ES2987408T3 - Una formulación de fármaco de liberación retardada - Google Patents

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Abstract

La liberación retardada de un fármaco en el colon se consigue a partir de una formulación de liberación retardada que comprende un núcleo y un recubrimiento para el núcleo. El núcleo comprende un fármaco y el recubrimiento comprende una capa interna y una capa externa. La capa externa comprende una mezcla de un primer material polimérico que es susceptible al ataque de las bacterias del colon y un segundo material polimérico que tiene un umbral de pH de aproximadamente pH 5 o superior. La capa interna comprende un polímero no iónico como tercer material polimérico que es soluble en el líquido intestinal, junto con un agente tampón y/o una base. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Una formulación de fármaco de liberación retardada
La presente invención se refiere a una formulación de liberación retardada con un núcleo que comprende un fármaco y un recubrimiento de liberación retardada. En particular, se refiere a una formulación de liberación retardada para administrar un fármaco al colon.
El direccionamiento de fármacos al intestino es bien conocido y hace más de cientos de años que se sabe sobre el mismo. Comúnmente, la diana de los fármacos es el intestino delgado, aunque el colon se puede utilizar como un medio para lograr una terapia local o un tratamiento sistémico. Los requisitos para los recubrimientos en los fármacos son diferentes dependiendo del sitio diana. Con el fin de llegar al colon, es necesario que los fármacos pasen a través del intestino delgado y, por lo tanto, es un requisito que un recubrimiento de liberación retardada destinado a liberar el fármaco en el colon no libere el fármaco en el intestino delgado.
Los productos recubiertos para su liberación en el intestino delgado comúnmente usan recubrimientos poliméricos que se disuelven o desintegran de una manera dependiente del pH. En el entorno de bajo pH del estómago, el recubrimiento de polímero es insoluble. Sin embargo, al llegar al intestino delgado, el pH se eleva a 5 o más y el recubrimiento polimérico se disuelve o desintegra. Un recubrimiento comúnmente utilizado es uno que contiene grupos carboxílicos ionizables. A niveles de pH más altos, los grupos carboxílicos se ionizan, permitiendo que los recubrimientos poliméricos se desintegren o disuelvan. Los polímeros comunes de este tipo que se utilizan incluyen Eudragit® L y Eudragit® S. Se conocen varios procedimientos para mejorar la liberación en el intestino delgado asegurando una liberación más temprana del fármaco. El documento US2008/0200482A es una de varias referencias que describe la neutralización parcial de los grupos carboxílicos con el fin de reducir el pH al que se produce la desintegración. El documento W02008/135090A describe un comprimido con una capa interna de material parcialmente neutralizado y una capa externa con menos o ninguna neutralización. Se dice que esto da como resultado la desintegración en un punto de tiempo anterior cuando se transfiere desde el estómago.
La liberación de fármacos en el colon generalmente requiere una estrategia alternativa. El colon es susceptible a una serie de estados de enfermedad, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome del intestino irritable, el estreñimiento, la diarrea, la infección y el carcinoma. En tales condiciones, el fármaco dirigido al colon maximizaría la efectividad terapéutica del tratamiento. El colon también se puede utilizar como un portal para la entrada de fármacos en la circulación sistémica. Se desarrollaron varias formulaciones para la administración de fármacos en el colon, incluidos los profármacos, así como las formas de dosificación formuladas, siendo esta última más popular ya que el concepto, una vez probado, se puede aplicar a otros fármacos.
La mayor población bacteriana en el colon también se ha explotado en el desarrollo de 5 formas de dosificación de administración de fármacos en el colon mediante el uso, como materiales vehículos, de polisacáridos de origen natural que constituyen sustratos para las numerosas enzimas de las bacterias residentes del colon. Estos materiales pueden pasar intactos a través de las regiones gastrointestinales superiores, pero se digieren al entrar en el colon. Los estudiados hasta ahora incluyen amilosa amorfa, pectina, quitosano y galactomanano.
La amilosa amorfa es resistente a la digestión por las enzimas del tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, es fermentada en el colon por las enzimas a-amilasa producidas por más de la mitad de las 400 especies de bacterias residentes en el colon.
Una atracción importante del uso de polisacáridos en esta estrategia enzimática bacteriana para la administración de fármacos en el colon es que los materiales utilizados son de calidad alimentaria y, por lo tanto, serían seguros para su uso en humanos. Por lo general, se aplican como recubrimientos o se incorporan en el material del núcleo como un vehículo matriz, y su digestión a la entrada en el colon por las enzimas bacterianas del colon conduce a la liberación de la carga de fármaco. Un ejemplo de una formulación de este tipo, que emplea un recubrimiento de amilosa, se describe en el documento EP0343993A (BTG International Limited).
Sin embargo, una limitación importante con estos materiales de origen natural es que se hinchan excesivamente en medios acuosos, lo que conduce a la lixiviación de la carga de fármaco en las regiones gastrointestinales superiores. Para impedir este problema, los materiales naturales se utilizaron en una mezcla con varios materiales impermeables.
El documento EP0502032A (British Technology Group Ltd) muestra el uso de un recubrimiento externo que comprende un material polimérico de celulosa o acrilato formador de película y amilosa amorfa para un comprimido que comprende un compuesto activo. El material polimérico utilizado es un material polimérico de liberación independiente del pH.
Un artículo en el Journal of Controlled Release (Milojevicet al.,38; (1996); 75-84) informa los resultados de las investigaciones relacionadas con la incorporación de una gama de polímeros insolubles en un recubrimiento de amilosa para controlar el hinchamiento de la amilosa. Se evalúa una gama de copolímeros a base de celulosa y acrilato, y se descubrió que una etilcelulosa disponible en el mercado (Ethocel®) controla la hinchazón de la manera más efectiva. Se emplea un recubrimiento soluble dependiente del pH de Eudragit® L100, pero solo en un sistema multicapa que comprende un recubrimiento bioactivo con un recubrimiento interno de amilosa y, a continuación, un recubrimiento externo de Eudragit® L100.
En el documento WO99/21536A (BTG International Limited) también se describe una composición de recubrimiento a base de amilosa. La composición de recubrimiento comprende una mezcla de amilosa y un polímero formador de película independiente del pH insoluble en agua que se forma a partir de un material polimérico celulósico o de acrilato insoluble en agua.
El documento WO99/25325A (BTG International Limited) también describe un recubrimiento de liberación retardada que comprende amilosa y (preferiblemente) etilcelulosa o alternativamente un polímero de acrilato, cuya degradación es independiente del pH. La composición de recubrimiento también incluye un plastificante y el procedimiento tiene una aplicación particular en la preparación de formas de dosificación que comprenden materiales activos que son inestables a temperaturas superiores a 60 °C, ya que la composición se forma a temperaturas más bajas que esta.
El documento WO03/068196A (Alizyme Therapeutics Ltd) describe un recubrimiento de liberación retardada específico para el metasulfobenzoato de sodio de prednisolona bioactivo que comprende amilosa vítrea, etilcelulosa y sebacato de dibutilo.
El uso de polisacáridos distintos de la amilosa amorfa en un recubrimiento de liberación retardada se describe en el documento GB2367002 (British Sugar PLC). Ejemplos incluyen goma guar, goma karaya, goma tragacanto y goma xantana. Las micropartículas de estos polisacáridos se dispersan en una matriz polimérica formadora de película insoluble en agua formada, por ejemplo, a partir de un derivado de celulosa, un polímero acrílico o una lignina.
El documento WO01/76562A (Tampereen Patenttitoimisto Oy) describe una formulación farmacéutica peroral que contiene un fármaco y un quitosano (un polisacárido obtenido a partir de quitina) para controlar su liberación. El fármaco y el quitosano se mezclan para obtener una mezcla de polvo mecánica homogénea que se granula y, a continuación, opcionalmente se convierte en comprimidos. La granulación se puede realizar con un polímero entérico (tal como un copolímero de ácido metacrílico) o los gránulos pueden estar provistos de un recubrimiento entérico poroso.
El documento WO2004/052339A (Salvona LLC) describe un sistema de liberación de fármaco dependiente del pH que es un polvo de flujo libre de nanoesferas hidrófobas sólidas que comprende un fármaco encapsulado en una microesfera sensible al pH. Las nanoesferas se forman a partir del fármaco en combinación con un material de cera, y la microesfera sensible al pH se forma a partir de un polímero sensible al pH (tal como un polímero Eudragit®) en combinación con un material sensible al agua tal como un polisacárido.
Un artículo en el European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgariet al.,28; de marzo de 2006; 307-314) informa los resultados de las investigaciones sobre el uso de ciertos polímeros de polimetacrilato para,entre otras cosas,controlar la hinchazón de la inulina. Los polímeros de polimetacrilato probados fueron Eudragit® RS; Eudragit® RL; mezclas 1:1 de Eudragit® RS y Eudragit® RL; Eudragit® FS; y mezclas 1:1 de Eudragit® RS y Eudragit® S.
El documento US5422121 (Rohm GmbH) describe una forma de dosificación oral que contiene al menos un ingrediente activo encerrado dentro de un material de cubierta que comprende un polisacárido que se descompone en el colon. El material de cubierta contiene un polímero formador de película mezclado con el polisacárido. La relación en peso de polisacárido a polímero formador de película es de 1:2 a 5:1, preferiblemente de 1:1 a 4:1. La referencia ejemplifica el uso de una mezcla de goma guar (o tragacanto) con un polímero entérico formador de película seleccionado de Eudragit RL 30 D, Eudragit® L 30 D o Eudragit® S 100 como recubrimiento de comprimidos.
