RS66042B9 - Analozi dihidrobenzofurana i indena kao inhibitori srčanog sarkomera - Google Patents

Analozi dihidrobenzofurana i indena kao inhibitori srčanog sarkomera

Info

Publication number
RS66042B9
RS66042B9 RS20241047A RSP20241047A RS66042B9 RS 66042 B9 RS66042 B9 RS 66042B9 RS 20241047 A RS20241047 A RS 20241047A RS P20241047 A RSP20241047 A RS P20241047A RS 66042 B9 RS66042 B9 RS 66042B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
c6alkyl
continued
Prior art date
Application number
RS20241047A
Other languages
English (en)
Inventor
Chihyuan Chuang
Bradley P Morgan
Mark Vanderwal
Wenyue Wang
Luke W Ashcraft
Original Assignee
Cytokinetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=65324663&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66042(B9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cytokinetics Inc filed Critical Cytokinetics Inc
Publication of RS66042B1 publication Critical patent/RS66042B1/sr
Publication of RS66042B9 publication Critical patent/RS66042B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNE REFERENCE KOJE SE ODNOSE NA PRIJAVU
[0001] Ova prijava je sa zahtevom za prioritet od SAD Provizorne prijave bo. 62/619,643, podnete 19 januara 2018, pod nazivom pronalska "INHIBITORI SRČANOG SARKOMERA" i SAD Provizorne prijave br. 62/745,724, podnete 15. oktobra 2018, sa nazivom pronalaska "INHIBITORI SRČANOG SARKOMERA".
OBLAST PRONALASKA
[0002]Ovde su data heterociklična jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, I jedinjenja za upotrebu u metodama lečenja različitih srčanih bolesti i stanja.
POZADINA PRONALSKA
[0003] Pronalazak se odnosi na određene hemijske entitete koji selektivno moduliraju srčani sarkomer, a posebno na određene hemijske entitete, farmaceutske kompozicije i jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje različitih srčanih bolesti i stanja.
[0004] Srčani sarkomer se sastoji od mreže kontraktilnih i strukturnih proteina koji regulišu rad srca. funkcija mišića. Komponente srčanog sarkomera predstavljaju mete za lečenje različitih srčanih bolesti i stanja, na primer povećanjem kontraktilnosti ili olakšavanjem potpune relaksacije radi modulacije sistolnog i dijastolnog funkciju, respektivno. Snaga i brzina kontrakcije srčanog mišića je glavna odrednica funkcije organa i modulisano cikličnim interakcijama aktina i miozina. Regulaciju vezivanja aktina i miozina određuje mreža regulatornih proteina miofilamenta i nivo intracelularnog Ca2+. Troponinski kompleks i tropomiozin su tanki filamentni proteini koji regulišu dostupnost mesta vezivanja aktina i esencijalnih i regulatornih lakih lanaca, i miozin vezujući protein C modulira položaj i mehanička svojstva miozina.
[0005] Abnormalnosti u srčanom sarkomeru su identifikovane kao pokretački uzrok različitih srčanih bolesti i stanja, kao što su hipertrofična kardiomiopatija (HCM) i srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF). Mutacije u proteinima sarkomera izazivaju bolest čineći srčani mišić ili 'hiper' ili 'hipo' kontraktilne. Modulatori srčanog sarkomera mogu se koristiti za rebalans kontraktilnosti i zaustavljanje ili preokretanje kursa bolesti.
[0006] Sadašnji agensi koji ciljaju na srčani sarkomer, kao što su inotropi (lekovi koji povećavaju kontraktilnu sposobnost srca) su slabo selektivni za srčano tkivo, što dovodi do prepoznatih neželjenih efekata koji ograničavaju njihovu upotrebu. Ove štetni efekti uključuju oštećenje ćelija uzrokovano povećanom stopom potrošnje energije, pogoršanje relaksacije abnormalnosti i potencijalne aritmogene nuspojave koje mogu biti rezultat povećanog citosolnog Ca++ i cikličnog AMP koncentracije u inotropno stimulisanom miokardu. S obzirom na ograničenja trenutnih agenata, novi pristupi su potrebno za poboljšanje srčane funkcije kod HCM i HFpEF.
[0007] Ostaje velika potreba za agensima koji koriste nove mehanizme delovanja i mogu imati bolje rezultate u smislu ublažavanja simptoma, bezbednosti i mortaliteta pacijenata, kako kratkoročnih tako i dugoročnih. Novi agensi sa poboljšanim terapijski indeks u odnosu na trenutne agense će obezbediti sredstvo za postizanje ovih kliničkih ishoda. Selektivnost agenasa usmeren na srčani sarkomer (na primer, ciljanjem na srčani miozin) je identifikovan kao važno sredstvo da bi se postigao ovaj poboljšani terapijski indeks. Ovo otkriće obezbeđuje takve agense (posebno srčani sarkomer inhibitori) i metode za njihovu upotrebu. Ovi agensi su selektivni alosterični inhibitori srčanog miozina koji nemaju mnogo toga nema efekta na miozin glatkih mišića. Prednosti ovih jedinjenja uključuju širi terapeutski indeks, manji uticaj na opuštanje srca, bolja farmakokinetika i bolja bezbednost.
[0008] Ovaj pronalazak obezbeđuje hemijske entitete, farmaceutske kompozicije i metode za lečenje srčane insuficijencije uključujući HCM i HFpEF. Kompozicije su inhibitori srčanog sarkomera, npr. inhibitori srčanog miozina.
REZIME
[0009] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
pri čemu
G1je -CR<4>R<5>-;
G2je veza;
G3je -CR<8>- ili -N-;
R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>su svaki nezavisno H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil;
R<2>je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil;
Z je izabran iz grupe koju čine veza, C1-C6alkil, -O-, -R<x>O- i -OR<y>-;
A je izabran iz grupe koju čine nesupstituisani fenil i 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, pri čemu je 5- ili 6-člani heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata;
svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil R<10>nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa jednim više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3;
B je izabran iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenta;
svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, nesupstituisani C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više R<12>supstituenta , supstituisanim i nesupstituisanim C2-C6alkenilom, supstituisanim ili nesupstituisanim C2-C6alkinil, halo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OR<b>, -C(O)R<g>, -C(O)OR<h>i -C(O)NR<i>R<j>; svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>,R<i>i R<j>je nezavisno H ili C1-C6alkil; i
R<x>i R<y>su svaki C1-C6alkil,
pri čemu kada je A nesupstituisani fenil, -Z-B grupa nije -OC(CH3)3ili 1-etil-3-hidroksi-1,5-dihidro-2H-pirol-2-onil.
U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (If):
[0010] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo koje njene varijacije, kao što su Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), ili (Ik), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>su svaki H.
[0011] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo kojoj njenoj varijaciji, G1je -CR4R5-. U nekim realizacijama, G1je -CH2-. U nekim realizacijama, G2je veza. U nekim realizacijama, G3je -CR8-. U određenim realizacijama, G3je -CH-. U u nekim realizacijama, G3je -N-.
[0012] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo kojoj njenoj varijaciji, R<1>, R<2>i R<3>su svaki H. U nekim realizacijama,
Z je veza. U nekim realizacijama, Z je -O-.
[0013] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo kojoj njenoj varijaciji, A se bira iz grupe koju čine nesupstituisani fenil i 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, pri čemu je 5- ili 6- heteroaril sa članom je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata; pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran iz grupe koju čine -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil od R<10>nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3.
[0014] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo koje njene varijacije, A se bira iz grupe koju čine nesupstituisani fenil i 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, pri čemu je 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata. U nekim realizacijama, A je izabran iz grupe koju čine pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, tetrazolil, triazolil, tiazolil, pirimidinil, piridinil, pirazinil i piridazinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituisanih. U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo koje njene varijacije, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, A je oksadiazolil ili izoksazolil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata.
[0015] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo kojoj njenoj varijaciji, A se bira iz grupe koju čine:
od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata, i
U nekim realizacijama, svaki C1-C6alkil od R<10>je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom nezavisno izabranim iz grupe koju čine -ORk i -OC(O)R<m>, gde je R<k>H ili metil i R<m>je metil. U nekim realizacijama, svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil od R<10>nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom koji se nezavisno bira iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3.
[0016] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo kojoj njenoj varijaciji, A je oksadiazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, metil supstituisan sa -OCH3, -OH ili -OC(O)CH3, etil, etil supstituisan sa -OCH3, -OH, ili -OC(O)CH3, izopropil, izopropil supstituisan sa -OCH3, -OH, ili -OC(O)CH3, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil, oksetanil i -C(O)OCH3. U nekim realizacijama, A je oksadiazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil i ciklobutil.
[0017] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo kojoj njenoj varijaciji, A je izoksazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, etil i difluorometil. U nekim realizacijama, A je izoksazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, etil i difluorometil.
[0018] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo koje njene varijacije, A se bira iz grupe koju čine:
pri čemu je svaki R<13>nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil R<13>nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom nezavisno izabranim iz grupe koju čine -OCH3, -OH, i –OC(O)CH.
[0019] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo koje njene varijacije, B se bira iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil, ili heteroaril od B je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>se bira nezavisno iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i -C(O)NR<q>R<r>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo koje njihova varijacija, B se bira iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 3- do 12- heterocikloalkil i 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu su C1-C6alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 3- do 12-člani heterocikloalkil i 5- do 10-člani heteroaril grupe B su svaki nesupstituisani ili supstituisani sa jedan ili više R<11>supstituenata. U nekim realizacijama, B je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; pri čemu je svaki R<11>nezavisno izabran iz grupe koju čine supstituisani ili nesupstituisani 3- do 12-člani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani 5- do 10-člani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C6-C12aril, nesupstituisani C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više R<12>supstituenti, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6alkinil, halo, -OR<d>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>U nekim realizacijama, B je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenti; pri čemu je svaki R<11>nezavisno izabran iz grupe koju čine 3- do 12-člani heterocikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, C1-C6alkil, halo, fluoroalkil, -OR<b>, - C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O))R<n>, -C(O)OR<p>i - C(O)NR<q>R<r>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, svaki heterocikloalkil ili heteroaril R<11>sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma izabranih iz grupe koju čine N, O i S. U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo kojoj njenoj varijaciji, B je fenil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata. U nekim realizacijama, B je 5- do 6-člani heterocikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata. U drugim realizacijama, B je 5- do 6-člani heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata.
[0020] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo koje njene varijacije, B se bira iz grupe koju čine C1-C4alkil, C3-C5cikloalkil, 6- do 10-člani aril (npr., 6- do 9-člani aril), 4- do 6-člani heterocikloalkil koji sadrži najmanje jedan prstenasti N ili O atom, 5-ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, i 8- ili 9-člani biciklični heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, od kojih je svaki supstituisan ili nezamenjen. U nekim realizacijama, B izabran iz grupe koju čine C1-C4alkil, C3-C5cikloalkil, 6- do 10- člani aril (npr. 6- do 9-člani aril), 4- do 6-člani heterocikloalkil koji sadrži najmanje jedan prstenasti N ili O atom, 5- ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, ili 8- ili 9-člani biciklični heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenti; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i -C(O)NR<q>R<r>, i pri čemu je svaki C1-C6alkil u R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa -OR<b>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil.
[0021] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo koje njene varijacije, B se bira iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, fenil, indanil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridonil, pirazonil, in u stituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenti; svaki R<11>je nezavisno izabran od grupa koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenti izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i -C(O)NR<q>R<r,>i pri čemu svaki C1-C6alkil od R<11>je nesupstituisan ili supstituisan sa -OR<b>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, ciklopropil, difluorometil, trifluorometil, okso, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -OCH3, -OH, -NH2, -Cl, oksetanil, oksadiazolil i azetidinil, pri čemu je svaki oksadiazolil i azetidinil od R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine etil, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, - C(O)OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2i -OCH3, i pri čemu je svaki metil, etil i izopropil R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa -OH.
[0022] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo kojoj njenoj varijaciji, B je metil, pirazolil, oksazolil, tetrazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil ili piridinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, cikloalkil, cikloalkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, fluoroalkil, -OR<b>, C(O)Rc, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OR<b>, -C(O)R<g>, -C(O)OR<h>i -C(O)NR<i>R<j>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>, R<g>, R<h>, R<i>i R<j>je nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, B je pirazolil, oksazolil, tetrazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil ili piridinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, cikloalkil, cikloalkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, fluoroalkil, -OR<b>, i -NR<e>R<f>; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OR<b>i -C(O)NR<i>R<j>; i svaki R<b>, R<e>, R<f>, R<i>i R<j>je nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, R<b>je H.
[0023] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo koje njene varijacije, B se bira iz grupe koju čine:
od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>se bira nezavisno iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, cikloalkil, cikloalkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OR<b>, -C(O)R<g>, -C(O)OR<h>I -C(O)NR<i>R<j>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>, R<g>, R<h>, R<i>i R<j>je nezavisno H ili C1-C6alkil.
[0024] U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo koje njene varijacije, B se bira iz grupe koju čine:
pri čemu je svaki R<14>nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više R<12>supstituenata, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso, i -NR<e>R<f>i pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<14>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenti izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i -C(O)NR<q>R<r>; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OH, -C(O)R<g>, -C(O)OR<h>i -C(O)NR<i>R<j>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>i R<j>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil.
[0025] U nekim realizacijama su data jedinjenja izabrana iz grupe koju čine jedinjenja iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0026] U nekim aspektima je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili bilo koju varijaciju ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0027] U nekim aspektima su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja
srčana bolest kod subjekta kome je to potrebno, metoda uključuje davanje subjektu jedinjenja formule (I) ili bilo koje njegove varijacije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) ili bilo koju varijaciju od toga. U nekim realizacijama, bolest srca je hipertrofična kardiomiopatija (HCM). U nekim realizacijama, HCM je opstruktivan ili neopstruktivan ili je uzrokovan sarkomernim i/ili nesarkomernim mutacijama. U nekim realizacijama, bolest srca je srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF). U nekim realizacijama, bolest srca je izabrana iz grupe koju čine dijastolna disfunkcija, primarna ili sekundarna restriktivna kardiomiopatija, infarkt miokarda i angina pektoris, i opstrukcija izlaznog trakta leve komore. U nekim realizacijama, bolest srca je hipertenzivna srčana bolest, urođena srčana bolest, srčana ishemija, koronarna bolest srca, dijabetička srčana bolest, kongestivna srčana insuficijencija, zatajenje desnog srca, kardiorenalni sindrom ili infiltrativna kardiomiopatija. U nekim realizacijama, bolest srca je stanje koje je ili je povezano sa srčanim starenjem i/ili dijastolnom disfunkcijom usled starenja. U nekim realizacijama, bolest srca je stanje koje je ili je povezano sa hipertrofijom leve komore i/ili koncentričnim remodeliranjem leve komore.
[0028] U drugim aspektima obezbeđena su jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanje povezano sa HCM kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak uključuje primenu na subjektu jedinjenja formule (I) ili bilo koja njegova varijacija, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili bilo koju njegovu varijaciju. U nekim realizacijama, bolest ili stanje se bira iz grupe koju čine Fabrijeva bolest, Danonova bolest, mitohondrijalne kardiomiopatije i Nunanov sindrom.
[0029] U nekim aspektima su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja bolest ili stanje koje je povezano sa sekundarnim zadebljanjem zida leve komore kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu metoda uključuje davanje subjektu jedinjenja formule (I) ili bilo koje njegove varijacije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutskog leka kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili bilo koje njihova varijacija. U nekim realizacijama, bolest ili stanje se bira iz grupe koju čine hipertenzija, valvularne bolesti srca (aortna stenoza, regurgitacija mitralne valvule), metabolički sindromi (dijabetes, gojaznost), krajnji stadijum bubrežna bolest, skleroderma, apneja u snu, amiloidoza, Fabrijeva bolest, Fridrihova ataksija, Danon bolest, Nunanov sindrom i Pompeova bolest.
[0030] U drugim aspektima obezbeđena su jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja
bolest ili stanje koje je povezano sa malom šupljinom leve komore i obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili fibrozom srca. Takođe su obezbeđene metode lečenja mišićnih distrofija (npr. Dušenove mišićne distrofije) ili bolesti skladištenja glikogena.
[0031] Takođe su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima inhibicije srčanog sarkomera, pri čemu postupak uključuje dovođenje u kontakt srčanog sarkomera sa jedinjenjem Formule (I) ili bilo kojom njegovom varijacijom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ili farmaceutskom kompozicijom koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili bilo koju njegovu varijaciju.
DETALJAN OPIS
Definicije
[0032] Kao što su korišćene u ovoj specifikaciji, sledeće reči i fraze su generalno namenjene da imaju značenja koja su navedena u nastavku, osim u meri u kojoj kontekst u kome se koriste ukazuje drugačije.
[0033] U celoj ovoj prijavi, osim ako kontekst ne ukazuje drugačije, reference na jedinjenje Formule (I) uključuju sve podgrupe Formule (I) definisane ovde, kao što su Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) i (Ik), uključujući sve podstrukture, podgenerove, preferencije, realizacije, primere i određena jedinjenja koja su ovde definisana i/ili opisana. Reference na jedinjenje formule (I) i njegove podgrupe, kao što su formule (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) i (Ik), uključuju jonske oblike, polimorfe, pseudopolimorfe, amorfne oblike, solvate, kokristale, helate, izomere, tautomere, okside (npr. N-okside, S-okside), estre, prolekove, izotope i/ili zaštićene oblike. U nekim realizacijama, reference na jedinjenje sa Formulom (I) i njegove podgrupe, kao što su Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), i (Ik), uključuju polimorfe, solvate, ko-kristale, izomere, tautomere i/ili njihove okside. U nekim realizacijama, reference na jedinjenje sa Formulom (I) i njegove podgrupe, kao što su Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), i (Ik), uključuju njihove polimorfe, solvate i/ili ko-kristale. U nekim realizacijama, reference na jedinjenje sa Formulom (I) i njegove podgrupe, kao što su Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), i (Ik), uključuju izomere, tautomere i/ili njihove okside. U nekim realizacijama, reference na jedinjenje sa Formulom (I) i njegove podgrupe, kao što su Formula (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), i (Ik), uključuju njihove solvate. Slično, izraz "soli" uključuje solvate soli jedinjenja.
[0034] "Alkil" obuhvata ravne i razgranate lance ugljenika koji imaju naznačeni broj atoma ugljenika, na primer, od 1 do 20 atoma ugljenika, ili od 1 do 8 atoma ugljenika, ili od 1 do 6 atoma ugljenika. Na primer, C1-6alkil obuhvata alkil ravnog i razgranatog lanca od 1 do 6 atoma ugljenika. Kada se imenuje alkilni ostatak koji ima specifičan broj ugljenika, sve verzije razgranatog i pravog lanca koje imaju taj broj ugljenika treba da budu obuhvaćene; tako, na primer, "propil" uključuje n-propil i izopropil; i "butil" uključuje n-butil, sek-butil, izobutil i t-butil. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sek-butil, tertbutil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2-heksil, 3-heksil i 3-metilpentil.
[0035] Kada je dat opseg vrednosti (npr. C1-6alkil), svaka vrednost unutar opsega kao i svi intervenišući opsezi su uključeni. Na primer, "C1-6alkil" uključuje C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3i C1-2alkil.
[0036] "Alkenil" se odnosi na nezasićenu razgranatu ili ravnolančanu alkil grupu koja ima naznačeni broj ugljenika atoma (npr.
2 do 8 ili 2 do 6 atoma ugljenika) i najmanje jedna dvostruka veza ugljenik-ugljenik. Grupa može biti u bilo kojoj cis ili trans konfiguracija (Z ili E konfiguracija) o dvostrukoj vezi(ama). Alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene do, etenil, propenil (npr. prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-1-il (alil), prop-2-en-2-il), i butenil (npr. But- 1-en-1-il, but-1-en-2-il, 2-metilprop-1-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-1- il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-1-il, buta-1,3- dien-2-il) .
[0037] "Alkinil" se odnosi na nezasićenu razgranatu ili ravnolančanu alkil grupu koja ima naznačeni broj ugljenika atoma (npr. 2 do 8 ili 2 do 6 atoma ugljenika) i najmanje jedna trostruka veza ugljenik-ugljenik. Alkinil grupe uključuju, ali su nije ograničeno na, etinil, propinil (npr. prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il) i butinil (npr. but-1-in-1-il, but-1-in -3-il, ali- 3-in-1-il) .
[0038] "Cikloalkil" označava nearomatični, potpuno zasićeni karbociklični prsten koji ima naznačeni broj atoma ugljenika, na primer, 3 do 10, ili 3 do 8, ili 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu. Cikloalkil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr. biciklične, triciklične). Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, kao i premošćene i zatvorene prstenaste grupe (npr. norbornan, biciklo[2.2.2]oktan). Pored toga, jedan prsten policiklične cikloalkil grupe može biti aromatičan, pod uslovom da je policiklična cikloalkil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog ugljenika. Na primer, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il grupa (u kojoj je deo vezan za matičnu strukturu preko nearomatskog atoma ugljenika) je cikloalkil grupa, dok je 1,2,3,4- tetrahidronaftalen-5-il (gde je deo vezan za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) se ne smatra cikloalkil grupom. Primeri policikličnih cikloalkil grupa koje se sastoje od cikloalkil grupe fuzionisane na aromatični prsten su opisani u nastavku.
[0039] „Cikloalkenil“ označava nearomatski karbociklični prsten, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika (npr. 3 do 10, ili 3 do 8, ili 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu) i najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Cikloalkenil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr. biciklične, triciklične). Primeri cikloalkenil grupa uključuju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, ciklopentadienil i cikloheksenil, kao i premošćene i zatvorene prstenaste grupe (npr. biciklo[2.2.2]okten). Pored toga, jedan prsten policiklične cikloalkenil grupe može biti aromatičan, pod uslovom da je policiklična alkenil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika. Na primer, inden-1-il (gde je deo vezan za matičnu strukturu preko nearomatskog atoma ugljenika) se smatra cikloalkenil grupom, dok je inden-4-il (gde je deo vezan za matičnu strukturu preko aromatični atom ugljenika) se ne smatra cikloalkenil grupom. Ispod su opisani primeri policikličnih cikloalkenil grupa koje se sastoje od cikloalkenil grupe spojene sa aromatičnim prstenom.
[0040] „Aril“ označava aromatični karbociklični prsten koji ima naznačeni broj atoma ugljenika, na primer, 6 do 12 ili 6 do 10 atoma ugljenika. Aril grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr. biciklične, triciklične). U nekim slučajevima, oba prstena policiklične aril grupe su aromatična (npr. naftil). U drugim slučajevima, policiklične aril grupe mogu uključivati nearomatični prsten fuzionisan sa aromatičnim prstenom, pod uslovom da je policiklična aril grupa vezana za roditeljsku strukturu preko atom u aromatičnom prstenu. Dakle, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-il grupa (gde je deo vezan za osnovnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) se smatra aril grupom, dok 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il (gde deo je vezan za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika) se ne smatra aril grupom. Slično tome, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il grupa (gde je deo vezan za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) se smatra aril grupom, dok je 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1-il grupa (gde je deo vezan za matičnu grupu struktura preko nearomatičnog atoma azota) se ne smatra aril grupom. Međutim, termin "aril" ne obuhvata ili se preklapaju sa "heteroarilom", kako je ovde definisano, bez obzira na tačku vezivanja (npr. i hinolin-5-il i hinolin- 2-il su heteroaril grupe). U nekim slučajevima, aril je fenil ili naftil. U određenim slučajevima, aril je fenil. Dodatni primeri aril grupa koje sadrže aromatični ugljenični prsten fuzionisan sa nearomatičnim prstenom su opisani u nastavku.
[0041] „Heteroaril“ označava aromatični prsten koji sadrži naznačeni broj atoma (npr. 5 do 12 ili 5 do 10 heteroaril) sastavljen od jednog ili više heteroatoma (npr.1, 2, 3 ili 4 heteroatoma) izabranih od N, O i S a sa preostalim atomima u prstenu ugljenik. Heteroaril grupe ne sadrže susedne S i O atome. U nekim realizacijama, ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi nije veći od 2. U nekim realizacijama, ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi nije veći od 1. Ukoliko nije drugačije naznačeno, heteroaril grupa može biti vezana za matičnu strukturu atomom ugljenika ili azota, kako već valencija dozvoljava. Na primer, "piridil" uključuje 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil grupe, a "pirolil" uključuje 1-pirolil, 2-pirolil i 3-pirolil grupe.
[0042] U nekim slučajevima, heteroaril grupa je monociklična. Primeri uključuju pirol, pirazol, imidazol, triazol (npr. 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furan, izoksazol, oksazol, oksadiazol (npr. 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol), tiofen, izotiazol, tiazol, tiadiazol (npr. 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol 1,3,4-tiadiazol), piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, triazin (npr.1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin) i tetrazin.
[0043] U nekim slučajevima, oba prstena policiklične heteroaril grupe su aromatična. Primeri uključuju indol, izoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofuran, benzoksazol, benzoizoksazol, benzoksadiazol, benzotiofen, benzotiazol, benzoizotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirolo[2,3-b]piridin, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin, 3H-imidazo [4,5-b]piridin, 3H-[1,2,3 ]triazolo[4,5-b]piridin, 1H-pirolo[3,2-b]piridin, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin, 1H-imidazo [4,5-b]piridin, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin, 1H-pirolo[2,3-c]piridin, IH-pirazolo[3,4-c]piridin, 3H-imidazo[4,5-c] piridin, 3H-[1,2,3]triaolo[4,5-c]piridin, 1H-pirolo[3,2-c]piridin, 1H-pirazolo[4,3-c]piridin, 1H-imidazo [4 ,5-c]piridin, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin, furo[2,3-b]piridin, oksazolo[5,4-b] piridin, izoksazolo[5, 4-b]piridin, [1,2,3]oksadiazolo[5,4-b]piridin, furo[3,2-b]piridin, oksazolo[4,5-b]piridin, izoksazolo[4,5-b ]piridin, [1,2,3]oksadiazolo [4,5-b]piridin, furo[2,3-c]piridin, oksazolo[5,4-c]piridin, izoksazolo[5,4-c]piridin, [1,2,3]oksadiazolo[5,4-c]piridin, furo [3,2-c]piridin, oksazolo[4,5-c]piridin, izoksazolo[4,5-c]piridin, [1,2,3]oksadiazolo[4,5-c]piridin, tieno[2 ,3-b]piridin, tiazolo[5,4-b]piridin, izotiazolo[5,4-b]piridin, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin, tieno[3,2- b]piridin, tiazolo[4,5-b]piridin, izotiazolo[4,5-b]piridin, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-b]piridin, tieno[2,3-c]piridin, tiazolo[5,4-c]piridin, izotiazolo[5,4-c]piridin, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-c]piridin, tieno[3,2-c]piridin, tiazolo[ 4,5-c]piridin, izotiazolo[4,5-c]piridin, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-c]piridin, hinolin, izohinolin, cinolin, hinazolin, hinoksalin, ftalazin, naftiridin (npr. , 1,8-naftiridin, 1,7-naftiridin, 1,6-naftiridin, 1,5-naftiridin, 2,7-naftiridin, 2,6-naftiridin), imidazo[1,2-a]piridin, 1H-pirazolo[3,4-d]tiazol, 1H-pirazolo[4,3-d]tiazol i imidazo[2,1-b]tiazol.
[0044] U drugim slučajevima, policiklične heteroaril grupe mogu uključivati nearomatični prsten (npr. cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil) fuzionisan za heteroaril prsten, pod uslovom da je policiklična heteroaril grupa vezana za matična struktura preko atoma u aromatičnom prstenu. Na primer, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il grupa (u kojoj je deo vezan za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) i onda se smatra heteroaril grupom, dok 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-5-il (gde je deo vezan za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika) se ne smatra heteroaril grupom. Primeri policikličnih heteroaril grupa koje se sastoje od heteroaril prstena fuzionisanog sa nearomatskim prstenom su opisani u nastavku.
[0045] „Heterocikloalkil“ označava nearomatičan, potpuno zasićen prsten koji ima naznačeni broj atoma (npr. 3 do 10, ili 3 do 7, heterocikloalkil) sastavljen od jednog ili više heteroatoma (npr. 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma) izabrana između N, O i S, a preostali atomi u prstenu su ugljenik. Heterocikloalkil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr. biciklične, triciklične). Primeri heterocikloalkil grupa uključuju oksiranil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil. Primeri uključuju tiomorfolin S-oksid i tiomorfolin S,S-dioksid. Pored toga, jedan prsten policiklične heterocikloalkil grupe može biti aromatičan (npr. aril ili heteroaril), pod uslovom da je policiklična heterocikloalkil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika ili azota. Na primer, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1-il grupa (u kojoj je deo vezan za matičnu strukturu preko nearomatskog atoma azota) se smatra heterocikloalkil grupom, dok je 1,2,3,4 -tetrahidrokinolin-8-il grupa (u kojoj je deo vezan za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) se ne smatra heterocikloalkil grupom. Primeri policikličnih heterocikloalkil grupa koje se sastoje od heterocikloalkil grupe spojene na aromatični prsten su opisani u nastavku.
[0046] "Heterocikloalkenil" označava nearomatični prsten koji ima naznačeni broj atoma (npr. 3 do 10 ili 3 do 7 člani heterocikloalkil) sastavljen od jednog ili više heteroatoma (npr. 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma) odabranih od najmanje jednog atoma ugljenika koji ostaje na N, O i S i ima dvostruki atom ugljenika dobijen uklanjanjem jednog molekula vodonika iz susednih atoma ugljenika, susednih atoma azota, ili susednih atoma ugljenika i azota odgovarajućeg heterocikloalkila. Heterocikloalkenil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr. biciklične, triciklične). Primeri heterocikloalkenil grupa uključuju dihidrofuranil (npr. 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrofuranil), dihidrotio-fenil (npr. 2,3-dihidrotiofenil, 2,5-dihidrotiofenil), dihidropirolil (npr. 2,3-dihidro-1H-pirolil, 2,5-dihidro-1H-pirolil), dihidroimidazolil (npr., 2,3-dihidro-1H-imidazolil, 4,5-dihidro-1H-imidazolil), piranil, dihidro-piranil, 2,4-H-dimidazolil (npr. 3,6-dihidro-2H-piranil), tetrahidropiridinil (npr. 1,2,3,4-tetrahidropiridinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil) i dihidropiridin (npr. 1,2-dihidropiridin, 1,4-). Pored toga, jedan prsten policiklične heterocikloalkenil grupe može biti aromatičan (npr. aril ili heteroaril), pod uslovom da je policiklična heterocikloalkenil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika ili azota. Na primer, 1,2-dihidrohinolin-1-il grupa (u kojoj je deo vezan za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma azota) se smatra heterocikloalkenil grupom, dok 1,2-dihidrohinolin-8-il grupa (u kojoj je deo vezan za matičnu strukturu ne-aromatičnog atoma ugljenika preko nearomatičnog atoma ugljenika) se smatra heterocikličnom matičnom grupom. Primeri policikličnih heterocikloalkenil grupa koje se sastoje od heterocikloalkenil grupe fuzionisane na aromatični prsten su opisani u nastavku.
[0047] Primeri policikličnih prstenova koji se sastoje od aromatičnog prstena (npr., arila ili heteroarila) fuzionisanog sa nearomatičnim prstenom (npr. cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil) uključuju indenil, 2,3-diindenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, benzo[1,3]dioksolil, tetrahidrokinolinil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil, indolinil, izoindolinil, 2,3dihidro-1H-indazolil, 2,3- dihidro-IH-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-dihidroizobenzofuranil, 1,3-dihidrobenzo[c]izoksazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2,3-dihidrobenzo[d] oksazolil, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenil, 1,3-dihidrobenzo[c]tiofenil, 1,3-dihidrobenzo[c]izotiazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izotiazolil, 2,3-dihidrobenzo[ d]tiazolil, 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[d]tiazolil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[3,4-d]tiazolil, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinil, indolin-2-on, indolin-3-on, izoindolin-1-on, 1,2-dihidroindazol-3-on, 1H-benzo[ d]imidazol-2(3H) -on, benzofuran-2(3H) -on, benzofuran-3(2H) -on, izobenzofuran-1(3H) -on, benzo[c]izoksazol-3(1H) -on, benzo[d]izoksazol-3(2H) -on, benzo[d]oksazol-2(3H) -on, benzo[b]tiofen-2(3H) -on, benzo[b]tiofen-3(2H) -on, benzo[c]tiofen-1(3H) -on, benzo[c]izotiazol-3(1H) -on, benzo[d]izotiazol-3(2H) -on, benzo[d]tiazol-2(3H) -on, 4,5-dihidropirolo[3,4-d]tiazol-6-on, 1,2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3-on, hinolin -4(3H) -on, kinazolin-4(3H) -on, hinazolin-2,4(1H,3H) -dion, hinoksalin-2(1H) -on, hinoksalin-2,3(1H,4H) -dion ,cinolin-4(3H) -on, piridin-2(1H) -on, pirimidin-2(1H) -on, pirimidin-4(3H) -on, piridazin-3(2H) -on, 1H-pirolo[3 ,2-b]piridin-2(3H) -on, 1H-pirolo[3,2-c]piridin-2(3H) -on, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-2(3H) -on, IH -pirolo[2,3-b]piridin-2(3H) -on, 1,2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3-on i 4,5-dihidropirolo[3,4-d]tiazol- 6-jedan. Kao što je ovde diskutovano, da li se svaki prsten smatra aril, heteroaril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil grupom je određeno atomom preko kojeg je deo vezan za matičnu strukturu.
[0048] "Halogen" ili "halo" se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod.
[0049] Osim ako nije drugačije naznačeno, jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana uključuju sve moguće enantiomere, dijastereomere, mezoizomere i druge stereoizomerne oblike, uključujući racemske smeše, optički čiste oblike i njihove intermedijarne smeše. Enantiomeri, dijastereomeri, mezo izomeri i drugi stereoizomerni oblici mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika. Osim ako nije drugačije navedeno, kada ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, podrazumeva se da jedinjenja uključuju i E i Z izomere. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže delove koji su sposobne za tautomerizacija i ako ovde nije drugačije onda je sa ciljem da jedinjenja sadrže sve moguće tautomere.
[0050] "Zaštitna grupa" ima značenje koje se konvencionalno povezuje sa njom u organskoj sintezi, tj. grupa koja selektivno blokira jedno ili više reaktivnih mesta u multifunkcionalnom jedinjenju tako da se hemijska reakcija može izvesti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu, i tako da se grupa može lako ukloniti nakon što se selektivna reakcija završi. Razne zaštitne grupe su otkrivene, na primer, u T.H. Greene i P.G.M. Vuts, Zaštitne grupe u organskoj sintezi, treće izdanje, John Viley & Sons, New York (1999). Na primer, "hidroksi zaštićeni oblik" sadrži najmanje jednu hidroksi grupu zaštićenu hidroksi zaštitnom grupom. Slično, amini i druge reaktivne grupe mogu biti zaštićene na sličan način.
[0051] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so bilo kog od ovde navedenih jedinjenja za koje je poznato da su netoksični i koji se obično koriste u farmaceutskoj literaturi. U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja zadržava biološku efikasnost jedinjenja koja su ovde opisana i nisu biološki ili na drugi način nepoželjna. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli mogu se naći u Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, januar 1977, 66(1), 1-19. Farmaceutski prihvatljivo dodavanje kiseline soli se mogu formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina. Organske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, mlečnu kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, jantarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu kiselina, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksietilsulfonsku kiselinu, ptoluensulfonsku kiselinu, stearinsku kiselinu i salicilna kiselina. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu se formirati sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan i aluminijum Organske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine; supstituisane amine uključujući prirodno prisutne supstituisane amine; ciklični amini; i osnovne jonoizmenjivačke smole. Primeri organskih baza uključuju izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljivo bazna adiciona so se bira između soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma.
[0052] Ako je jedinjenje opisano ovde dobijeno kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikovanjem rastvor kisele soli. Suprotno tome, ako je jedinjenje slobodna baza, adiciona so, posebno farmaceutski prihvatljiva adiciona so, može se proizvesti rastvaranjem slobodne baze u odgovarajućem organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora kiselinom, u skladu sa konvencionalnim procedurama za pripremu kiseline. adicione soli iz baznih jedinjenja (videti, npr., Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, januar 1977, 66(1), 1-19). Stručnjaci će prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli.
[0053] "Solvat" se formira interakcijom rastvarača i jedinjenja. Pogodni rastvarači uključuju, na primer, vodu i alkohole (npr. etanol). Solvati uključuju hidrate koji imaju bilo koji odnos jedinjenja prema vodi, kao što su monohidrati, dihidrati i hemihidrati.
[0054] Termin "supstituisan" znači da navedena grupa ili deo nosi jedan ili više supstituenata uključujući, ali ne ograničavajući se na, supstituente kao što su alkoksi, acil, aciloksi, karbonilalkoksi, acilamino, amino, aminoacil, aminokarbonilamino, aminokarboniloksi, cikloalkil cikloalkenil, aril, heteroaril, ariloksi, cijano, azido, halo, hidroksil, nitro, karboksil, tiol, tioalkil, cikloalkil, cikloalkenil, alkil, alkenil, alkinil, heterociklil, aralkil, aminoilfonilfonoksil, karbonilfonilfonilamino, okilfonilfonilamino, sulkilfonilfonil, okil. Termin "nesupstituisan" znači da navedena grupa nema supstituente. Tamo gde se termin "supstituisan" koristi za opisivanje strukturnog sistema, zamena je zamišljena da se desi na bilo kojoj valentno dozvoljenoj poziciji u sistemu. Kada grupe ili grupa nosi više od jednog supstituenta, podrazumeva se da supstituenti mogu biti isti ili različiti jedan od drugog. U nekim realizacijama, supstituisana grupa ili deo nosi od jednog do pet supstituenata. U nekim realizacijama, supstituisana grupa ili deo nosi jedan supstituent. U nekim realizacijama, supstituisana grupa ili deo nosi dva supstituenta. U nekim realizacijama, supstituisana grupa ili deo nosi tri supstituenta. U nekim realizacijama, supstituisana grupa ili deo nosi četiri supstituenta. U nekim realizacijama, supstituisana grupa ili deo nosi pet supstituenata.
[0055] Pod "opciono" ili "opciono" se podrazumeva da se naknadno opisani događaj ili okolnost može ili ne mora dogoditi, i da opis uključuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Na primer, "opciono supstituisani alkil" obuhvata i "alkil" i "supstituisani alkil" kao što je ovde definisano. Stručnjaci će razumeti, u pogledu bilo koje grupe koja sadrži jedan ili više supstituenata, da takve grupe nisu namenjene da uvode bilo kakve supstitucije ili supstitucijske obrasce koji su sterički nepraktični, sintetički neizvodljivi i/ili inherentno nestabilni . Takođe će se razumeti da kada su grupa ili deo opciono supstituisani, otkrivanje uključuje oba rešenja u kojima su grupa ili deo supstituisani i realizacije u kojima su grupa ili deo nesupstituisani.
[0056] Jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana mogu biti obogaćeni izotopskim oblicima, npr., obogaćeni sadržajem od 2H, 3H, 11C, 13C i/ili 14C. U jednom aspektu, jedinjenje sadrži najmanje jedan atom deuterijuma. Takvi deuterisani oblici mogu se napraviti, na primer, postupkom opisanim u US patentima br. 5,846,514 i 6,334,997. Takva deuterisana jedinjenja mogu poboljšati efikasnost i povećati trajanje delovanja jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana. Jedinjenja supstituisana deuterijumom mogu se sintetizovati korišćenjem različitih metoda, kao što su one opisane u: Dean, D., Recent Advances in the Sinthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discoveri and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., Sinteza radioaktivno obeleženih jedinjenja preko organometalnih intermedijera, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; i Evans, E., Sinteza radioaktivno obeleženih jedinjenja, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
[0057] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" obuhvata sve rastvarače, disperzione medije, obloge, antibakterijske i antifungalne agense i izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije. Upotreba takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni medijum ili agens nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u farmaceutskim kompozicijama. Dodatni aktivni sastojci se takođe mogu ugraditi u farmaceutske kompozicije.
[0058] Termini "pacijent", "pojedinac" i "subjekat" odnose se na životinju, kao što je sisar, ptica ili riba. U nekim realizacijama, pacijent ili subjekt je sisar. Sisari uključuju, na primer, miševe, pacove, pse, mačke, svinje, ovce, konje, krave i ljudi. U nekim realizacijama, pacijent ili subjekt je čovek, na primer čovek koji ima bio ili će biti predmet tretmana, posmatranja ili eksperimenta. Jedinjenja, kompozicije i metode opisane ovde mogu biti korisne i u terapiji ljudi i u veterinarskim primenama.
[0059] Kako se ovde koristi, termin "terapeutski" se odnosi na sposobnost modulacije srčanog sarkomera. Kako se ovde koristi, "modulacija" se odnosi na promenu aktivnosti kao direktan ili indirektan odgovor na prisustvo hemijskog entiteta kako je ovde opisano, u odnosu na aktivnost u odsustvu hemijskog entiteta. Promena može biti povećanje aktivnosti ili smanjenje aktivnosti, a može biti posledica direktne interakcije hemijskog entiteta sa ciljem ili zbog interakcije hemijskog entiteta sa jednim ili više drugih faktora koji zauzvrat utiču na aktivnost mete. Na primer, prisustvo hemijskog entiteta može, na primer, da poveća ili smanji ciljnu aktivnost direktnim vezivanjem za cilj, izazivanjem (direktno ili indirektno) drugog faktora da poveća ili smanji ciljnu aktivnost, ili (direktno ili indirektno) ) povećanje ili smanjenje količine prisutnog cilja u ćeliji ili organizmu.
