o varios de los siguientes aspectos: Clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), capacidad de ejercicio, elasticidad cardiaca, relajación diastólica del ventrículo izquierdo, presión auricular izquierda, fibrilación auricular paroxística o permanente, presiones de cuña capilar pulmonar y auricular izquierda, presiones diastólicas del ventrículo izquierdo, síncope, relajación ventricular durante la diástole, fibrosis ventricular, hipertrofia ventricular izquierda, masa ventricular izquierda, grosor de la pared ventricular izquierda, obstrucción de la cavidad media ventricular izquierda, movimiento anterior sistólico de la válvula mitral, obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo, dolor torácico, disnea de esfuerzo, presíncope, capacidad de ejercicio anormal y fatiga. Estos indicadores pueden ser monitorizados mediante técnicas conocidas en la técnica, incluyendo autoinformes; ECG, incluyendo ECG ambulatorio; ecocardiografía; MRI cardiaca; CT; biopsia; pruebas de ejercicio cardiopulmonar (CPET); y actigrafía.
[0157] En algunas realizaciones, el compuesto reduce la contractilidad de un cardiomiocito. En algunas realizaciones, el compuesto reduce la contractilidad de un cardiomiocito en más del 40%, como por ejemplo en más del 45%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90%. En algunas realizaciones, el compuesto reduce la contractilidad de un cardiomiocito entre un 40% y un 90%, como por ejemplo entre un 40% y un 80%, entre un 40% y un 70%, entre un 50% y un 90%, entre un 50% y un<8 0>% o entre un 50% y un 70%. En algunas realizaciones, el compuesto no altera significativamente los transitorios de calcio en el cardiomiocito. En algunas realizaciones, el compuesto disminuye la actividad ATPasa en un cardiomiocito. Los métodos para medir la contractilidad, la actividad ATPasa y los transitorios de calcio son conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante marcaje de calcio, registros electrofisiológicos e imágenes microscópicas. En algunas realizaciones, el compuesto no inhibe ni induce significativamente una proteína del citocromo P450 (CYP).
[0158] En algunas realizaciones, el sujeto tiene una pared ventricular izquierda más gruesa de lo normal antes del tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un grosor de la pared ventricular izquierda superior a 15 mm, por ejemplo, superior a 18 mm, 20 mm, 22 mm, 25 mm o 30 mm antes del tratamiento. En algunas realizaciones, el grosor de la pared ventricular izquierda se reduce en más de un 5%, por ejemplo, en más de un<8>%, 10%, 12%, 15%, 20% o 30% tras el tratamiento. El grosor de la pared ventricular izquierda puede medirse por métodos conocidos en la técnica, como la ecocardiografía, la tomografía computarizada o la MRI cardíaca.
[0159] En algunas realizaciones, el sujeto tiene fibrosis cardiaca anormal antes del tratamiento. En algunas realizaciones, la fibrosis cardiaca anormal se reduce en más de un 5%, como por ejemplo en más de un<8>%, 10%, 12%, 15%, 20% o 30% tras el tratamiento. La fibrosis cardiaca puede medirse por métodos conocidos en la técnica, como una biopsia o una MRI cardiaca.
[0160] En algunas realizaciones, el sujeto tiene una capacidad de ejercicio reducida antes del tratamiento. En algunas realizaciones, la capacidad de ejercicio del sujeto aumenta más de un 5%, por ejemplo, más de un<8>%, 10%, 12%, 15%, 20% o 30% tras el tratamiento. En algunas realizaciones, la capacidad de ejercicio se mide mediante una prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET). El CPET mide los cambios en el consumo de oxígeno (VO<2>máx). Los métodos para medir el CPET y el VO<2>máx. son bien conocidos en la técnica (Malhotra et al., JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607 616; Guazzi et al., J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13): 1618-1636; Rowin et al., JACC: Cariovasc Imaging, 2017,10(11): 1374-1386). En algunas realizaciones, el VO<2>máx. mejora en más de 1 mL/kg/m2, como más de 1,2 mL/kg/m2, 1,4 mL/kg/m2, 1,5 mL/kg/m2, 1,7 mL/kg/m2, 2 mL/kg/m2, 2,2 mL/kg/m2, 2,5 mL/kg/m2, 3 mL/kg/m2, 3,2 mL/kg/m<2>o 3,5 mL/kg/m<2>tras el tratamiento.
[0161] En algunas realizaciones, el sujeto tiene una Clasificación Funcional de la New York Heart Association (NYHA) de II, III, o IV antes del tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una Clasificación Funcional de la New York Heart Association (NYHA) de III o IV antes del tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una Clasificación Funcional de la New York Heart Association (NYHA) de IV antes del tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto permanece en la misma clase funcional de la NYHA o tiene una clase funcional de la NYHA reducida tras el tratamiento.
[0162] En algunas realizaciones, el VO<2>máx. mejora en más de 1 mL/kg/m2, como más de 1,2 mL/kg/m2, 1,4 mL/kg/m2, 1,5 mL/kg/m2, 1,7 mL/kg/m<2>o 2 mL/kg/m<2>y el sujeto tiene una clase funcional de la NYHA reducida tras el tratamiento. En algunas realizaciones, el VO<2>máx. mejora en más de 2,5 mL/kg/m2, 3 mL/kg/m2, 3,2 mL/kg/m<2>o 3,5 mL/kg/m<2>y el sujeto permanece en la misma clase funcional de la NYHA o tiene una clase funcional reducida de la NYHA tras el tratamiento.
[0163] En algunas realizaciones, la función diaria y/o el nivel de actividad del sujeto mejoran tras el tratamiento. La mejora de la función diaria y/o del nivel de actividad puede medirse, por ejemplo, mediante un diario o una actigrafía, como un FitBit o monitores similares a FitBit.
[0164] En algunas realizaciones, el sujeto presenta una o más de las siguientes características: disminución de la dificultad respiratoria, disminución del dolor torácico, disminución de la carga de arritmias, como la fibrilación auricular y las arritmias ventriculares, disminución de la incidencia de insuficiencia cardíaca y disminución de la obstrucción del flujo de salida ventricular tras el tratamiento.
Dosajes
[0165] Los compuestos y composiciones divulgados y/o descritos en el presente documento se administran a una dosis terapéuticamente eficaz, por ejemplo, una dosis suficiente para proporcionar tratamiento para el estado de enfermedad. Aunque aún no se han optimizado los niveles de dosificación en humanos para las entidades químicas descritas en el presente documento, en general, una dosis diaria oscila entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal; en algunas realizaciones, entre aproximadamente 0,05 y 10,0 mg/kg de peso corporal, y en algunas realizaciones, entre aproximadamente 0,10 y 1,4 mg/kg de peso corporal. Así, para la administración a una persona de 70 kg, en algunas realizaciones, el rango de dosificación sería aproximadamente de 0,7 a 7000 mg por día; en algunas realizaciones, aproximadamente de 3,5 a 700,0 mg por día, y en algunas realizaciones, aproximadamente de 7 a 100,0 mg por día. La cantidad de la entidad química administrada dependerá, por ejemplo, del sujeto y del estado de la enfermedad que se esté tratando, de la gravedad de la afección, de la forma y el horario de administración y del criterio del médico que la prescriba. Por ejemplo, un rango de dosificación ejemplar para la administración oral es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, y una dosificación ejemplar para la administración intravenosa es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, cada una dependiendo de la farmacocinética del compuesto.
[0166] Una dosis diaria es la cantidad total administrada en un día. Una dosis diaria puede administrarse, aunque no exclusivamente, cada día, en días alternos, cada semana, cada dos semanas, cada mes o a intervalos variables. En algunas realizaciones, la dosis diaria se administra durante un periodo que va desde un solo día hasta toda la vida del sujeto. En algunas realizaciones, la dosis diaria se administra una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis diaria se administra en múltiples dosis divididas, como en 2, 3 o 4 dosis divididas. En algunas realizaciones, la dosis diaria se administra en 2 dosis divididas.
[0167] La administración de los compuestos y composiciones divulgados y/o descritos aquí puede ser a través de cualquier modo aceptado de administración para agentes terapéuticos incluyendo, pero no limitado a, administración oral, sublingual, subcutánea, parenteral, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, o intraocular. En algunas realizaciones, el compuesto o composición se administra por vía oral o intravenosa. En algunas realizaciones, el compuesto o la composición divulgados y/o descritos en el presente documento se administran por vía oral.
[0168] Las composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen formas farmacéuticas sólidas, semisólidas, líquidas y en aerosol, como comprimidos, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios y aerosoles. Los compuestos divulgados y/o descritos aquí también pueden administrarse en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada (por ejemplo, píldora de liberación controlada/sostenida, inyección de depósito, bomba osmótica, o formas de parche transdérmico (incluido el electrotransporte)) para una administración prolongada en el tiempo, y/o pulsada a una tasa predeterminada. En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de una dosis precisa.
[0169] Los compuestos divulgados y/o descritos aquí pueden administrarse solos o en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticos convencionales (por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, crosscarmelosa sódica, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio). Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, como agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes y agentes amortiguadores del pH (por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina). Generalmente, dependiendo del modo de administración previsto, la composición farmacéutica contendrá aproximadamente del 0,005% al 95%, o del 0,5% al 50%, en peso, de un compuesto divulgado y/o descrito en el presente documento. Los métodos reales de preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en la materia; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
[0170] En algunas realizaciones, las composiciones tendrán la forma de una píldora o comprimido y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con un compuesto divulgado y/o descrito en el presente documento, uno o más de un diluyente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), y/o un aglutinante (por ejemplo, almidón, goma acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa). Otras formas de dosificación sólidas incluyen un polvo, marume, solución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos) encapsulado en una cápsula de gelatina.
[0171] Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo, dispersando o suspendiendo, etc., un compuesto divulgado y/o descrito en el presente documento y aditivos farmacéuticos opcionales en un portador (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solución o suspensión. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, como emulsiones, o en formas sólidas adecuadas para su disolución o suspensión en líquido antes de la inyección. El porcentaje del compuesto contenido en dichas composiciones parenterales depende, por ejemplo, de la naturaleza física del compuesto, de la actividad del compuesto y de las necesidades del sujeto. Sin embargo, se pueden emplear porcentajes de ingrediente activo del 0,01% al 10% en solución, y pueden ser mayores si la composición es un sólido que se diluirá posteriormente a otra concentración. En algunas realizaciones, la composición comprenderá de aproximadamente 0,2 a 2% de un compuesto divulgado y/o descrito en el presente documento en solución.
[0172] Las composiciones farmacéuticas de los compuestos divulgados y/o descritos aquí también pueden administrarse al tracto respiratorio como un aerosol o solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un portador inerte como la lactosa. En tal caso, las partículas de la composición farmacéutica pueden tener diámetros inferiores a 50 micras o, en algunas realizaciones, inferiores a 10 micras.
[0173] Además, las composiciones farmacéuticas pueden incluir un compuesto divulgado y/o descrito en el presente documento y uno o más agentes medicinales, agentes farmacéuticos y adyuvantes adicionales. Entre los agentes medicinales y farmacéuticos adecuados se incluyen los descritos en el presente documento.
K its
[0174] También se proporcionan artículos de fabricación y kits que contienen cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento. El artículo de fabricación puede comprender un recipiente con una etiqueta. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales y tubos de ensayo. Los recipientes pueden estar hechos de diversos materiales, como vidrio o plástico. El recipiente puede contener una composición farmacéutica prevista en el presente documento. La etiqueta del envase puede indicar que la composición farmacéutica se utiliza para prevenir, tratar o suprimir una afección descrita en el presente documento, y también puede indicar instrucciones de usoin v ivooin vitro.
En un aspecto, se proporcionan kits que contienen un compuesto o composición descritos en el presente documento e instrucciones de uso. Los kits pueden contener instrucciones de uso para el tratamiento de una cardiopatía en un individuo o sujeto que lo necesite. Un kit puede contener además cualquier material o equipo que pueda utilizarse en la administración del compuesto o composición, como viales, jeringuillas o bolsas intravenosas. Un kit también puede contener envases estériles.
C o m b in a c io n e s
[0175] Los compuestos y composiciones aquí descritos y/o divulgados pueden administrarse solos o en combinación con otras terapias y/o agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de los trastornos, enfermedades o afecciones antes mencionados.
[0176] Los compuestos y composiciones descritos y/o divulgados en el presente documento pueden combinarse con una o más terapias para tratar una enfermedad cardíaca, como la HCM o la HFpEF. En algunas realizaciones, la una o más terapias incluyen terapias que retardan la progresión de la insuficiencia cardíaca mediante la regulación a la baja de la estimulación neurohormonal del corazón y tratan de prevenir la remodelación cardíaca (p. ej., inhibidores de la ACE, bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB), p-bloqueantes, antagonistas de los receptores de aldosterona, o inhibidores de la endopeptidasa neural). En algunas realizaciones, la una o más terapias incluyen terapias que mejoran la función cardiaca estimulando la contractilidad cardiaca (p. ej., agentes inotrópicos positivos, como el agonista padrenérgico dobutamina o el inhibidor de la fosfodiesterasa milrinona). En otras realizaciones, la una o más terapias incluyen terapias que reducen la precarga cardiaca (p. ej., diuréticos, como la furosemida) o la poscarga (vasodilatadores de cualquier clase, incluyendo pero no limitándose a bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la renina o moduladores de la miosina del músculo liso).
[0177] Los compuestos y composiciones descritos y/o divulgados en el presente documento pueden combinarse con una o más terapias para tratar la HCM o la FEFH. En algunas realizaciones, los compuestos pueden combinarse con un pbloqueante, verapamilo y/o disopiramida.
M é to d o s S in té ticos G e n e ra le s
[0178] Los compuestos de Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (1e), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), y (Ik) se describirán ahora haciendo referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y a los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los varios compuestos en este documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente, de modo que los sustituyentes finalmente deseados serán llevados a través del esquema de reacción con o sin protección cuando apropiado de rendir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda ser llevado a través del esquema de reacción y sustituido según convenga con el sustituyente deseado. Además, un experto en la materia reconocerá que los grupos protectores pueden utilizarse para proteger ciertos grupos funcionales (amino, carboxi o grupos de cadena lateral) de las condiciones de reacción, y que dichos grupos se eliminan en condiciones estándar cuando es apropiado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son las definidas anteriormente en referencia a las fórmulas (1), (1a), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij) e (Ik).
[0179] Cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto, esto puede lograrse a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros utilizando cualquier procedimiento convencional adecuado para separar o resolver enantiómeros. Así, por ejemplo, los derivados diastereoméricos pueden producirse por reacción de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral apropiado. A continuación, los diastereómeros pueden separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y recuperarse el enantiómero deseado. En otro proceso de resolución, un racemato puede separarse mediante cromatografía líquida quiral de alta resolución. Alternativamente, si se desea, puede obtenerse un enantiómero particular utilizando un intermediario quiral apropiado en uno de los procesos descritos.
[0180] La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación convencionales también pueden utilizarse con productos intermedios o finales cuando se desea obtener un isómero particular de un compuesto o purificar de otro modo un producto de una reacción.
[0181] Los métodos generales de preparación de los compuestos descritos en el presente documento se describen a continuación. Los grupos variables en los esquemas aquí proporcionados se definen como para las fórmulas (1), (1a), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) e (Ik), o cualquier variación de las mismas. Otros compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse por métodos similares.
[0182] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden sintetizarse según el Esquema A.
donde G<1>, G<2>, G<3>, R1, R2, R3, R11, Z y B son como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento, LG es un grupo saliente y PG es un grupo protector.
donde Gi, G<2>, G<3>, R1, R2, R3, R11, Z y B son como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento, y LG es un grupo saliente.
[0184] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden sintetizarse según el Esquema C.
donde G<1>, G<2>, G<3>, R1, R2, R3, R11, Z y B son como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento, y LG es un grupo saliente.
[0185] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden sintetizarse de acuerdo con el Esquema D.
donde G<1>, G<2>, G<3>, R1, R2, R3, R11, Z y B son como se definen para la fórmula (1), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento, y LG es un grupo saliente.
[0186]En a lgu nas rea liza c io nes , los co m p u e s to s aq u í p ro p o rc io n a d o s pueden s in te tiza rse según cu a lq u ie ra de los E sq u e m a s E1, E2, E3 y E4.
donde Gi, G<2>, G<3>, R1, R2, R3, R11, Z y B son como se definen para la fórmula (1), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento, LG es un grupo saliente y p G es un grupo protector.
[0187] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de los Esquemas F1, F2 y F3.
donde G<1>, G<2>, G<3>, R1, R2, R3, R11, Z y B son como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento, y PG es un grupo protector.
[0188] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden sintetizarse según el Esquema G.
donde Gi, G<2>, G<3>, R1, R2, R3, R11, Z y B son como se definen para la fórmula (1), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento, y LG es un grupo saliente.
[0189] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden sintetizarse de acuerdo con el Esquema H.
donde G<1>, G<2>, G<3>, R1, R2, R3, Z, A, y B son como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento, y LG es un grupo saliente.
[0190]En a lg u n a s rea liza c io nes , los co m p u e s to s a q u í p ro p o rc io n a d o s pueden s in te tiza rse seg ún el E sq u e m a I.
donde Gi, G<2>, G<3>, R1, R2, R3, Z, A, y B son como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento, y LG es un grupo saliente.
[0191] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden sintetizarse según el Esquema J.
en la que G<1>, G<2>, G<3>, R1 son como se definen para la fórmula (I), o cualquier detallada en el presente documento.
[0192]En a lg u n a s rea liza c io nes , los co m p u e s to s aq u í p ro p o rc io n a d o s pueden s in te tiza rse según el E sq u e m a K.
en la que Z, B y R11 son como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento.
[0193] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden sintetizarse según los Esquemas L1 y L2.
en la que Gi, G<2>, G<3>, R1, R2, R3, Z, B, y R<11>son como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento.
[0194] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden sintetizarse según el Esquema M.
en la que Gi, G<3>, R1, R2, R3, Z, B, y R<11>son como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento.
[0195] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden sintetizarse según los Esquemas N1 y N2.
en la que G<3>, R2, R3, Z y B son como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento, X es un halógeno y PG es un grupo protector.
[0196] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden sintetizarse según el Esquema O.
donde G<1>, G<2>, G<3>, R1, R2, R3, A, y B son como se definen para la fórmula (I), o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento, PG es un grupo protector, y es HO-, HN(R9)-, u HORy-, and Y es -O-, -N(R9)-, u -ORy-.
[0197] En la sección de Ejemplos que figura a continuación se ofrecen ejemplos particulares no limitativos.
EJEMPLOS
[0198] Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, las composiciones, usos y métodos aquí proporcionados. Los compuestos se preparan siguiendo los métodos generales descritos anteriormente.
[0199] A lo largo de los Ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas: TEA (trimetilamina), DCM (diclorometano), (Boc)<2>O (descarbonato de di-terc-butilo), EA (acetato de etilo), PE (éter de petróleo, DMF (N,N-dimetilformamida), DIEA (N-etil-N-isopropilpropan-2-amina), HATU (1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato), HOAt (1-hidroxi-7-azabenzotriazol), HOBt (hidroxibenzotriazol), e Dc I (1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), MeOH (metanol), EtOH (etanol), iPrOH (propan-2-ol), ACN (acetonitrilo), TFA (ácido trifluoroacético), Dp PA (difenilfosforil azida), DBU (l,8-diazabicido(5.4.0)undec-7-eno), THF (tetrahidrofurano), PPh<3>(trifenilfosfano), SM (material de partida), Hex (hexano), NCS (N-clorosuccinimida), t.r. (temperatura ambiente), DCE (dicloroetano), FA (ácido fórmico), CHCh (cloroformo), BnBr (bromuro de bencilo), HCl (cloruro de hidrógeno), equiv (equivalente) y DSC (carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il)).
Ejemplo 1
Síntesis del compuesto 17
1. Síntesis del intermedio 1-2:
[0200]
[0201] A una solución de 4-bromo-1H-pirazol (50 g, 340 mmol, 1,0 equiv) en hidróxido sódico (3,7 N, 555 mL) se añadió ácido (aminooxi)sulfónico (116 g, 1,0 mol, 3,0 equiv). La mezcla se agitó durante 30 min y se extrajo con DCM (500 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se vertió en DCM (400 mL) y agua (200 mL). A la solución resultante se añadió NaIO<4>(147 g, 685 mmol, 2,0 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche, se diluyó con DCM (500 mL), se lavó con salmuera (200 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 25 g de 5-bromo-1,2,3-triazina como aceite marrón.
2. Síntesis del intermedio 1-3:
[0202]
[0203] A una solución de 5-bromo-1,2,3-triazina (25 g, 156 mmol, 1,0 equiv) en CHCh (500 mL) se añadió 1-(ciclopent-1-en-1-il)pirrolidina (25,8 g, 188 mmol, 1,1 equiv). La mezcla se agitó a 45 °C durante 1 h, se diluyó con DCM (500 mL), se lavó con salmuera (300 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 10/90) para dar 11 g (36%) de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridina como sólido marrón.
3. Síntesis del intermedio 1-4:
[0204]
[0205] A una solución de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridina (11,9 g, 60,0 mmol, 1,0 equiv) en DCE (120 mL) se añadióm -C P B A (20 ,7g, 120 mmol, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 70 °C durante la noche, se enfrió a t.r., se diluyó con DCM (200 mL), se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (200 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM, 10/90) para obtener 12 g (93%) de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-1-io-1-olato como sólido blanquecino.
4. Síntesis del intermedio 1-5:
[0206]
[0207] Una solución de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-1-io-1-olato (12,2 g, 57,0 mmol, 1,0 equiv) en anhídrido acético (30 mL) se agitó a 110 °C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se vertió en una solución de NaOH (1 N, 30 mL) y MeOH (30 mL). La mezcla se agitó toda la noche a t.r., se diluyó con EA (300 mL), se lavó con salmuera (100 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 50/50) para obtener 5,7 g (47%) de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-ol como sólido marrón.
5. Síntesis del intermedio 1-6:
[0208]
[0209] A una solución de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (5,8 g, 27,1 mmol, 1,0 equiv) en THF (100 mL) se añadieron 2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (4,4 g, 29,9 mmol, 1,1 equiv), PPh<3>(8,9 g, 34,0 mmol, 1,25 equiv) y DBAD (7,52 g, 32,7 mmol).4 g, 29,9 mmol, 1,1 equiv), PPh<3>(8,9 g, 34,0 mmol, 1,25 equiv) y DBAD (7,52 g, 32,7 mmol, 1,21 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 3 h, se diluyó con EA (300 mL), se lavó con salmuera (100 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 10/90) para obtener 7,3 g (79%) de 2-[3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona como sólido marrón.
6. Síntesis del intermedio 1-7:
[0210]
[0211] A una solución de 2-[3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (7,6 g, 22,2 mmol, 1,0 equiv) en etanol (80 mL) se añadió hidrato de hidrazina (4,4 g, 88,7 mmol, 4,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h, se enfrió a t.r., se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM, 15/85) para obtener 1,5 g (32%) de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-amina como sólido marrón.
7. Síntesis del intermedio 1-8:
[0212]
[0213] A una solución de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-amina (480 mg, 2,3 mmol, 1,0 equiv) en DCM (10 mL) enfriado a 0 °C se añadieron cloruro de benzoilo (317 mg, 2,3 mmol, 1,0 equiv) y TEA (114 mg, 1,1 mmol, 0,05 equiv). La mezcla se agitó durante 30 min, se diluyó con E<a>(100 mL), se lavó con salmuera (30 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 30/70) para obtener 240 mg (34%) de N-[3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamida como sólido blanco. 8. Síntesis del intermedio 1-9:
[0214]
[0215] A una solución de A/-[3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamida (230 mg, 0,7 mmol, 1,0 equiv) en una mezcla de dioxano (6 mL) y agua (6 mL) se añadió FeK4(CN)e.3H2O (376 mg, 1,2 equiv), 2-Xphos (112 mg, 0,2 equiv), X-phos (72 mg, 0,2 equiv) y KOAc (214 mg, 2,2 mmol, 3,0 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 90 °C durante la noche, se enfrió a t.r., se diluyó con EA (50 mL), se lavó con salmuera (20 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 30/70) para obtener 100 mg (52%) de N-[3-ciano-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamida como sólido blanquecino.
9. Síntesis del intermedio 1-10:
[0216]
[0217] A una solución de N-[3-ciano-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamida (100 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv) en MeOH (8 mL) se añadieron cloruro de hidrógeno de hidroxilamina (79 mg, 1,15 mmol, 3,0 equiv) y bicarbonato sódico (128 mg, 1,5 mmol, 4,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h y se concentró a presión reducida para obtener 110 mg de N-[3-fN-hidroxicarbamimidoil)-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]benzamida como sólido blanquecino.
10. Síntesis del compuesto 17:
[0218]
[0219] A una solución de N-[3-('N-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)-5H,6H,7H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-7-¡l]benzam¡da (100 mg, 0,34 mmol, 1,0 equ¡v) en d¡oxano (8 mL) se añad¡ó propanoato de propano¡lo (0,8 mL). La mezcla se ag¡tó a 90 °C durante 2 h y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La mezcla se volv¡ó a d¡solver en tolueno (3 mL) y se calentó a 150 °C durante 2 h. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se enfr¡ó a t.r., se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por HPLC Prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, XBr¡dge sh¡eld RP18 OBD Column, 5um,19*150mm; fase móv¡l, agua (0,05% NH<3>H<2>O) y ACN (24,0% ACN hasta 54,0% en 8 m¡n); Detector, UV 220nm. Se obtuv¡eron 5,9 mg (5%) de A/-(3-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6,7 -d ih id ro -5H -c idop en ta [b ]p ¡r¡d ¡n -7 -¡l)b en zam ¡da(Compuesto 17) como sól¡do blanco. LRMS (ES) m/z 335 (M+H). 1H-NMR: (<c d c i s>,ppm ):8.93 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 5.55 (m, 1H), 3.01 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.31 (m, 3H).
