RS56839B1 - Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem - Google Patents

Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem

Info

Publication number
RS56839B1
RS56839B1 RS20180067A RSP20180067A RS56839B1 RS 56839 B1 RS56839 B1 RS 56839B1 RS 20180067 A RS20180067 A RS 20180067A RS P20180067 A RSP20180067 A RS P20180067A RS 56839 B1 RS56839 B1 RS 56839B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
polymeric material
coating
polymer
core
eudragit
Prior art date
Application number
RS20180067A
Other languages
English (en)
Inventor
Gonzàles Roberto Carlos Bravo
Thomas Buser
Frédéric Jean-Claude Goutte
Abdul Waseh Basit
Felipe José Oliveira Varum
Ana Cristina Freire
Original Assignee
Tillotts Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46025554&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56839(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tillotts Pharma Ag filed Critical Tillotts Pharma Ag
Publication of RS56839B1 publication Critical patent/RS56839B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Grain Derivatives (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na formulaciju sa odloženim otpuštanjem sa jezgrom koje obuhvata lek i oblogom sa odloženim otpuštanjem. Preciznije, odnosi se na formulaciju sa odloženim otpuštanjem za isporučivanje leka u debelo crevo.
[0002] Ciljanje lekova u creva je dobro poznato i poznato je već više od stotinu godina. Najčešće, cilj lekova je tanko crevo iako se debelo crevo koristi kao sredstvo za postizanje lokalne terapije ili sistemskog lečenja. Zahtevi koji se odnose na obloge na lekovima su različiti zavisno od mesta koje se cilja. Lek, da bi dospeo u debelo crevo, neophodno je da prođe kroz tanko crevo, i otuda je zahtev da odloženo otpuštanje obloge predviđeno da otpusti lek u debelom crevu, ne otpušta lek u tankom crevu.
[0003] Proizvodi koji imaju obloge u tankom crevu obično koriste polimerne obloge koje se rastvaraju ili dezintegrišu na način koji zavisi od pH vrednosti. U okruženju gde je niska pH vrednost u želucu, polimerna obloga je nerastvorljiva. Međutim, kada dospe u tanko crevo, pH se povećava do 5 i iznad i polimerna obloga se rastvara ili dezintegriše. Često korišćena obloga je ona koja sadrži jonizujuće karboksilne grupe. Pri višim niovima pH, karboksilne grupe jonizuju, dozvoljavaju polimernim oblogama da se razgrade ili rastvore. Uobičajeni polimeri ovog tipa koji se koriste obuhvataju Eudragit® L i Eudragit® S. Poznati su različiti postupci poboljšanja otpuštanja u tankom crevu osiguravanjem ranijeg otpuštanja leka. US-A-2008/0200482 je jedan broj referenci koje opisuju delimično neutrališuće karboksilne grupe kako bi se smanjila pH pri kojoj se javlja dezintegracija. WO-A-2008/135090 opisuje tabletu sa unutrašnjom oblogom delimično neutralizovanog materijala i spoljnom oblogom sa manjom ili nikakvom neutralizacijom. Kaže se da ovo kao rezultat ima dezintegraciju u ranijem vremenskom trenutku kada se prenese iz želuca.
[0004] Otpuštanje leka u debelom crevu obično zahteva alternativni pristup. Debelo crevo je podložno izvesnom broju oboljenja, uključujući inflamatornu bolest creva, sindrom nervoznih creva, konstipaciju, dijareu, infekciju i karcinome.Kod takvih stanja, ciljanje leka u debelom crevu bi maksimizovalo terapisku učinkovitost lečenja.Debelo crevo može takođe da se koristi kao portal za unos lekova u sistemsku cirkulaciju krvi.Različite formulacije su razvijene za isporuku leka u debelom crevu, uključujući prolekove kao i formulisane oblike doze, uz to da su ovi formulisani oblici doze popularniji jer se jednom potvrđeni koncept može primeniti na druge lekove.
[0005] Veća populacija bakterija u debelom crevu je takođe ispitivana u razvoju oblika doziranja isporuke leka u debelom crevu putem upotrebe, kao materijala nosača, polisaharida koji se prirodno javljaju koji čine supstrate za brojne enzime bakterija koje borave u debelom crevu. Ovi materijali mogu da prođu kroz gornje regione gastrointestinalnog sistema nedirnute ali da se razgrade posle ulaska u debelo crevo. One koje su do sada proučene obuhvataju amilozu, pektin, hitozan i galaktomanan.
[0006] Amorfna amiloza je otporna na razlaganje putem enzima gornjeg gastrointestinalnog trakta.Ona je, međutim, fermentisana u debelom crevu putem enzima amilaze proizvedenih pomoću polovine od 400 vrsta bakterija koje borave u debelom crevu.
[0007] Jedna glavna privlačnost za korišćenje polisaharida u ovom bakterijskom pristupu enzima je ta što korišćeni materijali imaju klasu hrane i bili bi bezbedni za upotrebu kod ljudi. Oni se obično nanose kao obloge ili su ugrađeni u materijal jezgra kao nosač matrice, i njihovo razlaganje na ulazu u debelo crevo putem bakterijskih enzima debelog creva vodi otpuštanju punjenja koje čini lek. Primer takve formulacije, koja koristi amiloznu oblogu, je opisan u EP 0343993 A (BTG International Limited).
[0008] Glavno ograničenje kod ovih materijala koji se prirodno javljaju, međutim, je to što oni prekomerno nabubre u vodenom medijumu što vodi rastvaranju količine leka u gornjim regionima gastrointestinalnog trakta.Da bi se zaobišao ovaj problem, materijali koji se prirodno javljaju koriste se u mešavini sa različitim materijalima koji su nepropustljivi.
[0009] EP 0502032 A (British Technology Group Ltd) opisuje upotrebu spoljnje obloge koja obuhvata celulozni ili akrilatni polimerni materijal koji formira tankoslojnu oblogu za tabletu sa aktivnim jedinjenjem. Korišćeni polimerni materijal je materijal koji otpušta polimer nezavisno od pH.
[0010] Članak u Journal of Controlled Release (Milojevic et al; 38; (1996); 75-84) prikazuje rezultate istraživanja koji se odnose na ugradnju opsega nerastvorljivih polimera u amiloznu oblogu da bi se kontrolisalo bubrenje amiloze. Opseg celuloze i na akrilatu zasnovanih kopolimera se procenjuje, i komercijalno je dostupna etil celuloza (Etho- cel®) za koju je utvrđeno da najdelotvornije kontroliše bubrenje (nadimanje). Rastvorljiva obloga zavisna od pH vrednosti u Eudragit® L100 je korišćena ali samo u višeslojnom sistemu koji obuhvata bioaktivnu oblogu sa unutrašnjom oblogom od amiloze i zatim spoljnom oblogom od Eudragit® L100.
[0011] Pored toga, još jedna supstanca obloge na bazi amiloze je opisana u WO 99/21536 A (BTG International Limited). Supstanca obloge obuhvata mešavinu amiloze i u vodi nerastvorljivog od pH nezavisnog polimera koji formira tankoslojnu oblogu poznatu kao film koji je formiran iz celuloznog ili akrilnog materijala nerastvorljivog u vodi.
[0012] WO 99/25325 A (BTG International Limited) takođe opisuje oblogu sa odloženim otpuštanjem koja obuhvata amilozu i (preporučljivo) etil celulozu ili alternativno akrilat polimer, čija razgradnja zavisi od pH. Ta supstanca obloge takođe obuhvata plastifikator i postupak nalazi specifičnu primenu u pripremi oblika doziranja koji obuhvataju aktivne materijale koji su nestabilni na temperaturama koje su više od 60°C, jer je supstanca formirana na nižim temperaturama od te.
[0013] WO 03/068196 A (Alizyme Therapeutics Ltd) opisuje specifičnu oblogu sa odloženim otpuštanjem za bioaktivni prednizolon natrijum metasulfobenzoat koji sadrži staklastu amilozu, etil celulozu i dibutil sebacat.
[0014] Upotreba polisaharida koji nisu amorfna amiloza u oblozi sa odloženim otpuštanjem je opisana u GB 2367002 (British Sugar PLC). Primeri obuhvataju guar gumu, karaja gumu, tragakant gumu, i ksantan gumu. Mikročestice ovih polisaharida su raspršene u matrici polimera koji formira tankoslojnu oblogu nerastvorljivu u vodi formiranoj na primer iz derivata celuloze, akrilnog polimera ili lignina.
[0015] WO 01/76562 A (Tampereen Patenttitoimisto Oy) opisuje peroralnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži lek i hitozan (polisaharid dobijen iz hitina) za kontrolisanje njegovog otpuštanja. Lek i hitozan su umešani u homogenu mešavinu praha koja je granulisana i zatim je opciono tabletirana. Granulacija može da se izvede sa enteričkim polimerom (kao što je kopolimer metakrilne kiseline) ili granule mogu da imaju poroznu enteričku oblogu.
[0016] WO 2004/052339 A (Salvona LLC) opisuje sistem otpuštanja leka koji zavisi od pH vrednosti koji je protočni mlaz praha čvrstih hidrofobnih nanosfera koji obuhvata lek u kapsuli u mikrosferi osetljivoj na pH vrednost. Nano-sfere su formirane iz leka u kombinaciji sa voskastim materijalom, i na pH vrednost osetljiva mikrosfera je formirana iz na pH vrednost osetljivog polimera (kao što je Eudragit® polimer) u kombinaciji sa materijalom osetljivim na vodu kao što je polisaharid.
[0017] Članak u evropskom časopisu za farmaceute European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al; 28; March 2006; 307-314) prikazuje rezultate istraživanja u pogledu upotrebe izvesnih polimetakrilat polimera na, između ostalog, regulisanje bubrenja insulina. Testirani polimetakrilat polimeri su bili Eudragit® RS; Eudragit® RL; 1:1 mešavina Eudragit® RS i Eudragit® RL; Eudragit® FS; i 1: 1 mešavina Eudragit® RS i Eudragit® S.
[0018] US 5,422,121 (Röhm GmbH) opisuje oralni oblik doziranja koji obuhvata barem jedan aktivan sastojak obuhvaćen u materijal opne koji obuhvata polisaharid koji se razlaže u debelom crevu. Materijal opne sadrži polimer za formiranje tankoslojne obloge u mešavini sa polisaharidom. Odnos težine polisaharida prema polimeru koji fomira tankoslojnu oblogu je od 1:2 do 5:1, preporučljivo od 1:1 do 4:1. Referenca daje kao primer upotrebu mešavina guar gume (ili tragakanta) sa polimerom koji formira tankoslojnu oblogu izabranim iz Eudragit RL 30 D, Eudragit RL 30 D, Eudragit® L 30 D ili Eudragit® S 100 kao obloge sa tabletu.
[0019] WO96/36321A opisuje oralni oblik doze koji obuhvata bisakodil koji sadrži jezgro, i enternu polimernu oblogu za jezgro, ta obloga sadrži barem jedan unutrašnji sloj obloge i spoljni sloj obloge. Taj ili svaki unutrašnji sloj obloge je enterni polimer koji počinje da se rastvara u vodenom medijumu na pH od oko 5 do oko 6,3, i spoljni sloj obloge je enterni polimer koji počinje da se rastvara u vodenom medijumu na pH od oko 6,8 do oko 7,2. Materijali enterne polimerne obloge za unutrašnje slojeve su izabrani iz grupe koja obuvhata celulozni acetat ftalat; celulozni acetat trimelitat; hidroksipropil metilcelulozni ftalat; hidroksipropil metilcelulozni acetat sukcinat; polivinil acetat ftalat; poli(metakrilnu kiselinu, metil metakrilat) 1:1; poli(metakrilnu kiselinu, etil akrilat) 1:1; i njihove kompatibilne mešavine.
[0020] WO 2007/122374 A opisuje formulaciju za isporuku leka u debelom crevu u kojoj je korišćena mešavina od pH vrednosti zavisne tankoslojne obloge koju formira polimerni materijal i polisaharid kao što je skrob. Iako je poznato da ova formulacija pokazuje odloženo otpuštanje posle kog sledi relativno brzo otpuštanje leka, ona je poželjna ako je otpuštanje leka brže u debelom crevu.
[0021] US2004/028737A opisuje enterno obložen oblik oralne doze. Enterna obloga je dvoslojna obloga koja obuhvata unutrašnji sloj neutralne ili skoro neutralne pH 7 do 7,5, i spoljni sloj kisle pH 2 do 6.
[0022]Rad pod naslovom "Studies on lactulose formulations for colon specific drug delivery (Studije formulacija laktuloze za isporuku leka specifičnog zadebelo crevo)" (Katsuma i saradnici; Int. J. Pharm.
249 (2002) 33-43) opisuje rezultate studija u otpuštanju leka iz oralnih oblika doze koji obuhvataju laktulozu koja sadrži jezgro i lek, unutrašnji materijal sloja rastvorljiv kiselinom, i spoljni sloj enterorastvorljivog materijala.
[0023] Rad pod naslovom "Bacteria and pH-senstivie polysaccharide polymer films for colon targeted delivery (Bakterije i na pH vrednost osetljivi tankoslojne obloge od polisaharidnog polimera)" (Esseku et al; Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 28(5) (2011) 395-445) opisuje oblike oralne doze za isporuku leka u debelom crevu koja ima oblogu koja obuhvata spoj razgradivog polisaharida i polimera koj je nerastvorljiv u gastrointestinalnim fluidima.
[0024] U skladu sa prvim varijantnim rešenjem ovog pronalaska, daje se formulacija leka sa odloženim otpuštanjem za oralnu primenu za isporuku leka u debelo crevo pacijentu, pomenuta formulacija obuhvata jezgro i oblogu za to jezgro, to jezgro obuhvata lek i oblogu koja obuhvata spoljni sloj i unutrašnji sloj, pri čemu spoljni sloj obuhvata mešavinu prvog polimernog materijala koji je podložan napadu od strane bakterija nastanjenih u debelom crevu i drugi polimerni materijal koji ima graničnu pH vrednost na oko pH 6,5 ili iznad te vrednosti, i pri čemu taj unutrašnji sloj obuhvata treći polimerni materijal koji je rastvorljiv u fluidu tankog creva, pomenuti treći polimerni materijal je polimer polikarboksilne kiseline koji je barem delimično neutralisan, pri čemu barem 10% grupa karboksilne kiseline tog polimera polikarboksilne kiseline jesu u obliku anjona karboksilata.
