RS66019B1

RS66019B1 - Karboksi derivati sa antiinflamatornim svojstvima

Info

Publication number: RS66019B1
Application number: RS20241087A
Authority: RS
Inventors: Michael Liam Cooke; David Cousin; Matthew Colin Thor Fyfe; Thomas Michael Waugh; Saleh Ahmed; Simone Alessio De; Barry John Teobald
Original assignee: Sitryx Therapeutics Ltd
Priority date: 2019-12-23
Filing date: 2020-12-23
Publication date: 2024-11-29
Also published as: JP2025131581A; TWI891696B; EP4081511A1; SI4081511T1; PH12022551546A1; CL2022001722A1; EP4442319A3; MX2022007846A; EP4081511B3; US20230219907A1; CR20220300A; MA58170B1; MD4081511T2; CA3161424C; AU2020412853A1; IL293982A; EP4442319A2; HRP20241378T1; CO2022008652A2; CA3161424A1

Description

Opis

Oblast pronalaska

Sve reference na postupke lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja za upotrebu u lečenju ili prevenciji inflamatornih bolesti ili bolesti povezanih sa nepoželjnim imunim odgovorom, i na srodne kompozicije, postupke, upotrebe i intermedijerna jedinjenja.

Osnovne informacije o pronalasku

Hronične inflamatorne bolesti kao što su reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus (SLE), multipla skleroza, psorijaza, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, uveitis i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) predstavljaju značajan teret za društvo zbog doživotne teške bolesti, povećane smrtnosti i visokih troškova terapije i nege (Straub R.H. i Schradin C., 2016.). Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) su najrasprostranjeniji lekovi koji se koriste za lečenje inflamatornih poremećaja, ali ti agensi ne sprečavaju napredovanje zapaljenja i leče samo prateće simptome. Glukokortikoidi su moćni antiinflamatorni agensi, što ih čini hitnim tretmanima za akutne inflamatorne napade, ali s obzirom na dugotrajnu upotrebu, ovi lekovi izazivaju mnoštvo neželjenih nuspojava i takođe mogu biti podložni rezistenciji (Straub R. H. i Cutolo M., 2016.). Dakle, i dalje postoji značajna nezadovoljena medicinska potreba za lečenjem inflamatornih poremećaja i u toku su opsežni napori da se otkriju novi lekovi za ublažavanje tereta ovih bolesti (Hanke T. i sar., 2016.).

Dimetil fumarat (DMF), diestar intermedijerne fumarne kiseline ciklične limunske kiseline (CAC), koristi se kao oralna terapija za lečenje psorijaze (Brück J. et al., 2018.) i multiple skleroze (Mills E. A. i sar., 2018.). Važno je da nakon oralne primene, nijedan od ovih agenasa nije detektovan u plazmi (Dibbert S. i sar., 2013.), jedina jedinjenja povezana sa lekovima koja su zabeležena su produkti hidrolize konjugata monometil fumarata (MMF) i glutationa (GSH), i za izvorni lek (DMF) i njegov metabolit (MMF). Mehanizam delovanja DMF-a je složen i kontroverzan. Efikasnost ovog jedinjenja se pripisuje mnoštvu različitih fenomena koji uključuju kovalentnu modifikaciju proteina i konverziju

„proleka“ DMF u MMF. Konkretno, sledeći putevi su istaknuti kao relevantni za antiinflamatorne efekte DMF-a: 1) put aktivacije antioksidansa, anti-inflamacije, nuklearnog faktora (dobijenog iz eritroida 2) sličnog 2 (NRF2), kao posledica reakcije elektrofilnog α,β-nezasićenog estarskog dela sa nukleofilnim ostacima cisteina na kelch-u sličnom ECH-povezanom proteinu 1 (KEAP1) (Brennan M. S. i sar., 2015.); 2) indukcija aktivirajućeg transkripcionog faktora 3 (ATF3), što dovodi do supresije proinflamatornih citokina interleukina (IL)-6 i IL-8 (Müller S. i sar., 2017.); 3) inaktivacija glikolitičkog enzima gliceraldehid 3-fosfat dehidrogenaze (GAPDH) sukcinacijom njegovog katalitičkog ostatka cisteina sa Michael-ovim prihvatanjem nezasićenog estra (Kornberg M. D.i sar., 2018.; Angiari S. i O'Neill L. A., 2018.); 4) inhibicija produkcije citokina izazvane nuklearnim faktorom kappaB (NF-κB) (Gillard G. O. i sar., 2015.); 5) sprečavanje asocijacije PKCθ sa kostimulatornim receptorom CD28 radi smanjenja produkcije IL-2 i blokiranja aktivacije T ćelija (Blewett M. M. i sar., 2016.); 6) reakcija elektrofilnog α,βnezasićenog estra sa nukleofilnom tiolnom grupom antioksidansa GSH, čime utiče na ćelijske odgovore na oksidativni stres (Lehmann J. C. U. i sar., 2007.); 7) agonizam receptora 2 hidroksikarboksilne kiseline (HCA2) od strane MMF-a nastalog in vivo hidrolizom DMF (von Glehn F. i sar., 2018.); 8) alosterična kovalentna inhibicija p90 ribozomalnih S6 kinaza (Andersen J. L. i sar., 2018.); 9) inhibicija ekspresije i funkcije faktora-1α induciranog hipoksijom (HIF-1α) i njegovih ciljnih gena, kao što je IL-8 (Zhao G. i sar., 2014.); i 10) inhibicija formiranja ubikvitinskog lanca M1 i K63 izazvanog Toll-sličnim receptorom (TLR) (McGuire V. A. i sar., 2016.). Generalno, sa izuzetkom HCA2 agonizma (Tang H. i sar., 2008.), membranski permeabilni diestar DMF ima tendenciju da ispoljava mnogo dublje biološke efekte u ćelijama u poređenju sa svojim monoestarskim parom MMF-om. Međutim, nedostatak sistemske izloženosti DMF-u in vivo naveo je neke istraživače da tvrde da je MMF, u stvari, glavna aktivna komponenta nakon oralne primene DMF-a (Mrowietz U. i sar., 2018.). Kao takvo, očigledno je da je deo temeljne biologije koju DMF vrši u ćelijama izgubljen zbog hidrolize in vivo u MMF.

Nedavno je otkriveno da, tokom inflamatorne aktivacije makrofaga, CAC postaje anaplerotičan i preusmerava se tako da se stvara nezasićena dikiselaitakonska kiselina, „itakonat“ (Murphy M. P. i O'Neill L. A. J., 2018.; O'Neill L. A. J. i Artyomov M. N., 2019.; Yu X.-H. i sar., 2019.). Umesto da se hidrira do izocitrata akonitat hidratazom, CAC intermedijer akonitat je dekarboksiliran proteinskim produktom imunoreaktivnog gena 1 (IRG1), jednog od najjače regulisanih gena u makrofagima pod proinflamatornim uslovima, kasnije nazvan akonitat dekarboksilaza 1, da bi proizveo itakonsku kiselinu (Michelucci A. i sar., 2013.). Ova nezasićena dikiselina je inhibitor bakterijskog enzima izocitrat liaze i, kao takva, ispoljava antibakterijsko dejstvo. Pored toga, pokazalo se da itakonska kiselina inhibira CAC enzim sukcinat dehidrogenazu (SDH) (Ackermann et al., 1949.), što shodno tome dovodi do akumulacije sukcinata (Cordes T. i sar., 2016.). Inhibiranjem SDH, enzima kritičnog za inflamatorni odgovor (E. L. Mills et al., 2016.), itakonat ublažava zapaljenje in vitro i in vivo tokom aktivacije makrofaga i povrede ishemije ili reperfuzije (Lampropoulou V. i sar., 2016.).

Kao i fumarna kiselina, itakonska kiselina je α,β-nezasićena karboksilna kiselina. Kao takva je Michaelov akceptor koji indukuje globalni elektrofilni odgovor na stres. U tom smislu, diester dimetil itakonat itakonske kiseline (DMI), poput DMF-a, proizvodi antiinflamatorni odgovor, smanjujući nivoe ekspresije proinflamatornih citokina IL-1β, IL-6, IL-12 i IL-18 u makrofagi izvedenoj iz koštane srži i stimulisanoj lipopolisaharidima (LPS) (WO2017/142855A1). Čini se da je ovaj odgovor delimično posredovan aktivacijom NRF2, preko alkilacije KEAP1 cisteinskih ostataka elektrofilnim α,β-nezasićenim estarskim delom (Mills E. L. i sar., 2018.), koji pojačava ekspresiju nizvodnih gena sa antioksidativnim i antiinflamatornim kapacitetima. Ipak, ne mogu se svi izraženi imunoregulatorni efekti koje izaziva DMI pripisati aktivaciji NRF2. Konkretno, modulacija IκBζ od strane DMI je nezavisna od NRF2 i posredovana je preko ATF3, globalnog negativnog regulatora imunološke aktivacije koji smanjuje regulaciju različitih citokina, kao što je IL-6 (Bambouskova M. i sar., 2018.). Štaviše, inhibiranjem produkcije proteina IκBζ, DMI poboljšava patologije posredovane IL-17, naglašavajući terapeutski potencijal ovog regulatornog puta (WO2019/036509A1). Dalje naglašavajući svoj farmakološki potencijal, nedavno je objavljeno da DMI 1) pokazuje zaštitni efekat na cerebralnu ishemiju/reperfuzionu povredu, nudeći na taj način potencijal za lečenje ishemijskog moždanog udara (Zhang D. i sar., 2019.); 2) obezbeđuje zaštitu od kardiotoksičnih efekata doksorubicina (Shan K. i sar., 2019.); 3) štiti od mastitisa izazvanog lipolisakridom kod miševa aktivacijom MAPK i NRF2 dok inhibira NF-κB signalne puteve (Zhao C. i sar., 2019.). Štaviše, za DMI se kaže da je koristan u prevenciji i lečenju ulceroznog kolitisa i njegovog karcinoma (CN110731955, Univerzitetski centar za rak Sun Yat-sen); i prijavljeno je da štiti od gljivičnog keratitisa aktiviranjem signalnog puta NRF2/HO-1 (Gu L. i sar., 2020.). Ipak, treba napomenuti da se DMI ne metaboliše u itakonsku kiselinu intracelularno (ElAzzouny M. i sar., 2017.). Drugi α,β-nezasićeni estri i kiseline pokazuju efekte snižavanja IL-1β u makrofagima tako što inhibiraju inflamazom NLRP3 (Cocco M. i sar., 2017. i 2014.), i pokazano je da inhibiraju TLR4 put, što na kraju dovodi do supresije LPS-indukovane stimulacije NF-κB, faktora tumorske nekroze (TNF)-α, IL-1β i oslobađanja azotnog oksida (Zhang S. i sar., 2012.). WO2014/152263A1 (Kariopharm Therapeutics, Inc.) opisuje α,βnezasićene estre za koje se kaže da su inhibitori održavanja hromozomskog regiona 1 (CRM1). CRM-1 igra ulogu u izvozu nekoliko ključnih proteina koji su uključeni u mnoge inflamatorne procese.

Pokazalo se da drugi derivati itakonske kiseline izazivaju antiinflamatorne efekte (Bagavant G. i sar.,1994.). Značajan primer je 4-oktil itakonska kiselina (4OI), derivat itakonata sa poboljšanim ćelijskim unosom. Pošto α,β-nezasićena karboksilna kiselina nije esterifikovana u 4OI, ovaj elektrofil pokazuje nisku reaktivnost sa biološkim tiolima (Schmidt T. J. i sar., 2007.), slično kao i situacija sa samom itakonskom kiselinom. Kao rezultat njegove niske reaktivnosti/elektrofilnosti, efekti 4OI koji aktiviraju NRF2 nisu oslabljeni GSH-om, za razliku od nalaza sa mnogo reaktivnijim DMI. U ovom poslednjem slučaju, α,βnezasićena karboksilna kiselina je esterifikovana i, kao posledica, efekti DMI-a na snižavanje IL-6 i aktiviranje NRF2 se poništavaju pomoću tiola N-acetilcisteina i GSH, respektivno. Kroz reakciju sa KEAP1 i rezultirajuću aktivaciju NRF2, kao i inhibiciju GAPDH (Liao S.-T. i sar., 2019.), pokazalo se da 4OI proizvodi širok spektar zanimljivih bioloških efekata, uključujući: 1) zaštita neuronskih ćelija od vodonik peroksida (Liu H. i sar., 2018.); 2) inhibicija produkcije proinflamatornih citokina u mononuklearnim ćelijama periferne krvi pacijenata sa SLE (Tang C. i sar., 2018.); 3) zaštita endotelnih ćelija ljudske pupčane vene od visokog nivoa glukoze (Tang C. i sar., 2019.); 4) inhibicija osteoklastogeneze supresijom E3 ubikvitin ligaze Hrd1 i aktiviranjem NRF2 signalizacije (Sun X. i sar., 2019.); 5) indukcija represije STING-a sa NRF2 i produkcijom IFN-a tipa I u ćelijama pacijenata sa STING zavisnim interferonopatijama (Olagnier D. i sar., 2018.); 6) zaštita od fibroze bubrega inhibicijom TGF-beta/Smad puta, autofagijom i smanjenjem stvaranja reaktivnih vrsta kiseonika (Tian F. i sar., 2020.); 7) smanjenje moždanog virusnog opterećenja kod miševa intrakranijalno ubrizganih Zika virusom (Daniels B. P. i sar.2019.); i 8) zaštita od ishemijsko-reperfuzijske povrede jetre (Yi F. i sar., 2020.). Štaviše, prijavljeno je da itakonat modulira metabolizam trikarboksilne kiseline i redoks kako bi ublažio reperfuzionu povredu (Cordes T. i sar., 2020.). Pored toga, povišeni nivoi itakonata u plazmi pokazuju jasnu korelaciju sa smanjenjem rezultata bolesti reumatoidnog artritisa nakon početka terapije konvencionalnom terapijom antireumatskim lekovima koji modifikuju bolest (cDMARD) (Daly R. i sar., 2019.).

Roy i sar., Synthesis, 2003. Br.9 i Roy i sar., Synthesis 2003. Br.15 se odnose na sintezu supstituisanih 4-izoksazol karbaldehida i supstituisanih 3-izoksazol karbaldehida i korišćenje Bailis-Hillman reakcije. Haopeng Sun i sar., 2017. je pregled razvoja modulatora faktora 2 (Nrf2) povezanih sa malom molekulom NF-E2. Haas i sar., 2013. se odnosi na sintezu 2,4,5-trisupstituisanih oksazola korišćenjem uzastopnih metalacija oksazolne skele sa 2,2,6,6-tetrametilpiperidil bazama. WO 95/11235 se odnosi na niz derivata pirimidinona koji imaju antiartritičku i antiinflamatornu aktivnost. Lukasz i sar., 2018. se odnosi na sintezu i biološku procenu α-fosfonokarboksilata kao inhibitora Rab geranilgeranil transferaze.

Uprkos gore navedenim nalazima, ostaje potreba da se identifikuju i razviju nova α,β-nezasićena karboksilna jedinjenja kao što su derivati itakonata i akrilata koji poseduju poboljšana svojstva u poređenju sa antiinflamatornim agensima koji se trenutno prodaju, kao što je DMF. Predmetni pronalazači su sada, iznenađujuće, otkrili da su određene α,β-nezasićene metakrilne kiseline koje poseduju heteroaril grupe efikasne u smanjenju oslobađanja citokina, aktiviranju NRF2 u ćelijama i/ili imaju poboljšanu metaboličku stabilnost. Ova svojstva ih čine potencijalno efikasnijim od 4-oktil itakonata posebno. Stoga se očekuje da takva jedinjenja poseduju odlična antiinflamatorna svojstva.

Sažetak pronalaska

U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I):

pri čemu,

predstavlja 5-člani heteroaril prsten, koji pored prikazanog C=N sadrži jedan ili više daljih heteroatoma nezavisno izabranih između N, O i S; ili

predstavlja 6-člani heteroaril prsten, koji pored prikazanog C=N opciono sadrži jedan ili više daljih N atoma;

R<A1>je izabrana iz grupe koja se sastoji od C1–10alkila, C2–10alkenila, C2–10alkinila, -(CH2)0–6-C3–10cikloalkila, -(CH2)0–6-C5–10spirocikloalkila, -(CH2)0–6-arila i O-arila;

pri čemu je R<A1>opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1–6alkila, C1–6haloalkila, hidroksi, cijano, OG<1>, S(O)0–2G<1>, SF5, (CH2)0–3C3–7cikloalkila i 5–7-članog heterociklila pri čemu su navedeni C3–7cikloalkil i navedeni 5–7-člani heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih između halo, alkila i C1–3haloalkila; pri čemu su dve alkil grupe koje su vezane za isti atom ugljenika opciono spojene da formiraju cikloalkil prsten; pri čemu je C3–10cikloalkil grupa opciono spojena sa fenil prstenom koji je fenil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma; ili je R<A1>opciono supstituisana sa jednim fenil prstenom koji je opciono supstituisan sa C1–2haloalkilom, haloalkoksi ili jednim ili više halo atoma;

pri čemu je G<1>C1–6alkil, C3–7cikloalkil, C1–6haloalkil, ili (CH2)0–1fenil pri čemu je G<1>opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1–2alkila, C1–2haloalkila, hidroksi, cijano, nitro, C1–2alkoksi i C1–2haloalkoksi;

R<A2>je izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, C1–6alkila, C2–6alkenila, C2–6alkinila, C1–6haloalkila, hidroksi, cijano, nitro, NR<1>R<2>, OG<2>i S(O)0–

2G<2>;

pri čemu je G<2>C1–6alkil, C3–7cikloalkil, C1–6haloalkil, ili fenil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, alkila, C1–2haloalkila, hidroksi, cijano, nitro, C1–2alkoksi i C1–2haloalkoksi; i

pri čemu su R<1>i R<2>nezavisno H ili alkil ili, uzete zajedno, R<1>i R<2>mogu da se kombinuju da formiraju 5–7-člani heterociklični prsten;

ili R<A2>je odsutan; i

R<C>i R<D>su svaka nezavisno H, C1–2alkil, hidroksi, fluoro ili C1–2alkoksi; ili R<C>i R<D>se mogu spojiti da formiraju C3-5cikloalkil prsten; i

pri čemu je ukupan broj atoma ugljenika u grupama R<A1>i R<A2>uzetih zajedno uključujući njihove opcione supstituente 6–14; i

pri čemu, kada

predstavlja izoksazol, R<A1>ne predstavlja fenil, fenil supstituisan sa bromo, ili fenil supstituisan sa metilom;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat za upotrebu kao lek.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat za upotrebu u lečenju ili prevenciji inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa nepoželjnim imunološkim odgovorom.

U daljem aspektu, predmentni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata u produkciji leka za lečenje ili prevenciju inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa imunološkim odgovorom.

U daljem aspektu, takođe je otkriven postupak lečenja ili prevencije inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa neželjenim imunološkim odgovorom, koji obuhvata primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

Detaljan opis pronalaska

Slike

Slika 1 prikazuje kombinovane DSC/TGA termografe kristalnog oblika Primera 1, trometaminske soli.

Slika 2 prikazuje KSRPD obrazac kristalnog oblika Primera 1, trometaminske soli (2g skala).

Slika 3 prikazuje<1>H NMR spektar Primera 1, trometaminske soli (2g skala).

Jedinjenja formule (I)

Otelotvorenja i preferencije koje su ovde izložene u odnosu na jedinjenje formule (I) se podjednako primenjuju na farmaceutsku kompoziciju, jedinjenje za upotrebu, upotrebu i aspekte postupka prema pronalasku.

U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je gore definisano.

Naziv alkil“ se odnosi na ravnu ili račvastu potpuno zasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika. Naziv obuhvata metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, n-heptil, nheksil i n-oktil. Druge račvaste varijante kao što su heptil-CH(CH3)- i heksil-CH(CH3)- su takođe uključene. Druge alkil grupe, na primer C1-9alkil, C1-8alkil, C1-

7alkil, C1-6alkil, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, C2-10alkil, C2-9alkil, C2-

8alkil, C2-7alkil, C2-6alkil, C2-5alkil, C2-4alkil, C2-3alkil, C3-10alkil, C3-9alkil, C3-

8alkil, C3-7alkil, C3-6alkil, C3-5alkil, C3-4alkil, C4-10alkil, C4-9alkil, C4-8alkil, C4-

7alkil, C4-6alkil, C4-5alkil, C5-10alkil, C5-9alkil, C5-8alkil, C5-7alkil, C5-6alkil, C6-

10alkil, C6-9alkil, C6-8alkil, C7-10alkil, C7-9alkil, C7-8alkil, C8-10alkil, C8-9alkil i C9-10alkil su kao što je gore definisano, ali sadrže različit broj atoma ugljenika. Naziv „C1-10alkil“ takođe obuhvata „C1-10alkilen“ koji je bifunkcionalna ravna ili račvasta potpuno zasićena ugljovodonična grupa koja ima navedeni broj atoma ugljenika. Primeri „alkilenskih“ grupa uključuju metilen, etilen, n-propilen, n-butilen, npentilen, n-heksilen, n-heptilen, n-oktilen i njihove stereoizomere kao što su 2-

1

propilen, 2-butilen, 2-pentilen, 3-pentilen, 2-heksilen, 3-heksilen, 2-heptilen, 3-heptilen, 4-heptilen, 2-oktilen, 3-oktilen i 4-oktilen.

Naziv alkenil“ se odnosi na ravnu ili račvastu ugljovodoničnu grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika i najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Naziv obuhvata CH=CH2, CH2CH=CH2, CH=CHCH3, CH2CH2CH=CH2, CH=CHCH2CH3, CH2CH=CHCH3, CH2CH2CH2CH=CH2, CH=CHCH2CH2CH3, CH2CH=CHCH2CH3, CH2CH2CH=CHCH3, CH=CHCH=CHCH3i CH2CH=CHCH=CH2Račvaste varijante kao što su CH(CH3)CH=CH2i CH=C(CH3)CH2su takođe uključene. Druge alkenil grupe, na primer C2-9alkenil, C2-8alkenil, C2-7alkenil, C2-6alkenil, C2-5alkenil, C2-4alkenil, C2-

3alkenil, C3-10alkenil, C3-9alkenil, C3-8alkenil, C3-7alkenil, C3-6alkenil, C3-5alkenil, C3-4alkenil, C4-10alkenil, C4-9alkenil, C4-8alkenil, C4-7alkenil, C4-6alkenil, C4-

5alkenil, C5-10alkenil, C5-9alkenil, C5-8alkenil, C5-7alkenil, C5-6alkenil, C6-

10alkenil, C6-9alkenil, C6-8alkenil, C7-10alkenil, C7-9alkenil, C7-8alkenil, C8-

10alkenil, C8-9alkenil i C9-10alkenil su kao što je gore definisano, ali sadrže različit broj atoma ugljenika.

Naziv alkinil“ se odnosi na ravnu ili račvastu ugljovodoničnu grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika i najmanje jednu trostruku vezu ugljenikugljenik. Naziv obuhvata CΞCH, CH2CΞCH, CΞC-CH3, CH2CH2CΞCH, CΞCCH2CH3, CH2CΞCCH3, CH2CH2CH2CΞCH, CΞCCH2CH2CH3, CH2CΞCCH2CH3, CH2CH2CΞCCH3, CΞCCΞCCH3i CH2CΞCCΞCH. Račvaste varijante kao što je CH(CH3)CΞCH su takođe uključene. Druge alkinil grupe, na primer C2-9alkinil, C2-8alkinil, C2-7alkinil, C2-6alkinil, C2-5alkinil, C2-4alkinil, C2-

3alkinil, C3-10alkinil, C3-9alkinil, C3-8alkinil, C3-7alkinil, C3-6alkinil, C3-5alkinil, C3-

4alkinil, C4-10alkinil, C4-9alkinil, C4-8alkinil, C4-7alkinil, C4-6alkinil, C4-5alkinil, C5-

10alkinil, C5-9alkinil, C5-8alkinil, C5-7alkinil, C5-6alkinil, C6-10alkinil, C6-9alkinil, C6-

8alkinil, C7-10alkinil, C7-9alkinil, C7-8alkinil, C8-10alkinil, C8-9alkinil i C9-10alkinil su kao što je gore definisano, ali sadrže različit broj atoma ugljenika.

Naziv cikloalkil“ se odnosi na potpuno zasićenu cikličnu

ugljovodoničnu grupu koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika. Naziv obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil i ciklodecil, kao i premoštene sisteme kao što su biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil i adamantil. Druge cikloalkil grupe, na primer C3-9cikloalkil, C3-8cikloalkil, C3-7cikloalkil, C3-6cikloalkil, C3-5cikloalkil, C3-

4cikloalkil, C4-10cikloalkil, C4-9cikloalkil, C4-8cikloalkil, C4-7cikloalkil, C4-6cikloalkil, C4-5cikloalkil, C5-10cikloalkil, C5-9cikloalkil, C5-8cikloalkil, C5-7cikloalkil, C5-

6cikloalkil, C6-10cikloalkil, C6-9cikloalkil, C6-8cikloalkil, C6-7cikloalkil, C7-10cikloalkil, C7-9cikloalkil, C7-8cikloalkil, C8-10cikloalkil, C8-9cikloalkil i C9-10cikloalkil su kao što je gore definisano, ali sadrže različit broj atoma ugljenika.

Naziv spirocikloalkil“ se odnosi na bicikličnu cikloalkil grupu u kojoj su dva prstena povezana preko samo jednog atoma. Prstenovi mogu biti različiti ili identični. Naziv obuhvata spiro[3.3]heptil. Druge spirocikloalkil grupe, na primer C5-9spirocikloalkil, C5-8spirocikloalkil i C5-7spirocikloalkil su kao što je gore definisano, ali sadrže različit broj atoma ugljenika.

Naziv „5-7 člani heterociklični prsten“ odnosi se na nearomatičnu cikličnu grupu koja ima 5 do 7 atoma u prstenu i gde je najmanje jedan od atoma u prstenu heteroatom izabran između N, O, S i B. Naziv „heterociklični prsten“ je zamenljiv sa „heterociklil“. Naziv obuhvata pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil i homomorfolinil. 5-7-člane heterociklil grupe mogu tipično biti supstituisane sa jednom ili više (npr. jednom ili dve) okso grupama. Pogodno, tietanil je supstituisan sa jednom ili dve okso grupe. Biciklična heterociklična jedinjenja su takođe obuhvaćena, kao što su:

Naziv „aril“ se odnosi na cikličnu grupu aromatičnog karaktera koja ima od 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu i koja sadrži jedan ili dva prstena. Kada aril grupa sadrži više od jednog prstena, oba prstena moraju biti aromatična. Pogodno „aril“ obuhvata samo fenil i naftil. Najprikladnije, „aril“ je fenil.

Naziv „hidroksi“ (koji se takođe može nazvati „hidroksil“) odnosi se na -OH grupu.

Naziv „halo“ kako se ovde koristi, odnosi se na fluor, hlor, brom ili jod. Posebni primeri haloa su fluor i hlor, posebno fluor.

Naziv haloalkil“ se odnosi na C1-6alkil grupu (npr. C1alkil grupu, tj. metil) kako je gore definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više (npr. jednim, dva ili tri) halo atoma. Primeri uključuju trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i 1,1-difluoroetil.

Naziv alkoksi“ se odnosi na C1-2alkil grupu (npr. C1alkil grupu, tj. metil) kako je gore definisano, pojedinačno vezanu za kiseonik. Naziv obuhvata metoksi i etoksi.

Naziv haloalkoksi“ se odnosi na C1-2alkoksi kao što je gore

definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim, dva ili tri) halo atoma. Primer uključuje trifluorometoksi.

Kako se ovde navodi, naziv „izlazna grupa“ uključuje grupe kao što su halo, npr. hlor, brom, jod, alkansulfonat, npr. metansulfonat ili arenesulfonat, npr. para-toluensulfonat ili benzensulfonat.

Kada su supstituenti naznačeni kao opciono supstituisani u formuli (I) u otelotvorenjima i preferencijama navedenim u nastavku, navedeni supstituenti su opciono supstituisani kako je navedeno u datoj formuli osim ako nije drugačije navedeno, čak i ako moguća supstitucija nije eksplicitno navedena u otelotvorenju. Pogodno, opcioni supstituent može biti vezan za dostupni atom ugljenika, što znači atom ugljenika koji je vezan za atom vodonika, tj. C-H grupu. Opcioni supstituent zamenjuje atom vodonika vezan za atom ugljenika.

Grupa

1

može se napisati i kao

U jednom otelotvorenju,

predstavlja 5-člani heteroaril prsten, koji pored prikazanog C=N sadrži jedan ili više (npr. jedan ili dva) daljih heteroatoma nezavisno izabranih između N, O i S.

U jednom otelotvorenju,

predstavlja 5-člani heteroaril prsten izabran iz grupe koja se sastoji od imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-oksadiazol, 1, 2,5-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol i tetrazol.

Kada

predstavlja imidazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I). Da bi se izbegla sumnja, supstituent R<A1>i/ili R<A2>(ako je prisutan) može biti vezan za atom ugljenika ili atom azota imidazolnog dela.

Kada

predstavlja pirazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I). Da bi se izbegla sumnja, supstituent R<A1>i/ili R<A2>(ako je prisutan) može biti vezan za atom ugljenika ili atom azota pirazolnog dela.

Kada

1

predstavlja oksazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Kada

predstavlja izoksazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Kada

1

predstavlja tiazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Kada

predstavlja izotiazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Kada

1

predstavlja 1,2,3-triazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Da bi se izbegla sumnja, supstituent R<A1>i/ili R<A2>(ako je prisutan) može biti vezan za atom ugljenika ili azota 1,2,3-triztiazolnog dela.

Kada

predstavlja 1,2,4-triazol, namenjen je da predstavlja

i/ili

1

u Formuli (I). Da bi se izbegla sumnja, supstituent R<A1>i/ili R<A2>(ako je prisutan) može biti vezan za atom ugljenika ili azota 1,2,4-triazolnog dela.

Kada

predstavlja 1,2,4-oksadiazol, namenjen je da predstavlja

i/ili

u Formuli (I).

Kada

1

predstavlja 1,2,5-oksadiazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Kada

predstavlja 1,3,4-oksadiazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Kada

2

predstavlja 1,2,4-tiadiazol, namenjen je da predstavlja

i/ili

u Formuli (I).

Kada

predstavlja 1,2,5-tiadiazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Kada

predstavlja 1,3,4-tiadiazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Kada

predstavlja tetrazol, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

U jednom otelotvorenju,

predstavlja oksadiazol, posebno 1,2,4-oksadiazol. Pogodno, 1,2,4-oksadiazol je

U jednom otelotvorenju,

predstavlja 1,3,4-oksadiazol.

U jednom otelotvorenju,

2

predstavlja 6-člani heteroaril prsten, koji pored prikazanog C=N opciono sadrži jedan ili više (npr. jedan ili dva) daljih N atoma.

U jednom otelotvorenju,

predstavlja 6-člani heteroaril prsten izabran iz grupe koja se sastoji od piridin, piridazin, pirimidin, pirazin i triazin prstena.

Kada

predstavlja piridin, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Kada

predstavlja piridazin, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Kada

predstavlja pirimidin, namenjen je da predstavlja

i/ili

2

u Formuli (I).

Kada

predstavlja pirazin, namenjen je da predstavlja

u Formuli (I).

Kada

predstavlja triazin, namenjen je predstavljanju

2

u Formuli (I).

U gornjim prikazima, kada nije navedeno da je supstituent vezan za atom ugljenika ili atom azota i umesto toga je prikazan kao presecanje dvostruke ili jednostruke veze heteroarilnog jedinjenja, ovo ukazuje da je tačka vezivanja nedefinisana i da može biti svaka tačka vezivanja koja je hemijski izvodljiva.

Štaviše, svaka od gore navedenih heteroaril grupa je prikazana kao jedan tautomer. Stručnjak prepoznaje da iako je prikazan jedan tautomer, jedinjenje može postojati kao smeša tautomernih oblika. Dakle, pronalazak se proteže na sve tautomerne oblike jedinjenja formule (I).

U jednom aspektu, R<A1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, -(CH2)0-6-C3-10cikloalkil, -(CH2)0-6-C5-10spirocikloalkil, -(CH2)0-6-aril i O-aril (npr. O-fenil).

U jednom otelotvorenju R<A1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, -(CH2)0-6-C3-10cikloalkil, -(CH2)0-6-C5-10spirocikloalkil i -(CH2)0-6fenil.

Pogodno, R<A1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, -(CH2)1-6-C3-10cikloalkil, -(CH2)0-6-C5-10spirocikloalkil i -(CH2)0-6fenil.

Pogodno, R<A1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, -(CH2)1-6-C3-10cikloalkil, -(CH2)1-6-C5-10spirocikloalkil i -(CH2)1-6fenil.

U jednom otelotvorenju R<A1>je C2-10alkil, posebno C3-10alkil, C4-10alkil, C5-10alkil, C6-10alkil, C7-10alkil ili C8-10alkil. Pogodno, R<A1>je C7-8alkil. U jednom otelotvorenju R<A1>je izabran iz grupe koja se sastoji od etil, n-propil, izo-propil, nbutil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metilbutan-2-il, 2,2-dimetilpropil, 3-metilbutil, 2-pentil, 3-pentil, 3-metilbutan-2-il, 2-metilbutil, 1-heksil, 2-heksil, 3-

2

heksil, 1,1-dimetilpentil, 1 ,1-dimetilheksil, 1-heptil, 1-oktil, 2-oktil, 3-oktil, 4-oktil, 1-nonil i 5-nonil.

U jednom otelotvorenju, alkil grupa je linearna (tj. n-alkil). U sledećem otelotvorenju, alkil grupa je račvasta.

Pogodno, R<A1>je C7alkil pri čemu alkil grupa ima linearnu konfiguraciju, tj.

Pogodno, R<A1>je C8alkil pri čemu alkil grupa ima linearnu konfiguraciju, tj.

Pogodno, R<A1>je C8alkil pri čemu alkil grupa ima račvastu konfiguraciju. Na primer, račvasta C8alkil grupa može biti

Alternativno, kada je R<A1>C1-10alkil kao što je C7-8alkil, alkil grupa može biti supstituisana drugom alkil grupom koja vodi do račvaste konfiguracije.

Na primer, prikladno R<A1>je C7alkil pri čemu je alkil grupa supstituisana alkil grupom. Na primer, C7alkil može biti supstituisan sa C1alkilom (tj. metil) tako da se formira sledeća grupa:

2

U jednom otelotvorenju R<A1>je -(CH2)0-6-C3-10cikloalkil, posebno -(CH2)0-

6-C4-10cikloalkil, -(CH2)0-6-C5-10cikloalkil ili -(CH2)0-6-C5-8cikloalkil. U jednom otelotvorenju R<A1>je izabran iz grupe koja se sastoji od -(CH2)0-6ciklopropil, -(CH2)0-6ciklobutil, -(CH2)0-6-ciklopentil, -(CH2)0-6cikloheksil, -(CH2)0-6cikloheptil, -(CH2)0-6-ciklooktil i -(CH2)0-6-biciklo[2.2.1]heptil; a posebno je izabran iz grupe koja se sastoji od -(CH2)0-6ciklopentil, -(CH2)0-6cikloheksil, -(CH2)0-6cikloheptil, -(CH2)0-

6ciklooktil ili -(CH2)0-6biciklo[2.2.1]heptil grupe.

Pogodno, R<A1>je -(CH2)0-C3-10cikloalkil, kao što je -(CH2)0-C6cikloalkil, -(CH2)0-C7cikloalkil ili -(CH2)0-C8cikloalkil.

U jednom otelotvorenju R<A1>je -(CH2)1-6-C3-10cikloalkil, posebno -(CH2)1-

6-C4-10cikloalkil, -(CH2)1-6-C5-10cikloalkil ili -(CH2)1-6-C5-8cikloalkil. U jednom otelotvorenju R<A1>je izabran iz grupe koja se sastoji od -(CH2)1-6-ciklopropil, -(CH2)1-6ciklobutil, -(CH2)0-6-ciklopentil,-(CH2)1-6cikloheksil, -(CH2)1-6cikloheptil, -(CH2)1-6ciklooktil i -(CH2)1-6-biciklo[2.2.1]heptil; a posebno je -(CH2)1-6ciklopentil, -(CH2)1-6cikloheksil, -(CH2)1-6cikloheptil, -(CH2)1-6ciklooktil ili -(CH2)1-6biciklo[2.2.1]heptil grupe.

U jednom otelotvorenju C3-10cikloalkil grupa je spojena sa fenil prstenom gde je fenil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više (kao što su jedan, dva ili tri, npr. dva) halo atoma. Pogodno, C3-10cikloalkil je C5cikloalkil grupa. Pogodno, fenil grupa je supstituisana sa jednim ili više (kao što su jedan, dva ili tri, npr. dva) halo atoma, a najpogodnije je da su jedan ili više, od ovakva dva halo atoma, hlor.

U jednom otelotvorenju R<A1>je -(CH2)0-6-C5-10spirocikloalkil, posebno -(CH2)0-6spiro[3.3]heptil. Pogodno, R<A1>je -(CH2)1-6-C5-10spirocikloalkil.

2

U jednom otelotvorenju R<A1>je -(CH2)0-6-aril, na primer -(CH2)0-6fenil ili -(CH2)0-6naftil. Pogodno, R<A1>je -(CH2)1-6aril. Pogodno, R<A1>je -(CH2)0-6fenil.

Pogodno, R<A1>je -(CH2)1-6fenil.

Pogodno, R<A1>je -(CH2)0-2fenil kao što je -(CH2)1-2fenil. U jednom otelotvorenju R<A1>je fenil. U sledećem otelotvorenju R<A1>je CH2fenil. U drugom otelotvorenju R<A1>je (CH2)2fenil. Najprikladnije, R<A1>je fenil ili -CH2fenil.

U jednom otelotvorenju RA<1>je O-aril, npr. O-fenil.

U jednom otelotvorenju R<A1>je C7-8alkil ili -(CH2)0-2fenil, kao što je C7-8alkil ili -(CH2)1-2fenil.

U drugom otelotvorenju R<A1>je C7-8alkil ili -(CH2)0-2fenil, kao što je C7-8alkil ili -(CH2)0-1fenil.

U jednom otelotvorenju R<A1>nije supstituisan.

U jednom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa jednim ili više, kao što su jedan, dva, tri, četiri ili pet, npr., jednim supstituentom(ima) izabranim iz grupe koja se sastoji od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil , hidroksi, cijano, OG<1>, S(O)0-2G<1>, SF5, (CH2)0-3C3-7cikloalkil i 5-7-člani heterociklil pri čemu su navedeni C3-7cikloalkil i pomenuti 5-7-člani heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-3alkil i C1-3haloalkil; pri čemu su dve alkil grupe koje su vezane za isti atom ugljenika opciono spojene da formiraju cikloalkil prsten; ili R<A1>je opciono supstituisan sa jednim fenil prstenom koji je opciono supstituisan sa C1-2haloalkil, C1-2haloalkoksi ili jednim ili više halo atoma;

U jednom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa jednim ili više, kao što su jedan, dva, tri ili četiri, npr., jednim supstituentom(ima) izabranim iz grupe koja se sastoji od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, hidroksi, cijano, OG<1>, S(O)0-2G<1>, SF5i (CH2)0-3C3-7cikloalkil pri čemu je pomenuti C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih od halo, C1-3alkil i C1-3haloalkil; pri čemu su dve alkil grupe koje su vezane za isti atom ugljenika opciono spojene da formiraju C3–7cikloalkil prsten; ili R<A1>je opciono supstituisan sa jednim fenil prstenom koji je opciono supstituisan sa C1-2haloalkil, C1-2haloalkoksi ili jednim ili više halo atoma; U jednom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa jednim ili više, kao što su jedan, dva, tri ili četiri, npr., jednim supstituentom(ima) izabranim iz grupe koja se sastoji od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, hidroksi, cijano, OG<1>i S(O)0-2G<1>, pri čemu su dve alkil grupe koje su vezane za isti atom ugljenika opciono spojene da formiraju C3-7cikloalkil; ili R<A1>je supstituisan sa jednim fenil prstenom koji je opciono supstituisan sa C1-2haloalkil, C1-2haloalkoksi ili jednim ili više halo atoma.

U jednom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa jednim supstituentom. U drugom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa dva supstituenta. U drugom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa tri supstituenta. U drugom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa četiri supstituenta. U drugom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa pet supstituenata, posebno kada je supstituent halo. Pogodno, R<A1>je supstituisan sa jednim supstituentom ili tri supstituenta.

U jednom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa halo, npr. fluoro, hloro ili bromo atomom. U drugom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa C1-6alkilom, npr. metilom. U trećem otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa C1-6haloalkilom, npr. CF3. U četvrtom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa hidroksi grupom. U petom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa cijano grupom. U šestom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa OG<1>. U sedmom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa S(O)0-2G<1>. U osmom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa SF5. U devetom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa (CH2)0-3C3-7cikloalkilom pri čemu je pomenuti C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halo, C1-3alkila i C1-3haloalkil grupe. U desetom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa 5-7-članim heterociklilom kao što je pirolidinil pri čemu je pomenuti 5-7-člani heterociklil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halo, C1-3alkil i C1-3haloalkil.

Pogodno, R<A1>je supstituisan sa jednim SF5. Alternativno, R<A1>je supstituisan sa jednim SG<1>pri čemu je G<1>CF3.

U jednom otelotvorenju, jedan ili više supstituenata je SG<1>. U drugom otelotvorenju, jedan ili više supstituenata je S(O)G<1>. U trećem otelotvorenju, jedan ili više supstituenata je S(O)2G<1>. Pogodno, jedan ili više (npr. jedan) supstituenta je SG<1>.

1

U jednom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa (CH2)0-3C3-7cikloalkilom (npr. jednim (CH2)0-3C3-7cikloalkilom) pri čemu pomenuti C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više grupa odabranih od halo, C1-3alkil i C1-3haloalkil.

U jednom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa C3-7cikloalkilom, npr. ciklopentilom. U drugom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa CH2C3-7cikloalkilom. U trećem otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa (CH2)2C3-7cikloalkilom, npr. CH2CH2ciklopropilom. U četvrtom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa (CH2)3C3-7cikloalkilom.

U jednom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa (CH2)0-3C3-7cikloalkil pri čemu pomenuti C3-7cikloalkil nije supstituisan.

U jednom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa (CH2)0-3C3-7cikloalkil pri čemu je pomenuti C3-7cikloalkil supstituisan sa jednom ili više (kao što je jedna, dve ili tri, npr. jedna) grupom odabranom od halo, C1-3alkil i C1-3haloalkil.

Pogodno, supstituent je halo, npr. fluor. Alternativno, supstituent je C1-3alkil kao što je metil, etil ili n-propil, npr. n-propil. Alternativno, supstituent je C1-3haloalkil kao što je C=F3.

U jednom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa C3cikloalkilom pri čemu je navedeni C3cikloalkil supstituisan sa C1-3haloalkilom kao što je CF3.

U sledećem otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa C3cikloalkilom pri čemu je pomenuti C3cikloalkil supstituisan sa n-propilom.

U drugom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa (CH2)2C3cikloalkilom.

Pogodno se formira jedan od sledećih radikala:

2

Stručnjak će lako predvideti druge varijacije sa različitim rasporedom i brojem atoma ugljenika.

Kada je R<A1>supstituisan sa 5-7-članim heterociklilom, pogodno, R<A1>je fenil. U ovoj varijanti, 5-7-člani heterociklil je pogodno povezan sa R<A1>preko heteroatoma (kao što je N) prisutnog u 5-7-članom heterociklilu. Pogodno, 5-7-člani heterociklil je pirolidinil, a pirolidinil je povezan sa R<A1>(npr. fenil) preko atoma azota.

U jednom otelotvorenju 5-7-člani heterociklil nije supstituisan. U sledećom otelotvorenju 5-7-člani heterociklil je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halo, C1-3alkil i C1-3haloalkil.

U drugom otelotvorenju R<A1>je supstituisan sa jednim fenil prstenom koji je opciono supstituisan sa C1-2haloalkilom, npr. CF3,C1-2haloalkoksi, npr. OCF3, ili jednim ili više, kao što su jedan, dva, tri ili četiri, npr. jedan halo atom (npr. bromo, hloro i/ili fluoro).

Pogodno, R<A1>je supstituisan sa jednom C1-6alkil grupom, npr. n-butil. Alternativno, R<A1>je supstituisan sa jednom OG<1>grupom pri čemu je pogodno, G<1>C1-6alkil, npr. n-butil. Alternativno, R<A1>je supstituisan sa dve alkil grupe, npr. C1-6alkil, npr. C1-2alkil, kao što su dve metil grupe, koje su vezane za isti atom ugljenika, opciono su spojene da formiraju C3-7cikloalkil kao npr. ciklopropil prsten, a R<A1>je dalje supstituisan sa jednim halo atomom kao što je bromo. Pogodno u ovim otelotvorenjima R<A1>je -(CH2)0-1fenil. Najprikladnije je da je fenilni prsten supstituisan u para-položaju.

U jednom otelotvorenju R<A1>je opciono supstituisan sa jednim ili više, kao što su jedan, dva, tri ili četiri, na primer, jednim supstituentom(ima) izabranim iz grupe koja se sastoji od halo (npr. fluoro ili hloro), C1-2alkil, C1-2haloalkil (npr. CF3), hidroksi, cijano, O(C1-2alkil) i S(O)2C1-2alkil. Pogodno, R<A1>je supstituisan sa C1alkilom (tj. metilom), fluorom ili hlorom.

U drugom otelotvorenju R<A1>je opciono supstituisan sa dve alkil grupe kao što je C1-6alkil, na primer C1-2alkil pri čemu su alkil grupe vezane za isti atom ugljenika u R<A1>i spojene su da formiraju C3-7cikloalkil grupa. Pogodno, dve alkil grupe su alkil grupe prisutne u supstituentima R<A1>C1-6alkil, C1-6haloalkil ili OG<1>(tj. C1-6alkil ili C1-6haloalkil G<1>grupe).

Kada je R<A1>opciono supstituisan sa C1-6alkilom a dve alkil grupe koje su vezane za isti atom ugljenika su opciono spojene da formiraju C3-7cikloalkil prsten, formiraju se grupe sledeće strukture:

pri čemu je n ceo broj izabran između 1, 2, 3, 4 i 5. Pogodno n je 3.

Pogodno, C3-7cikloalkil grupa je C3cikloalkil grupa:

4

Pogodno, C3-7cikloalkil grupa je C4cikloalkil grupa:

Pogodno, C3-7cikloalkil grupa je C5cikloalkil grupa

Pogodno, C3-7cikloalkil grupa je C6cikloalkil grupa:

Pogodno, C3-7cikloalkil grupa je C7cikloalkil grupa:

Najprikladnije, C3-7cikloalkil grupa je C3-4cikloalkil grupa.

U ovom otelotvorenju, pogodno je da je R<A1>-(CH2)1-6fenil kao što je -CH2fenil. Fenilni prsten može biti opciono supstituisan sa, na primer halo, npr. hlorom i/ili fluorom, npr. hlorom. Alternativno, fenil prsten može biti opciono supstituisan sa bromom.

Pogodno, kada je R<A1>-(CH2)0-2fenil, na primer -(CH2)1-2fenil, fenil grupa je supstituisana sa hlorom, na primer fenil grupa je supstituisana sa hlorom u para-položaju. Fenil grupa može biti dodatno supstituisana fluorom.

Najprikladnije, kada je R<A1>-(CH2)0-2fenil, na primer -CH2fenil, fenil grupa je supstituisana bromom, na primer u para-položaju.

Pogodno, kada je R<A1>-(CH2)0-2fenil, na primer -(CH2)1-2fenil, fenil grupa može biti supstituisana dodatnim fenil prstenom, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više (kao što je jedan) halo atoma. Pogodno, dodatni fenilni prsten je supstituisan sa jednim ili više (kao što je jedan) halo atoma kao što je jedan ili više (kao što je jedan) atoma hlora. Alternativno, dodatni fenil prsten nije supstituisan.

Pogodno, kada je R<A1>C1-10alkil, R<A1>je opciono supstituisan sa jednim ili više (kao što je jedan, dva, tri ili četiri, npr. jedan) supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1-6haloalkil, hidroksi, cijano, OG<1>, S(O)0-2G<1>, SF5, (CH2)0-3C3-7cikloalkil i 5-7-članog heterociklil pri čemu navedeni C3-7cikloalkil i navedeni 5-7-člani heterociklil su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-3alkil i C1-3haloalkil; pri čemu su dve alkil grupe koje su vezane za isti atom ugljenika opciono spojene da formiraju C3-7cikloalkil prsten.

Pogodno, kada je R<A1>C1-10alkil, R<A1>je opciono supstituisan sa jednim ili više (kao što je jedan, dva, tri ili četiri, npr. jedan) supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1-6haloalkil, hidroksi, cijano, OG<1>i S(O)0-2G<1>, pri čemu su dve alkil grupe koje su vezane za isti atom ugljenika opciono spojene da formiraju C3-7cikloalkil prsten; ili R<A1>je opciono supstituisan sa jednim fenil prstenom koji je opciono supstituisan sa C1-2haloalkil, C1-2haloalkoksi ili jednim ili više (kao što je jedan, dva, tri ili četiri, npr., jedan) halo atoma.

Pogodno, kada je R<A1>C2-10alkenil, C2-10alkinil, -(CH2)0-6-C3-10cikloalkil, -(CH2)0-6-C5-10spirocikloalkil i -(CH2)0-6aril, R<A1>je opciono supstituisan sa jednim ili više (kao što su jedan, dva, tri ili četiri npr. jedan) supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, hidroksi, cijano, OG<1>, S(O)0-2G<1>, SF5, (CH2)0-3C3-7cikloalkil i 5-7-člani heterociklil pri čemu su navedeni C3-7cikloalkil i navedeni 5-7-člani heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-3alkil i C1-3haloalkil; pri čemu su dve alkil grupe koje su vezane za isti atom ugljenika opciono spojene da formiraju cikloalkil prsten; pri čemu je C3-10cikloalkil grupa opciono spojena sa fenil prstenom koji je fenil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma;

Pogodno, kada je R<A1>C2-10alkenil, C2-10alkinil, -(CH2)0-6-C3-10cikloalkil, -(CH2)0-6-C5-10spirocikloalkil i -(CH2)0-6aril, R<A1>je opciono supstituisan sa jednim ili više (kao što su jedan, dva, tri ili četiri npr. jedan) supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, hidroksi, cijano, OG<1>i S(O)0-2G<1>, pri čemu su dve alkil grupe koje su vezane za isti atom ugljenika opciono spojene da formiraju C3-7cikloalkil prsten, ili je R<A1>opciono supstituisan jednim fenil prstenom koji je opciono supstituisan sa C1-2haloalkil, C1-2haloalkoksi ili jednim ili više (kao što je jedan, dva, tri ili četiri, npr., jedan) halo atoma.

U jednom otelotvorenju G<1>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6haloalkil, ili (CH2)0-1fenil (kao što je fenil) pri čemu jeG<1>opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabran iz grupe koja se sastoji od halo, C1-2alkil, C1-2haloalkil, hidroksi, cijano, nitro, C1-2alkoksi i C1-2haloalkoksi.

U jednom otelotvorenju G<1>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6haloalkil, ili fenil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više (kao što su jedan, dva ili tri, npr. jedan) supstituenata izabranih od grupe koja se sastoji od halo, C1-2alkil, C1-2haloalkil, hidroksi, cijano, nitro, C1-2alkoksi i C1-2haloalkoksi.

U jednom otelotvorenju G<1>je C1-6alkil, npr. n-butil. U drugom otelotvorenju G<1>je C3-7cikloalkil, npr. ciklopropil. U trećem otelotvorenju G<1>je C1-6haloalkil, kao što je CF3. U četvrtom otelotvorenju G<1>je (CH2)0-1fenil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više (kao što je jedan, dva ili tri, npr. jedan) supstituenata izabranih iz grupe koa se sastoji od halo, C1-2alkil, C1-2haloalkil, hidroksi, cijano, nitro, C1-2alkoksi i C1-2haloalkoksi. U drugom otelotvorenju G<1>je fenil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1-2alkil, C1-2haloalkil, hidroksi, cijano, nitro, C1-2alkoksi i C1-2haloalkoksi. U drugom otelotvorenju G<1>je CH2fenil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1-2alkil, C1-2haloalkil, hidroksi, cijano, nitro, C1-2alkoksi i C1-2haloalkoksi. Pogodno, G<1>nije dalje supstituisan. Alternativno, G<1>je supstituisan sa C1-2alkoksi. Najprikladnije, G<1>je C1-6alkil, npr. n-butil.

U jednom otelotvorenju R<A2>nije supstituisan.

U jednom otelotvorenju R<A2>je odsutan.

U jednom otelotvorenju R<A2>je C1-6alkil kao što je C1-4alkil, npr. n-butil.

R<C>i R<D>su svaka nezavisno H, C1–2alkil, hidroksi, fluoro ili C1–2alkoksi; ili R<C>i R<D>se mogu spojiti da formiraju C3-5cikloalkil prsten.

U jednom otelotvorenju R<C>i R<D>su svaki nezavisno H, C1-2alkil, hidroksi ili fluoro.

U jednom otelotvorenju R<C>je H. U drugom otelotvorenju R<C>je C1-2alkil, npr. metil. U trećem otelotvorenju R<C>je hidroksi. U četvrtom otelotvorenju R<C>je fluoro. U petom otelotvorenju R<C>je C1-2alkoksi, npr. OMe.

U jednom otelotvorenju R<D>je H. U drugom otelotvorenju R<D>je C1-2alkil, npr. metil. U trećem otelotvorenju R<D>je hidroksi. U četvrtom otelotvorenju R<D>je fluoro. U petom otelotvorenju R<D>je C1-2alkoksi, npr. OMe.