[0220] Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descr¡to para el Compuesto 17:
Ejemplo 2
Síntes¡s del compuesto 42
[0221]
[0222] A una soluc¡ón de N-[3-('N-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)-5H,6H,7H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-7-¡l]benzam¡da (80 mg, 0,27 mmol, 1,0 equ¡v) en d¡oxano (6 mL) se añad¡ó (1,1-d¡metox¡et¡l)d¡met¡lam¡na (144 mg, 1,08 mmol, 4,0 equ¡v). La mezcla se ag¡tó a 90 °C durante 2 h, se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por HPLC Prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: (Columna, X-Br¡dge, C18, Sh¡eld RP, 19* 150mm 5um; fase móv¡l, agua con 0,05% NH<3>H<2>O y ACN (20,0% ACN hasta 48,0% en 8 m¡n); Detector, UV 210/254nm Esta pur¡f¡cac¡ón proporc¡onó 7.(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-7-).6 mg (9%) de N-(3-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-7-¡l)benzam¡da (Compuesto 42) como sól¡do blanco. LRMS (ES) m/z 321 (M+H). 1H-NMR: (300 MHz, Metanol-d<4>,p p m )89.02 - 8.95 (m, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.44 (dd,J= 8.3, 6.5 Hz, 2H), 5.62 (t,J= 8.5 Hz, 1H), 3.22 -2.93 (m, 2H), 2.82 -2.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.11 (dq,J= 12.8, 9.0 Hz, 1H).
Ejemplo 3
Síntes¡s del compuesto 94
[0223]
[0224] A una solución de N-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5H,6H,7H-cidopenta[b]piridin-7-il]benzamida (60 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (5 mL) se añadió 2,2-difluoroacetil 2,2-difluoroacetato (53 mg, 0,3 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h, se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (Columna, X-Bridge, C18, Shield RP, 19* 150mm Sum; fase móvil, agua con 0,05% NH<3>H<2>O y ACN (27,0% ACN hasta 57,0% en<8>min); Detector, UV 210/254nm. Esta purificación proporcionó 7,5 mg (10%) de N-(3-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6,7-dihidro-5Jf-ciclopenta[b]piridin-7-il)benzamida (Compuesto 94) como sólido blanco. LRMS (ES) mz/ 357;<1>H-NMR: (300 MHz, Methanol-d<4>, ppm)<6>9.09 -9.01 (m, 1H), 8.37 (dt,J= 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.93 -7.82 (m, 2H), 7.58 -7.35 (m, 3H), 5.63 (t,J= 8.5 Hz, 1H), 3.25 -2.95 (m, 3H), 2.74 (dtd,J= 12.9, 8.1, 2.9 Hz, 1H), 2.13 (dq,J= 12.8, 9.1 Hz, 1H).
Ejemplo 4
Síntesis del compuesto 62
1. Síntesis del intermedio 4-2:
[0225]
[0226] A una solución de 5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (200 mg, 0,93 mmol, 1,00 equiv) en DMF (10 mL) se añadió DSC (432 mg, 1,69 mmol, 1,82 equiv). Tras agitar durante 2 h a temperatura ambiente y 4 h a 60 °C, la solución resultante se diluyó con EA (60 mL). La mezcla se lavó con agua (30 mL) dos veces y salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 260 mg de N-[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de 2,5-dioxopirrolidin-1-il como sólido amarillo. Este sólido amarillo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. LRMS (ES) m/z 357 (M+H).
2. Síntesis del compuesto 62:
[0227]
[0228] A una solución de 2,5-dioxopirrolidin-1-il N-[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamato (60 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv) en ACN (5 mL) se añadieron piridin-3-amina (40 mg, 0,43 mmol, 2,52 equiv) y TEA (100 mg, 0,99 mmol, 5,87 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h, se concentró al vacío y se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, XBridge Shield Rp 18 OBD Column, 5um,19*150mm; fase móvil, agua (0,05% NH<3>H<2>O) y ACN (20,0% ACN hasta 50,0% en<8>min); Detector, UV 254nm. Se obtuvieron 10 mg (18%) de 1-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-(piridin-3-il)urea (Compuesto 62) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 336 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm)<6>8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 7.93 (ddd,J= 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.44 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd,J= 8.4, 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.24 (q,J= 8.0 Hz, 1H), 2.99 (dd,J= 8.1, 5.1 Hz, 1H), 2.88 (q,J= 8.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H).
[0229] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 62:
Ejemplo 5
Síntesis del compuesto 100
1. Síntesis del intermedio 5-2:
[0230]
[0231] A una solución de clorhidrato de (1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (44,4 g, 178,8 mmol, 1 equiv) en DCM (330 mL) a 0 °C se añadió TEA (39,8 g, 393,3 mmol, 2,2 equiv) y una solución de (Boc)<2>O (42,9 g, 196,3 mmol, 1,1 equiv) en DCM (120 mL) gota a gota durante 1 hora. La mezcla se agitó a t.r. durante 3 h. Se añadió agua (500 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (500 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con solución acuosa de NH<4>O (500 mL) y dos veces con salmuera (500 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 57,4 g (92%) de A/-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de ferc-butilo como sólido blanco.
2. Síntesis del intermedio 5-3:
[0232]
[0233] A una solución de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamatodetere-butilo (57,4 g, 184 mmol, 1,0 equiv) en una mezcla de dioxano (285 mL) y agua (285 mL) se agregó acetato de potasio (36.0 g, 367 mmol, 2,0 equiv), K4Fe(CN)6.3H2O (31,1 g, 73,5 mmol, 0,4 equiv), XPhos (1,3 g, 2,8 mmol, 0,015 equiv) y precatalizador Xphos de 2a generación (2,2 g, 2,8 mmol, 0,015 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h, se enfrió a t.r. y se filtró para eliminar los sólidos. La capa acuosa se extrajo con EA (500 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presión reducida y se trituraron con una mezcla de acetato de etilo y hexanos (300 mL, 1/10) para dar 42 g (88%) de N-[(1R)-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo como sólido amarillo claro. LRMS (ES) m/z 203 (M+H-56).
3. Síntesis del intermedio 5-4:
[0234]
[0235] A una solución de N-[(1R)-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo (42,2 g, 163,4 mmol, 1 equiv) en etanol (420 mL) se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (22,7 g, 326,7 mmol, 2,0 equiv) y TEA (33,1 g, 326,7 mmol, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h, se concentró a presión reducida, se disolvió en EA (1 L), se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida para dar 54,6 g (98%) de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo como sólido blanquecino. LRMS (ES) m/z 292 (M+H).
4. Síntesis del intermedio 5-5:
[0236]
[0237] A una solución de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo (54,6 g, 187,4 mmol, 1 equiv) en dioxano (500 mL) se añadió 2,2-difluoroacetil 2,2- difluoroacetato (34,2 g, 196,8 mmol, 1,05 equiv). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h y a 100 °C durante 2 h. La solución se enfrió a RT y se vertió en agua (500 mL). La capa acuosa se extrajo con EA (500 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 L), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida para dar 53,2 g (73%) de N-[(1 R)-5-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiarol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 295 (M+H-56).
5. Síntesis del intermedio 5-6:)
[0238]
[0239] A una solución de N-[(1R)-5-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terebutilo (53,2 g, 151,4 mmol, 1 equiv) en DCM (375 mL) se añadió HCl (4 M en dioxano, 125 mL, 4,1 mol, 27,2 equiv). La mezcla se agitó a rt durante 3 h y se diluyó con acetato de etilo (300 mL). El precipitado se recogió y se secó a alto vacío para dar 44 g (94%) de clorhidrato de (1R)-5-[5-(d¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na como sólido blanquec¡no. LRMS (ES) m/z 235 (M+H-17).
6. Síntes¡s del compuesto 100:
[0240]
[0241] A una soluc¡ón de ác¡do 2-met¡l-1,3-oxazol-5-carboxíl¡co (10,0 g, 78,3 mmol, 1,0 equ¡v) en DMF (220 mL) se añad¡eron HOAt (16,0 g, 117,4 mmol, 1,5 equ¡v), EDCI (22,5 g, 117,4 mmol, 1,5 equ¡v) y DIEA (40,5 g, 313,1 mmol, 4,0 equ¡v). La mezcla se ag¡tó durante 15 m¡n y se añad¡ó clorh¡drato de (1R)-5-[5-(d¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (22,6 g, 78,3 mmol, 1,05 equ¡v). La mezcla se dejó ag¡tar durante toda la noche. Se añad¡ó agua helada (700 mL) y la mezcla se ag¡tó durante 1 h más. El prec¡p¡tado se recog¡ó, se d¡solv¡ó en EA (500 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se tr¡turó con una mezcla de EA y PE (700 mL, 1/20) para dar 26 g del sólido marrón claro. Este lote se comb¡nó con otro real¡zado s¡gu¡endo el m¡smo proced¡m¡ento (se obtuv¡eron 7,5 g a part¡r de 24,33 mmol de am¡na). Los productos comb¡nados se d¡solv¡eron en una mezcla de DCM y MeOH (500 mL, 10/1), se concentraron a -100 mL de volumen y se d¡luyeron con hexano (1 L). El prec¡p¡tado se recog¡ó y se secó para dar 32,8 g de (R)-W-(5-(5-(d¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-2-met¡loxazol-5-carboxam¡da (Compuesto 100) como sól¡do blanquec¡no. LRMS (ES) m/z 361 (M+H). 1H-NMR: (400 m Hz , Cloroformo-d,p p m )58.03 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.88 (t,J= 52.2 Hz, 1H), 6.42 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 5.74 (q,J= 8.0 Hz, 1H), 3.14 (ddd,J= 16.2, 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.02 (dt,J= 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.76 (dtd,J= 13.0, 7.9, 3.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.01 (dq,J= 13.0, 8.5 Hz, 1H).
[0242] Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descr¡to para el Compuesto 100:
Ejemplo 6
Síntes¡s del compuesto 107
1. Síntes¡s del ¡ntermed¡o 6-2:
DIEA (630 mg, 3,00 equ¡v) y HATU (928 mg, 2,44 mmol, 1,50 equ¡v). La mezcla se ag¡tó durante 15 m¡n y se añad¡ó 5-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (350 mg, 1,63 mmol, 1,00 equ¡v). La mezcla se ag¡tó durante una noche, se diluyó con EA (100 mL), se lavó con salmuera (100 mL) tres veces, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/3) para dar 390 mg (74%) de 1-mef/l-N-[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1H-pirazol-5-carboxamida como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 324 (M+H).
2. Síntesis del compuesto 107:
[0245]
[0246] La mezcla racémica (390 mg) se purificó por HPLC Prep. Quiral con las siguientes condiciones. (HPLC Prep.-009): Columna, Chiralpak ID-2, 2*25cm, 5um; fase móvil, Hex y etanol (mantener 25,0% etanol- durante 20 min); Detector, UV 220/254nm. Esta separación proporcionó 114,5 mg (29%) de (R)-1-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 107) como sólido blanco. LRMS (e S) m/z 324 (M+H). 1H-NMR: (DMSO, 400MHz,p p m ):6 8.84-8.82 (1H, d,J= 8.0), 7.89-7.86 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 6.92 (1H, s), 5.60-5.53 (1H, dd,J= 8.4, 16.8), 4.11 (3H, s), 3.10-3.04 (1H, m), 2.97-2.89 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.50 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m) Ejemplo 7
Síntesis del compuesto 108
1. Síntesis del intermedio 7-2:
[0247]
[0248] A una solución de 3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-amina (480 mg, 2,25 mmol, 1,0 equiv) en DMF (10 mL) se añadió ácido 2-metilpiridin-4-carboxílico (620 mg, 4.5 mmol, 2,0 equiv), HATU (1,3 g, 3,4 mmol, 1,5 equiv) y DlEA (876 mg, 6,8 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h, se diluyó con EA (100 mL), se lavó con salmuera (30 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 70/30) para obtener 460 mg (61%) de N-[3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida como sólido marrón.
2. Síntesis del intermedio 7-3:
[0249]
[0250] A una solución de N-[3-bromo-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (450 mg, 1,4 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (5 mL) se añadió K4Fe(CN)6.3H2O (586 mg, 1,4 mmol, 1,0 equiv), X-phos (67 mg, 0,14 mmol, 0,1 equiv), 2nd-Xphos (105 mg, 0,14 mmol, 0,1 equiv), KOAc (266 mg, 2,7 mmol, 2,0 equiv) y agua (5 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 6 h, se enfrió a t.r., se diluyó con EA (100 mL), se lavó con salmuera (30 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 99/1) para obtener 40 mg (11%) de N-[3-ciano-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida como sólido marrón.
3. Síntesis del intermedio 7-4:
[0251]
[0252] A una solución deN -[3 -c ia n o -5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (40 mg, 0,14 mmol, 1,0 equiv) en MeOH (6 mL) se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (20 mg, 0,3 mmol, 2,0 equiv) y bicarbonato sódico (36 mg, 0,4 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 5 h, se enfrió a t.r. y se concentró a presión reducida para obtener 50 mg de N-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida como sólido blanco.
4. Síntesis del compuesto 108:
[0253]
[0254] A una solución de N-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (45 mg, 0,14 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (5 mL) se añadió propanoato de propanoilo (56 mg, 0,4 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h, se enfrió a t.r. y se concentró a presión reducida. A continuación se añadió xileno (5mL) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 2 h, se enfrió a t.r., se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (Columna, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150mm 5um; fase móvil, agua con 0,05% NH<3>H<2>O y ACN (20,0% ACN hasta 40,0% en 8 min, hasta 100,0% en 5 min, hasta 0% en 1 min); Detector, UV 210/254nm. Esta purificación proporcionó 12,3 mg (24%) deN -(3 -(5 -e íil-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-3 - il) -6 ,7 -d /h /d ro -5 H -c /d o p e n ta [b ]p ir id in -7 - il) -2 -metilisonicotinamida (Compuesto 108) como sólido blanco. L<r>MS (ES) m/z 350 (M+H). 1H-NMR: (300 M<h z>, D<m>S<o>-d6,pp m ):69.09 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.94 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.55 (dd,J= 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.68 -7.60 (m, 1H), 7.56 (dd,J= 5.1, 1.6 Hz, 1H), 5.54 (q,J= 8.5 Hz, 1H), 3.14 -2.98 (m, 2H), 3.02 -2.84 (m, 2H), 2.62 -2.48 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.01 (dq,J= 12.6, 9.0 Hz, 1H), 1.31 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 8
Síntesis del compuesto 122
1. Síntesis del intermedio 8-2:
[0255]
[0256] A una solución de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (592 mg, 479 mmol, 1,0 equiv) en DMF (10 mL) se añadieron DIEA (1,8 g, 13,9 mmol, 3,0 equiv) y HATU (2,7 g, 7,1 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó durante 15 min y se añadió 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina (1 g, 4,7 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante una noche, se diluyó con EA (200 mL), se lavó con salmuera (200 mL) tres veces, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/1) para dar 1,3 g (86%) de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamidacomo sólido blanquecino.
2. Síntesis del intermedio 8-3:
[0257]
[0258] A una solución de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (1,4 g, 4,4 mmol, 1,0 equiv) en DMF (10 mL) se añadió CuCN (587 mg, 6,6 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a 160 °C durante 2 días, se diluyó con EA (200 mL), se lavó con salmuera (200 mL) tres veces, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/2) para dar 530 mg (45%) de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida como sólido blanquecino.
3. Síntesis del intermedio 8-4:
[0259]
[0260] A una solución de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (530 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv) en MeOH (8 mL) se añadieron bicarbonato sódico (250 mg, 1,5 equiv) y cloruro de hidrógeno de hidroxilamina (164 mg, 2,4 mmol, 1,2 equiv). La mezcla se calentó a 60°C durante 2 h y se concentró a presión reducida para dar 580 mg de N-[6-(N-h/'drox/'carbamim/'do/'l)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida como sólido amarillo claro. Este sólido amarillo claro se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
4. Síntesis del intermedio 8-5:
[0261]
[0262] A una solución de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (190 mg, 0,6 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (5 mL) se añadió (1,1-dimetoxietil)dimetilamina (168 mg, 1,3 mmol, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h, se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC Prep. utilizando las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 5um,19*150mm; fase móvil, Agua (0,05% NH<3>.H<2>O) y ACN (25,0% ACN hasta 45,0% en 8 min); Detector, UV 220nm. Esta purificación proporcionó 133 mg de 7-mef/'l-N-[6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]-1H-pirazol-5-carboxamida como sólido blanco. LRMS (ES) m/z. 326 (M+H). 1H-NMR: (CD<3>OD, 400MHz, ppm): 67.67-7.65 (1H, d,J= 8.0), 7.54-7.45 (3H, m), 6.82 (1H, m), 5.89-5.85 (1H, m), 4.86-4.84 (1H, m), 4.51-4.48 (1H, dd,J= 5.2, 9.6), 4.17 (3H, s), 2.66 (3H, s)
5. Síntesis del compuesto 122:
[0263]
[0264] La mezcla racémica (95 mg) se purificó por HPLC Prep. Quiral con las siguientes condiciones: (HPLC Prep.-004): Columna, CHIRAL ART Celulosa-SB, 2*25cm, 5um; fase móvil, Hex- y etanol- (mantener 50,0% etanol- en 9 min); Detector, UV 254/220nm Esta purificación dio como resultado 28,3 mg (30%) de (S)-1-metil-N-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 122) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 326 (M+H). 1H-NMR: (CD<3>OD, 300MHz,p p m ):67.62-7.59 (1H, dd,J= 1.2, 7.8), 7.49-7.40 (3H, m), 6.77-6.76 (1H, d,J= 2.1), 5.84-5.79 (1H, dd,J= 4.8, 8.7), 4.80-4.77 (1H, m), 4.47-4.42 (1H, dd,J= 4.8, 9.9), 4.11 (3H, s), 2.61 (3H, s)
[0265] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 122:
EJEMPLO 9:
Síntesis del compuesto 124
1. Síntesis del intermedio 9-2:
[0266]
[0267] A una solución de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (592 mg, 4.7 mmol, 1,0 equiv) en DMF (10 mL) se añadieron DIEA (1,8 g, 13,9 mmol, 3,0 equiv) y HATU (2,7 g, 7,1 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó durante 15 min y a continuación se añadió 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina (1 g, 4,7 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con salmuera (200 mL) tres veces, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/1) para dar 1,3 g (86%) de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida como sólido blanquecino.
2. Síntesis del intermedio 9-3:
[0268]
[0269] A una solución de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (1,4 g, 4,4 mmol, 1,0 equiv) en DMF (10 mL) se añadió CuCN (587 mg, 6,6 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a 160 °C durante 2 días, se diluyó con EA (200 mL), se lavó con salmuera (200 mL) tres veces, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/2) para dar 530 mg (45%) de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida como sólido blanquecino.
3. Síntesis del intermedio 9-4:
[0270]
[0271] A una solución de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (530 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv) en MeOH (8 mL) se añadieron bicarbonato sódico (250 mg, 1,5 equiv) y cloruro de hidrógeno de hidroxilamina (164 mg, 2,4 mmol, 1,2 equiv). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h y se concentró a presión reducida para dar 580 mg de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida como sólido amarillo claro. Este sólido amarillo claro se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
4. Síntesis del intermedio 9-5:
[0273] A una solución de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (190 mg, 0,6 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (5 mL) se añadió 2,2-difluoroacetil 2,2-difluoroacetato (220 mg, 1,3 mmol, 2,0 equiv) gota a gota. Tras agitar a 80 °C durante 2 h, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, XBridge Shield r P18 OBD Column, 5um,19*150mm; fase móvil, agua (0,05% NH<3>H<2>O) y ACN (33,0% ACN hasta 55,0% en 8 min); Detector, UV 220nm. Esta purificación proporcionó 130 mg de N [6-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiarol-3-il]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 362 (M+H).
5. Síntesis del compuesto 124:
[0274]
[0275] La mezcla racémica (85 mg) se purificó por HPLC Prep. Quiral utilizando las siguientes condiciones: (HPLC Prep.-004): Columna, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25cm,5um; fase móvil, Hex- y etanol- (mantener 35,0% etanol- en 8 min); Detector, UV 254/220nm. Esta purificación proporcionó 26,8 mg (32%) de(S)-N-(6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 124) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 362 (M+H). 1H-NMR: (CD<3>OD, 300MHz, ppm): 67.70-7.67 (1H, dd,J= 1.5, 7.8), 7.54-7.50 (2H, m), 7.41-7.40 (1H, m), 7.34 7.00 (1H, t,J= 51.9), 6.77-6.76 (1H, d,J= 2.1), 5.86-5.81 (1H, dd,J= 5.1, 9), 4.86-4.79 (1H, m), 4.49-4.44 (1H, dd,J= 5.1, 9.9), 4.11 (3H, s).
Ejemplo 10
Síntesis del compuesto 139
1. Síntesis del intermedio 10-2:
[0276]
[0277] A una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-1 tf-inden-1-ona (100 g, 474 mmol, 1,00 equiv) en metanol (1,5 L) se añadió formiato de amonio (300 g, 4,76 mol, 10,0 equiv). Tras agitar durante 1 h, se añadió NaB^CN (90 g, 1,43 mol, 3,02 equiv). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/10) para obtener 64 g (64%) de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina como sólido marrón.
2. Síntesis del intermedio 10-3:
[0278]
[0279] A una solución de ácido 2-metilpiridin-4-carboxílico (1,95 g, 14,2 mmol, 1,00 equiv) en DMF (20 mL) se añadieron DIEA (5,5 g, 42,6 mmol, 3,00 equiv) y H<a>TU (8,1 g, 21,3 mmol, 1,50 equiv). Tras agitar a t.r. durante 15 min, se añadió 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (3,0 g, 14,2 mmol, 1,00 equiv) y la solución se agitó durante 3 h. La solución resultante se diluyó con solución acuosa de NH<4>Cl y se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante columna de gel de sílice (EA/PE = 2/1) para obtener 4 g (85%) de N-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1iÍ)-2-metilpiridin-4-carboxamida como sólido amarillo.
3. Síntesis del intermedio 10-4:
[0280]
[0281] A una solución de N-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpiridin-4-carboxamida (4,28 g, 13,0 mmol, 1,00 equiv.00 equiv) en una mezcla de etanol (120 mL) y DMSO (12mL) se añadieron TEA (3,9 g, 38,6 mmol, 3,00 equiv) y Pd(dppf)a<2>.CH<2>Cl<2>(1,06 g, 1,3 mmol, 0,1 equiv). A continuación, esta mezcla se cargó con CO (20 atm). La mezcla se agitó a 120 °C bajo CO durante 2 días, se purgó para liberar CO, se vertió en agua y se extrajo con EA tres veces. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 3/2) para obtener 3,5 g (83%) de 1-(2-metilpiridin-4-amido)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato de etilo como sólido amarillo.
4. Síntesis del intermedio 10-5:
[0282]
[0283] A una solución de 1-(2-metilpiridina-4-amido)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato de etilo (1,2 g, 3,70 mmol, 1,00 equiv) en etanol (10 mL) se añadió hidróxido de sodio (300 mg, 7,50 mmol, 2,03 equiv) en agua (2 mL). Tras agitar durante 12 h a temperatura ambiente, el pH de la solución se ajustó a 4-5 con HCl (1 N). Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron en estufa para obtener 0,9 g (82%) de ácido 1-(2-metilpiridin-4-amido)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxílico como sólido blanco.
5. Síntesis del intermedio 10-6:
[0284]
[0285] A una solución de ácido 1-(2-metilpiridin-4-amido)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxílico (300 mg, 1,01 mmol, 1,00 equiv) en DMF (5 mL) se añadieron DIEA (523 mg, 4,05 equiv) y HATU (578 mg, 1,52 mmol, 1,50 equiv). Tras agitar durante 15 min a t.r., se añadió prop-2-in-1-amina (167 mg, 3,03 mmol, 3,00 equiv). La mezcla se continuó agitando durante 2 h y se purificó mediante Combi-Flash con una columna C18: fase móvil, Fase móvil A: Agua (0,05% NH<4>HCO<3>en H<2>O), Fase móvil B: ACN; Caudal: 50 mL/min. Gradiente: 5%B a 70%B en 26 min; Detector, UV 254 nm. Se obtuvieron 160 mg (47%) de N-[5-[(prop-2-in-1-il)carbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piridina-4-carboxamida de 2-metil como sólido blanco.
6. Síntesis del intermedio 10-7:
[0286]
[0287] A una solución de 2-metil-N-[5-[(prop-2-in-1-il)carbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piridin-4-carboxamida (150 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv) en DCE (5 mL) se añadió FeCh (37 mg, 0,23 mmol, 0,50 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 días, se concentró a presión reducida y se purificó mediante Combi-Flash con columna C18: fase móvil, fase móvil A: Agua (0,05% NH<4>HCO<3>en H<2>O), Fase móvil B: ACN; Caudal: 50 mL/min. Gradiente: 5 % B a 70 % B en 36 min; Detector, UV 254 nm. Se obtuvieron 91,7 mg (61%) de 2-mef/l-N-[5-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]] piridina-4-carboxamida como sólido blanco.
7. Síntesis del compuesto 139:
[0288]
[0289] La mezcla racémica (80 mg) se purificó por HPLC Prep. Quiral. Columna: Chiralpak IB, 2*25cm, 5um; Fase móvil A:Hex--HPLC, Fase móvil B: EtOH--HPLC; Caudal: 20 mL/min. Gradiente: 30 B a 30 B en 8 min; 220/254 nm; RT1:5,20; RT2:6,55. Se obtuvieron 32,4 mg (41%) de (R)-2-met//-A/-(5-(5-metiloxazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il])isonicotinamida (Compuesto 139) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 334 (M+H). 1H-NMR: (CD<3>OD, 300MHz,pp m ):88.55-8.53 (1H, d,J= 5.4), 7.88-7.83 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.63-7.61 (1H, d,J= 5.1), 7.43-7.41 (1H, d,J= 7.8), 6.90 (1H, s), 5.71-5.65 (1H, t,J= 7.8), 3.20-3.10 (1H, m), 3.08-2.94 (1H, m), 2.70-2.60 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m).
[0290] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 139:
Ejemplo 11
Síntesis del compuesto 141
1. Síntesis del intermedio 11-2:
[0291]
[0292] A una solución de W-[(7R)-5-(W-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]]carbamatodetere-butilo (22 g, 75,5 mmol, 1,0 equiv) en piridina (350 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (8,7 g, 82,8 mmol, 1,1 equiv). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h y después a 100 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió a continuación a t.r., se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 15/85) para dar 15 g (58%) de W-[(1R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 286 (M+H-56).