[0025] Pronalazači su otkrili da je obloga koja ima unutrašnji sloj koja obuhvata delimično ili potpuno neutralizovan polimer polikarboksilne kiseline koji je rastvorljiv u fluidu tankog creva, i spoljni sloj mešavine prvog polimernog materijala koji je podložan za napad putem bakterija debelog creva, npr. polisaharida, i drugi polimerni materijal koji ima graničnu vrednost pH na oko pH 6.5 ili iznad, npr. polimer polikarboksilne kiseline od istog tipa kao polimer unutrašnjeg sloja ali ili nije neutralisan ili je delimično neutralisan do nižeg nivoa nego što je treći polimerni materijal, ima superiorna svojstva otpuštanja u debelom crevu u odnosu na uporedive obloge projektovane za otpuštanje na određenom mestu u debelom crevu. Sa ovim u vezi, otpuštanje leka iz formulacija prema ovom pronalasku je izgleda ubrzano u debelom crevu kada se uporedi sa uporedivim formulacijama za otpuštanje u debelom crevu. Bez želje da se vežu za bilo koju određenu teoriju, ovi pronalazači veruju da, jednom kada fluid tankog creva probije spoljni sloj, unutrašnji sloj počne da se rastvara pre spoljnjeg sloja da bi se formirao fluidni region između jezgra i spoljnjeg sloja. Region fluida ne samo da olakšava rastvaranje i/ili razlaganje spoljnjeg sloja sa spoljne strane, već takođe omekšava i počinje da probija jezgro tako da, kada se spoljni sloj razgradi, lek se otpušta iz jezgra mnogo brže.
[0026] Preporučuje se da prvi polimerni materijal obuhvata barem jedan polisaharid izabran iz grupe koja obuhvata skrob; amilozu; amilopektin; hitozan; hondroitin sulfat; ciklodekstrin; dekstran; pululan; karagenan; skleroglukan; hitin; kurdulan i levan. Posebno je preporučeno da je prvi polimerni materijal skrob.
[0027] U preporučenim izvođenjima, drugi polimerni materijal je anjonski polimerni materijal, i još preporučljivije anjonski kopolimer (met)akrilne kiseline i alkil estar (met)akrilne kiseline.
[0028] Treći polimerni materijal je anjonski polimerni materijal i još preporučljivije barem delimično neutralizovan, preporučljivo potpuno neutralizovan, kopolimer (met)akrilne kiseline i alkil estar (met)akrilne kiseline.
[0029] U preporučenom izvođenju, drugi polimerni materijal je kopolimer istog tipa (met)akrilne kiseline i alkil estar (met)akrilne kiseline kao treći polimerni materijal pre neutralizacije.
[0030] U posebno preporučenom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju leka sa odloženim otpuštanjem koja obuhvata jezgro i oblogu za to jezgro, to jezgro obuhvata lek; i obloga obuhvata spoljni sloj i unutrašnji sloj, pri čemu spoljni sloj obuhvata mešavinu skroba i kopolimera (met)akrilne kiseline i C1-4alkil estar (meta)akrilne kiseline; i unutrašnji sloj obuhvata potpuno neutralizovan kopolimer (met)akrilne kiseline i C1-4alkil estar (met)akrilne kiseline.
[0031] Nepovoljno bubrenje materijala podložnih za napad od strane bakterija debelog creva, npr. amiloze, je kontrolisano uključivanjem od pH vrednosti nezavisnog materijala koji ima pH graničnu vrednost od pH 6,5 ili iznad.
[0032] Dalja tehnička prednost iz ovog pronalaska (u poređenju sa, na primer, formulacijom opisanom u WO 01/76562 A) je što se u suštini nikakav lek ne otpušta u dužem periodu (to jest, dok je obloga nedirnuta i rastvara se/razgrađuje se), posle čega se lek otpušta relativno brzo. Ovo je suprotno homogenim tabletama iz kojih je profil otpuštanja leka postepen od početka pre nego odložen a zatim pulsirajući.
[0033] Još jedna tehnička prednost ovog pronalaska u poređenju sa WO 2007/122374 A jeste ubrzano otpuštanje leka jednom pošto se formulacija izloži uslovima sredine u debelom crevu.
Prvi polimerni material
[0034] Prvi polimerni materijal obično obuhvata polisaharid, preporučljivo više jedinica glukoze, npr. poliglukozid. U preporučenom izvođenju, polisaharid je najmanje jedan polisaharid izabran iz grupe koja obuhvata skrob; amilozu; amilopektin; hitozan; hondroitin sulfat; ciklodekstrin; dekstran; pululan; karagenan; skleroglukan; hitin; kurdulan i levan. Još se preporučuje da je polisaharid skrob, amiloza ili amilopektin, najpreporučljivije skrob.
[0035] Stručnjak u ovoj oblasti može da odredi da li je polimerni materijal podložan napadu od strane bakterija debelog creva korišćenjem tehnika koje obuhvataju deo uobičajenog opšteg znanja. Na primer, unapred određena količina datog materijala bi mogla da bude izložena ogledu koji sadrži enzim iz bakterije pronađene u debelom crevu i moguće je izmeriti promenu težine materijala tokom vremena.
[0036] Taj polisaharid je preporučljivo skrob. Skrobovi se obično ekstrahuju iz prirodnih izvora kao što su žitarice; mahunarke (leguminoze); i gomolje (krtolasto povrće). Pogodni skrobovi za upotrebu u ovom pronalasku su obično skrobovi klase za ishranu i obuhvataju pirinčani skrob; pšenični skrob; kukuruzni (ili kukuruz) skrob; graškov skrob; krompirov skrob; tapioka skrob; sorgum skrob; sago skrob; i skrob iz streličastog korena. Upotreba kukuruznog skroba je objašnjena u primerima dole u tekstu.
[0037] Skrob je obično mešavina dva različita polisaharida, preciznije amiloze i amilopektina. Različiti skrobovi mogu imati različite proporcije ova dva polisaharida. Najprirodniji (nemodifikova) kukuruzni skrobovi imaju od oko 20 wt % do oko 30 wt % amiloze i ostatak je barem u znatnoj meri napravljen od amilopektina. Skrobovi pogodni za upotrebu u ovom pronalasku obično imaju barem 0,1 wt %, npr. barem 10% ili 15%, preporučljivo barem 35 wt %, amiloze.
[0038] Skrobovi sa "visokim sadržajem amiloze", tj. skrobovi koji imaju barem 50 wt % amiloze, su pogodni. Posebno pogodni skrobovi imaju od oko 55 wt % do oko 75 wt %, npr. oko 60 wt % ili oko 70 wt % amiloze.
[0039] Skrobovi pogodni za upotrebu u ovom pronalasku mogu imati i do 100 % amilopektina, još uobičajenije od oko 0,1 wt % do oko 99,9 wt % amilopektina. Skrobovi sa "niskim sadržajem amiloze", tj. skrobovi koji nemaju više od 50 wt % amiloze i barem 50 wt % amilopektina, npr. i do 75 wt % amilopektina i čak i do 99 wt % amilopektina, su i dalje pogodni. Skrob može da bude, na primer, nemodifikovan voskasti kukuruzni skrob. Ovaj obično obuhvata oko 100 % amilopektina.
[0040] Preporučeni skrobovi imaju ne više od 50 wt % amilopektina. Kako je gore navedeno, posebno pogodni skrobovi su "visokoamilozni" skrobovi koji imaju od oko 25 wt % do oko 45 wt % amilopektina, npr. oko 30 wt % ili oko 40 wt % amilopektina.
[0041] Stručnjak u ovoj oblasti tehnike može da odredi relativne proporcije amiloze i amilopektina u bilo kom datom skrobu. Na primer, skoro infracrvenu ("NIR") spektroskopiju je moguće koristiti da se odredi sadržaj skroba amiloze i amilopektina korišćenjem krivulja kalibracije dobijenih pomoću NIR korišćenjem laboratorijski proizvedenih mešavina poznatih količina ove dve komponente. Pored toga, skrob može da bude hidrolizovan u glukozu korišćenjem amiloglukozidate. Serija reakcija fosforilacije i oksidacije katalizovanih putem enzima daje kao rezultat formiranje smanjenog nikotinamid adenin dinukleotid fosfata ("NADPH"). Količina formirane NADPH je stohiometrijska sa originalnim sadržajem glukoze. Postoje odgovarajući kompleti testova za ovaj postupak (npr., R-Biopharm GmbH, Germany). Još jedan postupak koji bi bilo moguće koristiti obuhvata podvrgavanje obloge razlaganju pomoću bakterijskih enzima, npr. amilaza, da se proizvedu masne kiseline kratkog lanca ("SCFA") koje mogu da budu kvantifikovane gasno-tečnom hromatografijom korišćenjem kapilarne kolone.
[0042] Preporučeni skrobovi imaju amilozu u njenom staklastom obliku iako amiloza u svom amorfnom obliku može takođe da se koristi u vezi sa ovim pronalaskom.
[0043] Preporučeni skrobovi su "prirodni" skrobovi, tj. skrobovi koji ne zahtevaju obradu pre korišćenja u kontekstu ovog pronalaska. Primeri posebno pogodnih "visokoamiloznih" skrobova obuhvataju Hylon™ VII (National Starch, Germany), Eurylon™ VI ili Amylo N-460 (Roquette, Lestrem, France), ili Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, USA) a svi su primeri kukuruznog skroba koji ima od oko 50 do oko 75 wt% amiloze. Drugi polimerni materijal
[0044] Ovaj pronalazak obuhvata upotrebu drugog polimernog materijala koji se rastvara na od pH vrednosti zavistan način. Drugi materijal je polimer koji formira tankoslojnu oblogu koja je osetljiva na pH vrednost, tj. ima "pH prag vrednosti" koji je pH vrednost ispod koje je nerastvorljiv u vodenom medijumu i na ili iznad kog je rastvorljiv u vodenom medijumu. Dakle, pH vrednost okolnog medijuma pokreće rastvaranje drugog polimernog materijala i nijedan (ili u suštini nijedan) od drugog polimernog materijala se ne rastvara ispod pH granične vrednosti. Jednom kada pH okolnog medijuma dostigne (ili premaši) pH graničnu vrednost, drugi polimerni materijal postaje rastvorljiv.
[0045] U celom spisu, pojam "nerastvorljiv" se koristi da znači da 1 g polimernog materijala zahteva više od 10.000 ml rastvarača ili "okolnog medijuma" da se rastvori u datoj pH. Pored toga, pojam "rastvorljiv" se koristi da znači da 1 g polimernog materijala zahteva manje od 10.000 ml, preporučljivo manje od 5.000 ml, još preporučljivije manje od 1000 ml, i još preporučljivije manje od 100 ml ili 10 ml rastvarača ili okolnog medijuma da se rastvori na datoj pH.
[0046] Pod "okolni medijum", pronalazači podrazumevaju fluid tankog creva. Alternativno, okolni medijum može da bude rastvor projektovan da ponovo stvori in vitro fluid tankog creva.
[0047] Normalna pH želudačnog soka je obično u opsegu pH 1 do 3. Drugi polimerni materijal je nerastvorljiv ispod pH 6,5 i rastvorljiv na oko pH 6.5 ili iznad i, dakle, on je obično nerastvorljiv u želudačnom soku. Takav materijal može da se pominje kao gastrootporni materijal ili "enterni" materijal.
[0048] Drugi polimerni materijal ima pH graničnu vrednost od oko pH 6,5 ili iznad. Drugi polimerni materijal obično ima pH graničnu vrednost ne veću od oko pH 8, npr. ne veću od oko pH 7,5 i preporučljivo ne veću od oko pH 7.2. Preporučljivo, drugi polimerni materijal ima pH graničnu vrednost u opsegu pH pronađene u fluidu tankog creva. Vrednost pH fluida creva može da se razlikuje kod kljudi, ali kod zdravih ljudi je generalno oko pH 5 do 6 u dvanaestopalačnom crevu, od oko 6 do 8 u jejunumu (prazno crevo), od oko 7 do 8 u ileumu (krivo crevo), i od oko 6 do 8 u debelom crevu. Drugi polimerni materijal ima pH graničnu vrednost od oko 6,5, tj. nerastvorljiv je ispod pH 6,5 i rastvorljiv na oko pH 6,5 ili iznad, i preporučljivo ima pH graničnu vrednost od oko 7, tj. nerastvorljiv je ispod pH 7 i rastvorljiv na oko pH 7 ili iznad.
[0049] Graničnu vrednost pH na kojoj neki materijal postaje rastvorljiv moguće je odrediti jednostavnom tehnikom titracije koja bi bila deo opšteg znanja stručnjaka u ovoj oblasti.
[0050] Drugi polimerni materijal je obično polimerni materijal koji formira tankoslojnu oblogu kao što je polimetakrilat polimer, celulozni polimer ili polimer na bazi polivinila. Primeri pogodnih celuloznih polimera obuhvataju hidropropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMC-AS).
[0051] Drugi materijal je "anjonski" polimerni materijal, tj. polimerni materijal koji sadrži grupe koje mogu da jonizuju u vodenom mediju da bi se formirali anjoni (videti dole), i još preporučljivije kopolimer (met)akrilne kiseline i C1-4alkil estar (met)akrilne kiseline, na primer, kopolimer metakrilne kiseline i metil estar metakrilne kiseline. Takav polimer je poznat kao poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat) kopolimer. Pogodni primeri takvih kopolimera su obično anjonski i nisu polimetakrilati sa zadržanim otpuštanjem. Odnos grupa karboksilne kiseline prema grupama metil estra ("odnos kiselina:estar") kod ovih kopolimera određuje pH pri kojoj je taj kopolimer rastvorljiv. Odnos kiselina:estar može da bude od oko 2:1 do oko 1:3, npr. oko 1:1 ili, preporučljivo, oko 1:2. Molekularna težina ("MW") preporučenih anjonskih kopolimera je obično od oko 120.000 do 150.000, preporučljivo oko 135.000.