[0060] Termin "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" odnosi se na onu količinu jedinjenja koja je otkrivena i/ili opisana ovde koja je dovoljna da utiče na lečenje, kako je ovde definisano, kada se daje pacijentu kome je takav tretman potreban. Terapeutski efikasna količina jedinjenja može biti količina dovoljna za lečenje bolesti koja reaguje na modulaciju srčanog sarkomera. Terapeutski efikasna količina će varirati u zavisnosti od, na primer, subjekta i stanja bolesti koje se leči, težine i starosti subjekta, ozbiljnosti stanja bolesti, određenog jedinjenja, režima doziranja koji treba slediti, vremena primene, način administracije, a sve to može lako da odredi neko od uobičajenih veština u ovoj oblasti. Terapeutski efikasna količina se može utvrditi eksperimentalno, na primer analizom koncentracije hemijskog entiteta u krvi, ili teoretski, izračunavanjem biodostupnosti.
[0061] „Lečenje“ (i srodni termini, kao što su „tretirati“, „lečiti“, „izlečiti“) uključuje jedno ili više od prevencije bolesti ili poremećaja (tj. izazivanje da se klinički simptomi bolesti ili poremećaja ne razviju); inhibiranje bolesti ili poremećaja; usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja; i/ili ublažavanje bolesti ili poremećaja (tj. izazivanje olakšanja ili regresije kliničkih simptoma). Termin obuhvata situacije u kojima pacijent već ima bolest ili poremećaj, kao i situacije u kojima se bolest ili poremećaj trenutno ne doživljavaju, ali se očekuje da će se pojaviti. Izraz obuhvata i potpuno i delimično smanjenje ili prevenciju stanja ili poremećaja, i potpuno ili delimično smanjenje kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja. Dakle, jedinjenja koja su ovde opisana i/ili otkrivena mogu sprečiti pogoršanje postojeće bolesti ili poremećaja, pomoći u upravljanju bolešću ili poremećajem, ili smanjiti ili eliminisati bolest ili poremećaj. Kada se koriste na profilaktički način, jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana mogu sprečiti razvoj ili smanjenje bolesti ili poremećaja. stepen bolesti ili poremećaja koji se mogu razviti.
[0062] "ATPaza" se odnosi na enzim koji hidrolizuje ATP. ATPaze uključuju proteine koji sadrže molekularne motore kao što su miozini.
[0063] Kako se ovde koristi, "selektivna vezivanja" ili "selektivno vezivanje" se odnosi na preferencijalno vezivanje za ciljni protein u jednom tipu mišića ili mišićnog vlakna za razliku od drugih tipova. Na primer, jedinjenje se selektivno vezuje za brzi skeletni troponin C ako se jedinjenje prvenstveno vezuje za troponin C u kompleksu troponina brzog mišićnog vlakna ili sarkomera u poređenju sa troponinom C u troponin kompleksu sporog mišićnog vlakna ili sarkomera ili sa troponinom C u kompleksu troponina srčanog sarkomera.
Jedinjenja
[0064] Jedinjenja i njihove soli (kao što su farmaceutski prihvatljive soli) su ovde detaljno opisane, uključujući u rezimeu i u priloženim zahtevima. Takođe je obezbeđena upotreba svih ovde opisanih jedinjenja, uključujući bilo koji i sve stereoizomere, uključujući geometrijske izomere (cis/trans), E/Z izomere, enantiomere, dijastereomere i njihove smeše u bilo kom odnosu uključujući racemske smeše, soli i solvate ovde opisanih jedinjenja, kao i metode za pravljenje takvih jedinjenja. Bilo koje jedinjenje opisano ovde se takođe može nazvati lekom.
[0065] U jednom aspektu, obezbeđena su jedinjenja formule (I):
ili njihova so, pri čemu
G1je -CR<4>R<5>-;
G2je veza;
G3je -CR<8>- ili -N-;
R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>su svaki nezavisno H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil;
R<2>je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil;
Z je izabran iz grupe koju čine veza, C1-C6alkil, -O-, -R<x>O- i -OR<y>-;
A je izabran iz grupe koju čine nesupstituisani fenil i 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, pri čemu je 5- ili 6-člani heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata;
svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil R<10>nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa jednim više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3;
B je izabran iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenta;
svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, nesupstituisani C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više R<12>supstituenta , supstituisanim i nesupstituisanim C2-C6alkenilom, supstituisanim ili nesupstituisanim C2-C6alkinil, halo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>;
svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OR<b>, -C(O)R<g>, -C(O)OR<h>i -C(O)NR<i>R<j>;
svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>i R<j>je nezavisno H ili C1-C6alkil; i
R<x>i R<y>su svaki C1-C6alkil,
gde kada je A nesupstituisani fenil, -Z-B grupa nije -OC(CH3)3ili 1-etil-3-hidroksi-1,5-dihidro-2H-pirol-2-onil.
[0066] U nekim realizacijama Formule (I), R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>su svaki nezavisno H. U nekim realizacijama Formule (I), najmanje jedan od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>nije H.
[0067] U nekim varijacijama Formule (I) opisanim ovde, jedan od R<4>i R<5>je H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil I drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, jedan od R<4>i R<5>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo, ili hidroksil. U nekim realizacijama, i R<4>i R<5>su H, tako da G1je -CH2-.
[0068] U nekim realizacijama Formule (I), G3je -CR<8>-, gde je R<8>C1-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, R<8>je H, tako da je G3-CH-. U nekim realizacijama, G3je -N-.
[0069] U određenim realizacijama, G1je -CH2- i G2je veza. U nekim realizacijama, G1je -CR<4>R<5>-, G2je veza, a G3je -CR<8>-. U određenim realizacijama, G1je -CH2-, G2je veza, a G3je -CH-. U nekim realizacijama, G1je -CR<4>R<5>-, G2je veza, a G3je -N-. U određenim realizacijama, G1je -CH2-, G2je veza, a G3je -N-.
[0070] U nekim realizacijama Formule (I), R<1>i R<3>su svaki nezavisno H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil, i R<2>je H. U nekim realizacijama, jedan od R<1>i R<3>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a R<2>je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U R<1>, R<2>i R<3>nekim realizacijama, R<1>i R<3>su svaki H, a R<2>je C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekima u realizacijama, najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>je H. U nekim realizacijama, najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>nije H. U nekim realizacijama, R<1>, R<2>i R<3>su svaki H.
[0071] Takođe je otkriveno da kada je bilo koja određena grupa supstituisana, naznačena grupa je supstituisana jednim ili više supstituenti izabrani iz grupe koju čine okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, halogen, -CN, -OR<A2>, -SR<A2>, -NR<A2>R<A3>, -NO2, -C=NH(OR<A2>), -C(O)R<A2>, -OC(O)R<A2>, -C(O)OR<A2>, -C(O)NR<A2>R<A3>, -OC(O) NR<A2>R<A3>, -NR<A2>C(O)R<A2>, -NR<A2>C(O)OR<A2>, -NR<A2>C(O)NR<A2>R<A3>, -S(O)R<A1>, -S(O)2R<A1>, -NR<A1>S(O)R<A2>, -C(O)NR<A1>S(O)R<A2>,-NR<A1>S(O)2R<A2>, -C(O)NR<A1>S(O)2R<A2>, -S(O)NR<A2>R<A3>, -S(O)2NR<A2>R<A3>, -P(O)(OR<A2>)(OR<A3>), C3-C6cikloalkil, 3 do 12- člani heterociklil, 5- do 10-člani heteroaril, C6-C14aril, -(C1-C3alkilen)CN, -(C1-C3alkilen)OR<A1>, -(C1-C3alkilen)SR<A1>, -(C1-C3alkilen)NR<A2>R<A3>, -(C1-C3alkilen)CF3, -(C1-C3alkilen)NO2, -C=NH(OR<A1>), -(C1-C3alkilen)C(O)R<A1>, -(C1-C3alkilen)OC(O)R<A1>, -(C1-C3alkilen)C(O)OR<A1>, -(C1-C3alkilen)C(O)NR<A2>R<A3>, -(C1-C3alkilen)OC(O)NR<A2>R<A3>, -(C1-C3alkilen)NR<A1>C(O)R<A2>, -(C1-C3alkilen)NR<A1>C(O)OR<A2>, -(C1-C3alkilen)NR<A1>C(O)NR<A2>R<A3>, -(C1-C3alkilen)S(O)R<A1>, -(C1-C3alkilen)S(O)2R<A1>, -(C1-C3alkilen)NR<A1>S(O)R<A2>, -C(O)(C1-C3alkilen)NR<A1>S(O)R<A2>, -(C1-C3alkilen)NR<A1>S(O)2R<A2>, -(C1-C3alkilen)C(O)NR<A1>S(O)2R<A2>, -(C1-C3alkilen)S(O)NR<A2>R<A3>, -(C1-C3alkilen)S(O)2NR<A2>R<A3>, -(C1-C3alkilen)P(O)(OR<A2>)(OR<A3>), -(C1-C3alkilen)(C3-C6cikloalkil), -(C1-C3alkilen) (3-12-člani heterociklil), -(C1-C3alkilen) (5-10-člani heteroaril) i -(C1-C3alkilen)(C6-C14aril), pri čemu su jedan ili više supstituenata svaki nezavisno nesupstituisani ili supstituisani sa jedan ili više dodatnih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, okso, -OR<A4>, -NR<A4>R<A5>, -C(O)R<A4>, -CN, -S(O)R<A4>, -S(O)2R<A4>, -P(O)(OR<A4>)(OR<A5>), -(C1-C3alkilen)OR<A4>, -(C1-C3alkilen)NR<A4>R<A5>, -(C1-C3alkilen)C(O)R<A4>, -(C1-C3alkilen)S(O)R<A4>, -(C1-C3alkilen)S(O)2R<A4>, -(C1-C3alkilen)P(O)(OR<A4>)(OR<A5>), C3-C8cikloalkil, C1-C6alkil i C1-C6alkil supstituisan sa okso, -OH ili halogenom; pri čemu je svaki R<A1>nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkinil alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5-6-člani heteroaril ili 3-6-članiheterociklil, pri čemu su C1-C6alkil, C2-C6alkinil alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5-6-člani heteroari i 3-6-člani heterociklil nezavisno nesupstituisani ili supstituisani halogenom, -CN, -OR<A6>,-NR<A6>R<A7>, -P(O)(OR<A6>)(OR<A6>), fenil, fenil supstituisan halogenom, C1-C6alkil ili C1-C6alkil supstituisan halogenom,-OH ili okso; R<A2>i R<A3>su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil,C6-C14aril, 5-6-člani heteroaril ili 3-6-člani heterociklil, pri čemu su C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5-6-člani heteroaril i 3-6-člani heterociklil su svaki nezavisno nesupstituisan ili supstituisan halogenom, okso, -CN, -OR<A6>, -NR<A6>R<A7>, C1-C6alkilom ili C1-C6alkilom supstituisanim halogenom,-OH ili okso; i R<A4>, R<A5>, R<A6>i R<A7>su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više halogena, C2-C6alkenil supstituisan sa jednim ili više halogena ili C2-C6alkinil supstituisan sa jednim ili više halogena.
[0072] U drugom aspektu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ia):
ili njegova so, pri čemu su A, B, G1, G3i Z kao što je definisano za Formulu (I) ili bilo koju njenu varijaciju ili ostvarenje.
[0073] U nekim realizacijama Formule (Ia), R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>su svaki nezavisno H. U nekim realizacijama Formule (la), najmanje jedan od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>nije H.
[0074] U nekim varijacijama Formule (Ia) opisane ovde, jedan od R<4>i R<5>je H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil I drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, jedan od R<4>i R<5>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo, ili hidroksil. U nekim realizacijama, i R<4>i R<5>su H, tako da je G1-CH2-.
[0075] U nekim realizacijama Formule (Ia), G3je -CR<8>-, gde je R<8>C1-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekima R<8>je H, tako da je G3-CH-. U nekim realizacijama, G3je -N-.
[0076] U nekim realizacijama Formule (I) ili (la), G1je -CR4R<5>- a G3je -CR<8>-. U određenim realizacijama, G1je -CH<2>- i G3je -CH-. U nekim realizacijama, G1je -CR<4>R<5>-, a G3je -N-.
[0077] U nekim realizacijama Formule (Ia), R<1>i R<3>su svaki nezavisno H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil, i R<2>je H. U nekim realizacijama, jedan od R<1>i R<3>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a R<2>je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, jedan od R<1>i R<3>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a R<2>je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>je H. U nekim realizacijama, najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>nije H. U nekim realizacijama, R<1>, R<2>i R<3>su svaki H.
[0078] U drugom aspektu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ib):
ili njegove soli, pri čemu su A, Z, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>kao što je definisano za formulu (I) ili bilo koju varijaciju ili ostvarenjeod toga.
[0079] U nekim realizacijama Formule (Ib), R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>su svaki nezavisno H. U nekim realizacijama Formule (Ib), najmanje jedan od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>nije H. U nekim realizacijama, jedan od R<4>i R<5>je H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, jedan od R<4>i R<5>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, i R<4>i R<5>su H, tako da je G1-CH2-. U nekim realizacijama, R<8>je C1-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, R<8>je H.
[0080] U nekim realizacijama Formule (Ib), R<1>i R<3>su svaki nezavisno H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil, i R<2>je H. U nekim realizacijama, jedan od R<1>i R<3>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a R2je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, jedan od R<1>i R<3>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil, i R2je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>je H. U nekim realizacijama, najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>nije H. U nekim realizacijama, R<1>, R<2>i R<3>su svaki H.
[0081] Takođe je otkriveno jedinjenje formule (Ic):
ili njegova so, gde su A, Z, B, R<1>, R<2>, R<3>i R<8>kao što je definisano za Formulu (I) ili bilo koju njenu varijaciju ili ostvarenje.
[0082] Takođe je otkriveno, za jedinjenja formule (Ic), R<1>, R<2>, R3 i R<8>su svaki nezavisno H. U nekim realizacijama Formule (Ic), najmanje jedan od R<1>, R<2>, R3 i R<8>nije H. U nekim realizacijama Formule (Ic), R<1>i R<3>su svaki nezavisno H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a R<2>je H. U nekim realizacijama, jedan od R<1>i R<3>je H a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a R2je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, jedan od R<1>i R<3>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a R<2>je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekima u realizacijama, najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>je H. U nekim realizacijama, najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>nije H. U u nekim realizacijama, R<1>, R<2>i R<3>su svaki H. U nekim realizacijama, R<8>je C1-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekima R<8>je H.
[0083] U drugom aspektu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Id):
ili njegove soli, pri čemu su A, Z, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kao što je definisano za formulu (I) ili bilo koju varijaciju ili ostvarenje od toga.
[0084] U nekim realizacijama Formule (Id), R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su svaki nezavisno H. U nekim realizacijama Formule (Id), najmanje jedan od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>nije H.
[0085] U nekim realizacijama Formule (Id), jedan od R<4>i R<5>je H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, jedan od R<4>i R<5>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, i R<4>i R<5>su H.
[0086] U nekim realizacijama Formule (Id), R<1>i R<3>su svaki nezavisno H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil, i R<2>je H. U nekim realizacijama, jedan od R<1>i R<3>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a R<2>je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, jedan od R<1>i R<3>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil, i R<2>je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>je H. U nekim realizacijama, najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>nije H. U nekim realizacijama, R<1>, R<2>i R<3>su svaki H.
[0087] Takođe je otkriveno jedinjenje formule (Ie):
ili njegova so, pri čemu su A, Z, B, R<1>, R<2>i R<3>kao što je definisano za Formulu (I) ili bilo koju njenu varijaciju ili ostvarenje.
[0088] Takođe je otkriveno, za jedinjenja formule (Ie), svaki od R<1>, R<2>i R<3>je H. U nekim realizacijama, R<1>i R<3>su svaki nezavisno H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a R<2>je H. U nekim realizacijama, jedan od R<1>i R<3>je H a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a R<2>je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekim realizacijama, jedan od R<1>i R<3>je H, a drugi je C1-C6alkil, halo ili hidroksil, a R<2>je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil. U nekima u realizacijama najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>je H. U nekim realizacijama, najmanje jedan od R<1>, R<2>i R<3>nije H.
[0089] U drugom aspektu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (If) ili (Ig):
ili njena so, pri čemu su A, Z, B, R<1>, R<2>i R<3>G1, G2i G3kao što je definisano za Formulu (I) ili bilo koju varijaciju ili ostvarenje od toga.
[0090] U drugom aspektu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik):
[0091] ili njegova so, pri čemu su A, Z, B, R<1>, R<2>, R<3>G1, G2i G3kao što je definisano za formulu (I) ili bilo koju varijaciju ili njihovo oličenje.
[0092] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), Z je veza. U nekim realizacijama, Z je C1-C6alkil. U nekim realizacijama, Z je metilen. U nekim realizacijama, Z je etilen ili propilen. U nekim realizacijama, Z je -O. U nekim realizacijama, Z je -R<q>O- ili -OR<i>-, gde su R<k>i R<i>svaki C1-C6alkil. U nekim realizacijama, Z je -CH20-. U nekim realizacijama, Z je -OCH2-. U nekim realizacijama, Z je -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -OCH2CH2- ili -OCH2CH2CH2-.
[0093] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je izabran iz grupe koju čine nesupstituisani fenil i 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, pri čemu je 5- ili 6-člani heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata; pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran iz grupe koju čine -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil od R<10>nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3.
[0094] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je izabran iz grupe koju čine nesupstituisani fenil i 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, pri čemu je 5- ili 6-člani heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata
[0095] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je nesupstituisani fenil. U nekim realizacijama, A je nesupstituisani fenil i Z je izabran iz grupe koju čine veza, C1-C6alkil, -R<q>O- i -OR<i>-, pri čemu su R<q>i R<i>svaki C1-C6alkil.
[0096] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom. U nekim realizacijama, 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, gde svaki metil, etil i izopropil supstituent je nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom koji se nezavisno bira iz grupe koju čine -OCH3, -OH i – OC(O)CH3.
[0097] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je izabran iz grupe koju čine pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, tetrazolil, triazolil, tiazolil, pirimidinil, piridinil, pirazinil i piridazinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata, gde je svaki supstituisani R<10>nezavisno izabran iz grupe koju čine -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil R<10>nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom koji se nezavisno bira iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3. U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je oksadiazolil ili izoksazolil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata. U nekim realizacijama, A je pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, tetrazolil, triazolil, tiazolil, pirimidinil, piridinil, pirazinil i piridazinil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine –C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil supstituent nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom nezavisno izabranim iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3.
[0098] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je izabran iz grupe
koji se sastoji od:
od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata, i
U nekim realizacijama, svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil , pri čemu je svaki metil, etil i izopropil R<10>nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom nezavisno izabranim iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3. U nekim realizacijama, R<10>je metil ili -CD3.
[0099] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je oksadiazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, metil supstituisan sa -OCH3, -OH ili -OC(O)CH3, etil, etil supstituisan sa -OCH3, -OH ili -OC(O)CH3, izopropil, izopropil supstituisan sa -OCH3, -OH ili -OC(O)CH3, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil, oksetanil i -C(O)OCH3. U nekim realizacijama, A je izoksazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, etil i difluorometil. U nekim realizacijama, A je izoksazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, etil i difluorometil.
[0100] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je izabran iz grupe koji se sastoji od:
pri čemu
svaki R<13>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil, i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil R<13>nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jedan supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3. U nekima R<13>je metil ili -CD3.
[0101] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je nesupstituisani fenil. U nekim realizacijama, A je piridin, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva metila. U nekim realizacijama, A je pirazin, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, A je pirimidin, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, A je piridazin, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, A je pirazol, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, A je tiazol, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, A je oksazol, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, A je tetrazol, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, A je triazol, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, A je izoksazol, supstituisan sa metilom, etilom ili CF2. U nekim realizacijama A je oksadiazol, supstituisan sa metil, etil, CF2, CD3, ciklopropil, izopropil, ciklobutil, oksetan ili C(O)OCH3. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa metilom, pri čemu je metil opciono dalje supstituisan sa metoksi, OH ili -OC(O)CH3. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa etil, pri čemu je etil opciono dalje supstituisan sa metoksi, OH ili -OC(O)CH3. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa izopropilom, pri čemu je izopropil opciono supstituisan sa OH ili -OC(O)CH3. U nekim realizacijama, A je oksadiazol, supstituisan sa metilom, etilom, CD3, CF2ili ciklopropilom. U nekim realizacijama, A je oksadiazol, supstituisan sa etil ili CF2.
[0102] U nekim realizacijama Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), B je izabran iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, C1-C6alkil-OH, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkil-OH, -C(O)R<n>, -C (O) OR<p>i -C(O)NR<k>R<r>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil.
[0103] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), B je izabran iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 3- do 12-člani heterocikloalkil i 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu su C1-C6alkil, C3- C8cikloalkil, C6-C12aril, 3- do 12-člani heterocikloalkil i 5- do 10-člani heteroaril grupe B su svaki nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više R<11>supstituenata. U nekim realizacijama, B je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; pri čemu je svaki R<11>nezavisno izabran iz grupe koju čine supstituisani ili nesupstituisani 3- do 12-člani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani 5- do 10-člani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C6-C8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C6-C12alkil, C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više R<12>supstituenata, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6alkinil, halo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>. U nekim realizacijama, B je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; pri čemu je svaki R<11>nezavisno izabran iz grupe koju čine 3- do 12-člani heterocikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, C C1-C6alkil, halo, fluoroalkil, -OR<b>, - C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i -C(O)NR<q>R<r>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, svaki heterocikloalkil ili heteroaril R<11>sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma izabranih iz grupe koju čine N, O i S. U nekim realizacijama Formule (I) ili bilo kojoj njenoj varijaciji, B je fenil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata. U nekim realizacijama, B je 5- do 6-člani heterocikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata. U drugim realizacijama, B je 5-do 6-člani heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata.
[0104] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), B je izabran iz grupe koju čine cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan. U nekim realizacijama, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, C1-C6alkil-OH, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i - C(O)NR<q>R<r>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil.
[0105] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), B se bira iz grupe koju čine C1-C4alkil, C3-C5cikloalkil, 6- do 10-člani aril, 4- do 6-člani aril, 4- do 6-člani heterocikloalkil koji sadrži najmanje jedan prstenasti N ili O atom, 5- ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, i 8- ili 9-člani biciklični heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan. U nekim realizacijama, C1-C4alkil, C3-C5cikloalkil, 6- do 10-člani aril (npr., 6- do 9-člani aril), 4- do 6-člani heterocikloalkil, 5- ili 6-člani monociklični heteroaril ili 8-ili 9-člani biciklični heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, C1-C6alkil-OH, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i - C(O)NR<q>R<r>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil.
[0106] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), B je izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, fenil, indanil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazilazolil, triperidinil, piperazilazolilazol, tripirazilazolil i tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil i benzoimidazolil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, C1-C6alkil OH, halo, fluoroalkil, -ORb, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)Rn, -C(O)OR<p>i -C (O)NR<q>R<r>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, ciklopropil, difluorometil, trifluorometil, okso, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -OCH3, -OH, -NH2, -Cl, oksetanil, oksadiazolil i azetidinil, pri čemu je svaki oksadiazolil i azetidinil od R11 nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine etil, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -C(O)OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2i -OCH3.
[0107] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), B je C1-C6alkil supstituisan sa -OR<b>, gde je R<b>H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, B je C1-C6alkil supstituisan sa -OH. U nekim realizacijama, B je C1-C6alkil supstituisan sa -OH, a Z je -O-. U nekim realizacijama, B je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sekbutil, terc-butil, svaki opciono supstituisan sa -OH.
[0108] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), B je metil, pirazolil, oksazolil, tetrazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil ili piridinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, halo, alkil, alkil-OH, cikloalkil, fluoroalkil, -ORb, -C(O)Rc, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>je nezavisno H ili C1-C6alkil.
[0109] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), B R<3>je pirazolil, oksazolil, tetrazolil, izoksazolil ili piridinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkil supstituenata.
[0110] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), B je izabran iz grupe koju čine:
i
od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, halo, alkil, alkil supstituisan sa -OH, cikloalkil, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>; i svaki R<b>, R<c>, Rd, R<e>i R<f>je nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, B je supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata, pri čemu je svaki R<11>nezavisno izabran od grupa koju čine heterocikloalkil; heteroaril; halo; nesupstituisani C1-C6alkil; nesupstituisani C2-C6alkenil; C1-C6alkil supstituisan sa halo, -OH, -OC1-C6alkil, -C(O)OH, ili -C(O)OC1-C6alkil; C3-C8cikloalkil; -OR<b>; -C(O)R<c>; -C(O)OR<d>; okso; i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki R<b>, R<c>, Rd, R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6alkil.
[0111] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), B je izabran iz grupe koja se sastoji od:
pri čemu je svaki R<14>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisan sa -OH, halo, fluoroalkil, -OR<b>, - C(O)R<c>, - C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i -C(O)NR<q>R<r>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil.
[0112] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), B je H. U nekim realizacijama, B je metil. U nekim realizacijama, B je CD3. U nekim realizacijama, B je CF2. U nekim realizacijama, B je fenil. U nekim realizacijama, B je azetidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, ili okso. U nekim realizacijama, B je benzoimidazol supstituisan sa okso. U nekim realizacijama, B je ciklobutil. U nekim realizacijama, B je ciklopentil. U nekim realizacijama, B je ciklopropil. U nekim realizacijama, B je etil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metoksi. U nekim realizacijama, B je imidazol, supstituisan sa dva metila. U nekim realizacijama, B je indan, supstituisan sa oksadiazolom, dalje supstituisan sa etil. U nekim realizacijama, B je izobutil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metoksi. U nekim realizacijama, B je izopropil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa OH. U nekim realizacijama, B je izoksazol, supstituisan sa jednim ili dva metila, ili izopropilom. U nekim realizacijama, B je izoksazol, supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, B je metil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa CF2, ciklopropilom, metoksi, oksetanom ili azetidinom, pri čemu je azetidin dalje supstituisan sa -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, - C(O)NH2, -C(O)NHCH3ili -C(O)OCH3. U nekim realizacijama, B je metil supstituisan sa ciklopropilom, ili ciklopropil supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, B je morfolin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa -C(O)CH3ili -C(O)OC(CH3)3. U nekim realizacijama, B je oksadiazol, supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, B je oksazol, supstituisan sa jednim ili dva metila, ili ciklopropilom. U nekim realizacijama, B je oksetan. U nekim realizacijama, B je piperazin, supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, B je piperidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila, okso, -C(O)CH3i -C(O)OC(CH3)3.
U nekim realizacijama, B je pirazin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednim ili dva metila. U nekim realizacijama, B je pirazol, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila, etila i CF3. U nekim realizacijama, B je pirazol, supstituisan sa jednim ili dva metila. U nekim realizacijama, B je piridazin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, B je piridin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa amino, hidroksil, -NH2, -OH, ili jednim ili više metila. U nekim realizacijama, B je piridin supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, B je pirimidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, B je pirolidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom, okso, -C(O)CH3ili -C(O)OC(CH3)3. U nekim realizacijama, B je pirolo pirazol. U nekim realizacijama, B je terc-butil. U nekim realizacijama, B je tetrahidrofuran. U nekim realizacijama, B je tetrazol, supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, B je tiazol, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa hlorom ili metilom. U nekim realizacijama, B je triazol, supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila i etila.
[0113] U nekim realizacijama bilo koje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) A je 5-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, pri čemu je 5-člani heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata kako je ovde definisano, a B je izabran iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril od B je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je nesupstituisani ili supstituisani pirazol, tiazol, oksazol, tetrazol, triazol, izoksazol ili oksadiazol; Z je veza, -O-, -R<x>O- ili -OR<y>-, a R<x>i R<y>su svaki nezavisno C1-C6alkil; i B je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je nesupstituisani ili supstituisani pirazol, tiazol, oksazol, tetrazol, triazol, izoksazol ili oksadiazol, Z je veza, ili -O-, -R<x>O- ili -OR<y>, pri čemu su R<x>i R<y>svaki nezavisno C1-C6alkil; i B je nesupstituisani ili supstituisani metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, fenil, indanil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperazinil, morifazilazol, morifazilin, ciklopentil olil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil i benzoimidazolil.
[0114] U nekim realizacijama bilo koje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) , A se bira između pirazola, tiazola, oksazola, tetrazola, triazola, izoksazola i oksadiazola, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom nezavisno izabranim iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3; Z je veza, ili -O-, -CH3O- ili -OCH3-; i B je izabran između metil, etil, izopropil, izobutil, tert-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, fenil, indil, azetidinil, oksetanilom, pirolidinilom, tetrahidrofuranilom, piperidinilom, piperazinilom, morfolinilom, tiazolilom, triazolilom, tiazolilom, pirazolilom, imidazolilom, pirazolilom, imidazolilom, pirazolilom, imidazolilom il , oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil i benzoimidazolil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6alkil.
[0115] U nekim realizacijama bilo koje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) , A je oksadiazol, opciono supstituisan sa jednim od -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom nezavisno iz grupe koju čine -OCH3CH3, -OH i -OC(O)CH3. U nekim realizacijama bilo koje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je oksadiazol supstituisan sa jednim od -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom koji se nezavisno bira iz grupe -OCH3, -OH i -OC(O)CH3; Z je veza, ili -O-, a B je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, fenil, indanil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triksopilazolil, tetraksilazolil, otraksazilazolil, imidazolil, otraksilazolil , oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirolopirazolil ili benzoimidazolil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa jednim od -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom izabran iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH2O-, a B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu su C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril od B je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa metilom, -CD3, -CF2, etil, izopropil, ciklopropil ili ciklobutil; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH2O-; i B je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C6alkil, cikloalkil, OR<b>i -NR<e>R<f>, pri čemu su R<b>, R<e>i R<f>svaki nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa metilom, -CD3, -CF2, etil, izopropil, ciklopropil ili ciklobutil; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20-; i B je C1-C6alkil ili cikloalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa halo. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa metilom, -CD3, -CF2,, izopropilom, ciklopropilom ili ciklobutilom; Z je -O-, -OCH2- ili -CH20-; i B je C1-C6alkil, cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil nesupstituisan ili supstituisan sa halo. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa metilom, -CD3, -CF2,, etil, izopropil, ciklopropil ili ciklobutil; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20-; i B je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C6alkil, cikloalkil, OR<b>i -NR<e>R<f>, pri čemu su R<b>, R<e>i R<f>svaki nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa metilom, -CD3, -CF2, etil, izopropil, ciklopropil ili ciklobutil; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20-; i B je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C6alkil, C1-C6cikloalkil, OH i -NH2. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa metilom, -CD3, -CF2, etil, izopropil, ciklopropil ili ciklobutil; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20-; i B je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C6alkil, cikloalkil, ORb i -NR<e>R<f>, pri čemu su R<b>, R<e>i R<f>svaki nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa metilom, -CD3, -CF2, etil, izopropil, ciklopropil ili ciklobutil; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20-; i B je metil; CD3; CF2; fenil; azetidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3ili okso; benzoimidazol supstituisan sa okso; ciklobutil; ciklopentil; ciklopropil; etil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metoksi; imidazol, supstituisan sa dva metila; indan, supstituisan sa oksadiazolom, dalje supstituisan sa etil; izobutil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metoksi; izopropil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa OH; izoksazol, supstituisan sa jednim ili dva metil, ili izopropil; izoksazol, supstituisan sa metilom; metil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa CF2, ciklopropilom, metoksi, oksetanom ili azetidinom, pri čemu je azetidin dalje supstituisan sa -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, - C(O)NHCH3, ili -C(O)OCH3; metil supstituisan sa ciklopropilom, ili ciklopropil supstituisan sa metilom; morfolin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa -C(O)CH3 ili -C(O)OC(CH3)3; oksadiazol, supstituisan sa metilom; oksazol, supstituisan sa jednim ili dva metila, ili ciklopropil; oksetan; piperazin, supstituisan sa metilom; piperidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila, okso, -C(O)CH3i -C(O)OC(CH3)3; pirazin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednim ili dva metila; pirazol, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila, etila i CF3; pirazol, supstituisan sa jednim ili dva metila; piridazin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom; piridin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa amino, hidroksil, -NH2, -OH, ili jednim ili više metila; piridin supstituisan sa metilom; pirimidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom; pirolidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom, okso, -C(O)CH3ili - C(O)OC(CH3)3; pirolo pirazol; terc-butil; tetrahidrofuran; tetrazol, supstituisan sa metilom; tiazol, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa hloro ili metilom; ili triazolom, supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila i etila.
[0116] U nekim realizacijama A je oksadiazol supstituisan sa metilom, pri čemu je metil opciono dalje supstituisan sa metoksi, OH ili -OC(O)CH3; Z je veza ili - O-, a B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama A je oksadiazol supstituisan sa metilom; Z je veza, ili -O-; i B je C1-C6alkil, cikloalkil, aril i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od kako je ovde definisano. U nekim realizacijama A je oksadiazol supstituisan sa etil, pri čemu je etil opciono dalje supstituisan sa metoksi, OH ili -OC(O)CH3; Z je veza ili -O-, a B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril od B je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama A je oksadiazol supstituisan sa etil; Z je veza, a B je nesupstituisani 5- do 6-člani heteroaril ili 5- do 6-člani heteroaril supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama A je oksadiazol supstituisan sa -CF2, Z je veza ili -O-, a B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu su C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil, ili heteroaril od B je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama A je oksadiazol supstituisan sa -CF2, Z je veza, a B je nesupstituisani 5- do 6-člani heteroaril ili 5- do 6-člani heteroaril supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama A je oksadiazol supstituisan sa izopropilom, Z je veza ili -O-; i B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril grupe B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama A je oksadiazol supstituisan sa izopropilom, Z je veza, a B je nesupstituisani 5- do 6-člani heteroaril ili 5- do 6-člani heteroaril supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa ciklopropilom, Z je veza ili -O-; i B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril grupe B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa oksetanilom; Z je veza ili -O-; i B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril grupe B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je oksadiazol supstituisan sa ciklobutilom; Z je veza, ili -O-; i B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril grupe B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama A je 5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-(difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il, ili 5-izopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il; Z je veza, a B je 5- do 6-člani heteroaril supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila.
[0117] U nekim realizacijama bilo koje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je oksazol opciono supstituisan sa jednim od -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom koji se nezavisno bira između grupa koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3; Z je veza, -O-, -R<x>O- ili -OR<y>- i R<q>i R<i>su svaki nezavisno C1-C6alkil; i B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama bilo koje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je oksazol opciono supstituisan sa jednim od - C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom koji se nezavisno bira iz grupe koji se sastoji od -OCH3, -OH i -OC(O)CH3; Z je veza ili -O-; i B je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, fenil, indanil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, oksazoilazolil, oksazoilazolil, oksazoilazolil, piridazinil, pirimidinil, piridinil , indanil, pirolopirazolil ili benzoimidazolil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je oksazol supstituisan sa metilom, etilom, CF2ili izopropilom; Z je veza ili -O-; i B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril grupe B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama bilo koje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je izoksazol opciono supstituisan sa jednim od -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom koji se nezavisno bira iz grupe koji se sastoji od -OCCH3, -OH i -OC(O)OCH3; Z je veza ili -O-; i B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril grupe B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama bilo koje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je izoksazol opciono supstituisan sa jednim od -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom koji se nezavisno bira iz grupe od -OCH3, -OH i -OC(O)OCH3; Z je veza ili -O-; i B je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, fenil, indanil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, oksazoilazolil, oksazilazolil, oksazoilazolil, piridazinil, pirimidinil, piridinil , indanil, pirolopirazolil ili benzoimidazolil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila. U nekim realizacijama, A je izoksazol supstituisan sa metilom, etilom, CF2ili izopropilom; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH2O-; i B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril grupe B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je tetrazol supstituisan sa metilom; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH2O-; i B je H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril grupe B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R11 supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama bilo koje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je tetrazol supstituisan sa metilom; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20-; i B je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, fenil, indanil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, oksazoilazolil, oksazilazolil, oksazoilazolil, piridazinil, pirimidinil, piridinil , indanil, pirolopirazolil ili benzoimidazolil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila.
[0118] U nekim realizacijama bilo koje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) A je 6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, pri čemu je 6-člani heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata kako je ovde definisano, i B je izabran iz grupe koju čine H, C1-C6 alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril od B je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R11 supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je nesupstituisani ili supstituisani piridin, pirazin, pirimidin ili piridazin; Z je veza, -O-, -R<x>O- ili -OR<y>-, pri čemu je R<x>i R<y>su svaki nezavisno C1-C6alkil; i B je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je nesupstituisani ili supstituisani piridin, pirazin, pirimidin ili piridazin; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH2O-; i B je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil, i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril grupe B nesupstituisani ili supstituisani metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, feniletidin, feniletidin, fenil pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piriminil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, pirimidinil, piridinil, indilni, pirolopirazolil i benz oimidazolil. U nekim realizacijama, A je nesupstituisani ili supstituisani piridin, pirazin, pirimidin ili piridazin; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH2O-; a B je metil; CD3; CF2; fenil; azetidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NH CH3ili okso ; benzoimidazol supstituisan sa okso; ciklobutil; ciklopentil; ciklopropil; etil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metoksi; imidazol, supstituisan sa dva metila; indan, supstituisan sa oksadiazolom, dalje supstituisan sa etil; izobutil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metoksi; izopropil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa OH; izoksazol, supstituisan sa jednim ili dva metil, ili izopropil; izoksazol, supstituisan sa metilom; metil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa CF2, ciklopropilom, metoksi, oksetanom ili azetidinom, pri čemu je azetidin dalje supstituisan sa -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, ili -C(O)OCH3; metil supstituisan sa ciklopropilom, ili ciklopropil supstituisan sa metilom; morfolin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa -C(O) CH3ili -C(O)OC(CH3)3; oksadiazol, supstituisan sa metilom; oksazol, supstituisan sa jednim ili dva metila, ili ciklopropil; oksetan; piperazin, supstituisan sa metilom; piperidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila, okso, -C(O) CH3i -C(O)OC(CH3)3; pirazin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednim ili dva metila; pirazol, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila, etila i CF3; pirazol, supstituisan sa jednim ili dva metila; piridazin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom; piridin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa amino, hidroksil, -NH2, -OH, ili jednim ili više metila; piridin supstituisan sa metilom; pirimidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom; pirolidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom, okso, -C(O)CH3ili -C(O)OC(CH3)3; pirolo pirazol; terc-butil; tetrahidrofuran; tetrazol, supstituisan sa metilom; tiazol, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa hloro ili metilom; ili triazol, supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila i etila.
[0119] U nekim realizacijama, A je fenil; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20-; i B je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril grupa B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je piridinil, opciono supstituisan sa jednim ili dva metila; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20-; i B je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je pirimidinil, opciono supstituisan sa metilom; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20-; i B je C1C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je pirimidinil, opciono supstituisan sa metilom; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20-; i B je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je pirimidinil, opciono supstituisan sa metilom; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20; i B je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, halo, -ORb, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, A je pirimidinil, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20; i B je pirazolil supstituisan sa metilom. U nekim realizacijama, A je pirazinil, opciono supstituisan sa metilom; Z je veza, -O-, -OCH2-ili -CH20; i B je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano. U nekim realizacijama, A je piridazinil, opciono supstituisan sa metilom; Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH20; i B je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata kako je ovde definisano.
[0120] U nekim realizacijama Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), A je nesupstituisani fenil; piridin, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva metila; pirazin, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom; pirimidin, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom; piridazin, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom; pirazol, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom; tiazol, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom; oksazol, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom; tetrazol, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom; triazol, nesupstituisan ili supstituisan sa metilom; izoksazol, supstituisan sa metilom, etilom ili CF2; oksadiazol, supstituisan sa metil, etil, CF2, CD3, ciklopropil, izopropil, ciklobutil, oksetan ili C(O)OCH3, od kojih je svaki opciono dalje supstituisan; oksadiazol supstituisan sa metilom, pri čemu je metil opciono dalje supstituisan sa metoksi, OH ili -OC(O)CH3; oksadiazol supstituisan sa etil, pri čemu je etil opciono dalje supstituisan sa metoksi, OH ili -OC(O)CH3; oksadiazol supstituisan sa izopropilom, pri čemu je izopropil opciono dalje supstituisan sa OH ili -OC(O)CH3; oksadiazol, supstituisan sa metil, etil, CD3, CF2ili ciklopropil; ili oksadiazol, supstituisan sa etil ili CF2, Z je veza, -O-, -OCH2- ili -CH2O-, a B je H; metil; CD3; CF2; fenil; azetidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3ili okso ; benzoimidazol supstituisan sa okso; ciklobutil; ciklopentil; ciklopropil; etil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metoksi; imidazol, supstituisan sa dva metila; indan, supstituisan sa oksadiazolom, dalje supstituisan sa etil; izobutil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metoksi; izopropil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa OH; izoksazol, supstituisan sa jednim ili dva metil, ili izopropil; izoksazol, supstituisan sa metilom; metil, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa CF2, ciklopropilom, metoksi, oksetanom ili azetidinom, pri čemu je azetidin dalje supstituisan sa -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, ili -C(O)OCH3; metil supstituisan sa ciklopropilom, ili ciklopropil supstituisan sa metilom; morfolin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa -C(O)CH3ili -C(O)OC(CH3)3; oksadiazol, supstituisan sa metilom; oksazol, supstituisan sa jednim ili dva metila, ili ciklopropil; oksetan; piperazin, supstituisan sa metilom; piperidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila, okso, -C(O)CH3i -C(O)OC(CH3)3; pirazin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednim ili dva metila; pirazol, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila, etila i CF3; pirazol, supstituisan sa jednim ili dva metila; piridazin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom; piridin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa amino, hidroksil, -NH2, -OH, ili jednim ili više metila; piridin supstituisan sa metilom; pirimidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom; pirolidin, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa metilom, okso, -C(O)CH3ili -C(O)OC(CH3)3; pirolo pirazol; terc-butil; tetrahidrofuran; tetrazol, supstituisan sa metilom; tiazol, nesupstituisan ili opciono supstituisan sa hloro ili metilom; ili triazol, supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila i etila.
