ES2987014T3 - Derivados carboxi con propiedades antiinflamatorias - Google Patents

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ES2987014T3 ES20830293T ES20830293T ES2987014T3 ES 2987014 T3 ES2987014 T3 ES 2987014T3 ES 20830293 T ES20830293 T ES 20830293T ES 20830293 T ES20830293 T ES 20830293T ES 2987014 T3 ES2987014 T3 ES 2987014T3
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Saleh Ahmed
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y a su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmune indeseable: (I) en donde, RA1, RA2, RC y RD son como se definen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados carboxi con propiedades antiinflamatorias
Campo de la invención
Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
La presente invención se refiere a compuestos para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias o enfermedades asociadas con una respuesta inmunitaria indeseable, y a composiciones, métodos, usos y compuestos intermedios relacionados.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades inflamatorias crónicas tales como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico (LES), la esclerosis múltiple, la psoriasis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la uveítis y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) representan una carga importante para la sociedad debido a enfermedades debilitantes que duran toda la vida, una mayor mortalidad y altos costes de terapia y atención (Straub RH y Schradin C., 2016). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los medicamentos más utilizados para tratar los trastornos inflamatorios, pero estos agentes no previenen la progresión de la inflamación y solo tratan los síntomas que la acompañan. Los glucocorticoides son potentes agentes antiinflamatorios, lo que los convierte en tratamientos de emergencia para los brotes inflamatorios agudos, pero, si se administran a largo plazo, estos medicamentos dan lugar a una gran cantidad de efectos secundarios no deseados y también pueden conducir al desarrollo de resistencia a los medicamentos (Straub R. H. y Cutolo M., 2016). Por lo tanto, todavía existe una considerable necesidad médica insatisfecha para el tratamiento de los trastornos inflamatorios y se están realizando grandes esfuerzos para descubrir nuevos medicamentos que alivien la carga de estas enfermedades (Hanke T. y col., 2016).
El fumarato de dimetilo (DMF), un diéster del ácido fumárico intermedio en el ciclo del ácido cítrico (CAC), se utiliza como terapia oral para tratar la psoriasis (Brück J. y col., 2018) y la esclerosis múltiple (Mills E.A. y col., 2018). Es importante destacar que, después de la administración oral, no se detecta nada de este agente en el plasma (Dibbert S. y col., 2013), siendo los únicos compuestos relacionados con el fármaco observados el producto de hidrólisis fumarato de monometilo (MMF) y los conjugados de glutatión (GSH) tanto del compuesto original (DMF) como del metabolito (MMF). El mecanismo de acción del DMF es complejo y controvertido. La eficacia de este compuesto se ha atribuido a una multiplicidad de fenómenos diferentes que implican la modificación covalente de proteínas y la conversión del “ profármaco” DMF en MMF. En particular, se han destacado las siguientes vías como relevantes para los efectos antiinflamatorios del DMF: 1) activación de la vía antioxidante, antiinflamatoria, 2 similar al factor nuclear (derivado de eritroide 2) (NRF2), como consecuencia de la reacción del resto éster electrofílico a,p-insaturado con residuos de cisteína nucleófila en la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch (KEAP1) (Brennan M. S. y col., 2015); 2) inducción del factor de transcripción activador 3 (ATF3), que conduce a la supresión de las citocinas proinflamatorias interleucina (IL)-6 e IL-8 (Müller S. y col., 2017); 3) inactivación de la enzima glicolítica gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) mediante la succinación de su residuo catalítico de cisteína con un éster insaturado aceptor de Michael (Kornberg M. D. y col., 2018; Angiari S. y O'Neill L. A., 2018); 4) inhibición de la producción de citocinas inducida por el factor nuclear kappaB (NF-kB) (Gillard G. O. y col., 2015); 5) prevención de la asociación de PKC0 con el receptor coestimulador CD28 para reducir la producción de IL-2 y bloquear la activación de las células T (Blewett M. M. y col., 2016); 6) reacción del éster electrofílico a,p-insaturado con el grupo tiol nucleofílico del antioxidante GSH, que influye en las respuestas celulares al estrés oxidativo (Lehmann J. C. U. y col., 2007); 7) agonismo del receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (HCA2) por parte del MMF generadoin vivomediante hidrólisis del DMF (von Glehn F. y col., 2018); 8) inhibición covalente alostérica de las quinasas S6 ribosomales p90 (Andersen J. L.y col., 2018); 9) inhibición de la expresión y función del factor 1a inducible por hipoxia (HIF-1a) y sus genes diana, tales como la IL-8 (Zhao G. y col., 2014); y 10) inhibición de la formación de cadenas de ubiquitina M1 y K63 inducida por el receptor tipo Toll (TLR) (McGuire V. A. y col., 2016). En general, con la excepción del agonismo del HCA2 (Tang H. y col., 2008), el diéster DMF permeable a la membrana tiende a presentar efectos biológicos mucho más profundos en las células en comparación con su homólogo monoéster MMF. Sin embargo, la falta de exposición sistémica del DMFin vivoha llevado a algunos investigadores a afirmar que el MMF es, de hecho, el principal componente activo después de la administración oral de DMF (Mrowietz U. y col., 2018). Como tal, es evidente que algunas de las funciones biológicas importantes ejercidas por el DMF en las células se pierde debido a la hidrólisisin vivoa MMF.
Recientemente, se ha descubierto que, durante la activación inflamatoria de los macrófagos, el CAC se vuelve anaplerótico y se desvía de modo que se genera el ácido itacónico diácido insaturado, “ itaconato” , (Murphy MP y O'Neill L. A. J., 2018; O'Neill L. A. J. y Artyomov MN, 2019; Yu X.-H. y col., 2019). En lugar de hidratarse a isocitrato por acción de la aconitato hidratasa, el aconitato intermedio en el CAC se descarboxila por acción del producto proteico del gen 1 de la respuesta inmunitaria (IRG1), uno de los genes más altamente regulados positivamente en los macrófagos en condiciones proinflamatorias, posteriormente denominado aconitato descarboxilasa 1, para producir ácido itacónico (Michelucci A. y col., 2013). Este diácido insaturado es un inhibidor de la enzima bacteriana isocitrato liasa y, como tal, ejerce actividad antibacteriana. Además, se ha demostrado que el ácido itacónico inhibe la enzima del<c>A<c>succinato deshidrogenasa (SDH) (Ackermann y col., 1949), lo que conduce en consecuencia a la acumulación de succinato (Cordes T. y col., 2016). Al inhibir la SDH, una enzima fundamental para la respuesta inflamatoria (E. L. Mills y col., 2016), el itaconato mejora la inflamaciónin vitroein vivodurante la activación de los macrófagos y la lesión por isquemia-reperfusión (Lampropoulou V. y col., 2016).
Al igual que el ácido fumárico, el ácido itacónico es un ácido carboxílico a,p-insaturado. Como tal, es un aceptor de Michael que induce una respuesta global al estrés electrofílico. En este sentido, el diéster dimetil itaconato (DMI) del ácido itacónico, al igual que el DMF, produce una respuesta antiinflamatoria, reduciendo los niveles de expresión de las citocinas proinflamatorias lL-1p, IL-6, IL-12 e IL-18 en macrófagos derivados de la médula ósea estimulados por lipopolisacáridos (LPS) (WO2017/142855A1). Esta respuesta parece estar mediada, en parte, por la activación del NRF2, a través de la alquilación de los residuos de cisteína de la KEAP1 por parte del resto éster electrofílico a,pinsaturado (Mills E. L. y col., 2018), que mejora la expresión de genes posteriores con capacidades antioxidantes y antiinflamatorias. Sin embargo, no todos los efectos inmunorreguladores pronunciados generados por el DMI pueden atribuirse a la activación del NRF2. En particular, la modulación de la I<k>BZ por el DMI es independiente del NRF2 y está mediada por la regulación positiva del ATF3, un represor global de la activación inmunitaria que regula negativamente varias citocinas, tales como la IL-6 (Bambouskova M. y col., 2018). Además, al inhibir la producción de la proteína IkBZ, el DMI mejora las patologías mediadas por la IL-17, destacando el potencial terapéutico de esta vía reguladora (WO2019/036509A1). Destacando aún más su potencial farmacológico, recientemente se informó que el DMI 1) presenta un efecto protector sobre la lesión por isquemia/reperfusión cerebral, lo que ofrece potencial para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico (Zhang D. y col., 2019); 2) brinda protección contra los efectos cardiotóxicos de la doxorrubicina (Shan Q. y col., 2019); 3) protege contra la mastitis inducida por lippolisacáridos en ratones activando MAPK y NRF2, inhibiendo al mismo tiempo las vías de señalización de NF-kB (Zhao C. y col., 2019). Además, se dice que el DMI tiene utilidad en la prevención y el tratamiento de la colitis ulcerosa y el cáncer de la misma (CN110731955, Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen); y se ha informado que protege contra la queratitis fúngica al activar la vía de señalización del NRF2/HO-1 (Gu L. y col., 2020). Sin embargo, cabe señalar que el DMI no se metaboliza a ácido itacónico intracelularmente (ElAzzouny M. y col., 2017). Otros ésteres y ácidos a,pinsaturados presentan efectos reductores de IL-1p en macrófagos al inhibir el inflamasoma NLRP3 (Cocco M. y col., 2017 y 2014), y se ha demostrado que inhiben la vía del TLR4, lo que en última instancia conduce a la supresión de la estimulación inducida por LPS de NF-kB, factor de necrosis tumoral (TNF)-a, IL-1p y liberación de óxido nítrico (Zhang S. y col., 2012). El documento WO2014/152263A1 (Karyopharm Therapeutics, Inc.) describe ésteres a,pinsaturados que se dice que son inhibidores de la proteína 1 de mantenimiento de la región cromosómica (CRM1). La CRM-1 desempeña un papel en la exportación de varias proteínas clave que participan en muchos procesos inflamatorios.
Se ha demostrado que otros derivados del ácido itacónico producen efectos antiinflamatorios (Bagavant G. y col., 1994). Un ejemplo notable es el ácido 4-octil itacónico (4Ol), un derivado del itaconato con una absorción celular mejorada. Dado que el ácido carboxílico a,p-insaturado no está esterificado en 4Ol, este electrófilo presenta baja reactividad con tioles biológicos (Schmidt T. J. y col., 2007), muy similar a la situación encontrada con el propio ácido itacónico. Debido a su baja reactividad/electrofilicidad, los efectos activadores del NRF2 del 4Ol no se ven atenuados por la GSH, a diferencia de lo que ocurre con el DMl, mucho más reactivo. En este último caso, el ácido carboxílico a,p-insaturado está esterificado y, como consecuencia, los tioles N-acetilcisteína y GSH revierten los efectos reductores de la lL-6 y activadores del NRF2 del DMl, respectivamente. A través de la reacción con la KEAP1 y la activación resultante del NRF2, así como la inhibición de la GAPDH (Liao S.-T. y col., 2019), se ha demostrado que el 4Ol produce una amplia gama de efectos biológicos interesantes, que incluyen: 1) protección de las células neuronales contra el peróxido de hidrógeno (Liu H. y col., 2018); 2) inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con LES (Tang C. y col., 2018); 3) protección de las células endoteliales de la vena umbilical humana frente a niveles altos de glucosa (Tang C. y col., 2019); 4) inhibición de la osteoclastogénesis mediante la supresión de la ubiquitina ligasa E3 Hrd1 y la activación de la señalización del NRF2 (Sun X. y col., 2019); 5) inducción de la represión del STING por parte del NRF2 y producción del IFN tipo l en células de pacientes con interferonopatías dependientes del STING (Olagnier D. y col., 2018); 6) protección contra la fibrosis renal mediante la inhibición de la vía TGF-beta/Smad, la autofagia y la reducción de la generación de especies reactivas de oxígeno (Tian F. y col., 2020); 7) reducción de la carga viral cerebral en ratones inyectados intracranealmente con el virus del Zika (Daniels B. P. y col. 2019). y 8) protección contra la lesión por isquemiareperfusión hepática (Yi F. y col. 2020). Además, se ha informado que el itaconato modula el ácido tricarboxílico y el metabolismo redox para mitigar la lesión por reperfusión (Cordes T. y col., 2020). Además, los niveles elevados de itaconato en plasma demuestran una clara correlación con la reducción en las puntuaciones de actividad de la enfermedad de artritis reumatoide después del inicio de la terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (FAMEc) (Daly R. y col., 2019).
Roy y col.,Synthesis,2003 n.° 9 y Roy y col.,Synthesis2003 n.° 15 se refieren respectivamente a la síntesis de carbaldehídos de 4-isoxazol sustituidos y carbaldehídos de 3-isoxazol sustituidos y al uso de la reacción de Baylis-Hillman. Haopeng Sun y col., 2017 es una revisión del desarrollo de moduladores del factor 2 relacionado con NF-E2 (Nrf2) de molécula pequeña. Haas y col., 2013 se refiere a la síntesis de oxazoles 2,4,5-trisustituidos utilizando metalaciones sucesivas de la estructura de oxazol con bases 2,2,6,6-tetrametilpiperidilo. El documento WO 95/11235 se refiere a una serie de derivados de pirimidinona que tienen actividad antiartrítica y antiinflamatoria. Lukasz y col., 2018 se relaciona con la síntesis y evaluación biológica de a-fosofonocarboxilatos como inhibidores de la Rab geranilgeranil transferasa.
A pesar de los hallazgos anteriores, sigue siendo necesario identificar y desarrollar nuevos compuestos carboxílicos a,p-insaturados, tales como itaconato y derivados de acrilato, que posean propiedades mejoradas en comparación con los agentes antiinflamatorios comercializados actualmente, tales como el DMF. Los presentes inventores han descubierto ahora, sorprendentemente, que ciertos ácidos metacrílicos a,p-insaturados que poseen grupos heteroarilo son eficaces para reducir la liberación de citocinas, activar el NRF2 en las células y/o tienen una estabilidad metabólica mejorada. Estas propiedades los hacen potencialmente más eficaces que el itaconato de 4-octilo en particular. Por tanto, se espera que dichos compuestos posean excelentes propiedades antiinHamatorias.
Resumen de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un primer compuesto de fórmula (I):
en donde
representa un anillo heteroarilo de 5 miembros, que además del C=N mostrado contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S; o
representa un anillo heteroarilo de 6 miembros, que además del C=N mostrado contiene opcionalmente uno o más átomos de N adicionales;
RA1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, -(CH<2>)o<-6>-cicloalquilo C<3-10>, -(CH<2>)o<-6>-espirocicloalquilo C<5-10>, -(CH<2>)<0-6>-arilo y O-arilo;
en donde RA1 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, hidroxi, ciano, OG1, S(O)<0-2>G-, SF<5>, (CH<2>)<0-3>cicloalquilo C<3-7>y heterociclilo de 5-7 miembros en donde dicho cicloalquilo C<3-7>y dicho heterociclilo de 5-7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>; en donde dos grupos alquilo que se unen al mismo átomo de carbono se unen opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C<3-7>; en donde el grupo cicloalquilo C<3-10>se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, en donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de halo; o RA1 se sustituye opcionalmente con un anillo fenilo que se sustituye opcionalmente con haloalquilo C<1-2>, haloalcoxi C<1-2>o uno o más átomos de halo;
en donde G1 es alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, haloalquilo C<1-6>o (CH<2>)<0>-ifenilo en donde G1 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<--2>, haloalquilo C<1-2>, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C<1-2>y haloalcoxi C<1-2>;
RA2 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C--6, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, hidroxi, ciano, nitro, NR-R2, OG2 y S(O)<0-2>G2;
en donde G2 es alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, haloalquilo C<1-6>o fenilo que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<--2>, haloalquilo C<1-2>, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C<1-2>y haloalcoxi C<1-2>; y
en donde R1 y R2 son independientemente H o alquilo C<1-2>o, tomados juntos, R1 y R2 pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros;
o RA2 está ausente; y
RC y RD son cada uno independientemente H, alquilo C<1-2>, hidroxi, fluoro o alcoxi C<1-2>; o RC y R° pueden unirse para formar un anillo cicloalquilo C<3-5>; y
en donde el número total de átomos de carbono en los grupos RA1 y RA2 tomados juntos, incluidos sus sustituyentes opcionales, es de 6-14; y
en donde, cuando
representa un isoxazol, RA1 no representa fenilo, fenilo sustituido con bromo o fenilo sustituido con metilo;
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria.
En un aspecto adicional, también se describe un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
Figuras
La figura 1 muestra las termografías DSC/TGA combinadas de una forma cristalina del ejemplo 1, sal de trometamina. La figura 2 muestra un patrón de XRPD de una forma cristalina del ejemplo 1, sal de trometamina (escala de 2 g). La figura 3 muestra un espectro de 1H NMR del ejemplo 1, sal de trometamina (escala de 2 g).
Compuestos de fórmula (I)
Las realizaciones y preferencias descritas en la presente memoria con respecto al compuesto de fórmula (I) se aplican igualmente a la composición farmacéutica, compuesto para uso, uso y método de la invención.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente. El término “ alquilo C<1-10>” se refiere a un grupo hidrocarbonado completamente saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término abarca metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, n-pentilo, n-heptilo, n-hexilo y n-octilo. También se incluyen otras variantes ramificadas tales como hepti-CH(CH<3>)-y hexil-CH(CH<3>)-. Otros grupos alquilo, por ejemplo alquilo C<1.9>, alquilo C<1-8>, alquilo C<1-7>, alquilo C<1-6>, alquilo C<1-5>, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-3>, alquilo C<1-2>, alquilo C<2-10>, alquilo C<2-9>, alquilo C<2-8>, alquilo C<2-7>, alquilo C<2-6>, alquilo C<2-5>, alquilo C<2-4>, alquilo C<2-3>, alquilo C<3-10>, alquilo C<3-9>, alquilo C<3-8>, alquilo C<3-7>, alquilo C<3-6>, alquilo C<3-5>, alquilo C<3-4>, alquilo C<4-10>, alquilo C<4-9>, alquilo C<4-8>, alquilo C<4-7>, alquilo C<4-6>, alquilo C<4-5>, alquilo C<5-10>, alquilo C<5-9>, alquilo C<5-8>, alquilo C<5 -7>, alquilo C<5-6>, alquilo C<6-10>, alquilo C<6-9>, alquilo C6-8, alquilo C<7-10>, alquilo C<7-9>, alquilo C<7-8>, alquilo C<8-10>, alquilo C<8-9>y alquilo C<9-10>son como se definen anteriormente pero contienen diferentes números de átomos de carbono. El término “ alquilo C<1-10>” también abarca “ alquileno C<1-10>” que es un grupo hidrocarbonado completamente saturado lineal o ramificado bifuncional que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los grupos “ alquileno” ilustrativos incluyen metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, n-heptileno, n-octileno y estereoisómeros de los mismos tales como 2-propileno, 2-butileno, 2-pentileno, 3-pentileno, 2-hexileno, 3-hexileno, 2-heptileno, 3-heptileno, 4-heptileno, 2-octileno, 3-octileno y 4-octileno.
El término “ alquenilo C<2-10>” se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. El término abarca CH=CH<2>, CH<2>CH=CH<2>, CH=CHCH<3>, CH2CH2CH=CH2, CH=CHCH2CH3, CH2CH=CHCH3, CH2CH2CH2CH=CH2, CH=CHCH2CH2CH3, CH2CH=CHCH2CH3, CH<2>CH<2>CH=CHCH<3>, CH=CHCH=CHCH<3>y CH<2>CH=CHCH=CH<2>. También se incluyen variantes ramificadas tales como CH(CH<3>)CH=CH<2>y CH=C(CH<3>)CH<2>. Otros grupos alquenilo, por ejemplo alquenilo C<2-9>, alquenilo C<2-8>, alquenilo
C<2-7>, alquenilo C<2-6>, alquenilo C<2-5>, alquenilo C<2-4>, alquenilo C<2-3>, alquenilo C<3 -10>, alquenilo C<3-9>, alquenilo C<3-8>, alquenilo
C<3-7>, alquenilo C<3-6>, alquenilo C<3-5>, alquenilo C<3-4>, alquenilo C<4-10>, alquenilo C<4-9>, alquenilo C<4-8>, alquenilo C<4-7>, alquenilo
C<4-6>, alquenilo C<4-5>, alquenilo C<5-10>, alquenilo C<5-9>, alquenilo C<5-8>, alquenilo C<5-7>, alquenilo C<5-6>, alquenilo C<6-10>, alquenilo
C<6-9>, alquenilo C6-8, alquenilo C<7-10>, alquenilo C<7-9>, alquenilo C<7-8>, alquenilo C<8-10>, alquenilo C<8-9>y alq como se definen anteriormente pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término “ alquinilo C<2-10>” se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. El término abarca CECH, CH<2>CECH, CEC-CH<3>, CH<2>CH<2>CECH, CECCH<2>CH<3>, CH<2>CECCH<3>, CH<2>CH<2>CH<2>CECH, CECCH<2>CH<2>CH<3>, CH<2>CECCH<2>CH<3>, CH<2>CH<2>CECCH<3>, CECCECCH<3>y CH<2>CECCECH. También se incluyen variantes ramificadas tales como CH(CH<3>)CECH. Otros grupos alquinilo, por ejemplo alquinilo C<2-9>, alquinilo C<2-8>, alquinilo C<2-7>, alquinilo C<2-6>, alquinilo C<2-5>, alquinilo C<2-4>, alquinilo C<2>-<3>, alquinilo C<3-10>, alquinilo C<3-9>, alquinilo C<3-8>, alquinilo C<3-7>, alquinilo C<3-6>, alquinilo C<3-5>, alquinilo C<3-4>, alquinilo C<4-10>, alquinilo C<4-9>, alquinilo C<4-8>, alquinilo C<4-7>, alquinilo C<4-6>, alquinilo C<4-5>, alquinilo C<5>-<10>, alquinilo C<5-9>, alquinilo C<5-8>, alquinilo C<5-7>, alquinilo C<5-6>, alquinilo C<6-10>, alquinilo C<6-9>, alquinilo C6-8, alquinilo C<7-10>, alquinilo C<7-9>, alquinilo C<7-8>, alquinilo C<8-10>, alquinilo C<8-9>y alquinilo C<9-10>son como se definen anteriormente pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término “ cicloalquilo C<3-10>” se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico completamente saturado que tiene de 3 a
10 átomos de carbono. El término abarca ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo, así como sistemas con puente como biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y adamantilo. Otros grupos cicloalquilo, por ejemplo cicloalquilo C<3-9>, cicloalquilo C<3-8>, cicloalquilo
C<3-7>, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-5>, cicloalquilo C<3-4>, cicloalquilo C<4-10>, cicloalquilo C<4 -9>, cicloalquilo C<4-8>, cicloalquilo
C<4-7>, cicloalquilo C<4-6>, cicloalquilo C<4-5>, cicloalquilo C<5-10>, cicloalquilo C<5-9>, cicloalquilo C<5-8>, cicloalquilo C<5-7>, cicloalquilo
C<5-6>, cicloalquilo C<6-10>, cicloalquilo C<6-9>, cicloalquilo C6-8, cicloalquilo C<6-7>, cicloalquilo C<7-10>, cicloalquilo C<7-9>, cicloalquilo
C<7-8>, cicloalquilo C<8-10>, cicloalquilo C<8-9>y cicloalquilo C<9-10>son como se definen anteriormente pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término “ espirocicloalquilo C<5-10>” se refiere a un grupo cicloalquilo bicíclico en donde los dos anillos se conectan a través de solo un átomo. Los anillos pueden ser diferentes o idénticos. El término abarca espiro[3.3]heptilo. Otros grupos espirocicloalquilo, por ejemplo espirocicloalquilo C<5-9>, espirocicloalquilo C<5-8>y espirocicloalquilo C<5-7>son como se definen anteriormente pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término “ anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros” se refiere a un grupo cíclico no aromático que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo y en donde al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo seleccionado de N, O, S y B. El término “ anillo heterocíclico” es intercambiable con “ heterociclilo” . El término abarca pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y homomorfolinilo. Los grupos heterociclilo de 5-7 miembros típicamente pueden sustituirse con uno o más (p. ej., uno o dos) grupos oxo.
Adecuadamente, el tietanilo se sustituya con uno o dos grupos oxo. También se incluyen compuestos heterocíclicos bicíclicos, tales como los siguientes:
El término “ arilo” se refiere a un grupo cíclico con carácter aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo y que contiene uno o dos anillos. Cuando un grupo arilo contiene más de un anillo, ambos anillos deben ser de carácter aromático. Adecuadamente, “ arilo” abarca solo fenilo y naftilo. Más adecuadamente, “ arilo” es fenilo.
El término “ hidroxi” (que también puede denominarse “ hidroxilo” ) se refiere a un grupo -OH.
El término “ halo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Ejemplos particulares de halo son flúor y cloro, especialmente flúor.
El término “ haloalquilo C<1-6>” se refiere a un grupo alquilo C<1-6>(p. ej., un grupo alquilo C<1>, es decir, metilo) como se define anteriormente, que se sustituye con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) átomos de halo. Los ejemplos incluyen trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 1,1-difluoroetilo.
El término “ alcoxi C<1-2>” se refiere a un grupo alquilo C<1-2>(p. ej., un grupo alquilo C<1>, es decir, metilo) como se define anteriormente, unido singularmente a oxígeno. El término abarca metoxi y etoxi.
El término “ haloalcoxi C<1>-<2>” se refiere a un alcoxi C<1-2>como se define anteriormente, que se sustituye con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) átomos de halo. Un ejemplo incluye trifluorometoxi.
Como se menciona en la presente memoria, el término “ grupo saliente” incluye grupos tales como halo, p. ej., cloro, bromo, yodo, alcanosulfonato, p. ej., metanosulfonato o arenosulfonato, p. ej., para-toluenosulfonato o bencenosulfonato.
En las realizaciones y preferencias establecidas más adelante, cuando se indica que los sustituyentesse sustituyen opcionalmenteen la fórmula (I), dichos sustituyentes se sustituyen opcionalmente como se especifica en la fórmula dada a menos que se indique lo contrario, incluso si la posible sustitución no se enumera explícitamente en la realización. Adecuadamente, se pueda unir el sustituyente opcional a un átomo de carbono disponible, lo que significa un átomo de carbono que se une a un átomo de hidrógeno, es decir, un grupo C-H. El sustituyente opcional reemplaza el átomo de hidrógeno unido al átomo de carbono.
El grupo
también puede escribirse como
En una realización,
representa un anillo heteroarilo de 5 miembros, que además del C=N mostrado contiene uno o más (p. ej., uno o dos) heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S.
En una realización,
representa un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-oxadiazol, 1, 2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol y tetrazol.
Cuando
representa imidazol, se pretende que represente
en la fórmula (I). Para evitar dudas, el sustituyente RA1 y/o RA2 (si están presentes) pueden estar unidos a un átomo de carbono o nitrógeno del resto imidazol.
Cuando
representa pirazol, se pretende que represente
en la fórmula (I). Para evitar dudas, el sustituyente RA1 y/o RA2 (si están presentes) pueden estar unidos a un átomo de carbono o nitrógeno del resto pirazol.
Cuando
representa oxazol, se pretende que represente
en la fórmula (I).
Cuando
representa isoxazol, se pretende que represente
en la fórmula (I).
Cuando
representa tiazol, se pretende que represente
en la fórmula (I).
Cuando
representa isotiazol, se pretende que represente
en la formula (I).
Cuando
representa 1,2,3-triazol, se pretende que represente
en la formula (I).
Para evitar dudas, el sustituyente RA1 y/o RA2 (si están presentes) pueden estar unidos a un átomo de carbono o nitrógeno del resto 1,2,3-triazol.
Cuando
representa 1,2,4-triazol, se pretende que represente
y/o
en la fórmula (I). Para evitar dudas, el sustituyente RA1 y/o RA2 (si están presentes) pueden estar unidos a un átomo de carbono o nitrógeno del resto 1,2,4-triazol.
Cuando
representa 1,2,4-oxadiazol, se pretende que represente
y/o
en la fórmula (I).
Cuando
representa 1,2,5-oxadiazol, se pretende que represente
en la fórmula (I).
Cuando
representa 1,3,4-oxadiazol, se pretende que represente
, en la fórmula (I).
Cuando
representa 1,2,4-tiadiazol, se pretende que represente
y/o
en la formula (I).
Cuando
representa 1,2,5-tiadiazol, se pretende que represente
en la fórmula (I).
Cuando
representa 1,3,4-tiadiazol, se pretende que represente
, en la fórmula (I).
Cuando
representa tetrazol, se pretende que represente
en la fórmula (I).
En una realización,
representa un oxadiazol, en particular 1,2,4-oxadiazol.
Adecuadamente, el 1,2,4-oxadiazol es
En una realización,
representa 1,3,4-oxadiazol.
En una realización,
representa un anillo heteroarilo de 6 miembros, que además del C=N mostrado contiene opcionalmente uno o más (p. ej., uno o dos) átomos de N adicionales.
En una realización,
representa un anillo heteroarilo de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y triazina.
Cuando
representa piridina, se pretende que represente
en la fórmula (I).
Cuando
representa piridazina, se pretende que represente
en la fórmula (I).
Cuando
representa pirimidina, se pretende que represente
y/o
en la fórmula (I).
Cuando
representa pirazina, se pretende que represente
en la fórmula (I).
Cuando
representa triazina, se pretende que represente
en la fórmula (I).
En las representaciones anteriores, cuando un sustituyente no se indica como unido a un átomo de carbono o nitrógeno y, en cambio, se muestra intersectando un enlace doble o simple de un compuesto heteroarilo, esto indica que el punto de unión no está definido y puede ser cualquier punto de unión que sea químicamente factible. Además, cada uno de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente se muestra como un único tautómero. El experto reconoce que aunque se muestra un único tautómero, el compuesto puede existir como una mezcla de formas tautoméricas. Por tanto, la invención se extiende a todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I).
En una realización, RA1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, -(CH<2>)<0-6>-cicloalquilo C<3-10>, -(CH<2>)<0-6>-espirocicloalquilo C<5-10>, -(CH<2>)<0-6>-arilo y O-arilo (p. ej., O-fenilo).
En una realización, RA1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, -(CH<2>)<0-6>-cicloalquilo C<3-10>, -(CH<2>)<0-6>-espirocicloalquilo C<5-10>y -(CH<2>)<0-6>-fenilo.
Adecuadamente, RA1 se seleccione del grupo que consiste en alquilo Cmo, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, - (CH2)1-6-cicloalquilo C<3-10>, -(CH<2>)o<-6>-espirocicloalquilo C<5>-<1>oy -(CH<2>)o<-6>-fenilo.
Adecuadamente, RA1 se seleccione del grupo que consiste en alquilo Ci-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, -(CH2)1-6-cicloalquilo C3-10, -(CH2)1-6-espirocicloalquilo C5-10y -(CH2)1-6-fenilo.
En una realización, RA1 es alquilo C<2-10>, en particular alquilo C<3-10>, alquilo C<4-10>, alquilo C<5-10>, alquilo C<6-10>, alquilo C<7-10>o alquilo C8-10. Adecuadamente, RA1 es alquilo C7-8. En una realización, RA1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutan-2-ilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 3-metilbutan-2-ilo, 2-metilbutilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1,1-dimetilpentilo, 1,1-dimetilhexilo, 1-heptilo, 1-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 1-nonilo y 5-nonilo.
En una realización, el grupo alquilo es lineal (es decir, n-alquilo). En otra realización, el grupo alquilo se ramifica.
Adecuadamente, RA1 es alquilo C<7>en donde el grupo alquilo tiene una configuración lineal, es decir
Adecuadamente, RA1 es alquilo C8 en donde el grupo alquilo tiene una configuración lineal, es decir
Adecuadamente, RA1 es alquilo C8 en donde el grupo alquilo tiene una configuración ramificada. Por ejemplo, el grupo alquilo C8 ramificado puede ser
Alternativamente, cuando RA1 es alquilo C1-10 tal como alquilo C7-8, el grupo alquilo puede sustituirse con otro grupo alquilo que conduce a una configuración ramificada.
Por ejemplo, adecuadamente, RA1 es alquilo C7 en donde el grupo alquilo se sustituye con un grupo alquilo. Por ejemplo, el alquilo C7 puede sustituirse con un alquilo C1 (es decir, metilo) de modo que se forme el siguiente grupo:
En una realización, RA1 es -(CH2)0-6-cicloalquilo C3-10, en particular -(CH2)0-6-cicloalquilo C4-10, -(CH2)0-6-cicloalquilo C5-<10>o -(CH<2>)o<-6>-cicloalquilo C<5-8>. En una realización, RA1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH<2>)o<-6>-ciclopropilo, -(CH2)0-6-ciclobutilo, -(CH2)0-6-ciclopentilo, - (CH2)0-6-ciclohexilo, -(CH2)0-6-cicloheptilo, -(CH2)0-6-ciclooctilo y -(c H2)o-6-biciclo[2.2.1]heptilo; y en particular se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)0-6-ciclopentilo, -(CH2)0-6-ciclohexilo, -(CH2)0-6-cicloheptilo, -(cH2)0-6-ciclooctilo o -(CH2)0-6-biciclo[2.2.1]heptilo.
Adecuadamente, RA1 es -(CH2)0-cicloalquilo C3-10, tal como -(CH2)0-cicloalquilo C6, -(CH2)0-cicloalquilo C7 o -(CH2)0-cicloalquilo C8.
En una realización, RA1 es -(CH<2>)<1-6>-cicloalquilo C<3-10>, en particular -(CH<2>)<1-6>-cicloalquilo C<4-10>, - (CH<2>)<1-6>- cicloalquilo C<5 -10>o -(CH<2>)<1-6>-cicloalquilo C<5-8>. En una realización, RA1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH<2>)<1-6>-ciclopropilo, -(CH2)1-6-ciclobutilo, -(CH2)0-6-ciclopentilo, -(CH2)1-6-ciclohexilo, -(CH2)1-6-cicloheptilo, -(CH2)1-6-ciclooctilo y -(Ch2)1-6-biciclo[2.2.1]heptilo; y en particular es -(CH2)1-6-ciclopentilo, -(CH2)1-6-ciclohexilo, -(CH2)1-6-cicloheptilo, -(CH2)1-6-ciclooctilo o -(CH2)1-6-biciclo[2.2.1]heptilo.
En una realización, el grupo cicloalquilo C<3>-10 se fusiona con un anillo fenilo donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más (tales como uno, dos o tres, p. ej., dos) átomos de halo. Adecuadamente, cicloalquilo C<3-10>es un grupo cicloalquilo C<5>. Adecuadamente, el grupo fenilo se sustituye con uno o más (tales como uno, dos o tres, p. ej., dos) átomos de halo y, más adecuadamente, el uno o más (tales como dos) átomos de halo son cloro.
En una realización, RA1 es -(CH2)0-6-espirocicloalquilo C5-10, en particular -(CH2)0-6-espiro[3.3]heptilo. Adecuadamente, RA1 es -(CH<2>)<1-6>-espirocicloalquilo C<5-10>.
En una realización, RA1 es -(CH<2>)o<-6>-arilo, por ejemplo -(CH<2>)o<-6>-fenilo o -(CH<2>)o<-6>-naftilo. Adecuadamente, RA1 es -(CH<2>) i<-6>-arilo. Adecuadamente, RA1 es -(CH<2>)<0-6>-fenilo. Adecuadamente, RA1 es -(CH<2>)<1-6>-fenilo.
Adecuadamente, RA1 es -(CH<2>)<0-2>-fenilo tal como -(CH<2>)<1-2>-fenilo. En una realización, RA1 es fenilo. En otra realización, RA1 es CH<2>-fenilo. En otra realización, RA1 es (CH<2>)<2>-fenilo. Más adecuadamente, RA1 es fenilo o -CH<2>-fenilo.
En una realización, RA1 es O-arilo, p. ej., O-fenilo.
En una realización, RA1 es alquilo C<7-8>o -(CH<2>)<0-2>-fenilo, tal como alquilo C<7-8>o -(CH<2>)<1-2>-fenilo.
En otra realización, RA1 es alquilo C<7-8>o -(CH<2>)<0-2>-fenilo, tal como alquilo C<7-8>o (CH<2>)<0-1>-fenilo.
En una realización, RA1 no se sustituye.
En una realización, RA1 se sustituye con uno o más tales como uno, dos, tres, cuatro o cinco, p. ej., un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, hidroxi, ciano, OG1, S(O)<0>-<2>G<1>, SF<5>, (CH<2>)<0-3>cicloalquilo C<3.7>y heterociclilo de 5-7 miembros en donde dicho cicloalquilo C<3.7>y dicho heterociclilo de 5-7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>; en donde dos grupos alquilo que se unen al mismo átomo de carbono se unen opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C<3-7>; o RA1 se sustituye opcionalmente con un anillo fenilo que se sustituye opcionalmente con haloalquilo C<1-2>, haloalcoxi C<1-2>o uno o más átomos de halo.
En una realización, RA1 se sustituye con uno o más tales como uno, dos, tres o cuatro, p. ej., un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, hidroxi, ciano, OG1, S(O)<0-2>G1, SF<5>y (CH<2>)<0-3>cicloalquilo C<3-7>en donde dicho cicloalquilo C<3-7>se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>; en donde dos grupos alquilo que se unen al mismo átomo de carbono se unen opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C<3-7>; o RA1 se sustituye opcionalmente con un anillo fenilo que se sustituye opcionalmente con haloalquilo C<1-2>, haloalcoxi C<1-2>o uno o más átomos de halo.
En una realización, RA1 se sustituye con uno o más tales como uno, dos, tres o cuatro, p. ej., un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, hidroxi, ciano, OG1 y S(O)<0-2>G1, en donde dos grupos alquilo que se unen al mismo átomo de carbono se unen opcionalmente para formar un cicloalquilo C<3-7>; o RA1 se sustituye con un anillo fenilo que se sustituye opcionalmente con haloalquilo C<1-2>, haloalcoxi C<1-2>o uno o más átomos de halo.
En una realización, RA1 se sustituye con un sustituyente. En otra realización, RA1 se sustituye con dos sustituyentes. En otra realización, RA1 se sustituye con tres sustituyentes. En otra realización, RA1 se sustituye con cuatro sustituyentes. En otra realización, RA1 se sustituye con cinco sustituyentes en particular cuando el sustituyente es halo. Adecuadamente, RA1 se sustituye con uno o tres sustituyentes.
En una realización, RA1 se sustituye con halo, p. ej., fluoro, cloro o bromo. En una segunda realización, RA1 se sustituye con alquilo C<1-6>, p. ej., metilo. En una tercera realización, RA1 se sustituye con haloalquilo C<1-6>, p. ej., CF<3>. En una cuarta realización, RA1 se sustituye con hidroxi. En una quinta realización, RA1 se sustituye con ciano. En una sexta realización, RA1 se sustituye con OG1. En una séptima realización, RA1 se sustituye con S(O)<0-2>G1. En una octava realización, RA1 se sustituye con SF<5>. En una novena realización, RA1 se sustituye con (CH<2>)<0-3>cicloalquilo C<3-7>en donde dicho cicloalquilo C<3-7>se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1>-<3>. En una décima realización, RA1 se sustituye con heterociclilo de 5-7 miembros tal como pirrolidinilo, en donde dicho heterociclilo de 5-7 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>.
Adecuadamente, RA1 se sustituye con un SF<5>. Alternativamente, RA1 se sustituye con un SG1 en donde G1 es CF<3>.
En una realización, el uno o más sustituyente es SG1. En una segunda realización, el uno o más sustituyente es S(O)G1. En una tercera realización, el uno o más sustituyente es S(O)<2>G1. Adecuadamente, el uno o más (p. ej., uno) sustituyente es SG1.
En una realización, RA1 se sustituye con (CH<2>)<0-3>cicloalquilo C<3-7>(p. ej., un (CH<2>)<0-3>cicloalquilo C<3-7>) en donde dicho cicloalquilo C<3-7>se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C<1 -3>y haloalquilo C<1>-3.
En una realización, RA1 se sustituye con cicloalquilo C<3-7>, p. ej., ciclopentilo. En una segunda realización, RA1 se sustituye con CH<2>cicloalquilo C<3-7>. En una tercera realización, RA1 se sustituye con (CH<2>)<2>cicloalquilo C<3-7>, p. ej., CH<2>CH<2>ciclopropilo. En una cuarta realización, RA1 se sustituye con (CH<2>)<3>cicloalquilo C<3>-<7>.
En una realización, RA1 se sustituye con (CH<2>)<0-3>cicloalquilo C<3-7>en donde dicho cicloalquilo C<3-7>no se sustituye.
En una realización, RA1 se sustituye con (CH<2>)<0-3>CÍcloalquilo C<3-7>en donde dicho cicloalquilo C<3-7>se sustituye con uno o más (tal como uno, dos o tres, p. ej., uno) grupos seleccionados de halo, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>.
Adecuadamente, el sustituyente es halo, p. ej., fluoro. Alternativamente, el sustituyente es alquilo C<1-3>tal como metilo, etilo o n-propilo, p. ej., n-propilo. Alternativamente, el sustituyente es haloalquilo C<1-3>tal como CF<3>.
En una realización, RA1 se sustituye con cicloalquilo C<3>en donde dicho cicloalquilo C<3>se sustituye con haloalquilo C<1>-<3>tal como CF<3>.
En otra realización, RA1 se sustituye con cicloalquilo C<3>en donde dicho cicloalquilo C<3>se sustituye con n-propilo. En otra realización, RA1 se sustituye con (CH<2>)<2>cicloalquilo C<3>.
Adecuadamente, se forma uno de los siguientes restos:
El experto en la técnica podrá considerar fácilmente otras variaciones con diferentes disposiciones y número de átomos de carbono.
Cuando RA1 se sustituye con heterociclilo de 5 a 7 miembros, adecuadamente, RA1 es fenilo. En esta realización, el heterociclilo de 5-7 miembros se conecta adecuadamente a RA1 a través de un heteroátomo (tal como N) presente en el heterociclilo de 5-7 miembros. Adecuadamente, el heterociclilo de 5 a 7 miembros es pirrolidinilo y el pirrolidinilo se conecta a RA1 (p. ej., fenilo) a través del átomo de nitrógeno.
En una realización, el heterociclilo de 5-7 miembros no se sustituye. En otra realización, el heterociclilo de 5-7 miembros se sustituye con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C<1.3>y haloalquilo C<1-3>.
En otra realización, RA1 se sustituye con un anillo fenilo que se sustituye opcionalmente con haloalquilo C<1-2>, p. ej., CF<3>, haloalcoxi C<1-2>, p. ej., OCF<3>, o uno o más tales como uno, dos, tres o cuatro, p. ej., un átomo de halo (p. ej., bromo, cloro y/o fluoro).
Adecuadamente, RA1 se sustituye con un grupo alquilo C<1-6>, p. ej., n-butilo. Alternativamente, RA1 se sustituye con un grupo OG1 en donde, adecuadamente, G1 es alquilo C<1-6>, p. ej., n-butilo. Alternativamente, RA1 se sustituye con dos grupos alquilo, p. ej., alquilo C<1-6>, p. ej., alquilo C<1-2>, tal como dos grupos metilo, que se unen al mismo átomo de carbono, se unen opcionalmente para formar un cicloalquilo C<3-7>, tal como un anillo de ciclopropilo, y RA1 se sustituye además con un átomo de halo tal como bromo. Adecuadamente, en estas realizaciones, RA1 es -(CH<2>)<0-1>-fenilo. Más adecuadamente, el anillo fenilo se sustituye en la posición para.
En una realización, RA1 se sustituye opcionalmente con uno o más tales como uno, dos, tres o cuatro, p. ej., un(os) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en halo (p. ej., fluoro o cloro), alquilo C<1-2>, haloalquilo C<1-2>(p. ej., CF<3>), hidroxi, ciano, O(alquilo C<1-2>) y S(O)<2>alquilo C<1-2>. Adecuadamente, RA1 se sustituye con alquilo C<1>(es decir, metilo), fluoro o cloro.
En otra realización, RA1 se sustituye opcionalmente con dos grupos alquilo tales como alquilo C<1-6>, por ejemplo alquilo C<1-2>, en donde los grupos alquilo se unen al mismo átomo de carbono en RA1 y se unen para formar un grupo cicloalquilo C<3 - 7>. Adecuadamente, los dos grupos alquilo son grupos alquilo presentes en los sustituyentes de RA1 alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>u OG1 (es decir, grupos G1 alquilo C<1-6>o haloalquilo C<1-6>).
Cuando RA1 se sustituye opcionalmente con alquilo C<1-6>y dos grupos alquilo que se unen al mismo átomo de carbono se unen opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C<3-7>, se forman grupos de la siguiente estructura:
en donde n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5. Adecuadamente, n es 3.
Adecuadamente, el grupo cicloalquilo C<3-7>es un grupo cicloalquilo C<3>:
Adecuadamente, el grupo cicloalquilo C<3-7>es un grupo cicloalquilo C<4>:
Adecuadamente, el grupo cicloalquilo C<3-7>es un grupo cicloalquilo C<5>
Adecuadamente, el grupo cicloalquilo C<3-7>es un grupo cicloalquilo C6:
Adecuadamente, el grupo cicloalquilo C<3-7>es un grupo cicloalquilo C<7>:
Más adecuadamente, el grupo cicloalquilo C<3-7>es un grupo cicloalquilo C<3-4>.
En esta realización, adecuadamente, RA1 es -(CH<2>) i<-6>-fenilo tal como -CH<2>-fenilo. El anillo fenilo puede sustituirse opcionalmente, por ejemplo, con halo, p. ej., cloro y/o fluoro, p. ej., cloro. Alternativamente, el anillo fenilo puede sustituirse opcionalmente con bromo.
Adecuadamente, cuando RA1 es -(CH<2>)<0-2>-fenilo, por ejemplo -(CH<2>)<1-2>-fenilo, el grupo fenilo se sustituye con cloro, por ejemplo, el grupo fenilo se sustituye con cloro en la posición para. El grupo fenilo puede sustituirse adicionalmente con fluoro. Más adecuadamente, cuando RA1 es -(CH<2>)<0-2>-fenilo, por ejemplo, -CH<2>-fenilo, el grupo fenilo se sustituye con bromo, por ejemplo, en la posición para.
Adecuadamente, cuando RA1 es -(CH<2>)<0-2>-fenilo, por ejemplo -(CH<2>)<1-2>-fenilo, el grupo fenilo puede sustituirse con un anillo fenilo adicional, que se sustituye opcionalmente con uno o más (tal como uno) átomos de halo. Adecuadamente, el anillo fenilo adicional se sustituye con uno o más (tal como uno) átomos de halo tal como uno o más (tal como uno) átomos de cloro. Alternativamente, el anillo fenilo adicional no se sustituye.
Adecuadamente, cuando RA1 es alquilo C<1-10>, RA1 se sustituye opcionalmente con uno o más (tal como uno, dos, tres o cuatro, por ejemplo uno) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, haloalquilo C<1-6>, hidroxi, ciano, OG1, S(O)<0-2>G1, SF<5>, (CH<2>)<0-3>cicloalquilo C<3-7>y heterociclilo de 5-7 miembros en donde dicho cicloalquilo C<3-7>y dicho heterociclilo de 5-7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>; en donde dos grupos alquilo que se unen al mismo átomo de carbono se unen opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C<3-7>.
Adecuadamente, cuando RA1 es alquilo C<1-10>, RA1 se sustituye opcionalmente con uno o más (tal como uno, dos, tres o cuatro, p. ej., uno) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, haloalquilo C<1-6>, hidroxi, ciano, OG1 y S(O)<0-2>G1, en donde dos grupos alquilo que se unen al mismo átomo de carbono se unen opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C<3-7>; o RA1 se sustituye opcionalmente con un anillo fenilo que se sustituye opcionalmente con haloalquilo C<1-2>, haloalcoxi C<1-2>o uno o más (tales como uno, dos, tres o cuatro, p. ej., uno) átomos de halo.
Adecuadamente, cuando RA1 es alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, -(CH<2>)<0-6>-cicloalquilo C<3-10>, -(CH<2>)<0-6>-espirocicloalquilo C<5-10>y -(CH<2>)<0>-arilo, RA1 se sustituye opcionalmente con uno o más (tal como uno, dos, tres o cuatro, p. ej., uno) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, hidroxi, ciano, OG1, S(O)<0-2>G1, SF<5>, (CH<2>)<0-3>cicloalquilo C<3-7>y heterociclilo de 5-7 miembros, en donde dicho cicloalquilo C<3-7>y dicho heterociclilo de 5-7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>; en donde dos grupos alquilo que se unen al mismo átomo de carbono se unen opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C<3-7>; en donde el grupo cicloalquilo C<3-10>se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de halo.