U jednom otelotvorenju i R<C>i R<D>su H.

U drugom otelotvorenju R<C>i R<D>se mogu spojiti da formiraju C3-5cikloalkil prsten, kao što je ciklopropil prsten.

U predmetnom pronalasku, jedinjenje formule (I) je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat;

pri čemu su A, R<A1>, R<A2>, R<C>i R<D>kao što su ovde definisani na drugom mestu. Dvostruka veza ugljenik-ugljenik u ovoj strukturi se naziva „egzo“.

Varijanta jedinjenja formule (I) koja ne čini deo pronalaska je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat;

pri čemu su A, R<A1>, R<A2>i R<C>kao što su ovde definisani na drugom mestu. Dvostruka veza ugljenik-ugljenik u ovoj strukturi se naziva „endo“.

U endo varijanti, dvostruka veza može biti cis ili trans tako da su oba sledeća dela pokrivena:

Slično, kako se ovde koristi, sledeća struktura:

obuhvata i cis i trans izomere:

Pogodno, endo dvostruka veza u varijanti jedinjenja formule (I) je trans.

Tipično, npr. kao što je prikazano u odeljku Biološki primeri, jedinjenja formule (I) u kojima je dvostruka veza ugljenik-ugljenik egzo su potentnija (npr. imaju niži IC50, niži EC50i/ili veći Emaxu ovde opisanim testovima) nego ekvivalentna jedinjenja varijante formule (I) u kojoj je dvostruka veza ugljenikugljenik endo.

Varijante jedinjenja formule (I) u kojima je dvostruka veza ugljenikugljenik endo mogu se generalno dobiti izomerizacijom iz jedinjenja formule (I) u kojima je dvostruka veza ugljenik-ugljenik egzo i takva izomerizacija se može desiti in vitro testovima ili in vivo nakon primene egzo jedinjenja pronalaska. U nekim slučajevima, izomerizacija u in vitro testovima, kao što su in vitro testovi

4

stabilnosti hepatocita, ili in vivo nakon primene egzo jedinjenja može biti delimična i na taj način dovesti do smeše endo i egzo jedinjenja. U nekim slučajevima, smeša endo i egzo izomera može doprineti aktivnosti uočenoj u određenom testu. Pogodno, jedinjenja formule (I), u kojima je dvostruka veza ugljenik-ugljenik egzo, stabilna su na izomerizaciju.

Ukupan broj atoma ugljenika u grupama R<A1>i R<A2>uzetih zajedno uključujući njihove opcione supstituente je 6-14, kao što je 6-12, pogodno, 7-12 ili 8-12, npr.6-10, 7-10 ili 8-10.

U jednom otelotvorenju R<A2>je odsutan i ukupan broj atoma ugljenika u grupi R<A1>uključujući sve opcione supstituente je 7-12 ili 8-12, ili 6-10, 7-10 ili 8-10.

Kada

predstavlja izoksazol, R<A1>ne predstavlja fenil, fenil supstituisan sa bromom, ili fenil supstituisan sa metilom. U jednom otelotvorenju, kada

predstavlja izoksazol, R<A1>ne predstavlja fenil, fenil supstituisan sa halo, ili fenil supstituisan sa C1-10alkilom. U jednom otelotvorenju, kada

predstavlja izoksazol, R<A1>ne predstavlja fenil ili supstituisani fenil.

U jednom otelotvorenju jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

2-((3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((5-oktil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)akrilne kiseline; i

2-((5-oktil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline;

ili njene farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

2-((3-(4-hlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-hlorofenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-heptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; i

2-((3-(8,8,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

ili njene farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(3,4-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(terc-butil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3,5-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-((4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(2-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(2-metiloktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-pentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(2-(4-hlorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(7,7-difluorooktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(cikloheksilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

4

2-((3-(3-(4-hlorofenil)propil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(oktil-d17)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(okt-7-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((5-oktil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)akrilne kiseline;

2-((4-oktiltiazol-2-il)metil)akrilne kiseline;

2-((4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilne kiseline;

(R) -2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

(S) -2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-metoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(trifluorometoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(7,7,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-butoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-nonil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(8,8,8-trifluorooktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-oktiltiazol-2-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(okt-3-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(8,8-difluorooktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-oktiloksazol-2-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(dispiro[3.1.3<6>.1<4>]dekan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-ciklooktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-cikloheptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; i 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; ili njene farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

U jednom otelotvorenju jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-((3-(1-(3,5-dihlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-neopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

4

2-((3-(4-propilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)phenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)methil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(1-propilciklopropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(2-ciklopropiletil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-butoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((5-(1,1-difluorooktil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline;

2-((5-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline;

4

2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1,1-difluorooktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoksi)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((5-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline;

2-((5-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline;

2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((5-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(benziloksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

4

2-((4-(4-butilfenil)oksazol-2-il)metil)akrilne kiseline;

2-((5-oktilizoksazol-3-il)metil)akrilne kiseline;

2-((4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)oksazol-2-il)metil)akrilne kiseline; soli 2-((4-oktilpiridin-2-il)metil)akrilne kiseline i trifluorosirćetne kiseline; soli 2-((5-oktilpiridin-2-il)metil)akrilne kiseline i trifluorosirćetne kiseline; 2-((5-oktilpirimidin-2-il)metil)akrilne kiseline;

2-((5-oktilpirazin-2-il)metil)akrilne kiseline;

2-((6-oktilpiridazin-3-il)metil)akrilne kiseline;

2-((5-metil-4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilne kiseline;

2-(hidroksi(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-butil-4-(4-hlorofenil)oksazol-2-il)metil)akrilne kiseline;

2-(metoksi(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-ciklobutoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-ciklopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-ciklopropoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; i

2-((3-(1-(4-ciklopentilfenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

ili njene farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

U jednom otelotvorenju jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-((3-(1-(4-jodofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

4

2-((3-(4-jodofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(difluoro(4-jodofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(pentafluoro-λ<6->sulfaneil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((4,5-dibutiloksazol-2-il)metil)akrilne kiseline;

2,2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2,2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-butilfenoksi)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((4-(4-butilbenzil)oksazol-2-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-ciklobutilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-butoksi-3-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(3-hloro-4-propoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-ciklobutilfenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(pirolidin-1-il)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(3,5-dihloro-4-fluorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-hloro-3,5-difluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

4

2-((3-(1-(3-hloro-4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(3-hloro-4-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-bromo-3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-bromo-3-hlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(3-hloro-4-metoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(3-hloro-4-metilfenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-ciklobutoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-ciklopentiloksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

(R)-2-((3-(4-(sek-butoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

(S)-2-((3-(4-(sek-butoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(1-propilciklopropil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4,6-dihloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-propoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-((3-hloro-4-metoksifenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-((3-hloro-4-metilfenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-((4-hlorofenil)fluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-((3,5-dihloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-((4-bromo-3-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(difluoro(4-((trifluorometil)tio)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)akrilne kiseline; 3-metil-2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)buterne kiseline;

2-((3-(1-(4-((trifluorometil)sulfinil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-((trifluorometil)tio)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-butoksi-3-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-butoksi-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-butoksi-3,5-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(3-hloro-4-metoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(4-hloro-3,5-difluorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(3-hloro-4-metilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

1

soli 2-((6-(4-hlorobenzil)piridin-2-il)metil)akrilne kiselina i trifluorosirćetne kiseline;

2-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)akrilne kiseline;

2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)buterne kiseline;

2-((6-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)piridin-2-il)metil)akrilne kiseline; i

2-((3-(1-(4-bromo-3,5-dihlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

ili njene farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

U jednom otelotvorenju jedinjenje formule (I) je 2-((3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.

U jednom otelotvorenju jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

2-((3-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

2-((3-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; i

2-((3-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline;

ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.

U jednom otelotvorenju jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; i

ili njene farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

2

U jednom otelotvorenju, obezbeđena je trometaminska so jedinjenja formule (I). U jednom posebnom otelotvorenju, obezbeđena je trometaminska so iz Primera 1.

Trometaminska so iz Primera 1 može postojati kao kristalna čvrsta supstanca. Trometaminska so je pripremljena kao što je opisano u Primerima, a karakteristični podaci su prikazani na Slikama 1-3.

Prema tome, u jednom otelotvorenju, obezbeđena je trometaminska so iz Primera 1 u kristalnom obliku i posebno u kristalnom obliku koji ima difrakcionu sliku rendgenskog praha sa najmanje jednim (na primer, jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest ili dvanaest) pikova odabranih od pikova na 12,9, 13,5, 17,0, 18,0, 19,9, 20,1, 20,6, 21,0, 23,0, 23,4, 23,6 ili 29,3 (± 0,2 stepena 2-teta vrednosti). Posebno karakteristični pikovi kristalnog oblika trometaminske soli iz Primera 1 su odabrani od pikova na 12,9, 17,0, 19,9, 20,1, 23,0 i 23,4 (± 0,2 stepena, 2-teta vrednosti) i stoga je pogodno da bude prisutan najmanje jedan (npr. prisutni su jedan, dva, tri, četiri, pet ili šest) pikova odabranih od pikova na 12,9, 17,0, 19,9, 20,1, 23,0 i 23,4 (± 0,2 stepena, 2-teta vrednosti).

Utvrđeno je da kristalni oblik trometaminske soli iz Primera 1 ima dobru fizičku stabilnost kao što je pokazano TGA i DSC analizom.

Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena opštim postupcima koji su ovde opisani. Posebno, jedinjenja formule (I) se mogu dobiti kao što je opisano u Primerima, videti na primer Opšte procedure A i B, ili postupcima analognim njima, ili drugim postupcima poznatim stručnjaku.

Jedinjenja formule (I) se mogu pripremiti korišćenjem puteva navedenih u sledećim šemama.

Šema 1: Sinteza određenih jedinjenja formule (I)

A, R<A1>, R<A2>, R<C>i R<D>su ovde definisani na drugom mestu.

Korak (i): jedinjenja formule (V) – pri čemu X predstavlja izlaznu grupu, kao što je hlor, brom, jod, alkansulfonat, npr. metansulfonat ili arensulfonat, npr. para-toluensulfonat ili benzensulfonat – reaguju sa trialkilfosfonoacetatom formule (IV) – pri čemu R<11>, R<12>i R<3>nezavisno predstavljaju C1-4alkil opciono supstituisan sa halo – da bi se dobila jedinjenja formule (III).

Korak (ii): jedinjenja formule (III) podležu reakciji kondenzacije sa formaldehidom ili njegovim ekvivalentom formaldehida, npr. paraformaldehidom, dajući α,β-nezasićene estre formule (II).

Korak (iii): jedinjenja formule (II) se hidrolizuju pod standardnim uslovima kisele ili bazne hidrolize, npr. TFA u DCM kada je R<3>terc-butil, da bi se dobilo jedinjenje formule (I).

4

Šema 2: Sinteza određenih jedinjenja formule (III)

R<11>, R<12>i R<3>su definisani u Šemi 1 iznad, R<A1>, R<C>i R<D>su definisani na drugom mestu, a R<A2>je odsutan. Jedinjenja formule (III) se mogu dobiti reakcijom amidoksima (VI) sa kiselinom (VII) u prisustvu agensa za udvajanje kao što je HATU i baze kao što je DIPEA.

Jedinjenja formule (I) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (III) kao što je opisano u Šemi 1.

Šema 3: Sinteza određenih jedinjenja formule (III)

C1-4alkil Korak (vi)

Korak (v)

R<11>, R<12>i R<3>su definisani u Šemi 1 iznad, R<A1>, R<C>i R<D>su definisani na drugom mestu, a R<A2>je odsutan. Određena jedinjenja formule (III) mogu se dobiti u 6 koraka od komercijalno dostupnih fosfonoacetata formule (XII) i nitrila formule (XIV).

Korak (i): amidoksimi formule (XIII) mogu da se dobiju reakcijom nitrila (XIV) sa hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu baze kao što je NaHCOs u rastvaraču kao što je izopropanol.

Korak (ii): jedinjenja formule (XI) mogu da se dobijureakcijom fosfonata (XII) sa odgovarajućim estrom koji poseduje izlaznu grupu pod baznim uslovima, kao što je u prisustvu NaH u tetrahidrofuranu.

Korak (iii): karboksilne kiseline formule (X) mogu da se dobijuhidrolizom estra u jedinjenjima formule (XI), kao što je pod baznim uslovima, na primer vodeni 1M rastvor natrijum hidroksida u tetrahidrofuranu.

Korak (iv) i (v): jedinjenja formule (VIII) mogu da se dobijureakcijom jedinjenja formule (X) sa hloroformatom u prisustvu baze, kao što je 4-metilmorfolin, da bi se formirali intermedijeri formule (IX), nakon čega sledi dodavanje amidoksima formule (XIII) jedinjenjima formule (IX) pod baznim uslovima, kao što je u prisustvu trietilamina, da bi se dobila jedinjenja formule (VIII).

Korak (vi): jedinjenja formule (III) mogu da se dobiju izlaganjem jedinjenja formule (VIII) baznim uslovima, kao što je Cs2CO3u prisustvu tetrahidrofurana, da bi se dobila jedinjenja formule (III).

Šema 4: Sinteza određenih jedinjenja formule (III)

Jedinjenja formule (III) mogu da se dobiju u jednom koraku reagovanjem jedinjenja formule (IV-a) i jedinjenja formule (XV) u prisustvu aktivacionog agensa kao što je srebro trifluorometansulfonat ili srebro tetrafluoroborat, pri čemu su R<A1>, R<C>, R<D>, R<3>, R<11>, R<12>i X kao što je ovde definisano na drugom mestu.

Šema 5: Sinteza određenih jedinjenja formule (I)

Korak (vi) Korak (vii)

R<A1>i R<A2>su kao što je ovde definisano na drugom mestu, a P je zaštitna grupa karboksilne kiseline kao što je para-metoksibenzil ili terc-butil. Ova sinteza je posebno korisna za jedinjenja formule (I) pri čemu R<A2>nije odsutan.

Korak (i): oksidacija dvostruke veze u komercijalno dostupnim jedinjenjima formule (XXIII) pod uslovima poznatim stručnjacima (kao što je mCPBA u DCM na sniženim temperaturama) daje epokside formule (XXII).

Korak (ii): Epoksidi formule (XXII) podležu nukleofilnom otvaranju prstena, npr. korišćenjem HBr u THF, dajući halo-alkohole formule (XXI).

Korak (iii): oksidacija alkohola u jedinjenjima formule (XXI) pod uslovima poznatim stručnjacima (kao što je DMP u DCM) daje ketone formule (XX).

Korak (iv): reakcija ketona formule (XX) sa amidima formule (XIX), nakon čega sledi in situ hidroliza daje kiseline formule (XVIII). Nakon zagrevanja, terc-butil estar se hidrolizuje i korak (v) je neophodan. Ako se korak (iv) izvodi na sobnoj temperaturi, terc-butil estar ostaje netaknut, korak (v) nije neophodan, a P je terc-butil.

Korak (v): zaštita kiselina formule (XVIII) korišćenjem standardne zaštitne grupe za karboksilnu kiselinu (npr. para-metoksibenzil) daje jedinjenja formule (XVII).

Korak (vi): Olefinacija sa eliminacijom dietil fosfata, koristeći uslove koji su ovde opisani, daje jedinjenja formule (XVI).

Korak (vii): uklanjanje zaštitne grupe P pod uslovima poznatim stručnjaku daje jedinjenja formule (I).

Šema 6: Sinteza određenih jedinjenja formule (I)

Korak (iii)

R<A1>je kao što je ovde definisano na drugom mestu. Ova sinteza ima posebnu korist kada se R<C>i R<D>spoje da bi formirali C3-5cikloalkil prsten, ili kada su i R<C>i R<D>različiti od H.

Korak (i): Hidroliza estra (XXVII) pod npr. alkalnim uslovima kao što je vodeni NaOH daje kiseline formule (XXVI).

Korak (ii): Udvajanje kiseline (XXVI) sa jedinjenjima formule (VI) daje jedinjenja formule (XXV).

Korak (iii): Triflacija ketona u jedinjenjima formule (XXV) pod standardnim uslovima (kao što je jaka baza, npr. LDA, i sredstvo za triflaciju, na primer, Tf2NPh) daje vinil triflate formule (XXIV).

Korak (iv): Vinil triflati formule (XXIV) mogu da se konvertuju u nezasićene karboksilne kiseline formule (I) pod uslovima karbonilacije katalizovane metalom, kao što je paladijum fosfin katalizator u prisustvu CO, nakon čega sledi hidroliza (kao što je bazna hidroliza, npr. vodeni K2CO3, nakon čega sledi acidifikacija) da bi se dobila jedinjenja formule (I).

Šema 7: Sinteza endo varijanti jedinjenja formule (I)

pri čemu su R<A1>, R<A2>, A i R<C>ovde definisani na drugom mestu.

Korak (i): endo varijante jedinjenja formule (I) mogu se dobiti izomerizacijom jedinjenja formule (I) pod baznim uslovima, na primer korišćenjem organske baze kao što je dietilamin. Stručnjaku su poznate i druge organske baze pogodne za reakciju.

Stručnjak će razumeti da se zaštitne grupe mogu koristiti u celoj sintetičkoj šemi opisanoj gore da bi se dobili zaštićeni derivati bilo kog od prethodnih jedinjenja ili generičkih formula. Zaštitne grupe i sredstva za njihovo uklanjanje opisani su u „Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora V. Greene i Peter G. M. Wuts, u izdanju John Wiley & Sons Inc; 4. prerađeno izdanje, 2006, ISBN-10: 0471697540. Primeri zaštitnih grupa za azot uključuju tercbutiloksikarbonil (BOC), 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc), acetil (Ac), benzil (Bn) i para-metoksi benzil (PMB). Primeri zaštitnih grupa za kiseonik uključuju acetil (Ac), metoksimetil (MOM), para-metoksibenzil (PMB), benzil, terc-butil, metil, etil, tetrahidropiranil (THP) i silil etre i estre (kao što je trimetilsilil (TMS), tercbutildimetilsilil (TBDMS), tri-izo-propilsililoksimetil (TOM) i triizopropilsilil (TIPS) etri i estri).

Dakle, u jednom otelotvorenju obezbeđen je proces za dobijanje jedinjenja formule (I):

ili so, kao što je njena farmaceutski prihvatljiva so koja sadrži hidrolizu estarskog dela u jedinjenju formule (II):

ili njegove soli, pri čemu su

R<A1>, R<A2>, R<C>, R<D>i R<3>ovde definisani na drugom mestu.

U jednom otelotvorenju obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (II):

ili njegove soli koji uključuje reakciju jedinjenja formule (III):

ili njegove soli;

sa formaldehidom ili njegovim ekvivalentom,

pri čemu

R<A1>, R<A2>, R<C>, R<D>, R<3>, R<11>i R<12>su ovde definisani na drugom mestu. U jednom otelotvorenju obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (III):

1

ili njegove soli koji uključuje reakciju jedinjenja formule (V):

ili njegove soli;

sa jedinjenjem Formule (IV):

ili njegove soli;

pri čemu

R<A1>, R<A2>, R<C>, R<D>, R<3>, R<11>, R<12>i X su ovde definisani na drugom mestu. U jednom otelotvorenju obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (III):

2

ili njegova so koja uključuje reakciju jedinjenja formule (VI):

ili njegove soli;

sa jedinjenjem Formule (VII):

ili njegove soli;

pri čemu su R<A1>, R<C>, R<D>, R<3>, R<11>i R<12>ovde definisani na drugom mestu. U jednom otelotvorenju obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (III):

ili njegove soli koji uključuje reakciju jedinjenja formule (VIII):

ili njegova so,

sa bazom kao što je Cs2CO3;

ili njegove soli koja uključuje reakciju jedinjenja formule (IV-a):

4

ili njegove soli, sa jedinjenjem formule (XV):

ili njegovom solju;

pri čemu su X, R<A1>, R<C>, R<D>, R<3>, R<11>i R<12>ovde definisani na drugom mestu.

U jednom otelotvorenju, obezbeđen je postupak za izradu jedinjenja formule (I) ili soli, kao što je njegova farmaceutski prihvatljiva so, koji obuhvata uklanjanje zaštite jedinjenja formule (XVI):

ili njegove soli;

pri čemu su R<A1>i R<A2>ovde definisani na drugom mestu i P je zaštitna grupa karboksilne kiseline kao što je para-metoksibenzil.

U jednom otelotvorenju, obezbeđen je postupak za izradu jedinjenja formule (I) ili soli, kao što je njegova farmaceutski prihvatljiva so, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (XXIV):

ili njegove soli;

sa ugljen monoksidom u prisustvu metalnog katalizatora, kao što je paladijumski katalizator, nakon čega sledi hidroliza (kao što je bazna hidroliza, npr. vodeni K2CO3, praćena zakiseljavanjem) da bi se dobila jedinjenja formule (I);

pri čemu je R<A1>ovde definisan na drugom mestu.

U jednom otelotvorenju obezbeđeno je jedinjenje formule (II):

ili njegova so, pri čemu

R<A1>, R<A2>, R<C>, R<D>i R<3>su ovde definisani na drugom mestu.

U jednom otelotvorenju obezbeđeno je jedinjenje formule (III):

ili njegova so, pri čemu je R<A1>izabran iz grupe koju čine C1-10alkil koji nije metil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, -(CH2)0-6-C3-10cikloalkil, -(CH2)0-6-C5-10spirocikloalkil, -(CH2)0-6aril i O-aril, i pri čemu je R<A1>opciono supstituisan kao što je ovde definisano; i

R<A2>, R<C>, R<D>, R<11>, R<12>i R<3>su ovde definisani na drugom mestu.

U jednom otelotvorenju obezbeđeno je jedinjenje formule (V):

ili njegova so, pri čemu

R<A1>, R<A2>, R<C>, R<D>i X su ovde definisani na drugom mestu.

U jednom otelotvorenju obezbeđeno je jedinjenje formule (VIII):

ili njegova so, pri čemu su R<A1>, R<C>, R<D>, R<3>, R<11>i R<12>kao što je ovde definisano na drugom mestu.

U jednom otelotvorenju obezbeđeno je jedinjenje formule (XVI):

ili njegova so;

U jednom otelotvorenju obezbeđeno je jedinjenje formule (XXIV): ili njegova so;

pri čemu je R<A1>ovde definisan na drugom mestu.

Određena nova jedinjenja se mogu koristiti u sintezi jedinjenja formule (I). Dakle, u jednom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:

5-(hlorometil)-3-oktil-1,2,4-oksadiazol;

5-(hlorometil)-3-heptil-1,2,4-oksadiazol;

5-(hlorometil)-3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol;

5-(hlorometil)-3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol;

5-(hlorometil)-3-(8,8,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol; i

9,9,9-trifluorononanenitril;

ili so, kao što je farmaceutski prihvatljiva so, i/ili solvat.

U jednom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od intermedijera 13 do 85;

ili so, kao što je farmaceutski prihvatljiva so, i/ili njen solvat.

U sledećem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od intermedijera 86 do 151;

ili so, kao što je farmaceutski prihvatljiva so, i/ili njen solvat.

U sledećem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od intermedijera 152 do 223;

ili so, kao što je farmaceutski prihvatljiva so, i/ili njen solvat.

U jednom otelotvorenju, molekulska težina jedinjenja formule (I) je 150 Da - 500 Da, posebno 200 Da - 350 Da.

Biće cenjeno da za upotrebu u terapiji soli jedinjenja formule (I) treba da budu farmaceutski prihvatljive. Stručnjacima će biti očigledne pogodne farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju bazične adicione soli kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, cink, magnezijum i soli drugih metala. Farmaceutski prihvatljive soli se takođe mogu formirati sa organskim bazama, npr. sa amonijakom, megluminom, trometaminom, piperazinom, argininom, holinom, dietilaminom, benzatinom ili lizinom. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju so trifluorosirćetne kiseline. Pogodno, farmaceutski prihvatljiva so je trometaminska so. Dakle, u jednom otelotvorenju obezbeđeno je jedinjenje formule (I) u obliku farmaceutski prihvatljive soli.

Alternativno, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) u obliku slobodne kiseline. Kada jedinjenje sadrži baznu grupu kao i slobodnu kiselinu, ono može biti cviterjonsko.

Jedinjenja formule (I) se mogu pripremiti u kristalnom ili nekristalnom obliku i, ako su kristalna, mogu opciono biti rastvorena, npr. kao hidrat. Predmetni pronalazak obuhvata u okviru svog obima stehiometrijske solvate (npr. hidrate) kao i jedinjenja koja sadrže promenljive količine rastvarača (npr. vodu). Pogodno, jedinjenje formule (I) nije solvat.

Podrazumeva se da predmetni pronalazak obuhvata izomere jedinjenja formule (I), posebno sve geometrijske, tautomerne i optičke oblike, i njihove smeše (npr. racemske smeše). Tamo gde su dodatni hiralni centri prisutni u jedinjenjima formule (I), predmetni pronalazak obuhvata u okviru svog obima sve moguće dijastereoizomere, uključujući njihove smeše. Različiti izomerni oblici mogu biti razdvojeni ili razdvojeni jedan od drugog konvencionalnim postupcima, ili bilo koji dati izomer može biti dobijen konvencionalnim sintetičkim postupcima ili stereospecifičnim ili asimetričnim sintezama.

Predmetni pronalazak takođe uključuje sve izotopske oblike jedinjenja koja su ovde data, bilo da su u obliku (i) pri čemu svi atomi datog atomskog broja imaju maseni broj (ili smešu masenih brojeva) koji preovlađuje u prirodi (koji se ovde naziva „prirodni izotopski oblik“) ili (ii) pri čemu je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali maseni broj različit od masenog broja atoma koji preovlađuje u prirodi (koji se ovde naziva „neprirodna varijanta izotopne forme“). Podrazumeva se da atom može prirodno da postoji kao smeša masenih brojeva. Naziv „neprirodna varijanta izotopskog oblika“ takođe uključuje otelotvorenja u kojima je udeo atoma datog atomskog broja koji ima maseni broj koji se ređe nalazi u prirodi (koji se ovde pominje kao „neuobičajeni izotop“) povećan u odnosu na onaj koji je koji se prirodno javljaju, npr. do

nivoa >20%, >50%, >75%, >90%, >95% ili >99% po broju atoma tog atomskog broja (poslednje otelotvorenje se naziva „izotopski obogaćen varijantni oblik“). Naziv „neprirodni varijantni izotopski oblik“ takođe uključuje otelotvorenja u kojima je udeo neuobičajenog izotopa smanjen u odnosu na onaj koji se javlja u prirodi. Izotopski oblici mogu uključivati radioaktivne oblike (tj. oni sadrže radioizotope) i neradioaktivne oblike. Radioaktivni oblici će obično biti izotopski obogaćeni varijantni oblici.

Neprirodna varijanta izotopskog oblika jedinjenja stoga može sadržati jedan ili više veštačkih ili neuobičajenih izotopa kao što su deuterijum (<2>H ili D), ugljenik-11 (<11>C), ugljenik-13 (<13>C), ugljenik-14 (<14>C), azot-13 (<13>N), azot-15 (<15>N), kiseonik-15 (<15>O), kiseonik-17 (<17>O), kiseonik-18 (<18>O), fosfor-32 (<32>P), sumpor-35 (<35>S), hlor-36 (<36>Cl), hlor-37 (<31>Cl), fluor-18 (<18>F) jod-123 (<123>I), jod-125 (<125>I) u jednom ili više atoma ili mogu sadržati povećani udeo navedenih izotopa u poređenju sa proporcijom koja preovlađuje u prirodi u jednom ili više atoma.

Neprirodne varijante izotopskih oblika koji sadrže radioizotope mogu se, na primer, koristiti za studije distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, odnosno<14>C, su posebno korisni za ovu svrhu s obzirom na njihovu lakoću ugradnje i spremna sredstva za detekciju. Neprirodne varijante izotopskih oblika koje sadrže deuterijum, tj.<2>H ili D mogu da pruže određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženi poluživot in vivo ili smanjeni zahtevi za dozom, i stoga mogu biti poželjniji u nekim okolnostima. Dalje, mogu se pripremiti neprirodne varijante izotopskih oblika koji uključuju izotope koji emituju pozitron, kao što su<11>C,<18>F,

<15>O i<13>N, i bili bi korisni u studijama topografije emisije pozitrona (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata.

1

U jednom otelotvorenju, jedinjenja formule (I) su obezbeđena u prirodnom izotopskom obliku. U jednom otelotvorenju, jedinjenja formule (I) su obezbeđena u neprirodnoj varijanti izotopskog oblika. U specifičnom otelotvorenju, neprirodna varijanta izotopskog oblika je oblik u kome je inkorporiran deuterijum (tj.<2>H ili D) gde je vodonik specificiran u hemijskoj strukturi u jednom ili više atoma jedinjenja formule (I). U jednom otelotvorenju, atomi jedinjenja formule (I) su u izotopskom obliku koji nije radioaktivan. U jednom otelotvorenju, jedan ili više atoma jedinjenja formule (I) su u izotopskom obliku koji je radioaktivan. Pogodni radioaktivni izotopi su stabilni izotopi. Pogodno, neprirodna varijanta izotopskog oblika je farmaceutski prihvatljiv oblik.

U jednom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) pri čemu jedan atom jedinjenja postoji u neprirodnoj varijanti izotopskog oblika. U drugom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) pri čemu dva ili više atoma postoje u neprirodnoj varijanti izotopskog oblika.

Neprirodni oblici izotopske varijante se generalno mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili procesima koji su ovde opisani, na primer, postupcima analognim onima opisanim u pratećim Primerima za dobijanje prirodnih izotopskih oblika. Prema tome, neprirodni izotopski varijantni oblici mogu biti pripremljeni korišćenjem odgovarajućih izotopskih varijanti (ili obeleženih) reagenasa umesto normalnih reagenasa upotrebljenih u Primerima. Pošto su jedinjenja formule (I) namenjena za upotrebu u farmaceutskim sastima, lako će se razumeti da je svako poželjno obezbeđeno u suštinski čistom obliku, na primer najmanje 60% čistoće, pogodnije najmanje 75% čistoće i poželjno najmanje 85%, posebno najmanje 98% čistoće (% su na bazi težine). Nečisti preparati jedinjenja mogu se koristiti za dobijanje čistijih oblika koji se koriste u farmaceutskim kompozicijama.

Terapeutske indikacije

Jedinjenja formule (I) su od upotrebe u terapiji, posebno za lečenje ili prevenciju inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa nepoželjnim imunim odgovorom. Kao što je prikazano u Biološkom primeru 1 u nastavku, jedinjenje formule (I) iz Primera 1 je efikasnije smanjilo oslobađanje citokina od 4-oktil

2

itakonata i 2-(2-hlorobenzil)akrilne kiseline, kao što je pokazano nižim vrednostima IC50. Ovo jedinjenje je takođe aktiviralo NRF2 snažnije i sa većom efikasnošću od 4-oktil itakonata i 2-(2-hlorobenzil)akrilne kiseline, dok je takođe pokazalo poboljšanu stabilnost i u mišjim i u humanim kriokonzerviranim hepatocitima.

Druga primerna jedinjenja formule (I) smanjuju oslobađanje citokina efikasnije od 4-oktil itakonata i 2-(2-hlorobenzil)akrilne kiseline, što pokazuju niže vrednosti IC50, i/ili aktiviraju NRF2 snažnije i sa većom efikasnošću od 4-oktil itakonat i 2-(2-hlorobenzil)akrilnu kiselinu, dok takođe pokazuju poboljšanu stabilnost i u mišjim i u humanim kriokonzerviranim hepatocitima. Citokini su važni posrednici zapaljenja i imunološki posredovanih bolesti, o čemu svedoči terapeutska korist koju pružaju antitela koja ih ciljaju.

Prema tome, u prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat kako je ovde definisano, za upotrebu kao lek. Takođe je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat kako je ovde definisano. Takva farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat kako je ovde definisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa neželjenim imunološkim odgovorom. U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata kako je ovde definisano, u produkciji leka za lečenje ili prevenciju inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa neželjenim imunološkim odgovorom. U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja ili prevencije inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa neželjenim imunološkim odgovorom, koji obuhvata davanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata kako je definisano ovde.

Za sve aspekte pronalaska, pogodno je da se jedinjenje daje subjektu kome je to potrebno, pri čemu je subjekt pogodno čovek.

U jednom otelotvorenju obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat kao što je ovde definisano, za upotrebu u lečenju inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa nepoželjnim imunološkim odgovorom. U jednom otelotvorenju pronalaska je obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata kako je ovde definisano, u produkciji leka za lečenje inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa neželjenim imunološkim odgovorom. U jednom otelotvorenju pronalaska je obezbeđen postupak za lečenje inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa neželjenim imunološkim odgovorom, koji obuhvata primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata kako je ovde definisano.

U jednom otelotvorenju obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat kao što je ovde definisano, za upotrebu u prevenciji inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa nepoželjnim imunološkim odgovorom. U jednom otelotvorenju pronalaska je obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata kako je ovde definisano, u produkciji leka za prevenciju inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa neželjenim imunološkim odgovorom. U jednom otelotvorenju pronalaska je obezbeđen postupak za prevenciju inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa neželjenim imunološkim odgovorom, koji obuhvata primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata kako je ovde definisano.

U jednom otelotvorenju obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat kao što je ovde definisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji inflamatorne bolesti. U jednom otelotvorenju pronalaska je obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata kao što je ovde definisano, u produkciji leka za lečenje ili prevenciju inflamatorne bolesti. U jednom otelotvorenju pronalaska je obezbeđen postupak za lečenje ili prevenciju inflamatorne bolesti, koji obuhvata davanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata kao što je ovde definisano.

U jednom otelotvorenju obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat kao što je ovde definisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti povezane sa neželjenim imunološkim odgovorom. U jednom otelotvorenju pronalaska je obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I) ili

4

njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata kako je ovde definisano, u produkciji leka za lečenje ili prevenciju bolesti povezane sa neželjenim imunološkim odgovorom. U jednom otelotvorenju pronalaska je obezbeđen postupak za lečenje ili prevenciju bolesti povezane sa neželjenim imunološkim odgovorom, koji obuhvata primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata kako je ovde definisano.

Neželjeni imunološki odgovor će tipično biti imunološki odgovor koji dovodi do patologije, tj. je patološki imunološki odgovor ili reakcija.

U jednom otelotvorenju, inflamatorna bolest ili bolest povezana sa neželjenim imunološkim odgovorom je autoimuna bolest.

U jednom otelotvorenju, inflamatorna bolest ili bolest povezana sa neželjenim imunološkim odgovorom je, ili je povezana sa, bolesti izabranima iz grupe koja se sastoji od: psorijaze (uključujući hronični plak, eritrodermičnu, pustularnu, gutatnu, inverznu i varijantu noktiju), astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP, uključujući hronični bronhitis i emfizem), srčane insuficijencije (uključujući insuficijencija leve komore), infarkt miokarda, angine pektoris, druge ateroskleroze i/ili poremećaja povezanih sa aterotrombozom (uključujući periferne vaskularne bolesti i ishemijski moždani udar), a mitohondrijalne i neurodegenerativne bolesti (kao što su Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, Hantingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, pigmentoza retinitisa ili mitohondrijalna encefalomiopatija), autoimune paraneoplastične retinopatije, odbacivanja transplantacije (uključujući multimedijalni i multimedijalni oblik transplantacije T-medija i transplantaciju), mijelitisa, ishemija-reperfuzionih povreda (npr. tokom elektivne operacije kao što je kardiopulmonalni bajpas za kalemljenje koronarnih arterija ili druga kardiohirurgija, nakon perkutane koronarne intervencije, nakon lečenja akutnog infarkta miokarda sa ST-elevacijom ili ishemijskog moždanog udara, sindrokompleksne transplantacije organa), oštećenja genoma izazvanog AGE, inflamatorne bolest creva (npr. Kronova bolest ili ulcerozni kolitis), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC), sindroma preklapanja PSC-autoimunog hepatitisa, nealkoholne bolesti masne jetre (nealkoholni steatohepatitis), r. prstenastog granula, kožnog eritematoznog lupusa (CLE), sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), lupus nefritisa, lupusa izazvanog lekovima, autoimunog miokarditisa ili mioperikarditisa, Dresslerovog sindroma, miokarditisa gigantskih ćelija, sindroma postperikardiotomije miokarditis), ekcema, sarkoidoze, eritema nodozum, akutnog diseminovanog encefalomijelitisa (ADEM), poremećaja spektra neuromijelitisa, MOG (mijelinski oligodendrociti glikoprotein), poremećajy povezanog sa antitelima (uključujući MOG-EM-om, optičkog neuritisa, CLIPPERS (hronična limfotička upala sa vaskularnim pojačanjem koje reaguje na steroide), difuzne mielinoklastična skleroza, Addisonove bolesti, alopecije areata, ankilozirajućeg spondilitisa, drugog spondiloartritis (uključujući periferni spondiloartritis, koji je povezan sa psorijazom, inflamatornom bolešću creva, reaktivnim autolifosetnim oblikom sinjuvenilenog artritisa), hemolitičke anemije, autoimunog hepatitis, autoimunog oboljenja unutrašnjeg uha, pemfigoida (uključujući bulozni pemfigoid, pemfigoid sluzokože, cicatricijalni pemfigoid, herpes gestationis ili pemphigoid gestationis, očna bolest cicatricialnog pemfigoida, bolest linearne cicatricijalne pemfigije), ositisa, dijabetesa melitus tip I, endometrioze, Gudpastureovog sindrom, Grejvsove bolesti, Guillain-Barreovog sindroma i njegovih podtipova (uključujući akutnu inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju, AIDP, akutnu motornu aksonalnu neuropatiju (AMAN), akutnu motornu i senzornu neuropatiju aksonalne neuropatije (AMANSAN) brahijalna varijanta, Miller-Fisher varijanta i Bikerstafov encefalitis), progresivne inflamatorne neuropatije, Hašimotovove bolesti, hidradenitis suppurativa, miozitis inkluzijskog tela, nekrotizirajuće miopatije, Kavasakijeve bolesti, IgA nefropatije, Henotophopuria purpura mbotičke trombocitopenične purpure (TTP), Evansovog sindroma, intersticijskog cistitisa, mešovite bolesti vezivnog tkiva, nediferencirane bolesti vezivnog tkiva, morfea, mijastenija gravis (uključujući varijante pozitivnih i seronegativnih na MuSK antitela), narkolepsije, neuromiotonije, pemfigus vulgaris, pernicioznog pseopatitisa, primarnog analitis bilijarni holangitisa (takođe poznat kao primarna bilijarna ciroza), reumatoidnog artritis, palindromnog reumatizama, šizofrenije, sindroma autoimunog (meningo-)encefalitisaa, skleroderme, Sjogrenovog sindroma, sindroma ukočene osobe, polimilagijalnog arteritias, arteritis temp. poliarteritis nodosa, Kavasakijeve bolesti, granulomatoze sa poliangitisom (GPA; ranije poznata kao Vegenerova granulomatoza), eozinofilne granulomatoze sa poliangiitisom (EGPA; ranije poznata kao Churg-Straussov sindrom), mikroskopskog poliarteritisa/poliangiitisa, hipokomplementemijskog urtikarijalnog vaskulitisa, vaskulitisa preosetljivosti, krioglobulinemije, obliterans tromboangiitisa (Buergerova bolest), vaskulitisa, leukocitoklastičnog vaskulitisa, leukocitoklastičnog vaskulitisa a distrofije, Aleksandrovove bolesti, Alperove bolesti, balo koncentrične skleroze ili Marburgove bolesti, kriptogene organizujuće pneumonije (ranije poznata kao bronhiolitis obliterans organizujuća pneumonija), Canavanove bolesti, sindroma vaskulitisa centralnog nervnog sistema, Charcot-Marie-Toothove bolesti, ataksije u detinjstvu sa centralnim nervnim sistemom u hroničnoj hipomielinizaciji, poliaminatimije CIDP, dijabetičke retinopatije, leukodistrofije globoidnih ćelija (Krabbeova bolest), bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD) (uključujući akutne i hronične oblike, kao i crevni GVHD), infekcije ili komplikacije hepatitisa C (HCV), virusne infekcije ili komplikacije herpes simpleksa, infekcije ili komplikacije virusom humane imunodeficijencije (HIV), lihen planus, monomelne amiotrofije, cistične fibroze, plućne arterijske hipertenzija (PAH, uključujući idiopatski PAH), sarkoidoza pluća, idiopatske plućne fibroze, pedijatrijske astme, atopijskog kontaktnog dermatitisa, atopijskog kontaktnog dermatitisa alergijski rinitis, rinitisa, sinusitisa, konjunktivitisa, alergijskog konjunktivitisa, keratokonjunktivitisa sicca, suvog oko, kseroftalmije, glaukoma, makularnog edema, dijabetičkog makularnog edema, centralne retinalne vene vezane za okluziju (CRVO), demakularne degradacije (uključujući suvu i mokru demakularnu degradaciju, AMD), postoperativnig upalih katarakta, uveitisa (uključujući zadnji, prednji, srednji i pan uveitis), iridociklitisa, skleritisa, odbacivanja transplantata rožnjače i ćelija limba, enteropatije osetljive na gluten (celijakija), dermatitisa a herpetiinophilis, dermatitisa a herpetiinophilius, autoimune disautonomije, autoimunog encefalomijelitisa, autoimunog ooforitisa, autoimunog orhitisa, autoimunog pankreatitisa, aortitisa i periaortitisa, autoimune retinopatije, autoimune urtikarije, Behcetove bolesti, (idiopatska) Kaslemanove bolesti, Koganovog sindroma, bolesti povezane sa IgG4, tonealne fibroze, juvenilnog idiopatskog artritisa uključujući sistemski juvenilni idiopatski artritis (Still-ova bolest), Stillove bolesti sa početkom kod odraslih, konjunktivitisa, Moorenovog čira, pitiriasis lichenoides et varioliformis acuta (PLEVA, takođe poznata kao Mucha-Habermannova bolest), multifokalne motorne neuropatije (MMN), pedijatrijskog akutnog neuropsihijatrijskog sindroma (PANS) (uključujući pedijatrijske autoimune neuropsihijatrijske poremećaje povezane sa streptokoknim infekcijama (PANDAS)), paraneoplastičnog sindrome (uključujući paraneoplastičnu cerebelarnu degeneraciju, Lambert-Eatonov miastenički sindrom, limbički encefalitis, encefalitis MDA receptora, sintetički sindrom mozga, multiorganske autoimunosti povezane sa autoimunitetom), perivenskog encefalomijelitisa, refleksne simpatičke distrofije, relapsirajućeg polihondritisa, autoimunosti spermatozoida i testisa, Susacovog sindroma, Tolosa-Huntovog sindroma, Vogt-Koianagi-Harada sindroma, anti-Harada sindroma, imunoregularne bolesti aciona poliendokrinopatija enteropatija povezanog sa X (IPEX), mikroskopskog kolitisa, autoimunog limfoproliferativnog sindroma (ALPS), autoimune poliendokrinopatija-kandidijaza-sindrom ektodermalne distrofije (APEX), gihta, pseudogihta, amiloida (uključujući AA ili sekundarnu amilodozu), eozinophilic fasciitis (uključujući progesteronski dermatitis), porodične mediteranske groznice (FMF), sindroma periodične groznice povezanog sa receptorom faktora tumorske nekroze (TNF), hiperimunoglobulinemije D sa sindromom periodične groznice (HIDS), PAPA (piogeni artritis, pioderma gangrenozum, ozbiljna pioderma gangrenozum) sindroma, nedostatka antagonista interleukina-1 receptora (DIRA), nedostatka antagonista interleukina-36-receptora (DITRA), periodičnog sindroma povezanog sa kriopirinom (CAPS) (uključujući porodični autoinflamatorni sindrom hladnoće [FCAS], Muckle-Vells sindroma, početka multisistemske inflamatorne bolesti [NOMID]), autoinflamatornog poremećaja povezanog sa NLRP12 (NLRP12AD), periodičnog aftoznog stomatitisa (PFAPA), hronične atipične neutrofilne dermatoze sa lipodistrofijom i povišenom temperaturom (CANDLE), sindroma Majeeda poznatog kao sindrom Blajuvenija (Blajuveni sistem granulomatoza), sindroma aktivacije makrofaga, hroničnog rekurentnog multifokalnog osteomijelitisa (CRMO), porodičnog hladnog autoinflamatornog sindroma, mutantna adenozin deaminaza 2 i monogene interferonopatije (uključujući Aicardi-Goutieresov sindrom, retinalna cereplaska vaskulopatija, ST mulator gena za interferon] - udružena vaskulopatija sa početkom u detinjstvu, autoinflamatornog sindroma povezanog sa proteazomom, porodičnog lupus chilblain, dischromatosis simmetrica hereditaria), Schnitzlerovog sindroma; porodične cilindromatoze, kongenitalne limfocitoze B ćelija, autoinflamatornog sindrom povezanog sa OTULIN-om, dijabetesa melitus tipa 2, inzulinske rezistencije i metaboličkog sindroma (uključujući upale povezane sa gojaznošću), aterosklerotskog poremećaja (npr. moždani udar, periferna vaskularna bolest, aneurizma aorte), inflamatornog poremećaja bubrega (npr. dijabetička nefropatija, membranozna nefropatija, bolest minimalnih promena, glomerulonefritis u obliku polumeseca, akutna povreda bubrega, transplantacija bubrega).

U jednom otelotvorenju, inflamatorna bolest ili bolest povezana sa ne#eljenim imunološkim odgovorom je, ili je povezana sa, bolesti izabranih od sledećih autoinflamatornih bolesti: porodična mediteranska groznica (FMF), sindrom periodične groznice povezan sa receptorom faktora tumorske nekroze (TNF) (TRAPS), hiperimunoglobulinemija D sa sindromom periodične groznice (HIDS), PAPA (piogeni artritis, pioderma gangrenozum i teške cistične akne) sindrom, nedostatak antagonista interleukina-1 receptora (DIRA), nedostatak interleukin-36-receptora (DITRA), periodični sindromi povezani sa kriopirinom (CAPS) (uključujući porodični autoinflamatorni sindrom hladnoće [FCAS], Muckle-Vells sindrom i multisistemska inflamatorna bolest novorođenčadi [NOMID]), autoinflamatorni poremećaji povezani sa NLRP12 (NLRP12AD), periodični feveritis a (PFAPA), hronična atipična neutrofilna dermatoza sa lipodistrofijom i povišenom temperaturom (CANDLE), Majeed sindrom, Blau sindrom (takođe poznat kao juvenilna sistemska granulomatoza), sindrom aktivacije makrofaga, hronični rekurentni multifokalni osteomijelitis (CRMO), porodična mukonosna autonomna sindroma deaminaza 2 i monogene interferonopatije (uključujući Aicardi-Goutieresov sindrom, vaskulopatiju mrežnjače sa cerebralnom leukodistrofijom, spondiloenhondrodisplaziju, vaskulopatiju povezanu sa STING [stimulatorom interferonskih gena] sa početkom u detinjstvu, proteinskom lupusom sintetičkog sindroma, schromatosis simmetrica hereditaria) i Schnitzler sindroma.

U jednom otelotvorenju, inflamatorna bolest ili bolest povezana sa neželjenim imunološkim odgovorom je, ili je povezana sa, bolesti odabranih od sledećih bolesti posredovanih viškom NF-κB ili povećanjem funkcije u NF-κB signalnom putu ili u kojoj postoji glavni doprinos abnormalnoj patogenezi od toga (uključujući nekanonsku NF-κB signalizaciju): porodična cilindromatoza, urođena limfocitoza B ćelija, autoinflamatorni sindrom povezan sa OTULIN-om, dijabetes melitus tipa 2, insulinska rezistencija i metabolički sindrom gojaznosti (uključujući zapaljenje izazvano gojaznošću), aterosklerotski poremećaji (npr. infarkt miokarda, angina, ishemijska srčana insuficijencija, ishemijska nefropatija, ishemijski moždani udar, periferna vaskularna bolest, aneurizma aorte), upalni poremećaji bubrega (npr. dijabetička nefropatija, membranska nefropatija minimalnih promena, nefropatija sa minimalnim promenama membrane, povreda, transplantacija bubrega), astma, HOBP, dijabetes melitus tipa 1, reumatoidni artritis, multipla skleroza, inflamatorna bolest creva (uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest) i SLE.

U jednom otelotvorenju, bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, multiple skleroze, psorijaze, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, uveitisa, kriopirinskog sindroma, periodičnog Muckovog sindroma juvenilnog idiopatskog artritisa i hronične opstruktivne bolesti pluća.

U jednom otelotvorenju, bolest je multipla skleroza.

U jednom otelotvorenju, bolest je psorijaza.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) pokazuje niži IC50u poređenju sa 4-oktil itakonatom kada se testira u testu citokina, npr. kao što je opisano u Biološkom primeru 1. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) pokazuje niži EC50u poređenju sa 4-oktil itakonatom kada se testira u NRF2 testu, npr. kao što je opisano u Biološkom primeru 2. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) pokazuje veći Emaxu poređenju sa 4-oktil itakonatom kada se testira u NRF2 testu, npr. kao što je opisano u Biološkom primeru 2. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) pokazuje niži EC50i/ili veći Emaxu poređenju sa 4-oktil itakonatom kada se testira u NRF2 testu, npr. kao što je opisano u Biološkom primeru 2. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) pokazuje niži EC50i veći Emaxu poređenju sa 4-oktil itakonatom kada se testira u NRF2 testu, npr. kao što je opisano u Biološkom primeru 2. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) pokazuje niži CIintu poređenju sa 4-oktil itakonatom kada se testira u testu stabilnosti hepatocita, npr. kao što je opisano u Biološkom primeru 3. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) pokazuje duži poluživot u poređenju sa 4-oktil itakonatom kada se testira u testu stabilnosti hepatocita, npr. kao što je opisano u Biološkom primeru 3. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) pokazuje niži CIinti duži poluživot u poređenju sa 4-oktil itakonatom kada se testira u testu hepatocita, npr. kao što je opisano u Biološkom primeru 3. U bilo kojem od gornjih otelotvorenja, prikladno, hepatociti su humani kriokonzervirani hepatociti.

Primena

Jedinjenje formule (I) se obično primenjuje kao farmaceutska kompozicija. Tako, u jednom otelotvorenja, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača ili nosača.

Jedinjenje formule (I) se može primeniti bilo kojim pogodnim postupkom, npr. oralno, parenteralno, bukalno, sublingvalno, nazalno, rektalno, intratekalno ili transdermalno, a farmaceutske kompozicije su prilagođene u skladu sa tim.

Jedinjenje formule (I) se može primeniti lokalno na ciljni organ, npr. lokalno na oko, pluća, nos ili kožu. Stoga pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) opciono u kombinaciji sa jednim ili više topikalno prihvatljivih razblaživača ili nosača.

Jedinjenje formule (I) koje je aktivno kada se daje oralno može se formulisati kao tečnost ili čvrsta supstanca, na primer kao sirup, suspenzija, emulzija, tableta, kapsula ili pastila.

Tečna formulacija će se generalno sastojati od suspenzije ili rastvora jedinjenja formule (I) u odgovarajućem tečnom nosaču(ima). Pogodno je da je nosač nevodeni, npr. polietilen glikol ili ulje. Formulacija takođe može da sadrži agens za suspendovanje, konzervans, aromu i/ili agens za bojenje.

Kompozicija u obliku tablete može se pripremiti korišćenjem bilo kog pogodnog farmaceutskog nosača(a) koji se rutinski koristi za pripremu čvrstih formulacija, kao što su magnezijum stearat, skrob, laktoza, saharoza i celuloza.

Kompozicija u obliku kapsule se može pripremiti korišćenjem rutinskih postupaka inkapsulacije, npr. pelete koje sadrže aktivni sastojak mogu se pripremiti korišćenjem standardnih nosača i zatim napuniti u tvrdu želatinsku kapsulu; alternativno, disperzija ili suspenzija se može pripremiti korišćenjem bilo kog pogodnog farmaceutskog nosača(a), npr. vodene gume, celuloze, silikata ili ulja i disperzija ili suspenzija se zatim puni u meku želatinsku kapsulu.

Tipične parenteralne kompozicije sastoje se od rastvora ili suspenzije jedinjenja formule (I) u sterilnom vodenom nosaču ili parenteralno prihvatljivom

1

ulju, npr. polietilen glikol, polivinil pirolidon, lecitin, ulje arahisa ili susamovo ulje. Alternativno, rastvor se može liofilizovati i zatim rekonstituisati sa odgovarajućim rastvaračem neposredno pre primene.

Kompozicije za nazalnu primenu mogu se pogodno formulisati kao aerosoli, kapi, gelovi i praškovi. Formulacije aerosola obično sadrže rastvor ili finu suspenziju jedinjenja formule (I) u farmaceutski prihvatljivom vodenom ili nevodenom rastvaraču i obično su predstavljene u pojedinačnim ili višedoznim količinama u sterilnom obliku u zapečaćenom kontejneru koji može imati oblik kertridža ili dopuna za upotrebu sa uređajem za raspršivanje. Alternativno, zapečaćeni kontejner može biti uređaj za doziranje za jednokratnu upotrebu kao što je nazalni inhalator za jednu dozu ili aerosolni dozator opremljen ventilom za doziranje. Tamo gde dozni oblik sadrži aerosolni dozator, on će sadržati potisni gas koji može biti komprimovani gas, npr. vazduh, ili organski pogonski gas kao što je hlorofluorougljenik (CFC) ili hidrofluorougljenik (HFC). Aerosolni dozni oblici takođe mogu biti u obliku raspršivača pumpi.

Lokalna primena u pluća može se postići upotrebom formulacije aerosola. Formulacije aerosola tipično sadrže aktivni sastojak suspendovan ili rastvoren u pogodnom propelantu aerosola, kao što je hlorofluorougljenik (CFC) ili hidrofluorougljenik (HFC).