[0121] U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja i njihove soli opisane u Tabeli 1.
Tabela 1
[0122] U nekim varijacijama, bilo koje od jedinjenja opisanih ovde, kao što je jedinjenje formule (I), (la), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii ) , (Ij), ili (Ik), ili bilo koja njihova varijacija, ili jedinjenje iz Tabele 1 može biti deuterisano (npr. atom vodonika je zamenjen atomom deuterijuma). U nekim od ovih varijacija, ujedinjenje je deuterisano na jednom mestu. U drugim varijacijama, ujedinjenje je deuterisano na više mesta. Deuterisana jedinjenja se mogu pripremiti od deuterisanih početnih materijala na način sličan dobijanju odgovarajućih nedeuterisanih jedinjenja. Atomi vodonika takođe mogu biti zamenjeni atomima deuterijuma korišćenjem drugog metoda poznatog u tehnici. Sve realizacije otkrivene u gornjim paragrafima koje ne potpadaju pod obim priloženog skupa zahtevaju date kao referenca i nisu deo pronalaska.
[0123] Bilo koja formula data ovde, kao što je Formula (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik ), namenjen je predstavljanju jedinjenja koja imaju strukture prikazane strukturnom formulom kao i određene varijacije ili forme. Posebno, jedinjenja bilo koje formule date ovde mogu imati asimetrične centre i stoga postoje u različitim enantiomernim ili dijastereomernim oblicima. Svi optički izomeri i stereoizomeri jedinjenja opšte formule, i njihove smeše u bilo kom odnosu, smatraju se u okviru formule. Prema tome, bilo koja formula data ovde treba da predstavlja racemat, jedan ili više enantiomernih oblika, jedan ili više dijastereomernih oblika, jedan ili više atropizomernih oblika i njihove smeše u bilo kom odnosu. Kada je jedinjenje iz Tabele 1 prikazano sa određenom stereohemijskom konfiguracijom, ovde je takođe obezbeđena bilo koja alternativna stereohemijska konfiguracija jedinjenja, kao i mešavina stereoizomera jedinjenja u bilo kom odnosu. Na primer, gde jedinjenje iz Tabele 1 ima stereocentar koji je u "S" stereohemijskoj konfiguraciji, ovde je takođe obezbeđen enantiomer jedinjenja gde je taj stereocentar u "R" stereohemijskoj konfiguraciji. Slično, kada jedinjenje iz Tabele 1 ima stereocentar koji je u "R" konfiguraciji, ovde je takođe obezbeđen enantiomer jedinjenja u "S" stereohemijskoj konfiguraciji. Takođe su obezbeđene mešavine jedinjenja sa stereohemijskom konfiguracijom „S“ i „R“. Dodatno, ako jedinjenje iz Tabele 1 ima dva ili više stereocentra, takođe su obezbeđeni bilo koji enantiomer ili dijastereomer jedinjenja. Na primer, ako jedinjenje iz Tabele 1 sadrži prvi stereocentar i drugi stereocentar sa "R" i "R" stereohemijskim konfiguracijama, respektivno, takođe su obezbeđeni stereoizomeri jedinjenja koje imaju prvi i drugi stereocentar sa "S" i "S" stereohemijske konfiguracije, respektivno, "S" i "R" stereohemijske konfiguracije, respektivno, i "R" i "S" stereohemijske konfiguracije, respektivno. Ako jedinjenje iz Tabele 1 sadrži prvi stereocentar i drugi stereocentar sa "S" i "S" stereohemijskim konfiguracijama, respektivno, takođe su obezbeđeni stereoizomeri jedinjenja koje imaju prvi i drugi stereocentar sa "R" i "R" stereohemijskim konfiguracijama, respektivno, stereohemijske konfiguracije "S" i "R", i stereohemijske konfiguracije "R" i "S", respektivno. Ako jedinjenje iz Tabele 1 sadrži prvi stereocentar i drugi stereocentar sa "S" i "R" stereohemijskim konfiguracijama, respektivno, takođe su obezbeđeni stereoizomeri jedinjenja sa prvim i drugim stereocentrom sa "R" i "S" stereohemijskim konfiguracijama, respektivno, stereohemijske konfiguracije "R" i "R", i stereohemijske konfiguracije "S" i "S", respektivno. Slično, ako jedinjenje iz Tabele 1 sadrži prvi stereocentar i drugi stereocentar sa stereohemijskim konfiguracijama „R“ i „S“, respektivno, takođe su obezbeđeni stereoizomeri jedinjenja sa prvim i drugim stereocentrom sa „S“ i „R“ stereohemijskim konfiguracije, respektivno, "R" i "R" stereohemijske konfiguracije, respektivno, i "S" i "S" stereohemijske konfiguracije, respektivno. Štaviše, određene strukture mogu postojati kao geometrijski izomeri (tj., cis i trans izomeri), kao tautomeri ili kao atropizomeri. Pored toga, bilo koja formula data ovde treba da se odnosi i na bilo koji od hidrata,
solvati, i amorfni i polimorfni oblici takvih jedinjenja i njihove smeše, čak i ako takvi oblici nisu eksplicitno navedeni. U nekim realizacijama, rastvarač je voda, a solvati su hidrati.
[0124] Reprezentativni primeri jedinjenja koja su ovde detaljno opisana, uključujući intermedijere i finalna jedinjenja, prikazani su u tabelama i drugde ovde. Podrazumeva se da u jednom aspektu, bilo koje od jedinjenja može da se koristi u postupcima koji su ovde detaljno opisani, uključujući, gde je primenljivo, intermedijerna jedinjenja koja se mogu izolovati i davati pojedincu ili subjektu.
[0125] Jedinjenja koja su ovde prikazana mogu biti prisutna kao soli čak i ako soli nisu prikazane, i podrazumeva se da kompozicije i metode koje su ovde date obuhvataju sve soli i solvate jedinjenja prikazanih ovde, kao i one koje nisu soli i ne -solvatni oblik jedinjenja, kao što dobro razume stručnjak. U nekim realizacijama, soli ovde datih jedinjenja su farmaceutski prihvatljive soli.
[0126] U jednoj varijanti, jedinjenja ovde su sintetička jedinjenja pripremljena za davanje pojedincu ili subjektu. U drugoj varijanti, date su kompozicije koje sadrže jedinjenje u suštinski čistom obliku. U drugoj varijanti, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde detaljno jedinjenje i farmaceutski
prihvatljiv prevoznik. U drugoj varijanti, dati su postupci za davanje jedinjenja. Prečišćeni oblici, farmaceutske kompozicije i metode primene jedinjenja su pogodni za bilo koje jedinjenje ili njegov oblik koji je ovde detaljno opisan.
[0127] Bilo koja varijacija ili realizacija G1, G2, G3, Z, A, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<k>, R<i>, R<z>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<n>, R<p>, R<k>i R<r>koji su ovde navedeni mogu se kombinovati sa svakom drugom varijacijom ili oličenjem G1, G2,G3, Z, A, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<k>, R<i>, R<z>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<n>, R<p>, R<k>i R<r>, kao da je svaka kombinacija pojedinačno i posebno opisana.
[0128] Druge realizacije će biti očigledne stručnjacima u ovoj oblasti iz sledećeg detaljnog opisa.
[0129] Kako se ovde koristi, kada se bilo koja varijabla pojavljuje više puta u hemijskoj formuli, njena definicija za svakupojavu je nezavisna od njene definicije u svakoj drugoj pojavi.
[0130] Formula (I) uključuje sve njene podformule. Na primer, Formula (I) uključuje jedinjenja formule (Ia),
(Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) i (Ik).
[0131] Imena jedinjenja koja su ovde navedena, uključujući tabelu 1, su obezbeđena od ChemBioDrav Professional 15.0.0.106. Stručnjak u ovoj oblasti bi razumeo da jedinjenja mogu biti imenovana ili identifikovana korišćenjem različitih opšte priznatih nomenklaturnih sistema i simbola. Na primer, jedinjenja mogu biti imenovana ili identifikovana uobičajenim imenima,sistematskim ili nesistematskim imenima. Sistemi nomenklature i simboli koji su uobičajeno priznati u hemiji uključuju, na primer, Chemical Abstract Service (CAS), ChemBioDrav Ultra i Međunarodnu uniju čiste i primenjene hemije (IUPAC).
Kompozicije
[0132] Takođe su obezbeđene kompozicije, kao što su farmaceutske kompozicije, koje uključuju jedinjenje otkriveno i/ili opisano ovde i jedan ili više dodatnih medicinskih agenasa, farmaceutskih agenasa, adjuvansa, nosača i ekscipijenata. Pogodna medicinska i farmaceutska sredstva uključuju ona koja su ovde opisana. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija uključuje farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili adjuvans i najmanje jedan hemijski entitet kao što je ovde opisano. Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata uključuju, ali nisu ograničeni na, manitol, laktozu, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celulozu, natrijum ukrštenu karmelozu, glukozu, želatin, saharozu i magnezijum karbonat. U nekim realizacijama, obezbeđene su kompozicije, kao što su farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja opisanih ovde, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0133] U nekim realizacijama, obezbeđena je farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim aspektima, kompozicija može da sadrži sintetički intermedijer koji se može koristiti u pripremi jedinjenja opisanog ovde. Kompozicije opisane ovde mogu da sadrže bilo koje druge pogodne aktivne ili neaktivne agense.
[0134] Bilo koja od kompozicija opisanih ovde može biti sterilna ili da sadrži komponente koje su sterilne. Sterilizacija se može postići metodama poznatim u tehnici. Bilo koja od ovde opisanih kompozicija može da sadrži jedno ili više jedinjenja ili konjugata koji su suštinski čisti.
[0135] Takođe su obezbeđene upakovane farmaceutske kompozicije, koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kako je opisano ovde i uputstva za upotrebu kompozicije za lečenje pacijenta koji pati od opisane bolesti ili stanja ovde.
Metode upotrebe
[0136] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije ovde mogu da se koriste za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja kod pojedinca ili subjekta.
[0137] Bez ograničenja teorijom, veruje se da su jedinjenja i farmaceutske kompozicije otkrivene ovde da deluje tako što inhibira miozin. Ova inhibicija potencijalno smanjuje broj nezavisnih glava miozina u interakciji sa aktinskim filamentima koji smanjuju količinu kontrakcije. Smanjenje kontrakcije srčanog mišića može biti važno za lečenje srčanih bolesti kod kojih je prekomerna kontrakcija problem. U nekim realizacijama, obezbeđeni su postupci lečenja ili prevencije srčanih bolesti kod pojedinca ili subjekta, koji obuhvataju davanje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim realizacijama, obezbeđeni su postupci lečenja ili prevencije bolesti srca kod subjekta kome je to potrebno, koji se sastoje od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog hemijskog entiteta kako je ovde opisano. U nekim realizacijama, obezbeđeni su postupci za lečenje srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno koji se sastoje od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog hemijskog entiteta kako je ovde opisano. U nekim realizacijama, obezbeđeni su postupci lečenja utvrđene ili dijagnostikovane bolesti srca kod subjekta kome je to potrebno, koji se sastoje od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog hemijskog entiteta kako je ovde opisano. U nekim realizacijama, obezbeđeni su postupci za prevenciju bolesti srca kod subjekta kome je to potrebno, koji se sastoje od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog hemijskog entiteta kako je ovde opisano.
[0138] Ovde je takođe obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u proizvodnji leka za lečenje srčane bolesti kod subjekta. U nekim aspektima, obezbeđeno je jedinjenje ili kompozicija kao što je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom. U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom. U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti srca. U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju srčanih bolesti. U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju utvrđene ili dijagnostikovane bolesti srca. U drugim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji bolesti srca. U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa HCM. U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa sekundarnim zadebljanjem zida leve komore. U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanih sa srčanim oboljenjem. U drugim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u smanjenju rizika od simptoma povezanih sa srčanim oboljenjem. U drugim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa malom šupljinom leve komore, obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, opstrukcijom krvotoka iz leve komore, hipertrofijom srca , mali srčani udarni volumen, oštećeno opuštanje leve komore, vizok pritisak punjenja leve komore, ishemija miokarda ili fibroza srca. U određenim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa šupljinom male leve komore i obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili fibrozom srca. U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju mišićnih distrofija. U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti skladištenja glikogena. U drugim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik) ili jedinjenje iz tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u modulaciji srčanog sarkomera, kao što je inhibicija srčanog sarkomera. U još drugim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik ), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u potenciranju srčanog miozina.
[0139] U nekim realizacijama, subjekt je sisar. U nekim realizacijama, subjekt je miš, pacov, pas, mačka, svinja, ovca, konj, krava ili čovek. U nekim realizacijama, subjekt je čovek. U nekim realizacijama, subjekt ima utvrđenu ili dijagnostikovanu srčanu bolest. U nekim realizacijama, subjekt je uspostavio ili dijagnostikovao hipertrofičnu kardiomiopatiju (HCM). U nekim realizacijama, subjekt je izložen riziku od razvoja srčanih bolesti. U nekim realizacijama, subjekt ima mutaciju koja povećava rizik od srčanih oboljenja. U nekim realizacijama, subjekt ima mutaciju koja povećava rizik od hipertrofične kardiomiopatije (HCM). U nekim realizacijama, mutacija je sarkomerna mutacija. U nekim realizacijama, mutacija je mutacija teškog lanca miozina β (MHC-β), troponina T srčanog mišića (cTnT), alfa-1 lanca tropomiozina (TPM1), proteina C koji vezuje miozin srčanog tipa (MYBPC3), srčanog troponin I (cTnI), esencijalni laki lanac miozina (ELC), titin (TTN), regulatorni laki lanac miozina 2 ventrikularna/izoforma srčanog mišića (MLC-2), alfa aktin srčanog mišića, mišićni LIM protein (MLP) ili protein kinaza AMP-aktivirana nekatalitička podjedinica gama 2 (PRKAG2). U nekim realizacijama, mutacija je mutacija u MHC-b. U nekim realizacijama, subjekt je uspostavio ili dijagnostikovao hipertrofičnu kardiomiopatiju bez potvrđene genetske etiologije.
[0140] U nekim realizacijama, subjekt ima vizok rizik od progresivnih simptoma. U nekim realizacijama, subjekt ima vizok rizik od atrijalne fibrilacije, ventrikularnih tahiaritmija, moždanog udara i/ili iznenadne smrti. U nekim realizacijama, subjekt ima smanjeni kapacitet vežbanja. U nekim realizacijama, smanjeni kapacitet vežbanja je u poređenju sa kontrolnom populacijom koja odgovara uzrastu. U nekim realizacijama, subjekt je podoban za hiruršku intervenciju ili perkutanu ablacija za lečenje srčanih bolesti.
[0141] U nekim realizacijama, bolest srca je hipertrofična kardiomiopatija (HCM). U nekim realizacijama, bolest srca je opstruktivni HCM. U nekim realizacijama, bolest srca je neopstruktivni HCM. U nekim realizacijama, HCM je povezan sa sarkomernom mutacijom. U nekim realizacijama, HCM je povezan sa nesarkomernom mutacijom. U nekim realizacijama, bolest srca je opstruktivna ili neobstruktivna HCM uzrokovana sarkomernim i/ili nesarkomernim mutacijama. U nekim realizacijama, sarkomerna mutacija je mutacija u teškom lancu miozina (MHC-β), troponinu T srčanog mišića (cTnT), alfa-1 lancu tropomiozina (TPM1), srčanom tipu proteina C koji vezuje miozin (MYBPC3), srčanom troponin I (cTnI), esencijalni laki lanac miozina (ELC), titin (TTN), regulatorni laki lanac miozina 2 ventrikularna/izoforma srčanog mišića (MLC-2), alfa aktin srčanog mišića ili mišićni LIM protein (MLP). U nekim realizacijama, sarkomerna mutacija je mutacija u MHC-b. U nekim realizacijama, nesarkomerna mutacija je a mutacija u nekatalitičkoj podjedinici gama 2 aktiviranoj protein kinazom AMP (PRKAG2).
[0142] U nekim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja povezanih sa HCM, koji obuhvataju davanje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno jedinjenja formule (I), (la), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim realizacijama, bolest ili stanje je Fabrijeva bolest, Danonova bolest, mitohondrijalne kardiomiopatije ili Noonanov sindrom.
[0143] Ovde je takođe obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), ili (Ik), ili jedinjenje iz tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa HCM.
[0144] U nekim realizacijama, srčana bolest je srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF). U nekim realizacijama, bolest srca je dijastolna disfunkcija. U nekim realizacijama, bolest srca je kardiomiopatija. U nekim realizacijama, bolest srca je primarna ili sekundarna restriktivna kardiomiopatija. U nekim realizacijama, bolest srca je stanje ili simptomi uzrokovani bolešću koronarne arterije. U nekim realizacijama, bolest srca je infarkt miokarda ili angina pektoris. U nekim realizacijama, bolest srca je opstrukcija izlaznog trakta leve komore. U nekim realizacijama, bolest srca je hipertenzivna bolest srca. U nekim realizacijama, bolest srca je urođena srčana bolest. U nekim realizacijama, bolest srca je ishemija srca i/ili koronarna bolest srca. U nekim realizacijama, bolest srca je dijabetička bolest srca. U drugim realizacijama, bolest srca je kongestivna srčana insuficijencija. U nekim realizacijama, bolest srca je insuficijencija desnog srca. U drugim realizacijama, bolest srca je kardiorenalni sindrom. U nekim realizacijama, bolest srca je infiltrativna kardiomiopatija. U nekim realizacijama, bolest srca je stanje koje je ili je povezano sa srčanim starenjem ili dijastolnom disfunkcijom usled starenja. U nekim realizacijama, bolest srca je stanje koje je ili je povezano sa hipertrofijom leve komore i/ili koncentričnim remodeliranjem leve komore.
[0145] U nekim realizacijama obezbeđena su jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja povezanih sa sekundarnim zadebljanjem zida leve komore kod pojedinca ili subjekta, koji obuhvata davanje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno. formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim realizacijama, bolest je hipertenzija, valvularna oboljenja srca (aortna stenoza, regurgitacija mitralnog zaliska), metabolički sindromi (dijabetes, gojaznost), krajnja bolest bubrega, skleroderma, apneja za vreme spavanja, amiloidoza, Fabrijeva bolest, Fridrihova ataksija,
Danon bolest, Noonanov sindrom ili Pompeova bolest.
[0146] Ovde je takođe obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), ili (Ik) , ili jedinjenje iz tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa sekundarnim zadebljanjem zida leve komore.
[0147] U nekim realizacijama, obezbeđena su jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima za ublažavanje simptoma povezanih sa srčanim oboljenjem kod subjekta, koji obuhvataju davanje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno jedinjenja formule (I), ( Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu simptom je jedan ili više odabranih između slabe ili smanjene srčane elastičnosti, loše ili smanjene dijastolne relaksacije leve komore, abnormalnog pritiska u levoj pretkomori (npr. abnomalno vizok pritisak u levoj pretkomori), paroksizmalne ili trajne atrijalne fibrilacije, povećanog pritiska u levoj pretkomori i plućne kapilare , povećan dijastolni pritisak leve komore, sinkopa, relaksacija komore tokom dijastole, ventrikularna fibroza, hipertrofija leve komore, masa leve komore, povećana debljina zida leve komore, opstrukcija srednje šupljine leve komore, povećan sistolni prednji pokret mitralnog ventila, opstrukcija izliva leve komore, opstrukcija leve komore bol u grudima, dispneja pri naporu, presinkopa, abnormalni kapacitet vežbanja i umor.
[0148] U nekim realizacijama, obezbeđena su jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima za smanjenje rizika od simptoma povezanih sa srčanim oboljenjem kod subjekta, koji obuhvataju davanje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je simptom jedan ili više odabranih između iznenadne srčane smrti, slabe ili smanjene elastičnosti srca, slabe ili smanjene dijastolne relaksacije leve komore, abnormalnog pritiska u levoj pretkomori (npr. abnomalno vizokog pritiska u levoj pretkomori), paroksizmalne ili trajnog atrijalnog fibrilacija, povećan pritisak klina u levoj pretkomori i plućnoj kapilari, povećan dijastolni pritisak leve komore, sinkopa, relaksacija komore tokom dijastole, ventrikularna fibroza, hipertrofija leve komore, masa leve komore, povećana debljina zida leve komore, povećana opstrukcija srednje šupljine leve komore, prednji pokret mitralne valvule, opstrukcija izlaznog trakta leve komore, bol u grudima, dispneja pri naporu, pre-sinkopa, abnormalni kapacitet vežbanja i umor.
[0149] U nekim realizacijama, obezbeđena su jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja povezanih sa malom šupljinom leve komore, obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, opstrukcijom krvotoka iz leve komore. komora, hipertrofija srca, mali srčani volumen, oštećeno opuštanje leve komore, vizok pritisak punjenja leve komore, ishemija miokarda ili srčana fibroza kod pojedinca ili subjekta, što obuhvata davanje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno jedinjenja formule ( I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz tabele 1, ili farmaceutski njegova prihvatljiva so.
[0150] U nekim realizacijama, obezbeđena su jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili stanja povezanog sa malom šupljinom leve komore i obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili fibrozom srca u pojedinca ili subjekta, koji obuhvata davanje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0151] Ovde je takođe obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), ili (Ik), ili jedinjenje iz tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa šupljinom male leve komore i obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili srčana fibroza.
[0152] U nekim realizacijama, obezbeđena su jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u metodama za lečenje mišićnih distrofija kod pojedinca ili subjekta (npr. Duchenne mišićna distrofija), koji obuhvata davanje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If) (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Ovde je takođe obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik ), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u proizvodnji leka za lečenje mišićnih distrofija (npr. Duchenne mišićna distrofija).
[0153] U nekim realizacijama, obezbeđena su jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja bolesti skladištenja glikogena kod pojedinca ili subjekta, koji obuhvata davanje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno jedinjenja formule (I) , (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili farmaceutski prihvatljiva so od toga. Ovde je takođe obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik ), ili jedinjenje iz tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u proizvodnji leka za lečenje bolesti skladištenja glikogena.
[0154] Takođe su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima za modulaciju srčanog sarkomera kod pojedinca ili subjekta koji postupak obuhvata davanje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine najmanje jednog hemijskog entiteta kao što je opisano ovde. U nekim realizacijama date su metode inhibicije srčanog sarkomera, koje obuhvataju dovođenje u kontakt srčanog sarkomera sa najmanje jednim hemijskim entitetom kao što je ovde opisano, kao što je jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Ovde je dodatno obezbeđena upotreba najmanje jednog hemijskog entiteta kako je ovde opisano, kao što je jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u proizvodnji leka za inhibiciju srčanog sarkomera kod pojedinca ili subjekta.
[0155] Takođe su obezbeđena jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupcima za potenciranje srčanog miozina kod pojedinca ili subjekta koji postupak obuhvata davanje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine najmanje jednog hemijskog entiteta kako je opisano. ovde kao što je jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Ovde je dodatno obezbeđena upotreba najmanje jednog hemijskog entiteta kako je ovde opisano, kao što je jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ili (Ik), ili jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u proizvodnji leka za potenciranje srčanog miozina kod pojedinca ili subjekta.
[0156] U nekim realizacijama, jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u metodama koje su ovde date dalje obuhvataju praćenje efikasnosti tretmana. Primeri indikatora uključuju, ali nisu ograničeni na poboljšanje jednog ili više od sledećeg: Funkcionalna klasifikacija Njujorškog udruženja za srce (NIHA), kapacitet vežbanja, elastičnost srca, dijastolna relaksacija leve komore, pritisak u levoj pretkomori, paroksizmalna ili trajna atrijalna fibrilacija, pritisci leve atrijalne i plućne kapilare, dijastolni pritisci leve komore, sinkopa, relaksacija komore tokom dijastole, ventrikularna fibroza, hipertrofija leve komore, masa leve komore, debljina zida leve komore, opstrukcija srednje šupljine leve komore sistolni prednji mitralni zalistak, pokret opstrukcija ventrikularnog izlaznog trakta, bol u grudima, dispneja pri naporu, pre-sinkopa, abnormalni kapacitet vežbanja i umor. Ovi indikatori se mogu pratiti tehnikama poznatim u tehnici uključujući samoizveštavanje; EKG, uključujući ambulantni EKG; ehokardiografija; MRI srca; CT; biopsija; kardiopulmonalno testiranje opterećenja (CPET); i aktigrafija.
[0157] U nekim realizacijama, jedinjenje smanjuje kontraktilnost kardiomiocita. U nekim realizacijama, jedinjenje smanjuje kontraktilnost kardiomiocita za više od 40%, kao što je više od 45%, 50%, 60%, 70%,
80% ili 90%. U nekim realizacijama, jedinjenje je smanjilo kontraktilnost kardiomiocita 40%-90%, kao što je 40%-80%, 40-70%, 50%-90%, 50%-80% ili 50%-70%. U nekim realizacijama, jedinjenje ne menja značajno prelazne vrednosti kalcijuma u kardiomiocitu. U nekim realizacijama, jedinjenje smanjuje aktivnost ATPaze u kardiomiocitu. Metode merenja kontraktilnosti, aktivnosti ATPaze i prelaznih prelaza kalcijuma su poznati u tehnici, na primer, obeležavanjem kalcijuma, elektrofiziološkim snimcima i mikroskopskim snimanjem. U nekim realizacijama, jedinjenje ne inhibira značajno ili indukuje protein citokroma P450 (CIP).
[0158] U nekim realizacijama, subjekt ima zid leve komore koji je deblji od normalnog pre tretmana. U nekim realizacijama, subjekt ima debljinu zida leve komore koja je veća od 15 mm, kao što je veća od 18 mm, 20 mm, 22 mm, 25 mm ili 30 mm pre tretmana. U nekim realizacijama, debljina zida leve komore je smanjena za više od 5%, kao što je više od 8%, 10%, 12%, 15%, 20% ili 30% nakon tretmana. Debljina zida leve komore može se meriti metodama poznatim u tehnici, kao što su ehokardiografija, CT skeniranje ili MRI srca.
[0159] U nekim realizacijama, subjekt ima abnormalnu srčanu fibrozu pre lečenja. U nekim realizacijama, abnormalna srčana fibroza je smanjena za više od 5%, kao što je više od 8%, 10%, 12%, 15%, 20% ili 30% nakon tretmana. Srčana fibroza se može meriti metodama poznatim u tehnici, kao što su biopsija ili MRI srca.
[0160] U nekim realizacijama, subjekt ima smanjen kapacitet vežbanja pre tretmana. U nekim realizacijama, kapacitet vežbanja subjekta je povećan za više od 5%, kao što je više od 8%, 10%, 12%, 15%, 20% ili 30% nakon tretmana. U nekim realizacijama, kapacitet vežbanja se meri kardiopulmonalnim testom opterećenja (CPET). CPET meri promene u potrošnji kiseonika (VO2 mak). Metode merenja CPET i VO2 mak su dobro poznate u tehnici (Malhotra et al., JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607-616; Guazzi et al., J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13) ): 1618-1636 Rovin et al., JACC: Cariovasc Imaging, 2017, 10(11): 1374-1386. U nekim realizacijama, VO2max je poboljšan za više od 1 mL/kg/m<2>, kao što je više od 1,2 mL/kg/m<2>, 1,4 mL/kg/m<2>, 1,5 mL/kg/m<2>, 1,7 mL/kg/m<2>, 2 mL/kg/m<2>, 2,2 mL/kg/m<2>, 2,5 mL/kg/m<2>, 3 mL/kg/m<2>, 3,2 mL/kg/m<2>ili 3,5 mL/kg/m<2>nakon tretmana.
[0161] U nekim realizacijama, subjekt ima funkcionalnu klasifikaciju Njujorškog udruženja za srce (NYHA) II, III ili IV pre tretmana. U nekim realizacijama, subjekt ima funkcionalnu klasifikaciju Njujorškog udruženja za srce (NYHA) III ili IV pre lečenja. U nekim realizacijama, subjekt ima funkcionalnu klasifikaciju IV udruženja za srce (NYHA) pre tretmana. U nekim realizacijama, subjekt ostaje u istoj NYHA funkcionalnoj klasi ili ima smanjenu NYHA funkcionalnu klasu nakon tretmana.
[0162] U nekim realizacijama, VO2max je poboljšan za više od 1 mL/kg/m<2>, kao što je više od 1,2 mL/kg/m<2>, 1,4 mL/kg/m<2>, 1,5 mL/kg/m<2>, 1,7 mL/kg/m<2>, ili 2 mL/kg/m<2>i subjekt ima smanjenu NYHA funkcionalnu klasu nakon tretmana. U nekim realizacijama, VO2max je poboljšan za više od 2,5 mL/kg/m<2>, 3 mL/kg/m<2>, 3,2 mL/kg/m<2>ili 3,5 mL/kg/m<2>i subjekt ostaje u istoj NYHA funkcionalnoj klasi ili ima smanjenu NYHA funkcionalnu klasu nakon tretmana
[0163] U nekim realizacijama, dnevna funkcija i/ili nivo aktivnosti subjekta se poboljšava nakon tretmana. Poboljšana dnevna funkcija i/ili nivo aktivnosti se može meriti, na primer, vođenjem dnevnika ili aktigrafijom, kao što su monitori nalik FitBit ili FitBitlike.
[0164] U nekim realizacijama, subjekt ima jedno ili više od smanjene kratkoće daha, smanjenog bola u grudima, smanjenog opterećenja aritmijom, kao što su atrijalna fibrilacija i ventrikularne aritmije, smanjenu incidencu srčane insuficijencije i smanjenu opstrukciju ventrikularnog odliva nakon tretmana
Doze
[0165] Jedinjenja i kompozicije otkrivene i/ili opisane ovde se primenjuju na terapeutski fektivna doza, na primer, doza dovoljna da obezbedi lečenje bolesnog stanja. Dok nivoi doze kod ljudi imaju tek treba optimizovati za hemijske entitete opisane ovde, generalno, dnevna doza se kreće od oko 0,01 do 100 mg/kg telesne težine; u nekim realizacijama, od oko 0,05 do 10,0 mg/kg telesne težine, au nekim realizacijama, od oko 0,10 do 1,4 mg/kg telesne težine. Dakle, za davanje osobi od 70 kg, u nekim realizacijama, opseg doze bi bio oko 0,7 do 7000 mg dnevno; u nekim realizacijama, oko 3,5 do 700,0 mg dnevno, i u nekim realizacijama, oko 7 do 100,0 mg dnevno. Količina primenjenog hemijskog entiteta biće zavisi, na primer, od subjekta i stanja bolesti koje se leči, težine bolesti, načina I raspored primene i odluka lekara koji propisuje lek. Na primer, primerni opseg doziranja za oralna primena je od oko 5 mg do oko 500 mg dnevno, a primerna doza intravenske primene
je od oko 5 mg do oko 500 mg dnevno, svaki u zavisnosti od farmakokinetike jedinjenja.
[0166] Dnevna doza je ukupna količina koja se daje u jednom danu. Može se davati dnevna doza, ali nije ograničena na nju svakog dana, svakog drugog dana, svake nedelje, svake 2 nedelje, svakog meseca ili u različitim intervalima. U nekim realizacijama, dnevna doza se primenjuje tokom perioda u rasponu od jednog dana do života subjekta. U nekim realizacijama, dnevna doza se daje jednom dnevno. U nekim realizacijama, dnevna doza se daje u više podeljenih doza, kao što je u 2, 3 ili 4 podeljene doze. U nekim realizacijama, dnevna doza se primenjuje u 2 podeljene doze.
[0167] Primjena jedinjenja i kompozicija otkrivenih i/ili opisanih ovdje može biti putem bilo kojeg prihvaćenog način primene terapeutskih agenasa uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralni, sublingvalni, subkutani, parenteralni, ntravenozno, intranazalno, lokalno, transdermalno, intraperitonealno, intramuskularno, intrapulmonalno, vaginalno, rektalno ili intraokularno administracija. U nekim realizacijama, jedinjenje ili kompozicija se primenjuje oralno ili intravenozno. U nekima varijanti, jedinjenje ili kompozicija otkrivena i/ili opisana ovde se daje oralno.
[0168] Farmaceutski prihvatljive kompozicije uključuju čvrste, polučvrste, tečne i aerosol dozne oblike, kao što su tablete, kapsule, prašak, tečnost, suspenzija, supozitorije i oblici aerosola. Jedinjenja koja su otkrivena i/ili opisana ovde se takođe mogu davati u oblicima doziranja sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem (npr. depo injekcija, osmotska pumpa ili transdermalni (uključujući elektrotransportni) oblici flastera) za produženo vreme i/ili pulsna administracija unapred određenom brzinom. U nekim realizacijama, kompozicije su obezbeđene u jediničnim doznim oblicima pogodnim za jednokratnu primenu precizne doze.
[0169] Jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana mogu se davati ili sama ili u kombinaciji sa jedan ili više konvencionalnih farmaceutskih nosača ili ekscipijenata (npr. manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celuloza, natrijum ukrštena karmeloza, glukoza, želatin, saharoza, magnezijum karbonat). Ako po želji, farmaceutska kompozicija takođe može sadržati manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su sredstva za vlaženje, agensi za emulgovanje, sredstva za rastvaranje i sredstva za puferovanje pH (npr. natrijum acetat, natrijum citrat, derivati ciklodekstrina, sorbitan monolaurat, trietanolamin acetat, trietanolamin oleat). Generalno, zavisno na predviđen način primene, farmaceutska kompozicija će sadržati oko 0,005% do 95%, ili oko 0,5% do 50% po težini jedinjenja otkrivenog i/ili opisanog ovde. Stvarne metode pripreme takve doze oblici su poznati, ili će biti očigledni, stručnjacima u ovoj oblasti, na primer, videti Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania.
[0170] U nekim realizacijama, kompozicije će imati oblik pilule ili tablete i stoga kompozicija može sadrže, zajedno sa jedinjenjima koja su ovde otkrivena i/ili opisana, jedan ili više razblaživača (npr. laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat), lubrikant (npr. magnezijum stearat) i/ili vezivo (npr. skrob, guma bagrema, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze). Ostali čvrsti oblici doze uključuju prah, marume, rastvor ili suspenziju (npr. u propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima) kapsuliranim u želatinsku kapsulu.
[0171] Tečne farmaceutski smeše se mogu, na primer, pripremiti rastvaranjem, dispergovanjem ili suspendovanje itd. jedinjenje otkriveno i/ili opisano ovde i opcioni farmaceutski aditivi u nosaču (npr. voda, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze, glicerol, glikoli, etanol ili slično) da bi se formirao rastvor ili suspenzija. Injekcije mogu se pripremiti u konvencionalnim oblicima, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije, kao emulzije, ili u odgovarajućim čvrstim oblicima za rastvaranje ili suspenziju u tečnosti pre injekcije. Procenat jedinjenja sadržanog u takvom parenteralnom kompozicije zavisi, na primer, od fizičke prirode jedinjenja, aktivnosti jedinjenja i potreba subjekta. Međutim, procenti aktivnog sastojka od 0,01% do 10% u rastvoru su upotrebljivi i mogu biti veći ako je sastav čvrsta supstanca koja će se naknadno razblažiti do druge koncentracije. U nekim realizacijama, kompozicija će sadržati od oko 0,2 do 2% jedinjenja otkrivenog i/ili opisanog ovde u rastvoru.
[0172] Farmaceutske kompozicije jedinjenja otkrivenih i/ili opisanih ovde takođe mogu da se daju u respiratorni trakt kao aerosol ili rastvor za nebulizator, ili kao mikrofini prah za insuflaciju, sam ili u kombinacija sa inertnim nosačem kao što je laktoza. U takvom slučaju, čestice farmaceutske kompozicije mogu imaju prečnike manje od 50 mikrona, ili u nekim realizacijama, manje od 10 mikrona.
[0173] Pored toga, farmaceutske kompozicije mogu uključivati jedinjenje koje je ovde otkriveno i/ili opisano i jedan ili više dodatnih medicinskih agenasa, farmaceutskih agenasa i pomoćnih sredstava. Pogodno medicinsko i farmaceutsko agensi uključuju one koji su ovde opisani.
Kompleti
[0174] Takođe su obezbeđeni proizvodi i kompleti koji sadrže bilo koje od jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija koji su ovde navedeni. Proizvod može da sadrži kontejner sa etiketom. Odgovarajući kontejneri uključuju, na primer, boce, bočice i epruvete. Kontejneri mogu biti formirani od različitih materijala kao što su staklo ili plastične. Kontejner može da sadrži farmaceutski sastav koji je ovde dat. Oznaka na kontejneru može ukazivati da se farmaceutska kompozicija koristi za prevenciju, lečenje ili suzbijanje stanja opisanog ovde, I takođe može ukazivati na uputstva za upotrebu in vivo ili in vitro. U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni kompleti koji sadrže jedinjenje ili kompoziciju opisanu ovde i uputstva za upotrebu. Kompleti mogu sadržati uputstva za upotrebu u lečenju srčanih oboljenja kod pojedinca ili subjekta kome je to potrebno. Komplet može dodatno sadržati bilo koji materijal ili opremu koja se može koristiti za davanje jedinjenja ili kompozicije, kao što su bočice, špricevi ili IV kese. Komplet takođe može da sadrži sterilno pakovanje.
Kombinacije
[0175] Jedinjenja i kompozicije opisane i/ili otkrivene ovde mogu se davati samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapijama i/ili terapeutskim agensima korisnim u lečenju gore navedenih poremećaja, bolesti, ili uslova.
[0176] Jedinjenja i kompozicije opisane i/ili otkrivene ovde mogu se kombinovati sa jednim ili više drugih terapije za lečenje srčanih bolesti, kao što su HCM ili HFpEF. U nekim realizacijama, jedna ili više terapija uključuju terapije koje usporavaju napredovanje srčane insuficijencije smanjenjem neurohormonske stimulacije srca I pokušaj da se spreči remodeliranje srca (npr. ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora (ARB), β-blokatori, aldosteron receptorski antagonisti ili inhibitori neuralne endopeptidaze). U nekim realizacijama, jedna ili više terapija uključuju terapije koje poboljšavaju srčanu funkciju stimulacijom kontraktilnosti srca (npr. pozitivni inotropni agensi, kao što su
kao b-adrenergički agonist dobutamin ili inhibitor fosfodiesteraze milrinon). U drugim realizacijama, jedna ili više terapija obuhvataju terapije koje smanjuju preopterećenje srca (npr. diuretici, kao što je furosemid) ili naknadno opterećenje (vazodilatatori bilo koje klase, uključujući, ali ne ograničavajući se na blokatore kalcijumovih kanala, inhibitore fosfodiesteraze, endotelin antagonisti receptora, inhibitori renina ili modulatori miozina glatkih mišića).
[0177] Jedinjenja i kompozicije opisane i/ili otkrivene ovde mogu se kombinovati sa jednim ili više drugih terapije za lečenje HCM ili HFpEF. U nekim realizacijama, jedinjenja i/kompozicije se mogu kombinovati sa ab-blokatori, verapamil i/ili dizopiramid.
Opšte sintetičke metode
[0178] Jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), i (Ik) će sada biti opisano pomoću upućivanje na ilustrativne sintetičke šeme za njihovu opštu pripremu u nastavku i na konkretne primere koji slede. Stručnjaci će prepoznati da, da bi se dobila različita jedinjenja ovde, početni materijali mogu biti na odgovarajući način odabrani tako da krajnje željeni supstituenti će se sprovesti kroz reakcionu šemu sa ili bez zaštite prema potrebi da bi se dobio željeni proizvod. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno da se zaposli, na mestu konačnog željeni supstituent, pogodna grupa koja se može provesti kroz reakcionu šemu i zameniti po potrebi sa željeni supstituent. Pored toga, stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da se zaštitne grupe mogu koristiti za zaštitu određene funkcionalne grupe (amino, karboksi grupe ili grupe bočnog lanca) iz reakcionih uslova i da su takve grupe ukloniti pod standardnim uslovima kada je to prikladno. Osim ako nije drugačije naznačeno, promenljive su kao što je gore definisano u odnosu na formulu (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) i (Ik).
[0179] Tamo gde se želi dobiti određeni enantiomer jedinjenja, to se može postići iz odgovarajućeg mešavina enantiomera korišćenjem bilo koje pogodne konvencionalne procedure za odvajanje ili razdvajanje enantiomera. Tako, na primer, dijastereomerni derivati mogu biti proizvedeni reakcijom smeše enantiomera, npr. Racemat, i odgovarajuće hiralno jedinjenje. Diastereomeri se zatim mogu razdvojiti na bilo koji pogodan način, na primer kristalizacijom i željeni enantiomer dobijen. U drugom procesu razdvajanja, racemat se može odvojiti korišćenjem kiralne tečne hromatografije vizokih performansi. Alternativno, po želji se može dobiti određeni enantiomer korišćenjem odgovarajućeg hiralnog intermedijera u jednom od opisanih procesa.
[0180] Hromatografija, rekristalizacija i drugi konvencionalni postupci separacije se takođe mogu koristiti sa intermedijerima ili finalnih proizvoda gde se želi dobiti određeni izomer jedinjenja ili na drugi način prečistiti proizvod od reakcije. Opšte metode za dobijanje jedinjenja koje su ovde opisane su prikazane u prikazanim metodama u nastavku. Promenljiva grupe u ovde datim šemama su definisane kao za formulu (1), (1a), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) , (Ij) I (Ik), ili bilo koja njegova varijacija. Druga jedinjenja koja su ovde opisana mogu se dobiti sličnim metodama.