2. Síntesis del intermedio 11-3:
[0293]
[0294] A una solución de A/-[(1R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo (2,9 g, 8,4 mmol, 1,0 equiv) en D<c>M (42 mL) se añadió HCl (4M en dioxano, 21 mL, 10,0 equiv). La mezcla se agitó durante una noche y el precipitado se recogió y se secó para dar 2,9 g de dihidrocloruro de (1R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 225 (M+H-17).
3. Síntesis del compuesto 141:
[0295]
[0296] A una solución de ácido 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxílico (5 g, 39,1 mmol, 2,3 equiv) en DMF (150 mL) se añadieron HOAt (6 g, 44,1 mmol, 2,5 equiv), EDCI (8 g, 41 .7 mmol, 2,5 equiv), DIEA (11,3 g, 87,4 mmol, 5,0 equiv), y clorhidrato de (7R)-5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (4,8 g, 17,3 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente, se calentó a 60 °C durante 4 h, se enfrió a t.r., se diluyó con EA (300 mL), se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH, 95/5) para dar un producto intermedio. Este producto intermedio se trituró con una mezcla de hexano y EA (15/1) para dar 4,75 g (88%) de producto como sólido gris. Este lote se combinó con el anterior (se obtuvieron 6,5 g a partir de 11,6 g de amina). La mezcla se disolvió en DCM (120 mL) y se añadió al n-hexano (1,5 L) gota a gota con agitación. El precipitado se recogió y se secó para obtener 10,8 g de(R)-N-(5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-met/l-2H-tetrazol-5-carboxam/da(Compuesto 141) como sólido blanquecino. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, Cloroformo-d, ppm) 57.95 (s, 1H), 7.91 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 5.78 (q,J= 7.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 3H), 3.11 (ddd,J= 16.2, 8.8, 3.8 Hz, 1H), 2.98 (dt,J= 16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.75 (dtd,J= 12.0, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 2.25 (ddd,J= 9.6, 7.4, 4.1 Hz, 1H), 2.03 (dq,J= 12.9, 8.2 Hz, 1H), 1.45 -1.19 (m, 4H).
[0297] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 141:
z(Continuación)
Continuación
(Continuación)
(Continuación)
N .° d e cora R M S (E S ) m /z co m R M S IE S) m /z 470 M H = 380 ,1 681 M -H = 36 l 471 H -tB u -423 , 682 M H = 4 I 5
472 M -JT = 382 ,2 683 M -H = 372
473 M H -396.1 684 M * H = 387
475 M - H = 381,2 685 M H 407
476 V 1 -H = 3 % ,2 686 M -H = 404
477 M H -421 ,1 687 M l 1=372 478 M H = 457 ,l 688 M -I [= 355
479 M -H = 436 ,2 689 M H = 355
48 0 M -H = 436 ,2 690 M -H = 355
481 \1 - H = 422 ,2 691 M - H - 356
484 M - H - 379 ,2 692 M H -356
485 M H = 39 S ,2 693 M - 11=371
486 M - H = 354 , l 694 M H = 398 487 M H -310 ,1 695 M —I f= 398 488 M - H = 338 , l 696 M -H = 37 ] 489 M H = 336 f l 697 M - H - 356 490 M H = 340 fl 698 M - H - 356 491 M -H = 313 ,l 702 M -H = 338
492 M H -410 ,1 703 M I [= 326
493 M H = 4 l 1,1 704 M -H = 368 495 M ~ H = 410 ,i 705 M -H = 336 496 M -H = 368 ,l 706 M -H = 350 497 VI *11=368,1 715
498 M - 11=368,1 716 M -11=371
499 M H -34 Q , 1 720 M f 1=377
500 M H -43 Q J 721 M -H = 379
501 M -H = 416 ,1 722 M -H = 394
502 M -H -326.1 725 M - H - 364
503 M l1=442,2 726 M -H = 364
504 M 11=412,2 728 M -1 [ - 394
505 M -H = 352 ,l M -H = 394
506 \1 -H = 394 ,1 730 M H -371(Continuación)
Ejemplo 12
Síntesis del compuesto 142
1. Síntesis del intermedio 12-2:
[0298]
[0299] A una solución de N-[(1R)-5-(N/-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo (50,0 g, 172 mmol, 1,00 equiv) en dioxano (500 mL) se añadió 2-metilpropanoato de metilo (28,5 g, 180 mmol, 1,1 equiv). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h y después a 100 °C durante 6 h, se enfrió a t.r., se diluyó con EA (500 mL), se lavó con agua (300 mL) y salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/9) para dar 47 g (79%) de N-[(1R)-5-[-5-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]]carbamatodetere-butilo como sólido blanco.
2. Síntesis del intermedio 12-3:
[0300]
[0301] A una solución de A/-[(1R)-5-[5-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo (21,2 g, 61,7 mmol, 1,0 equiv) en DCM (400 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 155 mL, 10,0 equiv). La mezcla se agitó a t.r. durante una noche y el sólido se recogió y se secó para obtener 16,3 g (83%) de clorhidrato de (1 R)-5-[5-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina como sólido blanco.
3. Síntesis del compuesto 142:
[0302]
[0303] A una solución de ácido 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxílico (37,8 g, 295 mmol, 1,5 equiv) en DMF (500 mL) se añadieron HOAt (40,1 g, 295 mmol, 1,5 equiv), EDCI (56.7 g, 296 mmol, 1,50 equiv), DIEA (lo2 g, 785 mmol, 4,0 equiv), y clorhidrato de (1R)-5-[5-(propan-2il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (55,0 g, 197 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h y se combinó con otros 4 lotes realizados siguiendo el mismo procedimiento (escala de 3,6, 35,7, 197 y 197 mmol de amina SM) para su posterior elaboración. A las soluciones combinadas se añadió agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con más agua y se volvió a disolver en DCM. La solución de DCM se lavó con agua y solución saturada de NH<4>Cl, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 210 g de (R)-N-(5-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrazol-5-carboxamida (Compuesto 142) como sólido blanquecino. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1H-NMR: (300 MHz, Cloroformod,p p m ) 57.97(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd,J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.77 (q,J=7.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.26 (hept,J=7.0 Hz, 1H), 3.10 (ddd,J=16.2, 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.97 (dt,J=16.1, 8.0 Hz, 1H), 2.83 -2.65 (m, 1H), 2.02 (dt,J= 13.0, 8.1 Hz, 1H), 1.44 (d,J=7.0 Hz, 6H).
Ejemplo 13
Síntesis del compuesto 143
1. Síntesis del intermedio 13-2:
[0304]
[0305] A una solución de N-[(1R)-5-(N-h/drox/carbam/m/do/l)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]]carbamatodeferc-butilo (4 g, 13,7 mmol, 1,0 equiv) en piridina (80 mL) se añadió cloruro de ciclobutanocarbonilo (2 g, 16,9 mmol, 1,2 equiv). La mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h y después a 100 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió a continuación a t.r., se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 5/95) para dar 3,3 g (68%) de N-[(1R)-5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodeferc-butilo como sólido blanquecino.
2. Síntesis del intermedio 13-3:
[0306]
[0307] A una solución de N-[(7R)-5-(5-c¡clobut¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-¡l]carbamatodeferc-but¡lo (3 g, 8,4 mmol, 1,0 equ¡v) en d¡clorometano (60 mL) se añad¡ó cloruro de h¡drógeno (4 M en d¡oxano, 21 mL, 10,0 equ¡v). La mezcla se ag¡tó a t.r. durante una noche y el prec¡p¡tado se recog¡ó y se secó para dar 2 g (81%) de clorhidrato de (1R)-5-(5-ddobut¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na como sólido blanco.
3. Síntes¡s del compuesto 143:
[0308]
[0309] A una soluc¡ón de ác¡do 2-met¡l-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxíl¡co (1,0 g, 7,8 mmol, 1,3 equ¡v) en DMF (100 mL) se añad¡ó clorhidrato de (1R)-5-(5-c¡clobut¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (1,8 g, 6,2 mmol, 1,0 equ¡v).8 g, 6,2 mmol, 1,0 equ¡v), HOAt (1,5 g, 11,0 mmol, 1,8 equ¡v), EDCI (2,1 g, 11,0 mmol, 1,8 equ¡v) y DIEA (4,0 g, 31,0 mmol, 5,0 equ¡v). La mezcla se ag¡tó durante 30 m¡n y se añad¡eron EA (100 mL) y agua (100 mL). La capa acuosa se extrajo con EA (50 mL) tres veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co anhidro, se concentraron a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡caron med¡ante una columna C18 con ACN:<h2o>(35:65) como eluyente para dar 946 mg (42%) de(R)-N-(5-(5-c¡clobut¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-¡l)-2-mef//-2H-fefrazo/-5-carboxam/da(Compuesto 143) como sól¡do blanco. LRMS (ES) m/z 366.0 (M+H). 1H NMR: (300 MHz, Metanol-d<4>,ppm ):88.01 - 7.88 (m, 2H), 7.44 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 5.74 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 3.00 (dd,J= 16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.45 (m, 5H), 2.32 - 2.05 (m, 3H).
Ejemplo 14
Síntes¡s del compuesto 183
[0310]
[0311] A una soluc¡ón de ác¡do 2-met¡l-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxíl¡co (5 g, 39,0 mmol, 1,00 equ¡v) en DMF (150 mL) se añad¡eron HOAt (9,6 g, 70,5 mmol, 1,8 equ¡v), EDCI (13,5 g, 70 .4 mmol, 1,0 equ¡v), DIEA (19,2 g, 148,2 mmol, 3,80 equ¡v), y una soluc¡ón de (1R)-5-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (9,0 g, 39,0 mmol, 1,0 equ¡v) en DMF (50 mL). La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 3 h, se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se vert¡ó en DCM (1 L) y agua (1 L). La capa acuosa se extrajo con DCM (500 mL) c¡nco veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón saturada de NH<4>Cl (500 mL) c¡nco veces, se secaron sobre sulfato sód¡co anhidro, se concentraron a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡caron med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EA/PE, 2/3) para dar 8,7 g (66 %) de (R)-N-(5-(5-et¡l-1,2,4oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metil-2H-tetrarol-5-carboxamida (Compuesto 183) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 340 (M+H). 1H-NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 69.42 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.34 (d,J=7.9 Hz, 1H), 5.58 (q,J= 8.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.14 - 2.80 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m,1H),2.13 (dq,J= 12.5, 8.7 Hz, 1H), 1.31 (t,J= 7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 15
Síntesis del compuesto 184
1. Síntesis del intermedio 15-2:
[0312]
[0313] A una solución de N-[(2,3R)-1-(A/-hidroxicarbamimidoil)-5-dihidro-1H-inden-1-il] carbamato de tere-butilo (1 g, 16 mmol, 54,9 equiv) en dioxano (1.0 mL) se añadió propanoil propanoato (300 g, 8,4 mmol, 64,5 equiv). La mezcla se agitó a 105 °C durante 8 h, se enfrió a t.r., se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/9) para dar 17,5 g (97%) de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato dete re-butilo como sólido blanco.
2. Síntesis del intermedio 15-3:
[0314]
[0315] A una solución de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiarol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo (17,6 g, 53,4 mmol, 1,0 equiv) en DCM (120 mL) se añadió TFA (24 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró a presión reducida. A continuación, la mezcla se vertió en etanol (50 mL) y agua (5 mL) y el pH se ajustó a 12 con solución de hidróxido sódico (2 N). A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano (200 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 11,2 g de (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina como un aceite marrón.
3. Síntesis del compuesto 184:
[0316]
[0317] A una solución de ácido 1-metiMH-p¡razol-4-carboxílico (6,1 g, 48,4 mmol, 1,0 equiv) en DMF (300 mL) se añadieron DIEA (12,6 g, 97,5 mmol, 2,0 equiv), HOAt (19,8 g, 145,8 mmol, 3,0 equiv), y e Dc I (28 g, 146,1 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se agitó durante 15 min y a continuación se añadió (1R)-5-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡l^¡dro-1H-inden-1-amina (11,2 g, 48,9 mmol, 1,0 equiv). A continuación, la mezcla se agitó durante 3 h, se diluyó con DCM, se lavó con solución de NH<4>Cl tres veces, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 74/26) para dar un producto intermedio. El producto intermedio se trituró con una mezcla de EA y PE (1/10) para obtener 14,5 g (88%) de (R)-W-(5-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡l^¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 338 (M+H). 1H-NMR: (D<m>SO, 300MHz, ppm): 58.41 (1H, d,J= 8.4 Hz), 8.16 (1H, s), 7.91-7.79 (3H, m), 7.34 (1H, d,J= 7.9 Hz), 5.53 (1H, q,J= 8.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.13 2.81 (4H, m), 2.44 (1H, dd,J= 7.9, 4.7 Hz), 1.95 (1H, m), 1.33 (3H, t,J= 7.5 Hz).
Ejemplo 16
Síntesis del compuesto 196
1. Síntesis del intermedio 16-2:
[0318]
[0319] A una solución de 5-bromopiridin-3-ol (25 g, 144 mmol, 1,0 equiv) en agua (500 mL) se añadieron carbonato sódico (45,9 g, 434 mmol, 3,0 equiv) e I<2>(36,6 g, 144 mmol, 1,00 equiv) en porciones durante un periodo de 3 h. La mezcla se agitó durante 1 h y se llevó a pH 7 con cloruro de hidrógeno (2 N). El precipitado resultante se recogió y se secó para obtener 39 g (91%) de 5-bromo-2-¡odop¡r¡d¡n-3-ol como sólido blanco.
2. Síntesis del intermedio 16-3:
[0320]
[0321] A una solución de 5-bromo-2-yodopiridin-3-ol (39,5 g, 132 mmol, 1,1 equiv) en ACN (600 mL) se añadió carbonato potásico (54,5 g, 396 mmol, 3,0 equiv) y BnBr (23,6 g, 138 mmol, 1,05 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C. Se añadió BnBr (23,6 g, 138 mmol, 1,05 equiv). La mezcla se agitó a t.r. durante 5,5 h, se enfrió a 0 °C y se extinguió con la adición gota a gota de agua a 0 °C. Los sólidos se recogieron por filtración y se trituraron con EA al 5% en PE (100 mL) para obtener 44,4 g (86%) de 3-(benc¡lox¡)-5-bromo-2-yodop¡r¡d¡na como sólido blanco.
3. Síntesis del intermedio 16-4:
[0322]
[0323] A una solución de 3-(benciloxi)-5-bromo-2-yodopiridina (40 g, 103 mmol, 1,0 equiv) en THF (1 L) enfriada a -20 °C se añadió i-PrMgCl.LiCl (1,3 M en THF, 87 mL, 103 mmol, 1,1 equiv) gota a gota. La mezcla se agitó a -20 °C durante 2 h y se añadió DMF (11,2 g, 154 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h a t.r., se enfrió de nuevo a -20 °C y se extinguió con solución acuosa de NH<4>CL La solución resultante se extrajo con EA (500 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL) dos veces, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/10) para dar 28 g (93%) de 3-(benciloxi)-5-bromopiridina-2-carbaldehído como sólido blanquecino.
4. Síntesis del intermedio 16-5:
[0324]
[0325] A una solución de 3-(benciloxi)-5-bromopiridina-2-carbaldehído (27 g, 92,4 mmol, 1,0 equiv) en DCM (600 mL) enfriado a 0 °C se añadió FeCh (30 g, 185 mmol, 2,00 equiv). La mezcla se agitó a t.r. durante 2 h, se vertió en agua (1 L) y se extrajo con DCM (500 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL) tres veces, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/10) para dar 11 g (59%) de 5-bromo-3-hidroxipiridina-2-carbaldehído como sólido amarillo claro.
5. Síntesis del intermedio 16-6:
[0326]
[0327] A una solución de 5-bromo-3-hidroxipiridina-2-carbaldehído (11 g, 54,5 mmol, 1,0 equiv) en DMSO (200 mL) se añadieron yoduro de trimetil(oxo)-<6>-sulfanilio (30 g, 136 mmol, 2,5 equiv) y t-BuOK (15,3 g, 136 mmol, 2,5 equiv) en porciones durante un periodo de 20 min. La mezcla se agitó a t.r. durante 1 h, se enfrió a 0 °C y se extinguió con solución saturada de NH<4>Cl (300 mL) a 0 °C. La solución resultante se extrajo con EA (100 mL) cuatro veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/3) para dar 7,6 g (65%) de 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-ol como sólido amarillo.
<6>. Síntesis del intermedio 16-7:
[0328]
[0329] A una solución de 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-ol (4,1 g, 18,8 mmol, 1,0 equiv) en tolueno (85 mL) enfriado a 0 °C se añadieron DPPA (5,7 g, 20,6 mmol, 1,1 equiv) y DBU (3,1 g, 20,6 mmol, 1,1 equiv) gota a gota durante un periodo de 20 min. Después de agitar a t.r. durante 1 h, la solución resultante se diluyó con eA (150 mL), se lavó con agua (100 mL) dos veces y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/9) para dar 1,6 g (35%) de 3-azido-6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridina como aceite incoloro.
7. Síntesis del intermedio 16-8:
[0330]
[0331] A una solución de 3-azido-6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridina (1,0 g, 4,2 mmol, 1,0 equiv) en THF (22 mL) se añadió PPh<3>(1,3 g, 5,0 mmol, 1,2 equiv) y una solución de hidróxido potásico (583 mg, 10,4 mmol, 2,5 equiv) en agua (5,5 mL). La mezcla se agitó a t.r. durante 1 h y después a 55 °C durante 4 h, se enfrió a t.r. y se diluyó con hidróxido sódico (2N, 20 mL). La solución resultante se extrajo con EA (50 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA) para dar 1,0 g de 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-amina como aceite amarillo.
8. Síntesis del intermedio 16-9:
[0332]
[0333] A una solución de ácido 2-metilpiridin-4-carboxílico (306 mg, 2,3 mmol, 1,3 equiv) en DMF (5 mL) se añadieron HATU (981 mg, 2,6 mmol, 1,5 equiv) y DIEA (666 mg, 5,2 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se agitó durante 5 min antes de añadir 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-amina (370 mg, 1,7 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h y se vertió en EA y agua. La capa acuosa se extrajo con EA (100 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante TLC Prep. (MeOH/DCM, 1/10) para dar 440 mg (77%) de N-[6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida como sólido amarillo.
9. Síntesis del intermedio 16-10:
[0334]
[0335] A una solución de N-[6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-renetilpiridino-4-carboxamida (700 mg, 2,1 mmol, 1,0 equiv) en DMF (20 mL) se añadieron Zn(CN<)2>(243 mg, 2,1 mmol, 1,0 equiv) y Pd(PPh<3)4>(242 mg, 0,2 mmol, 0,1 equiv). La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche, se enfrió a t.r., se diluyó con EA (80 mL), se lavó con agua (40 mL) dos veces y salmuera (40 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM, 1/15) para dar 400 mg (<6 8>%) de N-[6-ciano-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida como sólido amarillo claro.
10. Síntesis del intermedio 16-11:
[0336]
[0337] A una solución de N-[6-ciano-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (50 mg, 0,18 mmol, 1,00 equiv) en etanol (5 mL) se añadieron NH<2>OH.HCl (25 mg, 0,36 mmol, 2,3 equiv) y TEA (55 mg, 0,54 mmol, 3,05 equiv). La mezcla se agitó a 75 °C durante 2 h y se concentró a presión reducida para obtener 50 mg deN -[6 -(N -hidroxicarbamimidoil)-2H,3H -furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida como sólido amarillo.
11. Síntesis del intermedio 16-12:
[0339] A una solución de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (300 mg, 0,96 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (10 mL) se añadió 2,2-difluoroacetil 2,2-difluoroacetato (416 mg, 2,39 mmol, 2,5 equiv). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1,5 h, se concentró a presión reducida y se purificó por Flash-HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (CombiFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (0,5% NH<4>HCO<3>)/ACN=<95 / 5>aumentando a agua (0,5% NH4HCO3)/ACN=75/25 en 10 min; Detector, UV 254 nm. Esta purificación proporcionó 120 mg (30%) de N-[6-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3- yl]-2-metilpiridin-4-carboxamida como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 374 (M+H).<1>H-NMR: (400 MHz, Metanol-d<4>,ppm ):<6>8.82 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d,J= 5.3 Hz, 1H), 7.87 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.24 (t,J= 51.8 Hz, 1H), 5.86 (dd,J= 9.2, 5.7 Hz, 1H), 5.05 (t,J= 9.6 Hz, 1H), 4.60 (dd,J= 10.1,5.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
12. Síntesis del compuesto 196:
[0340]
[0341] La N-[6-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (90 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv) se purificó por HPLC Prep. Quiral con las siguientes condiciones: (HPLC Prep.-009): Columna, CHIRALPAK IA, 2,12* 15cm, 5 pm; fase móvil, Hexano y etanol (mantener 50,0% de etanol en 13 min); Detector, UV 220/254nm. Esta purificación dio como resultado 37,4 mg (42%) de (S)-N-(6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-3-il)-2-metilisonicotinamida (Compuesto 196) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 374 (M+H). 1H - NMR: (400 MHz, Methanol-d<4>,pp m ):<6>8.82 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d,J= 5.3 Hz, 1H), 7.87 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.24 (t,J= 51.8 Hz, 1H), 5.86 (dd,J= 9.2, 5.7 Hz, 1H), 5.05 (t,J= 9.6 Hz, 1H), 4.60 (dd,J= 10.1, 5.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
[0342] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 196:
Ejemplo 17
Síntesis del compuesto 217
1. Síntesis del intermedio 17-2:
[0343]
[0344] A una solución de 2,2-difluoroacetonitrilo (25 g, 325 mmol, 1,00 equiv) en etanol (100 mL) enfriado a -10 °C se añadió NH<2>OH (23 g, 349 mmol, 1,1 equiv, 50% en peso en agua). La mezcla se agitó a t.r. durante una noche, se concentró a presión reducida y se azeotrópico dos veces con THF para obtener 37 g de(Z)-2,2-difluoro-N'-hidroxi acetimidamida como líquido verde.
2. Síntesis del intermedio 17-3:
[0345]
[0346] A una solución de ácido (7R)-1-[[(ferc-butoxi)carbonil]amino]-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxílico (2,0 g, 7,2 mmol, 1,0 equiv) en DMF (20 mL) se añadió DIEA (2.8 g, 21,7 mmol, 3,0 equiv), HATU (4,11 g, 10,8 mmol, 1,50 equiv), y(Z)-2,2-difluoro-N'-hidroxiacetamidamida (2,38 g, 21,6 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h y se vertió en una solución saturada de NH<4>Cl (200 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (200 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 3/2) para obtener 2,52 g (95%) de N-[(1R)-5-[[(7Z)-2,2-difluoro-1-(hidroxiimino)etil]carbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodeterc-butilo como sólido marrón.
3. Síntesis del intermedio 17-4:
[0347]
[0348] A una solución deN -[(1 R )-5 -[[(1 Z )-2 ,2 -d \f\u o ro -\-(h \d ro x \\m \n o )e t\\]ca rb a m o \\]-2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 if]ca rb a m a to detere-butilo (1,53 g, 4,1 mmol, 1,0 equiv) en THF (70 mL) se añadió TBAF (1 M en THF, 8,3 mL, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche, se enfrió a t.r., se concentró a presión reducida y se purificó medíante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/3) para obtener 490 mg (33%) de N-[(1R)-5-[3-(d\f\uoromet\\)-1,2,4-oxad\azo\-5\\]-2,3-d\h\dro-1H-\nden-1-N]carbamatodetere-butilo como sólido naranja claro.
4. Síntesis del intermedio 17-5:
[0349]
[0350] A una solución de N-[(1R)-5-[3-(d\f\uoromet\\)-1,2,4-oxad\azo\-5-\\]-2,3-d\h\dro-1H-\nden-1-\\]carbamato de terebutilo (490 mg, 1,4 mmol, 1,0 equiv) en DCM (5 mL) se añadió TFA (1 mL). La mezcla se agitó durante 1 h, se concentró a presión reducida y se volvió a disolver en THF y agua. El pH de la solución se ajustó a 12 con NaOH (2 N) y se extrajo con EA cuatro veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron al vacío para obtener 500 mg de (1R)-5-[3-(d\f\uoromet\\)-1,2,4-oxad\azo\-5\\]-2,3-d\h\dro-1H-\nden-1-am\na como aceite verde.
5. Síntesis del compuesto 217
[0351]
[0352] A una solución de ácido 1-met\\-1H-p\razo\-5-carboxí\\co (30 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv) en DMF (4 mL) se añadieron DIEA (62 mg, 0,48 mmol, 2,00 equiv), EDCl (138 mg, 0,72 mmol, 3,00 equiv), y HoAt (98 mg, 0,72 mmol, 3,00 equiv). La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió (1R)-5-[3-(d\f\uoromet\\)-1,2,4-oxad\azo\-5-\\]-2,3-d\h\dro-1H-\nden-1-am\na (60 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró para eliminar el precipitado sólido y se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, XBridge Shield Rp18 OBD Column, 5 pm,19*150mm; fase móvil, agua (0,05% NH<3>H<2>O) y ACN (35,0% Ac N hasta 55,0% en 8 min); Detector, UV 220nm. Esta purificación proporcionó 31,4 mg (37%) de (R)-N-(5-(3-(d\f\uoromet\\)-1,2,4-oxad\azo\-5-\\)-2,3-d\h\dro-1H-\n d e n -1 -\l)-1 -m e tif-1 H -p ira zo f-5 -e a rb o xa m id a (C o m p u e s to217) como sólido blanco. Lr MS (ES) m/z 360 (m H). 1H-NMR: (CD<3>OD, 300 MHz, 6 ppm): 68.10-8.07 (2H, m), 7.56-7.48 (2H, m), 7.25-6.90 (1H, t,J= 52.2), 6.84 (1H, s), 5.72-5.67 (1H, t,J= 8.1), 4.19 (3H, s), 3.25-3.10 (1H, m), 3.07-2.99 (1H, m), 2.75-2.59 (1 H, m), 2.21-2.02 (1 H, m).
[0353] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 217:
Ejemplo 18
Síntesis del compuesto 222
1. Síntesis del intermedio 18-2:
[0354]
[0355] A una solución de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ona (100 g, 666,7 mmol, 1,0 equiv) en DCM (2,5 L) se añadió piridina (158 g, 2,0 mol, 3,0 equiv). La mezcla se enfrió a -10 °C y se añadió gota a gota una solución de (trifluorometano)sulfonil trifluorometanosulfonato (300 g, 1,1 mol, 1,6 equiv) en DCM (0,5 L) durante un período de 2 h. La mezcla se agitó a 0-4 °C durante 3 h, se extinguió con agua (1 L) y se extrajo con diclorometano (300 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico (1 N, 500 mL) dos veces, bicarbonato sódico saturado (500 mL) y salmuera (500 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 194,5 g de 3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofurano-G-il trifluorometanosulfonato como sólido negro. El sólido negro se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LRMS (ES) m/z 285 (M+H).