Lokalna primena u pluća se takođe može postići upotrebom formulacije bez pritiska, kao što je vodeni rastvor ili suspenzija. Oni se mogu primeniti pomoću nebulizatora, npr. onog koji može biti ručni i prenosiv ili za kućnu ili bolničku upotrebu (tj. neprenosiv). Formulacija može da sadrži ekscipijente kao što su voda, puferi, agensi za podešavanje toničnosti, agensi za podešavanje pH, surfaktanti i ko-rastvarači.

Lokalna primena u pluća se takođe može postići upotrebom formulacije suvog praha. Formulacija će tipično sadržati topikalno prihvatljiv razblaživač kao što je laktoza, glukoza ili manitol (poželjno laktoza).

Jedinjenje pronalaska se takođe može primenjivati rektalno, na primer u obliku supozitorija ili klistera, koji uključuju vodene ili uljne rastvore, kao i suspenzije i emulzije i pene. Takve kompozicije se pripremaju prema standardnim

2

procedurama, dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, supozitorije se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa konvencionalnom bazom za supozitorije kao što je kakao puter ili drugi gliceridi. U ovom slučaju, lek se pomeša sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na uobičajenim temperaturama, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu da bi oslobodio lek. Takvi materijali su kakao puter i polietilen glikoli.

Generalno, za kompozicije namenjene lokalnoj primeni na oko u obliku kapi za oči ili masti za oči, ukupna količina jedinjenja iz predmetnog pronalaska biće oko 0,0001 do manje od 4,0% (tež./tež.).

Poželjno, za topikalnu okularnu primenu, kompozicije koje se primenjuju u skladu sa predmetnim pronalaskom će biti formulisane kao rastvori, suspenzije, emulzije i drugi dozni oblici.

Kompozicije koji se primenjuju u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu takođe uključiti različite druge sastojke, uključujući, ali ne ograničavajući se na, agense za toničnost, pufere, surfaktante, stabilizujući polimer, konzervanse, ko-rastvarače i agense za izgradnju viskoziteta. Pogodne farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska uključuju jedinjenje pronalaska formulisano sa agensom za toničnost i puferom. Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu dalje opciono da sadrže surfaktant i/ili agens za ublažavanje i/ili stabilizujući polimer.

Različiti agensi za toničnost mogu se koristiti za prilagođavanje toničnosti kompozicije, poželjno u odnosu na prirodne suze za oftalmološke kompozicije. Na primer, natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, prosti šećeri kao što su dekstroza, fruktoza, galaktoza, i/ili jednostavno polioli kao što su šećerni alkoholi manitol, sorbitol, ksilitol, laktitol, izomaltitol i maltitol, i vodonični stearat hidrolizat se mogu dodati kompoziciji da bi se ujednačila fiziološka toničnost. Takva količina agensa za toničnost će varirati u zavisnosti od određenog agensa koji se dodaje. Generalno, međutim, kompozicije će imati agens za toničnost u količini dovoljnoj da prouzrokuje da konačna kompozicija ima oftalmički prihvatljivu osmolalnost (generalno oko 150-450 mOsm, poželjno 250-350 mOsm i najpoželjnije na približno 290 mOsm). Generalno, agensi za toničnost pronalaska će biti prisutni u opsegu od 2 do 4% tež./tež.

Poželjni agensi za toničnost pronalaska uključuju jednostavne šećere ili šećerne alkohole, kao što je D-manitol.

Odgovarajući sistem pufera (npr. natrijum fosfat, natrijum acetat, natrijum citrat, natrijum borat ili borna kiselina) se može dodati kompozicijama da bi se sprečilo pomeranje pH vrednosti u uslovima skladištenja. Konkretna koncentracija će varirati u zavisnosti od upotrebljenog agensa. Međutim, poželjno je da se pufer bira da održava ciljni pH u opsegu od pH 5 do 8, a poželjnije do ciljanog pH od 5 do 7.

Surfaktanti mogu opciono da se koriste za isporuku viših koncentracija jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Surfaktanti funkcionišu tako da rastvore jedinjenje i stabilizuju koloidnu disperziju, kao što su micelarni rastvor, mikroemulzija, emulzija i suspenzija. Primeri surfaktanata koji se mogu opciono koristiti uključuju polisorbat, poloksamer, poliozil 40 stearat, polioksil ricinusovo ulje, tiloksapol, triton i sorbitan monolaurat. Poželjni surfaktanti koji se koriste u pronalasku imaju hidrofil/lipofil/ravnotežu „HLB“ u opsegu od 12,4 do 13,2 i prihvatljivi su za oftalmičku upotrebu, kao što su TritonX114 i tiloksapol.

Dodatni agensi koji se mogu dodati oftalmološkim kompozicijama jedinjenja predmetnog pronalaska su demulcenti koji funkcionišu kao stabilizujući polimer. Stabilizujući polimer treba da bude jonski/naelektrisani primer sa prioritetom za topikalnu upotrebu oka, tačnije, polimer koji nosi negativno naelektrisanje na svojoj površini koji može da pokaže zeta-potencijal od (-)10-50 mV za fizičku stabilnost i sposoban je za pravljenje disperzije u vodi (tj. rastvorljiv u vodi). Poželjni stabilizujući polimer pronalaska bi bio polielektrolit, ili polielektroliti ako ih ima više od jednog, iz porodice umreženih poliakrilata, kao što su karbomeri i Pemulen(R), posebno Carbomer 974p (poliakrilna kiselina), na 0,1-0,5% tež./tež.

Druga jedinjenja se takođe mogu dodati oftalmološkim kompozicijama jedinjenja iz predmetnog pronalaska da bi se povećao viskozitet nosača. Primeri agenasa za povećanje viskoznosti uključuju, ali nisu ograničeni na: polisaharide, kao što su hijaluronska kiselina i njene soli, hondroitin sulfat i njegove soli, dekstrani, različiti polimeri iz porodice celuloze; vinil polimeri; i polimeri akrilne kiseline.

4

Lokalni oftalmološki produkti se obično pakuju u obliku više doza.

Konzervansi su stoga potrebni da bi se sprečila mikrobna kontaminacija tokom upotrebe. Pogodni konzervansi uključuju: benzalkonijum hlorid, hlorobutanol, benzododecinijum bromid, metil paraben, propil paraben, feniletil alkohol, bezubi dinatrijum, sorbinsku kiselinu, polikvaternijum-1 ili drugi agensi poznata stručnjacima u ovoj oblasti. Takvi konzervansi se obično koriste na nivou od 0,001 do 1,0% tež./tež. Kompozicije jedinične doze predmetnog pronalaska biće sterilne, ali tipično bez konzervansa. Stoga takve kompozicije generalno ne sadrže konzervanse.

Kompozicije pogodne za bukalnu ili sublingvalnu primenu uključuju tablete, pastile gde je jedinjenje formule (I) formulisano sa nosačem kao što su šećer i bagrem, tragakant ili želatin i glicerin.

Kompozicije pogodne za transdermalnu primenu uključuju masti, gelove i flastere.

Kompozicija može da sadrži od 0,1% do 100% težine, na primer od 10 do 60% težine, jedinjenja formule (I), u zavisnosti od postupka primene.

Kompozicija može da sadrži od 0% do 99% težine, na primer, 40% do 90% težine, nosača, u zavisnosti od postupka primene. Kompozicija može da sadrži od 0,05 mg do 1000 mg, na primer od 1,0 mg do 500 mg, kao što je od 1,0 mg do 50 mg, npr. oko 10 mg jedinjenja formule (I), u zavisnosti od postupka primene. Kompozicija može da sadrži od 50 mg do 1000 mg, na primer od 100 mg do 400 mg nosača, u zavisnosti od postupka primene. Doza jedinjenja koja se koristi u lečenju gore navedenih poremećaja će varirati na uobičajen način u zavisnosti od ozbiljnosti poremećaja, težine obolelog i drugih sličnih faktora. Međutim, kao opšti vodič, pogodne jedinične doze mogu biti 0,05 do 1000 mg, pogodnije 1,0 do 500 mg, kao što je od 1,0 mg do 50 mg, npr. oko 10 mg i takve jedinične doze se mogu davati više od jednom dnevno, npr. dva ili tri puta dnevno. Takva terapija može trajati nekoliko nedelja ili meseci.

U jednom otelotvorenju pronalaska, jedinjenje formule (I) se koristi u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom ili agensima. Kada se jedinjenje formule (I) koristi u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, jedinjenja se mogu davati bilo sekvencijalno ili istovremeno na bilo koji pogodan način.

Alternativno, jedinjenja se mogu davati odvojeno.

Terapeutski agensi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa ovim pronalaskom uključuju: kortikosteroide (glukokortikoide), retinoide (npr. acitretin, izotretinoin, tazaroten), antralin, analoge vitamina D (npr. kacitriol, kalcipotriol), inhibitore kalcineurina (npr. takrolimus), fototerapija ili fotohemoterapija (npr. psoralensko ultraljubičasto zračenje, PUVA) ili drugi oblik terapije ultraljubičastom zračenjem, ciklosporin, tiopurini (npr. azatioprin, 6-merkaptopurin), metotreksat, anti-TNFα agensi (npr. infliksimab, etanercept, gololimumab, certolizumab, golimubab i biosimilari), inhibicija fosfodiesteraze-4 (PDE4) (npr. apremilast, krisaborol), anti-IL-17 agensi (npr. brodalumab, iksekizumab, sekukinumab), anti-IL12/IL-23 agensi (npr. ustekinumab, briakinumab), anti-IL-23 agensa (npr. guselkumab, tildrakizumab), inhibitori JAK (Janus kinaze) (npr. tofacitinib, ruksolitinib, baricitinib, filgotinib, upadacitinib), razmena plazme, intravenski imuni globulin (IVIG), ciklofosfamid, anti-CD20 B ćelija agens (npr. rituksimab, okrelizumab, ofatumumab, obinutuzumab), analozi antraciklina (npr. mitoksantron), kladribin, modulatori sfingozin 1-fosfatnih receptora ili analozi sfingozina (npr. fingolimod, siponimod, ozanimod, etrasimod betalufer), interferon b eta preparat (uključujući interferon betal 1b/1a) glatiramer, anti-CD3 terapija (npr. OKT3), anti-CD52 ciljani agensi (npr. alemtuzumab), leflunomid, teriflunomid, jedinjenja zlata, lakinimod, blokatori kalijumovih kanala (npr. dalfampridin/4-aminopiridin), mikofenolna kiselina, mofetil mikofenolat, analog purina (npr. pentostatin), mTOR (mehanički cilj rapamicina) inhibitori puta (npr. sirolimus, everolimus), inhibitori anti-timocitnog globulina (ATG), inhibitori IL-2 receptora (CD25) (npr. baziliksimab, daklizumab), anti-IL-6 receptor ili anti-IL-6 agensi (npr. tocilizumab, siltuksimab), inhibitori Brutonove tirozin kinaze (BTK) (npr. ibrutinib), inhibitori tirozin kinaze (npr. imatinib), ursodeoksiholna kiselina, hidroksihlorokin, hlorokin, B ćelija, takođe poznati faktor aktivacije (BAFF kao BLyS, B limfocitni stimulator) inhibitori (npr. belimumab, blisibimod), druga terapija ciljana na B ćelije uključujući fuzione proteine koji ciljaju i APRIL (A PRoliferation-inducing Ligand) i BLyS (npr. atacicept), PI3K inhibitori uključujući pan-inhibitore ili one koji ciljaju p110δ i/ili p110γ koji sadrže izoforme (npr. idelalisib, copanlisib, duvelisib), inhibitore α receptora interferona (npr. anifrolumab, sifalimumab), blokatore kostimulacije T ćelija (npr. abatacept, belatacept), talidomid i njegove derivate (npr. dalenalidomid), dapson, klofazimin, antagonisti leukotriena (npr. montelukast), teofilin, anti-IgE terapija (npr. omalizumab), anti-IL-5 agensi (npr. mepolizumab, reslizumab), dugodelujući muskarinski agensi (npr. tiotropijum, aklidinijum, umeklidinijum), inhibitori PDE4 (npr. roflumilast), riluzol, hvatači slobodnih radikala (npr. edaravon), inhibitori proteazoma (npr. bortezomib), inhibitori kaskade komplementa uključujući one koji su usmereni protiv C5 (npr. ekulizumab), imunoadsor, antitimocitni globulin, 5-aminosalicilazilati i njihovi derivati (npr. sulfasalazin, balsalazid, mesalamin), anti-integrinske agense uključujući one koji ciljaju α4β1 i/ili α4β7 integrine (npr. natalizumab, vedolizumab), anti-CD11-α agense (npr. efalizumab), nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID) uključujući salicilate (npr. aspirin), propionske kiseline (npr. ibuprofen, naproksen), sirćetne kiseline (npr. indometacin, diklofenak, etodolak), oksikami (npr. meloksikam) i fenamati (npr. mefenaminska kiselina), selektivni ili relativno selektivni inhibitori COX-2 (npr. celekoksib, etroksikoksib , valdekoksib i etodolak, meloksikam, nabumeton), kolhicin, inhibitori IL-4 receptora (npr. dupilumab), lokalna/kontaktna imunoterapija (npr. difenilciklopropenon, dibutil estar skvarinske kiseline), terapija anti-IL-1 receptora (npr. anakinra), IL- 1β inhibitor (npr. kanakinumab), IL-1 neutralizirajuća terapija (npr. rilonacept), hlorambucil, specifični antibiotici sa imunomodulatornim svojstvima i/ili sposobnošću da moduliraju NRF2 (npr. tetraciklini uključujući minociklin, klindamicin, makrolidne antibiotike), antiandrogensku terapiju (npr. cipro , spironolakton, finasterid), pentoksifilin, ursodeoksiholna kiselina, obetiholna kiselina, fibrati, modulatori transmembranskog regulatora provodljivosti cistične fibroze (CFTR), inhibitori VEGF (faktora rasta vaskularnog endotela) (npr. bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib, alibercept), pirifenidin i mizoribin.

Jedinjenja formule (I) mogu pokazati jedno ili više od sledećih poželjnih osobina:

• niske vrednosti IC50za inhibiciju oslobađanja citokina, npr. IL-1β i/ili IL-6, iz ćelija;

• niske EC50i/ili visoke Emaxvrednosti za aktivaciju enzima NQO1 ili NRF2 puta;

• poboljšana efikasnost kroz poboljšanu metaboličku stabilnost i/ili povećani maksimalni odgovor;

• smanjena doza i učestalost doziranja kroz poboljšanu farmakokinetiku, posebno kao rezultat poboljšane stabilnosti hepatocita;

• poboljšana oralna sistemska bioraspoloživost;

• smanjen klirens iz plazme nakon intravenske doze;

• poboljšana metabolička stabilnost, npr. kao što je prikazano poboljšanom stabilnošću u plazmi i/ili hepatocitima;

• povećana permeabilnost ćelija;

• poboljšana rastvorljivost u vodi;

• dobra podnošljivost, na primer, ograničavanjem crvenila i/ili gastrointestinalnih neželjenih efekata izazvanih oralnim DMF-om (Hant T. i sat., 2015.; WO2014/152494A1), moguće smanjenjem ili eliminacijom aktivnosti HCA2;

• niska toksičnost pri relevantnoj terapijskoj dozi;

• različiti antiinflamatorni profili koji su rezultat različitih elektrofilnosti, što dovodi do diferencijalnog ciljanja cisteinskog proteoma (van der Reest J. i sar., 2018.) i, prema tome, modifikovanih efekata na aktivaciju gena;

• akcije koje štede glutation;

• izbegavanje onkometabolita fumarne kiseline (Kulkarni R. A.i sar., 2019.);

• poboljšana fizička forma (čvrsta materija) ili viša tačka topljenja.

Skraćenice

Ac acetil

ACN acetonitril

aq. vodeno

ATG anti-thimocit

BBFO širokopojasni fluor posmatran BEH etilenski premošteni hibrid

Bn benzil

BOC terc-butiloksikarbonil

CSH hibrid napunjene površine

d dublet

DABCO 1,4-diazabiciklo[2.2. 2]oktan DAD detektor diode

DAST dietilaminosulfur trifluorid

DBU 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-en DCE dihloretan

DCM dihlorometan

DIAD diizopropil azodikarboksilat DIPEA N,N-diizopropiletilamin

DMAP 4-dimetilaminopiridin

DME dimetil etar

DMF dimetil fumarat

DMI dimetil itakonat

DMP Dess-Martin periodinan

DMSO dimetil sulfoksid

DSC diferencijalna skenirajuća kalorimetrija

EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid

ee enantiomerni višak

Et etil

ES+ elektrosprej

FBS fetalni goveđi serum

9 gram(i)

GSH glutation

h sat(i)

HATU 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum -oksid heksafluorofosfat

HFC hidrofluorougljenik

HPLC tečna hromatografija visokih performansi

IL interleukin

IPA izopropil alkohol

K kelvin

KHMDS kalijum bis(trimetilsilil)amid

LCMS tečna hromatografija-masena spektrometrija

LDA litijum diizopropilamid

LPS lipopolisaharid

m multiplet

M molarna koncentracija / molarna masa m/z odnos mase i punjenja

mCPBA meta-hloroperoksibenzojeva kiselina Me metil

(M)Hz (mega)herc

mg miligram

min(s) minuta(e)

mL mililitar

mm milimetar

MMF monometil fumarat

mmol milimol

MOM metoksimetil

MS masena spektrometrija

MSD maseni selektivni detektor

MTBE metil terc-butil etar

NBS N-bromosucinimid

nm nanometar

NMP N-metil-2-pirolidon

NMR nuklearna magnetna rezonanca NQO1 NAD(P)H dehidrogenaza [hinon] 1 NRF2 nuklearni faktor (iz eritroida 2) sličan 2

1

NSAIDs nesteroidni antiinflamatorni lekovi PAH plućna arterijska hipertenzija

PBS fosfatom puferovan fiziološki rastvor PDA fotodiodni niz

PDE4 fosfodiesteraza-4

PET pozitronska emisiona topografija Pin pinakolat

PMB para-metoksibenzil

PTFE politetrafluoroetilen

PUVA psoralen ultraljubičasto zračenje 4OI 4-oktil itakonska kiselina

rpm obrtaji u minuti

RT sobna temperatura

s singlet

sat. zasićeno

t triplet

T3P propilfosfonski anhidrid

TBDMS terc-butildimetilsilil

tBu terc-butil

Tf triflil

TFA trifluorosirćetna kiselina

2

TFAA trifluorosirćetni anhidrid

TGA termogravimetrijska analiza

THF tetrahidrofuran

TIPS triizopropilsilil

TLR receptor sličan Toll-u

TMS trimetilsilil

TNF faktor nekroze tumora

TosMIC toluensulfonilmetil izocijanid

TRIS tris(hidroksimetil)aminometan; trometamin Ts tosil

TOM tri-izo-propilsililoksimetil

µL mikrolitar

µM mikromolar

µmol mikromol

UPLC ultra performansna tečna hromatografija UV ultraljubičasto

VEGF faktor rasta vaskularnog endotela

VWD detektor promenljive talasne dužine wt. težina

XRPD difrakciona slika rendgenskog praha

°C stepeni Celzijusa

Primeri

Analitička oprema

NMR spektri su snimljeni korišćenjem Bruker 400MHz Avance III spektrometra opremljenog BBFO 5 mm sondom, ili Bruker 500MHz Avance III HD spektrometra opremljen Bruker 5 mm SmartProbeTM. Spektri su mereni na 298 K, osim ako nije drugačije naznačeno, i referentni su u odnosu na rezonanciju rastvarača. Hemijski pomaci su prijavljeni u delovima na milion. Podaci su dobijeni korišćenjem Bruker TopSpin softvera.

UPLC/MS analiza je obavljena na Waters Acquity UPLC sistemu koristeći Waters Acquity CSH C18 ili BEH C18 kolonu (2,1 × 30 mm) održavanu na temperaturi od 40 °C i eluiranu linearnim gradijentom acetonitrila koji je odgovarajući za lipofilnost jedinjenje tokom 3 ili 10 minuta pri konstantnoj brzini protoka od 0,77 ml/min. Vodeni deo mobilne faze bio je ili 0,1% mravlje kiseline (CSH C18 kolona), 10 mM amonijum bikarbonata ili 10 mM amonijaka (BEH C18 kolona). LC-UV hromatogrami su snimljeni korišćenjem Waters Acquity PDA detektora između 210 i 400 nm. Maseni spektri su snimljeni korišćenjem Waters Acquity Qda detektora sa elektrosprej jonizacijom koja se prebacuje između pozitivnog i negativnog jonskog režima. Koncentracija uzorka je podešena da se dobije adekvatan UV odgovor.

LCMS analiza je izvedena na Agilent LCMS sistemu korišćenjem Waters Acquity CSH C18 ili BEH C18 kolone (4,6 × 30 mm) održavane na temperaturi od 40 °C i eluirane linearnim gradijentom acetonitrila koji je odgovarajući za lipofilnost jedinjenja preko 4 ili 15 minuta pri konstantnoj brzini protoka od 2,5 ml/min. Vodeni deo mobilne faze bio je ili 0,1% mravlje kiseline (CSH C18 kolona), 10 mM amonijum bikarbonata ili 10 mM amonijaka (BEH C18 kolona). LC-UV hromatogrami su snimljeni korišćenjem Agilent VWD ili DAD detektora na 254 nm. Maseni spektri su snimljeni korišćenjem Agilent MSD detektora sa elektrosprej jonizacijom koja se prebacuje između režima pozitivnih i negativnih jona. Koncentracija uzorka je podešena da se dobije adekvatan UV odgovor.

Alternativno, korišćena je i sledeća analitička LCMS oprema i postupci:

4

DSC

DSC podaci su prikupljeni na PerkinElmer Pyris 6000 DSC opremljenom držačem uzorka sa 45 pozicija. Instrument je verifikovan za kalibraciju energije i temperature korišćenjem sertifikovanog indija. Unapred definisana količina uzorka, 0,5-3,0 mg, stavljena je u aluminijumsku posudu sa iglama i zagrejana na 20 °C.min<-1>od 30 do 350 °C ili varirana kako je eksperimentisanje nalagalo. Preko uzorka je održavano pročišćavanje suvim azotom na 20 ml min<-1>. Kontrola instrumenta, prikupljanje podataka i analiza su obavljeni sa Pyris Software v11.1.1 revizija H.

TGA

TGA podaci su prikupljeni na PerkinElmer Pyris 1 TGA opremljenom sa 20-pozicijskim automatskim uzorkovačem. Instrument je kalibrisan korišćenjem sertifikovane težine i sertifikovanih Alumel i Perkalloy za temperaturu. Unapred definisana količina uzorka, 1-5 mg, stavljena je na prethodno tarirani aluminijumski lončić i zagrevana na 20 °C.min<-1>od temperature okoline do 400 °C. Preko uzorka je održavano pročišćavanje azotom na 20 ml.min<-1>. Kontrola instrumenta, prikupljanje podataka i analiza su obavljeni sa Pyris Software v11.1.1 revizija H.

XRPD

Obrasci difrakcione slike rendgenskog praha su prikupljeni na PANalytical difraktometru korišćenjem Cu Kα zračenja (45 kV, 40 mA), θ - θ goniometra, ogledala za fokusiranje, divergentnog proreza (1/2"), soler proreza i na upadnom i na divergentnom snopu (4 mm) i PlXcel detektor. Softver korišćen za prikupljanje podataka bio je X'Pert Data Collector, verzija 2.2f, a podaci su predstavljeni pomoću X'Pert Data Viewer, verzija 1.2d. XRPD obrasci su dobijeni u ambijentalnim uslovima preko stepena uzorka transmisione folije (poliimid -Kapton, film debljine 12,7 µm) u ambijentalnim uslovima korišćenjem PANalytical X'Pert PRO. Opseg prikupljanja podataka je bio 2,994 - 35°2θ sa kontinuiranom brzinom skeniranja od 0,202004°s<-1>.

Opšti postupci

Osim ako nije drugačije navedeno, sve reakcije su mešane.

Opšti postupak A

ora

Korak 1, postupak A

Terc-butil dietilfosfonoacetat (1 ekv.) je dodat u kapima u rastvor natrijum hidrida (60 težinskih% disperzije u mineralnom ulju, 1,1 ekv.) u NMP (0,6 M) na 0 °C. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 h. U kapima je dodat rastvor hlorometil-heteroarena (1,1 ekv.) u NMP (1,3 M) i smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (x3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo traženo jedinjenje

Korak 1, postupak B

Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 1,5 ekv.) je u porcijama dodat u rastvor terc-butil dietilfosfonoacetata (1,4 ekv.) u THF (0,6 M) na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1 h. Odvojeno, natrijum jodid (1.1 ekv.) je dodat u hlorometil-heteroaren (1 ekv.) u THF (1,8 M) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h, zatim dodata u smešu fosfonoacetata i natrijum hidrida. Reakcija je zagrejana na 70 °C i mešana 3 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, pre nego što je podeljena između EtOAc i vode. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x2).

Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo traženo jedinjenje.

Korak 1, postupak C

Natrijum hidrid (1,3 ekv.) je dodat u porcijama u rastvor terc-butil dietilfosfonoacetata (1,3 ekv.) u THF (0,67 M) na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1 h. Rastvor je dodat u kapima u smešu hlorometil-heteroarena (1 ekv.) i natrijum jodida (1,1 ekv.) u THF (0,7 M) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, zatim je dodata voda i smeša je koncentrovana da bi se uklonio THF. Smeša je razblažena vodom i EtOAc. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, zatim su kombinovane organske faze isprane slanim rastvorom, osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo traženo jedinjenje.

Korak 1, postupak D

Suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (60 tež.%, 1,2 ekv.) je dodata u rastvor terc-butil 2-(dietoksifosforil)acetata (1,1 ekv.) u THF (0,36 M) na 0 °C i smeša je mešano na 0 °C tokom 0,5 h. Zatim je dodat hlorometil-heteroaren (1 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (x3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom, osušen(Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobio traženi produkt.

Korak 2, postupak A

Natrijum hidrid (60% težinske disperzije u mineralnom ulju, 1 ekv.) je dodat u rastvor fosfonata (1 ekv.) u THF (0,2 M) na 0 °C. Posle 10 minuta, dodat je paraformaldehid (3 ekv.), zatim je reakcija zagrejana do sobne temperature i mešana 45 min. Reakcija je ugašena zas. ak. NaHC03i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (x3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo traženo jedinjenje.

Korak 2, postupak B

Paraformaldehid (1,1-2,5 ekv.) je dodat u smešu fosfonata (1 ekv.) i kalijum karbonata (1,2-2 ekv.) u THF (0,15 M). Smeša je zagrejana do 65 °C i mešana 4 h, pre nego što je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu (150 ml). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x2).

Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene (MgSO4) i koncentrovane, a zatim je sirovi produkt prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo traženo jedinjenje.

Korak 2, postupak C

Rastvor formaldehida u vodi (37 tež.%, 2-30 ekv.) je dodat u smešu fosfonata (1 ekv.) i kalijum karbonata (2-3 ekv.) u THF (0,1-0,5 M). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2-5 h, pre nego što je ekstrahovana sa EtOAc (x3) ili MTBE (x3). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene (Na2SO4) i koncentrovane, a zatim je sirovi produkt prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo traženo jedinjenje.

Korak 3

TFA (10-350 ekv.) je dodat u rastvor terc-butil estra (1 ekv.) u DCM (da bi se dobila konačna koncentracija 30-50% tež./tež. TFA). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1-16 h, pre nego što je koncentrovana i ko-evaporisana sa toluenom (x2). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu ili preparativnom HPLC da bi se dobilo traženo jedinjenje.

Opšti postupak B

Postupak A

HATU (1,2-1,5 ekv.) i amidoksim (1-1,5 ekv.) su dodati u rastvor 4-(tercbutoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanske kiseline (1 ekv.) i DIPEA (5 ekv.) u dimetilformamidu (0,2 M). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim zagrevana na 90 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobnoj temperaturi, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske faze su isprane sa 1 M HCl (200 ml), slanim rastvorom (200 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo traženo jedinjenje.

Postupak B

Trietilamin (2,0-4,0 ekv.) je dodat u suspenziju amidoksima (1,0-1,3 ekv.) i 4-(terc-butoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanske kiseline (1 ekv.) u EtOAc ili dimetilformamidu (0,4-0,8 M) na soboj temperaturi. Rastvor T3P (50 tež.% u EtOAc ili dimetilformamidu, 2,0-2,5 ekv.) je dodat u kapima na 0 °C ili na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 17 h. Smeša je ohlađena do sobnoj temperaturi, razblažena sa slanim rastvorom i 1M HCl i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske faze su isprane sa 1M HCl (ak) (3x), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo traženo jedinjenje.

Postupak C

Trietilamin (2-3 ekv.) je dodat u suspenziju amidoksima (1 ekv.) i 4-(terc-butoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanske kiseline (1 ekv.) u EtOAc ili dimetilformamidu (0,4 M) na soboj temperaturi. Rastvor T3P (50 tež.% u EtOAc ili dimetilformamidu, 2,0-2,5 ekv.) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Ostatak je stavljen u THF (0,2 M) i dodat je cezijum karbonat (2 ekv.). Smeša je zagrejana do 70 °C i mešana 1-5 h, ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo traženo jedinjenje.

1

Intermedijer 1 – 5-(hlorometil)-3-oktil-1,2,4-oksadiazol

Korak 1

Natrijum bikarbonat (11,8 g, 141 mmol) je dodat u suspenziju hidroksilamin hidrohlorida (5,88 g, 85 mmol) u izopropanolu (100 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min, a zatim je dodat noannitril (10 ml, 57 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa 12 h, pre nego što je ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio N-hidroksinonanimidamid (9,74 g, 52,0 mmol, 92% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,03 - 1,87 (m, 2H), 1,58 - 1,43 (m, 2H), 1,39 - 1,17 (m, 10H), 0,90 - 0,83 (m, 3H). (dodeljen glavni tautomer) LCMS m/z 173,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Hloroacetil hlorid (3,8 ml, 48 mmol) je dodat u kapima u rastvor N-hidroksinonanimidamida (7,5 g, 44 mmol) i trietilamina (6,9 ml, 50 mmol) u DCM (100 ml) na 0 °C tokom 10 min. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 2 h, zatim razblažena sa EtOAc (100 ml) i isprana vodom (150 ml). Organska faza je isprana slanim rastvorom (150 ml), osušena (MgSO4) i koncentrovana. Ostatak je stavljen u toluen (100 ml) i zagrevan na 120 °C tokom 3 h, zatim ohlađen na sobnu temperaturu i mešan tokom 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,79 g, 44 mmol) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,07 (s, 2H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,73 - 1,50 (m, 2H), 1,41 - 1,21 (m, 10H), 0,90 - 0,82 (m, 3H). LCMS m/z 231,0/233,0 (M+H)<+>(ES<+>).

1 1

Intermedijer 2 – 2-(hlorometil)-5-oktil-1,3,4-oksadiazol

Korak 1 Korak 2

Korak 1

Smeša etilnonanoata (10 ml, 46 mmol) i hidrazin hidrata (50%, 5,8 ml, 92 mmol) u etanolu (50 ml) je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je zajedno uparen sa toluenom (20 ml), zatim suspendovan u MTBE (50 ml). Čvrsta supstanca je izolovana filtracijom, ispiranjem sa MTBE (2 × 20 ml) da bi se dobio nonanehidrazid (4,9 g, 28 mmol) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 4,09 (br, s, 2H), 1,99 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,63 -1,41 (m, 2H), 1,24 (s, 10H), 0,94 - 0,75 (m, 3H). LCMS m/z 173,6 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Suspenzija nonanehidrazida (1,00 g, 5,8 mmol), 2-hlorosirćetne kiseline (0,55 g, 5,8 mmol) i fosfor oksihlorida (4 ml, 43 mmol) je zagrevana na 80 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je uparen sa toluenom (2 × 15 ml), zatim stavljen u toplu vodu (45 °C) i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,861 g, 3,54 mmol) kao svetlo roze ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,02 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,34 - 1,22 (m, 10H), 0,90-0,82 (m, 3H). LCMS m/z 231,0/233,0 (M+H)<+>(ES<+>).

1 2

Intermedijer 3 – 3-(hlorometil)-5-oktil-1,2,4-oksadiazol

Korak 1 Korak 2

Korak 1

Natrijum karbonat (7,02 g, 66,2 mmol) je dodat u smešu 2-hloroacetonitrila (8,4 ml, 132 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (9,20 g, 132 mmol) u vodi (30 ml) u delovima, tako da unutrašnja temperatura nije porasla iznad 30 °C. Reakciona smeša je mešana na 30 °C tokom 15 min, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio 2-hloro-N-hidroksiacetimidamid (8,0 g, 67 mmol) kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,01 (s, 2H).

Korak 2

HATU (17,5 g, 46,1 mmol) je dodat u rastvor 2-hloro-N-hidroksiacetimidamida (5,0 g, 46 mmol), nonanske kiseline (8,0 ml, 46 mmol) i DIPEA (16 ml, 92 mmol) u dimetilformamidu (50 ml) na 0 °C. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 5 h, pre nego što je sipana u vodu (250 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (2 × 40 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je ponovo rastvoren u dimetilformamidu (50 ml) i zagrevan na 120 °C uz mešanje tokom 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu (250 ml), pre nego što je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (2 × 100 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,18 g, 11,0 mmol, 80% čistoće) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,85 (s, 2H), 2,95 (t, J

1

= 7,5 Hz, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,35 - 1,21 (m, 10H), 0,88 - 0,84 (m, 3H). LCMS m/z 231,0/233,0 (M+H)<+>(ES<+>).

Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem iste procedure kao što je korišćeno za sintezu Intermedijera 1.

1 4

1

Intermedijer 12 – 9,9,9-trifluorononanenitril

8-bromo-1,1,1-trifluorooktan (5,00 g, 20,2 mmol) je dodat u kapima u suspenziju natrijum cijanida (1,09 g, 22,3 mmol) i kalijum jodida (40,0 mg, 0,24 mmol) u DMMLSO (11 mmol) na 40 °C. Smeša je mešana na 80 °C tokom 1 sata, a zatim na 120 °C tokom 5 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu (30 ml). Rastvor je ekstrahovan sa MTBE (3 × 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio 9,9,9-trifluorononanenitril (3,91 g, 20 mmol) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 - 2,46 (m, 2H), 2,31 - 2,16 (m, 2H), 1,60 - 1,42 (m, 4H), 1,41 - 1,26 (m, 6H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64,79.

Intermedijer 12 je konvertovan u Intermedijer 11 korišćenjem analognih postupaka kao što je gore opisano.

Intermedijer 22 – 3-(hlorometil)-1-oktil-1H-1,2,4-triazol

Korak 1

Natrijum hidrid (60 tež.% disperzije u mineralnom ulju, 2,05 g, 51,1 mmol) je u porcijama dodat u rastvor metil 1H-1,2,4-triazol-3-karboksilata (5,00 g, 39,3 mmol) u dimetilformamidu (25 ml) na 0 °C. Smeša je mešana 30 min

1

pre nego što je 1-jodooktan (9,92 g, 7,46 ml, 41,3 mmol) dodat u kapima tokom 10 minuta na 0 °C. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 16 h.

Reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml), slanim rastvorom (50 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio metil 1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilat (3,83 g, 16 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 240,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 4,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,35 - 1,13 (m, 10H), 0,91 - 0,80 (m, 3H).

Korak 2

Natrijum borohidrid (3,03 g, 80,0 mmol) je dodat u suspenziju metil 1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilata (3,83 g, 16,0 mmol) i litijum hlorida (3,39 g, 80,0 mmol) u etanolu (60 ml) i THF (60 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 18 h, a zatim ugašena sa zas. ak. NH4Cl (50 ml). Smeša je mešana 30 min, zatim su faze razdvojene i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (3 × 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (2,22 g, 10 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 212,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,33 - 1,16 (m, 10H), 0,92 - 0,78 (m, 3H).

Korak 3

Tionil hlorid (20 ml, 273 mmol) je oprezno dodat u (1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (2,22 g, 10 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan na 80 °C tokom 1,5 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u DCM (50 ml) i ispran sa zas. NaHCOs (2 x 25 ml), vodom (25 ml) i rastvorom soli (25 ml). Organski sloj je zatim osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio 3-(hlorometil)-1-oktil-1H-1,2,4-triazol (2,40 g, 10 mmol) koji je korišćen bez prečišćavanja. LCMS m/z 230,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,14 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,29 - 1,19 (m, 10H), 0,89 - 0,81 (m, 3H).

1

Intermedijer 23 – 8,8-difluoro-N-hidroksinonanimidamid

Suspenzija hidroksilamin hidrohlorida (1,19 g, 17,1 mmol) i natrijum bikarbonata (2,40 g, 28,5 mmol) u IPA (14 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je 8,8-difluorononanenitril (2,00 g, 11,4 mmol) i smeša je zagrejana do 85 °C i mešana 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i zajedno uparen sa toluenom (2 x 10 ml).

Dobijena bela čvrsta supstanca je triturirana sa izo-heksanom (20 ml) i filtrirana da bi se dobio 8,8-difluoro-N-hidroksinonanimidamid (2,08 g, 9,9 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 209,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 1,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,58 (t, J = 18,9 Hz, 3H), 1,52 - 1,43 (m, 2H), 1,42 - 1,34 (m, 2H), 1,32 - 1,23 (m, 4H).

Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem iste procedure.

1

11

12

12 Intermedijer 57 – 2,2-dimetilheptannitril

Izobutironitril (1,4 ml, 16 mmol) je rastvoren u THF (20 ml). LDA (2 M, 8 ml, 16 mmol) je dodat kap po kap na -78 °C i rastvor je mešan 30 min. Dodan je 1-bromopentan (1,6 ml, 13 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Zas. ak. NH4Cl (50 ml) je dodat i dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (separator faza) i koncentrovani. Sirovi produkt je direktno upotrebljen u sledećem koraku.

Sledeće jedinjenje je sintetizovano korišćenjem iste procedure

Intermedijer 59 – 8,8,9,9,9-pentafluorononanenitril

Metansulfonil hlorid (2,6 ml, 34 mmol) i trietilamin (6,3 ml, 45 mmol) su dodavani u kapima u ohlađeni rastvor 7,7,8,8,8-pentafluorooktan-1-ola (5,00 g, 22,7 mmol) u THF (32 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i ugašena sa zas. ak. NaHCOs (50 ml). Smeša je ekstrahovana sa MTBE (3 ×

12

50 ml) i kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane.

Ostatak je rastvoren u DMSO (32 ml), dodat je natrijum cijanid (3,34 g, 68 mmol) i smeša je zagrevana na 120 °C tokom 24 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MTBE (200 ml) i isprana vodom (3 × 40 ml).

Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane da bi se dobio 8,8,9,9,9-pentafluorononanenitril (4,58 g, 18 mmol, 91% čistoće) kao žućkasta čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,18 (tt, J = 18,8, 7,9 Hz, 2H), 1,63 - 1,46 (m, 4H), 1,39 (dq, J = 7,4, 3,4 Hz, 4H).

Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem iste procedure.

Intermedijer 61 – 2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)acetonitril

Pd(dppf)Cl2-DCM adukt (1,31 g, 1,60 mmol) je dodat u degaziranu smešu 2-(4-bromofenil)acetonitrila (3,13 g, 16,0 mmol), (4-hlorofenil)borne kiseline (2,50 g, 16,0 mmol) i kalijum karbonata (6,63 g, 48 mmol) u smeši vode (11 ml) i 1,4-dioksana (75 ml). Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 5 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana korišćenjem Whatmans GF/F filtera

12

ispiranjem sa EtOAc (10 ml). Smeša je koncentrovana i sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)acetonitril (4,32 g, 13 mmol, 71% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 - 7,66 (m, 4H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 4,09 (s, 2H).

Intermedijer 62 – 2-(4-butilfenil)acetonitril

Korak 1

Tionil hlorid (9,1 ml, 125 mmol) je dodat u rastvor 2-(4-butilfenil) sirćetne kiseline (2,00 g, 10,4 mmol) u DCM (33 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 2 h, zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je koncentrovana i ostatak je uparen sa toluenom (2 × 10 ml). Ostatak je rastvoren u THF (14 ml), ohlađen na 0 °C i dodat je u kapima rastvor amonijum hidroksida (19,2 ml, 28% tež., 135 mmol) tokom 10 min. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana još 2 h. Smeša je zatim ekstrahovana sa DCM (3 × 25 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni (separator faza) i koncentrovani da bi se dobio 2-(4-butilfenil)acetamid (1,90 g, 8,9 mmol, 90% čistoće) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 192,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,57 - 2,51 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 2H), 1,37 - 1,21 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

12

Korak 2

TFAA (5,5 ml, 40 mmol) je dodat u kapima u rastvor 2-(4-butilfenil)acetamida (1,90 g, 9,93 mmol) i trietilamina (5,5 ml, 40 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) na 0 °C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i sipana u vodu (30 ml), zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 2-(4-butilfenil)acetonitril (1,75 g, 9,85 mmol) kao smeđe ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 - 7,18 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,36 - 1,22 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem iste procedure.

12

Intermedijer 67 – 4-(terc-butoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanska kiselina

Korak 1

Natrijum hidrid (60 tež.% disperzije u mineralnom ulju, 9,00 g, 225 mmol) je u porcijama dodat u rastvor terc-butil 2-(dietoksifosforil)acetata (50 ml, 213 mmol) u THF (500 ml) na 0 °C . Smeša je mešana 15 min pre nego što je u kapima dodat etil bromoacetat (23 ml, 210 mmol). Smeša je mešana 1 h, a zatim ugašena sa zas. ak. NH4Cl (100 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (300 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane da bi se dobio 1-(terc-butil) 4-etil 2-(dietoksifosforil)sukcinat (77,1 g, 182 mmol, 80% čistoće) kao bezbojno ulje.

LCMS m/z 361,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,13 - 4,01 (m, 6H), 3,28 (ddd, J = 23,8, 11,3, 3,9 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 17,2, 11,3, 8,2 Hz, 1H), 2,64 (ddd, J = 17,1, 8,5, 4,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,28 - 1,21 (m, 6H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Korak 2

Vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 M, 250 ml, 250 mmol) je dodat u rastvor 1-(terc-butil) 4-etil2-(dietoksifosforil)sukcinata (77,1 g, 182 mmol, 80% čistoće) u THF (250 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je delimično koncentrovana do ca.250 ml, zatim ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 ml). Vodena faza je zakiseljena do pH 1 sa konc. HCl i ekstrahovan sa

1

EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (250 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Ostatak je triturisan sa heksanom (300 ml) i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobila 4-(terc-butoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanska kiselina (53,00 g, 0,15 mol, 90% čistoće) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 333,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 4,11-3,99 (m, 4H), 3,22 (ddd, J = 23,7, 11,5, 3,7 Hz, 1H), 2,73 (ddd, J = 17,3, 11,5, 7,6 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J = 17,3, 8,6, 3,7 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (dt, J = 8,3, 7,0 Hz, 6H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 21,88.

Intermedijer 68 – 2-(3-butilfenil)acetonitril

Butilborna kiselina (2,73 g, 26,8 mmol). Pd(PPh3)4(206 mg, 0,18 mmol) i kalijum karbonat (2,47 g, 17,9 mmol) su dodati u rastvor 2-(3-bromfenil)acetonitrila (3,50 g, 17,9 mmol) u toluenu (50 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 110 °C i mešana 10 h, zatim 18 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen sa EtOAc (100 ml) i ispran vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Organska faza je osušena mgSO(4) i koncentrovana. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 2-(3-butilfenil)acetonitril (2,50 g, 13 mmol, 90% čistoće) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,19- 7,11 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,63 - 1,46 (m, 2H), 1,31 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem iste procedure.

1 1

Intermedijer 71 – N-hidroksinonanimidamid-d17

Korak 1

Mešani rastvor nonanske-d17 kiseline (1,00 g, 5,70 mmol) u DCM (20 ml) na 0 °C tretiran je u kapima tionil hloridom (2,1 ml, 29 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 15 min, a zatim na 40 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim uparena sa toluenom (2 x 10 ml). Ostatak je stavljen u THF (10 ml), ohlađen na 0 °C i tretiran ukapavanjem amonijum hidroksidom (28% ak., 8,0 ml 57 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Smeša je delimično koncentrovana i ekstrahovana sa DCM (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (separator faza) i koncentrovani da bi se dobio nonanamid-d17 (844 mg, 4,84 mmol) kao bela čvrsta

1 2

supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS m/z 175,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Mešana suspenzija nonanamida-d17 (844 mg, 4,84 mmol) i trietilamina (2,7 ml, 19 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) na 0 °C tretirana je sa TFAA (2,0 ml, 14 mmol) u kapima. Dobijeni rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je sipan u vodu (20 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (20 ml). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (40 ml), osušeni (separator faza) i koncentrovani da bi se dobio nonanitril-d17 kao žuto ulje (1,2 g) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja ili analize, uz pretpostavku kvantitativnog prinosa.

Korak 3

Suspenzija hidroksilamin hidrohlorida (685 mg, 9,76 mmol) u IPA (10 ml) je tretirana sa natrijum bikarbonatom (1,24 g, 14,8 mmol) i mešana 15 minuta. U kapima je dodat rastvor nonanitrila-d17 (oko 1,2 g, 4,84 mmol [pretpostavljeno]) u IPA (5 ml), a zatim je reakciona smeša mešana na 85 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i filtrirana, isprana sa EtOAc (50 ml). Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio N-hidroksinonanimidamid-d17 (1,37 g, 4,84 mmol [pretpostavljeno]) kao žuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja pod pretpostavkom kvantitativnog prinosa. LCMS m/z 190,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Intermedijer 72 – 1-bromodekan-2-on

Brom (1,65 ml, 32 mmol) je dodat u kapima u rastvor dekan-2-ona (6,1 ml, 32 mmol) u MeOH (23 ml) na 0 °C. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1,5

1

h, zatim je dodat vodeni rastvor kalijum karbonata (1 M, 100 ml). Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 25 ml).

Kombinovani organski slojevi su isprani kalijum karbonatom (1 M,2 x 20 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u THF (150 ml) i sumpornoj kiselini (1 M, 100 ml). Smeša je snažno mešana na 70 °C tokom 1,5 h. Smeša je koncentrovana i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zas. ak. NaHCOs (2 x 20 ml), slanim rastvorom (20 ml), osušeni (Na2SO4)i koncentrovani da bi se dobio 1-bromodekan-2-on (7,50 g, 31,5 mmol) kao bezbojno ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,33 (s, 2H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,53 - 1,44 (m, 2H), 1,28 - 1,21 (m, 10H), 0,89 - 0,83 (m, 3H).

Intermedijer 73 – (R)-2-metiloktannitril

piridin

Korak 1

p-TsCl (8,1 g, 42 mmol) je u porcijama dodat u smešu (S)-oktan-2-ol (5,0 g, 38 mmol) u piridinu (11 ml) na -5 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 18 h. Smeša je ugašena ledom i zatim je dodata voda (100 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% limunske kiseline (3 x 100 ml), vodom (100 ml), osušeni (MgSO4) i koncentrovani da bi se dobio (S)-oktan-2-il 4-metilbenzensulfonat (9,86 g, 33 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,63 - 4,46 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,56 - 1,37 (m, 2H), 1,25 - 0,95 (m, 11H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

1 4

Korak 2

Natrijum cijanid (1,78 g, 36,2 mmol) je dodat u rastvor (S)-oktan-2-il 4-metilbenzensulfonata (9,86 g, 33 mmol) u DMSO (50 ml) na 50 °C. Smeša je mešana 18 h na 50 °C i ohlađena do sobne temperature. Dodata je voda (500 ml), faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3 x 100 ml).

Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (3 x 100 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio (R)-2-metiloktannitril (3,47 g, 22 mmol) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,67 -2,53 (m, 1H), 1,70 - 1,12 (m, 13H), 0,97 - 0,81 (m, 3H),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,63 - 4,46 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,56 - 1,37 (m, 2H), 1,25 - 0,95 (m, 11H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem iste procedure.

Intermedijer 76 – 1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropan-1-karbonitril

Rastvor NaOH (5,97 g, 149 mmol) u vodi (8 ml) je dodat u kapima u smešu 2-(4-(trifluorometoksi)fenil)acetonitrila (5,00 g, 25 mmol), 1-bromo-2-

1

hloroetana (3,1 ml, 37,3 mmol) i benzil(trietil)amonijum hlorid (113 mg, 0,5 mmol) na 50 °C. Smeša je mešana na 50 °C tokom 16 h, zatim na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Smeša je razblažena vodom (200 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 75 ml). Kombinovane organske faze su isprane sa 1 M HCl (2 x 100 ml), vodom (100 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane da bi se dobio 1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropan-1-karbonitril (5,42 g, 21 mmol, 86% čistoće) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 1,84 - 1,70 (m, 2H), 1,51 - 1,36 (m, 2H).

Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem iste procedure.

1

Intermedijer 78 – 9,9-difluorononanenitril

Korak 1

Natrijum cijanid (0,84 g, 17,2 mmol) je dodat u rastvor 8-bromooktan-1-ola (3,00 g, 14,4 mmol) u DMSO (24 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi, zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100%

1

EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 9-hidroksinonanenitril (1,45 g, 9,1 mmol) kao providno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,38 (td, J = 6,5, 5,1 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 2H), 1,47 - 1,21 (m, 10H).

Korak 2

DMP (5,54 g, 13,1 mmol) je dodat u porcijama u rastvor 9-hidroksinonanenitrila (1,45 g, 9,1 mmol) u DCM (14 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 45 min. Reakciona smeša je ugašena sa zas. ak. Na2S2O3(15 ml). Organski sloj je ispran sa zas. ak. NaHCOs (15 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio 9-oksononanenitril, koji je direktno razblažen u DCM (35 ml), a zatim ohlađen na 0 °C. Dietilaminosumpor trifluorid (2,46 ml, 18,6 mmol) je dodat u kapima. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Reakciona smeša je ugašena sa zas. ak. NaHCOs do pH 7. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio 9,9-difluorononanenitril (0,490 g, 2,5 mmol, 90% čistoće) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,05 (tt, J = 56,9, 4,5 Hz, 1H), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,89 - 1,69 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 2H), 1,46 - 1,18 (m, 8H).

Intermedijer 79 – 10,10,10-trifluorodekannitril

n-Butillitijum (1,6 M u heksanu, 12 ml, 19 mmol) je dodat u rastvor diizopropilamina (2,8 ml, 19 mmol) u THF (19 ml) na -78 °C. Rastvor je mešan 15 min na 0 °C, a zatim ohlađen na -78 °C. Dodat je rastvor acetonitrila (1,0 ml,

1

19 mmol) u THF (16 ml) i smeša je mešana 30 min na -78 °C. Dodan je 8-bromo-1,1,1-trifluorooktan (4,8 g, 19 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana 20 h, zatim je ugašena sa zas. ak. NH4Cl rastvorom (50 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 ml), kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,30 - 2,14 (m, 2H), 1,60 - 1,42 (m, 3H), 1,41 - 1,22 (m, 9H).

Intermedijer 80 – 1-aminodekan-2-on hidrohlorid

Korak 2

Korak 1

Izopropilmagnezijum hlorid (2 M u THF, 33 ml, 66 mmol) je dodat u kapima u suspenziju terc-butil (2-(metoksi(metil)amino)-2-oksoetil)karbamata (14,5 g, 66 mmol) u THF (150 ml) na 0 °C. Oktilmagnezijum bromid (2 M u THF, 42 ml, 84 mmol) je dodat kap po kap. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i ugašena sa 1M HCl (100 ml). Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2 x 100 ml), osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-40% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil (2-oksodecil)karbamat (16,5 g, 55 mmol, 90% čistoće) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,02 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,49 - 1,41 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,27 - 1,19 (m, 10H), 0,93 - 0,80 (m, 3H).

1

Korak 2

HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 46 ml, 0,18 mol) je dodat u kapima u rastvor terc-butil (2-oksodecil)karbamata (16,5 g, 56 mmol, 90% čistoće) u 1,4-dioksanu (100 ml) na 0 °C. Reakcija je mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Dodat je HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 18 ml, 72 mmol) i smeša je mešana još 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana da bi se dobio 1-aminodekan-2-on hidrohlorid (13,0 g, 53 mmol, 85% čistoće) kao bledo braon čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 2,53 - 2,48 (m, 2H), 1,55 - 1,46 (m, 2H), 1,34 -1,15 (m, 10H), 0,95 - 0,75 (m, 3H).

Intermedijer 81 – 2-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)fenil)sirćetna kyselina

Korak 1

Rastvor 1-bromo-4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzena (1,00 g, 3,77 mmol) i Pd-170 (50 mg, 75 µmol) u THF (20 mLl) je degaziran azotom tokom 10 min. U kapima je dodat rastvor (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II) bromida (0,45 M u THF, 9,2 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 h, zatim zagrevana do 75 °C i mešana 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu (20 ml). Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)fenil)acetat (0,653 g, 2,2 mmol) kao bistro žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,35 - 1,30 (m, 2H), 1,14-1,08 (m, 2H).

14

Korak 2

Smeša terc-butil 2-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)fenil)acetata (0,653 g, 2,2 mmol) i mravlje kiseline (4,1 ml, 109 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je uparen sa toluenom (2 x 10 ml) da bi se dobila 2-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)fenil)sirćetna kiselina (0,625 g, 2,1 mmol, 84% čistoće) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 1,36 - 1,29 (m, 2H), 1,14 - 1,07 (m, 2H).