[0182] U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu da se sintetišu prema Šemi A.
pri čemu su G1, G2, G3, R<1>, R<2>, R<3>, R<11>, Z i B kao što je definisano za formulu (I), ili bilo koju njenu varijaciju detaljno opisanu ovde, LG je odlazeća grupa, a PG je zaštitna grupa.
[0183] U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu da se sintetišu prema Šemi B.
Šema B
gde su G1, G2, G3, R<1>, R<2>, R<3>, R<11>,Z, i B su kao što je definisano za Formulu (I), ili bilo koju njenu varijaciju detaljno ovde, i LG je grupa koja napušta.
[0184] U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu da se sintetišu prema Šemi C.
Šema C
pri čemu su G1, G2, G3, R<1>, R<2>, R<3>, R<11>, Z i B kao što je definisano za Formulu (I), ili bilo koju njenu varijaciju detaljno opisanu ovde, I LG je grupa koja napušta.
[0185] U nekim primenama, jedinjenja koja se obezbeđena mogu se sistematizovati prema Šemi D
pri čemu su G1, G2, G3, R<1>, R<2>, R<3>, R<11>, Z i B kao što je definisano za Formulu (I), ili bilo koju njenu varijaciju detaljno opisanu ovde, a LG je grupa koja odlazi.
[0186] U nekim realizacijama, jedinjenja koja su ovde data mogu se sintetizovati prema bilo kojoj od Šema E1,
E2, E3 i E4.
Šema E3
Šema E4
pri čemu su G1, G2, G3, R<1>, R<2>, R<3>, R<11>, Z i B kao što je definisano za Formulu (I), ili bilo koju njenu varijaciju detaljno opisanu ovde, LG je odlazeća grupa, a PG je zaštitna grupa.
[0187] U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu da se sintetišu prema bilo kojoj od šema F1, F2 i F3.
Šema F2
Šema F3
pri čemu su G1, G2, G3, R<1>, R<2>, R<3>, R<11>, Z i B kao što je definisano za Formulu (I), ili bilo koju njenu varijaciju detaljno opisanu ovde, a LG je grupa koja odlazi.
[0188] U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu da se sintetišu prema Šemi G
Šema G
pri čemu su G1, G2, G3, R<1>, R<2>, R<3>, R<11>, Z i B kao što je definisano za Formulu (I), ili bilo koju njenu varijaciju detaljno opisanu ovde, a LG je grupa koja odlazi.
[0189] U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu da se sintetišu prema Šemi H.
Šema H
[0190] U nekim primenama, jedinjenja ovde obezbeđena se mogu sintetizovati prema Šemi I
Šema I
pri čemu su G1, G2, G3, R<1>, R<2>, R<3>, Z, A i B kao što je definisano za formulu (I), ili bilo koju njenu varijaciju detaljno opisanu ovde, I LG je grupa koja napušta.
[0191] U nekim primenama, jedinjenja ovde obezbeđena se mogu sintetizovati prema Šemi J.
Šema J
pri čemu su G1, G2, G3, R<1>, R<2>, R<3>, Z, B i R<11>kao što je definisano za formulu (I), ili bilo koju njenu varijaciju detaljno opisanu ovde.
[0192] U nekim primenama, jedinjenja ovde obezbeđena se mogu sintetizovati prema Šemi K
Šema K
pri čemu su Z, B i R<11>kao što je definisano za Formulu (I), ili bilo koja njena varijacija koja je ovde detaljno opisana.
[0193] U nekim primenama, jedinjenja ovde obezbeđena se mogu sintetizovati prema Šemama L1 i L2
Šema L2
[0194] U nekim primenama, jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu se sintetizovati prema Šemi M Šema M
pri čemu su G1, G2, G3, R<1>, R<2>, R<3>, Z, B i R<11>kao što je definisano za formulu (I), ili bilo koja njena varijacija koja je ovde detaljno opisana.
[0195] U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu da se sintetišu prema šemama N1 i N2.
Šema N2
pri čemu su G3, R<2>, R<3>, Z i B kao što je definisano za formulu (I), ili bilo koju njenu varijaciju detaljno opisanu ovde, X je halogen, I PG je zaštitna grupa.
[0196] U nekim realizacijama, jedinjenja koja su ovde data mogu se sintetizovati prema Šemi O.
Šema O
pri čemu su G1, G2, G3,R2, R<1>, R<2>, R<3>, A i B kao što je definisano za formulu (I), ili bilo koju njenu varijaciju detaljno opisanu ovde, PG je zaštitna grupa, i je HO-, HN(R<9>) - ili HORi-, a I je -O-, -N(R<9>) - ili -Ori-.
[0197] Konkretni neograničavajući primeri dati su u odeljku Primera ispod.
PRIMERI
[0198] Sledeći primeri su ponuđeni da ilustruju, ali ne i da ograniče kompozicije, upotrebe i metode date ovde. Jedinjenja se pripremaju korišćenjem opštih metoda opisanih gore. U primerima se koriste sledeće skraćenice: TEA (trimetilamin), DCM (dihlorometan), (Boc)2O (di-terc-butil dekarbonat), EA (etil acetat), PE (petroleum etar, DMF (N, N-dimetilformamid), DIEA (Netil-N izopropilpropan-2-amin), HATU (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat), HOAt (1-hidroksi-7-azabenzotriazol), HOBt (hidroksibenzotriazol), EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid), MeOH (metanol), EtOH (etanol), iPrOH (propan-2- ol), ACN (acetonitril), TFA (trifluorosirćetna kiselina), DPPA (difenilfosforil azid), DBU (l,8-diazabicido(5.4.0)undec-7-en), THF (tetrahidrofuran), PPh3 (trifenilfosfan), SM (početni materijal), Heks (heksan), NCS (N-hlorosukcinimid), r.t. (sobna temperatura), DCE (dihloretan), FA (mravlja kiselina), CHCl3(hloroform), BnBr (benzil bromid), HCl (hlorovodonik), ekvivalent (ekvivalent) i DSC (bis(2,5-dioksopirolidin-1-il)karbonat).
Primer 1
Sinteza jedinjenja 17
1. Sinteza intermedijara 1-2:
[0200]
[0201] U rastvor 4-bromo-1H-pirazola (50 g, 340 mmol, 1,0 ekviv.) u natrijum hidroksidu (3,7 N, 555 mL) je dodato dodata (aminooksi)sulfonska kiselina (116 g, 1,0 mol, 3,0 ekviv.). Smeša je mešana 30 min i ekstrahovana sa DCM (500 mL). Organski sloj je dva puta ispran slanim rastvorom (200 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom, i sipa u DCM (400 mL) i vodu (200 mL). U dobijeni rastvor je dodat NaIO4(147 g, 685 mmol, 2,0 ekviv.) na 0 °C. Smeša je mešana preko noći, razblažena sa DCM (500 mL), isprana slanim rastvorom (200 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 25 g 5- bromo-1,2,3-triazin kao smeđe ulje.
2. Sinteza intermedijara 1-3:
[0202]
[0203] U rastvor 5-bromo-1,2,3-triazina (25 g, 156 mmol, 1,0 ekviv.) u CHCl3(500 mL) dodat je 1-(ciklopent- 1-en-1-il)pirolidin (25,8 g, 188 mmol, 1,1 ekv.). Smeša je mešana na 45 °C tokom 1 h, razblažena sa DCM (500 mL), isprati rastvorom soli (300 mL) dva puta, osušiti preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovati pod sniženim pritiskom, I prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 10/90) da bi se dobilo 11 g (36%) 3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridina kao smeđa čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 1-4:
[0204]
[0205] U rastvor 3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridina (11,9 g, 60,0 mmol, 1,0 ekviv.) u DCE (120 mL) je dodato dodat m-CPBA (20,7 g, 120 mmol, 2,0 ekviv.). Smeša je mešana na 70 °C preko noći, ohlađena na s.t., razblažena sa DCM (200 mL), ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM, 10/90) da bi se dobilo 12 g (93). %) 3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-1-ijum-1-olata kao prljavo-bele čvrste supstance.
4. Sinteza intermedijara 1-5:
[0207] Rastvor 3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-1-ijum-1-olata (12,2 g, 57,0 mmol, 1,0 ekviv.) u sirćetnoj anhidrid (30 mL) je mešan na 110 °C tokom 3 h, ohlađen do sobne temperature, koncentrovan pod sniženim pritiskom i sipan u rastvor NaOH (1 N, 30 mL) i MeOH (30 mL). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, razblažena sa EA (300 mL), isprati rastvorom soli (100 mL) dva puta, osušiti preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovati pod sniženim pritiskom, I prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 50/50) da bi se dobilo 5,7 g (47%) 3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin- 7-ol kao smeđa čvrsta supstanca.
5. Sinteza intermedijara 1-6:
[0208]
[0209] U rastvor 3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-ola (5,8 g, 27,1 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (100 mL) dodani su 2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-dion (4,4 g, 29,9 mmol, 1,1 ekviv.), PPh3(8,9 g, 34,0 mmol, 1,25 ekviv.) I DBAD (7,52 g, 32,7 mmol, 1,21 ekviv.) pod azotom. Smeša je mešana 3 h, razblažena sa EA (300 mL), isprana sa slanim rastvorom (100 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen pomoću hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 10/90) da bi se dobilo 7,3 g (79%) 2-[3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]-2,3- dihidro-1H-izoindol-1,3-dion kao smeđa čvrsta supstanca.
6. Sinteza intermedijara 1-7:
[0210]
[0211] U rastvor 2-[3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,3-diona (7,6 g, 22,2 mmol, 1,0 ekviv.) u etanolu (80 mL) je dodat hidrazin hidrat (4,4 g, 88,7 mmol, 4,0 ekviv.). Smeša je bila mešan na 80 °C tokom 2 h, ohlađen na sobnu temperaturu, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM, 15/85) da bi se dobilo 1,5 g (32%) 3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-amina kao braon čvrstu supstancu.
7. Sinteza intermedijara 1-8:
[0212]
[0213] U rastvor 3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-amina (480 mg, 2,3 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (10 mL) ohlađen na 0 °C dodaju se benzoil hlorid (317 mg, 2,3 mmol, 1,0 ekviv.) i TEA (114 mg, 1,1 mmol, 0,05 ekviv.). Smeša je mešana 30 min, razblažena sa EA (100 mL), isprana rastvorom soli (30 mL) dva puta, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfat, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 30/70) da bi se dobilo 240 mg (34%) N-[3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]benzamida kao bele čvrste supstance.
8. Sinteza intermedijara 1-9:
[0214]
[0215] U rastvor N-[3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]benzamida (230 mg, 0,7 mmol, 1,0 ekv.) u dodata je mešavina dioksana (6 mL) i vode (6 mL) FeK4(CN)6.3H2O (376 mg, 1.2 ekviv.), 2nd-Ksphos (112 mg, 0,2 ekviv.), X-fos (72 mg, 0,2 ekviv.) i KOAc (214 mg, 2,2 mmol, 3,0 ekviv.) pod azotom. Smeša je mešana na 90°C preko noći, ohlađen na sobnu temperaturu, razblažen sa EA (50 mL), ispran sa slanim rastvorom (20 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijuma sulfat, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 30/70) da bi se dobilo 100 mg (52%) N-[3-cijano-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]benzamida kao prljavo-bele čvrste supstance.
9. Sinteza intermedijara 1-10:
[0216]
[0217] U rastvor N-[3-cijano-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]benzamida (100 mg, 0,38 mmol, 1,00 ekviv.) u MeOH (8 mL) su dodati hidroksilamin hlorovodonik (79 mg, 1,15 mmol, 3,0 ekviv.) i natrijum bikarbonat (128 mg, 1,5 mmol, 4,0 ekviv.). Smeša je mešana na 80°C tokom 2 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom do daje 110 mg N-[3-(N-hidroksikarbamimidoil) -5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]benzamida u obliku prljavo-bele čvrste supstance.
10. Sinteza jedinjenja 17:
[0218]
[0219] U rastvor N-[3-(N-hidroksikarbamimidoil) -5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]benzamida (100 mg, 0,34 mmol, 1.0 ekviv.) u dioksanu (8 mL) je dodat propanoil propanoat (0.8 mL). Smeša je mešana na 90°C tokom 2 h i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Smeša je ponovo rastvorena u toluenu (3 mL) i zagrevana na 150 °C tokom 2 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena Prep-HPLC sa sledeći uslovi: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5um,19*150mm; mobilna faza, voda (0,05% NH3H2O) i ACN (24,0% ACN do 54,0% za 8 min); Detektor, UV 220nm. Ovo je rezultiralo 5,9 mg (5%) N-(3-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -6,7-dihidro-5H ciklopenta[b]piridin-7-il )benzamid (Jedinjenje 17) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 335 (M+H).<1>H-NMR: (CDCl3, ppm): 8,93 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 5,55 (m, 1H ), 3,01 (m, 4H), 2,53 (m, IH), 2,02 (m, IH), 1,31 (m, 3H).
[0220] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 17:
Primer 2
Sinteza Jedinjenja 42
[0221]
[0222] U rastvor N-[3-(N-hidroksikarbamimidoil)-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]benzamida (80 mg, 0,27 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (6 mL) je dodat (1,1-dimetoksietil)dimetilamin (144 mg, 1,08 mmol, 4,0 ekviv.).Smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena Prep-HPLC sa sledećim uslovi: (Kolona, X-Bridge, C18, Shield RP, 19* 150 mm 5um; mobilna faza, voda sa 0,05% NH3H2O i ACN (20,0% ACN do 48,0% za 8 min); Detektor, UV 210/254nm Ovo prečišćavanje je dalo 7,6 mg (9%) N-(3-(5-metil- 1,2,4-oksadiazol-3-il) -6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il)benzamid (Jedinjenje 42) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 321 (M+H).<1>H-NMR: (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,02 - 8,95 (m, 1H), 8,33 - 8,26 (m, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,57 - 7,45 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 2H), 5,62 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,22 -2,93 (m, 2H), 2,82 - 2,64 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,11 (dk, J = 12,8, 9,0 Hz, IH).
Primer 3
Sinteza jedinjenja 94
[0223]
[0224] U rastvor N-[3-(N-hidroksikarbamimidoil) -5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]benzamida (60 mg, 0,2 mmol, 1.0 ekviv.) u dioksanu (5 mL) dodat je 2,2-difluoroacetil 2,2-difluoroacetat (53 mg, 0.3 mmol, 1.5 ekviv.). Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena Prep-HPLC sa sledećim uslovi: (Kolona, X-Bridge, C18, Shield RP, 19* 150mm 5um; mobilna faza, voda sa 0,05% NH3H2O i ACN (27,0% ACN do 57,0% za 8 min); Detektor, UV 210/254nm. Ovo prečišćavanje je dalo 7,5 mg (10%) N-(3-(5-(difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il)benzamid (Jedinjenje 94) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) mz/ 357;<1>H-NMR: (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,09 - 9,01 (m, 1H), 8,37 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,93 - 7,82 (m, 2H), 7,58 - 7,35 (m, 3H), 5,63 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,25 - 2,95 (m, 3H), 2,74 (dtd, J = 12,9, 8,1, 2,9) , 1H), 2,13 (dk, J = 12,8, 9,1 Hz, IH).
Primer 4
Sinteza jedinjenja 62
1. Sinteza intermedijara 4-2:
[0225]
[0226] U rastvor 5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-amina (200 mg, 0,93 mmol, 1,00 ekviv.) u DMF (10 mL) je dodat DSC (432 mg, 1.69 mmol, 1.82 ekviv.). Posle mešanja tokom 2 h na sobnoj temperaturi I 4 h na 60 °C, dobijeni rastvor je razblažen sa EA (60 mL). Smeša je isprana vodom (30 mL) dva puta I slani rastvor (30 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 260 mg 2,5- dioksopirolidin-1-il N-[5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat kao žuta čvrsta supstanca. Ova žuta čvrsta supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (ES) m/z 357 (M+H).
2. Sinteza jedinjenja 62:
[0227]
4-2 Jedinjenje 62
[0228] U rastvor 2,5-dioksopirolidin-1-il N-[5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1il ]karbamat (60 mg, 0,17 mmol, 1,00 ekviv.) u ACN (5 mL) je dodat piridin-3-amin (40 mg, 0,43 mmol, 2,52 ekviv.) I TEA (100 mg, 0,99 mmol, 5,87 ekviv.). Smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h, koncentrovana pod vakuumom i prečišćena prep-HPLC sa sledećim uslovima: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5um,19*150mm; mobilna faza, voda (0,05% NH3.H2O) i ACN (20,0% ACN do 50,0% za 8 min); Detektor, UV 254nm. Ovo je rezultiralo sa 10 mg (18%) 1-(5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) - 3-(piridin-3-il)urea (Jedinjenje 62) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 336 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,13 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,93 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,5 Hz, 1H), ), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,24 (k, J = 8,0 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 2,88 (k, J = 8,0 Hz, IH), 2,64 (s, 3H), 2,49 (m, IH), 1,92-1,77 (m, 1H).
[0229] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 62:
Primer 5
Sinteza Jedinjenja 100
1. Sinteza Intermedijara 5-2:
[0230]
[0231] U rastvor (1R) -5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin hidrohlorida (44,4 g, 178,8 mmol, 1 ekv.) u DCM (330 mL) na 0 °C je dodat TEA (39,8 g, 393,3 mmol, 2,2 ekviv.) i rastvor (Boc)2O (42,9 g, 196,3 mmol, 1,1 ekviv.) u DCM (120 mL) ukapavanjem tokom perioda od 1 h. Smeša je mešana na s.t. za 3 h. Voda (500 mL) je bila dodata i smeša je ekstrahovana sa DCM (500 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su dva puta isprani sa vodeni rastvor NH4Cl (500 mL) i dva puta sa slanim rastvorom (500 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 57,4 g (92%) terc-butil N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata kao bela čvrsta materija.
2. Sinteza intermedijara 5-3:
[0232]
[0233] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] karbamata (57,4 g, 184 mmol, 1,0 ekv.) u smešu dioksana (285 mL) i vode (285 mL) dodat je kalijum acetat (36,0 g, 367 mmol, 2,0 ekviv.), K4Fe(CN)6,3H2O (31,1 g, 73,5 mmol, 0,4 ekviv.), XPhos (1,3 g, 2,8 mmol, 0,015 ekviv.) i KSPhos predkatalizator 2. generacije (2,2 g, 2,8 mmol, 0,015 ekviv.) pod azotom. Smeša je mešana na 100°C tokom 2 h, ohlađena na s.t., I filtrira da se uklone čvrste materije. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (500 ml) dva puta. Kombinovani organski slojevi su bili osušen preko Na2S04, koncentrovan pod sniženim pritiskom i triturisan sa smešom etil acetata i heksana (300 mL, 1/10) da bi se dobilo 42 g (88%) terc-butil N-[(1R) -5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata kao svetlo žute boje čvrsta. LRMS (ES) m/z 203 (M+H-56).
3. Sinteza intermedijara 5-4:
[0234]
[0235] U rastvor terc-butil N-[(1R)-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (42,2 g, 163,4 mmol, 1 ekv.) u etanol (420 mL) je dodat hidroksilamin hidrohlorid (22,7 g, 326,7 mmol, 2,0 ekviv.) i TEA (33,1 g, 326,7 mmol, 2,0 ekviv.). Smeša je mešana na 50°C tokom 4 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u EA (1 L), ispran vodom, osušen preko Na2S04, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 54,6 g (98%) terc-butila N-[(1R) -5-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidrolH-inden-1-il]karbamat kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 292 (M+H).
4. Sinteza intermedijara 5-5:
[0236]
[0237] U rastvor terc-butil N-[(1R)-5-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (54,6 g, 187,4 mmol, 1 ekviv.) u dioksanu (500 mL) je dodat 2,2-difluoroacetil 2,2-difluoroacetat (34,2 g, 196,8 mmol, 1,05 ekviv). Smeša je mešana na 50 °C tokom 1 h i na 100°C tokom 2 h. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu i izliven u vodu (500 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (500 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su bili ispran slanim rastvorom (1 L), osušeni preko Na2S04, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 53,2 g (73%) terc-butila N-[(1R)-5-[5-(difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 295 (M+H-56).
5. Sinteza intermedijera 5-6 :
[0238]
[0239] U rastvor terc-butil N-[(1R)-5-[5-(difluorometil) -1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il]karbamat (53,2 g, 151,4 mmol, 1 ekviv.) u DCM (375 mL) dodata je HCl (4M u dioksanu, 125 mL, 4,1 mol, 27,2 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i razblažena etil acetatom (300 mL). Talog je sakupljen i osušen pod vizokim vakuumom da bi se dobilo 44 g (94%) (1R)-5-[5-(difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1- amin hidrohlorid kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 235 (M+H-17).
6. Sinteza jedinjenja 100:
[0240]
5-6 Jedinjenje 100
[0241] U rastvor 2-metil-1,3-oksazol-5-karboksilne kiseline (10,0 g, 78,3 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (220 mL) se dodaju dodat HOAt (16,0 g, 117,4 mmol, 1,5 ekviv.), EDCI (22,5 g, 117,4 mmol, 1,5 ekviv.) i DIEA (40,5 g, 313,1 mmol, 4,0 ekviv). Smeša je mešana 15 min i (1R) -5-[5-(difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1- dodat je amin hidrohlorid (22,6 g, 78,3 mmol, 1,05 ekviv.). Smeša je ostavljena da se meša preko noći. Dodata je ledena voda (700 mL) i smeša je mešana još 1 h. Talog je sakupljen, rastvoren u EA (500 mL), osušen preko Na2S04i koncentrovan sniženim pritiskom. Ostatak je razmućen sa smešom od EA i PE (700 mL, 1/20) da bi se dobilo 26 g svetlosmeđe čvrste supstance. Ova serija je kombinovana sa drugom serijom napravljenom korišćenjem istog postupka (dobije se 7,5 g iz 24,33 mmol amina). Kombinovani proizvodi su rastvoreni u smeši od DCM i MeOH (500 mL, 10/1), koncentrovani do -100 mL zapremine i razblaženi heksanom (1 L). Talog je bio sakupljen i osušeno da bi se dobilo 32,8 g (R) -N-(5-(5-(difluorometil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il ) -2- metiloksazol-5-karboksamid (Jedinjenje 100) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 361 (M+H). 1H-NMR: (400 MHz, Hloroform-d, ppm) δ 8,03 (s, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 52,2 Hz , 1H), 6,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,74 (k, J = 8,0 Hz, 1H), 3,14 (ddd, J = 16,2, 8,9, 3,6 Hz, 1H), 3,02 (dt, J = 16,4, 8,3 Hz). , 1H), 2,76 (dtd, J = 13,0, 7,9, 3,6 Hz, IH), 2,53 (s, 3H), 2,01 (dk, J = 13,0, 8,5 Hz, 1H).
[0242] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama angalogno metodi opisanoj od Jedinjenje 100:
Primer 6
Sinteza jedinjenja 107
1. Sinteza intermedijara 6-2:
[0243]
[0244] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (205 mg, 1,6 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (6 mL) su dodati DIEA (630 mg, 3,00 ekviv.) i HATU (928 mg, 2,44 mmol, 1,50 ekviv.). Smeša je mešana 15 min I Dodat je 5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-amin (350 mg, 1,63 mmol, 1,00 ekviv.). Smeša je zatim mešan preko noći, razblažen sa EA (100 mL), ispran slanim rastvorom (100 mL) tri puta, koncentrovan pod smanjenog pritiska i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/3) da bi se dobilo 390 mg (74%) 1-metil-N-[5-(5- metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1H-pirazol-5-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z
324 (M+H).
2. Sinteza jedinjenja 107:
[0245]
[0246] Racemska smeša (390 mg) je prečišćena pomoću Chiral-Prep-HPLC uz sledeće uslove. (Prep-HPLC- 009): Stub, Chiralpak ID-2, 2*25cm, 5um; mobilna faza, heks i etanol (držati 25,0% etanol- 20 min); detektor, UV 220/254nm. Ovo razdvajanje je dalo 114,5 mg (29%) (R)-1-metil-N-(5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-indena-1-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 107) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 324 (M+H).<1>HNMR: (DMSO, 400MHz, ppm): δ 8,84-8,82 (1H, d, J = 8,0), 7,89-7,86 (2H, m), 7,45-7,38 (2H, m), 6,92 (1H, s), 5,60 -5,53 (1H, dd, J = 8,4, 16,8), 4,11 (3H, s), 3,10-3,04 (1H, m), 2,97-2,89 (1H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (1H, m), 2,07-1,97 (1H, m)
Primer 7
Sinteza jedinjenja 108
1. Sinteza intermedijara 7-2:
[0247]
[0248] U rastvor 3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-amina (480 mg, 2,25 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (10 mL) dodata je 2-metilpiridin-4-karboksilna kiselina (620 mg, 4,5 mmol, 2,0 ekviv.), HATU (1,3 g, 3,4 mmol, 1,5 ekviv.) i DIEA (876 mg, 6,8 mmol, 3,0 ekviv.). Smeša je mešana 2 h, razblažena sa EA (100 mL), isprana slanim rastvorom (30 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen silika gelom hromatografijom (EA/PE, 70/30) da bi se dobilo 460 mg (61%) N-[3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin- 4-karboksamid kao smeđa čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 7-3:
[0249]
[0250] U rastvor N-[3-bromo-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-karboksamida (450 mg, 1,4 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (5 mL) dodat je K4Fe(CN)6,3H2O (586 mg, 1,4 mmol, 1,0 ekviv.), Ks-phos (67 mg, 0,14). mmol, 0,1 ekviv.), 2.-Xfos (105 mg, 0,14 mmol, 0,1 ekviv.), KOAc (266 mg, 2,7 mmol, 2,0 ekviv.) i voda (5 mL) pod azotom. Smeša je mešana na 80°C tokom 6 h, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EA (100 mL), isprana slanim rastvorom (30 mL). mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 99/1) da bi se dobilo 40 mg (11%) N-[3-cijano-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin- 4-karboksamid kao smeđa čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 7-4:
[0251]
[0252] U rastvor N-[3-cijano-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-karboksamida (40 mg, 0,14 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (6 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (20 mg, 0,3 mmol, 2,0 ekviv.) i natrijum bikarbonat (36 mg, 0,4 mmol, 3,0 ekviv.). Smeša je mešana na 80 °C tokom 5 h, ohlađena na s.t., i koncentrovana pod smanjen pritisak da bi se dobilo 50 mg N-[3-(N-hidroksikarbamimidoil)-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-karboksamida kao bele čvrste supstance.
4. Sinteza jedinjenja 108:
[0253]
[0254] U rastvor N-[3-(N-hidroksikarbamimidoil) -5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-7-il]-2-metilpiridin-4-karboksamida (45 mg, 0,14 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (5 mL) dodat je propanoil propanoat (56 mg, 0,4 mmol, 3,0 ekviv). Smeša je mešana na 90 C tokom 2 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ksileni (5mL) zatim je dodata i smeša je zagrevana na 150 °C tokom 2 h, ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana pod sniženim pritiskom, I prečišćen pomoću Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (Kolona, X-Bridge, C18, Shield RP, 19*150 mm 5um; mobilna faza, voda sa 0,05% NH3H2O i ACN (20,0% ACN do 40,0% za 8 min, do 100,0% za 5 min, do 0% za 1 min); Detektor, UV 210/254nm. Ovo prečišćavanje je dalo 12,3 mg (24%) N-(3-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il) -2-metilizonikotinamid (Jedinjenje 108) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 350 (M+H). 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz , 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1H), 5,54 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 3,14 - 2,98 (m, 2H), 3,02 - 2,84 (m, 2H), 2,62 - 2,48 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,01 (dk, J = 12,6, 9,0 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Primer 8
Sinteza jedinjenja 122
1. Sinteza intermedijara 8-2:
[0255]
[0256] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (592 mg, 479 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (10 mL) su dodani dodati DIEA (1,8 g, 13,9 mmol, 3,0 ekviv.) i HATU (2,7 g, 7,1 mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešana 15 min i dodat je 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amin (1 g, 4,7 mmol, 1,0 ekviv.). Smeša je zatim mešana preko noći, razblažen sa EA (200 mL), isprano slanim rastvorom (200 mL) tri puta, koncentrovano pod sniženim pritiskom, i prečišćeno hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/1) da bi se dobilo 1,3 g (86%) N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3- il) -1-metil-lH-pirazol-5-karboksamid kao prljavo bela čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 8-3:
[0257]
[0258] U rastvor N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il) -1-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (1,4 g, 4,4 mmol, 1.0 ekviv.) u DMF (10 mL) dodat je CuCN (587 mg, 6.6 mmol, 1.5 ekviv.). Smeša je mešana na 160°C tokom 2 dana, razblažen sa EA (200 mL), ispran slanim rastvorom (200 mL) tri puta, koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćeno hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/2) da bi se dobilo 530 mg (45%) N-(6-cijano-2,3-dihidro-1-benzofuran- 3-il) -1-metil-1H-pirazol-5-karboksamid kao prljavo bela čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 8-4:
[0259]
[0260] U rastvor N-(6-cijano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il) -1-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (530 mg, 2,0 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (8 mL) dodat je natrijum bikarbonat (250 mg, 1,5 ekviv.) i hidroksilamin vodonik hlorid (164 mg, 2,4 mmol, 1,2 ekv.). Smeša je zagrevana na 60°C tokom 2 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 580 mg N-[6-(N hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamida kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Ova svetlo žuta čvrsta supstanca je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
4. Sinteza intermedijara 8-5:
[0261]
[0262] U rastvor N-[6-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (190 mg, 0,6 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (5 mL) je dodat (1,1-dimetoksietil)dimetilamin (168 mg, 1,3 mmol, 2,0 ekviv.). Smeša je mešana na 80°C tokom 2 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena Prep HPLC koristeći sledeće uslove: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, X-Bridge Shield RP18 OBD Stub, 5um,19*150mm; mobilna faza, voda (0,05% NH3H2O) i ACN (25,0% ACN do 45,0% za 8 min); detektor, UV 220nm. Ovim prečišćavanjem dobijeno je 133 mg 1-metil-N-[6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran- 3-il]-1H-pirazol-5-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z. 326 (M+H).<1>H-NMR: (CD3OD, 400MHz, ppm): δ 7,67-7,65 (1H, d, J = 8,0), 7,54-7,45 (3H, m), 6,82 (1H, m), 5,89-5,85 (1H, m), 4,86-4,84 (1H, m), 4,51- 4,48 (1H, dd, J = 5,2, 9,6), 4,17 (3H, s), 2,66 (3H, s)
5. Sinteza jedinjenja 122:
[0263]
[0264] Racemska smeša (95 mg) je prečišćena pomoću Chiral-Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (Prep-HPLC-004): Stub, CHIRAL ART Celulose-SB, 2*25cm, 5um; mobilna faza, heks- i etanol- (drži 50,0% etanola- u 9 min); Detektor, UV 254/220 nm Ovo prečišćavanje je dovelo do 28,3 mg (30%) (S) -1-metil-N-(6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) -1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 122) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 326 (M+H).<1>H-NMR: (CD3OD, 300 MHz, ppm): d7,62-7,59 (1H, dd, J = 1,2, 7,8), 7,49-7,40 (3H, m), 6,77-6,76 (1H, d, J = 2,1) , 5,84-5,79 (1H, dd, J = 4,8, 8,7), 4,80-4,77 (1H, m), 4,47-4,42 (1H, dd, J = 4,8, 9,9), 4,11 (3H, s), 2,61 (3H , s).
[0265] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 122:
Primer 9
Sinteza jedinjenja 124
1. Sinteza intermedijara 9-2:
[0266]
[0267] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (592 mg, 4,7 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (10 mL) su dodani dodati DIEA (1,8 g, 13,9 mmol, 3,0 ekviv.) i HATU (2,7 g, 7,1 mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešana 15 min i zatim je dodat 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amin (1 g, 4,7 mmol, 1,0 ekviv.). Smeša je zatim mešana preko noći, razblažen etil acetatom (200 mL), ispran slanim rastvorom (200 mL) tri puta, koncentrovana pod smanjenim pritiska i prečišćena hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/1) da bi se dobilo 1,3 g (86%) N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-1-metil-1H-piraol-5-karboksamid kao prljavo bela čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 9-3:
[0268]
[0269] U rastvor N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il) -1-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (1,4 g, 4,4 mmol, 1.0 ekviv.) u DMF (10 mL) dodat je CuCN (587 mg, 6.6 mmol, 1.5 ekviv.). Smeša je mešana na 160°C tokom 2 dana, razblažen sa EA (200 mL), ispran slanim rastvorom (200 mL) tri puta, koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/2) da bi se dobilo 530 mg (45%) N-(6-cijano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamid kao prljavo bela čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 9-4:
[0270]
[0271] U rastvor N-(6-cijano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il) -1-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (530 mg, 2,0 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (8 mL) dodat je natrijum bikarbonat (250 mg, 1,5 ekviv.) i hidroksilamin vodonik hlorid (164 mg, 2,4 mmol, 1,2 ekv.). Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 h i koncentrovana pod smanjenim pritiskom pritisak da se dobije 580 mg N-[6-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamida kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Ova svetlo žuta čvrsta supstanca je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
4. Sinteza intermedijara 9-5:
[0272]
[0273] U rastvor N-[6-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (190 mg, 0,6 mmol , 1,0 ekviv.) u dioksanu (5 mL) je dodat 2,2-difluoroacetil 2,2-difluoroacetat (220 mg, 1,3 mmol, 2,0 ekviv.) kap po kap. Posle mešanja na 80°C tokom 2 h, rezultujuća smeša je koncentrovana pod redukcijom pritiska i prečišćeno Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (2#-AnalizaHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5um,19*150mm; mobilna faza, voda (0,05% NH3H2O) i ACN (33,0% ACN gore do 55,0% za 8 min); Detektor, UV 220nm. Ovo prečišćavanje je dalo 130 mg N[6-[5-(difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3il]-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 362 (M+H).
5. Sinteza jedinjenja 124:
[0274]
[0275] Racemska smeša (85 mg) je prečišćena pomoću Chiral-Prep-HPLC koristeći sledeće uslove: (Prep-HPLC- 004): Stub, CHIRAL ART Celulose-SB, 2*25cm,5um; mobilna faza, heks- i etanol- (drži 35,0% etanola- u 8 min); Detektor, UV 254/220nm. Ovo prečišćavanje je dalo 26,8 mg (32%) (S) -N-(6-(5-(difluorometil) -1,2,4-oksadiazol- 3-il) -2,3-dihidrobenzofuran-3-il) -1-metil-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 124) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 362 (M+H).<1>H-NMR: (CD3OD, 300 MHz, ppm): δ 7,70-7,67 (1H, dd, J = 1,5, 7,8), 7,54-7,50 (2H, m), 7,41-7,40 (1H, m), 7,34-7,00 (1H, t, J = 51,9), 6,77-6,76 (1H, d, J = 2,1), 5,86-5,81 (1H, dd, J = 5,1, 9), 4,86-4,79 (1H, m), 4,49-4,44 (IH, dd, J = 5,1, 9,9), 4,11 (3H, s).
Primer 10
Sinteza jedinjenja 139
[0276]
[0277] U rastvor 5-bromo-2,3-dihidro-lH-inden-1-ona (100 g, 474 mmol, 1,00 ekviv.) u metanolu (1,5 L) je dodato dodat amonijum format (300 g, 4,76 mol, 10,0 ekviv.). Posle mešanja tokom 1 h, NaBH3CN (90 g, 1,43 mol, 3,02 ekviv.) je dodato. Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena silika gelom hromatografijom (EA/PE, 1/10) da bi se dobilo 64 g (64%) 5-bromo-2,3-dihidro-lH-inden-1-amina kao braon čvrstu supstancu.
2. Sinteza intermedijara 10-3:
[0278]
[0279] U rastvor 2-metilpiridin-4-karboksilne kiseline (1,95 g, 14,2 mmol, 1,00 ekviv.) u DMF (20 mL) je dodat DIEA (5,5 g, 42,6 mmol, 3,00 ekviv.) i HATU (8,1 g, 21,3 mmol, 1,50 ekviv.). Posle mešanja na s.t. tokom 15 min, dodat je 5-bromo 2,3-dihidrolH-inden-1-amin (3,0 g, 14,2 mmol, 1,00 ekviv.) i rastvor je mešan 3 h. Dobijeni rastvor je razblažen vodenim rastvorom NH4CI i ekstrahovan sa EA. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni na koloni silika gela (EA/PE = 2/1) da bi se dobilo 4 g (85%) N-(5-bromo-2,3). -dihidro-1H-inden-1il) -2-metilpiridin-4-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 10-4:
[0280]
[0281] U rastvor N-(5-bromo-2,3-dihidro-lH-inden-1-il) -2-metilpiridin-4-karboksamida (4,28 g, 13,0 mmol, 1,00 ekviv.) u smešu etanola (120 mL) i DMSO (12 mL) je dodat TEA (3,9 g, 38,6 mmol, 3,00 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1,06 g, 1,3 mmol, 0,1 ekv.). Ova smeša je zatim napunjena sa CO (20 atm). Smeša je bila mešana na 120°C pod CO tokom 2 dana, pročišćena da bi se oslobodila CO, sipana u vodu i ekstrahovana sa EA tri puta. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 3/2) da bi se dobilo 3,5 g (83%) etil 1-(2-metilpiridin-4-amido) -2,3-dihidro-lH-inden-5-karboksilata kao žute čvrste supstance.
4. Sinteza intermedijara 10-5:
[0282]
[0283] U rastvor etil 1-(2-metilpiridin-4-amido) -2,3-dihidro-lH-inden-5-karboksilata (1,2 g, 3,70 mmol, 1,00 ekviv.) u etanolu (10 mL) dodat je natrijum hidroksid (300 mg, 7,50 mmol, 2,03 ekviv.) u vodi (2 mL). Posle mešanjem 12 h na sobnoj temperaturi, pH rastvora je podešen na 4-5 sa HCl (1 N). Čvrste materije su sakupljene filtriranjem i osušenim u pećnici da bi se dobilo 0,9 g (82%) 1-(2-metilpiridin-4-amido) -2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksilne kiseline kiselina kao bela čvrsta supstanca.
5. Sinteza intermedijara 10-6:
[0284]
[0285] U rastvor 1-(2-metilpiridin-4-amido) -2,3-dihidro-lH-inden-5-karboksilne kiseline (300 mg, 1,01 mmol, 1,00 ekviv.) u DMF (5 mL) su dodati DIEA (523 mg, 4,05 ekviv.) i HATU (578 mg, 1,52 mmol, 1,50 ekviv.). Posle mešanje 15 min na sobnoj temperaturi, dodat je prop-2-in-1-amin (167 mg, 3,03 mmol, 3,00 ekviv.). Smeša je nastavljena da se meša 2 h i prečišćeno pomoću Combi-Flash-a sa C18 kolonom: mobilna faza, Mobilna faza A: Voda (0,05% NH4HCO3u H20), Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 50 mL/min; Gradijent: 5 % B do 70 % B za 26 min; Detektor, UV 254 nm. Ovo je rezultiralo sa 160 mg (47%) 2-metil N-[5-[(prop-2-in-1-il)karbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piridin-4- karboksamid kao bela čvrsta supstanca.
6. Sinteza intermedijara 10-7:
[0286]
[0287] U rastvor 2-metil-N-[5-[(prop-2-in-1-il)karbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piridin-4-karboksamida (150 mg, 0.45 mmol, 1.00 ekviv.) u DCE (5 mL) je dodat FeCl3 (37 mg, 0.23 mmol, 0.50 ekviv.). Smeša je bila mešano na 80 °C tokom 2 dana, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćeno pomoću Combi-Flash sa C18 kolonom: mobilno faza, Mobilna faza A: Voda (0,05% NH4HCO3u H2O), Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 50 mL/min; Gradijent: 5 % B do 70 % B za 36 min; Detektor, UV 254 nm. Ovo je rezultiralo 91,7 mg (61%) 2-metil-N-[5-(5-metil-1,3-oksazol-2- il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-il]piridin-4-karboksamida kao bela čvrsta supstanca.
7. Sinteza jedinjenja 139:
[0288]
[0289] Racemična smeša (80 mg) je prečišćena pomoću Chiral-Prep-HPLC. Kolona: Chiralpak IB, 2*25cm, 5um; Mobilna Faza A:Hek--HPLC, Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Brzina protoka: 20 mL/min; Gradijent: 30 B do 30 B za 8 min; 220/254 nm ; RT1:5.20 ; RT2:6.55. Ovo je rezultiralo 32,4 mg (41%) (R) -2-metil-N-(5-(5-metiloksazol-2-il) -2,3-dihidro-lHinden-1-il) izonikotinamida (Jedinjenje 139) kao bela čvrsta materija. LRMS (ES) m/z 334 (M+H).<1>H-NMR: (CD3OD, 300MHz, ppm): δ 8,55-8,53 (1H, d, J = 5,4), 7,88-7,83 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,63-7,61 (1H, d, J = 5,1), 7,43-7,41 (1H, d, J = 7,8), 6,90 (1H, s), 5,71-5,65 (IH, t, J = 7,8), 3,20-3,10 (1H, m), 3,08-2,94 (IH, m), 2,70-2,60 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,15-2,05 (IH, m).
[0290] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 139:
Primer 11
Sinteza jedinjenja 141
1. Sinteza intermedijara 11-2:
[0291]
[0292] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamata (22 g, 75,5 mmol, 1,0 ekviv.) u piridinu (350 mL) je dodat ciklopropankarbonil hlorid (8,7 g, 82,8 mmol, 1,1 ekv.). Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 h, a zatim na 100 °C preko noći. Smeša je zatim ohlađena na s.t., koncentrovana pod sniženim pritiskom, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 15/85) da bi se dobilo 15 g (58%) terc-butil N-[(1R) - 5-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 286 (M+H-56).