Adecuadamente, cuando RA1 es alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, -(CH<2>)<0-6>-cicloalquilo C<3-10>, -(CH<2>)<0-6>-espirocicloalquilo C<5-10>y (CH<2>)<0-6>-arilo, RA1 se sustituye opcionalmente con uno o más (tal como uno, dos, tres o cuatro, p. ej., uno) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, hidroxi, ciano, OG1 y S(O)<0>-<2>G<1>, en donde dos grupos alquilo que se unen al mismo átomo de carbono se unen opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C<3-7>, o RA1 se sustituye opcionalmente con un anillo fenilo que se sustituye opcionalmente con haloalquilo C<1-2>, haloalcoxi C<1-2>o uno o más (tales como uno, dos, tres o cuatro, p. ej., uno) átomos de halo.
En una realización, G1 es alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, haloalquilo C<1-6>o (CH<2>)<0-1>fenilo (tal como fenilo), en donde G1 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-2>, haloalquilo C<1-2>, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C<1 -2>y haloalcoxi C<1-2>.
En una realización, G1 es alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, haloalquilo C<1-6>o fenilo que se sustituye opcionalmente con uno o más (tal como uno, dos o tres, p. ej., uno) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-2>, haloalquilo C<1-2>, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C<1 -2>y haloalcoxi C<1-2>.
En una realización, G1 es alquilo C<1-6>, p. ej., n-butilo. En una segunda realización, G1 es cicloalquilo C<3-7>, p. ej., ciclopropilo. En una tercera realización, G1 es haloalquilo C<1-6>, tal como CF<3>. En una cuarta realización, G1 es (CH<2>)<0>-<1>fenilo, que se sustituye opcionalmente con uno o más (tal como uno, dos o tres, p. ej., uno) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-2>, haloalquilo C<1-2>, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C<1 -2>y haloalcoxi C<1-2>. En otra realización, G1 es fenilo, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-2>, haloalquilo C<1-2>, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C<1-2>y haloalcoxi C<1.2>. En otra realización, G1 es CH<2>-fenilo, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-2>, haloalquilo C<1-2>, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C<1-2>y haloalcoxi C<1.2>. Adecuadamente, G1 no se sustituye más. Alternativamente, G1 se sustituye con alcoxi C<1-2>. Más adecuadamente, G1 es alquilo C<1-6>, p. ej., n-butilo.
En una realización, RA2 no se sustituye.
En una realización, RA2 está ausente.
En una realización, RA2 es alquilo Ci-6 tal como alquilo C i-4, p. ej., n-butilo.
RC y RD son cada uno independientemente H, alquilo C1-2, hidroxi, fluoro o alcoxi C1-2; O RC y R° pueden unirse para formar un anillo cicloalquilo C<3>-5.
En una realización, RC y RD son cada uno independientemente H, alquilo C1-2, hidroxi o fluoro.
En una realización, RC es H. En una segunda realización, RC es alquilo C<1>-<2>, p. ej., metilo. En una tercera realización, RC es hidroxi. En una cuarta realización, RC es fluoro. En una quinta realización, RC es alcoxi C<1>-<2>, p. ej., OMe. En una realización, R° es H. En una segunda realización, RD es alquilo C<1>-<2>, p. ej., metilo. En una tercera realización, RD es hidroxi. En una cuarta realización, R° es fluoro. En una quinta realización, R° es alcoxi C<1>-<2>, p. ej., OMe.
En una realización, tanto RC como R° son H.
En otra realización, RC y R° pueden unirse para formar un anillo cicloalquilo C3-5, tal como un anillo ciclopropilo. En la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es:
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde A, RA1, RA2, RCy RD son como se definen en otra parte de la presente memoria. El doble enlace carbonocarbono de esta estructura se denomina “ exo” .
Una variante del compuesto de fórmula (I) que no forma parte de la invención es:
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde A, RA1, RA2 y RC son como se definen en otra parte de la presente memoria. El doble enlace carbono-carbono de esta estructura se denomina“endo”.
En la varianteendo,el doble enlace puede sercisotransde modo que queden cubiertos los dos restos siguientes:
Similarmente, como se usa en la presente memoria, la siguiente estructura:
abarca los isómeroscisytrans:
Adecuadamente, el doble enlaceendoen la variante del compuesto de fórmula (I) estrans.
Típicamente, p. ej., como se muestra en la sección Ejemplos biológicos, los compuestos de fórmula (I) en los que el doble enlace carbono-carbono es exo son más potentes (p. ej., tienen una IC<50>más baja, una EC<50>más baja y/o una Emáx. más alta en los ensayos descritos en la presente memoria) que los compuestos equivalentes de la variante de fórmula (I) en la que el doble enlace carbono-carbono esendo.
Las variantes de los compuestos de fórmula (I) en las que el doble enlace carbono-carbono esendopueden obtenerse generalmente mediante isomerización a partir de compuestos de fórmula (I) en los que el doble enlace carbonocarbono es exo y dicha isomerización puede ocurrir en ensayosin vitrooin vivodespués de la administración del compuesto exo de la invención. En algunos casos, la isomerización en ensayosin vitro,tales como ensayos de estabilidad de hepatocitosin vitro,oin vivodespués de la administración del compuesto exo puede ser parcial y, por lo tanto, conducir a una mezcla del compuestoendoy exo resultante. En algunos casos, la mezcla de isómerosendoy exo puede contribuir a la actividad observada en un ensayo particular. Adecuadamente, los compuestos de fórmula (I), en los que el doble enlace carbono-carbono es exo, son estables a la isomerización.
El número total de átomos de carbono en los grupos RA1 y RA2 tomados juntos, incluidos sus sustituyentes opcionales, es 6-14, tal como 6-12, adecuadamente, 7-12 u 8-12, p. ej., 6-10, 7-10 u 8-10.
En una realización, RA2 está ausente y el número total de átomos de carbono en el grupo RA1, incluido cualquier sustituyente opcional, es 7-12 u 8-12, o 6-10, 7-10 u 8-10.
Cuando
representa un isoxazol, RA1 no representa fenilo, fenilo sustituido con bromo o fenilo sustituido con metilo. En una realización, cuando
representa un isoxazol, RA1 no representa fenilo, fenilo sustituido con halo o fenilo sustituido con alquilo C<1>-<10>. En una realización, cuando
representa un isoxazol, RA1 no representa fenilo ni fenilo sustituido.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
ácido 2-((3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-octil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)acrílico; y
ácido 2-((5-octil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico;
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
ácido 2-((3-(4-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-dorofenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-heptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; y
ácido 2-((3-(8,8,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: ácido 2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((1-octil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(3,4-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(terc-butil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(3,5-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-((4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(2-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(2-metiloctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-pentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(3-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(7,7-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(ciclohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(3-(4-clorofenil)propil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(octil-d17)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(oct-7-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-octil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-((4-octiltiazol-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-((4-octiloxazol-2-il)metil)acrílico;
ácido (R)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido (S)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-metoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(7,7,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-butoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-nonil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(8,8,8-trifluorooctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-octiltiazol-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-undecil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(oct-3-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(8,8-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-octiloxazol-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(dispiro[3.1.36.14]decan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-ciclooctil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-cicloheptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; y
ácido 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: ácido 2-((3-(1-(3,5-didorofenil)cidopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-neopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-propilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(1-propilciclopropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(2-ciclopropiletil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-butoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(benciloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((4-(4-butilfenil)oxazol-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-octilisoxazol-3-il)metil)acrílico;
ácido 2-((4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)oxazol-2-il)metil)acrílico;
sal de ácido trifluoroacético del ácido 2-((4-octilpiridin-2-il)metil)acrílico;
sal de ácido trifluoroacético del ácido 2-((5-octilpiridin-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-octilpirimidin-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-octilpirazin-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-((6-octilpiridazin-3-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-metil-4-octiloxazol-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-(hidroxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((5-butil-4-(4-clorofenil)oxazol-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-(metoxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-ciclobutoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-ciclopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-ciclopropoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; y ácido 2-((3-(1-(4-ciclopentilfenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
ácido 2-((3-(1-(4-yodofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(difluoro(4-yodofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((4,5-dibutiloxazol-2-il)metil)acrílico;
ácido 2,2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2,2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-butilfenoxi)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((4-(4-butilbencil)oxazol-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-ciclobutilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-butoxi-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-cidobutilfenil)cidopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(3,5-dicloro-4-fluorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-bromo-3-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-bromo-3-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-ciclobutoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-ciclopentiloxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido (R)-2-((3-(4-(sec-butoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido (S)-2-((3-(4-(sec-butoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(1-propilciclopropil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4,6-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-((3-cloro-4-metoxifenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-((3-cloro-4-metilfenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-((4-clorofenil)fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-((3,5-dicloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-((4-bromo-3-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(difluoro(4-((trifluorometil)tio)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)acrílico; ácido 3-metil-2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butanoico;
ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)sulfinil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-((trifluorometil)tio)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-butoxi-3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-butoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-butoxi-3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(3-cloro-4-metoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(4-doro-3,5-difluorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(3-doro-4-metilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
sal de ácido trifluoroacético del ácido 2-((6-(4-clorobencil)piridin-2-il)metil)acrílico;
ácido 2-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)acrílico;
ácido 2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butanoico;
ácido 2-((6-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)piridin-2-il)metil)acrílico; y
ácido 2-((3-(1-(4-bromo-3,5-diclorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es ácido 2-((3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
ácido 2-((3-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
ácido 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; y
ácido 2-((3-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; y
ácido 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico;
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, se proporciona la sal de trometamina de un compuesto de fórmula (I). En una realización particular, se proporciona la sal de trometamina del ejemplo 1.
La sal de trometamina del ejemplo 1 puede existir en forma de un sólido cristalino. La sal de trometamina se preparó como se describe en los ejemplos y los datos caracterizadores se muestran en las figuras 1-3.
Por lo tanto, en una realización, se proporciona una sal de trometamina del Ejemplo 1 en forma cristalina, y en particular en una forma cristalina que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con al menos uno (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce) picos seleccionados de picos en 12,9, 13,5, 17,0, 18,0, 19,9, 20,1, 20,6, 21,0, 23,0, 23,4, 23,6 o 29,3 (± 0,2 grados, valores de 2-theta). Los picos particularmente característicos de la forma cristalina de la sal de trometamina del Ejemplo 1 se seleccionan de picos en 12,9, 17,0, 19,9, 20,1, 23,0 y 23,4 (± 0,2 grados, valores de 2-theta) y, por lo tanto, adecuadamente, al menos uno (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis) picos se seleccionan de los picos en 12,9, 17,0, 19,9, 20,1, 23,0 y 23,4 (± 0,2 grados, valores de 2 theta).
Se encontró que la forma cristalina de la sal de trometamina del ejemplo 1 tenía buena estabilidad física como lo demuestran los análisis por TGA y DSC.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos generales descritos en la presente memoria. En particular, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se describe en los ejemplos, véanse, por ejemplo, los Procedimientos generales A y B, o mediante métodos análogos a los mismos, o mediante otros métodos conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar usando las rutas establecidas en los siguientes esquemas. Esquema 1: Síntesis de ciertos compuestos de fórmula (I)
A, RA1, RA2, RC y RD se definen en otra parte de la presente memoria.
Paso (i): los compuestos de fórmula (V), en donde X representa un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo, alcanosulfonato, p. ej., metanosulfonato o arenosulfonato, p. ej., para-toluenosulfonato o bencenosulfonato, se hacen reaccionar con un trialquilfosfonoacetato de fórmula (IV), en donde R11, R12y R<3>representan independientemente alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con halo, para proporcionar compuestos de fórmula (III).
Paso (ii): los compuestos de fórmula (III) experimentan una reacción de condensación con formaldehído o un equivalente de formaldehído del mismo, p. ej., paraformaldehído, para dar ésteres a,p-insaturados de fórmula (II). Paso (iii): los compuestos de fórmula (II) se hidrolizan en condiciones de hidrólisis ácida o básica estándar, p. ej., TFA en DCM cuando R<3>es terc-butilo, para dar el compuesto de fórmula (I).
Esquema 2: Síntesis de ciertos compuestos de fórmula (III)
R11, R<12>y R<3>se definen en el esquema 1 anterior, RA1, RC y R° se definen en otra parte de la presente memoria y R<A2>está ausente. Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar amidoxima (VI) con ácido (VII) en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATu y una base tal como DIPEA.
Se puede acceder a los compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula (III) como se describe en el esquema<1>.
Esquema 3: Síntesis de ciertos compuestos de fórmula (III)
R11, R12 y R3 se definen en el esquema 1 anterior, RA1, RC y RD se definen en otra parte de la presente memoria y RA2 está ausente. Ciertos compuestos de fórmula (III) se pueden preparar en 6 pasos a partir de fosfonoacetatos de fórmula (XII) y nitrilos de fórmula (XIV) disponibles comercialmente.
Paso (i): se puede acceder a las amidoximas de fórmula (XIII) haciendo reaccionar nitrilo (XIV) con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, tal como NaHCOs, en un disolvente, tal como isopropanol.
Paso (ii): se puede acceder a los compuestos de fórmula (XI) haciendo reaccionar fosfonato (XII) con un éster apropiado que posea un grupo saliente en condiciones básicas, tales como en presencia de NaH en tetrahidrofurano. Paso (iii): se puede acceder a los ácidos carboxílicos de fórmula (X) mediante hidrólisis del éster en compuestos de fórmula (XI), tal como en condiciones básicas, por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en tetrahidrofurano.
Pasos (iv) y (v): se puede acceder a los compuestos de fórmula (VIII) haciendo reaccionar compuestos de fórmula (X) con un cloroformiato en presencia de una base, tal como 4-metilmorfolina, para formar intermedios de fórmula (IX), seguido de la adición de la amidoxima de fórmula (XIII) a los compuestos de fórmula (IX) en condiciones básicas, tales como en presencia de trietilamina, para dar compuestos de fórmula (VIII).
Paso (vi): se puede acceder a los compuestos de fórmula (III) exponiendo los compuestos de fórmula (VIII) a condiciones básicas, tales como Cs<2>CO<3>en presencia de tetrahidrofurano, para dar compuestos de fórmula (III). Esquema 4: Síntesis de ciertos compuestos de fórmula (III)
Se puede acceder a los compuestos de fórmula (III) en un paso haciendo reaccionar juntos compuestos de fórmula (IV-a) y compuestos de fórmula (XV) en presencia de un agente activador, tal como trifluorometanosulfonato de plata o tetrafluoroborato de plata, en donde RA1, RC, RD, R3, R11, R12 y X son como se definen en otra parte de la presente memoria.
Esquema 5: Síntesis de ciertos compuestos de fórmula (I)
RA1 y RA2 son como se definen en otra parte de la presente memoria y P es un grupo protector ácido carboxílico, tal como para-metoxibencilo o terc-butilo. Esta síntesis tiene una utilidad particular para compuestos de fórmula (I) en donde RA2 es distinto de ausente.
Paso (i): la oxidación del doble enlace en compuestos de fórmula (XXIII) disponibles comercialmente en condiciones conocidas por el experto en la técnica (tales como mCPBA en DCM a temperaturas reducidas) proporciona epóxidos de fórmula (XXII).
Paso (ii): los epóxidos de fórmula (XXII) experimentan una apertura del anillo nucleófilo, p. ej., usando HBr en THF, para dar haloalcoholes de fórmula (XXI).
Paso (iii): la oxidación del alcohol en compuestos de fórmula (XXI) en condiciones conocidas por el experto en la técnica (tales como DMP en DCM) proporciona cetonas de fórmula (XX).
Paso (iv): la reacción de cetonas de fórmula (XX) con amidas de fórmula (XIX), seguida de hidrólisisin situproporciona ácidos de fórmula (XVIII). Después del calentamiento, el éster de terc-butilo se hidroliza y es necesario el paso (v). Si el paso (iv) se realiza a temperatura ambiente, el éster de terc-butilo permanece intacto, el paso (v) no es necesario y P es terc-butilo.
Paso (v): la protección de ácidos de fórmula (XVIII) usando un grupo protector ácido carboxílico estándar (p. ej., parametoxibencilo) da compuestos de fórmula (XVII).
Paso (vi): la olefinación con eliminación de fosfato de dietilo, usando las condiciones descritas en otra parte de la presente memoria, proporciona compuestos de fórmula (XVI).
Paso (vii): la eliminación del grupo protector P en condiciones conocidas por el experto en la técnica proporciona compuestos de fórmula (I).
Esquema 6: Síntesis de ciertos compuestos de fórmula (I)
RA1 es como se define en otra parte de la presente memoria. Esta síntesis tiene una utilidad particular cuando RC y R° se unen para formar un anillo cicloalquilo C<3-5>, o cuando tanto RC como R° son distintos de H.
Paso (i): la hidrólisis del éster (XXVII), p. ej., en condiciones alcalinas, tales como NaOH acuoso, proporciona ácidos de fórmula (XXVI).
Paso (ii): el acoplamiento del ácido (XXVI) con compuestos de fórmula (VI) proporciona compuestos de fórmula (XXV). Paso (iii): la triflación de la cetona en compuestos de fórmula (XXV) en condiciones estándar (tales como una base fuerte, p. ej., LDA, y un agente triflante, p. ej., Tf<2>NPh) proporciona triflatos de vinilo de fórmula (XXIV).
Paso (iv): los triflatos de vinilo de fórmula (XXIV) pueden convertirse en ácidos carboxílicos insaturados de fórmula (I) en condiciones de carbonilación catalizada por metal, tales como un catalizador de fosfina de paladio en presencia de CO, seguida de hidrólisis (tal como hidrólisis básica, p. ej., K<2>CO<3>acuoso, seguida de acidificación) para dar los compuestos de fórmula (I).
Esquema 7: Síntesis de variantes endo de los compuestos de fórmula (I)
en donde RA1, RA2, A y RC se definen en otra parte de la presente memoria.
Paso (i): se pueden obtener variantesendode los compuestos de fórmula (I) mediante isomerización de compuestos de fórmula (I) en condiciones básicas, por ejemplo, usando una base orgánica tal como dietilamina. El experto en la técnica conocerá otras bases orgánicas adecuadas para la reacción.
El experto en la técnica apreciará que se pueden usar grupos protectores en todo el esquema sintético descrito anteriormente para proporcionar derivados protegidos de cualquiera de los compuestos o fórmulas genéricas anteriores. Los grupos protectores y los medios para su eliminación se describen en “ Protective Groups in Organic Synthesis” , de Theodora W. Greene y Peter GM Wuts, publicado por John Wiley & Sons Inc; 4.a edición revisada, 2006, ISBN-10: 0471697540. Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen terc-butiloxicarbonilo (BOC), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), acetilo (Ac), bencilo (Bn) y para-metoxibencilo (PMB). Ejemplos de grupos protectores de oxígeno incluyen acetilo (Ac), metoximetilo (MOM), para-metoxibencilo (PMB), bencilo, terc-butilo, metilo, etilo, tetrahidropiranilo (THP) y éteres y ésteres de sililo (tales como trimetilsililo (TMS), éteres y ésteres de tercbutildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililoximetilo (TOM) y triisopropilsililo (TIPS).
Por lo tanto, en una realización se proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I):
o una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hidrolizar el resto éster en un compuesto de fórmula (II):
o una sal del mismo, en donde
RA1, RA2, RC, RD y R3 se definen en otra parte de la presente memoria.
En una realización se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo;
con formaldehído o un equivalente del mismo,
en donde
RA1, RA2, RC, RD, R3, R11 y R12 se definen en otra parte de la presente memoria.
En una realización se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
o una sal del mismo;
con un compuesto de fórmula (IV):
o una sal del mismo;
en donde
RA1, RA2, RC, RD, R3, R11, R12 y X se definen en otra parte de la presente memoria.
En una realización se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
NH
Á -OH
R<,>‘<A1>N
H
( V I )
o una sal del mismo;
con un compuesto de fórmula (VII):
o una sal del mismo;
en donde RA1, RC, RD, R3, R11 y R12 se definen en otra parte de la presente memoria. En una realización, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
o sal del mismo,
con una base tal como Cs<2>CO3;
en donde RA1, RC, RD, R3, R11 y R12 se definen en otra parte de la presente memoria.
En una realización se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV-a):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (XV):
o una sal del mismo;
3A1 AxX
( X V )
en donde X, RA1, RC, RD, R3, R11 y R12 se definen en otra parte de la presente memoria.
En una realización, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende desproteger un compuesto de fórmula (XVI):
o una sal del mismo;
en donde R<A1>y R<A2>se definen en otra parte de la presente memoria y P es un grupo protector ácido carboxílico tal como para-metoxibencilo.
En una realización, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV):
o una sal del mismo;
con monóxido de carbono en presencia de un catalizador metálico, tal como un catalizador de paladio, seguido de hidrólisis (tal como hidrólisis básica, p. ej., K<2>CO<3>acuoso, seguida de acidificación) para dar los compuestos de fórmula (I);
en donde R<A1>se define en otra parte de la presente memoria.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (II):
o una sal del mismo, en donde
RA1, RA2, RC, RD y R<3>se definen en otra parte de la presente memoria.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo, en donde RA1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-10>que no es metilo, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, -(CH<2>)<0-6>-cicloalquilo C<3-10>, -(CH<2>)<0-6>-espirocicloalquilo C<5-10>, -(CH<2>)<0-60>-arilo y O-arilo, y en donde RA1 se sustituye opcionalmente como se define en otra parte en la presente memoria; y
RA2, RC, RD, R11, R<12>y R<3>se definen en otra parte de la presente memoria.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (V):
o una sal del mismo, en donde
RA1, RA2, RC, RD y X se definen en otra parte de la presente memoria.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (VIII):
o una sal del mismo, en donde RA1, RC, RD, R3, R11 y R12 son como se definen en otra parte de la presente memoria. En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (XVI):
o una sal del mismo;
en donde RA1 y RA2 se definen en otra parte de la presente memoria y P es un grupo protector ácido carboxílico tal como para-metoxibencilo.
En una realización se proporciona un compuesto de fórmula (XXIV): o una sal del mismo;
en donde RA1 se define en otra parte de la presente memoria.
Ciertos compuestos nuevos pueden usarse en la síntesis de compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, en una realización, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
5-(clorometil)-3-octil-1,2,4-oxadiazol;
5-(clorometil)-3-heptil-1,2,4-oxadiazol;
5-(clorometil)-3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(clorometil)-3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol;
5-(clorometil)-3-(8,8,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol; y
9,9,9-trifluorononanonitrilo;
o una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, y/o solvato del mismo.
En una realización, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los intermedios 13 a 85; o una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, y/o solvato del mismo.
En otra realización, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los intermedios 86 a 151;
o una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, y/o solvato del mismo.
En otra realización, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los intermedios 152 a 223;
o una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, y/o solvato del mismo.
En una realización, el peso molecular del compuesto de fórmula (I) es de 150 Da-500 Da, especialmente de 200 Da-350 Da.
Se apreciará que, para uso en terapia, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición básicas tales como sodio, potasio, calcio, aluminio, zinc, magnesio y otras sales metálicas. También se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas, p. ej., con amoníaco, meglumina, trometamina, piperazina, arginina, colina, dietilamina, benzatina o lisina. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen una sal de ácido trifluoroacético. Adecuadamente, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de trometamina. Por lo tanto, en una realización se proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma de ácido libre. Cuando el compuesto contiene un grupo básico además del ácido libre, puede ser zwitteriónico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, se pueden solvatar opcionalmente, p. ej., como hidratos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos (p. ej., hidratos) así como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (p. ej., agua). Adecuadamente, el compuesto de fórmula (I) no es un solvato.
Debe entenderse que la presente invención abarca isómeros de compuestos de fórmula (I), específicamente todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y mezclas de las mismas (p. ej., mezclas racémicas). Cuando están presentes centros quirales adicionales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los diastereoisómeros posibles, incluidas las mezclas de los mismos. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse unas de otras mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecíficas o asimétricas.
La presente invención también incluye todas las formas isotópicas de los compuestos proporcionados en la presente memoria, ya sea en una forma (i) en donde todos los átomos de un número atómico dado tienen un número másico (o mezcla de números másicos) que predomina en la naturaleza (denominada en la presente memoria la “ forma isotópica natural” ) o (ii) en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero un número másico diferente del número másico de átomos que predomina en la naturaleza (denominada en la presente memoria “ forma isotópica variante no natural” ). Se entiende que un átomo puede existir naturalmente como una mezcla de números másicos. La expresión “ forma isotópica variante no natural” también incluye realizaciones en las que la proporción de un átomo de un número atómico dado que tiene un número másico que se encuentra menos comúnmente en la naturaleza (denominado en la presente memoria “ isótopo poco común” ) ha aumentado en relación con la que ocurre naturalmente, p. ej., a un nivel de >20 %, >50 %, >75 %, >90 %, >95 % o >99 % en número de átomos de ese número atómico (denominándose esta última realización “ forma variante isotópicamente enriquecida” ). La expresión “ forma isotópica variante no natural” también incluye realizaciones en las que la proporción de un isótopo poco común se ha reducido en relación con la que se produce de forma natural. Las formas isotópicas pueden incluir formas radiactivas (es decir, incorporan radioisótopos) y formas no radiactivas. Las formas radiactivas típicamente serán formas variantes enriquecidas isotópicamente.
Por lo tanto, una forma isotópica variante no natural de un compuesto puede contener uno o más isótopos artificiales o poco comunes, tales como deuterio (2H o D), carbono-11(11C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-15 (15O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18O), fósforo-32 (32P), azufre-35 (35S), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (31Cl), flúor-18 (18F), yodo-123 (123I), yodo-125 (125I) en uno o más átomos o puede contener una proporción mayor de dichos isótopos en comparación con la proporción que predomina en la naturaleza en uno o más átomos.
Las formas isotópicas variantes no naturales que comprenden radioisótopos pueden usarse, por ejemplo, para estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en los tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin debido a su facilidad de incorporación y detección. Las formas isotópicas variantes no naturales que incorporan deuterio, es decir, 2H o D, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas debido a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida mediain vivoo requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Además, se pueden preparar formas isotópicas variantes no naturales que incorporan isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, y serían útiles en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) se proporcionan en una forma isotópica natural. En una realización, los compuestos de fórmula (I) se proporcionan en una forma isotópica variante no natural. En una realización específica, la forma isotópica variante no natural es una forma en la que se incorpora deuterio (es decir, 2H o D) donde se especifica hidrógeno en la estructura química en uno o más átomos de un compuesto de fórmula (I). En una realización, los átomos de los compuestos de fórmula (I) están en una forma isotópica que no es radiactiva. En una realización, uno o más átomos de los compuestos de fórmula (I) están en una forma isotópica que es radiactiva. Adecuadamente, los isótopos radiactivos son isótopos estables. Adecuadamente, la forma isotópica variante no natural es una forma farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) donde un único átomo del compuesto existe en una forma isotópica variante no natural. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) donde dos o más átomos existen en una forma isotópica variante no natural.
Las formas variantes isotópicas no naturales generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos descritos en la presente memoria, p. ej., procesos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos para preparar formas isotópicas naturales. Por lo tanto, se podrían preparar formas variantes isotópicas no naturales usando reactivos variantes isotópicamente apropiados (o marcados) en lugar de los reactivos normales empleados en los ejemplos. Dado que los compuestos de fórmula (I) están destinados a utilizarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno de ellos se proporciona preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos el 60 %, más adecuadamente con una pureza de al menos el 75 % y preferiblemente con una pureza de al menos el 85 %, especialmente con una pureza de al menos el 98 % (los % se basan en peso por peso). Se pueden usar preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas.
Indicaciones terapéuticas
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en terapia, particularmente para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable. Como se muestra en el Ejemplo biológico 1 más adelante, el compuesto de fórmula (I) del Ejemplo 1 redujo la liberación de citocinas más eficazmente que el itaconato de 4-octilo y el ácido 2-(2-clorobencil)acrílico, como lo demuestran los valores de la IC<50>más bajos. Este compuesto también activó el NRF2 de manera más potente y con mayor eficacia que el itaconato de 4-octilo y el ácido 2-(2-clorobencil)acrílico, al tiempo que demostró una estabilidad mejorada en hepatocitos criopreservados tanto de ratón como de humanos. Otros compuestos ilustrativos de fórmula (I) redujeron la liberación de citocinas más eficazmente que el itaconato de 4-octilo y el ácido 2-(2-clorobencil)acrílico, como lo demuestran los valores de la IC<50>más bajos, y/o activaron el NRF2 de manera más potente y con mayor eficacia que el itaconato de 4-octilo y el ácido 2-(2-clorobencil)acrílico, al tiempo que demostraron una estabilidad mejorada en hepatocitos criopreservados tanto de ratón como de humanos. Las citocinas son mediadores importantes de la inflamación y las enfermedades inmunomediadas, como lo demuestra el beneficio terapéutico que brindan los anticuerpos dirigidos a ellas.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, para uso como medicamento. En la presente memoria también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicha composición farmacéutica contiene el compuesto de fórmula (I) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria.
Para todos los aspectos de la invención, adecuadamente el compuesto se administra a un sujeto que lo necesita, en donde el sujeto es adecuadamente un sujeto humano.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable. En una realización de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable. En una realización de la invención se proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, para uso en la prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable. En una realización de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable. En una realización de la invención se proporciona un método para prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria. En una realización de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria. En una realización de la invención se proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable. En una realización de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable. En una realización de la invención se proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria.
Una respuesta inmunitaria indeseable será típicamente una respuesta inmunitaria que da lugar a una patología, es decir, es una respuesta o reacción inmunitaria patológica.
En una realización, la enfermedad inflamatoria o la enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable es una enfermedad autoinmunitaria.
En una realización, la enfermedad inflamatoria o enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable es, o está asociada con, una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: psoriasis (incluidas las variantes crónica en placa, eritrodérmica, pustulosa, guttata, inversa y ungueal), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, que incluye bronquitis crónica y enfisema), insuficiencia cardíaca (incluida insuficiencia ventricular izquierda), infarto de miocardio, angina de pecho, otros trastornos relacionados con la aterosclerosis y/o la aterotrombosis (incluidas la enfermedad vascular periférica y el accidente cerebrovascular isquémico), una enfermedad mitocondrial y neurodegenerativa (tal como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la retinitis pigmentosa o la encefalomiopatía mitocondrial), retinopatía paraneoplásica autoinmunitaria, rechazo de trasplantes (incluidas las formas mediadas por anticuerpos y mediadas por células T), esclerosis múltiple, mielitis transversa, lesión por isquemia-reperfusión (p. ej., durante una cirugía electiva tal como la derivación cardiopulmonar para injerto de derivación de arteria coronaria u otra cirugía cardíaca, después de una intervención coronaria percutánea, después del tratamiento de un infarto agudo de miocardio con elevación del ST o un accidente cerebrovascular isquémico, un trasplante de órgano o un síndrome compartimental agudo), daño genómico inducido por AGE, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), colangitis esclerosante primaria (CEP), síndrome de superposición de CEP-hepatitis autoinmunitaria, enfermedad del hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica), reumática, granuloma anular, lupus eritematoso cutáneo (LEC), lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis lúpica, lupus inducido por fármacos, miocarditis o miopericarditis autoinmunitaria, síndrome de Dressler, miocarditis de células gigantes, síndrome pospericardiotomía, síndromes de hipersensibilidad inducidos por fármacos (incluida la miocarditis por hipersensibilidad), eccema, sarcoidosis, eritema nudoso, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM, por sus siglas en inglés), trastornos del espectro de la neuromielitis óptica, trastornos asociados a anticuerpos MOG (glucoproteína de oligodendrocitos de mielina) (incluido MOG-EM), neuritis óptica, CLIPPERS (inflamación linfocítica crónica con realce perivascular pontino que responde a los esteroides), esclerosis mielinoclástica difusa, enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, otras espondiloartritis (incluida la espondiloartritis periférica, que se asocia con psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reactiva o formas de inicio juvenil), síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, penfigoide (incluido penfigoide ampolloso, penfigoide de las membranas mucosas, penfigoide cicatricial, herpes gestacional o penfigoide gestacional, penfigoide cicatricial ocular), enfermedad lineal por IgA, enfermedad de Behget, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré y sus subtipos (incluida la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda, AIDP, neuropatía axonal motora aguda (AMAN, por sus siglas en inglés), neuropatía axonal sensorial y motora aguda (AMSAN, por sus siglas en inglés), variante faríngea-cervical-braquial, variante de Miller-Fisher y encefalitis del tronco encefálico de Bickerstaff), neuropatía inflamatoria progresiva, enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, miositis por cuerpos de inclusión, miopatía necrotizante, enfermedad de Kawasaki, nefropatía por IgA, púrpura de Henoch-Schonlein, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), síndrome de Evans, cistitis intersticial, enfermedad mixta del tejido conectivo, enfermedad indiferenciada del tejido conectivo, morfea, miastenia gravis (incluidas las variantes positivas y seronegativas para anticuerpos MuSK), narcolepsia, neuromiotonía, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, artritis psoriásica, polimiositis, colangitis biliar primaria (también conocida como cirrosis biliar primaria), artritis reumatoide, reumatismo palindrómico, esquizofrenia, síndromes de (meningo)encefalitis autoinmunitaria, esclerodermia, síndrome de Sjogren, síndrome de la persona rígida, polimilagia reumática, arteritis de células gigantes (arteritis temporal), arteritis de Takayasu, poliarteritis nudosa, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis con poliangitis (GPA; anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener), granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA; anteriormente conocida como síndrome de Churg-Strauss), poliarteritis/poliangitis microscópica, vasculitis urticarial hipocomplementémica, vasculitis por hipersensibilidad, crioglobulinemia, tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger), vasculitis, vasculitis leucocitoclástica, vitíligo, encefalomielitis diseminada aguda, adrenoleucodistrofia, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, esclerosis concéntrica de Baló o enfermedad de Marburg, neumonía organizada criptogénica (antes conocida como neumonía organizada por bronquiolitis obliterante), enfermedad de Canavan, síndrome vasculítico del sistema nervioso central, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, ataxia infantil con hipomielinización del sistema nervioso central, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), retinopatía diabética, leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe), enfermedad de injerto contra huésped (EICH) (incluidas las formas aguda y crónica, así como la EICH intestinal), infección o complicación por hepatitis C (VHC), infección o complicación por el virus del herpes simple, infección o complicación por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), liquen plano, amiotrofia monomélica, fibrosis quística, hipertensión arterial pulmonar (HAP, incluida la HAP idiopática), sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, asma pediátrica, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, rinitis alérgica, rinitis, sinusitis, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis seca, ojo seco, xeroftalmia, glaucoma, edema macular, edema macular diabético, oclusión de la vena central de la retina (OVCR), degeneración macular (incluida la degeneración macular seca y/o húmeda relacionada con la edad, DMAE), inflamación posoperatoria de cataratas, uveítis (incluidas uveítis posterior, anterior, intermedia y pan uveítis), iridociclitis, escleritis, rechazo de injertos de córnea y trasplantes de células del limbo, enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca), dermatitis herpetiforme, esofagitis eosinofílica, acalasia, disautonomía autoinmunitaria, encefalomielitis autoinmunitaria, ooforitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, pancreatitis autoinmunitaria, aortitis y periaortitis, retinopatía autoinmunitaria, urticaria autoinmunitaria, enfermedad de Behcet, enfermedad de Castleman (idiopática), síndrome de Cogan, enfermedad relacionada con IgG4, fibrosis retroperitoneal, artritis idiopática juvenil (incluida artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still), enfermedad de Still del adulto, conjuntivitis leñosa, úlcera de Mooren, pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda (PLEVA, también conocida como enfermedad de Mucha-Habermann), neuropatía motora multifocal (MMN), síndrome neuropsiquiátrico pediátrico de inicio agudo (PANS, por sus siglas en inglés) (incluidos los trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios pediátricos asociados con infecciones estreptocócicas (PANDAS)), síndromes paraneoplásicos (incluida la degeneración cerebelosa paraneoplásica, síndrome miesténico de Lambert-Eaton, encefalitis límbica, encefalitis del tronco encefálico, síndrome de ataxia opsoclonus mioclonus, encefalitis del receptor anti-NMDA, autoinmunidad multiorgánica asociada al timoma), encefalomielitis perivenosa, distrofia simpática refleja, policondritis recurrente, autoinmunidad espermática y testicular, síndrome de Susac, síndrome de Tolosa-Hunt, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, síndrome antisintetasa, enteropatía autoinmunitaria, inmunodesregulación-poliendocrinopatía-enteropatía ligada al cromosoma X (IPEX), colitis microscópica, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS, por sus siglas en inglés), síndrome de poliendocrinopatía-candidiasis-distrofia ectodérmica autoinmunitaria (APEX), gota, pseudogota, amiloide (incluido AA o amiloidosis secundaria), fascitis eosinofílica (síndrome de Shulman), hipersensibilidad a la progesterona (incluida dermatitis por progesterona), fiebre mediterránea amilial (FMF), síndrome de fiebre periódica asociada al receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) (TRAPS), hiperinmunoglobulinemia D con síndrome de fiebre periódica (HIDS), síndrome PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso, acné quístico grave), deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA), deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-36 (DITRA), síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS) (incluido el síndrome autoinflamatorio familiar por frío [FCAS], síndrome de Muckle-Wells, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal [NOMID]), trastornos autoinflamatorios asociados a NLRP12 (NLRP12AD), estomatitis aftosa fiebre periódica (PFAPA), dermatosis neutrofílica crónica atípica con lipodistrofia y temperatura elevada (CANDLE), síndrome de Majeed, síndrome de Blau (también conocido como granulomatosis sistémica juvenil), síndrome de activación de macrófagos, osteomielitis multifocal crónica recurrente (CRMO), síndrome autoinflamatorio familiar por frío, adenosina desaminasa 2 mutante e interferonopatías monogénicas (incluido el síndrome de Aicardi-Goutiéres, vasculopatía retiniana con leucodistrofia cerebral, espondiloencondrodisplasia, STING [estimulador de genes de interferón]- vasculopatía asociada con inicio en la infancia, síndromes autoinflamatorios asociados al proteosoma, lupus familiar de sabañones, discromatosis simétrica hereditaria), síndrome de Schnitzler; cilindromatosis familiar, linfocitosis congénita de células B, síndrome autoinflamatorio relacionado con OTULIN, diabetes mellitus tipo 2, resistencia a la insulina y síndrome metabólico (incluida la inflamación asociada a la obesidad), trastornos ateroscleróticos (p. ej., infarto de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca isquémica, nefropatía isquémica, accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad vascular periférica, aneurisma aórtico), trastornos inflamatorios renales (p. ej., nefropatía diabética, nefropatía membranosa, enfermedad de cambios mínimos, glomerulonefritis en media luna, lesión renal aguda, trasplante renal).
En una realización, la enfermedad inflamatoria o la enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable es, o está asociada con, una enfermedad seleccionada de las siguientes enfermedades autoinflamatorias: fiebre mediterránea familiar (FMF), síndrome de fiebre periódica asociada al receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) (TRAPS), síndrome de hiperinmunoglobulinemia D con fiebre periódica (HIDs ), síndrome de PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné quístico severo), deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA), deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-36 (DITRA), síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS) (incluido el síndrome autoinflamatorio familiar por frío [FCAS], el síndrome de Muckle-Wells y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal [NOMID]), trastornos autoinflamatorios asociados a NLRP12 (NLRP12AD), estomatitis aftosa con fiebre periódica (PFAPA), dermatosis neutrofílica crónica atípica con lipodistrofia y temperatura elevada (CANDLE), síndrome de Majeed, síndrome de Blau (también conocido como granulomatosis sistémica juvenil), síndrome de activación de macrófagos, osteomielitis multifocal crónica recurrente (CRMO), síndrome autoinflamatorio familiar por frío, adenosina mutante desaminasa 2 e interferonopatías monogénicas (incluido el síndrome de Aicardi-Goutiéres, vasculopatía retiniana con leucodistrofia cerebral, espondiloencondrodisplasia, vasculopatía asociada a STING [estimulador de genes de interferón] con inicio en la infancia, síndromes autoinflamatorios asociados al proteasoma, lupus familiar de sabañones, discromatosis simétrica hereditaria) y síndrome de Schnitzler.
En una realización, la enfermedad inflamatoria o enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable es, o está asociada con, una enfermedad seleccionada de las siguientes enfermedades mediadas por un exceso de NF-kB o ganancia de función en la vía de señalización de NF-kB o en donde hay una contribución importante a su patogénesis anormal (incluida la señalización no canónica de NF-kB): cilindromatosis familiar, linfocitosis congénita de células B, síndrome autoinflamatorio relacionado con OTULIN, diabetes mellitus tipo 2, resistencia a la insulina y síndrome metabólico (incluida la inflamación asociada a la obesidad), trastornos ateroscleróticos (p. ej., infarto de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca isquémica, nefropatía isquémica, accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad vascular periférica, aneurisma aórtico), trastornos inflamatorios renales (p. ej., nefropatía diabética, nefropatía membranosa, enfermedad de cambios mínimos, glomerulonefritis en media luna, lesión aguda de riñón, trasplante renal), asma, EPOC, diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal (incluidas colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) y LES.
En una realización, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, uveítis, síndromes periódicos asociados a criopirina, síndrome de Muckle-Wells, artritis idiopática juvenil y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En una realización, la enfermedad es esclerosis múltiple.
En una realización, la enfermedad es psoriasis.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) muestra una IC<50>más baja en comparación con el itaconato de 4-octilo cuando se analiza en un ensayo de citocinas, p. ej., como se describe en el Ejemplo biológico 1. En una realización, el compuesto de fórmula (I) muestra una EC<50>inferior en comparación con el itaconato de 4-octilo cuando se analiza en un ensayo del NRF2, p. ej., como se describe en el Ejemplo biológico 2. En una realización, el compuesto de fórmula (I) presenta un Emáx. mayor en comparación con el itaconato de 4-octilo cuando se analiza en un ensayo del NRF2, p. ej., como se describe en el Ejemplo biológico 2. En una realización, el compuesto de fórmula (I) presenta una EC<50>más baja y/o un Emáx. más alto en comparación con el itaconato de 4-octilo cuando se analiza en un ensayo del NRF2, p. ej., como se describe en el Ejemplo biológico 2. En una realización, el compuesto de fórmula (I) presenta una EC<50>más baja y un Emáx. más alto en comparación con el itaconato de 4-octilo cuando se analiza en un ensayo del NRF2, p. ej., como se describe en el Ejemplo biológico 2. En una realización, el compuesto de fórmula (I) muestra un CIint más bajo en comparación con el itaconato de 4-octilo cuando se analiza en un ensayo de estabilidad de hepatocitos, p. ej., como se describe en el ejemplo biológico 3. En una realización, el compuesto de fórmula (I) muestra una vida media más larga en comparación con el itaconato de 4-octilo cuando se analiza en un ensayo de estabilidad en hepatocitos, p. ej., como se describe en el Ejemplo biológico 3. En una realización, el compuesto de fórmula (I) muestra un CIint más bajo y una vida media más larga en comparación con el itaconato de 4-octilo cuando se analiza en un ensayo de hepatocitos, p. ej., como se describe en el Ejemplo biológico 3. En una cualquiera de las realizaciones anteriores, adecuadamente, los hepatocitos son hepatocitos humanos criopreservados.
Administración
El compuesto de fórmula (I) usualmente se administra como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de fórmula (I) puede administrarse mediante cualquier método conveniente, p. ej., mediante administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal, intratecal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas se adaptan en consecuencia.
El compuesto de fórmula (I) se puede administrar tópicamente al órgano diana, p. ej., tópicamente al ojo, pulmón, nariz o piel. Por tanto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o vehículos tópicamente aceptables.
Un compuesto de fórmula (I) que es activo cuando se administra por vía oral puede formularse en forma de un líquido o un sólido, p. ej., como un jarabe, una suspensión, una emulsión, un comprimido, una cápsula o una gominola.
Una formulación líquida generalmente consistirá en una suspensión o solución del compuesto de fórmula (I) en uno o más vehículos líquidos adecuados. Adecuadamente, el vehículo es no acuoso, p. ej., polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, saborizante y/o colorante.
Se puede preparar una composición en forma de comprimido utilizando cualquier o cualesquiera vehículo(s) farmacéutico(s) adecuado(s) utilizado(s) habitualmente para preparar formulaciones sólidas, tales como estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Se puede preparar una composición en forma de cápsula utilizando procedimientos de encapsulación habituales, p. ej., se pueden preparar gránulos que contengan el ingrediente activo utilizando vehículos estándar y, a continuación, se pueden introducir en una cápsula de gelatina dura; Alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier o cualesquiera vehículo(s) farmacéutico(s) adecuado(s), p. ej., gomas, celulosas, silicatos o aceites acuosos y, a continuación, la dispersión o suspensión se introduce en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto de fórmula (I) en un vehículo acuoso estéril o en un aceite parenteralmente aceptable, p. ej., polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución se puede liofilizar y, después, reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal pueden formularse adecuadamente, como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina del compuesto de fórmula (I) en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y, usualmente, se presentan en cantidades de dosis única o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado que puede tomar la forma de un cartucho o recarga para usar con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador desechable, tal como un inhalador nasal de dosis única, o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido, p. ej., aire, o un propulsor orgánico tal como un clorofluorocarbono (CFC) o un hidrofluorocarbono (HFC). Las formas de dosificación en aerosol también pueden adoptar la forma de atomizadores de bomba.
La administración tópica al pulmón se puede lograr mediante el uso de una formulación en aerosol. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden el ingrediente activo suspendido o disuelto en un propulsor de aerosol adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC) o un hidrofluorocarbono (HFC).
La administración tópica al pulmón también se puede lograr mediante el uso de una formulación no presurizada, tal como una solución o suspensión acuosa. Estas se pueden administrar por medio de un nebulizador, p. ej., uno que pueda ser portátil y de mano o para uso doméstico u hospitalario (es decir, no portátil). La formulación puede comprender excipientes tales como agua, tampones, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes de ajuste del pH, tensioactivos y codisolventes.
La administración tópica al pulmón también se puede lograr mediante el uso de una formulación en polvo seco. La formulación típicamente contendrá un diluyente tópico aceptable, tal como lactosa, glucosa o manitol (preferiblemente lactosa).
El compuesto de la invención también se puede administrar por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios o enemas, que incluyen soluciones acuosas u oleosas así como suspensiones, emulsiones y espumas. Dichas composiciones se preparan siguiendo procedimientos estándar, bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar supositorios mezclando el ingrediente activo con una base de supositorio convencional, tal como manteca de cacao u otros glicéridos. En este caso, el fármaco se mezcla con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se funde en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Generalmente, para las composiciones destinadas a administrarse tópicamente al ojo en forma de gotas para los ojos o ungüentos para los ojos, la cantidad total del compuesto de la presente invención será de aproximadamente 0,0001 a menos del 4,0 % (p/p).
Preferiblemente, para la administración ocular tópica, las composiciones administradas según la presente invención se formularán como soluciones, suspensiones, emulsiones y otras formas de dosificación.
Las composiciones administradas según la presente invención también pueden incluir otros ingredientes diversos, que incluyen, aunque no de forma limitativa, agentes de tonicidad, tampones, tensioactivos, polímeros estabilizadores, conservantes, codisolventes y agentes formadores de viscosidad. Las composiciones farmacéuticas adecuadas de la presente invención incluyen un compuesto de la invención formulado con un agente de tonicidad y un tampón. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir además, opcionalmente, un tensioactivo y/o un agente paliativo y/o un polímero estabilizador.
Se pueden emplear diversos agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la composición, preferiblemente a la de las lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, azúcares simples tales como dextrosa, fructosa, galactosa y/o simplemente polioles tales como los alcoholes de azúcar manitol, sorbitol, xilitol, lactitol, isomaltitol, maltitol y almidón hidrogenado se pueden añadir hidrolizados a la composición para aproximarse a la tonicidad fisiológica. Dicha cantidad de agente de tonicidad variará dependiendo del agente particular que se vaya a añadir. En general, sin embargo, las composiciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la composición final tenga una osmolalidad oftálmicamente aceptable (generalmente aproximadamente 150-450 mOsm, preferiblemente 250-350 mOsm y lo más preferiblemente aproximadamente 290 mOsm). Generalmente, los agentes de tonicidad de la invención estarán presentes en el intervalo del 2 al 4 % p/p. Los agentes de tonicidad preferidos de la invención incluyen los azúcares simples o los alcoholes de azúcar, tales como D-manitol.