2. Síntesis del intermedio 18-3:
[0356]
[0357] Al ácido fórmico (107,3 g, 2,3 mol, 3,5 equiv) en un matraz RB enfriado a 0 °C se añadió TEA (76 g, 751,1 mmol, 2,3 equiv) gota a gota con agitación durante un periodo de 30 min. A esta mezcla se añadió una solución de trifluorometanosulfonato de 3-oxo-2,3-dihidro-1-benzofurano-6-il (194,5 g, 666,7 mmol, 1,0 equiv.0 equiv) en DCM (4 L) y (S,S)-A/-(p-toluenosulfon¡l)-1-2-d¡fen¡letanodiam¡na(cloro)(p-c¡meno)ruten¡o(II) (6,45 g, 10,1 mmol, 0,015 equiv). La mezcla se agitó durante la noche y se añadió una cantidad adicionald e (S ,S )-N -(p -to lu e n o s u lfo n il)-1 -2 -difeniletanodiamina(cloro)(p-cimeno)rutenio(II) (2 g, 3,2 mmol, 0,05 equiv). La mezcla se agitó durante 1 día más, se vertió en agua, se agitó durante 30 min y se filtró para eliminar el subproducto sólido. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 L) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 L), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 208 g de (3R)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofurano-6-il trifluorometanosulfonato como aceite marrón oscuro. El aceite marrón oscuro se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. LRMS (ES) m/z 267 (M+H).
3. Síntesis del intermedio 18-4:
[0358]
[0359] A una solución de trifluorometanosulfonato de (3R)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofurano-6-il (208 g, 665,5 mmol, 1,0 equiv) en tolueno (2,5 L) enfriada a 0 °C se añadieron DPPA (228,8 g, 831,9 mmol, 1,25 equiv) y Db U (151,7 g, 998.249 mmol, 1,50 equiv).5 L) enfriado a 0 °C se añadieron DPPA (228,8 g, 831,9 mmol, 1,25 equiv) y DBU (151,7 g, 998.249 mmol, 1,50 equiv) gota a gota durante un periodo de 50 min. La mezcla se agitó durante la noche, se vertió en EA (2 L) y agua (1 L), se agitó durante 30 min y se extrajo con EA (500 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 5/95) para dar 162 g de trifluorometanosulfonato de (3S)-3-azido-2,3-dihidro-1-benzofurano-6-il como aceite amarillo.
4. Síntesis del intermedio 18-5:
[0360]
[0361] A una solución de (3S)-3-azido-2,3-dihidro-1-benzofurano-6-il trifluorometanosulfonato (162,4 g, 525,2 mmol, 1,0 equiv) en THF (1,5 L) se añadió PPh<3>(165,2 g, 629,9 mmol, 1,2 equiv) lentamente. La mezcla se agitó durante 30 min, se vertió en agua (300 mL), se calentó a 50°C durante 4 h, se diluyó con EA (800 mL), se lavó con agua (300 mL) tres veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar 338,5 g de trifluorometanosulfonato de (3S)-3-amino-2,3-dihidro-1-benzofurano-6-il como aceite rojo oscuro, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LRMS (ES) m/z 267 (M+H-17).
5. Síntesis del intermedio 18-6:
[0362]
[0363] A una solución de trifluorometanosulfonato de (3S)-3-amino-2,3-dihidro-1-benzofurano-6-il (338 g, aceite rojo oscuro del paso anterior, 0,52 mol, 1,0 equiv.0 equiv) en DCM (3 L) enfriado a 0 °C se añadieron TEA (158 g, 1,6 mol, 3,0 equiv) y una solución de Boc<2>O (228 g, 1,0 mol, 2,0 equiv) en DCM (500 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a t.r. durante una noche, se lavó con agua (2 L) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/PE, 4/6) para dar 101,2 g de N-[(3S)-6-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamato de terc-butilo como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 328 (M+H-56).
6. Síntesis del intermedio 18-7:
[0364]
[0365] A una solución de N-[(3S)-6-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (62,3 g, 162,5 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (620 mL) se añadió ^Fe(CN)6.3H2O (34,3 g, 81,3 mmol, 0,5 equiv).3 g, 81,3 mmol, 0,5 equiv), Precatalizador XPhos de 2a Generación (1,9 g, 2,4 mmol, 0,015 equiv), X-Phos (1,2 g, 2,4 mmol, 0,015 equiv), KOAc (31,9 g, 325,0 mmol, 2,0 equiv) y agua (620 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 h, se enfrió a t.r. y se combinó con otros lotes (100 g de triflato SM en total). La solución resultante se vertió en EA (1 L) y salmuera (500 mL) y los sólidos se eliminaron por filtración. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (600 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (600 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 15/85) para dar un producto intermedio. El producto intermedio se purificó con una mezcla de EtOH y agua (3/2) para dar 45 g (23% en 6 pasos) de N-[(3S)-6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo como sólido blanco tras filtración y secado. LRMS (ES) m/z 261 (M+H). Chiral_SFC: 98,6% ee., CHIRALPAK AD-H (4,6*100mm,5um),
7. Síntesis del intermedio 18-8:
[0366]
[0367] A una solución de N-[(3S)-6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (11 g, 42,3 mmol, 1,0 equiv) en etanol (240 mL) se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (5,8 g, 84,0 mmol, 2,0 equiv) y TEA (10,7 g, 105,7 mmol, 2,5 equiv). La mezcla se agitó a 55 °C durante 4 h, se enfrió a t.r., se combinó con el lote anterior (300 mg, 1,2 mmol de nitrilo SM) y se concentró a presión reducida. La mezcla se disolvió en EA (500 mL), se lavó dos veces con agua (200 mL) y salmuera (200 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar 12,8 g de N-[(3S)-6-(N-h/'drox/'earbam/'m/'do/'l)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamato de tere-butilo como sólido blanco. El producto sólido blanco se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. LRMS (ES) m/z 294 (M+H).
8. Síntesis del intermedio 18-9:
[0368]
[0369] A una solución de N-[(3S)-6-(N-h/'drox/'earbamim/'doil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (16 g, 54,6 mmol, 1,0 equiv) en piridina (200 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (6,3 g, 59,8 mmol, 1,1 equiv). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h, se enfrió a t.r., se concentró a presión reducida, se disolvió en EA (500 mL) y se vertió en solución saturada de NH<4>Cl (500 mL). La capa acuosa se extrajo con EA (500 mL) cuatro veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NH<4>Cl (500 mL) cuatro veces, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/3) para dar 17 g (91%) de N-[(3S)-6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodefere-butilo como sólido amarillo claro. LRMS (ES) m/z 288 (M+H-56).
9. Síntesis del intermedio 18-10:
[0370]
[0371] A una solución de W-[(3S)-6-(5-c¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-3¡l)-2,3-d¡h¡dro-1-benzofurano-3-¡l]carbamatode te rc -butilo (17 g, 49,5 mmol, 1,0 equ¡v) en DCM (500 mL) se añad¡ó cloruro de h¡drógeno (4M en d¡oxano, 125 mL, 10,0 equ¡v). La mezcla se agitó a t.r. durante una noche y se d¡luyó con una mezcla de EA y PE (1,1 L, 1/10). Los sól¡dos se recog¡eron y secaron para dar 13,5 g (97%) de clorh¡drato de (3S)-6-(5-c¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1-benzofurano-3-am¡na como sól¡do blanco. LRMS (ES) m/z 227 (M+H-17).
10. Síntes¡s del compuesto 222:
[0372]
[0373] A una soluc¡ón de ác¡do 1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (8,2 g, 64,9 mmol, 1,3 equ¡v) en DMF (200 mL) se añad¡ó clorh¡drato de (3S)-6-(5-c¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1-benzofurano-3-am¡na (14 g, 50,1 mmol, 1,0 equ¡v).1 mmol, 1,0 equ¡v), HoAt (10,9 g, 79,9 mmol, 1,6 equ¡v), EDCI (15,4 g, 80,1 mmol, 1,6 equ¡v), y DIEA (32,3 g, 249,5 mmol, 5,0 equ¡v). La mezcla se agitó a t.r. durante una noche y se vert¡ó en DCM (200 mL) y agua (200 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (200 mL) c¡nco veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron se¡s veces con soluc¡ón saturada de NH<4>Cl (200 mL), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se concentraron a pres¡ón reduc¡da y se tr¡turaron con ACN para dar 12,2 g (69%) de (S)-A/-(6-(5-c¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡drobenzofurano-3-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (Compuesto 222) como sól¡do blanco. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6,p p m ) 59.12 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 6.92 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 5.82 (td,J= 8.3, 5.1 Hz, 1H), 4.85 (t,J= 9.4 Hz, 1H), 4.46 (dd,J= 9.7, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.41 (tt,J= 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.25 -1.15 (m, 2H).
[0374] Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descr¡to para el Compuesto 222:
(Continuación)
Ejemplo 19
Síntesis del compuesto 228
1. Síntesis del intermedio 19-2:
[0375]
[0376] A una solución de A/-[6-(W-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (3 g, 10,2 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (30 mL) se añadió propanoil propanoato (2,7 g, 20,5 mmol, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 7 h, se enfrió a t.r. y se vertió en EA (100 mL) y agua (100 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/3) para dar 1,9 g (56%) de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo como sólido blanquecino.
2. Síntesis del intermedio 19-3:
[0377]
[0378] A una solución de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (1,9 g, 5,7 mmol, 1,0 equiv) en DCM (30 mL) se añadió TFA (5 mL). La mezcla se agitó durante 1 h, se concentró a presión reducida y se disolvió en agua (100 mL). A continuación, se ajustó el pH de la mezcla a 7 con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (100 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 1,3 g (98%) de 6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina como aceite marrón.
3. Síntesis del intermedio 19-4:
0379.
[0380] A una solución de 6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina (100 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv) en DMF (10 mL) se añadió ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (54,5 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv).5 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv), HOAt (176,6 mg, 1,0 mmol, 3,0 equiv), EDCI (249 mg, 1,3 mmol, 3,0 equiv) y DIEA (112 mg, 0,9 mmol, 2,0 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h y se purificó directamente por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 5um,19*150mm; fase móvil, Agua (0,05% NH<3>H<2>O) y ACN (30.0% ACN hasta 50.0% en 8 min); Detector, UV 220nm. Esta purificación dio 90 mg (61%) de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida como sólido blanco.
4. Síntesis del compuesto 228:
[0381]
[0382] La N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (80 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv) se purificó por HPLC Prep. Quiral con las siguientes condiciones: (HPLC Prep.-009): Columna, CHIRAL ART Cellulose-SB, 250*20mmI.D.; fase móvil, Hex y etanol (mantener 50,0% etanol en 9 min); Detector, UV 254/220nm. Esta purificación proporcionó 32,7 mg (41%) de(S)-N-(6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 228) como sólido blanco.<l>RM<s>(ES) m/z 340 (M+H). 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 69.09 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd,J= 13.0, 1.7 Hz, 2H), 6.87 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 5.78 (td,J= 8.2, 5.2 Hz, 1H), 4.80 (t,J= 9.3 Hz, 1H), 4.41 (dd,J= 9.8, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.97 (q,J= 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 20
Síntesis del compuesto 236
1. Síntesis del intermedio 20-2:
[0383]
[0384] A una solución de N-[6-(N-h/drox/carbam/m/do/l)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodeterc-butilo (3 g, 10,2 mmol, 1,0 equiv) en piridina (50 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,3 g, 12,4 mmol, 1,2 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 6 h, se enfrió a t.r., se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/9) para dar 1,47 g (42%) de N-[6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodeterc-butilo como sólido blanco.
2. Síntesis del intermedio 20-3:
[0385]
[0386] A una solución de N-[6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (1,47 g, 4,3 mmol, 1,0 equiv) en DCM (25 mL) se añadió TFA (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se enfrió a 0 °C. A continuación, el pH de la mezcla se ajustó a 9 con una solución saturada de NaHCO<3>y se extrajo con acetato de etilo (50 mL) cinco veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 1 g de 6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina como sólido blanquecino. El sólido blanquecino se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
3. Síntesis del intermedio 20-4:
[0387]
[0388] A una solución de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (78 mg, 0,6 mmol, 1,0 equiv) en DMF (4 mL) se añadieron HOAt (101 mg, 0,7 mmol, 1,2 equiv), EDCI (142 mg, 0.7 mmol, 1,2 equiv), DIEA (160 mg, 1,2 mmol, 2,0 equiv), y 6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina (150 mg, 0,6 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a t.r. durante una noche y se purificó por Flash-HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (CombiFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H<2>O (0,5% NH4HCO3)/ACN=90/10 aumentando a H<2>O (0,5% NH4HCO3)/ACN=70/30 en 15 min; Detector, UV 254 nm. Esta purificación dio como resultado 120 mg de N-[6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, Metanol-d<4>, ppm): 68.06 (s, 1H), 7.90 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd,J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 5.83 (dd,J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.82 (dd,J= 9.9, 8.6 Hz, 1H), 4.44 (dd,J= 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.32 (tt,J= 8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.29 (dt,J= 7.7, 2.6 Hz, 2H), 1.25 (dt,J= 5.1, 3.0 Hz, 2H).
4. Síntesis del compuesto 236:
[0389]
[0390] N-[6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (90 mg, 0. 3 mmol, 1,0 equiv) se purificó por HPLC Prep. Quiral con las siguientes condiciones: (HPLC Prep.-009): Columna, Chiralpak IA, 2*25 cm, 5 pm; fase móvil, Hex- y etanol- (mantener 50,0% de etanol- en 15 min); Detector, UV 220/254nm, Rt = 1,569 min. Se obtuvieron 37,8 mg (42%) de (S)-N-(6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiarol-3-il)-2,3-dihidrobenrofuran-3-il)-1-metil-1H-pirarol-4-carboxamida (Compuesto 236) como sólido blanco. l RMs (ES) m/z 352 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, Metanol-d<4>, ppm): 6 8.06 (s, 1H), 7.90 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd,J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 5.83 (dd,J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.82 (dd,J= 9.9, 8.6 Hz, 1H), 4.44 (dd,J= 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.32 (tt,J= 8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.29 (dt,J= 7.7, 2.6 Hz, 2H), 1.25 (dt,J= 5.1, 3.0 Hz, 2H).
Ejemplo 21
Síntesis del compuesto 238
1. Síntesis del intermedio 21-2:
[0391]
[0392] A una solución de W-[(3S)-6-(W-h¡drox¡carbamim¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1-benzofurano-3-¡l]carbamatodeferc-butilo (24,7 g, 84,2 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (700 mL) se añadió propanoil propanoato (16,4 g, 126,0 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h, se diluyó con EA (500 mL), se lavó con agua (200 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 7/93) para dar 18.4 g (66%) de W-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1-benzofurano-3-il]carbamatodeferc-butilo como polvo blanco.
2. Síntesis del intermedio 21-3:
[0393]
[0394] A una solución de W-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1-benzofurano-3-il]carbamatodeferc-butilo (16,3 g, 49,2 mmol, 1,0 equiv) en DCM (350 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 122 mL). La mezcla se agitó a t.r. durante una noche y se diluyó con PE (100 mL). El sólido se recogió y se secó para dar 13,0 g de sal clorhidrato de (3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-dih¡dro-1-benzofurano-3-am¡na como sólido blanquecino.
3. Síntesis del compuesto 238:
[0395]
[0396] A una solución de sal clorhidrato de (3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-dih¡dro-1-benzofurano-3-am¡na (9,0 g, 33.6 mmol, 1,0 equiv) en DMF (200 mL) se añadió HOAt (5,5 g, 40,4 mmol, 1,2 equiv).5 g, 40,4 mmol, 1,2 equiv), DIEA (13,0 g, 100,6 mmol, 3,0 equiv), EDCI (7,7 g, 40,2 mmol, 1,2 equiv) y ácido 1-metil-1H-p¡razol-4-carboxílico (4,4 g, 34,9 mmol, 1,04 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EA (300 mL), se lavó con agua (200 mL) tres veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto del procedimiento anterior se combinó con el lote anterior (2,4 g de amina SM) y se purificó con DCM/PE para dar 12,0 g de (S)-W-(6-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-dih¡drobenzofurano-3-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (Compuesto 238) como sólido blanco tras filtración y secado. LRMS (ES) m/z 340 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 88.71 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (dd,J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 5.76 (td,J= 8.3, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (t,J= 9.3 Hz, 1H), 4.39 (dd,J= 9.7, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (q,J=7.5 Hz, 2H), 1.32 (t,J=7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 22
Síntesis del compuesto 253
1. Síntesis del intermedio 22-2:
[0397]
[0398] A una solución de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo (2 g, 6,4 mmol, 1,0 equiv) en THF (30 mL) enfriado a -78°C se añadió MeLi (4,8 mL, 1,6 M) gota a gota a -78°C bajo argón. La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min y se añadió gota a gota n-BuLi (5,2 mL, 2,5 M). La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C y se añadió gota a gota DMF (1,43 g, 19,2 mmol, 3,0 equiv). La solución se agitó durante 1 h a -78 °C, se extinguió con una solución saturada de NH<4>Cl (5 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/10) para dar 1,5 g (90%) de N-[(1R)-5-formil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo como sólido amarillo.
2. Síntesis del intermedio 22-3:
[0399]
[0400] A una solución de N-[(1R)-5-formil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo (1,6 g, 6,1 mmol, 1,0 equiv) en una mezcla de etanol y piridina (21 mL, 2/1) se añadió NH<2>OH.HCl (509 mg, 1,2 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a presión reducida para dar 1,7 g de N-[(1 R)-5-[(1 E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo como sólido blanco.
3. Síntesis del intermedio 22-4:
[0401]
[0402] A una solución de A/-[(1R)-5-[(1E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo (1,7 g, 6,1 mmol, 1,0 equiv) en DMF (15 mL) se añadió NCS (977 mg, 7,3 mmol, 1,2 equiv). La mezcla se agitó a t.r. durante una noche, se diluyó con EA (50 mL), se lavó con solución saturada de NH<4>Cl (50 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar 1,8 g (95%) de N-[(1R)-5-[(1Z)-cloro(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo como aceite marrón.
4. Síntesis del intermedio 22-5:
[0403]
[0404] A una solución de 2-bromobut-1-eno (2 g, 14,8 mmol, 1,0 equiv.0 equiv) en THF (30 mL) se añadieron N-[(1R)-5-[(1Z)-doro(hidroxümino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodeferc-butilo (955 mg, 3,1 mmol, 1,1 equiv) y TEA (1,3 g, 12,9 mmol, 2,1 equiv). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, se calentó a 60°C durante 5 h, se enfrió a t.a., se diluyó con EA (200 mL), se lavó con solución saturada de NH<4>Cl (100 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/10) para dar 1,1 g (23%) de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2-oxazol-3il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de ferc-butilo como sólido amarillo.
5. Síntesis del intermedio 22-6:
[0405]
[0406] A una solución de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de ferc-butilo (1,08 g, 3,3 mmol, 1,0 equiv) en DCM (15 ml) se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 15 mL, 18,2 equiv). La mezcla se agitó a t.r. durante 2 h y se concentró a presión reducida para dar 870 mg de clorhidrato de (1R)-5-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina como sólido blanquecino.
6. Síntesis del compuesto 253:
[0407]
[0408] A una solución de clorhidrato de (1R)-5-(5-etil-1,2-oxaaol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (625 mg, 2,4 mmol, 1.0 equiv) en DMF (20 mL) se añadió ácido 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxílico (606 mg, 4,7 mmol, 2,0 equiv).7 mmol, 2.0 equiv), EDCI (909 mg, 4,7 mmol, 2,0 equiv), HOAt (643 mg, 4,7 mmol, 2,0 equiv) y DIEA (1,53 g, 11,9 mmol, 5,0 equiv). La mezcla se agitó a t.r. durante 2 h, se calentó a 60 °C durante 2 h, se enfrió a t.r. y se vertió en EA (100 mL) y agua (100 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NH<4>Cl (50 mL) dos veces, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron por Flash-HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, AcN/H2O=1:3 aumentando a<a>C<n>/H20=1:2 en 10 min; Detector, UV 254 nm. Esta purificación dio como resultado 758 mg (82%) de(R)-N-(5-(5-etilisoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-mefi/-2H-fefrazo/-5-c a rb o xa m id a (C o m p u e s to253) como sólido blanquecino. LRMS (ES) m/z 338 (M+H). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6,ppm) 8 9.38 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 -7.59 (m, 2H), 7.29 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.79 -6.71 (m, 1H), 5.56 (q,J= 8.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.04 (ddd,J= 16.0, 8.9, 3.3 Hz, 1H), 2.96 -2.69 (m, 3H), 2.41 (td,J= 8.1, 3.6 Hz, 1H), 2.21 -2.01 (m, 1H), 1.23 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
[0409] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 253:
Ejemplo 23
Síntesis del compuesto 414
[0410]
[0411] A una solución de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (166 mg, 1,3 mmol, 1,7 equiv) en DMF (4 mL) se añadieron DIEA (566 mg, 4,4 mmol, 5,8 equiv), EDCI (337 mg, 1,7 mmol, 2,3 equiv) y HOAt (238 mg, 1,8 mmol, 2,3 equiv). La mezcla se agitó 5 min a temperatura ambiente y se añadió cloruro de hidrógeno de (1R)-5-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (200 mg, 0,8 mmol, 1,00 equiv). A continuación, la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 5um,19*150mm; fase móvil, Agua (10MMOL/L NH<4>HCO<3>) y ACN (38.0% ACN hasta 52.0% en 8 min); Detector, UV 254nm. Esta purificación proporcionó 111,4 mg (38%) de(R)-N-(5-(5-etilisoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-met//-1H-p/razo/-5-carboxam/da(Compuesto 414) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 337 (M+H).
1H-NMR: (300MHz,CDaOD,ppm ):67.76-7.63 (m, 2H), 7.49-7.34 (m, 2H), 6.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=1.1 Hz, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H).
[0412] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 414:
Ejemplo 24
Síntesis del compuesto 261
1. Síntesis del intermedio 23-2:
[0413]
[0414] A una solución de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo (10 g, 32,2 mmol, 1,0 equiv) en THF (300 mL) enfriado a -78 °C se añadió gota a gota MeLi (30,1 mL, 1,6 M, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min y se añadió n-BuLi (25,7 mL, 2,5 M, 2,0 equiv) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó durante una hora más a -78 °C y se añadió hielo seco (30 g). A continuación, la mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C y se extinguió añadiendo lentamente solución saturada de NH<4>Cl (30 mL) a -78 °C. La solución resultante se calentó a t.r. y se extrajo con EA (400 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se trituraron con una mezcla de EA, PE y éter etílico (1/20/10) para obtener 6,2 g (70%) de ácido (7R)-1-[[(tere-butoxi)carbonil]amino]-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxílico como sólido blanco.
2. Síntesis del intermedio 23-3:
[0415]
[0416] A una solución de ácido (7R)-1-[[(tere-butoxi)carbonil]amino]-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxílico (1,5 g, 5,4 mmol, 1,0 equiv) en DMF (20 mL) se añadieron DIEA (2,1 g, 16,3 mmol, 3,0 equiv) y HATU (3,1 g, 8,2 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió (Z)-A/-droxicicloprop-1-carboximidamida (542 mg, 5,4 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h, se diluyó con DCM (200 mL), se lavó con solución saturada de NH<4>Cl (200 mL) tres veces, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 14/86) para dar 800 mg (41%) de N-[(1R)-5-[[(1Z)-ciclopropil(hidroxiimino)metil]carbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] carbamato de tere-butilo como sólido blanquecino.
3. Síntesis del intermedio 23-4:
tere-butilo (680 mg, 1,9 mmol, 1,0 equiv) en tolueno (10 mL) se calentó a 100 °C durante la noche, se enfrió a t.r., se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/9) para dar 540 mg (84%) deN -[(1R)-5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo como sólido amarillo claro.
4. Síntesis del intermedio 23-5:
[0419]
[0420] A una solución de A/-[(1R)-5-(3-c¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-¡l]carbamato de terc-but¡lo (490 mg, 1,4 mmol, 1,0 equ¡v) en DCM (5 mL) se añad¡ó cloruro de h¡drógeno (4 M en d¡oxano, 10 mL). La mezcla se ag¡tó durante la noche y se concentró para obtener 660 mg de sal clorhidrato de (1R)-5-(3-c¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-am¡na como sól¡do amar¡llo claro.