2. Sinteza intermedijara 11-3:
[0293]
[0294] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il ]karbamat (2,9 g, 8,4 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (42 mL) je dodat HCl (4M u dioksanu, 21 mL, 10,0 ekviv.). Smeša je mešana preko noći, a talog je sakupljen i osušen da bi se dobilo 2,9 g (1R) -5-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3- dihidro-1H-inden-1-amin dihidrohlorid kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 225 (M+H-17).
3. Sinteza jedinjenja 141:
[0295]
[0296] U rastvor 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-karboksilne kiseline (5 g, 39,1 mmol, 2,3 ekviv.) u DMF (150 mL) dodani su HOAt (6 g, 44,1 mmol, 2,5 ekviv.), EDCI (8 g, 41,7 mmol, 2,5 ekviv.), DIEA (11,3 g, 87,4 mmol, 5,0 ekviv.), i (1R) -5-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin hidrohlorid (4,8 g, 17,3 mmol, 1,0 ekviv). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, zagrevana na 60°C 4 h, ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EA (300 mL), ispran vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod redukovanim pritisak, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH, 95/5) da bi se dobio međuproizvod. Ovaj međuproizvod je zatim razmućen sa smešom heksana i EA (15/1) da bi se dobilo 4,75 g (88%) proizvoda u obliku sive čvrste supstance. Ovo šarža je kombinovana sa prethodnom šaržom (dobije se 6,5 g iz 11,6 g amina). Smeša je rastvorena u DCM (120 mL) i dodat u n-heksan (1.5 L) kap po kap uz mešanje. Talog je sakupljen i osušen da bi se dobilo 10,8 g (R) -N-(5-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -2-metil-2H-tetrazol-5-karboksamid (Jedinjenje 141) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 352 (M+H).<1>H-NMR: (400 MHz, hloroform-d, ppm) δ 7,95 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,78 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,44 ( s, 3H), 3.11 (ddd, J = 16,2, 8,8, 3,8 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 16,2, 8,1 Hz, 1H), 2,75 (dtd, J = 12,0, 7,8, 3,9 Hz, 1H), 2,25 (ddd = 9,6, 7,4, 4,1 Hz, IH), 2,03 (dk, J = 12,9, 8,2 Hz, IH), 1,45 - 1,19 (m, 4H).
[0297] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 141:
Ċ
Ċ
Ċ
Ċ
Primer 12
Sinteza jedinjenja 142
1. Sinteza intermedijara 12-2:
[0298]
[0299] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamata (50,0 g, 172 mmol, 1,00 ekviv.) u dioksanu (500 mL) je dodat 2-metilpropanoil 2-metilpropanoat (28,5 g, 180 mmol, 1,1 ekviv). Smeša je mešana na 60°C tokom 1 h, a zatim na 100°C tokom 6 h, ohlađena na r.t., razblažena sa EA (500 mL), ispran vodom (300 mL) i slanim rastvorom (500 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod redukovanim pritiska i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/9) da bi se dobilo 47 g (79%) terc-butil N-[(1R) -5-[-5-(propan- 2-il) -1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca.
[0301] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-[5-(propan-2-il) -1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H -inden-1-il]karbamat (21,2 g, 61,7 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (400 mL) dodat je hlorovodonik (4 M u dioksanu, 155 mL, 10,0 ekviv.). Smeša je mešana na s.t. preko noći i čvrsta supstanca je sakupljena i osušena da bi se dobilo 16,3 g (83%) (1R) -5-[5-(propan- 2-il) -1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,3-dihidro-lH-inden-1-amin hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca.
3. Sinteza jedinjenja 142:
[0302]
[0303] U rastvor 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-karboksilne kiseline (37,8 g, 295 mmol, 1,5 ekviv.) u DMF (500 mL) dodani su HOAt (40,1 g, 295 mmol, 1,5 ekviv.), EDCI (56,7 g, 296 mmol, 1,50 ekviv.), DIEA (102 g, 785 mmol, 4,0 ekvivalent), i (1R) -5-[5-(propan-2il) -1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,3-dihidro-lH-inden-1-amin hidrohlorid (55,0 g, 197 mmol, 1,0 ekvivalent). Smeša je mešana na 40°C tokom 2 h i kombinovana sa 4 druge serije napravljene po istom postupku (3,6, 35,7, 197 i 197 mmol skale SM amina) za dalju obradu. Kombinovanim rastvorima dodata je voda. Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa još vode i ponovo rastvoren u DCM. Rastvor DCM je ispran sa vodom i zasićenim rastvorom NH4Cl, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 210 g (R) -N-(5-(5-izopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2 ,3-dihidro-1H-inden-1-il) -2-metil-2H-tetrazol-5-karboksamid (Jedinjenje 142) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 354 (M+H).<1>H-NMR: (300 MHz, hloroform-d, ppm) δ 7,97 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,77 (k, J= 7,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 3H), 3,26 (hept, J= 7,0 Hz, 1H), 3,10 (ddd, J= 16,2, 8,7, 3,9 Hz, 1H), 2,97 (dt, J= 16,1, 8,0 Hz, 1H), 2,83-2,65 (m, IH), 2,02 (dt, J = 13,0, 8,1 Hz, IH), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Primer 13
Sinteza Jedinjenja 143
1. Sinteza Intermedijara 13-2:
[0305] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamata (4 g, 13,7 mmol, 1.0 ekviv.) u piridinu (80 mL) dodat je ciklobutankarbonil hlorid (2 g, 16.9 mmol, 1.2 ekviv.). Smeša je zagrevana na 60° C tokom 3 h, a zatim na 100°C preko noći. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod redukovanim pritiskom, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 5/95) da bi se dobilo 3,3 g (68%) terc-butil N-[(1R) -5-(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazola -3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamat kao prljavo bela čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 13-3:
[0306]
[0307] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il ]karbamat (3 g, 8,4 mmol, 1,0 ekviv.) u dihlorometanu (60 mL) dodat je hlorovodonik (4 M u dioksanu, 21 mL, 10,0 ekviv.).Smeša je mešana na s.t. preko noći i talog je sakupljen i osušen da bi se dobilo 2 g (81%) (1R) -5-(5- ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-amin hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca.
3. Sinteza jedinjenja 143:
[0308]
[0309] U rastvor 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-karboksilne kiseline (1,0 g, 7,8 mmol, 1,3 ekviv.) u DMF (100 mL) dodat je (1R) -5-(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-amin hidrohlorid (1,8 g, 6,2 mmol, 1,0 ekviv.), HOAt (1,5 g, 11,0 mmol, 1,8 ekviv.), EDCI (2,1 g, 11,0 mmol, 1,8 ekviv.) i DIEA (4,0 g, 31,0 mmol, 5,0 ekviv). Smeša je mešana 30 min i dodani su EA (100 mL) i voda (100 mL). Vodeni sloj je bio ekstrahovan sa EA (50 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni na C18 koloni sa ACN:H2O (35:65) kao eluentom da bi se dobilo 946 mg (42%) (R) -N-(5 -(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -2-metil-2H-tetrazol-5-karboksamid (Jedinjenje 143) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 366.0 (M+H).<1>H NMR: (300 MHz, metanol-d4, ppm): δ 8,01 - 7,88 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,45 ( s, 3H), 3,97 - 3,79 (m, 1H), 3,26 - 3,09 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 16,1, 8,4 Hz, 1H), 2,75 - 2,45 (m, 5H), 2,32 - 2. m, 3H).
Primer 14
Sinteza jedinjenja 183
[0310]
[0311] U rastvor 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-karboksilne kiseline (5 g, 39,0 mmol, 1,00 ekviv.) u DMF (150 mL) dodani su HOAt (9,6 g, 70,5 mmol, 1,8 ekviv.), EDCI (13,5 g, 70,4 mmol, 1,0 ekviv.), DIEA (19,2 g, 148,2 mmol, 3,80). ekvivalent), i rastvor (1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (9,0 g, 39,0 mmol , 1,0 ekvivalent) u DMF (50 mL). Smeša je mešana na 60 °C tokom 3 h, ohlađena do sobne temperature i sipana u DCM (1 L) I voda (1 L). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (500 mL) pet puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim rastvorom NH4Cl (500 mL) pet puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod redukovanim pritiska i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 2/3) da bi se dobilo 8,7 g (66 %) (R) -N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol- 3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-il) -2-metil-2H-tetrarol-5-karboksamid (Jedinjenje 183) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 340 (M+H).<1>H-NMR:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,58 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 3H), 3,14 - 2,80 (m, 4H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,13 (dk, J = 12,5, 8,7 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Primer 15
Sinteza jedinjenja 184
1. Sinteza intermedijara 15-2:
[0312]
[0313] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-lH-inden-1-il] karbamata (16 g, 54,9 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (300 mL) je dodat propanoil propanoat (8,4 g, 64,5 mmol, 1,2 ekviv.). Smeša je mešana na 105°C tokom 8 h, ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/9) da bi se dobilo 17,5 g (97%) terc-butil N-[(1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1H inden-1-il]karbamata kao bela čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 15-3:
[0314]
[0315] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il ]karbamat (17.6 g, 53,4 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (120 mL) je dodat TFA (24 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovano pod sniženim pritiskom. Smeša je zatim sipana u etanol (50 mL) i vodu (5 mL) i pH je podešen na 12 rastvorom natrijum hidroksida (2 N). Smeša je zatim ekstrahovana sa dihlorometanom (200 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovaniopod sniženim pritiskom da bi se dobilo 11,2 g (1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin kao smeđe ulje.
3. Sinteza jedinjenja 184:
[0316]
15-3 Jedinjenje 184
[0317] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (6,1 g, 48,4 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (300 mL) su dodani dodati DIEA (12,6 g, 97,5 mmol, 2,0 ekviv.), HOAt (19,8 g, 145,8 mmol, 3,0 ekviv.) i EDCI (28 g, 146,1 mmol, 3,0 ekviv). Smeša je mešana 15 minuta i (1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-amin (11.2 g, 48,9 mmol, 1,0 ekviv.) je zatim dodato. Smeša je zatim mešana 3 h, razblažena sa DCM, isprana sa NH4Cl rastvor tri puta, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 74/26) da bi se dobio međuproizvod. Intermedijarni proizvod je usitnjen sa smešom od EA i PE (1/10) da bi se dobilo 14,5 g (88%) (R) -N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro- 1H-inden-1-il) -1-metil- 1H-pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 184) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 338 (M+H).<1>H-NMR: (DMSO, 300MHz, ppm): δ 8,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1H, s), 7,91-7,79 (3H, m), 7,34 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,53 (1H, q, J = 8,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,13-2,81 (4H, m), 2,44 (1H, dd, J = 7,9, 4,7 Hz), 1,95 (1H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Primer 16
Sinteza jedinjenja 196
1. Sinteza intermedijara 16-2:
[0318]
[0319] U rastvor 5-bromopiridin-3-ola (25 g, 144 mmol, 1,0 ekviv.) u vodi (500 mL) dodat je natrijum karbonat (45,9 g, 434 mmol, 3,0 ekv.) i I2(36,6 g, 144 mmol, 1,00 ekviv.) u porcijama tokom 3 h. Smeša je bila mešana 1 h i dovedeno do pH 7 hlorovodonikom (2 N). Dobijeni talog je sakupljen i osušen da se dobije 39 g (91%) 5-bromo-2-jodopiridin-3-ola kao bela čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 16-3:
[0320]
[0321] U rastvor 5-bromo-2-jodopiridin-3-ola (39,5 g, 132 mmol, 1,1 ekviv.) u ACN (600 mL) dodat je kalijum karbonat (54,5 g, 396 mmol, 3,0 ekv.) i BnBr (23,6 g, 138 mmol, 1,05 ekviv.) kap po kap uz mešanje na 0°C. Smeša je mešana na s.t. tokom 5,5 h, ohlađen na 0°C, i ugašen dodavanjem vode u kapima na 0°C. Čvrste materije sakupljene su filtracijom i triturirano sa 5% EA u PE (100 mL) da bi se dobilo 44,4 g (86%) 3-(benziloksi) -5-bromo- 2-jodopiridin kao bela čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 16-4:
[0322]
[0323] U rastvor 3-(benziloksi) -5-bromo-2-jodopiridina (40 g, 103 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (1 L) ohlađen na -20°C. °C je dodat i-PrMgCl.LiCl (1,3 M u THF, 87 mL, 103 mmol, 1,1 ekviv.) kap po kap. Smeša je mešana na -20°C tokom 2 h i dodat je DMF (11,2 g, 154 mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešana 2 h na s.t., ponovo ohlađena do -20 °C, i ugašeno vodenim rastvorom NH4Cl. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EA (500 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su dva puta isprani slanim rastvorom (500 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/10) da bi se dobilo 28 g (93%) 3-(benziloksi) - 5-bromopiridin-2-karbaldehid kao prljavo bela čvrsta supstanca.
4. Sinteza intermedijera 16-5:
[0324]
[0325] U rastvor 3-(benziloksi) -5-bromopiridin-2-karbaldehida (27 g, 92,4 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (600 mL) ohlađen na 0 °C dodat je FeCl3(30 g, 185 mmol, 2.00 ekviv.). Smeša je mešana na s.t. 2 h, sipa se u vodu (1 L), i ekstrahovan sa DCM (500 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (500 mL) tri puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/10) da bi se dobilo 11 g (59%) 5-bromo-3-hidroksipiridin-2-karbaldehida kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
5. Sinteza intermedijara 16-6:
[0326]
[0327] U rastvor 5-bromo-3-hidroksipiridin-2-karbaldehida (11 g, 54,5 mmol, 1,0 ekviv.) u DMSO (200 mL) dodati trimetil(okso) -6-sulfanilijum jodid (30 g, 136 mmol, 2,5 ekviv.) i t-BuOK (15,3 g, 136 mmol, 2,5 ekviv.) u porcijama u trajanju od 20 min. Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h, ohlađeno na 0°C, i ugašen zasićenim rastvorom Rastvor NH4Cl (300 mL) na 0 °C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EA (100 mL) četiri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/3) da bi se dobilo 7,6 g (65%) 6-bromo-2H, 3H-furo[3,2-b]piridin-3-ol kao žuta čvrsta supstanca.
6. Sinteza intermedijera 16-7:
[0328]
[0329] Rastvoru 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-ola (4,1 g, 18,8 mmol, 1,0 ekviv.) u toluenu (85 mL) ohlađen na 0 °C dodavani su DPPA (5,7 g, 20,6 mmol, 1,1 ekviv.) i DBU (3,1 g, 20,6 mmol, 1,1 ekviv.) kap po kap tokom perioda od 20 min. Posle mešanja na s.t. tokom 1 h, dobijeni rastvor je razblažen sa EA (150 mL), isprano vodom (100 mL) dva puta i slanim rastvorom (100 mL), osušeno preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćeno pomoću hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/9) da se dobije 1,6 g (35%) 3-azido-6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridina kao bezbojno ulje.
7. Sinteza intermedijara 16-8:
[0330]
[0331] U rastvor 3-azido-6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridina (1,0 g, 4,2 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (22 mL) su dodani dodat PPh3 (1,3 g, 5,0 mmol, 1,2 ekviv.) i rastvor kalijum hidroksida (583 mg, 10,4 mmol, 2,5 ekviv.) u vodi (5,5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim na 55°C tokom 4 h, ohlađena do sobne temperature i razblažena natrijum hidroksidom (2N, 20 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EA (50 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA) da se dobije 1,0 g 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-amina kao žuto ulje.
8. Sinteza intermedijera 16-9:
[0332]
[0333] U rastvor 2-metilpiridin-4-karboksilne kiseline (306 mg, 2,3 mmol, 1,3 ekviv.) u DMF (5 mL) je dodat HATU (981 mg, 2,6 mmol, 1,5 ekviv.) i DIEA (666 mg, 5,2 mmol, 3,0 ekviv.). Smeša je prethodno mešana 5 min Dodat je 6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-amin (370 mg, 1.7 mmol, 1.0 ekviv.). Smeša je zatim mešana za 2 h i sipano u EA i vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (100 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom, i prečišćen pomoću Prep-TLC (MeOH/DCM, 1/10) da bi se dobilo 440 mg (77%) N-[6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]- 2- metilpiridin-4-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca.
9. Sinteza intermedijera 16-10:
[0334]
[0335] U rastvor N-[6-bromo-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4-karboksamida (700 mg, 2,1 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (20 mL) dodato je Zn(CN)2(243 mg, 2,1 mmol, 1,0 ekviv.) i Pd(PPh3)4(242 mg, 0,2 mmol, 0,1) ekviv). Smeša je mešana na 110 °C preko noći, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EA (80 mL), isprana vodom (40 mL) dva puta i slanim rastvorom (40 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen pomoću hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM, 1/15) da bi se dobilo 400 mg (68%) N-[6-cijano-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4-karboksamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
10. Sinteza intermedijera 16-11:
[0336]
[0337] U rastvor N-[6-cijano-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4-karboksamida (50 mg, 0,18 mmol, 1,00 ekviv.) u etanolu (5 mL) dodat je NH2OH.HCl (25 mg, 0,36 mmol, 2,3 ekviv.) i TEA (55 mg, 0,54 mmol, 3,05 ekviv). Smeša je mešana na 75 °C tokom 2 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 50 mg N-[6-(Nhidroksikarbamimidoil)-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2- metilpiridin-4-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca.
11. Sinteza intermedijara 16-12:
[0338]
[0339] U rastvor N-[6-(N-hidroksikarbamimidoil) -2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin-4-karboksamida (300 mg, 0,96 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (10 mL) je dodat 2,2-difluoroacetil 2,2-difluoroacetat (416 mg, 2,39 mmol, 2,5 ekviv.). Smeša je mešana na 60 °C tokom 1,5 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću Flash-Prep-HPLC sa sledećim uslovima: (CombiFlash-1): Kolona, C18 silika gel; mobilna faza, voda (0,5% NH4HCO3)/ACN=95/5 povećanje u vodu (0,5% NH4HCO3)/ACN=75/25 u roku od 10 min; Detektor, UV 254 nm. Ovo prečišćavanjem je dobijeno 120 mg (30%) N-[6-[5-(difluorometil) -1,2,4-oksadiazol-3-il]-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3- il]-2- metilpiridin-4-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 374 (M+H).<1>H-NMR: (400 MHz, metanol-d4, ppm): δ 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H ), 7,24 (t, J = 51,8 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 9,2, 5,7 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).
12. Sinteza jedinjenja 196:
[0340]
[0341] N-[6-[5-(difluorometil) -1,2,4-oksadiazol-3-il]-2H,3H-furo[3,2-b]piridin-3-il]-2-metilpiridin -4-karboksamid (90 mg, 0,24 mmol, 1,00 ekviv.) je prečišćen pomoću Chiral-Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (Prep-HPLC-009): Stub, CHIRALPAK IA, 2,12* 15cm, 5 mm; mobilna faza, heksan i etanol (držati 50,0% etanola za 13 min); Detektor, UV 220/254nm. Ovo prečišćavanje je dovelo do 37,4 mg (42%) (S)-N-(6-(5-(difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-3-il)-2 metilizonikotinamid (Jedinjenje 196) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 374 (M+H).<1>H - NMR: (400 MHz, metanol-d4, ppm): δ 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz , 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,69 (s, IH), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,24 (t, J = 51,8 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 9,2, 5,7 Hz, IH), 5,05 (t, J = 9,6 Hz, IH), 4,60 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, IH), 2,59 (s, 3H).
[0342] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analogno metodama opisanim za Jedinjenje 196:
Primer 17
Sinteza Jedinjenja 217
1. Sinteza intermedijara 17-2:
[0343]
[0344] Rastvor 2,2-difluoroacetonitrila (25 g, 325 mmol, 1,00 ekviv.) u etanolu (100 mL) ohlađen je na -10 °C. dodat NH2OH (23 g, 349 mmol, 1.1 ekviv., 50% tež. u vodi). Smeša je mešana na s.t. preko noći, koncentrisano pod sniženim pritiskom, i dva puta azeotropiran sa THF da bi se dobilo 37 g (Z) -2,2-difluoro-N'-hidroksi acetimidamida kao zelena tečnost.
2. Sinteza intermedijara 17-3:
[0345]
[0346] U rastvor (1R) -1-[[(terc-butoksi)karbonil]amino]-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksilne kiseline (2,0 g, 7,2 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (20 mL) dodato je DIEA (2,8 g, 21,7 mmol, 3,0 ekviv.), HATU (4,11 g, 10,8 mmol, 1,50 ekviv.) i (Z) -2,2-difluoro-N'-hidroksiacetimidamid (2,38 g, 21,6 mmol, 3,0 ekviv.). Smeša je mešana 2h i izlivena u zasićeni rastvor NH4CI (200 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (200 mL) dva puta. Kombinovano organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 3/2) do dati 2,52 g (95%) terc-butil N-[(1R) -5-[[(1Z) -2,2-difluoro-1-(hidroksiimino)etil]karbamoil]-2,3-dihidro-1H- inden-1- il]karbamat kao smeđa čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 17-4:
[0347]
[0348] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-[[(1Z) -2,2-difluoro-l-(hidroksiimino)etil]karbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden 1il]karbamat (1,53 g, 4,1 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (70 mL) je dodat TBAF (1 M u THF, 8,3 mL, 2,0 ekviv.). Smeša je mešana na 60°C preko noći, ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena silika gelom hromatografijom (EA/PE, 1/3) da bi se dobilo 490 mg (33%) terc-butil N-[(1R)-5-[3-(difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5il]-2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamat kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca.
4. Sinteza intermedijera 17-5:
[0349]
[0350] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-[3-(difluorometil) -1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il]karbamat (490 mg, 1.4 mmol, 1.0 ekviv.) u DCM (5 mL) je dodat TFA (1 mL). Smeša je mešana 1 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ponovo rastvoren u THF i vodi. pH rastvora je podešen na 12 sa NaOH (2N) i ekstrahovan sa EA četiri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 500 mg (1R) -5-[3-(difluorometil) -1,2,4-oksadiazol-5il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina kao zeleno ulje.
5. Sinteza jedinjenja 217
[0351]
17-5 37% Jedinjenje 217
[0352] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (30 mg, 0,24 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (4 mL) su dodani dodati DIEA (62 mg, 0,48 mmol, 2,00 ekviv.), EDCI (138 mg, 0,72 mmol, 3,00 ekviv.) i HOAt (98 mg, 0,72 mmol, 3,00 ekvivalent). Smeša je mešana 5 min i (1R) -5-[3-(difluorometil) -1,2,4-oksadiazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-inden- Dodan je 1-amin (60 mg, 0,24 mmol, 1,0 ekviv.). Smeša je mešana 1 h, filtrirana da bi se uklonio čvrst talog i prečišćena Prep-HPLC uz sledeće uslove: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, Xbridge Shield RP18 OBD kolona, 5 mm ,19*150mm; mobilna faza, voda (0,05% NH3H2O) i ACN (35,0% ACN do 55,0% za 8 min); Detektor, UV 220nm. Ovo prečišćavanje je dalo 31,4 mg (37%) (R) -N-(5-(3-(difluorometil) -1,2,4-oksadiazol-5-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 217) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 360 (M+H).<1>H-NMR: (CD3OD, 300 MHz, d ppm): δ 8,10-8,07 (2H, m), 7,56-7,48 (2H, m), 7,25-6,90 (1H, t, J = 52,2), 6,84 (1H, s), 5,72-5,67 (1H, t, J = 8,1), 4,19 (3H, s), 3,25-3,10 (1H, m), 3,07-2,99 (1H, m), 2,75-2,59 (1 H, m), 2,21-2,02 (1 H, m).
[0353] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 217:
Primer 18
Sinteza jedinjenja 222
1. Sinteza intermedijara 18-2:
[0354]
[0355] Rastvor 6-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ona (100 g, 666,7 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (2,5 L) je dodat piridin (158 g, 2,0 mol, 3,0 ekviv.). Smeša je ohlađena na -10 °C i rastvor (trifluorometan)sulfonila trifluorometansulfonat (300 g, 1.1 mol, 1.6 ekviv.) u DCM (0.5 L) je dodat u kapima tokom perioda od 2 h. Smeša je zatim mešana na 0-4 °C tokom 3 h, ugašena vodom (1 L) i ekstrahovana dihlorometanom (300 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su dva puta isprani limunskom kiselinom (1N, 500 mL), zasićenim natrijum bikarbonatom (500 mL) i slanim rastvorom (500 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 194,5 g 3-okso-2,3-dihidro-1-benzofuran-G-il trifluorometansulfonata kao crne čvrste supstance. Korišćena je crna čvrsta materija za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LRMS (ES) m/z 285 (M+H).
2. Sinteza intermedijara 18-3:
[0356]
[0357] Mravlja kiselina (107.3 g, 2.3 mol, 3.5 ekviv.) u RB balon ohlađena na 0 °C dodata je u kapima TEA (76 g, 751.1 mmol, 2.3 ekviv.) uz mešanje tokom 30 min. Ovoj smeši je dodat rastvor 3-okso-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il trifluorometansulfonata (194,5 g, 666,7 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (4 L) i (S,S)-N -(p-toluensulfonil)-1-2-difeniletandiamin(hloro)(p-cimen)rutenijum(II) (6,45 g, 10,1 mmol, 0,015 ekviv.). Smeša je mešana preko noći i dodata je dodatna količina (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1-2-difeniletandiamin(hloro)(p-cimen)rutenijum(II) (2 g, 3,2 mmol, 0,05 ekv. ) je dodat. Smeša je mešana još 1 dan, sipana u vodu, mešana 30 min, i filtrirana da bi se uklonio čvrsti nusprodukt. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (1 L) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 L), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 208 g (3R) -3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il trifluorometansulfonat kao tamno braon ulje. Tamno braon ulje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (ES) m/z 267 (M+H).
3. Sinteza intermedijara 18-4:
[0358]
[0359] U rastvor (3R) -3-hidroksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il trifluorometansulfonata (208 g, 665,5 mmol, 1,0 ekviv.) u toluenu (2,5 L) ohlađenom na 0 °C dodato je DPPA (228,8 g, 831,9 mmol, 1,25 ekviv.) i DBU (151,7 g, 998,249 mmol, 1,50 ekviv.) ukapavanjem tokom perioda od 50 min. Smeša je mešana preko noći, sipana u EA (2 L) i vode (1 L), mešano 30 min, i ekstrahovano sa EA (500 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su bili isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćeno silicijum dioksidom gel hromatografija (EA/PE, 5/95) da bi se dobilo 162 g (3S) -3-azido-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il trifluorometansulfonata kao žuto ulje.
4. Sinteza intermedijera 18-5:
[0360]
[0361] U rastvor (3S) -3-azido-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il trifluorometansulfonata (162,4 g, 525,2 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (1,5 L) je polako dodat PPh3(165,2 g, 629,9 mmol, 1,2 ekv.). Smeša je mešana 30 min, sipa u vodu (300 mL), zagreva se na 50°C 4 h, razblaži sa EA (800 mL), opere vodom (300 mL) tri puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovano pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 338,5 g (3S) -3-amino-2,3- dihidro-1-benzofuran-6-il trifluorometansulfonat kao tamno crveno ulje, koje je korišćeno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanje. LRMS (ES) m/z 267 (M+H-17).
5. Sinteza intermedijera 18-6:
[0362]
[0363] U rastvor (3S) -3-amino-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il trifluorometansulfonata (338 g, tamno crveno ulje iz prethodni korak, 0,52 mol, 1,0 ekviv.) u DCM (3 L) ohlađen na 0°C je dodat TEA (158 g, 1,6 mol, 3,0 ekviv.) I rastvor Boc2O (228 g, 1,0 mol, 2,0 ekviv.) u DCM (500 mL) kap po kap. Smeša je mešana na s.t. preko noći, ispran vodom (2 L) dva puta, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/PE, 4/6) da bi se dobilo 101,2 g terc-butil N-[(3S)) -6-[(trifluorometan)sulfoniloksi]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 328 (M+H-56).
6. Sinteza intermedijara 18-7:
[0364]
[0365] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-[(trifluorometan)sulfoniloksi]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (62,3 g, 162,5 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (620 mL) je dodat K4Fe(CN)6,3H2O (34,3 g, 81,3 mmol, 0,5 ekviv.), 2. Generation KSPhos Precatalist (1,9 g, 2,4 mmol, 0,015 ekviv.), X-Phos (1,2 g, 2,4 mmol, 0,015 ekviv.), KOAc (31,9 g, 325,0 mmol, 2,0 ekviv.) i voda (620 mL) pod azotom. Smeša je mešana na 100 °C tokom 4 h, ohlađena na s.t., I u kombinaciji sa drugim serijama (ukupno 100 g triflata SM). Dobijeni rastvor je sipan u EA (1 L) i slani rastvor (500 mL) i čvrste materije su uklonjene filtracijom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (600 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (600 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 15/85) da bi se dobio međuproizvod. Intermedijerni proizvod je prečišćen mešavinom EtOH i vode (3/2) da bi se dobilo 45 g (23% u 6 koraka) terc-butil N-[(3S)-6-cijano-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il]karbamata kao bela čvrsta supstanca a nakon filtriranja i sušenja. LRMS (ES) m/z 261 (M+H). Chiral_SFC: 98,6% ee., CHIRALPAK AD-H (4,6*100mm,5um),
7. Sinteza intermedijara 18-8:
[0366]
[0367] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-cijano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (11 g, 42,3 mmol, 1,0 ekviv.) u etanolu (240 mL) dodaju se hidroksilamin hidrohlorid (5,8 g, 84,0 mmol, 2,0 ekviv.) i TEA (10,7 g, 105,7 mmol, 2,5 ekviv.). Smeša je mešana na 55°C tokom 4 h, ohlađena do sobne temperature, kombinovana sa prethodnom šaržom (300 mg, 1,2 mmol nitrila SM) i koncentrovano pod sniženim pritiskom. Smeša je rastvorena u EA (500 mL), ispran dva puta vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovano pod smanjenog pritiska da bi se dobilo 12,8 g terc-butil N-[(3S)-6-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata kao čvrste supstance. Beli čvrsti proizvod je direktno korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LRMS (ES) m/z 294 (M+H).
8. Sinteza intermedijera 18-9:
[0368]
[0369] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (16 g, 54,6 mmol, 1,0 ekviv.) u piridinu (200 mL) dodat je ciklopropankarbonil hlorid (6,3 g, 59,8 mmol, 1,1 ekviv.). Smeša je mešana na 100°C tokom 2 h, ohlađena na s.t., koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u EA (500 mL), i sipa se u zasićeni rastvor NH4CI (500 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (500 mL) četiri puta a kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom NH4Cl (500 mL) četiri puta, osušeni preko anhidrovanog natrijuma sulfat, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/3) da bi se dobilo 17 g (91%) terc-butil N-[(3S)-6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamat kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 288 (M+H-56).
9. Sinteza intermedijera 18-10:
[0370]
[0371] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (17 g, 49,5 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (500 mL) dodat je hlorovodonik (4M u dioksanu, 125 mL, 10,0 ekviv). Smeša je mešana na s.t. preko noći i razblažen mešavinom EA i PE (1,1 L, 1/10). Čvrste materije su bile sakupljene i osušene da bi se dobilo 13,5 g (97%) (3S) -6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amina hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 227 (M+H-17).
10. Sinteza jedinjenja 222:
[0372]
[0373] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (8,2 g, 64,9 mmol, 1,3 ekviv.) u DMF (200 mL) se dodaju dodat (3S) -6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amin hidrohlorid (14 g, 50,1 mmol, 1,0 ekviv.), HOAt (10,9 g, 79,9 mmol, 1,6 ekviv.), EDCI (15,4 g, 80,1 mmol, 1,6 ekviv.) i DIEA (32,3 g, 249,5 mmol, 5,0 ekvivalent). Smeša je mešana na s.t. preko noći i sipana u DCM (200 mL) i vodu (200 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (200 mL) pet puta. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NH4CI rastvor (200 mL) šest puta, osušeno iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i trituriran sa ACN da bi se dobilo 12,2 g (69%) (S) -N-(6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidrobenzofuran-3-il) -1 -metil- 1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 222) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 352 (M+H).1H NMR: (300 MHz, DMSOd6, ppm) δ 9,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,82 (td, J = 8,3, 5,1 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 9,7, 5,2 Hz, IH), 4,10 (s, 3H), 2,41 (tt, J = 8,2, 4,8 Hz, IH), 1,35 - 1,25 (m, 2H), 1,25 - 1,15 (m, 2H).
[0374] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 222:
nastavak
nastavak
Primer 19
Sinteza jedinjenja 228
1. Sinteza intermedijara 19-2:
[0375]
[0376] U rastvor terc-butil N-[6-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (3 g, 10,2 mmol, 1.0 ekviv.) u dioksanu (30 mL) dodat je propanoil propanoat (2.7 g, 20.5 mmol, 2.0 ekviv.). Smeša je bila mešano na 80 °C tokom 7 h, ohlađeno na sobnu temperaturu i sipano u EA (100 mL) i vodu (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod smanjenim pritiskom, i prečišćeno hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/3) da bi se dobilo 1,9 g (56%) terc-butil N-[6-(5-etil- 1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamat kao prljavo bela čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 19-3:
[0377]
[0378] U rastvor terc-butil N-[6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (1.9 g, 5,7 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (30 mL) je dodat TFA (5 mL). Smeša je mešana 1 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom i rastvorena u vodi (100 mL). pH smeše je zatim podešen na 7 sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (100 mL), dva puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovano pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1,3 g (98%) 6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro- 1-benzofuran-3-amina kao smeđe ulje.
3. Sinteza intermedijara 19-4:
[0379]
[0380] U rastvor 6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amina (100 mg, 0,4 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (10 mL) dodata je 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina (54,5 mg, 0,4 mmol, 1,0 ekviv.), HOAt (176,6 mg, 1,0 mmol, 3,0 ekviv.), EDCI (249 mg, 1,3 mmol, 3,0 ekviv.) i DIEA (112 mg, 0,9 mmol, 2,0 ekv.). Smeša je mešana 2 h i prečišćena direktno pomoću Prep-HPLC uz sledeće uslove: (2#-AnalizaHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5 um, 19 k 150 mm; mobilna faza, voda (0,05% NH3H2O) i ACN (30,0% ACN do 50,0% za 8 min); Detektor, UV 220nm. Ovo prečišćavanje je dalo 90 mg (61%) N-[6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1- metil-1H-pirazol-5-karboksamida kao bela čvrsta supstanca.
4. Sinteza jedinjenja 228:
[0381]
[0382] N-[6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-metil-1H-pirazol-5 -karboksamid (80 mg, 0,2 mmol, 1,0 ekviv.) je prečišćen pomoću Chiral-Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (Prep-HPLC-009): Kolona, CHIRAL ART Celulose-SB, 250*20mmI.D.; mobilna faza, heks i etanol (držati 50,0% etanola za 9 min); Detektor, UV 254/220nm. Ovo prečišćavanje je dalo 32,7 mg (41%) (S) -N-(6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidrobenzofuran- 3-il) -1-metil-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 228) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 340 (M+H).<1>H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 ( dd, J = 13,0, 1,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,78 (td, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 9,8, 5,3 Hz, IH), 4,05 (s, 3H), 2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Primer 20
Sinteza jedinjenja 236
1. Sinteza intermedijara 20-2:
[0383]
[0384] U rastvor terc-butil N-[6-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (3 g, 10,2 mmol, 1,0 ekviv.) u piridinu (50 mL) dodat je ciklopropankarbonil hlorid (1,3 g, 12,4 mmol, 1,2 ekviv.) pod azot. Smeša je mešana na 100 °C tokom 6 h, ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/9) da se dobije 1,47 g (42%) terc-butil N-[6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3 - dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 20-3:
[0385]
[0386] U rastvor terc-butil N-[6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (1,47 g, 4,3 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (25 mL) je dodat TFA (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a zatim ohlađen na 0°C. pH smeše je zatim podešen na 9 sa zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovan etil acetatom (50 mL) pet puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1 g 6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran- 3-amin kao prljavo bela čvrsta supstanca. Sivobela čvrsta supstanca je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
3. Sinteza intermedijara 20-4:
[0388] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (78 mg, 0,6 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (4 mL) su dodat HOAt (101 mg, 0,7 mmol, 1,2 ekviv.), EDCI (142 mg, 0,7 mmol, 1,2 ekviv.), DIEA (160 mg, 1,2 mmol, 2,0 ekviv.), i 6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amin (150 mg, 0,6 mmol, 1,0 ekv.). Smeša je mešana na s.t. preko noći i prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (CombiFlash-1): Kolona, C18 silika gel; mobilna faza, H2O (0,5% NH4HCO3)/ACN=90/10 povećava se na H2O (0,5% NH4HCO3)/ACN=70/30 unutar 15 min; Detektor, UV 254 nm. Ovo prečišćavanje je dovelo do 120 mg N-[6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3- dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 352 (M+H).<1>H-NMR: (400 MHz, Metanol-d4, ppm): δ 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 9,9, 8,6 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,32 (tt, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 1,29 (dt, J = 7,7, 2,6 Hz, 2H), 1,25 (dt, J = 5,1, 3,0 Hz, 2H), 1,25 (dt, J = 5,1, 3,0 Hz, 2H). ).
[0389]
[0390] N-[6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4 -karboksamid (90 mg, 0,3 mmol, 1,0 ekviv.) je prečišćen pomoću Chiral-Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (Prep-HPLC-009): Kolona, Chiralpak IA, 2*25 cm, 5 mm; mobilna faza, Hek- i etanol- (drži 50,0% etanola-za 15 min); Detektor, UV 220/254 nm, Rt= 1,569 min. Ovo je rezultiralo sa 37,8 mg (42%) (S)-N-(6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-metil-1H-pirarol-4-karboksamid (Jedinjenje 236) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 352 (M+H).<1>H-NMR: (400 MHz, metanol-d4, ppm): δ 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 9,9, 8,6 Hz, 1H) , 4,44 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,32 (tt, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 1,29 (dt, J = 7,7, 2,6 Hz, 2H), 1,25 (dt, J = 5,1, 3,0 Hz, 2H).
Primer 21
Sinteza jedinjenja 238
1. Sinteza intermedijara 21-2:
[0392] U rastvor terc-butil N-[(3S)-6-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (24.7 g, 84,2 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (700 mL) dodat je propanoil propanoat (16,4 g, 126,0 mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h, razblažena sa EA (500 mL), isprana vodom (200 mL), osušena preko anhidroznog natrijuma sulfat, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 7/93) da bi se dobilo 18,4 g (66%) terc-butil N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata kao beli prah.
2. Sinteza intermedijara 21-3:
[0393]
[0394] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il ]karbamat (16,3 g, 49,2 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (350 mL) dodat je hlorovodonik (4 M u dioksanu, 122 mL). Smeša je mešana na s.t. preko noći i razblažena sa PE (100 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena da bi se dobilo 13,0 g (3S) -6-(5- etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amin hidrohloridna so kao prljavobela čvrsta supstanca.
3. Sinteza jedinjenja 238:
[0395]
21-3 Jedinjenje 238
[0396] U rastvor (3S) -6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amin hidrohlorid soli (9.0 g, 33,6 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (200 mL) dodat je HOAt (5,5 g, 40,4 mmol, 1,2 ekviv.), DIEA (13,0 g, 100,6 mmol, 3,0 ekviv.), EDCI (7,7 g, 40,2 mmol, 1,2 ekv.) i 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (4,4 g, 34,9 mmol, 1,04 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena sa EA (300 mL), isprana vodom (200 mL) tri puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod iz gornji postupak je kombinovan sa prethodnom šaržom (2,4 g amina SM) i prečišćen sa DCM/PE da bi se dobilo 12,0 g (S) -N-(6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidrobenzofuran-3-il) -1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid ( Compound 238) kao bela čvrsta supstanca nakon filtriranja i sušenja. LRMS (ES) m/z 340 (M+H).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,76 (td, J = 8,3, 5,3 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,7, 5,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H ), 2,99 (k, J= 7,5 Hz, 2H), 1,32 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
Primer 22
Sinteza jedinjenja 253
1. Sinteza intermedijara 22-2:
[0397]
[0398] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (2 g, 6,4 mmol, 1,0 ekv.) u THF (30 mL) ohlađen na -78°C dodat je MeLi (4,8 mL, 1,6 M) kap po kap na -78°C pod argonom. Smeša je mešana na -78 C tokom 15 min i n-BuLi (5,2 mL, 2,5 M) je dodat u kapima. Smeša je zatim mešana 1 h na -78°C I DMF (1,43 g, 19,2 mmol, 3,0 ekviv.) je dodat u kapima. Rastvor je mešan 1 h na -78 °C, ugašen sa a zasićeni rastvor NH4Cl (5 mL) i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/10) da bi se dobilo 1,5 g (90%) terc-butil N-[(1R) -5-formil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata kao žutog čvrsta.
2. Sinteza intermedijara 22-3:
[0399]
[0400] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-formil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (1,6 g, 6,1 mmol, 1,0 ekv.) u smešu etanola i piridina (21 mL, 2/1) je dodat NH2OH.HCl (509 mg, 1.2 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1,7 g terc-butil N-[(1R) -5-[(1E) -(hidroksiimino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il]karbamat kao bela čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 22-4:
[0402] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-[(1E) -(hidroksiimino)metil]-2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamata (1,7 g, 6,1 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (15 mL) je dodat NCS (977 mg, 7,3 mmol, 1,2 ekviv.). Smeša je mešana na s.t. preko noći, razblaženo sa EA (50 mL), ispran zasićenim rastvorom NH4Cl (50 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum-a sulfata, i koncentrovano pod vakuumom da bi se dobilo 1,8 g (95%) terc-butil N-[(1R)-5-[(1Z) -hloro(hidroksiimino)metil]- 2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata kao smeđe ulje.