Se puede añadir a las composiciones un sistema de tampón apropiado (p. ej., fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) para evitar la variación del pH en las condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará dependiendo del agente empleado. Preferiblemente, sin embargo, el tampón se elegirá para mantener un pH objetivo dentro del intervalo de pH 5 a 8, y más preferentemente a un pH objetivo de pH 5 a 7.
Opcionalmente, se pueden emplear tensioactivos para administrar concentraciones más altas del compuesto de la presente invención. Los tensioactivos funcionan para solubilizar el compuesto y estabilizar la dispersión coloidal, tal como la solución micelar, la microemulsión, la emulsión y la suspensión. Ejemplos de tensioactivos que pueden usarse opcionalmente incluyen polisorbato, poloxámero, estearato de poliosilo 40, aceite de ricino polioxilo, tiloxapol, Triton y monolaurato de sorbitán. Los tensioactivos preferidos que se emplearán en la invención tienen un “ HLB” hidrófilo/lipófilo/equilibrio en el intervalo de 12,4 a 13,2 y son aceptables para uso oftálmico, tales como TritonX114 y tiloxapol.
Agentes adicionales que pueden añadirse a las composiciones oftálmicas de los compuestos de la presente invención son demulcentes, que funcionan como un polímero estabilizador. El polímero estabilizador debe ser un polímero iónico/cargado con prioridad para uso ocular tópico, más específicamente, un polímero que lleve carga negativa en su superficie que pueda exhibir un potencial zeta de (-)10-50 mV para estabilidad física y capacidad de dispersión en agua (es decir, soluble en agua). Un polímero estabilizador preferido de la invención sería polielectrolito, o polielectrolitos si hay más de uno, de la familia de poliacrilatos reticulados, tales como carbómeros y Pemulen®, específicamente Carbomer 974p (ácido poliacrílico), al 0,1-0,5 % p/p.
También se pueden añadir otros compuestos a las composiciones oftálmicas del compuesto de la presente invención para aumentar la viscosidad del vehículo. Ejemplos de agentes mejoradores de la viscosidad incluyen, aunque no de forma limitativa, polisacáridos, tales como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, diversos polímeros de la familia de la celulosa; polímeros vinílicos; y polímeros de ácido acrílico.
Los productos oftálmicos tópicos típicamente se envasan en forma de multidosis. Por lo tanto, se requieren conservantes para evitar la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico, disodio de edetato, ácido sórbico, policuaternio-1 u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Dichos conservantes se emplean típicamente a un nivel de 0,001 a 1,0 % p/v. Las composiciones de dosis unitarias de la presente invención serán estériles, pero típicamente no tendrán conservantes. Por lo tanto, dichas composiciones generalmente no contendrán conservantes.
Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, gominolas y pastillas donde el compuesto de fórmula (I) se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerina.
Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
La composición puede contener del 0,1%al 100%en peso, por ejemplo, del 10 al 60%en peso, del compuesto de fórmula (I), dependiendo del método de administración. La composición puede contener del 0 % al 99 % en peso, por ejemplo, del 40 % al 90 % en peso, del vehículo, dependiendo del método de administración. La composición puede contener de 0,05 mg a 1000 mg, por ejemplo, de 1,0 mg a 500 mg, tal como de 1,0 mg a 50 mg, por ejemplo aproximadamente 10 mg del compuesto de fórmula (I), dependiendo del método de administración. La composición puede contener de 50 mg a 1000 mg, por ejemplo, de 100 mg a 400 mg del vehículo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto utilizado en el tratamiento de los trastornos antes mencionados variará de la forma habitual dependiendo de la gravedad del trastorno, el peso de quien lo padece y otros factores similares. Sin embargo, como guía general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente, de 1,0 a 500 mg, tal como de 1,0 mg a 50 mg, p. ej., aproximadamente 10 mg, y dichas dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día, p. ej., dos o tres veces al día. Dicha terapia puede durar varias semanas o meses.
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con uno o varios agentes terapéuticos adicionales. Cuando el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente. Alternativamente, los compuestos se pueden administrar por separado.
Los agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con la presente invención incluyen: corticosteroides (glucocorticoides), retinoides (p. ej., acitretina, isotretinoína, tazaroteno), antralina, análogos de la vitamina D (p. ej., cacitriol, calcipotriol), inhibidores de la calcineurina (p. ej., tacrolimus, pimecrolimus), fototerapia o fotoquimioterapia (p. ej., irradiación ultravioleta con psoraleno, PUVA) u otra forma de terapia de irradiación con luz ultravioleta, ciclosporina, tiopurinas (p. ej., azatioprina, 6-mercaptopurina), metotrexato, agentes anti-TNFa (p. ej., infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab y biosimilares), inhibición de la fosfodiesterasa-4 (PDE4) (p. ej., apremilast, crisaborol), agentes anti-IL-17 (p. ej., brodalumab, ixekizumab, secukinumab), agentes anti-IL12/IL-23 (p. ej., ustekinumab, briakinumab), agentes anti-IL -23 (p. ej., guselkumab, tildrakizumab), inhibidores de JAK (cinasa Janus) (p. ej., tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib, filgotinib, upadacitinib), intercambio plasmático, inmunoglobulina intravenosa (IVIG), ciclofosfamida, agentes que agotan las células B anti-CD20 (p. ej. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, obinutuzumab), análogos de antraciclina (p. ej., mitoxantrona), cladribina, moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato o análogos de esfingosina (p. ej., fingolimod, siponimod, ozanimod, etrasimod), preparaciones de interferón beta (incluido interferón beta 1b/1a), glatiramer, terapia anti-CD3 (p. ej., OKT3), agentes dirigidos anti-CD52 (p. ej., alemtuzumab), leflunomida, teriflunomida, compuestos de oro, laquinimod, bloqueadores de los canales de potasio (p. ej., dalfampridina/4-aminopiridina), ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo, análogos de purina (p. ej., pentostatina), inhibidores de la vía mTOR (diana mecanística de la rapamicina) (p. ej., sirolimus, everolimus), globulina antitimocítica (ATG), inhibidores del receptor de IL-2 (CD25) (p. ej., basiliximab, daclizumab), antirreceptor de IL-6 o agentes anti-IL-6 (p. ej., tocilizumab, siltuximab), inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) (p. ej., ibrutinib), inhibidores de la tirosina quinasa (p. ej., imatinib), ácido ursodesoxicólico, hidroxicloroquina, cloroquina, factor activador de células B (BAFF, también conocido como BLyS, estimulador de linfocitos B) (p. ej., belimumab, blisibimod), otras terapias dirigidas a células B, incluidas proteínas de fusión dirigidas tanto a APRIL (un ligando inductor de proliferación) como a BLyS (p. ej., atacicept), inhibidores de PI3K, incluidos paninhibidores o aquellos dirigidos a Isoformas que contienen p1108 y/o p110Y (p. ej., idelalisib, copanlisib, duvelisib), inhibidores del receptor de interferón a (p. ej., anifrolumab, sifalimumab), bloqueadores de la coestimulación de células T (p. ej., abatacept, belatacept), talidomida y sus derivados (p. ej., lenalidomida), dapsona, clofazimina, antagonistas de leucotrienos (p. ej., montelukast), teofilina, terapia anti-IgE (p. ej., omalizumab), agentes anti-IL-5 (p. ej., mepolizumab, reslizumab), agentes muscarínicos de acción prolongada (p. ej., tiotropio, aclidinio, umeclidinio), inhibidores de la PDE4 (p. ej., roflumilast), riluzol, eliminadores de radicales libres (p. ej., edaravona), inhibidores del proteosoma (p. ej., bortezomib), inhibidores de la cascada del complemento, incluidos los dirigidos contra C5 (p. ej., eculizumab), inmunoadsor, globulina antitimocítica, 5-aminosalicilatos y sus derivados (p. ej., sulfasalazina, balsalazida, mesalamina), agentes antiintegrinas, incluidos aquellos dirigidos a las integrinas a4p1 y/o a4p7 (p. ej., natalizumab, vedolizumab), agentes anti-CD11-a (p. ej., efalizumab), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los salicilatos (p. ej., aspirina), ácidos propiónicos (p. ej., ibuprofeno, naproxeno), ácidos acéticos (p.ej. indometacina, diclofenaco, etodolaco), oxicams (p. ej., meloxicam) y fenamatos (p. ej., ácido mefenámico), inhibidores selectivos o relativamente selectivos de la COX-2 (p. ej., celecoxib, etroxicoxib, valdecoxib y etodolac, meloxicam, nabumetona), colchicina, inhibidores del receptor de<i>L-4 (p. ej., dupilumab), inmunoterapia tópica/de contacto (p. ej., difenilciclopropenona, éster dibutílico del ácido escuárico), terapia anti-receptor de IL-1 (p. ej., anakinra), inhibidor de IL-1p (p. ej., canakinumab), terapia neutralizante de IL-1 (p. ej., rilonacept), clorambucilo, antibióticos específicos con propiedades inmunomoduladoras y/o capacidad para modular el NRF2 (p. ej., tetraciclinas que incluyen minociclina, clindamicina, antibióticos macrólidos), terapia antiandrogénica (p. ej., ciproterona, espironolactona, finasterida), pentoxifilina, ácido ursodesoxicólico, ácido obeticólico, fibrato, moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés), inhibidores del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) (p. ej., bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib, aflibercept), pirfenidona y mizoribina.
Los compuestos de fórmula (I) pueden presentar una o más de las siguientes propiedades deseables:
• valores bajos de IC<50>para inhibir la liberación de citocinas, p. ej., IL-1p y/o IL-6, de las células;
valores bajos de EC<50>y/o valores altos de Emáx. para activar la enzima NQO1 o la vía NRF2; eficacia mejorada a través de una estabilidad metabólica mejorada y/o una respuesta máxima aumentada; reducción de dosis y frecuencia de dosificación gracias a una farmacocinética mejorada, especialmente como esultado de una mayor estabilidad en los hepatocitos;
biodisponibilidad sistémica oral mejorada;
reducción del aclaramiento plasmático después de la dosificación intravenosa;
estabilidad metabólica mejorada, p. ej., como lo demuestra la estabilidad mejorada en plasma y/o hepatocitos; permeabilidad celular aumentada;
solubilidad acuosa mejorada;
buena tolerabilidad, por ejemplo, limitando el enrojecimiento y/o los efectos secundarios gastrointestinales rrovocados por el DMF oral (Hunt T. y col., 2015; WO2014/152494A1), posiblemente al reducir o eliminar la actividad del HCA2;
baja toxicidad con respecto a la dosis terapéutica pertinente;
distintos perfiles antiinflamatorios resultantes de diversas electrofilicidades, lo que lleva a una focalización diferencial del proteoma de cisteína (van der Reest J. y col., 2018) y, por lo tanto, a efectos modificados sobre la activación genética;
acciones protectoras del glutatión;
evitación del metabolito cancerígeno ácido fumárico (Kulkarni R. A. y col., 2019);
forma física mejorada (sólida) o punto de fusión más alto.
Abreviaturas
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
ac. acuoso
ATG antitimocitos
BBFO observación de flúor de banda ancha
BEH híbrido con puente de etileno
Bn bencilo
BOC terc-butiloxicarbonilo
CSH híbrido de superficie cargado
d doblete
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2. 2]octano
DAD detector de matriz de diodos
DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
DBU 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME dimetil éter
DMF fumarato de dimetilo
DMI itaconato de dimetilo
DMP periodinano de Dess-Martin
DMSO dimetilsulfóxido
DSC calorimetría diferencial de barrido
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
ee exceso enantiomérico
Et etilo
ES+ electropulverización
FBS suero bovino fetal
ggramo(s)
GSH glutatión
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HFC hidrofluorocarbono
HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución
IL interleucina
IPA alcohol isopropílico
K kelvin
KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potasio
LCMS espectrometría de masas acoplada a cromatografía de líquidos
LDA diisopropilamida de litio
LPS lipopolisacárido
m multiplete
M concentración molar/masa molar
m/z relación masa/carga
mCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico
Me metilo
(M)Hz (mega)hercios
mg miligramo
min minuto(s)
ml mililitro
mm milímetro
MMF fumarato de monometilo
mmol milimol
MOM metoximetilo
MS espectrometría de masa
MSD detector selectivo de masa
MTBE metil terc-butil éter
NBS N-bromosuccinimida
nm nanómetro
NMP N-metil-2-pirrolidona
NMR resonancia magnética nuclear
NQO1 NAD(P)H deshidrogenasa [quinona] 1
NRF2 2 similar al factor nuclear (derivado de eritroide 2)
AINE fármacos antiinflamatorios no esteroideos
HAP hipertensión arterial pulmonar
PBS solución salina tamponada con fosfato
PDA matriz de fotodiodos
PDE4 fosfodiesterasa-4
PET topografía por emisión de positrones
Pin pinacolato
PMB para-metoxibencilo
PTFE politetrafluoroetileno
PUVA irradiación ultravioleta de psoraleno
4OI ácido 4-octil itacónico
rpm revoluciones por minuto
TA temperatura ambiente
s singlete
sat. saturado
t triplete
T3P anhídrido propilfosfónico
TBDMS terc-butildimetilsililo
tBu terc-butilo
Tf triflilo
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido trifluoroacético
TGA análisis termogravimétrico
THF tetrahidrofurano
TIPS triisopropilsililo
TLR receptor tipo toll
TMS trimetilsililo
TNF factor de necrosis tumoral
TosMIC isocianuro de toluenosulfonilmetilo
TRIS tris(hidroximetil)aminometano; trometamina
ts tosilo
TOM tri-iso-propilsililoximetilo
pl microlitro
pM micromolar
pmol micromol
UPLC cromatografía líquida de ultra alta resolución
UV ultravioleta
VEGF factor de crecimiento endotelial vascular
VWD detector de longitud de onda variable
p. peso
XRPD difracción en polvo de rayos X
°C grados centígrados
Ejemplos
Equipo analítico
Los espectros de NMR se registraron utilizando un espectrómetro Bruker Avance III de 400 MHz equipado con una sonda BBFO de 5 mm, o un espectrómetro Bruker Avance III HD de 500 MHz equipado con un Bruker SmartProbeTM de 5 mm. Los espectros se midieron a 298 K, a menos que se indique lo contrario, y se referenciaron con respecto a la resonancia del disolvente. Los cambios químicos se informan en partes por millón. Los datos se adquirieron utilizando el software Bruker TopSpin.
El análisis por UPLC/MS se realizó en un sistema de UPLC Waters Acquity usando una columna Waters Acquity CSH C18 o BEH C18 (2,1 x 30 mm) mantenida a una temperatura de 40 °C y eluyendo con un gradiente lineal de acetonitrilo apropiado para la lipofilicidad del compuesto durante 3 o 10 minutos a un caudal constante de 0,77 ml/min. La porción acuosa de la fase móvil estaba compuesta de ácido fórmico al 0,1 % (columna CSH C18), bicarbonato de amonio 10 mM o amoníaco 10 mM (columna BEH C18). Los cromatogramas LC-UV se registraron utilizando un detector Waters Acquity PDA entre 210 y 400 nm. Los espectros de masas se registraron utilizando un detector Waters Acquity Qda con ionización por electropulverización que cambia entre el modo de ion positivo y negativo. La concentración de la muestra se ajustó para dar una respuesta UV adecuada.
El análisis por LCMS se realizó en un sistema LCMS Agilent utilizando una columna Waters Acquity CSH C18 o BEH C18 (4,6 x 30 mm) mantenida a una temperatura de 40 °C y eluyendo con un gradiente lineal de acetonitrilo apropiado para la lipofilicidad del compuesto durante 4 o 15 minutos a un caudal constante de 2,5 ml/min. La porción acuosa de la fase móvil estaba compuesta de ácido fórmico al 0,1 % (columna CSH C18), bicarbonato de amonio 10 mM o amoníaco 10 mM (columna BEH C18). Los cromatogramas LC-UV se registraron utilizando un detector Agilent VWD o DAD a 254 nm. Los espectros de masas se registraron utilizando un detector Agilent MSD con ionización por electropulverización que cambia entre el modo de ion positivo y negativo. La concentración de la muestra se ajustó para dar una respuesta UV adecuada.
Alternativamente, también se utilizaron los siguientes equipos y métodos analíticos de LCMS:
DSC
Los datos de DSC se recopilaron en un PerkinElmer Pyris 6000 DSC equipado con un soporte para muestras de 45 posiciones. Se verificó la calibración de energía y temperatura del instrumento utilizando indio certificado. Se colocó una cantidad predefinida de la muestra, 0,5-3,0 mg, en una bandeja de aluminio con orificios y se calentó a 20 °C.min-1 de 30 a 350 °C o se varió según los requisitos experimentales. Se mantuvo una purga de nitrógeno seco a 20 ml.min-1 sobre la muestra. El control del instrumento, la adquisición de datos y el análisis se realizaron con el software Pyris v11.1.1 revisión H.
TGA
Los datos de TGA se recopilaron en un PerkinElmer Pyris 1 TGA equipado con un muestreador automático de 20 posiciones. El instrumento se calibró utilizando un peso certificado y Alumel y Perkalloy certificados para la temperatura. Se cargó una cantidad predefinida de la muestra, 1-5 mg, en un crisol de aluminio pretarado y se calentó a 20 °C.min_1 desde la temperatura ambiente hasta 400 °C. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 20 ml.min'1 sobre la muestra. El control del instrumento, la adquisición de datos y el análisis se realizaron con el software Pyris v11.1.1 revisión H.
XRPD
Los patrones de difracción en polvo de rayos X se recogieron en un difractómetro PANalytical utilizando radiación Cu Ka (45 kV, 40 mA), goniómetro 0 - 0, espejo de enfoque, rendija de divergencia (1/2"), rendijas de Sóller tanto en el haz incidente como en el divergente (4 mm) y un detector PlXcel. El software utilizado para la recopilación de datos fue X'Pert Data Collector, versión 2.2f, y los datos se presentaron mediante X'Pert Data Viewer, versión 1.2d. Los patrones de XRPD se adquirieron en condiciones ambientales a través de una platina para muestras de lámina de transmisión (poliimida-Kapton, película de 12,7 pm de espesor) en condiciones ambientales utilizando un PANalytical X'Pert PRO. El rango de recopilación de datos fue 2,994 - 35°20 con una velocidad de escaneo continuo de 0,202004°s'1.
Métodos generales
A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se agitaron.
Procedimiento general A
Paso 1, Método A
Se añadió gota a gota dietilfosfonoacetato de terc-butilo (1 eq.) a una solución de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 1,1 eq.) en NMP (0,6 M) a 0 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió gota a gota una solución de clorometil-heteroareno (1,1 eq.) en NMP (1,3 M) y la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto requerido.
Paso 1, Método B
Se añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,5 eq.) a una solución de dietilfosfonoacetato de terc-butilo (1,4 eq.) en THF (0,6 M) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Por separado, se añadió yoduro de sodio (1,1 eq.) a una solución de clorometilheteroareno (1 eq.) en THF (1,8 M) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h, a continuación, se añadió a la mezcla de fosfonoacetato e hidruro de sodio. La reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 3 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente, antes de que se repartiera entre EtOAc y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto requerido.
Paso 1, Método C
Se añadió en porciones hidruro de sodio (1,3 eq.) a una solución de dietilfosfonoacetato de terc-butilo (1,3 eq.) en THF (0,67 M) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La solución se añadió gota a gota a una mezcla de clorometil-heteroareno (1 eq.) y yoduro de sodio (1,1 eq.) en THF (0,7 M) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se añadió agua, y la mezcla se concentró para eliminar el THF. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc, a continuación, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto requerido.
Paso 1, Método D
Se añadió una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral (60% en peso, 1,2 eq.) a una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butilo (1,1 eq.) en THF (0,36 M) a 0 ° C y la mezcla se se agitó a 0 °C durante 0,5 h. A continuación, se añadió clorometil-heteroareno (1 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar el producto requerido.
Paso 2, Método A
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 1 eq.) a una solución de fosfonato (1 eq.) en THF (0,2 M) a 0 °C. Después de 10 minutos, se añadió paraformaldehído (3 eq.), a continuación, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 min. La reacción se templó con NaHCO<3>acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto requerido.
Paso 2, Método B
Se añadió paraformaldehído (1,1-2,5 eq.) a una mezcla de fosfonato (1 eq.) y carbonato de potasio (1,2-2 eq.) en THF (0,15 M). La mezcla se calentó hasta 65 °Cy se agitó durante 4 h, antes de que se enfriara hasta temperatura ambiente y se vertiera en agua (150 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron, a continuación, el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto requerido.
Paso 2, Método C
Se añadió una solución de formaldehído en agua (37 % en peso, 2-30 eq.) a una mezcla de fosfonato (1 eq.) y carbonato de potasio (2-3 eq.) en THF (0,1-0,5 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2-5 h, antes de que se extrajera con EtOAc (x3) o MTBE (x3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron, a continuación, el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto requerido.
Paso 3
Se añadió TFA (10-350 eq.) a una solución de éster de terc-butilo (1 eq.) en DCM (para obtener una concentración final de TFA al 30-50 % v/v). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-16 h, antes de que se concentrara y coevaporara con tolueno (x2). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice o mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto requerido.
Procedimiento general B
Método A
Se añadieron HATU (1,2-1,5 eq.) y amidoxima (1-1,5 eq.) a una solución de ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoico (1 eq.) y DIPEA (5 eq.) en dimetilformamida (0,2 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación, se calentó hasta 90 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (200 ml), salmuera (200 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto requerido.
Método B
Se añadió trietilamina (2,0-4,0 eq.) a una suspensión de amidoxima (1,0-1,3 eq.) y ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoico (1 eq.) en EtOAc o dimetilformamida (0,4-0,8 M) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de T3P (50 % en peso en EtOAc o dimetilformamida, 2,0-2,5 eq.) a 0 ° C o a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 17 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl (aq.) 1 M (3x), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto requerido.
Método C
Se añadió trietilamina (2-3 eq.) a una suspensión de amidoxima (1 eq.) y ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoico (1 eq.) en EtOAc o dimetilformamida (0,4 M) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución de T3P (50 % en peso en EtOAc o dimetilformamida, 2,0-2,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El residuo se recogió en THF (0,2 M) y se añadió carbonato de cesio (2 eq.). La mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 1-5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto requerido.
Intermedio 1: 5-(clorometil)-3-octil-1,2,4-oxadiazol
aso continuación tolueno
Paso 2
Paso 1
Se añadió bicarbonato de sodio (11,8 g, 141 mmol) a una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (5,88 g, 85 mmol) en isopropanol (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, a continuación, se añadió nonanonitrilo (10 ml, 57 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h, antes de que se enfriara hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se concentró al vacío para proporcionar N-hidroxinonanimidamida (9,74 g, 52,0 mmol, 92 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,67 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,03-1,87 (m, 2H), 1,58-1,43 (m, 2H), 1,39-1,17 (m, 10H), 0,90-0,83 (m, 3H). (tautómero principal asignado) LCMS m/z 173,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (3,8 ml, 48 mmol) a una solución de N-hidroxinonanimidamida (7,5 g, 44 mmol) y trietilamina (6,9 ml, 50 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C durante 10 min. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, a continuación, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (150 ml), se secó (MgSO<4>) y se concentró. El residuo se recogió en tolueno (100 ml) y se calentó hasta 120 °C durante 3 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (6,79 g, 44 mmol) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 85,07 (s, 2H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,73-1,50 (m, 2H), 1,41 1,21 (m, 10H), 0,90-0,82 (m, 3H). LCMS m/z 231,0/233,0 (M+H)+ (ES+).
Intermedio 2: 2-(clorometil)-5-octil-1,3,4-oxadiazol
Paso 1
Una mezcla de nonanoato de etilo (10 ml, 46 mmol) e hidrato de hidrazina (50 %, 5,8 ml, 92 mmol) en etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se coevaporó con tolueno (20 ml), a continuación, se suspendió en MTBE (50 ml). El sólido se aisló por filtración, lavando con MTBE (2 x 20 ml) para producir nonanohidrazida (4,9 g, 28 mmol) en forma de un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,89 (s, 1H), 4,09 (br. s, 2H), 1,99 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,63-1,41 (m, 2H), 1,24 (s, 10H), 0,94 0,75 (m, 3H). LCMS m/z 173,6 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Una suspensión de nonanohidrazida (1,00 g, 5,8 mmol), ácido 2-cloroacético (0,55 g, 5,8 mmol) y oxicloruro de fósforo (4 ml, 43 mmol) se calentó hasta 80 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se evaporó con tolueno (2 x 15 ml), a continuación, se recogió en agua tibia (45 °C) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,861 g, 3,54 mmol) en forma de un aceite de color rosa claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 55,02 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,34-1,22 (m, 10H), 0,90-0,82 (m, 3H). LCMS m/z 231,0/233,0 (M+H)+ (ES+).
Intermedio 3: 3-(dorometil)-5-octiM,2,4-oxadiazol
Paso 1
Se añadió carbonato de sodio (7,02 g, 66,2 mmol) a una mezcla de 2-cloroacetonitrilo (8,4 ml, 132 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (9,20 g, 132 mmol) en agua (30 ml) en porciones para que la temperatura interna no subiera por encima de 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 15 min, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 2-cloro-N-hidroxiacetimidamida (8,0 g, 67 mmol) en forma de un sólido de color naranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59,43 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,01 (s, 2H).
Paso 2
Se añadió HATU (17,5 g, 46,1 mmol) a una solución de 2-cloro-N-hidroxiacetimidamida (5,0 g, 46 mmol), ácido nonanoico (8,0 ml, 46 mmol) y DIPEA (16 ml, 92 mmol) en dimetilformamida (50 ml) a 0 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 h, antes de que se vertiera en agua (250 ml) y se extrajera con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 * 40 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El residuo se volvió a disolver en dimetilformamida (50 ml) y se calentó hasta 120 °C con agitación durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (250 ml), antes de que se extrajera con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 * 100 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 10 %/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (3,18 g, 11,0 mmol, 80 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 54,85 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,35-1,21 (m, 10H), 0,88-0,84 (m, 3H). LCMS m/z 231,0/233,0 (M+H)+ (ES+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo procedimiento que se usó para sintetizar el Intermedio 1.
Intermedio 12: 9,9,9-trifluorononanonitrilo
Se añadió gota a gota 8-bromo-1,1,1-trifluorooctano (5,00 g, 20,2 mmol) a una suspensión de cianuro de sodio (1,09 g, 22,3 mmol) y yoduro de potasio (40,0 mg, 0,24 mmol) en DMSO (11 ml) a 40 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora y, a continuación, a 120 °C durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (30 ml). La solución se extrajo con MTBE (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 9,9,9-trifluorononanonitrilo (3,91 g, 20 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 52,50-2,46 (m, 2H), 2,31-2,16 (m, 2H), 1,60 1,42 (m, 4H), 1,41-1,26 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 5 -64,79.
El Intermedio 12 se convirtió en Intermedio 11 usando métodos análogos a los descritos anteriormente.
Intermedio 22: 3-(clorometil)-1-octil-1H-1,2,4-triazol
Paso 1
Se añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 2,05 g, 51,1 mmol) a una solución de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (5,00 g, 39,3 mmol) en dimetilformamida (25 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos, antes de que se añadiera gota a gota 1-yodooctano (9,92 g, 7,46 ml, 41,3 mmol) durante 10 minutos a 0 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 1-octil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (3,83 g, 16 mmol) en forma de un sólido de color blanco.<l>C<m>S m/z 240,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,70 (s, 1H), 4,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,35-1,13 (m, 10H), 0,91-0,80 (m, 3H).
Paso 2
Se añadió borohidruro de sodio (3,03 g, 80,0 mmol) a una suspensión de 1-octil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (3,83 g, 16,0 mmol) y cloruro de litio (3,39 g, 80,0 mmol) en etanol (60 ml) y THF (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 h, a continuación, se templó con NH4Cl saturado acuoso (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, a continuación, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar (1-octil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (2,22 g, 10 mmol) en forma de un sólido de color blanco. lCMs m/z 212,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,39 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,33-1,16 (m, 10H), 0,92-0,78 (m, 3H).
Paso 3
Se añadió con cautela cloruro de tionilo (20 ml, 273 mmol) a (1-octil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (2,22 g, 10 mmol). La solución resultante se calentó hasta 80 °C durante 1,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó con NaHCO sat. (2 x 25 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml). A continuación, la capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró para proporcionar 3-(clorometil)-1-octil-1H-1,2,4-triazol (2,40 g, 10 mmol), que se usó sin purificación. LCMS m/z 230,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,51 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,14 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,29-1,19 (m, 10H), 0,89-0,81 (m, 3H).
Intermedio 23: 8,8-difluoro-N-hidroxinonanimidamida
Una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (1,19 g, 17,1 mmol) y bicarbonato de sodio (2,40 g, 28,5 mmol) en IPA (14 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió 8,8-difluorononanonitrilo (2,00 g, 11,4 mmol), y la mezcla se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y coevaporó con tolueno (2 x 10 ml). El sólido de color blanco resultante se trituró con isohexano (20 ml) y se filtró para proporcionar 8,8-difluoro-N-hidroxinonanimidamida (2,08 g, 9,9 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 209,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,69 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 1,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,58 (t, J = 18,9 Hz, 3H), 1,52-1,43 (m, 2H), 1,42-1,34 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo procedimiento.
Se disolvió isobutironitrilo (1,4 ml, 16 mmol) en THF (20 ml). Se añadió gota a gota LDA (2 M, 8 ml, 16 mmol) a -78 °C y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió 1-bromopentano (1,6 ml, 13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió NH4Cl saturado acuoso (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto bruto se usó directamente en el siguiente paso.
El siguiente compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento.
Intermedio 59: 8,8,9,9,9-pentafluorononanonitrilo
i MsCI, Et3N, THF
Se añadieron gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,6 ml, 34 mmol) y trietilamina (6,3 ml, 45 mmol) a una solución enfriada de 7,7,8,8,8-pentafluorooctan-1-ol (5,00 g, 22,7 mmol) en THF (32 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se templó con NaHCO sat. ac. (50 ml). La mezcla se extrajo con MTBE (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se disolvió en DMSO (32 ml), se añadió cianuro de sodio (3,34 g, 68 mmol) y la mezcla se calentó hasta 120 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con MTBE (200 ml) y se lavó con agua (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron para proporcionar 8,8,9,9,9-pentafluorononanonitrilo (4,58 g, 18 mmol, 91 % de pureza) en forma de un sólido de color amarillento que se usó sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 52,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,18 (tt, J = 18,8, 7,9 Hz, 2H), 1,63-1,46 (m, 4H), 1,39 (dq, J = 7,4, 3,4 Hz, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo procedimiento.
Intermedio 61: 2-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)acetonitrilo
Se añadió aducto de Pd(dppf)Ch-DCM (1,31 g, 1,60 mmol) a una mezcla desgasificada de 2-(4-bromofenil)acetonitrilo (3,13 g, 16,0 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (2,50 g, 16,0 mmol) y carbonato de potasio (6,63 g, 48 mmol) en una mezcla de agua (11 ml) y 1,4-dioxano (75 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 5 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró usando un filtro Whatmans GF/F, y se lavó con EtOAc (10 ml). La mezcla se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)acetonitrilo (4,32 g, 13 mmol, 71 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,75-7,66 (m, 4H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 2H), 4,09 (s, 2H).
Intermedio 62: 2-(4-butilfenil)acetonitrilo
Paso 1
Se añadió cloruro de tionilo (9,1 ml, 125 mmol) a una solución de ácido 2-(4-butilfenil)acético (2,00 g, 10,4 mmol) en DCM (33 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se coevaporó con tolueno (2 x 10 ml). El residuo se disolvió en THF (14 ml), se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota una solución de hidróxido de amonio (19,2 ml, 28 % en peso, 135 mmol) durante 10 min. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2h más. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM (3 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (separador de fases) y se concentraron para proporcionar 2-(4-butilfenil)acetamida (1,90 g, 8,9 mmol, 90 % de pureza) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z 192,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,41 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,57-2,51 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,37-1,21 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 2
Se añadió gota a gota TFAA (5,5 ml, 40 mmol) a una solución de 2-(4-butilfenil)acetamida (1,90 g, 9,93 mmol) y trietilamina (5,5 ml, 40 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se vertió en agua (30 ml), a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-(4-butilfenil)acetonitrilo (1,75 g, 9,85 mmol) en forma de un aceite de color marrón. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,28-7,18 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 2,61-2,53 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,36-1,22 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo procedimiento.
Intermedio 67: ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoico
Paso 1
Se añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 9,00 g, 225 mmol) a una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butilo (50 ml, 213 mmol) en THF (500 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 15 minutos, antes de que se añadiera gota a gota bromoacetato de etilo (23 ml, 210 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, a continuación, se templó con NH<4>Cl saturado acuoso (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron para proporcionar 2-(dietoxifosforil)succinato de 1-(terc-butil)4-etilo (77,1 g, 182 mmol, 80% de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 361,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,13-4,01 (m, 6H), 3,28 (ddd, J = 23,8, 11,3, 3,9 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 17,2, 11,3, 8,2 Hz, 1H), 2,64 (ddd, J = 17,1, 8,5, 4,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,28 1,21 (m, 6H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 2
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 250 ml, 250 mmol) a una solución de 2-(dietoxifosforil)succinato de 1-(terc-butil)4-etilo (77,1 g, 182 mmol, 80% de pureza) en THF (250 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró parcialmente hasta aproximadamente 250 ml, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase acuosa se acidificó hasta un pH 1 con una solución concentrada de HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El residuo se trituró con hexano (300 ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoico (53,00 g, 0,15 mol, 90 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 333,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,44 (s, 1H), 4,11-3,99 (m, 4H), 3,22 (ddd, J = 23,7, 11,5, 3,7 Hz, 1H), 2,73 (ddd, J = 17,3, 11,5, 7,6 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J = 17,3, 8,6, 3,7 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (dt, J = 8,3, 7,0 Hz, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) 8 21,88.
Intermedio 68: 2-(3-butilfenil)acetonitrilo
Ácido butilborónico (2,73 g, 26,8 mmol). Se añadieron Pd(PPh<3)4>(206 mg, 0,18 mmol) y carbonato de potasio (2,47 g, 17,9 mmol) a una solución de 2-(3-bromofenil)acetonitrilo (3,50 g, 17,9 mmol) en tolueno (50 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 10 h, después a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO<4>) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(3-butilfenil)acetonitrilo (2,50 g, 13 mmol, pureza del 90 %) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,33-7,26 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,63-1,46 (m, 2H), 1,31 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo procedimiento.
Intermedio 71: N-hidroxinonanimidamida-d17
Paso 1
Una solución agitada de ácido nonanoico-d17 (1,00 g, 5,70 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C se trató con cloruro de tionilo (2,1 ml, 29 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y después a 40 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y, a continuación, se coevaporó con tolueno (2 x 10 ml). El residuo se recogió en THF (10 ml), se enfrió a 0 °C y se trató con hidróxido de amonio (28 % acuoso, 8,0 ml, 57 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró parcialmente y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron para producir nonanamida-d17 (844 mg, 4,84 mmol) en forma de un sólido de color blanco que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS m/z 175,3 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Una suspensión agitada de nonanamida-d17 (844 mg, 4,84 mmol) y trietilamina (2,7 ml, 19mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 0 °C se trató con TFAA (2,0 ml, 14 mmol) gota a gota. La solución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron para producir nonanonitrilo-d17 en forma de un aceite de color amarillo (1,2 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación ni análisis adicionales, suponiendo un rendimiento cuantitativo.
Paso 3
Una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (685 mg, 9,76 mmol) en IPA (10 ml) se trató con bicarbonato de sodio (1,24 g, 14,8 mmol) y se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una solución de nonanonitrilo-d17 (aprox.
1,2 g, 4,84 mmol [supuesto]) en IPA (5 ml) y, a continuación, la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante<18>h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró, lavando con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar N-hidroxinonanimidamida-d17 (1,37 g, 4,84 mmol [supuesto]) en forma de un aceite de color amarillo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional, suponiendo un rendimiento cuantitativo. LCMS m/z 190,3 (M+H)+ (ES+).
Intermedio 72: 1-bromodecan-2-ona
Se añadió gota a gota bromo (1,65 ml, 32 mmol) a una solución de decan-2-ona (6,1 ml, 32 mmol) en MeOH (23 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 h, a continuación, se añadió carbonato de potasio acuoso (1 M, 100 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de potasio<(1>M,<2>x 20 ml), se secaron (Na<2>SO4) y se concentraron. El residuo se disolvió en THF (150 ml) y ácido sulfúrico (1 M, 100 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a 70 °C durante 1,5 h. La mezcla se concentró y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO sat. ac. (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron para producir 1-bromodecan-2-ona (7,50 g, 31,5 mmol) en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 54,33 (s, 2H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,28-1,21 (m, 10H), 0,89-0,83 (m, 3H).
Intermedio 73: (R)-2-metiloctanonitrilo
Paso 1
Se añadió en porciones p-TsCl (8,1 g, 42 mmol) a una mezcla de (S)-octan-2-ol (5,0 g, 38 mmol) en piridina (11 ml) a -5 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se templó con hielo y, a continuación, se añadió agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico al 10 % (3 x 100 ml), agua (100 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de (S)-octan-2-ilo (9,86 g, 33 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 57,84-7,73 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,63-4,46 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,56-1,37 (m, 2H), 1,25-0,95 (m, 11H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 2
Se añadió cianuro de sodio (1,78 g, 36,2 mmol) a una solución de 4-metilbencenosulfonato de (S)-octan-2-ilo (9,86 g, 33 mmol) en DMSO (50 ml) a 50 °C. La mezcla se agitó durante 18 h a 50 °Cy se enfrió a TA. Se añadió agua (500 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar (R)-2-metiloctanonitrilo (3,47 g, 22 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 52,67-2,53 (m, 1H), 1,70-1,12 (m, 13H), 0,97-0,81 (m, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,84-7,73 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,63-4,46 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,56-1,37 (m, 2H), 1,25-0,95 (m, 11H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo procedimiento.
Intermedio 76: 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropano-1-carbonitrilo
Se añadió gota a gota una solución de NaOH (5,97 g, 149 mmol) en agua (8 ml) a una mezcla de 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo (5,00 g, 25 mmol), 1-bromo-2-cloroetano. (3,1 ml, 37,3 mmol) y cloruro de bencil(trietil)amonio (113 mg, 0,5 mmol) a 50 °C. La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h, después a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (2 x 100 ml), agua (100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropano-1-carbonitrilo (5,42 g, 21 mmol, 86 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 57,38-7,33 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,51 1,36 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo procedimiento.
Intermedio 78: 9,9-difluorononanonitrilo
Paso 1
Se añadió cianuro de sodio (0,84 g, 17,2 mmol) a una solución de 8-bromooctan-1-ol (3,00 g, 14,4 mmol) en DMSO (24 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, a continuación, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 9-hidroxinonanonitrilo (1,45 g, 9,1 mmol) en forma de un aceite traslúcido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,38 (td, J = 6,5, 5,1 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,47 1,21 (m, 10H).
Paso 2
Se añadió en porciones DMP (5,54 g, 13,1 mmol) a una solución de 9-hidroxinonanonitrilo (1,45 g, 9,1 mmol) en DCM (14 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se templó con Na<2>S<2>O<3>sat. ac. (15 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO sat. ac. (15 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobregel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 9-oxononanonitrilo, que se diluyó directamente en DCM (35 ml) y, a continuación, se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (2,46 ml, 18,6 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se templó con NaHCO sat. ac. hasta un pH 7. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 9,9-difluorononanonitrilo (0,490 g, 2,5 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 56,05 (tt, J = 56,9, 4,5 Hz, 1H), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,89-1,69 (m, 2H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,46-1,18 (m, 8H).
Intermedio 79: 10,10,10-trifluorodecanonitrilo
Se añadió n-butillitio (1,6 M en hexanos, 12 ml, 19 mmol) a una solución de diisopropilamina (2,8 ml, 19 mmol) en THF (19 ml) a -78 °C. La solución se agitó durante 15 min a 0 °C, a continuación, se enfrió a -78 °C. Se añadió una solución de acetonitrilo (1,0 ml, 19 mmol) en THF (16 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C. Se añadió 8-bromo-1,1,1-trifluorooctano (4,8 g, 19 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 h, a continuación, se templó con NH4Cl sat. ac. (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 52,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,60-1,42 (m, 3H), 1,41-1,22 (m, 9H).
Intermedio 80: clorhidrato de 1-aminodecan-2-ona
Paso 1
Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 33 ml, 66 mmol) a una suspensión de (2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (14,5 g, 66 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C. Se añadió gota a gota bromuro de octilmagnesio (2 M en THF, 42 ml, 84 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se templó con HCl 1 M (100 ml). Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-40 %/isohexano) para proporcionar (2-oxodecil)carbamato de terc-butilo (16,5 g, 55 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,02 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,27-1,19 (m, 10H), 0,93 0,80 (m, 3H).
Paso 2
Se añadió gota a gota HCl (4 M en 1,4-dioxano, 46 ml, 0,18 mol) a una solución de (2-oxodecil)carbamato de tercbutilo (16,5 g, 56 mmol, 90 % de pureza) en 1,4-dioxano (100 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 18 h a TA. Se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 18 ml, 72 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para proporcionar clorhidrato de 1-aminodecan-2-ona (13,0 g, 53 mmol, 85 % de pureza) en forma de un sólido de color marrón pálido que se usó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,98 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,34-1,15 (m, 10H), 0,95-0,75 (m, 3H).
Intermedio 81: ácido 2-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)acético
Paso 1
Una solución de 1-bromo-4-(1-(trifluorometil)cidopropil)benceno (1,00 g, 3,77 mmol) y Pd-170 (50 mg, 75 |jmol) en THF (20 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de (2-(tercbutoxi)-2-oxoetil)zinc(N) (0,45 M en THF, 9,2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, a continuación, se calentó hasta 75 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (20 ml). Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 2-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)acetato de terc-butilo (0,653 g, 2,2 mmol) en forma de un aceite de color amarillo transparente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31-7,20 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,35-1,30 (m, 2H), 1,14-1,08 (m, 2H).
Paso 2
Una mezcla de 2-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)acetato de terc-butilo (0,653 g, 2,2 mmol) y ácido fórmico (4,1 ml, 109 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se coevaporó con tolueno (2 x 10 ml) para proporcionar ácido 2-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)fenil)acético (0,625 g, 2,1 mmol, 84 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,37 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 1,36-1,29 (m, 2H), 1,14-1,07 (m, 2H).
Intermedio 113: 2-(3-propilfenil)acetonitrilo
Se cargó un matraz con 2-(4-bromofenil)acetonitrilo (1,5 g, 7,7 mmol), ácido propilborónico (1,0 g, 11 mmol) y fosfato de potasio (3,2 g, 15 mmol) y SPhos Pd G3 (0,12 g, 0,15 mmol).). El matraz se evacuó/rellenó con nitrógeno (3x). Se añadió tolueno (20 ml) y la mezcla se calentó hasta 90 °C durante 2 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 2-(4-propilfenil)acetonitrilo (0,98 g, 5,8 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 2,58-2,53 (m, 2H), 1,66-1,48 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Intermedio 114: 4-(1,1-difluoropropil)benzonitrilo
Una mezcla de acetato de potasio (209 mg, 2,1 mmol), ferrocianuro de potasio (783 mg, 2,1 mmol) y 1-bromo-4-(1,1-difluoropropil)benceno (1,00 g, 4,3 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 10 minutos antes de la adición de Pd-174 (153 mg, 210 jmol). Se continuó el burbujeo durante 2 min más y la mezcla se calentó hasta 100 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (35 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x 35 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 4-(1,1-difluoropropil)benzonitrilo (0,780 g, 3,3 mmol, 77 % pureza) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,04-7,96 (m, 2H), 7,77-7,71 (m, 2H), 2,25 (tq, J = 17,0, 7,4 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo procedimiento.
Intermedio 121: 1-bromo-4-(1-propilciclopropil)benceno
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de etilmagnesio (2 M en THF, 14 ml, 28 mmol) a una solución de 1-(4-bromofenil)cidopropano-1-carbonitrilo (5,00 g, 22,5 mmol) en THF (40 ml) a TA. A continuación, se agitó la mezcla a 70 °C durante 4 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en NHtCl sat. ac. (75 ml). Se añadió H<2>SO<4>diluido (1 M, 15 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 1-(1 -(4-bromofenil)ciclopropil)propan-1-ona (4,61 g, 18,2 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,57-7,51 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 2,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H), 1,17-1,10 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 2
Una solución de 1-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)propan-1-ona (4,61 g, 18,2 mmol), hidrato de hidrazina (2,7 ml, 54,6 mmol) e hidróxido de potasio (3,07 g, 54,6 mmol) en dietilenglicol (35 ml) se calentó hasta 200 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 1-bromo-4-(1-propilciclopropil)benceno (3,73 g, 15 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,48-7,42 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,26-1,15 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,75-0,71 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 2H).
Intermedio 122: 1-bromo-4-(5,5,5-trifluoropentil)benceno
Paso 1
Una mezcla de 1,1,1-trifluoro-4-yodobutano (2,7 ml, 21 mmol) y trifenilfosfano (5,50 g, 21 mmol) en MeCN (20 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en tolueno (15 ml) y se agitó a 85 °C durante 10 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con tolueno (2 x 20 ml) para proporcionar yoduro de trifenil(4,4,4-trifluorobutil)fosfonio (10,5 g, 19 mmol, 90 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 373,0 (M-I)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,94-7,80 (m, 9H), 7,80-7,68 (m, 6H), 4,15-4,00 (m, 2H), 2,79-2,64 (m, 2H), 2,05-1,83 (m, 2H).
Paso 2
Se añadió carbonato de potasio (4,66 g, 33,7 mmol) a una solución de 4-bromobenzaldehído (3,40 g, 18,3 mmol) y yoduro de trifenil(4,4,4-trifluorobutil)fosfonio (10,2 g, 18,3 mmol, 90% de pureza) en IPA (100 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 17 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El sólido resultante se suspendió en DCM (100 ml), se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 0-10 %/isohexano para proporcionar (E)-1-bromo-4-(5,5,5-trifluoropent-1-en-1-il)benceno (4,81 g, 16 mmol) en forma de un aceite incoloro y transparente como una mezcla 83:17 de isómeros. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,54-7,48 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 2H), 6,53-6,47 (m, 1H), 6,36-6,31 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 4H) [los datos corresponden al isómero (E)].
Paso 3
Una suspensión de (E)-1-bromo-4-(5,5,5-trifluoropent-1-en-1-il)benceno (4,81 g, 16 mmol) y Pt/C al 1% (50% húmedo, 950 mg) en EtOH (75 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (isohexano al 100 %) para proporcionar 1-bromo-4-(5,5,5-trifluoropentil)benceno (4,33 g, 14 mmol, 90 % de pureza) en forma de un líquido transparente e incoloro. 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d6) 87,50-7,44 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,54-1,43 (m, 2H).
Intermedio 123: 1-bromo-4-(2-ciclopropiletil)benceno
Se añadió carbonato de potasio (5,70 g, 41,2 mmol) a una solución de 4-bromobenzaldehído (4,05 g, 21,9 mmol) y yoduro de trifenil(ciclopropilmetil)fosfonio (9,72 g, 21,9 mmol) en IPA (100 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 17 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El sólido resultante se suspendió en DCM (100 ml), se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 0-10 %/isohexano para proporcionar (E)-1-bromo-4-(2-ciclopropilvinil)benceno (4,28 g, 18 mmol) en forma de un sólido de color blanco como una mezcla 76:24 de isómeros. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,49-7,42 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,44 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 15,9, 9,1 Hz, 1H), 1,63-1,46 (m, 1H), 0,87-0,74 (m, 2H), 0,58-0,46 (m, 2H) [los datos corresponden al isómero (E)].
Paso 2
Una suspensión de (E)-1-bromo-4-(2-ciclopropilvinil)benceno (4,28 g, 18 mmol) y Pt/C al 1 % (50 % húmedo, 800 mg) en EtOH (60 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 6 h. La mezcla se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (isohexano al 100%) para proporcionar 1-bromo-4-(2-ciclopropiletil)benceno (4,46 g, 12 mmol, 61 % de pureza) en forma de un líquido transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,49-7,39 (m, 2H), 7,22-7,13 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 1H), 0,72-0,59 (m, 1H), 0,43-0,29 (m, 2H), 0,09-0,03 (m, 2H).