5. Síntes¡s del compuesto 261:
[0421]
[0422] A una soluc¡ón de ác¡do 1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (26 mg, 0,2 mmol, 1,2 equ¡v) en DMF (4 mL) se añad¡eron DIEA (80 mg, 0,62 mmol, 3,50 equ¡v), HOAt (60 mg, 0,4 mmol, 2,3 equ¡v) y EDCI (84 mg, 0,4 mmol, 2,3 equ¡v). La mezcla se ag¡tó durante 5 m¡n y se añad¡ó la sal de clorhidrato de (1R)-5-(3-c¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-am¡na (50 mg, 0,2 mmol, 1,0 equ¡v). La mezcla se ag¡tó durante 2 h y se pur¡f¡có por Flash-HPLC Prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: (Comb¡Flash-1): Columna, gel de síl¡ce C18; fase móv¡l, ACN/H<2>O (0,05% NH<4>HCO<3>); Detector, UV 254 nm. Esta pur¡f¡cac¡ón proporc¡onó 20,8 mg (33%) de('R)-A/-(5-(3-c¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-¡l)-1-m e til-1 H -p ira z o l-5 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to261) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 350 (M+H). 1H-NMR: (CD<3>OD, 300MHz,p p m ):87.99-7.88 (2H, m), 7.49-7.39 (2H, m), 6.79 (1H, d,J= 2.2 Hz), 5.63 (1H, t,J= 8.1 Hz), 4.14 (3H, s), 3.20 2.88 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.08 (2H, m), 1.07 (4H, m)
[0423] Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descr¡to para el Compuesto 261:
Ejemplo 25
Síntesis del compuesto 372
1. Síntesis del intermedio 24-2:
[0424]
[0425] A una solución de clorhidrato de (1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (3,0 g, 12,1 mmol, 1,00 equiv) en DMF (60 mL) se añadió ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (1.65 g, 13,1 mmol, 1,08 equiv), HOAt (2,5 g, 18,37 mmol, 1,52 equiv), EDCI (3,5 g, 18,3 mmol, 1,51 equiv) y DIEA (6,3 g, 48,8 mmol, 4,04 equiv). La mezcla se agitó a t.r. durante una noche, se diluyó con EA (200 mL), se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 19/81) para dar un sólido, que se trituró con PE para obtener 267 g (69%) de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-metiMH-pirazol-5-ca rb o xa m id a co m osólido blanquecino. LRMS (ES) m/z 320 (M+H). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 320322
2. Síntesis del compuesto 372:
[0426]
[0427] A una solución de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-1-metil-1H pirazol-5-carboxamida (100 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv) en dioxano (5 mL) se añadió ácido fenilborónico (57 mg, 0,47 mmol, 1,50 equiv).47 mmol, 1,50 equiv), Pd(dppf)ChCH<2>Cl<2>(26 mg, 0,03 mmol, 0,10 equiv), Cs<2>CO<3>(204 mg, 0,63 mmol, 2,00 equiv) y agua (0,5 mL). Tras agitar a 80 °C durante 3 h, la solución resultante se diluyó con EA (20 mL) y se filtró para eliminar el sólido. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante TLC Prep. (PE/EA, 1/1). Este producto (67 mg) se purificó mediante Flash-HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (CombiFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (0,5% NH4HCO3)/ACN=95/5 aumentando a agua (0,5% NH4HCO3)/ACN=90/10 en 10 min; Detector, UV 254 nm. Se obtuvieron 46,7 mg (47%) de (R)-1-metil-N-(5-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 372) como sólido blanco.<l>R<m>S (ES) m/z 318 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6,p p m ):68.76 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 6.91 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 5.54 (q,J= 8.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.04 (ddd,J= 15.9, 8.9, 3.2 Hz, 1H), 2.90 (dt,J= 16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.48 -2.43 (m, 1H), 1.99 (dq,J= 12.5, 8.7 Hz, 1H)
[0428] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 372:
Ejemplo 26
Síntesis del compuesto 378
[0429]
[0430] A una solución de 1-metil-N-[(1R)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-22,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1H-pirazol-5-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol, 1.00 equiv) en DMF (4 mL) se añadieron Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>CL (44 mg, 0,05 mmol, 0,20 equiv), K<3>PO<4>(116 mg, 0,55 mmol, 2,00 equiv) y 2-bromo-4-metilpirimidina (94 mg, 0,54 mmol, 2,00 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h, se enfrió a t.r., se diluyó con EA (10 mL), se lavó con agua (10 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/1) para dar un producto, que se purificó adicionalmente por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, XBridge Shield RP18 OBD Column,, 5um,19*150mm; fase móvil, Agua(10MMOL/L NH4HCO3+0,1%NH3.H2O) y ACN (31.0% ACN hasta 44.0% en 8 min); Detector, UV 220nm. Se obtuvieron 17,6 mg (19%) de (R)-1-metil-N-(5-(4-metilpirimidin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 378) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 334 (M+H). 1H-NMR: (300 MHz, Metanol-d<4>,ppm ):68.65 (d,J= 5.1 Hz, 3H), 8.28 (s, 4H), 7.50 -7.38 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (d,J= 2.1 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.18 (s, 7H), 2.59 (s, 7H), 0.20 (s, 1H).
[0431] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 378:
Ejemplo 27
Síntesis del compuesto 383
1. Síntesis del intermedio 26-2:
[0432]
[0433] A una solución de 5-metilpiridazin-3-ol (500 mg, 4,54 mmol, 1,00 equiv) en DCM (10 mL) enfriado a -15 °C se añadió piridina (1,1 g, 13,9 mmol, 3,06 equiv) y una solución de (trifluorometano)sulfonil trifluorometanosulfonato (2,0 g, 7,09 mmol, 1,56 equiv) en DCM (1,06 equiv).06 equiv) y una solución de (trifluorometano)sulfonil trifluorometanosulfonato (2,0 g, 7,09 mmol, 1,56 equiv) en DCM (5 mL) gota a gota con agitación a -15 °C. Tras agitar a -15-0 °C durante 2 h bajo nitrógeno, la reacción se extinguió con agua (20 mL). La solución resultante se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (20 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 16/84) para obtener 400 mg (36%) de 5-metilpiridazin-3-il trifluorometanosulfonato como aceite incoloro.
2. Síntesis del compuesto 383:
[0434]
[0435] A una solución de 1-metil-N-[(1R)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1H-pirazolo-5-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (9 mL) se añadió 5-metilpiridazin-3-il trifluorometanosulfonato (80 mg, 0.33 mmol, 1,21 equiv), etanol (3 mL), Pd(PPh<3)4>(47 mg, 0,04 mmol, 0,15 equiv) y una solución de carbonato sódico (318 mg, 3,00 mmol, 11,0 equiv) en agua (1,5 mL). Tras agitar durante 3 h a 80 °C, la solución resultante se diluyó con 30 mL de EA. La mezcla se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por TLC Prep. (EA) seguido de HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 5um,19*150mm; fase móvil, agua (10mmol/L 10mmol/L NH4HCO3+0,1%NH3.H2O) y ACN (25.0% ACN hasta 38.0% en 8 min); Detector, UV 220nm. Se obtuvieron 7,9 mg (9%) de (-R)-1-met//-N-(5-(5-metilpindazin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-p/razo/-5-c a rb o xa m id a (C o m p u e s to383) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 334 (M+H). 1H-NMR: (300 MHz, Metanol-d<4>,ppm) 6 9.01 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.04 -7.99 (m, 1H), 7.99 -7.95 (m, 1H), 7.91 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 -7.42 (m, 2H), 6.83 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 5.68 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.18 (ddd,J= 15.9, 9.1, 3.5 Hz, 1H), 3.01 (dd,J= 16.0, 8.3 Hz, 1H), 2.65 (dtd,J= 12.6, 7.9, 3.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.09 (dq,J= 12.8, 8.6 Hz, 1H).
[0436] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 383:
Ejemplo 28
Síntesis del compuesto 423
1. Síntesis del intermedio 28-2:
[0437]
[0438] A una solución de N-[(3S)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (1,7 g, 5,4 mmol, 1,0 equiv) en THF (20 mL) enfriado a -78 °C se añadió MeLi (5,07 mL, 1,50 equiv) bajo nitrógeno,. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min y se añadión -B u L i(2 ,5M, 4,32 mL, 2,0 equiv). A continuación, la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y se añadió<d>M<f>(1,19 g, 16,3 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se agitó durante una hora más a -78 °C y se extinguió con una solución saturada de NH<4>CL La solución resultante se extrajo con EA (300 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NH<4>Cl<( 200>ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se trituraron con n-hexano (30 ml) para obtener 1,32 g (93%) de N-[(3S)-6-formil-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo como sólido amarillo claro.
2. Síntesis del intermedio 28-3:
[0439]
[0440] A una solución de N-[(3S)-6-formil-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (5,8 g, 22,0 mmol, 1,0 equiv) en una mezcla de etanol (100 mL) y piridina (50 mL) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,83 g, 26,3 mmol, 1,2 equiv). La mezcla se agitó durante 3 h, se concentró a presión reducida y se vertió en agua. La solución acuosa se extrajo con EA dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para obtener 6,0 g de N-[(3S)-6-[(7E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo como sólido blanco.
3. Síntesis del intermedio 28-4:
[0441]
[0442] A una solución de N-[(3S)-6-[(1E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (6,0 g, 21.5 mmol, 1,0 equiv) en Th F (120 mL) se añadieron piridina (1,36 g, 17,1 mmol, 0,98 equiv) y NCS (5,17 mg, 38,7 mmol, 1,8 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche, se diluyó con EA, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 9,1 g de N-[(3S)-6-[(7Z)-cloro(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo como sólido blanco.
4. Síntesis del intermedio 28-5:
[0443]
[0444] A una solución de N-[(3S)-6-[(7Z)-cloro(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (3,6 g, 11.6 mmol, 1,0 equiv) en THF (80 mL) se añadieron TEA (4,3 g, 42,9 mmol, 5,0 equiv) y 2-bromobut-1-eno (1,74 g, 12,9 mmol, 1,5 equiv). La solución resultante se agitó a t.r. durante 2 h, se calentó a 60 °C durante 2 h, se vertió en agua y se extrajo con EA dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de NH<4>Cl, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/9) para obtener 424 mg (11%) de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo como sólido blanco.
5. Síntesis del intermedio 28-6:
[0445]
[0446] A una solución de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (420 mg, 1,3 mmol, 1,0 equiv) en DCM (20 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 3,2 mL, 10,0 equiv). La solución resultante se agitó a t.a. durante toda la noche. Los sólidos se recogieron por filtración para obtener 275 mg (81%) de clorhidrato de (3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina como sólido amarillo claro.
6. Síntesis del compuesto 423:
[0447]
[0448] A una solución de clorhidrato de (3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina (65 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv) en DMF (2 mL) se añadió ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (37 mg, 0,29 mmol, 1,2 equiv).29 mmol, 1,2 equiv), EDCI (56 mg, 0,29 mmol, 1,2 equiv), HOAt (40 mg, 0,29 mmol, 1,20 equiv) y DIEA (94 mg, 0,73 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se agitó a t.r. durante una noche y se combinó con los lotes anteriores (0,21 y 1,16 mmol de amina SM). La solución resultante se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con EA (10 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron por C-18 cromatografía en columna (H2O/ACN=45/55) para obtener 111 mg de (S)-N-(6-(5-etilisoxazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (Compuesto 423) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 339 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6,pp m ):6 8.68 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d,J= 0.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 1.6 Hz, 2H), 7.33 (d,J =1.2 Hz, 1H), 6.82 (t,J =0.9 Hz, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 1H), 4.80 (dd,J =9.7, 8.8 Hz, 1H), 4.38 (dd,J =9.7, 5.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.81 (qd,J=7.6, 0.9 Hz, 2H), 1.28 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
[0449] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 423:
Ejemplo 29
Síntesis del compuesto 431
[0450]
[0451] A una solución de ácido 5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (73 mg, 0,58 mmol, 1,50 equiv) en DMF (2 mL) se añadieron HOAt (105 mg, 0,8 mmol, 2,0 equiv), EDCI (148 mg, 0.8 mmol, 2,00 equiv), DIEA (249 mg, 1,9 mmol, 5,0 equiv), y clorhidrato de (R)-5-(5-etilisoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (102,5 mg, 0,4 mmol, 1,00 equiv). La mezcla se agitó a t.r. durante una noche y se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10): Columna, X-Bridge Shield RP18 OBD Column, 5um,19*150mm; fase móvil, Agua (10mmol/L NH<4>HCO<3>) y ACN (30.0% ACN hasta 45.0% en 8 min; Detector, UV 254nm.). Esta purificación dio 28,5 mg (22%) de(R)-N-(5-(5-etilisoxazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5-metiMH-pirazoM-carboxamida(Compuesto 431) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 337 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, Metanol-d<4>)57.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.40 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.58 (t,J= 0.9 Hz, 1H), 5.65 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 3.05-2.93(m, 1H), 2.86 (qd,J= 7.4, 0.9 Hz, 2H), 2.64 (ddd,J= 12.7, 7.9, 3.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.05 (dq,J= 12.8, 8.7 Hz, 1H), 1.37 (t,J= 7.6 Hz, 3H). Ejemplo 30
Síntesis del compuesto 433
1. Síntesis del intermedio 30-2:
[0452]
[0453] A una solución de N-[(3S)-6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodeterc-butilo (6,4 g, 24,6 mmol, 1,0 equiv) en tolueno (100 mL) enfriado a 0 °C se añadió DIBAL-H (43,9 mL, 2,20 equiv) gota a gota bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, se extinguió con agua helada (10 mL) y solución de NaOH (10%, 10 mL), y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 5,8 g de N-[(3S)-6-formil-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo como sólido amarillo claro, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
2. Síntesis del intermedio 30-3:
[0454]
[0455] A una solución de N-[(3S)-6-formil-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (5,8 g, 22,0 mmol, 1,0 equiv) en una mezcla de etanol y Py (100/50 mL) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,83 g, 26,3 mmol, 1,2 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se concentró al vacío hasta ~ 20 mL de volumen y se vertió en EA (40 mL) y agua (40 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) y se concentraron al vacío para obtener 6,0 g deN -[(3 S )-6 -[(1 E )-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamato de terc-butilo como sólido blanco, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
3. Síntesis del intermedio 30-4:
[0456]
[0457] A una solución de N-[(3S)-6-[(1E)-(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (6,0 g, 21.5 mmol, 1,0 equiv) en THF (10 mL) se añadieron piridina (1,4 g, 17,1 mmol, 0,8 equiv) y NCS (5,2 g, 38,7 mmol, 1,80 equiv). La mezcla se agitó a t.r. durante una noche y se concentró hasta sequedad para dar 9,1 g de N-[(3S)-6-[(1Z)-cloro(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo como sólido blanco, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
4. Síntesis del intermedio 30-5:
[0458]
[0459] A una solución de N-[(3S)-6-[(1Z)-cloro(hidroxiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamato de terc-butilo (3,6 g, 11.6 mmol, 1,0 equiv) en Th F (80 mL) se añadieron TEA (4,3 g, 42,9 mmol, 5,0 equiv) y 2-bromobut-1-eno (1,7 g, 12,9 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se calentó a 60 °C durante 2 h y se vertió en EA (100 mL) y agua (100 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante una columna C18 con H<2>O:ACN (50:50) como eluyente para obtener 424 mg (11%) de W-[(3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodeferc-butilo como sólido blanco.
5. Síntesis del intermedio 30-6:
[0460]
[0461] A una solución de W-[(3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodeferc-butilo (420 mg, 1,8 mmol, 1,0 equiv) en DCM (20 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 3,2 mL, 10,0 equiv). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración para obtener 275 mg de clorhidrato de (3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina como sólido amarillo claro, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
6. Síntesis del compuesto 433:
[0462]
[0463] A una solución de clorhidrato de (3S)-6-(5-etil-1,2-oxazol-3il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina (70 mg, 0,3 mmol, 1,0 equiv.0 equiv) en DMF (2 mL) se añadió ácido 5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (40 mg, 0,3 mmol, 1,2 equiv), EDCI (60 mg, 0,3 mmol, 1,2 equiv), HOAt (43 mg, 0,3 mmol, 1,2 equiv) y DIEA (101 mg, 3,00 equiv). La mezcla se agitó durante una noche, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EA (20 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HpLC-10)): Columna, XBridge Prep C18 OBD Column, 5um,19*150mm; fase móvil, Agua (10MMOL/L NH<4>HCO<3>) y ACN (29,0% ACN hasta 43,0% en 8 min); Detector, UV 254 nm La purificación proporcionó 60.3 mg (68%) de (S)-W-(6-(5-etilisoxazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofurano-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (Compuesto 433) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 339 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6,ppm ):812.87 (s, 1H), 8.52 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 -7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.82 (d,J= 1.0 Hz, 1H), 5.77 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 4.81 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 4.37 (dd,J= 9.6, 5.4 Hz, 1H), 2.86 -2.75 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.28 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 31
Síntesis del compuesto 474
1. Síntesis del intermedio 31-2:
[0464]
[0465] A una solución de W-[(1R)-5-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (23 g, 70 mmol, 1 equ¡v) en DCM se añad¡ó HCl (4 M en d¡oxano, 174,8 mL, 698,3 mmol, 10 equ¡v) a t.r. La mezcla se ag¡tó a t.r. durante una noche y se d¡luyó con EA (500 mL). Los sól¡dos prec¡p¡tados se recog¡eron por f¡ltrac¡ón, se lavaron con PE (200 mL) dos veces y se secaron a alto vacío para obtener clorhidrato de (1R)-5-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-am¡na (16 g, 86%) como sólido blanco.
2. Síntes¡s del ¡ntermed¡o 31-3:
[0466]
[0467] A una soluc¡ón de clorhidrato de (1R)-5-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-am¡na (15 g, 56,5 mmol, 1.0 equ¡v) y ác¡do 1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (6,4 g, 57,1 mmol, 1,0 equ¡v) en DMF (300 mL) se añad¡ó HOAt (11,5 g, 84,5 mmol, 1,5 equ¡v).0 equ¡v) en DMF (300 mL) se añad¡eron HOAt (11,5 g, 84,5 mmol, 1,5 equ¡v), DIEA (29,2 g, 225,9 mmol, 4.0 equ¡v) y EDCI (16,2 g, 84,5 mmol, 1,5 equ¡v) en porc¡ones a temperatura amb¡ente. Tras ag¡tar durante toda la noche a t.r., se añad¡ó lentamente agua (450 mL) con ag¡tac¡ón a 0 °C. Los sól¡dos prec¡p¡tados se recog¡eron por f¡ltrac¡ón, se lavaron con agua (150 mL) dos veces y se secaron al vacío para obtener (R)-W-(5-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡hidro-1H -¡n d e n -1 -¡l)-1 H -p ira zo l-4 -ca rb o xa m id a (14g, 76,7%) como sól¡do blanquec¡no.
3. Síntes¡s del compuesto 474:
[0468]
[0469] A una mezcla de('R)-A/-(5-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (11,2 g, 34,67 mmol, 1 equ¡v) y Cs<2>C o<3>(22 .8 g, 70,1 mmol, 2,0 equ¡v) en DMF (200 mL) se añad¡ó 2-bromoetano-1-ol (5,2 g, 41,3 mmol, 1,2 equ¡v) gota a gota a t.r. bajo atmósfera de n¡trógeno. Tras ag¡tar a 100 °C durante 1,5 h en atmósfera de n¡trógeno, la mezcla resultante se f¡ltró, se d¡luyó con agua (1 L) y se extrajo con EA (600 mL) tres veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (600 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anh¡dro, se concentraron a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡caron med¡ante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA 10¡90) para obtener el producto (8,3 g, 92% de pureza) como sól¡do blanquec¡no. El sól¡do blanquec¡no se comb¡nó con un lote anter¡or (Compuesto 474, 1,8 g, 92% de pureza) y se pur¡f¡có por fase ¡nversa para obtener el producto (8,1 g, 98% de pureza, 92,4% ee) como sólido blanco. Después se ag¡tó en una mezcla de THF/EA (1/2) y se f¡ltró para obtener (R)-W-(5-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (Compuesto 474) (5,36 g, 99,6% ee) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 368 (M+H). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 368. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-de,p p m )6 8.46 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 5.56 (q,J= 8.3 Hz, 1H), 4.94 (t,J= 5.3 Hz, 1H), 4.15 (t,J= 5.4 Hz, 2H), 3.73 (q,J= 5.4 Hz, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.92 (dt,J= 16.4, 8.5 Hz, 1H), 2.57 -2.34 (m, 1H), 1.99 (dt,J= 12.5, 8.9 Hz, 1H), 1.35 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
[0470] Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descr¡to para el Compuesto 474:
Síntes¡s alternat¡va del compuesto 474
1. Síntes¡s del ¡ntermed¡o 31-2a:
[0471]
[0472] A una solución de 2-formil-3-oxopropanoato de etilo (25,3 g, 144,1 mmol, 1,09 equiv) en EtOH (100 mL) se añadió 2-hidraziniletan-1-ol (96% puro, 12,4 g, 156 mmol, 1,00 equiv) en EtOH (50,0 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, se añadió LiOH (7,5 g, 312,5 mmol), se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió a t.a. y se añadió MTBE (400 mL). El sólido se recogió y se secó. A continuación, el sólido se transfirió a un RB de 500 mL en baño de hielo. A esta mezcla se le añadió HCl (6 N) hasta alcanzar pH 1 y se continuó agitando a 0 °C durante 30 min antes de filtrar. El sólido se recogió y se secó para dar (18,8 g, 120,4 mmol, 77,1%) de ácido 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carboxílico como un sólido amarillo pálido. LRMS (ES) m/z 157.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 812.26 (s, 1H), 8.18 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 7.79 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 4.92 (t,J= 5.3 Hz, 1H), 4.17 (t,J= 5.5 Hz, 2H), 3.77 -3.70 (m, 2H).
2. Síntesis del compuesto 474:
[0473]
[0474] A una solución de ácido 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carboxílico (15,0 g, 96,1 mmol, 1,05 equiv), clorhidrato de (R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (24.3 g, 91,5 mmol, 1,0 equiv.), HOBt (0,62 g, 4,6 mmol, 9,05 mmol), N-metilmorfolina (32,4 g, 320,2 mmol, 3,5 equiv.) en EtOH (200 mL) se añadió EDCI (19,3 g, 100,6 mmol, 1,10 equiv.) a t.r. A continuación, la mezcla se calentó a 45 °C durante la noche, se añadió agua (700 mL), se agitó durante 1 h con el calor apagado y se filtró. El sólido se lavó con agua adicional (200 mL) y se secó para dar (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Compuesto 474) (32,9 g, 89,5 mmol) como sólido blanquecino. LRMS (ES) m/z 368.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.45 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.85 (dd,J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 5.56 (q,J= 8.3 Hz, 1H), 4.94 (t,J= 5.3 Hz, 1H), 4.15 (t,J= 5.4 Hz, 2H), 3.72 (q,J= 5.4 Hz, 2H), 3.11 - 2.86 (m, 4H), 2.43-2.51 (m, 1H), 1.98 (dq,J= 12.5, 9.0 Hz, 1H), 1.35 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
[0475] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para la síntesis alternativa del Compuesto 474:
Ejemplo 32
Síntesis del compuesto 495
1. Síntesis del intermedio 32-2:
[0476]
R .Rcatalizador de Jacobsen
4- (3- fen i I pro p i I) pirid m a- N-óx id o
MaOCl. DCM. Ü°C~TA 32-2
[0477] A una solución de óxido-W de 4-(3-fenilpropil)piridina (230 mg, 0,02 equiv) en DCM (20 mL) enfriado a 0 °C se añadió catalizador R,R-Jacobsen (200 mg, 0,07 equiv) e hipoclorito sódico (solución acuosa al 8%~10%, 21,9 g, 1,7 equiv) gota a gota bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y se añadió gota a gota una solución de 6-bromo-1H-indeno (3,0 g, 15,4 mmol, 1,00 equiv) en DCM (20 mL) a 0 °C, seguida de hipoclorito sódico (solución acuosa al 8%~10%, 21,9 g, 1,7 equiv). A continuación, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a t.r. durante 2,5 h, se vertió en agua (100 mL) y DCM (50 mL), y se filtró para eliminar los sólidos. La capa acuosa se extrajo con DCM (100 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/3) para proporcionar 700 mg (22%) de una mezcla de(1 a S ,6 b R )-4 -b ro m o -1 a H ,2 H ,6 b H -in d e n o [1 ,2 -b ]oxireno y (1aR,6aS)-4-bromo-1a,6adihidro-6H-indeno[1,2-b]oxireno.
2. Síntesis del intermedio 32-3:
[0478]
[0479] A una solución de (1aR,6aS)4-bromo-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-bloxireno (700 mg, 3,32 mmol, 1,0 equiv) en THF (7 mL) se añadió hidróxido amónico (25%~28%, 7 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche y se concentró a presión reducida para obtener 760 mg de (1S,2S)-1-amino-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol como sólido marrón.
3. Síntesis del intermedio 32-4:
[0480]
[0481] A una solución de (1S,2S)-1-amino-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (760 mg, 3,3 mmol, 1,0 equiv) en THF (6 mL) se añadió bicarbonato sódico (844 mg, 10,0 mmol, 3,0 equiv) y una solución de (Boc)<2>O (876 mg, 4,01 mmol, 1,2 equiv) en THF (4 mL) gota a gota. La mezcla se agitó durante 3 h, se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con EA (80 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 1,1 g de W-[(1S,2S)-5-bromo-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1il]carbamatodeferc-butilo como sólido amarillo.
4. Síntesis del intermedio 32-5:
[0482]
[0483] A una solución de N-[(1 S,2S)-5-bromo-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo(1,1g, 3,4 mmol, 1,0 equiv) en DCM (10 mL) se añadieron imidazol (0,46 g, 2,0 equiv) y (cloro)dimetilsilano de terc-butilo (530 mg, 3,52 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó durante 3 h, se vertió en agua (80 mL) y se extrajo con EA (80 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 3/97) para obtener 0,95 g (64%) de N-[(1S,2S)-5-bromo-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo como sólido amarillo claro.
5. Síntesis del intermedio 32-6:
[0484]
[0485] A una solución de N-[(1 S,2S)-5-bromo-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tercbutilo (950 mg, 2,15 mmol, 1,00 equiv.00 equiv) en una mezcla de dioxano y agua (30 mL, 1/1) se añadieron KOAc (422 mg, 4,3 mmol, 2,0 equiv), X-phos (103 mg, 0,22 mmol, 0,10 equiv), 2nd-Xphos (169 mg, 0,21 mmol, 0,10 equiv) y K<4>Fe(CN)e.<3>H<2>O (909 mg, 2,15 mmol, 1,0 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 90 °C durante 3 h, se enfrió a t.r., se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EA (100 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) dos veces, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 8/92) para obtener 644 mg (77%) deN -[(1 S ,2 S )-2 -[( te rc -butildimetilsilil)oxi]-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodeterc-butilo como espuma de color amarillo claro.
6. Síntesis del intermedio 32-7:
[0486]
[0487] A una solución de N-[(1S,2S)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodeterc-butilo (520 mg, 1,34 mmol, 1.0 equiv.0 equiv) en etanol (10 mL) se añadieron TEA (271 mg, 2,68 mmol, 2,0 equiv) y clorhidrato de hidroxilamina (139 mg, 2,0 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h, se enfrió a t.r. y se concentró a presión reducida para obtener 560 mg de N-[(1S,2S)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-(N-bidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatode te rc-butilo como sólido blanco.
7. Síntesis del intermedio 32-8:
[0488]
[0489] A una solución de N-[(7S,2S)-2-[('ferc-butildimetilsilil)oxi]-5-(N/-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodeferc-butilo (560 mg, 1,33 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (11 mL) se añadió propanoil propanoato (190 mg, 1,46 mmol, 1,1 equiv). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h y a 100 °C durante la noche, se enfrió a t.r., se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 9/91) para obtener 460 mg (75%) deN -[(1S,2S)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]carbamatodeferc-butilo como sólido blanco.