4. Sinteza intermedijara 22-5:
[0403]
[0404] U rastvor 2-bromobut-1-ena (2 g, 14,8 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (30 mL) dodat je terc-butil N-[(1R)-5-[(1Z) -hloro(hidroksiimino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat (955 mg, 3,1 mmol, 1,1 ekv.) i TEA (1,3) g, 12,9 mmol, 2,1 ekviv.). Smeša je mešana na s.t. 1 h, zagrevan na 60°C 5 h, ohlađen na s.t., razblažen sa EA (200 mL), ispran zasićenim rastvorom NH4Cl (100 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/10) da bi se dobilo 1,1 g (23%) terc-butil N-[(1R) -5-(5-etil-1,2-oksazol-3il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata kao žute čvrste supstance.
5. Sinteza intermedijara 22-6:
[0405]
[0406] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(5-etil-1,2-oksazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (1,08 g, 3,3 mmol, 1.0 ekviv.) u DCM (15 ml) dodata je hlorovodonična kiselina (4 M u dioksanu, 15 mL, 18.2 ekviv.). Smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 2 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 870 mg (1R) -5-(5-etil-1,2-oksazol-3-il) -2,3- dihidro-1H-inden-1-amin hidrohlorid kao prljavo bela čvrsta supstanca.
6. Sinteza jedinjenja 253:
[0407]
22-6 Jedinjenje 253
[0408] U rastvor (1R) -5-(5-etil-1,2-oksaaol-3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-amin hidrohlorida (625 mg, 2,4 mmol, 1,0 ekviv) u DMF (20 mL) dodata je 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-karboksilna kiselina (606 mg, 4,7 mmol, 2,0).ekvivalent), EDCI (909 mg, 4,7 mmol, 2,0 ekviv.), HOAt (643 mg, 4,7 mmol, 2,0 ekviv.) i DIEA (1,53 g, 11,9 mmol, 5,0 ekviv). Smeša je mešana na s.t. 2 h, zagrevano na 60°C 2 h, ohlađeno na sobnoj temperaturi i sipano u EA (100 mL) I voda (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (100 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su bili isprani zasićenim rastvorom NH4Cl (50 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod redukovanim pritisak, i prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (IntelFlash-1): Kolona, C18 silika gel; mobilni faza, ACN/H2O=1:3 se povećava na ACN/H2O=1:2 u roku od 10 min; Detektor, UV 254 nm. Ovo pročišćavanje je rezultiralo 758 mg (82%) (R) -N-(5-(5-etilizoksazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -2-metil-2H-tetrazol-5-karboksamid (Jedinjenje 253) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 338 (M+H).<1>H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,59 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 1H), 5,56 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 4,41 (s, 3H ), 3,04 (ddd, J = 16,0, 8,9, 3,3 Hz, 1H), 2,96 - 2,69 (m, 3H), 2,41 (td, J = 8,1, 3,6 Hz, 1H), 2,21 - 2,01 (m, 1H), 1,23 (t, J = 8,1, 3,6 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 16,0, 8,9, 3,3 Hz, 1H), 7,6 Hz, 3H).
[0409] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno metodi opisanoj za Jedinjenje 253:
Primer 23
Sinteza jedinjenja 414
[0410]
22-6 Jedinjenje 414
[0411] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (166 mg, 1,3 mmol, 1,7 ekviv.) u DMF (4 mL) su dodati DIEA (566 mg, 4,4 mmol, 5,8 ekviv.), EDCI (337 mg, 1,7 mmol, 2,3 ekviv.) i HOAt (238 mg, 1,8 mmol, 2,3 ekviv). Smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi i (1R) -5-(5-etil-1,2-oksazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden- Dodat je 1-amin hlorovodonik (200 mg, 0,8 mmol, 1,00 ekviv.). Smeša je zatim mešana 2 h u prostoriji temperaturu i filtriran da bi se uklonile čvrste materije. Filtrat je prečišćen Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (2#- AnalizaHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5um,19*150mm; mobilna faza, Voda (10MMOL/L NH4HCO3) i ACN (38,0% ACN do 52,0% za 8 min); Detektor, UV 254nm. Ovo pročišćavanje dalo je 111,4 mg (38%) (R)-N-(5-(5-etilizoksazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 414) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 337 (M+H).<1>H-NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7,76-7,63 (m, 2H), 7,49-7,34 (m, 2H), 6,81 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,64 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,17 (d, J=1,1 Hz, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,91-2,77 (m, 2H ), 2,71-2,54 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,35 (t, J=7,6 Hz, 3H).
[0412] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 414:
Primer 24
Sinteza jedinjenja 261
1. Sinteza intermedijara 23-2:
[0413]
[0414] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-bromo-2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamata (10 g, 32,2 mmol, 1,0 ekv.) u THF (300 mL) ohlađenom na -78 °C dodat je MeLi (30,1 mL, 1,6 M, 1,5 ekviv.) kap po kap. Smeša je mešana na -78°C tokom 10 min i n-BuLi (25,7 mL, 2,5 M, 2,0 ekviv.) je dodat u kapima na -78 °C. Smeša je mešana tokom jedne dodatni sat na -78 °C i dodat je suvi led (30 g). Smeša je zatim mešana 30 min na -78 °C i ugašena dodavanjem zasićenog rastvora NH4Cl (30 mL) na -78 °C polako. Dobijeni rastvor je zagrejan do sobne temperature i izvučeno sa EA (400 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom i triturisani sa smešom EA, PE i etil etra (1/20/10) da bi se dobilo 6,2 g (70%) (1R) -1-[[(terc-butoksi)karbonil]amino]-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksilne kiseline kao bela čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 23-3:
[0415]
[0416] U rastvor (1R) -1-[[(terc-butoksi)karbonil]amino]-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksilne kiseline (1,5 g, 5,4 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (20 mL) su dodati DIEA (2,1 g, 16,3 mmol, 3,0 ekviv.) i HATU (3,1 g, 8,2 mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešana 5 min i dodat je (Z) -N-idroksicikloprop-1-karboksimidamid (542 mg, 5.4 mmol, 1.0 ekviv.). Smeša je zatim mešana 2 h, razblažena sa DCM (200 mL), isprana zasićenim rastvorom NH4Cl (200 mL) tri puta. puta, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćeno hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 14/86) da bi se dobilo 800 mg (41%) terc-bulil-N-[(1R)-5-[[(1Z)-ciklopropil(hidroksiimino)metil]karbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] karbamata kao prljavo bela čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 23-4:
[0417]
[0418] Rastvor terc-butil N-[(1R) -5-[[(1Z) -ciklopropil(hidroksiimino)metil]karbamoil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat (680 mg, 1,9 mmol, 1,0 ekviv.) u toluenu (10 mL) je zagrevan na 100°C preko noći, ohlađen na sobnu temperaturu, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/9) da bi se dobilo 540 mg (84%) terc-butila N-[(1R) -5-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamata kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
4. Sinteza intermedijara 23-5:
[0419]
[0420] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il] karbamat (490 mg, 1.4 mmol, 1.0 ekviv.) u DCM (5 mL) dodat je hlorovodonik (4 M u dioksanu, 10 mL). Smeša je bila mešana preko noći i koncentrovano da bi se dobilo 660 mg (1R)-5-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-amin hidrohloridna so kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
5. Sinteza jedinjenja 261:
[0421]
23-5 Jedinjenje 261
[0422] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (26 mg, 0,2 mmol, 1,2 ekviv.) u DMF (4 mL) su dodani dodat je DIEA (80 mg, 0,62 mmol, 3,50 ekviv.), HOAt (60 mg, 0,4 mmol, 2,3 ekviv.) i EDCI (84 mg, 0,4 mmol, 2,3 ekviv). Smeša je mešana 5 min i (1R) -5-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-amin dodata je hidrohloridna so (50 mg, 0,2 mmol, 1,0 ekviv.). Smeša je zatim mešana 2 h i prečišćena pomoću Flash- Prep-HPLC sa sledećim uslovima: (CombiFlash-1): Kolona, C18 silika gel; mobilna faza, ACN/H2O (0,05% NH4HCO3); Detektor, UV 254 nm. Ovo prečišćavanje je dalo 20,8 mg (33%) (R) -N-(5-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol- 5-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -1-metil-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 261) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 350 (M+H).<1>H-NMR: (CD3OD, 300MHz, ppm): δ 7,99-7,88 (2H, m), 7,49-7,39 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 2,2 Hz),5,63 (1H, t, J = 8,1 Hz), 4,14 (3H, s), 3,20-2,88 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,08 (2H, m), 1,07 (4H, m).
[0423] Sledeća jednjenja su pripremljena metodama analogno metodi opisanoj za Jedinjenje 261:
Primer 25
Sinteza jedinjenja 372
1. Sinteza intermedijara 24-2:
[0424]
[0425] U rastvor (1R) -5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin hidrohlorida (3,0 g, 12,1 mmol, 1,00 ekviv.) u DMF (60 mL) dodata je 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina (1,65 g, 13,1 mmol, 1,08 ekviv.), HOAt (2,5 g, 18,37 mmol, 1,52 ekviv.), EDCI (3,5 g, 18,3 mmol, 1,51 ekv.) i DIEA (6,3 g, 48,8 mmol, 4,04 ekv.). Smeša je mešana na r.t. preko noći, razblažen sa EA (200 mL), isprano vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušeno preko anhidrovanog natrijuma sulfata, koncentrovano pod vakuumom i prečišćeno hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 19/81) da bi se dobila čvrsta supstanca, koja je trituriran sa PE da bi se dobilo 2,67 g (69%) N-[(1R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamid kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 320 (M+H). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 320322
2. Sinteza jedinjenja 372:
[0427] U rastvor N-[(1R) -5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-metil-1H pirazol-5-karboksamida (100 mg, 0,31 mmol, 1,00 ekviv.) u dioksanu (5 mL) dodata je fenilborna kiselina (57 mg, 0,47 mmol, 1,50 ekviv.), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(26 mg, 0,03 mmol, 0,10 ekviv.), Cs2CO3(204 mg, 0,63 mmol, 2,00 ekviv.) i voda (0,5 mL). Posle mešanje na 80°C tokom 3 h, dobijeni rastvor je razblažen sa EA (20 mL) i filtriran da bi se uklonila čvrsta supstanca. Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćen pomoću Prep-TLC (PE/EA, 1/1). Ovaj proizvod (67 mg) je dalje prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC sa sledećim uslovi: (CombiFlash-1): Kolona, C18 silika gel; mobilna faza, voda (0,5% NH4HCO3)/ACN=95/5 povećava se do voda (0,5% NH4HCO3)/ACN=90/10 u roku od 10 min; Detektor, UV 254 nm. Ovo je rezultiralo 46,7 mg (47%) (R) -1-metil-N-(5-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -1H-pirazol-5-karboksamida (Jedinjenje 372 ) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 318 (M+H).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 4H), 7,38 - 7,26 (m, 2H), 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,54 (k, J = 8,1 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,04 ( ddd, J = 15,9, 8,9, 3,2 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 16,1, 8,4 Hz, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 1,99 (dq, J = 12,5, 1H) Hz
[0428] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 372:
Primer 26
Sinteza jedinjenja 378
[0429]
Jedinjenje 378
[0430] U rastvor 1-metil-N-[(1R) -5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il] -1H-pirazol- 5-karboksamid (100 mg, 0,27 mmol, 1,00 ekviv.) u DMF (4 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(44 mg, 0,05 mmol, 0,20 ekviv.), K3PO4(116 mg, 0,55 mmol, 2,00 ekviv.) i 2-bromo-4-metilpirimidin (94 mg, 0,54 mmol, 2,00 ekviv.) pod azotom. Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EA (10 mL), isprana vodom (10 mL). mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/1) da bi se dobio proizvod, koji je dalje prečišćen Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (2#- AnalizaHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, XBridge Shield RP18 OBD kolona,, 5um,19*150mm; mobilna faza, Voda (10MMOL/L NH4HCO3+0,1%NH3.H2O) i ACN (31,0% ACN do 44,0% za 8 min); Detektor, UV 220nm. Ovo rezultira 17,6 mg (19%) (R) -1-metil-N-(5-(4-metilpirimidin-2-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -1H-pirazola -5-karboksamid (Jedinjenje 378) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 334 (M+H).<1>H-NMR: (300 MHz, metanold4, ppm): δ 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 8,28 (s, 4H), 7,50 - 7,38 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,18 (s, 7H), 2,59 (s, 7H), 0,20 (s, IH).
[0431] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno metodu opisanom za jedinjenje 378:
Primer 27
Sinteza jedinjenja 383
1. Sinteza intermedijara 26-2:
[0432]
[0433] U rastvor 5-metilpiridazin-3-ola (500 mg, 4,54 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (10 mL) ohlađen je na -15°C. dodat piridin (1,1 g, 13,9 mmol, 3,06 ekviv.) i rastvor (trifluorometan)sulfonil trifluorometansulfonata (2,0 g, 7,09 mmol, 1,56 ekviv.) u DCM (5 mL) kap po kap uz mešanje na -15°C. Posle mešanja na -15-0°C tokom 2 h pod azotom, reakcija je ugašena vodom (20 mL). Dobijeni rastvor je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (20 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog magnezijuma sulfat, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 16/84) da bi se dobilo 400 mg (36%) 5-metilpiridazin-3-il trifluorometansulfonata kao bezbojno ulje.
2. Sinteza jedinjenja 383:
[0434]
Jedinjenje 383
[0435] U rastvor 1-metil-N-[(1R) -5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il] -1H-pirazolo- 5-karboksamid (100 mg, 0,27 mmol, 1,00 ekviv.) u toluenu (9 mL) je dodat 5-metilpiridazin-3-il trifluorometansulfonat (80 mg, 0,33 mmol, 1,21 ekv.), etanol (3 mPPL3) 4 (47 mg, 0,04 mmol, 0,15 ekviv.) i rastvor natrijum karbonata (318 mg, 3,00 mmol, 11,0 ekviv.) u vodi (1,5 mL). Posle mešanja tokom 3 h na 80 °C, dobijen je rastvor je razblažen sa 30 mL EA. Smeša je isprana vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana pod vakuumom. Proizvod je prečišćen pomoću Prep-TLC (EA), a zatim Prep-HPLC sa sledećim uslovima: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5um,19*150mm; mobilna faza, voda (10 mmol/L NH4HCO3+0,1%NH3.H2O) i ACN (25,0% ACN gore do 38,0% za 8 min); Detektor, UV 220nm. Ovo je rezultiralo 7,9 mg (9%) (-R) -1-metil-N-(5-(5-metilpiridazin-3-il) - 2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 383) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 334 (M+H).<1>H-NMR: (300 MHz, metanol-d4, ppm) δ 9,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 -7,42 (m, 2H), 6,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,18 (ddd, J = 15,9, 9,1, 3,5 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,0, 8,3 Hz, 1H), 2,65 (dtd, J = 12,6, 7,9, 3,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,09 (dq, J = 1H) 8,6 Hz, 1H).
[0436] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 383:
Primer 28
Sinteza jedinjenja 423
1. Sinteza intermedijara 28-2:
[0437]
[0438] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (1,7 g, 5,4 mmol, 1,0 ekv.) u THF (20 mL) ohlađen na -78 °C dodat je MeLi (5.07 mL, 1.50 ekviv.) pod azotom. Smeša je mešana na -78 °C tokom 10 min i dodat je n-BuLi (2,5 M, 4,32 mL, 2,0 ekviv.). Smeša je zatim mešana na -78°C tokom 30 min I Dodan je DMF (1,19 g, 16,3 mmol, 3,0 ekviv.). Smeša je zatim mešana još jedan sat na -78 °C I ugašen zasićenim rastvorom NH4Cl. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EA (300 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NH4Cl (200 mL), osušeno preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i triturirano sa n-heksanom (30 ml) da bi se dobilo 1,32 g (93%) tercbutil N-[(3S) - 6-formil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamat kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 28-3:
[0440] U rastvor terc-butil N-[(3S)-6-formil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (5,8 g, 22,0 mmol, 1,0 ekv.) u smeši etanol (100 mL) i piridin (50 mL) je dodat hidroksilamin hidrohlorid (1,83 g, 26,3 mmol, 1,2 ekv.). Smeša je mešana 3 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom i sipana u vodu. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EA dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo 6,0 g terc-butil N-[(3S)-6-[(1E) (hidroksiimino)metil]-2,3-dihidro -1-benzofuran-3-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 28-4:
[0441]
[0442] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-[(1E) -(hidroksiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (6.0 g, 21,5 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (120 mL) dodat je piridin (1,36 g, 17,1 mmol, 0,98 ekviv.) i NCS (5,17 mg, 38,7). mmol, 1,8 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći, razblažen sa EA, isprano vodom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 9,1 g terc-butil N-[(3S)-6-[(1Z) -hloro(hidroksiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il ]karbamat kao bela čvrsta supstanca.
4. Sinteza intermedijara 28-5:
[0443]
[0444] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-[(1Z) -hloro(hidroksiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (3,6 g, 11,6 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (80 mL) dodati su TEA (4,3 g, 42,9 mmol, 5,0 ekviv.) i 2-bromobut- 1-en (1,74 g, 12,9 mmol, 1,5 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h, zagrevan na 60°C 2 h, sipan u vode, i ekstrahovan sa EA dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom NH4CI, osušeni anhidrovani natrijum sulfat, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/9) da bi se dobilo 424 mg (11%) terc-butil N-[(3S)-6-(5-etil-1,2-oksazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofurana -3-il]karbamata kao bela čvrsta supstanca.
[0445]
[0446] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-(5-etil-1,2-oksazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (420 mg, 1.3 mmol, 1.0 ekviv.) u DCM (20 mL) dodat je hlorovodonik (4M u dioksanu, 3.2 mL, 10.0 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan na s.t. preko noći. Čvrste materije su sakupljene filtracijom da bi se dobilo 275 mg (81%) (3S) -6-(5-etil-1,2-oksazol-3-il) -2,3-dihidro-1 benzofuran-3-amina hidrohlorid kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
6. Sinteza jedinjenja 423:
[0447]
[0448] U rastvor (3S) -6-(5-etil-1,2-oksazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amin hidrohlorida (65 mg, 0,24 mmol, 1.0 ekviv) u DMF (2 mL) dodata je 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (37 mg, 0.29 mmol, 1.2 ekviv.), EDCI (56 mg, 0,29 mmol, 1,2 ekviv.), HOAt (40 mg, 0,29 mmol, 1,20 ekviv.) i DIEA (94 mg, 0,73 mmol, 3,0 ekv.). Smeša je mešana na s.t. preko noći i kombinovano sa prethodnim serijama (0,21 i 1,16 mmol amina SM). Dobijeni rastvor je sipan u vodu (10 mL) i ekstrahovan sa EA (10 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni sa C-18 hromatografijom na koloni (H2O/ACN=45/55) da bi se dobilo 111 mg (S) -N-(6-(5-etilizoksazol-3-il) -2,3-dihidrobenzofuran 3-il) -1-metil-1H -pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 423) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 339 (M+H).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 5,81 - 5,70 (m, 1H), 4,80 (dd, J = 9,7, 8,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 9,7, 5,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,81 (kd, J= 7,6, 0,9 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0449] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 423:
Primer 29
Sinteza jedinjenja 431
[0450]
22-6 Jedinjenje 431
[0451] U rastvor 5-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (73 mg, 0,58 mmol, 1,50 ekviv.) u DMF (2 mL) su dodani dodat HOAt (105 mg, 0,8 mmol, 2,0 ekviv.), EDCI (148 mg, 0,8 mmol, 2,00 ekviv.), DIEA (249 mg, 1,9 mmol, 5,0 ekviv.), i (R) -5-(5-etilizoksazol-3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-amin hidrohlorid (102,5 mg, 0,4 mmol, 1,00 ekviv.). Smeša je mešana na s.t. preko noći i prečišćen Prep-HPLC sa sledećim uslovima: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10): Kolona, X-Bridge Shield RP18 OBD kolona, 5um,19*150mm; mobilna faza, voda (10mmol/LNH4HCO3) i ACN (30,0% ACN do 45,0% za 8 min; detektor, UV 254nm.). Ovo prečišćavanje je dalo 28,5 mg (22%) (R)-N-(5-(5-etilizoksazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -5-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (Jedinjenje 431) kao belu čvrstu supstancu. LRMS (ES) m/z 337 (M+H).<1>H-NMR: (400 MHz, metanol-d4) δ 7,96 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 3,05- 2,93 (m, 1 H), 2,86 (qd, J = 7,4, 0,9 Hz, 2H), 2,64 (ddd, J = 12,7, 7,9, 3,2 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,05 (dq, J = 12,8, 1H) Hz, 1H , 1.37 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Primer 30
Sinteza jedinjenja 433
1. Sinteza intermedijara 30-2:
[0452]
[0453] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-cijano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (6,4 g, 24,6 mmol, 1,0) ekviv.) u toluenu (100 mL) ohlađenom na 0°C dodat je DIBAL-H (43,9 mL, 2,20 ekviv.) kap po kap pod azotom. Smeša je mešana na 0°C tokom 2 h, ugašena sa ledenom vodom (10 mL) i rastvorom NaOH (10%, 10 mL) i filtrirana do uklonite čvrste materije. Filtrat je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom do daje 5,8 g terc-butil N-[(3S)-6-formil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata kao svetlo žute čvrste supstance, koja je koristi se u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2. Sinteza intermedijara 30-3:
[0454]
[0455] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-formil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (5,8 g, 22,0 mmol, 1,0 ekviv) u smešu etanola i Pi (100/50 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (1,83 g, 26,3 mmol, 1,2 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, koncentrovana pod vakuumom do zapremine od ~ 20 mL, i sipana u EA (40 mL) i vodu (40 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL) i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 6,0 g tertbutila N-[(3S)-6-[(1E) -(hidroksiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca, koji je korišćen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
3. Sinteza intermedijara 30-4:
[0456]
[0457] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-[(1E) -(hidroksiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (6.0 g, 21,5 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (10 mL) dodat je piridin (1,4 g, 17,1 mmol, 0,8 ekviv.) i NCS (5,2 g, 38,7 mmol, 1,80 ekvivalent). Smeša je mešana na s.t. preko noći i koncentrovan do suva da bi se dobilo 9,1 g terc-butil N-[(3S)-6-[(1Z) -hloro(hidroksiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. 4. Sinteza intermedijara 30-5:
[0458]
[0459] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-[(1Z) -hloro(hidroksiimino)metil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (3,6 g, 11,6 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (80 mL) dodati su TEA (4,3 g, 42,9 mmol, 5,0 ekviv.) i 2-bromobut- 1-en (1,7 g, 12,9 mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, zagrevana na 60°C 2 h, I sipa se u EA (100 mL) i vodu (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom, i prečišćen na C18 koloni sa H2O:ACN (50:50) kao eluentom da bi se dobilo 424 mg (11%) terc-butil N-[(3S)-6-(5-etil-1,2- oksazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca.
5. Sinteza intermedijara 30-6:
[0460]
[0461] U rastvor terc-butil N-[(3S) -6-(5-etil-1,2-oksazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (420 mg, 1,8 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (20 mL) dodat je hlorovodonik (4 M u dioksanu, 3,2 mL, 10,0 ekviv.). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo 275 mg (3S) -6-(5-etil-1,2-oksazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amin hidrohlorid kao svetlo žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
6. Sinteza jedinjenja 433:
[0462]
[0463] U rastvor (3S) -6-(5-etil-1,2-oksazol-3il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amin hidrohlorida (70 mg, 0,3 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (2 mL) dodata je 5-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (40 mg, 0,3 mmol, 1,2 ekviv.), EDCI (60 mg, 0,3 mmol, 1,2 ekviv.), HOAt (43 mg, 0,3 mmol, 1,2 ekviv.) i DIEA (101 mg, 3,00 ekv.). Smeša je bila mešana preko noći, razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EA (20 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, XBridge Prep C18 OBD kolona, 5um,19*150mm; mobilna faza, voda (10MMOL/L NH4HCO3) i ACN (29,0% ACN do 43,0% za 8 min); detektor, UV 254 nm Prečišćavanjem je dobijeno 60,3 mg (68%) (S) -N-(6-(5-etilizoksazol-3-il) -2,3-dihidrobenzofuran-3-il) -5- metil-1H-pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 433) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 339 (M+H).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12,87 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,82 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 9,6, 5,4 Hz, 1H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,46
(s, 2H), 2,38 (s, IH), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Primer 31
Sinteza jedinjenja 474
1. Sinteza intermedijara 31-2:
[0464]
[0465] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il ]karbamat (23 g, 70 mmol, 1 ekviv.) u DCM je dodat HCl (4 M u dioksanu, 174,8 mL, 698,3 mmol, 10 ekviv.) na s.t. Smeša je bila mešano na s.t. preko noći I razblažena sa EA (500 mL). Precipitirane čvrste materije su sakupljene filtracijom, isprane so PE (200 mL) dva puta, i osušeno pod vizokim vakuumom da bi se dobio (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden- 1-amin hidrohlorid (16 g, 86%) kao bela čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 31-3:
[0466]
[0467] U rastvor (1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-amin hidrohlorida (15 g, 56,5 mmol, 1,0 ekviv.) i 1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (6,4 g, 57,1 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (300 mL) su dodati HOAt (11,5 g, 84,5 mmol, 1,5 ekv.), DIEA (29,2 g, 225,9 mmol, 4,0 ekviv.) i EDCI (16,2 g, 84,5 mmol, 1,5 ekv.) u porcijama na sobnoj temperaturi. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, polako je dodavana voda (450 mL) uz mešanje na 0°C. Staložene čvrste materije su sakupljene filtracijom, isprane vodom (150 mL) dva puta i osušene pod vakuumom da bi se dobilo (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (14 g, 76,7%) kao prljavo bela čvrsta.
3. Sinteza jedinjenja 474:
[0468]
[0469] U smešu (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazola-4-karboksamid (11,2 g, 34,67 mmol, 1 ekv.) i Cs<2>CO<3>(22,8 g, 70,1 mmol, 2,0 ekviv.) u DMF (200 mL) je dodat 2-bromoetan-1-ol (5,2 g, 41,3 mmol, 1,2 ekviv.) kap po kap na s.t. pod atmosferom azota. Posle mešanja na 100°C tokom 1,5 h pod atmosfere azota, dobijena smeša je filtrirana, razblažena vodom (1 L) i ekstrahovana sa EA (600 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (600 mL), osušeni preko anhidrovanog Na<2>S0<4>, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA 10/90) da bi se dobio proizvod (8,3 g, 92% čistoća) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Sivo bela čvrsta supstanca je kombinovana sa prethodnom šaržom (Jedinjenje 474, 1,8 g, 92% čistoće) i prečišćeno reverznom fazom da bi se dobio proizvod (8,1 g, 98% čistoće, 92,4% ee) kao bela čvrsta supstanca. Zatim je mešano u a smeša THF/EA (1/2) i filtrirana da bi se dobio (R) -N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden -1-il) -1-(2- hidroksietil) -lH-pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 474) (5,36 g, 99,6% ee) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 368 (M+H). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 368.<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s , 1H), 7,91 (s, IH), 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,56 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,03 (m, 3H), 2,92 (dt, J = 16,4, 8,5 Hz, 1H), 2,57 - 2,34 (m, 1 H), 1,99 (dt, J = 12,5, 8,9 Hz, IH), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0470] Sledeće jedinjenja su pripremljena metodama analogno metodi opisanoj za Jedinjenje 474:
Alternativna sinteza Jedinjenja 474
1. Sinteza intermedijara 31-2a:
[0472] U rastvor etil 2-formil-3-oksopropanoata (25,3 g, 144,1 mmol, 1,09 ekviv.) u EtOH (100 mL) je dodat 2-hidraziniletan-1-ol (96% čistoće, 12,4 g, 156 mmol, 1,00 ekviv.) u EtOH (50,0 mL) na 0°C. Smeša je mešana na s.t. preko noći, dodat LiOH (7,5 g, 312,5 mmol), zagrevan do refluksa preko noći, ohlađen na s.t. i dodat MTBE (400 mL). Čvrsta materija je sakupljena i osušena. Čvrsta supstanca je zatim prebačena u RB od 500 mL u ledenom kupatilu. Ovoj mešavini je dodat HCl (6 N) dok ne dostigne pH 1 i nastavite da se meša na 0°C tokom 30 minuta pre filtracije. Čvrsta materija je sakupljena I osušen da bi se dobilo (18,8 g, 120,4 mmol, 77,1%) 1-(2-hidroksietil) -lH-pirazol-4-karboksilne kiseline kao bledo žute čvrste supstance. LRMS (ES) m/z 157,1 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 5,3 Hz, IH), 4,17 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 2H).
2. Sinteza jedinjenja 474:
[0473]
[0474] U rastvor 1-(2-hidroksietil) -1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (15,0 g, 96,1 mmol, 1,05 ekviv.), (R) -5-(5- etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-amin hidrohlorid (24,3 g, 91,5 mmol, 1,0 ekviv.), HOBt (0,62 g, 4,6 mmol, 9,05 mmol), N-metilmorfolin (32,4 g, 320,2 mmol, 3,5 ekviv.) u EtOH (200 mL) je dodat EDCI (19,3 g, 100,6 mmol, 1,10 ekviv.) na s.t. Smeša je zatim zagrevana na 45°C preko noći, dodata je voda (700 mL), mešana 1 h sa isključenom toplotom i filtriran. Čvrsta supstanca je isprana sa dodatnom količinom vode (200 mL) i osušena da bi se dobilo (R) -N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -1-(2-hidroksietil) -1H-pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 474) (32.9g, 89,5 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 368,2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,94 -7,88 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,56 (q, J =8,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,72 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,11 - 2,86 (m, 4H) , 2,43-2,51 (m, 1H), 1,98 (dk, J = 12,5, 9,0 Hz, IH), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0475] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analogno metodi opisanoj za alternative
Sinteza jedinjenja 474:
Primer 32
Sinteza jedinjenja 495
1. Sinteza intermedijara 32-2:
[0476]
[0477] U rastvor 4-(3-fenilpropil)piridin-N-oksida (230 mg, 0,02 ekviv.) u DCM (20 mL) ohlađen je na 0 °C. dodat R,R-Jacobsen katalizator (200 mg, 0,07 ekviv.) i natrijum hipohlorit (8%~10% vodeni rastvor, 21,9 g, 1,7 ekviv) kap po kap pod azotom. Smeša je mešana na 0 °C 15 min i rastvor 6-bromo-lH-indena (3,0 g, 15,4 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (20 mL) je dodato kap po kap na 0 °C, a zatim natrijum hipohlorit (8%~10% vodeni rastvor, 21,9 g, 1,7 ekviv.). Smeša je zatim mešana na 0°C tokom 1 h i s.t. tokom 2,5 h, sipana u vodu (100 mL) i DCM (50 mL), i filtrirana da bi se uklonile čvrste materije. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (100 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/3) da bi se dobilo 700 mg (22%) smeše od (1aS,6bR)-4-bromo-1aH,2H,6bH-indeno[1,2-b] oksirena i (1aR,6aS)-4-bromo-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2 -b]oksiren.
[0478]
[0479] U rastvor (1aR,6aS)4-bromo-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-bloksirena (700 mg, 3,32 mmol, 1,0 ekv.) u THF (7 mL) je dodat amonijum hidroksid (25%~28%, 7 mL). Smeša je mešana na 80 °C preko noći I koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 760 mg (1S,2S) -1-amino-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ola kao smeđa čvrsta.
3. Sinteza intermedijara 32-4:
[0480]
[0481] U rastvor (1S,2S) -1-amino-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (760 mg, 3,3 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (6 mL) dodaju se natrijum bikarbonat (844 mg, 10,0 mmol, 3,0 ekviv.) i rastvor (Boc)2O (876 mg, 4,01 mmol, 1,2 ekviv.) u THF (4 mL) kap po kap. Smeša je mešana 3 h, sipana u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa EA (80 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (80 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, I koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1,1 g terc-butil N-[(1S,2S) -5-bromo-2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1il]karbamat kao žuta čvrsta supstanca.
4. Sinteza intermedijara 32-5:
[0482]
[0483] U rastvor terc-butil N-[(1S,2S) -5-bromo-2-hidroksi-2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamata (1,1 g, 3,4 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (10 mL) su dodati imidazol (0,46 g, 2,0 ekviv.) i terc-butil(hloro)dimetilsilan (530 mg, 3,52). mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešana 3 h, sipana u vodu (80 mL) i ekstrahovana sa EA (80 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (80 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod smanjenog pritiska, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 3/97) da bi se dobilo 0,95 g (64%) terc-butil N-[(1S,2S)-5-bromo-2-[(tercbutildimetilsilil)oksi]-2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamat kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
5. Sinteza intermedijara 32-6:
[0484]
6. Sinteza intermedijara 32-7:
[0485] U rastvor terc-butil N-[(1S,2S) -5-bromo-2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (950 mg, 2,15 mmol, 1,00 ekviv.) u smešu dioksana i vode (30 mL, 1/1) dodat je KOAc (422 mg, I K4Fe(CN)6. 3H2O (909 mg, 2,15 mmol, 1,0 ekviv.) pod azotom. Smeša je mešana na 90°C tokom 3 h, ohlađena do r.t., sipano u vodu (100 mL) i ekstrahovano sa EA (100 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 mL) dva puta, osušeno preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćeno silicijum dioksidom gel hromatografijom (EA/PE, 8/92) da bi se dobilo 644 mg (77%) terc-butil N-[(1S,2S) -2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-5-cijano-2,3 -dihidro-lH-inden-1-il]karbamat kao svetlo žuta pena.
[0486]
[0487] U rastvor terc-butil N-[(1S,2S) -2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (520 mg, 1,34 mmol, 1,0 ekviv.) u etanolu (10 mL) je dodat TEA (271 mg, 2,68 mmol, 2,0 ekviv.) I hidroksilamin hidrohlorid (139 mg, 2,0 mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešana na 70 °C tokom 3 h, ohlađena na r.t., i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 560 mg terc-butil N-[(1S,2S) -2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-5-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro-1H-inden- 1-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca.
7. Sinteza intermedijara 32-8:
[0488]
[0489] U rastvor terc-butil N-[(1S,2S) -2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-5-(N-hidroksikarbamimidoil) -2,3-dihidro- 1H-inden-1-il]karbamat (560 mg, 1,33 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (11 mL) je dodat propanoil propanoat (190 mg, 1,46 mmol, 1,1 ekviv.). Smeša je mešana na 50 °C tokom 1 h i na 100°C preko noći, ohlađeno do sobne temperature, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćeno hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 9/91) da bi se dobilo 460 mg (75%) od terc-butila N-[(1S,2S) -2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden- 1-il]karbamata kao a bela čvrsta materija.
8. Sinteza intermedijara 32-9:
[0490]
[0491] U rastvor terc-butil N-[(1S,2S) -2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) - 2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat (460 mg, 1.0 mmol, 1.0 ekviv.) u DCM (5 mL) je dodat hlorovodonik (4 M u dioksanu, 10 mL). Smeša je mešana preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 280 mg (99%) (1S,2S) - 1-amino-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-2-ol hidrohlorida kao sivobela čvrsta supstanca.
9. Sinteza jedinjenja 495:
[0492]
[0493] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (60 mg, 0,48 mmol, 1,2 ekviv.) u DMF (2 mL) sudodat EDCI (38 mg, 0,20 mmol, 2,0 ekviv.), DIEA (64 mg, 0,50 mmol, 5,0 ekviv.), HOAt (108 mg, 0,79 mmol, 2,00 ekviv.), i (1S,2S) -1-amino-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3il) -2,3-dihidro-1H-inden-2-ol hidrohlorid (112 mg, 0,4 mmol, 1.0 ekviv). Smeša je mešana 2 h i prečišćena Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (2#-Analiza HPLCSHIMADZU( HPLC-10)): Kolona, XBridge Prep C18 OBD kolona, 5 um, 19 k 150 mm; mobilna faza, voda (10MMOL/L NH4HCO3) i ACN (21,0% ACN do 33,0% za 8 min); Detektor, UV 254nm. Ovo je rezultiralo sa 48 mg (34%) N-((1S,2S) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 495) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 354 (M+H). 1H-NMR:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 1H) , 3,88 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,27 (dd, J = 15,6, 7,3 Hz, IH), 3,07 - 2,96 (m, 2H).
Primer 33
Sinteza jedinjenja 517
1. Sinteza intermedijara 33-2:
[0494]
[0495] U mešanu mešavinu 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (1 g, 4,44 mmol, 1,0 ekviv.) i TEA (0,9 g, 8,9 mmol, 2,0 ekviv.) u DCM (10 mL) ohlađen na 0 °C dodat je (Boc)2O (1.4 g, 6.42 mmol, 1.45 ekviv.) u porcijama u atmosferi argona. Smeša je mešana 1 h, razblažena sa DCM, isprana slanim rastvorom tri puta, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1,5 g terc-butil N-(6-bromo-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamat kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 33-3:
[0496]
[0497] U rastvor terc-butil N-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamata (1,6 g, 4,92 mmol, 1,00 ekviv.) u smešu dioksana i vode (32 mL, 111) dodat je KOAc (962 mg, 9,82 mmol, 2,0 ekviv.), X-phos (234mg, 0,49 mmol, 0,1 ekviv.), 2nd-Ksphos (386 mg, 0,49 mmol, 0,1 ekviv.) i K4Fe(CN)6. 3H20 (2,1 g, 4,98 mmol, 1,0 ekviv) pod azotom. Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h, ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana sa EA (50 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su dva puta isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfat, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/10) da bi se dobilo 1,06 g (79%) terc-butil N-(6-cijano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamata kao bele čvrste supstance.
3. Sinteza intermedijara 33-4:
[0498]
[0499] U rastvor terc-butil N-(6-cijano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)karbamata (1,01 g, 3,71 mmol, 1,00 ekviv) u etanolu (10 mL) dodaju se TEA (750 mg, 7,42 mmol, 2,0 ekviv.) i hidroksilaminhidrohlorida (384 mg, 5,57 mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešana na 70°C tokom 3 h, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EA (50 mL), isprana slanim rastvorom (100 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1,2 g terc-butil N-[6-(N-hidroksikarbamimidoil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]karbamata kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
4. Sinteza intermedijara 33-5:
[0500]
[0501] U rastvor terc-butil N-[6-(N-hidroksikarbamimidoil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]karbamata (1,1 g, 3,60 mmol, 1,00 ekviv.) u dioksanu (30 mL) je dodat propanoil propanoat (703 mg, 5,40 mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešan na 50 °C tokom 1 h i na 100°C preko noći, ohlađen na sobnu temperaturu, razblažen sa EA (50 mL), ispran slanim rastvorom (100 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/8) da bi se dobilo 860 mg (70%) terc-butil N-[6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca.
5. Sinteza intermedijara 33-6:
[0502]
[0503] U rastvor terc-butil N-[6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]karbamata (860 mg, 2,50 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (5 mL) dodat je hlorovodonik (4 M u dioksanu, 10 mL). Smeša je bila mešana preko noći i čvrste materije su sakupljene i sušene da bi se dobilo 520 mg (74%) 6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)– 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amin hlorovodonika kao bela čvrsta supstanca.
6. Sinteza intermedijara 33-7:
[0505] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (93 mg, 0,74 mmol, 1,38 ekviv.) u DMF (3,5 mL) su dodani dodati DIEA (398 mg, 3,08 mmol, 5,7 ekviv.), HOAt (168 mg, 1,23 mmol, 2,3 ekviv.) i EDCI (237 mg, 1,23 mmol, 2.28 ekvivalent). Smeša je mešana 5 minuta i 6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3 il) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amin dodat je hlorovodonik (150 mg, 0,54 mmol, 1,0 ekviv.) i smeša je mešana 1,5 h, a zatim prečišćeno pomoću Prep-HPLC sa sledećim uslovima: (2#-AnaliseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, XBridge Prep C18 OBD kolona, 5um,19*150mm; mobilna faza, voda (10MMOL/L NH4HCO3) i ACN (25,0% ACN do 55,0% za 8 min); Detektor, UV 220nm. Ovo prečišćavanje je dovelo do 170 mg (90%) N-[6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il]-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida kao bela čvrsta supstanca.. LRMS (ES) m/z 352 (M+H).<1>H-NMR:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,01 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,80 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
7. Sinteza jedinjenja 517:
[0506]
[0507] Racemska smeša (90 mg) je prečišćena pomoću Chiral-Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (Prep-HPLC- 009): Stub, Chiralpak ID-2, 2*25cm, 5um; mobilna faza, Hek- i etanol- (držati 25,0% etanola- za 20 min); detektor, UV 220/254nm. Ovo prečišćavanje je dalo 33,3 mg (37%) (R) -N-(6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (Jedinjenje 517) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 352 (M+H).<1>H-NMR: (CD3OD, 400MHz, ppm): δ 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,35 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,06-2,85 (m, 4H), 2,16 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,06 (s, 1H), 1,93 (q, J = 9,1 , 8,4 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0508] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama anoalogno metodi opisanoj za Formulu 517:
Primer 34
Jedinjenje 538
1. Sinteza intermedijara 34-2:
[0509]
[0510] U rastvor 7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ona (4,0 g, 17,6 mmol, 1,0 ekviv.) i NH4OAc (27,2 g, 353 mmol, 20,0 ekviv.) u smeša MeOH (40 mL) i i-PrOH (50 mL) je dodat NaBH3CN (5.5 g, 87.5 mmol, 5.0 ekviv.). Smeša je mešana na s.t. tokom 4 h i na 80°C tokom 12 h, i koncentrovan do ~10 mL. pH smeše je zatim podešen na 8-9 sa zasićenim rastvorom NaHC03i pomešan sa EA (100 mL) i vodom (100 mL). Dobijeni rastvor je odvojen i vodena faza je ekstrahovana sa EA (100 mL) četiri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 5,2 g 7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amina kao svetlost žuto ulje.