El documento WO96/36321A describe una forma de dosificación oral que comprende un núcleo que contiene bisacodilo y un recubrimiento de polímero entérico para el núcleo, donde el recubrimiento comprende al menos una capa de recubrimiento interna y una capa de recubrimiento externa. La única o cada una de las capas de recubrimiento internas es un polímero entérico que comienza a disolverse en un medio acuoso a un pH de alrededor de 5 a alrededor de 6,3, y la capa de recubrimiento externa es un polímero entérico que comienza a disolverse en un medio acuoso a un pH de alrededor de 6,8 a alrededor de 7,2. Los materiales de recubrimiento de polímero entérico para la o las capas internas se seleccionan de entre el grupo que consiste en ftalato de acetato de celulosa; trimelitato de acetato de celulosa; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; ftalato de acetato de polivinilo; poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1; poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1; y mezclas compatibles de los mismos.
El documento WO2007/122374A describe una formulación de administración de fármacos en el colon donde se usa una mezcla de un material polimérico formador de película dependiente del pH y un polisacárido tal como almidón. Aunque se sabe que esta formulación muestra liberación retardada seguida de una liberación relativamente rápida del fármaco, se preferiría si la liberación del fármaco fuera más rápida en el colon.
El documento US2004/028737A describe una forma de dosificación oral recubierta entéricamente. El recubrimiento entérico es una bicapa que comprende una capa interna de pH neutro o casi neutro de 7 a 7,5, y una capa externa de pH ácido de 2 a 6.
El documento titulado "Studies on lactulose formulations for colon specific drug delivery" (Katsuma et al; Int. J. Pharm.
249 (2002) 33-43) describe los resultados de estudios sobre la liberación de fármacos a partir de formas de dosificación oral que comprenden un núcleo que contiene lactulosa y un fármaco, una capa interna de material soluble en ácido y una capa externa de material enterosoluble.
El documento titulado “Bacteria and pH-sensitive polysaccharide polymer films for colon targeted delivery” (Esseku et al; Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 28(5) (2011) 395-445) describe formas de dosificación oral para la administración de fármacos en el colon que tienen un recubrimiento que comprende una mezcla de un polisacárido digerible y un polímero que es insoluble en fluidos gastrointestinales.
Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación de fármaco de liberación retardada para administración por vía oral para administrar un fármaco al colon de un sujeto, donde dicha formulación comprende un núcleo y un recubrimiento para el núcleo, donde el núcleo comprende un fármaco y el recubrimiento comprende una capa externa y una capa interna, donde la capa externa comprende una mezcla de un polisacárido que es susceptible al ataque de bacterias del colon y un polímero de polimetacrilato entérico que tiene un umbral de pH de pH 5,5 a no más de 7,2 en una relación en un intervalo de 10:90 a 60:40, y donde la capa interna comprende un tercer material polimérico que es un polímero no iónico que es soluble en el fluido intestinal, y un agente tampón y una base.
Los inventores han descubierto que un recubrimiento que tiene una capa interna que comprende un polímero que es soluble en fluido intestinal y una capa externa de una mezcla de un primer material polimérico que es un polisacárido susceptible de ser atacado por bacterias del colon y un segundo material polimérico que es un polímero de polimetacrilato entérico que tiene un umbral de pH de pH 5,5 a no más de 7,2 tiene propiedades de liberación del colon superiores a los recubrimientos comparativos diseñados para la liberación específica del sitio en el colon. En este sentido, la liberación del fármaco a partir de las formulaciones según la presente invención parece acelerarse en el colon en comparación con las formulaciones de liberación colónica comparativas. Sin desear limitarse a ninguna teoría particular, los inventores creen que, una vez que el fluido intestinal penetra en la capa externa, la capa interna comienza a disolverse antes que la capa externa para formar una región fluida entre el núcleo y la capa externa. La región fluida no solo facilita la disolución y/o desintegración de la capa externa desde el interior, sino que también se ablanda y comienza a romper el núcleo de modo que, cuando la capa externa se degrada, el fármaco se libera del núcleo más rápidamente.
Se prefiere que el polisacárido se seleccione de entre el grupo que consiste en almidón; amilosa; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenano; escleroglucano; quitina; curdulano y levano. Se prefiere particularmente que el polisacárido sea almidón.
El polímero de polimetacrilato entérico es un material polimérico aniónico, y es preferiblemente un copolímero aniónico de un ácido (met)acrílico y un éster alquílico del ácido (met)acrílico.
La hinchazón desventajosa de los polisacáridos susceptibles al ataque de las bacterias del colon, por ejemplo, la amilosa, se controla mediante la inclusión de un material dependiente del pH que tiene un umbral de pH de pH 5,5 a no más de 7,2.
Una ventaja técnica adicional de la presente invención (en comparación, por ejemplo, con la formulación descrita en el documento WO01/76562A) es que sustancialmente no se libera ningún fármaco durante un período prolongado (es decir, mientras el recubrimiento está intacto y se disuelve/desintegra), después de lo cual el fármaco se libera relativamente rápido. Esto contrasta con los comprimidos homogéneos a partir de los cuales el perfil de liberación del fármaco es gradual desde el principio en lugar de retardado y, a continuación, pulsátil.
Una ventaja técnica adicional de la presente invención en comparación con el documento WO2007/122374A es la liberación acelerada del fármaco una vez que la formulación se expone a las condiciones del entorno colónico.
Primer Material Polimérico
El primer material polimérico es un polisacárido, que contiene preferentemente una pluralidad de unidades de glucosa, por ejemplo, un poliglucósido. En una realización preferida de la invención, el polisacárido es al menos un polisacárido seleccionado de entre el grupo que consiste en almidón; amilosa; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenano; escleroglucano; quitina; curdulano y levano. Se prefiere además que el polisacárido sea almidón, amilosa o amilopectina, más preferiblemente almidón.
El experto en la materia es capaz de determinar si un polisacárido es susceptible de ser atacado por bacterias del colon utilizando técnicas que comprenden parte del conocimiento general común. Por ejemplo, una cantidad predeterminada de un material dado podría exponerse a un ensayo que contenga una enzima de una bacteria que se encuentra en el colon y se puede medir el cambio en el peso del material a lo largo del tiempo.
El polisacárido es preferiblemente almidón. Los almidones generalmente se extraen de fuentes naturales como cereales, legumbres y tubérculos. Almidones adecuados para su uso en la presente invención son típicamente almidones de calidad alimentaria e incluyen almidón de arroz; almidón de trigo; almidón de maíz; almidón de guisante; almidón de patata; almidón de batata; almidón de tapioca; almidón de sorgo; almidón de sagú; y almidón de rarrurruz. El uso de almidón de maíz se ejemplifica a continuación.
El almidón es típicamente una mezcla de dos polisacáridos diferentes, a saber, amilosa y amilopectina. Los diferentes almidones pueden tener diferentes proporciones de estos dos polisacáridos. La mayoría de los almidones de maíz naturales (no modificados) tienen de alrededor de un 20 % en peso a alrededor de un 30 % en peso de amilosa, estando el resto al menos sustancialmente compuesto de amilopectina. Almidones adecuados para su uso en la presente invención típicamente tienen al menos un 0,1 % en peso, por ejemplo, al menos un 10 % o un 15 %, preferiblemente al menos un 35 % en peso, de amilosa.
Son adecuados almidones "altos en amilosa", es decir, almidones que tienen al menos un 50 % en peso de amilosa. Almidones particularmente adecuados tienen de alrededor del 55 % en peso a alrededor del 75 % en peso, por ejemplo, alrededor del 60 % en peso o alrededor del 70 % en peso de amilosa.
Almidones adecuados para su uso en la presente invención pueden tener hasta un 100 % de amilopectina, 5 más típicamente de alrededor de un 0,1 % en peso a alrededor de un 99,9 % en peso de amilopectina. Almidones "bajos en amilosa", es decir, los almidones que no tienen más del 50 % en peso de amilosa y al menos el 50 % en peso de amilopectina, por ejemplo, hasta el 75 % en peso de amilopectina e incluso hasta el 99 % en peso de amilopectina, siguen siendo adecuados. El almidón puede ser, por ejemplo, almidón de maíz ceroso no modificado. Por lo general, esto comprende alrededor del 100 % de amilopectina.
Los almidones preferidos no tienen más del 50 % en peso de amilopectina. Como se indicó anteriormente, almidones particularmente adecuados son almidones "con alto contenido de amilosa" que tienen de alrededor de un 25 % en peso a alrededor de un 45 % en peso de amilopectina, por ejemplo, alrededor de un 30 % en peso o alrededor de un 40 % en peso de amilopectina.
El experto en la materia es capaz de determinar las proporciones relativas de amilosa y amilopectina en cualquier almidón dado. Por ejemplo, la espectroscopía de infrarrojo cercano ("NIR -near-infrared")podría usarse para determinar el contenido de amilosa y amilopectina de un almidón usando curvas de calibración obtenidas por NIR usando mezclas producidas en laboratorio de cantidades conocidas de estos dos componentes. Además, el almidón podría hidrolizarse a glucosa usando amiloglucosidasa. Una serie de reacciones de fosforilación y oxidación catalizadas por enzimas dan como resultado la formación de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate,"NADPH") reducido. La cantidad de NADPH formado es estequiométrica con el contenido de glucosa original. Kits de prueba adecuados para este procedimiento están disponibles(porejemplo, R-Biopharm GmbH, Alemania). Otro procedimiento que se podría usar implica someter el recubrimiento a digestión por enzimas bacterianas, por ejemplo, a-amilasa, para producir ácidos grasos de cadena corta ("SOFA -short chain fatty acids")que se pueden cuantificar mediante cromatografía de gases-líquidos usando una columna capilar.