[0052] Preporučeni anjonski poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat) kopolimeri obuhvataju Eudragit® S (odnos kiselina: estar oko 1:2; MW oko 135.000; pH granična vrednost od oko 7); i Eudragit® FS (poli(metil akrilat/metil metakrilat/metakrilna kiselina); odnos kiselina: estar od oko 1:10; MW oko 220.000; pH granična vrednost od oko 7).
[0053] Eudragit® kopolimere proizvodi i/ili ih distribuira nemačka kompanija Evonik GmbH, Darmstadt, Germany.
[0054] Mešavine polimernih materijala koji formiraju tankoslojnu oblogu mogu biti korišćene prema potrebi. Primer pogodne mešavine bi bila mešavina, npr. 1:1 mešavina, Eudragit® L (anjonskog poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat) kopolimera koji ima odnos kiselina:estar od oko 1:1; MW od oko 135.000; i pH graničnu vrednost od oko 6) i Eudragit® S. Međutim, upotreba određenog polimernog materijala za formiranje tankoslojne obloge, npr. poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat) kopolimera, samog, je poželjnija. Upotreba Eudragit® S samog kao drugog polimernog materijala je posebno preporučena.
Spoljašnji sloj
[0055] Odnos prvog polimernog materijala prema drugom polimernom materijalu je obično barem 1:99, npr. barem 10:90 i preporučljivo barem 25:75. Odnos je obično ne veći od 99:1, npr. ne veći od 75:25 i preporučljivo ne veći od 60:40. Kod nekih izvođenja, odnos ne sme da bude veći od 35:65. Kod nekih preporučenih zvođenja, odnos je od 10:90 do 75:25, npr. od 10:90 do 60:40 i preporučljivo od 25:75 do 60:40. Kod nekih posebno preporučenih izvođenja, odnos je od 15:85 do 35:65, npr. od 25:75 do 35:65 i preporučljivo oko 30:70. Kod drugih posebno preporučenih izvođenja, odnos je od 40:60 do oko 60:40, npr. oko 50:50.
[0056] Mešavina prvog i drugog polimernog materijala je preporučljivo pretežno homogena.
[0057] Opciono, uobičajeni ekscipijenti kao što su oni ekscipijenti izabrani iz plastifikatora za formiranje tankoslojne obloge (na primer, trietil citrat), agensi protiv lepljenja (kao što je gliceril monostearat ili GMS) i surfaktanti (kao što je polisorbat 80), mogu da budu uključeni u količine od do 30 wt % krajnje supstance preparata spoljne obloge.
[0058] Debljina spoljne obloge jezgra je obično od oko 10 mm do oko 150 mm. Debljina specifične obloge će, međutim, zavisiti od sastava te obloge. Na primer, debljina obloge je direktno proporcionalna količini polisaharida u toj oblozi. Dakle, u izvođenjima gde obloga obuhvata visokoamilozni skrob i Eudragit™ S u odnosu od oko 30:70, debljina obloge može da bude od oko 70 mm do oko 130 mm, i preporučljivo od oko 90 mm do oko 110 mm. Debljina (u mm) za dati sastav obloge je nezavisna od veličine jezgra.
[0059] Debljina spoljne obloge nema veze sa veličinom jezgra već je obično ekvivalentna sa oko 2 mg/cm<2>do oko 10 mg/cm<2>, preporučljivo od oko 2 mg/cm<2>do oko 8 mg/cm<2>, i najpreporučljivije od oko 4 mg/cm<2>do oko 8 mg/cm<2>, na osnovu suve težine drugog polimernog materijala, za jezgra koja imaju prečnik od oko 5 x 10<-4>m do oko 25 mm.
Treći polimerni material
[0060]Formulacija prema ovom pronalasku dodatno ima unutrašnji sloj koji je pozicioniran između jezgra i spoljnjeg sloja. Unutrašnji sloj obuhvata treći polimerni materijal koji je rastvorljiv u fluidu tankog creva.
[0061]Pod "fluid tankog creva", pronalazači podrazumevaju fluid u lumenu tankog creva sisara, posebno čoveka. Fluid tankog creva je svetlo žut vodeni fluid izlučen iz žlezda koje oblažu zidove tankog creva. Fluid tankog creva obuhvata fluid koji se nalazi u tankom crevu, tj. fluid koji se nalazi u dvanaestopalačnom crevu (ili "fluid dvanaestopalačnog creva"), fluid koji se nalazi u jejunumu (prazno crevo) (ili "jejunalnu fluid") i fluid koji se nalazi u ileumu (krivo crevo) (ili "ilealni fluid"), i fluid koji se nalazi u velikom crevu, tj. fluid debelog creva".
[0062] Stručnjak u ovoj oblasti može lako da odredi da li je polimer rastvorljiv u fluidu creva. Ako je polimer rastvorljiv u vodi (ili vodenom rastvoru, npr. puferskom rastvoru) na pH od 5 do 8, onda bi taj polimer obično bio rastvorljiv u intestinalnom fluidu. Alternativno, supstanca intestinalnog fluida je poznata i može da bude zamenjena in vitro. Ako je polimer rastvorljiv u veštačkom intestinalnom fluidu in vitro, onda bi bio rastvorljiv u intestinalnom fluidu in vivo.
[0063] Rastvorljivost polimera rastvorljivih u vodi može da zavisi od pH, tj. treći polimerni materijal može da bude polimer osetljiv na pH koji ima graničnu vrednost pH. Kod takvih izvođenja, pH granične vrednosti trećeg polimernog materijala je manja od, obično barem 0,5 pH jedinica manja od i preporučljivo od 0,5 do 3,5 pH jedinica manja od, pH granične vrednosti drugog polimernog materijala. Ta pH granična vrednost trećeg polimernog materijala je obično od oko pH 4,5 do oko pH 7,5.
[0064] Treći polimerni materijal može da bude rastvorljiv u barem jednom fluidu izabranom iz fluida dvanaestopalačnog creva, fluida jejunuma i ilealnog fluida. Međutim, kod preporučenih izvođenja, rastvorljivost trećeg polimernog materijala u vodi ne zavisi od PH; barem ne u opsegu od pH koja se nalazi u crevu. Kod preporučenih izvođenja, treći polimerni materijal je rastvorljiv u fluidu u bilo kojoj tački u tom crevu.
[0065] Pogodni polimeri za upotrebu kao treći polimerni materijal sadrže grupe koje je moguće jonizovati u vodenom medijumu da se formiraju anjoni. Takvi polimeri su poznati u ovoj oblasti kao "anjonski" polimeri. Pogodni anjonski polimeri su polimeri polikarboksilne kiseline, tj. polimeri ili kopolimeri koji sadrže više funkcionalnih grupa karboksilne kiseline koji su jonizabilni u vodenom medijumu kao što je intestinalna tečnost, da se formiraju anjoni karboksilata.
[0066] Treći polimerni materijal je polimer polikarboksilne kiseline koji je barem delimično neutralizovan sa barem 10 %, preporučljivo barem sa 25 %, još preporučljivije barem sa 50 %, i još preporučlivije barem sa 90 % grupa karboksilne kiseline su u obliku karboksilatnog anjona. Kod posebno preporučenih izvođenja, sve iz grupe karboksilne kiseline u trećem polimernom materijalu su u obliku karboksilatnih anjona. Takvi polimeri se pominju ovde kao "potpuno neutralizovani''.
[0067] Kod preporučenih izvođenja, drugi i treći polimerni materijali su zasnovani na istom polimeru polikarboksilne kiseline sa trećim polimernim materijalom koji ima viši stepen neutralizacije od drugog polimernog materijala. Na primer, za poseban polimer polikarboksilne kiseline, drugi polimerni materijal može da bude ne neutralizovanom obliku sa trećim polimernim materijalom u delimično ili potpuno neutralizovanom obliku. Alternativno, drugi polimerni materijal može da bude delimično neutralizovan oblik, sa trećim polimernim materijalom takođe u delimično neutralizovanom obliku (iako delimično neutralizovan do većeg nivoa), ili u potpuno neutralizovanom obliku.
[0068] Primeri pogodnih polimera polikarboksilne kiseline obuhvataju celulozni acetat ftalat (CAP), polivinil acetat ftalat (PCAP), hidroksipropil metilcelulozni ftalat (HPMCP), hidroksipropil metilcelulozni acetat sukcinat (HPMC-AS), celulozni acetat trimelitat (CAT), ksantan gumu, alginate i šelak. Međutim, polimer polikarboksilne kiseline je preporučljivo izabran iz kopolimera (met)akrilne kiseline i alkila (met)akrilne kiseline, npr. C1-4alkil, estar i kopolimer metakrilne kiseline i metil estar metakrilne kiseline je posebno pogodan. Takav polimer je poznat kao poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat) kopolimer ili ''polimetakrilat''. Odnos grupa karboksilne kiseline prema grupama metil estra ("odnos kiselina:estar") kod ovih kopolimera određuje pH pri kojoj je taj kopolimer rastvorljiv. Odnos kiselina: estar može da bude od oko 2:1 do oko 1:3, npr. oko 1:1 ili, preporučljivo, oko 1:2. Molekularna težina ("MW") poželjnih anjonskih kopolimera je obično od oko 120.000 do 150.000, preporučljivo oko 135.000. Poželjni ko-polimeri obuhvataju Eudragit® L; Eudragit® S; Eudragit® FS; i Eudragit® L100-55.
[0069] Polimeri uzeti kao primer mogu biti korišćeni kao treći polimerni materijal u neneutralisanom obliku (ukoliko je pH granična vrednost polimera manja od pH granične vrednosti drugog polimernog materijala - videti gore u tekstu) ili može biti korišćena barem delimično, još preporučljivije potpuno, neutralizovanom obliku.
[0070] Delimično neutralizovani polimeri pogodni za upotrebu kao treći polimerni materijal, i postupci njihove proizvodnje, su poznati u ovoj oblasti, na primer iz US 2008/0200482 A i WO 2008/135090 A. Ovi polimeri mogu biti potpuno neutralizovani dodavanjem dodatne baze u rastvore obloge.
[0071] U preporučenim izvođenjima, treći polimerni materijal je barem delimično, preporučljivo potpuno, neutralizovan kopolimer (met)akrilne kiseline i C1-4alkil estar (met)akrilne kiseline. U posebno preporučenim izvođenjima, treći polimerni materijal je potpuno neutralizovan kopolimer (met)akrilne kiseline i metil estar (met)akrilne kiseline, posebno Eudragit® S.
[0072] Ovi pronalazači su primetili da je potpuno neutralizovan Eudragit® S sposoban da formira tankoslojnu oblogu i lako i potpuno rastvorljiv u vodi nezavisno od barem jednog opsega pH pronađenog u crevu, npr. oko pH 5 do oko pH 8. Potpuno neutralizovan Eudragit® S je posebno poželjan za upotrebu kao treći polimerni materijal u ovom pronalasku.
[0073] Mešavine polimernih materijala koje formiraju tankoslojnu obologu moguće je koristiti kao je prikladno. Polimerne komponente u takvim mešavinama mogu da budu anjonski polimeri ili mešavina anjonskih i nejonskih polimera. Primer pogodne mešavine bi bila mešavina, npr. 1:1 mešavina, Eudragit® L i Eudragit® S, i mešavina, npr. 1:1 mešavina, Eudragit® S i HPMC. Međutim, posebno je poželjna upotreba određenog polimernog materijala za formiranje tankoslojne obloge samog, npr. poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat) ko-polimera u Eudragit® S.
Baza
[0074] Kod preporučenih izvođenja, unutrašnji sloj obuhvata barem jednu bazu. Svrha ove baze je da se dobije alkalno okruženje na donjoj strani spoljnjeg sloja jednom kada fluid creva počne da prodire u spoljni sloj. Bez vezivanja za bilo koju određenu teoriju, ovi pronalazači veruju da alkalno okruženje olakšava dezintegraciju spoljnjeg sloja jer pH alkalnog okruženja jeste iznad pH granične vrednosti drugog polimernog materijala, čime se ubrzava otpuštanje leka iz formulacije jednom kada se obloga rastvori i/ili razgradi.
[0075] U principu, može da se koristi bilo koja farmakološki prihvatljiva baza. Pogodne baze obuhvataju neorganske baze kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i amonijak hidroksid, i organske baze kao što je trietanolamin, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, trinatrijum fosfat, trinatrijum citrat ili fiziološki tolerisani amini kao što je trietilamin. Preporučuju se hidroksidne baze uopšte, i natrijum hidrokisd posebno.
[0076] U izvođenjima u kojima je treći polimerni materijal potpuno neutralizovan polimer polikarboksilne kiseline, baza uhvaćena u unutrašnji sloj je obično baza koja je korišćena da neutralizuje polimer i da podesi pH preparata unutrašnje obloge na pH od oko pH 7,5 do oko pH 10 (videti dole u tekstu).
[0077] Količina baze prisutne u unutrašnjem sloju bi zavisila barem delimično od konačne pH preparata unutrašnje obloge pre oblaganja date šarže jezgara; broja jezgara koji treba obložiti u toj šarži; količine preparata unutrašnje obloge korišćenog u procesu oblaganja te šarže; i efikasnosti procesa oblaganja u smislu bespotrebno potrošene količine preparata obloge.
Pufersko sredstvo
[0078] Unutrašnja obloga preporučljivo obuhvata barem jedno pufersko sredstvo. Svrha ovog puferskog sredstva je da se dobije kapacitet pH puferskog sredstva na donjoj strani spoljnjeg sloja jednom kada fluid creva počne da prodire u spoljni sloj. Bez želje da se ograniče na bilo koju specifičnu teoriju, ovi pronalazači veruju da pufersko sredstvo povećava kapacitet pufera za rastvaranje unutrašnjeg sloja i pomoć jonizaciji i rastvaranju polimera u spoljnjem sloju. Veruje se da, za dati pH, što je viši kapacitet puferskog sredstva, to je veća brzina rastvaranja polimera. U izvođenjima pronalaska gde postoji baza u unutrašnjem sloju, puferski agens pomaže da se održi alkalno okruženje pod spoljnim slojem jednom kada fluid creva probije spoljni sloj.