8. Síntesis del intermedio 32-9:
[0490]
[0491] A una solución de N-[(7S,2S)-2-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de ferc-butilo (460 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv) en DCM (5 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 10 mL). La mezcla se agitó durante una noche y se concentró a presión reducida para obtener 280 mg (99%) de clorhidrato de (1S,2S)-1-amino-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol como sólido blanquecino.
9. Síntesis del compuesto 495:
[0492]
[0493] A una solución de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (60 mg, 0,48 mmol, 1,2 equiv) en DMF (2 mL) se añadieron EDCI (38 mg, 0,20 mmol, 2,0 equiv), DIEA (64 mg, 0,50 mmol, 5,0 equiv), y HOAt (108 mg, 0,79 mmol, 2,00 equiv).0 equiv), HOAt (108 mg, 0,79 mmol, 2,00 equiv), y clorhidrato de (1S,2S)-1-amino-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (112 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h y se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-Analizar HPLC-SHIMA<d>Z<u>(HPLC-10)): Columna, XBridge Prep C18 OBD Column, 5um,19*150mm; fase móvil, Agua(10MMOLZL NH<4>HCO<3>) y ACN (21,0% ACN hasta 33,0% en 8 min); Detector, UV 254nm. Se obtuvieron 48 mg (34%) de N-((1S,2S)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4carboxamida (Compuesto 495) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1H-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.43 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d,J= 5.5 Hz, 2H), 7.26 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 5.44 (d,J= 5.8 Hz, 1H), 5.28 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 4.40 (q,J= 7.1 Hz, 1H), 3.88 (d,J= 1.7 Hz, 3H), 3.27 (dd,J= 15.6, 7.3 Hz, 1H), 3.07 -2.96 (m, 2H).
Ejemplo 33
Síntesis del compuesto 517
1. Síntesis del intermedio 33-2:
[0494]
[0495] A una mezcla agitada de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (1 g, 4,44 mmol, 1,0 equiv) y TEA (0,9 g, 8,9 mmol, 2,0 equiv) en DCM (10 mL) enfriada a 0 °C se añadió (Boc)<2>O (1,4 g, 6,42 mmol, 1,45 equiv) en porciones bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 1 h, se diluyó con DCM, se lavó con salmuera tres veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 1,5 g de N-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamatodetere-butilo como sólido amarillo claro.
2. Síntesis del intermedio 33-3:
[0496]
[0497] A una solución de N-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamatodetere-butilo (1,6 g, 4,92 mmol, 1,00 equiv) en una mezcla de dioxano y agua (32 mL, 111) se añadió KOAc (962 mg, 9,82 mmol, 2,0 equiv).82 mmol, 2,0 equiv), X-phos (234 mg, 0,49 mmol, 0,1 equiv), 2nd-Xphos (386 mg, 0,49 mmol, 0,1 equiv), y K4Fe(cN)6.<3>H<2>O (2,1 g, 4,98 mmol, 1,0 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h, se enfrió a t.r., se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EA (50 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) dos veces, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/10) para obtener 1,06 g (79%) de N-(6-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamatodetere-butilo como sólido blanco.
3. Síntesis del intermedio 33-4:
[0498]
[0499] A una solución de N-(6-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamatodetere-butilo (1,01 g, 3,71 mmol, 1,00 equiv) en etanol (10 mL) se añadieron TEA (750 mg, 7,42 mmol, 2,0 equiv) y clorhidrato de hidroxilamina (384 mg, 5,57 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h, se enfrió a t.r., se diluyó con EA (50 mL), se lavó con salmuera (100 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 1,2 g de N-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]carbamatodetere-butilo como sólido amarillo claro.
4. Síntesis del intermedio 33-5:
[0500]
[0501] A una solución de N-[6-(N-b/drox/earbam/m/do//)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]carbamatodetere-butilo (1,1 g, 3,60 mmol, 1,00 equiv) en dioxano (30 mL) se añadió propanoil propanoato (703 mg, 5,40 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h y a 100 °C durante la noche, se enfrió a t.r., se diluyó con EA (50 mL), se lavó con salmuera (100 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/8) para obtener 860 mg (70%) de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]carbamatodetere-butilo como sólido blanco.
5. Síntesis del intermedio 33-6:
[0502]
[0503] A una solución de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]carbamatodetere-butilo (860 mg, 2,50 mmol, 1,00 equiv) en DCM (5 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 10 mL). La mezcla se agitó durante una noche y los sólidos se recogieron y secaron para obtener 520 mg (74%) de cloruro de hidrógeno de 6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina como sólido blanco.
6. Síntesis del intermedio 33-7:
[0504]
[0505] A una solución de ácido 1-metil-1tf-pirazol-4-carboxílico (93 mg, 0,74 mmol, 1,38 equiv) en DMF (3,5 mL) se añadieron DIEA (398 mg, 3,08 mmol, 5,7 equiv), HOAt (168 mg, 1,23 mmol, 2,3 equiv) y EDCI (237 mg, 1,23 mmol, 2,28 equiv). La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió cloruro de hidrógeno de 6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3 yl)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (150 mg, 0,54 mmol, 1,0 equiv) y la mezcla se agitó durante 1,5 h y posteriormente se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, XBridge Prep C18 OBD Column,, 5um,19*150mm; fase móvil, Agua(10MMOL/L NH<4>HCO<3>) y ACN (25.0% ACN hasta 55.0% en 8 min); Detector, UV 220nm. Esta purificación dio como resultado 170 mg (90%) de N-[6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida como sólido blanco. LR<m>S (ES) m/z 352 (M+H). 1H-N<m>R: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 88.43 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.34 (dd,J= 8.5, 0.9 Hz, 1H), 5.23 (d,J= 6.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (q,J= 7.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.80 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 1.34 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
7. Síntesis del compuesto 517:
[0506]
[0507] La mezcla racémica (90 mg) se purificó por HPLC Prep. Quiral con las siguientes condiciones: (HPLC Prep.-009): Columna, Chiralpak ID-2, 2*25cm, 5um; fase móvil, Hex- y etanol- (mantener 25,0% etanol- en 20 min); Detector, UV 220/254nm. Esta purificación proporcionó 33,3 mg (37%) de (R)-N-(6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (Compuesto 517) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H-NMR: (CD<3>OD, 400MHz,p p m ):88.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 7.39 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.06-2.85 (m, 4H), 2.16 (d,J= 14.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.93 (q,J= 9.1, 8.4 Hz, 2H), 1.44 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
[0508] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 517:
Ejemplo 34
Compuesto 538
1. Síntesis del intermedio 34-2:
[0509]
[0510] A una solución de 7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ona (4,0 g, 17,6 mmol, 1,0 equiv) y NH<4>OAc (27,2 g, 353 mmol, 20,0 equiv) en una mezcla de MeOH (40 mL) e /-PrOH (50 mL) se añadió NaBH<3>CN (5,5 g, 87,5 mmol, 5,0 equiv). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h y a 80 °C durante 12 h, y se concentró hasta ~10 mL. A continuación, se ajustó el pH de la mezcla a 8-9 con solución saturada de NaHCO<3>y se mezcló con EA (100 mL) y agua (100 mL). La solución resultante se separó y la fase acuosa se extrajo con EA (100 mL) cuatro veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 5,2 g de7 -b ro m o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -1 -b e n z o p ira n -4 -a m in acomo aceite amarillo claro.
2. Síntesis del intermedio 34-3:
[0511]
[0512] A una solución de 7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amina (4,0 g, 17,5 mmol, 1,0 equiv) en DCM (30 mL) enfriada a -5 °C se añadieron TEA (3,5 g, 35,1 mmol, 2,0 equiv) y una solución de (Boc)<2>O (4,6 g, 21,1 mmol, 1,2 equiv) en DCM (10 mL) gota a gota durante 45 min. La mezcla se agitó a t.r. durante 2 h, se diluyó con DCM (50 mL), se lavó con agua (50 mL) y salmuera (30 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se trituró con hexano para obtener N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)carbamato de terc-butilo (7,2 g, 99%) como sólido blanco.
3. Síntesis del intermedio 34-4:
[0513]
[0514] A una solución de N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)carbamatodeterc-butilo (7,2 g, 21,9 mol, 1,0 equiv) en una mezcla de dioxano y agua (20 mL, 1/1) se añadió K4Fe(CN)e.3H2O (0.7 g, 1,63 mmol, 0,3 equiv), X-phos (0,1 g, 0,11 mmol, 0,02 equiv), precatalizador X-Phos de 2a generación (0,1 g, 0,11 mmol, 0,02 equiv) y acetato potásico (4,4 g, 44,8 mol, 2,04 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h, se enfrió a t.r., se filtró para eliminar los sólidos, se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EA (50 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) dos veces, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/10) para obtener 3,0 g (50%) de A/-(7-ciano-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-i/)carbamatodeterc-butilo como sólido blanco.
4. Síntesis del intermedio 34-5:
[0515]
[0516] A una solución de N-(7-ciano-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)carbamatodeterc-butilo (2,0 g, 7,29 mmol, 1,0 equiv) en etanol (20 mL) se añadieron TEA (1,5 g, 14,6 mmol, 2,0 equiv) y clorhidrato de hidroxilamina (1,0 g, 14,6 mmol, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h, se enfrió a t.r., se diluyó con EA (120 mL), se lavó con salmuera (10 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 2,15 g de N-[7-(N-hidroxicarbamimidoil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]carbamatodetere-butilo como aceite amarillo claro.
5. Síntesis del intermedio 34-6:
[0517]
[0518] A una solución de N-[7-(N-hidroxicarbamimidoil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]carbamato de tere-butilo (1,0 g, 3,3 mmol, 1 equiv) en dioxano (10 ml) se añadió propanoil propanoato (466 mg, 3,8 mmol, 1,1 equiv). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h y a 100 °C durante 2 h, se enfrió a t.r., se diluyó con EA (100 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/3) para obtener 630 mg (56%) de N-[7-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3,4-d/ft/'dro-2H-1-benzop/'ran-4-i/]carbamatode tere-butilo como sólido blanco.
6. Síntesis del intermedio 34-7:
[0519]
[0520] A una solución de N-[7-(N-hidroxicarbamimidoil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]carbamato de tere-butilo (350 mg, 1,14 mmol, 1,0 equiv) en<d>C<m>(3 mL, 47,2 mmol, 41,4 equiv) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 mL). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EA y se agitó durante 20 min. El producto sólido se recogió por filtración y se secó a alto vacío para obtener 400 mg de 7-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-4-amina como sólido blanco.
7. Síntesis del intermedio 34-8:
[0521]
[0522] A una solución de ácido 1-metiMH-p¡razol-5-carboxílico (46,6 mg, 0,37 mmol, 1,3 equiv) en DMF (1 ml) se añadieron HATU (140 mg, 0,37 mmol, 1,3 equiv) y DIEA (147 mg, 1,14 mmol, 4,0 equiv).3 equiv), DIEA (147 mg, 1,14 mmol, 4,0 equiv), y clorhidrato de 7-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-am¡na (80 mg, 0,28 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante la noche y se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, XBridge Prep C<18>OBD Column, 5 |jm,19*150mm; fase móvil, agua (10MMOLZL NH<4>HCO<3>) y ACN (34,0% ACN hasta 47,0% en 8 min); Detector, UV 220nm. Esta purificación dio como resultado 170 mg (90%) de N-[6-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡drona1:talen-1-¡l]-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxamida como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 354 (M+H).
8. Síntesis del compuesto 538:
[0523]
[0524] La mezcla racémica de N-[7-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxamida (40 mg, 0,11 mmol, 1,0 equiv) se purificó por HPLC quiral con las siguientes condiciones: (Columna: CI quiral reparado; Tamaño de columna:(R,R) W<h>ELK-014 0,46*10cm;3,5|jm; Fase móvil:Hex (0,1%DEA): EtOH=80:20; Instrumento: LC-79; Detector: UV-254nm). Esta purificación proporcionó (R)-N-(7-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)croman-4-¡l)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 538) (15,1 mg, 38%) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, Cloroformo-d, ppm) 87.68 -7.58 (m, 2H), 7.47 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 6.22 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.37 (q,J= 6.2 Hz, 1H), 4.37 (ddd,J= 10.4, 6.7, 3.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 2.99 (q,J= 7.6 Hz, 2H), 2.43 -2.30 (m, 1H), 2.20 (dtd,J= 13.9, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.47 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 35
Síntesis del compuesto 542
[0525]
[0526] A una solución agitada de N-[(1R)-5-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]-1H-p¡razol-4-carboxamida (1,5 g, 4,6 mmol, 1 equiv) y Cs<2>CO<3>(<3 . 0>g, 9,2 mmol, 2 eq) en DMF (20 mL) se añadió (2R)-2-metiloxirano (0,4 g, 6,9 mmol, 1,5 equiv; J&K Scientific, lote#352062) a t.r. bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 80 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con NH<4>Cl (sat) (100 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener un producto (1,48 g, 47,3 % ee). Este producto se combinó con un lote anterior elaborado siguiendo el mismo procedimiento (680 mg). Se purificó agitando en una mezcla de ACN/EtOH (60 mL, 2/1) y se filtró para obtener N-[(7R)-5-(5-et¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]-1-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l]-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (1,2 g, 97% ee) como sólido blanquecino. LRMS (ES)m /z382 (M+H);<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.1, 16.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.01 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.0Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.0Hz, 3H).
Ejemplo 36
Síntesis del compuesto 541
[0527] El compuesto 541 se preparó por un método análogo al descrito para el compuesto 541, utilizando (2S)-2metiloxirano en lugar del (2R)-2-metiloxirano. LRMS (ES) m/z 382 (M+H).
Ejemplo 37
Intermedio I
1. Síntesis del intermedio 37-2:
[0528]
[0529] A una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (80 g, 381 mmol, 1,00 equiv) en DMF (500 mL) se añadieron Zn(CN)<2>(27,8 g, 237,61 mmol, 0,63 equiv) y Pd(PPh<3>)<4>(15,8 g, 13,67 mmol, 0,036 equiv). Tras agitar toda la noche a 80 °C en un baño de aceite, se enfrió la mezcla y se filtraron los sólidos. El filtrado se diluyó con una mezcla de acetato de etilo y agua (800 mL, 1/1). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE) para dar un producto. Este producto se trituró con una mezcla de PE/EA (80 mL, 10/1) para obtener 48,3 g (81%) de 1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-5-ca/bon/Mo como sólido amarillo.
2. Síntesis del intermedio 37-3:
[0530]
[0531] A una solución de 1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo (61,5 g, 392 mmol, 1,00 equiv) en etanol (1,5 L) se añadieron HO-NH<2>.HCl (81,1 g, 1,2 mol, 3,00 equiv) y TEA (158,3 g, 1,6 mol, 4,00 equiv). Tras agitar durante 2,5 h a 85 °C, la mezcla resultante se enfrió a RT y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar 80 g (99%) de (1Z)-N-hidroxi-1-(hidroxiimino)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboximidamida como sólido amarillo.
3. Síntesis del intermedio 37-4:
[0532]
[0533] A una solución de (1Z)-N-hidroxi-1-(hidroxiimino)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboximidamida (30 g, 146 mmol, 1,00 equiv) en dioxano (60 mL) se añadió (1,1-dimetoxietil)dimetilamina (20 g, 150 mmol, 1,00 equiv). Tras agitar toda la noche a 90 °C, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE) para dar 22 g (66%) de N-[(1Z)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiarol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilideno]hidroxilamina como sólido marrón.
4. Síntesis del intermedio I:
[0534]
[0535] A una solución de N-[(1E)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilideno] hidroxilamina (15,6 g, 68,1 mmol, 1,00 equiv.00 equiv) en una mezcla de MeOH y THF (300/300 mL) se añadieron MoO<3>(19,8 g, 138 mmol, 2,00 equiv) y NaBH<4>(10,4 g, 273,68 mmol, 4,00 equiv) en porciones. Tras agitar toda la noche a temperatura ambiente, la reacción se extinguió añadiendo NH<4>Cl (aq) (50 mL) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar un producto. Este producto se trituró con EA:PE (1/10) para dar 11 g (75 %) de 5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (Intermedio I) como sólido blanquecino. LRMS (ES) m/z 199 (M-17). 1H-NMR:(DMSO, 300MHz,ppm ):67.99 (2H, s), 7.66 (1H, m), 6.49 (2H, s), 4.56-4.51 (1H, t,J= 7.2), 3.16-3.00 (1H, m), 2.92-2.82 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.44-2.43 (1H, m), 1.99-1.80 (1H, m)
Ejemplo 38
Intermedio II
1. Síntesis del intermedio 38-2:
[0536]
[0537] A una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (50 g, 237 mmol, 1,00 equiv) en THF (400 mL) se añadió (3R)-1-metil-3,3-difenil-hexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (1 M en PhMe) (37 mL, 0,15 equiv) bajo nitrógeno. A continuación se añadió borano-metilsulfuro (10 M en THF) (32,2 g, 1,4 equiv) gota a gota con agitación a -10 °C durante 1 h. Tras agitar durante 3 horas a -10 °C, la reacción se extinguió añadiendo lentamente agua (200 mL). La solución resultante se extrajo con EA (200 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (empacado con 1% de TEA en PE) (EA/PE, 1/3) para dar un producto. Este producto se trituró con hexano (300 mL) para obtener 38 g (75%) de (7S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol como sólido amarillo claro. LRMS (ES) m/z 339 (M-17).
2. Síntesis del intermedio 38-3:
[0538]
[0539] A una solución de (1 S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (42 g, 197 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (500 mL) se añadió DPPA (74,29 g, 269,95 mmol, 1,37 equiv) bajo nitrógeno. A esta mezcla se añadió DBU (45 g, 295 mmol, 1,50 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C durante 1 h. Tras agitar durante 3 h a 0-15 °C, la mezcla se diluyó con EA (400 mL), se lavó con agua (400 mL) tres veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (empacado con 1% de TEA en PE) para dar 44,4 g (95%) de (1R)-1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno como aceite marrón oscuro. El aceite marrón oscuro se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. LRMS (ES) m/z 195, 197 (M-42).
3. Síntesis del intermedio 38-4:
[0540]
[0541] A una solución de (1R)-1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indano (44,3 g, 186 mmol, 1,00 equiv) en MeOH (600 mL) se añadió SnCl2.2H2O (76 g, 337 mmol, 1,81 equiv) cuidadosamente. Tras agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EA (500 mL) y NaOH (2 N, 700 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se filtró. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con EA (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con HCl (1 N, 500 mL) dos veces y se combinaron las capas acuosas. El pH de las capas acuosas se ajustó a 11 con hidróxido sódico (sat.) y se extrajo con EA (300 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 31,8 g (80%) de (1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina como aceite amarillo. LRMS (ES) m/z 195, 197 (M-16).
4. Síntesis del intermedio 38-5:
[0542]
[0543] A una solución de (1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (31,8 g, 150 mmol, 1,00 equiv) en DCM (500 mL) se añadió TEA (22,7 g, 224,76 mmol, 1,5 equiv) y una solución de (Boc^O (39,2 g, 180 mmol, 1,20 equiv) en DCM (150 mL) gota a gota a -5 °C durante un periodo de 45 m. A continuación, la mezcla se calentó a t.r., se agitó a t.r. durante 2 h, se diluyó con DCM (200 mL), se lavó con agua (500 mL) y salmuera (200 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto se trituró con hexanos (300 mL) para dar 38,7 g (83%) de N-[(1R)-5 -b ro m o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 - if\c a rb a m a tode terc-butilo como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 256, 258 (M+H-56). 5. Síntesis del intermedio 38-6:
[0544]
[0545] A una solución de N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo (25,5 g, 81,7 mmol, 1,00 equiv) en dioxano (270 mL) se añadió K4Fe(CN)6.3H2O (17,3 g, 41 mmol, 0,50 equiv).50 equiv), precatalizador XPhos de 2a generación (965 mg, 1,23 mmol, 0,02 equiv), X-phos (584 mg, 1,22 mmol, 0,01 equiv) y una solución de KOAc (16,0 g, 163 mmol, 2,00 equiv) en agua (270 mL) bajo nitrógeno. Tras agitar a 105 °C durante 5 h, la solución resultante se diluyó con EA (500 mL). Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con EA (300 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 15/85) para dar 20 g (94%) deN -[(1 R )-5 -c ia n o -2 ,3 -d ih id ro -1 H -in d e n -1 -i7 ]ca rb a m a to detere-butilo como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 259 (M+H).
6. Síntesis del intermedio 38-7:
[0546]
[0547] A una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (18,7 g, 269 mmol, 2,0 equiv) en EtOH (600 g, 13,0 mol, 96 equiv) se añadieron TEA (27,4 g, 271 mmol, 2,00 equiv) y N-[(1R)-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo (35 g, 135,5 mmol, 1,00 equiv) bajo N<2>. Tras agitar a 75 °C durante 2 h, la mezcla resultante se concentró a presión reducida para obtener 45 g de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo como sólido blanquecino. El sólido blanquecino se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. LRMS (ES) m/z 292 (M+H).
7. Síntesis del intermedio 38-8:
[0548]
[0549] A una solución de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo (5 g, 17,2 mmol, 1,00 equiv) en dioxano (30 mL) se añadió (1,1-dimetoxietil)dimetilamina (4,6 g, 34,2 mmol, 2,00 equiv) bajo nitrógeno. Tras agitar a 80 °C durante 2 h, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EA (50 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL) tres veces, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto se trituró con una mezcla de EA y hexanos para obtener 2,8 g (52%) de N-[(1R)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-d/'h/'dro-1H-inden-1-/7]carbamatodetere-butilo como sólido amarillo claro. LRMS (ES) m/z 316 (M+H).
8. Síntesis del intermedio II:
[0550]
[0551] A una solución de W-[(1R)-5-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-1-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (2,8 g, 9,0 mmol, 1,00 equiv) en DCM (30 mL) se añadió ácido trifluoroacético (5 mL). Tras agitar durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de EA (20 mL) y agua (5 mL). El pH de la solución se ajustó a 10 con carbonato sódico (sat.) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (10/1) como eluyente para obtener 1,1 g (56%) de (1R)-5-(5-met¡l-1,2,4-oxadiazol-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (Intermedio II) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 199 (M-16). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6,p p m )67.85 -7.76 (m, 2H), 7.49 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 4.22 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 2.91 (ddd,J= 16.0, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 2.75 (dt,J= 16.4, 8.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (did,J= 12.3, 7.5, 2.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.62 (ddt, J = 12.3, 9.4, 8.6 Hz, 1H).
Ejemplo 39
Intermedio III
1. Síntesis del intermedio 39-2:
[0552]
[0553] A una solución de 4-bromo-2-hidroxibenzaldehído (31,5 g, 156 mmol, 1,00 equiv) en DMSO (500 mL) se añadió yoduro de S,S-dimetilmetanosulf¡n¡lo (41,3 g, 188 mmol, 1,20 equiv). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió t-BuOK (21,0 g, 187 mmol, 1,20 equiv) en porciones a 0 °C durante un periodo de 15 minutos. A continuación, la mezcla se calentó a t.r. Tras agitar durante 1,5 h a temperatura ambiente, la solución resultante se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con EA (400 mL) cuatro veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar un material. Este material se combinó con un lote anterior (misma escala) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/4) para dar 51,7 g de 6-bromo-2,3-dih¡dro-1-benzofurano-3-ol como sólido blanco. El producto se mantuvo bajo N<2>.
2. Síntesis del intermedio 39-3:
[0554]
[0555] A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ol (30 g, 140 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (480 mL) bajo N<2>se añadieron DPPA (42,2 g, 153 mmol, 1,10 equiv) y una solución de DBU (23,3 g, 153 mmol, 1,10 equiv) en tolueno (20 mL) gota a gota a 0 °C durante 30 min. Después de agitar a 15 °C durante 3,5 h, la solución resultante se diluyó con EA (500 mL), se lavó con salmuera (300 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/9) para dar 30 g (90%) de 3-azido-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano como aceite amarillo claro.
3. Síntesis del intermedio 39-4:
[0556]
[0557] A una solución de 3-azido-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano (28 g, 117 mmol, 1,00 equiv) en THF (400 mL) se añadió PPh<3>(45,8 g, 175 mmol, 1,50 equiv) a t.r. Tras agitar durante 1 h, la mezcla se vertió en una solución de hidróxido potásico (16,3 g, 291 mmol, 2,49 equiv) en agua (100 mL) y se agitó durante 3 h más. La mezcla se calentó a 55 °C durante 2 h, se enfrió a RT y se diluyó con EA (500 mL) y salmuera (200 mL). La capa acuosa se extrajo con EA (300 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/EA, 1/9) para dar 18 g de 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina como aceite amarillo.
4. Síntesis del intermedio 39-5:
[0558]
[0559] A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina (18,1 g, 84,6 mmol, 1,00 equiv) en DCM (200 mL) enfriada a 0 °C bajo N<2>se añadió TEA (17,1 g, 169 mmol, 2,00 equiv) y una solución de (B<oc>)2<o>(18,4 g, 84,3 mmol, 1,00 equiv) en DCM (200 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a continuación a t.r. durante 4 h, se diluyó con DCM (400 mL), se lavó con agua (400 mL) y salmuera (400 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 6/94) para dar 18,4 g (69%) de N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)carbamatodetere-butilo como sólido blanquecino.
5. Síntesis del intermedio 39-6:
[0560]
[0561] A una solución de A/-(6-bromo-2,3-dih¡dro-1-benzofurano-3-¡l)carbamatodetere-butilo (17,4 g, 55,3 mmol, 1,00 equiv) en dioxano (260 mL) se añadió FeK4(CN)6.3H2O (11,7 g, 27,7 mmol, 0,50 equiv).50 equiv), X-phos (400 mg, 0,84 mmol, 0,02 equiv), precatalizador 2G-Xphos (650 mg, 0,83 mmol, 0,01 equiv) y una solución de KOAc (11 g, 112 mmol, 2,03 equiv) en agua (260 mL) bajo nitrógeno. Tras agitar a 80 °C durante 4 h, la solución resultante se diluyó con EA (500 mL) y se filtró para eliminar los sólidos. La capa acuosa se extrajo con EA (300 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 19/81) para dar 14,3 g (99%) de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)carbamato de tere-butilo como sólido blanquecino.