Almidones preferidos tienen amilosa en su forma vítrea, aunque la amilosa en su forma amorfa también se puede usar junto con la presente invención.
Almidones preferidos son almidones "listos para usar", es decir, almidones que no requieren procesamiento antes de su uso en el contexto de la presente invención. Ejemplos de almidones con alto contenido de amilosa particularmente adecuados incluyen Hylon™ VII (National Starch, Alemania), Eurylon™ VI o Amylo N-460 (Roquette, Lestrem, Francia), o Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, EE. UU.), todos los cuales son ejemplos de un almidón de maíz que tiene de alrededor del 50 a alrededor del 75 % en peso de amilosa.
Segundo Material Polimérico
La presente invención implica el uso de un segundo material polimérico que se disuelve de una manera dependiente del pH. El segundo material es un polímero de polimetacrilato formador de película que es sensible al pH, es decir, tiene un "umbral de pH" que es el pH por debajo del cual es insoluble en medios acuosos y en o por encima del cual es soluble en medios acuosos. Por consiguiente, el pH del medio circundante desencadena la disolución del segundo material polimérico y ninguno (o esencialmente ninguno) del segundo material polimérico se disuelve por debajo del umbral de pH. Una vez que el pH del medio circundante alcanza (o excede) el umbral de pH, el segundo material polimérico se vuelve soluble.
A lo largo de la memoria descriptiva, el término "insoluble" se usa para significar que 1 g de un material polimérico requiere más de 10.000 ml de disolvente o "medio circundante" para disolverse a un pH dado. Además, el término "soluble" se usa para significar que 1 g de un material polimérico requiere menos de 10.000 ml, preferiblemente menos de 5.000 ml, más preferiblemente menos de 1000 ml, incluso más preferiblemente menos de 100 ml o 10 ml de disolvente o medio circundante para disolverse a un pH dado.
Por "medio circundante", los inventores pretenden incluir el fluido intestinal. Alternativamente, el medio circundante puede ser una solución diseñada para recrear fluido intestinalin vitro.
El pH normal del jugo gástrico suele estar en el intervalo de pH 1 a 3. El segundo material polimérico es insoluble por debajo de pH 5 y soluble a alrededor de pH 5 o superior y, por consiguiente, generalmente es insoluble en el jugo gástrico. Dicho material puede denominarse como un material gastrorresistente o un material "entérico".
El segundo material polimérico tiene un umbral de pH de pH 5,5 o superior y preferentemente un pH 6,5 o superior. El segundo material polimérico tiene un umbral de pH de no más de pH 7,2. Preferentemente, el segundo material polimérico tiene un umbral de pH dentro del intervalo de pH encontrado en el fluido intestinal. El pH del fluido intestinal puede variar de una persona a otra, pero en humanos sanos es generalmente de alrededor de pH 5 a 6 en el duodeno, de alrededor de 6 a 8 en el yeyuno, de alrededor de 7 a 8 en el íleon y de alrededor de 6 a 8 en el colon. El segundo material polimérico tiene preferiblemente un umbral de pH de alrededor de 6,5, es decir, es insoluble por debajo de pH 6,5 y soluble a alrededor de pH 6,5 o superior, y más preferiblemente tiene un umbral de pH de alrededor de 7, esdecir,es insoluble por debajo de pH 7 y soluble a alrededor de pH 7 o superior.
El umbral de pH al que un material se vuelve soluble se puede determinar mediante una técnica de titulación simple que sería parte del conocimiento general común para el experto en la materia.
El segundo material polimérico es un polímero de polimetacrilato formador de película.
El segundo material es un material polimérico "aniónico", es decir, un material polimérico que contiene grupos que son ionizables en medios acuosos para formar aniones (véase más adelante), y más preferiblemente un copolímero de un ácido (met)acrílico y un éster alquílico C1-4 del ácido (met)acrílico, por ejemplo, un copolímero de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico. Dicho polímero se conoce como copolímero de poli (ácido metacrílico/metacrilato de metilo). Ejemplos adecuados de dichos copolímeros son polimetacrilatos aniónicos y de liberación no sostenida. La relación de grupos ácido carboxílico a grupos éster metílico (la "relación ácido:éster") en estos copolímeros determina el pH al que el copolímero es soluble. La relación ácido:éster puede ser de alrededor de 2:1 a alrededor de 1:3, por ejemplo, alrededor de 1:1 o, preferiblemente, alrededor de 1:2. El peso molecular (PM) de los copolímeros aniónicos preferidos es generalmente de alrededor de 120.000 a 150.000, preferiblemente alrededor de 135.000.
Copolímeros de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metilo) aniónicos preferidos incluyen Eudragit® L (relación ácido:éster de alrededor de 1:1; PM de alrededor de 135.000; umbral de pH de alrededor de 6); Eudragit® S (relación ácido:éster de alrededor de 1:2; PM de alrededor de 135.000; umbral de pH de alrededor de 7); y Eudragit® FS (un poli(acrilato de metilo/metacrilato de metilo/ácido metacrílico); relación ácido:éster de alrededor de 1:10; PM de alrededor de 220.000; umbral de pH de alrededor de 7).
El segundo material puede ser un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo. Es adecuado Eudragit® L100-55 poli(ácido metacrílico/acrilato de etilo); relación ácido:éster de alrededor de 1:1; PM de alrededor de 250.000; umbral de pH de alrededor de 5,5.
Los copolímeros Eudragit® son fabricados y/o distribuidos por Evonik GmbH, Darmstadt, Alemania.
Se pueden usar mezclas de materiales poliméricos formadores de película según sea apropiado. Un ejemplo de una mezcla adecuada incluiría una mezcla, por ejemplo, una mezcla 1:1, de Eudragit® L y Eudragit® S. Sin embargo, se prefiere el uso de un material polimérico formador de película particular, por ejemplo, un copolímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato de metilo) solo. Se prefiere particularmente el uso de Eudragit® S solo como segundo material polimérico.
Capa Externa
La proporción del primer material polimérico al segundo material polimérico es de 10:90 a 60:40 y preferiblemente de 25:75 a 60:40. En algunas realizaciones de la invención particularmente preferidas, la proporción es de 15:85 a 35:65, por ejemplo, de 25:75 a 35:65 y preferiblemente de alrededor de 30:70. En otras realizaciones particularmente preferidas de la invención, la proporción es de 40:60 a alrededor de 60:40, por ejemplo, de alrededor de 50:50.
La mezcla de materiales poliméricos primero y segundo es preferentemente sustancialmente homogénea.
Opcionalmente, se pueden incluir excipientes convencionales tales como aquellos excipientes seleccionados de plastificantes para la formación de película (por ejemplo, citrato de trietilo), agentes antiadherentes (tales como monoestearato de glicerilo o GMS) y tensioactivos (tales como polisorbato 80), en cantidades de hasta el 30 % en peso de la composición final de la preparación de recubrimiento externo.
El espesor del recubrimiento externo del núcleo es típicamente de alrededor de 10 pm a alrededor de 150 pm. Sin embargo, el espesor de un recubrimiento específico dependerá de la composición del recubrimiento. Por ejemplo, el espesor del recubrimiento es directamente proporcional a la cantidad de polisacárido en el recubrimiento. Por consiguiente, en realizaciones donde el recubrimiento comprende almidón con alto contenido de amilosa y Eudragit™ S en una relación de alrededor de 30:70, el espesor del recubrimiento puede ser de alrededor de 70 pm a alrededor de 130 pm, y preferiblemente de alrededor de 90 pm a alrededor de 110 pm. El espesor (en pm) para una composición de recubrimiento dada es independiente del tamaño del núcleo.
El espesor del recubrimiento externo no está relacionado con el tamaño del núcleo, pero típicamente es equivalente a alrededor de 2 mg/cm2 a alrededor de 10 mg/cm2, preferentemente de alrededor de 2 mg/cm2 a alrededor de 8 mg/cm2, y más preferentemente de alrededor de 4 mg/cm2 a alrededor de 8 mg/cm2, según el peso seco del segundo material polimérico, para núcleos que tienen un diámetro de alrededor de 5 x 10-4m a alrededor de 25 mm.
Tercer Material Polimérico
La formulación según la presente invención tiene adicionalmente una capa interna que se coloca entre el núcleo y la capa externa. La capa interna comprende un tercer material polimérico que es soluble en el fluido intestinal.
Por "fluido intestinal", los inventores se refieren al fluido en el lumen del intestino de un mamífero, particularmente un ser humano. El líquido intestinal es un líquido acuoso amarillo pálido secretado por las glándulas que recubren las paredes del intestino. El líquido intestinal incluye líquido que se encuentra en el intestino delgado, es decir, líquido que se encuentra en el duodeno (o "líquido duodenal"), líquido que se encuentra en el yeyuno (o "líquido yeyunal") y líquido que se encuentra en el íleon (o "líquido ileal"), y líquido que se encuentra en el intestino grueso, por ejemplo, "líquido colónico".
El experto puede determinar fácilmente si un polímero es soluble en fluido intestinal. Si un polímero es soluble en agua (o solución acuosa, por ejemplo, una solución tampón) a un pH de 5 a 8, a continuación, ese polímero sería típicamente soluble en fluido intestinal. De manera alternativa, la composición de fluido intestinal es conocida y se puede replicarin vitro.Si un polímero es soluble en fluido intestinal artificialin vitro, a continuación,sería soluble en fluido intestinalin vivo.