[0079] Pufersko sredstvo može da bude organska kiselina kao što je farmakološki prihvatljiva karboksilna kiselina koja ima od 1 do 16, preporučljivo 1 do 3, atoma ugljenika. Pogodne karboksilne kiseline su opisane u WO 2008/135090 A. Limunska kiselina je primer takve karboksilne kiseline. Karboksilne kiseline mogu da budu korišćene u obliku karboksilne soli, i mešavina karboksilnih kiselina, soli karboksilata ili obe mogu takođe da budu korišćene.
[0080] Pufersko sredstvo može da bude i neorganska so kao što je so alkalnog metala, so zemnoalkalnog metala, so amonijaka, i rastvorljiva so metala. Kao metale za rastvorljive soli metala, moguće je pomenuti mangan, gvožđe, bakar, cink i molibden. Takođe poželjna, neorganska so je izabrana iz hlorida, fluorida, bromida, jodida, fosfata, nitrata, nitrita, sulfata i borata. Fosfati kao što je kalijum dihidrogen fosfata su poželjniji u odnosu na druge neorganske puferske soli i pufere organske kiseline usled njihove veće puferske sposobnosti na pH vrednosti rastvora obloga, na primer pH 8.
[0081] Pufer je obično prisutan u unutrašnjem sloju u količini od oko 0,1 do oko 20 wt %, npr. od oko 0,1 do oko 4 wt %, preporučljivo od oko 0,1 do oko 3 wt %, i još preporučljivije oko 1 wt %, na osnovu suve težine trećeg polimernog materijala.
Unutrašnji sloj
[0082] Pored puferskog agensa i/ili baze, unutrašnji sloj može obuhvatiti uobičajene ekscipijente za polimerne tankoslojne obloge, uključujući one ekscipijente koji su izabrani iz plastifkatora (kao što je trietil citrat), sredstva protiv lepljenja (kao što je GMS), i surfaktanti (kao što je polisorbat 80).
[0083] Debljina unutrašnje obloge jezgra je obično od oko 10 mm do oko 150 mm. Kao kod spoljnjeg sloja debljina unutrašnjeg sloja nije povezana sa veličinom jezgra ali je obično ekvivalentna sa oko 2 mg/cm<2>do oko 10 mg/cm<2>, preporučljivo od oko 2 mg/cm<2>do oko 8 mg/cm<2>, i najpreporučljivije od oko 3 mg/cm<2>do oko 7 mg/cm<2>, na osnovu suve težine trećeg polimernog materijala, za jezgra koja imaju prečnik od oko 0,2 mm do oko 30 mm.
Opcioni dodatni slojevi
[0084] Formulacija iz ovog pronalaska može imati dodatni (ili izolacioni) sloj bilo između aktivnog jezgra i unutrašnjeg sloja i/ili gornji sloj obloge koji oblaže spoljni sloj. Prisustvo izolacionog sloja između aktivnog jezgra i unutrašnjeg sloja je poželjnije. Bilo koji pogodan izolacioni sloj poznat stručnjaku je moguće koristiti. Kod jednog preporučenog izvođenja, izolacioni sloj obuhvata nejonski polimer kao što je HMPC ili PVA. Izolacioni sloj može dodatno još da obuhvati polietilen glikol.
Jezgro
[0085] Pojam "jezgro" je čvrsto telo na koji se nanosi unutrašnji sloj. Jezgro može da bude bilo koji pogodan oblik doze, na primer, tableta, pelet, granula, mikročestica, tvrda ili meka kapsula, ili mikrokapsula.
[0086] Jezgro obuhvata lek(ove). Lek(ovi) mogu da budu sadržani u telu jezgra, na primer unutar matrice tablete ili peleta, ili unutar enkapsuliranog sadržaja obuhvaćenog u kapsuli. Alternativno, lek može da bude obloga naneta na jezgro, na primer gde je jezgro perlica jestivog materijala kao što je šećer, npr. gde je jezgro u obliku neuporedive perlice ili dražeje.
[0087] Jezgro može da obuhvati samo lek(ove), ili uobičajenije može da obuhvati lek(ove) i barem jedan farmakološki prihvatljiv ekscipijent. U vezi sa ovim, jezgro je obično tableta ili pelet i obuhvata mešavinu lek(ova) sa puniocem ili razblažujućim materijalom, npr. laktoza ili celulozni materijal kao što je mikrokristalna celuloza; vezivač, npr. polivinilpirolidon ("PVP") ili hidroksipropil metilceluloza (HPMC); dezintegraciono sredstvo, npr. natrijum kroskarmeloza (npr. Ac-Di-Sol™) i natrijum skrob glikolat (npr. Explotab™); i/ili lubrikans, npr. magnezijum stearat i talk. Jezgro može da bude komprimovan granulat koji obuhvata barem neke od ovih materijala.
[0088] Jezgro može da bude neobloženo ili, kako je gore pomenuto, jezgro može samo da obuvhati oblogu kao što je izolaciona obloga na koju se nanosi unutrašnji sloj.
[0089] Minimalni prečnik svakog jezgra je obično barem oko 10<-4>m, obično barem oko 5 x 10<-4>m i, preporučljivije, barem oko 10<-3>m. Maksimalni prečnik obično nije veći od 30 mm, obično ne veći od 25 mm i, preporučljivo, ne veći od 20 mm. Kod preporučenih izvođenja, jezgro ima prečnik od oko 0,2 mm do oko 25 mm, i preporučljivo od oko 0,2 mm do oko 4 mm (npr. za pelete ili minitablete) ili od oko 15 mm do oko 25 mm (npr. za izvesne tablete ili kapsule). Pojam "prečnik" se odnosi na najveću linearnu dimenziju kroz jezgro.
[0090] Formulacija može da obuhvati više obloženih jezgara da bi se dobila jedna doza lek(ova), posebno u izvođenjima u kojima je jezgro ''malo'', npr. ima prečnik manji od 5 mm. Višejedinični oblici doze obuhvataju obložena jezgra koja imaju prečnik manji od 3 mm mogu biti poželjnija.
[0091] Ovaj pronalazak ima primenu u formulaciji za otpuštanje leka iz više faza koja obuhvata barem dva višestruka obloženih jezgara, npr, obloženi peleti, u istom obliku doze, npr. kapsula, u kojoj obložena jezgra od jednog višestrukog se razlikuju od obloženih jezgara ili svakog drugog višestrukog oblaganjem. Obloge mogu da se razlikuju od jednog višestrukog do drugog u pojmovima debljine obloge ili sastava, npr. odnos i/ili identitečnost komponenata. Formulacije sa višefaznim otpuštanjem leka bi bile posebno pogodne za obolele od Kronove bolesti koja utiče na različite regione duž creva.
[0092] Otpuštanje iz formulacija prema ovom pronalasku je obično odloženo sve do barem distalnog ileuma i, preporučljivo, debelog creva. Otpuštanje iz izvesnih formulacija može takođe da bude zadržano. Međutim, u preporučenim formulacijama, otpuštanje je pulsirajuće.
[0093] Vreme između prvobitnog izlaganja uslovima pogodnim za otpuštanje leka i početak otpuštanja leka je poznato kao "vreme kašnjenja". Vreme kašnjenja zavisi od izvesnog broja činilaca uključujući i debljinu obloge i sastav i može varirati od jednog pacijenta do sledećeg. Formulacije prema ovom pronalasku obično prikazuju vreme kašnjenja u uslovima koji postoje u debelom crevu od najmanje 10 minuta. U većini izvođenja, vreme kašnjenja je od oko 10 minuta do oko 8 sati. Na primer, vreme kašnjenja u fekalnoj suspenziji na pH 6,8 može da bude od oko 10 minuta do oko 2 sata, npr. od oko 30 minuta do oko 1,5 sati. Potpuno otpuštanje leka moguće je postiće tokom ne više od 5 sati, npr. ne više od 4 sata, posle izlaganja ovim uslovima.
[0094] Formulacija se obično definiše kao otporna na želudačnu kiselinu ako postoji manje od 10 wt % otpuštanje leka u kiselom medijumu posle 2 sata. Formulacije u skladu sa ovim pronalaskom obično prikazuju znatno manje od 10 wt % otpuštanja leka u kiselom medijumu i moguće ih je smatrati da su otporne na želudačnu kiselinu. Te formulacije obično prikazuju manje od 1 wt % otpuštanja leka u kiselom medijumu i, obično, prikazuju pretežno nikakvo otpuštanje leka u kiselom medijumu. Kada se skrob kombinuje sa akrilatnim materijalom koji formira tankoslojnu oblogu da bi se formirao spoljni sloj obloge za to jezgro, obično manje od 5% otpuštanja leka nastaje tokom 5 sati u uslovima stimulisanja želuca i tankog creva.
[0095] U jednom izvođenju, jezgro je tableta koja ima prečnik od 15-25 mm. Spoljni sloj preporučljivo obuhvata 30:70 mešavine visokoamiloznog skroba, npr. Eurylon™ VII ili VI, i polimer polimetakrilata, npr. Eudragit™ S, i unutrašnji sloj preproučljivo obuhvata potpuno neutralizovan polimetakrilat polimer, npr. Eudragit™ S, koji je nanet iz preparata unutrašnje obloge sa pH od oko 8. Jezgro je preporučljivo obloženo unutrašnjim slojem do debljine od oko 3 do oko 7 mg/cm<2>(na osnovu suve težine polimetakrilat polimera) da bi se formirao unutrašnji sloj obloženog jezgra, koji je zatim obložen spoljnim slojem do debljine od oko 4 do oko 8 mg/cm<2>(na osnovu suve težine polimetakrilat polimera).
Različita varijantna rešenja
[0096] Prema drugom varijantnom rešenju ovog pronalaska, daje se formulacija prema prvom varijantnom rešenju za upotrebu u postupku medicinskog lečenja čoveka ili životinje terapijom.
[0097] Jezgro obuhvata barem jedan lek. Formulacija se obično koristi za primenu jednog leka kao jedine terapijski aktivne komponente. Međutim, i više od jednog leka može da bude primenjeno u jednoj formulaciji.
[0098] Formulacija iz ovog pronalaska je projektovana da primeni širok opseg lekova. Pogodni lekovi obuhvataju one lekove koji su poznati za primenu u crevima korišćenjem poznatih formulacija za oralnu primenu leka sa odloženim otpuštanjem. Ovaj pronalazak je moguće koristiti da se primene lekovi koji imaju lokalno ili sistemsko dejstvo.
[0099] Formulacija iz ovog pronalaska ima posebnu primenu u primeni leka u crevima i to leka koji obuhvata barem jednu od kiselih grupa kao što je grupa karboksilne kiseline. Takvi lekovi mogu da budu kiseli ili dvojnojonski lekovi. Primer takvog leka je 5-aminosalicilna kiselina (5ASA ili mesalazin).
[0100] Identitet leka(ova) u formulaciji očigledno zavisi od stanja koje treba lečiti. Sa ovim u vezi, formulacija ima određenu primenu za lečenje IBD (uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis); IBS; konstipaciju; dijareu; infekciju; i karcinom, posebno debelog creva ili kolorektalni kancer.
[0101] Za lečenje ili sprečavanje IBD, formulacija može obuhvatiti barem jedan lek izabran iz grupe koja obuhvata nesteroidne antiinflamatorne agense (npr. 5ASA); steroide (npr. prednizolon; budesonid ili flutikazon); imunosupresanti (npr. azatioprin; ciklosporin; i metotreksat); i antibiotici.
[0102] Za lečenje ili sprečavanje kancera, formulacija može da obuhvati barem jedan antineoplastični agens. Pogodni antineoplastični agensi obuhvataju fluorouracil; metotreksat; daktinomicin; bleomicin; etopozid; taksol; vinkristin; doksorubicin; cisplatin; daunorubicin; VP-16; raltitreksed; oksaliplatin; i njihove farmakološki prihvatljive derivate i soli. Za sprečavanje kancera debelog creva ili kolorektalnog kancera, prvenstveno kod pacijenata koji boluju od kolitisa, formulacija može da obuhvati antiinflamacioni agens, 5ASA.
[0103] Za lečenje ili sprečavanje IBS, konstipacije, diareje ili infekcije, formulacija može da sadrži barem jedan aktivni agens pogodan za lečenje ili sprečavanje ovih uslova.
[0104] Farmaceutski prihvatljivi derivati i/ili soli lekova mogu takođe da se koriste u toj formulaciji. Primer pogodne soli prednizolona je metil prednizolon natrijum sukcinat. Još jedan primer je flutikazon propionat.
[0105] Ovaj pronalazak ima posebnu primenu bilo za lečenje IBD (posebno, ulceroznog kolitisa) ili sprečavanje kancera debelog creva ili kolorektalnog kancera (prvenstveno kod pacijenata obolelih od kolitisa), oba koriste 5ASA. Takođe ima primenu kao portal unosa lekova u sistemsku cirkulaciju preko debelog creva. Ovo je posebna prednost za peptid i protein lekove koji su nestabilni u gornjem gastrointestinalnom traktu. Ovaj pronalazak moguće je takođe koristiti u svrhu hemoterapije.
[0106] Kod trećeg varijantnog rešenja ovog pronalaska, dat je postupak ciljanja leka u debelo crevo koji obuhvata primenu na pacijentu formulacije kako je definisana gore u tekstu.
[0107] U četvrtom varijantnom rešenju ovog pronalaska, data je upotreba formulacije kako je definisano gore za proizvodnju leka za lečenje ili sprečavanje IBD (posebno ulceroznog kolitisa); IBS; konstipacije; dijaree; infekcije; i kancera.
[0108] Data je takođe upotreba barem jednog leka izabranog iz anti-inflamatornih agenasa i steroida za proizvodnju leka koja obuhvata formulaciju kako je definisano gore u tekstu za upotrebu za lečenje IBD-a. Pored toga, data je i upotreba barem jednog antineoplastičnog agensa za proizvodnju leka koja obuhvata formulaciju kako je definisano gore za upotrebu za lečenje karcinoma. Dalje, daje se i upotreba 5ASA za proizvodnju leka koja obuhvata formulaciju kako je definisano gore u tekstu za upotrebu u sprečavanju kancera debelog creva ili kolorektalnog kancera.