6. Síntesis del intermedio III:
[0562]
[0563] A una solución de N-(6-ciano-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il)carbamatodetere-butilo (13,3 g, 51,1 mmol, 1,00 equiv) en MeOH (270 mL) se añadieron HONH<2>.HCl (7,06 g, 102 mmol, 2,00 equiv) y bicarbonato sódico (13 g, 155 mmol, 3.03 equiv). Tras agitar a 80 °C durante 4 h, se filtraron los sólidos y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 14.3 g (95%) de N-[6-(N-h/drox/carbam/m/do/l)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodeterc-butilo (Intermedio III) como sólido blanco.
Ejemplo 40
Intermedio IV
1. Síntesis del intermedio 40-2:
[0564]
[0565] A una solución de 1-(4-bromo-2-hidroxifenil)etan-1-ona (35 g, 163 mmol, 1,0 equiv) en una mezcla de DCE (800 mL) y MeOH (320 mL) se añadió dicloroiodanuuro de benciltrimetilazonio (113 g, 325 mmol, 2,0 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 70 °C durante 4 h; se enfrió a t.r.; se concentró a presión reducida; se disolvió en DCM (800 mL); se lavó con agua (400 mL), salmuera (400 mL) y NaHSO<3>(5%, 500 mL); se secó sobre Na<2>SO<4>; y se concentró a presión reducida para obtener 45,3 g de 1-(4-bromo-2-hidroxifenil)-2-cloroetano-1-ona como sólido marrón.
2. Síntesis del intermedio 40-3:
[0566]
[0567] A una solución de 1-(4-bromo-2-hidroxifenil)-2-cloroetano-1-ona (43,1 g, 173 mmol, 1,0 equiv) en ACN (1,2 L) se añadió una solución de TEA (26,2 g, 259 mmol, 1,0 equiv) en ACN (15 mL). La mezcla se agitó durante 2 h, se concentró a presión reducida, se redisolvió en EA (800 mL), se lavó con agua (400 mL) y salmuera (400 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/PE, 3/7) para obtener 15 g (41%) de 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ona como sólido amarillo.
3. Síntesis del intermedio 40-4:
[0568]
[0569] A FA (14,6 g, 318 mmol, 3,5 equiv) enfriado a 0 °C se añadió TEA (27,5 g, 272 mmol, 3,0 equiv) gota a gota con agitación bajo nitrógeno. A esta mezcla se añadió una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ona (19,4 g, 90,9 mmol, 1,0 equiv) en DCM (500 mL) y(S,S)-N-(p-toluenosulfonil)-1-2-difeniletanodiamina(cloro)(p-cimeno)rutenio(II) (1,65 g, 2,6 mmol, 0,03 equiv). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente y se vertió en agua (500 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (500 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 1/9) para obtener 13,4 g (69%) de (3R)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ol como sólido amarillo con un 96% ee. (Chiral_SFC, CHIRALpAk AD-H 4,6*100 mm, 5 pm).
4. Síntesis del intermedio 40-5:
[0570]
[0571] A una solución de (3R)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ol (13,4 g, 62,3 mmol, 1,0 equiv) en tolueno (250 mL) enfriado a 0 °C se añadieron DPPA (20,6 g, 74,8 mmol, 1,2 equiv) y una solución de DBU (14,2 g, 93,3 mmol, 1,50 equiv) en tolueno (50 mL) gota a gota. La mezcla se agitó durante una noche, se vertió en EA (500 mL), se lavó con agua (250 mL) dos veces y salmuera (250 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 5/95) para dar 10,4 g de (3S)-3-azido-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano como aceite amarillo.
5. Síntesis del intermedio 40-6:
[0572]
[0573] A una solución de (3S)-3-azido-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano (10,4 g, 43,5 mmol, 1,0 equiv) en THF (150 mL) se añadió PPh<3>(22,8 g, 86,8 mmol, 2,0 equiv) y una solución de hidróxido potásico (6,1 g, 108 mmol, 2,5 equiv) en agua (40 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h y a t.r. durante toda la noche. La capa acuosa se extrajo con EA (100 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA) para dar 10,6 g de (3S)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina como aceite amarillo.
6. Síntesis del intermedio IV:
[0574]
[0575] A una solución de (3S)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina (10,6 g, 49,7 mmol, 1,0 equiv) en DCM (200 mL) enfriado a 0 °C se añadió TEA (10,0 g, 99,2 mmol, 2,0 equiv) y una solución de Boc<2>O (11,9 g, 54,6 mmol, 1,1 equiv) en DCM (50 mL) gota a gota durante un periodo de 30 min. La mezcla se agitó a t.r. durante una noche, se vertió en agua (300 mL) y se extrajo con DCM (300 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 60/40) para dar un producto intermedio, que se trituró de etanol/agua (5/4) para obtener 9.2 g (97% ee) de N-[(3S)-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatodetere-butilo (Intermedio IV) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 258, 260 (M+H-56). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm)6 7.53 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 5.21 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 4.66 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 4.23 (dd,J= 9.6, 5.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
E je m p lo 41
[0576]
[0577] A una solución agitada de 2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxilato de etilo (100 g, 704 mmol, 1,0 equiv) en ACN (750 mL) se añadió K<2>CO<3>(214 g, 1,5 mol, 2,2 equiv). Tras agitar la mezcla durante 15 min, se añadió MeI (210 g, 1,47 mol, 2,1 equiv) y la mezcla se agitó durante 14 h. La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con ACN (300 mL) tres veces. El filtrado combinado se combinó con NaOH acuoso (4 N, 220 mL, 845 mmol, 1,2 equiv) a t.r. y se agitó durante 1 h. A continuación, el ACN se eliminó por evaporación rotatoria y el pH de la solución acuosa se ajustó a 1-2 con HCl<( 6>N). A esta mezcla se añadió suficiente EA para disolver el precipitado. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (1 L) cuatro veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El material se suspendió en DCM (165 mL) y se agitó durante 1 h. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con DCM (30 mL) tres veces y se secaron al vacío para obtener ácido 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-carboxílico (27 g, 30%) (Intermedio V) como sólido blanco.
Ejemplo 41
[0578]
[0579] A una solución de W-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (1,6 g, 5,00 mmol, 1,00 equiv) en dioxano (40 mL) se añadió Pd(dppf)Ch.CH<2>Ch (200 mg, 0.61 mmol, 0,05 equiv), KOAc (1,2 g, 12,2 mmol, 2,50 equiv) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,52 g, 5,99 mmol, 1,20 equiv) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h, se enfrió a t.r., se filtró para eliminar los sólidos, se diluyó con EA (50 mL), se lavó con agua (50 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA/PE, 13/87) para obtener 2.05 g de 1-metil-A/-[(1R)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1H-pirazol-5-carboxamida (Intermedio VI) como sólido blanquecino.
Ejemplo 42
Síntesis del compuesto 295
[0580]
[0581] A una suspensión del intermedio 5-6 (40 mg, 0,14 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1,0 mL) se añadió DIEA (46 j L, 0,28 mmol, 2,0 equiv.) e isocianatometano (15,9 mg, 0,28 mmol, 2,0 equiv.) a rt. La mezcla se agitó a 40 °C durante 3 h, se concentró y se trituró con MeOH para obtener 14,4 mg de(R)-1-(5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-metilurea (Compuesto 295) como sólido. LRMS (ES) m/z 309.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a)<8>7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.55 (t,J= 52 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 6.37 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.75 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 5.18 (q,J= 8.2 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.90-2.80 (m,J= 16.4, 1H), 2.62 (d,J= 4.7 Hz, 3H), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H).
[0582] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 295:
Ejemplo 43
Síntesis del compuesto 304
[0583]
[0584] A una suspensión del intermedio 31-2 (1,04 g, 3,9 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (10,0 mL) se añadió piridina (6,2 g, 78,3 mmol, 20,0 equiv.) y cloroformato de metilo (0,44 g, 4,7 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C. El intermedio 31-2 se disolvió en DCM (10,0 mL). La mezcla se agitó a rt durante 3 h, se diluyó con EA, se lavó con agua, solución acuosa de NH<4>Cl y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando EA/HE (20-100%) como eluyente para dar un sólido. El sólido se trituró con acetonitrilo para obtener 1,03 g de('R)-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de metilo (Compuesto 304) como sólido. LRMS (ES) m/z<2 8 8 .2>(M+H). 1H NMR (400 MHz, cloruro de metileno-d<2>)<8>8.00 -7.92 (m, 2H), 7.45 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.33 -5.24 (m, 1H), 5.03 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.13 -2.88 (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.46 (t,J= 7.6 Hz, 3H).
[0585] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 305:
Ejemplo 44
Síntesis del compuesto 551
1. Síntesis del intermedio 44-3:
[0586]
[0587] A una mezcla de ácido 1-metil-1H-piraole-4-carboxílico (2,3 g, 18,2 mmol, 1,2 equiv), HOBt (2,1 g, 15,1 mmol, 1,0 equiv) y EDCI (5,8 g, 30,3 mmol, 2,0 equiv) en DMF (10 mL) se añadió DIEA (7,5 mL, 45,4 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se agitó durante 10 min, seguido de la adición de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo 4-metilbencenosulfonato (5,0 g, 15,1 mmol, 1,0 equiv), y se continuó agitando durante la noche. A esta mezcla se le añadió agua (60,0 mL). El sólido se recogió, se lavó con más agua (20,0 mL) y se secó para dar 3,5 g (<8 6>%) de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (44-3) como sólido blanquecino. Lr Ms (ES)<2 67 .1>(M+H). 1H NMR (400 MHz, cloruro de metileno-d<2>)<6>7.86 (s, 1H), 7.74 (d,J= 0.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 6.06 (d,J=8.4 Hz, 1H), 5.69 (q,J=8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.15 -2.90 (m, 2H), 2.74-2.64 (m,1H), 2.03-1.90 (m, 1H).
2. Síntesis del intermedio 44-4:
[0588]
[0589] A una suspensión de (RJ-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (3,0 g, 11,3 mmol, 1,0 equiv) en EtOH (20,0 mL) se añadió hidroxilamina (50% p/p, 4,0 mL). La mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h y se concentró hasta sequedad para obtener 3,3 g (98%) de(R,Z)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (44-4) como sólido blanquecino. LRMS (ES) m/z 300.1 (M+H).
3. Síntesis del compuesto 551:
[0590]
[0591] A una suspensión de(R,Z)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (140 mg, 0,47 mmol, 1,0 equiv) en una mezcla de tolueno y DMF (5,0 mL, 9/1) se añadió 2-metoxipropanoato de metilo (165,8 mg, 1,4 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se selló, se calentó a 120 °C durante la noche, se enfrió a rt y se filtró el sólido. El filtrado se concentró y se purificó con HPLC Prep. con las siguientes condiciones: (Agilent serie 1100) Columna, Phenomex Genmuni, 5 pm,21,5*150mm; fase móvil, agua (0,1 HCOOH) y ACN (35,0% ACN hasta 55,0% en 8 min). Esta purificación proporcionó 85 mg (49%) de N-((7R)-5-(5-(1-metoxielil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (Compuesto 551). LRMS (ES) m/z 368.1 (m H). 1H NMR (400 MHz, cloruro de metileno-d<2>) 68.01 (s, 1H), 7.96 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.20 (d,J=8.6 Hz, 1H), 5.68 (q,J=8.1 Hz, 1H), 4.73 (q,J=6.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.76 -2.62 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.66 (d,J= 6.7 Hz, 3H).
[0592] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 551:
Ejemplo 45
Síntesis del compuesto 609
1. Síntesis del intermedio 45-2:
[0593]
[0594] Una solución de 1,3-dibromo-5-metoxibenceno (24,5 g, 92,13 mmol, 1 equiv) en Et<2>O (400 mL) bajo nitrógeno, enfriada a -78 °C y agitada durante 20 min, se añadió n-BuLi (2,5mol/L en THF, 44 mL, 1,20 equiv) gota a gota a -78 °C. La solución de 1,3-dibromo-5-metoxibenceno (24,5 g, 92,13 mmol, 1 equiv) en Et<2>O (400 mL) bajo nitrógeno, se enfrió a -78 °C y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h a -78 °C y a continuación se añadió gota a gota DMF (8,1 g, 110,55 mmol, 1,2 equiv). Tras agitar 45 min a -78°C, la reacción se extinguió con agua (200 ml) cuidadosamente y se extrajo con EtOAc (500 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar una mezcla, que se volvió a triturar con hexano (200 mL) para obtener 3-bromo-5-metoxibenzaldehído (45-2) (14,5 g, 73,2%) como sólido blanco.
2. Síntesis del intermedio 45-3:
[0595]
[0596] Al ácido fórmico (10,8 g, 233,95 mmol, 3 equiv) a 0 °C se añadió gota a gota TEA (9,5 g, 93,58 mmol, 1,2 equiv). Tras agitar durante 30 min. a rt, a esta mezcla se añadieron 3-bromo-5-metoxibenzaldehído (16,77 g, 77,98 mmol, 1 equiv) y 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (11,2 g, 77,71 mmol, 1,00 equiv) en DMF (75 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 50 h, se enfrió a 0 °C, se extinguió con HCl conc. (20 mL), y se diluyó con agua (500 mL). La mezcla se extrajo con DCM (300 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH (1 N, 500 mL) dos veces. La fase acuosa se combinó, se acidificó a pH 2 con HCl conc., y se extrajo con EtOAc (300 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL) dos veces, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para dar ácido 3-(3-bromo-5-metoxifenil) propanoico (45-3) (13 g, 64,34%) como un aceite amarillo.
3. Síntesis del intermedio 45-4:
[0597]
[0598] Una solución de ácido 3-(3-bromo-5-metoxifenil)propanoico (30 g, 115,79 mmol, 1 equiv) en ácido tríflico (90 mL) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se extinguió añadiendo agua helada (1000 mL) a 0 °C, y se extrajo con EtOAc (500 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO<3>(500 mL) dos veces, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, ACN en agua, gradiente de 35% a 65% en 40 min; detector, UV 254 nm. para dar 1,6 g de 5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (45-4) como sólido blanco.
4. Síntesis del intermedio 45-5:
[0599]
[0600] A una solución de 5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,68 g, 6,97 mmol, 1 equiv) en THF (60 mL) a -10 °C se añadió R-CBS (1 mol/L en tolueno, 1,185 mL, 1,19 mmol, 0,17 equiv). A esta solución agitada 10 min a -10°C se añadió BH<3>-Me<2>S (10mol/L, 1,18 mL, 11,8 mmol, 1,70 equiv). La mezcla se agitó a rt durante 1 h, se extinguió con agua helada (10 mL) y se extrajo con EA (100 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash de fase inversa usando ACN y agua como eluyente para obtener 680 mg (40%) de (1 S)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ol (45-5) como sólido blanco.
5. Síntesis del intermedio 45-6:
[0601]
[0602] A una solución de (1 S)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (650 mg, 2,67 mmol, 1,0 equiv) en tolueno (10 mL) a 0 °C se añadieron DBU (1221,2 mg, 8,02 mmol, 3 equiv) y DPPA (1471,7 mg, 5,35 mmol, 2,0 equiv) gota a gota. Tras agitar durante 10 h, la reacción se extinguió con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (3:1) para obtener 530 mg (74%) de (1R)-1-azido-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno (45-6) como un aceite amarillo pálido.
6. Síntesis del intermedio 45-7:
[0603]
[0604] A una solución de (1R)-1-azido-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno (550 mg, 2,05 mmol, 1,0 equiv) en THF (6 mL) se añadieron PPh<3>(645,7 mg, 1,2eq) y KOH (287,7 mg, 5,13 mmol, 2,5 equiv) en waster (1,5 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a rt durante 1 h y a 50 °C durante la noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar 1,5 g de mezcla que contenía (1R)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (45-7).
7. Síntesis del intermedio 45-8:
[0605]
[0606] A una solución de (1R)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1tf-inden-1-amina (mezcla de 1,5 g del paso anterior) en DCM (6 mL), se añadió TeA (601,8 mg, 5,95 mmol, 3,0 equiv) y Boc<2>O (649,0 mg, 2,97 mmol, 1,50 equiv). Tras agitar a rt durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, ACN en agua, gradiente de 30% a 70% en 30 min; detector, UV 254 nm para obtener 330 mg de N-[(lR)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo (45-8) como sólido blanquecino.
8. Síntesis del intermedio 45-9:
[0607]
[0608] A una solución de N-[(1R)-5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo (320 mg, 0,94 mmol, 1 equiv) en dioxano (4 mL) y agua (1 mL) se añadió K4Fe(CN)e.3H2O (197,5 mg, 0,47 mmol, 0,50 equiv), 2° X-PHOS (14,7 mg, 0,02 mmol, 0,02 equiv) y X-Phos (8,9 mg, 0,02 mmol, 0,02 equiv) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 8 h, se enfrió a rt, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EA (20 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron mediante gel de sílice eluyendo con PE/EA (10/1) para obtener 190 mg (74%) de (R)-(5-ciano-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamatodetere-butilo (45-9) como sólido blanco.
9. Síntesis del intermedio 45-10:
[0609]
[0610] A una solución de N-[(1R)-5-ciano-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo (180 mg, 0,62 mmol, 1,0 equiv) en EtOH (3 mL) se añadió TEA (126,3 mg, 1,25 mmol, 2,0 equiv) y clorhidrato de hidroxilamina (86,3 mg, 1,24 mmol, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche y se concentró a presión reducida para dar 300 mg de N-[(7R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamato de tere-butilo (45-10) como sólido blanquecino.
10. Síntesis del intermedio 45-11:
[0611]
[0612] A una solución de N-[(1R)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-7-metoxi-2,3-dihidro-1tf-inden-1-il]carbamatodetere-butilo (270 mg, 0,84 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (3 mL) se añadió propanoil propanoato (108,2 mg, 0,83 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h y a 100°C durante 7h, se enfrió a rt, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (9:1) para obtener 170 mg (56%) de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo (45-11) como sólido blanco.
11. Síntesis del intermedio 45-12:
[0613]
[0614] A una solución de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3il)-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo (160 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv) en DCM (3,0 mL) a 0 °C se añadió tribromoborano (2,23 mL, 2,23 mmol, 5,01 equiv) gota a gota. La mezcla se agitó a rt durante 80 h, se enfrió a 0 °C, se extinguió con MeOH (1mL), se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, X Bridge Prep OBD C-18 Column, 30*150mm 5um; fase móvil, Agua (10MMOL/L NH<4>HCO<3>) y Ac N (34% Fase B hasta 52% en 8 min); Detector 254nm, para obtener 30mg (20%) de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de tere-butilo (45-12) como sólido blanco.
12. Síntesis del compuesto 609:
[0615]
[0616] A una solución de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (21,9 mg, 0,17 mmol, 2,0 equiv) en DCM (0,5 mL) se añadieron HOAt (13,0 mg, 0,10 mmol, 1,1 equiv), EDCI (18,3 mg, 0,10 mmol, 1,1 equiv) y DIEA (22,5 mg, 0,17 mmol, 2 equiv). La mezcla se agitó a rt durante 5 min, y a continuación se añadió N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamatodetere-butilo (30 mg, 0,09 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a rt durante 2 h y se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, X Bridge Prep OBD C18 Column, 30*150mm 5um; fase móvil, Agua (10MMOL/L NH<4>HCO<3>) y ACN (26% Fase B hasta 45% en 8 min); Detector, UV. Se obtuvieron 25 mg de producto. El producto bruto se purificó por HPLC Prep. Quiral con las siguientes condiciones (HPLC Prep.): Columna, CHIRALPAK IE, 2*25cm, 5um; fase móvil, Hex: DCM=3:1(10mM NH<3>en MeOH) y EtOH (50% EtOH/HE durante 16 min) para obtener 11,1 mg (36%) de N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (Compuesto 609) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-d)<6>9.62 (br, 1H), 7.90 (br, 1H), 7.75 (br, 1H), 7.50 (br, 2H), 6.30 (br, 1H), 5.49 br, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.27 -3.19 (m, 1H), 2.99 (m, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.46 (br, 3H).
[0617] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 609:
Ejemplo 46
Síntesis del compuesto 744
1. Síntesis del intermedio 46-2:
[0618]
[0619] A una solución agitada de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamatode te rc -butilo (900 mg, 2,716 mmol, 1 equiv) en Dc M (10 mL) a r.t se añadió HCl (4 M en dioxano,10 mL, 329,119 mmol, 121,2 equiv) gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 h a rt y se centrifugó a presión reducida para obtener 739 mg de clorhidrato de (3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadionaol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina como sólido blanquecino.
2. Síntesis del intermedio 46-3:
[0620]
[0621] A una solución agitada de clorhidrato de (3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-amina (700,0 mg, 2,62 mmol, 1,0 equiv.0 equiv) en THF (50,0 mL) a 0 °C se añadieron K<2>CO<3>(722,8 mg, 5,2 mmol, 2,0 equiv) y cloroformato de fenilo (450,33 mg, 2,876 mmol, 1,10 equiv) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a rt durante 4 h y se diluyó con agua. Los precipitados se filtraron, se lavaron con EtOAc (10 mL) tres veces. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentraron y se purificaron en gel de sílice eluyendo con PE/EA (4/1) para obtener 0,88 g (96%) de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamato de fenilo como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 352 (M+H).
3. Síntesis del compuesto 744:
[0622]
[0623] A una solución agitada de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamato de fenilo (80,0 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv.0 equiv) en ACN (4,0 mL) a r.t se añadieron etilenglicol (17,0 mg, 0,27 mmol, 1,2 equiv) y TEA (46,1 mg, 0,456 mmol, 2,0equiv) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 4 h, se enfrió a t.r. y se purificó por HPLC Prep. con las siguientes condiciones (Columna: Columna Xselect CSH OBD 30*150mm 5um, n; Fase móvil A:Agua(10MMOL/L NH4HCO3+0,1% NH<3>.H<2>O), Fase móvil B:ACN; Caudal:60 mL/min; Gradiente:18 B a 38 B en 9 min) para obtener 26,5 mg (36%) de N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carburo.5 mg (36%) de N-[('3S)-6-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-il]carbamato (Compuesto 744) (26,5 mg, 36,45%) como sólido blanco. LRMS (ES) m/z 320 (M+H). 1H NMR ((300 MHz, DMSO) 87.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.31 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[0624] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos al método descrito para el Compuesto 744:
Ejemplo biológico B-1
ENSAYOS DE MIOFIBRILLAS
[0625] Para evaluar el efecto de los compuestos sobre la actividad ATPasa de la miosina cardiaca de longitud completa en el contexto del sarcómero nativo, se realizaron ensayos de miofibrillas despellejadas. Las miofibrillas cardiacas bovinas se obtuvieron homogeneizando tejido del ventrículo izquierdo cardiaco bovino en presencia de un detergente como Triton X-100. Este tratamiento elimina las membranas y la mayoría de las proteínas citoplasmáticas solubles, pero deja intacto el aparato acto-miosina sarcomérico cardíaco. Las preparaciones de miofibrillas conservan la capacidad de hidrolizar ATP de forma regulada por Ca2+. Las actividades ATPasa de dichas preparaciones de miofibrillas en presencia y ausencia de compuestos se ensayaron a concentraciones de Ca2+ que activaban a una fracción definida de la tasa máxima (es decir, 25%, 75%). Se evaluó la capacidad de los agentes de moléculas pequeñas para inhibir la actividad ATPasa en estado estacionario de las miofibrillas cardiacas bovinas utilizando el sistema enzimático acoplado de piruvato quinasa y lactato deshidrogenasa (PK/LDH). Este ensayo regenera el ADP producido por la miosina en ATP mediante la oxidación del NADH, produciendo un cambio de absorbancia a 340 nm, se evaluó la capacidad de respuesta al calcio de las miofibrillas cardiacas bovinas y se eligió la concentración de calcio que logra una activación del 50% (pCa<50>) o del 75% (pCazs) del sistema de miofibrillas como condición final para evaluar la actividad inhibidora de los agentes de moléculas pequeñas.
Toda la actividad enzimática se midió en una solución tampón que contenía 12 mM de PIPES (piperazina-N,N'-bis(ácido 2-etanosulfónico), 2 mM de cloruro de magnesio a pH 6,8 (tampón PM 12). Las condiciones finales del ensayo fueron 1 mg/mL de miofibrilias cardíacas bovinas, 4 U/mL de piruvato quinasa, 6 U/mL de lactato deshidrogenasa, 50 pM de ATP, 0,1 mg/mL de BSA (albúmina sérica bovina), 10 ppm de antiespumante, 1 mM de DTT, 0. 5 mM de NADH, 1,5 mM de PEP, 0,6 mM de EGTA y una cantidad de CaCh suficiente para conseguir una activación de la actividad ATPasa de las miofibrillas del 50% o del 75%. Los resultados de los compuestos ensayados figuran en la Tabla A. Los compuestos ensayados se prepararon de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento.
Tabla A
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
Ejemplo biológico B-2
Ensayos de miocitos
(i) P R E P A R A C IÓ N D E M IO C IT O S D E R A T A S C A R D ÍA T IC A S V E N T R IC U L A R E S A D U LT A S .
[0626] Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho adultas y se les extirparon rápidamente los corazones, se enjuagaron y se canuló la aorta ascendente. Se inició la perfusión retrógrada continua en los corazones a una presión de perfusión de 60 cm H<2>O. Los corazones se perfundieron primero con una solución de Krebs modificada, nominalmente libre de Ca2+, de la siguiente composición: 113 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 0.6 mM KH<2>PO<4>, 0.6 mM Na<2>HPO<4>, 1.2 mM MgSO<4>, 12 mM NaHCO<3>, 10 mM KHCO<3>, 30 mM taurina, 5.5 mM glucosa y 10 mM Hepes (todos Sigma). Este medio no se recircula y se airea continuamente con una mezcla de 95% O2/5% CO<2>. Transcurridos aproximadamente 3 minutos, se perfundió el corazón con un tampón de Krebs modificado suplementado con colagenasa (Worthington) y 12,5 pM de concentración final de calcio. El corazón se extrajo de las cánulas después de que el corazón apareciera blanqueado y de aspecto blando. Se extrajeron las aurículas y los vasos y los ventrículos se diseccionaron suavemente en trozos más pequeños con unas pinzas. El tejido se homogeneizó mediante trituración repetida con pipeta y la reacción de la colagenasa se detuvo con 10% de suero de ternera bovina (BCS), sedimentación y resuspensión en tampón de perfusión que contenía 5% BCS y 12,5uM CaCh. Los miocitos se hicieron tolerantes al calcio mediante la adición escalonada de una solución de CaCh hasta una concentración final de 1,2mM. A continuación, se lavaron las células y se resuspendieron en tampón Tyrode (137 mM NaCl, 3,7 mM KCl, 0,5 mM MgCl, 11 mM glucosa, 4 mM Hepes y 1,2 mM CaCh, pH 7,4). Las células se mantuvieron durante 60 minutos a 37 °C antes de iniciar los experimentos y se utilizaron en las 5 horas siguientes al aislamiento. Sólo se utilizaron preparaciones de células si éstas superaban primero los criterios de control de calidad demostrando una respuesta contráctil al tratamiento estándar (>150% del basal) y al isoproterenol (ISO; > 250% del basal). Además, en los experimentos posteriores con compuestos sólo se utilizaron células cuya contractilidad basal se situaba entre el 3 y el 8%.