2. Sinteza intermedijara 34-3:
[0511]
[0512] U rastvor 7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amina (4,0 g, 17,5 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (30 mL) ohlađen na -5 °C dodaju se TEA (3,5 g, 35,1 mmol, 2,0 ekviv.) i rastvor (Boc)2O (4,6 g, 21,1 mmol, 1,2 ekviv.) u DCM (10 mL) kap po kap tokom perioda od 45 min. Smeša je mešana na s.t. tokom 2 h, razblaženo sa DCM (50 mL), ispran vodom (50 mL) i slanim rastvorom (30 mL) dva puta, osušeno iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod redukovanim pritiskom, i triturirano sa heksanom da bi se dobio (7,2 g, 99%) terc-butil N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)karbamat kao bela čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 34-4:
[0513]
[0514] U rastvor terc-butil N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)karbamata (7,2 g, 21,9 mol, 1,0 ekv.) u smešu dioksana i vode (20 mL, 1/1) dodato je K4Fe(CN)6.3H2O (0.7 g, 1.63 mmol, 0.3 ekviv.), X-fos (0.1 g, 0,11 mmol, 0,02 ekviv.), predkatalizator Ks-Phos 2. generacije (0,1 g, 0,11 mmol, 0,02 ekviv.) i kalijum acetat (4,4 g, 44,8 mol, 2,04 ekviv.) pod azotom. Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h, ohlađena na s.t., filtrirana da bi se uklonile čvrste supstance, sipanu u vodu (100 mL) i ekstrahovano sa EA (50 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 mL) dva puta, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćeno pomoću hromatografije na silika gelu (EA/PE, 1/10) da bi se dobilo 3,0 g (50%) terc-butil N-(7-cijano-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4- il)karbamata kao bela čvrsta supstanca.
4. Sinteza intermedijara 34-5:
[0515]
[0516] U rastvor terc-butil N-(7-cijano-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il)karbamata (2,0 g, 7,29 mmol, 1,0) ekviv) u etanolu (20 mL) dodaju se TEA (1,5 g, 14,6 mmol, 2,0 ekviv.) i hidroksilamin hidrohlorid (1,0 g, 14,6). mmol, 2,0 ekviv.). Smeša je mešana na 50°C tokom 4 h, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EA (120 mL), isprano slanim rastvorom (10 mL) dva puta, osušeno preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovano pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2,15 g terc-butil N-[7-(N-hidroksikarbamimidoil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]karbamata kao svetlo žuto ulje.
5. Sinteza intermedijara 34-6:
[0517]
[0518] U rastvor terc-butil N-[7-(N-hidroksikarbamimidoil) -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]karbamata (1.0 g, 3,3 mmol, 1 ekviv.) u dioksanu (10 ml) dodat je propanoil propanoat (466 mg, 3,8 mmol, 1,1 ekv.). Smeša je mešan na 50 C tokom 1 h i na 100 °C tokom 2 h, ohlađen na s.t., razblažen sa EA (100 mL), isprano slanim rastvorom, osušeno preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/3) da bi se dobilo 630 mg (56%) terc-butil N-[7-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirana -4-il]karbamata kao bela čvrsta supstanca.
6. Sinteza intermedijara 34-7:
[0519]
[0520] U rastvor terc-butil N-[7-(N-hidroksikarbamimidoil) -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]karbamata (350 mg, 1,14 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (3 mL, 47,2 mmol, 41,4 ekviv.) dodata je HCl (4 M u dioksanu, 1 mL). Smeša je mešana 5 sati na sobnoj temperaturi, razblažena sa EA, i mešana 20 min. Čvrsti proizvod je sakupljen pomoću filtracijom i osušenim pod vizokim vakuumom da bi se dobilo 400 mg 7-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amin kao bela čvrsta supstanca.
7. Sinteza intermedijara 34-8:
[0521]
[0522] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (46,6 mg, 0,37 mmol, 1,3 ekviv.) u DMF (1 ml) su dodani dodat je HATU (140 mg, 0,37 mmol, 1,3 ekviv.), DIEA (147 mg, 1,14 mmol, 4,0 ekviv.) i 7-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3- il) -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amin hidrohlorid (80 mg, 0,28 mmol, 1,0 ekv.). Smeša je mešana preko noći i prečišćena Prep-HPLC uz sledeće uslove: (2#-AnalizaHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Kolona, Xbridge Prep C18 OBD kolona, 5 mm, 19 x 150 mm; mobilna faza, voda (10MMOL/L NH4HCO3) i ACN (34,0% ACN do 47,0% za 8 min); Detektor, UV 220nm. Ovo prečišćavanje je rezultiralo sa 170 mg (90%) N-[6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1 -metil-1H-pirazol-4-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 354 (M+H).
8. Sinteza jedinjenja 538:
[0523]
[0524] Racemska smeša N-[7-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-1-metil - 1H-pirazol-5-karboksamid (40 mg, 0,11 mmol, 1,0 ekviv.) je prečišćen hiralnom HPLC pod sledećim uslovima: (Kolona: Repaired Chiral IC; Veličina kolone :(R,R) WHELK-014 0,46*10cm;3,5mm; Mobilna faza:Hek (0,1%DEA): EtOH=80:20; Instrument: LC-79; Detektor: UV-254nm). Ovo prečišćavanje je dalo (R) -N-(7-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3- il)hroman-4-il) -1-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (Jedinjenje 538) (15,1 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 354 (M+H).<1>H-NMR: (400 MHz, hloroform-d, ppm) δ 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,37 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,37 (ddd, J = 10,4, 6,7 , 3,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,21 (m, 1H), 4,26 (s, 3H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 2,20 (dtd, J = 13,9, 6,5, 3,0 Hz).1H), 1,47 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Primer 35
Sinteza jedinjenja 542
[0525]
Jedinjenje 542
[0526] U mešani rastvor N-[(1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1H -pirazol-4-karboksamid (1,5 g, 4,6 mmol, 1 ekv.) i Cs2CO3(3,0 g, 9,2 mmol, 2 ekv.) u DMF (20 mL) je dodat (2R) -2-metiloksiran (0,4 g, 6,9 mmol, 1,5 ekviv. J&K Scientific, lot #352062) na r.t. pod atmosferom argona. Dobijena smeša je mešana 2 h na 80°C u atmosferi argona. Dobijena smeša je razblažena etil acetatom (100 mL) i isprano sa NH4CI (zas.) (100 mL x 3). Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod (1,48 g, 47,3 % ee). Ovaj proizvod je kombinovan sa prethodnom serijom napravljenom po istom postupku (680 mg). Prečišćen je mešanjem u smeši ACN/EtOH (60 mL, 2/1) i filtriran da bi se dobio N-[(1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-[(2R) -2-hidroksipropil]-1H-pirazol-4-karboksamid (1,2 g, 97% ee) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 382 (M+H);<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 8,1, 16,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,03 (m, 3H), 3,01 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, IH), 1,36 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Primer 36
Sinteza jedinjenja 541
[0527] Jedinjenje 541 je pripremljeno metodom analognom metodi opisanoj za Jedinjenje 541, korišćenjem (2S)-2-metiloksiran umesto (2R) -2-metiloksirana. LRMS (ES) m/z 382 (M+H).
Primer 37
Intermedijar I
1. Sinteza intermedijara 37-2:
[0528]
[0529] U rastvor 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (80 g, 381 mmol, 1,00 ekviv.) u DMF (500 mL) su dodati Zn(CN)2(27,8 g, 237,61 mmol, 0,63 ekviv.) i Pd(PPh3)4 (15,8 g, 13,67 mmol, 0,036 ekviv.). Posle mešanja preko noći na 80°C u uljnom kupatilu, smeša je ohlađena i čvrsta materija je filtrirana. Filtrat je razblažen sa a smeša etil acetata i vode (800 mL, 1/1). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (400 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE) da bi se dobio proizvod. Ovaj proizvod je razmućen sa smešom PE/EA (80 mL, 10/1) da bi se dobilo 48,3 g (81%) 1-okso-2,3-dihidro-lH-inden-5-karbonitrila kao žute čvrste supstance.
2. Sinteza intermedijara 37-3:
[0530]
[0531] U rastvor 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitrila (61,5 g, 392 mmol, 1,00 ekviv.) u etanolu (1,5 L) dodati su HO-NH2.HCl (81,1 g, 1,2 mol, 3,00 ekviv.) i TEA (158,3 g, 1,6 mol, 4,00 ekviv.). Posle mešanja od 2,5 h na 85°C, dobijena smeša je ohlađena na sobroj temperaturi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (DCM/MeOH) da bi se dobilo 80 g (99%) (1Z)-N-hidroksi-1-(hidroksiimino)-2,3-dihidro-1H-indena- 5-karboksimidamida kao žuta čvrsta supstanca.
3. Sinteza intermedijara 37-4:
[0532]
[0533] U rastvor (1Z)-N-hidroksi-1-(hidroksiimino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksimidamida (30 g, 146 mmol, 1,00 ekviv.) u dioksanu (60 mL) je dodat (1,1-dimetoksietil)dimetilamin (20 g, 150 mmol, 1,00 ekviv.). Posle mešanja preko noći na 90°C, dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silicijum dioksidom gel hromatografijom (EA/PE) da bi se dobilo 22 g (66%) N-[(1Z)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden]hidroksilamin kao smeđa čvrsta supstanca.
4. Sinteza intermedijara I:
[0534]
[0535] U rastvor N-[(1E)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden] hidroksilamina (15,6 g, 68,1 mmol, 1,00 ekviv.) u smeši MeOH i THF (300/300 mL) dodato je MoO3 (19,8 g, 138 mmol, 2,00 ekviv.) i NaBH4(10,4 g, 273,68 mmol, 4,00 ekviv.) u porcijama. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena dodavanjem NH4Cl (ak) (50 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH) da bi se dobio proizvod. Ovaj proizvod je trituriran sa EA:PE (1/10) da bi se dobilo 11 g (75 %) 5-(5-metil-1,2,4 oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-indena -1-amin (Intermedijer I) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 199 (M-17).<1>H-NMR: (DMSO, 300MHz, ppm): δ 7,99 (2H, s), 7,66 (1H, m), 6,49 (2H, s), 4,56-4,51 (1H, t, J = 7,2), 3,16-3,00 (1H, m), 2,92-2,82 (1H, m), 2,66 (3H, s), 2,44-2,43 (1H, m), 1,99-1,80 (1H, m)
Primer 38
Intermedijar II
1. Sinteza intermedijara 38-2:
[0536]
[0537] U rastvor 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (50 g, 237 mmol, 1,00 ekviv.) u THF (400 mL) je dodat (3R) -1-metil- 3,3-difenil-heksahidropirolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol (1 M u PhMe) (37 mL, 0,15 ekviv.) pod azotom. Zatim je ukapavanjem dodat boran-metilsulfid (10 M u THF) (32,2 g, 1,4 ekviv.) uz mešanje na -10°C tokom 1 h. Posle mešanja tokom 3 sata na -10°C, reakcija je ugašena sporim dodavanjem vode (200 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EA (200 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (300 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (pakovan sa 1% TEA u PE) (EA/PE, 1/3) da bi se dobio proizvod. Ovaj proizvod je razmućen sa heksanom (300 mL) da bi se dobilo 38 g (75%) (1S) -5-bromo-2,3-dihidro-lH-inden-1-ola kao svetlo žute čvrste supstance. LRMS (ES) m/z 339 (M-17).
2. Sinteza intermedijara 38-3:
[0538]
[0539] U rastvor (1S) -5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (42 g, 197 mmol, 1,00 ekviv.) u toluenu (500 mL) je dodato dodat DPPA (74,29 g, 269,95 mmol, 1,37 ekviv.) pod azotom. Ovoj smeši je dodat DBU (45 g, 295 mmol, 1.50 ekviv.) kap po kap uz mešanje na 0 °C tokom 1 h. Posle mešanja tokom 3 h na 0 do 15 °C, smeša je razblažena sa EA (400 mL), ispran vodom (400 mL) tri puta, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritisak. Ostatak je prečišćen hromatografijom (PE) na silika gelu (pakovan sa 1% TEA u PE) da bi se dobilo 44,4 g (95%) (1R) -1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indena kao tamno braon ulje. Tamno braon ulje je korišćeno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LRMS (ES) m/z 195, 197 (M-42).
3. Sinteza intermedijara 38-4:
[0540]
[0541] U rastvor (1R) -1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-lH-indana (44,3 g, 186 mmol, 1,00 ekviv.) u MeOH (600 mL) pažljivo je dodat SnCl2.2H2O (76 g, 337 mmol, 1,81 ekviv.). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa EA (500 mL) i NaOH (2 N, 700 mL), mešana na sobnoj temperaturi 1 h i filtrirana. Filtrat je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (300 mL). Kombinovani organski slojevi su bili ekstrahovan sa HCl (1 N, 500 mL) dva puta i vodeni slojevi su kombinovani. pH vodenih slojeva je bio podešena na 11 sa natrijum hidroksidom (zas.) i ekstrahovana sa EA (300 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 31,8 g (80%) (1R)-5- bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin kao žuto ulje. LRMS (ES) m/z 195, 197 (M-16).
4. Sinteza intermedijara 38-5:
[0542]
[0543] U rastvor (1R) -5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (31,8 g, 150 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (500 mL) dodat je TEA (22,7 g, 224,76 mmol, 1,5 ekviv.) i rastvor (Boc)2O (39,2 g, 180 mmol, 1,20 ekviv.) u DCM (150 ekv. mL) kap po kap na -5 °C tokom perioda od 45 m. Smeša je zatim zagrejana na s.t., mešana na s.t. tokom 2 h, razblaženo sa DCM (200 mL), ispran vodom (500 mL) i slanim rastvorom (200 mL) dva puta, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je trituriran sa heksanom (300 mL) da bi se dobilo 38,7 g (83%) terc-butil N-[(1R)-5- bromo-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 256, 258 (M+H-56).
5. Sinteza intermedijara 38-6:
[0544]
[0545] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (25,5 g, 81,7 mmol, 1,00 ekviv.) u dioksanu (270 mL) je dodat K4Fe(CN)6.3H2O (17.3 g, 41 mmol, 0.50 ekviv.), 2. Generacija XPhos predkatalizator (965 mg, 1,23 mmol, 0,02 ekviv.), X-fos (584 mg, 1,22 mmol, 0,01 ekviv.) i rastvor KOAc (16,0 g, 163 mmol, 2,00 ekviv.) u vodi (270 mL) pod azotom. Posle mešanja na 105 °C tokom 5 h, dobijeni rastvor je razblažen sa EA (500 mL). Čvrste materije su uklonjene filtracijom. Filtrat je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (300 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (300 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovano pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 15/85) do daje 20 g (94%) terc-butil N-[(1R)-5-cijano-2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamata kao belu čvrstu supstancu. LRMS (ES) m/z 259 (M+H).
6. Sinteza intermedijara 38-7:
[0546]
[0547] Rastvoru hidroksilamin hidrohlorida (18,7 g, 269 mmol, 2,0 ekviv.) u EtOH (600 g, 13,0 mol, 96 ekviv.) dodani su TEA (27,4 g, 271 mmol, 2,00 ekviv.) i terc-butil N-[(1R) -5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat (35 g, 135,5 mmol, 1,00 ekviv.) pod N2. Posle mešanja na 75°C tokom 2 h, dobijena smeša je koncentrovana pod smanjen pritisak da bi se dobilo 45 g terc-butil N-[(1R)-5-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata kao prljavo bela čvrsta supstanca. Sivo bela čvrsta supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (ES) m/z 292 (M+H).
7. Sinteza intermedijara 38-8:
[0548]
[0551] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamata (5 g, 17,2 mmol, 1,00 ekviv.) u dioksanu (30 mL) je dodat (1,1-dimetoksietil)dimetilamin (4,6 g, 34,2 mmol, 2,00 ekviv.) pod azotom. Posle mešanja na 80 °C tokom 2 h, smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EA (50 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su tri puta isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijuma sulfat, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je triturisan sa mešavinom EA i heksana da bi se dobio 2,8 g (52%) terc-butil N-[(1R)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat kao svetlo žuta čvrsta. LRMS (ES) m/z 316 (M+H).
8. Sinteza intermedijara II:
[0551] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il ]karbamat (2.8 g, 9,0 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (30 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Posle mešanja tokom 4 h na sobnoj temperaturi, dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u smeši EA (20 mL) i vodu (5 mL). pH rastvora je podešen na 10 sa natrijum karbonatom (zas.) i koncentrovan pod smanjen pritisak. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela sa DCM/MeOH (10/1) kao eluentom da bi se dobilo 1,1 g (56%) (1R) -5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-amina (Intermedijer II) kao belu čvrstu supstancu. LRMS (ES) m/z 199 (M-16). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,85 - 7,76 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 16,0, 8,7, 2,8 Hz, 1H), 2,75 (dt, J = 16,4, 8,7 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,36 (did, J = 12,3, 7,3).2,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 2H), 1,62 (ddt, J = 12,3, 9,4, 8,6 Hz, IH).
Primer 39
Intermedijar III
1. Sinteza intermedijara 39-2:
[0552]
[0551] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il ]karbamat (2.8 g, 9,0 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (30 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Posle mešanja tokom 4 h na sobnoj temperaturi, dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u smeši EA (20 mL) i vodu (5 mL). pH rastvora je podešen na 10 sa natrijum karbonatom (zas.) i koncentrovan pod smanjen pritisak. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela sa DCM/MeOH (10/1) kao eluentom da bi se dobilo 1,1 g (56%) (1R) -5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-lH-inden-1-amina (Intermedijer II) kao belu čvrstu supstancu. LRMS (ES) m/z 199 (M-16).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,85 - 7,76 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 16,0, 8,7, 2,8 Hz, 1H), 2,75 (dt, J = 16,4, 8,7 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,36 (did, J = 12,3, 7,3).2,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 2H), 1,62 (ddt, J = 12,3, 9,4, 8,6 Hz, IH).
2. Sinteza intermedijara 39-3:
[0554]
[0555] U rastvor 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ola (30 g, 140 mmol, 1,00 ekviv.) u toluenu (480 mL) pod N2 je dodat DPPA (42,2 g, 153). mmol, 1,10 ekviv.) i rastvor DBU (23,3 g, 153 mmol, 1,10 ekviv.) u toluenu (20 mL) kap po kap na 0°C tokom perioda od 30 min. Posle mešanja na 15°C tokom 3,5 h, dobijeni rastvor je razblažen sa EA (500 mL), ispran slanim rastvorom (300 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćeno hromatografijom na silika gelu (EA/ PE, 1/9) da bi se dobilo 30 g (90%) 3-azido-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurana kao svetlo žutog ulja.
3. Sinteza intermedijara 39-4:
[0556]
[0557] U rastvor 3-azido-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurana (28 g, 117 mmol, 1,00 ekviv.) u THF (400 mL) je dodato dodat PPh3 (45,8 g, 175 mmol, 1,50 ekviv.) na s.t. Posle mešanja tokom 1 h, smeša je sipana u rastvor kalijum hidroksida (16,3 g, 291 mmol, 2,49 ekviv.) u vodi (100 mL) i mešana još 3 h. Smeša je zatim zagrevana na 55°C tokom 2 h, ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa EA (500 mL) i slanim rastvorom (200 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (300 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (300 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (MeOH/EA, 1/9) da bi se dobilo 18 g 6-bromo-2, 3-dihidro-1-benzofuran-3-amin kao žuto ulje.
4. Sinteza intermedijara 39-5:
[0558]
[0559] U rastvor 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amina (18,1 g, 84,6 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (200 mL) ohlađen na 0 °C pod N2 dodaju se TEA (17,1 g, 169 mmol, 2,00 ekviv.) i rastvor (Boc)2O (18,4 g, 84,3 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (200 mL) kap po kap. Smeša je zatim mešana na s.t. tokom 4 h, razblažen sa DCM (400 mL), ispran sa vodom (400 mL) i slanim rastvorom (400 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćeno hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 6/94) da bi se dobilo 18,4 g (69%) terc-butil N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)karbamata kao prljavo bela čvrsta supstanca.
5. Sinteza intermedijara 39-6:
[0560]
[0561] U rastvor terc-butil N-(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)karbamata (17,4 g, 55,3 mmol, 1,00 ekviv.) u dioksanu (260 mL) je dodat FeK4(CN)6,3H2O (11,7 g, 27,7 mmol, 0,50 ekviv.), X-fos (400 mg, 0,84 mmol, 0,02 ekviv.), 2G-Xphos prekatalizator (650 mg, 0,83 mmol, 0,01 ekviv.), i rastvor KOAc (11 g, 112 mmol, 2,03 ekviv.) u vodi (260 mL) pod azotom. Posle mešanja na 80°C tokom 4 h, dobijeni rastvor je razblažen sa EA (500 mL) i filtriran da bi se uklonile čvrste materije. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (300 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (300 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 19/81) da bi se dobilo 14,3 g (99%) tert-butil N-(6-cijano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)karbamat kao prljavobela čvrsta supstanca.
6. Sinteza intermedijara III:
[0562]
[0563] U rastvor terc-butil N-(6-cijano-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)karbamata (13,3 g, 51,1 mmol, 1,00 ekviv.) u MeOH (270 mL) je dodat HONH2.HCl (7,06 g, 102 mmol, 2,00 ekviv.) i natrijum bikarbonat (13 g, 155 mmol, 3,03 ekv.). Posle mešanja na 80°C tokom 4 h, čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 14,3 g (95%) tercbutil N-[6-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3- dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamat (Intermedijer III) kao bela čvrsta supstanca. Primer 40
Intermedijar IV
1. Sinteza intermedijara 40-2:
[0564]
[0565] U rastvor 1-(4-bromo-2-hidroksifenil)etan-1-ona (35 g, 163 mmol, 1,0 ekviv.) u smeši DCE (800 mL) i MeOH (320 mL) je dodat benziltrimetilazanijum dihlorojodanuid (113 g, 325 mmol, 2,0 ekv.) ispod azot. Smeša je mešana na 70°C tokom 4 h; ohlađen na sobnu temperaturu; koncentrovan pod sniženim pritiskom; rastvoren u DCM (800 mL); isprano vodom (400 mL), slanim rastvorom (400 mL) i NaHS03(5%, 500 mL); osušeno preko Na2S04; i koncentrisano pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 45,3 g 1-(4-bromo-2-hidroksifenil) -2-hloroetan-1-ona kao braon čvrstu supstancu.
2. Sinteza intermedijara 40-3:
[0566]
[0567] Rastvoru 1-(4-bromo-2-hidroksifenil) -2-hloroetan-1-ona (43,1 g, 173 mmol, 1,0 ekviv.) u ACN (1,2 L) je dodat rastvor TEA (26,2 g, 259 mmol, 1,0 ekviv.) u ACN (15 mL). Smeša je mešana 2 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom, ponovo rastvoren u EA (800 mL), isprano vodom (400 mL) i slanim rastvorom (400 mL), osušeno preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćeno hromatografijom na silika gelu (DCM/PE, 3/7) da se dobije 15 g (41%) 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ona u obliku žute čvrste supstance.
3. Sinteza intermedijara 40-4:
[0568]
[0569] U FA (14,6 g, 318 mmol, 3,5 ekviv.) ohlađenog na 0°C dodat je TEA (27,5 g, 272 mmol, 3,0 ekviv.) u kapima uz mešanje pod azotom. Ovoj smeši je dodat rastvor 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ona (19,4 g, 90,9 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (500 mL) i (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1-2-difeniletandiamin(hloro)(pcimen) rutenijum(II) (1,65 g, 2,6 mmol, 0,03 ekviv.). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i izlivena u vodu (500 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (500 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (500 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani pod sniženim pritiskom, I prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/9) da bi se dobilo 13,4 g (69%) (3R) -6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol kao žuta čvrsta supstanca sa 96% ee. (Chiral_SFC, CHIRALPAK AD-H 4,6*100 mm, 5 mm).
4. Sinteza intermedijara 40-5:
[0570]
[0571] U rastvor (3R) -6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ola (13,4 g, 62,3 mmol, 1,0 ekv.) u toluenu (250 mL) ohlađen na 0 °C dodaju se DPPA (20,6 g, 74,8 mmol, 1,2 ekviv.) i rastvor DBU (14,2 g, 93,3 mmol, 1,50). ekviv.) u toluenu (50 mL) kap po kap. Smeša je mešana preko noći, sipana u EA (500 mL), isprana vodom (250 mL) dva puta i slanim rastvorom (250 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 5/95) da bi se dobilo 10,4 g (3S) -3-azido -6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran kao žuto ulje.
5. Sinteza intermedijara 40-6:
[0572]
[0573] U rastvor (3S) -3-azido-6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurana (10,4 g, 43,5 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (150 mL) dodati su PPh3 (22,8 g, 86,8 mmol, 2,0 ekviv.) i rastvor kalijum hidroksida (6,1 g, 108 mmol, 2,5 ekviv.) u vodi (40 mL). Smeša je mešana na 50 °C tokom 1 h i s.t. preko noći. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (100 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijuma sulfat, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćeno hromatografijom na silika gelu (EA) da bi se dobilo 10,6 g (3S) -6- bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amina kao žuto ulje.
6. Sinteza intermedijara IV:
[0574]
[0575] U rastvor (3S) -6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amina (10,6 g, 49,7 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (200 mL) ohlađeno na 0 C dodaju se TEA (10,0 g, 99,2 mmol, 2,0 ekviv.) i rastvor Boc2O (11,9 g, 54,6 mmol, 1,1). ekviv.) u DCM (50 mL) kap po kap tokom 30 min. Smeša je mešana na s.t. preko noći, sipa se u vodu (300 mL), i ekstrahovano sa DCM (300 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (500 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 60/40) da bi se dobio međuproizvod, koji je tritriran iz etanola/vode (5/4) da bi se dobilo 9,2 g (97% ee) terc-butil N-[(3S) -6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamat (Intermedijer IV) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 258, 260 (M+H-56).<1>H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 9,6, 5,4 Hz, IH), 1,38 (s, 9H).
Primer 41
[0576]
Intermedijer V
[0577] U mešani rastvor etil 2H-1,2,3,4-tetrazol-5-karboksilata (100 g, 704 mmol, 1,0 ekviv.) u ACN (750 mL) je dodat K2CO3(214 g, 1,5 mol, 2,2 ekviv.). Nakon što je smeša mešana 15 minuta, MeI (210 g, 1,47 mol, 2,1 ekv.) je dodata i smeša je mešana 14 h. Smeša je zatim filtrirana i filterski kolač je ispran sa ACN (300 mL) tri puta. Kombinovani filtrat je kombinovan sa vodenim rastvorom NaOH (4N, 220 mL, 845 mmol, 1,2 ekviv.) na r.t. i mešano 1 h. ACN je zatim uklonjen rotacionim isparavanjem i pH vodenog rastvora je podešen na 1-2 sa HCl (6 N). Ovoj smeši je dodato dovoljno EA da se talog rastvori. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (1 L) četiri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovano pod sniženim pritiskom. Materijal je suspendovan u DCM (165 mL) i mešan 1 h. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, isprane sa DCM (30 mL) tri puta, i osušene pod vakuumom da bi se dobila 2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-karboksilna kiselina (27 g, 30%) (Intermedijer V) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 41
[0578]
[0579] U rastvor N-[(1R) -5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (1,6 g, 5,00 mmol, 1,00 ekviv.) u dioksanu (40 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(200 mg, 0,61 mmol, 0,05 ekviv.), KOAc (1,2 g, 12,2 mmol, 2,50 ekviv.) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1,3,2-dioksaborolan (1,52 g, 5,99 mmol, 1,20 ekviv.) pod azotom. Smeša je mešana na 70 °C tokom 2 h, ohlađena do sobne temperature, filtrirana da bi se uklonile čvrste supstance, razblažen sa EA (50 mL), ispran vodom (50 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod redukovanim pritiska i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 13/87) da bi se dobilo 2,05 g 1-metil-N-[(1R) -5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (Intermedijer VI) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Primer 42
Sinteza jedinjenja 295
[0580]
[0581] U suspenziju intermedijera 5-6 (40 mg, 0,14 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (1,0 mL) je dodat DIEA (46 mL, 0,28 mmol, 2,0 ekviv.) i izocijanatometan (15,9 mg, 0,28 mmol, 2,0 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 40°C tokom 3 h, koncentrovan i trituriran sa MeOH da bi se dobilo 14,4 mg (R) -1-(5-(5-(difluorometil) -1,2,4-oksadiazol-3-il) - 2,3-dihidro-lH-inden-l-il) -3-metilurea (Jedinjenje 295) kao čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 309,1 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 -7,87 (m, 2H), 7,55 (t, J = 52 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,75 (d , J = 4.8 Hz, 1H), 5,18 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, J = 16,4, 1H), 2,62 (d, J = 4,7 Hz, 3H) , 2,48-2,39 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, IH).
[0582] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 295:
Primer 43
Sinteza jedinjenja 304
[0583]
[0584] U suspenziju intermedijera 31-2 (1,04 g, 3,9 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (10,0 mL) dodat je piridin (6,2). g, 78,3 mmol, 20,0 ekviv.) i metil hloroformijata (0,44 g, 4,7 mmol, 1,2 ekv.) na 0 °C. Smeša je mešana na sobna temperatura 3 h, razblažen sa EA, ispran vodom, vodenim rastvorom NH4Cl i slanim rastvorom, osušen preko Na<2>S0<4>, koncentrovano, i prečišćen na silika gelu koristeći EA/HE (20-100%) kao eluent da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je triturirana sa acetonitrilom do doijanja 1,03 g metil (R) -(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata (Jedinjenje 304) kao čvrsta supstanca LRMS (ES) m/z 288,2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, metilen hlorid-d2) δ 8,00 - 7,92 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5.33 - 5.24 (M, IH), 5.03 (BR, IH), 3,74 (S, 3H), 3.13 - 2,88 (M, 4H), 2,72 - 2,59 (M, 1H), 1.94-1.84 (M) m, IH), 1,46 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0585] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 305:
Primer 44
Sinteza jedinjenja 551
1. Sinteza intermedijara 44-3:
[0586]
[0587] U smešu 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (2,3 g, 18,2 mmol, 1,2 ekviv.), HOBt (2,1 g, 15,1 mmol, 1,0 ekviv.), a EDCI (5,8 g, 30,3 mmol, 2,0 ekviv.) u DMF (10 mL) je dodat DIEA (7,5 mL, 45,4 mmol, 3,0 ekviv.). Smeša je mešana 10 min, nakon čega je usledilo dodavanje (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril 4-metilbenzensulfonata (5,0 g, 15,1 mmol, 1,0 ekv.), i nastavljeno sa mešati preko noći. Ovoj smeši je dodata voda (60,0 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa još vode (20,0 mL) i osušena da bi se dobilo 3,5 g (86%) (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1il) -1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (44-3) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) 267,1 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, metilen hlorid-d2) δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 6,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,69 (q, J= 8,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,15 - 2,90 (m, 2H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,03 -1,90 (m, IH).
2. Sinteza intermedijara 44-4:
[0588]
[0589] U suspenziju (R) -N-(5-cijano-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (3,0 g, 11,3 mmol, 1,0 ekviv.) u EtOH (20,0 mL) je dodat hidroksilamin (50% v/v, 4,0 mL). Smeša je zagrejana na 80°C tokom 3 h i koncentrovano do suva da bi se dobilo 3,3 g (98%) (R,Z) -N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (44-4) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 300,1 (M+H).
3. Sinteza jedinjenja 551:
[0590]
[0591] Za suspenziju (R,Z) -N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1il) -1-metil-1H-pirazol-4- karboksamid (140 mg, 0,47 mmol, 1,0 ekviv.) u smeši toluena i DMF (5,0 mL, 9/1) je dodat metil 2- metoksipropanoat (165,8 mg, 1,4 mmol, 3,0 ekviv.). Smeša je zatvorena, zagrejana na 120 °C preko noći, ohlađena do sobne temperature, i filtrirati čvrstu supstancu. Filtrat je koncentrovan i prečišćen sa Prep-HPLC pod sledećim uslovima: (Agilent 1100 serija) Stub, Phenomek Genmuni, 5 mm, 21,5*150 mm; mobilna faza, voda (0,1 HCOOH) i ACN (35,0% ACN do 55,0% za 8 min). Ovo prečišćavanje je dalo 85 mg (49%) N-((1R) -5-(5-(1-metoksielhil) -1,2,4-oksadiazol-3- il) -2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 551). LRMS (ES) m/z 368,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, metilen hlorid-d2) δ 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 5,68 (q, J= 8,1 Hz, 1H), 4,73 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,15-3,04 (m, IH), 3,04-2,92 (m, IH), 2,76-2,62 (m, IH), 2,05-1,89 (m, IH), 1,66 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[0592] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za Jedinjenje 551:
Primer 45
Sinteza jedinjenja 609
1. Sinteza intermedijara 45-2:
[0593]
[0594] Rastvor 1,3-dibromo-5-metoksibenzena (24,5 g, 92,13 mmol, 1 ekv.) u Et2O (400 mL) pod azotom, ohlađen na -78 °C i mešan 20 min, dodat je n-BuLi (2,5 mol/L u THF, 44 mL, 1,20 ekviv.) kap po kap na -78 °C. Reakciona smeša je nastavljena da se meša 1 h na -78 °C, nakon čega je usledilo dodavanje DMF (8,1 g, 110,55 mmol, 1,2 ekviv.) kap po kap. Posle mešanja od 45 minuta na -78°C, reakcija je pažljivo ugašena vodom (200 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (500 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša, koja je je dalje trituriran sa heksanom (200 mL) da bi se dobio 3-bromo-5-metoksibenzaldehid (45-2) (14,5 g, 73,2%) kao bela čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 45-3:
[0595]
[0596] Mravljoj kiselini (10.8 g, 233.95 mmol, 3 ekviv.) na 0 °C je u kapima dodata TEA (9.5 g, 93.58 mmol, 1.2 ekviv.). Posle mešanja 30 min. na sobnoj temperaturi, ovoj smeši je dodat 3-bromo-5-metoksibenzaldehid (16,77 g, 77,98 mmol, 1 ekviv) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (11,2 g, 77,71 mmol, 1,00 ekviv.) u DMF (75 mL) kap po kap. Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 50 h, ohlađena na 0 °C, ugašena konc. HCl (20 mL) i razblažen vodom (500 mL). Smeša je ekstrahovana sa DCM (300 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa NaOH (1 N, 500 mL) dva puta. Vodena faza je kombinovana, zakiseljena do pH 2 sa konc. HCl, i ekstrahovan sa EtOAc (300 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su dva puta isprani slanim rastvorom (500 mL), osušeni preko anhidrovanog Na<2>S0<4>i koncentrovano pod sniženim pritiskom da bi se dobila 3-(3-bromo-5-metoksifenil) propanska kiselina (45-3) (13 g, 64,34%) kao žuto ulje.
3. Sinteza intermedijara 45-4:
[0597]
[0598] Rastvor 3-(3-bromo-5-metoksifenil)propanske kiseline (30 g, 115,79 mmol, 1 ekv.) u trifličnoj kiselini (90 mL) je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem ledene vode (1000 mL) na 0°C, i ekstrahovan sa EtOAc (500 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su dva puta isprani sa NaHCO3(500 mL), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćen reverznom fleš hromatografijom sa sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, ACN u vodi, gradijent od 35% do 65% za 40 min; detektor, UV 254 nm. da bi se dobilo 1,6 g 5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidro-lH-inden-1-ona (45-4) u obliku bele čvrste supstance.
4. Sinteza intermedijara 45-5:
[0599]
[0600] U rastvor 5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,68 g, 6,97 mmol, 1 ekv.) u THF (60 mL) na -10 °C dodat je R-CBS (1 mol/L u toluenu, 1,185 mL, 1,19 mmol, 0,17 ekviv.). Ovaj rastvor je mešan 10 min na -10°C je dodat BH3-Me2S (10 mol/L, 1,18 mL, 11,8 mmol, 1,70 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, ugašena sa ledenom vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EA (100 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeno preko Na<2>S0<4>, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni fleš hromatografijom reverzne faze koristeći ACN i vodu kao eluent da bi se dobilo 680 mg (40%) (1S) -5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (45-5) kao bela čvrsta supstanca.
5. Sinteza intermedijara 45-6:
[0601]
[0602] U rastvor (1S) -5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (650 mg, 2,67 mmol, 1,0 ekviv.) u toluenu (10 mL) na 0 °C dodati su DBU (1221,2 mg, 8,02 mmol, 3 ekviv.) i DPPA (1471,7 mg, 5,35 mmol, 2,0 ekviv.) kap po kap. Posle mešanja tokom 10 h, reakcija je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, koncentrovano pod sniženim pritiskom i prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa PE/EtOAc (3:1) da bi se dobilo 530 mg (74%) (1R)-1-azido-5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden (45-6) kao svetložuto ulje.
6. Sinteza intermedijara 45-7:
[0603]
[0604] U rastvor (1R) -1-azido-5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-indena (550 mg, 2,05 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (6 mL) dodat je PPh3(645,7). mg, 1,2 ekv.) i KOH (287,7 mg, 5,13 mmol, 2,5 ekviv.) u ostatku (1,5 mL) kap po kap. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i na 50 °C preko noći. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1,5 g smeše koja sadrži (1R) -5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin (45-7).
7. Sinteza intermedijara 45-8:
[0605]
[0606] U rastvor (1R)-5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (1,5 g smeše iz prethodnog koraka) u DCM (6 mL), dodat je TEA (601,8 mg, 5,95 mmol, 3,0 ekviv.) i Boc2O (649,0 mg, 2,97 mmol, 1,50 ekviv.). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena reverznom fleš hromatografijom pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, ACN u vodi, 30% do 70% gradijent za 30 min; detektor, UV 254 nm da bi se dobilo 330 mg terc-butil N-[(1R)-5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (45-8) kao prljavo bela čvrsta materija. 8. Sinteza intermedijara 45-9:
[0607]
[0608] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-bromo-7-metoksi-2,3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamata (320 mg, 0,94 mmol, 1 ekv.) u dioksanu (4 mL) i vodi (1 mL) dodato je K4Fe(CN)6.3H2O (197.5 mg, 0.47 mmol, 0.50 ekviv.), 2. X-PHOS (14,7 mg, 0,02 mmol, 0,02 ekviv.) i X-Phos (8,9 mg, 0,02 mmol, 0,02 ekviv.) u atmosferi azota. Smeša je mešana na 100°C tokom 8 h, ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EA (20 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i prečišćeni silika gelom eluiranjem sa PE/EA (10/1) da bi se dobilo 190 mg (74%) terc-butil (R)-(5-cijano-7-metoksi-2,3-dihidro-lHinden-1-il)karbamat (45-9) kao bela čvrsta supstanca.
9. Sinteza intermedijara 45-10:
[0609]
[0610] U rastvor terc-butil N-[(1R)-5-cijano-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (180 mg, 0,62 mmol, 1,0 ekviv.) u EtOH (3 mL) dodat je TEA (126,3 mg, 1,25 mmol, 2,0 ekviv.) i hidroksilamin hidrohlorid (86,3 mg, 1,24 mmol, 2,0 ekviv.). Smeša je mešana na 60°C preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 300 mg terc-butil N-[(1R)-5-(N hidroksikarbamimidoil) -7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata (45-10) kao sivobela čvrsta supstanca.
10. Sinteza intermedijara 45-11:
[0611]
[0612] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(N-hidroksikarbamimidoil)-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (270 mg, 0,84 mmol , 1.0 ekviv.) u dioksanu (3 mL) dodat je propanoil propanoat (108.2 mg, 0.83 mmol, 1.0 ekviv.). Smeša je mešana na 50°C 1 h i na 100°C 7 h, ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa PE/EtOAc (9:1) da bi se dobilo 170 mg (56%) terc-butil N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat (45-11) kao bela čvrsta supstanca.
11. Sinteza intermedijara 45-12:
[0613]
[0614] U rastvor terc-butil N-[(1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3il) -7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat (160 mg, 0.45 mmol, 1.0 ekviv.) u DCM (3.0 mL) na 0 °C je u kapima dodat tribromoboran (2.23 mL, 2.23 mmol, 5.01 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 80 h, ohlađena na 0 °C, ugašena sa MeOH (1 mL), koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena Prep-HPLC uz sledeće uslove (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Kolona, XBridge Prep OBD C-18 Column, 30*150mm 5um; mobilna faza, voda (10MMOL/L NH4HCO3) i ACN (34% Faza B do 52% za 8 min); Detektor 254nm, da bi se dobilo 30 mg (20%) terc-butil N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -7-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat (45-12) kao bela čvrsta supstanca.