Intermedio 124: 1-bromo-4-(1,1-difluoropentil)benceno
Se cargó un matraz de PTFE con 1-(4-bromofenil)pentan-1-ona (2,50 g, 10,4 mmol). Se anadió gota a gota desoxoflúor (50 % en peso en tolueno, 19 ml, 52 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en NaHCOs sat. ac. (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron (Na2S o4) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 1-bromo-4-(1,1-difluoropentil)benceno (1,96 g, 7,2 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,74-7,67 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 2,27-2,11 (m, 2H), 1,37-1,23 (m, 4H), 0,90-0,81 (m, 3H).
El siguiente compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento.
Intermedio 126: 2-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)acetonitrilo
Se anadió cianuro de sodio (1,54 g, 31,4 mmol) a una solución de 1-(bromometil)-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benceno (6,00 g, 20,9 mmol) en DMSO (30 ml) y la mezcla se calentó hasta 90 °C durante 3 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (150ml) y agua/salmuera 1:1 v/v (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua/salmuera 1:1 v/v (2 x 150 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con EtOAc (150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua/salmuera 1:1 v/v (150 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 2-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo)acetonitrilo (4,76 g, 20 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 57,42-7,32 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,91 (tt, J = 53,0, 2,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H).
Intermedio 127: 2-(dietoxifosforil)-4-(hidroxiamino)-4-iminobutanoato de terc-butilo
Paso 1
Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (8,1 ml, 85 mmol) a una solución de ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoico (25,0 g, 80,6 mmol) y trietilamina (12,0 ml, 86 mmol) en THF (200 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min, a continuación, se añadieron más trietilamina (3,0 ml, 22 mmol) y cloroformiato de etilo (2,0 ml, 21 mmol). Después de 1 h, se añadió gota a gota amoníaco (30 % acuoso, 25 ml, 0,39 mol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, a continuación, se concentró hasta aproximadamente 50 mililitros. La mezcla se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NH<4>Cl sat. ac. (400 ml), salmuera (400 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El residuo se trituró con MTBE (200 ml) y el sólido resultante se aisló mediante filtración para proporcionar 4-amino-2-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoato de tercbutilo (10,66 g, 34 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 254,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,41 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,10-3,97 (m, 4H), 3,21 (ddd, J = 23,3, 11,5, 3,4 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 16,3, 11,5, 7,2 Hz, 1H), 2,39 (ddd, J = 16,4, 9,6, 3,4 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,24 (q, J = 7,2 Hz, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) 823,19.
Paso 2
Se añadió en porciones anhídrido trifluoroacético (17,9 ml, 129 mmol) a 0 °C a una solución agitada de 4-amino-2-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoato de terc-butilo (12,85 g, 41,6 mmol) y trietilamina (18,0 ml, 129 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 60 h. La mezcla de reacción se templó con agua (100 ml) y la mezcla se concentró parcialmente. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-ciano-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (6,63 g, 22 mmol) en forma de un aceite de color marrón. LCMS m/z 236,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,14-4,03 (m, 4H), 3,59 (ddd, J = 23,8, 8,1, 5,9 Hz, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,29-1,22 (m, 6H).
Paso 3
Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (2,30 g, 33,1 mmol) y bicarbonato de sodio (2,78 g, 33,1 mmol) en 2-propanol (45 ml) se agitó durante 15 minutos antes de que se añadiera 3-ciano-2-(dietoxifosforil)propanoato de tercbutilo (6,63 g, 22,1 mmol), y la mezcla se agitó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-20 %/DCM) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-4-(hidroxiamino)-4-iminobutanoato de tercbutilo (4,83 g, 15 mmol) en forma de sólido ceroso de color verde pálido. Lc MS m/z 325,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,93 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,10-3,96 (m, 4H), 3,25 (ddd, J = 23,0, 11,8, 3,1 Hz, 1H), 2,57 (ddd, J = 15,9, 11,7, 6,8 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J = 15,9, 10,2, 3,1 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,24 (q, J = 7,0 Hz, 6H).
Intermedio 128: 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetonitrilo
Paso 1
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetato de etilo (3,5 g, 13 mmol) y amoníaco (7 M en metanol, 20 ml, 0,92 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró para proporcionar 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetamida (3,0 g, 10 mmol, 90 % de pureza) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,38 (s, br. 1H), 8,05 (s, br. 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,57-7,47 (m, 2H).
Paso 2
Se añadió gota a gota TFAA (1,2 ml, 8,6 mmol) a una solución de 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetamida (2,0 g, 7,2 mmol, 90 % de pureza) y piridina (1,7 ml, 22 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 min más. La mezcla se vertió en agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron para proporcionar 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetonitrilo (1,9 g, 7,2 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite transparente de color naranja pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,93-7,84 (m, 2H), 7,82-7,73 (m, 2H).
Intermedio 129: 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo
Paso 1
Se añadieron 1-yodo-4-(trifluorometil)benceno (8,0 ml, 54,4 mmol) y 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (7,0 ml, 54,4 mmol) a una suspensión de cobre (8,99 g, 142 mmol) en DMSO (100 ml). La mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en NHfCl sat. ac. (200 ml) y EtOAc (200 ml). La mezcla se filtró y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-20 %/isohexano) para proporcionar 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetato de etilo (13,17 g, 45 mmol, 92% de pureza) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -61,64, -102,28.
Paso 2
Se preparó según el procedimiento descrito para el Intermedio 128, Paso 1, a partir de 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetato de etilo (8,00 g, 29,8 mmol) para proporcionar 2,2-difluoro-2-(4 -(trifluorometil)fenil)acetamida (5,25 g, 22 mmol) en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSo-d6) 8 8,47 (br. s, 1H), 8,12 (br. s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -61,49, -102,79.
Paso 3
Se preparó según el procedimiento descrito para el Intermedio 128, Paso 2, a partir de 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida (5,25 g, 22 mmol) para proporcionar 2,2-difluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)acetonitrilo (3,35 g, 15 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -61,90, -83,33.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo procedimiento.
Intermedio 131: 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetonitrilo
Paso 1
Se burbujeó nitrógeno durante 10 minutos en una solución de 1-bromo-4-(1,1-difluoropentil)benceno (1,00 g, 3,80 mmol) y Pd-170 (51 mg, 76 |jmol) en THF (20 ml). Se añadió gota a gota bromuro de (2-etoxi-2-oxoetil)zinc(II) (0,34 M en THF, 25 ml, 8,4 mmol). La mezcla se calentó hasta 75 °C y se agitó durante 16 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (20 ml). La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetato de etilo (0,651 g, 2,4 mmol) en forma de un aceite transparente de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1,34-1,25 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,87-0,81 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -92,45.
Paso 2
Se cargó un vial grande para microondas Biotage con 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetato de etilo (0,65 g, 2,4 mmol) y amoníaco (7 M en MeOH, 6,9 ml, 48 mmol). El vial se selló y se calentó hasta 75 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El recipiente se recargó con amoníaco (7 M en MeOH, 6,9ml, 48 mmol) y se calentó a 75 °C durante 16 h. La mezcla se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10%/DCM) para proporcionar 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetamida (0,471 g, 1,9 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 242,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.50 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,25-2,09 (m, 2H), 1,35 1,25 (m, 4H), 0,88-0,81 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -92,25.
Paso 3
Se preparó según el procedimiento descrito para el Intermedio 62, Paso 2, a partir de 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetamida (0,471 g, 1,9 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetonitrilo (0,394 g, 1,7 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMsO-d6) 8 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1.34-1,22 (m, 4H), 0,90-0.80 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -92,67.
El siguiente compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento.
Intermedio 132: 7,7,9,9,9-pentafluorononanonitrilo
Paso 1
Se añadió una suspensión de NaH en aceite mineral (60% en peso, 16 g, 408 mmol) a una solución de hex-5-in-1-ol (40 g, 408 mmol) en THF (340 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó hasta que disminuyó la efervescencia. Se añadieron yoduro de tetrabutilamonio (12,6 g, 34 mmol) y bromuro de bencilo (58,2 g, 340 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NH<4>CI y la mezcla de reacción se extrajo con Et<2>O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (120 g de sílice, EtOAc al 10-20 %/éter de petróleo) para dar ((hex-5-in-1-iloxi)metil)benceno (70 g, 372 mmol, 91 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z<18 9 , 4>(M+h )+ (ES+).
Paso 2
Una mezcla de Cul (15,2 g, 79,8 mmol), K<2>CO<3>(36 g, 266 mmol) y N,N,N', N'-tetrametiletilendiamina (9,4 g, 79,8 mmol) en dimetilformamida (540 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de aire seco durante 15 min. Se añadió TMSCF<3>(15,2 g, 106 mmol) y la mezcla de color verde intenso resultante se agitó durante 5 minutos más y, a continuación, se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió en una porción una solución de ((hex-5-in-1-iloxi)metil)benceno (10 g, 53,2 mmol) y TMSCF<3>(15,2 g, 106 mmol) en dimetilformamida (540 ml), preenfriada a 0 °C. Después de 30 min a 0 °C, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 h bajo una atmósfera de aire seco. A continuación, se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et<2>O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, a continuación, se secaron sobre MgSO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (120 g de sílice, EtOAc al 10-20 %/éter de petróleo) para dar (((7,7,7-trifluorohept-5-in-1-il)oxi)metil)benceno (6,8 g, 26,5 mmol, 50 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método A) m/z 274,4 (M+NH4)+ (ES+).
Paso 3
A una solución de (((7,7,7-trifluorohept-5-in-1-il)oxi)metil)benceno (2,5 g, 9,8 mmol) en una mezcla de THF (13,5 ml) y H<2>O (1,5 ml) se añadió JohnPhos AuCI (CAS: 854045-93-5) (265 mg, 0,5 mmol) y trifluorometanosulfonato de plata (128 mg, 0,5 mmol) y el vial se envolvió con papel de aluminio y se calentó a 70 °C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con NaHCO<3>acuoso saturado y se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, EtOAc al 10-30 %/éter de petróleo) para dar 7-(benciloxi)-1,1,1-trifluoroheptan-3-ona (2,0 g, 7,3 mmol, 75%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método A) m/z 275,3 (M+H)+ (ES+).
Paso 4
Una solución de 7-(benciloxi)-1,1,1-trifluoroheptan-3-ona (6,0 g, 21,9 mmol) y DAST (50 g, 313 mmol) en DCE (60 ml) se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se vertió en hielo (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, EtOAc al 10-40 %/éter de petróleo) para dar (((5,5,7,7,7- pentafluoroheptil)oxi)metil)benceno (5,5 g, 18,6 mmol, 85 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H NMR (400 Mhz, CDCh) 8: 7,39-7,25 (m, 5h ), 4,50 (s, 2H), 3,49 (t,J =5,9 Hz, 2H), 2,81-2,62 (m, 2H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,73-1,57 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCh) 8: -61,93 (t,J=8,9 Hz), -95,16 (q,J =8,9 Hz).
Paso 5
A una solución de (((5,5,7,7,7-pentafluoroheptil)oxi)metil)benceno (7,0 g, 23,6 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió catalizador de Pd(OH)<2>/C al 5 % (50 % en peso en agua, 3,5 g) y AcOH (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche bajo una atmósfera de H<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C para dar 5,5,7,7,7-pentafluoroheptan-1-ol (4,8 g, 23,3 mmol, 98 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 6
A una solución de 5,5,7,7,7-pentafluoroheptan-1-ol (4,8 g, 23,3 mmol) en diclorometano (80 ml) se le añadió periodinano de Dess-Martin (14,8 g, 35 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se templó con Na<2>S<2>O<3>acuoso (100 ml), se diluyó con diclorometano (50 ml) y se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 60 ml) y salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, EtOAc al 10-50 %/éter de petróleo) para dar 5,5,7,7,7-pentafluoroheptanal (3,6 g, 17,6 mmol, 75 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H NMR (400 Mhz, CDCh) 8: 9,78 (s, 1H), 2,83-2,65 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H).
Paso 7
Se añadió gota a gota una solución de terc-butóxido de potasio en THF (20 % en peso, 15,0 g, 26,4 mmol) a una solución de cianometilfosfonato de dietilo (4,7 g, 26,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 30 min, a continuación, se enfrió hasta 0 °C y se añadió una solución de 5,5,7,7,7-pentafluoroheptanal (3,6 g, 17,6 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se templó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, EtOAc al 10-40 %/éter de petróleo) para dar 7,7,9,9,9-pentafluoronon-2-enenitrilo (3,5 g, 15,4 mmol, 88 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H NMR (400 Mhz, CDCh) 8: 6,75-6,63 (m, 0,4H), 6,52-6,41 (m, 0,6H), 5,43-5,32 (m, 1H), 2,83-2,64 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 2H). Mezcla de isómeros E/Z.
Paso 8
Una mezcla de 7,7,9,9,9-pentafluoronon-2-enenitrilo (3,5 g, 15,4 mmol) y Pd/C al 20% (50% en peso en agua, 700 mg) en EtOAc (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de H<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C para dar 7,7,9,9,9-pentafluorononanonitrilo (3,1 g, 13,5 mmol, 88 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H NMR (400 Mhz, CDCla) 8: 2,82-2,64 (m, 2H), 2,37 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,06-1,89 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCh) 8: -61,97 (t,J= 8,9 Hz), -95,23 (q,J= 8,9 Hz).
Intermedio 133: 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octilisoxazol-3-il)propanoato de terc-butilo
Paso 1
A una solución de 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (2,00 g, 13,2 mmol) y dec-1-ino (5,48 g, 39,7 mmol) en Et2O (25 mL) a 0 °C se le añadió trietilamina (1,79 ml, 13,2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se templó con agua (40 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 35 °C, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc/éter de petróleo 1:50-1:10) para dar 5-octilisoxazol-3-carboxilato de etilo (3 g, 11,8 mmol, 90 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 286,3 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
A una solución de 5-octilisoxazol-3-carboxilato de etilo (3 g, 11,8 mmol) en MeOH (30 ml) a 0 °C se le añadió NaBH<4>(887 mg, 23,7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h. La mezcla se templó con agua (20 ml), se concentró para eliminar el metanol y el residuo se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 30 °C y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, MTBe al 0 30 %/éter de petróleo) para dar (5-octilisoxazol-3-il)metanol (2 g, 9,47 mmol, 80 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 212,4 (M+H)+ (ES+).
Paso 3
A una solución de (5-octilisoxazol-3-il)metanol (750 mg, 3,6 mmol) y trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,41 ml, 5,4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida a 30 °C para dar el metanosulfonato de (5-octilisoxazol-3-il)metilo bruto (878 mg, 3,0 mmol, 84 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se usó directamente en el siguiente paso. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 290,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 4
A una solución de metanosulfonato de (5-octilisoxazol-3-il)metilo (878 mg, 3,0 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió LiBr (779 mg, 9,0 mmol), y la mezcla se agitó a 65 °C durante 2 h. La mezcla se templó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SÜ<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBE al 0-30 %/éter de petróleo) para dar 3-(bromometil)-5-octilisoxazol (600 mg, 2,2 mmol, 73 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 274,2/276,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 5
A una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butilo (553 mg, 2,2 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C se le añadió una suspensión de NaH en aceite mineral (60 % en peso, 96 mg, 2,4 mmol), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. A continuación, se añadió una solución de 3-(bromometil)-5-octilisoxazol (600 mg, 2,2 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se templó con agua (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SÜ<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBE al 0-80 %/éter de petróleo) para dar 2-(dietoxifosforil)-3-(5 -octilisoxazol-3-il)propanoato de terc-butilo (500 mg, 1,1 mmol, 50 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 446,2 (M+H)+ (ES+).
Intermedio 134: 2-bromo-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)etan-1-ona
Paso 1
Una solución de 1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carbonitrilo (3,00 g, 14,2 mmol) y KOH (2,38 g, 42,6 mmol) en EtOH (15 ml) y H<2>O (15 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida a 35 °C y el residuo se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). La capa acuosa se ajustó a un pH = 4 usando HCl acuoso diluido (1 M) y, a continuación, se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 35 °C para dar ácido 1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxílico (3,2 g, 13,9 mmol, 94 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en el próximo paso. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,50 (br, 1H), 7,66 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 1,49 (q,J= 4,0 Hz, 2H), 1,20 (q,J= 4,0 Hz, 2H).
Paso 2
A una solución de ácido 1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxílico (3,2 g, 13,9 mmol), clorhidrato deN,O-dimetilhidroxilamina (4,07 g, 41,7 mmol) y HATU (10,56 g, 27,8 mmol) en dimetilformamida (70 ml) a 0 °C se le añadió Et<3>N (9,83 g, 97,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación, se templó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 35 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc al 20-33 %/éter de petróleo) para dar N-metoxi-N-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxamida (3,5 g, 12,8 mmol, 92%) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 274,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 3
A una mezcla de N-metoxi-N-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxamida (3,00 g, 11,0 mmol) en THF (55 ml) a 0 °C se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio en dietiléter (3 M, 5,1 ml, 15,3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 30 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBE al 0-10 %/éter de petróleo) para dar 1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)etan-1-ona (2,5 g, 11,0 mmol), 99% ) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 229,3 (M+Na)+ (ES+).
Paso 4
A una solución de 1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)etan-1-ona (2,2 g, 9,64 mmol) en MeOH (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota Br<2>(2,31 g, 14,46 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta un pH = 7 usando NaHCOs acuoso saturado y, a continuación, se concentró a presión reducida a 30 °C para eliminar el MeOH. La mezcla acuosa residual se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 35 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, MTBE al 0-10 %/éter de petróleo) para dar 2-bromo-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)etan-1-ona (1,4 g, 4,56 mmol, 47 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,72 (d,J =8,0 Hz, 2H), 7,67 (d,J =8,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 1,65 (q,J =4,1 Hz, 2H, 1,35 (q,J =4,2 Hz, 2H).
Intermedio 135: 2-(clorometil)-4-octilpiridina
Paso 1
Una mezcla de 4-bromopicolinato de metilo (2,80 g, 13,0 mmol), oct-1-ino (5,70 g, 51,8 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Ch (0,92 g, 1,30 mmol) y Cul (492 mg, 2,60 mmol) en DlPEA (65 ml) se agitó a 85 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso diluido (0,5 M, 3 x 30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (120 g de sílice, EtOAc al 0-30 %/éter de petróleo) para dar 4-(oct-1-in-1-il)picolinato de metilo (2,40 g, 9,78 mmol, 75 %) en forma de un aceite oscuro. LCMS: (Sistema 2, Método c ) m/z 246,4 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Una mezcla de 4-(oct-1-in-1-il)picolinato de metilo (2,40 g, 9,78 mmol) y catalizador de Pd/C (10 % en peso, 240 mg) en MeOH (20 ml) se agitó bajo una atmósfera de H<2>a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, EtOAc al 0-30 %/éter de petróleo) para dar 4-octilpicolinato de metilo (2,20 g, 8,82 mmol, 90 %) en forma de un aceite de color marrón. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 250,4 (M+H)+ (e S+).
Paso 3
A una solución de 4-octilpicolinato de metilo (2,20 g, 8,82 mmol) en MeOH (44 ml) a 0 °C se le añadió NaBH<4>(3,35 g, 88,2 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se templó con agua (40 ml) y se concentró a presión reducida a 40 °C para eliminar el MeOH. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, EtOAc al 0-30 %/éter de petróleo) para dar (4-octilpiridin-2-il)metanol (1,20 g, 5,42 mmol, 61 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 222,4 (M+H)+ (ES+).
Paso 4
A una solución de (4-octilpiridin-2-il)metanol (1,20 g, 5,42 mmol) en DCM (27 ml) a temperatura ambiente se le añadió SOCl<2>(1,90 g, 16,3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida a 30 °C y el residuo se diluyó con H<2>O (10 ml), se ajustó hasta un pH = 4 usando HCl acuoso diluido (2 M) y se extrajo con MTBE (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (2 x 2 ml) y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 30 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (20 g de sílice, MTBE al 0-30 %/éter de petróleo) para dar 2-(clorometil)-4-octilpiridina (1,30 g, 5,42 mmol, 100%) en forma de un aceite de color marrón. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 240,4/242,4 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8: 8,44 (d,J =5,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05 (dd,J = 5,1,1,7 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,62 (t,J =7,8 Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,37-1,20 (m, 10H), 0,88 (t,J= 6,8 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Intermedio 138: 1-(4-cidobutoxifenil)cidopropano-1-carbonitrilo
Una mezcla de 1-(4-hidroxifenil)ddopropano-1-carbonitrilo (1,20 g, 7,54 mmol), Cs2CO3 (7,35 g, 22,6 mmol), KI (125 mg, 0,75 mmol) y bromociclobutano (4,04 g, 30,2 mmol) en dimetilformamida (14 ml) se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NHfCl (2 x 30 ml) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, MT<b>E al 0-20 %/éter de petróleo) para dar 1-(4-ciclobutoxifenil)ciclopropano-1-carbonitrilo (1,10 g, 5,16 mmol, 68 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 214,4 (M+H)+ (ES+).
Intermedio 140: 2-(4-ciclopentilfenil)acetonitrilo
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)acetonitrilo (1,00 g, 5,10 mmol), ciclopentiltrifluoroborato de potasio (988mg, 5,61 mmol), acetato de paladio (II) (115mg, 0,51 mmol), cataCXium A (CAS: 321921-71-5) (366 mg, 1,02 mmol) y carbonato de cesio (3,32 g, 10,2 mmol) en tolueno (25 ml) se agitó a 110 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, EtOAc al 0-10 %/éter de petróleo) para dar 2-(4-ciclopentilfenil)acetonitrilo (470 mg, 2,54 mmol, 50 %) en forma de un aceite incoloro.
1H NMR (400 Mhz, CDCb) 5:7,26-7,22(m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,06-2,92 (m, 1H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 2H)), 1,63-1,49 (m, 2H).
Intermedio 143: 1-(4-cidopropoxifenil)cidopropano-1-carbonitrilo
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 138, excepto que la mezcla de reacción se calentó hasta 200 °C en un reactor para microondas durante 1,5 h. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 200,2 (M+H) (ES+).
Intermedio 145: 1-(4-ciclopentilfenil)cidopropano-1-carbonitrilo
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 140. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 212,4 (M+H+ (ES+).
Intermedio 152: 2-(4-ciclobutilfenil)acetonitrilo
A una solución de 1-(clorometil)-4-ciclobutilbenceno (2,7 g, 15 mmol), K<2>CO<3>(3,1 g, 22,5 mol) y KF (1,3 g, 22,5 mmol) en MeCN (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió lentamente gota a gota TMSCN (2,2g, 22,5 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante<6>h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30ml) y MTBE (20 ml), se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con MTBE (2 x 50ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 35 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, MTBE al 0-15 %/éter de petróleo) para dar 2-(4-ciclobutilfenil)acetonitrilo (1,9 g, 11,1 mmol, 74% ) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 172,3 (M+H)+ (ES+).
Intermedio 154: 4-butoxi-3-fluorobenzonitrilo
Una mezcla de 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (1,00 g, 7,29 mmol), K<2>CO<3>(2,01 g, 14,6 mmol) y 1-yodobutano (2,01 g, 10,94 mmol) en acetona (15 ml) se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, EtOAc al 20-40 %/éter de petróleo) para dar 4-butoxi-3-fluorobenzonitrilo (1,20 g, 6,21 mmol, 85 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 194,3 (M+H¡T (ES+).
Intermedio 156: 3-cloro-4-propoxibenzonitrilo
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 154, usando 3-cloro-4-hidroxibenzonitrilo (1,40 g, 9,12 mmol) y 1-yodopropano (1,69 g, 10,0 mmol). Rendimiento: 1,50 g, 7,67 mmol, 84 %. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 196,3/198,3 (M+H)+ (ES+).
Intermedio 158: 1 -(4-ciclobutilfenil)ciclopropano-1 -carbonitrilo
A una solución de 2-(4-ciclobutilfenil)acetonitrilo (Intermedio 152, 1,00 g, 5,84 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C se le añadió una solución de KHMDS en THF (1 M, 13,4 ml, 13,4 mmol), y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de 1,2-dibromoetano (1,21 g, 6,42 mmol) en THF (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (20 ml), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 30 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBE al 0-10 %/éter de petróleo) para dar 1-(4-ciclobutilfenil)ciclopropano-1-carbonitrilo (350 mg, 1,77 mmol, 30% ) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 198,4 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) 8: 7,25-7,16 (m, 4H), 3,59 3,46 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 2H), 2,20-1,93 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H).
Intermedio 161: 1-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)ciclopropano-1-carbonitrilo
Paso 4
Paso 1
A una solución de ácido 3,5-dicloro-4-fluorobenzoico (9,00 g, 43,1 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió una solución del complejo BH3.Me<2>S en THF (2 M, 130 ml, 260 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se templó con MeOH (20 ml), se concentró a presión reducida a 30 °C y el residuo se diluyó con MTBE (30 ml) y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con MTBE (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, MTBE al 0-40 %/éter de petróleo) para dar (3,5-dicloro-4-fluorofenil)metanol (8,00 g, 41,0 mmol, 95 %) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) 8: 7,32 (d,J= 6,2 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H). No se observó un protón intercambiable.
Paso 2
A una solución de (3,5-dicloro-4-fluorofenil)metanol (8,00 g, 41,0 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C se le añadió SOCh (24,2 g, 205 mmol) y tres gotas de dimetilformamida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se templó con agua (40 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, MTBE al 0-5 %/éter de petróleo) para dar 1,3-dicloro-5-(clorometil)-2-fluorobenceno (7,60 g, 35,6 mmol, 87% ) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) 8: 7,35 (d,J =6,1 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H).
Paso 3
Una mezcla de 1,3-didoro-5-(dorometN)-2-fluorobenceno (7,20 g, 33,7 mmol), TMSCN (5,00 g, 50,6 mmol), K<2>CO<3>(7,00 g, 50,6 mmol) y KF (2,90 g, 50,6 mmol) en MeCN (80 ml) se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida a 40 °C, el residuo se diluyó con DCM (30 ml) y agua (20 ml), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, MTBE al 0-20 %/éter de petróleo) para dar 2-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)acetonitrilo (3,20 g, 15,7 mmol, 46 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H NMR (400 Mhz, CDCh)<8>: 7,31 (d,J =6,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H).
Paso 4
A una solución de 2-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)acetonitrilo (1,00 g, 4,90 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral (60% en peso, 431 mg, 10,8 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió 1,2-dibromoetano (1,00 g, 5,39 mmol), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se templó con NHiCl acuoso saturado (10 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con MTBE (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (2 x 20 ml) y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBe al 0-20 %/éter de petróleo) para dar 1-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)ciclopropano-1-carbonitrilo (800 mg, 3,48 mmol, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (400 Mhz, CDCh )<8>: 7,25 (d,J= 6,2 Hz, 2H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,43-1,36 (m, 2H).
Intermedio 164: 1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)ciclopropano-1-carbonitrilo
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 161, a partir de ácido 4-cloro-3,5-difluorobenzoico (2,00 g, 10,39 mmol), excepto que en el Paso 2 se calentó a 40 °C durante 2 h. Rendimiento: 400 mg. Sólido de color blanco. 1H NMR (400 Mhz, CDCla)<8>: 6,96-6,89 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 2H).
Intermedio 166: 1-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carbonitrilo
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 161, Paso 2 al Paso 4, a partir de (3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)metanol (5,8 g, 27,5 mmol), excepto que en el Paso 2 se agitó a temperatura ambiente durante la noche y en el Paso 4 se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Rendimiento: 480mg.
Sólido de color blanquecino. 1H NMR (400 Mhz, CDCh )<8>: 7,67 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,39 (d,J =1,4 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,52-1,45 (m, 2H).
Intermedio 169: 1-(4-bromo-3-clorofenil)ciclopropano-1-carbonitrilo
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 161, Paso 2 al Paso 4, a partir de (4-bromo-3-clorofenil)metanol (6,00 g, 27,2 mmol), excepto que en el Paso 2 se agitó a 0 °C durante 2 h y en el Paso 4 se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Rendimiento: 1,0 g. Sólido de color blanco.1H NMR (400 MHz, CDCh )<8>7,59 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,36 (d,J=2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,44-1,37 (m, 2H).
Intermedio 172: 1-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropano-1-carbonitrilo
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 161, Paso 2 al Paso 4, a partir de (3-cloro-4-metoxifenil)metanol (3,30 g, 19,1 mmol), excepto que en el Paso 2 se agitó a temperatura ambiente durante 2h y en el Paso 4 se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Rendimiento: 425mg. Sólido de color blanco. 1H NMR (400 Mhz, CDCla) 8: 7,26 (d,J=2,4 Hz, 1H), 7,22 (dd,J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 2H).
Intermedio 174: 1-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropano-1-carbonitrilo
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 161, Paso 2 al Paso 4, a partir de (3-cloro-4-metilfenil)metanol (8,50 g, 54,3 mmol). Rendimiento: 800 mg. Aceite de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 192,2/194,2 (M+H)+ (ES+).
Intermedio 206: 4-ciclobutoxibenzonitrilo
Se añadió gota a gota ciclobutanol (1,2 ml, 15 mmol) a una suspensión de NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 0,69 g, 17 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, antes de que se añadiera 4 fluorobenzonitrilo (0,50 g, 4,1 mmol), y la mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se templó con EtOH (1 ml), a continuación, se diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-20 %/isohexano) para proporcionar 4-ciclobutoxibenzonitrilo (0,74 g, 3,8 mmol, 90% de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,80-7,68 (m, 2H), 7,05-6,98 (m, 2H), 4,84-4,72 (m, 1H), 2,49-2,39 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,71-1,58 (m, 1H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo procedimiento.
Intermedio 211: 4,6-dicloro-2,3-dihidro-1H-indeno-1-carbonitrilo
Se añadió en porciones terc-butóxido de potasio (1,67 g, 14,9 mmol) a una solución de 4,6-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,00 g, 4,97 mmol) y TosMIC (2,91 g, 14,9 mmol) en d Me (50 ml) y etanol (2 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió agua (30ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 4,6-dicloro-2,3-dihidro-1H-indeno-1-carbonitrilo (0,207 g, 0,93 mmol) en forma de un sólido de color naranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,58-7,54 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 4,65-4,56 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,37-2,26 (m, 1H).
Intermedio 212: 2-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2,2-difluoro-N-hidroxiacetimidamida
Se añadió hidroxilamina (50% en agua, 1,0 ml, 17,6 mmol) a una solución de 2-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetonitrilo (2,818 g, 11,74 mmol) en IPA (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10ml) para proporcionar 2-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2,2-difluoro-N-hidroxiacetimidamida (3,06 g, 11 mmol) en forma de un sólido de color naranja. LCMS m/z 273,0/275,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57 10,09 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,16 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) 5 -96,06 (d, J = 2,5 Hz), -113,42 - -116,00 (m).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo procedimiento.
Intermedio 215: 4-butoxi-3-clorobenzonitrilo
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 154, usando 3-cloro-4-hidroxibenzonitrilo (1,00 g, 6,54 mmol). Rendimiento: 1,20 g, 5,72 mmol, 88 %. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 210,3/212,2 (M+H)+ (ES+). Intermedio 217: 4-butoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 154, usando 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo (1,40 g, 7,48 mmol). Rendimiento: 1,50 g, 6,17 mmol, 82 %. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 244,2 (M+H)+ (ES+).
Intermedio 219: 4-butoxi-3,5-difluorobenzonitrilo
A una solución de 3,5-difluoro-4-hidroxibenzonitrilo (750 mg, 4,84 mmol), butan-1-ol (393 mg, 5,32 mmol) y PPh3 (2,54 g, 9,68 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C se le añadió DIAD (1,96 g, 9,68 mmol), y la mezcla de color amarillo pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se templó con agua (10ml), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBE al 0-2 %/éter de petróleo) para dar 4-butoxi-3,5-difluorobenzonitrilo (750 mg, 3,55 mmol, 73 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 212,3 (M+H)+ (ES+).
Intermedio 220: 3-(6-bromopiridin-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo
Se añadió gota a gota 2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butilo (0,94 ml, 4,0 mmol) a una suspensión de NaH (60 % en peso, 0,18 g, 4,5 mmol) en THF (12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió en porciones 2-bromo-6-(bromometil)piridina (1,0 g, 4,0 mmol) y, a continuación, la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, a continuación, se vertió en salmuera (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-75% [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para producir 3-(6-bromopiridin-2-ilo) -2-(dietoxifosforil)propanoato de tercbutilo (1,07 g, 2,4 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS: m/z 442,2/444,4 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,15-3,99 (m, 4H), 3,54-3,37 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,18-3,06 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,29-1,20 (m, 6H).
Ejemplo 1: ácido 2-((3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método A, a partir de 5-(clorometil)-3-octil-1,2,4-oxadiazol (Intermedio 1, 0,60 g, 2,6 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,413 g, 0,92 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 54,15-4,04 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,4, 11,1,4,4 Hz, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,71-1,55 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,32-1,19 (m, 16H), 0,90-0,82 (m, 3H). LCMS m/z 469,3 (M+Na)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método A, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,413 g, 0,93 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de tercbutilo (0,105 g, 0,322 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,93-5,86 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,28-1,21 (m, 10H), 0,91-0,78 (m, 3H). LCMS m/z 323,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de tercbutilo (0,105 g, 0,33 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,059 g, 0,22 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,94-5,83 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,33-1,19 (m, 10H), 0,90-0,81 (m, 3H). LCMS m/z 267,2 (M+H)+ (ES+).
El ejemplo 1 también se puede preparar usando la siguiente ruta:
Paso 1
A una solución de clorhidrato de hidroxilamina (72,9 g, 1,05 mol) en isopropanol (420 ml) se le añadió NaHCOs (150 g, 1,78 mol) en una porción. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió a la mezcla nonanonitrilo (73,0 g, 524 mmol) en una porción. La mezcla se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con isopropanol (2 x 200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida a 45 °C para dar la A/-hidroxinonanimidamida bruta (80 g, 464 mmol, 89 %) en forma de un sólido de color blanco. El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,65 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,31-1,19 (m, 10H), 0,86 (t, J = 6,0 Hz, 3H). Paso 2
Se realizaron cinco reacciones en paralelo. A una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butilo (300 g, 1,19 mol) en THF (3 l) se le añadió una suspensión de NaH en aceite mineral (60 % en peso, 50,4 g, 1,26 mol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante 0,5 h a 0 °C, a continuación, se añadió gota a gota 2-bromoacetato de etilo (179 g, 1,07 mol) a la mezcla a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura interna por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a 10 °C, a continuación, se vertió en una solución (2 l) acuosa de NH<4>Cl en una porción a 0 -10 °C. Se combinaron cinco lotes de reacciones y la mezcla combinada se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 45 °C para dar 2-(dietoxifosforil)succinato de 1-(terc-butilo)4-etilo (1,80 kg, 5,32 mol, 89 % bruto) en forma de un aceite incoloro. El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 4,12-3,98 (m, 6H), 3,34-3,21 (m, 1H), 2,84-2,71 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,29-1,14 (m, 9H).
Paso 3
Se realizaron cuatro reacciones en paralelo. A una solución de 2-(dietoxifosforil)succinato de 1-(terc -butil)4-etilo (300 g, 887 mmol) en tetrahidrofurano (1,48 l) se le añadió una solución acuosa de NaOH (1 M, 1,21 l, 1,21 mol) en un porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se combinaron cuatro reacciones para el tratamiento final. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 45 °C para eliminar el tetrahidrofurano, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó hasta 1 con HCl acuoso concentrado (12 M) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 45 °C. El producto bruto se trituró con éter isopropílico (1,1 l) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con éter isopropílico (2 x 300 ml) y se secó al vacío para dar ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoico (840 g, 2,70 mol, 76 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (400 Mhz, CDCla) 8: 10,04 (br.s, 1H), 4,22-4,08 (m, 4H), 3,43-3,29 (m, 1H), 3,08-2,94 (m, 1H), 2,85-2,73 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37-1,27 (m, 6H).
Pasos 4 y 5
A una solución de ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoico (100 g, 322 mmol) en THF (600 ml) se le añadió 4-metilmorfolina (32,6 g, 322 mmol) en una porción a TA. La mezcla se enfrió a -15 °C y se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (35,0 g, 322 mmol) a la mezcla a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura interna entre -15 y -10 °C. La mezcla se agitó durante 2 h entre -15 y -10 °C, a continuación, se añadieron gota a gotaN-hidroxinonanimidamida (55,5 g, 322 mmol) y trietilamina (54,5 g, 538 mmol) a una temperatura de -15 a -10 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, a continuación, se templó mediante la adición de HCl acuoso diluido (1 M, 500 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 45 °C para dar un aceite de color marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (acetato de etilo al 5-100 %/n-heptano) para dar 2-(dietoxifosforil)-4-((1-(hidroxiamino)noniliden)amino)-4-oxobutanoato de terc-butilo (140 g, 301 mmol, 94 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 465,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 6,35 (s, 1H), 4,12-3,98 (m, 4H), 3,45-3,33 (m, 1H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,79-2,66 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,57-1,44 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,31-1,19 (m, 16H), 0,89-0,81 (m, 3H). No se observó un protón intercambiable.
Paso 6
A una solución de 2-(dietoxifosforil)-4-((1-(hidroxiamino)noniliden)amino)-4-oxobutanoato de terc-butilo (140 g, 301 mmol) en THF (840 ml) se le añadió Cs2CO3(196 g, 603 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h a 70 °C, a continuación, se templó añadiendo agua (1 litro) a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 l) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 45 °C para dar un aceite de color marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (acetato de etilo al 5-100 %/n-heptano) para dar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (109 g, 244 mmol, 81 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 469,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 4,14-4,04 (m, 4H), 3,60-3,48 (m, 1H), 3,39-3,28 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29 1,20 (m, 16H), 0,87-0,82 (m, 3H).
Paso 7
A una solución de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (100 g, 192 mmol) en THF (600 ml) se le añadió K<2>CO<3>(79,9 g, 578 mmol) y paraformaldehído (3,30 g, 193 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 h a 65 °C, a continuación, la mezcla se concentró a presión reducida a 45 °C para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (acetato de etilo al 5-100 %/n-heptano) para dar 2-((3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilo)acrilato de terc-butilo (48 g, 149 mmol, 61 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 323,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) 8: 6,22 (s, 1H), 5,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,31 1,18 (m, 10H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Paso 8
A una solución de 2-((3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (48 g, 149mmol) en DCM (160 ml) se añadió TFA (170 g, 1,49 mol) en porciones. La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró a presión reducida a 45 °C. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: C18 Phenomenex Luna 10 pm, 100 x 250 mm; sistema de disolvente: MeCN/[TFA al 0,1 %/agua] gradiente: MeCN al 40 70 %) para dar el producto que se liofilizó a temperatura ambiente al vacío. El producto, que todavía contenía algo de MeCN, se coevaporó con MTBE (100 ml) tres veces y, a continuación, se concentró a presión reducida a 45 °C durante 3 h para dar 2-((3-octil-1,2,4- ácido oxadiazol-5-il)metil)acrílico (28 g, 105 mmol, 69 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 267,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,8 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,67-2,60 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Aislamiento de sal de trometamina (TRIS) del Ejemplo 1
Se cargó el Ejemplo 1 (38,4 mg, 1 eq. mol) en un vial y se disolvió en ACN (400 pl). Se cargó trometamina (17,5 mg, 0,99 eq. mol) en la solución y se dejó agitar a 300 rpm durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó bajo un flujo de nitrógeno para proporcionar un sólido. Este se analizó mediante XRPD, DSC, TGA y 1H NMR. p.f. 122 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 85,88 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,45 (s, 6H), 2,59 (t,J=7,4 Hz, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,27-1,12 (m, 10H), 0,80 (t,J= 6,6 Hz, 3H). No se observaron seis protones intercambiables.
Los datos de XRPD para la sal de trometamina del Ejemplo 1 se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Datos de XRPD para la sal de trometamina del Ejemplo 1
Los datos del TGA (figura 1) mostraron una pérdida de peso de ~0,037%entre 25 y 100 °C. El análisis por DSC (figura 1) mostró un inicio de fusión a 122 °C.
El aislamiento de la sal de trometamina del ejemplo 1 se amplió de la siguiente manera:
Se cargó el ejemplo 1 (2 g, 1 eq. mol) en un matraz de fondo redondo y se disolvió en ACN (20 ml). Se disolvió TRIS (0,91 g, 1 eq. mol) en agua (5 ml) y, a continuación, se cargó en la solución que comprendía el ejemplo 1. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~1 hora, momento en el que todo el material se había disuelto. La solución resultante se evaporó inicialmente utilizando un evaporador rotatorio y se aisló un aceite. Se añadió ACN (10 ml) al aceite. El sistema se mezcló durante 10 min y se observó un sólido de color blanco. El material se recuperó y analizó mediante 1H NMR. Los espectros de 1H NMR mostraron la formación de la sal de trometamina del Ejemplo 1 y la relación entre el Ejemplo 1:sal fue de 1:1,04, respectivamente. No se observó isomerización de doble enlace. En la figura 2 se muestra un patrón de XRPD para la sal de trometamina cristalina del Ejemplo 1 y en la figura 3 se muestra un espectro de 1H NMR para la sal de trometamina cristalina del Ejemplo 1.
Ejemplo 2: ácido 2-((5-octil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método A, a partir de 2-(clorometil)-5-octil-1,3,4-oxadiazol (Intermedio 2, 0,86 g, 3,7 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de terc-butilo. (1,23 g, 1,1 mmol, 40 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 469,3 (M+Na)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de terc-butilo (1,23 g, 1,1 mmol, 40% pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-octil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,197 g, 0,60 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 6,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,87-5,79 (m, 1H), 3,86-3,76 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,34-1,20 (m, 10H), 0,93-0,80 (m, 3H). LCMS m/z 323,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-octil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)acrilato de tercbutilo (0,197 g, 0,6 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 50 %/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (0,132 g, 0,49 mmol) en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,78 (s, 1H), 6,25 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,86-5,80 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 10H), 0,90-0,83 (m, 3H). LCMS m/z 267,1 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 3: ácido 2-((5-octil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método A, a partir de 3-(clorometil)-5-octil-1,2,4-oxadiazol (Intermedio 3, 3,18 g, 13,8 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de terc-butilo. (3,70 g, 7,3 mmol, 88 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,14 4,03 (m, 4H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29-1,22 (m, 16H), 0,89-0,83 (m, 3H). LCMS m/z 469,3 (M+Na)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de terc-butilo (3,70 g, 7,3 mmol, 88 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-octil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,75 g, 5,4 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,16 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,78-5,70 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,34-1,19 (m, 10H), 0,89-0,81 (m, 3H). LCMS m/z 267,2 (M-tBu+H)+ (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-octil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de tercbutilo (1,65 g, 5,12 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (1,32 g, 4,9 mmol) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,57 (s, 1H), 6,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78-1,59 (m, 2H), 1,37-1,18 (m, 10H), 0,93-0,78 (m, 3H). LCMS m/z 267,1 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 4: ácido 2-((3-(4-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método A, a partir de 3-(4-clorobencil)-5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (Intermedio 5, 5,65 g, 23,2 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(4-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (7,27 g, 9,0 mmol, 57 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 481,2/483,3 (M+Na)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (7,27 g, 9,0 mmol, 57 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,468 g, 1,40 mmol) en forma de un aceite incoloro. L<c>M<s>m/z 279,1/281,0 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,42-7,35 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,94-5.84 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,25 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,468 g, 1,40 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,265 g, 0,94 mmol) en forma de una goma incolora. LCMS m/z 279,5/281,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,80 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,95-5,87 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).
Ejemplo 5: ácido 2-((3-(4-clorofenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método C, a partir de 5-(clorometil)-3-(4-clorofenetil)-1,2,4-oxadiazol (Intermedio 6, 2,11 g, 8,21 mmol), excepto que la reacción no se calentó por encima de la temperatura ambiente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoato de terc-butilo (1,87 g, 1,7 mmol, 44% de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 495,1/497,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,35-7,20 (m, 4H), 4,15-4,01 (m, 4H), 3,64-3,49 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,98-2,96 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,27-1,22 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-clorofenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,87 g, 1,7 mmol, 44 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-pentil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,413 g, 1,2 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 293,1/295,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,36-7,29 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 2H), 6,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 5,85 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,97 (s, 4H), 1,34 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-clorofenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,41 g, 1,18 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-clorofenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,275 g, 0,93 mmol) en forma de una goma incolora. LCMS m/z 293,1/295,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,83 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 6,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,97-5,86 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,97 (m, 4H).
Ejemplo 6: ácido 2-((3-heptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método C, a partir de 5-(clorometil)-3-heptil-1,2,4-oxadiazol (Intermedio 4, 7,00 g, 31 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 70 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-heptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo. (5,84 g, 13 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 455,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15-4,05 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,4 Hz, 1H), 3,40-3,29 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,3 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31-1,20 (m, 14H), 0,90-0,83 (m, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-heptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (5,84 g, 13,5 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-heptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (3,42 g, 11 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 253,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,30 -1,21 (m, 8H), 0,89 - 0,82 (m, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-heptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de tercbutilo (1,00 g, 3,24 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-heptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,746 g, 2,9 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 253,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,79 (br. s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71-1,54 (m, 2H), 1,35-1,19 (m, 8H), 0,95 0,78 (m, 3H).
Ejemplo 7: ácido 2-((3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método A, usando THF en lugar de NMP a partir de 5-(clorometil)-3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (Intermedio 7, 4,00 g, 17 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (MeCN al 5-75 %/agua, ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar 3-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (3,06 g, 6,2 mmol, 90%de pureza) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,03-7,95 (m, 2H), 7,71-7,62 (m, 2H), 4,17-4,05 (m, 4H), 3,75-3,61 (m, 1H), 3,53-3,34 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (q, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS m/z 445,1 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (3,06 g, 6,2 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (MeCN al 5-75 %/agua, ácido fórmico al 0,1 %) y, a continuación, mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3- (4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,30 g, 0,89 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 265,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,04-7,94 (m, 2H), 7,69-7,60 (m, 2H), 6,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,03-5,95 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,34 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,300 g, 0,89 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (MeCN al 5-75 %/agua, ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar ácido 2-((3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,232 g, 0,83 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Lc Ms m/z 265,1 (m H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,88 (s, br. 1H), 8,07-7,91 (m, 2H), 7,70-7,56 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,07-5,90 (m, 1H), 4,04 (s, 2H).
Ejemplo 8: ácido 2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método A, usando THF en lugar de NMP a partir de 5-(clorometil)-3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol (Intermedio 8, 1,16 g, 4,78 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-Il)propanoato de terc-butilo (0,62 g, 1,2 mmol, 90% de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 469,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,14-4,03 (m, 4H), 3,63-3,47 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,28-3,16 (m, 1H), 2,94-2,82 (m, 1H), 1,68-1,44 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,32-1,08 (m, 17H), 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,62 g, 1,2 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,36 g, 1,1 mmol) en forma de un aceite incoloro. LC<m>S m/z 267,2 (M-tBu+H)+(ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,25-6,21 (m, 1H), 5,92-5,88 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,97-2,81 (m, 1H), 1,69-1,45 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,29-1,09 (m, 11H), 0,90-0,80 (m, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,38 g, 1,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,32 g, 1,1 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 267,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,80 (s, br. 1H), 6,30 6,26 (m, 1H), 5,92-5,88 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,02-2,81 (m, 1H), 1,69-1,57 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 1H), 1,33-1,06 (m, 11H), 0,91-0,79 (m, 3H).
Ejemplo 9: ácido 2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método A, usando THF en lugar de NMP a partir de 5-(dorometil)-3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol (Intermedio 9, 1,00 g, 3,7 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,01 g, 1,8 mmol, 84% de pureza) en forma de un aceite de color naranja. LCMS m/z 497,3 (M+Na)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(naftalen-2-ilmetil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,01 g, 1,8 mmol, 84% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,30 g, 0,85 mmol) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS m/z 295,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,92-7,83 (m, 3H), 7,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54 7,45 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,20 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento General A, Paso 3, a partir de 2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,30 g, 0,85 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) en ácido 2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (180 mg, 0,58 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 295,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,82 (s, 1H), 7,93-7,84 (m, 3H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).
Ejemplo 10: ácido 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadió 2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butilo (1,92 ml, 8,17 mmol) a una suspensión de 5-(clorometil)-3-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol (Intermedio 10, 2,00 g, 7,43 mmol) y carbonato de cesio (2,66 g, 8,17 mmol) en DME (20 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 18 h. Se añadió yoduro de potasio (123 mg, 0,74 mmol y se continuó agitando durante 1 h a 80 °C. La mezcla se enfrió hasta TA y se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,12 g, 1,6 mmol, 71 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo.