Intermedijer 113 – 2-(3-propilfenil)acetonitril

Boca je napunjena sa 2-(4-bromofenil)acetonitrilom (1,5 g, 7,7 mmol), propilboronskom kiselinom (1,0 g, 11 mmol) i kalijum fosfatom (3,2 g, 15 mmol) i SPhos Pd G3 (0,12 g, 0,15 mmol). Balon je evakuisan/napunjen azotom (3x). Dodan je toluen (20 ml) i smeša je zagrevana na 90 °C tokom 2 h, zatim ohlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 2-(4-propilfenil)acetonitril (0,98 g, 5,8 mmol) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 2H), 1,66 - 1,48 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Intermedijer 114 – 4-(1,1-difluoropropil)benzonitril

Smeša kalijum acetata (209 mg, 2,1 mmol), kalijum ferocijanida (783 mg, 2,1 mmol) i 1-bromo-4-(1,1-difluoropropil)benzena (1,00 g, 4,3 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) i voda (10 ml) su prskani azotom 10 min pre dodavanja Pd-174 (153 mg, 210 µmol). Prskanje je nastavljeno još 2 min i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 1 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (35 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 35 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 4-(1,1-difluoropropil)benzonitril (0,780 g, 3,3 mmol, 77% čistoće) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 2,25 (tq, J = 17,0, 7,4 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem iste procedure.

Intermedijer 121 – 1-bromo-4-(1-propilciklopropil)benzen

dietilen glikol

Korak 2

Korak 1

Rastvor etilmagnezijum hlorida (2 M u THF, 14 ml, 28 mmol) je dodat u kapima u rastvor 1-(4-bromofenil)ciklopropan-1-karbonitrila (5,00 g, 22,5 mmol) u THF (40 ml) na sobnoj temperaturi. Mešavina je zatim mešana na 70 °C tokom 4 h, ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u zas. NH4Cl (75 ml). Dodat je razblaženi H2SO4(1 M, 15 ml) i smeša je mešana 10 min, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 1-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)propan-1-on (4,61 g, 18,2 mmol) kao bistro bezbojno ulje .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 2,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,50 - 1,42 (m, 2H), 1,17 - 1,10 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

14

Korak 2

Rastvor 1-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)propan-1-ona (4,61 g 18,2 mmol), hidrazin hidrata (2,7 ml, 54,6 mmol) i kalijum hidroksida (3,07 g, 54,6 mmol) u dietilen glikolu (35 ml) je zagrevan na 200 °C tokom 3 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu (100 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 1-bromo-4-(1-propilciklopropil)benzen (3,73 g, 15 mmol) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 -7,42 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,26 - 1,15 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,75 - 0,71 (m, 2H), 0,71 - 0,66 (m, 2H).

Intermedijer 122 – 1-bromo-4-(5,5,5-trifluoropentil)benzen

Korak 1

Smeša 1,1,1-trifluoro-4-jodobutana (2,7 ml, 21 mmol) i trifenilfosfana (5,50 g, 21 mmol) u MeCN (20 ml) je zagrevana do refluksa 18 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u toluenu (15 ml) i mešan na 85 °C 10 min. Smeša je ohlađena do sobne temperature i talog je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana toluenom (2 x 20 ml) da bi se dobio trifenil(4,4,4-trifluorobutil)fosfonijum jodid (10,5 g, 19 mmol, 90% čistoće) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 373,0 (M

I)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 - 7,80 (m, 9H), 7,80 - 7,68 (m, 6H), 4,15 - 4,00 (m, 2H), 2,79 - 2,64 (m, 2H), 2,05 - 1,83 (m, 2H).

Korak 2

Kalijum karbonat (4,66 g, 33,7 mmol) je dodat u rastvor 4-bromobenzaldehida (3,40 g, 18,3 mmol) i trifenil(4,4,4-trifluorobutil)fosfonijum jodida (10,2 g, 18,3 mmol, 90% čistoće) u IPA (100 ml). Smeša je zagrejana do 80 °C i mešana 17 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u DCM (100 ml), filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% DCM/izoheksan da bi se dobio (E)-1-bromo-4-(5,5,5-trifluoropent-1-en-1-il)benzen (4,81 g, 16 mmol) kao bistro i bezbojno ulje kao mešavina izomera 83:17.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 6,53 - 6,47 (m, 1H), 6,36 - 6,31 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 4H) [podaci odgovaraju (E) izomeru],

Korak 3

Suspenzija (E)-1-bromo-4-(5,5,5-trifluoropent-1-en-1-il)benzena (4,81 g, 16 mmol) i 1% Pt/C (50% vlažna, 950 mg) u EtOH (75 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (1 bar) tokom 2 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (100% izo-heksan) da bi se dobio 1-bromo-4-(5,5,5-trifluoropentil)benzen (4,33 g,

14 mmol, 90% čistoće) kao bistra i bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 - 2,18 (m, 2H), 1,69 - 1,55 (m, 2H), 1,54 - 1,43 (m, 2H)

Intermedijer 123 – 1-bromo-4-(2-ciklopropiletil)benzen

14

Korak 1

Kalijum karbonat (5,70 g, 41,2 mmol) je dodat u rastvor 4-bromobenzaldehida (4,05 g, 21,9 mmol) i trifenil(ciklopropilmetil)fosfonijum jodida (9,72 g, 21,9 mmol) u IPA (100 ml). Smeša je zagrejana do 80 °C i mešana 17 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u DCM (100 ml), filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% DCM/izoheksan da bi se dobio (E)-1-bromo-4-(2-ciklopropilvinil)benzen (4,28 g, 18 mmol) kao bela čvrsta supstanca kao 76:24 smeša izomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 6,44 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 15,9, 9,1 Hz, 1H), 1,63 - 1,46 (m, 1H), 0,87 - 0,74 (m, 2H), 0,58 - 0,46 (m, 2H) [podaci odgovaraju (E izomeru].

Korak 2

Suspenzija (E)-1-bromo-4-(2-ciklopropilvinil)benzena (4,28 g, 18 mmol) i 1% Pt/C (50% vlažna, 800 mg) u EtOH (60 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (1 bar) 6 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (100% izo-heksan) da bi se dobio 1-bromo-4-(2-ciklopropiletil)benzen (4,46 g, 12 mmol, 61% čistoće) kao bistra i bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 1H), 0,90 - 0,81 (m, 1H), 0,72 - 0,59 (m, 1H), 0,43 - 0,29 (m, 2H), 0,09 - -0,03 (m, 2H).

Intermedijer 124 – 1-bromo-4-(1,1-difluoropentil)benzen

PTFE balon je napunjen sa 1-(4-bromofenil)pentan-1-onom (2,50 g, 10,4 mmol). Deoksofluor (50 tež.% u toluenu, 19 ml, 52 mmol) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 16 h, zatim ohlađena

14

na sobnu temperaturu i sipana u zas. ak. NaHCOs (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (70 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 1-bromo-4-(1,1-difluoropentil)benzen (1,96 g, 7,2 mmol) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 2,27 - 2,11 (m, 2H), 1,37 - 1,23 (m, 4H), 0,90 - 0,81 (m, 3H).

Sledeće jedinjenje je sintetizovano korišćenjem iste procedure.

Intermedijer 126 – 2-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil)acetonitril

Natrijum cijanid (1,54 g, 31,4 mmol) je dodat u rastvor 1-(bromometil)-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzena (6,00 g, 20,9 mmol) u DMSO (30 ml) i smeša je zagrevana na 90 °C tokom 3 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i mešana 18 h. Smeša je podeljena između EtOAc (150 ml) i 1:1 v/v voda/fiziološki rastvor (150 ml). Organski sloj je ispran sa 1:1 v/v voda/fiziološki rastvor (2 x 150 ml). Kombinovani vodeni rastvori su ekstrahovani sa EtOAc (150 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1:1 v/v voda/rastvor (150 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrirani da bi se dobio 2-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoksi)phenyl)acetonitril (4,76 g, 20 mmol) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,32 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,91 (tt, J = 53,0, 2,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H).

14

Intermedijer 127 – terc-butil 2-(dietoksifosforil)-4-(hidroksiamino)-4-iminobutanoat

dioksan

Korak 1

U rastvor 4-(terc-butoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanske kiseline (25,0 g, 80,6 mmol) i trietilamina (12,0 ml, 86 mmol) dodat je u kapima etil hloroformat (8,1 ml, 85 mmol) u THF (200 ml) na 0 °C. Smeša je mešana 30 min, a zatim su dodati još trietilamin (3,0 ml, 22 mmol) i etil hloroformat (2,0 ml,

21 mmol). Posle 1 h, amonijak (30% vodeni rastvor, 25 ml, 0,39 mol) je dodat u kapima. Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana do ca.

50 ml. Reakciona smeša je razblažena vodom (300 ml) i ekstrahovana sa DCM (5 x 200 ml). Kombinovane organske faze su isprane sa zas. ak. NH4Cl (400 ml), slanim rastvorom (400 ml), osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je triturisan sa MTBE (200 ml) i dobijena čvrsta supstanca je izolovana filtracijom da bi se dobio terc-butil 4-amino-2-(dietoksifosforil)-4-oksobutanoat (10,66 g,

34 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 254,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 4H), 3,21 (ddd, J = 23,3, 11,5, 3,4 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 16,3, 11,5, 7,2 Hz, 1H), 2,39 (ddd, J = 16,4, 9,6, 3,4 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,24 (q, J = 7,2 Hz, 6H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 23,19.

14

Korak 2

Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (17,9 ml, 129 mmol) je dodat u porcijama na 0 °C mešanom rastvoru terc-butil 4-amino-2-(dietoksifosforil)-4-oksobutanoata (12,85 g, 41,6 mmol) i trietilamina (18,0 ml, 129 mmol) u 1,4-dioksanu (100 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. i mešano 60 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i smeša je delimično koncentrovana. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 150 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (200 ml), osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-cijano-2-(dietoksifosforil)propanoat (6,63 g, 22 mmol) kao smeđe ulje. LCMS m/z 236,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,14 - 4,03 (m, 4H), 3,59 (ddd, J = 23,8, 8,1, 5,9 Hz, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,29 - 1,22 (m, 6H).

Korak 3

Mešavina hidroksilamin hidrohlorida (2,30 g, 33,1 mmol) i natrijum bikarbonata (2,78 g, 33,1 mmol) u 2-propanolu (45 ml) je mešana 15 minuta pre nego je terc-butil 3-cijano-2-(diethoksihosphoril)propanoat (6,63 g, 22,1 mmol) dodat i smeša je mešana na refluksu 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH/DCM) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-4-(hidroksiamino)-4-iminobutanoat (4,83 g, 15 mmol) kao voštano bleda zelena čvrsta supstanca. LCMS m/z 325,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,10 - 3,96 (m, 4H), 3,25 (ddd, J = 23,0, 11,8, 3,1 Hz, 1H), 2,57 (ddd, J = 15,9, 11,7, 6,8 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J = 15,9, 10,2, 3,1 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,24 (q, J = 7,0 Hz, 6H).

Intermedijer 128 – 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetonitril

14

Korak 1

Mešavina etil 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetata (3,5 g, 13 mmol) i amonijaka (7 M u metanolu, 20 ml, 0,92 mol) mešana je na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobio 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetamid (3,0 g, 10 mmol, 90% čistoće) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, br.1H), 8,05 (s, br.1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,57 -7,47 (m, 2H).

Korak 2

TFAA (1,2 ml, 8,6 mmol) je dodat u kapima u rastvor 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetamida (2,0 g, 7,2 mmol, 90% čistoće) i piridina (1,7 ml, 22 mmol) u THF (30 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, a zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je još 20 min. Smeša je sipana u vodu (80 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 80 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani da bi se dobio 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoroacetonitril (1,9 g, 7,2 mmol, 90% čistoće) kao bistro, bledo narandžasto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,82 - 7,73 (m, 2H).

Intermedijer 129 – 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetonitril

pi,

Korak 2 Korak 3

Korak 1

1-jodo-4-(trifluorometil)benzen (8,0 ml, 54,4 mmol) i etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (7,0 ml, 54,4 mmol) su dodati u suspenziju bakra (8,99 g, 142 mmol)

1

u DMSO (100 ml). Smeša je zagrejana do 60 °C i mešana 18 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u zas. ak. NH4Cl (200 ml) i EtOAc (200 ml). Smeša je filtrirana i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (200 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MTBE/izoheksan) da bi se dobio etil 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetat (13,17 g, 45 mmol, 92% čistoće) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,64, -102,28.

Korak 2

Pripremljen u skladu sa procedurom opisanom za Intermedijer 128, Korak 1 od etil 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetata (8,00 g, 29,8 mmol) da bi se dobio 2,2-difluoro-2-(4 -(trifluorometil)fenil)acetamid (5,25 g, 22 mmol) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (br, s, 1H), 8,12 (br, s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,49, -102,79.

Korak 3

Pripremljen prema proceduri opisanoj za Intermedijer 128, Korak 2 od 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida (5,25 g, 22 mmol) da bi se dobio 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetonitril (3,35 g, 15 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,90, -83,33.

Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem iste procedure.

1 1

12 Intermedijer 131 – 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetonitril

Korak 1

Rastvor 1-bromo-4-(1,1-difluoropentil)benzena (1,00 g, 3,80 mmol) i Pd-170 (51 mg, 76 µmol) u THF (20 ml) je prskan 10 min sa azotom. U kapima je dodat (2-etoksi-2-oksoetil)cink(II) bromid (0,34 M u THF, 25 ml, 8,4 mmol). Smeša je zagrejana na 75 °C i mešana 16 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu (20 ml). Smeša je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio etil 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetat (0,651 g, 2,4 mmol) kao bistro žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,26 - 2,10 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,87 - 0,81 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -92,45.

Korak 2

Velika Biotage mikrotalasna bočica je napunjena etil 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetatom (0,65 g, 2,4 mmol) i amonijakom (7 M u MeOH, 6,9 ml, 48 mmol). Bočica je zatvorena i zagrevana na 75 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Posuda je ponovo napunjena amonijakom (7 M u MeOH, 6,9 ml, 48 mmol) i zagrevana na 75 °C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetamid

1

(0,471 g, 1,9 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 242,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 2H), 1,35 - 1,25 (m, 4H), 0,88 - 0,81 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -92,25.

Korak 3

Pripremljen prema proceduri opisanoj za Intermedijer 62, Korak 2 od 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetamida (0,471 g, 1,9 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% 0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)acetonitril (0,394 g, 1,7 mmol) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,26 - 2,10 (m, 2H), 1,34 - 1,22 (m, 4H), 0,90 - 0,80 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -92,67.

Sledeće jedinjenje je sintetizovano korišćenjem iste procedure.

Intermedijer 132 – 7,7,9,9,9-pentafluorononanenitril

Korak 4

Korak 5

ii) Dodati SM, THF

Korak 7

1 4

Korak 1

Suspenzija NaH u mineralnom ulju (60 tež.%, 16 g, 408 mmol) je dodata u rastvor heks-5-in-1-ola (40 g, 408 mmol) u THF (340 ml) na 0 °C i smeša je mešana dok se šumenje ne smanji. Dodati su tetrabutilamonijum jodid (12,6 g, 34 mmol) i benzil bromid (58,2 g, 340 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i reakciona smeša je ekstrahovana sa Et2O. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko mgSO4, filtrirane, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (120 g silicijum dioksida, 10-20% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio ((heks-5-in-1-iloksi)metil)benzen (70 g, 372 mmol, 91%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 189,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Smeša Cul (15,2 g, 79,8 mmol), K2CO3(36 g, 266 mmol) iN,N,N',N'-tetrametiletilendiamina(9,4 g, 79,8 mmol) u dimetilformamidu (540 ml) je energično mešano na sobnoj temperaturi u atmosferi suvog vazduha 15 min. Dodat je TMSCF3(15,2 g, 106 mmol) i dobijena tamnozelena smeša je mešana dodatnih 5 min, a zatim ohlađena na 0 °C. Rastvor ((heks-5-in-1-iloksi)metil)benzena (10 g, 53,2 mmol) i TMSCF3(15,2 g, 106 mmol) u dimetilformamidu (540 ml), prethodno ohlađen na 0 °C, zatim je dodat u jednoj porciji. Posle 30 min na 0 °C, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 24 h u atmosferi suvog vazduha. Zatim je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa Et2O. Kombinovane organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, zatim osušene preko mgSO4i filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (120 g silicijum dioksida, 10-20% EtOAc/petrol etar) da bi se dobilo ((7,7,7-trifluorohept-5- in-1-il)oksi)metil)benzen (6,8 g, 26,5 mmol, 50%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak A) m/z 274,4 (M+NH4)<+>(ES<+>).

1

Korak 3

U rastvor (((7,7,7-trifluorohept-5-in-1-il)oksi)metil)benzena (2,5 g, 9,8 mmol) u smeši THF (13,5 ml) i H2O(1,5 ml) je dodat JohnPhos AuCI (CAS: 854045-93-5) (265 mg, 0,5 mmol) i srebro trifluorometansulfonat (128 mg, 0,5 mmol) i bočica je umotana aluminijumskom folijom i zagrejana na 70 °C. Posle 18 h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (x3). Kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 10-30% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio 7-(benziloksi)-1,1,1-trifluoroheptan-3-on (2,0 g, 7,3 mmol, 75%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak A) m/z 275,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 4

Rastvor 7-(benziloksi)-1,1,1-trifluoroheptan-3-ona (6,0 g, 21,9 mmol) i DAST-a (50 g, 313 mmol) u DCE (60 ml) je mešan na 50 °C preko noći.

Reakciona smeša je sipana u led (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 10-40% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio ((5,5,7,7,7-pentafluoroheptil)oksi)metil)benzen (5,5 g, 18,6 mmol, 85%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,25 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,81-2,62 (m, 2H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,73-1,57 (m, 4H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: -61,93 (t, J= 8,9 Hz), -95,16 (q, J = 8,9 Hz).

Korak 5

U rastvor (((5,5,7,7,7-pentafluoroheptil)oksi)metil)benzena (7,0 g, 23,6 mmol) u MeOH (50 ml) dodat je 5% Pd(OH)2/C katalizator (50 tež.% u vodi, 3,5 g) i AcOH (0,5 ml), i reakciona smeša je mešana na 60 °C preko noći u atmosferi H2. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se dobio 5,5,7,7,7-pentafluoroheptan-1-ol

1

(4,8 g, 23,3 mmol, 98%) kao bledo žuto ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.

Korak 6

U rastvor 5,5,7,7,7-pentafluoroheptan-1-ola (4,8 g, 23,3 mmol) u dihlorometanu (80 ml) dodat je Dess-Martin periodinan (14,8 g, 35 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Smeša je ugašena vodenim rastvorom Na2S2O3(100 ml), razblažena dihlorometanom (50 ml) i odvojena. Vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (2 × 50 ml), a kombinovane organske faze su isprane vodom (2 × 60 ml) i slanim rastvorom, osušene preko mgSO4i filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 10-50% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio 5,5,7,7,7-pentafluoroheptanal (3,6 g, 17,6 mmol, 75%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,78 (s, 1H), 2,83-2,65 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H).

Korak 7

Rastvor kalijum terc-butoksida u THF (20 tež.%, 15,0 g, 26,4 mmol) dodat je kap po kap u rastvor dietil cijanometilfosfonata (4,7 g, 26,4 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature 30 min, zatim ohlađena na 0 °C i dodat je rastvor 5,5,7,7,7-pentafluoroheptanala (3,6 g, 17,6 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 10-40% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio 7,7,9,9,9-pentafluoron-2 -enenitril (3,5 g, 15,4 mmol, 88%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,75-6,63 (m, 0,4H), 6,52-6,41 (m, 0,6H), 5,43-5,32 (m, 1H), 2,83-2,64 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 2H). Smeša E/Z izomera.

1

Korak 8

Mešavina 7,7,9,9,9-pentafluoron-2-enenitrila (3,5 g, 15,4 mmol) i 20% Pd/C (50 tež.% u vodi, 700 mg) u EtOAc (30 ml) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi H2. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se dobio 7,7,9,9,9-pentafluorononanenitril (3,1 g, 13,5 mmol, 88%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,82-2,64(m, 2H), 2,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06-1,89 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 4H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: -61,97 (t, J = 8,9 Hz), -95,23 (q, J = 8,9 Hz).

Intermedijer 133 – terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktilizoksazol-3-il)propanoat

Korak 1

U rastvor etil 2-hloro-2-(hidroksiimino)acetata (2,00 g, 13,2 mmol) i dek-1-ina (5,48 g 39,7 mmol) u Et2O (25 ml) na 0 °C dodat je trietilamin (1,79 ml, 13,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 °C 30 min, zatim na sobnoj temperaturi 12 h. Reakcija je ugašena vodom (40 ml), faze su razdvojene, a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 35 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (1:50-1:10 EtOAc/petrol etar) da bi se dobio etil 5-

1

oktilizoksazol-3-karboksilat (3 g, 11,8 mmol , 90%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 286,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

U rastvor etil 5-oktilizoksazol-3-karboksilata (3 g, 11,8 mmol) u MeOH (30 ml) na 0 °C dodat je NaBH4(887 mg, 23,7 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je ugašena vodom (20 ml), koncentrovana da bi se uklonio metanol i ostatak je ekstrahovan etil acetatom (4 × 10 ml).

Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4i filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 30 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-30% MTBE/petrol etar) da bi se dobio (5-oktilizoksazol-3-il)metanol (2 g, 9,47 mmol, 80%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 212,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

U rastvor (5-oktilizoksazol-3-il)metanola (750 mg, 3,6 mmol) i trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) u DCM (10 ml) na 0 °C dodat je metansulfonil hlorid (0,41 ml, 5,4 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se dobio sirovi (5-oktilizoksazol-3-il)metil metansulfonat (878 mg, 3,0 mmol, 84%) kao bledo žuto ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 290,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 4

U rastvor (5-oktilizoksazol-3-il)metil metansulfonata (878 mg, 3,0 mmol) u acetonu (10 ml) dodat je LiBr (779 mg, 9,0 mmol) i smeša je mešana na 65 °C tokom 2 h. Smeša je ugašena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (4 × 10 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4i filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-30% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 3-(bromometil)-5-oktilizoksazol (600 mg, 2,2 mmol, 73%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 274,2/276,2 (M+H)<+>(ES<+>).

1

Korak 5

U rastvor terc-butil 2-(dietoksifosforil)acetata (553 mg, 2,2 mmol) u THF (15 ml) na 0 °C dodata je suspenzija NaH u mineralnom ulju (60 tež.%, 96 mg, 2,4 mmol), i smeša je mešana na 0 °C tokom 0,5 h. Zatim je dodat rastvor 3-(bromometil)-5-oktilizoksazola (600 mg, 2,2 mmol) u THF (5 ml) na 0 °C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je ugašena vodom (20 ml), faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (4 × 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-80% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktilizoksazol-3-il)propanoat (500 mg, 1,1 mmol, 50%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 446,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Intermedijer 134 – 2-bromo-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)etan-1-on

Korak 1

Mešan je rastvor 1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropan-1-karbonitrila (3,00 g, 14,2 mmol) i KOH (2,38 g, 42,6 mmol) u EtOH (15 ml) i H2O (15 ml) na 100 °C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 35 °C i ostatak je ispran sa EtOAc (2 × 20 ml). Vodeni sloj je podešen na pH = 4 korišćenjem razblaženog vodenog rastvora HCl (1 M), zatim ekstrahovan sa EtOAc (2 × 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 35 °C da bi se dobila 1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropan-1-karboksilna kiselina (3,2 g,

13,9 mmol, 94%) kao žuto ulje, koje je korišćeno direktno u sledeći korak.<1>H NMR

1

(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,50 (br, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,20 (q, J = 4,0 Hz, 2H).

Korak 2

U rastvor 1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline (3,2 g, 13,9 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (4,07 g, 41,7 mmol) i HATU (10,56 g, 27,8 mmol) u dimetilformamidu (70 ml) na 0 °C je dodat Et3N (9,83 g, 97,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 35 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (20-33% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio N-metoksi-N-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropan-1-karboksamid (3,5 g, 12,8 mmol, 92%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 274,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

U smešu N-metoksi-N-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropan-1-karboksamida (3,00 g, 11,0 mmol) u THF (55 ml) na 0 °C dodat je rastvor metilmagnezijum bromida u dietil etar (3 M, 5,1 ml, 15,3 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 50 ml).

Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 30 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-10% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)etan-1-on (2,5 g, 11,0 mmol, 99%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 229,3 (M+Na)<+>(ES<+>).

Korak 4

U rastvor 1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)etan-1-ona (2,2 g, 9,64 mmol) u MeOH (50 ml) na sobnoj temperaturi dodat je Br2(2,31 g,

14,46 mmol) kap po kap, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je podešena na pH = 7 korišćenjem zasićenog vodenog NaHCO3, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se uklonio

1 1

MeOH. Preostala vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 50 ml), a kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom na 35 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-10% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 2-bromo-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)etan-1-on (1,,4 g, 4,56 mmol, 47%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 1,65 (q, J = 4,1 Hz, 2H, 1,35 (q, J = 4,2 Hz, 2H).

Intermedijer 135 – 2-(hlorometil)-4-oktilpiridin

Korak 3 Korak 4

Korak 1

Smeša metil 4-bromopikolinata (2,80 g, 13,0 mmol), okt-1-ina (5,70 g, 51,8 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0,92 g, 1,30 mmol) i Cul (492 mg, 2,60 mmol) u DIPEA (65 ml) je mešana na 85 °C tokom 3 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i filtrat je razblažen vodom (60 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani razblaženim vodenim rastvorom HCl (0,5 M, 3 × 30 ml), vodom (2 × 30 ml) i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (120 g silicijum dioksida, 0-30% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio metil 4-(okt-1-in-1-il)pikolinat (2,40 g, 9,78 mmol, 75%) kao tamno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 246,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Mešavina metil 4-(okt-1-in-1-il)pikolinata (2,40 g, 9,78 mmol) i Pd/C katalizatora (10 tež.%, 240 mg) u MeOH (20 ml) je mešana u atmosferi H2na

1 2

sobnoj temperaturi 12 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 0-30% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio metil 4-oktilpikolinat (2,20 g, 8,82 mmol, 90%) kao smeđe ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 250,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

U rastvor metil 4-oktilpikolinata (2,20 g, 8,82 mmol) u MeOH (44 ml) na 0 °C dodat je NaBH4(3,35 g, 88,2 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (40 ml) i koncentrovana pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se uklonio MeOH. Vodeni ostatak je ekstrahovan etil acetatom (3 × 40 ml), a kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4i filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom od 40 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-30% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio (4-oktilpiridin-2-il)metanol (1,20 g, 5,42 mmol, 61%) kao žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 222,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 4

U rastvor (4-oktilpiridin-2-il)metanola (1,20 g, 5,42 mmol) u DCM (27 ml) na sobnoj temperaturi dodat je SOCl2(1,90 g, 16,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom na 30 °C i ostatak je razblažen sa H2O (10 ml), podešen na pH = 4 korišćenjem razblaženog vodenog rastvora HCl (2 M) i ekstrahovan sa MTBE (3 × 10 ml). Kombinovani organski sloj je ispran H2O (2 × 2 ml) i rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 30 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (20 g silicijum dioksida, 0-30% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 2-(hlorometil)-4-oktilpiridin (1,30 g, 5,42 mmol, 100%) kao smeđe ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 240,4/242,4 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,37-1,20 (m, 10H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Sledeća jedinjenja su pripremljena analognim postupkom:

1

Intermedijer 138 – 1-(4-ciklobutoksifenil)ciklopropan-1-karbonitril

Smeša 1-(4-hidroksifenil)ciklopropan-1-karbonitrila (1,20 g, 7,54 mmol), Cs2CO3(7,35 g, 22,6 mmol), KI (125 mg, 0,75 mmol) i bromociklobutana (4,04 g, 30,2 mmol) u dimetilformamidu (14 ml) je mešana na 60 °C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (2 × 30 ml) i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-20% MTBE/petrol etar) da bi

1 4

se dobio 1-(4-ciklobutoksifenil)ciklopropan-1-karbonitril (1,10 g, 5,16 mmol, 68%) kao bledo žuta tečnost. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 214,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Intermedijer 140 – 2-(4-ciklopentilfenil)acetonitril

Smeša 2-(4-bromofenil)acetonitrila (1,00 g, 5,10 mmol), kalijum ciklopentiltrifluoroborata (988 mg, 5,61 mmol), paladijum (II) acetata (115 mg, 0,51 mmol), cataCXium A (CAS: 321921-71-5) (366 mg, 1,02 mmol) i cezijum karbonat (3,32 g, 10,2 mmol) u toluenu (25 ml) je mešana na 110 °C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-10% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio 2-(4-ciklopentilfenil)acetonitril (470 mg, 2,54 mmol, 50%) kao bezbojno ulje.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,26-7,22 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,06-2,92 (m, 1H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,63-1,49 (m, 2H).

Intermedijer 143 – 1-(4-ciklopropoksifenil)ciklopropan-1-karbonitril

1

Pripremljen analognom procedurom za Intermedijer 138, osim što je reakciona smeša zagrevana na 200 °C u mikrotalasnom reaktoru 1,5 h. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 200,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Intermedijer 145 – 1-(4-ciklopentilfenil)ciklopropan-1-karbonitril

Pripremljeno analognom procedurom za Intermedijer 140. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 212,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Intermedijer 152 – 2-(4-ciklobutilfenil)acetonitril

U rastvor 1-(hlorometil)-4-ciklobutilbenzena (2,7 g, 15 mmol), K2CO3(3,1 g, 22,5 mol) i KF (1,3 g, 22,5 mmol) u MeCN (50 ml) na sobnoj temperaturi je polako dodat TMSCN (2,2 g, 22,5 mmol) u kapima, i dobijena smeša je mešana na 60 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (30 ml) i MTBE (20 ml), faze su razdvojene, a vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (2 × 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 35 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-15% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 2-(4-ciklobutilfenil)acetonitril (1,9 g, 11,1 mmol, 74%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 172,3 (M+H)<+>(ES<+>).

1

Intermedijer 154 – 4-butoksi-3-fluorobenzonitril

Smeša 3-fluoro-4-hidroksibenzonitrila (1,00 g, 7,29 mmol), K2CO3(2,01 g, 14,6 mmol) i 1-jodobutana (2,01 g, 10,94 mmol) u acetonu (15 ml) je mešana na 60 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 20-40% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio 4-butoksi-3-fluorobenzonitril (1,20 g, 6,21 mmol, 85%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 194,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Intermedijer 156 – 3-hloro-4-propoksibenzonitril

Pripremljen postupkom analognom Intermedijeru 154, korišćenjem 3-hloro-4-hidroksibenzonitrila (1,40 g, 9,12 mmol) i 1-jodopropana (1,69 g,

10,0 mmol). Prinos: 1,50 g, 7,67 mmol, 84%. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 196,3/198,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Intermedijer 158 – 1-(4-ciklobutilfenil)ciklopropan-1-karbonitril

1

U rastvor 2-(4-ciklobutilfenil)acetonitrila (intermedijer 152, 1,00 g, 5,84 mmol) u THF (20 ml) na -78 °C dodat je rastvor KHMDS u THF (1 M, 13,4 ml, 13,4 mmol) i dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 1 h. Zatim je dodat rastvor 1,2-dibromoetana (1,21 g, 6,42 mmol) u THF (3 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 ml), faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (2 × 20 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 30 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-10% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 1-(4-ciklobutilfenil)ciklopropan-1-karbonitril (350 mg, 1,77 mmol, 30%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 198,4 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,25-7,16 (m, 4H), 3,59-3,46 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 2H), 2,20-1,93 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H).

Intermedijer 161 – 1-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)ciklopropan-1-karbonitril

Korak 1

U rastvor 3,5-dihloro-4-fluorobenzojeve kiseline (9,00 g, 43,1 mmol) u THF (10 ml) na 0 °C dodat je rastvor BH3.Me2S kompleksa u THF (2 M, 130 ml, 260 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa MeOH (20 ml), koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30 °C, a ostatak je razblažen sa MTBE (30 ml) i vodom. Faze su razdvojene, a

1

vodena faza je ekstrahovana sa MTBE (3 × 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 0-40% MTBE/petrol etar) da bi se dobio (3,5-dihloro-4-fluorofenil)metanol (8,00 g, 41,0 mmol, 95%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H). Jedan izmenljivi proton nije primećen.

Korak 2

U rastvor (3,5-dihloro-4-fluorofenil)metanola (8,00 g, 41,0 mmol) u DCM (100 ml) na 0 °C dodat je SOCl2(24,2 g, 205 mmol) i tri kapi dimetilformamida, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 h. Smeša je ugašena vodom (40 ml), faze su razdvojene, a vodena faza je ekstrahovana sa DCM (4 × 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 0-5% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 1,3-dihloro-5-(hlorometil)-2-fluorobenzen (7,60 g, 35,6 mmol, 87%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H).

Korak 3

Smeša 1,3-dihloro-5-(hlorometil)-2-fluorobenzena (7,20 g, 33,7 mmol), TMSCN (5,00 g, 50,6 mmol), K2CO3(7,00 g, 50,6 mmol) i KF (2,90 g, 50,6 mmol) u MeCN (80 ml) je mešana na 80 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 40 °C, ostatak je razblažen sa DCM (30 ml) i vodom (20 ml), faze su razdvojene, a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 × 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 0-20% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 2-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)acetonitril (3,20 g, 15,7 mmol, 46%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H).

1

Korak 4

U rastvor 2-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)acetonitrila (1,00 g, 4,90 mmol) u THF (10 ml) na 0 °C dodata je suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (60 tež.%, 431 mg, 10,8 mmol), i smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Dodan je 1,2-dibromoetan (1,00 g, 5,39 mmol) i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 ml), faze su razdvojene, a vodena faza je ekstrahovana sa MTBE (3 × 20 ml).

Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (2 × 20 ml) i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-20% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 1-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)ciklopropan-1-karbonitril (800 mg, 3,48 mmol, 71%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H),1,80-1,74 (m, 2H), 1,43-1,36 (m, 2H).

Intermedijer 164 – 1-(4-hloro-3,5-difluorofenil)ciklopropan-1-karbonitril

Pripremljen analognom procedurom za intermedijar 161, počevši od 4-hloro-3,5-difluorobenzoeve kiseline (2,00 g, 10,39 mmol), osim što je korak 2 zagrevan na 40 °C tokom 2 h. Prinos: 400 mg. Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,96-6,89 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 2H).

Intermedijer 166 – 1-(3-hloro-4-(trifluorometil)fenil)ciklopropan-1-karbonitril

1

Pripremljen analognom procedurom za međuprodukt 161, korak 2 do korak 4, počevši od (3-hloro-4-(trifluorometil)fenil)metanola (5,8 g, 27,5 mmol), osim što je korak 2 mešan na sobnoj temperaturi preko noći i korak 4 je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Prinos: 480 mg.

Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,52-1,45 (m, 2H).

Intermedijer 169 – 1-(4-bromo-3-hlorofenil)ciklopropan-1-karbonitril

Pripremljen analognom procedurom za međuprodukt 161, korak 2 do korak 4, počevši od (4-bromo-3-hlorofenil)metanola (6,00 g, 27,2 mmol), osim što je korak 2 mešan na 0 °C tokom 2 h i korak 4 je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Prinos: 1,0 g. Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59

(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 1,81 -1,74 (m, 2H), 1,44 - 1,37 (m, 2H).

Intermedijer 172 – 1-(3-hloro-4-metoksifenil)ciklopropan-1-karbonitril

Pripremljen analognom procedurom za međuprodukt 161, korak 2 do korak 4, počevši od (3-hloro-4-metoksifenil)metanola (3,30 g, 19,1 mmol), osim što

1 1

je korak 2 mešan na sobnoj temperaturi 2 sata i korak 4 je mešano na sobnoj temperaturi 3 h. Prinos: 425 mg. Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,26 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 2H),1,37-1,30 (m, 2H).

Intermedijer 174 – 1-(3-hloro-4-metilfenil)ciklopropan-1-karbonitril

Pripremljen analognom procedurom za Intermedijer 161, korak 2 do korak 4, počevši od (3-hloro-4-metilfenil)metanola (8,50 g, 54,3 mmol). Prinos: 800 mg. Žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 192,2/194,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Intermedijer 206 – 4-ciklobutoksibenzonitril

U suspenziju NaH (60% suspenzija u mineralnom ulju, 0,69 g, 17 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) je dodat ciklobutanol (1,2 ml, 15 mmol) kap po kap. Smeša je mešana 30 min, pre nego što je dodat 4-fluorobenzonitril (0,50 g, 4,1 mmol) i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 30 min, a zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je ugašena sa EtOH (1 ml), zatim razblažena slanim rastvorom (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MTBE/izoheksan) da bi se dobio 4-ciklobutoksibenzonitril (0,74 g, 3,8 mmol, 90% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,05 - 6,98 (m, 2H),

1 2

4,84 - 4,72 (m, 1H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,71 - 1,58 (m, 1H).

Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem iste procedure.

Intermedijer 211 – 4,6-dihloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbonitril

Kalijum terc-butoksid (1,67 g, 14,9 mmol) je u porcijama dodat u rastvor 4,6-dihloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,00 g, 4,97 mmol) i TosMIC (2,91 g, 14,9 mmol) u DME (50 ml) i etanolu (2 ml) na 0 °C. Smeša je zagrejana do sobnoj temperaturi i mešana 1 h. Dodata je voda (30 ml) i smeša je ekstrahovana sa

1

EtOAc (3 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 4,6-dihloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbonitril (0,207 g, 0,93 mmol) kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 4,65 - 4,56 (m, 1H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 2,96 - 2,86 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 1H), 2,37 - 2,26 (m, 1H).

Intermedijer 212 – 2-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)-2,2-difluoro-N-hidroksiacetimidamid

Hidroksilamin (50% u vodi, 1,0 ml, 17,6 mmol) je dodat u rastvor 2-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)-2,2-difluoroacetonitrila (2,818 g, 11,74 mmol) u IPA (20 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je uparen sa toluenom (3 x 10 ml) da bi se dobio 2-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)-2,2-difluoro-N-hidroksiacetimidamid (3,06 g, 11 mmol) kao narandžasta čvrsta supstanca. LCMS m/z 273,0/275,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 710,09 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,16 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -96,06 (d, J = 2,5 Hz), -113,42 - -116,00 (m).

Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem iste procedure.

1 4

Intermedijer 215 – 4-butoksi-3-hlorobenzonitril

Pripremljen analognom procedurom za Intermedijar 154, korišćenjem 3-hloro-4-hidroksibenzonitrila (1,00 g, 6,54 mmol). Prinos: 1,20 g, 5,72 mmol, 88%. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 210,3/212,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Intermedijer 217 – 4-butoksi-3-(trifluorometil)benzonitril

Pripremljen postupkom analognom Intermedijeru 154, korišćenjem 4-hidroksi-3-(trifluorometil)benzonitrila (1,40 g, 7,48 mmol). Prinos: 1,50 g,

6,17 mmol, 82%. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 244,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Intermedijer 219 – 4-butoksi-3,5-difluorobenzonitril

1

U rastvor 3,5-difluoro-4-hidroksibenzonitrila (750 mg, 4,84 mmol), butan-1-ola (393 mg, 5,32 mmol) i PPh3(2,54 g, 9,68 mmol) u THF (15 ml) na 0 °C je dodat DIAD (1,96 g, 9,68 mmol), a rezultujuća bledo žuta smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcija je ugašena vodom (10 ml), faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-2% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 4-butoksi-3,5-difluorobenzonitril (750 mg, 3,55 mmol, 73%) kao bledo žuta tečnost. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 212,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Intermedijer 220 – terc-butil 3-(6-bromopiridin-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat

Terc-butil 2-(dietoksifosforil)acetat (0,94 ml, 4,0 mmol) je dodat u kapima u suspenziju NaH (60 tež.%, 0,18 g, 4,5 mmol) u THF (12 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. U porcijama je dodat 2-bromo-6-(bromometil)piridin (1,0 g, 4,0 mmol) i smeša je zatim zagrevana na 60 °C tokom 1 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim sipana u slani rastvor (40 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% (0,1% mravlja kiselina u MeCN) / (0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobio terc-butil 3-(6-bromopiridin-2-il) -2-(dietoksifosforil)propanoat (1,07 g,

1

2,4 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS: m/z 442,2/444,4 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 4H), 3,54 - 3,37 (m, 1H), 3,29 - 3,19 (m, 1H), 3,18 -3,06 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,29 - 1,20 (m, 6H).

Primer 1 – 2-((3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak A od 5-(hlorometil)-3-oktil-1,2,4-oksadiazola (intermedijer 1, 0,60 g, 2,6 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,413 g, 0,92 mmol) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 4,04 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,4, 11,1, 4,4 Hz, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,71 - 1,55 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,32 - 1,19 (m, 16H), 0,90 - 0,82 (m, 3H). LCMS m/z 469,3 (M+Na)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak A od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,413 g, 0,93 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,105 g, 0,322 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,93 - 5,86 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (t, J =

1

7,3 Hz, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,28 - 1,21 (m, 10H), 0,91 - 0,78 (m, 3H). LCMS m/z 323,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,105 g, 0,33 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,059 g, 0,22 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,94 - 5,83 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,33 - 1,19 (m, 10H), 0,90 - 0,81 (m, 3H). LCMS m/z 267,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Primer 1 se takođe može pripremiti na sledeći način:

Korak 2 Korak 3

1

Korak 1

U rastvor hidroksilamin hidrohlorida (72,9 g, 1,05 mol) u izopropanolu (420 ml) je dodat NaHCO3(150 g, 1,78 mol) u jednoj porciji. Smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi, a zatim je u smešu dodat nonanitril (73,0 g, 524 mmol) u jednoj porciji. Smeša je zagrejana do 85 °C i mešana 12 h. Smeša je filtrirana, a filter kolač je ispran izopropanolom (2 × 200 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 45 °C da bi se dobio sirovi N-hidroksinonanimidamid (80 g, 464 mmol, 89%) kao bela čvrsta supstanca. Sirovi produkt je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,65 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,31-1,19 (m, 10H), 0,86 (t, J = 6,0 Hz, 3H).

Korak 2

Pet reakcija je sprovedeno paralelno. U rastvor terc-butil 2-(dietoksifosforil)acetata (300 g, 1,19 mol) u THF (3 l) dodata je suspenzija NaH u mineralnom ulju (60 tež.%, 50,4 g, 1,26 mol) u porcijama na 0 °C. Smeša je mešana 0,5 h na 0 °C, zatim je etil 2-bromoacetat (179 g, 1,07 mol) dodat u kapima u smešu takvom brzinom da se unutrašnja temperatura održava ispod 10 °C. Smeša je mešana 1 h na 10 °C, zatim sipana u vodeni rastvor NH4Cl (2 l) u jednoj porciji na 0 - 10 °C. Kombinovano je pet serija reakcija i kombinovana smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 2 l). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (500 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 45 °C da bi se dobio 1-(terc-butil) 4-etil 2-(dietoksifosforil)sukcinat (1,80 kg, 5,32 mol, 89% sirov) kao bezbojno ulje. Sirovi produkt je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4,12-3,98 (m, 6H), 3,34-3,21 (m, 1H), 2,84-2,71 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,29-1,14 (m, 9H).

Korak 3

Četiri reakcije su sprovedene paralelno. U rastvor 1-(terc-butil) 4-etil 2-(dietoksifosforil)sukcinata (300 g, 887 mmol) u tetrahidrofuranu (1,48 l) dodat je vodeni rastvor NaOH (1 M, 1,21 l, 1,21 mol) u jednoj porciji. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Četiri reakcije su kombinovane za doradu. Reakciona

1

smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 45 °C da bi se uklonio tetrahidrofuran, a ostatak je ekstrahovan etil acetatom (2 × 500 ml). pH vodene faze je podešen na 1 sa koncentrovanom vodenom HCl (12 M), a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (3 × 2 l). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom (5 l), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 45 °C. Sirovi produkt je triturisan sa izopropil etrom (1,1 l) i mešan na sobnoj temperaturi 30 min. Suspenzija je filtrirana, a filter kolač je ispran izopropil etrom (2 × 300 ml) i osušen pod vakuumom da bi se dobila 4-(terc-butoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanska kiselina (840 g, 2,70 mola, 76%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10,04 (br.s, 1H), 4,22-4,08 (m, 4H), 3,43-3,29 (m, 1H), 3,08-2,94 (m, 1H), 2,85-2,73 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37-1,27 (m, 6H).

Koraci 4 i 5

U rastvor 4-(terc-butoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanske kiseline (100 g, 322 mmol) u THF (600 ml) dodat je 4-metilmorfolin (32,6 g, 322 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena na -15 °C i etil hloroformat (35,0 g, 322 mmol) je dodat u kapima u smešu takvom brzinom da se održi unutrašnja temperatura između -15 i -10 °C. Smeša je mešana 2 h na između -15 i -10 °C, a zatim su u kapima dodavani N-hidroksinonanimidamid (55,5 g, 322 mmol) i trietilamin (54,5 g, 538 mmol) na -15 do -10 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, a zatim ugašena dodavanjem razblaženog vodenog rastvora HCl (1 M, 500 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 500 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (500 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 45 °C da bi se dobilo smeđe ulje. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida (5-100% etil acetat/n-heptan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-4-((1-(hidroksiamino)noniliden)amino)-4-oksobutanoat (140 g, 301 mmol, 94%) kao žuto ulje. LCMS m/z 465,1

(M+H)+(ES<+>).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,35 (s, 1H), 4,12-3,98 (m, 4H), 3,45-3,33 (m, 1H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,79-2,66 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,57-1,44 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,31-1,19 (m, 16H), 0,89-0,81 (m, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen.

1

Korak 6

U rastvor terc-butil 2-(dietoksifosforil)-4-((1-(hidroksiamino)noniliden)amino)-4-oksobutanoata (140 g, 301 mmol) u THF (840 ml) dodat je Cs2CO3(196 g, 603 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 3 h na 70 °C, a zatim ugašena dodatkom vode (1 l) na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 1 l), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (500 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 45 °C da bi se dobilo smeđe ulje. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida (5-100% etil acetat/n-heptan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5 -il)propanoat (109 g, 244 mmol, 81%) kao žuto ulje. LCMS m/z 469,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4,14-4,04 (m, 4H), 3,60-3,48 (m, 1H), 3,39-3,28 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29-1,20 (m, 16H), 0,87-0,82 (m, 3H).

Korak 7

U rastvor terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (100 g, 192 mmol) u THF (600 ml) dodat je K2CO3(79,9 g,

578 mmol) i paraformaldehid (3,30 g, 193 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 12 h na 65 °C, zatim je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom na 45 °C da bi se dobio sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida (5-100% etil acetat/nheptan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilat (48 g, 149 mmol, 61%) kao žuto ulje. LCMS m/z 323,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,22 (s, 1H), 5,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,31-1,18 (m, 10H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Korak 8

U rastvor terc-butil 2-((3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (48 g, 149 mmol) u DCM (160 ml) dodata je TFA (170 g, 1,49 mol) u porcijama. Smeša je mešana 12 h na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom na 45 °C. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona:

1 1

Phenomenex Luna C1810 µm 100 x 250 mm; sistem rastvarača: MeCN/(0,1% TFA/voda) gradijent: 40-70% MeCN) da bi se dobio produkt koji je liofilizovan na sobnoj temperaturi pod vakuumom. Produkt, koji je još uvek sadržao nešto MeCN, je ko-evaporisan sa MTBE (100 ml) tri puta, a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom na 45 °C tokom 3 h da bi se dobila 2-((3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (28 g, 105 mmol, 69%) kao žuto ulje. LCMS m/z 267,1 (M+Na)+ (ES+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,8 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,67-2,60 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Izolacija trometaminske soli (TRIS) iz Primera 1

Primer 1 (38,4 mg, 1 mol ekv.) je napunjen u bočicu i rastvoren u ACN (400 µl). Trometamin (17,5 mg, 0,99 mol ekv.) je napunjen u rastvor i ostavljen da se meša na 300 rpm tokom 2 sata na temperaturi okoline. Dobijeni rastvor je uparen pod fluksom azota da bi se dobila čvrsta supstanca. Ovo je analizirano sa XRPD, DSC, TGA i<1>H NMR. m.p.122 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,88 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,45 (s, 6H), 2,59 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,27-1,12 (m, 10H), 0,80 (t, J = 6,6 Hz, 3H). Šest izmenljivih protona nije primećeno.

XRPD podaci za trometaminsku so iz Primera 1 prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1: XRPD podaci za trometaminsku so iz Primera 1

1 2

1

TGA podaci (Slika 1) su pokazali gubitak težine od ~ 0,037% između 25-100 °C. DSC analiza (Slika 1) pokazala je početak topljenja na 122°C.

Izolacija trometaminske soli iz Primera 1 je povećana na sledeći način:

Primer 1 (2 g, 1 mol ekv.) je napunjen u balon sa okruglim dnom i rastvoren u ACN (20 ml). TRIS (0,91 g, 1 mol ekv.) je rastvoren u vodi (5 ml) i zatim napunjen u rastvor koji sadrži Primer 1. Smeša je mešana na temperaturi okoline oko 1 sat u kom trenutku se sav materijal rastvorio. Dobijeni rastvor je prvobitno uparen korišćenjem rotacionog isparivača i izolovano je ulje. ACN (10 ml) je dodat u ulje. Sistem je mešan 10 min i primećena je bela čvrsta supstanca. Materijal je dobijen i analiziran<1>H NMR.<1>H NMR spektri su pokazali formiranje trometaminske soli iz Primera 1 i odnos između Primera 1:so je bio 1:1,04, respektivno. Nije zabeležena izomerizacija dvostruke veze. XRPD uzorak za kristalnu trometaminsku so iz Primera 1 je prikazan na Slici 2, a<1>H NMR spektar za kristalnu trometaminsku so iz Primera 1 je prikazan na Slici 3.

Primer 2 – 2-((5-oktil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak A od 2-(hlorometil)-5-oktil-1,3,4-oksadiazola (intermedijer 2, 0,86 g, 3,7 mmol). Sirovi

1 4

produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propanoat (1,23 g, 1,1 mmol, 40% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 469,3 (M+Na)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propanoata (1,23 g, 1,1 mmol, 40% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-oktil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)akrilat (0,197 g, 0,60 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,87 - 5,79 (m, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70 - 1,57 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,34 - 1,20 (m, 10H), 0,93 - 0,80 (m, 3H). LCMS m/z 323,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-oktil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)akrilata (0,197 g, 0,6 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,132 g, 0,49 mmol) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 6,25 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,86 - 5,80 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,34 - 1,23 (m, 10H), 0,90 - 0,83 (m, 3H). LCMS m/z 267,1 (M+H)<+>(ES<+>).

Primer 3 – 2-((5-oktil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina

1

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak A od 3-(hlorometil)-5-oktil-1,2,4-oksadiazola (intermedijer 3, 3,18 g, 13,8 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoat (3,70 g, 7,3 mmol, 88% čistoće) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,14 - 4,03 (m, 4H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 3,24 - 3,12 (m, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29 - 1,22 (m, 16H), 0,89 - 0,83 (m, 3H). LCMS m/z 469,3 (M+Na)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoata (3,70 g, 7,3 mmol, 88% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-oktil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilat (1,75 g, 5,4 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,16 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,34 - 1,19 (m, 10H), 0,89 - 0,81 (m, 3H). LCMS m/z 267,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-oktil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilata (1,65 g, 5,12 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,32 g, 4.9 mmol) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (s, 1H), 6,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78 - 1,59 (m, 2H), 1,37 - 1,18 (m, 10H), 0,93 -0,78 (m, 3H). LCMS m/z 267,1 (M+H)<+>(ES<+>).

1

Primer 4 – 2-((3-(4-hlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak A od 3-(4-hlorobenzil)-5-(hlorometil)-1,2,4-oksadiazola (intermedijer 5, 5,65 g, 23,2 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-hlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2- (dietoksifosforil)propanoat (7,27 g, 9,0 mmol, 57% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 481,2/483,3 (M+Na)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-hlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (7,27 g, 9,0 mmol, 57% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-hlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilat (0,468 g, 1,40 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 279,1/281,0 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,94 - 5,84 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,25 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-hlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,468 g, 1,40 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-hlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,265 g, 0,94 mmol) kao bezbojna guma. LCMS m/z 279,5/281,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,95 - 5,87 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).

1

Primer 5 – 2-((3-(4-hlorofenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak C od 5-(hlorometil)-3-(4-hlorofenetil)-1,2,4-oksadiazola (intermedijer 6, 2,11 g,

8,21 mmol), osim što reakcija nije bila zagrejana iznad sobne temperature. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propanoat (1,87 g, 1,7 mmol, 44% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 495,1/497,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 - 7,20 (m, 4H), 4,15 - 4,01 (m, 4H), 3,64 - 3,49 (m, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 1H), 3,29 - 3,19 (m, 1H), 2,98 - 2,96 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,27 - 1,22 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-hlorofenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (1,87 g, 1,7 mmol, 44% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-pentil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,413 g, 1,2 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 293,1/295,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 - 5,85 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,97 (s, 4H), 1,34 (s, 9H).

1

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-hlorofenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,41 g, 1,18 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-hlorofenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,275 g, 0,93 mmol) kao bezbojna guma. LCMS m/z 293,1/295,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 6,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,97 - 5,86 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,97 (m, 4H).

Primer 6 – 2-((3-heptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak C od 5-(hlorometil)-3-heptil-1,2,4-oksadiazola (intermedijer 4, 7,00 g, 31 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-70% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-heptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (5,84 g, 13 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 455,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 4,05 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,4 Hz, 1H), 3,40 - 3,29 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,3 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31 - 1,20 (m, 14H), 0,90 - 0,83 (m, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-heptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (5,84 g,

1

13,5 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-heptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (3,42 g, 11 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 253,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,30 - 1,21 (m, 8H), 0,89 - 0,82 (m, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-heptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (1,00 g, 3,24 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-heptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,746 g, 2,9 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 253,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (br, s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71 - 1,54 (m, 2H), 1,35 - 1,19 (m, 8H), 0,95 - 0,78 (m, 3H).