Cualquier polímero formador de película soluble en agua farmacológicamente aceptable es, en principio, adecuado para su uso como el tercer material polimérico. El tercer material polimérico puede ser soluble en al menos un fluido seleccionado de entre fluido duodenal, fluido yeyunal y fluido ileal. Sin embargo, en realizaciones preferidas de la invención, la solubilidad del tercer material polimérico en agua no depende del pH; al menos no dentro del intervalo de pH encontrado en el intestino. En realizaciones preferidas de la invención, el tercer material polimérico es soluble en fluido en cualquier punto del intestino.
Polímeros adecuados para su uso como el tercer material polimérico son polímeros no iónicos farmacológicamente aceptables, es decir, polímeros farmacológicamente aceptables que no se ionizan en medios acuosos. En estas realizaciones, la capa interna comprende adicionalmente un agente tampón y una base. Ejemplos adecuados de agentes tampones y bases se discuten a continuación.
Ejemplos de polímeros no iónicos adecuados incluyen metilcelulosa (MC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), poli(óxido de etileno) -injerto-alcohol polivinílico, polivinilpirrolidinona (PVP), polietilenglicol (PEG) y alcohol polivinílico (PVA).
Se pueden usar mezclas de materiales poliméricos formadores de película según sea apropiado. Los componentes poliméricos en dichas mezclas pueden ser polímeros no iónicos, o una mezcla de polímeros aniónicos y no iónicos. Polímeros aniónicos adecuados incluyen polímeros de ácido policarboxílico, es decir, polímeros o copolímeros que contienen una pluralidad de grupos funcionales de ácido carboxílico que son ionizables en medios acuosos tales como fluido intestinal, para formar aniones carboxilato. Ejemplos de polímeros de ácido policarboxílico adecuados incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS), trimelitato de acetato de celulosa (CAT), goma xantana, alginatos y goma laca.
Un ejemplo de una mezcla adecuada incluiría una mezcla, por ejemplo, una mezcla 1:1, de Eudragit® S y HPMC. Sin embargo, se prefiere el uso de un material polimérico formador de película particular solo.
Base
La capa interna comprende al menos una base. El propósito de la base es proporcionar un ambiente alcalino en la parte inferior de la capa externa una vez que el líquido intestinal comienza a penetrar en la capa externa. Sin limitarse a ninguna teoría particular, los inventores creen que el entorno alcalino facilita la desintegración de la capa exterior, ya que el pH del entorno alcalino está por encima del umbral de pH del segundo material polimérico, acelerando así la liberación del fármaco de la formulación una vez que el recubrimiento externo se disuelve y/o se desintegra.
En principio, se puede usar cualquier base farmacológicamente aceptable. Bases adecuadas incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de amonio, y bases orgánicas tales como trietanolamina, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato trisódico, citrato trisódico o aminas fisiológicamente toleradas tales como trietilamina. Se prefieren las bases de hidróxido en general, y el hidróxido de sodio en particular.
En realizaciones donde el tercer material polimérico es un polímero de ácido policarboxílico completamente neutralizado, la base atrapada dentro de la capa interna es generalmente la base que se usó para neutralizar el polímero y para ajustar el pH de la preparación de recubrimiento interno a un pH de aproximadamente pH 7,5 a aproximadamente pH 10 (véase más adelante).
En realizaciones donde el tercer material polimérico es un polímero no iónico, la capa interna comprende una combinación de una base y un agente tampón.
La cantidad de base presente en la capa interna dependería al menos en parte del pH final de la preparación de recubrimiento interno antes de recubrir un lote dado de núcleos; la cantidad de núcleos a recubrir en el lote; la cantidad de la preparación de recubrimiento interno utilizada en el procedimiento de recubrimiento del lote; y la eficiencia del procedimiento de recubrimiento en términos de la cantidad de preparación de recubrimiento desperdiciada.
Agente tampón
El recubrimiento interno comprende al menos un agente tampón. El propósito del agente tampón es proporcionar capacidad tampón de pH en el lado inferior de la capa externa una vez que el fluido intestinal comienza a penetrar en la capa externa. Sin desear limitarse a ninguna teoría particular, los inventores creen que el agente tampón aumenta la capacidad tampón en la capa interna de disolución y ayuda a la ionización y disolución del polímero en la capa externa. Se cree que, para un pH dado, cuanto mayor sea la capacidad tampón, más rápida será la velocidad de disolución del polímero. En realizaciones donde hay una base en la capa interna, el agente tampón ayuda a mantener el ambiente alcalino debajo de la capa externa una vez que el fluido intestinal penetra en la capa externa.
El agente tampón puede ser un ácido orgánico tal como un ácido carboxílico farmacológicamente aceptable que tiene de 1 a 16, preferiblemente de 1 a 3, átomos de carbono. Ácidos carboxílicos adecuados se describen en el documento W02008/135090A. El ácido cítrico es un ejemplo de un ácido carboxílico de este tipo. Los ácidos carboxílicos se pueden usar en forma de sal de carboxilato, y también se pueden usar mezclas de ácidos carboxílicos, sales de carboxilato o ambos.
El agente tampón también puede ser una sal inorgánica, tal como una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo, una sal de amonio y una sal de metal soluble. Como metales para las sales metálicas solubles, se pueden mencionar manganeso, hierro, cobre, zinc y molibdeno. Más preferiblemente, la sal inorgánica se selecciona de entre cloruro, fluoruro, bromuro, yoduro, fosfato, nitrato, nitrito, sulfato y borato. Se prefieren los fosfatos como el dihidrógeno fosfato de potasio sobre otras sales tampones inorgánicas y tampones de ácidos orgánicos debido a su mayor capacidad tampón al pH de la solución de recubrimiento, por ejemplo, un pH 8.
El o los tampones están presentes generalmente en la capa interna en una cantidad de alrededor de 0,1 a alrededor de 20 % en peso, por ejemplo, de alrededor de 0,1 a alrededor de 4 % en peso, preferentemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 3 % en peso, y más preferentemente alrededor de 1 % en peso, según el peso seco del tercer material polimérico.
Capa Interna
Además del agente tampón y la base, la capa interna puede comprender excipientes convencionales para películas de polímero, que incluyen aquellos excipientes seleccionados de plastificantes (tales como citrato de trietilo), agentes antiadherentes (tales como GMS) y tensioactivos (tales como polisorbato 80).
El espesor del recubrimiento interno del núcleo es típicamente de alrededor de 10 pm a alrededor de 150 pm. Al igual que con la capa externa, el espesor de la capa interna no está relacionado con el tamaño del núcleo, pero típicamente es equivalente a alrededor de 2 mg/cm2 a alrededor de 10 mg/cm2, preferentemente de alrededor de 2 mg/cm2 a alrededor de 8 mg/cm2, y más preferentemente de alrededor de 3 mg/cm2 a alrededor de 7 mg/cm2, según el peso seco del tercer material polimérico, para núcleos que tienen un diámetro de alrededor de 0,2 mm a alrededor de 30 mm.
Capas Adicionales Opcionales
La formulación de la presente invención puede tener una capa adicional (o de aislamiento) entre el núcleo activo y la capa interna y/o una capa de recubrimiento superior que recubre la capa externa. Resulta preferente la presencia de una capa de aislamiento entre el núcleo activo y la capa interna. Se puede utilizar cualquier capa de aislamiento adecuada conocida por el experto en la materia. En una realización preferida de la invención, la capa de aislamiento comprende un polímero no iónico tal como HMPC o PVA. La capa de aislamiento puede comprender adicionalmente polietilenglicol.
El Núcleo
El "núcleo" es el cuerpo sólido sobre el que se aplica la capa interna. El núcleo puede ser cualquier forma de dosificación adecuada, por ejemplo, un comprimido, una pastilla, un gránulo, una micropartícula, una cápsula dura o blanda o una microcápsula.
El núcleo comprende el o los fármacos. El o los fármacos pueden estar contenidos dentro del cuerpo del núcleo, por ejemplo, dentro de la matriz de un comprimido o pastilla, o dentro del contenido encapsulado dentro de una cápsula. Como alternativa, el fármaco puede estar en un recubrimiento aplicado al núcleo, por ejemplo, cuando el núcleo es una perla de material comestible como azúcar, por ejemplo, cuando el núcleo tiene la forma de una perla o gragea sin igual.
El núcleo puede consistir en el o los fármacos solos, o más generalmente puede consistir en el o los fármacos y al menos un excipiente farmacológicamente aceptable. En este sentido, el núcleo es típicamente un comprimido o pastilla y consiste en una mezcla del o de los fármacos con un material de carga o diluyente, por ejemplo, material de lactosa o celulosa tal como celulosa microcristalina; un aglutinante, por ejemplo, polivinilpirrolidona ("PVP") o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); un desintegrante, por ejemplo, croscarmelosa sódica(porejemplo, Ac-Di-Sol™) y glicolato de almidón sódico (por ejemplo, Explotab™); y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y talco. El núcleo puede ser un granulado comprimido que comprende al menos algunos de estos materiales.
El núcleo puede estar sin recubrimiento o, como se indicó anteriormente, el propio núcleo puede comprender un recubrimiento, tal como una capa de aislamiento sobre la cual se aplica la capa interna.
El diámetro mínimo de cada núcleo es típicamente de al menos alrededor de 10'4m, generalmente al menos alrededor de 5 x 10'4m y, preferiblemente, al menos alrededor de 10'3m. El diámetro máximo suele ser de no más de 30 mm, normalmente no más de 25 mm y, preferiblemente, no más de 20 mm. En realizaciones preferidas de la invención, el núcleo tiene un diámetro de alrededor de 0,2 mm a alrededor de 25 mm, y preferiblemente de alrededor de 0,2 mm a alrededor de 4 mm (por ejemplo, para pastillas o minicomprimidos) o de alrededor de 15 mm a alrededor de 25 mm (por ejemplo, para determinados comprimidos o cápsulas). El término "diámetro" se refiere a la dimensión lineal más grande a través del núcleo.