12. Sinteza jedinjenja 609:
[0615]
[0616] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (21,9 mg, 0,17 mmol, 2,0 ekviv.) u DCM (0,5 mL) dodat je HOAt (13,0 mg, 0,10 mmol, 1,1 ekv.), EDCI (18. , 0,10 mmol, 1,1 ekv.) i DIEA (22,5 mg, 0,17 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 min, a zatim je dodat terc-butil N-[(1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -7-hidroksi-2, 3-dihidro-lH-inden-1-il]karbamat (30 mg, 0,09 mmol, 1,0 ekviv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i prečišćena Prep HPLC sa sledećim uslovima (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Kolona, X Bridge Prep OBD C18 kolona, 30 x 150 mm 5 um; mobilna faza, voda (10MMOL/L NH4HCO3) i ACN (26% Faza B do 45% za 8 min); Detektor, UV. Dobijeno je 25 mg proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Chiral-Prep-HPLC uz sledeće uslove (Prep-HPLC): Kolona, CHIRALPAK IE, 2 x 25 cm, 5 um; mobilna faza, Hek: DCM=3:1 (10mM NH3u MeOH) i EtOH (držati 50% EtOH/HE 16 min) da bi se dobilo 11,1 mg (36%) N-[(1R) -5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-7-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 609) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 354 (M+H).<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 9,62 (br, 1H), 7,90 (br, 1H), 7,75 (br, 1H), 7,50 (br, 2H), 6,30 (br, 1H), 5,49 br, 1H ), 3,95 (s, 3H), 3,27-3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 3H), 2,72 (s, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,46 (br, 3H).
[0617] Sledeća jedinjenja su pripremljena metodama analognim metodi opisanoj za jedinjenje 609:
Primer 46
Sinteza jedinjenja 744
1. Sinteza intermedijara 46-2:
[0618]
[0619] U mešani rastvor terc-butil N-[(3S) -6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (900 mg, 2.716 mmol, 1 ekviv.) u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi dodata je u kapima HCl (4 M u dioksanu, 10 mL, 329.119 mmol, 121.2 ekviv.). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi i koncentrisana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 739 mg (3S) -6-(5-etil-1,2,4-oksadiaol-3-il) -2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-amin hidrohlorid kao prljavo bela čvrsta supstanca.
2. Sinteza intermedijara 46-3:
[0620]
[0621] U mešani rastvor (3S) -6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amin hidrohlorida (700,0 mg, 2,62 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (50,0 mL) na 0 °C dodat je K2CO3(722,8 mg, 5,2 mmol, 2,0 ekviv.) I fenil hloroformat (450,33 mg, 2,876 mmol, 1,10 ekviv.) kap po kap. Dobijena smeša je mešana crvenom bojom na sobnoj temperaturi 4 h i (pCa75) aktivacija miofibrilnog sistema je izabrana kao konačni uslov za procenu inhibitorne aktivnosti agenasa malih molekula. Sva enzimska aktivnost je merena u puferisanom rastvoru koji sadrži 12 mM PIPES (piperazin-N,N'-bis(2-etansulfonska kiselina), 2 mM magnezijum hlorid na pH 6,8 (PM 12 pufer). Konačni uslovi analize su bili 1 mg/mL goveđih srčanih miofibrila, 4 U/mL piruvat kinaze, 6 U/mL laktat dehidrogenaze, 50 mM ATP, 0,1 mg/mL BSA (goveđi serum albumin), 10 ppm protiv pene, 1 mM DTT, 0,5 mM EP5 NADH, 0,5 mM. 0,6 mM EGTA, i količina CaCl2dovoljna da se postigne ili 50% ili 75% aktivacije miofibril ATPazne aktivnosti. Rezultati za testirana jedinjenja su dati u Tabeli A. Testirana jedinjenja su pripremljena u skladu sa sintetičkim postupcima opisanim ovde.
3. Sinteza jedinjenja 744:
[0622]
[0623] U mešani rastvor fenil N-[(3S)-6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]karbamata (80,0 mg, 0,23 mmol, 1,0 ekviv.) u ACN (4,0 mL) na sobnoj temperaturi dodat je etilen glikol (17,0 mg, 0,27 mmol, 1,2 ekviv.) i TEA (46,1 mg, 0,456 mmol, 2,0 ekviv.) kap po kap. Dobijena smeša je mešana na 65 °C tokom 4 h, ohlađena do sobne temperature i prečišćeno pomoću Prep-HPLC pod sledećim uslovima (Kolona: Ksselect CSH OBD Kolona 30*150 mm 5um, n; Mobilna faza A:Voda (10MMOL/L NH4HCO3+0,1%NH3.H2O), Mobilna faza B:ACN; Brzina protoka: 60 mL/min; Gradijent:18 B do 38 B za 9 min) da bi se dobilo 2-hidroksietil 26,5 mg (36%) N-[(3S) -6-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) -2,3 -dihidro-1- benzofuran-3-il]karbamata (Jedinjenje 744) (26,5 mg, 36,45%) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 320 (M+H).<1>H NMR ((300 MHz, DMSO) δ 7,94 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,38 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,31 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,00 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0624] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema metodama analogno metodu opisanom za jedinjenje 744:
Biološki Primer B-1
Miofibrilna studija
[0625] Da se proceni efekat jedinjenja na aktivnost ATPaze srčanog miozina pune dužine u kontekstu nativni sarkomer, izvedeni su testovi miofibrila kože. Miofibrili srca goveda su dobijeni homogenizacijom goveđe srčano tkivo leve komore u prisustvu deterdženta kao što je triton X-100. Takav tretman uklanja membrane i većinu rastvorljivih citoplazmatskih proteina, ali ostavlja netaknutim srčani sarkomerni akto-miozin aparata. Preparati miofibrila zadržavaju sposobnost da hidrolizuju ATP na regulisani Ca<2+>. ATPazne aktivnosti takvi preparati miofibrila u prisustvu i odsustvu jedinjenja su analizirani pri koncentracijama Ca<2+>koje se aktiviraju do definisanog dela maksimalne brzine (tj. 25%, 75%). Agensi malih molekula su procenjeni na osnovu njihove sposobnosti da inhibiraju aktivnost ATPaze u stanju stabilnog stanja srčanih miofibrila goveda korišćenjem enzimskog sistema spregnutog sa piruvat kinazom i laktat dehidrogenazom (PK/LDH). promena apsorpcije na 340 nm Pre testiranja agenasa sa malim molekulima, goveđi srčani miofibrili su procenjeni na njihovu reakciju na kalcijum i koncentraciju kalcijuma koja postiže ili 50% (pCa50) ili 75% jedinjenja br. LRMS (ES) m/z jedinjenja br. LRMS (ES) m/z (pCa75) aktivacija miofibrilnog sistema je izabrana kao konačni uslov za procenu inhibitorne aktivnosti agenasa malih molekula. Sva enzimska aktivnost je merena u puferisanom rastvoru koji sadrži 12 mM PIPES (piperazin-N,N'-bis(2-etansulfonska kiselina), 2 mM magnezijum hlorid na pH 6,8 (PM 12 pufer). Konačni uslovi analize su bili 1 mg/mL goveđih srčanih miofibrila, 4 U/mL piruvat kinaze, 6 U/mL laktat dehidrogenaze, 50 mM ATP, 0,1 mg/mL BSA (goveđi serum albumin), 10 ppm protiv pene, 1 mM DTT, 0,5 mM EP5 NADH, 0,5 mM. 0,6 mM EGTA, i količina CaCl2dovoljna da se postigne ili 50% ili 75% aktivacije miofibril ATPazne aktivnosti. Rezultati za testirana jedinjenja su dati u Tabeli A. Testirana jedinjenja su pripremljena u skladu sa sintetičkim postupcima opisanim ovde.
Tabela A
Ċ
255
Ċ
Ċ
Ċ
Ċ
Biološki Primer B-2
Miocitdna studija
(i) PRIPREMA MIOCITA SRČANOG VENTRIKULARNOG PACOVA ODRASLIH.
[0626] Odrasli mužjaci Sprague-Davlei pacova su anestezirani, a srca su brzo izrezana, isprana i uzdignuta aorta je kanulirana. Kontinuirana retrogradna perfuzija je pokrenuta na srcima pri perfuzionom pritisku od 60 cm H2O. Srca su prvo perfuzirana sa nominalno bez Ca2+ modifikovanim Krebsovim rastvorom sledećeg sastava: 113 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 0,6 mM KH2PO4, 0,6 mM Na2HPO4, 1,2 mM MgSO4, 12 mM NaHCO3, 10 mM KHCO3, 30 mM taurina, 5,5 mM glukoze i 10 mM Hepesa (sve Sigma). Ovaj medijum nije recirkulisan i stalno se provetrava sa mešavinom 95% O2/5% CO2. Posle otprilike 3 minuta srce je perfuzirano modifikovanim Krebsovim puferom dopunjeno kolagenazom (Worthington) i konačnom koncentracijom kalcijuma od 12,5 mM. Srce je uklonjeno iz kanile nakon čega su srca izgledalea bleda i meka. Atrijumi i sudovi su uklonjeni i komore su nežno secirane na manje komade pincetom. Tkivo je homogenizovano ponovljenom pipetom trituracija i reakcija kolagenaze je zaustavljena sa 10% goveđeg telećeg seruma (BCS), sedimentacijom i resuspenzijom u perfuzionom puferu koji sadrži 5% BCS i 12,5 uM CaCl2. Miociti su učinjeni tolerantnim na kalcijum postepenim dodavanjem rastvora CaCl2do konačne koncentracije od 1,2 mM. Ćelije su zatim isprane i resuspendovane u Tirodovom puferu (137 mM NaCl, 3,7 mM KCl, 0,5 mM MgCl, 11 mM glukoze, 4 mM Hepes i 1,2 mM CaCl2, pH 7,4). Ćelije su čuvane za 60 minuta na 37°C pre početka eksperimenata i korišćeno u roku od 5 sati od izolacije. Preparati ćelija su korišćeni samo ako su ćelije prvo prošle KC kriterijume demonstrirajući kontraktilni odgovor na standard (>150% bazalnog) i izoproterenol (ISO; > 250% bazalnog) tretmana. Pored toga, korišćene su samo ćelije čija je bazalna kontraktilnost bila između 3 i 8%. u narednim eksperimentima sa jedinjenjima.
(ii) EKSPERIMENTI KONTRAKTIVNOSTI VENTRIKULARNIH MIOCITA ODRASLIH.
[0627] Alikvoti miocita u Tirodovom puferu stavljeni su u perfuzione komore (serija 20 RC-27NE; Warner Instruments) kompletno sa grejnim platformama. Ostavljeno je da se miociti prikače, komore su zagrejane na 37°C, a ćelije su perfuzirane sa Tirodeovim puferom na 37°C. Miociti su stimulisani na 1 Hz sa platinskim elektrodama (20% iznad praga). Za kontraktilnost su korišćene samo ćelije koje su imale jasne pruge i bile su mirne pre pejsing eksperimenti. Da bi se odredila bazalna kontraktilnost, miociti su snimljeni kroz objektiv 40x. Korišćenje promenljivog okvira brzinom (60-240 Hz) kamerom uređaja sa spregnutim punjenjem, slike su digitalizovane i prikazane na ekranu računara u brzini uzorkovanja od 240 Hz (IonOptik Milton, MA). Kada je kontrakcija ćelija bila stabilna tokom vremena, testirana jedinjenja (0,01 – 15 mM) su perfundirana u komore na miocitima tokom 5 minuta. Kontraktilnost miocita i kontrakcija i brzine relaksacije su zatim zabeležene korišćenjem detekcije ivica.
(iii) ANALIZA KONTRAKTIVNOSTI.
[0628] Pet ili više pojedinačnih miocita je testirano po jedinjenju iz dva ili više različitih preparata miocita. Za svaku ćeliju, dvadeset ili više prelaznih kontraktilnosti na bazalnom nivou (definisano kao 1 min pre infuzije jedinjenja) i posle dodavanje jedinjenja (definisano kao 5 min nakon početne perfuzije jedinjenja), usrednjeno je i upoređeno. Ovi prosečni tranzijenti su analizirani korišćenjem softvera lonVizard (lonOptik) da bi se odredile promene dijastolne dužine i frakcionih skraćivanja. Frakciono skraćivanje je izračunato kao: ((dužina mirovanja - dužina pri vršnoj kontrakciji) podeljeno sa dužina). Procenat promene frakcionog skraćivanja u odnosu na početnu liniju izračunat je kao: ((frakciono skraćivanje posle doze / bazalno frakciono skraćivanje)* 100). Procenat smanjenja frakcionog skraćivanja u odnosu na početnu liniju izračunat je kao: (100-procenat promene u frakcionom skraćivanju u odnosu na početnu liniju). Maksimalne brzine kontrakcije i relaksacije (um/sec) su bile takođe utvrđeno. Rezultati iz pojedinačnih ćelija su usrednjeni i SEM izračunat.
[0629] Uticaj jedinjenja na frakciono skraćivanje (FS) miocita prikazan je u Tabeli B.
Tabela B
Biološki Primer B-3
[0630] Ehokardiografska procena akutnog farmakodinamičkog efekta na kontraktilnost srca pacova.
[0631] Procena in vivo srčane funkcije ehokardiografijom je izvršena kod mužjaka Sprague Dawley pacova pod izofluran (1-3%) anestezijom. 2-D M-režim slike leve komore su dobijene u parasternalnom prikazu duge ose pre, tokom i posle primene jedinjenja kontinuiranom IV infuzijom ili oralnom gavažom. In vivo frakciono skraćivanje određeno je analizom slike M-režima sa sledećim proračunom: (Krajnji dijastolni prečnik - krajnji sistolni prečnik)/ krajnji dijastolni prečnik x 100). Za eksperimente kontinuirane IV infuzije, tri osnovna M-režima pre doze slike su snimljene u intervalima od 1 minuta pre infuzije jedinjenja. Jedinjenja su formulisana u 50% propilena Glikol (PG): 16% Kaptizol: 10% dimetilacetamid (DMA) i isporučen preko jugularnog venskog katetera brzinom od 1 ml/kg/h. Tokom infuzije, slike M-režima su snimljene u intervalima od 5 minuta. Infuzija je prestala kada se frakciona skraćenja dostigla smanjenje do 60% u odnosu na početnu liniju. Uzeti su uzorci krvi za određivanje koncentracije u plazmi od jedinjenja. Podaci su prijavljeni kao procenjena vrednost IC<50>, što je koncentracija pri kojoj dolazi do frakcionog skraćivanja je 50% kontraktilnosti pre doze. Rezultati IC<50>su rezimirani u tabeli C.
Tabela C
[0632] Za studije oralnog doziranja, tri slike M-Mode osnovne linije pre doze su snimljene u intervalima od 1 minuta pre administracije jedinjenja. Jedinjenja su formulisana u 0,5% hidroksipropil metilceluloze 2910 (HPMC 2910): 0,1% Tween 80 suspenzija i isporučena kao pojedinačna doza (5 mL/kg) oralnom sondom. Pacovi su bili lagano anestezirani za M-Mode ehokardiografska merenja u odabranim vremenskim tačkama tokom perioda od 24 sata. Procenjeni su različiti nivoi doza za svako jedinjenje. Prikazan je efekat jedinjenja na frakciono skraćivanje srca pri najvišoj procenjenoj dozi u tabeli D kao procenat smanjenja osnovnog frakcionog skraćivanja (=100%).
Tabela D
[0633] Uporedo sa merenjima ehokardiografije, uzeti su uzorci krvi da bi se odredio odgovarajući koncentracija jedinjenja u plazmi. Podaci u tabeli E sumiraju procenjene vrednosti IC50i IC10, što je koncentracija pri kojoj je frakciono skraćivanje 50% i 10% kontraktilnosti osnovne linije pre doze, respektivno.
Tabela E
Biološki primer B-4
Procena longitudinalne ehokardiografije mišjeg modela HCM
[0634] Procena in vivo srčane funkcije tokom vremena ehokardiografijom je izvršena korišćenjem prethodno objavljenog mišji model porodične hipertrofične kardiomiopatije, koji je generisan mutacijom arginina u glutamin u ostatak 403 (R403Q) gena teškog lanca alfa srčanog miozina (MHC) (Geisterfer-Lovrance et al., Science.1996. May 3;272(5262):731-4). Srčana disfunkcija, fibroza i mere srčane hipertrofije (uključujući zid komore debljina) se povećava sa godinama kod ovog modela miša (Geisterfer-Lovrance, supra; Jiang et al., Science.2013, 342(6154):1114).
[0635] R403Q miševi su primali nosač ili Jedinjenje 142 formulisano u hrani tokom 24 nedelje. Longitudinalna ehokardiografija merenja su vršena svake 4 nedelje. Ehokardiografska merenja su obavljena sa miševima ispod izofluran (1-3%) anestezija. 2-D M-režim slike leve komore su dobijene u pogledu kratke ose. In vivo frakciono skraćivanje je određeno analizom slike M-režima sa sledećim proračunom: (Kraj dijastolni prečnik – kraj sistolni prečnik)1 krajnji dijastolni prečnik x 100). Tretman sa Jedinjenjem 142 je oslabio povećanje septuma i levo debljina zadnjeg zida komore koja je primećena sa godinama kod netretiranih R403Q miševa.
Biološki primer B-5
Smanjenje fibroze u modelu srčane hipertrofije kod pacova
[0636] Procena smanjenja fibroze je izvršena korišćenjem Dahl Salt Sensitive (DSS) pacova, ranije objavljenih model srčane insuficijencije kod pacova izazvan hipertenzijom sa očuvanom ejekcionom frakcijom (Fillmore et al., Mol Med. 2018, 24(1):3); Dahl et al., J Ekp Med. 1962, 115:1173-90). DSS pacovi hranjeni ishranom sa vizokim sadržajem soli pokazuju progresivnu kardiovaskularnu bolest disfunkcija, uključujući povećan sistolni krvni pritisak, dijastolnu disfunkciju, hipertrofiju srca i fibrozu srca (Fillmore, supra; Dahl, supra, Sakata et al., J Am Coll Cardiol. 2001 Jan;37(1):293-9; Kim-Mitsuiama et al., Hipertens Res.
2004 Oct;27(10):771-9).
[0637] DSS pacovi su primali nosač ili jedinjenje 142 formulisano u hrani sa niskim ili vizokim sadržajem soli tokom 6 nedelja. Perivaskularno I uzorci intersticijalnog srčanog tkiva su snimljeni i analizirani na % srčane fibroze. Tretman sa jedinjenjem 142 je oslabio povećanje fibroze kod pacova sa vizokom količinom soli hranjenih DSS pacovima.
[0638] Dok prethodni pisani opis jedinjenja, upotreba i metoda opisanih ovde omogućavaobične veštine da prave i koriste jedinjenja, upotrebe i metode opisane ovde, oni sa uobičajenom veštinom će razumeju i cene postojanje varijacija i kombinacija specifičnog ostvarenja, metoda I primeri ovde. Jedinjenja, upotrebe i metode koje su ovde date stoga ne bi trebalo da budu ograničene gore opisanim realizacije, metode ili primere, već obuhvata sve realizacije i metode u okviru jedinjenja, upotrebe i metoda definisanih u zahtevima.

Claims (30)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  2. pri čemu: G1je -CR<4>R<5>-; G2je veza; G3je -CR<8>- ili -N-; R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>su svaki nezavisno H, C1-C6alkil, halo ili hidroksil; R<2>je H, C2-C6alkil, halo ili hidroksil; Z je izabran iz grupe koju čine veza, C1-C6alkil, -O-, -R<x>O- i -OR<y>-; A je izabran iz grupe koju čine nesupstituisani fenil i 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, pri čemu je 5- ili 6-člani heteroaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata; svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil R<10>nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa jednim više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3; B je izabran iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenta; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, nesupstituisani C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više R<12>supstituenta , supstituisanim i nesupstituisanim C2-C6alkenilom, supstituisanim ili nesupstituisanim C2-C6alkinil, halo, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OR<b>, -C(O)R<g>, -C(O)OR<h>i -C(O)NR<i>R<j>; svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h,>R<i>i R<j>je nezavisno H ili C1-C6alkil; i R<x>i R<y>su svaki C1-C6alkil, pri čemu kada je A nesupstituisani fenil, -Z-B grupa nije -OC(CH3)3ili 1-etil-3-hidroksi-1,5-dihidro-2H-pirol-2-onil. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje Formule (I) jedinjenje Formule (If):
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>svaki H.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu G1je -CH2-. 5.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu G3je -CR<8>-, na primer pri čemu G3je -CH-.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 2, 4 ili 5, pri čemu su R<1>, R<2>i R<3>svaki H.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je Z veza.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Z je -O-.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je A izabrano od (a) grupe koju čine pirazolil, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, tetrazolil, triazolil, tiazolil, pirimidinil, piridinil, pirazinil, piridazinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata, po potrebi pri čemu je A oksadiazolil ili izoksazolil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata, ili (b) grupe koju čine:
    od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<10>supstituenata, i
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu (a) A je oksadiazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, metil supstituisan sa -OCH3, -OH ili -OC(O)CH3, etil, etil supstituisan sa -OCH3, -OH ili -OC(O)CH3, izopropil, izopropil supstituisan sa -OCH3, -OH, ili -OC(O)CH3, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil, oksetanil i -C(O)OCH3, ili (b) A je oksadiazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil i ciklobutil.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu (a) A je izoksazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, etil i difluorometil, ili (b) A je izoksazolil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, etil i difluorometil.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je A izabran iz grupe koju čine:
    pri čemu je svaki R<13>nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C(O)OCH3, metil, etil, izopropil, difluorometil, ciklopropil, ciklobutil i oksetanil, pri čemu je svaki metil, etil i izopropil R<13>nezavisno nesupstituisan ili supstituisan sa još jednim supstituentom koji je nezavisno izabran iz grupe koju čine -OCH3, -OH i -OC(O)CH3.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je B izabran iz grupe koju čine (a) H, C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je C1-C6alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril grupe B nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i -C(O)NR<q>R<r>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil, ili (b) C1-C4alkil, C3-C5cikloalkil, 6- do 10-člani aril, 4- do 6-člani heterocikloalkil koji sadrži najmanje jedan prstenasti N ili O atom, 5- ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom i 8- ili 9-člani biciklični heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan, ili (c) C1-C4alkil, C3-C5cikloalkil, 6- do 10-člani aril, 4- do 6-člani heterocikloalkil koji sadrži najmanje jedan prstenasti N ili O atom, 5- ili 6-člani monociklični heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, ili 8- ili 9-člani biciklični heteroaril koji sadrži najmanje jedan prstenasti N atom, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i -C(O)NR<4>R<r>i pri čemu je svaki C1-C6alkil od R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa -OR<b>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil, ili (d) metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, fenil, indanil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, morfolilazolinil, teperazinil, morfolilazolinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piridinil, indanil, pirazolil ili substranil supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, aril, C1-C6alkil, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i -C(O)NR<q>R<r>i pri čemu je svaki C1-C6alkil od R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa -OR<b>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je svaki R<11>nezavisno izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, ciklopropil, difluorometil, trifluorometil, okso, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -OCH3, -OH, -NH2, -Cl, oksetanil, oksadiazolil i azetidinil, pri čemu je svaki oksadiazolil i azetidinil od R<11>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više odabranih supstituenata iz grupe koju čine etil, -C(O)CH3, -C(O)OtBu, -C(O)OCH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2i -OCH3, i pri čemu svaki metil, etil i izopropil od R<11>je nesupstituisan ili supstituisan sa -OH.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu (a) B je metil, pirazolil, oksazolil, tetrazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil ili piridinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, cikloalkil, cikloalkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, fluoroalkil, -OR<b>, C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OR<b>, -C(O)R<g>, -C(O)OR<h>i -C(O)NR<i>R<j>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>, R<g>, R<h>, R<i>i R<j>je nezavisno H ili C<1>-C6alkil, ili (b) B je izabran iz grupe koju čine:
    od kojih je svaki ne supstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, cikloalkil, cikloalkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, fluoroalkil, -OR<b>, C(O)R<c>, -C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OR<b>, -C(O)R<g>, -C(O)OR<h>i -C(O)NR<i>R<j>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>, R<g>, R<h>, R<i>i R<j>je nezavisno H ili C1-C6alkil.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je B pirazolil, oksazolil, tetrazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil ili piridinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<11>supstituenta; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, cikloalkil, cikloalkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, fluoroalkil, -OR<b>, i -NR<e>R<f>; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OR<b>i -C(O)NR<i>R<j>; i svaki R<b>, R<e>, R<f>, R<i>i R<j>je nezavisno H ili C1-C6alkil, opciono pri čemu je R<b>H.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je B izabran iz grupe koju čine:
    pri čemu je svaki R<14>izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil, heteroaril, cikloalkil, cikloalkil supstituisan sa jednim ili dva R<12>supstituenta, arilom, C1-C6alkilom, C1-C6alkilom supstituisanim sa jednim ili dva R<12>supstituenta, halo, fluoroalkil, -OR<b>, -C(O)R<c>, - C(O)OR<d>, okso i -NR<e>R<f>, pri čemu je svaki heterocikloalkil i heteroaril R<14>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, -C(O)R<n>, -C(O)OR<p>i -C(O)NR<q>R<r>; svaki R<12>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, -OR<b>, -C(O)R<g>, -C(O)OR<h>i -C(O)NR<i>R<j>; i svaki R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>i R<j>, R<n>, R<p>, R<q>i R<r>je nezavisno H ili C1-C6alkil.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine
    (nastavak)
    1-il)-2,4-dimetiloksazol-5-karboksamid (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    1-il)-1H-pirazol-4- karboksamid (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija koji sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 20, njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 21 za upotrebu u postupku lečenja bolesti srca kod subjekta kome je to potrebno.
  23. 23. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 22, pri čemu (a) bolest srca je izabrana iz grupe koju čine dijastolna disfunkcija, primarna ili sekundarna restriktivna kardiomiopatija, infarkt miokarda i angina pektoris, opstrukcija izlaznog trakta leve komore, hipertenzivna bolest srca, urođena srčana bolest, ishemija srca, koronarna bolest srca, dijabetička bolest srca, kongestivna srčana insuficijencija, zatajenje desnog srca, kardiorenalni sindrom i infiltrativna kardiomiopatija, ili (b) bolest srca je ili je povezana sa jednim ili više stanja izabranih iz grupe koju čine starenje srca, dijastolna disfunkcija usled starenja, hipertrofija leve komore i koncentrično remodelovanje leve komore.
  24. 24. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 22, pri čemu je bolest srca hipertrofična kardiomiopatija (HCM), opciono pri čemu je HCM opstruktivna ili neopstruktivna ili je povezana sa sarkomernim i/ili nesarkomernim mutacijama.
  25. 25. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 22, pri čemu je srčana bolest srčana insuficijencija sa očuvanom frakcijom izbacivanja (HfpEF).
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 21 za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu bolest ili stanje je povezano sa malom šupljinom leve komore, obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili fibrozom srca.
  27. 27. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  28. 28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 27 za upotrebu u postupku lečenja srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno.
  29. 29. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 28, pri čemu je srčana bolest hipertrofična kardiomiopatija (HCM).
  30. 30. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 28, pri čemu je srčana bolest srčana insuficijencija sa očuvanom frakcijom izbacivanja (HFpEF). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20241047A 2018-01-19 2019-01-18 Analozi dihidrobenzofurana i indena kao inhibitori srčanog sarkomera RS66042B9 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862619643P 2018-01-19 2018-01-19
US201862745724P 2018-10-15 2018-10-15
PCT/US2019/014344 WO2019144041A1 (en) 2018-01-19 2019-01-18 Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
EP19703917.5A EP3740481B9 (en) 2018-01-19 2019-01-18 Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS66042B1 RS66042B1 (sr) 2024-11-29
RS66042B9 true RS66042B9 (sr) 2025-05-30

Family

ID=65324663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241047A RS66042B9 (sr) 2018-01-19 2019-01-18 Analozi dihidrobenzofurana i indena kao inhibitori srčanog sarkomera

Country Status (33)

Country Link
US (4) US10836755B2 (sr)
EP (2) EP3740481B9 (sr)
JP (3) JP7401439B2 (sr)
KR (1) KR102797441B1 (sr)
CN (3) CN117964573B (sr)
AU (2) AU2019208331C1 (sr)
BR (1) BR112020014428A2 (sr)
CA (2) CA3252332A1 (sr)
CL (2) CL2020001871A1 (sr)
CO (1) CO2020009225A2 (sr)
DK (1) DK3740481T5 (sr)
EC (1) ECSP20044709A (sr)
ES (1) ES2986630T3 (sr)
FI (1) FI3740481T3 (sr)
HR (1) HRP20241014T2 (sr)
HU (1) HUE067913T2 (sr)
IL (1) IL276094B2 (sr)
LT (1) LT3740481T (sr)
MA (1) MA51620B1 (sr)
MD (1) MD3740481T3 (sr)
MX (2) MX2020007532A (sr)
MY (1) MY203855A (sr)
NZ (1) NZ765795A (sr)
PH (1) PH12020551090A1 (sr)
PL (1) PL3740481T3 (sr)
PT (1) PT3740481T (sr)
RS (1) RS66042B9 (sr)
SG (1) SG11202006296YA (sr)
SI (1) SI3740481T1 (sr)
SM (1) SMT202400329T1 (sr)
TW (2) TWI898447B (sr)
UY (1) UY38057A (sr)
WO (1) WO2019144041A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020014428A2 (pt) 2018-01-19 2020-12-01 Cytokinetics, Inc. composto, composição farmacêutica, e, métodos para o tratamento de uma doença cardíaca em um indivíduo, para o tratamento de uma doença ou condição que está associada com cavidade ventricular esquerda pequena e obliteração da cavidade, contração hiperdinâmica do ventrículo esquerdo, isquemia do miocárdio ou fibrose cardíaca, para o tratamento de uma doença ou condição selecionada dentre distrofias musculares e doenças de armazenamento do glicogênio e para inibição do sarcômero cardíaco
EP3814342B1 (en) * 2018-06-26 2022-07-27 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
JP7610985B2 (ja) * 2018-06-26 2025-01-09 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
JP7447089B2 (ja) 2018-08-31 2024-03-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心筋サルコメア阻害剤
KR20250172745A (ko) * 2019-05-03 2025-12-09 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. Kcnt1 억제제 및 사용 방법
CA3144974A1 (en) * 2019-07-17 2021-01-21 Norma TOM Polymorphs of (r)-n-(5-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2-methyl-2h-tetrazole-5-carboxamide
EP3999180B1 (en) * 2019-07-17 2024-05-08 Cytokinetics, Inc. Polymorphs of (r)-n-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxamide
HRP20240200T1 (hr) * 2019-07-17 2024-04-26 Cytokinetics, Inc. Oralne formulacije inhibitora kardijskih sarkomera
CA3190060A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 MyoKardia, Inc. Methods of treatment with myosin modulator
CN112094253B (zh) * 2020-09-10 2023-01-10 株式会社大熊制药 用于制备sglt抑制剂中间体的合成方法
MX2023010125A (es) 2021-03-04 2023-09-11 Cytokinetics Inc Inhibidores del sarcomero cardiaco.
EP4370116B1 (en) * 2021-07-16 2025-01-15 Cytokinetics, Inc. Aficamten dosage regimens for treating obstructive hypertrophic cardiomyopathy
SMT202600028T1 (it) 2021-08-03 2026-03-09 Cytokinetics Inc Processo per preparare aficamten
US20230338378A1 (en) 2022-04-26 2023-10-26 MyoKardia, Inc. Methods of Administering Myosin Inhibitors
US20240091203A1 (en) 2022-07-20 2024-03-21 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy
CN119907668A (zh) 2022-08-04 2025-04-29 赛特凯恩蒂克公司 用于治疗阻塞性肥厚性心肌病的方法
WO2024040190A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Cytokinetics, Incorporated Indane and coumaran derivatives as fast skeletal muscle myosin inhibitors
WO2024134498A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of aficamten and process for preparation thereof
CN115894361A (zh) * 2022-12-28 2023-04-04 上海合全药业股份有限公司 一种钯催化合成1-乙酰基-6-氰基-四氢喹啉的方法
WO2024179422A1 (zh) * 2023-03-02 2024-09-06 苏州科睿思制药有限公司 Aficamten的共晶及其制备方法和用途
WO2025096779A2 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Bristol Myers Squibb Company Methods of treatment with a myosin inhibitor using protein levels
WO2025175141A1 (en) * 2024-02-16 2025-08-21 Cytokinetics, Incorporated Fast skeletal muscle myosin inhibitors
US20250295639A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart diseases

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US633499A (en) 1899-06-29 1899-09-19 Oil Well Supply Co Coupling for pipes, tubes, or casings.
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
CN1087725C (zh) 1994-03-25 2002-07-17 同位素技术有限公司 用氘代方法增强药物效果
US5919785A (en) 1996-04-03 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO2003059265A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
EP1503986B1 (en) 2001-12-21 2015-09-30 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
US6855822B2 (en) * 2002-06-24 2005-02-15 Vivoquest, Inc. Benzo[b]furan dimers
CA2511970C (en) 2003-01-14 2012-06-26 Cytokinetics, Inc. Urea derivatives useful in the treatment of heart failure
WO2004064760A2 (en) 2003-01-21 2004-08-05 Archemix Corp. Aptamer therapeutics useful in ocular pharmacotherapy
ES2378620T3 (es) 2003-03-27 2012-04-16 Cytokinetics, Inc. Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, sus composiciones y usos.
US7393852B2 (en) * 2003-06-20 2008-07-01 Amgen Inc. Piperazine derivatives and methods of use
JP5080970B2 (ja) * 2004-06-17 2012-11-21 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 心疾患を治療するための置換尿素誘導体
CN101137414A (zh) * 2004-12-31 2008-03-05 欧兰拓制药股份有限公司 多环双酰胺mmp抑制剂
US20060173183A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
MX2007012883A (es) 2005-04-22 2007-12-10 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano y usos de los mismos.
CA2608890C (en) * 2005-05-20 2011-08-02 Alantos-Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
SA08290245B1 (ar) 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
US20090192168A1 (en) 2008-01-04 2009-07-30 Alex Muci Compounds, Compositions and Methods
US20110275673A1 (en) * 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
HRP20140371T1 (hr) 2009-05-15 2014-05-23 Novartis Ag Arilpiridini kao inhibitori sinteze aldosterona
US8592426B2 (en) * 2011-01-24 2013-11-26 Hoffmann—La Roche Inc. Aryl-benzocycloalkyl amide derivatives
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
EP2760830B1 (en) * 2011-09-27 2016-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EA024204B1 (ru) 2012-01-20 2016-08-31 Актелион Фармасьютиклз Лтд. Производные гетероциклических амидов в качестве антагонистов p2xрецептора
SMT202000071T1 (it) 2013-06-21 2020-03-13 Myokardia Inc Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache
US9199945B2 (en) 2013-06-21 2015-12-01 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
EP3080103B9 (en) 2013-12-11 2018-09-19 Biogen MA Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
WO2015142001A2 (ko) 2014-03-21 2015-09-24 충남대학교산학협력단 강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9663516B2 (en) 2014-12-18 2017-05-30 MyoKardia, Inc. Bicyclic-pyrimidinedione compounds
EP3247354B1 (en) * 2015-01-20 2019-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
IL295547A (en) 2015-01-22 2022-10-01 Myokardia Inc Piperidine-4-methylsulfonyl-modified urea compounds for the treatment of dilated cardiomyopathy (dcm)
CN105884752B (zh) * 2015-02-13 2018-08-31 山东轩竹医药科技有限公司 并环类回旋酶和拓扑异构酶iv抑制剂
MX2018003845A (es) 2015-10-02 2018-06-18 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbicidas.
BR112018012390B1 (pt) 2015-12-17 2023-03-14 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
EP3390398A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3448519A4 (en) 2016-04-29 2020-01-22 Board Of Regents, The University Of Texas System SIGMA RECEPTOR BINDING
US11066396B2 (en) 2016-06-23 2021-07-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histonedeacetylase 6 (HDAC6) inhibitors
EP3519416B1 (en) 2016-09-27 2021-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Chromane, isochromane and dihydroisobenzofuran derivatives as mglur2-negative allosteric modulators, compositions, and their use
WO2018089433A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2020023442A (ja) 2016-12-19 2020-02-13 住友化学株式会社 オキサジアゾール化合物及び植物病害防除方法
WO2018156883A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment for cancer, sterol homeostasis, and neurological diseases
JP7123956B2 (ja) 2017-02-28 2022-08-23 ヘリオイースト・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド スピロ化合物およびその使用
FI3661514T3 (fi) 2017-08-04 2025-12-12 Myokardia Inc Mavakamteeni käytettäväksi hypertrofisen kardiomyopatian hoidossa
BR112020014428A2 (pt) 2018-01-19 2020-12-01 Cytokinetics, Inc. composto, composição farmacêutica, e, métodos para o tratamento de uma doença cardíaca em um indivíduo, para o tratamento de uma doença ou condição que está associada com cavidade ventricular esquerda pequena e obliteração da cavidade, contração hiperdinâmica do ventrículo esquerdo, isquemia do miocárdio ou fibrose cardíaca, para o tratamento de uma doença ou condição selecionada dentre distrofias musculares e doenças de armazenamento do glicogênio e para inibição do sarcômero cardíaco
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
US10710994B2 (en) 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
JP7610985B2 (ja) 2018-06-26 2025-01-09 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
EP3814342B1 (en) 2018-06-26 2022-07-27 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
JP7447089B2 (ja) 2018-08-31 2024-03-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心筋サルコメア阻害剤
KR20210054510A (ko) 2018-08-31 2021-05-13 제논 파마슈티칼스 인크. 헤테로아릴-치환된 술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
EP3999180B1 (en) 2019-07-17 2024-05-08 Cytokinetics, Inc. Polymorphs of (r)-n-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxamide
CA3144974A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Norma TOM Polymorphs of (r)-n-(5-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2-methyl-2h-tetrazole-5-carboxamide
HRP20240200T1 (hr) 2019-07-17 2024-04-26 Cytokinetics, Inc. Oralne formulacije inhibitora kardijskih sarkomera
CA3190060A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 MyoKardia, Inc. Methods of treatment with myosin modulator
MX2023010125A (es) 2021-03-04 2023-09-11 Cytokinetics Inc Inhibidores del sarcomero cardiaco.
EP4370116B1 (en) 2021-07-16 2025-01-15 Cytokinetics, Inc. Aficamten dosage regimens for treating obstructive hypertrophic cardiomyopathy
SMT202600028T1 (it) 2021-08-03 2026-03-09 Cytokinetics Inc Processo per preparare aficamten
US20230338378A1 (en) 2022-04-26 2023-10-26 MyoKardia, Inc. Methods of Administering Myosin Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL3740481T3 (pl) 2024-11-04
SG11202006296YA (en) 2020-08-28
JP2023169374A (ja) 2023-11-29
EP4491622A2 (en) 2025-01-15
WO2019144041A1 (en) 2019-07-25
US11472796B2 (en) 2022-10-18
CN111757875B (zh) 2024-01-09
DK3740481T3 (da) 2024-07-08
AU2019208331C1 (en) 2024-11-14
US20210147399A1 (en) 2021-05-20
RS66042B1 (sr) 2024-11-29
MX2020007532A (es) 2020-09-09
MX2022014312A (es) 2022-12-07
CN117964573B (zh) 2026-04-14
CA3087283A1 (en) 2019-07-25
US12065436B2 (en) 2024-08-20
SI3740481T1 (sl) 2024-09-30
JP2025106500A (ja) 2025-07-15
US20250059173A1 (en) 2025-02-20
AU2019208331B2 (en) 2024-05-02
NZ765795A (en) 2026-01-30
TWI898447B (zh) 2025-09-21
MD3740481T3 (ro) 2025-06-30
CN117924208A (zh) 2024-04-26
JP7401439B2 (ja) 2023-12-19
US20190256504A1 (en) 2019-08-22
IL276094B2 (en) 2023-08-01
JP2021511331A (ja) 2021-05-06
MD3740481T2 (ro) 2024-12-31
CA3087283C (en) 2026-01-27
EP4491622A3 (en) 2025-04-30
MY203855A (en) 2024-07-22
CL2022001091A1 (es) 2023-01-20
US10836755B2 (en) 2020-11-17
BR112020014428A2 (pt) 2020-12-01
HRP20241014T1 (hr) 2024-11-08
MA51620A (fr) 2020-11-25
TW201940471A (zh) 2019-10-16
HRP20241014T2 (hr) 2025-05-23
ES2986630T3 (es) 2024-11-12
EP3740481B1 (en) 2024-06-26
MA51620B1 (fr) 2024-10-31
PH12020551090A1 (en) 2021-09-01
EP3740481B9 (en) 2024-10-23
FI3740481T3 (fi) 2024-07-30
HUE067913T2 (hu) 2024-11-28
UY38057A (es) 2019-08-30
KR20200112895A (ko) 2020-10-05
IL276094A (en) 2020-08-31
DK3740481T5 (da) 2025-05-05
SMT202400329T1 (it) 2024-09-16
AU2019208331A1 (en) 2020-07-16
IL276094B1 (en) 2023-04-01
TWI835770B (zh) 2024-03-21
KR102797441B1 (ko) 2025-04-22
PT3740481T (pt) 2024-09-13
CN117964573A (zh) 2024-05-03
CO2020009225A2 (es) 2020-08-10
CL2020001871A1 (es) 2020-10-23
US20230119665A1 (en) 2023-04-20
CA3252332A1 (en) 2025-06-04
AU2024204859A1 (en) 2024-08-01
LT3740481T (lt) 2024-08-26
FI3740481T9 (fi) 2025-05-07
CN111757875A (zh) 2020-10-09
TW202436291A (zh) 2024-09-16
ECSP20044709A (es) 2020-10-30
EP3740481A1 (en) 2020-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3740481B9 (en) Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
JP7610985B2 (ja) 心臓サルコメア阻害剤
HK40110776A (zh) 作为心肌节抑制剂的二氢苯并呋喃和茚类似物
HK40106567A (zh) 作为心肌节抑制剂的二氢苯并呋喃和茚类似物
HK40039882A (en) Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
HK40039882B (zh) 作为心肌节抑制剂的二氢苯并呋喃和茚类似物
EA043133B1 (ru) Аналоги дигидробензофурана и индена в качестве ингибиторов саркомера сердца
TW202608872A (zh) 心肌節抑制劑