Primer 7 – 2-((3-(4-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kyselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak A korišćenjem THF umesto NMP iz 5-(hlorometil)-3-(4-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazola (intermedijer 7, 4,00 g, 17 mmol) . Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% MeCN/voda 0,1% mravlja kiselina) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (3,06 g, 6,2 mmol, 90% čistoće) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 - 7,95 (m,

1

2H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 4,17 - 4,05 (m, 4H), 3,75 - 3,61 (m, 1H), 3,53 - 3,34 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (q, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS m/z 445,1 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (3,06 g, 6,2 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% MeCN/voda 0,1% mravlja kiselina), zatim hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3- (4-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,30 g, 0,89 mmol) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 265,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 - 7,94 (m, 2H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 6,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,03 - 5,95 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,34 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,300 g, 0,89 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% MeCN/voda 0,1% mravlja kiselina) da bi se dobila 2-((3-(4-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,232 g, 0,83 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 265,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, br.1H), 8,07 - 7,91 (m, 2H), 7,70 - 7,56 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,07 - 5,90 (m, 1H), 4,04 (s, 2H).

Primer 8 – 2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

1 1

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak A korišćenjem THF umesto NMP iz 5-(hlorometil)-3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazola (intermedijer 8, 1,16 g, 4,78 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol -5-il)propanoat (0,62 g, 1,2 mmol, 90% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 469,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,14 - 4,03 (m, 4H), 3,63 - 3,47 (m, 1H), 3,40 - 3,32 (m, 1H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 1,68 - 1,44 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,32 - 1,08 (m, 17H), 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,62 g, 1,2 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)akrilat (0,36 g, 1,1 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 267,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,25 - 6,21 (m, 1H), 5,92 -5,88 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,97 - 2,81 (m, 1H), 1,69 - 1,45 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,29 - 1,09 (m, 11H), 0,90 - 0,80 (m, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,38 g, 1,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akril kiselina (0,32 g, 1,1 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 267,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, br.1H), 6,30 - 6,26 (m, 1H), 5,92 - 5,88 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,02 - 2,81 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,33 - 1,06 (m, 11H), 0,91 - 0,79 (m, 3H).

1 2

Primer 9 – 2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak A korišćenjem THF umesto NMP iz 5-(hlorometil)-3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazola (intermedijer 9, 1,00 g, 3,7 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol -5-il)propanoat (1,01 g, 1,8 mmol, 84% čistoće) kao narandžasto ulje. LCMS m/z 497,3 (M+Na)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,01 g, 1,8 mmol, 84% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)akrilat (0,30 g, 0,85 mmol) kao bledo žuto ulje. LCMS m/z 295,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,83 (m, 3H), 7,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,20 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,30 g, 0,85 mmol). Sirovi

1

produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) do 2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline (180 mg, 0,58 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 295,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 3H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).

Primer 10 – 2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Terc-butil 2-(dietoksifosforil)acetat (1,92 ml, 8,17 mmol) je dodat u suspenziju 5-(hlorometil)-3-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazola (intermedijer 10, 2,00 g, 7,43 mmol) i cezijum karbonata (2,66 g, 8,17 mmol) u DME (20 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana do 80 °C i mešana 18 h. Dodat je kalijum jodid (123 mg, 0,74 mmol) i mešanje je nastavljeno 1 h na 80 °C. Smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-60% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,12 g, 1,6 mmol, 71% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 507,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (s, 4H), 4,15 -3,99 (m, 4H), 3,52 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,37 - 3,28 (m, 1H), 3,20 (ddd,

1 4

J = 16,8, 8,8, 4,4 Hz, 1H), 1,56 - 1,37 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,25 (q, J = 6,8 Hz, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil) propanoat (1,12 g, 1,6 mmol, 71% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5 -il)metil)akrilat (396 mg, 1,1 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 305,1/307,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (s, 4H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,50 - 1,41 (m, 2H), 1,41 - 1,34 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,394 g, 1,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-60% EtOAc/izoheksan) do 2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline (206 mg, 0,67 mmol) kao bezbojna guma. LCMS m/z 305,1/307,1

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,60 - 7,27 (m, 4H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,51 - 1,34 (m, 4H).

Primer 11 – 2-((3-(8,8,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

1

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak C od 5-(hlorometil)-3-(8,8,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazola (intermedijer 11, 4,30 g, 15,1 mmol), osim reakcija nije zagrejana iznad sobnu temperaturu. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-60% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(8,8,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (4,30 g, 1,7 mmol, 44% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 523,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,21 - 3,90 (m, 4H), 3,69 - 3,48 (m, 1H), 3,39 - 3,30 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,7, 4,4 Hz, 1H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,29 - 2,13 (m, 2H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 1,50 - 1,42 (m, 2H), 1,41 - 1,14 (m, 21H)

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(8,8,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (4,30 g, 8,59 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(8,8,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (1,84 g, 4,6 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 321,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 - 5,86 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,29 - 2,12 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,49 - 1,41 (m, 2H), 1,36 - 1,28 (m, 15H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(8,8,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (1,84 g, 4,89 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc/izoheksan) do 2-((3-(8,8,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilne kiseline (1,39 g, 4,33 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 321,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 6,30 - 6,25 (m, 1H), 5,94 - 5,87 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,51 - 1,40 (m, 2H), 1,37 - 1,25 (m, 6H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64,76.

1

Primer 12 – 2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak B od 5-(hlorometil)-3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oksadiazola (0,60 g, 2,5 mmol), osim što natrijum jodid nije korišćen i reakcija nije zagrevana iznad sobne temperature. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4 -oksadiazol-5-il)propanoat (0,55 g, 1,1 mmol, 90% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 447,4 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 4,03 (m, 4H), 3,54 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,3 Hz, 1H), 3,40 - 3,32 (m, 1H), 3,31 - 3,17 (m, 1H), 1,60 - 1,52 (m, 2H), 1,37 (s, 10H), 1,31 - 1,12 (m, 16H), 1,08 (ddd, J = 13,8, 7,5, 5,3 Hz, 1H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,55 g, 1,1 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,30 g, 0,93 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 267,0 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,27 -1,12 (m, 10H), 1,11 - 1,01 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

1

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,30 g, 0,93 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,16 g, 0,57 mmol) kao bela, voštana čvrsta supstanca. LCMS m/z 267,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 2H), 1,28 - 1,11 (m, 10H), 1,11 - 1,00 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 13 – 2-((1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak C od 3-(hlorometil)-1-oktil-1H-1,2,4-triazola (2,40 g, 10,4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoat (3,72 g, 5,4 mmol, 65% čistoće) kao narandžasto ulje. LCMS m/z 466,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 4,10 - 4,03 (m, 6H), 3,39 - 3,29 (m, 1H), 3,13 (ddd, J = 15,5, 11,8, 7,1 Hz, 1H), 2,92 (ddd, J = 15,5, 9,6, 3,3 Hz, 1H), 1,74 - 1,69 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,27 - 1,21 (m, 16H), 0,86 - 0,83 (m, 3H).

1

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoata (3,72 g, 5,4 mmol, 65% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)akrilat (1,60 g, 4,98 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 344,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 6,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,61 - 5,49 (m, 1H), 4,07 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,80 - 1,63 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,30 - 1,14 (m, 10H), 0,88 - 0,82 (m, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)akrilata (1,60 g, 4,98 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)akrilna kiselina (1,17 g, 4,40 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 266,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,48 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,53 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,73 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 - 1,15 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Primer 14 – 2-((3-(3,4-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

1

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak C od 5-(hlorometil)-3-(3,4-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazola (5,00 g, 18,0 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-60% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(3,4-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (2,74 g, 3,1 mmol, 55% čistoće) kao narandžasto ulje. LCMS m/z 437,1/439,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(3,4-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (2,74 g, 3,1 mmol, 55% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(3,4-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)akrilat (0,39 g, 0,80 mmol, 76% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 315,6 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 -7,54 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,23 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(3,4-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,39 g, 0,80 mmol, 76% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(3,4-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (239,91 mg, 0,76 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 314,8 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).

Primer 15 – 2-((3-(4-(terc-butil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak B od 3-(4-(terc-butil)benzil)-5-(hlorometil)-1,2,4-oksadiazola (2,33 g, 6,51 mmol, 74% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-(terc-butil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5- il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,0 g, 2,0 mmol) kao narandžasto ulje. LCMS m/z 503,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 -7,29 (m, 2H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 4,12 - 4,01 (m, 5H), 3,98 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,54 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,7, 4,5 Hz, 1H), 1,30 -1,20 (m, 24H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-(terc-butil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil) propanoata (1,0 g, 2,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(terc-butil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,30 g, 0,58 mmol, 69% čistoće) kao bledo žuto ulje. LCMS m/z 300,8 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 - 7,30 (m, 2H), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,90 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,24 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(terc-butil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,30 g, 0,58 mmol, 69% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (Waters X-Select Prep-

2 1

C18, 5 µm, 30 x 100 mm kolona, 40-70% MeCN u vodi 0,1% mravlja kiselina) da bi se dobila 2-((3-(4-(terc-butil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (100 mg, 0,33 mmol) kao lepljivo žuto ulje. LCMS m/z 300,8 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,14 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 1,26 (s, 9H).

Primer 16 – 2-((3-(3,5-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak B od 5-(hlorometil)-3-(3,5-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazola (4,18 g, 9,2 mmol, 61% čistoće), osim natrijuma jodid nije korišćen. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(3,5-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,0 g, 2,0 mmol) kao narandžasto ulje. LCMS m/z 503,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 4,12 - 4,01 (m, 5H), 3,98 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,54 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,7, 4,5 Hz, 1H), 1,30 - 1,20 (m, 24H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(3,5-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (1,0 g, 2,0 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100%

2 2

EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(3,5-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,61 g, 1,6 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 313,0 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,93 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(3,5-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (610 mg, 1,57 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(3,5-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (230 mg, 0,71 mmol) kao bledo žuto ulje. LCMS m/z 313,5/315,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,52 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,93 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,93 (d, J = 1,2 Hz, 2H).

Primer 17 – 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak C od 5-(hlorometil)-3-(7,7,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazola (2,74 g, 8,53 mmol), osim što je reakcija zagrejana na 60 °C. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(7,7,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat

2

(0,754 g, 1,3 mmol, 90% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 558,9 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,17 - 3,95 (m, 4H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,42 - 3,28 (m, 2H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15 (tq, J = 16,2, 7,8 Hz, 2H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 1,48 (p, J = 7,6, 6,8 Hz, 14H), 1,29 - 1,19 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(7,7,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5 -il)propanoat (0,754 g, 1,3 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,326 g, 0,78 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 357,6 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,27 - 2,07 (m, 2H), 1,63 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 3H), 1,43 - 1,27 (m, 12H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,326 g, 0,78 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,188 g, 0,52 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 357,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17 (tt, J = 19,3, 7,8 Hz, 2H), 1,64 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 2H), 1,44 - 1,27 (m, 4H).

Primer 18 – 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2 4

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak B od 3-(4-butilfenil)-5-(hlorometil)-1,2,4-oksadiazola (2,80 g, 7,37 mmol, 66% čistoće), osim što je natrijum jodid ne koristi. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,72 g, 3,5 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 489,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 4,11 (qdd, J = 7,9, 6,6, 5,0 Hz, 4H), 3,67 (ddd, J = 23,4, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,52 - 3,33 (m, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (q, J = 6,9 Hz, 8H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (1,72 g, 3,5 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilat (1,0 g, 2,8 mmol) kao bledo žuto ulje. LCMS m/z 287,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,97 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,34 (m, 11H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (1,0 g, 2,8 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (775 mg, 2,7 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 286,7 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,94 - 7,83 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,32 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

2

Primer 19 – 2-((3-((4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak C od 3-((4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-5-(hlorometil)-1,2,4-oksadiazola (1,52 g, 1 Ek, 4,76 mmol), osim što je reakcija zagrejana do 60 °C. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-((4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,529 g, 0,89 mmol, 90% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 559,5 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 - 7,56 (m, 4H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 4,14 - 3,96 (m, 6H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,42 - 3,18 (m, 2H), 1,31 - 1,18 (m, 15H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od 3-(3-((4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,529 g, 0,89 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-((4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il) metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,178 g, 0,39 mmol, 91% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 355,6 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 - 7,64 (m, 2H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,41 -7,35 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,25 (s, 9H).

2

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-((4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,178 g, 0,39 mmol, 91% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-((4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (72 mg, 0,20 mmol) kao bledo žuto ulje.

LCMS m/z 355,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).

Primer 20 – 2-((3-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak B od 3-(4-butilbenzil)-5-(hlorometil)-1,2,4-oksadiazola (1,10 g, 3,9 mmol), osim što nije korišćen natrijum jodid. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,85 g, 1,8 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 481,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,13 - 4,01 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,64 - 3,46 (m, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 2,56 - 2,53 (m, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,26 - 1,18 (m, 8H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

2

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od 3-(3-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,85 g, 1,8 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/cikloheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilat (0,62 g, 1,74 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 301,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,23 - 6,19 (m, 1H), 5,90 - 5,86 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 2H), 1,59 - 1,46 (m, 2H), 1,33 - 1,26 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,62 g, 1,74 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/heptan) da bi se dobila 2-((3-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,523 g, 1,72 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 301,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, br.1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,29 - 6,25 (m, 1H), 5,93 - 5,89 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,57 - 2,53 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 2H), 1,34 - 1,23 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Primer 21 – 2-((3-(1-(3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak B od 5-(hlorometil)-3-(1-(3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazola (2,24 g, 7,41 mmol, 89% čistoće), osim što nije korišćen natrijum jodid. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(1-(3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,60 g, 3,3 mmol) kao lepljivo žuto ulje. LCMS m/z 501,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 4,14 - 3,99 (m, 4H), 3,53 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,38 - 3,27 (m, 1H), 3,21 (ddd, J = 16,8, 8,9, 4,5 Hz, 1H), 1,54 - 1,39 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(1-(3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil) propanoaat (1,60 g, 3,3 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/cikloheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5 -il)metil)akrilat (0,88 g, 2,3 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 383,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 6,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,48 - 1,39 (m, 4H), 1,34 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,88 g, 2,3 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heptan) da bi se dobila 2-((3-(1-(3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)akrilna kiselina (670 mg, 2,1 mmol) kao bezbojna guma. LCMS m/z 305,1

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 3H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 4H).

2

Primer 22 – 2-((3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak A od N-hidroksi-1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropan-1-karboksimidamida (1,12 g, 1,5 ekv., 4,59 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1 ,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,532 g,

0,93 mmol, 91% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 541,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (dd, J = 11,6, 8,1 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 18,7, 8,0 Hz, 2H), 4,14 - 3,99 (m, 4H), 3,52 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,39 - 3,26 (m, 1H), 3,20 (ddd, J = 16,8, 8,9, 4,4 Hz, 1H), 1,57 - 1,14 (m, 19H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5 -il)propanoata (0,532 g, 0,93 mmol, 91% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,107 g, 0,27 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 339,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,56 - 1,39 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).

21

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,107 g, 0,27 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5 -il)metil)akrilna kiselina (70 mg, 0,20 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 339,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,58 - 1,39 (m, 4H).

Primer 23 – 2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri B, postupak A od N-hidroksi-4-pentilbenzimidamida (0,95 g, 1,5 ekv., 4,6 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,509 g, 1,0 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 503,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 4,18 - 4,04 (m, 4H), 3,67 (ddd, J = 23,4, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,52 - 3,27 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,61 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,34 - 1,22 (m, 10H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,509 g, 1,0 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilat (0,268 g, 0,74 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 301,5 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,60 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,40 - 1,22 (m, 13H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,268 g, 0,74 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (185 mg, 0,61 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 301,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (s, 1H), 7,95 - 7,84 (m, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,02 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70 -1,52 (m, 2H), 1,41 - 1,19 (m, 4H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Primer 24 – 2-((3-(1-(2-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri B, postupak A od 1-(2-hlorofenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (729 mg, 2,77 mmol, 80% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% (0,1% mravlja kiselina u MeCN) / (0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(1-(2-). hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,43 g, 0,84 mmol) kao bistra bezbojna guma. LCMS m/z 485,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 4,14 - 4,01 (m, 4H), 3,59 - 3,45 (m, 1H), 3,36 - 3,13 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 2H), 1,43 - 1,39 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,30 - 1,20 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(1-(2-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil) propanoaat (0,43 g, 0,84 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(2-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5 -il)metil)akrilat (0,300 g, 0,79 mmol) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 305,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 6,24 - 6,19 (m, 1H), 5,90 -5,86 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,61 - 1,54 (m, 2H), 1,44 - 1,37 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(2-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,300 g, 0,79 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(2-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)akrilna kiselina (0,225 g, 0,70 mmol) kao bezbojna guma. LCMS m/z 305,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, br.1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 6,28 - 6,23 (m, 1H), 5,91 - 5,86 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,66 - 1,51 (m, 2H), 1,47 - 1,28 (m, 2H).

21

Primer 25 – 2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri B, postupak A od 1-(4-hlorofenil)-N-hidroksiciklobutan-1-karboksimidamida (596 mg, 1 ekv., 2,18 mmol, 82% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(1-(4-hlorofenil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5- il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (602 mg, 0,72 mmol, 60% čistoće) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 520,5 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 4,10 - 4,00 (m, 4H), 3,52 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,6 Hz, 1H), 3,38 - 3,17 (m, 2H), 2,80 - 2,57 (m, 4H), 2,09 -1,86 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,25 - 1,20 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(1-(4-hlorofenil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil) propanoata (602 mg, 0,72 mmol, 60% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5 -il)metil)akrilat (250 mg, 0,64 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 319,2/321,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,80 - 2,71 (m, 2H), 2,68 - 2,57 (m, 2H), 2,09 - 1,85 (m, 2H), 1,20 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (250 mg, 0,64 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-60% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)akrilna kiselina (164 mg, 0,50 mmol) kao lepljiva bezbojna guma. LCMS m/z 319,1/321,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,81 - 2,70 (m, 2H), 2,68 - 2,56 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 1H).

Primer 26 – 2-((3-(2-metiloktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 3 Korak 4

Korak 1

Mešavina hidroksilamin hidrohlorida (1,22 g, 17,6 mmol) i natrijum bikarbonata (1,48 g, 17,6 mmol) u IPA (20 ml) je mešana 15 min.2,2-dimetiloktannitril (2,50 g, 14,7 mmol, 90% čistoće) je dodat i smeša je zagrejana do 85 °C i mešana 22 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i isprana sa IPA (3 x 20 ml). Filtrat je koncentrovan da bi se dobio N-hidroksi-2,2-dimetiloktanimidamid (2,70 g, 14 mmol) kao lepljivo narandžasto ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.

21

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri B, postupak A od sirovog N-hidroksi-2,2-dimetiloktanimidamida (1,44 g, 7,35 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(2-metiloktan-2-il)-1,2,4 -oksadiazol-5-il)propanoat (1,92 g, 2,1 mmol, 50% čistoće) kao svetlo braon ulje. LCMS m/z 483,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 3,99 (m, 4H), 3,54 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,3 Hz, 1H), 3,40 - 3,28 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,7, 8,7, 4,3 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,29 - 1,16 (m, 10H), 1,03 (s, 6H), 0,88 - 0,81 (m, 6H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(2-metiloktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,92 g, 2,1 mmol, 50% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(2-metiloktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (504 mg, 1,5 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 337,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,61 - 1,53 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,25 (s, 6H), 1,23 - 1,13 (m, 6H), 1,13 - 1,01 (m, 2H), 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Korak 4

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(2-metiloktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (504 mg, 1,5 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(2-metiloktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (405 mg, 1,4 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 281,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 2H), 1,30 - 1,10 (m, 12H), 1,10 - 0,99 (m, 2H), 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Primer 27 – 2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

21

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak A od 3-butil-N-hidroksibenzimidamida (728 mg, 1,1 ekv., 3,37 mmol, 89% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-85% (0,1% mravlja kiselina u MeCN)/(0,1% mravlja kiselina u vodi) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(3-butilfenil)-1 ,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,65 g, 1,3 mmol, 90% čistoće) kao bistra bezbojna guma. LCMS m/z 411,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 - 7,73 (m, 2H), 7,54 - 7,37 (m, 2H), 4,18 - 4,07 (m, 4H), 3,76 - 3,59 (m, 1H), 3,53 - 3,38 (m, 2H), 2,72 - 2,61 (m, 2H), 1,65 - 1,52 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,36 - 1,21 (m, 8H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(3-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,65 g, 1,3 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilat (0,400 g, 1,1 mmol) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 287,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,53 - 7,37 (m, 2H), 6,31 - 6,25 (m, 1H), 6,00 - 5,93 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,73 -2,61 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 2H), 1,38 - 1,26 (m, 11H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

21

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,400 g, 1,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (190 mg, 0,66 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 287,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (s, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 2H), 1,38 - 1,25 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 28 – 2-((3-(4-pentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak A od N-hidroksi-2-(4-pentilfenil)acetimidamida (780 mg, 1,05 ekv., 3,22 mmol, 91% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% (0,1% mravlja kiselina u MeCN)/(0,1% mravlja kiselina u vodi) da bi se dobio tercbutil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-pentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,27 g, 0,52 mmol) kao bistra, bledo smeđa guma. LCMS m/z 495 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,18 - 7,14 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 4,13 - 4,01 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,61 - 3,48 (m, 1H), 3,32 - 3,16 (m, 4H), 1,60 - 1,49 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,26 - 1,19 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

21

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-pentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,27 g, 0,52 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-pentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilat (0,12 g, 0,31 mmol) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 315,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,25 - 6,16 (m, 1H), 5,92 - 5,81 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 2H), 1,60 - 1,46 (m, 2H), 1,34 - 1,18 (m, 13H), 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-pentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,12 g, 0,31 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-pentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (50 mg, 0,16 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 315,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,54 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,54 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,28 (dddd, J = 14,9, 9,3, 6,8, 2,1 Hz, 4H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Primer 29 – 2-((3-(3-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

21

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 2-(3-butilfenil)-N-hidroksiacetimidamida (2,66 g, 1 ekv., 11,2 mmol, 87% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(3-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,68 g, 2,9 mmol, 84% čistoće) kao tamno narandžasto ulje. LCMS m/z 503,3 (M+Na)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(3-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (1,68 g, 2,9 mmol, 84% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(3-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilat (0,98 g, 2,6 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 300,7 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,9, 1,9 Hz, 3H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (tt, J = 8,3, 6,5 Hz, 2H), 1,32 - 1,26 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(3-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,98 g, 2,6 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(3-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (700 mg, 2,2 mmol) kao lepljivo žuto ulje. LCMS m/z 301,6 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,54 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,53 (tt, J = 7,9, 6,4 Hz, 2H), 1,30 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

22

Primer 30 – 2-((3-(2-(4-hlorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri B, postupak A od 2-(4-hlorofenil)-N-hidroksi-2-metilpropanimidamida (0,98 g, 4,6 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(2-(4-hlorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,320 g, 0,65 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 509,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 4,15 - 3,98 (m, 4H), 3,51 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,40 - 3,27 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,7, 4,4 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 3,7 Hz, 6H), 1,28 (s, 9H), 1,26 - 1,20 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(2-(4-hlorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,320 g, 0,65 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(2-(4-hlorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,133 g, 0,36 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 307,5 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 - 7,26 (m, 4H), 6,20 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,27 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(2-(4-hlorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,133 g, 0,36 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(2-(4-hlorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (78 mg, 0,25 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 307,5 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, br.1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 6,28 - 6,23 (m, 1H), 5,91 - 5,86 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,66 - 1,51 (m, 2H), 1,47 - 1,28 (m, 2H).

Primer 31 – 2-((3-(7,7-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 8,8-difluoro-N-hidroksinonanimidamida (1,06 g, 5,07 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(7,7-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol -5-il)propanoat (1,28 g, 2,6 mmol) kao bistro žuto ulje. LCMS m/z 505,2

(M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 4,02 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,4 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,66 - 1,46 (m, 5H), 1,43 - 1,19 (m, 21H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(7,7-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,28 g, 2,6 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(7,7-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)akrilat (0,650 g, 1,8 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 303,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,96 5,83 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,67 - 1,51 (m, 5H), 1,34 (s, 15H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(7,7-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,650 g, 1,8 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(7,7-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akril kiselina (0,479 g, 1,6 mmol, 86%, 98% čistoće) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 303,6 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92 - 1,75 (m, 2H), 1,70 - 1,51 (m, 5H), 1,44 - 1,25 (m, 6H).

Primer 32 – 2-((3-(cikloheksilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 2-cikloheksil-N-hidroksiacetimidamida (553 mg, 2,90 mmol, 82% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(cikloheksilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (356 mg, 0,78 mmol, 94% čistoće) kao svetlo braon ulje. LCMS m/z 431,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ,67 (m, 1H),

22

4,17 - 4,01 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,41 - 3,17 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 1,72 - 1,54 (m, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (m, 6H), 1,19 - 1,08 (m, 2H), 1,03 -0,91 (m, 2H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(cikloheksilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (356 mg, 0,78 mmol, 94% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(cikloheksilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (125 mg, 0,39 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 251,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,34 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,58 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,35 -1,17 (m, 3H), 1,09 - 0,97 (m, 2H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(cikloheksilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (125 mg, 0,39 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(cikloheksilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (55,6 mg, 0,20 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 251,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (br, s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,32 (br, s, 1H), 2,53 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,75 - 1,55 (m, 5H), 1,31 - 1,07 (m, 3H), 1,04 - 0,89 (m, 2H).

Primer 33 – 2-((3-(3-(4-hlorofenil)propil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak A od 4-(4-hlorofenil)-N-hidroksibutanimidamida (1,00 g, 1 ekv., 3,71 mmol, 79% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(3-(4-hlorofenil)propil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,73 g, 1,5 mmol) kao bistro narandžasto ulje. LCMS m/z 487,1/489,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 4,14 - 3,99 (m, 5H), 3,40 -3,17 (m, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 4H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,29 - 1,19 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(3-(4-hlorofenil)propil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil) propanoata (0,73 g, 1,5 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(3-(4-hlorofenil)propil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,345 g, 0,92 mmol) kao bledo žuto ulje. LCMS m/z 307,0/309,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,69 - 2,57 (m, 4H), 1,97 - 1,85 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(3-(4-hlorofenil)propil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,345 g, 0,92 mmol). Sirovi

22

produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(3-(4-hlorofenil)propil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)akrilna kiselina (0,23 g, 0,74 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 307,0/309,1

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,91 (p, J = 7,5 Hz, 2H).

Primer 34 – 2-((3-(oktil-d17)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri B, postupak A od N-hidroksinonanimidamid-d17 (0,917 g, 1 ekv., 4,84 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(oktil-d17)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (145 mg, 0,30 mmol) kao bistro narandžasto ulje. LCMS m/z 464,4

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,14 - 4,03 (m, 4H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,3 Hz, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(oktil-d17)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (145 mg, 0,30 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(oktil-d17)-1,2,4-oksadiazol-5-

22

il)metil) akrilat (21 mg, 0,6 mmol) kao bledo žuto ulje. LCMS m/z 284,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,35 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(oktild17)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (21 mg, 0,6 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(oktil-d17)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (3,5 mg, 12 µmol, 21%, 100% čistoće) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 284,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,54 (s, 1H), 5,93 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 1,4, 0,7 Hz, 2H).1 izmenljivi proton nije primećen.

Primer 35 – 2-((3-(okt-7-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksinon-8-inimidamida (1,00 g, 5,35 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(okt-7-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,68 g, 1,4 mmol, 90% čistoće) kao tamno narandžasto ulje. LCMS m/z 465,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 4,03 (m, 4H),

22

3,63 - 3,50 (m, 2H), 3,29 - 3,12 (m, 1H), 2,73 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,14 (td, J = 6,8, 2,6 Hz, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,45 - 1,39 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 8H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od tercbutil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(okt-7-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,68 g, 1,4 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(okt-7-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,22 g, 0,62 mmol, 90% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 262,9 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,73 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,14 (td, J = 6,8, 2,6 Hz, 2H), 1,63 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,47 -1,20 (m, 15H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(okt-7-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,22 g, 0,62 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(okt-7-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (171 mg, 0,63 mmol) kao lepljivo žuto ulje. LCMS m/z 267,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,74 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,14 (td, J = 6,8, 2,6 Hz, 2H), 1,63 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,48 - 1,13 (m, 6H).

Primer 36 – 2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

22

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-3-(4-propilfenil)propanimidamida (0,72 g, 1 ekv., 2,7 mmol, 78% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,35 g, 0,60 mmol, 83% čistoće) kao tamno narandžasto ulje. LCMS m/z 503,27 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,12 - 7,06 (m, 4H), 4,14 - 4,04 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 3,29 - 3,14 (m, 1H), 2,98 - 2,86 (m, 4H), 1,61 - 1,50 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30 - 1,22 (m, 8H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,35 g, 0,60 mmol, 83% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilat (80 mg, 0,22 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 357,4 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,94 (q, J = 3,6 Hz, 4H), 2,52 - 2,51 (m, 2H), 1,60 - 1,49 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

22

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (80 mg, 0,22 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (52 mg, 0,16 mmol) kao lepljivo žuto ulje. LCMS m/z 301,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 4H), 6,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,93 (d, J = 3,2 Hz, 4H), 2,53 - 2,51 (m, 2H), 1,55 (dt, J = 14,7, 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Primer 37 – 2-((5-oktil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (0,371 g, 1,93 mmol) je dodat u smešu 4-(terc-butoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanske kiseline (0,50 g, 1,61 mmol), nonanehidrazid (0,333 g, 1,93 mmol), DMAP (39 mg, 0,3 mmol) i DIPEA (0,56 ml, 3,2 mmol) u DCM (8 ml). Smeša je mešana 3,5 dana na sobnoj temperaturi, zatim razblažena sa zas. ak. NH4Cl (20 ml) i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (20 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-4-(2-nonanoilhidrazineil)-4-oksobutanoat (0,658 g, 1,1 mmol, 80% čistoća) kao bistro bezbojno ulje koje se stajanjem učvršćuje. LCMS m/z 487,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-

2

d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 4,15 - 3,97 (m, 4H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 2,76 (ddd, J = 16,3, 11,5, 6,8 Hz, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,09 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56 -1,45 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,33 - 1,18 (m, 16H), 0,93 - 0,80 (m, 3H).

Korak 2

Smeša terc-butil 2-(dietoksifosforil)-4-(2-nonanoilhidrazineil)-4-oksobutanoata (0,658 g, 1,1 mmol, 80% čistoće) i Lavesson-ovog reagensa (0,550 g, 1,36 mmol) u THF (10 ml) je mešana 1 h na 60 °C, zatim na sobnoj temperaturi tokom 36 h. Smeša je koncentrovana. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanoat (450 mg, 0,78 mmol, 80% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 463,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,16 - 4,02 (m, 4H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,47 - 3,30 (m, 1H), 3,03 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,32 - 1,20 (m, 16H), 0,88 - 0,83 (m, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanoata (450 mg, 0,78 mmol, 80% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-oktil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)akrilat (175 mg 0,52 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 339,3

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,17 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,02 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,72 - 1,62 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,34-1,19 (m, 10H), 0,89-0,82 (m, 3H).

Korak 4

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-oktil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)akrilata (175 mg, 0,52 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((5-oktil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)akrilna kiselina (71 mg, 0,25 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 283,5 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s,

2 1

1H), 6,22 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 - 1,16 (m, 10H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 38 – 2-((4-oktiltiazol-2-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Smeša 4-(terc-butoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanske kiseline (2,00 g, 6,45 mmol), amonijum hlorida (517 mg, 9,67 mmol) i DIPEA (1,7 ml, 9,67 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Dodat je HATU (2,94 g, 7,73 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, zatim sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (25 ml), slanim rastvorom (25 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM), zatim dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio terc-butil 4-amino-2-(dietoksifosforil)-4-oksobutanoat (1,63 g, 5,2 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 332,3 (M+Na)<+>(ES<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,10 - 3,96 (m, 4H), 3,22 (ddd, J = 23,3, 11,5, 3,4 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 16,4, 11,4, 7,2 Hz, 1H), 2,40 (ddd, J = 16,4, 9,5, 3,4 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,28 - 1,22 (m, 6H).

2 2

Korak 2

Lavessonov reagens (549 mg, 1,36 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-amino-2-(dietoksifosforil)-4-oksobutanoata (0,70 g, 2,26 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) na 60°C. Smeša je mešana 2 h na 60 °C, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio terc-butil 4-amino-2-(dietoksifosforil)-4-tioksobutanoat (0,621 g, 1,8 mmol, 92% čistoće) kao gusta žuta guma. LCMS m/z 348,2 (M+Na)<+>(ES<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 4,12 -3,98 (m, 4H), 3,83 - 3,66 (m, 1H), 3,08 (ddd, J = 16,0, 11,5, 6,5 Hz, 1H), 2,60 (ddd, J = 16,0, 9,8, 3,3 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,31 - 1,21 (m, 6H).

Korak 3

Rastvor terc-butil 4-amino-2-(dietoksifosforil)-4-tioksobutanoata (0,621 g, 1,8 mmol, 92% čistoće) i 1-bromodekan-2-ona (792 mg, 2,86 mmol, 85% čistoće) u EtOH (19 ml) je zagrevan na 80 °C tokom 20 min. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(4-oktiltiazol-2-il)propanoat (0,602 g, 1,0 mmol, 80% čistoće) kao bistro ulje narandže. LCMS m/z 462,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14 (s, 1H), 4,14-4,03 (m, 4H), 3,50 - 3,41 (m, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 1H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 16H), 0,89 - 0,82 (m, 3H).

Korak 4

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(4-oktiltiazol-2-il)propanoata (0,602 g, 1,0 mmol, 80% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((4-oktiltiazol-2-il)metil)akrilat (0,275 g, 0,77 mmol, 94% čistoće) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 338,3

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,10 (s, 1H), 6,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 - 5,73 (m, 1H), 3,90 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 2,66 - 2,59 (m, 2H), 1,65 - 1,54 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,32-1,19 (m, 10H), 0,89-0,82 (m, 3H).

2

Korak 5

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((4-oktiltiazol-2-il)metil)akrilata (0,275 g, 0,77 mmol, 94% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((4-oktiltiazol-2-il)metil)akrilna kiselina (110 mg, 0,37 mmol) kao bistro žuto ulje. LCMS m/z 282,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (br s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32 - 1,19 (m, 10H), 0,88 -0,80 (m, 3H).

Primer 39 – 2-((4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Srebrni trifluorometansulfonat (136 mg, 0,53 mmol) je dodat u suspenziju 1-bromodekan-2-ona (100 mg, 0,43 mmol) i terc-butil 4-amino-2-(dietoksifosforil)-4-oksobutanoata (164 mg, 0,53 mmol) u EtOAc (2 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u mraku 16 h na sobnoj temperaturi, zatim razblažena slanim rastvorom (4 ml) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(4-oktiloksazol-2-il)propanoat (0,030 g, 56 µmol, 83% čistoće) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/ 446,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (s, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 4H), 3,41 (ddd, J = 22,8, 11,5, 3,9 Hz,

2 4

1H), 3,17 (ddd, J = 16,3, 11,5, 8,3 Hz, 1H), 3,03 (ddd, J = 16,4, 8,8, 3,9 Hz, 1H), 2,39 - 2,32 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,27 - 1,23 (m, 16H), 0,87 -0,84 (m, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(4-oktiloksazol-2-il)propanoata (142 mg, 0,32 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilat (0,053 g, 0,12 mmol, 75% čistoće) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 266,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,74 - 5,68 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 1,55 - 1,48 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,27 - 1,24 (m, 10H), 0,87 - 0,85 (m, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilata (0,053 g, 0,12 mmol, 75% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilna kiselina (0,020 g, 75 µmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 266,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 2H), 1,31 - 1,21 (m, 10H), 0,90 - 0,81 (m, 3H).

Primer 40 – (R)-2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od (R)-N-hidroksi-2-metiloktanimidamida (1,46 g, 7,20 mmol, 85% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-((R)-oktan-2-il)-1,2 ,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,79 g, 2,8 mmol, 70% čistoće) kao bistro, bledo žuto ulje. LCMS m/z 469,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,18 - 4,01 (m, 4H), 3,63 - 3,46 (m, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 1H), 1,65 - 1,49 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,30 - 1,15 (m, 17H), 0,84 (t, J = 6,7 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-((R)-oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,79 g, 2,8 mmol, 70% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil (R)-2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol- 5-il)metil)akrilat (1,0 g, 2,8 mmol, 90% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 267,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,29 -6,18 (m, 1H), 5,97 - 5,84 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,99 - 2,78 (m, 1H), 1,70 - 1,45 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,29 - 1,09 (m, 11H), 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil (R)-2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (1,0 g, 2,8 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-35%

2

MTBE/izoheksan) da bi se dobila (R)-2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,696 g, 2,5 mmol) kao bistro, bezbojno ulje. LCMS m/z 267,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, br.1H), 6,37 - 6,19 (m, 1H), 5,98 - 5,81 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,03 - 2,76 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 2H), 1,34-1,01 (m, 11H), 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 3H).

Primer 41 – 2-((3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 3-(4-etilfenil)-N-hidroksipropanimidamida (1,10 g, 5,03 mmol, 88% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,55 g, 1,1 mmol, 94% čistoće) kao tamno narandžasto ulje. LCMS m/z 489,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,11 (s, 4H), 4,15 -4,05 (m, 4H), 3,58 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 3,24 (ddd, J = 16,9, 8,8, 4,4 Hz, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 4H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30 - 1,22 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,55 g, 1,1 mmol, 94% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu

2

(0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilat (0,28 g, 0,65 mmol, 79% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 287,5 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 - 7,07 (m, 4H), 6,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,92 - 5,86 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,94 (q, J = 3,3 Hz, 4H), 2,55 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,28 g, 0,65 mmol, 79% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen pomoću HPLC (Waters XSelect CSH kolona C18, 5 µm 30 x 100 mm, 40-70% MeCN u vodi 0,1% mravlja kiselina) da bi se dobila 2-((3-(4-etilfenetil)-1,2) ,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (80 mg, 0,28 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 286,9 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 4H), 6,28 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,93 (s, 4H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Primer 42 – 2-((3-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetimidamida (0,60 g, 2,5 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,4- oksadiazol-5-il)propanoat (0,28 g, 0,54 mmol) kao tamno narandžasto ulje. LCMS m/z 515,1 (M+Na)<+>(ES<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,11 - 3,96 (m, 4H), 3,53 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,39 - 3,13 (m, 2H), 1,27 - 1,19 (m, 15H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,28 g, 0,54 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (130 mg, 0,35 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 313,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,22 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (130 mg, 0,35 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan da bi se dobila 2-((3-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akril kiselina (110 mg, 0,35 mmol) kao bezbojno ulje. (3135-108). LCMS m/z 313,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).

2

Primer 43 – (S)-2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od (S)-N-hidroksi-2-metiloktanimidamida (1,63 g, 8,04 mmol, 85% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-((S)-oktan-2-il)-1,2 ,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,85 g, 2,9 mmol, 71% čistoće) kao bistro, bledo žuto ulje. LCMS m/z 469,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,20 - 3,99 (m, 4H), 3,63 - 3,46 (m, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 1H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 1,67 - 1,50 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31 - 1,14 (m, 17H), 0,84 (t, J = 6,7 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-((S)-oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,85 g, 2,9 mmol, 71% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil (S)-2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,98 g, 2,9 mmol) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 267,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,28 - 6,19 (m, 1H), 5,95 - 5,84 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,97 - 2,81 (m, 1H), 1,70 - 1,46 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,28 - 1,10 (m, 11H), 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

24

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil (S)-2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,98 g, 2,9 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-35% MTBE/izoheksan) da bi se dobila (S)-2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,612 g, 2,2 mmol) kao bistro, bezbojno ulje. LCMS m/z 267,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,95 - 2,81 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,52 (ddt, J = 14,6, 12,8, 5,5 Hz, 1H), 1,33 - 1,11 (m, 11H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Primer 44 – 2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kyselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 1-(4-fluorofenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (1,42 g, 6,58 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2, 4-oksadiazol-5-il)propanoat (2,27 g, 4,4 mmol, 90% čistoće) kao bistro, bledo žuto ulje. LCMS m/z 491,1 (M+Na)<+>(ES<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 - 7,32 (m, 2H), 7,23 - 7,09 (m, 2H), 4,17 - 3,95 (m, 4H), 3,61 - 3,43 (m, 1H), 3,32 - 3,25 (m, 1H), 3,25 - 3,12 (m, 1H), 1,53 - 1,30 (m, 13H), 1,25 (q, J = 6,7 Hz, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) propanoat (2,27 g, 4,4 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5 -il)metil)akrilat (0,55 g, 1,5 mmol) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 289,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 - 7,35 (m, 2H), 7,24 - 7,10 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,92 - 5,84 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,49 - 1,40 (m, 2H), 1,39 - 1,27 (m, 11H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,55 g, 1,5 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-35% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,430 g, 1,4 mmol) kao bistro i bezbojno, gusto ulje. LCMS m/z 289,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,51 - 1,43 (m, 2H), 1,40 - 1,31 (m, 2H).

Primer 45 – 2-((3-(1-(4-metoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-1-(4-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksimidamida (0,90 g, 2,7 mmol, 63% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-metoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (235 mg, 0,32 mmol, 65% čistoće) kao tamno narandžasto ulje. LCMS m/z 481,1 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-metoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) propanoat (235 mg, 0,32 mmol, 65% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-metoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (60 mg, 0,16 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 301,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 - 7,26 (m, 2H), 6,92 - 6,86 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,40 (q, J = 4,2, 3,6 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,30 (q, J = 4,8, 4,3 Hz, 2H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-metoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (60 mg, 0,16 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-metoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)akrilna kiselina (35 mg, 0,12 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 301,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,45 - 1,38 (m, 2H), 1,32 - 1,27 (m, 2H).

Primer 46 – 2-((3-(4-(trifluorometoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

24

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-2-(4-(trifluorometoksi)fenil)acetimidamida (1,17 g, 5,0 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(trifluorometoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,25 g, 2,2 mmol, 90% čistoće) kao smeđe ulje. LCMS m/z 531,2 (M+Na)<+>(ES<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,16 - 3,99 (m, 6H), 3,54 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,41 -3,16 (m, 2H), 1,31 - 1,17 (m, 15H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(trifluorometoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,25 g, 2,2 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(trifluorometoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,605 g, 1,5 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 329,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,22 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(trifluorometoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,605 g, 1,5 mmol).

Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-(trifluorometoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilna kiselina (0,405 g, 1,2 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 329,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).

Primer 47 – 2-((3-(7,7,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri B, postupak B od 8,8,9-trifluoro-N-hidroksinonanimidamida (1,28 g, 5,66 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(7,7,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,02 g, 1,9 mmol, 92% čistoće) kao smeđe ulje. LCMS m/z 523,2 (M+Na)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(7,7,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,02 g, 1,9 mmol, 92% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(7,7,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,516 g, 1,3 mmol, čistoća 93%) kao bezbojno ulje.

24

LCMS m/z 321,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,64 (dt, J = 45,9, 13,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,99 - 1,81 (m, 2H), 1,63 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,49 - 1,22 (m, 15H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(7,7,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,516 g, 1,3 mmol, 93% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(7,7,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,315 g, 0,97 mmol, 71%, 99% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 321,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,64 (dt, J = 46,0, 13,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 - 1,83 (m, 2H), 1,64 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,51 - 1,24 (m, 6H).

Primer 48 – 2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 8N-hidroksi-2-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)fenil)acetimidamida (0,320 g, 1,24 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,350 g,

24

0,65 mmol) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 555,2 (M+Na)<+>(ES<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,11 - 4,00 (m, 6H), 3,54 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,9, 8,7, 4,5 Hz, 1H), 1,35 - 1,29 (m, 2H), 1,28 - 1,19 (m, 15H), 1,10-1,04 (m, 2H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,350 g, 0,65 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,226 g, 0,55 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 353,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,92 - 5,84 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 1,35 - 1,29 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,10-1,05 (m, 2H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,226) g, 0,55 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,164 g, 0,46 mmol, 89%, 99% čistoće) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 353,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,36 - 1,28 (m, 2H), 1,14-1,07 (m, 2H).

Primer 49 – 2-((3-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kyselina

24

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropan-1-karboksimidamida (0,971 g, 3,73 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,088 g, 1,6 mmol, 77% čistoće) kao smeđe ulje. LCMS m/z 535,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,088 g, 1,6 mmol, 77% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,539 g, 1,3 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 355,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,59 - 1,23 (m, 13H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,539 g, 1,3 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-

24

1,2,4-oksadiazol-5 -il)metil)akrilna kiselina (371 mg, 1,0 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 355,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 - 12,70 (m, 1H), 7,61 - 7,45 (m, 2H), 7,42 - 7,26 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,52 - 1,35 (m, 4H).

Primer 50 – 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 1-(4-bromofenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (1,29 g, 4,30 mmol, 85% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5- il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,80 g, 3,1 mmol, 90% čistoće) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 551,1/553,1 (M+Na)<+>(ES<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 4,15 - 3,97 (m, 4H), 3,60 -3,43 (m, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 3,25 - 3,11 (m, 1H), 1,53 - 1,31 (m, 13H), 1,25 (q, J = 6,8 Hz, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,80 g, 3,1 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je

24

prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,71 g, 1,7 mmol) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 349,1/351,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 6,24 - 6,19 (m, 1H), 5,90 - 5,84 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,47 - 1,42 (m, 2H), 1,41 - 1,35 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,71 g, 1,7 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-35% MTBE/izoheksan), zatim dalje prečišćen preparativnom HPLC (Waters XSelect CSH C18 OBD prep kolona, 130A, 5 µm, 30 mm x 100 mm kolona, 35-65% MeCN u vodi 0,1% mravlja kiselina) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,447 g, 1,2 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 349,1/351,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 7,57 -7,51 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,88 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 1,48 - 1,43 (m, 2H), 1,39 - 1,34 (m, 2H).

Primer 51 – 2-((3-(4-butoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 2-(4-butoksifenil)-N-hidroksiacetimidamida (2,0 g, 7,9 mmol, 88% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-butoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,4 g, 2,3 mmol, 81% čistoće) kao tamno narandžasto ulje. LCMS m/z 519,2 (M+Na)<+>(ES<+>)

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-butoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (1,4 g, 2,3 mmol, 81% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-butoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (400 mg, 1,0 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 317,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 - 7,13 (m, 2H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 1,72 - 1,62 (m, 2H), 1,49 - 1,33 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-butoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (400 mg, 1,0 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-butoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (150 mg, 0,45 mmol) kao lepljivo narandžasto ulje. LCMS m/z 317,1

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,43 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 52 – 2-((3-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2 1

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 1-(4-hloro-3-fluorofenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (2,00 g, 7,0 mmol, 80% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,50 g, 0,86 mmol, 87% čistoće) kao tamno narandžasto ulje. LCMS m/z 503,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,5, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,4, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 4H), 3,63 -3,47 (m, 1H), 3,38 - 3,27 (m, 1H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 1,43 - 1,40 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 8H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,50 g, 0,86 mmol, 87% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,21 g, 0,53 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 379,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 10,5, 2,1 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 3,92 - 3,87 (m, 2H), 1,46 (dq, J = 6,3, 2,6, 2,1 Hz, 4H), 1,34 (s, 9H).

2 2

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,21 g,

0,53 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (150 mg, 0,46 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 323,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 10,6, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,52 - 1,46 (m, 2H), 1,46 -1,40 (m, 2H).

Primer 53 – 2-((3-nonil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksidekanimidamida (2,50 g, 8,05 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-nonil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,70 g, 1,4 mmol, 90% čistoće) kao tamno narandžasto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,14 -4,05 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,5, 11,3, 4,3 Hz, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,3 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,27 - 1,20 (m, 18H), 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H).

2

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-nonil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,70 g, 1,4 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-nonil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,20 g, 0,52 mmol, 87% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 281,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,61 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,29 - 1,20 (m, 12H), 0,89 - 0,80 (m, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-nonil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,20 g, 0,52 mmol, 87% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-nonil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (25 mg, 88 µmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 281,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,62 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,33 - 1,18 (m, 12H), 0,91 - 0,82 (m, 3H).

Primer 54 – 2-((3-(8,8,8-trifluorooktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2 4

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 8,8,8-trifluoro-N-hidroksi-2-metiloktanimidamida (1,70 g, 6,3 mmol, 84% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(8,8,8-trifluorooktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,20 g, 0,40 mmol) kao tamno narandžasto ulje.

LCMS m/z 523,1 (M+Na)<+>(ES<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 4,00 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,4, 11,1, 4,4 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,5, 4,4 Hz, 1H), 2,91 (dt, J = 7,8, 6,4 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,28 - 2,12 (m, 3H), 1,66 - 1,39 (m, 4H), 1,38 - 1,35 (m, 9H), 1,29 - 1,22 (m, 7H), 1,23 - 1,16 (m, 4H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od tercbutil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(8,8,8-trifluorooktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,20 g, 0,40 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(8,8,8-trifluorooktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (80 mg, 0,21 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 321,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 2H), 1,67 - 1,58 (m, 1H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,47 - 1,39 (m, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,32 - 1,23 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H).<19>F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -64,82.

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(8,8,8-trifluorooktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (80 mg, 0,21 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(8,8,8-trifluorooktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (45 mg, 0,14 mmol) kao bistro žuto ulje. LCMS m/z 321,1

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,28 - 2,11 (m, 2H),

2

1,71 - 1,59 (m, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,49 - 1,38 (m, 2H), 1,38 - 1,26 (m, 2H), 1,26 - 1,13 (m, 5H).

Primer 55 – 2-((5-oktiltiazol-2-il)metil)akrilna kyselina

Korak 1

1-hidroksibenzotriazol hidrat (1,04 g, 6,82 mmol) i N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (1,31 g, 6,82 mmol) su dodati u rastvor 4-(terc-butoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanska kiselina (0,347 g, 1,12 mmol) u dimetilformamidu (9 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 min, pre nego što je u kapima dodat rastvor 1-aminodekan-2-on hidrohlorida (1,28 g, 6,15 mmol) u dimetilformamidu (7 ml). U kapima je dodat trietilamin (0,86 ml, 6,15 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je sipana u 1M HCl (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas. ak. NaHCO3(30 ml), slanim rastvorom (30 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio tercbutil 2-(dietoksifosforil)-4-okso-4-((2-oksodecil)amino)butanoat (560 mg, 1,1 mmol, 90% čistoće) kao bistro narandžasto ulje. LCMS m/z 464,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 4H), 3,88 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,23 (ddd, J = 23,4, 11,5, 3,4 Hz, 1H), 2,85 - 2,73 (m, 1H), 2,54 - 2,52 (m, 1H), 2,42 - 2,35 (m, 2H), 1,46 - 1,41 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,28 - 1,23 (m, 16H), 0,86 (s, 3H).

2

Korak 2

Lavessonov reagens (78 mg, 0,19 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 2-(dietoksifosforil)-4-okso-4-((2-oksodecil)amino)butanoata (0,15 g, 0,32 mmol) u THF (2 ml).

Smeša je zagrevana na 70 °C tokom 2 h. Dodatni Lavessonov reagens (65 mg, 0,16 mmol) je dodat na temperaturi koja je održavana na 70 °C tokom 1 h. Dodat je još Lavessonov reagens (39 mg, 0,1 mmol) i reakcija je zagrevana na 70 °C tokom 16 h. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktiltiazol-2-il)propanoat (0,174 g, 0,22 mmol, 59% čistoće) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 462,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 (s, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 4H), 3,87 - 3,81 (m, 2H), 3,46 - 3,41 (m, 1H), 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58 - 1,53 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,27 - 1,24 (m, 16H), 0,87 - 0,85 (m, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktiltiazol-2-il)propanoata (0,174 g, 0,22 mmol, 59% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-oktiltiazol-2-il)metil)akrilat (61 mg, 0,14 mmol, 77% čistoće) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 282,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 - 5,73 (m, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,4, 1,0 Hz, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,29 - 1,22 (m, 10H), 0,86 - 0,83 (m, 3H).

Korak 4

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-oktiltiazol-2-il)metil)akrilata (61 mg, 0,14 mmol, 77% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((5-oktiltiazol-2-il)metil)akrilna kiselina (30 mg, 0,11 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 282,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1H), 7,42 -7,31 (m, 1H), 6,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,79 -2,71 (m, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 2H), 1,35 - 1,21 (m, 10H), 0,90 - 0,81 (m, 3H).

2

Primer 56 – 2-((3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksidodekanimidamida (1,09 g, 5,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,00 g, 2,0 mmol) kao smeđe ulje. LCMS m/z 489,5 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,16 - 4,00 (m, 4H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,3 Hz, 1H), 3,40 - 3,16 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,32 - 1,16 (m, 22H), 0,90 - 0,81 (m, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,00 g,

2,0 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,526 g, 1,4 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 309,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,31 - 1,18 (m, 16H), 0,92 - 0,80 (m, 3H).

2

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,526 g, 1,4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (318 mg, 1,0 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 309,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,61 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 - 1,17 (m, 16H), 0,86 (t, J = 6,9, 6,2 Hz, 3H).