LCMS m/z 507,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,40 (s,4H), 4,15-3,99 (m, 4H), 3,52 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4.4 Hz, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,20 (ddd, J = 16,8, 8,8, 4.4 Hz, 1H), 1,56-1,37 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,25 (q, J = 6,8 Hz, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,12 g, 1,6mmol, 71 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (396 mg, 1,1 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 305,1/307,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,40 (s, 4H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,394 g, 1,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) para dar ácido 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (206 mg, 0,67 mmol) en forma de una goma incolora. LCMS m/z 305,1/307,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,82 (s, 1H), 7,60-7,27 (m, 4H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,51-1,34 (m, 4H).
Ejemplo 11: ácido 2-((3-(8,8,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método C, a partir de 5-(clorometil)-3-(8,8,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol (Intermedio 11, 4,30 g, 15,1 mmol), excepto que la reacción no se calentó por encima de la temperatura ambiente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(8,8,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (4,30 g, 1,7 mmol, 44% de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. L<c>M<s>m/z 523,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 54,21-3,90 (m, 4H), 3,69-3,48 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,7, 4,4 Hz, 1H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,29-2,13 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H), 1,41-1,14 (m, 21H)
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(8,8,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (4,30 g, 8,59 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(8,8,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,84 g, 4,6 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 321,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 56,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92-5,86 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,29-2,12 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,36-1,28 (m, 15H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(8,8,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,84 g, 4,89 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) para dar ácido 2-((3-(8,8,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (1,39 g, 4,33 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 321,1 (M+H)+ (ES+). 1H<n>M<r>(400 MHz, DMSO-d6) 512,80 (s, 1H), 6,30-6,25 (m, 1H), 5,94-5,87 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 1,68 1,56 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,37-1,25 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 5 -64,76.
Ejemplo 12: ácido 2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método B, a partir de 5-(clorometil)-3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol (0,60 g, 2,5 mmol), excepto que el yoduro de sodio no se usó y la reacción no se calentó por encima de la TA. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,55 g, 1,1 mmol, 90% de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. Lc Ms m/z 447,4 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15-4,03 (m, 4H), 3,54 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,3 Hz, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,31-3,17 (m, 1H), 1.60- 1,52 (m, 2H), 1,37 (s, 10H), 1,31-1,12 (m, 16H), 1,08 (ddd, J = 13,8, 7,5, 5,3 Hz, 1H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,55 g, 1,1 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,30 g, 0,93 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 267,0 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1.60- 1,52 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,27-1,12 (m, 10H), 1,11-1,01 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,30 g, 0,93 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,16 g, 0,57 mmol) en forma de un sólido ceroso de color blanco. LCMS m/z 267,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,78 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,28-1,11 (m, 10H), 1,11-1,00 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 13: ácido 2-((1-octil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método C, a partir de 3-(clorometil)-1-octil-1H-1,2,4-triazol (2,40 g, 10,4 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(1-octil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoato de terc-butilo (3,72 g, 5,4 mmol, 65 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja. LCMS m/z 466,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,36 (s, 1H), 4,10-4,03 (m, 6H), 3,39-3,29 (m, 1H), 3,13 (ddd, J = 15,5, 11,8, 7,1 Hz, 1H), 2,92 (ddd, J = 15,5, 9,6, 3,3 Hz, 1H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,27-1,21 (m, 16H), 0,86-0,83 (m, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(1-octil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoato de terc-butilo (3,72 g, 5,4 mmol, 65 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((1-octil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,60 g, 4,98 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 344,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,36 (s, 1H), 6,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,61-5,49 (m, 1H), 4,07 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,80-1,63 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,30-1,14 (m, 10H), 0,88-0,82 (m, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((1-octil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)acrilato de tercbutilo (1,60 g, 4,98 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((1-octil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)acrílico (1,17 g, 4,40 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 266,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,48 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,53 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,73 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31-1,15 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 14: ácido 2-((3-(3,4-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método C, a partir de 5-(clorometil)-3-(3,4-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol (5,00 g, 18,0 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 60 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(3,4-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de tercbutilo (2,74 g, 3,1 mmol, 55 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja. L<c>MS m/z 437,1/439,1 (M-tBu+H)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(3,4-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (2,74 g, 3,1 mmol, 55% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(3,4-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,39 g, 0,80 mmol, 76 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 315,6 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,62-7,54 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,23 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(3,4-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,39 g, 0,80 mmol, 76 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(3,4-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (239,91 mg, 0,76 mmol) en forma de un aceite incoloro. lCm S m/z 314,8 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,83 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
Ejemplo 15: ácido 2-((3-(4-(terc-butil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método B, a partir de 3-(4-(terc-butil)bencil)-5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (2,33 g, 6,51 mmol, 74 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(4-(terc-butil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,0 g, 2,0 mmol) en forma de un aceite de color naranja. LCMS m/z 503,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,35-7,29 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 4,12-4,01 (m, 5H), 3,98 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,54 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,7, 4.5 Hz, 1H), 1,30-1,20 (m, 24H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-(terc-butil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,0 g, 2,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(terc-butil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,30 g, 0,58 mmol, 69 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS m/z 300,8 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,33-7,30 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,90 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,24 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(terc-butil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,30 g, 0,58 mmol, 69 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters X-Select Prep- C18, 5 pm, 30 x 100 mm, MeCN al 40-70 % en agua, ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(terc-butil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (100 mg, 0,33 mmol) en forma de un aceite pegajoso de color amarillo. LCMS m/z 300,8 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,84 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 2H), 7,25-7,14 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 1,26 (s, 9H).
Ejemplo 16: ácido 2-((3-(3,5-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método B, a partir de 5-(clorometil)-3-(3,5-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol (4,18 g, 9,2 mmol, 61 % de pureza), excepto que no se utilizó yoduro de sodio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(3,5-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,0 g, 2,0 mmol) en forma de un aceite de color naranja. LCMS m/z 503,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,35-7,29 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 4,12-4,01 (m, 5H), 3,98 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,54 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,7, 4.5 Hz, 1H), 1,30-1,20 (m, 24H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(3,5-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,0 g, 2,0 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(3,5-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,61 g, 1,6 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 313,0 (M-tBu+H)+(ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,93 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(3,5-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (610 mg, 1,57 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(3,5-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (230 mg, 0,71 mmol) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS m/z 313,5/315,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,82 (s, 1H), 7,52 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,93 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,93 (d, J = 1,2 Hz, 2H).
Ejemplo 17: ácido 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método C, a partir de 5-(clorometil)-3-(7,7,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol (2,74 g, 8,53 mmol), excepto que la reacción se calentó hasta 60 °C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(7,7,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,754 g, 1,3 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 558,9 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,17 3,95 (m, 4H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,42-3,28 (m, 2H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4.4 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15 (tq, J = 16,2, 7,8 Hz, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,48 (p, J = 7,6, 6,8 Hz, 14H), 1,29-1,19 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(7,7,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il)propanoato de terc-butilo (0,754 g, 1,3 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,326 g, 0,78 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 357,6 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,27-2,07 (m, 2H), 1,63 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,55-1,43 (m, 3H), 1,43-1,27 (m, 12H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,326 g, 0,78 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,188 g, 0,52 mmol) en forma de un aceite incoloro. lCm S m/z 357,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17 (tt, J = 19,3, 7.8 Hz, 2H), 1,64 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1,56-1,44 (m, 2H), 1,44-1,27 (m, 4H).
Ejemplo 18: ácido 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método B, a partir de 3-(4-butMfenil)-5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (2,80 g, 7,37 mmol, 66 % de pureza), excepto que no se utilizó yoduro de sodio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(4-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- (dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,72 g, 3,5 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 489,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,92-7,85 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 2H), 4,11 (qdd, J = 7,9, 6,6, 5,0 Hz, 4H), 3,67 (ddd, J = 23.4, 10,8, 4.6 Hz, 1H), 3,52-3,33 (m, 2H), 2,69-2,62 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (q, J = 6,9 Hz, 8H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,72 g, 3,5 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,0 g, 2,8 mmol) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS m/z 287,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,92-7,86 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,97 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,69-2,61 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,34 (m, 11H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,0 g, 2,8 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (775 mg, 2,7 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 286,7 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, 1H), 7,94-7,83 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,69-2,61 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H), 1,32 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 19: ácido 2-((3-((4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método C, a partir de 3-((4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (1,52 g, 1 eq., 4,76 mmol), excepto que la reacción se calentó hasta 60 °C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-((4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,529 g, 0,89 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 559,5 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,71 7,56 (m, 4H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 2H), 4,14-3,96 (m, 6H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,42-3,18 (m, 2H), 1,31-1,18 (m, 15H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-((4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato (0,529 g, 0,89 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-((4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,178 g, 0,39 mmol, 91 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 355,6 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,70-7,64 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,25 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-((4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,178 g, 0,39 mmol, 91 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-((4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (72 mg, 0,20 mmol) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS m/z 355,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,84 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,54 7,48 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
Ejemplo 20: ácido 2-((3-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método B, a partir de 3-(4-butilbencil)-5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (1,10 g, 3,9 mmol), excepto que no se utilizó yoduro de sodio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,85 g, 1,8 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 481,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,13-4,01 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,64-3,46 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H), 2,56-2,53 (m, 2H), 1,58-1,45 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,26-1,18 (m, 8H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato (0,85 g, 1,8 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/ciclohexano) para proporcionar 2-((3-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de tercbutilo (0,62 g, 1,74 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 301,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,23-6,19 (m, 1H), 5,90 - 5,86 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,57-2,52 (m, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,33-1,26 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,62 g, 1,74 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/heptano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,523 g, 1,72 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 301,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, br.
1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,29-6,25 (m, 1H), 5,93-5,89 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 21: ácido 2-((3-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método B, a partir de 5-(clorometil)-3-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol (2,24 g, 7,41 mmol, 89 % de pureza), excepto que no se utilizó yoduro de sodio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,60 g, 3,3 mmol) en forma de un aceite pegajoso de color amarillo. LCMS m/z 501,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,43-7,39 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 4,14-3,99 (m, 4H), 3,53 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,38-3,27 (m, 1H), 3,21 (ddd, J = 16,8, 8,9, 4,5 Hz, 1H), 1,54-1,39 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,29-1,21 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,60 g, 3,3 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/ciclohexano) para proporcionar 2-((3-(1 -(3-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,88 g, 2,3 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 383,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,44-7,41 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 6,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,48-1,39 (m, 4H), 1,34 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,88 g, 2,3 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/heptano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (670 mg, 2,1 mmol) en forma de una goma incolora. LCMS m/z 305,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,84 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 3H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,51-1,38 (m, 4H).
Ejemplo 22: ácido 2-((3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de N-hidroxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboximidamida (1,12 g, 1,5 eq., 4,59 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,532 g, 0,93 mmol, 91 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 541,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,69 (dd, J = 11,6, 8,1 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 18,7, 8.0 Hz, 2H), 4,14-3,99 (m, 4H), 3,52 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,39-3,26 (m, 1H), 3,20 (ddd, J = 16,8, 8,9, 4,4 Hz, 1H), 1,57-1,14 (m, 19H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il)propanoato de terc-butilo (0,532 g, 0,93 mmol, 91 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metM)acrMato de terc-butilo (0,107 g, 0,27 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 339,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,56-1,39 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,107 g, 0,27 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (70 mg, 0,20 mmol) en forma de un aceite incoloro. L<c>M<s>m/z 339,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,82 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,58-1,39 (m, 4H).
Ejemplo 23: ácido 2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de N-hidroxi-4-pentilbencimidamida (0,95 g, 1,5 eq., 4,6 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,509 g, 1,0 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 503,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,93-7,84 (m, 2H), 7,43 7,34 (m, 2H), 4,18-4,04 (m, 4H), 3,67 (ddd, J = 23,4, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,52-3,27 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,61 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,34-1,22 (m, 10H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,509 g, 1,0 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,268 g, 0,74 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 301,5 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,93-7,86 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,60 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1,40-1,22 (m, 13H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,268 g, 0,74 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (185 mg, 0,61 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 301,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 7,95 7,84 (m, 2H), 7,44-7,32 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,02 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70-1,52 (m, 2H), 1.41-1,19 (m, 4H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 24: ácido 2-((3-(1-(2-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de 1-(2-clorofenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (729 mg, 2,77 mmol, 80 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-75 % [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 3-(3-(1-(2- clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,43 g, 0,84 mmol) en forma de una goma incolora transparente. LCMS m/z 485,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,55-7,43 (m, 2H), 7,41-7,29 (m, 2H), 4,14-4,01 (m, 4H), 3,59-3,45 (m, 1H), 3,36-3,13 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(1-(2-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,43 g, 0,84 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(2-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,300 g, 0,79 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 305,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,56 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 6,24 -6,19 (m, 1H), 5,90 - 5,86 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,61 - 1,54 (m, 2H), 1,44 - 1,37 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(2-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,300 g, 0,79 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(2-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,225 g, 0,70 mmol) en forma de una goma incolora. LCMS m/z 305,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,83 (s, br. 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 6,28-6,23 (m, 1H), 5,91-5,86 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,66-1,51 (m, 2H), 1,47-1,28 (m, 2H).
Ejemplo 25: ácido 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de 1-(4-clorofenil)-N-hidroxiciclobutano-1-carboximidamida (596 mg, 1 eq., 2,18 mmol, 82 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (602 mg, 0,72 mmol, 60 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 520,5 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,41-7,36 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 4,10-4,00 (m, 4H), 3,52 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,6 Hz, 1H), 3,38-3,17 (m, 2H), 2,80-2,57 (m, 4H), 2,09-1,86 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,25-1,20 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforN)propanoato de terc-butilo (602 mg, 0,72 mmol, 60 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (250 mg, 0,64 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 319,2/321,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,41-7,35 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,09-1,85 (m, 2H), 1,20 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (250 mg, 0,64 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (164 mg, 0,50 mmol) en forma de una goma pegajosa incolora. LCMS m/z 319,1/321,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,68-2,56 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,97-1,83 (m, 1H).
Ejemplo 26: ácido 2-((3-(2-metiloctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (1,22 g, 17,6 mmol) y bicarbonato de sodio (1,48 g, 17,6 mmol) en IPA (20 ml) se agitó durante 15 min. Se añadió 2,2-dimetiloctanonitrilo (2,50 g, 14,7 mmol, 90 % de pureza) y la mezcla se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 22 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó con IPA (3 x 20 ml). El filtrado se concentró para proporcionar N-hidroxi-2,2-dimetiloctanimidamida (2,70 g, 14 mmol) en forma de un aceite pegajoso de color naranja, que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de N-hidroxi-2,2-dimetiloctanimidamida bruta (1,44 g, 7,35 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(2-metiloctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,92 g, 2,1 mmol, 50% de pureza) en forma de un aceite de color marrón claro. LCMS m/z 483,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15-3,99 (m, 4H), 3,54 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,3 Hz, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,7, 8,7, 4,3 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,29-1,16 (m, 10H), 1,03 (s, 6H), 0,88-0,81 (m, 6H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(2-metiloctan-2-il)-1.2.4- oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,92 g, 2,1 mmol, 50% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(2-metiloctan-2-il)-1.2.4- oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (504 mg, 1,5 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 337,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,61 1,53 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,25 (s, 6H), 1,23-1,13 (m, 6H), 1,13-1,01 (m, 2H), 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Paso 4
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(2-metiloctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (504 mg, 1,5 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(2-metiloctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (405 mg, 1,4 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 281,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,67 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,30-1,10 (m, 12H), 1,10-0,99 (m, 2H), 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 27: ácido 2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de 3-butil-N-hidroxibencimidamida (728 mg, 1,1 eq., 3,37 mmol, 89% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-85 % [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 3-(3-(3-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,65 g, 1,3 mmol, 90 % de pureza) en forma de una goma transparente e incolora. LCMS m/z 411,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,85-7,73 (m, 2H), 7,54-7,37 (m, 2H), 4,18-4,07 (m, 4H), 3,76-3,59 (m, 1H), 3,53-3,38 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 1,65-1,52 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,36-1,21 (m, 8H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(3-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,65 g, 1,3 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,400 g, 1,1 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 287,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,84-7,76 (m, 2H), 7,53-7,37 (m, 2H), 6,31-6,25 (m, 1H), 6,00-5,93 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,73-2,61 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 11H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,400 g, 1,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (190 mg, 0,66 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 287,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,71-2,60 (m, 2H), 1,63-1,51 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 28: ácido 2-((3-(4-pentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de N-hidroxi-2-(4-pentilfenil)acetimidamida (780 mg, 1,05 eq., 3,22 mmol, 91 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-75 % [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-pentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,27 g, 0,52 mmol) en forma de una goma transparente de color marrón pálido. LCMS m/z 495 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,18-7,14 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 4,13-4,01 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,61-3,48 (m, 1H), 3,32-3,16 (m, 4H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,26-1,19 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-pentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,27 g, 0,52 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-pentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,12 g, 0,31 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 315,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,25-6,16 (m, 1H), 5,92-5,81 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,56-2,52 (m, 2H), 1,60-1,46 (m, 2H), 1,34-1,18 (m, 13H), 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-pentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,12 g, 0,31 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-pentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (50 mg, 0,16 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 315,1 (M+H)+(ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,84 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,54 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,54 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,28 (dddd, J = 14,9, 9,3, 6,8, 2,1 Hz, 4H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 29: ácido 2-((3-(3-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 2-(3-butilfenil)-N-hidroxiacetimidamida (2,66 g, 1 eq., 11,2 mmol, 87 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(3-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de tercbutilo (1,68 g, 2,9 mmol, 84 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja oscuro. LCMS m/z 503,3 (M+Na)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(3-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,68 g, 2,9 mmol, 84 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(3-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,98 g, 2,6 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 300,7 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,9, 1,9 Hz, 3H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (tt, J = 8,3, 6,5 Hz, 2H), 1,32-1,26 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(3-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,98 g, 2,6 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(3-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (700 mg, 2,2 mmol) en forma de un aceite pegajoso de color amarillo. LCMS m/z 301,6 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,54 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,53 (tt, J = 7,9, 6,4 Hz, 2H), 1,30 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 30: ácido 2-((3-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de 2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-2-metilpropanimidamida (0,98 g, 4,6 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,320 g, 0,65 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 509,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,39-7,33 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 2H), 4,15-3,98 (m, 4H), 3,51 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4.4 Hz, 1H), 3,40-3,27 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,7, 4.4 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 3,7 Hz, 6H), 1,28 (s, 9H), 1,26 1,20 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,320 g, 0,65 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,133 g, 0,36 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 307,5 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,40-7,26 (m, 4H), 6,20 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,27 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,133 g, 0,36 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (78 mg, 0,25 mmol) en forma de un aceite incoloro. lCm S m/z 307,5 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,83 (s, br. 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 6,28-6,23 (m, 1H), 5,91-5,86 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,66-1,51 (m, 2H), 1,47-1,28 (m, 2H).
Ejemplo 31: ácido 2-((3-(7,7-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 8,8-difluoro-N-hidroxinonanimidamida (1,06 g, 5,07 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(7,7-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,28 g, 2,6 mmol) en forma de un aceite transparente de color amarillo. LCMS m/z 505,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15-4,02 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,4 Hz, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4.4 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 5H), 1,43-1,19 (m, 21H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(7,7-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,28 g, 2,6 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(7,7-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,650 g, 1,8 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 303,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,96-5,83 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,67-1,51 (m, 5H), 1,34 (s, 15H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(7,7-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,650 g, 1,8 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(7,7-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,479 g, 1,6 mmol, 86 %, 98 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 303,6 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,70-1,51 (m, 5H), 1,44-1,25 (m, 6H).
Ejemplo 32: ácido 2-((3-(ciclohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 2-ciclohexil-N-hidroxiacetimidamida (553 mg, 2,90 mmol, 82 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(ciclohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de tercbutilo (356 mg, 0,78 mmol, 94 % de pureza) en forma de un aceite de color marrón pálido. L<c>M<s>m/z 431,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,67 (m, 1H), 4,17-4,01 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,41-3,17 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 1,72-1,54 (m, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (m, 6H), 1,19-1,08 (m, 2H), 1,03-0,91 (m, 2H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(ciclohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (356 mg, 0,78 mmol, 94 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(ciclohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (125 mg, 0,39 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 251,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, CD<3>OD) 86,34 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,58 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,77 1,65 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,35-1,17 (m, 3H), 1,09-0,97 (m, 2H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(ciclohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (125 mg, 0,39 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(cidohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (55,6 mg, 0,20 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 251,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,82 (br. s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,32 (br. s, 1H), 2,53 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,75-1,55 (m, 5H), 1,31-1,07 (m, 3H), 1,04-0,89 (m, 2H).
Ejemplo 33: ácido 2-((3-(3-(4-clorofenil)propil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de 4-(4-clorofenil)-N-hidroxibutanimidamida (1,00 g, 1 eq., 3,71 mmol, 79 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(3-(4-clorofenil)propil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,73 g, 1,5 mmol) en forma de un aceite transparente de color naranja. LCMS m/z 487,1/489,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,37-7,30 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 2H), 4,14-3,99 (m, 5H), 3,40-3,17 (m, 2H), 2.67-2,57 (m, 4H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,29-1,19 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(3-(4-clorofenil)propil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato (0,73 g, 1,5 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(3-(4-clorofenil)propil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,345 g, 0,92 mmol) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS m/z 307,0/309,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,37-7.29 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 2H), 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,69-2,57 (m, 4H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(3-(4-clorofenil)propil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,345 g, 0,92 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(3-(4-clorofenil)propil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,23 g, 0,74 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 307,0/309,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,91 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 34: ácido 2-((3-(octil-d17)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de N-hidroxinonanimidamida-d17 (0,917 g, 1 eq., 4,84 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(octil-d17)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (145 mg, 0,30 mmol) en forma de un aceite transparente de color naranja. LCMS m/z 464,4 (<m>+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 4,14-4,03 (m, 4H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,3 Hz, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,29-1,21 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(octil-d17)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (145 mg, 0,30 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(octil-d17)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (21 mg, 0,6 mmol) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS m/z 284,2 (M-tBu+H)+ (E<s>+). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 86,35 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(octil-d17)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (21 mg, 0,6 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(octil-d17)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (3,5 mg, 12 pmol, 21 %, 100 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 284,2 (M+H)+ (ES+). 1H Nm R (400 MHz, CDCla) 86,54 (s, 1H), 5,93 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 1,4, 0.7 Hz, 2H). 1 protón intercambiable no observado.
Ejemplo 35: ácido 2-((3-(oct-7-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxinon-8-inimidamida (1,00 g, 5,35 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(oct-7-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,68 g, 1,4 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja oscuro. LCMS m/z 465,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15-4,03 (m, 4H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,29-3,12 (m, 1H), 2,73 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,14 (td, J = 6,8, 2,6 Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,45-1,39 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,29-1,21 (m, 8H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(oct-7-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,68 g, 1,4 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(oct-7-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,22 g, 0,62 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 262,9 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,73 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,14 (td, J = 6,8, 2,6 Hz, 2H), 1,63 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,47 1,20 (m, 15H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(oct-7-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,22 g, 0,62 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(oct-7-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (171 mg, 0,63 mmol) en forma de un aceite pegajoso de color amarillo. LCMS m/z 267,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,80 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,74 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,14 (td, J = 6,8, 2,6 Hz, 2H), 1,63 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,48-1,13 (m, 6H).
Ejemplo 36: ácido 2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-3-(4-propilfenil)propanimidamida (0,72 g, 1 eq., 2,7 mmol, 78 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato (0,35 g, 0,60 mmol, 83 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja oscuro. LCMS m/z 503,27 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,12-7,06 (m, 4H), 4,14-4,04 (m, 4H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,29-3,14 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 4H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30-1,22 (m, 8H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,35 g, 0,60 mmol, 83% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (80 mg, 0,22 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 357,4 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,94 (q, J = 3,6 Hz, 4H), 2,52-2,51 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (80 mg, 0,22 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (52 mg, 0,16 mmol) en forma de un aceite pegajoso de color amarillo. LCMS m/z 301,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,82 (s, 1H), 7,14-7,05 (m, 4H), 6,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,93 (d, J = 3,2 Hz, 4H), 2,53-2,51 (m, 2H), 1,55 (dt, J = 14,7, 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 37: ácido 2-((5-octil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadió clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,371 g, 1,93 mmol) a una mezcla de ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoico (0,50 g, 1,61 mmol), nonanehidrazida (0,333 g, 1,93 mmol), DMAP (39 mg, 0,3 mmol) y DIPEA (0,56 ml, 3,2 mmol) en DCM (8 ml). La mezcla se agitó durante 3,5 días a temperatura ambiente, a continuación, se diluyó con NH<4>Cl sat. ac. (20 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-4-(2-nonanoilhidrazineil)-4-oxobutanoato de terc-butilo (0,658 g, 1,1 mmol, 80% pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro que se solidificó al reposar. LCMS m/z 487,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89,83 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 4,15-3,97 (m, 4H), 3,28-3,16 (m, 1H), 2,76 (ddd, J = 16,3, 11,5, 6,8 Hz, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,09 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,33-1,18 (m, 16H), 0,93-0,80 (m, 3H).
Paso 2
Una mezcla de 2-(dietoxifosforil)-4-(2-nonanoilhidrazineil)-4-oxobutanoato de terc-butilo (0,658 g, 1,1 mmol, 80 % de pureza) y reactivo de Lawesson (0,550 g, 1,36 mmol) en THF (10 ml) se agitó durante 1 h a 60 °C, después a temperatura ambiente durante 36 h. La mezcla se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanoato de terc-butilo (450 mg, 0,78 mmol, 80 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 463,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,16-4,02 (m, 4H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,47-3,30 (m, 1H), 3,03 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,32-1,20 (m, 16H), 0,88-0,83 (m, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanoato de terc-butilo (450 mg, 0,78 mmol, 80 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-octil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (175 mg, 0,52 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 339,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,17 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,02 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,34-1,19 (m, 10H), 0,89-0,82 (m, 3H).
Paso 4
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-octil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)acrilato de tercbutilo (175 mg, 0,52 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0 100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((5-octil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)acrílico (71 mg, 0,25 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 283,5 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,82 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36-1,16 (m, 10H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 38: ácido 2-((4-octiltiazol-2-il)metil)acrílico
Paso 1
Una mezcla de ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoico (2,00 g, 6,45 mmol), cloruro de amonio (517 mg, 9,67 mmol) y DIPEA (1,7 ml, 9,67 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió HATU (2,94 g, 7,73 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM), a continuación, se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar 4-amino-2-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoato de terc-butilo (1,63 g, 5,2 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 332,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,42 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,10-3,96 (m, 4H), 3,22 (ddd, J = 23,3, 11,5, 3,4 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 16,4, 11,4, 7,2 Hz, 1H), 2,40 (ddd, J = 16,4, 9,5, 3,4 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,28-1,22 (m, 6H).
Paso 2
Se añadió reactivo de Lawesson (549 mg, 1,36 mmol) a una solución de 4-amino-2-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoato de terc-butilo (0,70 g, 2,26 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) a 60 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 60 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar 4-amino-2-(dietoxifosforil)-4-tioxobutanoato de terc-butilo (0,621 g, 1,8 mmol, 92 % de pureza) en forma de una goma espesa de color amarillo. LCMS m/z 348,2 (M+Na)+ (Es ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89,53 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 4,12-3,98 (m, 4H), 3,83-3,66 (m, 1H), 3,08 (ddd, J = 16,0, 11,5, 6,5 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 16,0, 9,8, 3,3 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,31-1,21 (m, 6H).
Paso 3
Una solución de 4-amino-2-(dietoxifosforil)-4-tioxobutanoato de terc-butilo (0,621 g, 1,8 mmol, 92 % de pureza) y 1-bromodecan-2-ona (792 mg, 2,86 mmol, 85 % de pureza) en EtOH (19 ml) se calentó hasta 80 °C durante 20 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(4-octiltiazol-2-il)propanoato de terc-butilo (0,602 g, 1,0 mmol, 80 % de pureza) en forma de un aceite transparente de color naranja. LCMS m/z 462,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,14 (s, 1H), 4,14-4,03 (m, 4H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 1H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,29-1,21 (m, 16H), 0,89-0,82 (m, 3H).
Paso 4
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(4-octiltiazol-2-il)propanoato de terc-butilo (0,602 g, 1,0 mmol, 80 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((4-octiltiazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,275 g, 0,77 mmol, 94 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 338,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,10 (s, 1H), 6,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79-5,73 (m, 1H), 3,90 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 2,66 2,59 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,32-1,19 (m, 10H), 0,89-0,82 (m, 3H).
Paso 5
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((4-octiltiazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,275 g, 0,77 mmol, 94 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((4-octiltiazol-2-il)metil)acrílico (110 mg, 0,37 mmol) en forma de un aceite transparente de color amarillo. LCMS m/z 282,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,69 (br s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32-1,19 (m, 10H), 0,88-0,80 (m, 3H).
Ejemplo 39: ácido 2-((4-octiloxazol-2-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadió trifluorometanosulfonato de plata (136 mg, 0,53 mmol) a una suspensión de 1-bromodecan-2-ona (100 mg, 0,43 mmol) y 4-amino-2-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoato de terc-butilo (164 mg, 0,53 mmol) en EtOAc (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en la oscuridad durante 16 h a temperatura ambiente, a continuación, se diluyó con salmuera (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(4-octiloxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (0,030 g, 56 pmol, 83 % pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/ 446,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,69 (s, 1H), 4,12-4,05 (m, 4H), 3,41 (ddd, J = 22,8, 11,5, 3,9 Hz, 1H), 3,17 (ddd, J = 16,3, 11,5, 8,3 Hz, 1H), 3,03 (ddd, J = 16,4, 8,8, 3,9 Hz, 1H), 2,39-2,32 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,27-1,23 (m, 16H), 0,87-0,84 (m, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(4-octiloxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (142 mg, 0,32 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((4-octiloxazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,053 g, 0,12 mmol, 75 % de pureza). en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z 266,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,68 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,74-5,68 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,41 2,33 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,27-1,24 (m, 10H), 0,87-0,85 (m, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((4-octiloxazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,053 g, 0,12 mmol, 75 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((4-octiloxazol-2-il)metil)acrílico (0,020 g, 75 pmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 266,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,66 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,31-1,21 (m, 10H), 0,90-0,81 (m, 3H).
Ejemplo 40: ácido (R)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de (R)-N-hidroxi-2-metiloctanimidamida (1,46 g, 7,20 mmol, 85 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-((R)-octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de tercbutilo (1,79 g, 2,8 mmol, 70 % de pureza) en forma de un aceite transparente de color amarillo pálido. LCMS m/z 469,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,18-4,01 (m, 4H), 3,63-3,46 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,28-3,16 (m, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 1,65-1,49 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,30-1,15 (m, 17H), 0,84 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-((R)-octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,79 g, 2,8 mmol, 70% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-20 %/isohexano) para proporcionar (R)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,0 g, 2,8 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 267,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,29-6,18 (m, 1H), 5,97-5,84 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,99-2,78 (m, 1H), 1,70-1,45 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,29-1,09 (m, 11H), 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de (R)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,0 g, 2,8 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-35 %/isohexano) para proporcionar ácido (R)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,696 g, 2,5 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro.<l>C<m>S m/z 267,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,80 (s, br. 1H), 6,37-6,19 (m, 1H), 5,98-5,81 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,03-2,76 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 2H), 1,34-1,01 (m, 11H), 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 41: ácido 2-((3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 3-(4-etilfenil)-N-hidroxipropanimidamida (1,10 g, 5,03 mmol, 88 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,55 g, 1,1 mmol, 94 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja oscuro. LCMS m/z 489,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,11 (s, 4H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,58 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,2 Hz, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,24 (ddd, J = 16,9, 8,8, 4.4 Hz, 1H), 2,98-2,87 (m, 4H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30-1,22 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,55 g, 1,1 mmol, 94 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,28 g, 0,65 mmol, 79 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 287,5 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,15-7,07 (m, 4H), 6,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,92-5,86 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,94 (q, J = 3,3 Hz, 4H), 2,55 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,28 g, 0,65 mmol, 79 % de pureza).). El producto bruto se purificó mediante HPLC (columna Waters XSelect CSH C18, 5 pm, 30 x 100 mm, MeCN al 40-70 % en agua, ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar ácido 2-((3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (80 mg, 0,28 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 286,9 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,84 (s, 1H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 4H), 6,28 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,93 (s, 4H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 42: ácido 2-((3-(4-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetimidamida (0,60 g, 2,5 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,28 g, 0,54 mmol) en forma de un aceite de color naranja oscuro. LCMS m/z 515,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,11-3,96 (m, 4H), 3,53 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,39-3,13 (m, 2H), 1,27-1,19 (m, 15H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,28 g, 0,54 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (130 mg, 0,35 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 313,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,22 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (130 mg, 0,35 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano para proporcionar ácido 2-((3-(4-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (110 mg, 0,35 mmol) en forma de un aceite incoloro. (3135-108). LCMS m/z 313,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,82 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
Ejemplo 43: ácido (S)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de (S)-N-hidroxi-2-metiloctanimidamida (1,63 g, 8,04 mmol, 85 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-((S)-octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de tercbutilo (1,85 g, 2,9 mmol, 71 % de pureza) en forma de un aceite transparente de color amarillo pálido. LCMS m/z 469,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,20-3,99 (m, 4H), 3,63-3,46 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,28-3,15 (m, 1H), 2,96-2,83 (m, 1H), 1,67-1,50 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31-1,14 (m, 17H), 0,84 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-((S)-octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,85 g, 2,9 mmol, 71% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-20 %/isohexano) para proporcionar (S)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,98 g, 2,9 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 267,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,28-6,19 (m, 1H), 5.95-5,84 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,97-2,81 (m, 1H), 1,70-1,46 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,28-1,10 (m, 11H), 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de (S)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,98 g, 2,9 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-35 %/isohexano) para proporcionar ácido (S)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,612 g, 2,2 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. Lc Ms m/z 267,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,80 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,95-2,81 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,52 (ddt, J = 14,6, 12,8, 5,5 Hz, 1H), 1,33-1,11 (m, 11H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 44: ácido 2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 1-(4-fluorofenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (1,42 g, 6,58 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1 -(4-fluorofenil)ciclopropM)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (2,27 g, 4,4 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite transparente de color amarillo pálido. LCMS m/z 491,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,47-7,32 (m, 2H), 7,23-7,09 (m, 2H), 4,17-3,95 (m, 4H), 3,61-3,43 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,25-3,12 (m, 1H), 1,53-1,30 (m, 13H), 1,25 (q, J = 6,7 Hz, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (2,27 g, 4,4 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,55 g, 1,5 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 289,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,50-7,35 (m, 2H), 7,24 7,10 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,92-5,84 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 11H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,55 g, 1,5 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-35 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,430 g, 1,4 mmol) en forma de un aceite espeso, transparente e incoloro. LCMS m/z 289,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,82 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,51-1,43 (m, 2H), 1,40-1,31 (m, 2H).
Ejemplo 45: ácido 2-((3-(1-(4-metoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-1-(4-metoxifenil)ciclopropano-1-carboximidamida (0,90 g, 2,7 mmol, 63 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-metoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (235 mg, 0,32 mmol, 65 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja oscuro. LCMS m/z 481,1 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1 -(4-metoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (235 mg, 0,32 mmol, 65% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-metoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (60 mg, 0,16 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 301,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,32-7,26 (m, 2H), 6,92 6,86 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,40 (q, J = 4,2, 3,6 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,30 (q, J = 4,8, 4,3 Hz, 2H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-metoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (60 mg, 0,16 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-metoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (35 mg, 0,12 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 301,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,82 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1,45-1,38 (m, 2H), 1,32-1,27 (m, 2H).
Ejemplo 46: ácido 2-((3-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetimidamida (1,17 g, 5,0 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,25 g, 2,2 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite de color marrón. LCMS m/z 531,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,16-3,99 (m, 6H), 3,54 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,41-3,16 (m, 2H), 1,31-1,17 (m, 15H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,25 g, 2,2 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,605 g, 1,5 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 329,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,22 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,605 g, 1,5 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5il)metil)acrílico (0,405 g, 1,2 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 329,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).
Ejemplo 47: ácido 2-((3-(7,7,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 8,8,9-trifluoro-N-hidroxinonanimidamida (1,28 g, 5,66 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(7,7,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,02 g, 1,9 mmol, 92 % de pureza) en forma de un aceite de color marrón. LCMS m/z 523,2 (M+Na)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(7,7,8-trifluorooctil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,02 g, 1,9 mmol, 92% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(7,7,8-trifluorooctil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,516 g, 1,3 mmol, 93 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 321,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,64 (dt, J = 45,9, 13,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,99-1,81 (m, 2H), 1,63 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,49-1,22 (m, 15H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(7,7,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,516 g, 1,3 mmol, 93 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(7,7,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,315 g, 0,97 mmol, 71 %, 99 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LC<m>S m/z 321,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,64 (dt, J = 46,0, 13,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00-1,83 (m, 2H), 1,64 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,51-1,24 (m, 6H).
Ejemplo 48: ácido 2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 8N-hidroxi-2-(4-(1-(trifluorometil)cidopropil)fenil)acetimidamida (0,320 g, 1,24 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1 -(trifluorometil)ciclopropil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,350 g, 0,65 mmol) en forma de un aceite aceite de color amarillo claro. LCMS m/z 555,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,11-4,00 (m, 6H), 3,54 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4.5 Hz, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,9, 8,7, 4,5 Hz, 1H), 1,35-1,29 (m, 2H), 1,28-1,19 (m, 15H), 1,10-1,04 (m, 2H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,350 g, 0,65 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,226 g, 0,55 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 353,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,92-5,84 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 1,35-1,29 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,10-1,05 (m, 2H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,226 g, 0,55 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,164 g, 0,46 mmol, 89 %, 99 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 353,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,83 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,36-1,28 (m, 2H), 1.14 1,07 (m, 2H).
Ejemplo 49: ácido 2-((3-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropano-1- carboximidamida (0,971 g, 3,73 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,088 g, 1,6 mmol, 77 % de pureza) en forma de un aceite de color marrón. LCMS m/z 535,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,088 g, 1,6 mmol, 77 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2- ((3-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,539 g, 1,3 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 355,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,59-1,23 (m, 13H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,539 g, 1,3 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (371 mg, 1,0 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 355,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,95-12,70 (m, 1H), 7,61-7,45 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,52-1,35 (m, 4H).
Ejemplo 50: ácido 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 1-(4-bromofenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (1,29 g, 4,30 mmol, 85 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,80 g, 3,1 mmol, 90 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 551,1/553,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,59-7,48 (m, 2H), 7,40-7,25 (m, 2H), 4,15 3,97 (m, 4H), 3,60-3,43 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 1H), 3,25-3,11 (m, 1H), 1,53-1,31 (m, 13H), 1,25 (q, J = 6,8 Hz, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,80 g, 3,1 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-20 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,71 g, 1,7 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 349,1/351,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,58-7,48 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 2H), 6,24-6,19 (m, 1H), 5,90-5,84 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,47-1,42 (m, 2H), 1,41-1,35 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,71 g, 1,7 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-35 %/isohexano), a continuación se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna preparativa Waters XSelect CSH C18 OBD, 130 A, 5 pm, 30 mm x 100 mm, MeCN al 35-65 % en agua, ácido fórmico al 0,1 %) para producir ácido 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,447 g, 1,2 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 349,1/351,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,84 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 1.48-1,43 (m, 2H), 1,39-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 51: ácido 2-((3-(4-butoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 2-(4-butoxifenil)-N-hidroxiacetimidamida (2,0 g, 7,9 mmol, 88 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(4-butoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de tercbutilo (1,4 g, 2,3 mmol, 81 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja oscuro. LCMS m/z 519,2 (M+Na)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-butoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,4 g, 2,3 mmol, 81 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-butoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (400 mg, 1,0 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 317,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,20-7,13 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,49-1,33 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-butoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (400 mg, 1,0 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-butoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (150 mg, 0,45 mmol) en forma de un aceite pegajoso de color naranja. LCMS m/z 317,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,80 (s, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,89-6,82 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 1,74-1,62 (m, 2H), 1,43 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 52: ácido 2-((3-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (2,00 g, 7,0 mmol, 80 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,50 g, 0,86 mmol, 87 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja oscuro. LCMS m/z 503,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,5, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,4, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 4,13-4,05 (m, 4H), 3,63-3,47 (m, 1H), 3,38-3,27 (m, 1H), 3,25 3,16 (m, 1H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,29-1,21 (m, 8H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(1 -(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,50 g, 0,86 mmol, 87 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,21 g, 0,53 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 379,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 10,5, 2,1 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 3,92 3,87 (m, 2H), 1,46 (dq, J = 6,3, 2,6, 2,1 Hz, 4H), 1,34 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,21 g, 0,53 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)metil)acrílico (150 mg, 0,46 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 323,1 (m h )+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 612,83 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 10,6, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 53: ácido 2-((3-nonil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxidecanimidamida (2,50 g, 8,05 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-nonil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,70 g, 1,4 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja oscuro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 64,14-4,05 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,5, 11,3, 4,3 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,3 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,27-1,20 (m, 18H), 0.86 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-nonil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,70 g, 1,4 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-nonil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,20 g, 0,52 mmol, 87 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 281,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 66,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,61 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,29-1,20 (m, 12H), 0,89-0,80 (m, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-nonil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de tercbutilo (0,20 g, 0,52 mmol, 87 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-nonil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (25 mg, 88 |jmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 281,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,80 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,62 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,33-1,18 (m, 12H), 0,91-0,82 (m, 3H).
Ejemplo 54: ácido 2-((3-(8,8,8-trifluorooctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 8,8,8-trifluoro-N-hidroxi-2-metiloctanimidamida (1,70 g, 6,3 mmol, 84 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(8,8,8-trifluorooctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,20 g, 0,40 mmol) en forma de un aceite de color naranja oscuro. LCMS m/z 523,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15-4,00 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,4, 11,1,4,4 Hz, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,5, 4,4 Hz, 1H), 2,91 (dt, J = 7,8, 6,4 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,28-2,12 (m, 3H), 1,66-1,39 (m, 4H), 1,38-1,35 (m, 9H), 1,29-1,22 (m, 7H), 1,23-1,16 (m, 4H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(8,8,8-trifluorooctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5 -il)propanoato de terc-butilo (0,20 g, 0,40 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(8,8,8-trifluorooctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (80 mg, 0,21 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 321,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,32-1,23 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 8 -64,82.
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(8,8,8-trifluorooctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (80 mg, 0,21 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(8,8,8-trifluorooctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (45 mg, 0,14 mmol) en forma de un aceite transparente de color amarillo. LCMS m/z 321,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,82 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,28-2,11 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 1H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 2H), 1,26 1,13 (m, 5H).
Ejemplo 55: ácido 2-((5-octiltiazol-2-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,04 g, 6,82 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,31 g, 6,82 mmol) a una solución de ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforil)-4-oxobutanoico (0,347 g, 1,12 mmol) en dimetilformamida (9 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, antes de que se añadiera gota a gota una solución de clorhidrato de 1-aminodecan-2-ona (1,28 g, 6,15 mmol) en dimetilformamida (7 ml). Se añadió gota a gota trietilamina (0,86 ml, 6,15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se vertió en HCl 1 M (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO sat. ac. (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-4-oxo-4-((2-oxodecil)amino)butanoato de terc-butilo (560 mg, 1,1 mmol, 90% de pureza) en forma de un aceite transparente de color naranja. LCMS m/z 464,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,30 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,10-4,00 (m, 4H), 3,88 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,23 (ddd, J = 23,4, 11,5, 3,4 Hz, 1H), 2,85-2,73 (m, 1H), 2,54-2,52 (m, 1H), 2,42-2,35 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,28-1,23 (m, 16H), 0,86 (s, 3H).
Paso 2
Se añadió reactivo de Lawesson (78 mg, 0,19 mmol) a una solución de 2-(dietoxifosforil)-4-oxo-4-((2-oxodecil)amino)butanoato de terc-butilo (0,15 g, 0,32 mmol) en THF (2 ml).
La mezcla se calentó hasta 70 °C durante 2 h. Se añadió más reactivo de Lawesson (65 mg, 0,16 mmol) y se mantuvo la temperatura a 70 °C durante 1 h. Se añadió más reactivo de Lawesson (39 mg, 0,1 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octiltiazol-2-il)propanoato de terc-butilo (0,174 g, 0,22 mmol, 59 % pureza) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z 462,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,37 (s, 1H), 4,13-4,05 (m, 4H), 3,87-3,81 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58-1,53 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,27-1,24 (m, 16H), 0,87-0,85 (m, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octiltiazol-2-il)propanoato de terc-butilo (0,174 g, 0,22 mmol, 59 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-octiltiazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (61 mg, 0,14 mmol, 77 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 282,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,37 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79-5,73 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,4, 1,0 Hz, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1,29-1,22 (m, 10H), 0,86-0,83 (m, 3H).
Paso 4
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-octiltiazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (61 mg, 0,14 mmol, 77 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((5-octiltiazol-2-il)metil)acrílico (30 mg, 0,11 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 282,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,68 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 1H), 6,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,79-2,71 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,35-1,21 (m, 10H), 0,90-0,81 (m, 3H).
Ejemplo 56: ácido 2-((3-undecil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxidodecanimidamida (1,09 g, 5,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-undecil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,00 g, 2,0 mmol) en forma de un aceite de color marrón. LCMS m/z 489,5 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,16-4,00 (m, 4H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,3 Hz, 1H), 3,40-3,16 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,32-1,16 (m, 22H), 0,90-0,81 (m, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-undecil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,00 g, 2,0 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-undecil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de tercbutilo (0,526 g, 1,4 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 309,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,31-1,18 (m, 16H), 0,92-0,80 (m, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-undecil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,526 g, 1,4 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0 100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-undecil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (318 mg, 1,0 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 309,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,61 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35-1,17 (m, 16H), 0,86 (t, J = 6,9, 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 57: ácido 2-((3-(oct-3-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxinon-4-inimidamida (1,283 g, 7,63 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(oct-3-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,71 g, 3,8 mmol) en forma de un aceite de color marrón. LCMS m/z 443,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,17-4,00 (m, 4H), 3,54 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,2 Hz, 1H), 3,42-3,29 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,8, 4,3 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56-2,46 (m, 2H), 2,12-2,01 (m, 2H), 1,43-1,20 (m, 19H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(oct-3-in-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,71 g, 3,8 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(oct-3-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,498 g, 1,5 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 263,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 13H), 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(oct-3-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,498 g, 1,5 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(oct-3-in-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (325 mg, 1,2 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 263,6 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,82 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59-2,44 (m, 2H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,42-1,22 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 58: ácido 2-((3-(8,8-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 9,9-difluoro-N-hidroxinonanimidamida (0,40 g, 1,92 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(8,8-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (400 mg, 0,79 mmol) en forma de un aceite de color marrón. LCMS m/z 483,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 6,04 (tt, J = 56,9, 4,5 Hz, 1H), 4,15-4,02 (m, 4H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,87-1,68 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,42-1,20 (m, 23H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(8,8-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (400 mg, 0,79 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(8,8-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,155 g, 0,39 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 303,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (s, 1H), 6,21-5,87 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,88-1,69 (m, 2H), 1,63 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41-1,22 (m, 17H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(8,8-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,155 g, 0,39 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(8,8-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (91 mg, 0,30 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 302,9 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,22-5,87 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89-1,69 (m, 2H), 1,64 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44-1,19 (m, 8H).
Ejemplo 59: ácido 2-((5-octiloxazol-2-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadió reactivo de Burgess (1,19 g, 5,00 mmol) a una solución de 2-(dietoxifosforil)-4-oxo-4-((2-oxodecil)amino)butanoato de terc-butilo (0,772 g, 1,67 mmol) en THF (7 ml). La mezcla se calentó hasta 75 °C durante 1 h, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en NaHCO sat. ac. (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octiloxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (0,344 g, 0,65 mmol, 84 % de pureza) en forma de un aceite transparente de color naranja. LCMS m/z 446,4 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMsO-d6) 8 6,73 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 4,14-3,99 (m, 4H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,17 (ddd, J = 16,1, 11,4, 8,1 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 16,2, 9,2, 3,8 Hz, 1H), 2,62-2,55 (m, 2H), 1,59-150 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,30-1,21 (m, 16H), 0,89-0,83 (m, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octiloxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (0,344 g, 0,65 mmol, 84 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-octiloxazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,184 g, 0,54 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCm S m/z 322,4 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,73 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,73-5,67 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31-1,21 (m, 10H), 0,88-0,84 (m, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-octiloxazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,184 g, 0,54 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar ácido 2-((5-octiloxazol-2-il)metil)acrílico (0,127 g, 0,47 mmol, 83 %, 99 % de pureza) en forma de un aceite transparente de color naranja. LCMS m/z 266,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,64 (s, 1H), 6,72 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,71-5,67 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,62-2,55 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,32-1,21 (m, 10H), 0,89-0,83 (m, 3H).