[0109] Prema petom varijantnom rešenju ovog pronalaska, dat je postupak za lečenje ili sprečavanje IBD ili karcinoma koji obuhvata primenu pacijentu terapijske količine formulacije kako je definisano gore u tekstu.
[0110] Formulacija će obično obuhvatiti terapijski delotvornu količinu ili svaki lek koji može da bude od oko 0,01 wt % do oko 99 wt %, na osnovu ukupne težine formulacije. Stvarnu dozu bi odredio stručnjak u ovoj oblasti korišćenjem svog opšteg znanja. Međutim, primera radi, formulacije sa "niskom" dozom obično sadrže ne više od oko 20 wt % leka, i preporučljivo obuhvataju od oko 1 wt % do oko 10 wt %, npr. oko 5 wt %, leka. "Visoke" doze formulacija obično obuhvataju barem 40 wt % leka, i preporučljivo od oko 45 wt % do oko 85 wt %, npr. oko 50 wt % ili oko 80 wt %.
Postupak
[0111] U skladu sa šestim varijantnim rešenjem ovog pronalaska, daje se postupak za proizvodnju formulacije leka sa odloženim otpuštanjem za oralnu primenu za isporuku leka u debelo crevo prema prvom varijantnom rešenju. Postupak obuhvata:
formiranje jezgra koje sadrži lek;
oblaganje jezgra korišćenjem preparata unutrašnje obloge koji obuhvata treći polimerni materijal koji je rastvorljiv u fluidu creva, u sistemu rastvarača da bi se formiralo unutrašnje obloženo jezgro; oblaganje unutrašnjeg obloženog jezgra sa preparatom spoljne obloge obuhvata prvi polimerni materijal koji je podložan napadu bakterija debelog creva i drugi polimerni materijal koji ima pH graničnu vrednost od oko pH 6,5 ili iznad u sistemu rastvarača, da bi se formiralo spoljnje obloženo jezgro,
pri čemu je pomenuti treći polimerni materijal polimer polikarboksilne kiseline koji je barem delimično neutralizovan, pri čemu barem 10% grupa karboksilne kiseline polimera polikarboksilne kiseline jesu u obliku karboksilatnih anjona.
[0112] Sistem rastvarača preparata unutrašnje obloge je preporučljivo voden.
[0113] Taj postupak obično obuhvata raspršivanje polimera polikarboksilne kiseline u rastvaraču, opciono sa puferskim sredstvom, i dodavanje baze da barem delimično neutralizuje polimer polikarboksilne kiseline da bi se formirao preparat unutrašnje obloge. Kod preporučenih izvođenja, količina dodate baze je barem dovoljna da potpuno neutralizuje polimer polikarboksilne kiseline.
[0114] Ta pH vrednost preparata unutrašnje obloge je preporučljivo podešena tako da bude od oko pH 7,5 do oko pH 10, npr. od oko pH 7,5 do oko pH 8,5, preporučljivo od oko pH 7,8 do oko pH 8.2, i još preporučljivije oko pH 8.
[0115] Spoljnu oblogu je moguće naneti korišćenjem postupka opisanog u WO 2007/122374 A.
Primeri
[0116] Preporučena izvođenja ovog pronalaska će sada biti opisana sa pozivom na slike, na kojima: SL.1 jeste grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz 400 mg 5ASA tableta obloženih sa (a) jednim slojem Eudragit® S, samog, (uporedni primer 1), (b) jedan sloj 30:70 mešavine skroba i Eudragit® S (uporedni primer 2), (c) unutrašnji sloj potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljni sloj Eudragit® S (uporedni primer 3), ili (d) unutrašnji sloj potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljni sloj koji ima odnos 30:70 mešavine skroba i Eudragit® S (Primer 1), kada je izložen 0,1N HCl tokom 2 sata i zatim Krebsov puferski rastvor (pH 7,4) tokom 8 sati;
SL. 2 je grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz 400 mg 5ASA tableta obloženih sa (a) jednim slojem 30:70 mešavine skroba i Eudragit® S (uporedni primer 2), (b) unutrašnji sloj potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljni sloj Eudragit® S (uporedni primer 3), ili (c) unutrašnji sloj potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljni sloj 30:70 mešavine skroba i Eudragit® S (Primer 1), kada je izložen fekalnoj suspenziji na pH 6,8 tokom 24 sata;
SL. 3 je grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz 400 mg 5ASA tableta obloženih sa (a) unutrašnjim slojem potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljnjeg sloja Eudragit® S (uporedni primer 3), i (b) unutrašnji sloj potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljni sloj 30:70 mešavine skroba i Eudragit® S (Primer 1), kada je izložen fekalnoj suspenziji na pH 6,5 tokom 24 sata; i
SL. 4 je grafikon koji prikazuje otpuštanje leka kao funkciju vremena iz ̧400 mg 5ASA tableta obloženih sa unutrašnjim slojem potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljnim slojem sa 30:70 mešavine skroba i Eudragit® S (Primer 1), kada je izložen Hanks-ovom (Henksovom) puferu na pH vrednosti 6,8.
Materijali
[0117] 5-aminosalicilna kiselina (mesalazin EP) je kupljena od švedske kompanije Cambrex Karlskoga AB, Karlskoga, Sweden. Laktoza (Tablettose 80) je kupljena iz nemačke kompanije Meggle, Hamburg, Germany. Natrijum skrob glikolat (Explotab™) je kupljen od nemačke kompanije JRS Pharma, Rosenberg, Germany. Talk je kupljen od nemačke kompanije Luzenac Deutschland GmbH, Düsseldorf, Germany. Polivinilpirolidon (PVP) je kupljen od nemačke kompanije ISP Global Technologies, Köln, Germany. Magnezijum stearat je kupljen od nemačke kompanije Peter Greven GmbH, Bad Münstereifel, Germany. Eudragit® S 100 je kupljen od nemačke kompanije Evonik, Darmstadt, Germany. Kukuruzni skrob (N-460) je kupljen od francuske kompanije Roquette, Lestrem, France. Polisorbat 80, butan-1- ol i natrijum hidroksid su svi kupljeni od švajcarske kompanije Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland. Kalijum dihidrogen fosfat, gliceril monostearat (GMS) i trietil citrat (TEC) su svi kupljeni od britanske kompanije VWR international LTD, Poole, UK.
Preparat od 400 mg 5ASA jezgara tablete
[0118] Tablete izduženog oblika koje imaju dimenzije od 14,5 x 5,7 mm su pripremljene granulacijom na fluidnom ležištu posle čega sledi spajanje i sabijanje. Svaka tableta sadrži 76,9 wt % 5ASA (400 mg; leka); 14,7 wt % laktoze (punilac); 1,7 wt % PVP (vezivač); 3,5 wt % natrijum skrob glikolata (dezintegrans); i 2 wt % talka i 1,2 wt % magnezijum stearat (lubrikansi).
[0119] Dobijena jezgra tablete su obložena kako je razmatrano dole u tekstu.
Primer 1 (Dvostruki sloj Eudragit® S i skroba)
Unutrašnji sloj
[0120] Unutrašnji sloj je nanet korišćenjem vodenog preparata Eudragit® S 100, gde je pH podešena na pH 8. Supstanca unutrašnjeg sloja takođe obuhvata 50% trietil citrata (na osnovu težine suvog polimera), 10% kalijum dihidrogen fosfata (na osnovu težine suvog polimera), 10% gliceril monostearata (GMS; zasnovano na težini suvog polimera) i 40% polisorbata 80 (zasnovano na GMS težini). pH vrednost je podešena korišćenjem 1M NaOH sve dok nije dobijena pH 8. Kalijum dihidrogen fosfat i trietil citrat su rastvoreni u destilovanoj vodi, posle čega je usledila disperzija Eudragit® S 100 pod mehaničkim mešanjem. pH vrednost disperzije je zatim podešena na pH 8 sa 1M NaOH i ostavljena uz mešanje tokom 1 sat.
[0121] GMS disperzija je pripremljena u koncentraciji od 10% w/w. Polisorbat 80 (40% zasnovano na GMS težini) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ova disperzija je zatim zagrejana do 75 °C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i uz mešanje.
[0122] GMS disperzija je dodata u neutralizovan Eudragit® S 100 rastvor i krajnji preparat je kao obloga nanet na 400 mg 5ASA jezgra tablete, korišćenjem mašine za oblaganje raspršivanjem sa fluidnog ležišta sve dok količina obloge nije dostigla 5 mg polimer/cm<2>. Ukupan sadržaj čvrstih supstanci rastvora za oblaganje je 10%. Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina raspršivanja 20 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura vazduha na ulaznom otvoru 40 °C.
Spoljni sloj
[0123] Spoljni sloj obloge je nanet iz mešavine vodene disperzije skroba i organskog rastvora Eudragit® S 100. Disperzija vodenog skroba je pripremljena raspršivanjem kukuruznog skroba u butan-1-olu, posle čega je usledila voda, uz magnetno mešanje. Odnos kukuruznog skroba: butan-1-ola:voda je bio 1:2:22. Disperzija dobijena kao rezultat je zagrejana do ključanja i zatim je ohlađena uz mešanje tokom noći. Taj % sadržaja čvrstih supstanci ohlađenog preparata je izračunat na osnovu konačne težine disperzije (imajući u vidu isparavanje tokom zagrevanja).
[0124] Organski Eudragit® S 100 rastvor je pripremljen rastvaranjem Eudragit® S 100 u 96% etanola uz mešanje velikom brzinom. Konačni rastvor je sadržao oko 6% polimernih čvrstih supstanci. Skrobna disperzija je dodata ukapavanjem u Eudragit® S 100 rastvor da se dobije odnos skroba :Eudragit® S odnosa 30 :70. Mešavina je mešana tokom 2 sata i 20% trietil citrata (zasnovano na ukupnoj težini polimera) i 5% gliceril monostearata (GMS, zasnovano na ukupnoj težini polimera) je dodato i mešano tokom još 2 sata.
[0125] GMS je dodat u obliku disperzije pripremljene sa koncentracijom od 5% w/w. Polisorbat 80 (40% je zasnovan na GMS težine) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ova disperzija je zatim zagrejana do 75 °C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i pod mešanjem.
[0126] Krajnji preparat je nanet na 5ASA jezgra tablete, prethodno obložena sa unutrašnjim slojem obloge, korišćenjem mašine za oblaganje raspršivanjem sa fluidnog ležišta sve dok nije dobijena obloga sa 7 mg Eudragit® polimer/cm<2>. Parametri oblaganja raspršivanjem su bili sledeći: brzina raspršivanja 14 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura vazduha na ulaznom otvoru 40 °C.
Uporedni primer 1 (Jednoslojna obloga od Eudragit® S)
[0127] Sloj obloge koji obuhvata Eudragit® S 100 je nanet kao organska supstanca obloge. Supstanca za oblaganje je sadržala 20% trietil citrata (zasnovano na težini suvog polimera), 10% gliceril monostearata (zasnovano na težini suvog polimera) i 40% polisorbata 80 (zasnovano na GMS težini). Ukratko, trietil citrat je rastvoren u 96% etanola posle čega je usledilo Eudragit® S 100 uz mehaničko mešanje i mešanje je nastavljeno tokom 1 sat.
[0128] GMS je dodat u obliku disperzije prirpemljene sa koncentracijom od 10% w/w. Polisorbat 80 (40% je zasnovano na GMS težine) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ovaj preparat je zatim zagrejan do 75°C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i uz mešanje.
[0129] GMS disperzija je dodata u organski rastvor Eudragit® S i finalni rastvor obloge je nanet na jezgra 5ASA tableta, korišćenjem mašina za oblaganje raspršivanjem iz fluidnog ležišta da bi se dostigla količina obloge od 5 mg polimera/cm<2>. Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina raspršivanja 16 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura vazduha na ulaznom otvoru 40°C.
Uporedni primer 2 (Jednoslojnaobloga od Eudragit® S i skroba)
[0130] Supstanca u sloju obloge sadrži mešavinu disperzije vodenog skroba i organskog Eudragit® S 100 rastvora. Disperzija vodenog skroba je pripremljena raspršivanjem kukuruznog skroba u butan-1-olu, posle čega je usledila voda, uz magnetno mešanje. Odnos kukuruznog skroba : butan-1-ola : vode je bio 1 :2:22. Disperzija dobijena kao rezultat je zagrejana do ključanja i zatim je ohlađena uz mešanje tokom noći. Taj % sadržaja čvrstih supstanci ohlađenog preparata je izračunat na osnovu konačne težine disperzije (imajući u vidu isparavanje tokom zagrevanja).
[0131] Organski Eudragit® S rastvor je pripremljen rastvaranjem Eudragit® S 100 u 96% etanola pri mešanju velikom brzinom. Konačni rastvor je sadržao oko 6% polimernih čvrstih supstanci. Skrobna disperzija je dodata ukapavanjem u Eudragit® S 100 rastvor da se dobije odnos skroba:Eudragit S od 30:70. Mešavina je mešana tokom 2 sata i 20% trietil citrata (zasnovano na ukupnoj težini polimera) i 5% gliceril monostearata (zasnovan na ukupnoj težini polimera) je dodato i ta mešavina je mešana tokom još 2 sata. [0132] GMS je dodat u obliku disperzije prirpemljene sa koncentracijom od 5% w/w. Polisorbat 80 (40% je zasnovano na GMS težine) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ovaj preparat je zatim zagrejan do 75 °C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i uz mešanje.