Primer 57 – 2-((3-(okt-3-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksinon-4-inimidamida (1,283 g, 7,63 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(okt-3-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,71 g, 3,8 mmol) kao smeđe ulje. LCMS m/z 443,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,17 - 4,00 (m, 4H), 3,54 (ddd, J = 23,3, 11,1, 4,2 Hz, 1H), 3,42 -3,29 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,8, 4,3 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 -2,46 (m, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 2H), 1,43 - 1,20 (m, 19H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

2

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(okt-3-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,71 g, 3,8 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(okt-3-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,498 g, 1,5 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 263,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 - 2,47 (m, 2H), 2,11 -2,04 (m, 2H), 1,39 - 1,26 (m, 13H), 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(okt-3-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,498 g, 1,5 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(okt-3-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (325 mg, 1,2 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 263,6 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 - 2,44 (m, 2H), 2,15 - 2,02 (m, 2H), 1,42 - 1,22 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Primer 58 – 2-((3-(8,8-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 9,9-difluoro-N-hidroksinonanimidamida (0,40 g, 1,92 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(8,8-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol -5-il)propanoat (400 mg, 0,79 mmol) kao smeđe ulje. LCMS m/z 483,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,04 (tt, J = 56,9, 4,5 Hz, 1H), 4,15 - 4,02 (m, 4H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,40 - 3,28 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,87 - 1,68 (m, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,42 - 1,20 (m, 23H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(8,8-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (400 mg, 0,79 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(8,8-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)akrilat (0,155 g, 0,39 mmol, 90% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 303,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (s, 1H), 6,21 - 5,87 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,88 - 1,69 (m, 2H), 1,63 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41 - 1,22 (m, 17H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(8,8-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,155 g, 0,39 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(8,8-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akril kiselina (91 mg, 0,30 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 302,9 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,22 -5,87 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89 - 1,69 (m, 2H), 1,64 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 - 1,19 (m, 8H).

Primer 59 – 2-((5-oktiloksazol-2-il)metil)akrilna kiselina

2 1

Korak 1

Burgessov reagens (1,19 g, 5,00 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 2-(dietoksifosforil)-4-okso-4-((2-oksodecil)amino)butanoata (0,772 g, 1,67 mmol) u THF (7 ml). Smeša je zagrevana na 75 °C tokom 1 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u zas. ak. NaHCO3(20 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktiloksazol-2-il)propanoat (0,344 g, 0,65 mmol, 84% čistoće) kao bistro narandžasto ulje. LCMS m/z 446,4 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,73 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 4,14 - 3,99 (m, 4H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,17 (ddd, J = 16,1, 11,4, 8,1 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 16,2, 9,2, 3,8 Hz, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,30 - 1,21 (m, 16H), 0,89 - 0,83 (m, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktiloksazol-2-il)propanoata (0,344 g, 0,65 mmol, 84% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-oktiloksazol-2-il)metil)akrilat (0,184 g, 0,54 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 322,4 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,73 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,73 - 5,67 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31 - 1,21 (m, 10H), 0,88 - 0,84 (m, 3H).

2 2

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-oktiloksazol-2-il)metil)akrilata (0,184 g, 0,54 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobila 2-((5-oktiloksazol-2-il)metil)akrilna kiselina (0,127 g, 0,47 mmol, 83%, 99% čistoće) kao bistro narandžasto ulje. LCMS m/z 266,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,64 (s, 1H), 6,72 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,71 -5,67 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,62 -2,55 (m, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,32 - 1,21 (m, 10H), 0,89 - 0,83 (m, 3H).

Primer 60 – 2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri B, postupak B od 10,10,10-trifluoro-N-hidroksidekanimidamida (4,52 g, 11,6 mmol, 60% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,30 g, 0,58 mmol) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 4,05 (m, 4H), 3,63 - 3,49 (m, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 3,28 - 3,14 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,40 -1,36 (m, 10H), 1,34 - 1,22 (m, 13H).

2

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,30 g, 0,58 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,11 g, 0,27 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 335,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 1,67 -1,57 (m, 2H), 1,53 - 1,39 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,32 - 1,25 (m, 8H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,11 g, 0,27 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (15 mg, 43 µmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 335,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H), 6,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,93 - 5,81 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30 - 2,14 (m, 2H), 1,71 - 1,53 (m, 2H), 1,53 - 1,41 (m, 3H), 1,40 - 1,21 (m, 7H).

Primer 61 – 2-((3-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2

2 4

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 4-butoksi-N-hidroksibenzimidamida (1,00 g, 4,8 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,496 g, 3,0 mmol, 62%, 96% čistoće) kao smeđe ulje. LCMS m/z 505,3 (M+Na)<+>(ES<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 4,18 - 4,00 (m, 6H), 3,66 (ddd, J = 23,3, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,51 - 3,26 (m, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,52 - 1,34 (m, 11H), 1,27 (q, J = 6,8 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,70 g, 1,2 mmol, 86% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,20 g, 0,53 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 303,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,96 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,51 - 1,40 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,20 g, 0,53 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (95 mg, 0,31 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 303,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 7,96 - 7,84 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,31 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,05 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 1,78 -1,68 (m, 2H), 1,51 - 1,40 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

2

Primer 62 – 2-((3-(dispiro[3.1.3<6>.1<4>]dekan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksidispiro[3.1.3<6>.1<4>]dekan-2-karboksimidamida (0,263 g, 1,4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(dispiro[3.1.3<6>.1<4>]dekan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,326 g, 0,69 mmol) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 491,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 4,03 (m, 4H), 3,63 -3,50 (m, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 6H), 1,80 - 1,72 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30 - 1,22 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(dispiro[3.1.3<6>.1<4>]dekan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,326 g, 0,69 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(dispiro[3.1.3<6>.1<4>]dekan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,206 g, 0,60 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 289,4 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,46

2

(p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,98 -1,84 (m, 6H), 1,81 - 1,71 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(dispiro[3.1.3<6>.1<4>]dekan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metila)akrilat (0,206 g,

0,60 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobila 2-((3-(dispiro[3.1.3<6.14>]dekan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,13 g, 0,45 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 289,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,46 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 2H), 2,24 - 2,16 (m, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 6H), 1,81 - 1,71 (m, 2H).

Primer 63 – 2-((3-ciklooktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak A korišćenjem THF umesto NMP iz 5-(hlorometil)-3-ciklooktil-1,2,4-oksadiazola (1,85 g,

7,3 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-ciklooktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,42 g, 2,9 mmol, 90% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 445,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,17 - 3,99 (m, 4H), 3,63 - 3,44 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,02 - 2,91 (m, 1H), 1,95 -1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,44 (m, 12H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (q, J = 6,8 Hz, 6H).

2

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-ciklooktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (1,42 g,

2,9 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan), zatim hromatografijom na RP Flash C18 (5-80% (0,1% mravlja kiselina u MeCN) / (0,1% mravlja kiselina u vodi) da bi se dobio terc-butil 2-((3-ciklooktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,78 g, 2,2 mmol, 90% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 265,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (s, 1H), 5,91 - 5,88 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,02 - 2,92 (m, 1H), 1,94 -1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,45 (m, 12H), 1,34 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-ciklooktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,78 g, 2,2 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% MeCN/voda 0,1% mravlja kiselina) da bi se dobila 2-((3-ciklooktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,600 g, 2,2 mmol) kao bezbojna guma. LCMS m/z 265,2

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,92 -5,89 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,07 - 2,87 (m, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,46 (m, 12H).

Primer 64 – 2-((3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak A korišćenjem THF umesto NMP iz 5-(hlorometil)-3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazola (6,80 g, 30,5 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% (0,1% mravlja kiselina u MeCN)/(0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobio terc-butil 3-(3-cikloheksil-1,2, 4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (5,7 g, 12 mmol, 90% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 417,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,18 - 3,96 (m, 4H), 3,64 - 3,47 (m, 1H), 3,37 - 3,32 (m, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 1H), 1,95 - 1,82 (m, 2H), 1,78 - 1,59 (m, 2H), 1,36 (s, 15H), 1,26 (q, J = 6,8 Hz, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (5,7 g,

12 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (3,66 g, 12 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 237,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,27 - 6,18 (m, 1H), 5,91 -5,87 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,81 - 2,70 (m, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 2H), 1,52 - 1,21 (m, 15H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (3,66 g, 12 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (2,64 g, 11 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 237,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (br, s, 1H), 6,29 - 6,26 (m, 1H), 5,93 - 5,90 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,83 - 2,69 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 2H), 1,78 - 1,59 (m, 3H), 1,54 - 1,19 (m, 5H).

Primer 65 – 2-((3-cikloheptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak A korišćenjem THF umesto NMP iz 5-(hlorometil)-3-cikloheptil-1,2,4-oksadiazola (5,0 g, 21 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-cikloheptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (4,6 g, 9,6 mmol, 90% čistoće) kao bezbojno ulje.

LCMS m/z 431,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 4,05 (m, 4H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 1H), 3,27 - 3,17 (m, 1H), 3,02 - 2,90 (m, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,76 - 1,44 (m, 10H), 1,37 (s, 9H), 1,31 - 1,22 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-cikloheptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (4,6 g,

9,6 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-cikloheptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (2,44 g, 7,6 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 251,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,27 - 6,18 (m, 1H), 5,93 -5,83 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,03 - 2,88 (m, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,76 - 1,44 (m, 10H), 1,33 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-cikloheptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (2,44 g, 7,6 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-cikloheptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (1,92 g, 7,3 mmol) kao

2

bezbojno ulje. LCMS m/z 251,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (br, s, 1H), 6,36 - 6,18 (m, 1H), 5,97 - 5,85 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,04 - 2,85 (m, 1H), 2,04 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,39 (m, 10H).

Primer 66 – 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak A korišćenjem THF umesto NMP iz 3-(adamantan-1-il)-5-(hlorometil)-1,2,4-oksadiazola (5,32 g, 18,9 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (4,34 g, 7,9 mmol, 85% čistoće) kao bistro, bledo žuto ulje. LCMS m/z 491,1 (M+Na)<+>(ES<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 4,03 (m, 4H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 3,28 -3,16 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 6H), 1,80 - 1,66 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,30 - 1,21 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (4,34 g, 7,9 mmol, 85% čistoće). Produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (2,60 g, 6,8 mmol, 90% čistoće) kao bezbojno ulje.

2 1

LCMS m/z 289,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (s, 1H), 5,91 - 5,88 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 3H), 1,93 - 1,88 (m, 6H), 1,79 -1,67 (m, 6H), 1,33 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (2,60 g, 6,8 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akril kiselina (0,37 g, 1,3 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 289,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (br, s, 1H), 6,30 - 6,24 (m, 1H), 5,93 - 5,87 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 6H), 1,80 - 1,66 (m, 6H).

Primer 67 – 2-((3-(1-(3,5-dihlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 1-(3,5-dihlorofenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (2,00 g, 8,2 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(1-(3,5-dihlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-

2 2

(dietoksifosforil)propanoat (1,00 g, 1,7 mmol, 87% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 540,6 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,13 - 4,05 (m, 4H), 3,53 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,34 - 3,27 (m, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 1H), 1,53 - 1,47 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29 - 1,22 (m, 8H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(1-(3,5-dihlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,00 g, 1,7 mmol, 87% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(3,5-dihlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,44 g, 1,0 mmol, 91% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 341,0 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,49 (t, J = 2,5 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(3,5-dihlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,44 g 1,0 mmol, 91% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(3,5-dihlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (215 mg, 0,63 mmol, 99% čistoće) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 338,8/341,0 (M+H)<+>(ES<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 7,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,48 (s, 4H).

Primer 68 – 2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-7-metiloktanimidamida (1,70 g, 9,9 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(6-metilheptil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,10 g, 2,0 mmol, 80% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 469,0 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 - 4,06 (m, 4H), 3,56 (ddd, J = 23,4, 11,1, 4,4 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,8, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,62 (td, J = 7,5, 7,1, 2,6 Hz, 2H), 1,55 - 1,44 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (q, J = 6,8 Hz, 10H), 1,16 - 1,08 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(6-metilheptil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,10 g, 2,0 mmol, 80% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (300 mg, 0,78 mmol, 84% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 266,9 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,54 - 1,45 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,26 (p, J = 3,4 Hz, 4H), 1,15 -1,07 (m, 2H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

2 4

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (300 mg, 0,78 mmol, 84% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,14 g, 0,50 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 267,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,63 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 1H), 1,33 - 1,21 (m, 4H), 1,19 - 1,08 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Primer 69 – 2-((3-(4-neopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-2-(4-neopentilfenil)acetimidamida (1,40 g, 6,35 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-neopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,70 g, 1,4 mmol) kao tamno narandžasto ulje. LCMS m/z 516,9 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,09 -7,01 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 12,7, 5,5 Hz, 4H), 4,00 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 3,93 (dt, J =

2

15,2, 7,3 Hz, 1H), 3,55 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,39 - 3,16 (m, 1H), 2,43 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,27 - 1,22 (m, 6H), 0,85 (s, 9H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od 3-(3-(4-neopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,70 g, 1,4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-neopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,20 g, 0,51 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 393,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 - 7,15 (m, 2H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,91 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,85 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-neopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,20 g, 0,51 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-neopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,12 g, 0,36 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 315,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,91 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 2H), 0,86 (s, 9H).

Primer 70 – 2-((3-(4-propilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-2-(4-propilfenil)acetimidamida (1,00 g, 3,59 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-propilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,21 g, 0,42 mmol) kao narandžasto ulje. LCMS m/z 489,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,11 - 4,03 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,54 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,8, 8,8, 4,5 Hz, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-propilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,21 g, 0,42 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-propilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (90 mg, 0,24 mmol, 90% čistoće) kao lepljivo žuto ulje. LCMS m/z 287,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,54 - 2,47 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,90 - 0,83 (m, 3H).

2

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-propilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (90 mg, 0,24 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-propilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (55 mg, 0,19 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 287,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 2H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Primer 71 – 2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 4-(1,1-difluoropropil)-N-hidroksibenzimidamida (0,90 g, 3,8 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,10 g, 2,1 mmol) kao tamno žuto ulje. LCMS m/z 511,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75 -7,70 (m, 2H), 4,18 - 4,07 (m, 4H), 3,69 (ddd, J = 23,4, 10,7, 4,7 Hz, 1H), 3,54 -

2

3,35 (m, 2H), 2,26 (tq, J = 16,9, 7,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,31 - 1,23 (m, 6H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,10 g, 2,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,68 g, 1,8 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 309,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,99 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,34 - 2,17 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,68 g 1,8 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,47 g, 1,5 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 309,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,25 (ddt, J = 24,2, 16,8, 7,5 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 72 – 2-((3-(4-(1-propilciklopropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2

2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-4-(1-propilciklopropil)benzimidamida (1,00 g, 4,1 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1-propilciklopropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,30 g, 2,4 mmol, 90% čistoće) kao tamno narandžasto ulje. LCMS m/z 493,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,17 -4,06 (m, 4H), 3,66 (ddd, J = 23,4, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,51 - 3,39 (m, 2H), 1,63 -1,55 (m, 2H), 1,37 (s, 10H), 1,31 - 1,22 (m, 7H), 0,87 - 0,79 (m, 5H), 0,78 - 0,72 (m, 2H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1-propilciklopropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) propanoata (1,30 g, 2,4 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(1-propilciklopropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,56 g,

1,4 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 313,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,97 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 1,62 - 1,56 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,30 -1,20 (m, 2H), 0,87 - 0,79 (m, 5H), 0,79 - 0,72 (m, 2H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(1-propilciklopropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,56 g, 1,4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 2-((3-(4-(1-propilciklopropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,47 g, 1,5 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 313,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz,

2

2H), 6,33 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 2H), 1,25 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 0,87 - 0,78 (m, 5H), 0,78 - 0,72 (m, 2H).

Primer 73 – 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-4-(3,3,3-trifluoropropil)benzimidamida (0,42 g, 1,8 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,55 g, 1,1 mmol) kao lepljivo žuto ulje. LCMS m/z 529,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 - 7,89 (m, 2H), 7,54 -7,48 (m, 2H), 4,18 - 4,07 (m, 4H), 3,68 (ddd, J = 23,4, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,52 -3,33 (m, 2H), 2,96 - 2,88 (m, 2H), 2,74 - 2,58 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,32 - 1,23 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od tercbutil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,55 g, 1,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,38 g, 0,94 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 327,5 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-

2 1

d6) δ 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 6,29 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,98 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 - 4,03 (m, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,73 - 2,58 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,38 g, 0,94 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (255 mg, 0,77 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 327,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 2H), 7,56 - 7,43 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,99 - 2,86 (m, 2H), 2,74 - 2,57 (m, 2H).

Primer 74 – 2-((3-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kyselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 2-(4-hlorofenil)-2,2-difluoro-N-hidroksiacetimidamida (1,11 g, 5,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-

2 2

(dietoksifosforil)propanoat (0,592 g, 0,67 mmol, 56% čistoće) kao smeđkasto ulje. LCMS m/z 517,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (s, 4H), 4,14 - 4,00 (m, 4H), 3,64 (ddd, J = 23,4, 10,6, 4,8 Hz, 1H), 3,52 - 3,27 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,28 - 1,20 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,592 g, 0,67 mmol, 56% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilna kiselina (0,045 g, 0,14 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 313,9 (M-tBu-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (s, 4H), 6,27 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,24 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilata (0,072 g, 0,17 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol- 5-il)metil)akrilna kiselina (255 mg, 0,77 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 313,4 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 7,65 (s, 4H), 6,31 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,04 (s, 2H).

Primer 75 – 2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-4-(5,5,5-trifluoropentil)benzimidamida (1,30 g, 4,3 mmol, 86% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,23 g, 2,3 mmol) kao zeleno ulje. LCMS m/z 557,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 4,20 - 4,07 (m, 4H), 3,67 (ddd, J = 23,3, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,51 - 3,33 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 - 2,21 (m, 2H), 1,69 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,32 - 1,22 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,23 g, 2,3 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,86 g, 1,9 mmol, 90% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 433,0 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 - 7,88 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,69 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,38 - 2,21 (m, 2H), 1,68 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).

2 4

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,86 g, 1,9 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol- 5-il)metil)akrilna kiselina (488 mg, 1,3 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 355,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 - 2,20 (m, 2H), 1,75 -1,62 (m, 2H), 1,57 - 1,44 (m, 2H).

Primer 76 – 2-((3-(4-(2-ciklopropiletil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 4-(2-ciklopropiletil)-N-hidroksibenzimidamida (1,05 g, 4,0 mmol, 78% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-(2-ciklopropiletil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,80 g, 2,9 mmol, 77% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 501,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 4,17 - 4,07 (m, 4H), 3,67 (ddd, J = 23,3, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,51 - 3,33 (m, 2H), 2,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,51 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,39

2

(s, 9H), 1,32 - 1,23 (m, 6H),0,77 - 0,64 (m, 1H), 0,44 - 0,35 (m, 2H), 0,08 - 0,01 (m, 2H).

Korak 2

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-(2-ciklopropiletil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (1,80 g, 2,9 mmol, 77% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(2-ciklopropiletil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,82 g, 1,9 mmol, 84% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 377,1

(M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 - 7,84 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,97 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,78 - 2,70 (m, 2H), 1,54 - 1,46 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 0,76 - 0,65 (m, 1H), 0,44 - 0,36 (m, 2H), 0,09 - 0,02 (m, 2H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(2-ciklopropiletil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,82 g, 1,9 mmol, 84% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 30 x 100 mm kolona, 45-75% MeCN u vodi 0,1% mravlja kiselina) da bi se dobila 2-((3-(4-(2-))ciklopropiletil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina kao žuto staklo. LCMS m/z 296,7 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 6,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 2H), 0,75 - 0,61 (m, 1H), 0,44 - 0,33 (m, 2H), 0,11 - 0,00 (m, 2H).

Primer 77 – 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kyselina

2

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak C od N-hidroksi-1-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)ciklopropan-1-karboksimidamida (0,97 g, 3,0 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil) fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,34 g, 2,0 mmol, 85% čistoće) kao bistra i bezbojna guma. LCMS m/z 521,0 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15 - 3,92 (m, 4H), 3,61 - 3,44 (m, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,24 -3,14 (m, 1H), 1,58 - 1,42 (m, 4H), 1,33 (s, 9H), 1,30 - 1,18 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfanil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,34 g, 2,0 mmol 85% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,60 g, 1,2 mmol, 90% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 396 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 7,84 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,23 - 6,19 (m, 1H), 5,91 - 5,86 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).

2

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfanil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,60 g, 1,2 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,44 g, 1,0 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 397,5 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,94 - 7,75 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,29 - 6,22 (m, 1H), 5,95 - 5,84 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,62 - 1,38 (m, 4H).

Primer 78 – 2-((3-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak C od 1-(4-(difluorometoksi)fenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (1,27 g, 4,61 mmol, 88% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,36 g, 2,5 mmol) kao bistra i bezbojna guma. LCMS m/z 460,0 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,27 - 6,99 (m, 3H), 4,14 - 4,01

2

(m, 4H), 3,60 - 3,42 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,25 - 3,13 (m, 1H), 1,53 - 1,37 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,36 g, 2,5 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,98 g, 2,4 mmol) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 337,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,28 - 6,99 (m, 3H), 6,25 - 6,16 (m, 1H), 5,92 - 5,85 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,47 - 1,40 (m, 2H), 1,38 - 1,34 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,98) g, 2,4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,76 g, 2,1 mmol) kao bledo narandžasta guma. LCMS m/z 337,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,29 - 6,99 (m, 3H), 6,33 - 6,20 (m, 1H), 5,97 -5,81 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,49 - 1,42 (m, 2H), 1,39 - 1,32 (m, 2H).

Primer 79 – 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 4-(1,1-difluoropentil)-N-hidroksibenzimidamida (0,33 g, 1,26 mmol, 92% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,430 g, 0,82 mmol) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 539,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,17 - 4,06 (m, 4H), 3,68 (ddd, J = 23,4, 10,7, 4,6 Hz, 1H), 3,53 - 3,32 (m, 2H), 2,31 - 2,16 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,35 - 1,22 (m, 10H), 0,88 - 0,81 (m, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,430 g, 0,82 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,292 g, 0,73 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 337,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 6,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,02 - 5,95 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 1,37 - 1,26 (m, 13H), 0,90 - 0,80 (m, 3H).

Korak 3

Rastvor terc-butil 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,292 g, 0,73 mmol) u mravljoj kiselini (1,4 ml) je mešan 18 h, a

2

zatim koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan), zatim ponovo prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobilla 2-((3-(4-(1, 1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,170 g, 0,50 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 335,2 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 6,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,06 - 5,97 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,31 - 2,14 (m, 2H), 1,31 (h, J = 3,7 Hz, 4H), 0,90 -0,79 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -93,47.

Primer 80 – 2-((3-(1-(4-butoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 1-(4-butoksifenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (0,262 g, 0,86 mmol, 81% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(1-(4-butoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,291 g, 0,41 mmol, 74% čistoće) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 523,4 (M H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 - 7,23 (m, 2H), 6,90 - 6,86 (m, 2H), 4,12 - 4,03 (m, 4H), 3,97 - 3,93 (m, 2H), 3,51 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,18 (ddd, J =

2 1

16,8, 8,8, 4,5 Hz, 1H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,46 - 1,40 (m, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,32 -1,20 (m, 9H), 0,95 - 0,91 (m, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(1-(4-butoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,291 g, 0,41 mmol, 74% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-butoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,143 g, 0,36 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 343,0 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,29 - 7,20 (m, 2H), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 6,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 - 5,83 (m, 1H), 3,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 2H), 1,47 - 1,36 (m, 4H), 1,33 (s, 9H), 1,30 (s, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-butoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,143 g, 0,36 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan), zatim ponovo prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobilla 2-((3-(1-(4-)) butoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,066 g, 0,19 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 343,7 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 6,91 - 6,83 (m, 2H), 6,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 -5,84 (m, 1H), 3,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 4H), 1,31 - 1,26 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 81 – 2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

2 2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-2-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil)acetimidamida (2,31 g, 7,55 mmol, 87% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (2,24 g, 4,1 mmol) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 541,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 6,79 (tt, J = 51,9, 3,1 Hz, 1H), 4,10 -4,00 (m, 6H), 3,54 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,40 - 3,17 (m, 2H), 1,30 -1,15 (m, 15H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (2,24 g, 4,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (1,20 g, 2,9 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 361,0 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 6,79 (tt, J = 51,9, 3,1 Hz, 1H), 6,23 - 6,18 (m, 1H), 5,91 - 5,86 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,22 (s, 9H).

2

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (1,20 g, 2,9 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (847 mg, 2,3 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 359,2 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (tt, J = 51,9, 3,1 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -87,41 (t, J = 5,9 Hz), -137,71 (t, J = 5,9 Hz).

Primer 82 – 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kyselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil)ciklopropan-1-karboksimidamida (0,878 g, 2,37 mmol, 79% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (860 mg, 1,35 mmol, 89% čistoće) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 567,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,28 -

2 4

7,20 (m, 2H), 6,99 - 6,63 (m, 1H), 4,14 - 4,05 (m, 2H), 4,09 - 3,98 (m, 2H), 3,52 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,38 - 3,14 (m, 2H), 1,53 - 1,37 (m, 2H), 1,40 (s, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (dd, J = 7,1, 6,0 Hz, 4H), 1,25 - 1,13 (m, 2H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (860 mg, 1,35 mmol, 89% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (357 mg, 0,78 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 387,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,97 - 6,62 (m, 1H), 6,23 - 6,18 (m, 1H), 5,91 - 5,85 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,49 - 1,42 (m, 2H), 1,42 - 1,35 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (357 mg, 0,78 mmol).

Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil)ciklopropil)-1 ,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (268 mg, 0,67 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 385,2 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,81 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,51 - 1,42 (m, 2H), 1,44 - 1,35 (m, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -87,39 (t, J = 5,9 Hz), -137,70 (t, J = 5,9 Hz).

Primer 83 – 2-((5-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Heptilmagnezijum bromid (1 M u THF, 50 ml, 50 mmol) je dodat u kapima u rastvor dietil oksalata (8,8 ml, 65 mmol) u THF (30 ml) na -78°. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 2 h. Smeša je ugašena zas. ak. NH4Cl (20 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 60 ml).

Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio etil 2-oksononanoat (6,89 g, 31 mmol, 90% čistoće) kao blago žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 - 1,20 (m, 11H), 0,92 - 0,79 (m, 3H).

Korak 2

DAST (6,4 ml, 48,1 mmol) je dodat u kapima u etil 2-oksononanoat (6,89 g, 31 mmol, 90% čistoće) na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Smeša je razblažena sa DCM (50 ml) i ugašena sa zas. ak. NaHCO3do pH 7. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3 x 80 ml). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio etil 2,2-difluorononanoat (5,12 g, 21 mmol, 90% čistoće) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 - 1,99 (m, 2H), 1,46-1,17 (m, 13H), 0,91 - 0,81 (m, 3H).

2

Korak 3

Litijum hidroksid monohidrat (1,18 g, 27,6 mmol) je dodat tokom 5 minuta u rastvor etil 2,2-difluorononanoata (5,12 g, 21 mmol, 90% čistoće) u vodi (3,8 ml) i EtOH (0,4 mll) na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, a zatim zagrejana na 50 °C za 2 h. Smeša je zakiseljena do pH 1 sa 1 M HCl i ekstrahovana sa MTBE (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (40 g kartridž, 0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2,2-difluorononanska kiselina (1,061 g, 4,9 mmol, 90% čistoće) kao blago žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,55 (s, 1H), 2,12 - 1,93 (m, 2H), 1,53 - 1,14 (m, 10H), 0,96 - 0,78 (m, 3H).

Korak 4

T3P (50 tež.% u EtOAc, 5,3 mL, 10,3 mmol) je dodat u kapima u smešu 2,2-difluorononanske kiseline (800 mg, 4,13 mmol), terc-butil 2-(dietoksifosforil)-4-(hidroksiamino)-4-iminobutanoat (1,49 g, 4,13 mmol, 90% čistoće) i trietilamin (1,7 ml, 12,4 mmol) u dimetilformamidu (6 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrejana do 80 °C i mešana 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa 1M HCl (25 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (3 x 80 l), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol -3-il)propanoat (0,316 g, 0,64 mmol) kao smeđkasto ulje. LCMS m/z 505,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,17 - 4,03 (m, 4H), 3,47 (ddd, J = 22,9, 10,9, 4,2 Hz, 1H), 3,38 - 3,25 (m, 1H), 3,18 (ddd, J = 16,1, 9,4, 4,2 Hz, 1H), 2,47 - 2,30 (m, 2H), 1,49 - 1,16 (m, 25H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Korak 5

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoata (0,316 g, 0,64 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilat (0,104 g, 0,29 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz,

2

DMSO-d6) δ 6,22 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,48 - 2,30 (m, 2H), 1,49 -1,16 (m, 19H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilata (0,104 g, 0,29 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((5-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akril kiselina (57 mg, 0,19 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 301,3 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,47 - 2,29 (m, 2H), 1,51 - 1,37 (m, 2H), 1,37 - 1,16 (m, 8H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Primer 84 – 2-((5-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

U smešu 2-(4-hlorofenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (730 mg, 3,54 mmol), terc-butil 2-(dietoksifosforil) u kapima je dodat T3P (50 tež.% u EtOAc, 4,2 ml, 7,1 mmol) -4-(hidroksiamino)-4-iminobutanoat (1,26 g, 3,54 mmol, 91% čistoće) i trietilamin (1,0 ml, 7,1 mmol). u EtOAc (20 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika

2

gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(5-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,41 g, 0,79 mmol) kao bistra bezbojna guma. LCMS m/z 517,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 - 7,63 (m, 4H), 4,13 - 3,99 (m, 4H), 3,52 - 3,36 (m, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,27 - 1,17 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(5-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,41 g, 0,79 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilat (0,250 g, 0,61 mmol, 90% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 313,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 - 7,59 (m, 4H), 6,25 -6,14 (m, 1H), 5,88 - 5,77 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,29 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilata (0,250 g, 0,61 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((5-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil) akrilna kiselina (0,20 g, 0,6 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 313,0 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 7,79 - 7,57 (m, 4H), 6,33 - 6,17 (m, 1H), 5,92 - 5,73 (m, 1H), 3,81 (s, 2H).

Primer 85 – 2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akril

2

Korak 1

Pripremljen korišćenjem slične procedure kao u Primeru 84 korak 1 od 2-(4-bromofenil)-2,2-difluorosirćetne kiseline (888 mg, 3,54 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,435 g, 0,77 mmol) kao bistra bezbojna guma. LCMS m/z 561,1 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 - 7,79 (m, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 4,14 - 3,97 (m, 4H), 3,52 - 3,36 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,26 - 1,20 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,435 g, 0,77 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilat (0,15 g, 0,32 mmol, 89% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 357,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 7,75 (m, 2H), 7,70-7,58 (m, 2H), 6,24 - 6,14 (m, 1H), 5,88 - 5,77 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,29 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilata (0,15 g, 0,32 mmol, 89% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina (0,090 g, 0,24 mmol) kao bistra i bezbojna guma. LCMS m/z 357,0/359,0 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,73 - 7,53 (m, 2H), 6,32 - 6,12 (m, 1H), 5,92 - 5,76 (m, 1H), 3,81 (s, 2H).

Primer 86 – 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropan-1-karboksimidamida (2,82 g, 9,9 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (3,04 g,

5,4 mmol) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 551,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 4,14 - 3,98 (m, 4H), 3,53 (ddd, J = 23,4, 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,37 - 3,27 (m, 1H), 3,21 (ddd, J = 16,9, 8,9, 4,4 Hz, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-

1

il)propanoata (3,04 g, 5,4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (1,03 g, 2,4 mmol) kao bistra bezbojna guma. LCMS m/z 371,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 6,23 - 6,19 (m, 1H), 5,91 - 5,86 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 4H), 1,33 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (1,03 g, 2,4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (815 mg, 2,2 mmol) kao bezbojna guma. LCMS m/z 371,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,50 (td, J = 5,7, 2,1 Hz, 2H), 1,44 (td, J = 5,7, 2,0 Hz, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -42,00.

Primer 87 – 2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 7,7,9,9,9-pentafluoro-N-hidroksinonanimidamida (3,46 g, 9,24 mmol, 70% čistoće).

2

Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(6,6,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (3,18 g, 5,7 mmol) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 481,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,15 -4,02 (m, 4H), 3,55 (ddd, J = 23,4, 11,1, 4,4 Hz, 1H), 3,41 - 3,12 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,01 - 1,83 (m, 2H), 1,69 - 1,58 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,35 - 1,29 (m, 2H), 1,25 (q, J = 6,8 Hz, 6H) [2 protona zaklonjena DMSO-d6 pikom].

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(6,6,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (3,18 g, 5,7 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (1,87 g, 4,4 mmol) kao bistro bezbojno ulje.

LCMS m/z 430,3 (M+NH4)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 - 5,86 (m, 1H), 3,91 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,30 - 3,12 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,00 - 1,84 (m, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), 1,52 - 1,38 (m, 2H), 1,34 (s, 11H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (1,875 g, 4,4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (1,22 g, 3,4 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 357,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,93 - 3,88 (m, 2H), 3,29 - 3,16 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02 - 1,84 (m, 2H), 1,65 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,51 - 1,39 (m, 2H), 1,39 - 1,27 (m, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60,23, -96,59.

Primer 88 – 2-((3-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

ora

Korak 5 Korak 6

Korak 1

Mešavina etil 2,2-difluorononanoata (1,00 g, 4,50 mmol) i amonijaka (7 M u metanolu, 5 ml, 0,2 mol) u metanolu (25 ml) je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana da bi se dobio 2,2-difluorononanamid (0,88 g, 4,0 mmol, 88% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 2,06 - 1,90 (m, 2H), 1,38 - 1,22 (m, 10H), 0,90 -0,81 (m, 3H).

Korak 2

TFAA (2,5 ml, 18 mmol) je dodat u kapima u rastvor 2,2-difluorononanamida (0,88 g, 4,0 mmol, 88% čistoće) i trietilamina (2,5 ml,

18 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) na 0 °C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 16 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 2,2-difluorononanenitril (0,297 g, 1,7 mmol) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (400

4

MHz, DMSO-d6) δ 2,46 - 2,31 (m, 2H), 1,53 - 1,43 (m, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 8H), 0,90 - 0,82 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -88,52.

Korak 3

Pripremljen prema proceduri opisanoj za Intermedijer 23 od 2,2-difluorononanenitrila (0,297 g, 1,7 mmol), da bi se dobio 2,2-difluoro-N-hidroksinonanimidamid (0,210 g, 0,95 mmol, 94% čistoće) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 209,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 1,44 - 1,34 (m, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 8H), 0,89 - 0,81 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -98,44.

Korak 4

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak C od 2,2-difluoro-N-hidroksinonanimidamida (0,210 g, 0,95 mmol, 94% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,193 g, 0,40 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 505,3 (M+Na)<+>(ES<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,16 - 4,02 (m, 4H), 3,65 (ddd, J = 23,5, 10,7, 4,8 Hz, 1H), 3,51 - 3,33 (m, 2H), 2,34 - 2,19 (m, 2H), 1,41 - 1,18 (m, 25H), 0,89-0,81 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -97,06 (d, J = 267,3 Hz), -97,94 (d, J = 267,3 Hz).

Korak 5

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,193 g, 0,40 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,0767 g, 0,21 mmol) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,01 - 5,93 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,36 - 2,20 (m, 2H), 1,32 (m, 19H), 0,89 - 0,81 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -97,46.

Korak 6

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,0767 g, 0,21 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobila 2-((3-(1,1-difluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akril kiselina (0,0485 g, 0,16 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 303,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 6,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,37 - 2,20 (m, 2H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 1,34 - 1,19 (m, 8H), 0,91 - 0,81 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -97,48.

Primer 89 – 2-((5-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

T3P (50 tež.% u EtOAc, 1,9 mL, 3,2 mmol) je dodat u kapima u rastvor terc-butil 2-(dietoksifosforil)-4-(hidroksiamino)-4-iminobutanoata (500 mg, 1,54 mmol), 1-(4-bromofenil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline (372 mg,

1,54 mmol) i trietilamina (0,7 ml, 5,0 mmol) u EtOAc (10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim zagrejana na 50 °C i mešana 1 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i isprana vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), osušena (MgSO4) i koncentrovana. Ostatak je stavljen u THF (20 ml) i dodat je cezijum karbonat (1,51 g, 4,63 mmol). Smeša je zagrejana do 70 °C i mešana 1 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izo-heksan) da bi se dobio terc-butil 3-(5-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,164 g, 0,26 mmol, 84% čistoće) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 529,2/531,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 -7,55 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 4,09 - 4,04 (m, 4H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 3,12 (ddd, J = 16,0, 11,1, 8,5 Hz, 1H), 2,97 (ddd, J = 16,0, 9,7, 3,9 Hz, 1H), 1,70 - 1,64 (m, 2H), 1,60 - 1,56 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,26 - 1,22 (m, 6H.

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(5-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,164 g, 0,26 mmol, 84% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-40% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilat (80 mg, 0,20 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 349,3/351,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 6,12 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,59 - 1,51 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilata (80 mg, 0,20 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobila 2-((5-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina (28 mg, 0,08 mmol) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS m/z 349,1/351,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s, 1H), 7,61 -7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 6,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 2H).

Primer 90 – 2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak C od 2-(4-bromofenil)-2,2-difluoro-N-hidroksiacetimidamida (2,4 g, 7,7 mmol, 85% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,66 g, 2,8 mmol, 90% čistoće) kao bledo smeđa guma. LCMS m/z 483,1/485,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 4,13 - 4,00 (m, 4H), 3,71 -3,55 (m, 1H), 3,51 - 3,34 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,26 - 1,20 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,800 g, 1,34 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,200 g, 0,43 mmol, 90% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 6,29 - 6,20 (m, 1H), 5,98 - 5,91 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,23 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,200 g, 0,43 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilna kiselina (0,15 g, 0,39 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 357,0/359,0 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, br.1H), 7,87 - 7,68 (m, 2H), 7,66 - 7,50 (m, 2H), 6,36 - 6,21 (m, 1H), 6,04 - 5,87 (m, 1H), 4,04 (s, 2H).

Primer 91 – 2-((3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Smeša terc-butil 3-(3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,800 g, 1,34 mmol, 90% čistoće) , butilborne kiseline (520 mg, 5,10 mmol) i kalijum karbonata (810 mg, 5,86 mmol) u toluenu (12 ml) je prskana azotom tokom 10 minuta, a zatim je dodat Pd(PPh3)4(0,166 g, 0,14 mol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 1,5 h, zatim ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit, isprana sa EtOAc (3 x 40 ml). Filtrat je koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-100% (0,1% mravlja kiselina u MeCN) / (0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobio terc-butil 3-(3-((4-butilfenil) difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2(dietoksifosforil)propanoat (0,37 g, 0,68 mmol) kao svetlo braon ulje. LCMS m/z 461,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,15 - 3,94 (m, 4H), 3,71 - 3,55 (m, 1H), 3,52 - 3,33 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,62 - 1,49 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,26 - 1,16 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H) [2 protona koji nisu razvodnjeni].

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,37 g, 0,68 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,16 g, 0,38 mmol, 92% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,31 - 6,21 (m, 1H), 6,01 - 5,90 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,61 - 1,46 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,16 g, 0,38 mmol, 92% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (90 mg, 0,25 mmol) kao bledo smeđa guma. LCMS m/z 335,0 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, br.1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,35 - 6,24 (m, 1H), 6,03 - 5,90 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,64 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,65 - 1,46 (m, 2H), 1,38 - 1,23 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 92 – 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

1

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak C od 2,2-difluoro-N-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetimidamida (1,0 g, 3,54 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (352 mg, 0,63 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 473,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,12 - 4,01 (m, 4H), 3,63 (ddd, J = 23,4, 10,6, 4,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,25 - 1,20 (m, 6H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,69, -95,52.<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 19,90.

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (352 mg, 0,63 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-40% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (179 mg, 0,44 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,20 (s, 9H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,69, -96,06.

11

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (179 mg 0,44 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobilla 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (122 mg, 0,35 mmol) kao ljubičasto ulje.

LCMS m/z 347,1 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,63, -94,72.

Primer 93 – 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 2-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-N-hidroksiacetimidamida (347 mg, 1,26 mmol, 93% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropentil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (432 mg, 0,66 mmol, 81% čistoće) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 553,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,12 - 3,99 (m, 6H), 3,53 (ddd, J = 23,3, 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,9, 8,8,

12

4,6 Hz, 1H), 2,24 - 2,09 (m, 2H), 1,33 - 1,18 (m, 19H), 0,89 - 0,79 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -92,44.

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluoropentil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (432 mg, 0,66 mmol, 81% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,280 g, 0,69 mmol) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 - 5,84 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,24 - 2,09 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 4H), 1,22 (s, 9H), 0,87 - 0,80 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ - 92,43.

Korak 3

Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 79, korak 3 od tercbutil 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,280 g, 0,69 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,168 g, 0,47 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 349,2 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,26 - 2,10 (m, 2H), 1,35 - 1,24 (m, 4H), 0,90 - 0,79 (m, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -92,49.

1

Primer 94 – 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoksi)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak C od 2,2-difluoro-N-hidroksi-2-(4-(trifluorometoksi)fenil)acetimidamida (1,00 g, 3,33 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(trifluorometoksi)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (427 mg, 0,78 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 489,4 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 4,15 - 4,02 (m, 4H), 3,63 (ddd, J = 23,5, 10,6, 4,8 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 1,26 - 1,19 (m, 6H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -56,80, -94,10.<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 19,93.

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(trifluorometoksi)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (427 mg, 0,78 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoksi)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (242 mg, 0,57 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 363,2 (M-tBu-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-

14

d6) δ 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,21 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoksi)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (242 mg 0,57 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoksi)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (155 mg, 0,41 mmol) kao ljubičasto ulje. LCMS m/z 363,2 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 7,95 - 7,68 (m, 2H), 7,68 - 7,49 (m, 2H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,99 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -56,77, -93,40.

Primer 95 – 2-((5-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kyselina

Korak 1

EDC (430 mg, 2,24 mmol) je dodat u smešu 2-(4-butilfenil) sirćetne kiseline (316 mg, 1,65 mmol), terc-butil 2-(dietoksifosforil)-4-(hidroksiamino)-4-iminobutanoata (0,50 g, 1,50 mmol) i DMAP (18 mg, 0,15 mmol) u DCM (10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,5 h. Smeša je razblažena vodom (40 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane. Ostatak je stavljen u THF (10 ml) i

1

dodat je Cs2CO3(0,93 g, 2,8 mmol) i smeša je mešana na sobmoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je razblažena vodom (40 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(5-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,45 g, 0,89 mmol) kao bledo smeđa guma. LCMS m/z 503,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 - 7,08 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 4,14 - 3,95 (m, 4H), 3,42 - 3,34 (m, 1H), 3,25 - 3,10 (m, 1H), 3,07 - 2,93 (m, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,28 - 1,19 (m, 6H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Dva protona nisu rešena.

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(5-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,45 g, 0,89 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilat (231 mg, 0,64 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 301,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,75 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,31 - 1,23 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilata (231 mg, 0,64 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((5-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina (163 mg, 0,54 mmol) kao ljubičasto ulje. LCMS m/z 301,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 2H), 1,35 - 1,23 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

1

Primer 96 – 2-((5-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen prema proceduri opisanoj za Primer 95, korak 1 od 4-butoksibenzojeve kiseline (383 mg, 1,97 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(5-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,15 g, 0,25 mmol, 80% čistoće) kao bistra, bledo smeđa guma. LCMS m/z 427,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 6,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,51 - 1,39 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(5-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,15 g, 0,25 mmol, 80% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilat (82 mg, 0,22 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 303,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 - 7,97 (m, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 6,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,81 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

1

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilata (82 mg, 0,22 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((5-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina (50 mg, 0,16 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 303,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 6,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,77 -1,68 (m, 2H), 1,51 - 1,39 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 97 – 2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen korišćenjem sličnog postupka kao u Primeru 84, korak 1 od 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)sirćetne kiseline (389 mg, 1,62 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoat (187 mg, 0,33 mmol, 93% čistoće) kao bledo žuto ulje. LCMS m/z 551,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,12 - 3,99 (m, 4H), 3,43 (ddd, J = 22,8, 10,8, 4,1 Hz, 1H), 3,33 - 3,23 (m, 1H), 3,16 (ddd, J = 16,1, 9,5, 4,2 Hz, 1H), 1,27

1

(s, 9H), 1,26 - 1,19 (m, 6H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,75, -94,21 (d, J = 6,4 Hz).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 20,49.

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoata (187 mg, 0,33 mmol, 93% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilat (112 mg, 0,27 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 1,27 (s, 9H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,74, -94,46.

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilata (112 mg 0,27 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina (61 mg, 0,17 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 347,1 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,84 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,69, -93,67.

Primer 98 – 2-((3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

1

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri B, postupak B od 4-(1,1-difluorobutil)-N-hidroksibenzimidamida (0,361 g, 1,53 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,567 g, 1,1 mmol) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 525,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,18 - 4,05 (m, 4H), 3,69 (ddd, J = 23,4, 10,7, 4,7 Hz, 1H), 3,53 -3,42 (m, 1H), 3,37 (ddd, J = 16,8, 8,9, 4,7 Hz, 1H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 1,41 - 1,32 (m, 11H), 1,30-1,22 (m, 6H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -93,44.

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,567 g, 1,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/heksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,368 g, 0,92 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 323,0 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,00 - 5,96 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 1,42 - 1,30 (m, 11 H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -93,44.

2

Korak 3

Pripremljen prema proceduri opisanoj za Primer 79, korak 3 od tercbutil 2-((3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,368 g, 0,92 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan), a zatim ponovo prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da bi se dobila 2-((3-(4-(1,1))-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,233 g, 0,72 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 323,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,31 - 2,13 (m, 2H), 1,43 - 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -93,43.

Primer 99 – 2-((5-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 95, korak 1 od 1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline (405 mg, 1,65 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoat (0,31 g, 0,46 mmol, 80% čistoće) kao bledo žuta guma. LCMS m/z 557,3

(M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,42 - 7,32

21

(m, 2H), 4,12 - 3,99 (m, 4H), 3,29 - 3,21 (m, 1H), 3,19 - 3,04 (m, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 1,74 - 1,57 (m, 4H), 1,33 (s, 9H), 1,28 - 1,16 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoat (0,31 g, 0,46 mmol, 80% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((5-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilat (0,17 g, 0,36 mmol, 88% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 355,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 - 7,50 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 6,17 - 6,06 (m, 1H), 5,75 - 5,67 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 2H), 1,62 - 1,55 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilata (0,17 g, 0,36 mmol, 88% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio 2-((5-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilna kiselina (0,112 g, 0,30 mmol) kao bistra i bezbojna guma. LCMS m/z 355,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1H), 7,64 - 7,51 (m, 2H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 6,23 - 6,15 (m, 1H), 5,77 - 5,64 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,75 - 1,66 (m, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 2H).

Primer 100 – 2-((3-(4-(benziloksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

22

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 4-(benziloksi)-N-hidroksibenzimidamida (5,97 g, 24,6 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-(benziloksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (8,30 g, 16 mmol) kao smeđe ulje. LCMS m/z 461,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 -7,88 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,25 -7,13 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,17 - 4,06 (m, 4H), 3,65 (ddd, J = 23,4, 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,43 (ddd, J = 16,8, 10,8, 9,7 Hz, 1H), 3,36 - 3,27 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,30 -1,23 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-(benziloksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,300 g, 0,58 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(benziloksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,176 g, 0,44 mmol) kao bistro bezbojno ulje. LCMS m/z 337,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,51 - 7,31 (m, 5H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 - 5,91 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,33 (s, 9H).

2

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(benziloksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,176 g, 0,44 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-(benziloksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil) akrilna kiselina (0,0956 g, 0,28 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 337,3

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 12,85 (s, 1H), 7,96 -7,89 (m, 2H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,21 -7,15 (m, 2H), 6,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,03 - 5,95 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).

Primer 101 – 2-((4-(4-butilfenil)oksazol-2-il)metil)akrilna kyselina

Korak 1

Pripremljen prema Primeru 39, korak 1 korišćenjem 2-bromo-1-(4-butilfenil)etan-1-ona (906 mg, 3,55 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-20% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 3-(4-(4-butilfenil)oksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil) propanoat (230 mg, 0,49 mmol, 15%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 466,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od terc-butil 3-(4-(4-butilfenil)oksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (230 mg, 0,49 mmol).

24

Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (10% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc- butil 2-((4-(4-butilfenil)oksazol-2-il)metil)akrilat (160 mg, 0,47 mmol, 95%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 254,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((4-(4-butilfenil)oksazol-2-il)metil)akrilata (160 mg, 0,47 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,1% TFA/voda) gradijent: 50-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-((4-(4-butilfenil)oksazol-2-il)metil)akrilna kiselina (88 mg, 0,31 mmol, 65%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 286,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,70 (br, 1H), 8,44 (s,1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,81 (d, J = 1,4Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,61-1,49 (m, 2H), 1,36-1,24 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Primer 102 – 2-((5-oktilizoksazol-3-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(5-oktilizoksazol-3-il)propanoata (500 mg, 1,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-30% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-((5-oktilizoksazol-3-il)metil)akrilat

2

(300 mg, 0,93 mmol, 85%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 344,3 (M+Na)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-oktilizoksazol-3-il)metil)akrilata (200 mg, 0,62 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,05% TFA/voda) gradijent: 45-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-((5-oktilizoksazol-3-il)metil)akrilna kiselina (94 mg, 0,35 mmol, 56%). LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 266,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,65 (br, 1H), 6,16 (s,1H), 6,06 (s, 1H), 5,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Primer 103 Ü 2-((4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)oksazol-2-il)metil)akrilna kiselina

2

Korak 1

Pripremljen prema Primeru 39, korak 1 korišćenjem 2-bromo-1-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)etan-1-ona (1,0 g, 3,26 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-80% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc- butil 2-(dietoksifosforil)-3-(4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)oksazol-2-il)propanoat (300 mg, 0,58 mmol, 17%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 518,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)oksazol-2-il)propanoata (300 mg 0,58 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-20% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-((4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)oksazol-2-il)metil)akrilat (180 mg, 0,46 mmol, 79%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 394,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)oksazol-2-il)metil)akrilata (180 mg, 0,46 mmol).

Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,05% TFA/voda) gradijent: 40-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-((4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)oksazol-2-il)metil)akril kiselina (127 mg, 0,38 mmol, 82%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 338,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,69 (br, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (s,1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 1,34-1,27 (m, 2H), 1,27-1,19 (m, 2H).

Primer 104 – So trifluorosirćetne kiseline 2-((4-oktilpiridin-2-il)metil)akrilne kiseline

2

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 1, postupak D od 2-(hlorometil)-4-oktilpiridina (1,3 g, 5,42 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 0-40% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(4-oktilpiridin-2-il)propanoat (1,20 g, 2,63 mmol, 49%) kao smeđe ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 456,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(4-oktilpiridin-2-il)propanoata (0,70 g, 1,54 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-20% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-((4-oktilpiridin-2-il)metil)akrilat (200 mg, 0,60 mmol, 39%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 332,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((4-oktilpiridin-2-il)metil)akrilata (180 mg, 0,54 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,1% TFA/voda) gradijent: 50-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 35 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila so trifluorosirćetne kiseline 2-((4-oktilpiridin-2-il)metil)akrilne kiseline

2

(112 mg, 0,29 mmol, 54%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 276,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,95 (br, 1H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,62-1,51 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen.

Sledeća jedinjenja su pripremljena analognim postupkom:

2

Primer 107 – 2-((5-metil-4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Mešavina terc-butil 2-((4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilata (100 mg, 0,31 mmol) i NBS (109 mg, 0,62 mmol) u CHCl3(4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zagrevan na refluksu 0,5 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (5 ml), faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 × 5 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (2 × 5 ml) i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 35 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-30% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-((5-bromo-4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilat (100 mg, 0,25 mmol, 80%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 400,2/402,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,28 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,61 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,34-1,19 (m, 10H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Korak 2

Smeša terc-butil 2-((5-bromo-4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilata (100 mg, 0,25 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(526 mg, 0,75 mmol) i CH rastvora CH3ZnCl u dietil etru (2 M, 2 ml, 4,0 mmol) u dimetilformamidu (5 ml) je mešana na 80 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (5 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (2 × 5 ml) i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 35 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-30% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-((5-metil-4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilat (42 mg, 0,13 mmol, 50%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 336,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((5-metil-4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilata (42 mg, 0,13 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,1% TFA/voda) gradijent: 45-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 35 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi

1

se dobila 2-((5-metil-4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilna kiselina (19 mg, 0,07 mmol, 52%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 280,2

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,42 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,34-1,18 (m, 10H), 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen.

Primer 108 – 2-(hidroksi(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 4

Korak 3

Korak 1

U rastvor N-hidroksinonanimidamida (13,28 g, 77,1 mmol), akrilne kiseline (5,56 g, 77,2 mmol) i trietilamina (23,4 g, 231 mmol) u EtOAc (65 ml) na sobnoj temperaturi dodat je rastvor T3Pu EtOAc (50 tež.%, 123 g, 193 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći na 80 °C . Smeša je ugašena vodom (100 ml), odvojena i vodena faza ekstrahovana sa EtOAc (3 × 65 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (120 g silicijum dioksida, 5% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 3-oktil-5-vinil-1,2,4-oksadiazol (6,90 g, 33,1 mmol, 43%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 209,4 (M+H)<+>(ES<+>).