Ejemplo 60: ácido 2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 10,10,10-trifluoro-N-hidroxidecanimidamida (4,52 g, 11,6 mmol, 60 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,30 g, 0,58 mmol) en forma de un aceite de color naranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15-4,05 (m, 4H), 3,63-3,49 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,28-3,14 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,29-2,14 (m, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,40-1,36 (m, 10H), 1,34-1,22 (m, 13H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,30 g, 0,58 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,11 g, 0,27 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 335,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,29-2,14 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,53-1,39 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,32-1,25 (m, 8H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,11 g, 0,27 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (15 mg, 43 pmol) en forma de un aceite de color amarillo. Lc Ms m/z 335,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,86 (s, 1H), 6,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,93-5,81 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,71-1,53 (m, 2H), 1,53-1,41 (m, 3H), 1,40-1,21 (m, 7H).
Ejemplo 61: ácido 2-((3-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 4-butoxi-N-hidroxibencimidamida (1,00 g, 4,8 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,496 g, 3,0 mmol, 62 %, 96 % de pureza) en forma de un aceite de color marrón. LC<m>S m/z 505,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,94-7,86 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 4,18-4,00 (m, 6H), 3,66 (ddd, J = 23,3, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,51-3,26 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,52-1,34 (m, 11H), 1,27 (q, J = 6,8 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,70 g, 1,2 mmol, 86 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,20 g, 0,53 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 303,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,93-7,87 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,96 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,20 g, 0,53 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (95 mg, 0,31 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 303,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,90 (s, 1H), 7,96-7,84 (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,31 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,05 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 1,78 1,68 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 62: ácido 2-((3-(dispiro[3.1.36.14]decan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxidispiro[3.1.3614]decano-2-carboximidamida (0,263 g, 1,4 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(dispiro[3.1.3614]decan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,326 g, 0,69 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z 491,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15-4,03 (m, 4H), 3,63-3,50 (m, 1H), 3,51-3,41 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 2,34-2,26 (m, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,97-1,85 (m, 6H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30-1,22 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(dispiro[3.1.3614]decan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,326 g, 0,69 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(dispiro[3.1.3614]decan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,206 g, 0,60 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 289,4 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,46 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,98-1,84 (m, 6H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(dispiro[3.1.3614]decan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,206 g, 0,60 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10%/Dc M) para proporcionar ácido 2-((3-(dispiro[3.1.3614]decan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,13 g, 0,45 mmol) en forma de un aceite incoloro.<l>C<m>S m/z 289,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,46 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,97-1,85 (m, 6H), 1,81-1,71 (m, 2H).
Ejemplo 63: ácido 2-((3-ciclooctil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método A, usando THF en lugar de NMP a partir de 5-(clorometil)-3-ciclooctil-1,2,4-oxadiazol (1,85 g, 7,3 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-ciclooctil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,42 g, 2,9 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 445,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,17-3,99 (m, 4H), 3,63-3,44 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,02-2,91 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,82-1,44 (m, 12H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (q, J = 6,8 Hz, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-ciclooctil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,42 g, 2,9 mmol, 90% pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano), a continuación, mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-80 % [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 2-((3-ciclooctil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,78 g, 2,2 mmol, 90% de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 265,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (s, 1H), 5,91 5,88 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,02-2,92 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,81-1,45 (m, 12H), 1,34 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-ciclooctil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,78 g, 2,2 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (MeCN al 5-75 %/agua, ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar ácido 2-((3-ciclooctil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,600 g, 2,2 mmol) en forma de una goma incolora. LCMS m/z 265,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,80 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,92-5,89 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,07-2,87 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,81-1,46 (m, 12H).
Ejemplo 64: ácido 2-((3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método A, usando THF en lugar de NMP a partir de 5-(clorometil)-3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol (6,80 g, 30,5 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-75 % [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 3-(3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (5,7 g, 12 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 417,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,18-3,96 (m, 4H), 3,64-3,47 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,78-1,59 (m, 2H), 1,36 (s, 15H), 1,26 (q, J = 6,8 Hz, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (5,7 g, 12 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (3,66 g, 12 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 237,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,27-6,18 (m, 1H), 5,91-5,87 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,81-2,70 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,79-1,60 (m, 2H), 1,52-1,21 (m, 15H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (3,66 g, 12 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (2,64 g, 11 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 237,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,80 (br. s, 1H), 6,29-6,26 (m, 1H), 5,93-5,90 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,83-2,69 (m, 1H), 1,97-1,83 (m, 2H), 1,78-1,59 (m, 3H), 1,54-1,19 (m, 5H).
Ejemplo 65: ácido 2-((3-cicloheptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método A, usando THF en lugar de NMP a partir de 5-(dorometil)-3-cidoheptil-1,2,4-oxadiazol (5,0 g, 21 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-cicloheptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (4,6 g, 9,6 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 431,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15-4,05 (m, 4H), 3,63-3,48 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,76-1,44 (m, 10H), 1,37 (s, 9H), 1,31-1,22 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-cicloheptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (4,6 g, 9,6 mmol, 90 % pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-cicloheptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (2,44 g, 7,6 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 251,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,27-6,18 (m, 1H), 5,93-5.83 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,03-2,88 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,76-1,44 (m, 10H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-cicloheptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (2,44 g, 7,6 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-cicloheptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (1,92 g, 7,3 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 251,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,80 (br. s, 1H), 6,36 6,18 (m, 1H), 5,97-5,85 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,04-2,85 (m, 1H), 2,04-1,85 (m, 2H), 1,82-1,39 (m, 10H).
Ejemplo 66: ácido 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método A, usando THF en lugar de NMP a partir de 3-(adamantan-1-il)-5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (5,32 g, 18,9 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (4,34 g, 7,9 mmol, 85 % de pureza) en forma de un aceite transparente de color amarillo pálido. LCMS m/z 491,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15 4,03 (m, 4H), 3,63-3,48 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,28-3,16 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 3H), 1,95-1,86 (m, 6H), 1,80-1,66 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,30-1,21 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (4.34 g, 7,9 mmol, 85 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (2,60 g, 6,8 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 289,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (s, 1H), 5,91-5,88 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,06-2,00 (m, 3H), 1,93-1,88 (m, 6H), 1,79-1,67 (m, 6H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (2,60 g, 6,8 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,37 g, 1,3 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Análisis LCMS m/z 289,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,80 (br. s, 1H), 6,30-6,24 (m, 1H), 5,93-5,87 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,07-1,99 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 6H), 1,80-1,66 (m, 6H).
Ejemplo 67: ácido 2-((3-(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 1-(3,5-diclorofenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (2,00 g, 8,2 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,00 g, 1,7 mmol, 87 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 540,6 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,13-4,05 (m, 4H), 3,53 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,34-3,27 (m, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 1,53-1,47 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29-1,22 (m, 8H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,00 g, 1,7 mmol, 87% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,44 g, 1,0 mmol, 91 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 341,0 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,49 (t, J = 2,5 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,44 g, 1,0 mmol, 91% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (215 mg, 0,63 mmol, 99 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 338,8/341,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,84 (s, 1H), 7,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,48 (s, 4H).
Ejemplo 68: ácido 2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-7-metiloctanimidamida (1,70 g, 9,9 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(6-metilheptil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,10 g, 2,0 mmol, 80 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z<4 6 9 , 0>(M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15-4,06 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,4, 11,1,4,4 Hz, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,62 (td, J = 7,5, 7,1, 2,6 Hz, 2H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (q, J = 6,8 Hz, 10H), 1,16-1,08 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(6-metilheptil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,10 g, 2,0 mmol, 80% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (300 mg, 0,78 mmol, 84 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 266,9 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,26 (p, J = 3,4 Hz, 4H), 1,15-1,07 (m, 2H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (300 mg, 0,78 mmol, 84 % de pureza).). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,14 g, 0,50 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 267,1 (M+H)+(ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,79 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,63 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,56-1,44 (m, 1H), 1,33-1,21 (m, 4H), 1,19-1,08 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 69: ácido 2-((3-(4-neopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-2-(4-neopentilfenil)acetimidamida (1,40 g, 6,35 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-neopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,70 g, 1,4 mmol) en forma de un aceite de color naranja oscuro. LCMS m/z 516,9 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,17 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 12,7, 5,5 Hz, 4H), 4,00 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 3,93 (dt, J = 15,2, 7,3 Hz, 1H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,39-3,16 (m, 1H), 2,43 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,27-1,22 (m, 6H), 0,85 (s, 9H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-neopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato (0,70 g, 1,4 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-neopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,20 g, 0,51 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. Lc Ms m/z 393,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,20-7,15 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,91 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,85 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-neopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,20 g, 0,51 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-neopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,12 g, 0,36 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. Lc Ms m/z 315,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,80 (s, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,91 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 2H), 0,86 (s, 9H).
Ejemplo 70: ácido 2-((3-(4-propilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-2-(4-propilfenil)acetimidamida (1,00 g, 3,59 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-propilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,21 g, 0,42 mmol) en forma de un aceite de color naranja. LCMS m/z 489,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4,11-4,03 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,54 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,8, 4,5 Hz, 1H), 2,57-2,51 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-propilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,21 g, 0,42 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-propilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (90 mg, 0,24 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite pegajoso de color amarillo. LCMS m/z 287,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,54-2,47 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,90-0,83 (m, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-propilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (90 mg, 0,24 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-propilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (55 mg, 0,19 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 287,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,55-2,52 (m, 2H), 1,64-1,50 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 71: ácido 2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 4-(1,1-difluoropropil)-N-hidroxibencimidamida (0,90 g, 3,8 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,10 g, 2,1 mmol) en forma de un aceite de color amarillo oscuro. LCMS m/z 511,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75-7,70 (m, 2H), 4,18-4,07 (m, 4H), 3,69 (ddd, J = 23,4, 10,7, 4,7 Hz, 1H), 3,54-3,35 (m, 2H), 2,26 (tq, J = 16,9, 7,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,31-1,23 (m, 6H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,10 g, 2,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,68 g, 1,8 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 309,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,99 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,34-2,17 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,68 g, 1,8 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,47 g, 1,5 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 309,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,89 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,25 (ddt, J = 24,2, 16,8, 7,5 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 72: ácido 2-((3-(4-(1-propilciclopropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-4-(1-propilcidopropil)bencimidamida (1,00 g, 4,1 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1-propilciclopropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,30 g, 2,4 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite de color naranja oscuro. LCMS m/z 493,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,17-4,06 (m, 4H), 3,66 (ddd, J = 23,4, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,51-3,39 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,37 (s, 10H), 1,31-1,22 (m, 7H), 0,87-0,79 (m, 5H), 0,78-0,72 (m, 2H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1-propilciclopropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,30 g, 2,4 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(1-propilciclopropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,56 g, 1,4 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 313,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,92-7,86 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,97 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 2H), 0,87 0,79 (m, 5H), 0,79-0,72 (m, 2H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(1-propilciclopropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,56 g, 1,4 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(1-propilciclopropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,47 g, 1,5 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 313,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,25 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 0,87-0,78 (m, 5H), 0,78-0,72 (m, 2H).
Ejemplo 73: ácido 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-4-(3,3,3-trifluoropropil)bencimidamida (0,42 g, 1,8 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,55 g, 1,1 mmol) en forma de un aceite pegajoso de color amarillo. LCMS m/z 529,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,95-7,89 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 4,18-4,07 (m, 4H), 3,68 (ddd, J = 23,4, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,52-3,33 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,74-2,58 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,32-1,23 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)propanoato de terc-butilo (0,55 g, 1,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,38 g, 0,94 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 327,5 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,95-7,88 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 2H), 6,29 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,98 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05-4,03 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,73-2,58 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,38 g, 0,94 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)metil)acrílico (255 mg, 0,77 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 327,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,89 (s, 1H), 7,97-7,89 (m, 2H), 7,56-7,43 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,99-2,86 (m, 2H), 2,74-2,57 (m, 2H).
Ejemplo 74: ácido 2-((3-((4-dorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 2-(4-clorofenil)-2,2-difluoro-N-hidroxiacetimidamida (1,11 g, 5,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,592 g, 0,67 mmol, 56 % de pureza) en forma de un aceite de color marrón. LCMS m/z 517,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,65 (s, 4H), 4,14-4,00 (m, 4H), 3,64 (ddd, J = 23,4, 10,6, 4,8 Hz, 1H), 3,52-3,27 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,28-1,20 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,592 g, 0,67 mmol, 56 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,045 g, 0,14 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 313,9 (M-tBu-H)' (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,65 (s, 4H), 6,27 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,24 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,072 g, 0,17 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (255 mg, 0,77 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 313.4 (M-H)- (ES‘). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,91 (s, 1H), 7,65 (s, 4H), 6,31 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,04 (s, 2H).
Ejemplo 75: ácido 2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-4-(5,5,5-trifluoropentil)bencimidamida (1,30 g, 4,3 mmol, 86 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,23 g, 2,3 mmol) en forma de un aceite de color verde. LCMS m/z 557,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,94-7,87 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 2H), 4,20-4,07 (m, 4H), 3,67 (ddd, J = 23,3, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,51-3,33 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37-2,21 (m, 2H), 1,69 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,32-1,22 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)propanoato de terc-butilo (1,23 g, 2,3 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,86 g, 1,9 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 433,0 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,93-7,88 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2,69 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,38-2,21 (m, 2H), 1,68 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,86 g, 1,9 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (488 mg, 1,3 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 355,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,88 (s, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38-2,20 (m, 2H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,57-1,44 (m, 2H).
Ejemplo 76: ácido 2-((3-(4-(2-ciclopropiletil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 4-(2-ciclopropiletil)-N-hidroxibencimidamida (1,05 g, 4,0 mmol, 78 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(4-(2-ciclopropiletil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,80 g, 2,9 mmol, 77 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 501,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 4,17 4,07 (m, 4H), 3,67 (ddd, J = 23,3, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,51-3,33 (m, 2H), 2,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,51 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,32-1,23 (m, 6H),0,77-0,64 (m, 1H), 0,44-0,35 (m, 2H), 0,08-0,01 (m, 2H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-(2-ciclopropiletil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,80 g, 2,9 mmol, 77% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(2-ciclopropiletil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,82 g, 1,9 mmol, 84 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 377,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,94-7,84 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,97 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 0,76-0,65 (m, 1H), 0,44-0,36 (m, 2H), 0,09-0,02 (m, 2H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(2-ciclopropiletil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metM)acrMato de terc-butilo (0,82 g, 1,9mmol, 84% de pureza). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters X-Select Prep-C18, 5 |jm, 30 x 100 mm, MeCN al 45-75 % en agua, ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(2-ciclopropiletil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico en forma de un vidrio de color amarillo. LCMS m/z 296,7 (M-H)-(ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,88 (s, 1H), 7,94-7,82 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 6,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,78-2,68 (m, 2H), 1,57-1,43 (m, 2H), 0,75-0,61 (m, 1H), 0,44-0,33 (m, 2H), 0,11-0,00 (m, 2H).
Ejemplo 77: ácido 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método C, a partir de N-hidroxi-1-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)ciclopropano-1-carboximidamida (0,97 g, 3,0 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,34 g, 2,0 mmol, 85% de pureza) en forma de una goma transparente e incolora. LCm S m/z 521,0 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,91-7,82 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15-3,92 (m, 4H), 3,61-3,44 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 1,58-1,42 (m, 4H), 1,33 (s, 9H), 1,30-1,18 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,34 g, 2,0 mmol, 85% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-30 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,60 g, 1,2 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 396 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,91-7,84 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,23-6,19 (m, 1H), 5,91-5,86 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,60 g, 1,2 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-(pentafluoro- A6-sulfaneil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,44 g, 1,0 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 397,5 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, 1H), 7,94-7,75 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,29-6,22 (m, 1H), 5,95-5,84 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 1.62-1,38 (m, 4H).
Ejemplo 78: ácido 2-((3-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método C, a partir de 1-(4-(difluorometoxi)fenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (1,27 g, 4,61 mmol, 88 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,36 g, 2,5 mmol) en forma de una goma transparente e incolora. LCMS m/z 460,0 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,48-7,36 (m, 2H), 7.27- 6,99 (m, 3H), 4,14-4,01 (m, 4H), 3,60-3,42 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,25-3,13 (m, 1H), 1,53-1,37 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,29-1,21 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,36 g, 2,5 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-30 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,98 g, 2,4 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 337,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,47-7,36 (m, 2H), 7.28- 6,99 (m, 3H), 6,25-6,16 (m, 1H), 5,92-5,85 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,47-1,40 (m, 2H), 1,38-1,34 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,98 g, 2,4 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,76 g, 2,1 mmol) en forma de una goma de color naranja pálido. LCMS m/z 337,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,82 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,29-6,99 (m, 3H), 6,33-6,20 (m, 1H), 5,97-5,81 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,49-1,42 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 2H).
Ejemplo 79: ácido 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 4-(1,1-difluoropentil)-N-hidroxibencimidamida (0,33 g, 1,26 mmol, 92 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)propanoato de terc-butilo (0,430 g, 0,82 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z 539,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,17-4,06 (m, 4H), 3,68 (ddd, J = 23,4, 10,7, 4,6 Hz, 1H), 3,53-3,32 (m, 2H), 2,31-2,16 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,35-1,22 (m, 10H), 0,88 0,81 (m, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)propanoato de terc-butilo (0,430 g, 0,82 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,292 g, 0,73 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 337,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75-7,65 (m, 2H), 6,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,02-5,95 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 1,37-1,26 (m, 13H), 0,90-0,80 (m, 3H).
Paso 3
Una solución de 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,292 g, 0,73 mmol) en ácido fórmico (1,4 ml) se agitó durante 18 h, a continuación, se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano), a continuación, se volvió a purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10%/DCM) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,170 g, 0,50 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 335.2 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,88 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75-7,67 (m, 2H), 6,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,06-5,97 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,31-2,14 (m, 2H), 1,31 (h, J = 3,7 Hz, 4H), 0,90-0,79 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -93,47.
Ejemplo 80: ácido 2-((3-(1-(4-butoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 1-(4-butoxifenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (0,262 g, 0,86 mmol, 81 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(1-(4-butoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,291 g, 0,41 mmol, 74 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z 523,4 (M H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,28-7,23 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 2H), 4,12 4,03 (m, 4H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,51 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4.4 Hz, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,18 (ddd, J = 16,8, 8,8, 4,5 Hz, 1H), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,32-1,20 (m, 9H), 0,95-0,91 (m, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(1-(4-butoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,291 g, 0,41 mmol, 74 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-butoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,143 g, 0,36 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 343.0 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,29-7,20 (m, 2H), 6,90 6,81 (m, 2H), 6,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90-5,83 (m, 1H), 3,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,47 1,36 (m, 4H), 1,33 (s, 9H), 1,30 (s, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-butoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,143 g, 0,36 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano), a continuación, se volvió a purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeoH al 0-10%/DCM) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-butoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,066 g, 0,19 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 343,7 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92-5,84 (m, 1H), 3,95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,48-1,37 (m, 4H), 1,31-1,26 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 81: ácido 2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-2-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)acetimidamida (2,31 g, 7,55 mmol, 87 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (2,24 g, 4,1 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z 541,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,41-7,33 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 2H), 6,79 (tt, J = 51,9, 3,1 Hz, 1H), 4,10-4,00 (m, 6H), 3,54 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4.5 Hz, 1H), 3,40-3,17 (m, 2H), 1,30-1,15 (m, 15H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (2,24 g, 4,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,20 g, 2,9 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 361,0 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,43-7,35 (m, 2H), 7,26 7,18 (m, 2H), 6,79 (tt, J = 51,9, 3,1 Hz, 1H), 6,23-6,18 (m, 1H), 5,91-5,86 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,22 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,20 g, 2,9 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (847 mg, 2,3 mmol) en forma de un aceite incoloro. lCm S m/z 359,2 (M-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (tt, J = 51,9, 3,1 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3.91 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -87,41 (t, J = 5,9 Hz), -137,71 (t, J = 5,9 Hz).
Ejemplo 82: ácido 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)cidopropano-1-carboximidamida (0,878 g, 2,37 mmol, 79% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (860 mg, 1,35 mmol, 89 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCm S m/z 567,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,51-7,43 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,99-6,63 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 2H), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,52 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,38-3,14 (m, 2H), 1,53-1,37 (m, 2H), 1,40 (s, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (dd, J = 7,1, 6,0 Hz, 4H), 1,25-1,13 (m, 2H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (860 mg, 1,35 mmol, 89 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (357 mg, 0,78 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 387,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,52-7,44 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 6,97-6,62 (m, 1H), 6,23-6,18 (m, 1H), 5,91-5,85 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,49-1,42 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il)metil)acrilato de terc-butilo (357 mg, 0,78 mmol).
El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (268 mg, 0,67 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 385,2 (M-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 6,81 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8-87,39 (t, J = 5,9 Hz), -137,70 (t, J = 5,9 Hz).
Ejemplo 83: ácido 2-((5-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadió gota a gota bromuro de heptilmagnesio (1 M en THF, 50 ml, 50 mmol) a una solución de oxalato de dietilo (8,8 ml, 65 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se templó con NH<4>Cl sat. ac. (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-oxononanoato de etilo (6,89 g, 31 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite de color ligeramente amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36-1,20 (m, 11H), 0,92-0,79 (m, 3H).
Paso 2
Se añadió gota a gota DAST (6,4 ml, 48,1 mmol) a 2-oxononanoato de etilo (6,89 g, 31 mmol, 90 % de pureza) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se templó con NaHCO sat. ac. hasta un pH 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2,2-difluorononanoato de etilo (5,12 g, 21 mmol, 90% de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17-1,99 (m, 2H), 1,46-1,17 (m, 13H), 0,91-0,81 (m, 3H).
Paso 3
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (1,18 g, 27,6 mmol) durante 5 minutos a una solución de 2,2-difluorononanoato de etilo (5,12 g, 21 mmol, 90 % de pureza) en agua (3,8 ml) y EtOH (0,4 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, después se calentó hasta 50 °C durante 2h. La mezcla se acidificó hasta un pH 1 con HCl 1 M y se extrajo con MTBE (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de 40 g, EtOAc al 0 50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2,2-difluorononanoico (1,061 g, 4,9 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite de color ligeramente amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 814,55 (s, 1H), 2,12-1,93 (m, 2H), 1,53-1,14 (m, 10H), 0,96-0,78 (m, 3H).
Paso 4
Se añadió gota a gota T3P (50 % en peso en EtOAc, 5,3 ml, 10,3 mmol) a una mezcla de ácido 2,2-difluorononanoico (800 mg, 4,13 mmol), 2-(dietoxifosforil)-4-(hidroxiamino)-4-iminobutanoato de terc-butilo (1,49 g, 4,13 mmol, 90 % de pureza) y trietilamina (1,7 ml, 12,4 mmol) en dimetilformamida (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con HCl 1 M (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 80 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(5-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de tercbutilo (0,316 g, 0,64 mmol) en forma de un aceite de color pardusco. LCMS m/z 505,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,17-4,03 (m, 4H), 3,47 (ddd, J = 22,9, 10,9, 4,2 Hz, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H), 3,18 (ddd, J = 16,1, 9,4, 4,2 Hz, 1H), 2,47-2,30 (m, 2H), 1,49-1,16 (m, 25H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Paso 5
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(5-(1,1 -difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de terc-butilo (0,316 g, 0,64 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,104 g, 0,29 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,22 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,48-2,30 (m, 2H), 1,49-1,16 (m, 19H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,104 g, 0,29 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((5-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico (57 mg, 0,19 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 301.3 (M-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,78 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,47-2,29 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 2H), 1,37-1,16 (m, 8H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 84: ácido 2-((5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadió gota a gota T3P (50 % en peso en EtOAc, 4,2 ml, 7,1 mmol) a una mezcla de ácido 2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroacético (730 mg, 3,54 mmol), 2-(dietoxifosforilo)-4-(hidroxiamino)-4-iminobutanoato de terc-butilo (1,26 g, 3,54 mmol, 91 % de pureza) y trietilamina (1,0 ml, 7,1 mmol) en EtOAc (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, a continuación, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,41 g, 0,79 mmol) en forma de una goma transparente e incolora. LCMS m/z 517,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,75-7,63 (m, 4H), 4,13-3,99 (m, 4H), 3,52-3,36 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,22-3,11 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,27-1,17 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,41 g, 0,79 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-30 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,250 g, 0,61 mmol, 90% de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 313,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,77-7,59 (m, 4H), 6,25 6,14 (m, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,29 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,250 g, 0,61 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-30 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico (0,20 g, 0,6 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 313,0 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,78 (s, 1H), 7,79-7,57 (m, 4H), 6,33-6,17 (m, 1H), 5,92-5,73 (m, 1H), 3,81 (s, 2H).
Ejemplo 85: 2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 84, Paso 1, a partir de ácido 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacético (888 mg, 3,54 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,435 g, 0,77 mmol) en forma de una goma transparente e incolora. LCMS m/z 561,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,87-7,79 (m, 2H), 7,67-7,59 (m, 2H), 4,14-3,97 (m, 4H), 3,52-3,36 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,26-1,20 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,435 g, 0,77 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-30 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,15 g, 0,32 mmol, 89 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 357,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,91-7,75 (m, 2H), 7,70-7,58 (m, 2H), 6,24-6,14 (m, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,29 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,15 g, 0,32 mmol, 89% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico (0,090 g, 0,24 mmol) en forma de una goma transparente e incolora. LCMS m/z 357,0/359,0 (M-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,78 (s, 1H), 7,89-7,76 (m, 2H), 7,73 7,53 (m, 2H), 6,32-6,12 (m, 1H), 5,92-5,76 (m, 1H), 3,81 (s, 2H).
Ejemplo 86: ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropano-1-carboximidamida (2,82 g, 9,9 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (3,04 g, 5,4 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z 551,1 (M+H)+(ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,72-7,64 (m, 2H), 7,56 7,48 (m, 2H), 4,14-3,98 (m, 4H), 3,53 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 3,21 (ddd, J = 16,9, 8,9, 4,4 Hz, 1H), 1,54 -1,43 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (3,04 g, 5,4 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,03 g, 2,4 mmol) en forma de una goma transparente e incolora. LCMS m/z 371,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,72-7,65 (m, 2H), 7,58-7,49 (m, 2H), 6,23-6,19 (m, 1H), 5,91-5,86 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,52-1,40 (m, 4H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,03 g, 2,4 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (815 mg, 2,2 mmol) en forma de una goma incolora. LCMS m/z 371,0 (m h )+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,84 (s, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,57-7,50 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,50 (td, J = 5,7, 2,1 Hz, 2H), 1,44 (td, J = 5,7, 2,0 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -42.00.
Ejemplo 87: ácido 2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 7,7,9,9,9-pentafluoro-N-hidroxinonanimidamida (3,46 g, 9,24 mmol, 70 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(6,6,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (3,18 g, 5,7 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z 481,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,15-4,02 (m, 4H), 3,55 (ddd, J = 23,4, 11,1, 4,4 Hz, 1H), 3,41-3,12 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,01-1,83 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,54-1,40 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,35-1,29 (m, 2<h>), 1,25 (q, J = 6,8 Hz, 6H) [2 protones enmascarados bajo el pico DMSO-d6].
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(6,6,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il)propanoato de terc-butilo (3,18 g, 5,7 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,87 g, 4,4 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 430,3 (M+NH<4>)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92-5,86 (m, 1H), 3,91 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,30-3,12 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,52 1,38 (m, 2H), 1,34 (s, 11H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,875 g, 4,4 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (1,22 g, 3,4 mmol) en forma de un aceite incoloro. L<c>M<s>m/z 357,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,80 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,93-3.88 (m, 2H), 3.29-3,16 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02-1,84 (m, 2H), 1,65 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -60,23, -96,59.
Ejemplo 88: ácido 2-((3-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-M)metil)acrílico
Paso 1
Una mezcla de 2,2-difluorononanoato de etilo (1,00 g, 4,50 mmol) y amoníaco (7 M en metanol, 5 ml, 0,2 mol) en metanol (25 ml) se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para proporcionar 2,2-difluorononanamida (0,88 g, 4,0 mmol, 88 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,05 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 2,06-1,90 (m, 2H), 1,38-1,22 (m, 10H), 0,90-0,81 (m, 3H).
Paso 2
Se añadió gota a gota TFAA (2,5 ml, 18 mmol) a una solución de 2,2-difluorononanamida (0,88 g, 4,0 mmol, 88 % de pureza) y trietilamina (2,5 ml, 18 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se vertió en agua con hielo (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 2,2-difluorononanonitrilo (0,297 g, 1,7 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 82,46-2,31 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,90-0,82 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -88,52.
Paso 3
Se preparó según el procedimiento descrito para el Intermedio 23 a partir de 2,2-difluorononanonitrilo (0,297 g, 1,7 mmol), para proporcionar 2,2-difluoro-N-hidroxinonanimidamida (0,210 g, 0,95 mmol, 94 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 209,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89,78 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 8H), 0,89-0,81 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -98,44.
Paso 4
Se preparó según el Procedimiento general B, Método C, a partir de 2,2-difluoro-N-hidroxinonanimidamida (0,210 g, 0,95 mmol, 94 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de tercbutilo (0,193 g, 0,40 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 505,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 84,16-4,02 (m, 4H), 3,65 (ddd, J = 23,5, 10,7, 4,8 Hz, 1H), 3,51-3,33 (m, 2H), 2,34-2,19 (m, 2H), 1,41-1,18 (m, 25H), 0,89-0,81 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -97,06 (d, J = 267,3 Hz), -97,94 (d, J = 267,3 Hz).
Paso 5
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1,1 -difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,193 g, 0,40 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,0767 g, 0,21 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 86,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,01-5,93 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,36-2,20 (m, 2H), 1,32 (m, 19H), 0,89-0,81 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -97,46.
Paso 6
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,0767 g, 0,21 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10%/<d>C<m>) para proporcionar ácido 2-((3-(1,1 -difluorooctM)-1,2,4-oxadiazol-5-M)metil)acrílico (0,0485 g, 0,16 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 303,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,92 (s, 1H), 6,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,37-2,20 (m, 2H), 1,44 1,35 (m, 2H), 1,34-1,19 (m, 8H), 0,91-0,81 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -97,48.
Ejemplo 89: ácido 2-((5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadió gota a gota T3P (50% en peso en EtOAc, 1,9 ml, 3,2 mmol) a una solución de 2-(dietoxifosforil)-4-(hidroxiamino)-4-iminobutanoato de terc-butilo (500 mg, 1,54 mmol), ácido 1-(4-bromofenil)ciclopropano-1-carboxílico (372 mg, 1,54 mmol) y trietilamina (0,7 ml, 5,0 mmol) en EtOAc (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación, se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se recogió en THF (20 ml) y se añadió carbonato de cesio (1,51 g, 4,63 mmol). La mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 1 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(5-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,164 g, 0,26 mmol, 84 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 529,2/531,2 (M+H)+(ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,60-7,55 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 4,09-4,04 (m, 4H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,12 (ddd, J = 16,0, 11,1, 8,5 Hz, 1H), 2,97 (ddd, J = 16,0, 9,7, 3,9 Hz, 1H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,60-1,56 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,26-1,22 (m, 6H.
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(5-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,164 g, 0,26 mmol, 84 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-40 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (80 mg, 0,20 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 349,3/351,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,60-7,54 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,12 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (80 mg, 0,20 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10%/DCM) para proporcionar ácido 2-((5-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico (28 mg, 0,08 mmol) en forma de un sólido incoloro. LCMS m/z 349,1/351,3 (M+H)+(ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,66 (s, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 2H).
Ejemplo 90: ácido 2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método C, a partir de 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoro-N-hidroxiacetimidamida (2,4 g, 7,7 mmol, 85 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,66 g, 2,8 mmol, 90 % de pureza) en forma de una goma de color marrón pálido. LCMS m/z 483,1/485,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,82-7,72 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 2H), 4,13-4,00 (m, 4H), 3,71-3,55 (m, 1H), 3,51-3,34 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,26-1,20 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,800 g, 1,34 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-30 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,200 g, 0,43 mmol, 90% de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d6) 87,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61-7,51 (m, 2H), 6,29-6,20 (m, 1H), 5,98-5,91 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,23 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,200 g, 0,43 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,15 g, 0,39 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 357,0/359,0 (M-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,91 (s, br. 1H), 7,87-7,68 (m, 2H), 7,66-7,50 (m, 2H), 6,36-6,21 (m, 1H), 6,04-5,87 (m, 1H), 4,04 (s, 2H).
Ejemplo 91: ácido -2-((3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Una mezcla de 3-(3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,800 g, 1,34 mmol, 90% de pureza), ácido butilborónico (520 mg, 5,10 mmol) y carbonato de potasio (810 mg, 5,86 mmol) en tolueno (12 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 10 minutos, a continuación, se añadió Pd(PPh<3)4>(0,166 g, 0,14 mol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1,5 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc (3 x 40 ml). El filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-100% [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 3-(3-((4-butilfenil)difluorometM)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,37 g, 0,68 mmol) en forma de un aceite de color marrón pálido. LCMS m/z 461.3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,15-3,94 (m, 4H), 3,71-3,55 (m, 1H), 3,52-3,33 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,62-1,49 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,26-1,16 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7,3 Hz, 3H) [2 protones no resueltos].
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,37 g, 0,68 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-((4-butilfenN)difluorometN)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,16 g, 0,38 mmol, 92 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,31-6,21 (m, 1H), 6,01 5,90 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,61-1,46 (m, 2H), 1,34-1,25 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-((4-butNfenN)difluorometN)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,16 g, 0,38 mmol, 92 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (90 mg, 0,25 mmol) en forma de una goma de color marrón pálido. LCMS m/z 335,0 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,91 (s, br. 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,35-6,24 (m, 1H), 6,03-5,90 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,65-1,46 (m, 2H), 1,38-1,23 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 92: ácido 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método C, a partir de 2,2-difluoro-N-hidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetimidamida (1,0 g, 3,54 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (352 mg, 0,63 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 473.3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,12-4,01 (m, 4H), 3,63 (ddd, J = 23,4, 10,6, 4,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,25-1,20 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8-61,69, -95,52. 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) 819,90.
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (352 mg, 0,63 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE 0-40 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (179 mg, 0,44 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,20 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -61,69, -96,06.
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (179 mg, 0,44 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometN)fenN)metN)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (122 mg, 0,35 mmol) en forma de un aceite de color púrpura. LCMS m/z 347,1 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,92 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -61,63, -94,72.
Ejemplo 93: ácido 2-((3-(4-(1,1 -difluoropentil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 2-(4-(1,1 -difluoropentil)fenil)-N-hidroxiacetimidamida (347 mg, 1,26 mmol, 93% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropentil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (432 mg, 0,66 mmol, 81 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z 553,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,12-3,99 (m, 6H), 3,53 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,9, 8,8, 4,6 Hz, 1H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,33-1,18 (m, 19H), 0,89-0,79 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -92,44.
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropentil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (432 mg, 0,66 mmol, 81 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,280 g, 0,69 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91-5,84 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 4H), 1,22 (s, 9H), 0,87 0,80 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 - 92,43.
Paso 3
Se preparó según el procedimiento descrito para el Ejemplo 79, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo. (0,280 g, 0,69 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,168 g, 0,47 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 349,2 (M-H)' (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,82 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1.35-1,24 (m, 4H), 0,90-0,79 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -92,49.
Ejemplo 94: ácido 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método C, a partir de 2,2-difluoro-N-hidroxi-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetimidamida (1,00 g, 3,33 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (427 mg, 0,78 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 489,4 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,81-7,75 (m, 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 4,15-4,02 (m, 4H), 3,63 (ddd, J = 23,5, 10,6, 4,8 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 1,26-1,19 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,80, -94,10. 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) 8 19,93.
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (427 mg, 0,78 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (242 mg, 0,57 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 363,2 (M-tBu-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60-7,53 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,21 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (242 mg, 0,57 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (155 mg, 0,41 mmol) en forma de un aceite de color púrpura. LCMS m/z 363,2 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,91 (s, 1H), 7,95-7,68 (m, 2H), 7,68-7,49 (m, 2H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,99 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -56,77, -93,40.
Ejemplo 95: ácido 2-((5-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadió EDC (430 mg, 2,24 mmol) a una mezcla de ácido 2-(4-butilfenil)acético (316 mg, 1,65 mmol), 2-(dietoxifosforil)-4-(hidroxiamino)-4-iminobutanoato de terc-butilo (0,50 g, 1,50 mmol) y DMAP (18 mg, 0,15 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en THF (10 ml) y se añadió Cs<2>CO<3>(0,93 g, 2,8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(5-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de tercbutilo (0,45 g, 0,89 mmol) en forma de una goma de color marrón pálido. LCMS m/z 503,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,25-7,08 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 4,14-3,95 (m, 4H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,07 2,93 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,28-1,19 (m, 6H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Dos protones no resueltos.
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(5-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,45 g, 0,89 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (231 mg, 0,64 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 301,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,75 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,57-2,52 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,31-1,23 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (231 mg, 0,64 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((5-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico (163 mg, 0,54 mmol) en forma de un aceite de color púrpura. LCMS m/z 301,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,68 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,60-2,52 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 96: ácido 2-((5-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el procedimiento descrito para el Ejemplo 95, Paso 1, a partir de ácido 4-butoxibenzoico (383 mg, 1,97 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(5-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,15 g, 0,25 mmol, 80 % de pureza) en forma de una goma transparente de color marrón pálido. LCMS m/z 427.2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,72 (s, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 2H), 6,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(5-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- (dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,15 g, 0,25 mmol, 80 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)metil)acrilato de terc-butilo (82 mg, 0,22 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 303,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,05-7,97 (m, 2H), 7,22-7,11 (m, 2H), 6,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,81 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (82 mg, 0,22 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((5-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico (50 mg, 0,16 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 303.2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,72 (s, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 2H), 6,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,77 1,68 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 97: ácido 2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó usando un procedimiento similar al Ejemplo 84, Paso 1, a partir de ácido 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)acético (389 mg, 1,62 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato (187 mg, 0,33 mmol, 93 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS m/z 551.3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,12-3,99 (m, 4H), 3,43 (ddd, J = 22,8, 10,8, 4.1 Hz, 1H), 3,33-3,23 (m, 1H), 3,16 (ddd, J = 16,1, 9,5, 4,2 Hz, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,26-1,19 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8-61,75, -94,21 (d, J = 6,4 Hz). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) 820,49.
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de terc-butilo (187 mg, 0,33 mmol, 93% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (112 mg, 0,27 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 1,27 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -61,74, -94,46.
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (112 mg, 0,27 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico (61 mg, 0,17 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 347,1 (M-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,78 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,84 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -61,69, -93,67.
Ejemplo 98: ácido 2-((3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 4-(1,1-difluorobutil)-N-hidroxibencimidamida (0,361 g, 1,53 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,567 g, 1,1 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro. Lc Ms m/z 525,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,18-4,05 (m, 4H), 3,69 (ddd, J = 23,4, 10,7, 4,7 Hz, 1H), 3,53-3,42 (m, 1H), 3,37 (ddd, J = 16,8, 8,9, 4,7 Hz, 1H), 2,29-2,14 (m, 2H), 1,41-1,32 (m, 11H), 1,30 1,22 (m, 6H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -93,44.
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5- propanoato de terc-butilo (0,567 g, 1,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/hexano) para proporcionar 2-((3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,368 g, 0,92 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 323,0 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,00-5,96 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,29-2,14 (m, 2H), 1,42-1,30 (m, 11 H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -93,44.
Paso 3
Se preparó según el procedimiento descrito para el Ejemplo 79, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,368 g, 0,92 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano), a continuación, se volvió a purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10%/DCM) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1.2.4- oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,233 g, 0,72 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 323,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,89 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,31-2,13 (m, 2H), 1,43-1,30 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -93,43.
Ejemplo 99: ácido 2-((5-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el procedimiento descrito para el Ejemplo 95, Paso 1, a partir de ácido 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropano-1-carboxílico (405 mg, 1,65 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(5-(1 -(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de terc-butilo (0,31 g, 0,46 mmol, 80 % de pureza) en forma de una goma de color amarillo pálido. LCMS m/z 557,3 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,61 7,52 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 2H), 4,12-3,99 (m, 4H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,19-3,04 (m, 1H), 3,04-2,91 (m, 1H), 1,74-1,57 (m, 4H), 1,33 (s, 9H), 1,28-1,16 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(5-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de terc-butilo (0,31 g, 0,46 mmol, 80 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-20 %/isohexano) para proporcionar 2-((5-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,17 g, 0,36 mmol, 88% de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. lCm S m/z 355,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,64-7,50 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 6,17-6,06 (m, 1H), 5,75-5,67 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,17 g, 0,36 mmol, 88 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((5-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico (0,112 g, 0,30 mmol) en forma de una goma transparente e incolora. LCMS m/z 355,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,67 (s, 1H), 7,64-7,51 (m, 2H), 7,42-7,29 (m, 2H), 6,23-6,15 (m, 1H), 5,77-5,64 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H).
Ejemplo 100: ácido 2-((3-(4-(benciloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 4-(benciloxi)-N-hidroxibencimidamida (5,97 g, 24,6 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(4-(benciloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (8,30 g, 16 mmol) en forma de un aceite de color marrón. LCMS m/z 461,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,95-7,88 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,17-4,06 (m, 4H), 3,65 (ddd, J = 23,4, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,43 (ddd, J = 16,8, 10,8, 9,7 Hz, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,30-1,23 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-(benciloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,300 g, 0,58 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(benciloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,176 g, 0,44 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 337,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,97-7,87 (m, 2H), 7,51-7,31 (m, 5H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00-5,91 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(benciloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,176 g, 0,44 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(benciloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,0956 g, 0,28 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 337,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,84 (s, 1H), 12,85 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 6,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,03-5,95 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).
Ejemplo 101: ácido 2-((4-(4-butilfenil)oxazol-2-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Ejemplo 39, Paso 1, usando 2-bromo-1-(4-butilfenil)etan-1-ona (906 mg, 3,55 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, MTBE al 0-20 %/éter de petróleo) para dar 3-(4-(4-butilfenil)oxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (230 mg, 0,49 mmol, 15 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 466,3 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 3-(4-(4-butilfenil)oxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (230 mg, 0,49 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (MTBE al 10 %/éter de petróleo) para dar 2-((4-(4-butilfenil)oxazol-2-il)metil)acrilato de tercbutilo (160 mg, 0,47 mmol, 95 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 254,3 (M+H)+ (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((4-(4-butilfenil)oxazol-2-il)metil)acrilato de tercbutilo (160 mg, 0,47 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD,10 |jm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[TFA al 0,1 %/agua] gradiente: MeCN al 50-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 30 °C para eliminar el MeCN y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((4-(4-butilfenil)oxazol-2-il)metil)acrílico (88 mg, 0,31 mmol, 65% ) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 286,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,70 (br, 1H), 8,44 (s,1H), 7,63 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,81 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,58 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 1,61-1,49 (m, 2H), 1,36-1,24 (m, 2H), 0,89 (t,J= 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 102: ácido 2-((5-octilisoxazol-3-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(5-octilisoxazol-3-il)propanoato de terc-butilo (500 mg, 1,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBE al 0-30 %/éter de petróleo) para dar 2-((5-octilisoxazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (300 mg, 0,93 mmol, 85 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 344,3 (M+Na)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-octilisoxazol-3-il)metil)acrilato de terc-butilo (200 mg, 0,62 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 |jm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MecN/[TFA al 0,05 %/agua] gradiente: MeCN al 45-95%; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 40 °C para eliminar el MeCN y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((5-octilisoxazol-3-il)metil)acrílico (94 mg, 0,35 mmol, 56 %). LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 266,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,65 (br, 1H), 6,16 (s,1H), 6,06 (s, 1H), 5,67 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,68 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 1.64-1,53 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 10H), 0,85 (t,J= 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 103: ácido 2-((4-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)oxazol-2-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Ejemplo 39, Paso 1, usando 2-bromo-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)etan-1-ona (1,0 g, 3,26 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, MTBE al 0 80 %/éter de petróleo) para dar 2-(dietoxifosforil)-3-(4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)oxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (300 mg, 0,58 mmol, 17 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 518,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)oxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (300 mg, 0,58 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBE al 0-20 %/éter de petróleo) para dar 2-((4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)oxazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (180 mg, 0,46 mmol, 79% ) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 394,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)oxazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (180 mg, 0,46 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 jm , 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[TFA al 0,05 %/agua] gradiente: MeCN al 45-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 30 °C para eliminar el MeCN y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)oxazol-2-il)metil)acrílico (127 mg, 0,38 mmol, 82%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 338,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,69 (br, 1H), 7,66 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,53 (s,1H), 7,50 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 6,19 (d,J =1,3 Hz, 1H), 5,73 (d,J =1,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 1,34-1,27 (m, 2H), 1,27-1,19 (m, 2H).
Ejemplo 104: sal de ácido trifluoroacético del ácido 2-((4-octilpiridin-2-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 1, Método D, a partir de 2-(dorometil)-4-octilpiridina (1,3 g, 5,42 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, MTBE al 0 40 %/éter de petróleo) para dar 2-(dietoxifosforil)-3-(4-octilpiridin-2-il)propanoato de terc-butilo (1,20 g, 2,63 mmol, 49 %) en forma de un aceite de color marrón. Lc Ms : (Sistema 2, Método B) m/z 456,3 (M+Hf (e S+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(4-octilpiridin-2-il)propanoato de terc-butilo (0,70 g, 1,54 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, MTBE al 0-20 %/éter de petróleo) para dar 2-((4-octilpiridin-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (200 mg, 0,60 mmol, 39 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 332,4 (M+Hf (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((4-octilpiridin-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (180 mg, 0,54 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 |jm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[TFA al 0,1 %/agua] gradiente: MeCN al 50-95%; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 35 °C para eliminar el MeCN y el residuo se liofilizó para dar la sal de ácido trifluoroacético del ácido 2-((4-octilpiridin-2-il)metil)acrílico (112 mg, 0,29 mmol, 54 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 276,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12.95 (br, 1H), 8,45 (d,J =5,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,63 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 1,62-1,51 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 10H), 0,85 (t,J= 6,7 Hz, 3H). No se observó un protón intercambiable.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Ejemplo 107: ácido 2-((5-metil-4-octiloxazol-2-il)metil)acrílico
Paso 1
Una mezcla de 2-((4-octiloxazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (100 mg, 0,31 mmol) y NBS (109 mg, 0,62 mmol) en CHCI<3>(4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se calentó a reflujo durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (5 ml), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (2 x 5 ml) y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 35 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25g de sílice, MTBE al 0-30 %/éter de petróleo) para dar 2-((5-bromo-4-octiloxazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (100 mg, 0,25 mmol, 80 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 400,2/402,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>: 6,28 (d,J =1,0 Hz, 1H), 5,61 (q,J =1,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,40 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,34-1,19 (m, 10H), 0,87 (t,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Paso 2
Una mezcla de 2-((5-bromo-4-octiloxazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (100 mg, 0,25 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Ch (526 mg, 0,75 mmol) y una solución de CH<3>ZnCl en éter dietílico (2 M, 2 ml, 4,0 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (2 x 5 ml) y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 35 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25g de sílice, MTBE al 0-30 %/éter de petróleo) para dar 2-((5-metil-4-octiloxazol-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (42 mg, 0,13 mmol, 50 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 336,4 (M+H¡T (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento General A, Paso 3, a partir de 2-((5-metil-4-octiloxazol-2-il)metil)acrilato de tercbutilo (42 mg, 0,13 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 |jm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[TFA al 0,1 %/agua] gradiente: MeCN al 45-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 35 °C para eliminar el MeCN y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((5-metil-4-octiloxazol-2-il)metil)acrílico (19 mg, 0,07 mmol, 52 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 280,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>: 6,42 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,38 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,34-1,18 (m, 10H), 0,87 (t,J= 6,7 Hz, 3H). No se observó un protón intercambiable.