[0133] Krajnji preparat je nanet na jezgra 5ASA tableta u mašini za oblaganje raspršivanjem iz fluidnog ležišta sve dok nije dobijen polimer/cm<2>. Parametri oblaganja raspršivanjem su bili sledeći: brzina raspršivanja 14 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura vazduha na ulaznom otvoru 40 °C. Uporedni primer 3 (Dvoslojna obloga od Eudragit® S)
Unutrašnji sloj
[0134] Unutrašnji sloj obloge je sastavljen od vodenog preparata Eudragit® S 100, gde je pH vrednost podešena na pH 8. Supstanca unutrašnjeg sloja takođe obuhvata 50% trietil citrata (zasnovano na težini suvog polimera), 10% kalijum dihidrogen fosfata (na osnovu težine suvog polimera), 10% gliceril monostearata (zasnovano na težini suvog polimera) i 40% polisorbata 80 (zasnovano na GMS težini). Vrednost pH je podešena korišćenjem 1M NaOH sve dok nije dobijena pH 8. Kalijum dihidrogen fosfat i trietil citrat su rastvoreni u destilovanoj vodi, posle čega je usledila disperzija Eudragit® S 100 pod mehaničkim mešanjem. Vredmpst pH je zatim podešena na pH 8 sa 1M NaOH i ostavljena uz mešanje tokom 1 sat.
[0135] GMS disperzija je pripremljena u koncentraciji od 10% w/w. Polisorbat 80 (40% je zasnovano na GMS težini) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ovaj preparat je zatim zagrejan do 75 °C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i uz mešanje.
[0136] GMS disperzija je dodata u neutralizovani rastvor Eudragit® S i finalni rastvor obloge je nanet na jezgro 5ASA tableta, korišćenjem mašina za oblaganje raspršivanjem iz fluidnog ležišta sve dok nije dostignuta količina obloge od 5 mg polimera/cm<2>. Ukupan sadržaj čvrstih supstanci rastvora za oblaganje je 10%. Parametri oblaganja su bili sledeći:brzina raspršivanja 20 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura vazduha na ulaznom otvoru 40 °C.
Spoljašnji sloj
[0137] Spoljašnji sloj obloge čini Eudragit® S 100, nanet kao organski rastvor. Supstanca za oblaganje sadrži 20% trietil citrata (zasnovano na težini suvog polimera), 10% gliceril monostearata (zasnovano na težini suvog polimera) i 40% polisorbata 80 (zasnovano na GMS težini). Ukratko, trietil citrat je rastvoren u 96% etanola posle čega dolazi Eudragit® S 100 uz mehaničko mešanje i mešanje je nastavljeno tokom 1 sat.
[0138] GMS disperzija je pripremljena u koncentraciji od 10% w/w. Polisorbat 80 (40% je zasnovano na GMS težini) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ova disperzija je zatim zagrejana do 75 °C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i uz mešanje.
[0139] GMS preparat je dodat u rastvor Eudragit® S 100 i finalni rastvor obloge je nanet na 5ASA jezgra tableta, prethodno obložena slojem unutrašnje obloge korišćenjem mašina za oblaganje raspršivanjem iz fluidnog ležišta da bi se dostigla količina obloge od 5 mg polimera/cm<2>. Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina raspršivanja 16 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura vazduha na ulaznom otvoru 40°C. Testiranje otpuštanja leka #1 - dejstvo same pH
[0140] In vitro studije rastvaranja su izvedene na USP tipu II aparata korišćenjem brzine lopatica od 50 ob./min i temperature medijuma od 37 ± 0,5 °C. Tablete su prvo testirane u 0,1 M HCl tokom 2 sata posle čega je usledilo 8 sati u Krebsovom puferskom sredstvu (pH 7,4). Ta pH puferskog sredstva je stabilisan na 7,4 ± 0,05 neprekidnim špricanjem sa 5% CO2/ 95% O2. Merenja apsorpcije su preduzeta u 5-minutnim intervalima, sa talasnom dužinom apsorpcije od 301 nm u HCl i 330 nm u Krebsovom puferskom sredstvu. Supstanca po litru Krebsovogo puferskog sredstva je 0,16 g KH2PO4, 6,9 g NaCl, 0,35 g KCl, 0,29 g MgSO4, 7H2O, 0,376 g CaCl2.2H2O i 2,1 g NaHCO3. Samo merenja preduzeta u intervalima vremena od 15 minuta su prikazana na Sl.1. Ispitivanje otpuštanja leka #2 - fekalna suspenzija pH 6,8 [0141] Ogledi fermentacije korišćeni za testiranje ovih formulacija su zasnovani na postupku koji su opisali Hughes (Hjuz) i saradnici ("In vitro fermentation of oat and parley derived beta-glucans by human faecal microbiota (In vitro fermentacija iz ovsa i ječma izvedenih beta-glukana putem ljudskog fekalnog mikrobiota" FEMS Microbiol. Ecol.; 2008; 64(3); str.482 do 493).
[0142] Bazalni medijum korišćen da se dozvoli rast bakterija je pripremljen u skladu sa gore citiranom publikacijom i supstanca po litru je kao u nastavku: 2 g peptonske vode; 2 g ekstrakta kvasca; 0,1 g NaCl; 0,04 g K2HPO4; 0,01 g MgSO4,7H2O; 0,01 g CaCl2,6H2O; 2 g NaHCO3; 0,005 g heminoma; 0,5 g L-cisteina HCl; 0,5 g soli žučnih kiselina; 2 mL Tween 80; 10 mL vitamina K; i 4 mL 0,025% (w/v) rastvora rezazurina. Ova supstanca je pomešana u odnosu 1:1 sa fekalnom suspenzijom, koja je pripremljena homogenizovanjem svežeg ljudskog izmeta (3 različita davaoca) u fosfatno puferskom slanom rastvoru pH 6,8 u koncentraciji od 40% w/w. Finalna koncentracija pripremljene suspenzije izmeta (razblažena sa bazalnim medijumom) je 20% w/w. Davaoci nisu primili antibiotsku terapiju tokom barem 3 meseca pre studije.
[0143] Svaki eksperiment je ponovljen 3 puta, tj. tablete iz svake testirane šarže su testirane u 3 različite posude sa fekalnom suspenzijom (jedna tableta po posudi).
[0144] Vrednost pH te suspenzije je podešena na 6,8 dodavanjem 4M NaOH ukapavanjem, raspršivanjem NaOH sa sterilnom kašikom i ponovnim merenjem pH. Merač pH vrednosti je ostavljen da se uravnoteži unutar anaerobne radne stanice (na 37°C i 70% RH) tokom približno 10 minuta pre kalibracije. Vrednost pH elektrode je kalibrirana korišćenjem dvotačkastog postupka sa pH 7,01 i 4,01 puferskim rastvorima. [0145] Svaka je tableta koja se testira stavljena u pojedinačnu plastičnu providnu posudu koja sadrži 210 mL suspenzije.
[0146] Posude su postavljene na IKA® VXR osnovni Vibrax® vibracioni uređaj na vrhu stola brzinom od 100 vibracija u minuti. Ova brzina mešanja nije prouzrokovala mehaničko oštećenje za obloge tablete.
[0147] Uklonjeni su uzorci od 1,5 ml i to 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 i 24 sata u 1,5 ml obeležene ependorf epruvete. Posle vremenskog perioda od 0 sati, pre nego što je izvučen uzorak, suspenzija je mešana ručno da se osigura da je aktivni lek homogeno rastvoren u suspenziji. Uzorci su povučeni sa 2 različita mesta.
[0148] Utvrđeno je da je pH vrednost pala ispod pH 6,8 tokom prva četiri sata. Dakle, tokom ovog perioda, pH je izmerena svakih 30 minuta i podešena na pH 6,8 korišćenjem 4 M NaOH. Posle 4 sata, pH je proverena svakih sat vremena i podešena korišćenjem NaOH ili HCl kada je to bilo neophodno.
[0149] Sve ependorf epruvete su centrifugirane na 13.000 ob./min tokom 10 minuta korišćenjem eppendorf International Centrifuge 5415. Supernatant je prikupljen iz ependorfovih epruveta korišćenjem 1 ml šprica i filtriran kroz 0,22 µm Millex GP uređaj filtera koji pogoni špric u plastične pregrade.
[0150] 100 µml filtriranog supernatanta je izmereno korišćenjem mikropipete u obeleženim HPLC bočicama od ćilibarskog stakla kapaciteta od 2 ml i razblažene sa 900 µl mobilne faze (95% voda, 5% metanol i 0,05% trifluorosirćetna kiselina (TFA)).
[0151] Uzorci su analizirani za 5ASA sadržaj korišćenjem Agilent Technologies 1200 Series HPLC korišćenjem sledećih uslova hromatografskog postupka:
HPLC kolona: LichroCart 250-4 (Merck Chemicals)
Mobilna faza: 95% voda, 5% metanol i 0,05% trifluorosirćetna kiselina (TFA)
Brzina protoka: 1 ml/minut
Temperatura: 40°C
UV detekcija: 228 nm
Ispitivanje otpuštanja leka #3 - fekalna suspenzija pH 6,5
[0152] Kao za test #2 za otpuštanje leka ali je pH fekalne suspenzije održana na pH 6,5.
Test otpuštanja leka #4 - rastvaranje u Hanksovom puferskom sredstvu pH 6,8
[0153] In vitro studije rastvaranja su izvedene na USP tipa II aparatu korišćenjem brzine lopatica od 50 ob./min i temperaturi medijuma od 37 ± 0,5 °C. Tablete su prvo bile testirane u 0,1 M HCl tokom 2 sata posle čega je usledilo 8 sati u Hanks puferskom sredstvu (pH 6,8). Ta pH vrednost puferskog sredstva je stabilisana na 6,8 ± 0,05 neprekidnim ubrizgavanjem 5% CO2/ 95% O2. Merenja apsorpcije su preduzeta u 5-minutnim intervalima, sa talasnom dužinom apsorpcije od 301 nm u HCl i 330 nm u Henksovom puferskom sredstvu pH 6,8. Supstanca po litru Henksovog puferskog rastvora je 0,06 g od KH2PO4, 0,06g Na2HPO4,2H2O 8,0 g NaCl, 0,4 g KCl, 0,2 g MgSO4, 7H2O 0,139 g CaCl2,2H2O i 0,350 g NaHCO3.
Rezultati
[0154] Rezultati su predstavljeni na slikama 1 do 4 pokazuju da su obložene tablete prema ovom pronalasku značajno superiornije u odnosu na tablete iz uporednih primera. U vezi sa ovim, primećuje se ubrzanje otpuštanja leka za tablete prema ovom pronalasku, i na pH višem (pH 7,4) u odnosu na pH graničnu vrednost (pH 7) drugog polimernog materijala i nižu pH (pH 6,8 ili pH 6,5) u odnosu na pH graničnu vrednost, u odnosu na uporedne tablete.
[0155] U vodeni rastvor na pH 7,4 (test otpuštanja leka #1; Sl.1), nije bilo nikakvog otpuštanja 5ASA iz bilo koje tablete testirane tokom 2 sata da su tablete bile izložene simuliranim uslovima u želucu. Međutim, treba napomenuti da, jednom kada se tablete izlože pH 7,4, početno otpuštanje 5ASA iz Primera 1 tableta je nastalo značajno ranije nego iz Uporednog primera 1 (koji je uobičajena formulacija za otpuštanje u debelom crevu na specifičnom mestu) i iz Uporednog primera 2 (koji je formulacija sa otpuštanjem u debelom crevu na specifičnom mestu opisana u WO 2007/122374). Profil otpuštanja 5ASA iz Primera 1 u priličnoj meri prati profil za Uporedni primer 3. Slični profili otpuštanja mogu da budu objašnjeni sličnostima u samim formulacijama (Primer 1 se razlikuje samo po prisustvu skroba u spoljnjoj oblozi) i odsustvu bilo kakvih enzima u debelom crevu u okolnom medijumu da bi se razložio skrob.[0156] U fekalnoj suspenziji na pH 6,8 (test otpuštanja leka #2; Fig. 2), početno otpuštanje 5ASA iz tableta iz Primera 1 je nastalo posle oko 1 sat, i potpuno otpuštanje je nastalo tokom oko 3 sata posle prvobinog otpuštanja. Nasuprot tome, početno otpuštanje iz tableta oba Uporedna primera 2 i 3 je nastalo posle oko 2 sata, sa značajnim otpušanjem iz tableta iz Uporednog primera 3 koje nastaje samo posle 6 sati. Pored toga, dok su tablete iz Uporednog primera 2 dale potpuno otpuštanje posle oko 5 sati, tablete iz Uporednog primera 3 su dale manje od 40 % otpuštanja tokom 24 sata. Rezultati ukazuju da je prisustvo unutrašnjeg rastvorljivog sloja to koje ubrzava otpuštanje leka u uslovima debelog creva iz tableta sa spoljnim slojem koji sadrži mešavinu skroba i Eudragit S. Rezultati takođe ukazuju da, bez polisaharida u spoljnjem sloju (Uporedni primer 3), otpuštanje u uslovima debelog creva nije potpuno.
[0157] U fekalnoj suspenziji na pH 6,5 (test otpuštanja leka #3; Fig.3), početno otpuštanje 5ASA iz tableta iz Primera 1 je nastalo posle oko 2 sata, pri čemu je početno otpuštanje iz uporednih tableta nastalo tokom oko 8 sati. Pored toga, iako je pH okolnog medijuma bila značajno ispod pH granične vrednosti Eudragit S, tablete prema Primeru 1 su imale otpuštanje leka oko 40% od 5ASA posle oko 8 sati. Nasuprot tome, tablete iz Uporednog primera 3 su otpustile manje od 10% 5ASA posle 24 sata. Ovi rezultati ukazuju da prisustvo skroba u spoljnjem sloju omogućava otpuštanje značajne količine aktivnog jedinjenja kada je izloženo enzimima debelog creva iako je pH okolnog medijum u priličnoj meri ispod pH granične vrednosti drugog polimernog materijala.
[0158] Pronalazači su takođe primetili da je manje od 10% 5ASA otpušteno iz tableta u Primeru 1 kada su izložene vodenom rastvoru na pH 6,8 tokom 24 sata (videti testiranje otpuštanja leka #4; Sl.4). Ovaj rezultat pokazuje zahtev za prisustvo enzima debelog creva u okolnom medijumu da se postigne značajno otpuštanje aktivnog jedinjenja iz tableta u skladu sa ovim pronalaskom.[0159] Samim tim može da se vidi da je formulacija sa odloženim otpuštanjem prema ovom pronalasku znatno superiornija u odnosu na uporedive formulacije.