2

Korak 2

U rastvor 3-oktil-5-vinil-1,2,4-oksadiazola (6,90 g, 33,1 mmol) i K2OsO4(0,55 g, 1,65 mmol) u acetonu (128 ml) i vodi (69 ml) na sobnoj temperaturi je dodat NalO4(21,26 g, 99,4 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom (50 ml) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio aceton. Vodeni ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3 × 100 ml), kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4i filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 45% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-karbaldehid (6,24 g, 29,7 mmol, 89%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 211,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Mešavina 3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-karbaldehida (6,00 g, 28,5 mmol), metil akrilata (3,69 g, 42,9 mmol), DABCO (1,60 g, 14,3 mmol) i molekulskih sita (6,00 g) u DMSO (60 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je sipan u vodu (300 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 300 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4i filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 45% MTBE/petrol etar) da bi se dobio metil 2-(hidroksi(3-oktil-1,2,4)-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (1,35 g, 4,55 mmol, 16%) kao žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 297,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 4

Rastvor LiOH u vodi (2 M, 0,3 ml, 0,6 mmol) je dodat u rastvor metil 2-(hidroksi(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (184 mg, 0,62 mmol) u THF (0,9 ml), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0,5 h. Smeša je podešena na pH = 6 korišćenjem razblaženog vodenog rastvora HCl (0,5 M) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 300 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,1% TFA/voda) gradijent: 35-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-(hidroksi(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (34 mg, 0,12 mmol, 19%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 283,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,83 (br, 1H), 6,70 (br, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Primer 109 – 2-((5-butil-4-(4-hlorofenil)oksazol-2-il)metil)akrilna kyselina

Korak 1

U rastvor 4-hlorobenzaldehida (3,70 g, 26,3 mmol) u THF (132 ml) na 0 °C dodat je rastvor pentilmagnezijum bromida u THF (1 M, 31,6 ml, 31,6 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 30 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 0-10% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 1-(4-hlorofenil)heksan-1-ol (4,2 g, 19,7 mmol,

4

75%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,29 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 4,64 (dd, J = 7,5, 5,8 Hz, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,33-1,19 (m, 5H), 0,92-0,81 (m, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen.

Korak 2

Smeša 1-(4-hlorofenil)heksan-1-ola (4,2 g, 19,7 mmol) i MnO2(6,87 g, 79,0 mmol) u DCM (100 ml) je mešana na 40 °C tokom 16 h. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 35 °C da bi se dobio 1-(4-hlorofenil)heksan-1-on (3,80 g, 18,0 mmol, 91%) kao žuto ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,42-1,29 (m, 4H), 0,91 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Korak 3

U rastvor 1-(4-hlorofenil)heksan-1-ona (1,50 g, 7,12 mmol) u MeOH (35 ml) na sobnoj temperaturi dodat je u kapima Br2(1,46 g, 9,26 mmol) i reakciona smeša je mešano na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je podešena na pH = 7 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 35 °C da bi se uklonio MeOH. Preostali vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 40 ml), a kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 35 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-10% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 2-bromo-1-(4-hlorofenil)heksan-1-on (1,40 g, 4,83 mmol, 68%) kao žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 289,1/291,1 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 4

Pripremljen prema Primeru 39, korak 1 korišćenjem 2-bromo-1-(4-hlorofenil)heksan-1-ona (1,37 g, 4,73 mmol) osim što je smeša mešana na 50 °C tokom 16 h, a ne na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 35 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom obrnute faze da bi se dobila sirova 3-(5-butil-4-(4-hlorofenil)oksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanska kiselina (200 mg, 0,45 mmol, 9%) kao bledo žuto ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 444,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 5

U smešu 3-(5-butil-4-(4-hlorofenil)oksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanske kiseline (200 mg, 0,45 mmol) i K2CO3(93 mg, 0,68 mmol) u dimetilformamidu (3 ml) na 0 °C dodat je PMBCI (85 mg,

0,54 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, zatim osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 30 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (12 g silicijum dioksida, 0-40% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 4-metoksibenzil 3-(5-butil-4-(4-hlorofenil)oksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (70 mg, 0,12 mmol, 27%) kao žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 564,0 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 6

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od 4-metoksibenzil 3-(5-butil-4-(4-hlorofenil)oksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (70 mg, 0,12 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (10% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 4-metoksibenzil 2-((5-butil-4-(4-hlorofenil)oksazol-2-il)metil)akrilat (34 mg, 0,077 mmol, 64%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 440,0 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 7

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od 4-metoksibenzil 2-((5-butil-4-(4-hlorofenil)oksazol-2-il)metil)akrilata (34 mg, 0,077 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,05% TFA/voda) gradijent: 45-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-((5-butil-4-(4-hlorofenil)oksazol-2-il)metil)akrilna kiselina (16 mg, 0,050 mmol 65%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 320,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,21 (s,1H), 5,77 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 110 – 2-(metoksi(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

U rastvor metil 2-(hidroksi(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (300 mg, 1,01 mmol) u DCM (3,1 ml) dodat je metil jodid (860 mg, 6,06 mmol) i Ag2O (470 mg, 2,03 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi N2tokom 16 h. Smeša je filtrirana kroz čep celita i ostatak je ispran sa DCM. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (8 g silicijum dioksida, 15% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio metil 2-(metoksi(3-oktil-1,2,4-)oksadiazol-5-il)metil)akrilat (126 mg,

0,41 mmol, 41%) kao žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 311,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

U rastvor metil 2-(metoksi(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (224 mg, 0,72 mmol) u THF (2,4 ml) dodat je rastvor LiOH u vodi (2 M, 0,8 ml, 1,6 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je podešena na pH = 6 korišćenjem razblaženog vodenog rastvora HCl (0,5 M) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4i filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,1% TFA/voda) gradijent: 55-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-(metoksi(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (33 mg, 0,11 mmol, 15%) kao žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 297,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,70 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,40-1,18 (m, 10H), 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen.

Primer 111 – 2-((3-(1-(4-ciklobutoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen prema opštoj proceduri B, postupak B od 1-(4-ciklobutoksifenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (1,30 g, 5,28 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (50 g silicijum dioksida, 20-40% EtOAC/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(1-(4-ciklobutoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (2,20 g, 4,23 mmol, 80%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 521,1 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od terc-butil 3-(3-(1-(4-ciklobutoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (2,20 g, 4,23 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-20% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-ciklobutoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (1,20 g, 3,03 mmol, 72%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 379,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-ciklobutoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,40 g,

1,01 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača:

MeCN/(0,2% mravlja kiselina/voda) gradijent: 70-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-((3-(1-(4-ciklobutoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (233 mg, 0,68 mmol, 68%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 341,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,81 (br, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 2H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,72-4,61 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,47-2,37 (m, 2H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,70-1,56 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 2H), 1,31-1,24 (m, 2H).

Primer 112 – 2-((3-(4-ciklopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 2-(4-ciklopentilfenil)-N-hidroksiacetimidamida (420 mg, 1,92 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 20-40% EtOAC/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-ciklopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (400 mg, 0,81 mmol, 42%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 493,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od terc-butil 3-(3-(4-ciklopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (400 mg, 0,81 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-20% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-ciklopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (180 mg, 0,49 mmol, 60%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 369,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-ciklopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (180 mg, 0,49 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,2% mravlja kiselina/voda) gradijent: 55-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-((3-(4-ciklopentilbenzil)-1,2,4-

4

oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (105 mg, 0,34 mmol, 69%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 313,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,80 (br, 1H), 7,22-7,13 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,55-1,41 (m, 2H).

Sledeća jedinjenja su pripremljena analognim postupcima kao u Primerima 111 i 112:

Primer 117 – 2-((3-(1-(4-jodofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

41

Korak 2 Korak 3

Korak 1

HATU (1,23 g, 3,24 mmol) je dodat u smešu 1-(4-jodofenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (0,825 g, 2,70 mmol), 4-(terc-butoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanske kiseline (0,923 g, 2,97 mmol) i trietilamina (1,13 ml, 8,11 mmol) u dimetilformamidu (10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim zas. ak. NaHCO3(100 ml) je dodat. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 80 ml) i kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (3 x 100 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Ostatak je stavljen u THF (20 ml) i dodat je Cs2CO3(1,76 g, 5,39 mmol). Smeša je zagrejana do 70 °C i mešana 3 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (40 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-jodofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,52 g, 2,5 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 599,2 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 - 7,61 (m, 2H), 7,24 - 7,07 (m, 2H), 4,16 - 3,96 (m, 4H), 3,61 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,24 - 3,12 (m, 1H), 1,53 - 1,36 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,30 -1,17 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-jodofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,52 g, 2,5 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(1-(4-jodofenil)ciklopropil)-

42

1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,99 g, 2,0 mmol, 90% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 397,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 - 7,62 (m, 2H), 7,23 - 7,13 (m, 2H), 6,24 - 6,16 (m, 1H), 5,93 - 5,82 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,46 - 1,40 (m, 2H), 1,39 - 1,34 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(1-(4-jodofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,99 g, 2,0 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-jodofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,574 g, 1,4 mmol) kao bledo braon čvrsta supstanca. LCMS m/z 3971 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,79 - 7,56 (m, 2H), 7,28 - 7,12 (m, 2H), 6,31 - 6,17 (m, 1H), 5,97 - 5,79 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,48 - 1,41 (m, 2H), 1,39 - 1,31 (m, 2H).

Primer 118 – 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak A od 4-bromo-N-hidroksibenzimidamida (1,90 g, 8,0 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% (0,1% mravlja kiselina u MeCN) / (0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,37 g, 2,5 mmol,

4

90% čistoće) kao bistro, bezbojno ulje. LCMS m/z 433,2/435,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 - 7,86 (m, 2H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 4,18 - 4,02 (m, 4H), 3,76 - 3,58 (m, 1H), 3,53 - 3,34 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (q, J = 6,8 Hz, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (1,37 g, 2,5 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,84 g, 2,1 mmol, 90% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 309,2/311,2 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7,83 - 7,72 (m, 2H), 6,33 - 6,23 (m, 1H), 6,00 - 5,93 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,33 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,84 g, 2,1 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-40% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,522 g, 1,6 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 307,4/309,4 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 7,95 -7,88 (m, 2H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 6,35 - 6,29 (m, 1H), 6,03 - 5,98 (m, 1H), 4,04 (s, 2H).

Primer 119 – 2-((3-(4-jodofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

44

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak A od 4-jodo-N-hidroksibenzimidamida (1,3 g, 4,5 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% (0,1% mravlja kiselina u MeCN) / (0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-jodofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,17 g, 2,1 mmol, 94% čistoće) kao bistro, bezbojno ulje. LCMS m/z 480,8 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 - 7,90 (m, 2H), 7,80 - 7,67 (m, 2H), 4,21 - 4,02 (m, 4H), 3,77 -3,58 (m, 1H), 3,53 - 3,34 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31 - 1,19 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-jodofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (1,17 g, 2,1 mmol, 94% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-jodofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,68 g, 1,5 mmol, 90% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 357,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 -7,89 (m, 2H), 7,83 - 7,70 (m, 2H), 6,32 - 6,22 (m, 1H), 6,02 - 5,89 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,32 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-jodofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,68 g, 1,5 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-jodofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-

4

il)metil)akrilna kiselina (0,411 g, 1,1 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 354,8 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (s, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,81 - 7,69 (m, 2H), 6,38 - 6,25 (m, 1H), 6,06 - 5,93 (m, 1H), 4,03 (s, 2H).

Primer 120 – 2-((3-(difluoro(4-jodofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 2 Korak 3

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak A od 2,2-difluoro-N-hidroksi-2-(4-jodofenil)acetimidamida (4,9 g, 13 mmol, 80% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% (0,1% mravlja kiselina u MeCN) / (0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(difluoro(4-jodofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,92 g, 2,6 mmol, 79% čistoće) kao bistro, bledo žuto ulje. LCMS m/z 531,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 - 7,89 (m, 2H), 7,45 - 7,33 (m, 2H), 4,14 - 3,99 (m, 4H), 3,71 - 3,54 (m, 1H), 3,52 - 3,33 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,26 - 1,19 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(difluoro(4-jodofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,92 g, 2,6 mmol, 79% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MTBE/izoheksan), a zatim hromatografijom na RP Flash C18

4

(5-75% (0,1% mravlja kiselina u MeCN) / (0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(difluoro(4-jodofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,50 g, 1 mmol) kao bezbojna guma.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 - 7,84 (m, 2H), 7,47 - 7,32 (m, 2H), 6,30 - 6,21 (m, 1H), 6,00 - 5,90 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,23 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(difluoro(4-jodofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,50 g, 1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(difluoro(4-jodofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,326 g, 0,79 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 405,1 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 8,01 - 7,88 (m, 2H), 7,45 - 7,33 (m, 2H), 6,37 - 6,24 (m, 1H), 6,04 - 5,87 (m, 1H), 4,04 (s, 2H).

Primer 121 – 2-((3-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od N-hidroksi-4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)benzimidamida (1,05 g, 4,0 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)-

4

1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,35 g, 2,5 mmol) kao svetlo žuto ulje. LCMS m/z 537,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,16 - 8,11 (m, 2H), 4,17 - 4,06 (m, 4H), 3,70 (ddd, J = 23,4, 10,7, 4,7 Hz, 1H), 3,56 - 3,44 (m, 1H), 3,39 (ddd, J = 16,9, 8,9, 4,7 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,29 - 1,22 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfanil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,35 g, 2,5 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-(pentafluoroλ<6>-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,858 g, 2,1 mmol) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,14 -8,09 (m, 2H), 6,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,02 - 5,97 (m, 1H), 4,08 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,858 g, 2,1 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,560 g, 1,6 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 355,0 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 8,25 - 8,17 (m, 2H), 8,14 - 8,07 (m, 2H), 6,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,07 -5,99 (m, 1H), 4,07 (s, 2H).

Primer 122 – 2-((3-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

4

meta-hloroperbenzojeva kiselina (77 tež.%, 144 mg, 640 µmol) je dodata u smešu 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline (0,100 g, 260 µmol) u DCM (3 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, zatim na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je ohlađena na 0 °C, dodata je još meta-hloroperbenzoeva kiselina (77 tež.%, 100 mg, 450 µmol) i smeša je mešana još 1 h, a zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 18 h. Smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 10 ml). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan), a zatim hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% (0,1% mravlja kiselina u MeCN) / (0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)sulfonil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilnu kiselinu (8 mg, 0,02 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 401,1 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 8,18 - 8,00 (m, 2H), 7,91 - 7,74 (m, 2H), 6,36 - 6,15 (m, 1H), 6,00 - 5,84 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,68 - 1,44 (m, 4H).

Primer 123 – 2-((4,5-dibutiloksazol-2-il)metil)akrilna kiselina

Korak 6 Korak 7

4

Korak 1

U smešu (E)-dec-5-ena (1,4 g, 10 mmol) u DCM (100 ml) je dodat m-CPBA (3,5 g, 20 mmol) na 0 °C, i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ugašena sa razblaženim vodenim NaS2O3(100 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 30 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 0-10% MTBE/petrol etar) da bi se dobio (trans)-2,3-dibutiloksiran (1,3 g, 8,3 mmol, 83%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,65 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 1,60-1,20 (m, 12H), 0,99-0,80 (m, 6H).

Korak 2

Rastvor (trans)-2,3-dibutiloksirana (1,3 g, 8,3 mmol) i vodenog HBr (40 tež.%, 5 ml) u THF (10 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 35 °C da bi se dobio sirovi (trans)-6-bromodekan-5-ol (1,6 g, 6,7 mmol, 81%) kao žuto ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4,22-4,12 (m, 1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 1,94 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,66-1,45 (m, 4H) 1,45-1,18 (m, 6H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz 6H).

Korak 3

U rastvor (trans)-6-bromodekan-5-ola (1,6 g, 6,7 mmol) u DCM (40 ml), dodat je Dess-Martin reagens (4,3 g, 10,2 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je ugašena razblaženim vodenim Na2CO3(50 ml) i ekstrahovana sa MTBE (2 x50 ml).

Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 30 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-10% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 6-bromodekan-5-on (1,4 g, 6,0 mmol, 87%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4,23 (dd, J = 8,1, 6,5 Hz, 1H), 2,77-2,56 (m, 2H), 2,07-1,84 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H), 1,50-1,21 (m, 6H), 0,99-0,81 (m, 6H).

Korak 4

Pripremljen prema Primeru 109, korak 4 korišćenjem 6-bromodekan-5-ona (0,70 g, 3,0 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom reverzne faze da bi se dobila sirova 3-(4,5-dibutiloksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanska kiselina (200 mg, 0,51 mmol, 17%) kao bledo žuto ulje, koji je direktno korišćen u sledećem koraku. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 390,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 5

Pripremljen u skladu sa Primerom 109, korak 5 korišćenjem 3-(4,5-dibutiloksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanske kiseline (200 mg, 0,51 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (12 g silicijum dioksida, 0-40% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 4-metoksibenzil 3-(4,5-dibutiloksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (230 mg, 0,45 mmol, 88%) kao žuto ulje. LCMS:

(Sistem 2, postupak C) m/z 510,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 6

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od 3-(4,5-dibutiloksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (230 mg, 0,45 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (10% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 4-metoksibenzil 2-((4,5-dibutiloksazol-2-il)metil)akrilat (90 mg, 0,23 mmol, 52%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 386,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 7

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od 4-metoksibenzil 2-((4,5-dibutiloksazol-2-il)metil)akrilata (90 mg, 0,23 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,1% TFA/voda) gradijent: 45-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-((4,5-dibutiloksazol-2-il)metil)akrilna kiselina (28 mg, 0,11 mmol, 45%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 266,2

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,64 (br, 1H), 6,17 (s,1H), 5,66

1

(d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,53-1,40 (m, 4H), 1,32-1,18 (m, 4H).0,86 (t, J = 7,4 Hz, 6H).

Primer 124 – 2,2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-λ<6->sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak C od 2,2-difluoro-N-hidroksi-2-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)acetimidamida (2,00 g, 5,32 mmol, 83% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (0,964 g, 1,6 mmol) kao smeđe ulje. LCMS m/z 531,1 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 - 8,10 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,06 (dddd, J = 12,0, 9,5, 7,7, 6,0 Hz, 4H), 3,62 (ddd, J = 23,5, 10,6, 4,7 Hz, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,42 - 3,32 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 1,24- 1,19 (m, 6H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -95,88 (d, J = 16,8 Hz).<31>P NMR (162 MHz, DMSO) δ 19,88.

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(difluoro(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (0,964 g, 1,6 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil

2

2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)metil)-1, 2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (488 mg, 1,0 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 - 8,10 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,19 (s, 9H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -96,51.

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfanil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (488 mg, 1,0 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-λ<6->sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4 -oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (367 mg,

0,88 mmol) kao gusta bezbojna guma. LCMS m/z 404,3 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -94,93.

Primer 125 – 2,2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak C od 2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)-N-hidroksiacetimidamida (2,14 g, 8,91 mmol, 85% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (1,748 g, 3,2 mmol, 88% čistoće) kao smeđe ulje. LCMS m/z 423,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 4,13 - 4,03 (m, 4H), 3,63 (ddd, J = 23,4, 10,6, 4,8 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,25 - 1,20 (m, 6H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -93,08 (dd, J = 13,2, 3,0 Hz), -108,82.<31>P NMR (162 MHz, DMSO) δ 19,95.

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (1,748 g, 3,2 mmol, 88% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (812 mg, 2,7 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -93,59 (d, J = 3,0 Hz), -108,85.

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (812 mg, 2,7 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (508 mg, 1,7 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 297,5 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 7,88 - 7,59 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -92,57 (d, J = 3,2 Hz), -108,75.

4

Primer 126 – 2-((3-(4-butilfenoksi)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

U rastvor 4-butilfenola (3,00 g, 20,0 mmol) i Et3N (2,23 g, 22,0 mmol) u suvom dietil etru (28 ml) na -10 °C dodat je rastvor cijanogen bromida (2,34 g, 22,1 mmol) u suvom dietil etru (6 ml), kap po kap. Zatim je smeša snažno mešana na -10 °C tokom 1,5 h. Smeša je filtrirana, a ostatak na filteru je ispran sa dodatnim suvim dietil etrom. Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom , osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 35 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobio 1-butil-4-cijanatobenzen (3,10 g, 17,7 mmol, 89%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 176,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

U rastvor 1-butil-4-cijanatobenzena (3,00 g, 17,1 mmol) u MeOH (15 ml) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (2,39 g, 34,4 mmol). Suspenzija je ohlađena na 0 °C i DIPEA (4,44 g, 34,4 mmol) je polako dodavana, ukapavanjem. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodenim rastvorom HCl (2 M, 30 ml) i isprana etil acetatom (3 x 25 ml). Vodeni sloj je zalužen sa vodenim rastvorom NaOH (2 M) do pH = 8 i zatim ekstrahovan sa EtOAc (3 x 25 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se dobio 4-butilfenil hidroksikarbamimidat (1,10 g, 5,28 mmol, 31%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 209,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri B, postupak B od 4-butilfenil hidroksikarbamimidata (1,10 g, 5,28 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (50% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-butilfenoksi)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,13 g, 2,34 mmol, 44%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 483,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 4

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od terc-butil 3-(3-(4-butilfenoksi)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (400 mg, 0,83 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 45% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-butilfenoksi)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (230 mg, 0,64 mmol, 77%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 359,3 (M+H)<+>, 381,2 (M+Na)<+>(ES<+>).

Korak 5

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-butilfenoksi)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (230 mg, 0,64 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,2% mravlja kiselina/voda) gradijent: 55-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-((3-(4-butilfenoksi)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (130 mg, 0,43 mmol, 67%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 303,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,90 (br, 1H), 7,30-7,16 (m, 4H), 6,29 (s, 1H), 5,96 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,59 (t, J = 7,7Hz, 2H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,37-1,24 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Primer 127 – 2-((4-(4-butilbenzil)oksazol-2-il)metil)akrilna kiselina

Kora

Korak 1

Smeša 2-(4-butilfenil)sirćetne kiseline (4,70 g, 24,5 mmol) i oksalil hlorida (1,55 g, 122,3 mmol) u DCM (80 ml) je mešana na 0 °C tokom 1 h.

Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 35 °C da bi se dobio sirovi 2-(4-butilfenil)acetil hlorid (5,14 g, 24,4 mmol, 100%) kao bledo žuto ulje. Sirovi produkt je korišćen direktno u sledećem koraku. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 207,4 (in-situ formiranje metil estra H)<+>(ES<+>).

Korak 2

U rastvor N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (2,38 g, 24,4 mmol) i trietilamina (17,2 g, 171 mmol) u DCM (80 ml) na 0 °C dodat je 2-(4-butilfenil)acetil hlorid, i dobijena bledo žuta smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Smeša je ugašena vodom (40 ml), faze su razdvojene, a organski sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 20% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 2-(4-butilfenil)-N-metoksi-N-metilacetamid (3,90 g, 16,6 mmol, 68%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 236,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

U rastvor 2-(4-butilfenil)-N-metoksi-N-metilacetamida (3,90 g, 16,6 mmol) u THF (40 ml) na 0 °C dodat je rastvor MeMgBr u dietil etru (2 M, 20,7 ml, 41,4 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 ml), faze su razdvojene, a organski sloj je ekstrahovan sa MTBE (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (2 x 20 ml) i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 0-20% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 1-(4-butilfenil)propan-2-on (2,20 g, 11,6 mmol, 69%) kao bezbojno ulje . LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 191,4 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 4

Rastvor 1-(4-butilfenil)propan-2-ona (2,20 g, 11,6 mmol) i broma (5,11 g, 11,6 mmol) u MeOH (38 ml) je mešan na 25 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je ugašena razblaženim vodenim rastvorom K2CO3(3 M, 20 ml) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se uklonile isparljive supstance. Vodeni ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 ml), kombinovani organski slojevi su isprani razblaženim vodenim K2CO3(3 M, 2 x 20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 40 °C. Bledo narandžasti ostatak je rastvoren u smeši THF (20 ml) i razblažene vodene sumporne kiseline (1 M, 30 ml) i mešan na 70 °C tokom 3 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom na 40 °C i vodeni ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani razblaženim vodenim K2CO3(3 M, 2 x 20 ml) i slanim rastvorom (2 x 20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 40 °C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g silicijum dioksida, 0-4% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 1-bromo-3-(4-butilfenil)propan-2-on (700 mg, 2,60 mmol, 22%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,19-7,11 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,64-2,54 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Korak 5

Pripremljen prema Primeru 109, korak 4 korišćenjem 1-bromo-3-(4-butilfenil)propan-2-ona (700 mg, 2,60 mmol). Smeša je filtrirana, a filtrat je razblažen sa razblaženom HCl (0,5 M, 20 ml). Faze su razdvojene, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan na 40 °C. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (120 g C18 silicijum dioksida; protok: 40 ml/min; 30-50% MeCN/(10 mM mravlja kiselina/voda); talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Sakupljene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 3-(4-(4-butilbenzil)oksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanska kiselina (270 mg, 0,64 mmol, 24%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 424,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 6

Pripremljen u skladu sa Primerom 109, korak 5 korišćenjem 3-(4-(4-butilbenzil)oksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanske kiseline (270 mg, 0,64 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (50-90% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 4-metoksibenzil 3-(4-(4-butilbenzil)oksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (175 mg, 0,32 mmol, 50%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 544,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 7

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od 4-metoksibenzil 3-(4-(4-butilbenzil)oksazol-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (175 mg, 0,32 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g silicijum dioksida, 0-20% MTBE/petrol etar) da bi se dobio 4-metoksibenzil 2((4-(4-butilbenzil)oksazol-2-il)metil)akrilat (125 mg, 0,30 mmol, 92%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 420,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 8

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od 4-metoksibenzil 2-((4-(4-butilbenzil)oksazol-2-il)metil)akrilata (125 mg, 0,30 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,2% mravlja kiselina/voda) gradijent: 57-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 35 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-((4-(4-butilbenzil)oksazol-2-il)metil)akrilna kiselina (50 mg, 0,17 mmol, 56%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 300,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,67 (br, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,15-7,06 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 5,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,35-1,22 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Primer 128 – 2-((3-(4-ciklobutilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 2-(4-ciklobutilfenil)-N-hidroksiacetimidamida (intermedijer 153, 500 mg, 2,45 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 20-40% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-ciklobutilbenzil)-1,2,4oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (760 mg, 1,59 mmol, 65%) kao bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 479,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od terc-butil 3-(3-(4-ciklobutilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (760 mg, 1,59 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-30% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-ciklobutilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (480 mg, 1,35 mmol, 85%) kao bledo žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 355,3 (M+H)<+>, 377,2 (M+Na)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-ciklobutilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (480 mg, 1,35 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,2% mravlja kiselina/voda) gradijent: 50-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja: 214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-((3-(4-ciklobutilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (307 mg, 1,03 mmol, 76%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 299,1 (M+H)<+>, 321,1

(M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,80 (br, 1H), 7,22-7,13 (m, 4H), 6,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,54-3,41 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 2H), 2,13-1,87 (m, 3H), 1,85-1,72 (m, 1H).

Primer 129 – 2-((3-(4-butoksi-3-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

1

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 4-butoksi-3-fluoro-N-hidroksibenzimidamida (intermedijer 155, 400 mg, 1,77 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 20-40% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-butoksi-3-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (400 mg, 0,80 mmol, 45%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 501,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak C od terc-butil 3-(3-(4-butoksi-3-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (400 mg, 0,80 mmol). Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-20% MTBE/petrol etar) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-butoksi-3-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (290 mg, 0,77 mmol, 96%) kao žuto ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak C) m/z 377,2 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-butoksi-3-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (290 mg, 0,77 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters X-Bridge C18 OBD 10 µm 19 x 250 mm; Protok: 20 ml/min sistem rastvarača: MeCN/(0,2% mravlja kiselina/voda) gradijent: 53-95% MeCN; talasna dužina sakupljanja:

214 nm). Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se uklonio MeCN, a ostatak je liofilizovan da bi se dobila 2-((3-(4-butoksi-3-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)akrilna kiselina (180 mg, 0,56 mmol, 73%)

2

kao bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 321,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,86 (br, 1H), 7,80-7,67 (m, 2H), 7,34 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 130 – 2-((3-(3-hloro-4-propoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 129 počevši od 3-hloro-N-hidroksi-4-propoksibenzimidamida (Intermedijer 157, 409 mg, 1,79 mmol). Prinos: 168 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 323,0/325,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,86 (br, 1H), 7,96-7,87 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 131 – 2-((3-(1-(4-ciklobutilfenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 1-(4-ciklobutilfenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (Intermedijer 159, 380 mg, 1,65 mmol). Prinos: 82 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 325,1 (M+H)<+>, 347,0 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 12,80 (br, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,56-3,43 (m, 1H), 2,35-2,21 (m, 2H), 2,14-1,89 (m, 3H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 2H).

Primer 132 – 2-((3-(4-(pirolidin-1-il)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 129 počevši od N-hidroksi-4-(pirolidin-1-il)benzimidamida (Intermedijer 160, 328 mg, 1,44 mmol). Prinos: 116 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 300,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,86 (br, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,32-3,25 m, 4H), 2,02-1,92 (m, 4H).

Primer 133 – 2-((3-(1-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 1-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (Intermedijer 162, 470 mg, 1,79 mmol). Prinos: 200 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 356,8/358,8 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,83 (br, 1H), 7,65 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,52-1,42 (m, 4H).

4

Primer 134 – 2-((3-(3,5-dihloro-4-fluorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 2-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)-N-hidroksiacetimidamida (Intermedijer 163, 465 mg, 1,96 mmol). Prinos: 194 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 330,9/332,8 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,83 (br, 1H), 7,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).

Primer 135 – 2-((3-(1-(4-hloro-3,5-difluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 1-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (Intermedijer 165, 320 mg, 1,30 mmol). Prinos: 114 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 340,9/342,9 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,80 (br, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,49 (s, 4H).

Primer 136 – 2-((3-(1-(3-hloro-4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 1-(3-hloro-4-(trifluorometil)fenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (Intermedijer 167, 550 mg, 2,0 mmol). Prinos: 82 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 372,9/374,8 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,83 (br, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,52 (s, 4H).

Primer 137 – 2-((3-(3-hloro-4-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 2-(3-hloro-4-(trifluorometil)fenil)-N-hidroksiacetimidamida (Intermedijer 168, 450 mg, 1,78 mmol). Prinos: 178 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 346,9/348,9 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,81 (br, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).

Primer 138 – 2-((3-(1-(4-bromo-3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 1-(4-bromo-3-hlorofenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (Intermedijer 170, 500 mg, 1,93 mmol). Prinos: 204 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 382,8/384,9 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,84 (br, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,51-1,38 (m, 4H).

Primer 139 – 2-((3-(4-bromo-3-hlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 128 počevši od 2-(4-bromo-3-hlorofenil)-N-hidroksiacetimidamida (Intermedijer 171, 350 mg,

1,34 mmol). Prinos: 78 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 357,0/358,9 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,83 (br, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).

Primer 140 – 2-((3-(1-(3-hloro-4-metoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 1-(3-hloro-4-metoksifenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (Intermedijer 173, 370 mg, 1,54 mmol). Prinos: 90 mg. Bezbojno ulje. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 335,0/336,9 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,80 (br, 1H), 7,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,47-1,29 (m, 4H).

Primer 141 – 2-((3-(1-(3-hloro-4-metilfenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 128 počevši od 1-(3-hloro-4-metoksifenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (Intermedijer 175, 550 mg, 2,45 mmol). Prinos: 271 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 319,0/321,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,84 (br, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,49-1,30 (m, 4H).

Primer 142 – 2-((3-(4-ciklobutoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kyselina

Korak 2

Korak 1

Pripremljen u skladu sa opštom procedurom B, postupak B od 4-ciklobutoksi-N-hidroksibenzimidamida (0,81 g, 3,5 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-(4-ciklobutoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,04 g, 1,9 mmol, 90% čistoće) kao bistra i bezbojna guma. LCMS m/z 425,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,81 (m, 2H), 7,07 - 6,93 (m, 2H), 4,84 - 4,67 (m, 1H), 4,17 - 4,02 (m, 4H), 3,74 - 3,54 (m, 1H), 3,51 - 3,36 (m, 1H), 3,34 - 3,31 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 2H), 2,16 - 1,96 (m, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,73-1,57 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,30 - 1,19 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-(4-ciklobutoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (1,04 g, 1,9 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-(4-ciklobutoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,59 g, 1,5 mmol, 90% čistoće) kao bistro i bezbojno ulje. LCMS m/z 301,3 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,04-6,93 (m, 2H), 6,32 - 6,22 (m, 1H), 6,03 - 5,90 (m, 1H), 4,85 - 4,67 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 2,13 - 1,99 (m, 2H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,73-1,59 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-(4-ciklobutoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,59 g, 1,5 mmol, 90% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(4-ciklobutoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,441 g, 1,4 mmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 301,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 7,96 - 7,77 (m, 2H), 7,06 - 6,92 (m, 2H), 6,36 - 6,25 (m, 1H), 6,04 - 5,90 (m, 1H), 4,88 - 4,65 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,72 - 1,58 (m, 1H).

Primer 143 – 2-((3-(4-ciklopentiloksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kyselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 142 počevši od 4-ciklopentiloksi-N-hidroksibenzimidamida (0,79 g, 2,5 mmol, 70% čistoće). Prinos: 318 mg. Bledo smeđa čvrsta supstanca. LCMS: m/z 315,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 7,95-7,79 (m, 2H), 7,12 - 6,97 (m, 2H), 6,38 - 6,24 (m, 1H), 6,03 - 5,92 (m, 1H), 4,99 - 4,81 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,05 - 1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,47 (m, 6H).

Primer 144 – (R)-2-((3-(4-(sek-butoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 142 počevši od (R)-4-(sec-butoksi)-N-hidroksibenzimidamida (0,63 g, 2,1 mmol, 70% čistoće). Prinos: 320 mg. Bezbojna guma. LCMS: m/z 303,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 7,94-7,83 (m, 2H), 7,12 - 6,99 (m, 2H), 6,36 - 6,25 (m, 1H), 6,02 - 5,94 (m, 1H), 4,55 - 4,38 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,77 - 1,52 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 145 – (S)-2-((3-(4-(sek-butoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 142 počevši od (S)-4-(sec-butoksi)-N-hidroksibenzimidamida (0,79 g, 2,7 mmol, 70% čistoće). Prinos: 402 mg. Bezbojna guma. LCMS: m/z303,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 7,94-7,83 (m, 2H), 7,12 - 6,99 (m, 2H), 6,36 - 6,25 (m, 1H), 6,02 - 5,94 (m, 1H), 4,55 - 4,38 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,77 - 1,52 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 146 – 2-((3-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 142 počevši od N-hidroksi-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)benzimidamida (0,83 g, 2,7 mmol, 85% čistoće). Prinos: 364 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z 357,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H), 7,96 - 7,81 (m, 2H), 7,15 - 7,02 (m, 2H), 6,38 - 6,27 (m, 1H), 6,06 - 5,91 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,48 - 2,36 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 2H).

Primer 147 – 2-((3-(4-(1-propilciklopropil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

1

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 142 počevši od N-hidroksi-2-(4-(1-propilciklopropil)fenil)acetimidamida (0,424 g, 1,82 mmol). Sirovi produkt je prečišćen preparativnom HPLC (Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19k50 mm kolona, 5-95% MeCN u vodi 0,1% mravlja kiselina), a zatim dalje prečišćen prep-hiralnim SFC na Waters Prep 15 sa UV detekcija pomoću DAD-a na 210 - 400 nm, 40 °C, 120 bara. Kolona je bila IG 10 x 250 mm, 5 um, brzina protoka 15 ml/min pri 30% MeOH (0,1% amonijaka), 70% CO2. Prinos: 159 mg. Bezbojno ulje. LCMS: m/z 327,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 - 7,13 (m, 4H), 6,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,54 - 1,46 (m, 2H), 1,26 - 1,13 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,73 - 0,68 (m, 2H), 0,67 - 0,61 (m, 2H) [zamenljivi proton nije primećen].

Primer 148 – 2-((3-(4,6-dihloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 142 počevši od 4,6-dihloro-N-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-karboksimidamida (0,185 g, 0,68 mmol, 90% čistoće). Prinos: 61 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z 337,1/339,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 1H), 7,17 - 7,15 (m, 1H), 6,29 - 6,25 (m, 1H), 5,94 - 5,90 (m, 1H), 4,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,11 - 2,90 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 2,37 - 2,22 (m, 1H).

2

Primer 149 – 2-((3-(4-propoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 142 počevši od N-hidroksi-4-propoksibenzimidamida (1,05 g, 4,8 mmol, 89% čistoće). Prinos:

641 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z 289,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 7,98 -7,81 (m, 2H), 7,15-6,98 (m, 2H), 6,37 -6,26 (m, 1H), 6,05 - 5,92 (m, 1H), 4,07 - 3,94 (m, 4H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 150 – 2-((3-((3-hloro-4-metoksifenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

HATU (2,85 g, 7,50 mmol) je dodat u smešu 2-(3-hloro-4-metoksifenil)-2,2-difluoro-N-hidroksiacetimidamida (1,74 g, 6,25 mmol, 90% čistoće), 4-(tercbutoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanske kiseline (2,13 g, 6,87 mmol) i trietilamina (2,6 ml, 18,7 mmol) u DCM (30 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, a zatim razblažena sa 1M HCl (50 ml) i ekstrahovan sa DCM (2 x 40 ml). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane.

Ostatak je stavljen u THF (40 ml) i dodat je cezijum karbonat (4,7 g, 14 mmol). Reakcija je zagrejana do 70 °C i mešana 3 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena sa 1M HCl (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 40 ml). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% (0,1% mravlja kiselina u MeCN) / (0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobio terc-butil 3-(3-((3-hloro-4-metoksifenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (1,63 g, 2,1 mmol, 69% čistoće) kao smeđa guma. LCMS m/z 547,3 (M+Na)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,14 - 3,99 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,71 - 3,55 (m, 1H), 3,52 - 3,33 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,27 - 1,18 (m, 6H).

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-((3-hloro-4-metoksifenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (1,63 g, 2,1 mmol, 69% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-25% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-((3-hloro-4-metoksifenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (0,83 g, 1,8 mmol, 87% čistoće) kao bistra i bezbojna guma.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,30 - 6,17 (m, 1H), 6,00 - 5,91 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((3-((3-hloro-4-metoksifenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (0,83 g, 1,8 mmol, 87% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-((3-hloro-4-metoksifenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (0,53 g, 1,5 mmol) kao bledo žuta guma. LCMS m/z 343,3 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7,

4

2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,33 - 6,28 (m, 1H), 6,02 - 5,95 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).

Primer 151 – 2-((3-((3-hloro-4-metilfenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 148 počevši od 2-(3-hloro-4-metilfenil)-2,2-difluoro-N-hidroksiacetimidamida (3,31 g, 12,0 mmol, 85% čistoće). Prinos: 350 mg. Bezbojna guma. LCMS: m/z 327,1 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,36 - 6,25 (m, 1H), 6,06 - 5,95 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).

Primer 152 – 2-((3-((4-hlorofenil)fluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 125 počevši od 2-(4-hlorofenil)-2-fluoro-N-hidroksiacetimidamida (0,473 g, 1,98 mmol, 85% čistoće). Prinos: 122 mg. Bezbojno ulje. LCMS: m/z 297,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 7,54 (s, 4H), 6,94 (d, J = 44,6 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,98 - 5,91 (m, 1H), 3,98 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -174,62.

Primer 153 – 2-((3-((3,5-dihloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

HATU (2,30 g, 6,04 mmol) je dodat u smešu 2-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)-2,2-difluoro-N-hidroksiacetimidamida (1,50 g, 5,49 mmol), 4-(tertbutoksi)-3-(dietoksifosforil)-4-oksobutanske kiseline (1,70 g, 5,49 mmol) i DIPEA (2,1 ml, 12 mmol) u DCM (25 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h, zatim razblažena vodom (50 ml). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 ml). Kombinovane organske faze su isprane sa zas. ak. NaHCO3(50 ml), 1 M HCl (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), zatim osušene (MgSO4) i koncentrovane. Ostatak je stavljen u THF (25 ml) i dodat je cezijum karbonat (2,15 g, 6.59 mmol). Smeša je zagrejana na 60 °C i mešana 1 h, zatim ohlađena do sobne temperature i mešana 16 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je podeljen između EtOAc (50 ml) i vode (50 ml). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (25 ml). Kombinovane organske faze su isprane sa zas. ak. NaHC03 (50 ml), 1 M HCl (50 ml), slanim rastvorom (50 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(3-((3,5-dihloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (2,055 g, 3,6 mmol) kao narandžasto ulje. LCMS m/z 491,0/493,0 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,12 - 4,04 (m, 4H), 3,64 (ddd, J = 23,4, 10,7, 4,6 Hz, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 17,1, 9,1, 4,6 Hz, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,28 - 1,21 (m, 6H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -93,49 (d, J = 2,7 Hz), -112,02.<31>P NMR (162 MHz, DMSO) δ 19,94.

Korak 2

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(3-((3,5-dihloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (2,055 g, 3,6 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((3-((3,5-dihloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilat (1,052 g, 2,4 mmol) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (dd, J = 6,1, 0,8 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 1,26 (s, 9H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -93,91 (d, J = 2,8 Hz), -112,03.

Korak 3

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 terc-butil 2-((3-((3,5-dihloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilata (1,052 g, 2,4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-((3,5-dihloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (690 mg, 1,9 mmol) kao gusta bezbojna guma. LCMS m/z 365,1/367,1 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H).

Primer 154 – 2-((3-((4-bromo-3-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 151 počevši od 2-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)-2,2-difluoro-N-hidroksiacetimidamida (1,50 g,

5,01 mmol). Prinos: 563 mg. Bezbojna guma. LCMS: m/z 391,0/393,0 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -93,94.

Primer 155 – 2-((3-(difluoro(4-((trifluorometil)tio)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 151 počevši od 2,2-difluoro-N-hidroksi-2-(4-((trifluorometil)tio)fenil)acetimidamida (1,68 g, 5,87 mmol). Prinos: 1.353 g. Bezbojna guma. LCMS: m/z 379,2 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 6,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,02 - 5,97 (m, 1H), 4,05 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -41,41, -94,32.

Primer 156 – 2-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)akrilna kiselina

Korak 1

Natrijum hidroksid (4 M vodeni rastvor, 40 ml, 160 mmol) je dodat u rastvor etil 1-aceticiklopropan-1-karboksilata (5,00 g, 32 mmol) u EtOH (10 ml) na 0 °C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 16 h. Smeša je delimično koncentrisana i ekstrahovana sa MTBE (3 x 25 ml). Vodeni sloj je zatim zakiseljen sa konc. HCl do pH~2 i ekstrahovan sa DCM (3 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobila 1-aceticiklopropan-1-karboksilna kiselina (3,62 g, 28 mmol, 87%, 99% čistoće) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,36 - 1,28 (m, 4H).

Korak 2

T3P (50 tež.% u EtOAc, 11,8 ml, 20 mmol) je dodat u kapima u rastvor N-hidroksi-1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropan-1-karboksimidamida (2,00 g, 7,94 mmol), 1- aceticiklopropan-1-karboksilne kiseline (1,02 g, 7,94 mmol) i trietilamina (3,3 ml, 24 mmol) u EtOAc (4 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrejana do 80 °C i mešana 18 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu (50 ml), zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml).

Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas. NaHCO3(2 x 25 ml), slanim rastvorom (30 mm), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/heksan) da bi se dobio 1-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)etan-1-on (1,09 g, 2,6 mmol, 80% čistoće) kao svetlo žuto ulje. LCMS: m/z 337,1 (M+H)<+>(ES<+>),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 - 7,69 (m, 2H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,76 - 1,72 (m, 2H), 1,63 - 1,59 (m, 2H), 1,59 - 1,55 (m, 2H), 1,50 - 1,45 (m, 2H).

Korak 3

LDA (2 M THF/heptan/etilbenzen, 1,68 ml, 3,35 mmol) je dodat u kapima u rastvor 1-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4 -oksadiazol-5-il)ciklopropil)etan-1-on (1,08 g, 3,19 mmol) u THF (15 ml) -20 °C. Smeša je mešana na -20 °C tokom 30 min, pre nego što je u kapima dodat rastvor N-fenilbis(trifluorometansulfonimida) (1,25 g, 3,51 mmol) u THF (2 ml). Reakcija je zagrejana do -10 °C i mešana 2 h. Zas. ak. NH4Cl (20 ml) je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio sirovi 1-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)vinil trifluorometansulfonat (2,28 g) kao čvrsta supstanca boje ćilibara koja je korišćena u sledećem koraku bez analize/prečišćavanja.

Korak 4

Trifenilfosfin (168 mg, 641 µmol) i paladijum(II) acetat (72 mg, 320 µmol) su dodati u rastvor sirovog 1-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)vinil trifluorometansulfonata (1,50 g) u dimetil foramidu (7,5 ml). Dodati su mravlja kiselina (0,2 ml, 5,1 mmol) i trietilamin (0,9 ml, 6,4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi CO (3 bara) na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je sipana u 10% ak. K2CO3(30 ml) i ekstrahovan sa MTBE (3 x 15 ml). Vodeni sloj je zatim zakiseljen konc. HCl do pH~2 i ekstrahovan sa MTBE (3 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), filtrirani i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)akrilna kiselina (21 mg, 59 µmol) kao sivobela čvrsta supstanca. LCMS: m/z 365,4

(M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,76 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 1,54 - 1,45 (m, 4H), 1,45 -1,36 (m, 4H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -60,95.

Sledeće jedinjenje je pripremljeno analognom procedurom:

Primer 157 – 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)sulfinil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kyselina

meta-hloroperbenzoeva kiselina (77 tež.%, 90 mg, 0,4 mmol) je dodata u smešu 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazo -5-il)metil)akrilne kiseline (0,100 g, 260 µmol) u DCM (3 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, zatim na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 10 ml). Kombinovane organske faze su osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)sulfinil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina (15 mg, 35 µmol) kao bezbojna tečnost. LCMS m/z 387,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,92 - 7,81 (m, 2H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 6,45 - 6,37 (m, 1H),

1

5,96 - 5,88 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,54 - 1,45 (m, 2H) [1 zamenljivi proton nije primećen].

Primer 158 – 2-((3-(4-((trifluorometil)tio)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 121 počevši od N-hidroksi-4-((trifluorometil)tio)benzimidamida (1,08 g, 4,1 mmol, 90% čistoće). Prinos: 649 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z 329,0 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 8,16 - 8,09 (m, 2H), 7,94 - 7,87 (m, 2H), 6,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,06 - 5,97 (m, 1H), 4,06 (s, 2H).

Primer 159 – 2-((3-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 142 počevši od N-hidroksi-4-(3-metoksipropoksi)benzimidamida (2,41 g, 8,06 mmol, 75% čistoće). Prinos: 681 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z 319,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 7,99 - 7,80 (m, 2H), 7,16 - 6,97 (m, 2H), 6,40 - 6,25 (m, 1H), 6,04 - 5,91 (m, 1H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,03 - 1,90 (m, 2H).

2

Primer 160 – 2-((3-(4-butoksi-3-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 129 počevši od 4-butoksi-3-hloro-N-hidroksibenzimidamida (Intermedijer 216, 360 mg, 1,49 mmol). Prinos: 103 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 337,0/339,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,87 (br, 1H), 7,96-7,87 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,54-1,40 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 161 – 2-((3-(4-butoksi-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognim postupkom kao u Primeru 129 počevši od 4-butoksi-N-hidroksi-3-(trifluorometil)benzimidamida (Intermedijer 218, 409 mg, 1,48 mmol). Prinos: 200 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 371,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,89 (br, 1H), 8,21 (dd, J = 8,72,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,52-1,39 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 162 – 2-((3-(4-butoksi-3,5-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 129 počevši od 4-butoksi-3,5-difluoro-N-hidroksibenzimidamida (Intermedijer 220, 404 mg,

1,65 mmol). Prinos: 211 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 339,0 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,90 (br, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 163 – 2-((3-(3-hloro-4-metoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 2-(3-hloro-4-metoksifenil)-N-hidroksiacetimidamida (Intermedijer 221, 400 mg, 1,86 mmol). Prinos: 73 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 309,1/311,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,83 (br, 1H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,91 (s, J = 1,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).

4

Primer 164 – 2-((3-(4-hloro-3,5-difluorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 2-(4-hloro-3,5-difluorofenil)-N-hidroksiacetimidamida (Intermedijer 222, 470 mg, 2,10 mmol). Prinos: 71 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 314,9/316,8 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,84 (br, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).

Primer 165 – 2-((3-(3-hloro-4-metilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 2-(3-hloro-4-metilfenil)-N-hidroksiacetimidamida (Intermedijer 223, 450 mg, 2,21 mmol). Prinos: 153 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 293,0/294,9 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,80 (br, 1H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).

Komparativni primer 166 – (E)-2-metil-3-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)akrilna kiselina

Dietilamin (40 µl, 400 µmol) je dodat u rastvor 2-((3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline (Primer 1, 0,100 g, 375 µmol) u DMSO (1 ml). Smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi, zatim razblažena sa DMSO (1 ml) i zakiseljena sa 2-3 kapi mravlje kiseline, zatim filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC sa reverznom fazom na Waters X-Select CSH C18 prep koloni, 130A, 5 µm, 30 mm x 100 mm, brzina protoka 40 ml min-1 eluiranjem sa 0,1% mravlja u vodi-MeCN gradijentu tokom 12,5 minuta koristeći UV detekciju na svim talasnim dužinama sa PDA kao i QDA i ELS detektorom. Pumpa za razblaživanje na koloni daje 2 ml min-1 MeCN tokom celog postupka, što je uključeno u sledeće procente MeCN. Informacije o gradijentu: 0,0-0,5 min, 50% MeCN; 0,5-10,5 min, povećan sa 50% MeCN na 80% MeCN; 10,5-10,6 min, povećan sa 80% MeCN na 100% MeCN; 10,6-12,5 min, održan na 100% MeCN. Čiste frakcije su uparene u Genevac-u da bi se dobila (E)-2-metil-3-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)akrilna kiselina (30 mg, 113 µmol) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z 267,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 7,29 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,33 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,75 - 1,61 (m, 2H), 1,37 -1,20 (m, 10H), 0,90 - 0,81 (m, 3H).

Sledeća jedinjenja su pripremljena analognim postupkom:

Primer 171 – So trifluorosirćetne kiseline 2-((6-(4-hlorobenzil)piridin-2-il)metil)akrilne kiseline

Korak 7

Korak 1

(4-hlorofenil)magnezijum bromid (1 M u MeTHF, 73 ml, 73 mmol) je dodat u kapima u suspenziju metil 6-formilpikolinata (10,0 g, 60,6 mmol) u THF (200 ml) na -78 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 60 h. Smeša je ugašena zas. ak. NH4Cl (10 ml), zatim razblažena vodom (200 ml). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (200 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio metil 6-((4-hlorofenil)(hidroksi)metil)pikolinat (6,34 g, 22 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 278,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,39 -7,34 (m, 2H), 6,35 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).

Korak 2

Fosfor tribromid (0,50 mL, 5,4 mmol) je dodat u rastvor metil 6-((4-hlorofenil)(hidroksi)metil)pikolinata (0,50 g, 1,8 mmol) u THF (15 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min, zatim zagrevana do 80 °C i mešana 3 h, zatim ohlađena na sobnoj temperaturi i mešana 18 h. Smeša je ohlađena u ledenoj kupki i ugašena vodom (20 ml), a zatim zalužena čvrstim Na2CO3. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (50 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio metil 6-(4-hlorobenzil)pikolinat (260 mg, 0,98 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 262,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 - 7,87 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).

Korak 3

Litijum aluminijum hidrid (4 M u dietiletru, 1,2 ml, 4,8 mmol) je dodat u kapima u rastvor metil 6-(4-hlorobenzil)pikolinata (1,23 g, 4,70 mmol) u THF (25 ml) na 0 °C. Smeša je mešana 1 h. Natrijum sulfat dekahidrat je dodat u malim porcijama dok ne prestane šumenje. Smeša je mešana i dobijena suspenzija je filtrirana, isprana sa EtOAc (50 ml). Filtrat je osušen (MgSO4) i koncentrovan da bi se dobio (6-(4-hlorobenzil)piridin-2-il)metanol (1,128 g, 4,3 mmol, 90% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 234,2/236,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 5H), 7,10 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H).

Korak 4

Tionil hlorid (0,80 ml, 11 mmol) je dodat u rastvor (6-(4-hlorobenzil)piridin-2-il)metanola (1,128 g, 4,3 mmol, 90% čistoće) u DCM (20 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je ugašena vodom (50 ml) i zalužena čvrstim K2CO3. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (50 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 2-(4-hlorobenzil)-6-(hlorometil)piridin (0,880 g, 3,4 mmol) kao žuto ulje. LCMS m/z 240,3/242,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,08 (s, 2H).

Korak 5

Terc-butil 2-(dietoksifosforil)acetat (0,32 ml, 1,4 mmol) je dodat u kapima u suspenziju natrijum hidrida (55 mg, 60% tež., 1,4 mmol) u THF (5 ml) na 0 °C. Smeša je mešana 30 min, zatim je dodat rastvor 2-(4-hlorobenzil)-6-(hlorometil)piridina (300 mg, 1,14 mmol) u THF (2 ml). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Dodat je natrijum jodid (171 mg, 1,14 mmol) i smeša je mešana još 24 h. Smeša je ugašena zas. ak. NH4Cl (2 ml) i razblažena vodom (20 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 ml).

Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (20 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(6-(4-hlorobenzil)piridin-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (366 mg, 0,47 mmol, 60% čistoće) kao žuto ulje. LCMS m/z 468,3/470,3 (M+H)<+>(ES<+>).

Korak 6

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(6-(4-hlorobenzil)piridin-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (366 mg, 0,47 mmol, 60% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-((6-(4-hlorobenzil)piridin-2-il)metil)akrilat (145 mg, 0,37 mmol, 88% čistoće) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 344,3/346,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,30 (s, 9H).

Korak 7

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((6-(4-hlorobenzil)piridin-2-il)metil)akrilata (145 mg, 0,37 mmol, 88% čistoće) da bi se dobilla 2-((6-(4-hlorobenzil)piridin-2-il)metil)akrilna kiselina so trifluorosirćetne kiseline (139 mg, 0,34 mmol) kao lepljivo smeđe ulje. LCMS m/z 288,2/290,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (br, s, 2H), 8,06 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 6H), 6,25 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,87 (s, 2H).