La formulación puede comprender una pluralidad de núcleos recubiertos para proporcionar una dosis única del o de los fármacos, particularmente en realizaciones donde el núcleo es "pequeño", por ejemplo, que tiene un diámetro de menos de 5 mm. Pueden preferirse las formas de dosificación de múltiples unidades que comprenden núcleos recubiertos que tienen un diámetro de menos de 3 mm.
La presente invención tiene aplicación en una formulación de liberación de fármacos multifásica que comprende al menos dos pluralidades de núcleos recubiertos, por ejemplo, pastillas recubiertas, en la misma forma de dosificación, por ejemplo, una cápsula, donde los núcleos recubiertos de una pluralidad se diferencian de los núcleos recubiertos de la otra pluralidad por el recubrimiento. Los recubrimientos pueden diferir de una pluralidad a la siguiente en términos de espesor o composición del recubrimiento, por ejemplo, la relación y/o identidad de los componentes. Formulaciones de liberación de fármacos multifásicas serían particularmente adecuadas para quienes padecen la enfermedad de Crohn que afecta diferentes regiones a lo largo del intestino.
La liberación de las formulaciones según la presente invención normalmente se retrasa hasta al menos el íleon distal y, preferentemente, el colon. La liberación de ciertas formulaciones también puede ser sostenida. Sin embargo, en formulaciones preferidas, la liberación es pulsátil.
El tiempo entre la exposición inicial a condiciones adecuadas para la liberación del fármaco y el inicio de la liberación del fármaco se conoce como el "tiempo de retardo". El tiempo de retardo depende de una serie de factores que incluyen el espesor y la composición del recubrimiento y puede variar de un paciente a otro. Las formulaciones según la presente invención generalmente muestran un tiempo de retardo en condiciones colónicas de al menos 10 minutos. En la mayoría de las realizaciones, el tiempo de retardo es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas. Por ejemplo, el tiempo de retardo en la suspensión fecal a pH 6,8 puede ser de alrededor de 10 minutos a alrededor de 2 horas, por ejemplo, de alrededor de 30 minutos a alrededor de 1,5 horas. La liberación completa del fármaco puede lograrse en no más de 5 horas, por ejemplo, no más de 4 horas, después de la exposición a estas condiciones.
Una formulación generalmente se define como resistente gástrica si hay menos del 10 % en peso de liberación de fármaco en medios ácidos después de 2 horas. Las formulaciones según la presente invención típicamente muestran mucho menos del 10 % en peso de liberación de fármaco en medios ácidos y se pueden considerar resistentes gástricos. Las formulaciones generalmente muestran menos del 1 % en peso de liberación de fármaco en medios ácidos y, de manera típica, no muestran sustancialmente ninguna liberación de fármaco en medios ácidos. Cuando el almidón se combina con un material formador de película de acrilato para formar la capa externa del recubrimiento para el núcleo, típicamente se produce menos del 5 % de liberación de fármaco durante 5 horas en condiciones que simulan el estómago y el intestino delgado.
En una realización, el núcleo es un comprimido que tiene un diámetro de 15-25 mm. La capa externa comprende preferentemente una mezcla 30:70 de almidón con alto contenido de amilosa, por ejemplo, Eurylon™ VII o VI, y un polímero de polimetacrilato, por ejemplo, Eudragit™ S, y la capa interna comprende preferentemente un polímero de polimetacrilato completamente neutralizado, por ejemplo, Eudragit™ S, aplicado a partir de una preparación de recubrimiento interno que tiene un pH de aproximadamente 8. El núcleo se recubre preferentemente con la capa interna hasta un espesor de alrededor de 3 a alrededor de 7 mg/cm2 (según el peso seco del polímero de polimetacrilato) para formar un núcleo recubierto de la capa interna, que a continuación se recubre con la capa externa hasta un espesor de alrededor de 4 a alrededor de 8 mg/cm2 (según el peso seco del polímero de polimetacrilato).
Aspectos Diferentes
Según un segundo aspecto de la presente invención (no reivindicado), se proporciona una formulación según el primer aspecto para su uso en un procedimiento de tratamiento médico del cuerpo humano o animal mediante terapia.
El núcleo comprende al menos un fármaco. La formulación generalmente se usa para administrar un solo fármaco como el único componente terapéuticamente activo. Sin embargo, se puede administrar más de un fármaco en una única formulación.
La formulación de la presente invención está diseñada para administrar una amplia gama de fármacos. Fármacos adecuados incluyen aquellos fármacos que se conocen para la administración intestinal utilizando formulaciones orales de liberación retardada conocidas. La presente invención se puede usar para administrar fármacos que tienen un efecto local o sistémico.
La formulación de la presente invención tiene una aplicación particular en la administración intestinal de un fármaco que comprende al menos un grupo ácido tal como un grupo ácido carboxílico. Dichos fármacos pueden ser fármacos ácidos o fármacos zwitteriónicos. Un ejemplo de un fármaco de este tipo es el ácido 5-aminosalicílico (5ASA o mesalazina).
La identidad de los fármacos en la formulación obviamente depende de la afección a tratar. En este sentido, la formulación tiene una aplicación particular en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa); síndrome de intestino irritable (IBS); estreñimiento; diarrea; infección; y carcinoma, particularmente cáncer de colon o colorrectal.
Para el tratamiento o la prevención de la IBD, la formulación puede comprender al menos un fármaco seleccionado de entre el grupo que consiste en agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, 5ASA); esteroides (por ejemplo, prednisolona; budesonida o fluticasona); inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina; ciclosporina; y metotrexato); y antibióticos.
Para el tratamiento o prevención del cáncer, la formulación puede comprender al menos un agente antineoplásico. Agentes antineoplásicos adecuados incluyen fluorouracilo; metotrexato; dactinomicina; bleomicina; etopósido; taxol; vincristina; doxorrubicina; cisplatino; daunorrubicina; VP-16; raltitrexed; oxaliplatino; y derivados y sales farmacológicamente aceptables de los mismos. Para la prevención del cáncer de colon o cáncer colorrectal, principalmente en pacientes que padecen colitis, la formulación puede comprender el agente antiinflamatorio, 5ASA.
Para el tratamiento o prevención del IBS, estreñimiento, diarrea o infección, la formulación puede comprender al menos un agente activo adecuado para el tratamiento o prevención de estas afecciones.
Derivados y/o sales farmacológicamente aceptables de los fármacos también se pueden usar en la formulación. Un ejemplo de una sal adecuada de prednisolona es succinato sódico de metil prednisolona. Un ejemplo adicional es propionato de fluticasona.
La presente invención tiene una aplicación particular en el tratamiento de la IBD (particularmente, colitis ulcerosa) o la prevención del cáncer de colon o cáncer colorrectal (principalmente en pacientes con colitis), ambos utilizando 5ASA. También tiene aplicación como portal de entrada de fármacos en la circulación sistémica a través del colon. Esto es particularmente ventajoso para los fármacos peptídicos y proteicos que son inestables en el tracto gastrointestinal superior. La presente invención también se puede utilizar con el propósito de cronoterapia.
En un tercer aspecto de la invención (no reivindicado), se proporciona un procedimiento para dirigir un fármaco al colon que comprende administrar a un paciente una formulación como se definió anteriormente.
En un cuarto aspecto de la invención (no reivindicado), se proporciona el uso de una formulación como se definió antes en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de IBD (particularmente colitis ulcerosa); IBS; estreñimiento; diarrea; infección; y cáncer.
También se proporciona el uso de al menos un fármaco seleccionado de agentes antiinflamatorios y esteroides en la fabricación de un medicamento que comprende una formulación como se definió anteriormente para su uso en el tratamiento de la IBD. Además, también se proporciona el uso de al menos un agente antineoplásico en la fabricación de un medicamento que comprende una formulación como se definió anteriormente para su uso en el tratamiento del carcinoma. Además, también se proporciona el uso de 5ASA en la fabricación de un medicamento que comprende una formulación como se definió anteriormente para su uso en la prevención del cáncer de colon o cáncer colorrectal.
Según un quinto aspecto de la presente invención (no reivindicado), se proporciona un procedimiento de tratamiento médico o prevención de IBD o carcinoma que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéutica de una formulación tal como se definió anteriormente.
La formulación comprenderá típicamente una cantidad terapéuticamente efectiva del o de cada fármaco que puede ser de alrededor del 0,01 % en peso a alrededor del 99 % en peso, según el peso total de la formulación. La dosis real sería determinada por el experto en la materia utilizando su conocimiento general común. Sin embargo, a modo de ejemplo, las formulaciones de dosis "bajas" típicamente comprenden no más de alrededor de 20 % en peso del fármaco, y preferiblemente comprenden de alrededor de 1 % en peso a alrededor de 10 % en peso, por ejemplo, alrededor del 5 % en peso, del fármaco. Las formulaciones de dosis "altas" comprenden típicamente al menos un 40 % en peso del fármaco, y preferiblemente entre alrededor de un 45 % en peso y alrededor de un 85 % en peso, por ejemplo, alrededor de un 50 % en peso o alrededor de un 80 % en peso.
Procedimiento.