Ejemplo 108: ácido 2-(hidroxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
A una solución de W-hidroxinonanimidamida (13,28 g, 77,1 mmol), ácido acrílico (5,56 g, 77,2 mmol) y trietilamina (23,4 g, 231 mmol) en EtOAc (65 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de T<3>P en EtOAc (50 % en peso, 123 g, 193 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se templó con agua (100 ml), se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 65 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (120 g de sílice, MTBE al 5 %/éter de petróleo) para dar 3-octil-5-vinil-1,2,4-oxadiazol (6,90 g, 33,1 mmol, 43 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 209,4 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
A una solución de 3-octil-5-vinil-1,2,4-oxadiazol (6,90 g, 33,1 mmol) y K<2>OsO<4>(0,55 g, 1,65 mmol) en acetona (128 ml) y agua (69 ml) a temperatura ambiente se le añadió NalO<4>(21,26 g, 99,4 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se concentró a presión reducida para eliminar la acetona. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3 x<10 0>ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, MTBe al 45 %/éter de petróleo) para dar 3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-carbaldehído (6,24 g, 29,7 mmol, 89%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 211,3 (M+H)+ (ES+).
Paso 3
Una mezcla de 3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-carbaldehído (6,00 g, 28,5 mmol), acrilato de metilo (3,69 g, 42,9 mmol), DABCO (1,60 g, 14,3 mmol) y tamices moleculares (6,00 g) en DMSO (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se vertió en agua (300 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, MTBE al 45 %/éter de petróleo) para dar 2-(hidroxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de metilo (1,35 g, 4,55 mmol, 16 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 297,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 4
Se añadió una solución de LiOH en agua (2 M, 0,3 ml, 0,6 mmol) a una solución de 2-(hidroxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de metilo (184 mg, 0,62 mmol) en THF (0,9 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se ajustó hasta un pH =<6>usando HCl acuoso diluido (0,5 M) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 pm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[TFA al 0,1 %/agua] gradiente: MeCN al 35-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 40 °C para eliminar el MeCN, y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-(hidroxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (34 mg, 0,12 mmol, 19 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 283,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 12,83 (br, 1H), 6,70 (br, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 2,66 (t,J =7,5 Hz, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 109: ácido 2-((5-butil-4-(4-clorofenil)oxazol-2-il)metil)acrílico
Paso 1
A una solución de 4-clorobenzaldehído (3,70 g, 26,3 mmol) en THF (132 ml) a 0 °C se le añadió una solución de bromuro de pentilmagnesio en THF (1 M, 31,6 ml, 31,6 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 30 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, MTBE al 0-10 %/éter de petróleo) para dar 1-(4-clorofenil)hexan-1-ol (4,2 g, 19,7 mmol, 75 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8: 7,29 (q,J= 8,6 Hz, 4H), 4,64 (dd, J = 7,5, 5,8 Hz, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,33-1,19 (m, 5H), 0,92-0,81 (m, 3H). No se observó un protón intercambiable.
Paso 2
Una mezcla de 1-(4-clorofenil)hexan-1-ol (4,2 g, 19,7 mmol) y MnO<2>(6,87 g, 79,0 mmol) en DCM (100 ml) se agitó a 40 °C durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida a 35 °C para dar 1-(4-clorofenil)hexan-1-ona (3,80 g, 18,0 mmol, 91 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en el siguiente paso. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8: 7,89 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 2,93 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,42-1,29 (m, 4H), 0,91 (t,J= 6,9 Hz, 3H).
Paso 3
A una solución de 1-(4-clorofenil)hexan-1-ona (1,50 g, 7,12 mmol) en MeOH (35 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota Br<2>(1,46 g, 9,26 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta un pH 7 con NaHCOs acuoso saturado, y la mezcla se concentró a presión reducida a 35 °C para eliminar el MeOH. La capa acuosa residual se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 35 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, MTBE al 0-10 %/éter de petróleo) para dar 2-bromo-1-(4-clorofenil)hexan-1-ona (1,40 g, 4,83 mmol, 68 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 289,1/291,1 (M+H)+ (ES+).
Paso 4
Se preparó según el Ejemplo 39, Paso 1, usando 2-bromo-1-(4-clorofenil)hexan-1-ona (1,37 g, 4,73 mmol), excepto que la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h, no a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida a 35 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase reversa para dar ácido 3-(5-butil-4-(4-clorofenil)oxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoico bruto (200 mg, 0,45 mmol, 9 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se utilizó directamente en el siguiente paso. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 444,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 5
A una mezcla de ácido 3-(5-butil-4-(4-clorofenil)oxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoico (200 mg, 0,45 mmol) y K<2>CO<3>(93 mg, 0,68 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a 0 °C se le añadió PMBCl (85 mg, 0,54 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución acuosa saturada de NH<4>CI, a continuación, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 30 °C, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (12 g de sílice, MTBE al 0-40 %/éter de petróleo) para dar 3- (5-butil-4-(4-clorofenil)oxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de 4-metoxibencilo (70 mg,<0 , 12>mmol, 27% ) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 564,0 (M+H)+ (ES+).
Paso<6>
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 3-(5-butil-4-(4-clorofenil)oxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de 4-metoxibencilo (70 mg, 0,12 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (MTBE al 10 %/éter de petróleo) para dar 2-((5-butil-4-(4-clorofenil)oxazol-2-il)metil)acrilato de 4-metoxibencilo (34 mg, 0,077 mmol, 64 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 440,0 (M+H)+ (ES+).
Paso 7
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((5-butil-4-(4-clorofenil)oxazol-2-il)metil)acrilato de 4- metoxibencilo (34 mg, 0,077 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 pm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[TFA al 0,05 %/agua] gradiente: MeCN al 45-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 30 °C para eliminar el MeCN, y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((5-butil-4-(4-clorofenil)oxazol-2-il)metil)acrílico (16 mg, 0,050 mmol, 65 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 320,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 12,71 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d,J=<8 , 6>Hz, 2H), 6,21 (s,1H), 5,77 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,85 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 2H), 0,87 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 110: ácido 2-(metoxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1 Paso 2
Paso 1
A una solución de 2-(hidroxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de metilo (300 mg, 1,01 mmol) en DCM (3,1 ml) se le añadió yoduro de metilo (860 mg, 6,06 mmol) y Ag<2>O (470 mg, 2,03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N<2>durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el residuo se lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna<( 8>g de sílice, EtOAc al 15 %/éter de petróleo) para dar 2-(metoxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de metilo (126 mg, 0,41 mmol, 41 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 311,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
A una solución de 2-(metoxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de metilo (224 mg, 0,72 mmol) en THF (2,4 ml) se le añadió una solución de LiOH en agua (2 M, 0,8 ml, 1,6 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se ajustó hasta un pH<6>utilizando HCl acuoso diluido (0,5 M) y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 pm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[TFA al 0,1 %/agua] gradiente: MeCN al 55-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 40 °C para eliminar el MeCN, y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-(metoxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (33 mg, 0,11 mmol, 15 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 297,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>: 6,70 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,74 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,40-1,18 (m, 10H), 0,87 (t,J= 6,7 Hz, 3H). No se observó un protón intercambiable.
Ejemplo 111: ácido 2-((3-(1-(4-ciclobutoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 1-(4-ciclobutoxifenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (1,30 g, 5,28 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (50 g de sílice, EtOAC al 20-40 %/éter de petróleo) para dar 3-(3-(1-(4-ciclobutoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (2,20 g, 4,23 mmol, 80 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 521,1 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 3-(3-(1 -(4-ciclobutoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (2,20 g, 4,23 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBE al 0-20 %/éter de petróleo) para dar 2-((3-(1-(4-ciclobutoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,20 g, 3,03 mmol, 72 %) en forma de un aceite incoloro.<l>C<m>S: (Sistema 2, Método C) m/z 379,3 (M+H)+ (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-ciclobutoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,40 g, 1,01 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 pm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MecN/[ácido fórmico al 0,2 %/agua] gradiente: MeCN al 70-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 30 °C para eliminar el MeCN, y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((3-(1-(4-ciclobutoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (233 mg, 0,68 mmol, 68 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 341,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,81 (br, 1H), 7,29 7,23 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 2H), 6,26 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 4,72 -4,61 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,47-2,37 (m, 2H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,70-1,56 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 2H), 1,31-1,24 (m, 2H).
Ejemplo 112: ácido 2-((3-(4-ciclopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 2-(4-ciclopentilfenil)-A/-hidroxiacetimidamida (420 mg, 1,92 mmol). El producto bruto se purificó medíante cromatografía ultrarrápida en columna (25g de sílice, EtOAC al 20-4o %/éter de petróleo) para dar 3-(3-(4-ciclopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (400 mg, 0,81 mmol, 42 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 493,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 3-(3-(4-ciclopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (400 mg, 0,81 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBE al 0-20 %/éter de petróleo) para dar 2-((3-(4-ciclopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (180 mg, 0,49 mmol, 60% ) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 369,3 (M+H¡+ (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-ciclopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (180 mg, 0,49 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 pm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[ácido fórmico al 0,2 %/agua] gradiente: MeCN al 55-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 30 °C para eliminar el MeCN, y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((3-(4-ciclopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (105 mg, 0,34 mmol, 69 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 313,1 (M+H)+(ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,80 (br, 1H), 7,22-7,13 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,55-1,41 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante procedimientos análogos a los de los Ejemplos 111 y 112:
Ejemplo 117: ácido 2-((3-(1-(4-yodofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadió HATU (1,23 g, 3,24 mmol) a una mezcla de 1-(4-yodofenil)-N-hidroxicidopropano-1-carboximidamida (0,825 g, 2,70 mmol), ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforilo)-4-oxobutanoico (0,923 g, 2,97 mmol) y trietilamina (1,13 ml, 8,11 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h, a continuación, se le añadió NaHCOs sat. ac. (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se recogió en THF (20 ml) y se añadió Cs<2>COa (1,76 g, 5,39 mmol). La mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 3 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-yodofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,52 g, 2,5 mmol) en forma de un sólido de color blanco. lCm S m/z 599,2 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,78-7,61 (m, 2H), 7,24-7,07 (m, 2H), 4,16-3,96 (m, 4H), 3,61-3,40 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 1H), 1,53-1,36 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,30-1,17 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-yodofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,52 g, 2,5 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-20 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(1-(4-yodofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,99 g, 2,0 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 397,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,77-7,62 (m, 2H), 7,23-7,13 (m, 2H), 6,24-6,16 (m, 1H), 5,93-5,82 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,46-1,40 (m, 2H), 1,39-1,34 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(1-(4-yodofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,99 g, 2,0 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-30 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-yodofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,574 g, 1,4 mmol) en forma de un sólido de color marrón pálido. LCMS m/z 3971 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, 1H), 7,79-7,56 (m, 2H), 7,28-7,12 (m, 2H), 6,31-6,17 (m, 1H), 5,97 5,79 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,39-1,31 (m, 2H).
Ejemplo 118: ácido 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de 4-bromo-N-hidroxibencimidamida (1,90 g, 8,0 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-75 % [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 3-(3-(4-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,37 g, 2,5 mmol, 90% de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 433,2/435,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,95-7,86 (m, 2H), 7,84-7,75 (m, 2H), 4,18-4,02 (m, 4H), 3,76-3,58 (m, 1H), 3,53-3,34 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (q, J = 6,8 Hz, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,37 g, 2,5 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-20 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,84 g, 2,1 mmol, 90% de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 309,2/311,2 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,96-7,88 (m, 2H), 7,83-7,72 (m, 2H), 6,33 6,23 (m, 1H), 6,00-5,93 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,84 g, 2,1 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-40 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,522 g, 1,6 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 307,4/309.4 (M-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,88 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,81-7,73 (m, 2H), 6,35-6,29 (m, 1H), 6,03-5,98 (m, 1H), 4,04 (s, 2H).
Ejemplo 119: ácido 2-((3-(4-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de 4-yodo-N-hidroxibencimidamida (1,3 g, 4,5 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-75 % [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 3-(3-(4-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,17 g, 2,1 mmol, 94 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 480,8 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,00-7,90 (m, 2H), 7,80 7,67 (m, 2H), 4,21-4,02 (m, 4H), 3,77-3,58 (m, 1H), 3,53-3,34 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31-1,19 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,17 g, 2,1 mmol, 94 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-10 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,68 g, 1,5 mmol, 90% de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 357,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,00-7,89 (m, 2H), 7,83-7,70 (m, 2H), 6,32-6,22 (m, 1H), 6,02-5,89 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,32 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,68 g, 1,5 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,411 g, 1,1 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 354,8 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 7,99-7,88 (m, 2H), 7,81-7,69 (m, 2H), 6,38-6,25 (m, 1H), 6,06-5,93 (m, 1H), 4,03 (s, 2H).
Ejemplo 120: ácido 2-((3-(difluoro(4-yodofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método A, a partir de 2,2-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodofenil)acetimidamida (4,9 g, 13 mmol, 80 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-75 % [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(difluoro(4-yodofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,92 g, 2,6 mmol, 79 % de pureza) en forma de un aceite transparente de color amarillo pálido. LCMS m/z 531,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,99-7,89 (m, 2H), 7,45-7,33 (m, 2H), 4,14-3,99 (m, 4H), 3,71-3,54 (m, 1H), 3,52-3,33 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,26-1,19 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(difluoro(4-yodofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,92 g, 2,6 mmol, 79 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-10 %/isohexano), seguida de cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (5-75 % [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 2-((3-(difluoro(4-yodofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,50 g, 1 mmol) en forma de una goma incolora. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,02-7,84 (m, 2H), 7,47-7,32 (m, 2H), 6,30-6,21 (m, 1H), 6,00-5,90 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,23 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(difluoro(4-yodofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,50 g, 1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(difluoro(4-yodofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,326 g, 0,79 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 405,1 (M-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,90 (s, 1H), 8,01-7,88 (m, 2H), 7,45-7,33 (m, 2H), 6,37-6,24 (m, 1H), 6,04-5,87 (m, 1H), 4,04 (s, 2H).
Ejemplo 121: ácido 2-((3-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de N-hidroxi-4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)bencimidamida (1,05 g, 4,0 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,35 g, 2,5 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z 537,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,16-8,11 (m, 2H), 4,17-4,06 (m, 4H), 3,70 (ddd, J = 23,4, 10,7, 4,7 Hz, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,39 (ddd, J = 16,9, 8,9, 4,7 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,29-1,22 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il)propanoato de terc-butilo (1,35 g, 2,5 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato (0,858 g, 2,1 mmol) en forma de un aceite transparente e incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,14-8,09 (m, 2H), 6,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,02-5,97 (m, 1H), 4,08 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,858 g, 2,1 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,560 g, 1,6 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 355,0 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,89 (s, 1H), 8,25-8,17 (m, 2H), 8,14-8,07 (m, 2H), 6,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,07 5,99 (m, 1H), 4,07 (s, 2H).
Ejemplo 122: ácido 2-((3-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (77% en peso, 144 mg, 640 pmol) a una mezcla de ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,100 g, 260 pmol) en DCM (3 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se enfrió a 0°C, se le añadió más ácido meta-cloroperbenzoico (77 % en peso, 100 mg, 450 pmol), y la mezcla se agitó durante 1 h más, a continuación, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano), seguida de cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (5-75 % [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)sulfonil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (8 mg, 0,02 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 401,1 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,85 (s, 1H), 8,18-8,00 (m, 2H), 7,91-7,74 (m, 2H), 6,36-6,15 (m, 1H), 6,00-5,84 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,68-1,44 (m, 4H).
Ejemplo 123: ácido 2-((4,5-dibutiloxazol-2-il)metil)acrílico
A una mezcla de (E)-dec-5-eno (1,4 g, 10 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió m-CPBA (3,5 g, 20 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se templó con NaS<2>O<3>acuoso diluido (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 30 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, MTBE al 0-10 %/éter de petróleo) para dar (trans)-2,3-dibutiloxirano (1,3 g, 8,3 mmol, 83 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8: 2,65 (t,J= 4.9 Hz, 2H), 1,60 1,20 (m, 12H), 0,99-0,80 (m, 6H).
Paso 2
Una solución de (frans/)-2,3-dibutiloxirano (1,3 g, 8,3 mmol) y HBr acuoso (40 % en peso, 5 ml) en THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida a 35 °C para dar (trans)-6-bromodecan-5-ol bruto (1,6 g, 6,7 mmol, 81 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en el siguiente paso. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8: 4,22-4,12 (m, 1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 1,94 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,66-1,45 (m, 4H) 1,45-1,18 (m, 6H), 0,92 (t,J= 7,0 Hz 6H).
Paso 3
A una solución de ^fransj-6-bromodecan-5-ol (1,6 g, 6,7 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió reactivo de Dess-Martin (4,3 g, 10,2 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se templó con Na<2>CO<3>acuoso diluido (50 ml) y se extrajo con MTBE (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 30 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBE al 0 10 %/éter de petróleo) para dar 6-bromodecan-5-ona (1,4 g, 6,0 mmol, 87%) en forma de un aceite de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8: 4,23 (dd,J= 8,1, 6,5 Hz, 1H), 2,77-2,56 (m, 2H), 2,07-1,84 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H), 1,50-1,21 (m, 6H), 0,99-0,81 (m, 6H).
Paso 4
Se preparó según el Ejemplo 109, Paso 4, usando 6-bromodecan-5-ona (0,70 g, 3,0 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para dar ácido 3-(4,5-dibutiloxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoico bruto (200 mg, 0,51 mmol, 17 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se utilizó directamente en el siguiente paso. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 390,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 5
Se preparó según el Ejemplo 109, Paso 5, usando ácido 3-(4,5-dibutiloxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoico (200 mg, 0,51 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (12 g de sílice, MTBE al 0 40 %/éter de petróleo) para dar 3-(4,5-dibutiloxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de 4-metoxibencilo (230 mg, 0,45 mmol, 88 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 510,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 6
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 3-(4,5-dibutiloxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato (230 mg, 0,45 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (MTBE al 10 %/éter de petróleo) para dar 2-((4,5-dibutiloxazol-2-il)metil)acrilato de 4-metoxibencilo (90 mg, 0,23 mmol, 52 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 386,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 7
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((4,5-dibutiloxazol-2-il)metil)acrilato de 4-metoxibencilo (90 mg, 0,23 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 pm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[TFA al 0,1 %/agua] gradiente: MeCN al 45-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 30 °C para eliminar el MeCN, y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((4,5-dibutiloxazol-2-il)metil)acrílico (28 mg, 0,11 mmol, 45 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 266,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,64 (br, 1H), 6,17 (s,1H), 5,66 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,57 2,51 (m, 2H), 2,31 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 1,53-1,40 (m, 4H), 1,32-1,18 (m, 4H). 0,86 (t,J= 7,4 Hz, 6H).
Ejemplo 124: ácido 2,2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método C, a partir de 2,2-difluoro-N-hidroxi-2-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)acetimidamida (2,00 g, 5,32 mmol, 83 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,964 g, 1,6 mmol) en forma de un aceite de color marrón. LCMS m/z 531,1 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,16-8,10 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,06 (dddd, J = 12,0, 9,5, 7,7, 6,0 Hz, 4H), 3,62 (ddd, J = 23,5, 10,6, 4,7 Hz, 1H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 1,24-1,19 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) 8-95,88 (d, J = 16,8 Hz). 31P NMR (162 MHz, DMSO) 819,88.
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4 -oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (0,964 g, 1,6 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato (488 mg, 1,0 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,16-8,10 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,19 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) 8 -96,51.
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (488 mg, 1,0 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (367 mg, 0,88 mmol) en forma de una goma espesa e incolora. LCMS m/z 404,3 (M-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,90 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) 8 -94,93.
Ejemplo 125: ácido 2,2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método C, a partir de 2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxiacetimidamida (2,14 g, 8,91 mmol, 85 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,748 g, 3,2 mmol, 88 % de pureza) en forma de un aceite de color marrón. LCMS m/z 423,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,72-7,64 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 4,13-4,03 (m, 4H), 3,63 (ddd, J = 23,4, 10,6, 4,8 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,25 1,20 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) 8-93,08 (dd, J = 13,2, 3,0 Hz), -108,82. 31P NMR (162 MHz, DMSO) 819,95.
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de terc-butilo (1,748 g, 3,2 mmol, 88 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (812 mg, 2,7 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,72-7,65 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) 8 -93,59 (d, J = 3.0 Hz), -108,85.
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (812 mg, 2,7 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (508 mg, 1,7 mmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z 297,5 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,90 (s, 1H), 7,88-7,59 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) 8 -92,57 (d, J = 3,2 Hz), -108,75.
Ejemplo 126: ácido 2-((3-(4-butilfenoxi)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
A una solución de 4-butilfenol (3,00 g, 20,0 mmol) y Et<3>N (2,23 g, 22,0 mmol) en éter dietílico seco (28 ml) a -10 °C se le añadió una solución de bromuro de cianógeno (2,34 g, 22,1 mmol) en éter dietílico seco (6 ml), gota a gota. A continuación, la mezcla se agitó vigorosamente a -10 °C durante 1,5 h. La mezcla se filtró, y el residuo de filtración se lavó con más éter dietílico seco. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida a 35 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para dar 1 -butil-4-cianatobenceno (3,10 g, 17,7 mmol, 89 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 176,4 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
A una solución de 1-butil-4-cianatobenceno (3,00 g, 17,1 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (2,39 g, 34,4 mmol). La suspensión se enfrió hasta 0 °C y se añadió lentamente, gota a gota, DIPEA (4,44 g, 34,4 mmol). A continuación, se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con HCl acuoso (2 M, 30 ml) y se lavó con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH acuoso (2 M) hasta un pH = 8 y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 40 °C para dar hidroxicarbamimidato de 4-butilfenilo (1,10 g, 5,28 mmol, 31 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 209,4 (M+H)+ (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de hidroxicarbamimidato de 4-butilfenilo (1,10 g, 5,28 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc al 50 %/éter de petróleo) para dar 3-(3-(4-butilfenoxi)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,13 g, 2,34 mmol, 44 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 483,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 4
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 3-(3-(4-butilfenoxi)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (400 mg, 0,83 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, EtOAc al 45 %/éter de petróleo) para dar 2-((3-(4-butilfenoxi)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (230 mg, 0,64 mmol, 77 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 359,3 (M+H)+, 381,2 (M+Na)+ (ES+).
Paso 5
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-butilfenoxi)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (230 mg, 0,64 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18<o>B<d>, 10 pm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[ácido fórmico al 0,2 %/agua] gradiente: MeCN al 55-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 30 °C para eliminar el MeCN, y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((3-(4-butilfenoxi)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (130 mg, 0,43 mmol, 67 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 303,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 12,90 (br, 1H), 7,30-7,16 (m, 4H), 6,29 (s, 1H), 5,96 (d,J1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,59 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,37-1,24 (m, 2H), 0,90 (t,J= 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 127: ácido 2-((4-(4-butilbencil)oxazol-2-il)metil)acrílico
Paso 2
Paso 1
Una mezcla de ácido 2-(4-butilfenil)acético (4,70 g, 24,5 mmol) y cloruro de oxalilo (1,55 g, 122,3 mmol) en DCM (80 ml) se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 35 °C para dar cloruro de 2-(4-butilfenil)acetilo bruto (5,14 g, 24,4 mmol, 100 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El producto bruto se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 207,4 (formación de éster metílico en el sitio H)+ (ES+).
Paso 2
A una solución de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (2,38 g, 24,4 mmol) y trietilamina (17,2 g, 171 mmol) en DCM (80 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de 2-(4-butilfenil)acetilo y la mezcla de color amarillo pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se templó con agua (40 ml), las fases se separaron y la capa orgánica se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (80 g de sílice, MTBE al 20 %/éter de petróleo) para dar 2-(4-butilfenil)-A/-metoxi-W-metilacetamida (3,90 g, 16,6 mmol,<6 8>%) en forma de un aceite incoloro. L<c>M<s>: (Sistema 2, Método C) m/z 236,4 (M+H)+ (ES+).
Paso 3
A una solución de 2-(4-butilfenil)-N-metoxi-W-metilacetamida (3,90 g, 16,6 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C se le añadió una solución de MeMgBr en éter dietílico (2 M, 20,7 ml, 41,4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (20 ml), las fases se separaron y la capa orgánica se extrajo con MTBe (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (2 x 20 ml) y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, MTBE al<0 - 20>%/éter de petróleo) para dar 1-(4-butilfenil)propan-2-ona (2,20 g, 11,6 mmol, 69% ) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 191,4 (M+H)+ (ES+).
Paso 4
Una solución de 1-(4-butilfenil)propan-2-ona (2,20 g, 11,6 mmol) y bromo (5,11 g, 11,6 mmol) en MeOH (38 ml) se agitó a 25 °C durante<6>h. La mezcla de reacción se templó con K<2>CO<3>acuoso diluido (3 M, 20 ml) y, a continuación, se concentró a presión reducida a 30 °C para eliminar los volátiles. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con K<2>CO<3>acuoso diluido (3 M, 2 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 40 °C. El residuo de color naranja pálido se disolvió en una mezcla de THF (20 ml) y ácido sulfúrico acuoso diluido (1 M, 30 ml) y se agitó a 70 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida a 40 °C y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con K<2>CO<3>acuoso diluido (3 M, 2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (80 g de sílice, MTBE al 0-4 %/éter de petróleo) para dar 1-bromo-3-(4-butilfenil)propan-2-ona (700 mg, 2,60 mmol, 22 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8: 7,19-7,11 (m, 4<h>), 3,91 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,64-2,54 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), 0,92 (t,J= 7,3 Hz, 3H).
Paso 5
Se preparó según el Ejemplo 109, Paso 4, usando 1-bromo-3-(4-butilfenil)propan-2-ona (700 mg, 2,60 mmol). La mezcla se filtró, y el filtrado se diluyó con HCl diluido (0,5 M, 20 ml). Se separaron las fases, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el filtrado se concentró a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (120 g de sílice, C18; caudal: 40 ml/min; MeCN al 30-50 %/[ácido fórmico 10mM/agua]; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida a 40 °C para eliminar el MeCN, y el residuo se liofilizó para dar ácido 3-(4-(4-butilbencil)oxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoico (270 mg, 0,64 mmol, 24 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 424,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 6
Se preparó según el Ejemplo 109, Paso 5, usando ácido 3-(4-(4-butilbencil)oxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoico (270 mg, 0,64 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (MTBE al 50 90 %/éter de petróleo) para dar 3-(4-(4-butilbencil)oxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de 4-metoxibencilo (175 mg, 0,32 mmol, 50 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 544,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 7
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 3-(4-(4-butilbencil)oxazol-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de 4-metoxibencilo (175 mg, 0,32 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (25 g de sílice, MTBE al 0-20 %/éter de petróleo) para dar 2-((4-(4-butilbencil)oxazol-2-il)metil)acrilato de 4-metoxibencilo (125 mg, 0,30 mmol, 92 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 420,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 8
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((4-(4-butilbencil)oxazol-2-il)metil)acrilato de 4-metoxibencilo (125 mg, 0,30 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 pm 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[ácido fórmico al 0,2 %/agua] gradiente: MeCN al 57-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 35 °C para eliminar el MeCN, y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((4-(4-butilbencil)oxazol-2-il)metil)acrílico (50 mg, 0,17 mmol, 56 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 300,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,67 (br, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,15-7,06 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 5,72 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,35-1,22 (m, 2H), 0,88 (t,J= 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 128: ácido 2-((3-(4-ciclobutilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 2-(4-ciclobutilfenil)-A/-hidroxiacetimidamida (Intermedio 153, 500 mg, 2,45 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, EtOAc al 20-40 %/éter de petróleo) para dar 3-(3-(4-ciclobutilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (760 mg, 1,59 mmol, 65 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 479,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 3-(3-(4-ciclobutilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (760 mg, 1,59 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, MTBE al 0-30 %/éter de petróleo) para dar 2-((3-(4-ciclobutilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (480 mg, 1,35 mmol, 85 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 355,3 (M+H)+, 377,2 (M+Na)+ (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-ciclobutilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (480 mg, 1,35 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 pm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[ácido fórmico al 0,2 %/agua] gradiente: MeCN al 50-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 40 °C para eliminar el MeCN, y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((3-(4-ciclobutilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (307 mg, 1,03 mmol, 76%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 299,1 (M+H)+, 321,1 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,80 (br, 1H), 7,22-7,13 (m, 4H), 6,26 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,54-3,41 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 2H), 2,13-1,87 (m, 3H), 1,85-1,72 (m, 1H).
Ejemplo 129: ácido 2-((3-(4-butoxi-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 4-butoxi-3-fluoro-A/-hidroxibencimidamida (Intermedio 155, 400 mg, 1,77 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (40 g de sílice, EtOAc al 20-40 %/éter de petróleo) para dar 3-(3-(4-butoxi-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (400 mg, 0,80 mmol, 45 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 501,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método C, a partir de 3-(3-(4-butoxi-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (400 mg, 0,80 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (40 g de sílice, MTBE al 0-20 %/éter de petróleo) para dar 2-((3-(4-butoxi-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (290 mg, 0,77 mmol, 96 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: (Sistema 2, Método C) m/z 377,2 (M+H)+ (ES+).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-butoxi-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (290 mg, 0,77 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 pm, 19 x 250 mm; Caudal: 20 ml/min; sistema de disolvente: MeCN/[ácido fórmico al 0,2 %/agua] gradiente: MeCN al 53-95 %; longitud de onda de recolección: 214 nm). Las fracciones se concentraron a presión reducida a 30 °C para eliminar el MeCN, y el residuo se liofilizó para dar ácido 2-((3-(4-butoxi-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (180 mg, 0,56 mmol, 73 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 321,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,86 (br, 1H), 7,80-7,67 (m, 2H), 7,34 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,00 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 2H), 0,94 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 130: ácido 2-((3-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 129, a partir de 3-cloro-N-hidroxi-4-propoxibencimidamida (Intermedio 157, 409 mg, 1,79 mmol). Rendimiento: 168 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 323,0/325,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12,86 (br, 1H), 7,96-7,87 (m, 2H), 7,32 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,00 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 4,11 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,01 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 131: ácido 2-((3-(1-(4-cidobutilfenil)cidopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 1-(4-ciclobutilfenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (Intermedio 159, 380 mg, 1,65 mmol). Rendimiento: 82 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 325,1 (M+H)+, 347,0 (M+Na)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12,80 (br, 1H), 7,29 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,18 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,56-3,43 (m, 1H), 2,35-2,21 (m, 2H), 2,14-1,89 (m, 3H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 2H).
Ejemplo 132: ácido 2-((3-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 129, a partir de N-hidroxi-4-(pirrolidin-1-il)bencimidamida (Intermedio 160, 328 mg, 1,44 mmol). Rendimiento: 116 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 300,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12,86 (br, 1H), 7,76 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 6,63 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,32-3,25 m, 4H), 2,02-1,92 (m, 4H).
Ejemplo 133: ácido 2-((3-(1-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 1-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (Intermedio 162, 470 mg, 1,79 mmol). Rendimiento: 200 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 356,8/358,8 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12,83 (br, 1H), 7,65 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,91 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,52-1,42 (m, 4H).
Ejemplo 134: ácido 2-((3-(3,5-dicloro-4-fluorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 2-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-W-hidroxiacetimidamida (Intermedio 163, 465mg, 1,96 mmol). Rendimiento: 194 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 330,9/332,8 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,83 (br, 1H), 7,56 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,93 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
Ejemplo 135: ácido 2-((3-(1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (Intermedio 165, 320 mg, 1,30 mmol). Rendimiento: 114 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 340,9/342,9 (M+H¡+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,80 (br, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,92 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,49 (s, 4H).
Ejemplo 136: ácido 2-((3-(1-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 1-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (Intermedio 167, 550 mg, 2,0 mmol). Rendimiento: 82 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 372,9/374,8 (M+H¡T (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,83 (br, 1H), 7,83 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,52 (s, 4H).
Ejemplo 137: ácido 2-((3-(3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 2-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N-hidroxiacetimidamida (Intermedio 168, 450mg, 1,78 mmol). Rendimiento: 178 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 346,9/348,9 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,81 (br, 1H), 7,83 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
Ejemplo 138: ácido 2-((3-(1-(4-bromo-3-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 1-(4-bromo-3-clorofenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (Intermedio 170, 500 mg, 1,93 mmol). Rendimiento: 204 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 382,8/384,9 (M+H¡T (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,84 (br, 1H), 7,73 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,30 (dd,J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,51-1,38 (m, 4H).
Ejemplo 139: ácido 2-((3-(4-bromo-3-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 2-(4-bromo-3-clorofenil)-N-hidroxiacetimidamida (Intermedio 171, 350 mg, 1,34 mmol). Rendimiento: 78 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 357,0/358,9 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,83 (br, 1H), 7,72 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,20 (dd,J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).
Ejemplo 140: ácido 2-((3-(1-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 1-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (Intermedio 173, 370 mg, 1,54 mmol). Rendimiento: 90 mg. Aceite incoloro. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 335,0/336,9 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,80 (br, 1H), 7,42 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,32 (dd,J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,47-1,29 (m, 4H).
Ejemplo 141: ácido 2-((3-(1-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 1-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (Intermedio 175, 550 mg, 2,45 mmol). Rendimiento: 271 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 319,0/321,0 (M+H¡T (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,84 (br, 1H), 7,40 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,25 (dd,J= 7,9, 1,9 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,49-1,30 (m, 4H).
Ejemplo 142: ácido 2-((3-(4-ciclobutoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se preparó según el Procedimiento general B, Método B, a partir de 4-ciclobutoxi-N-hidroxibencimidamida (0,81 g, 3,5 mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-(4-ciclobutoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de tercbutilo (1,04 g, 1,9 mmol, 90 % de pureza) en forma de una goma transparente e incolora. LCMS m/z 425,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,92-7,81 (m, 2H), 7,07-6,93 (m, 2H), 4,84-4,67 (m, 1H), 4,17-4,02 (m, 4H), 3,74-3,54 (m, 1H), 3,51-3,36 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 2H), 2,16-1,96 (m, 2H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,73 1,57 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,30-1,19 (m, 6H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-(4-ciclobutoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,04 g, 1,9mmol, 90% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-(4-ciclobutoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,59 g, 1,5 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite transparente e incoloro. LCMS m/z 301,3 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,92-7,82 (m, 2H), 7,04-6,93 (m, 2H), 6,32-6,22 (m, 1H), 6,03-5,90 (m, 1H), 4,85-4,67 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,73-1,59 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-(4-ciclobutoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,59 g, 1,5 mmol, 90 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(4-ciclobutoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,441 g, 1,4 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Lc MS m/z 301,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,85 (s, 1H), 7,96-7,77 (m, 2H), 7,06-6,92 (m, 2H), 6,36-6,25 (m, 1H), 6,04-5,90 (m, 1H), 4,88-4,65 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,13-1,98 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 1H).
Ejemplo 143: ácido 2-((3-(4-ciclopentiloxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 142, a partir de 4-ciclopentiloxi-N-hidroxibencimidamida (0,79 g, 2,5 mmol, 70 % de pureza). Rendimiento: 318 mg. Sólido de color marrón pálido. LCMS: m/z 315,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,85 (s, 1H), 7,95-7,79 (m, 2H), 7,12-6,97 (m, 2H), 6,38-6,24 (m, 1H), 6,03 5,92 (m, 1H), 4,99-4,81 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,05-1,82 (m, 2H), 1,81-1,47 (m, 6H).
Ejemplo 144: ácido (R)-2-((3-(4-(sec-butoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 142, a partir de (R-4-(sec-butoxi)-N-hidroxibencimidamida (0,63 g, 2,1 mmol, 70% de pureza). Rendimiento: 320 mg. Goma incolora. LCMS: m/z 303,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,85 (s, 1H), 7,94-7,83 (m, 2H), 7,12-6,99 (m, 2H), 6,36-6,25 (m, 1H), 6,02-5,94 (m, 1H), 4,55-4,38 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,77-1,52 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 145: ácido (S)-2-((3-(4-(sec-butoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 142, a partir de (S-4-(sec-butoxi)-N-hidroxibencimidamida (0,79 g, 2,7 mmol, 70% de pureza). Rendimiento: 402 mg. Goma incolora. LCMS: m/z303,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,85 (s, 1H), 7,94-7,83 (m, 2H), 7,12-6,99 (m, 2H), 6,36-6,25 (m, 1H), 6,02-5,94 (m, 1H), 4,55-4,38 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,77-1,52 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 146: ácido 2-((3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 142, a partir de N-hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)bencimidamida (0,83 g, 2,7 mmol, 85% de pureza). Rendimiento: 364 mg. Sólido de color blanco. LCMS: m/z 357,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,86 (s, 1H), 7,96-7,81 (m, 2H), 7,15-7,02 (m, 2H), 6,38-6,27 (m, 1H), 6,06-5,91 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,48-2,36 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 147: ácido 2-((3-(4-(1-propilcidopropil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 142, a partir de N-hidroxi-2-(4-(1-propilcidopropil)fenil)acetimidamida (0,424 g, 1,82 mmol). El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters X-Select Prep-C18, 5 |jm, 19 x 50 mm, MeCN al 5-95% en agua, ácido fórmico al 0,1 %), a continuación, se purificó adicionalmente mediante SFC quiral preparativa en una Waters Prep 15 con detección UV por DAD a 210-400 nm, 40 °C, 120 bar. La columna fue IG de 10 x 250 mm, 5 jm , caudal de 15 ml/min, MeOH al 30 % (amoníaco al 0,1 %), CO2 al 70%. Rendimiento: 159 mg. Aceite incoloro. LCMS: m/z 327,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,23-7,13 (m, 4H), 6,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,26-1,13 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,73-0,68 (m, 2H), 0,67-0,61 (m, 2H) [protón intercambiable no observado].
Ejemplo 148: ácido 2-((3-(4,6-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 142, a partir de 4,6-dicloro-N-mdroxi-2,3-dimdro-1H-indeno-1-carboximidamida (0,185 g, 0,68 mmol, 90 % de pureza). Rendimiento: 61 mg. Sólido de color blanco. LCMS: m/z 337,1/339,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,83 (s, 1H), 7,55-7,40 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,29-6,25 (m, 1H), 5,94-5,90 (m, 1H), 4,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,11-2,90 (m, 2H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,37 2,22 (m, 1H).
Ejemplo 149: ácido 2-((3-(4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 142, a partir de N-hidroxi-4-propoxibencimidamida (1,05 g, 4,8 mmol, 89 % de pureza). Rendimiento: 641 mg. Sólido de color blanco. LCMS: m/z 289,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,85 (s, 1H), 7,98 -7,81 (m, 2H), 7,15-6,98 (m, 2H), 6,37-6,26 (m, 1H), 6,05-5,92 (m, 1H), 4,07-3,94 (m, 4H), 1,82-1,67 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 150: ácido 2-((3-((3-cloro-4-metoxifenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadió HATU (2,85 g, 7,50 mmol) a una mezcla de 2-(3-doro-4-metoxifenil)-2,2-difluoro-N-hidroxiacetimidamida (1,74 g, 6,25 mmol, 90% de pureza), ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforN)-4-oxobutanoico (2,13 g, 6,87 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 18,7 mmol) en DCM (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación, se diluyó con HCl 1 M (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El residuo se recogió en THF (40ml) y se añadió carbonato de cesio (4,7 g, 14 mmol). La reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se templó con HCl 1 M (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-75% [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 3-(3-((3-cloro- 4-metoxifenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,63 g, 2,1 mmol, 69% de pureza) en forma de una goma de color marrón. LCMS m/z 547,3 (M+Na)+ (ES+). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,14-3,99 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,71 3,55 (m, 1H), 3,52-3,33 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,27-1,18 (m,<6>H).
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-((3-cloro-4-metoxifenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil(propanoato de terc-butilo (1,63 g, 2,1 mmol, 69 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-25 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-((3-cloro-4-metoxifenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,83 g, 1,8 mmol, 87% de pureza) en forma de una goma transparente e incolora. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,30-6,17 (m, 1H), 6,00-5,91 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-((3-cloro-4-metoxifenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,83 g, 1,8 mmol, 87 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-((3-cloro-4-metoxifenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (0,53 g, 1,5 mmol) en forma de una goma de color amarillo pálido. LCMS m/z 343,3 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,87 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,33-6,28 (m, 1H), 6,02-5,95 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
Ejemplo 151: ácido 2-((3-((3-cloro-4-metilfenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 148, a partir de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-2,2-difluoro-N-hidroxiacetimidamida (3,31 g, 12,0 mmol, 85 % de pureza). Rendimiento: 350 mg. Goma incolora. LCMS: m/z 327,1 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,89 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,36-6,25 (m, 1H), 6,06-5,95 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 152: ácido 2-((3-((4-clorofenil)fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 125, a partir de 2-(4-clorofenil)-2-fluoro-N-hidroxiacetimidamida (0,473 g, 1,98 mmol, 85 % de pureza). Rendimiento: 122 mg. Aceite incoloro. LCMS: m/z 297,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,85 (s, 1H), 7,54 (s, 4H), 6,94 (d, J = 44,6 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,98-5,91 (m, 1H), 3,98 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO)<8>-174,62.
Ejemplo 153: ácido 2-((3-((3,5-dicloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Paso 1
Se añadió HATU (2,30 g, 6,04 mmol) a una mezcla de 2-(3,5-didoro-4-fluorofenil)-2,2-difluoro-N-hidroxiacetimidamida (1,50 g, 5,49 mmol), ácido 4-(terc-butoxi)-3-(dietoxifosforN)-4-oxobutanoico (1,70 g, 5,49 mmol) y DIPEA (2,1 ml, 12 mmol) en DCM (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h, a continuación, se diluyó con agua (50 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO sat. ac. (50 ml), HCl 1 M (50 ml) y salmuera (50 ml), a continuación, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El residuo se recogió en THF (25 ml) y se añadió carbonato de cesio (2,15 g, 6,59 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 1 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró. El residuo resultante se repartió entre EtOAc (50ml) y agua (50 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. ac. (50 ml), HCl 1 M (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(3-((3,5-dicloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (2,055 g, 3,6 mmol) en forma de un aceite de color naranja. LCMS m/z 491,0/493,0 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,91 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,12-4,04 (m, 4H), 3,64 (ddd, J = 23,4, 10,7, 4,6 Hz, 1H), 3,53-3,44 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 17,1, 9,1, 4,6 Hz, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,28-1,21 (m,<6>H). 19F NMR (376 MHz, DMSO)<8>-93,49 (d, J = 2,7 Hz), -112,02. 31P NMR (162 MHz, DMSO)<8>19,94.
Paso 2
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(3-((3,5-dicloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (2,055 g, 3,6 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((3-((3,5-dicloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,052 g, 2,4 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,93 (dd, J = 6,1, 0,8 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 1,26 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO)<8>-93,91 (d, J = 2,8 Hz), -112,03.
Paso 3
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((3-((3,5-dicloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrilato de terc-butilo (1,052 g, 2,4 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-((3,5-dicloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (690 mg, 1,9 mmol) en forma de una goma espesa e incolora. LCMS m/z 365,1/367,1 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,91 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H).
Ejemplo 154: ácido 2-((3-((4-bromo-3-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 151, a partir de 2-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2,2-difluoro-N-hidroxiacetimidamida (1,50 g, 5,01 mmol). Rendimiento: 563 mg. Goma incolora. LCMS: m/z 391,0/393,0 (M-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,90 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) 8-93.94.
Ejemplo 155: ácido 2-((3-(difluoro(4-((trifluorometil)tio)fenM)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acríMco
Se preparo mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 151, a partir de 2,2-difluoro-N-rndroxi-2-(4-((trifluorometil)tio)fenil)acetimidamida (1,68 g, 5,87 mmol). Rendimiento: 1,353 gramos. Goma incolora. LCMS: m/z 379,2 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,90 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83-7,76 (m, 2H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,02-5,97 (m, 1H), 4,05 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO)<8>-41,41, -94,32.
Ejemplo 156: ácido 2-(1 -(3-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)acrílico
Paso 1
Se añadió hidróxido de sodio (acuoso 4 M, 40 ml, 160 mmol) a una solución de 1-acetilciclopropano-1-carboxilato de etilo (5,00 g, 32 mmol) en EtOH (10 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró parcialmente y se extrajo con MTBE (3 x 25 ml). A continuación, se acidificó la capa acuosa con HCl concentrado hasta un pH ~2 y se extrajo con DCM (3 x 25ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron para proporcionar ácido 1-acetilciclopropano-1-carboxílico (3,62 g, 28 mmol, 87 %, 99 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,86 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,36-1,28 (m, 4H).
Paso 2
Se añadió gota a gota T3P (50% en peso en EtOAc, 11,8 ml, 20 mmol) a una solución de N-hidroxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboximidamida (2,00 g, 7,94 mmol), ácido 1-acetilciclopropano-1-carboxílico (1,02 g, 7,94 mmol) y trietilamina (3,3 ml, 24 mmol) en EtOAc (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (50 ml), después se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO sat. ac. (2 x 25 ml), salmuera (30 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/hexano) para proporcionar 1-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)etan-1-ona (1,09 g, 2,6 mmol, 80 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS: m/z 337,1 (M+H)+ (ES+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,73-7,69 (m, 2H), 7,66-7,61 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,59-1,55 (m, 2H), 1,50-1,45 (m, 2H).
Paso 3
Se añadió gota a gota LDA (THF/heptano/etilbenceno 2 M, 1,68 ml, 3,35 mmol) a una solución de 1-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4 -oxadiazol-5-il)ciclopropil)etan-1-ona (1,08 g, 3,19 mmol) en THF (15 ml) -20 °C. La mezcla se agitó a -20 °C durante 30 min, antes de que se añadiera gota a gota una solución de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (1,25 g, 3,51 mmol) en THF (2 ml). La reacción se calentó hasta -10 °C y se agitó durante 2 h. Se añadió NH<4>Cl sat. ac. (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron para proporcionar trifluorometanosulfonato de 1-(1 -(3-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)vinilo bruto (2,28 g) en forma de un sólido de color ámbar que se usó en el siguiente paso sin análisis/purificación.
Paso 4
Se añadieron trifenilfosfina (168 mg, 641 |jmol) y acetato de paladio (II) (72 mg, 320 |jmol) a una solución de trifluorometanosulfonato de 1-(1 -(3-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropM)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)vinilo bruto (1,50 g) en dimetilformamida (7,5 ml). Se añadieron ácido fórmico (0,2 ml, 5,1 mmol) y trietilamina (0,9 ml, 6,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de CO (3 bar) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se vertió en K<2>CO<3>acuoso al 10 % (30 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 15 ml). A continuación se acidificó la capa acuosa con HCl concentrado hasta un pH ~2 y se extrajo con MTBE (3 x 15ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)acrílico (21 mg, 59 jimol) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS: m/z 365,4 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,76 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 1,54-1,45 (m, 4H), 1,45-1,36 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO)<8>-60,95.
El siguiente compuesto se preparó mediante un procedimiento análogo:
Ejemplo 157: ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)sulfinil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (77% en peso, 90 mg, 0,4 mmol) a una mezcla de ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (<0 , 10 0>g, 260 jimol) en DCM (3 ml) a<0>°C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)sulfinil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (15 mg, 35 jm ol) en forma de un líquido incoloro. LCMS m/z 387,2 (M+H)+ (ES+).<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD)<8>7,92-7,81 (m, 2H), 7,78-7,71 (m, 2H), 6,45-6,37 (m, 1H), 5,96-5,88 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H) [1 protón intercambiable no observado].
Ejemplo 158: ácido 2-((3-(4-((trifluorometil)tio)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 121, a partir de N-hidroxi-4-((trifluorometil)tio)bencimidamida (1,08 g, 4,1 mmol, 90% de pureza). Rendimiento: 649 mg. Sólido de color blanco. LCMS: m/z 329,0 (M-H)- (ES-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,89 (s, 1H), 8,16-8,09 (m, 2H), 7,94-7,87 (m, 2H), 6,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,06-5,97 (m, 1H), 4,06 (s, 2H).