[0160] Kako je ovaj pronalazak opisan sa pozivom na preporučeno izvođenje, jasno je da su različite modifikacije moguće unutar obima ovog pronalaska.
[0161] U ovoj specifikaciji, osim ako nije izričito drugačije navedeno, reč ’ili’ se koristi u smislu rukovaoca koji vraća pravu vrednost kada se steknu jedan ili oba navedena uslova, nasuprot rukovaocu ’ekskluzivno ili’ koji zahteva da se samo jedan od uslova stekne. Reč ’obuhvata’ se koristi u smislu ’uključivanja’ a ne u smislu 'sadržavanja'.

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Formulacije leka sa odloženim otpuštanjem za oralnu primenu za isporuku leka u debelo crevo pacijenta, pomenuta formulacija obuhvata jezgroi oblogu za to jezgro, to jezgro sadrži lek i obloga sadrži spoljni sloj i unutrašnji sloj, pri čemu spoljni sloj obuhvata mešavinu prvog polimernog materijala koji je podložan napadu bakterija debelog creva i drugi polimerni materijal koji ima graničnu vrednost pH na pH 6,5 ili iznad, i pri čemu unutrašnji sloj obuhvata treći polimerni materijal koji je rastvorljiv u fluidu tankog creva, pomenuti treći polimerni materijal je polimer polikarboksilne kiseline koji je barem delimično neutralizovan, pri čemu barem 10% grupa karboksilne kiseline polimera polikarboksilne kiseline jesu u obliku karboksilatnih anjona.
2. Formulacija sa odloženim otpuštanjem za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu barem 90 % grupa karboksilne kiseline polimera polikarboksilne kiseline jesu u obliku karboksilatnih anjona.
3. Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je treći polimerni materijal potpuno neutralizovan.
4. Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu su drugi i treći polimerni materijal na bazi istog polimera polikarboksilne kiseline sa trećim polimernim materijalom koji ima viši stepen neutralizacije od drugog polimernog materijala.
5. Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem za koju se traži zaštita patentom u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je treći polimerni materijal izabran iz polimetakrilata; celuloznog acetat ftalata (CAP); polivinil acetat ftalata (PVAP); hidroksipropil metilceluloza ftalata (HPMCP); hidroksipropil metilceluloznog acetat sukcinata (HPMC-AS); celuloznog acetat trimelitata (CAT); ksantanove gume; alginata; i šelaka.
6. Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem za koju se traži zaštita patentom u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je treći polimerni materijal barem delimično neutralizovan kopolimer (met)akrilne kiseline i (met)akrilna kiselina C1-4alkil estar.
7. Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem za koju se traži zaštita patentom u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je treći polimerni materijal potpuno neutralizovan kopolimer (met)akrilne kiseline i metil estra (met)akrilne kiseline.
8. Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu unutrašnji sloj obuhvata puferski agens izabran iz neorganske soli ili farmaceutski prihvatljive karboksilne kiseline koja ima od 1 do 16 atoma ugljenika.
9. Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu unutrašnji sloj obuhvata farmaceutski prihvatljivu bazu izabranu iz neorganske baze ili fiziološki tolerisanog amina.
10. Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je teći polimerni materijal rastvorljiv u vodi nezavisno od pH.
11. Postupak proizvodnje formulacije leka sa odloženim otpuštanjem za oralnu primenu za isporuku leka u debelo crevo za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1, pomenuti postupak obuhvata:
formiranje jezgra koje sadrži lek;
oblaganje tog jezgra korišćenjem preparata unutrašnje obloge koji obuhvata treći polimerni materijal koji je rastvorljiv u fluidu creva, u sistemu rastvarača da se formira unutrašnje obloženo jezgro; i
oblaganje unutrašnjeg obloženog jezgra sa preparatom spoljne obloge obuhvata prvi polimerni materijal koji je podložan napadu od strane bakterija debelog creva i drugi polimerni materijal koji ima pH granicu od pH 6,5 ili iznad u sistemu rastvarača, da se formira spoljne obloženo jezgro; pri čemu je pomenuti treći polimerni materijal je polimer polikarboksilne kiseline koji je barem delimično neutralizovan, pri čemu barem 10% grupa karboksilne kiseline polimera polikarboksilne kiseline jesu u obliku karboksilatnih anjona.
12. Postupak za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 11, pri čemu je sistem rastvarača za preparat unutrašnje obloge voden.
13. Postupak za koji se zaštita patentom traži u patentom zahtevu 11 ili patentnom zahtevu 12, pri čemu pomenuti postupak obuhvata raspršivanje polimera polikarboksilne kiseline u rastvaraču, opciono sa puferskim agensom, i dodavanje baze da se barem delimično neutrališe polimer polikarboksilne kiseline da bi se formirao preparat unutrašnje obloge.
14. Postupak za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 13, pri čemu je količina dodate baze barem dovoljna da neutrališe barem 90% grupa karboksilne kiseline u polimeru polikarboksilne kiseline.
15. Postupak za koji se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 13, ili patentnom zahtevu 14, pri čemu je količina dodate baze više nego dovoljna da potpuno neutralizuje polimer polikarboksilne kiseline.
16. Postupak za koji se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 11 do 15, pri čemu je pH vrednost preparata unutrašnje obloge podešena da bude od pH 7,5 do pH 10.
RS20180067A 2012-04-30 2012-04-30 Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem RS56839B1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12166110.2A EP2659881B1 (en) 2012-04-30 2012-04-30 A delayed release drug formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56839B1 true RS56839B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=46025554

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180067A RS56839B1 (sr) 2012-04-30 2012-04-30 Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem
RS20190466A RS58735B1 (sr) 2012-04-30 2013-04-29 Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem
RS20180739A RS57431B1 (sr) 2012-04-30 2013-04-29 Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem
RS20190330A RS58625B1 (sr) 2012-04-30 2013-04-29 Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem
RS20191589A RS59697B1 (sr) 2012-04-30 2013-04-29 Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190466A RS58735B1 (sr) 2012-04-30 2013-04-29 Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem
RS20180739A RS57431B1 (sr) 2012-04-30 2013-04-29 Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem
RS20190330A RS58625B1 (sr) 2012-04-30 2013-04-29 Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem
RS20191589A RS59697B1 (sr) 2012-04-30 2013-04-29 Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem

Country Status (41)

Country Link
US (6) US9364440B2 (sr)
EP (6) EP3187171B1 (sr)
JP (2) JP6621661B2 (sr)
KR (6) KR102177773B1 (sr)
CN (5) CN104271113B (sr)
AR (1) AR090898A1 (sr)
AU (4) AU2013255914B2 (sr)
BR (3) BR122019022551B1 (sr)
CA (4) CA3052460C (sr)
CL (2) CL2014002795A1 (sr)
CO (2) CO7141433A2 (sr)
CR (4) CR20190246A (sr)
CU (1) CU24304B1 (sr)
CY (4) CY1120215T1 (sr)
DK (5) DK2659881T3 (sr)
EA (2) EA032514B1 (sr)
ES (6) ES2655622T3 (sr)
GE (4) GEP201706758B (sr)
HR (2) HRP20180068T1 (sr)
HU (5) HUE036187T2 (sr)
JO (6) JOP20200144A1 (sr)
LT (5) LT2659881T (sr)
ME (2) ME03641B (sr)
MX (4) MX373249B (sr)
MY (3) MY169161A (sr)
NO (1) NO2659881T3 (sr)
NZ (3) NZ629260A (sr)
PE (3) PE20190625A1 (sr)
PH (2) PH12014502340B1 (sr)
PL (5) PL2659881T3 (sr)
PT (5) PT2659881T (sr)
RS (5) RS56839B1 (sr)
SA (2) SA113340508B1 (sr)
SG (2) SG11201406798WA (sr)
SI (5) SI2659881T1 (sr)
SM (5) SMT201800095T1 (sr)
TN (2) TN2014000441A1 (sr)
TR (3) TR201809416T4 (sr)
TW (3) TWI700102B (sr)
UY (1) UY34772A (sr)
WO (2) WO2013164316A1 (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU24343B1 (es) * 2012-04-30 2018-05-08 Tillotts Pharma Ag Formulación de fármaco de liberación retardada
PL2659881T3 (pl) * 2012-04-30 2018-05-30 Tillotts Pharma Ag Formulacja leku o opóźnionym uwalnianiu
US20140141075A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
AU2014219726B2 (en) * 2013-02-22 2018-03-15 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Enteric coated tablet
JP6273356B2 (ja) 2013-10-29 2018-01-31 ティロッツ・ファルマ・アクチエンゲゼルシャフトＴｉｌｌｏｔｔｓ Ｐｈａｒｍａ Ａｇ 遅延放出性薬物製剤
ES2818073T3 (es) 2013-12-24 2021-04-09 Sentiss Pharma Private Ltd Solución oftálmica de tartrato de brimonidina tópica
EP3915552A1 (en) 2015-06-01 2021-12-01 Xeno Biosciences Inc. Compositions for use in modulating the gut microbiota and managing weight
CN113061089A (zh) 2015-09-23 2021-07-02 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 γ-羟基丁酸的前药及其组合物和用途
CN105816883B (zh) * 2016-02-03 2018-12-14 华南师范大学 一种负载抗癌药物姜黄素的益生菌叶酸靶向载体及其制备方法
EP3257501A1 (en) 2016-06-14 2017-12-20 Tillotts Pharma AG Multiple unit dosage form comprising a core with individual core units covered by a mucoadhesive material, and an enteric core coating
EP3548008A4 (en) * 2016-11-30 2020-06-03 Xeno Biosciences Inc. PHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND METHODS FOR WEIGHT MANAGEMENT AND MODULATION OF THE INTESTINAL MICROBIOTE
WO2019183208A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Synthetic Biologics, Inc. Intestinal alkaline phosphatase formulations
EP3768245A4 (en) * 2018-03-23 2023-10-18 Palatin Technologies, Inc. MELANOCORTIN RECEPTOR-SPECIFIC PEPTIDE FORMULATIONS AND METHODS FOR GASTROINTESTINAL TRACT-SPECIFIC ADMINISTRATION
US20220249814A1 (en) 2018-11-19 2022-08-11 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
EP3662895A1 (en) 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG A process for manufacturing reducing sugar-free 5-asa tablet cores
EP3662900A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG Colonic drug delivery formulation
EP3662898A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG Solid composition comprising mesalazine
ES3002632T3 (en) * 2018-12-07 2025-03-07 Tillotts Pharma Ag Delayed release drug formulation comprising an outerlayer with an enzymatically degradable polymer, its composition and its method of manufacturing
ES2994844T3 (en) 2018-12-07 2025-02-03 Tillotts Pharma Ag Colonic drug delivery formulation
EP3666262B1 (en) * 2018-12-10 2021-11-10 Aphaia IP AG Pharmaceutical oral dosage forms for treatment of metabolic disorders and related diseases through orchestrated release of enterokines
CN111617047B (zh) * 2019-02-27 2021-06-22 广州喜鹊医药有限公司 一种含tbn或其盐或其水合物的药物组合物及其制备方法
GB201905940D0 (en) * 2019-04-29 2019-06-12 Intract Pharma Ltd 5-aminolevulinic acid for the local treatment of inflammatory bowel disease
WO2020257017A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Progenity, Inc. Ingestible device with component capable of residing in the gastrointestinal tract
CN114340615A (zh) * 2019-08-12 2022-04-12 麻省理工学院 用于施用治疗剂的制品和方法
FR3102931B1 (fr) * 2019-11-13 2021-12-24 Ethypharm Sa Procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique à administration orale et à délivrance colonique
CN115461046A (zh) * 2019-11-13 2022-12-09 爱的发制药集团 用于生产具有结肠递送的口服施用药物组合物的方法
CN121197633A (zh) 2019-12-13 2025-12-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
CN111567678A (zh) * 2020-05-11 2020-08-25 四川英格瑞生物科技有限公司 无抗畜类肠道保健剂及其制备方法
US11426353B2 (en) * 2020-06-24 2022-08-30 13400719 Canada Inc. Composite coating for an active agent
JP7764378B2 (ja) * 2020-07-13 2025-11-05 キリンホールディングス株式会社 フィルムコーティング錠剤
WO2022254456A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Nbi Biosciences Pvt Ltd Microbial-triggered oral intestinal drug delivery formulation and method of preparation thereof
CN117024341A (zh) * 2022-04-30 2023-11-10 宁波大学 一类d-2a不对称型热活化延迟荧光材料的合成及其应用
CN116898823B (zh) * 2023-08-02 2026-03-27 中国农业大学 一种微囊结构及其制备方法和应用
WO2025082972A1 (en) * 2023-10-16 2025-04-24 Bioprojet Pharma Enteric coated pitolisant formulations and methods of use
CN118806729B (zh) * 2024-06-18 2025-04-22 海南合瑞制药股份有限公司 美沙拉秦肠溶缓释微丸及其制备方法
WO2026003735A1 (en) * 2024-06-28 2026-01-02 Università Degli Studi Di Milano Oral platform for site-specific release to the colon
EP4674409A1 (en) * 2024-07-04 2026-01-07 Roquette Freres Oral tablets for the colonic delivery of therapeutic proteins
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5291419A (en) * 1976-01-28 1977-08-01 Fuji Yakuhin Kogyo Kk Coloring image forming photosensitive sheet
GB8812490D0 (en) 1988-05-26 1988-06-29 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
SE8903914D0 (sv) 1989-11-22 1989-11-22 Draco Ab Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases
GB8926639D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
US5422121A (en) 1990-11-14 1995-06-06 Rohm Gmbh Oral dosage unit form
DE4217920C2 (de) * 1992-05-30 1996-05-09 Goldwell Gmbh Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Mitteln zum Blondieren von menschlichen Haaren
DK0667148T3 (da) * 1992-11-06 2002-07-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co Peroralt farmaceutisk præparat, der udløses i den nedre del af mavetarmkanalen
US5914132A (en) * 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5843479A (en) * 1993-02-26 1998-12-01 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5656290A (en) 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
FR2711525B1 (fr) 1993-10-29 1996-01-12 Virbac Laboratoires Forme Galénique à administration orale pour animaux, son procédé de préparation et ses applications.