(ii) E X P E R IM E N T O S D E C O N T R A C T IL ID A D D E M IO C IT O S V E N T R IC U L A R E S A D U LT O S .
[0627] Se colocaron alícuotas de miocitos en tampón de Tyrode en cámaras de perfusión (serie 20 RC-27NE; Warner Instruments) completas con plataformas de calentamiento. Se dejó que los miocitos se adhirieran, se calentaron las cámaras a 37 °C y se perfundieron las células con tampón de Tyrode a 37 °C. Los miocitos se estimularon en campo a 1 Hz con electrodos de platino (20% por encima del umbral). Sólo se utilizaron para los experimentos de contractilidad las células que presentaban estrías claras y estaban en reposo antes del marcapasos. Para determinar la contractilidad basal, se tomaron imágenes de los miocitos con un objetivo de 40 aumentos. Utilizando una cámara de dispositivo de acoplamiento de carga con frecuencia de imagen variable (60-240 Hz), las imágenes se digitalizaron y mostraron en una pantalla de ordenador a una velocidad de muestreo de 240 Hz (lonOptix Milton, MA). Una vez que la contracción celular fue estable en el tiempo, se perfundieron compuestos de ensayo (0,01 -15 pM) en las cámaras de los miocitos durante 5 minutos. A continuación, se registraron la contractilidad de los miocitos y las velocidades de contracción y relajación mediante la detección de bordes.
(iii) A N Á L IS IS D E LA C O N T R A C T IL ID A D .
[0628] Se ensayaron cinco o más miocitos individuales por compuesto a partir de dos o más preparaciones diferentes de miocitos. Para cada célula, se promediaron y compararon veinte o más transitorios de contractilidad en estado basal (definido como 1 min antes de la perfusión del compuesto) y tras la adición del compuesto (definido como 5 min después de iniciar la perfusión del compuesto). Estos transitorios medios se analizaron utilizando el software lonWizard (lonOptix) para determinar los cambios en la longitud diastólica y el acortamiento fraccional. El acortamiento fraccional se calculó como: ((longitud en reposo - longitud en el momento de máxima contracción) dividido por la longitud en reposo). El cambio porcentual en el acortamiento fraccional con respecto al valor basal se calculó como: ((acortamiento fraccional posdosis / acortamiento fraccional basal)* 100). El porcentaje de reducción del acortamiento fraccional con respecto al valor basal se calculó como: (100 - cambio porcentual en el acortamiento fraccional con respecto al valor basal). También se determinaron las velocidades máximas de contracción y relajación (um/seg). Los resultados de las células individuales se promedian y se calcula el SEM.
[0629] El efecto de los compuestos sobre el acortamiento fraccional (FS) de los miocitos se muestra en la Tabla B.
Tabla B
%FS = Promedio de cada célula (altura pico porcentual post línea de base / altura pico porcentual pre línea de base) x 100
Ejemplo biológico B-3
Evaluación ecocardiográfica del efecto farmacodinámico agudo en la contractilidad cardiaca de la rata
[0631] La evaluación de la función cardiaca in vivo mediante ecocardiografía se realizó en ratas macho Sprague Dawley bajo anestesia con isoflurano (1-3%). Se adquirieron imágenes bidimensionales en modo M del ventrículo izquierdo en el eje largo paraesternal antes, durante y después de la administración de los compuestos mediante infusión intravenosa continua o por sonda oral. El acortamiento fraccionalin v ivose determinó mediante análisis de imagen en modo M con el siguiente cálculo: ((Diámetro diastólico final - diámetro sistólico final)/ diámetro diastólico final x 100). Para los experimentos de infusión intravenosa continua, se tomaron tres imágenes en modo M basales antes de la dosis a intervalos de 1 minuto antes de la infusión del compuesto. Los compuestos se formularon en un 50% de propilenglicol (PG): 16% Captisol: 10% de dimetilacetamida (DMA) y administrado a través de un catéter en la vena ajugular a razón de 1 mL/kg/h. Durante la infusión, se tomaron imágenes en modo M a intervalos de 5 minutos. La infusión se detuvo cuando el acortamiento fraccional alcanzó una reducción de hasta el 60% con respecto al valor basal. Se tomaron muestras de sangre para determinar la concentración plasmática de los compuestos. Los datos se presentaron como un valor IC<50>estimado, que es la concentración a la que el acortamiento fraccional es el 50% de la contractilidad basal previa a la dosis. Los resultados de IC<50>se resumen en la Tabla C.
Tabla C
[0632] Para los estudios de administración oral, se tomaron tres imágenes en Modo-M basales pre-dosis a intervalos de 1 minuto antes de la administración del compuesto. Los compuestos se formularon en un 0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (HPMC 2910): Suspensión al 0,1% de Tween 80 y administrada como dosis única (5 mL/kg) por sonda oral. Se anestesió ligeramente a las ratas para realizar ecocardiografías en modo M en momentos seleccionados durante un periodo de 24 horas. Se evaluaron diferentes niveles de dosis para cada compuesto. El efecto compuesto sobre el acortamiento fraccional cardiaco a la dosis más alta evaluada se presenta en la Tabla D como reducción porcentual del acortamiento fraccional basal (=100%).
Tabla D
(Continuación)
[0633] Simultáneamente con las mediciones ecocardiográficas, se tomaron muestras de sangre para determinar la concentración plasmática del compuesto correspondiente. Los datos de la Tabla E resumen los valores estimados de IC<50>e IC<10>, que es la concentración a la que el acortamiento fraccional es el 50% y el 10% de la contractilidad basal previa a la dosis, respectivamente.
Tabla E
(Continuación)
Ejemplo biológico B-4
Evaluación ecocardiográfica longitudinal de un modelo de ratón de HCM
[0634] La evaluación a lo largo del tiempo de la función cardiaca in vivo mediante ecocardiografía se realizó utilizando un modelo de ratón de cardiomiopatía hipertrófica familiar previamente descrito, que se generó mediante una mutación de arginina a glutamina en el residuo 403 (R403Q) del gen de la cadena pesada de miosina cardiaca alfa (MHC) (Geisterfer-Lowrance et al., Science. 3 de mayo de 1996;272(5262):731-4). La disfunción cardiaca, la fibrosis y las medidas de hipertrofia cardiaca (incluido el grosor de la pared ventricular) aumentan con la edad en este modelo de ratón (Geisterfer-Lowrance, supra; Jiang et al., Science. 2013, 342(6154):1114).
[0635] Los ratones R403Q recibieron vehículo o el Compuesto 142 formulado en chow durante 24 semanas. Se realizaron mediciones ecocardiográficas longitudinales cada 4 semanas. Las mediciones ecocardiográficas se realizaron con ratones anestesiados con isoflurano (1-3%). Se adquirieron imágenes en modo M bidimensional del ventrículo izquierdo en vista de eje corto. El acortamiento fraccionalin v ivose determinó mediante análisis de imagen en modo M con el siguiente cálculo: ((Diámetro diastólico final - diámetro sistólico final)1 diámetro diastólico final x 100). El tratamiento con el Compuesto 142 atenuó los aumentos del grosor septal y de la pared posterior del ventrículo izquierdo que se observaban con la edad en los ratones R403Q no tratados.
Ejemplo biológico B-5
Reducción de la fibrosis en un modelo de hipertrofia cardiaca en ratas
[0636] La evaluación de la reducción de la fibrosis se realizó utilizando ratas sensibles a la sal de Dahl (DSS), un modelo de rata de insuficiencia cardiaca inducida por hipertensión con fracción de eyección preservada previamente descrito (Fillmore et al., Mol Med. 2018, 24(1):3; Dahl et al., J Exp Med. 1962, 115:1173-90). Las ratas DSS alimentadas con una dieta alta en sal demuestran una disfunción cardiovascular progresiva, que incluye un aumento de la presión arterial sistólica, disfunción diastólica, hipertrofia cardiaca y fibrosis cardiaca (Fillmore, supra; Dahl, supra, Sakata et al., J Am Coll Cardiol. 2001 Jan;37(1):293-9; Kim-Mitsuyama et al., Hypertens Res. 2004 Oct 27;10(771-9):
[0637] Las ratas DSS recibieron vehículo o el Compuesto 142 formulado en chow bajo o alto en sal durante 6 semanas. Se tomaron muestras de tejido cardíaco perivascular e intersticial y se determinó el porcentaje de fibrosis cardíaca. El tratamiento con el Compuesto 142 atenuó los aumentos de fibrosis en ratas DSS alimentadas con dieta alta en sal.
[0638] Mientras que la descripción escrita precedente de los compuestos, usos, y métodos descritos aquí permite a uno de habilidad ordinaria hacer y utilizar los compuestos, usos, y métodos descritos aquí, ésos de habilidad ordinaria entenderán y apreciarán la existencia de variaciones, y combinaciones de la realización específica, método, y ejemplos aquí. Por lo tanto, los compuestos, usos y métodos proporcionados en el presente documento no deben limitarse a las realizaciones, métodos o ejemplos descritos anteriormente, sino que abarcan todas las realizaciones y métodos dentro del ámbito de los compuestos, usos y métodos definidos en las reivindicaciones.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  2. donde: G<1>es -CR<4>R5 *-; G<2>es un enlace; G<3>es -CR8- or-N-; R1, R3, R4, R5, y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C<1>-C<6>, halo o hidroxilo; R2 es H, alquilo C<2>-C<6>, halo o hidroxilo; Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquilo C<1>-C<6>, -O-,-RxO-, and - ORy-; A se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido, y heteroarilo de 5 o<6>miembros que comprende al menos un átomo N anular, en el que el heteroarilo de 5 o<6>miembros está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10; cada R<10>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, en el que cada metilo, etilo e isopropilo de R<10>está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, -OH, y -OC(O)CH<3>; B se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquilo C<1>-C<6>no sustituido, alquilo C<6>-C<12>sustituido con uno o más sustituyentes R2, alquenilo C<6>-C<2>sustituido o no sustituido, alquinilo C6-C6 sustituido o no sustituido, halo, -ORb, -C(O)Rc, - C(O)ORd, oxo, y -NReRf; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -ORb, - C(O)Rg, -C(O)ORh, y -C(O)NRiRj; cada Rb, Rc, y Rj es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; y Rx y Ry son cada uno alquilo C<1>-C<6>, en el que cuando A es fenilo no sustituido, la fracción -Z-B no es -OC(CH<3)3>o 1-etil-3-hidroxi-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-onilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (If):
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, R3, R4, R5, y R8 son cada uno H.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G<1>es -CH<2>-.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G<3>es -CR8-, por ejemplo, en el que G<3>es -CH-.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 4 o 5, en el que R1, R2, y R3 son cada uno H.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una sal farmacéuticamente aceptable del mis que Z es un enlace.
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una sal farmacéuticamente aceptable del mis que Z es -O-.
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, una sal farmacéuticamente aceptable del mis que A se selecciona entre (a) el grupo que consiste en pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10, y fenilo no sustituido, opcionalmente donde A es oxadiazolilo o isoxazolilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10, o (b) el grupo formado por:
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) A es oxadiazolilo, que está no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, metilo sustituido con -OCH<3>, -OH, o - OC(O)CH<3>, etilo, etilo sustituido con -OCH<3>, -OH, o -OC(O)CH<3>, isopropilo, isopropilo sustituido con -OCH<3>, -OH, o -OC(O)CH<3>, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, y -C(O)OCH3, o (b) A es oxadiazolilo, que está no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo y ciclobutilo.
  11. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) A es isoxazolilo, que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo y difluorometilo, o (b) A es isoxazolilo, que está no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y difluorometilo.12
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A se selecciona del grupo que consiste en:
    donde cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -C(O)OCH<3>, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y oxetanilo, donde cada metilo, etilo e isopropilo de R13 está independientemente no sustituido o sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OCH<3>, - OH, y -OC(O)CH<3>;
  13. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B se selecciona del grupo que consiste en (a) R, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, donde el alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de B está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, halo, fluoroalquilo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, y -NReRf, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R11 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)Rn, -C(O)ORp, y -C(O)NRqRr; y cada Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, y Rr es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>, o (b) alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<5>, arilo de 6 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contenga al menos un átomo anular N u O, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contenga al menos un átomo anular N y heteroarilo bicíclico de 8 o 9 miembros que contenga al menos un átomo anular N, cada uno de ellos sustituido o no sustituido, o (c) alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<5>, arilo de 6 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros con al menos un átomo anular de N u O, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con al menos un átomo anular de N, o heteroarilo bicíclico de 8 o 9 miembros con al menos un átomo anular de N, cada uno de ellos no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C<1>-C<6>, halo, fluoroalquilo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, y -NReRf, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R11 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)Rn, -C(O)ORp, y -C(O)NR4Rr, y donde cada alquilo C<1>-C<6>de R11 está no sustituido o sustituido con -ORb; y cada Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, y Rr es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>, o (d) metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, indanilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, indanilo, pirrolopirazolilo y benzoimidazolilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C-i-Ca, halo, fluoroalquilo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, y -NReRf, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R11 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, -C(O)Rn, -C(O)ORp, y -C(O)NRqRr, y donde cada alquilo C<1>-C<6>de R11 está no sustituido o sustituido con -ORb; y cada Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rn, Rp, Rq, y Rr es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>.
  14. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, oxo, -C(O)CH<3>, -C(O)OtBu, -OCH<3>, -OH, -NH<2>, - Cl, oxetanilo, oxadiazolilo y azetidinilo, donde cada oxadiazolilo y azetidinilo de R11 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en etilo, -C(O)CH<3>, -C(O)OtBu, -C(O)OCH<3>, -C(O)NHCH<3>, -C(O)NH<2>, y -OCH<3>, y donde cada metilo, etilo e isopropilo de R11 está no sustituido o sustituido con -OH.
  15. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) B es metilo, pirazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo o piridinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o dos sustituyentes R12, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con uno o dos sustituyentes R12, fluoroalquilo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, y -NReRf; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -ORb, -C(O)Rg, - C(O)ORb, y -C(O)NRiRj; y cada Rb, Rc, Rh, y Rj es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>, (b) B se selecciona del grupo formado por:
    cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes R11; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o dos sustituyentes R12, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con uno o dos sustituyentes R12, fluoroalquilo, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)ORd, oxo, y -NReRf; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -ORb, -C(O)Rg, - C(O)ORh, y -C(O)NRiRj; y cada Rb, Rc, Rd, Re, y Rf, Rg, Rh, y Rj es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>
  16. 16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es pirazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo o piridinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o dos sustituyentes R12, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con uno o dos sustituyentes R12, fluoroalquilo, -ORb, oxo, y - NReRf; cada R12 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, -ORb, y - C(O)NRiRj; y cada Rb, Re, Rf, y Rj es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>, opcionalmente donde Rb es H.
  17. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B se selecciona del rupo que consiste en:
    donde cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con uno o dos sustituyentes R12, arilo, alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o dos sustituyentes R12, halo, fluoroalquilo, ORb, -C(O)Rc, - C(O)ORd, oxo, y -NReRf, donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo de R14 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C<1>-C<6>alquilo, - C(O)Rn, -C(O)ORp, y -C(O)NRqRr; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -ORb, -C(O)Rg, - C(O)ORb, y -C(O) cada , y Rr es independientement
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020014428A2 (pt) 2018-01-19 2020-12-01 Cytokinetics, Inc. composto, composição farmacêutica, e, métodos para o tratamento de uma doença cardíaca em um indivíduo, para o tratamento de uma doença ou condição que está associada com cavidade ventricular esquerda pequena e obliteração da cavidade, contração hiperdinâmica do ventrículo esquerdo, isquemia do miocárdio ou fibrose cardíaca, para o tratamento de uma doença ou condição selecionada dentre distrofias musculares e doenças de armazenamento do glicogênio e para inibição do sarcômero cardíaco
EP3814342B1 (en) * 2018-06-26 2022-07-27 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
JP7610985B2 (ja) * 2018-06-26 2025-01-09 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
JP7447089B2 (ja) 2018-08-31 2024-03-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心筋サルコメア阻害剤
KR20250172745A (ko) * 2019-05-03 2025-12-09 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. Kcnt1 억제제 및 사용 방법
CA3144974A1 (en) * 2019-07-17 2021-01-21 Norma TOM Polymorphs of (r)-n-(5-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2-methyl-2h-tetrazole-5-carboxamide
EP3999180B1 (en) * 2019-07-17 2024-05-08 Cytokinetics, Inc. Polymorphs of (r)-n-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxamide
HRP20240200T1 (hr) * 2019-07-17 2024-04-26 Cytokinetics, Inc. Oralne formulacije inhibitora kardijskih sarkomera
CA3190060A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 MyoKardia, Inc. Methods of treatment with myosin modulator
CN112094253B (zh) * 2020-09-10 2023-01-10 株式会社大熊制药 用于制备sglt抑制剂中间体的合成方法
MX2023010125A (es) 2021-03-04 2023-09-11 Cytokinetics Inc Inhibidores del sarcomero cardiaco.
EP4370116B1 (en) * 2021-07-16 2025-01-15 Cytokinetics, Inc. Aficamten dosage regimens for treating obstructive hypertrophic cardiomyopathy
SMT202600028T1 (it) 2021-08-03 2026-03-09 Cytokinetics Inc Processo per preparare aficamten
US20230338378A1 (en) 2022-04-26 2023-10-26 MyoKardia, Inc. Methods of Administering Myosin Inhibitors
US20240091203A1 (en) 2022-07-20 2024-03-21 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy
CN119907668A (zh) 2022-08-04 2025-04-29 赛特凯恩蒂克公司 用于治疗阻塞性肥厚性心肌病的方法
WO2024040190A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Cytokinetics, Incorporated Indane and coumaran derivatives as fast skeletal muscle myosin inhibitors
WO2024134498A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of aficamten and process for preparation thereof
CN115894361A (zh) * 2022-12-28 2023-04-04 上海合全药业股份有限公司 一种钯催化合成1-乙酰基-6-氰基-四氢喹啉的方法
WO2024179422A1 (zh) * 2023-03-02 2024-09-06 苏州科睿思制药有限公司 Aficamten的共晶及其制备方法和用途
WO2025096779A2 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Bristol Myers Squibb Company Methods of treatment with a myosin inhibitor using protein levels
WO2025175141A1 (en) * 2024-02-16 2025-08-21 Cytokinetics, Incorporated Fast skeletal muscle myosin inhibitors
US20250295639A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart diseases

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US633499A (en) 1899-06-29 1899-09-19 Oil Well Supply Co Coupling for pipes, tubes, or casings.
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
CN1087725C (zh) 1994-03-25 2002-07-17 同位素技术有限公司 用氘代方法增强药物效果
US5919785A (en) 1996-04-03 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO2003059265A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
EP1503986B1 (en) 2001-12-21 2015-09-30 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
US6855822B2 (en) * 2002-06-24 2005-02-15 Vivoquest, Inc. Benzo[b]furan dimers
CA2511970C (en) 2003-01-14 2012-06-26 Cytokinetics, Inc. Urea derivatives useful in the treatment of heart failure
WO2004064760A2 (en) 2003-01-21 2004-08-05 Archemix Corp. Aptamer therapeutics useful in ocular pharmacotherapy
ES2378620T3 (es) 2003-03-27 2012-04-16 Cytokinetics, Inc. Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, sus composiciones y usos.
US7393852B2 (en) * 2003-06-20 2008-07-01 Amgen Inc. Piperazine derivatives and methods of use
JP5080970B2 (ja) * 2004-06-17 2012-11-21 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 心疾患を治療するための置換尿素誘導体
CN101137414A (zh) * 2004-12-31 2008-03-05 欧兰拓制药股份有限公司 多环双酰胺mmp抑制剂
US20060173183A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
MX2007012883A (es) 2005-04-22 2007-12-10 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano y usos de los mismos.
CA2608890C (en) * 2005-05-20 2011-08-02 Alantos-Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
SA08290245B1 (ar) 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
US20090192168A1 (en) 2008-01-04 2009-07-30 Alex Muci Compounds, Compositions and Methods
US20110275673A1 (en) * 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
HRP20140371T1 (hr) 2009-05-15 2014-05-23 Novartis Ag Arilpiridini kao inhibitori sinteze aldosterona
US8592426B2 (en) * 2011-01-24 2013-11-26 Hoffmann—La Roche Inc. Aryl-benzocycloalkyl amide derivatives
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
EP2760830B1 (en) * 2011-09-27 2016-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EA024204B1 (ru) 2012-01-20 2016-08-31 Актелион Фармасьютиклз Лтд. Производные гетероциклических амидов в качестве антагонистов p2xрецептора
SMT202000071T1 (it) 2013-06-21 2020-03-13 Myokardia Inc Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache
US9199945B2 (en) 2013-06-21 2015-12-01 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
EP3080103B9 (en) 2013-12-11 2018-09-19 Biogen MA Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
WO2015142001A2 (ko) 2014-03-21 2015-09-24 충남대학교산학협력단 강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9663516B2 (en) 2014-12-18 2017-05-30 MyoKardia, Inc. Bicyclic-pyrimidinedione compounds
EP3247354B1 (en) * 2015-01-20 2019-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
IL295547A (en) 2015-01-22 2022-10-01 Myokardia Inc Piperidine-4-methylsulfonyl-modified urea compounds for the treatment of dilated cardiomyopathy (dcm)
CN105884752B (zh) * 2015-02-13 2018-08-31 山东轩竹医药科技有限公司 并环类回旋酶和拓扑异构酶iv抑制剂
MX2018003845A (es) 2015-10-02 2018-06-18 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbicidas.
BR112018012390B1 (pt) 2015-12-17 2023-03-14 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
EP3390398A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3448519A4 (en) 2016-04-29 2020-01-22 Board Of Regents, The University Of Texas System SIGMA RECEPTOR BINDING
US11066396B2 (en) 2016-06-23 2021-07-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histonedeacetylase 6 (HDAC6) inhibitors
EP3519416B1 (en) 2016-09-27 2021-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Chromane, isochromane and dihydroisobenzofuran derivatives as mglur2-negative allosteric modulators, compositions, and their use
WO2018089433A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2020023442A (ja) 2016-12-19 2020-02-13 住友化学株式会社 オキサジアゾール化合物及び植物病害防除方法
WO2018156883A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment for cancer, sterol homeostasis, and neurological diseases
JP7123956B2 (ja) 2017-02-28 2022-08-23 ヘリオイースト・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド スピロ化合物およびその使用
FI3661514T3 (fi) 2017-08-04 2025-12-12 Myokardia Inc Mavakamteeni käytettäväksi hypertrofisen kardiomyopatian hoidossa
BR112020014428A2 (pt) 2018-01-19 2020-12-01 Cytokinetics, Inc. composto, composição farmacêutica, e, métodos para o tratamento de uma doença cardíaca em um indivíduo, para o tratamento de uma doença ou condição que está associada com cavidade ventricular esquerda pequena e obliteração da cavidade, contração hiperdinâmica do ventrículo esquerdo, isquemia do miocárdio ou fibrose cardíaca, para o tratamento de uma doença ou condição selecionada dentre distrofias musculares e doenças de armazenamento do glicogênio e para inibição do sarcômero cardíaco
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
US10710994B2 (en) 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
JP7610985B2 (ja) 2018-06-26 2025-01-09 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
EP3814342B1 (en) 2018-06-26 2022-07-27 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
JP7447089B2 (ja) 2018-08-31 2024-03-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心筋サルコメア阻害剤
KR20210054510A (ko) 2018-08-31 2021-05-13 제논 파마슈티칼스 인크. 헤테로아릴-치환된 술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
EP3999180B1 (en) 2019-07-17 2024-05-08 Cytokinetics, Inc. Polymorphs of (r)-n-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxamide
CA3144974A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Norma TOM Polymorphs of (r)-n-(5-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2-methyl-2h-tetrazole-5-carboxamide
HRP20240200T1 (hr) 2019-07-17 2024-04-26 Cytokinetics, Inc. Oralne formulacije inhibitora kardijskih sarkomera
CA3190060A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 MyoKardia, Inc. Methods of treatment with myosin modulator
MX2023010125A (es) 2021-03-04 2023-09-11 Cytokinetics Inc Inhibidores del sarcomero cardiaco.
EP4370116B1 (en) 2021-07-16 2025-01-15 Cytokinetics, Inc. Aficamten dosage regimens for treating obstructive hypertrophic cardiomyopathy
SMT202600028T1 (it) 2021-08-03 2026-03-09 Cytokinetics Inc Processo per preparare aficamten
US20230338378A1 (en) 2022-04-26 2023-10-26 MyoKardia, Inc. Methods of Administering Myosin Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL3740481T3 (pl) 2024-11-04
SG11202006296YA (en) 2020-08-28
JP2023169374A (ja) 2023-11-29
EP4491622A2 (en) 2025-01-15
WO2019144041A1 (en) 2019-07-25
US11472796B2 (en) 2022-10-18
CN111757875B (zh) 2024-01-09
DK3740481T3 (da) 2024-07-08
AU2019208331C1 (en) 2024-11-14
US20210147399A1 (en) 2021-05-20
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RS66042B9 (sr) 2025-05-30
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MX2022014312A (es) 2022-12-07
CN117964573B (zh) 2026-04-14
CA3087283A1 (en) 2019-07-25
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AU2019208331B2 (en) 2024-05-02
NZ765795A (en) 2026-01-30
TWI898447B (zh) 2025-09-21
MD3740481T3 (ro) 2025-06-30
CN117924208A (zh) 2024-04-26
JP7401439B2 (ja) 2023-12-19
US20190256504A1 (en) 2019-08-22
IL276094B2 (en) 2023-08-01
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