Primer 173 – 2-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)akrilna kiselina

1

Korak 1

HATU (3,29 g, 8,66 mmol) je dodat u smešu 2,2-difluoro-N-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetimidamida (2,00 g, 7,87 mmol), 1-aceticiklopropan-1-karboksilne kiseline (1,01 g, 7,87 mmol) i DIPEA (3,0 ml, 17,3 mmol) u DCM (35 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h, zatim razblažena vodom (50 ml). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 ml). Kombinovane organske faze su isprane sa zas. ak. NaHCO3(50 ml), 1 M HCl (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), zatim osušene (MgSO4) i koncentrovane.

Ostatak je stavljen u THF (35 ml) i dodat je cezijum karbonat (3,08 g, 9.44 mmol). Smeša je zagrejana na 60 °C i mešana 1 h, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu (60 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 ml).

Kombinovane organske faze su isprane sa 1 M HCl (50 ml), slanim rastvorom (50 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio 1-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)etan-1-on (1,79 g, 5,1 mmol) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,79 -1,71 (m, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -61,61, -94,17.

Korak 2

LDA (2 M THF/heptan/etilbenzen, 1,5 ml, 3,0 mmol) je dodat u kapima u rastvor 1-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)etan-1-ona (0,984 g, 2,84 mmol) u THF (11 ml) na -20 °C. Smeša je mešana na -20 °C tokom 30 min, pre nego što je dodat N-fenilbis(trifluorometansulfonimid) (1,12 g, 3,13 mmol) u porcijama. Reakcija je zagrejana do -10 °C i mešana 2 h. Zas. ak. NH4Cl (20 ml) je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% DCM/izoheksan) da bi se dobio 1-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)vinil trifluorometansulfonat (0,183 g, 0,31 mmol, 80% čistoće) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 - 7,94 (m, 2H), 7,91 - 7,87 (m, 2H), 5,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,84 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 2H).

2

Korak 4

Trifenilfosfin (20 mg, 80 µmol) i paladijum(II) acetat (9 mg, 40 µmol) su dodati u rastvor 1-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)vinil trifluorometansulfonat (0,183 g, 0,31 mmol, 80% čistoće) u dimetilformamidu (2 ml). Dodati su mravlja kiselina (23 µl, 610 µmol) i trietilamin (107 µl, 765 µmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi CO (2 bara) na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je sipana u 10% ak.

K2CO3(30 ml) i ekstrahovan sa MTBE (3 x 15 ml). Vodeni sloj je zatim zakiseljen konc. HCl do pH~2 i ekstrahovan sa MTBE (3 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), filtrirani i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobila 2-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)akrilna kiselina (36 mg, 95 pmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z 373,1 (M-H)<->(ES-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 1,67 -1,58 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO) δ -61,61, -94,33.

Primer 174 – 2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanska kiselina

Korak 3 Korak 4

Korak 1

2-hloropropanoil hlorid (1,75 mL, 18,0 mmol) je dodat u kapima u rastvor N-hidroksi-1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropan-1-karboksimidamida (4,00 g, 16,4 mmol) i trietilamina (2,6 ml, 18,8 mmol) u DCM (80 ml) na 0 °C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 h. Dodata je voda (50 ml). Organski sloj je odvojen, propušten kroz separator faza i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u toluenu (80 ml) i smeša je zagrevana na 120 °C tokom 3 h, zatim ohlađena do sobne temperature i mešana 16 h. Smeša je koncentrovana i sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio 5-(1-hloroetil)-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol (3,76 g, 12 mmol) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,60 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,61 - 1,54 (m, 2H), 1,54 - 1,47 (m, 2H).

Korak 2

Natrijum jodid (1,04 g, 6,95 mmol) je dodat u rastvor 5-(1-hloretil)-3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazola (2,00 g, 6,31 mmol) u THF (8 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Odvojeno, natrijum hidrid (60 tež.%, 8,2 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 2-(dietoksifosforil)acetata (1,9 ml, 8,2 mmol) u THF (13 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min, a zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 1 h. Dobijeni rastvor je dodat u kapima u početnu smešu. Smeša je zatim zagrejana do 60 °C i mešana 16 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu (40 ml), zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanoat (1,76 g, 3,2 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS: m/z 533,3 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 4,12 - 3,93 (m, 4H), 3,71 - 3,57 (m, 1H), 3,45 - 3,34 (m, 1H), 1,52 - 1,37 (m, 11H), 1,29 - 1,16 (m, 11H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60,99, -61,00.<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 19,62, 19,34.

Korak 3

Vodeni formaldehid (37 tež%, 0,68 mL, 9,2 mmol) je dodat u suspenziju terc-butil 2-(dietoksifosforil)-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-

4

oksadiazol-5-il)butanoata (1,00 g, 1,88 mmol) i kalijum karbonata (566 mg, 4,09 mmol) u dimetilformamidu (0,7 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim sipana u vodu (15 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanoat (579 mg, 1,4 mmol) kao bezbojno ulje. LCMS: m/z 353,4 (M-tBu+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,52 - 1,48 (m, 2H), 1,48 - 1,42 (m, 5H), 1,31 (s, 9H).

Korak 4

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanoata (579 mg, 1,4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% MTBE/izoheksan) da bi se dobio 2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanska kiselina (331 mg, 0,93 mmol) kao bezbojna guma. LCMS m/z 353,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,54 - 1,49 (m, 2H), 1,48 - 1,42 (m, 5H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60,96.

Primer 175 – 2-((6-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)piridin-2-il)metil)akrilna kiselina

Korak 1

Balon je napunjen sa 2,2'-(ciklopropan-1,1-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom) (0,925 g, 3,15 mmol), cataCXium A Pd G3 (115 mg, 0,16 mmol), 1-bromo-4-hlorobenzen (1,20 g, 6,29 mmol), Cs2CO3(3,08 g, 9,44 mmol), 1,4-dioksan (75 ml) i voda (7,5 ml). Dobijena smeša je prskana azotom 15 min. Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 24 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Dodat je slani rastvor (100 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 80 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-5% MTBE/izoheksan) da bi se dobio 2-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0,469 g, 1,6 mmol) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 - 7,14 (m, 4H), 1,16 (s, 12H), 1,07 - 0,95 (m, 2H), 0,92 - 0,79 (m, 2H).

Korak 2

Smeša 2-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0,495 g, 1,78 mmol) i kalijum vodonik fluorida (833 mg,

10,7 mmol) u metanolu (15 ml) je mešana na 80 °C tokom 5 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je triturisan sa 50% MTBE/izoheksanom (20 ml) i rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa 50% MTBE/izoheksanom (2 x 20 ml). Čvrsta supstanca je rastvorena u vrućem acetonitrilu (30 ml) i filtrirana, isprana sa MeCN (2 x 20 ml). Filtrat je koncentrovan da bi se dobio kalijum (1-(4-hlorofenil)ciklopropil)trifluoroborat (0,355 g, 1,1 mmol, 80% čistoće) kao bledo ružičasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 0,57 - 0,40 (m, 2H), 0,20 - 0,08 (m, 2H).

Korak 3

Balon je napunjen sa kalijum (1-(4-hlorofenil)ciklopropil)trifluoroboratom (0,355 g, 1,1 mmol, 80% čistoće), cataCXium A Pd G3 (37 mg, 0,05 mmol), tercbutil 3-(6-bromopiridin-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (958 mg, 2,04 mmol, 90% čistoće), Cs2CO3(998 mg, 3,06 mmol), toluen (15,0 ml) i voda (1,5 ml). Dobijena smeša je prskana azotom 5 min. Smeša je zagrevana na 95 °C tokom 24 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Dodat je slani rastvor (50 ml) i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 40 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% MTBE/izoheksan) da bi se dobio terc-butil 3-(6-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)piridin-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoat (0,090 g, 0,13 mmol, 70% čistoće) kao bledo smeđa guma. LCMS m/z 494,1/496,1 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,37 -7,31 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,17 - 3,99 (m, 4H), 3,69 - 3,52 (m, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 1,65 - 1,47 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,28 - 1,23 (m, 6H), 1,23 - 1,20 (m, 2H).

Korak 4

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 2, postupak B od terc-butil 3-(6-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)piridin-2-il)-2-(dietoksifosforil)propanoata (0,090 g, 0,13 mmol, 70% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-90% (0,1% mravlja kiselina u MeCN) / (0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobio terc-butil 2-((6-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)piridin-2-il)metil)akrilat (0,039 g, 84 µmol, 80% čistoće) kao bledo smeđa guma. LCMS m/z 370,4/372,4 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,10 - 6,04 (m, 1H), 5,58 - 5,52 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 1,53 - 1,46 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,21 - 1,15 (m, 2H).

Korak 5

Pripremljen prema opštoj proceduri A, korak 3 od terc-butil 2-((6-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)piridin-2-il)metil)akrilata (0,039 g, 84 µmol, 80% čistoće). Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na RP Flash C18 (5-75% MeCN / (0,1% mravlja kiselina u vodi)) da bi se dobila 2-((6-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)piridin-2-il)metil)akrilna kiselina (0,021 g, 57 µmol, 88% čistoće) kao braon čvrsta supstanca. LCMS m/z 314,2/316,2 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,48 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 4H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,14 - 6,10 (m, 1H), 5,61 - 5,46 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,57- 1,47 (m, 2H), 1,21 - 1,16 (m, 2H).

Primer 176 – 2-((3-(1-(4-bromo-3,5-dihlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kyselina

Pripremljen analognom procedurom kao u Primeru 128 počevši od 1-(4-bromo-3,5-dihlorofenil)-N-hidroksiciklopropan-1-karboksimidamida (Intermedijer 225, 800 mg, 2,48 mmol). Prinos: 57 mg. Bela čvrsta supstanca. LCMS: (Sistem 2, postupak B) m/z 416,8/418,8/420,7 (M+H)<+>(ES<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,80 (br, 1H), 7,66 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,54-1,43 (m, 4H).

Biološki primer 1 – THP-1 AlphaLISA IL-1β

Merenje inhibitornih efekata na izlaz IL-1β citokina iz THP-1

Profili inhibicije citokina jedinjenja formule (I) su određeni u diferenciranom testu THP-1 ćelija. Svi testovi su izvedeni u medijumu za rast RPMI-1640 (Gibco), dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS;

Gibco), 1% penicilin-streptomicina i 1% natrijum piruvata osim ako nije drugačije naznačeno. Test inhibicije IL-1β citokina je izveden u pozadini diferenciranih ćelija THP-1 kao što je opisano u nastavku. Svi opisani reagensi su iz Sigma-Aldrich osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja su pripremljena kao 10 mM DMSO zalihe.

Procedura testa

THP-1 ćelije su proširene kao suspenzija do 80% konfluencije u odgovarajućem medijumu za rast. Ćelije su sakupljene, suspendovane i tretirane odgovarajućom koncentracijom forbol 12-miristat 13-acetata (PMA) tokom perioda od 72 sata (37°C/5%CO2).

Posle 72 sata inkubacije THP-1 ćelija, ćelijski medijum je uklonjen i zamenjen svežim medijumom za rast koji sadrži 1% FBS. Radne koncentracije jedinjenja pripremljene su odvojeno u medijumu za rast tretiranom sa 10% FBS i prethodno inkubirane sa ćelijama 30 minuta (37°C/5%CO2). Posle 30-minutne preinkubacije jedinjenja, THP-1 su tretirani odgovarajućom koncentracijom LPS-a i ćelije su potom inkubirane tokom perioda od 24 sata (37°C/5%CO2).

Odgovarajuća konačna koncentracija nigericina je zatim raspoređena u THP-1 ploče i inkubirana 1 sat (37 °C/5%CO2) pre nego što su THP-1 supernatanti sakupljeni i sakupljeni u odvojene ploče za držanje od polipropilena sa 96 jažica.

Reagensi iz komercijalnog kompleta IL-1β i IL-6 (Perkin Elmer) su pripremljeni i vođeni prema uputstvima proizvođača. Nakon toga, merena je detekcija fluorescentnog signala u čitaču mikroploče (EnVision<®>Multilabel Reader, Perkin Elmer).

Procenat inhibicije je izračunat po citokinu normalizovanjem podataka uzorka na visoke i niske kontrole korišćene unutar svake ploče (+/- LPS respektivno). Procenat inhibicije je zatim nacrtan u odnosu na koncentraciju jedinjenja i 50% inhibitorna koncentracija (IC50) je određena iz rezultujuće krive koncentracija-odgovor.

Jedinjenja formule (I) su testirana i rezultati su prikazani u Tabeli 2 ispod. 4-oktil itakonat i 2-(2-hlorobenzil)akrilna kiselina (Cocco i sar., 2017) uključeni su kao komparativna jedinjenja.

Tabela 2 – THP-1 ćelijske IL-1β i IL-6 IC50vrednosti (uM)

4

41

42

4

44

4

4 Ovi rezultati otkrivaju da se očekuje da određena jedinjenja ovog pronalaska imaju antiinflamatornu aktivnost kao što pokazuju njihove IC50vrednosti za inhibiciju oslobađanja IL-1β u ovom testu. Određeni primeri pokazuju poboljšana ili slična svojstva snižavanja IL-1β (vrednosti IC50) u poređenju sa 4-oktil itakonatom. Određeni primeri pokazuju poboljšana ili slična svojstva snižavanja IL-1β (vrednosti IC50) u poređenju sa 2-(2-hlorobenzil)akrilnom kiselinom. Određeni primeri (kao što su primeri 7, 12, 13, 14, 21, 24, 30, 31, 32, 35, 44, 47, 54, 57, 63, 64, 65, 66, 73 i 87, između ostalog u tabeli 2) nisu bili efikasni kada su testirani u testu IL-1β. Određena jedinjenja testirana u IL-6 testu pokazala su poboljšana svojstva snižavanja IL-6, u smislu IC50vrednosti, u poređenju sa 4-oktil itakonatom.

Jedinjenja formule (I) u kojima je dvostruka veza ugljenik-ugljenik egzo su generalno snažnija u ovom testu od ekvivalentnih jedinjenja formule (I) u kojima je dvostruka veza ugljenik-ugljenik endo, videti tabelu 3.

Tabela 3: Poređenje između egzo i endo jedinjenja dvostruke veze ugljenik-ugljenik formule (I)

4

Biološki primer 2 – NRF2 /- GSH aktivacioni test

Merenje efekata aktivacije jedinjenja na antiinflamatorni transkripcioni faktor NRF2 u kompletu za translokaciju DiscoverX PathHunter NRF2

Potencija i efikasnost jedinjenja formule (I) protiv cilja od interesa za aktiviranje NRF2 (faktor 2 povezan sa nuklearnim faktorom eritroida 2) određivani su korišćenjem kompleta za translokaciju PathHunter NRF2 (DiscoverX). Test translokacije NRF2 je izveden korišćenjem konstruisane rekombinantne ćelijske linije, koristeći komplementaciju fragmenata enzima da bi se odredila aktivacija kompleksa proteina Keap1-NRF2 i naknadna translokacija NRF2 u jezgro.

Aktivnost enzima je kvantifikovana korišćenjem hemiluminiscentnog supstrata koji se konzumira nakon formiranja funkcionalnog enzima nakon PK-označenog NRF2 translokacije u jezgro.

Test je sproveden u oba /- GSH (glutation) uslova da bi se odredila osetljivost sposobnosti jedinjenja da aktivira NRF2 na slabljenje GSH.

Dodatno, definisana koncentracija DMF-a je korišćena kao

„visoka“ kontrola za normalizaciju odgovora na aktivaciju testnog jedinjenja.

Procedura testa

U2OS PathHunter eXpress ćelije su odmrznute iz zamrznute pre nanošenja. Posle postavljanja na pločice, U2OS ćelije su inkubirane 24 sata (37°C/5%CO2) u komercijalnom kompletu obezbeđenom ćelijskom medijumu.

Nakon 24 sata inkubacije U2OS, ćelije su direktno tretirane odgovarajućom konačnom koncentracijom jedinjenja, za uslove -GSH ili, za uslove GSH, pripremljena je međuploča koja sadrži 6 puta radne koncentracije zaliha jedinjenja u 6mM radnoj koncentraciji rastvora GSH (rastvoren u sterilnom PBS). Posle 30-minutne pre-inkubacije jedinjenja-GSH (37°C/5%CO2) za tretman GSH, U2OS ćelije na ploči su inkubirane sa odgovarajućom konačnom koncentracijom jedinjenja i GSH.

Nakon tretmana jedinjenjem (+/-GSH), ploče sa U2OS su inkubirane još 6 sati (37°C/5% CO2) pre nego što je pripremljen reagens za detekciju iz

4

PathHunter NRF2 komercijalnog kompleta i dodat u testne ploče prema proizvođačevim uputstva. Nakon toga, detekcija signala luminiscencije je merena u čitaču mikroploča (PHERAstar<®>, BMG Labtech).

Procenat aktivacije je izračunat normalizacijom podataka uzorka na visoke i niske kontrole korišćene u svakoj ploči (+/- DMF). Procenat aktivacije/odgovora je zatim nacrtan u odnosu na koncentraciju jedinjenja i 50% koncentracija aktivacije (EC50) je određena iz ucrtane krive koncentracija-odgovor.

Izvestan broj jedinjenja formule (I) je testiran, a rezultati su prikazani u tabeli 4 ispod. 4-oktil itakonat je uključen kao komparativno jedinjenje. DMF je prikazan kao visoka i niska kontrola kao što je gore pomenuto.

Tabela 4 – aktivacija NRF2

4

41

Ovi rezultati otkrivaju da se očekuje da jedinjenja predmetnog pronalaska (uključujući određene Primere za koje je utvrđeno da nisu efikasna kada su testirani u IL-1β testu u Biološkom primeru 1) imaju antiinflamatornu aktivnost kao što je pokazano njihovim EC50i/ili Emaxvrednostima za aktivaciju NRF2 u ovom testu. Sva jedinjenja prikazana u Tabeli 4 pokazuju niže EC50i/ili veće ili uporedive Emaxvrednosti u jednom ili oba od -GSH i GSH u poređenju sa 2-(2-hlorobenzil)akrilnom kiselinom. Određena jedinjenja prikazana u Tabeli 4 pokazuju niže vrednosti EC50i/ili visoke Emaxvrednosti u jednom ili oba od -GSH i GSH u poređenju sa 4-oktil itakonatom. Određeni primeri su pokazali veće ili slične potencijale (niže EC50i veće Emaxvrednosti i za -GSH i GSH) u poređenju sa 4-oktil itakonatom i/ili 2-(2-hlorobenzil)akrilnom kiselinom.

Jedinjenja formule (I) u kojima je dvostruka veza ugljenik-ugljenik egzo su generalno snažnija u ovom testu od ekvivalentnih jedinjenja formule (I) u kojima je dvostruka veza ugljenik-ugljenik endo, videti Tabelu 5. Međutim, Primer 168 je moćniji u NRF2 (-GSH) od Primera 50.

41

Tabela 5: Poređenje između egzo i endo jedinjenja sa dvostrukom vezom formule (I)

Biološki primer 3 – Test stabilnosti hepatocita

Odmrznuti krio-konzervirani hepatociti (vijabilnost > 70%) korišćeni su za određivanje metaboličke stabilnosti jedinjenja putem izračunavanja unutrašnjeg klirensa (CIint; mera uklanjanja jedinjenja iz jetre u odsustvu protoka krvi i vezivanja ćelija). Podaci o klirensu su posebno važni za in vitro rad jer se mogu koristiti u kombinaciji sa in vivo podacima za predviđanje poluživota i oralne bioraspoloživosti leka.

Metabolička stabilnost u testu hepatocita uključuje reakciju zavisnu od vremena korišćenjem pozitivnih i negativnih kontrola. Ćelije su prethodno inkubirane na 37 °C, a zatim su dodane test jedinjenjem (i pozitivnom kontrolom); uzorci su uzeti u unapred određenim vremenskim intervalima i analizirani da bi se pratila promena koncentracije početnog leka tokom 60 minuta. Reakcija inkubacije pufera (bez prisutnih hepatocita) delovala je kao negativna kontrola, a dva koktel rastvora, koja sadrže jedinjenja sa poznatim visokim i niskim vrednostima klirensa (verapamil/7-hidroksikumarin i propranolol/diltiazem), delovala su kao pozitivne kontrole.

1. Test je izveden sa koncentracijom ćelija od 0,5 × 10<6>ćelija/ml u Leibovitz puferu.

2. Sva jedinjenja i kontrole su rađene u duplikatu.

41

3. Koncentracija jedinjenja je bila 10 µM.

4. Sva jedinjenja i kontrole su inkubirane sa ćelijama i puferom da bi se pokazalo da je promet posledica metabolizma u jetri.

5. Svi bunarčići na inkubacionoj ploči su imali 326,7 µl ćelija ili pufera.

6. Pre analize, ploče za inkubaciju ćelija i pufera su prethodno inkubirane 10 minuta na 37 °C.

7. Test je započet dodavanjem jedinjenja, 3,3 µl od 1 mM u 10% DMSO-90% pufera; konačna koncentracija DMSO je bila 0,1%.

8. Uzorci su uzeti u redovnim vremenskim tačkama (0, 5, 10, 20, 40, 60 min) do 60 min.

9. Zapremina uzorka je bila 40 µl i dodat je u 160 µl rastvarača (acetonitril sa internim standardom) i čuvan na ledu.

10. Na kraju testa, ploče su centrifugirane na 3500 rpm tokom 20 minuta na 4 °C.

11. 80 µl bistrog supernatanta je uklonjeno i pomešano sa 80 µl dejonizovane vode pre nego što je analizirano pomoću LC-MS/MS.

Neobrađeni LC-MS/MS podaci su izvezeni i analizirani u Microsoft Excel-u za određivanje unutrašnjeg klirensa. Procenat preostalog jedinjenja je praćen korišćenjem površine pika početne koncentracije kao 100%. Vrednosti unutrašnjeg klirensa i poluživota su izračunate korišćenjem grafikona prirodnog dnevnika preostalog procenta u odnosu na vreme reakcije u minutima. Vrednosti poluživota (min) i unutrašnjeg klirensa (Clintu µl min<-1>10<-6>ćelija) su izračunate korišćenjem gradijenta grafikona (konstanta brzine eliminacije, k) i jednačina 1 i 2.

{Jednačina 1}

41

{Jednačina 2}

Izvestan broj jedinjenja formule (I) je testiran, a rezultati su prikazani u Tabeli 6 ispod. 4-oktil itakonat i 2-(2-hlorobenzil)akrilna kiselina (Cocco i sar., 2017) uključeni su kao komparativna jedinjenja.

Tabela 6 – Stabilnost hepatocita

41

42

Ovi rezultati otkrivaju da se očekuje da jedinjenja pronalaska imaju prihvatljivu ili poboljšanu metaboličku stabilnost u poređenju sa 4-oktil itakonatom i 2-(2-hlorobenzil)akrilnom kiselinom, što pokazuje njihov unutrašnji klirens (Clint) i poluživot (T1/2) vrednosti u ovom testu. Određeni primeri prikazani u Tabeli 6 bili su stabilniji, tj. pokazali su niži unutrašnji klirens (Clint) u najmanje mišjim ili ljudskim ćelijama u poređenju sa 4-oktil itakonatom. Određeni primeri u Tabeli 6 takođe su imali duže vrednosti poluživota (T1/2) u najmanje mišjim ili ljudskim ćelijama u poređenju sa 4-oktil itakonatom. Određeni primeri u Tabeli 6 su bili stabilniji, tj. pokazali su niži unutrašnji klirens (Clint) i duži poluživot (T1/2) u poređenju sa 2-(2-hlorobenzil)akrilnom kiselinom.

42

Lista referenci

Sledeće publikacije su citirane u ovoj specifikaciji. Ackermann i sar. Proc. Soc. Exp. Bio. Med. 1949, 72(1), 1-9. Andersen J. L. i sar. Nat. Commun.2018, 9, 4344. Angiari S. i O'Neill L. A. Cell Res.2018, 28, 613-615.

Bagavant G. i sar. Indian J. Pharm. Sci.1994, 56, 80-85. Bambouskova M. i sar. Nature 2018, 556, 501-504. Blewett M. M. i sar. Sci. Sign.2016, 9 (445), rs10; 6. Brennan M. S. i sar. PLoS One 2015, 10, e0120254.

Brück J. i sar. Exp. Dermatol.2018, 27, 611-624. Cocco M. i sar. J. Med. Chem.2014, 57, 10366-10382.

Cocco M. i sar. J. Med. Chem.2017, 60, 3656-3671.

Cordes T. i sar. J. Biol. Chem.2016, 291, 14274-14284. Cordes T. i sar. Mol. Metab.2020, 32, 122-135.

Daly R. i sar. medRxiv 2019, 19001594; doi: https://doi.org/10.1101/19001594.

Daniels B. P. i sar. Immunity 2019, 50(1), 64-76.e4. Dibbert S. i sar. Arch. Dermatol. Res.2013, 305, 447-451. ElAzzouny M. i sar. J. Biol. Chem.2017, 292, 4766-4769. Gillard G. O. i sar. J. Neuroimmunol.2015, 283, 74-85.

Gu L. i sar. Immunol. Cell Biol.2020, 98(3), 229-241.

Haas i sar. Org. Lett.2013, 15(24), 6162-6165

42

Hanke T. i sar. Pharmacol. Therapeut. 2016, 157, 163-187.

Haopeng Sun i sar. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2017, 27(10), 763-785

Hunt T. i sar. Consortium of Multiple Sclerosis Centers 2015 Annual Meeting, 27-30. Maj 2015., Indianapolis, IN, USA: Poster DX37.

Kobayashi E. H. i sar. Nat. Commun.2016, 7, 11624.

Kornberg M. D. i sar. Science 2018, 360, 449-453.

Kulkarni R. A. i sar. Nat. Chem. Biol.2019, 15, 391-400.

Lampropoulou V. i sar. Cell Metab. 2016, 24, 158-166.

Lehmann J. C. U. i sar. J. Invest. Dermatol.2007, 127, 835-845. Liao S.-T. i sar. Nat. Commun.2019, 10(1), 5091.

Liu H. i sar. Cell Commun. Signal.2018, 16, 81.

Lukasz i sar. ChemMedChem.2018, 13, 842-852

McGuire V. A. i sar. Sci. Rep.2016, 6, 31159.

Michelucci A. i sar. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 7820-7825. Mills E. A. i sar. Front. Neurol.2018, 9, 5.

Mills E. L. i sar. Cell 2016, 167, 457-470.

Mills E. L. i sar. Nature 2018, 556, 113-117.

Mrowietz U. i sar. Trends Pharmacol. Sci.2018, 39, 1-12. Müller S. i sar. J. Dermatol. Sci.2017, 87, 246-251.

Murphy M. P. i O'Neill L. A. J. Cell 2018, 174, 780-784.

O'Neill L. A. J. i Artyomov M. N. Nat. Rev. Immunol.2019 273-281.

4

Olagnier D. i sar. Nat. Commun.2018, 9, 3506.

Roy i sar. Synthesis 2003, No.9, 1347-1356

Roy i sar. Synthesis 2003, No.15, 2325-2330Schmidt T. J. i sar. Bioorg. Med. Chem.2007, 15, 333-342.

Shan Q. i sar. Biochem. Biophys. Res. Commun.2019, 517, 538-544. Straub R. H. i Schradin C. Evol. Med. Public Health 2016, 1, 37-51S. Straub R. H. i Cutolo M. Rheumatology 2016, 55 (Suppl.2), ii6-ii14. Sun X. i sar., FASEB J.2019, 33, 12929-12940.

Tang C. i sar. Cell Physiol. Biochem.2018, 51, 979-990.

Tang C. i sar. Biochem. Biophys. Res. Commun.2019, 508, 921-927. Tang H. i sar. Biochem. Biophys. Res. Commun.2008, 375, 562-565. Tian i sar. Eur. J. Pharmacol.2020, 873, 172989.

van der Reest J. i sar. Nat. Commun.2018, 9, 1581.

von Glehn F. i sar. Mult. Scler. Relat. Disord.2018, 23, 46-50.

Yi F. i sar. Hepatology 2020, 873, 172989.

Yu X.-H. i sar. Immunol. Cell Biol.2019, 97, 134-141.

Zhang D. i sar. Int. Immunopharmacol.2019, 77, 105924.

Zhang S. i sar. Bioorg. Med. Chem.2012, 20, 6073-6079.

Zhao C. i sar. Microb. Pathogen.2019, 133, 103541.

Zhao G. i sar. Biochem. Biophys. Res. Commun.2014, 448, 303-307.

_____________________

4 1

Claims

ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I),

pri čemu,

predstavlja 5-člani heteroaril prsten, koji pored prikazanog C=N sadrži jedan ili više daljih heteroatoma nezavisno izabranih između N, O i S; ili

predstavlja 6-člani heteroaril prsten, koji pored prikazanog C=N opciono sadrži jedan ili više daljih N atoma; R<A1>je izabrana iz grupe koja se sastoji od C1–10alkila, C2–10alkenila, C2– 10alkinila, -(CH2)0–6-C3–10cikloalkila, -(CH2)0–6-C5–10spirocikloalkila, -(CH2)0–6-arila i O-arila; 4 2 pri čemu je R<A1>opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1–6alkila, C1–6haloalkila, hidroksi, cijano, OG<1>, S(O)0–2G<1>, SF5, (CH2)0–3C3–7cikloalkila i 5–7-članog heterociklila pri čemu su navedeni C3–7cikloalkil i navedeni 5–7-člani heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih između halo, alkila i C1–3haloalkila; pri čemu su dve alkil grupe koje su vezane za isti atom ugljenika opciono spojene da formiraju cikloalkil prsten; pri čemu je C3–10cikloalkil grupa opciono spojena sa fenil prstenom koji je fenil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više halo atoma; ili je R<A1>opciono supstituisana sa jednim fenil prstenom koji je opciono supstituisan sa C1–2haloalkilom, haloalkoksi ili jednim ili više halo atoma; pri čemu je G<1>C1–6alkil, C3–7cikloalkil, C1–6haloalkil, ili (CH2)0–1fenil pri čemu je G<1>opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C1–2alkila, C1–2haloalkila, hidroksi, cijano, nitro, C1–2alkoksi i C1–2haloalkoksi; R<A2>je izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, alkila, C2–6alkenila, C2–6alkinila, C1–6haloalkila, hidroksi, cijano, nitro, NR<1>R<2>, OG<2>i S(O)0–2G<2>; pri čemu je G<2>C1–6alkil, C3–7cikloalkil, C1–6haloalkil, ili fenil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, alkila, C1–2haloalkila, hidroksi, cijano, nitro, C1–2alkoksi i C1– 2haloalkoksi; i pri čemu su R<1>i R<2>nezavisno H ili alkil ili, uzete zajedno, R<1>i R<2>mogu da se kombinuju da formiraju 5–7-člani heterociklični prsten; ili R<A2>je odsutan; i R<C>i R<D>su svaka nezavisno H, C1–2alkil, hidroksi, fluoro ili C1–2alkoksi; ili R<C>i R<D>mogu zajedno da formiraju cikloalkil prsten; i pri čemu je ukupan broj atoma ugljenika u grupama R<A1>i R<A2>uzetih zajedno uključujući njihove opcione supstituente 6–14; i pri čemu kada 4

predstavlja izoksazol, R<A1>ne predstavlja fenil, fenil supstituisan sa bromo, ili fenil supstituisan sa metilom; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.
2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat prema patentnom zahtevu 1, pri čemu

predstavlja oksadiazol, posebno 1,2,4-oksadiazol.
3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je R<A1>-(CH2)0–2-fenil, i pri čemu je R<A1>supstituisana sa jednom OG<1>grupom pri čemu je G<1>C1–6alkil.
4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 3, pri čemu je R<A2>odsutna, R<C>je H i R<D>je H.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-((3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-oktil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-oktil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-hlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 4 4 2-((3-(4-hlorofenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-heptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(naftalen-2-ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(8,8,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(2-metilheptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((1-oktil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3,4-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(terc-butil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3,5-dihlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(7,7,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-((4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-pentilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(2-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-hlorofenil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(2-metiloktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3-butilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-pentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(2-(4-hlorofenil)propan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(7,7-difluorooktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(cikloheksilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3-(4-hlorofenil)propil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(oktil-d17)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(okt-7-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-propilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-oktil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)akrilne kiseline; 2-((4-oktiltiazol-2-il)metil)akrilne kiseline; 2-((4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilne kiseline; (R) -2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-etilfenetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; (S) -2-((3-(oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 4 2-((3-(1-(4-metoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(trifluorometoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(7,7,8-trifluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-butoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-nonil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(8,8,8-trifluorooktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-oktiltiazol-2-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(okt-3-in-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(8,8-difluorooktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-oktiloksazol-2-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(9,9,9-trifluorononil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(dispiro[3.1.3<6>.1<4>]dekan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 4 2-((3-ciklooktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-cikloheksil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-cikloheptil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(adamantan-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(3,5-dihlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(6-metilheptil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-neopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-propilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(1-propilciklopropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(2-ciklopropiletil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 4 2-((3-(1-(4-butoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-(1,1-difluorooktil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1 -(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(6,6,8,8,8-pentafluoroktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1,1-difluorooktil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-((4-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-((4-bromofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-((4-butilfenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(1,1-difluoropentil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(difluoro(4-(trifluorometoksi)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline; 4 2-((5-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(1,1-difluorobutil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(benziloksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((4-(4-butilfenil)oksazol-2-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-oktilizoksazol-3-il)metil)akrilne kiseline; 2-((4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)oksazol-2-il)metil)akrilne kiseline; soli 2-((4-oktilpiridin-2-il)metil)akrilne kiseline i trifluorosirćetne kiseline; soli 2-((5-oktilpiridin-2-il)metil)akrilne kiseline i trifluorosirćetne kiseline; 2-((5-oktilpirimidin-2-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-oktilpirazin-2-il)metil)akrilne kiseline; 2-((6-oktilpiridazin-3-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-metil-4-oktiloksazol-2-il)metil)akrilne kiseline; 2-(hidroksi(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((5-butil-4-(4-hlorofenil)oksazol-2-il)metil)akrilne kiseline; 2-(metoksi(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-ciklobutoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-ciklopentilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 44 2-((3-(1-(4-ciklopropoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-ciklopentilfenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-jodofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-bromofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-jodofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(difluoro(4-jodofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(pentafluoro-λ<6->sulfaneil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(pentafluoro-λ<6->sulfaneil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((4,5-dibutiloksazol-2-il)metil)akrilne kiseline; 2,2-((3-(difluoro(4-(pentafluoro-λ<6>-sulfaneil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2,2-((3-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-butilfenoksi)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((4-(4-butilbenzil)oksazol-2-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-ciklobutilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-butoksi-3-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3-hloro-4-propoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-ciklobutilfenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(pirolidin-1-il)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3,5-dihloro-4-fluorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-hloro-3,5-difluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(3-hloro-4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3-hloro-4-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(4-bromo-3-hlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-bromo-3-hlorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(3-hloro-4-metoksifenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(1-(3-hloro-4-metilfenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-ciklobutoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-ciklopentiloksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; (R)-2-((3-(4-(sek-butoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; (S)-2-((3-(4-(sek-butoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(1-propilciklopropil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4,6-dihloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-propoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-((3-hloro-4-metoksifenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-((3-hloro-4-metilfenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-((4-hlorofenil)fluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-((3,5-dihloro-4-fluorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-((4-bromo-3-hlorofenil)difluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(difluoro(4-((trifluorometil)tio)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-(1-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)akrilne kiseline; 3-metil-2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)buterne kiseline; 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)sulfinil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-((trifluorometil)tio)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-(3-metoksipropoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-butoksi-3-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 44 2-((3-(4-butoksi-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-butoksi-3,5-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3-hloro-4-metoksibenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(4-hloro-3,5-difluorobenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; 2-((3-(3-hloro-4-metilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; soli 2-((6-(4-hlorobenzil)piridin-2-il)metil)akrilne kiselina i trifluorosirćetne kiseline; 2-(1-(3-(difluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)akrilne kiseline; 2-metilen-3-(3-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)buterne kiseline; 2-((6-(1-(4-hlorofenil)ciklopropil)piridin-2-il)metil)akrilne kiseline; i 2-((3-(1-(4-bromo-3,5-dihlorofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilne kiseline; ili farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata bilo koje od njih.
6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je to 2-((3-(4-butilbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.
7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je to 2-((3-(1-(4-bromofenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.
8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je to 2-((3-(4-butoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.
9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je to 2-((3-(1-(4-((trifluorometil)tio)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.
10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je to 2-((3-(1-(4-(pentafluoro-λ<6->sulfaneil)fenil)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)akrilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.
11. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 10 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača ili nosača.
12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 10, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11 naznačeno time što je za upotrebu kao leka.
13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 10, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11 naznačeno time što je za upotrebu u lečenju ili prevenciji inflamatorne bolesti ili bolesti povezane sa nepoželjnim imunim odgovorom.
14. Jedinjenje, farmaceutska kompoziciju, jedinjenje za upotrebu ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 13, naznačeni time što inflamatorna bolest ili bolest povezana sa nepoželjnim imunološkim odgovorom jeste, ili je povezana sa, bolešću izabranom iz grupe koja se sastoji od: psorijaze (uključujući hronični plak, eritrodermiju, pustularnu, gutatnu, inverznu i varijantu noktiju), astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD, uključujući hronični bronhitis i emfizem), srčane insuficijencije (uključujući insuficijenciju leve komore), infarkta miokarda, angine pektoris, drugih poremećaja povezanih sa aterosklerozom i/ili aterotrombozom (uključujući perifernu vaskularnu 44 bolest i ishemijski moždani udar), mitohondrijske i neurodegenerativne bolesti, autoimune paraneoplastične retinopatije, odbacivanje transplantacije (uključujući oblike posredovane antitelima i posredovane T ćelijama), multiple skleroze, transverznog mijelitisa, ishemijsko-reperfuzijske povrede, AGE-om uzrokovanog oštećenja genoma, inflamatorne bolesti creva, primarnog skleroznog holangitisa (PSC), sindroma preklapanja PSC-autoimuni hepatitis, bolesti masne jetre koja nije uzrokovana alkoholizmom (steatohepatitis koji nije uzrokovan alkoholizmom), reume, granulome annulare, kutenoznog eritematoznog lupusa (CLE), sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), lupusa nefritisa, lupusa uzrokovanog lekovima, autoimunog miokarditisa ili mioperikarditisa, Dreslerovog sindroma, miokarditisa divovskih ćelija, postperikardiotomnog sindroma, sindroma hiperosetljivosti uzrokovanih lekovima (uključujući hiperosetljivost povezanu sa miokarditisom), ekcema, sarkoidoze, eritema nodosum, akutnog diseminiranog encefalomijelitisa (ADEM), poremećaja spektra neuromijelitis optika, MOG (mijelin oligodendrocit glikoprotein) antitelom povezanih poremećaja (uključujući MOG-EM), optičkog neuritisa, CLIPPERS (hronična limfocitična inflamacija sa pontinskim perivaskularnim pojačanjem koja reaguje na steroide), difuzne mijelinoklastične skleroze, Adisonove bolesti, alopecije areata, ankiloznog spondilitsa, drugih spondiloartritisa (uključujući periferni spondiloartritis, koji je povezan sa psorijazom, inflamatornom bolešću creva, reaktivnim artritisom ili oblicima koji se javljaju u mladoj dobi) sindroma antifosfolipidnih antitela, autoimune hemolitičke anemije, autoimunog hepatitisa, autoimune bolesti unutrašnjeg uva, pemfigoida (uključujući bulozni pemfigoid, pemfigoid mukusne membrane, ožiljni pemfigoid, herpesni gestacijskih ili gestacijskijski pemfigoid, okularni ožiljni pemfigoid) linearne IgA bolesti, Behdžetove bolesti, celijačne bolesti, Šagasove bolesti, dermatomijositisa, dijabetesa mellitusa tip !, endometrioze, Gudpasterovog sindroma, Grejvsove bolesti, Gilen-Bareovog sindroma i njegovih podtipova (uključujući akutnu inflamatornu demijelirajuću polineuropatiju, AIDP, akutnu motornu aksonalnu neuropatiju (AMAN), akutnu motornu i čulnu aksonalnu neuropatiju (AMSAN), faringalno-cerviksno-brahijalnu varijantu, Miler-Fišer varijantu i Bikerstafov encefalitis moždanog stabla), progresivne inflamatorne neuropatije, Hašimotove bolesti, hidradenitisa suppurativa, inkluzijskog telesnog miozitisa, nekrotirajuće miopatije, Kavasakijeve bolesti, IgA nefropatije, Henoh-Šonlein purpure, idiopatske trombocitopenične purpure, trombotične 44 trombocitopenične purpure (TTP), Evansovog sindroma, intersticijskog cistitisa, mešovite bolesti vezivnog tkiva, nediferencirane bolesti vezivnog tkiva, morfeje, miastenije gravis (uključujući seronegativne i varijante pozitivne na MuSK antitelo), narkolepsije, neromiotonije, pemfigusa vulgaris, perniciozne anemije, psorijatrijskog artritisa, polimiozitisa, primarnog bilijarnog holangitisa (poznatog i kao primarna bilijarna ciroza), reumatskog artritisa, palindromskog reumatizma, šizofrenije, sindroma autoimunog (meningo-)encefalitisa, skleroderme, Šergenovog sindroma, sindroma ukočene osobe, polimijalgije reumatike, arteritisa divovskih ćelija (temporalnog arteritisa) Takajasuvog arteritisa, poliarteritisa nodoza, Kavasakijeve bolesti, granulomatoze sa poliangiitisom (GPA; ranije poznata kao Vegenerova granulomatoza), eozinofilne granulomatoze sa poliangiitisom (EGPA; ranije poznate kao Čarg-Štrausov sindrom), mikroskopskog poliarteritisa/poliangiitisa, hipokomplementemijskog urtikarijalnog vaskulitisa, hipersenzitivnog vaskulitisa, krioglobulinemije, tromboangiitisa obliteransa (Burgerova bolest), vaskulitisa, leukocitoklastičnog vaskulitisa, vitiliga, akutno diseminiranog encefalomijelitisa, adrenoleukodistrofije, Aleksandrove bolesti, Alperove bolesti, Balove koncentrične skleroze ili Marburške bolesti, kriptogenične organizujuće pneumonije (ranije poznate kao bronhiolitis obliterans organizujuća pneumonija), Kanavanove bolesti, sindroma vaskulitisa centralnog nervnog sistema, Šarko-Mari-Tutove bolesti, dečije ataksije sa hipomijelinacijom centralnog nervnog sistema, hronične inflamatorne demijelinirajuće polineuropatije (CIDP), dijabetične retinopatije, leukodistrofije globoidnih ćelija (Krabova bolest), bolesti graft protiv domaćina (GVHD) (uključujući akutne i hronične oblike, kao i intestinalni GVHD), hepatitis C (HCV) infekcija ili komplikacija, herpes simpleks virusnih infekcija ili komplikacija, infekcija ili komplikacija virusa ljudske imunodeficijencije (HIV), lichen planusa, monomelijske amiotrofije, cistične fibroze, pulmonarne arterijske hipertenzije (PAH, uključujući idiopatski PAH), sarkoidoze pluća, idiopatske pulmonarne fibroze, pedijatrijske astme, atopijskog dermatitisa, alergijskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, alergijskog rinitisa, rinitisa, sinuzitisa, konjuktivitisa, alergijskog konjuktivitisa, keratokonjuktivitisa sicca, suvih očiju, kseroftalmije, glaukoma, makularnog edema, dijabetskog makularnog edema, okluzije centralne vene mrežnjače (CRVO), makularne degeneracije (uključujući suvu i/ili vlažnu starosnu makularnu degeneraciju, AMD), post operativne inflamacije katarakte, uveitisa (uključujući posteriorni, anteriorni, 44 intermedijerni i panuveitis), iridociklitis, skleritis, odbijanja grafta rožnjače i transplantata limbalnih ćelija, gluten senzitivne enteropatije (celijačne bolesti) dermatitisa herpetiformisa, eozinofilijskog esofagitisa, ahalazije, autoimune disautonomije, autoimunog encefalomijelitisa, autoimunog ooforitisa, autoimunug orhitisa, autoimunog pankreatitisa, aortitisa i periaortitisa, autoimune retinopatije, autoimune urtikarije, Behčetove bolesti, (idiopatske) Kastelmanove bolesti, Koganovog sindorma, bolesti povezane sa IgG4, retroperitonealne fibroze, juvenilnog idiopatskog artritisa uključujući sistematski juvenilni idiopatski artritis (Stilova bolest), Stilove bolesti kod odraslih, lignoznog konjuktivitisa, Moorenovog čira, pitiriaze lichenoides et varioliformis acuta (PLEVA, poznata i kao Muča-Habermanova bolest), multifokalne motorne neuropatije (MMN), pedijatrijskog akutnog neuropsihijatrijskog sindroma (PANS) (uključujući pedijatrijske autoimune neuropsihijatrijske poremećaje povezane sa streptokokalnim infekcijama (PANDAS)), paraneoplastičnih sindroma (uključujući paraneoplastičnu cerebelarnu degeneraciju, Lambert-Itonov mijastenični sindrom, limbični encefalitis, encefalitis moždanog stabla, sindrom opsklonus mioklonus ataksije, encefalitis anti-NMDA receptora, timomom-povezane višeorganski autoimunitet), perivenskog encefalomijelitisa, refleksne simpatetičke distrofije, relapsirajućeg polihondritisa, spermijskog i testikularnog autoimuniteta, Susakovog sindroma, Tolosa-Hunt sindroma, Vogt-Kojanagi-Harada bolesti, sindroma anti-sintetaze, autoimune enteropatije, poliendokrinopatije i enteropatije vezane za X hromozom (IPEX), mikroskopskog kolitisa, autoimunog limfoproliferacijskog sindroma (ALPS), sindroma autoimune poliendokrinopatije-kandidijaze-ektodermalne distrofije (APEX), gihta, pseudogihta, amiloida (uključujući AA ili sekundarnu amiloidozu), eozinofilnog fasciitisa (Šulmanov sindrom), hipersenzitivnost na progesteron (uključujući progesteronski dermatitis), porodične mediteranske groznice (FMF), sindrom periodične groznice (TRAPS) povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TNF), hiperimunoglobulinemije D sa sindromom periodične groznice (HIDS), PAPA (piogenski artritis, pioderma gangrenosum, teške cistične akne) sindroma, deficijencije antagonista interleukin-1 receptora (DIRA), deficijencije antagonista interleukin-36 receptora (DITRA), kriopirinom povezanih periodičnih sindroma (CAPS) (uključujući porodični hladni autoinflamacijski sindrom [FCAS], Makl-Velsov sindroma, neonatalne višesistemske inflamatorne bolesti [NOMID]), autoinflamatornih poremećaja povezanih sa NLRP12 (NLRP12AD), periodične 44 groznice i aftičnog stomatitisa (PFAPA), hronične atipične neutrofilične dermatoze sa lipodistrofijom i povišenom temperaturom (CANDLE), Majeedov-og sindroma, Blauov-og sindroma (poznat i kao juvenilna sistemska granulomatoza), sindroma aktivacije makrofaga, hroničnog rekurentnog multifokalnog osteomijelitisa (CRMO), porodičnog hladnog autoinflamatornog sindroma, mutacije adenozin deaminaze 2 i monogenskih interferonopatija (uključujući Aikardi-Guteresov sindrom, vaskulopatiju mrežnjače sa cerebralnom leukodistrofijom, STING [stimulatorom interferonskih gena] povezanu vaskulopatiju sa početkom u detinjstvu, proteazomom povezane autoinflamatorne sindrome, porodični ozeblinski lupus, dishromatosis simetrica hereditaria), Šniclerovog sindroma; porodične cilindromatoze, kongenitalne limfocitoze B ćelija, autoinflamatornog sindroma povezanog sa OTULIN-om, dijabetes melitus tipa 2, insulinske rezistencije i metaboličkog sindroma (uključujući inflamacije povezane sa gojaznošću), aterosklerotične poremećaje i bubrežnih inflamatornih bolesti.
15. Jedinjenje, farmaceutska kompozicija, jedinjenje za upotrebu ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 14, naznačeno time što je za upotrebu u kombinaciji sa daljim terapijskim agensom, odabranim između kortikosteroida (glukokortikoida), retinoida, antralina, analoga vitamina D, inhibitora kalcineurina, fototerapije ili fotohemoterapije ili drugog oblika terapije ultraljubičastim zračenjem, ciklosporina, tiopurina, metotreksata, anti-TNFα agenasa, inhibicije fosfodiesteraze-4 (PDE4), anti-IL-17 agensa, anti-IL12/IL-23 agensa, anti-IL-23 agensa, inhibitora JAK (Janus kinaze), razmene plazme, intravenskog imunog globulina (IVIG), ciklofosfamida, agensa za smanjenje broja anti-CD20 B ćelija, analoga antraciklina, kladribina, modulatora sfingozin 1-fosfatnog receptora ili analoga sfingosina , preparata interferona beta (uključujući interferon beta 1b/1a), glatiramera, anti-CD3 terapije, agensa za ciljanje anti-CD52, leflunomida, teriflunomida, jedinjenja zlata, lakinimoda, blokatora kalijumovih kanala, mikofenolne kiseline, mofetil mikofenolata, analoga purina, inhibitora puta mTOR (mehanističkog cilja rapamicina), anti-timocit globulina (ATG), inhibitora IL-2 receptora (CD25), anti-IL-6 receptor ili anti-IL-6 agensa, inhibitora Brutonove tirozin kinaze (BTK), inhibitora tirozin kinaze, ursodeoksiholske kiseline, hidroksihlorohina, hlorohina, inhibitora faktora aktivacije B ćelija (BAFF, poznat i kao BLyS, stimulator B limfocita), druge terapije usmerene 44 na B ćelije uključujući fuzijski protein koji cilja i APRIL (ligand koji inducira proliferaciju) i BLyS, PI3K inhibitora, uključujući pan-inhibitor ili inhibitor koji cilja na izoforme koje sadrže p110δ i/ili p110γ, inhibitora receptora α interferona, blokatora kostimulacije T ćelija, talidomida i njegovih derivata, dapsona, klofazimina, antagonista leukotriena, teofilina, anti-lgE terapije, anti-IL-5 agensa, dugo delujućeg muskarinskog agensa, PDE4 inhibitora, riluzola, čistača slobodnih radikala, inhibitora proteazoma, inhibitora sistema komplemenata uključujući onaj usmeren protiv C5, imunoadsora, antitimocitnog globulina, 5-aminosalicilata i njihovih derivata , anti-integrin agensa uključujući agens koji cilja a4β1 i/ili α4β7 integrine, anti-CD11-α agensa, nesteroidnog antiinflamatornog leka (NSAID-a) uključujući salicilat, propionske kiseline, sirćetne kiseline, oksikam, fenamat, selektivni ili relativno selektivni inhibitor COX-2, kolhicina, inhibitora IL-4 receptora, lokalne/kontaktne imunoterapije, terapije anti-IL-1 receptora, inhibitora IL-1β, terapije za neutralizaciju IL-1, hlorambucila, specifičnog antibiotika sa imunomodulatornim svojstvima i/ili sposobnošću da modulira NRF2, antiandrogene terapije, pentoksifilina, ursodeoksiholne kiseline, obetiholne kiseline, fibrata, modulatora regulatora cistično fibrozne transmembranske provodnosti (CFTR), VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta) inhibitora, pirfenidona i mizoribina.
16. Jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od: - Jedinjenja formule (II),

ili njegove soli, pri čemu 4

su R<A1>, R<A2>, R<C>i R<D>definisani u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4 i R<3>predstavlja alkil opciono supstituisan sa halom; - Jedinjenja formule (III),

ili njegove soli, naznačenog time što je R<A1>izabrana iz grupe koja se sastoji od C1–10alkila koji nije metil, C2–10alkenila, C2–10alkinila, -(CH2)0–6-C3–10cikloalkila , -(CH2)0–6-C5–10spirocikloalkila, -(CH2)0–6-arila i O-arila, i naznačenog time što je R<A1>opciono supstituisana kako je definisano u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4,

R<A2>, R<C>i R<D>su definisane u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4 i R<3>, R<11>i R<12>nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan sa halom; - Jedinjenja formule (V), 4 1

ili njegove soli, pri čemu

su R<A1>, R<A2>, R<C>i R<D>definisane u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, i X je izabran iz grupe koja se sastoji od hlora, broma, joda, alkansulfonata i arenesulfonata; - Jedinjenja formule (VIII):

ili njegove soli; naznačenog time što su R<A1>, R<C>i R<D>kako je definisano u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, i R<3>, R<11>i R<12>nezavisno predstavljaju alkil opciono supstituisan sa halom; - Jedinjenja formule (XVI): 4 2

ili njegove soli; pri čemu su R<A1>i R<A2>definisane u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4 i P je para-metoksibenzil; i - Jedinjenja formule (XXIV):

ili njegove soli; pri čemu je R<A1>definisana u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4.
17. Proces za izrad jedinjenja formule (I):

ili njegove soli naznačeno time što sadrži (a) hidroliziranje estarskog dela u jedinjenju formule (II): 4

ili njegovoj soli, pri čemu

su R<A1>, R<A2>, R<C>i R<D>i R<3>definisane u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4 i R<3>predstavlja alkil opciono supstituisan sa halom; ili (b) uklanjanje zaštitne grupe jedinjenja formule (XVI):

ili njegove soli; pri čemu su R<A1>i R<A2>definisane u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4 i P je zaštitna grupa karboksilne kiseline; ili (c) reakciju jedinjenja formule (XXIV): 4 4

ili njegove soli; sa ugljen monoksidom u prisustvu metalnog katalizatora, praćeno hidrolizom za dobijanje jedinjenja formule (I); pri čemu je R<A1>definisana u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4.
18. Jedinjenje, farmaceutska kompozicija, jedinjenje za upotrebu ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 15, pri čemu je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat jedinjenje formule (I).
19. Jedinjenje, farmaceutska kompozicija, jedinjenje za upotrebu ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 15, pri čemu je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I). ______________________ 4