Según un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir una formulación de fármaco de liberación retardada para administración por vía oral para administrar un fármaco al colon según el primer aspecto. El procedimiento comprende:
formar un núcleo que comprende un fármaco;
recubrir el núcleo usando una preparación de recubrimiento interno que comprende un tercer material polimérico que es soluble en fluido intestinal, en un sistema disolvente para formar un núcleo interno recubierto; recubrir el núcleo interno recubierto con una preparación de recubrimiento externo que comprende un polisacárido que es susceptible al ataque de bacterias del colon y un polímero de polimetacrilato entérico que tiene un umbral de pH de pH 5,5 a no más de 7,2 en una relación en un intervalo de 10:90 a 60:40 en un sistema disolvente, a fin de formar un núcleo externo recubierto.
El sistema disolvente de la preparación de recubrimiento interno es preferiblemente acuoso.
El pH de la preparación de recubrimiento interno se ajusta antes del recubrimiento para que sea al menos 0,5 unidades de pH más alto que el umbral de pH del segundo material polimérico.
El pH de la preparación de recubrimiento interno se ajusta preferiblemente para que sea de pH 7,5 a pH 10, por ejemplo, de pH 7,5 a pH 8,5, preferiblemente de pH 7,8 a pH 8,2, y más preferiblemente pH 8.
El recubrimiento externo puede aplicarse usando el procedimiento descrito en WO2007/122374A.
Ejemplos
Las realizaciones preferidas de la invención se describirán ahora en detalle con referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales: -
La Figura 1 es un gráfico que compara la liberación de fármaco según el tiempo a partir de comprimidos de 400 mg de 5ASA recubiertos con (a) una única capa de Eudragit® S solo (Ejemplo comparativo 1), (b) una única capa de una mezcla 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo comparativo 2), (c) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa externa de Eudragit® S (Ejemplo comparativo 3), o (d) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa externa de una mezcla 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo de referencia 1), cuando se exponen a HCl 0,1 N durante 2 horas y, a continuación, a un tampón de Kreb (pH 7,4) durante 8 horas;
La Figura 2 es un gráfico que compara la liberación de fármaco según el tiempo a partir de comprimidos de 400 mg de 5ASA recubiertos con (a) una única capa de una mezcla 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo comparativo 2), (b) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa externa de Eudragit® S (Ejemplo comparativo 3), o (c) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa externa una mezcla 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo de referencia 1), cuando se exponen a una suspensión fecal a pH 6,8 durante 24 horas;
La Figura 3 es un gráfico que compara la liberación de fármaco según el tiempo a partir de comprimidos de 400 mg de 5ASA 10 recubiertos con (a) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa externa de Eudragit® S (Ejemplo comparativo 3), y (b) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa externa de una mezcla 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo de referencia 1), cuando se exponen a una suspensión fecal a pH 6,5 durante 24 horas; y
La Figura 4 es un gráfico que representa la liberación de fármaco según el tiempo a partir de un comprimido de 400 mg de 5ASA 15 recubierto con una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizado y una capa externa de una mezcla 30:70 de almidón y Eudragit® S (Ejemplo de referencia 1), cuando se expone a un tampón de Hanks a pH 6,8.
Materiales
El ácido 5-aminosalicílico (mesalazina EP) se compró a Cambrex Karlskoga AB, Karlskoga, Suecia. La lactosa (Tablettose 80) se compró a Meggle, Hamburgo, Alemania. El glicolato de almidón de sodio (Explotab™) se compró a JRS Pharma, Rosenberg, Alemania. El talco se compró a Luzenac Deutschland GmbH, Dusseldorf, Alemania. La polivinilpirrolidona (PVP) se compró a ISP Global Technologies, Colonia, Alemania. El estearato de magnesio se compró a Peter Greven GmbH, Bad Munstereifel, Alemania. El Eudragit® S 100 se compró a Evonik, Darmstadt, Alemania. El almidón de maíz (N-460) se compró a Roquette, Lestrem, Francia. El polisorbato 80, el butan-1-ol y el hidróxido de sodio se adquirieron de Sigma-Aldrich, Buchs, Suiza. El dihidrógeno fosfato de potasio, el monoestearato de glicerilo (GMS) y el citrato de trietilo (TEC) se adquirieron de VWR International LTD, Poole, Reino Unido.
Preparación de núcleos de comprimidos de 400 mg de 5ASA
Los comprimidos de forma oblonga con dimensiones de 14,5 x 5,7 mm se prepararon mediante granulación en lecho fluido seguido de mezcla y compresión. Cada comprimido contiene 76,9 % en peso de 5ASA (400 mg; fármaco); 14,7 % en peso de lactosa (carga); 1,7 % en peso de PVP (aglutinante); 3,5 % en peso de glicolato de almidón de sodio (desintegrante); y 2 % en peso de talco y 1,2 % en peso de estearato de magnesio (lubricantes).
Los núcleos de los comprimidos obtenidos se recubrieron como se analiza a continuación.
Ejemplo de Referencia 1 (Doble capa de Eudragit® S y almidón)
Capa interna
La capa de recubrimiento interna se aplicó utilizando una preparación acuosa de Eudragit®® S 100, donde el pH se ajusta a un pH 8. La composición de la capa interna también incluye un 50 % de citrato de trietilo (según el peso seco del polímero), un 10 % de dihidrógeno fosfato de potasio (según el peso seco del polímero), un 10 % de monoestearato de glicerilo (GMS; según el peso seco del polímero) y un 40 % de polisorbato 80 (según el peso de GMS). El pH se ajustó usando NaOH 1 M hasta que se obtuvo un pH 8. El dihidrógeno fosfato de potasio y el citrato de trietilo se disolvieron en agua destilada, seguido de la dispersión del Eudragit® S 100 con agitación mecánica. A continuación, el pH de la dispersión se ajustó a un pH 8 con NaOH 1 M y se dejó mezclar durante 1 hora.
Se preparó una dispersión de GMS a una concentración del 10 % p/p. El polisorbato 80 (el 40 % según el peso de GMS) se disolvió en agua destilada seguido de la dispersión del GMS. La dispersión se calentó a continuación a 75 °C durante 15 minutos con agitación magnética fuerte para formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y con agitación.
La dispersión de GMS se añadió a la solución neutralizada de Eudragit® S 100 y la preparación final se recubrió sobre núcleos de comprimidos de 400 mg de 5ASA, usando una máquina de recubrimiento por pulverización de lecho fluido hasta que la cantidad de recubrimiento alcanzó 5 mg de polímero/cm2. El contenido total de sólidos de la solución de recubrimiento es del 10 %. Los parámetros del recubrimiento fueron los siguientes: velocidad de pulverización 20 ml/min/kg comprimidos, presión de atomización 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40 °C.
Capa externa
La capa de recubrimiento externa se aplicó a partir de una mezcla de una dispersión acuosa de almidón 5 y una solución orgánica de Eudragit® S 100. La dispersión acuosa de almidón se preparó dispersando almidón de maíz en butan-1-ol, seguido de agua, con agitación magnética. La relación de almidón de maíz: butan-1-ol: agua fue de 1:2:22. La dispersión resultante se calentó a ebullición y a continuación se enfrió con agitación durante la noche. El % de contenido de sólidos de la preparación enfriada se calculó según el 10 % en peso final de la dispersión (teniendo en cuenta la evaporación durante el calentamiento).
La solución orgánica de Eudragit® S 100 se preparó disolviendo Eudragit® S 100 en etanol al 96 % con agitación a alta velocidad. La solución final contenía aproximadamente 6 % de sólidos de polímero. La dispersión de almidón se añadió gota a gota a la solución de Eudragit® S 100 para obtener una relación de almidón: Eudragit® S de 30:70. La mezcla se mezcló durante 2 horas y se añadieron citrato de trietilo al 20 % (basado en el peso total del polímero) y monoestearato de glicerilo al 5 % (GMS, basado en el peso total del polímero) y se mezclaron durante 2 horas adicionales.
El GMS se añadió en forma de una dispersión preparada a una concentración del 5%de p/p. El polisorbato 80 (el<40 % según el peso de GMS) se disolvió en agua destilada seguido de la dispersión del>GM<s>.<Esta dispersión se>calentó a continuación a 75 °C durante 15 minutos con agitación magnética fuerte para formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y con agitación.
La preparación final se recubrió sobre núcleos de comprimidos de 5ASA, previamente recubiertos con la capa de recubrimiento interna, usando una máquina de recubrimiento por pulverización de lecho fluido hasta que se obtuvo un recubrimiento que tenía 7 mg de polímero Eudragit®/cm2. Los parámetros del recubrimiento por pulverización fueron los siguientes: velocidad de pulverización 14 ml/min/kg comprimidos, presión de atomización 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40 °C.
Ejemplo Comparativo 1 (Recubrimiento de una sola capa de Eudragit® S)
La capa de recubrimiento que contiene Eudragit® S 100 se aplicó como una composición de recubrimiento orgánica. La composición de recubrimiento contenía un 20 % de citrato de trietilo (según el peso seco del polímero), un 10 % de monoestearato de glicerilo (según el peso seco del polímero) y un 40 % de polisorbato 80 (según el peso de GMS). En resumen, el citrato de trietilo se disolvió en etanol al 96 % seguido de Eudragit® S 100 con agitación mecánica y la mezcla continuó durante 1 hora.
El GMS se añadió en forma de una dispersión preparada a una concentración del 10 % de p/p. El polisorbato 80 (el<40 % según el peso de GMS) se disolvió en agua destilada seguido de la dispersión de g>MS.<Esta preparación se>calentó a continuación a 75 °C durante 15 minutos con agitación magnética fuerte con el fin de formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y con agitación.