Ejemplo 159: ácido 2-((3-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 142, a partir de N-hidroxi-4-(3-metoxipropoxi)bencimidamida (2,41 g, 8,06 mmol, 75 % de pureza). Rendimiento: 681 mg. Sólido de color blanco. LCMS: m/z 319,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,84 (s, 1H), 7,99-7,80 (m, 2H), 7,16-6,97 (m, 2H), 6,40-6,25 (m, 1H), 6,04-5,91 (m, 1H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,03 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 160: ácido 2-((3-(4-butoxi-3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo, 129 a partir de 4-butoxi-3-cloro-W-hidroxibencimidamida (Intermedio 216, 360 mg, 1,49 mmol). Rendimiento: 103 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 337,0/339,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 12,87 (br, 1H), 7,96-7,87 (m, 2H), 7,32 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,00 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 4,15 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,54-1,40 (m, 2H), 0,95 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 161: ácido 2-((3-(4-butoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 129, a partir de 4-butoxi-A/-hidroxi-3-(trifluorometil)bencimidamida (Intermedio 218, 409 mg, 1,48 mmol). Rendimiento:<2 0 0>mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 371,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 12,89 (br, 1H), 8,21 (dd,J= 8,7 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,21 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,52-1,39 (m, 2H), 0,94 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 162: ácido 2-((3-(4-butoxi-3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 129, a partir de 4-butoxi-3,5-difluoro-A/-hidroxibencimidamida (Intermedio 220, 404 mg, 1,65 mmol). Rendimiento: 211 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 339,0 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 12,90 (br, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,00 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 4,22 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 2H), 0,92 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 163: ácido 2-((3-(3-cloro-4-metoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-hidroxiacetimidamida (Intermedio 221, 400 mg, 1,86 mmol). Rendimiento: 73 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 309,1/311,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 12,83 (br, 1H), 7,35 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,21 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,26 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,91 (s,J= 1,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 164: ácido 2-((3-(4-cloro-3,5-difluorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 2-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-N-hidroxiacetimidamida (Intermedio 222, 470 mg, 2,10 mmol). Rendimiento: 71 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 314,9/316,8 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 12,84 (br, 1H), 7,29 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,92 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
Ejemplo 165: ácido 2-((3-(3-cloro-4-metilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-N-hidroxiacetimidamida (Intermedio 223, 450mg, 2,21 mmol). Rendimiento: 153 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 293,0/294,9 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 12,80 (br, 1H), 7,34 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,14 (dd,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,91 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 166: ácido (E)-2-metil-3-(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acrílico
Se añadió dietilamina (40 pl, 400 pmol) a una solución de ácido 2-((3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico (Ejemplo<1>,<0 , 10 0>g, 375 pmol) en DMSO<(1>ml). La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, a continuación se diluyó con DMSO (1 ml) y se acidificó con 2-3 gotas de ácido fórmico, a continuación se filtró y se purificó mediante HPL<c>preparativa de fase inversa en una columna preparativa Waters X-Select CSH C18, 130 A. 5 pm, 30 mm x 100 mm, caudal de 40 ml min-1, eluyendo con un gradiente de ácido fórmico al 0,1 % en agua-MeCN durante 12,5 minutos, usando la detección UV en todas las longitudes de onda con PDA, así como un detector QDA y ELS. La bomba de dilución en columna proporciona 2ml min-1 de MeCN durante todo el método, que se incluye en los siguientes porcentajes de MeCN. Información de gradiente: 0,0-0,5 min, MeCN al 50%; 0,5-10,5 min, se aumentó desde MeCN al 50 % a MeCN al 80 %; 10,5-10,6 min, se aumentó desde MeCN al 80 % a MeCN al 100 %; 10,6-12,5 min, se mantuvo MeCN al 100 %. Las fracciones limpias se evaporaron en un Genevac para proporcionar ácido (E)-2-metil-3-(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acrílico (30 mg, 113 pmol) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: m/z 267,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,40 (s, 1H), 7,29 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,37-1,20 (m, 10H), 0,90-0,81 (m, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Ejemplo 171: sal de ácido trifluoroacético del ácido 2-((6-(4-clorobencil)piridin-2-il)metil)acríMco
Paso 1
Se añadió gota a gota bromuro de (4-clorofenil)magnesio (1 M en MeTHF, 73 ml, 73 mmol) a una suspensión de<6>-formilpicolinato de metilo (10,0 g, 60,6 mmol) en THF (200 ml) a -78 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 60 h. La mezcla se templó con NH<4>Cl sat. ac. (10 ml), a continuación se diluyó con agua (200 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 6-((4-clorofenil)(hidroxi)metil)picolinato de metilo (6,34 g, 22 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 278,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 6,35 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Paso 2
Se añadió tribromuro de fósforo (0,50 ml, 5,4 mmol) a una solución de 6-((4-clorofenil)(hidroxi)metil)picolinato de metilo (0,50 g, 1,8 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, a continuación se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 3 h, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se templó con agua (20 ml), a continuación se basificó con Na<2>CO<3>sólido. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 6-(4-clorobencil)picolinato de metilo (260 mg, 0,98 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 262,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,96-7,87 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Paso 3
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (4 M en dietiléter, 1,2 ml, 4,8 mmol) a una solución de 6-(4-clorobencil)picolinato de metilo (1,23 g, 4,70 mmol) en THF (25 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió sulfato de sodio decahidrato en pequeñas porciones hasta que cesó la efervescencia. La mezcla se agitó y la suspensión resultante se filtró, lavando con EtOAc (50 ml). El filtrado se secó (MgSO<4>) y se concentró para proporcionar (6-(4-clorobencil)piridin-2-il)metanol (1,128 g, 4,3 mmol, 90 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 234,2/236,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 5H), 7,10 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H).
Paso 4
Se añadió cloruro de tionilo (0,80 ml, 11 mmol) a una solución de (6-(4-clorobencil)piridin-2-il)metanol (1,128 g, 4,3 mmol, 90 % de pureza) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se templó con agua (50 ml) y se basificó con K<2>CO<3>sólido. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-(4-dorobencil)-6-(dorometil)piridina (0,880 g, 3,4 mmol) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 240,3/242,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,76 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,8, 1.0 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,08 (s, 2H).
Paso 5
Se añadió gota a gota 2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butilo (0,32 ml, 1,4 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (55 mg, 60 % en peso, 1,4 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación se añadió una solución de 2-(4-clorobencil)-6-(clorometil)piridina (300 mg, 1,14 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se añadió yoduro de sodio (171 mg, 1,14 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 h más. La mezcla se templó con NH<4>Cl sat. ac. (20 ml) y se diluyó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0 100 %/isohexano) para proporcionar 3-(6-(4-clorobencil)piridin-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (366 mg, 0,47 mmol, 60 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z 468,3/470,3 (M+H)+ (ES+).
Paso<6>
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(6-(4-clorobencil)piridin-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (366 mg, 0,47 mmol, 60 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-((6-(4-clorobencil)piridin-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (145 mg, 0,37 mmol,<8 8>% de pureza) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 344,3/346,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,30 (s, 9H).
Paso 7
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((6-(4-clorobencil)piridin-2-il)metil)acrilato de tercbutilo (145 mg, 0,37 mmol,<8 8>% de pureza) para proporcionar sal de ácido trifluoroacético del ácido 2-((6-(4-clorobencil)piridin-2-il)metil)acrílico (139 mg, 0,34 mmol) en forma de un aceite pegajoso de color marrón. LCMS m/z 288,2/290,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,05 (br. s, 2H), 8,06 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48-7,30 (m,<6>H), 6,25 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,87 (s, 2H).
Ejemplo 173: ácido 2-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)acrílico
Paso 1
Se añadió HATU (3,29 g,<8 , 66>mmol) a una mezcla de 2,2-difluoro-N-hidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetimidamida (2,00 g, 7,87 mmol), ácido 1-acetilciclopropano-1-carboxílico (1,01 g, 7,87 mmol) y DIPEA (3,0 ml, 17,3 mmol) en DCM (35 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h, a continuación, se diluyó con agua (50 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO sat. ac. (50 ml), HCl 1 M (50 ml) y salmuera (50 ml), a continuación, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El residuo se recogió en THF (35 ml) y se añadió carbonato de cesio (3,08 g, 9,44 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 1 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (60 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 1-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)ciclopropil)etan-1-ona (1,79 g, 5,1 mmol) en forma de un aceite de color naranja. 1H N<m>R (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) 8-61,61, -94,17.
Paso 2
Se añadió gota a gota LDA (THF/heptano/etilbenceno 2 M, 1,5 ml, 3,0 mmol) a una solución de 1-(1 -(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)cidopropil)etan-1-ona (0,984 g, 2,84 mmol) en THF (11 ml) a -20 °C. La mezcla se agitó a -20 °C durante 30 min, antes de que se añadiera en porciones N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (1,12 g, 3,13 mmol). La reacción se calentó hasta -10 °C y se agitó durante 2 h. Se añadió NH<4>Cl sat. ac. (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 0-100 %/isohexano) para proporcionar trifluorometanosulfonato de 1-(1 -(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)vinilo (0,183 g, 0,31 mmol, 80 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,98-7,94 (m, 2H), 7,91-7,87 (m, 2H), 5,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,84-1,82 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H).
Paso 4
Se añadieron trifenilfosfina (20 mg, 80 pmol) y acetato de paladio (II) (9 mg, 40 pmol) a una solución de trifluorometanosulfonato de 1-(1 -(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)vinilo (0,183 g, 0,31 mmol, 80 % de pureza) en dimetilformamida (2 ml). Se añadieron ácido fórmico (23 pl, 610 pmol) y trietilamina (107 pl, 765 pmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de CO (2 bar) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se vertió en K<2>CO<3>acuoso al 10 % (30 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 15 ml). A continuación, se acidificó la capa acuosa con HCl concentrado hasta un pH ~2 y se extrajo con MTBE (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)acrílico (36 mg, 95 pmol) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS: m/z 373,1 (M-H)- (ES'). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,87 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) 8-61,61, -94,33.
Ejemplo 174: ácido 2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butanoico
Paso 1
Se añadió gota a gota cloruro de 2-cloropropanoílo (1,75 ml, 18,0 mmol) a una solución de N-hidroxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboximidamida (4,00 g, 16,4 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 18,8 mmol) en DCM (80 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se pasó a través de un separador de fases y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (80 ml) y la mezcla se calentó hasta 120 °C durante 3 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 5-(1-cloroetil)-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol (3,76 g, 12 mmol) en forma de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,60 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,61-1,54 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 2H).
Paso 2
Se añadió yoduro de sodio (1,04 g, 6,95 mmol) a una solución de 5-(1-cloroetil)-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol (2,00 g, 6,31 mmol) en THF<( 8>ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Por separado, se añadió hidruro de sodio (60 % en peso, 8,2 mmol) a una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butilo (1,9 ml, 8,2 mmol) en THF (13 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, a continuación, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La solución resultante se añadió gota a gota a la mezcla inicial. A continuación, la mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (40 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butanoato de terc-butilo (1,76 g, 3,2 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS: m/z 533,3 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 4,12-3,93 (m, 4H), 3,71-3,57 (m, 1H), 3,45-3,34 (m, 1H), 1,52-1,37 (m, 11H), 1,29 1,16 (m, 11H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d<6>) 8-60,99, -61,00. 31P NMR (162 MHz, DMSO-d<6>)<8>19,62, 19,34.
Paso 3
Se añadió formaldehído acuoso (37 % en peso, 0,68 ml, 9,2 mmol) a una suspensión de 2-(dietoxifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butanoato de terc-butilo (1,00 g, 1,88 mmol) y carbonato de potasio (566 mg, 4,09 mmol) en dimetilformamida (0,7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación, se vertió en agua (15 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar 2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butanoato de terc-butilo (579 mg, 1,4 mmol) en forma de un aceite incoloro. LCMS: m/z 353,4 (M-tBu+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,52-1,48 (m, 2H), 1,48-1,42 (m, 5H), 1,31 (s, 9H).
Paso 4
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butanoato de terc-butilo (579 mg, 1,4 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-50 %/isohexano) para proporcionar ácido 2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butanoico (331 mg, 0,93 mmol) en forma de una goma incolora. LCMS m/z 353,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,83 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,48-1,42 (m, 5H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d<6>)<8>-60,96.
Ejemplo 175: ácido 2-((6-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)piridin-2-il)metil)acrílico
Paso 1
Se cargó un matraz con 2,2'-(ciclopropano-1,1-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (0,925 g, 3,15 mmol), cataCXium A Pd G3 (115 mg, 0,16 mmol), 1-bromo-4-clorobenceno (1,20 g, 6,29 mmol), Cs2CO3(3,08 g, 9,44 mmol), 1,4-dioxano (75 ml) y agua (7,5 ml). La mezcla resultante se burbujeó con nitrógeno durante 15 min. La mezcla se calentó hasta 100 °C durante 24 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió salmuera (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-5 %/isohexano) para proporcionar 2-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,469 g, 1,6 mmol) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,35-7,14 (m, 4H), 1,16 (s, 12H), 1,07-0,95 (m, 2H), 0,92-0,79 (m, 2H).
Paso 2
Una mezcla de 2-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,495 g, 1,78 mmol) e hidrógeno fluoruro de potasio (833 mg, 10,7 mmol) en metanol (15 ml) se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trituró con MTBE al 50 %/isohexano (20 ml) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, enjuagando con MTBE al 50 %/isohexano (2 x 20 ml). El sólido se disolvió en acetonitrilo caliente (30 ml) y se filtró, lavando con MeCN (2 x 20 ml). El filtrado se concentró para proporcionar (1(4-clorofenil)ciclopropil)trifluoroborato de potasio (0,355 g, 1,1 mmol), 80%de pureza) en forma de un sólido de color rosa pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,20-7,13 (m, 2H), 7,11-7,04 (m, 2H), 0,57-0,40 (m, 2H), 0,20-0,08 (m, 2H).
Paso 3
Se cargó un matraz con (1-(4-clorofenil)ciclopropil)trifluoroborato de potasio (0,355 g, 1,1 mmol, 80% de pureza), cataCXium A Pd G3 (37 mg, 0,05 mmol), 3-(6-bromopiridina)-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (958 mg, 2,04 mmol, 90 % de pureza), Cs<2>CO<3>(998 mg, 3,06 mmol), tolueno (15,0 ml) y agua (1,5 ml). La mezcla resultante se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se calentó hasta 95 °C durante 24 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió salmuera (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MTBE al 0-100 %/isohexano) para proporcionar 3-(6-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)piridin-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,090 g, 0,13 mmol, 70 % de pureza) en forma de una goma de color marrón pálido. LCMS m/z 494,1/496,1 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,17-3,99 (m, 4H), 3,69-3,52 (m, 1H), 3,29 3,18 (m, 1H), 3,10-3,01 (m, 1H), 1,65-1,47 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,28-1,23 (m,<6>H), 1,23-1,20 (m, 2H).
Paso 4
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 2, Método B, a partir de 3-(6-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)piridin-2-il)-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (0,090 g, 0,13 mmol, 70% de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (5-90 % [ácido fórmico al 0,1 % en MeCN]/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar 2-((6-(1-(4 -clorofenil)ciclopropil)piridin-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,039 g, 84 pmol, 80% de pureza) en forma de una goma de color marrón pálido. Lc Ms m/z 370,4/372,4 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,10-6,04 (m, 1H), 5,58-5,52 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,21-1,15 (m, 2H).
Paso 5
Se preparó según el Procedimiento general A, Paso 3, a partir de 2-((6-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)piridin-2-il)metil)acrilato de terc-butilo (0,039 g, 84 pmol, 80 % de pureza). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa C18 (MeCN al 5-75 %/[ácido fórmico al 0,1 % en agua]) para proporcionar ácido 2-((6-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)piridin-2-il)metil)acrílico (0,021 g, 57 pmol,<8 8>% de pureza) en forma de un sólido de color marrón. LCMS m/z 314,2/316,2 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12,48 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,33 (m, 4H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,14-6,10 (m, 1H), 5,61-5,46 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,21-1,16 (m, 2H).
Ejemplo 176: ácido 2-((3-(1-(4-bromo-3,5-diclorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico
Se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 128, a partir de 1-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-N-hidroxiciclopropano-1-carboximidamida (Intermedio 225, 800 mg, 2,48 mmol). Rendimiento: 57 mg. Sólido de color blanco. LCMS: (Sistema 2, Método B) m/z 416,8/418,8/420,7 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 12,80 (br, 1H), 7,66 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,91 (d,J =1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,54-1,43 (m, 4H).
Ejemplo biológico 1: THP-1 AlphaLISA IL-1 p
Medición de los efectos inhibidores de THP-1 sobre la producción de citocinas IL-1p
Los perfiles de inhibición de citocinas de los compuestos de fórmula (I) se determinaron en un ensayo de células THP-1 diferenciadas. Todos los ensayos se realizaron en el medio de crecimiento RPM-1640 (Gibco), suplementado con suero bovino fetal (FBS; Gibco) al 10 %, penicilina-estreptomicina al 1 % y piruvato de sodio al 1 %, a menos que se especifique lo contrario. El ensayo de inhibición de citocinas IL-1p se realizó en un fondo de células THP-1 diferenciadas como se describe a continuación. Todos los reactivos descritos eran de Sigma-Aldrich, a menos que se especifique lo contrario. Los compuestos se prepararon como soluciones madre de DMSO 10mM.
Procedimiento del ensayo
Las células THP-1 se expandieron como una suspensión hasta un 80%de confluencia en un medio de crecimiento apropiado. Las células se recogieron, se suspendieron y se trataron con una concentración apropiada de 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) durante un período de 72 horas (37 °C/CO<2>al 5 %).
Después de 72 horas de incubación de células THP-1, el medio celular se eliminó y se reemplazó con un medio de crecimiento nuevo que contenía FBS al 1 %. Se prepararon concentraciones de trabajo de los compuestos por separado en un medio de crecimiento tratado con FBS al 10 % y se preincubaron con las células durante 30 minutos (37 °C/CO<2>al 5 %). Después de la preincubación del compuesto durante 30 minutos, las THP-1 se trataron con una concentración adecuada de LPS y las células se incubaron posteriormente durante un período de 24 horas (37 °C/CO<2>al 5 %). A continuación, se dispensó una concentración final apropiada de nigericina en las placas de THP-1 y se incubó durante 1 hora (37 °C/CO<2>al 5 %) antes de que los sobrenadantes de THP-1 se cosecharan y se recogieran en placas de soporte de 96 pocillos de polipropileno separadas.
Se prepararon y procesaron reactivos de un kit comercial de IL-1p e IL<- 6>(Perkin Elmer) según las instrucciones del fabricante. Posteriormente, se midió la detección de la señal de fluorescencia en un lector de microplacas (EnVision® Multilabel Reader, Perkin Elmer).
El porcentaje de inhibición se calculó por citocina normalizando los datos de la muestra con los controles alto y bajo utilizados dentro de cada placa (+/- LPS, respectivamente). A continuación, se representó gráficamente el porcentaje de inhibición frente a la concentración del compuesto y se determinó la concentración inhibidora del 50 % (IC<50>) a partir de la curva de concentración-respuesta resultante.
Se analizaron los compuestos de fórmula (I) y los resultados se muestran en la Tabla 2 a continuación. Se incluyeron itaconato de 4-octilo y ácido 2-(2-clorobencil)acrílico (Cocco y col., 2017) como compuestos comparadores.
Tabla 2 - Valores de IC<50>de IL-1p e IL<- 6>por células THP-1 (uM)
Estos resultados revelan que se espera que ciertos compuestos de la presente invención tengan actividad antiinflamatoria como lo muestran sus valores de IC<50>para la inhibición de la liberación de IL-1p en este ensayo. Ciertos ejemplos presentan propiedades reductoras de IL-<1>p mejoradas o similares (valores IC<50>) en comparación con el itaconato de 4-octilo. Ciertos ejemplos presentan propiedades reductoras de IL-1p mejoradas o similares (valores IC<50>) en comparación con el ácido 2-(2-clorobencil)acrílico. Ciertos ejemplos (tales como los Ejemplos 7, 12, 13, 14, 21, 24, 30, 31, 32, 35, 44, 47, 54, 57, 63, 64, 65,<6 6>, 73 y 87, entre otros en la Tabla 2) no fueron eficaces cuando se analizaron en el ensayo de IL-1p. Ciertos compuestos analizados en el ensayo de IL<- 6>mostraron propiedades reductoras de IL<- 6>mejoradas, en términos de valores de IC<50>, en comparación con el itaconato de 4-octilo.
Los compuestos de fórmula (I) en donde el doble enlace carbono-carbono es exo son generalmente más potentes en este ensayo que los compuestos equivalentes de fórmula (I) en donde el doble enlace carbono-carbono esendo,ver la Tabla 3.
Tabla 3: Comparación directa de compuestos de doble enlace carbono-carbono exo frente aendode fórmula (I)
Ejemplo biológico 2: ensayo de activación del NRF2 /- GSH
Medición de los efectos de activación del compuesto sobre el factor NRF2 de transcripción antiinflamatorio en el kit de translocación del NRF2 PathHunter DiscoverX
La potencia y eficacia de los compuestos de fórmula (I) contra el objetivo de interés para activar el NRF2 (factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2) se determinaron usando el kit de translocación del NRF2 PathHunter (DiscoverX). El ensayo de translocación del NRF2 se realizó utilizando una línea celular recombinante diseñada, utilizando la complementación de fragmentos enzimáticos para determinar la activación del complejo proteico Keap1-NRF2 y la posterior translocación del NRF2 al núcleo. La actividad enzimática se cuantificó utilizando un sustrato quimioluminiscente consumido después de la formación de una enzima funcional tras la translocación del NRF2 marcado con PK al núcleo.
El ensayo se realizó en ambas condiciones /- GSH (glutatión) para determinar la sensibilidad de las capacidades de activación del NRF2 de los compuestos a la atenuación por el GSH.
Además, se usó una concentración definida de DMF como control “ alto” para normalizar las respuestas de activación del compuesto de prueba.
Procedimiento del ensayo
Las células U2OS PathHunter eXpress se descongelaron antes de colocarlas en placas. Después del cultivo en placas, las células U2OS se incubaron durante 24 horas (37 °C/CO<2>al 5 %) en el medio celular proporcionado por un kit comercial.
Después de 24 horas de incubación con U2OS, las células se trataron directamente con una concentración final adecuada del compuesto, para condiciones -GSH o, para condiciones GSH, se preparó una placa intermedia que contenía<6>x las concentraciones de trabajo de las reservas del compuesto en una solución de GSH con concentración de trabajo de<6>mM (solubilizada en PBS estéril). Después de una incubación previa con compuesto-GSH de 30 minutos (37 °C/CO<2>al 5 %) para el tratamiento con GSH, se incubaron células U2OS en placas con una concentración final apropiada de compuesto y GSH.
Después del tratamiento con el compuesto (+/-GSH), las placas con U2OS se incubaron durante<6>horas más (37 °C/CO<2>al 5 %) antes de que se preparara el reactivo de detección del kit comercial PathHunter NRF2 y se añadiera a las placas de prueba según las instrucciones del fabricante. Posteriormente, se midió la detección de la señal de luminiscencia en un lector de microplacas (PHERAstar ®, BMG Labtech).
El porcentaje de activación se calculó normalizando los datos de la muestra con los controles alto y bajo utilizados dentro de cada placa (+/- DMF). A continuación, se representó el porcentaje de activación/respuesta frente a la concentración del compuesto y se determinó la concentración de activación del 50 % (EC<50>) a partir de la curva de concentración-respuesta representada.
Se analizaron varios compuestos de fórmula (I) y los resultados se muestran en la Tabla 4 siguiente. Se incluyó itaconato de 4-octilo como compuesto comparador. El DMF se muestra como controles alto y bajo, como se mencionó anteriormente.
Tabla 4 - Activación del NRF2
Estos resultados revelan que se espera que los compuestos de la presente invención (incluidos ciertos Ejemplos que no resultaron eficaces cuando se analizaron en el ensayo de IL-1p en el Ejemplo biológico 1) tengan actividad antiinflamatoria como lo muestran sus valores de EC<50>y/o Emáx. para la activación del NRF2 en este ensayo. Todos los compuestos mostrados en la Tabla 4 presentan valores de EC<50>más bajos y/o valores de Emáx. más altos o comparables en uno o ambos de -GSH y GSH en comparación con el ácido 2-(2-clorobencil)acrílico. Ciertos compuestos mostrados en la Tabla 4 presentan valores de EC<50>más bajos y/o Emáx. altos en uno o ambos de -GSH y GSH en comparación con el itaconato de 4-octilo. Ciertos ejemplos presentaron potencias más altas o similares (valores de EC<50>más bajos y valores de Emáx. más altos tanto en -GSH como en GSH) en comparación con el itaconato de 4-octilo y/o el ácido 2-(2-clorobencil)acrílico.
Los compuestos de fórmula (I) en donde el doble enlace carbono-carbono es exo son generalmente más potentes en este ensayo que los compuestos equivalentes de fórmula (I) en donde el doble enlace carbono-carbono esendo,ver la Tabla 5. Sin embargo, el Ejemplo 168 es más potente en NRF2 (-GSH) que el Ejemplo 50.
Tabla 5: Comparación directa de compuestos de doble enlace exo frente aendode fórmula (I)
Ejemplo biológico 3: ensayo de estabilidad en hepatocitos
Se utilizaron hepatocitos criopreservados descongelados (viabilidad >70 %) para determinar la estabilidad metabólica de un compuesto mediante el cálculo del aclaramiento intrínseco (CIint; una medida de la eliminación de un compuesto del hígado en ausencia de flujo sanguíneo y unión celular). Los datos de aclaramiento son particularmente importantes para el trabajoin vitro,ya que pueden usarse en combinación con datosin vivopara predecir la vida media y la biodisponibilidad oral de un fármaco.
El ensayo de estabilidad metabólica en hepatocitos implica una reacción dependiente del tiempo que utiliza controles tanto positivos como negativos. Las células se preincubaron a 37 °C, a continuación, se enriquecieron con el compuesto experimental (y control positivo); Se tomaron muestras a intervalos de tiempo predeterminados y se analizaron para monitorizar el cambio en la concentración del compuesto farmacológico inicial durante 60 minutos. Una reacción de incubación con tampón (ausencia de hepatocitos) actuó como control negativo y dos soluciones mixtas, que contenían compuestos con valores de aclaramiento altos y bajos conocidos (verapamilo/7-hidroxicumarina y propranolol/diltiazem), actuaron como controles positivos.
1. El ensayo se realizó con una concentración celular de 0,5 x 10<6>células/ml en tampón de Leibovitz.
2. Todos los compuestos y controles se procesaron por duplicado.
3. La concentración del compuesto fue de 10 pM.
4. Todos los compuestos y controles se incubaron con células y tampón para mostrar que el recambio se debía al metabolismo hepático.
5. Se añadieron 326,7 pl de células o tampón a todos los pocillos de la placa de incubación.
<6>. Antes del ensayo, las placas de incubación con solo células y tampón se preincubaron durante 10 minutos a 37 °C.
7. El ensayo se inició con la adición de los compuestos: 3,3 pl de 1 mM en DMSO al 10 %-tampón al 90 %; La concentración final de DMSO fue del 0,1 %.
<8>. Las muestras se tomaron en puntos de tiempo regulares (0, 5, 10, 20, 40, 60 min) hasta los 60 min.
9. El volumen de la muestra fue de 40 pl y se añadió a 160 pl de disolvente de precipitación (acetonitrilo con estándar interno) y se almacenó en hielo.
10. Al final del ensayo, las placas de precipitación se centrifugaron a 3500 rpm durante 20 minutos a 4 °C.
11. Se retiraron 80 pl de sobrenadante clarificado y se mezclaron con 80 pl de agua desionizada antes de que se analizaran mediante LC-MS/MS.
Los datos brutos de LC-MS/MS se exportaron y analizaron en Microsoft Excel para determinar el aclaramiento intrínseco. El porcentaje restante de un compuesto se monitorizó utilizando el área del pico de la concentración inicial como 100 %. Los valores de aclaramiento intrínseco y vida media se calcularon utilizando un gráfico del logaritmo natural del porcentaje restante frente al tiempo de reacción en minutos. Los valores de vida media (min) y aclaramiento intrínseco (CU en pL min<-1>10<-6>células) se calcularon utilizando el gradiente del gráfico (la constante de velocidad de eliminación, k) y las Ecuaciones 1 y 2.
Se analizaron varios compuestos de fórmula (I) y los resultados se muestran en la Tabla<6>siguiente. Se incluyeron itaconato de 4-octilo y ácido 2-(2-clorobencil)acrílico (Cocco y col., 2017) como compuestos comparadores.
Tabla<6>- Estabilidad en hepatocitos
Estos resultados revelan que se espera que los compuestos de la invención presenten estabilidades metabólicas aceptables o mejoradas en comparación con el itaconato de 4-octilo y el ácido 2-(2-clorobencil)acrílico, como lo demuestran sus valores de aclaramiento intrínseco (CU) y vida media (T<1>/<2>) en este ensayo. Ciertos ejemplos mostrados en la Tabla 6 resultaron más estables, es decir, presentaron un aclaramiento intrínseco más bajo (CU) en al menos células de ratón o humanas en comparación con el itaconato de 4-octilo. Ciertos ejemplos en la Tabla 6 también presentaron valores de vida media (T<1>/<2>) más altos en al menos células de ratón o humanas en comparación con el itaconato de 4-octilo. Ciertos ejemplos en la Tabla 6 resultaron más estables, es decir, presentaron valores de aclaramiento intrínseco (CU) más bajos y de vida media (T<1>/<2>) más altos en comparación con el ácido 2-(2-clorobencil)acrílico.
Referencias
Las siguientes publicaciones se citan en esta especificación.
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Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I):
    en donde,
    representa un anillo heteroarilo de 5 miembros, que además del C=N mostrado contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S; o
    representa un anillo heteroarilo de 6 miembros, que además del C=N mostrado contiene opcionalmente uno o más átomos de N adicionales; RA1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<mo>, alquenilo C2-io, alquinilo C2-io, -(CH2)0-6-cicloalquilo C<3>-io, -(CH2)0-6-espirocicloalquilo C5-10, -(CH2)0-6-arilo y O-arilo; en donde RA1 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, hidroxi, ciano, OG1, S(O)o<-2>G1, SF<5>, (CH<2>)o<-3>cicloalquilo C<3-7>y heterociclilo de 5-7 miembros en donde dicho cicloalquilo C<3-7>y dicho heterociclilo de 5-7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo Ci-3y haloalquilo C1-3; en donde dos grupos alquilo que se unen al mismo átomo de carbono se unen opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C3-7; en donde el grupo cicloalquilo Cb-10 se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, en donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de halo; o R^1 se sustituye opcionalmente con un anillo fenilo que se sustituye opcionalmente con haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2 o uno o más átomos de halo; en donde G1 es alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, haloalquilo C<1-6>o (CH<2>)o<-1>fenilo en donde G1 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-2>, haloalquilo C<1-2>, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C<1-2>y haloalcoxi C<1-2>; RA2 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, ciano, nitro, NR1R2, OG2y S(O)0-2G2; en donde G2 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6 o fenilo que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C<1-2>, haloalquilo C<1-2>, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C1-2 y haloalcoxi C1-2; y en donde R1 y R2 son independientemente H o alquilo C<1-2>o, tomados juntos, R1 y R2 pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; o RA2 está ausente; y RC y RD son cada uno independientemente H, alquilo C1-2, hidroxi, fluoro o alcoxi C1-2; o RC y RD pueden unirse para formar un anillo cicloalquilo C3-s; y en donde el número total de átomos de carbono en los grupos R^1 y RA2 tomados juntos, incluidos sus sustituyentes opcionales, es de 6-14; y en donde cuando
    representa un isoxazol, RA1 no representa fenilo, fenilo sustituido con bromo o fenilo sustituido con metilo; o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde
    representa un oxadiazol, en particular 1,2,4-oxadiazol.
  3. 3. El compuesto o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde RA1 es -(CH<2>)<0>-<2>-fenilo, y en donde RA1 se sustituye con un grupo OG1 en donde G1 es alquilo C<1>-<6>.
  4. 4. El compuesto o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde RA2 está ausente, RC es H y RD es H.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: ácido 2-((3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-octil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-octil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-clorofenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-heptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(8,8,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((1 -octil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(3,4-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(terc-butil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(3,5-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-((4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(3-dorofenil)cidopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)cidopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(2-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(2-metiloctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-pentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(3-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(2-(4-clorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(7,7-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(ciclohexilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(3-(4-clorofenil)propil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(octil-d17)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(oct-7-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-octil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)acrílico; ácido 2-((4-octiltiazol-2-il)metil)acrílico; ácido 2-((4-octiloxazol-2-il)metil)acrílico; ácido (R)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido (S)-2-((3-(octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-metoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(7,7,8-trifluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-butoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-nonil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(8,8,8-trifluorooctan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-octiltiazol-2-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-undecil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(oct-3-in-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(8,8-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-octiloxazol-2-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(diespiro[3.1.36.14]decan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-ciclooctil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-cicloheptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-neopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-propilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(1-propilciclopropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(2-ciclopropiletil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-butoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1,1-difluorooctil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-((4-clorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoxi)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(benciloxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((4-(4-butilfenil)oxazol-2-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-octilisoxazol-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)oxazol-2-il)metil)acrílico; sal de ácido trifluoroacético del ácido 2-((4-octilpiridin-2-il)metil)acrílico; sal de ácido trifluoroacético del ácido 2-((5-octilpiridin-2-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-octilpirimidin-2-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-octilpirazin-2-il)metil)acrílico; ácido 2-((6-octilpiridazin-3-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-metil-4-octiloxazol-2-il)metil)acrílico; ácido 2-(hidroxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((5-butil-4-(4-clorofenil)oxazol-2-il)metil)acrílico; ácido 2-(metoxi(3-octil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-ciclobutoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-ciclopentilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-ciclopropoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-ciclopentilfenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-yodofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(difluoro(4-yodofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((4,5-dibutiloxazol-2-il)metil)acrílico; ácido 2,2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2,2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-butilfenoxi)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((4-(4-butilbencil)oxazol-2-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-ciclobutilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-butoxi-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-ciclobutilfenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(3,5-dicloro-4-fluorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(4-bromo-3-clorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-bromo-3-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(1-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-ciclobutoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-ciclopentiloxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido (R)-2-((3-(4-(sec-butoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido (S)-2-((3-(4-(sec-butoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(1-propilciclopropil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4,6-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-((3-cloro-4-metoxifenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-((3-cloro-4-metilfenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-((4-clorofenil)fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-((3,5-didoro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-((4-bromo-3-dorofenil)difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(difluoro(4-((trifluorometil)tio)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)acrílico; ácido 3-metil-2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butanoico; ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)sulfinil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-((trifluorometil)tio)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-(3-metoxipropoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-butoxi-3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-butoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-butoxi-3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(3-cloro-4-metoxibencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(4-cloro-3,5-difluorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; ácido 2-((3-(3-cloro-4-metilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; sal de ácido trifluoroacético del ácido 2-((6-(4-clorobencil)piridin-2-il)metil)acrílico; ácido 2-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)acrílico; ácido 2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butanoico; ácido 2-((6-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)piridin-2-il)metil)acrílico; y ácido 2-((3-(1-(4-bromo-3,5-diclorofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico; o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los mismos.
  6. 6. El compuesto o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, que es ácido 2-((3-(4-butilbencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, que es ácido 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, que es ácido 2-((3-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, que es ácido 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, que es ácido 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-A6-sulfaneil)fenil)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)acrílico o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. El compuesto o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición farmacéutica según la reivindicación 11 para uso como medicamento. El compuesto o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición farmacéutica según la reivindicación 11 para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable. El compuesto, composición farmacéutica, compuesto para uso o composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la enfermedad inflamatoria o la enfermedad asociada con una respuesta inmunitaria indeseable es, o está asociada con, una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: psoriasis (incluidas las variantes crónica en placa, eritrodérmica, pustulosa, guttata, inversa y ungueal), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, que incluye bronquitis crónica y enfisema), insuficiencia cardíaca (incluida insuficiencia ventricular izquierda), infarto de miocardio, angina de pecho, otros trastornos relacionados con la aterosclerosis y/o la aterotrombosis (incluidas la enfermedad vascular periférica y el accidente cerebrovascular isquémico), una enfermedad mitocondrial y neurodegenerativa, retinopatía paraneoplásica autoinmunitaria, rechazo de trasplantes (incluidas las formas mediadas por anticuerpos y mediadas por células T), esclerosis múltiple, mielitis transversa, lesión por isquemia-reperfusión, daño genómico inducido por AGE, enfermedad inflamatoria intestinal, colangitis esclerosante primaria (CEP), síndrome de superposición de CEP-hepatitis autoinmunitaria, enfermedad del hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica), reumática, granuloma anular, lupus eritematoso cutáneo (LEC), lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis lúpica, lupus inducido por fármacos, miocarditis o miopericarditis autoinmunitaria, síndrome de Dressler, miocarditis de células gigantes, síndrome pospericardiotomía, síndromes de hipersensibilidad inducidos por fármacos (incluida la miocarditis por hipersensibilidad), eccema, sarcoidosis, eritema nudoso, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), trastornos del espectro de la neuromielitis óptica, trastornos asociados a anticuerpos MOG (glucoproteína de oligodendrocitos de mielina) (incluido MOG-EM), neuritis óptica, CLIPPERS (inflamación linfocítica crónica con realce perivascular pontino que responde a los esteroides), esclerosis mielinoclástica difusa, enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, otras espondiloartritis (incluida la espondiloartritis periférica, que se asocia con psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reactiva o formas de inicio juvenil), síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, penfigoide (incluido penfigoide ampolloso, penfigoide de las membranas mucosas, penfigoide cicatricial, herpes gestacional o penfigoide gestacional, penfigoide cicatricial ocular), enfermedad lineal por IgA, enfermedad de Behget, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré y sus subtipos (incluida la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda, AIDP, neuropatía axonal motora aguda (AMAN), neuropatía axonal sensorial y motora aguda (AMSAN, por sus siglas en inglés), variante faríngea-cervical-braquial, variante de Miller-Fisher y encefalitis del tronco encefálico de Bickerstaff), neuropatía inflamatoria progresiva, enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, miositis por cuerpos de inclusión, miopatía necrotizante, enfermedad de Kawasaki, nefropatía por IgA, púrpura de Henoch-Schonlein, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica (P<t>T), síndrome de Evans, cistitis intersticial, enfermedad mixta del tejido conectivo, enfermedad indiferenciada del tejido conectivo, morfea, miastenia gravis (incluidas las variantes positivas y seronegativas para anticuerpos MuSK), narcolepsia, neuromiotonía, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, artritis psoriásica, polimiositis, colangitis biliar primaria (también conocida como cirrosis biliar primaria), artritis reumatoide, reumatismo palindrómico, esquizofrenia, síndromes de (meningo)encefalitis autoinmunitaria, esclerodermia, síndrome de Sjogren, síndrome de la persona rígida, polimilagia reumática, arteritis de células gigantes (arteritis temporal), arteritis de Takayasu, poliarteritis nudosa, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis con poliangitis (GPA; anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener), granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA; anteriormente conocida como síndrome de Churg-Strauss), poliarteritis/poliangitis microscópica, vasculitis urticarial hipocomplementémica, vasculitis por hipersensibilidad, crioglobulinemia, tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger), vasculitis, vasculitis leucocitoclástica, vitíligo, encefalomielitis diseminada aguda, adrenoleucodistrofia, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, esclerosis concéntrica de Baló o enfermedad de Marburg, neumonía organizada criptogénica (antes conocida como neumonía organizada por bronquiolitis obliterante), enfermedad de Canavan, síndrome vasculítico del sistema nervioso central, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, ataxia infantil con hipomielinización del sistema nervioso central, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), retinopatía diabética, leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe), enfermedad de injerto contra huésped (EICH) (incluidas las formas aguda y crónica, así como la EICH intestinal), infección o complicación por hepatitis C (VHC), infección o complicación por el virus del herpes simple, infección o complicación por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), liquen plano, amiotrofia monomélica, fibrosis quística, hipertensión arterial pulmonar (HAP, incluida la HAP idiopática), sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, asma pediátrica, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, rinitis alérgica, rinitis, sinusitis, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis seca, ojo seco, xeroftalmia, glaucoma, edema macular, edema macular diabético, oclusión de la vena central de la retina (OVCR), degeneración macular (incluida la degeneración macular seca y/o húmeda relacionada con la edad, DMAE), inflamación posoperatoria de cataratas, uveítis (incluidas uveítis posterior, anterior, intermedia y pan uveítis), iridociclitis, escleritis, rechazo de injertos de córnea y trasplantes de células del limbo, enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca), dermatitis herpetiforme, esofagitis eosinofílica, acalasia, disautonomía autoinmunitaria, encefalomielitis autoinmunitaria, ooforitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, pancreatitis autoinmunitaria, aortitis y periaortitis, retinopatía autoinmunitaria, urticaria autoinmunitaria, enfermedad de Behcet, enfermedad de Castleman (idiopática), síndrome de Cogan, enfermedad relacionada con IgG4, fibrosis retroperitoneal, artritis idiopática juvenil incluida la artritis idiopática juvenil sistémica (enfermedad de Still), enfermedad de Still del adulto, conjuntivitis leñosa, úlcera de Mooren, pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda (PLEVA, también conocida como enfermedad de Mucha-Habermann), neuropatía motora multifocal (MMN), síndrome neuropsiquiátrico pediátrico de inicio agudo (PANS) (incluidos los trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios pediátricos asociados con infecciones estreptocócicas (PANDAS)), síndromes paraneoplásicos (incluida la degeneración cerebelosa paraneoplásica, síndrome miesténico de Lambert-Eaton, encefalitis límbica, encefalitis del tronco encefálico, síndrome de ataxia opsoclonus mioclonus, encefalitis por antirreceptor NMDA, autoinmunidad multiorgánica asociada al timoma), encefalomielitis perivenosa, distrofia simpática refleja, policondritis recurrente, autoinmunidad espermática y testicular, síndrome de Susac, síndrome de Tolosa-Hunt, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, síndrome antisintetasa, enteropatía autoinmunitaria, inmunodesregulación-poliendocrinopatía-enteropatía ligada al cromosoma X (IPEX), colitis microscópica, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS), síndrome de poliendocrinopatía-candidiasis-distrofia ectodérmica autoinmunitaria (APEX), gota, pseudogota, amiloide (incluido AA o amiloidosis secundaria), fascitis eosinofílica (síndrome de Shulman), hipersensibilidad a la progesterona (incluida dermatitis por progesterona), fiebre mediterránea amilial (FMF), síndrome de fiebre periódica asociada al receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) (TRAPS), hiperinmunoglobulinemia D con síndrome de fiebre periódica (HIDS), síndrome PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso, acné quístico grave), deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA), deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-36 (DITRA), síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS) (incluido el síndrome autoinflamatorio familiar por frío [FCAS], síndrome de Muckle-Wells, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal [NOMID]), trastornos autoinflamatorios asociados a NLRP12 (NLRP12AD), estomatitis aftosa fiebre periódica (PFAPA), dermatosis neutrofílica crónica atípica con lipodistrofia y temperatura elevada (CANDLE), síndrome de Majeed, síndrome de Blau (también conocido como granulomatosis sistémica juvenil), síndrome de activación de macrófagos, osteomielitis multifocal crónica recurrente (CRMO), síndrome autoinflamatorio familiar por frío, adenosina desaminasa 2 mutante e interferonopatías monogénicas (incluido el síndrome de Aicardi-Goutiéres, vasculopatía retiniana con leucodistrofia cerebral, espondiloencondrodisplasia, STING [estimulador de genes de interferón]-vasculopatía asociada con inicio en la infancia, síndromes autoinflamatorios asociados al proteosoma, lupus familiar de sabañones, discromatosis simétrica hereditaria), síndrome de Schnitzler; cilindromatosis familiar, linfocitosis congénita de células B, síndrome autoinflamatorio relacionado con OTULIN, diabetes mellitus tipo 2, resistencia a la insulina y síndrome metabólico (incluida la inflamación asociada a la obesidad), trastornos ateroscleróticos y trastornos inflamatorios renales. El compuesto, composición farmacéutica, compuesto para uso o composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en combinación con un agente terapéutico adicional, seleccionado de un corticosteroide (glucocorticoide), retinoide, antralina, análogo de vitamina D, inhibidores de la calcineurina, fototerapia o fotoquimioterapia u otra forma de terapia de irradiación con luz ultravioleta, ciclosporina, una tiopurina, metotrexato, agentes anti-TNFa, inhibición de la fosfodiesterasa-4 (PDE4), agente anti-lL-17, agente anti-IL12/IL-23, agente anti-IL-23, inhibidor de JAK (cinasa Janus), intercambio plasmático, inmunoglobulina intravenosa (IVIG), ciclofosfamida, agente agotador de células B anti-CD20, análogo de antraciclina, cladribina, modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato o análogo de esfingosina, preparación de interferón beta (incluido interferón beta 1b/1a), glatiramer, terapia anti-CD3, agente dirigido anti-CD52, leflunomida, teriflunomida, compuesto de oro, laquinimod, bloqueador de los canales de potasio, ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo, análogo de purina, inhibidor de la vía mTOR (objetivo mecanístico de la rapamicina), globulina antitimocitos (ATG), inhibidor del receptor de IL-2 (CD25), antirreceptor de IL-6 o agente anti-IL-6, inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), inhibidor de la tirosina quinasa, ácido ursodesoxicólico, hidroxicloroquina, cloroquina, inhibidor del factor activador de células B (BAFF, también conocido como BLyS, estimulador de linfocitos B), otra terapia dirigida a células B que incluye una proteína de fusión dirigida tanto a APRIL (un ligando inductor de proliferación) como a BLyS, inhibidor de PI3K que incluye un paninhibidor o un inhibidor dirigido a las isoformas que contienen p1105 y/o p110Y, un inhibidor del receptor de interferón a, un bloqueador de la coestimulación de células T, talidomida y sus derivados, dapsona, clofazimina, un antagonista de los leucotrienos, teofilina, terapia anti-lgE, un agente anti-IL-5, un agente muscarínico de acción prolongada, un inhibidor de la PDE4, riluzol, un eliminador de radicales libres, un inhibidor del proteosoma, un inhibidor de la cascada del complemento que incluye un inhibidor dirigido contra C5, inmunoadsor, globulina antitimocítica, 5-aminosalicilatos y sus derivados, un agente antiintegrina que incluye un agente dirigido a las integrinas a4p1 y/o a4p7, un agente anti-CD11-a, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que incluye un salicilato, un ácido propiónico, un ácido acético, un oxicam, un fenamato, un inhibidor selectivo o relativamente selectivo de la COX-2, colchicina, un inhibidor del receptor de IL-4, inmunoterapia tópica/de contacto, terapia antirreceptor de IL-1, inhibidor de IL-1p, terapia neutralizante de IL-1, clorambucilo, un antibiótico específico con propiedades inmunomoduladoras y/o capacidad para modular NRF2, terapia antiandrogénica, pentoxifilina, ácido ursodesoxicólico, ácido obeticólico, fibrato, un modulador del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), un inhibidor del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), perfenidona y mizoribina. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto de fórmula (II):
    o una sal del mismo, en donde
    , RA1, RA2, RCy RD se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y R<3>representa alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con halo; un compuesto de fórmula (III):
    o una sal del mismo, en donde RA1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-10>que no es metilo, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, -(CH<2>)<0-6>-cicloalquilo C<3-10>, -(CH<2>)<0-6>-espirocicloalquilo C<5-10>, -(CH<2>)<0-6>-arilo y O-arilo, y en donde RA1 se sustituye opcionalmente como se define en una cualquiera de las reivindicaciones<1>a 4,
    RA2, RC y RD se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y R3, R<11>y R<12>representan independientemente alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con halo; un compuesto de fórmula (V):
    o una sal del mismo, en donde
    RA1, RA2, RC y RD se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y X se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, yodo, alcanosulfonato y arenosulfonato; un compuesto de fórmula (VIII):
    o una sal del mismo; en donde RA1, RC y RD son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y R3, R<11>y R<12>representan independientemente alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con halo; un compuesto de fórmula (XVI):
    o una sal del mismo; en donde R<A1>y R<A2>se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y P es para-metoxibencilo; y un compuesto de fórmula (XXIV):
    o una sal del mismo; en donde R<A1>se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I):
    o una sal del mismo que comprende hidrolizar el resto éster en un compuesto de fórmula (II):
    o una sal del mismo, en donde
    RA1, RA2, RC y RD y R<3>se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y R<3>representa alquilo C<1>-<4>opcionalmente sustituido con halo; o desproteger un compuesto de fórmula (XVI):
    o una sal del mismo; en donde RA1 y RA2 se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y P es un grupo protector de ácido carboxílico; o hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV):
    o una sal del mismo; con monóxido de carbono en la presencia de un catalizador metálico, seguido de hidrólisis para dar los compuestos de fórmula (I); en donde RA1 se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. El compuesto, composición farmacéutica, compuesto para uso o composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el compuesto de fórmula (I) o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula (I). El compuesto, composición farmacéutica, compuesto para uso o composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el compuesto de fórmula (I) o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
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