US5508276A (en) 1994-07-18 1996-04-16 Eli Lilly And Company Duloxetine enteric pellets
CN1239425A (zh) * 1996-11-15 1999-12-22 普罗克特和甘保尔公司 供结肠释放的具有多层肠溶聚合物包衣的药剂
CA2236605A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-09 Yves Duccini Scale inhibitors
GB9722426D0 (en) 1997-10-23 1997-12-24 Univ London Pharmacy Controlled release formulations
GB9724186D0 (en) 1997-11-14 1998-01-14 British Tech Group Low temperature coatings
US6365185B1 (en) * 1998-03-26 2002-04-02 University Of Cincinnati Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system
ATE238797T1 (de) * 1999-12-16 2003-05-15 Medinfar Produtos Farmaceutico Piroxicam enthaltende gastrointestinale zubereitung aus merheren einheiten bestehend
DE10013029A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
FI20000780A7 (fi) 2000-04-03 2001-10-04 Novasso Oy Peroraalinen lääkemuoto lääkeaineen hallituksi vapauttamiseksi
GB2367002A (en) 2000-09-25 2002-03-27 British Sugar Plc Coating composition
US6939920B2 (en) 2001-01-08 2005-09-06 The Goodyear Tire & Rubber Company Tire sidewall compounds having improved flex fatigue and tread compound having improved tear strength
US20030175349A1 (en) * 2001-01-30 2003-09-18 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient
US20030035839A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
WO2002096405A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Ssp Co., Ltd. Drug preparations
US7183321B2 (en) 2001-12-17 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Antidiabetic formulation and method
GB0203421D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Alizyme Therapeutics Ltd Composition
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
JP2006515318A (ja) * 2002-10-29 2006-05-25 ファルマシア・コーポレーション 特異的に発現する癌関連遺伝子、それによってコードされるポリペプチドおよびその使用方法
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
AU2002361495A1 (en) 2002-12-24 2004-07-22 Lupin Limited Enteric coated fluoxetine composition
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US20050214372A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-29 Simona Di Capua Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US20100285123A1 (en) 2005-06-20 2010-11-11 Rudresha Korlakunte Virupakshalah Prasad Controlled Release Dosage Formulation of Duloxetine
DE102005032806A1 (de) 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
GB0607534D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
JP4984695B2 (ja) 2006-07-11 2012-07-25 株式会社明電舎 色素増感型太陽電池及びその製造方法
SK287622B6 (sk) * 2006-07-25 2011-04-05 Peter Pap Odkladacia schránka
WO2008020286A2 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions of duloxetine
US20100055173A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-04 Adel Penhasi Release of statins in the intestine
WO2008068584A2 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 University Of Witwatersrand, Johannesburg A heterogeneously configured multiparticulate gastrointestinal drug delivery system
TW200843802A (en) * 2007-02-09 2008-11-16 Drugtech Corp Compositions for improving gastrointestinal nutrient and drug absorption
JP2008214249A (ja) 2007-03-02 2008-09-18 Takeda Chem Ind Ltd 製剤における溶出改善方法および溶出性の改善された製剤
US20100209520A1 (en) * 2007-03-26 2010-08-19 Hiroyuki Kubo Oral pharmaceutical preparation for colon-specific delivery
CA2687130C (en) * 2007-05-07 2017-10-03 Evonik Roehm Gmbh Solid dosage forms comprising an enteric coating with accelerated drug release
US20090162434A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Disphar International Bv Mesalazine tablet
GB0808537D0 (en) 2008-05-12 2008-06-18 Archimedes Dev Ltd Compositions
US20110177164A1 (en) * 2008-10-06 2011-07-21 Gopal Rajan Pharmaceutical Compositions Comprising Amorphous Esomeprazole, Dosage Forms And Process Thereof
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
EP3318255B1 (en) 2009-06-15 2021-03-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating stroke in a subject on concomitant statin therapy
DE102009033621A1 (de) 2009-07-17 2011-01-20 Add Technologies Ltd. Trennschichten für pharmazeutische Zubereitungen zur Verhinderung von Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen und pharmazeutisch-technologischen Hilfsstoffen
WO2011049309A2 (ko) * 2009-10-09 2011-04-28 영진약품공업 주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
EP2384746A3 (en) 2010-05-05 2012-03-07 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole
US20130259947A1 (en) 2010-11-29 2013-10-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral metronidazole pharmaceutical compositions
AU2012305915B2 (en) 2011-09-07 2017-09-07 Roland Saur-Brosch Formulation for the controlled release of one or several substances in the digestive tract of a mammal
CN102319218B (zh) 2011-09-22 2014-10-01 贝沃特医药技术(上海)有限公司 一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法
PL2659881T3 (pl) 2012-04-30 2018-05-30 Tillotts Pharma Ag Formulacja leku o opóźnionym uwalnianiu
US9844436B2 (en) 2012-10-26 2017-12-19 Edwards Lifesciences Corporation Aortic valve and conduit graft implant tool
JP6273356B2 (ja) 2013-10-29 2018-01-31 ティロッツ・ファルマ・アクチエンゲゼルシャフトＴｉｌｌｏｔｔｓ Ｐｈａｒｍａ Ａｇ 遅延放出性薬物製剤

Also Published As

Publication number Publication date
HUE042833T2 (hu) 2019-07-29
KR20150004911A (ko) 2015-01-13
CU20140123A7 (es) 2015-02-26
SG11201406798WA (en) 2014-11-27
NZ629262A (en) 2017-01-27
CO7151506A2 (es) 2014-12-29
ES2720258T3 (es) 2019-07-19
BR112014026935A2 (pt) 2017-06-27
DK2844222T3 (da) 2019-12-09
EA032514B1 (ru) 2019-06-28
EP2844222A1 (en) 2015-03-11
SI3189830T1 (en) 2018-08-31
NO2659881T3 (sr) 2018-04-28
JOP20200145A1 (ar) 2022-10-30
TN2014000441A1 (en) 2016-03-30
TWI618547B (zh) 2018-03-21
SG11201406799XA (en) 2014-11-27
US20140056980A1 (en) 2014-02-27
RS59697B1 (sr) 2020-01-31
EP2659881A1 (en) 2013-11-06
MX367127B (es) 2019-08-06
PE20142442A1 (es) 2015-01-28
JO3574B1 (ar) 2020-07-05
CN110237056A (zh) 2019-09-17
EP3278792A1 (en) 2018-02-07
PH12014502339B1 (en) 2014-12-22
KR20190127984A (ko) 2019-11-13
CY1122475T1 (el) 2021-01-27
GEP201706736B (en) 2017-09-25
CN110237056B (zh) 2022-03-08
ME03364B (me) 2019-10-20
HUE043238T2 (hu) 2019-08-28
JP2015515964A (ja) 2015-06-04
US20170266117A1 (en) 2017-09-21
MX2014012888A (es) 2015-04-13
MY169088A (en) 2019-02-15
US10226430B2 (en) 2019-03-12
HUE036187T2 (hu) 2018-06-28
RS58625B1 (sr) 2019-05-31
AU2013255914B2 (en) 2017-08-31
DK2844220T3 (en) 2019-04-08
SA115370043B1 (ar) 2016-05-24
PH12014502340A1 (en) 2014-12-22
AR090898A1 (es) 2014-12-17
JOP20200148B1 (ar) 2023-09-17
EP2844220B1 (en) 2019-01-23
KR102102198B1 (ko) 2020-04-21
PL2844222T3 (pl) 2020-03-31
KR102198621B1 (ko) 2021-01-06
PL2844220T3 (pl) 2019-06-28
EP2659881B1 (en) 2017-11-29
HRP20180068T1 (hr) 2018-03-23
RS57431B1 (sr) 2018-09-28
JOP20200145B1 (ar) 2023-09-17
NZ725409A (en) 2018-05-25
PT2844222T (pt) 2019-12-30
ES2673931T3 (es) 2018-06-26
EP3189830B1 (en) 2018-05-23
RS58735B1 (sr) 2019-06-28
US11517534B2 (en) 2022-12-06
US20150125525A1 (en) 2015-05-07
EP2844222B1 (en) 2019-11-13
EP2844220A1 (en) 2015-03-11
GEP201706759B (en) 2017-10-25
JOP20200148A1 (ar) 2022-10-30
UY34772A (es) 2013-11-29
US10272048B2 (en) 2019-04-30
MX362529B (es) 2019-01-23
SMT201800095T1 (it) 2018-03-08
EP3187171A1 (en) 2017-07-05
JOP20200146B1 (ar) 2023-09-17
EP3187171C0 (en) 2024-09-25
DK3189830T3 (en) 2018-07-16
TN2014000442A1 (en) 2016-03-30
JOP20200144A1 (ar) 2017-06-16
CA3080035A1 (en) 2013-11-07
CN110200949B (zh) 2021-11-16
CY1121609T1 (el) 2020-05-29
DK3278792T3 (da) 2019-05-06
EA032811B1 (ru) 2019-07-31
TW201720430A (zh) 2017-06-16
EA201491781A1 (ru) 2014-12-30
CN104271113A (zh) 2015-01-07
EP3189830A1 (en) 2017-07-12
AU2013255914A1 (en) 2014-11-13
MX2014012887A (es) 2015-05-08
TW202037370A (zh) 2020-10-16
AU2013255913B2 (en) 2017-08-31
EA201491783A1 (ru) 2014-12-30
TWI700102B (zh) 2020-08-01
AU2017210571B2 (en) 2018-11-29
SMT201900252T1 (it) 2019-07-11
US20170035698A1 (en) 2017-02-09
TW201343202A (zh) 2013-11-01
CY1120215T1 (el) 2018-12-12
SMT202000014T1 (it) 2020-03-13
BR122019022551B1 (pt) 2022-07-19
PE20190625A1 (es) 2019-04-26
PH12014502339A1 (en) 2014-12-22
AU2017210577B2 (en) 2018-11-29
CL2014002796A1 (es) 2015-02-06
US11534406B2 (en) 2022-12-27
US9814681B2 (en) 2017-11-14
AU2017210577A1 (en) 2017-08-24
JOP20200146A1 (ar) 2022-10-30
TWI705833B (zh) 2020-10-01
US20150132380A1 (en) 2015-05-14
PH12014502340B1 (en) 2014-12-22
PL3189830T3 (pl) 2018-11-30
CR20190246A (es) 2019-09-03
SI2844220T1 (sl) 2019-05-31
KR20200075024A (ko) 2020-06-25
JOP20200147B1 (ar) 2023-09-17
JOP20200147A1 (ar) 2022-10-30
CA2871016C (en) 2023-03-21
US20200214987A1 (en) 2020-07-09
LT2659881T (lt) 2018-02-12
EP3278792B1 (en) 2019-02-20
ME03641B (me) 2020-07-20
HUE037702T2 (hu) 2018-09-28
CY1120492T1 (el) 2019-07-10
BR112014026933A2 (pt) 2017-06-27
KR102177773B1 (ko) 2020-11-12
CA2871017A1 (en) 2013-11-07
MY190392A (en) 2022-04-20
MY169161A (en) 2019-02-19
CN106983735A (zh) 2017-07-28
CA3052460A1 (en) 2013-11-07
CR20140486A (es) 2015-01-19
TR201905226T4 (tr) 2019-05-21
DK2659881T3 (en) 2018-02-05
PT3278792T (pt) 2019-05-23
JP6621661B2 (ja) 2019-12-18
ES2987408T3 (es) 2024-11-14
HUE046628T2 (hu) 2020-03-30
SA113340508B1 (ar) 2016-02-07
SI2659881T1 (en) 2018-03-30
PL3278792T3 (pl) 2019-09-30
SMT201800360T1 (it) 2018-09-13
GEP201706753B (en) 2017-10-25
WO2013164316A1 (en) 2013-11-07
CU24304B1 (es) 2018-01-10
EP3187171B1 (en) 2024-09-25
US9364440B2 (en) 2016-06-14
CR20140485A (es) 2015-01-19
LT3189830T (lt) 2018-07-10
TR201809416T4 (tr) 2018-07-23
ES2761341T3 (es) 2020-05-19
JP2015515965A (ja) 2015-06-04
LT2844220T (lt) 2019-04-10
SI2844222T1 (sl) 2020-02-28
PT2659881T (pt) 2018-01-29
CO7141433A2 (es) 2014-12-12
CR20190245A (es) 2019-07-29
CA2871016A1 (en) 2013-11-07
WO2013164315A1 (en) 2013-11-07
PE20150129A1 (es) 2015-02-13
LT2844222T (lt) 2019-12-27
MX373249B (es) 2020-05-12
BR112014026933B1 (pt) 2022-07-19
CL2014002795A1 (es) 2015-02-13
MX366677B (es) 2019-07-19
AU2013255913A1 (en) 2014-11-13
PT3189830T (pt) 2018-10-19
CN104271113B (zh) 2019-03-22
NZ629260A (en) 2017-01-27
SI3278792T1 (sl) 2019-06-28
KR20200073296A (ko) 2020-06-23
GEP201706758B (en) 2017-10-25
CN104302274A (zh) 2015-01-21
HRP20180965T1 (hr) 2018-08-10
AU2017210571A1 (en) 2017-08-24
KR20150004910A (ko) 2015-01-13
LT3278792T (lt) 2019-05-10
CA3052460C (en) 2022-06-07
PL2659881T3 (pl) 2018-05-30
SMT201900215T1 (it) 2019-05-10
PT2844220T (pt) 2019-03-27
JP6621662B2 (ja) 2019-12-18
KR102104070B1 (ko) 2020-04-24
TR201903569T4 (tr) 2019-04-22
ES2655622T3 (es) 2018-02-20
KR20190127986A (ko) 2019-11-13
ES2714448T3 (es) 2019-05-28
CN110200949A (zh) 2019-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2659881B1 (en) A delayed release drug formulation
CN105555260B (zh) 延迟释放的药物制剂
HK1244435B (en) A delayed release drug formulation
HK1240817B (en) A delayed release drug formulation
HK1202266B (en) A delayed release drug formulation
HK1202267B (en) A delayed release drug formulation