La dispersión de GMS se añadió a la solución orgánica de Eudragit® S y la solución de recubrimiento final se recubrió sobre los núcleos de los comprimidos de 5ASA, usando una máquina de recubrimiento por pulverización de lecho fluido para lograr una cantidad de recubrimiento de 5 mg de polímero/cm2. Los parámetros de recubrimiento fueron los siguientes: velocidad de pulverización de 16 ml/min/kg de comprimidos, presión de atomización de 0,2 bar y temperatura del aire de entrada de 40 °C.
Ejemplo Comparativo 2 (recubrimiento de una sola capa de Eudragit® S y almidón)
La composición de la capa de recubrimiento contiene una mezcla de una dispersión acuosa de almidón y una solución orgánica de Eudragit® S 100. La dispersión acuosa de almidón se preparó dispersando almidón de maíz en butan-1-ol, seguido de agua, con agitación magnética. La relación de almidón de maíz: butan-1-ol: agua fue de 1:2:22. La dispersión resultante se calentó a ebullición y a continuación se enfrió con agitación durante la noche. El % de contenido de sólidos de la preparación enfriada se calculó según el peso final de la dispersión (considerando la evaporación durante el calentamiento).
La solución orgánica de Eudragit® S se preparó mediante la disolución de Eudragit® S 100 en etanol al 96 % con agitación a alta velocidad. La solución final contenía aproximadamente 6 % de sólidos de polímero. La dispersión de almidón se añadió gota a gota a la solución de Eudragit® S 100 para obtener una relación de almidón: Eudragit S de 30:70. La mezcla se mezcló durante 2 horas y se añadieron citrato de trietilo al 20 % (basado en el peso total del polímero) y monoestearato de glicerilo al 5 % (basado en el peso total del polímero) y la mezcla se mezcló durante 2 horas adicionales.
El GMS se añadió en forma de una dispersión preparada a una concentración del 5 % de p/p. El polisorbato 80 (el 40 % según el peso de GMS) se disolvió en agua destilada seguido de la dispersión de GMS. Esta preparación se calentó a continuación a 75 °C durante 15 minutos con agitación magnética fuerte con el fin de formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y con agitación.
La preparación final se recubrió sobre los núcleos de comprimidos de 5ASA en una máquina de recubrimiento por pulverización de lecho fluido hasta que se obtuvo un polímero Eudragit® S de 7 mg/cm2. Los parámetros del recubrimiento por pulverización fueron los siguientes: velocidad de pulverización 14 ml/min/kg comprimidos, presión de atomización 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40 °C.
Ejemplo Comparativo 3 (recubrimiento de doble capa de Eudragit® S)
Capa interna
La capa de recubrimiento interna está compuesta por una preparación acuosa de Eudragit® S 100, 15 donde el pH se ajusta a un pH 8. La composición de la capa interna también incluye un 50 % de citrato de trietilo (según el peso seco del polímero), un 10 % de dihidrógeno fosfato de potasio (según el peso seco del polímero), un 10 % de monoestearato de glicerilo (según el peso seco del polímero) y un 40 % de polisorbato 80 (según el peso de GMS). El pH se ajustó usando NaOH 1 M hasta que se obtuvo un pH 8. El dihidrógeno fosfato de potasio y el citrato de trietilo se disolvieron en agua destilada, seguido de la dispersión del Eudragit® S 100 con agitación mecánica. A continuación, el pH se ajustó a un pH 8 con NaOH 1 M y se dejó mezclar durante 1 hora.
Se preparó una dispersión de GMS a una concentración del 10 % p/p. El polisorbato 80 (el 40 % según el peso de GMS) se disolvió en agua destilada seguido de la dispersión de<g>M<s>. Esta preparación se calentó a continuación a 75 °C durante 15 minutos con agitación magnética fuerte con el fin de formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y con agitación.
La dispersión de GMS se añadió a la solución de Eudragit® S neutralizada y la preparación final se recubrió sobre los núcleos de los comprimidos de 5ASA, usando una máquina de recubrimiento por pulverización de lecho fluido hasta que la cantidad de recubrimiento alcanzó 5 mg de polímero/cm<2>. El contenido total de sólidos de la solución de recubrimiento es del 10 %. Los parámetros del recubrimiento fueron los siguientes: velocidad de pulverización 20 ml/min/kg comprimidos, presión de atomización 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40 °C.
Capa externa
La capa de recubrimiento exterior está compuesta por Eudragit® S 100, aplicado como una solución orgánica. La solución de recubrimiento contiene un 20 % de citrato de trietilo (según el peso seco del polímero), un 10 % de monoestearato de glicerilo (según el peso seco del polímero) y un 40 %
polisorbato 80 (según el peso de GMS). En resumen, el citrato de trietilo se disolvió en etanol al 96 % seguido de Eudragit® S 100 con agitación mecánica y la mezcla continuó durante 1 hora.
Se preparó una dispersión de GMS a una concentración del 10 % p/p. El polisorbato 80 (el 40 % según el peso de GMS) se disolvió en agua destilada seguido de la dispersión del GMS. Esta dispersión se calentó a continuación a 75 °C durante 15 minutos con agitación magnética fuerte para formar una emulsión. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente y con agitación.
La preparación de GMS se añadió a la solución de Eudragit® S 100 y la solución de recubrimiento final se recubrió sobre núcleos de comprimidos de 5ASA, previamente recubiertos con la capa de recubrimiento interna, usando una máquina de recubrimiento por pulverización de lecho fluido para lograr una cantidad de recubrimiento de 5 mg de polímero Eudragit® S/cm<2>. Los parámetros del recubrimiento fueron los siguientes: velocidad de pulverización 16 ml/min/kg comprimidos, presión de atomización 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40 °C.
Prueba de liberación de fármaco n.° 1 - efecto del pH solo
Los estudios de disoluciónin vitrose realizaron en un aparato USP tipo II utilizando una velocidad de paleta de 50 rpm y una temperatura del medio de 37 ± 0,5 °C. Los comprimidos se probaron primero en HCl 0,1 M durante 2 horas seguido de 8 horas en un tampón de Krebs (pH 7,4). El pH del tampón se estabilizó a 7,4 ± 0,05 mediante burbujeo continuo con 5 % de CO<2>/95 % de O2. Se tomaron medidas de absorbancia a intervalos de 5 minutos, con una longitud de onda de absorbancia de 301 nm en HCl y 330 nm en tampón de Krebs. La composición por litro de tampón de Krebs es de 0,16 g de KH2PO4, 6,9 g de NaCl, 0,35 g de KCI, 0,29 g de MgSO<4>.7H<2>O, 0,376 g de CaCb .2H<2>O y 2,1 g de NaHCO<3>. Solo las mediciones tomadas a intervalos de 15 minutos se representan en la Figura 1.
Prueba de liberación de fármaco n.° 2 - suspensión fecal a un pH 6,8
Los ensayos de fermentación utilizados para probar las formulaciones se basaron en el procedimiento descrito por Hugheset al.(“ In vitrofermentation of oat and barley derivedbeta-glucans by human faecal microbiota’’FEMS Microbiol. Ecol.; 2008; 64(3); pp 482 a 493).
El medio basal utilizado para permitir el crecimiento de bacterias se preparó según la publicación supracitada 10 y la composición por litro es la siguiente: 2 g de agua de peptona; 2 g de extracto de levadura; 0,1 g de NaCl; 0,04 g de K2HPO4; 0,01 g de MgSO<4>.7H<2>O; 0,01 g de CaCl2.6H2O; 2 g de NaHCO<3>; 0,005 g de hemina; 0,5 g de L-cisteína HCl; 0,5 g de sales biliares; 2 mL de Tween 80; 10 mL de vitamina K; y 4 mL de solución de resazurina al 0,025 % (p/v). Esta composición se mezcló en una relación de 1:1 con una suspensión fecal, que se preparó homogeneizando heces humanas frescas (3 donantes diferentes) en solución salina tamponada con fosfato a pH 6,8 a una concentración del 40 % p/p. La concentración final de la suspensión fecal preparada (diluida con medio basal) es del 20 % p/p. Los donantes no habían recibido tratamiento con antibióticos durante al menos 3 meses antes del estudio.
Cada experimento se repitió 3 veces, es decir, los comprimidos de cada lote de prueba se probaron en 3 recipientes diferentes con suspensión fecal (un comprimido por recipiente).
El pH de la suspensión se ajustó a 6,8 mediante la adición de NaOH 4 M gota a gota, la dispersión del NaOH con una cuchara estéril y la nueva medición del pH. El medidor de pH se dejó equilibrar dentro de la estación de trabajo anaeróbica (a 37 °C y 70 % de HR) durante aproximadamente 10 minutos antes de la calibración. El electrodo de pH se calibró mediante un procedimiento de dos puntos con soluciones tamponess de pH 7,01 y 4,01.
Cada comprimido que se estaba probando se situó en un recipiente transparente de plástico individual que contenía 210 ml de suspensión.
Los recipientes se situaron en un agitador de mesa IKA® VXR Basic Vibrax® a una velocidad de 100 sacudidas por minuto. Esta velocidad de agitación no causó daños mecánicos a los recubrimientos de los comprimidos.
Se extrajeron muestras de 1,5 ml a las 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 24 horas en tubos eppendorf marcados de 1,5 ml. Después del tiempo 0, antes de retirar una muestra, la suspensión se agitó manualmente para garantizar que el fármaco activo se disolviera homogéneamente en la suspensión. Se extrajeron muestras de 2 sitios diferentes.
Se encontró que el pH cayó por debajo de pH 6,8 durante las primeras cuatro horas. Por lo tanto, durante este periodo, se midió el pH cada 30 minutos y se ajustó a un pH 6,8 usando NaOH 4 M. Después de 4 horas, se verificó el pH cada hora y se ajustó con NaOH o HCl cuando fue necesario.
Todos los tubos eppendorf se centrifugaron a 13.000 rpm durante 10 minutos utilizando una centrífuga internacional eppendorf 5415. El sobrenadante se recogió de los tubos eppendorf usando una jeringa de 1 ml y se filtró a través de un conjunto de filtro accionado por jeringa Millex GP de 0,22pm en pocillos de plástico.
Se midieron 10 pl del sobrenadante filtrado usando una micropipeta en viales de HPLC de vidrio ámbar de 2 ml marcados y se diluyeron con 900 pl de fase móvil (agua al 95 %, metanol al 5 % y ácido trifluoracético (TFA) al 0,05 %).
Las muestras se analizaron para determinar el contenido de 5ASA utilizando un HPLC Agilent Technologies 120020 Series utilizando las siguientes condiciones:
Columna HPLC: LichroCart 250-4 (Merck Chemicals)
Fase móvil 95 % de agua, 5 % de metanol y 0,05 % de ácido trifluoroacético (TFA) Caudal: 1 ml/minuto
Temperatura: 40 °C
Detección UV: 228 nm
Prueba de liberación de fármacos n.° 3 - suspensión fecal a pH 6,5
En cuanto a la Prueba de Liberación de Fármaco n.° 2, pero el pH de la suspensión fecal se mantuvo a pH 6,5.
Prueba de liberación de fármaco n.°4 -Disolución en tampón de Hanks pH 6,8
Los estudios de disoluciónin vitrose realizaron en un aparato USP tipo II utilizando una velocidad de paleta de 50 rpm y una temperatura del medio de 37 ± 0,5 °C. Los comprimidos se probaron primero en HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de 8 horas en tampón de Hanks (pH 6,8). El pH del tampón se estabilizó a 6,8 ± 0,05 mediante burbujeo continuo con 5 % de CO2/ 95 % de O2. Se tomaron medidas de absorbancia a intervalos de 5 minutos, con una longitud de onda de absorbancia de 301 nm en HCl y 330 nm en tampón de Hanks pH 6,8. La composición por litro de tampón de Hanks es de 0,06 g de KH2PO4, 0,06g de Na<2>HPO<4>.2H<2>O, 8,0 g de NaCl, 0,4 g de KCl, 0,2 g de MgSO<4>.7H<2>O, 0,139 g de CaCb .2H<2>O y 0,350 g de NaHCOa.
Resultados
Los resultados presentados en las Figuras 1 a 4 indican que los comprimidos recubiertos según la presente invención son significativamente superiores a los comprimidos de los ejemplos comparativos. En este sentido, se observaría una aceleración de la liberación del fármaco para los comprimidos según la presente invención, tanto a un pH más alto (pH 7,4) que el umbral de pH (pH 7) del segundo material polimérico como a un pH más bajo (pH 6,8 o pH 6,5) que el umbral de pH, en relación con los comprimidos comparadores.
En solución acuosa a pH 7,4 (prueba de liberación de fármaco n.° 1; Figura 1), no hubo liberación de 5ASA de ninguno de los comprimidos probados en las 2 horas en que los comprimidos se expusieron a condiciones gástricas simuladas. Sin embargo, debe observarse que, una vez que los comprimidos se expusieron a un pH 7,4, la liberación inicial de 5ASA de los comprimidos del Ejemplo de referencia 1 ocurrió significativamente antes que del Ejemplo comparativo 1 (que es una formulación de liberación colónica específica de sitio convencional) y del Ejemplo comparativo 2 (que es una formulación de liberación colónica específica de sitio descrita en WO2007/122374A). El perfil de liberación de 5ASA del Ejemplo de referencia 1 siguió de cerca el del Ejemplo comparativo 3. Los perfiles de liberación similares pueden explicarse por las similitudes en las propias formulaciones (el Ejemplo de referencia 1 difiere solo en la presencia de almidón en el recubrimiento externo) y la ausencia de enzimas colónicas en el medio circundante para digerir el almidón.
En la suspensión fecal a un pH 6,8 (prueba de liberación de fármaco n.° 2; Figura 2), la liberación inicial de 5ASA de los comprimidos del Ejemplo de referencia 1 se produjo después de aproximadamente 1 hora, y la liberación completa se produjo en aproximadamente 3 horas después de la liberación inicial. Por el contrario, la liberación inicial de los comprimidos de ambos Ejemplos comparativos 2 y 3 se produjo después de aproximadamente 2 horas, con una liberación significativa de los comprimidos del Ejemplo comparativo 3 que se produjo solo después de 6 horas. Además, mientras que los comprimidos del Ejemplo Comparativo 2 proporcionaron una liberación completa después de aproximadamente 5 horas, los comprimidos del Ejemplo Comparativo 3 proporcionaron menos del 40 % de liberación durante 24 horas. Los resultados indican que la presencia de la capa soluble interna acelera la liberación del fármaco en condiciones colónicas a partir de comprimidos que tienen una capa externa que comprende una mezcla de almidón y Eudragit S. Los resultados también indican que, sin el polisacárido en la capa externa (Ejemplo comparativo 3), la liberación en condiciones colónicas no es completa.
En la suspensión fecal a pH 6,5 (prueba de liberación de fármaco n.° 3; Figura 3), la liberación inicial de 5ASA de los comprimidos del Ejemplo de referencia 1 ocurrió después de aproximadamente 2 horas, mientras que la liberación inicial de los comprimidos de comparación ocurrió solo después de aproximadamente 8 horas. Además, aunque el pH del medio circundante estaba significativamente por debajo del umbral de pH de Eudragit S, los comprimidos según el Ejemplo de referencia 1 tuvieron una liberación de aproximadamente el 40 % del 5ASA después de aproximadamente 8 horas. Por el contrario, los comprimidos del Ejemplo comparativo 3 habían liberado menos del 10 % del 5ASA después de 24 horas. Estos resultados indican que la presencia de almidón en la capa externa permite la liberación de una cantidad significativa del activo cuando se expone a enzimas del colon, a pesar de que el pH del medio circundante está muy por debajo del umbral de pH del segundo material polimérico.
Los inventores también han observado que menos del 10 % de 5ASA se libera de los comprimidos del Ejemplo de referencia 1 cuando se exponen a una solución acuosa a pH 6,8 durante 24 horas (véase la prueba de liberación de fármaco n.° 4; Figura 4). Este resultado demuestra el requisito de la presencia de enzimas colónicas en el medio circundante para lograr una liberación significativa del activo de los comprimidos según la presente invención.
Por lo tanto, se puede observar que la formulación de liberación retardada según la presente invención es significativamente superior a las formulaciones comparativas.
Si bien la invención se ha descrito con referencia a una realización preferida de la invención, se apreciará que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación de fármaco de liberación retardada para administración por vía oral para administrar un fármaco al colon de un sujeto, donde dicha formulación comprende un núcleo y un recubrimiento para el núcleo, donde el núcleo comprende un fármaco y el recubrimiento comprende una capa externa y una capa interna, donde la capa externa comprende una mezcla de un polisacárido que es susceptible de ser atacado por bacterias del colon y un polímero de polimetacrilato entérico que tiene un umbral de pH de pH 5,5 a no más de 7,2 en una relación en un intervalo de 10:90 a 60:40, y donde la capa interna comprende un tercer material polimérico que es un polímero no iónico que es soluble en fluido intestinal, un agente tampón y una base.
2. Una formulación de fármaco de liberación retardada según la reivindicación 1, donde el polímero no iónico se selecciona de entre metilcelulosa (MC); hidroxipropilcelulosa (HPC); hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); poli(óxido de etileno) -injerto-alcohol polivinílico; polivinilpirrolidona (PVP); polietilenglicol (PEG); y alcohol polivinílico (PVA).
3. Una formulación de fármaco de liberación retardada según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el tercer material polimérico es soluble en agua independientemente del pH.
4. Una formulación de fármaco de liberación retardada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha base es una base de hidróxido.
5. Una formulación de fármaco de liberación retardada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho agente tampón es una sal de fosfato.
6. Una formulación de fármaco de liberación retardada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho agente tampón está presente en dicha capa interna en una cantidad del 0,1 al 20 % en peso, según el peso seco del tercer material polimérico.
7. Un procedimiento para producir una formulación de fármaco de liberación retardada de administración por vía oral para administrar un fármaco al colon según la reivindicación 1, donde dicho procedimiento comprende:
formar un núcleo que comprende un fármaco;
recubrir el núcleo usando una preparación de recubrimiento interno que comprende un tercer material polimérico que es soluble en fluido intestinal, un agente tampón y una base, en un sistema disolvente para formar un núcleo interno recubierto;
recubrir el núcleo interno recubierto con una preparación de recubrimiento externo que comprende un polisacárido que es susceptible al ataque de bacterias del colon y un polímero de polimetacrilato entérico que tiene un umbral de pH de pH 5,5 a no más de 7,2 en una relación en un intervalo de 10:90 a 60:40 en un sistema disolvente, a fin de formar un núcleo externo recubierto;
donde dicho tercer material polimérico es un polímero no iónico y el pH de dicha preparación de recubrimiento interno se ajusta antes del recubrimiento para que sea al menos 0.5 unidades de pH más alto que el umbral de pH del segundo material polimérico.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, donde el sistema disolvente de la preparación de recubrimiento interno es acuoso.
9. Un procedimiento según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, donde el pH de la preparación de recubrimiento interno se ajusta para que sea de pH 7,5 a pH 10.
10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el pH de la preparación de recubrimiento interno se ajusta para que sea de pH 7,5 a pH 8,5.
11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el pH de la preparación de recubrimiento interno se ajusta para que sea aproximadamente pH 8.
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