ES2714448T3 - Una formulación de fármaco de liberación retardada - Google Patents

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Abstract

Una formulación de fármaco de liberación retardada para administración oral para administrar un fármaco al colon de un sujeto, comprendiendo dicha formulación: un núcleo y un recubrimiento para el núcleo, comprendiendo el núcleo un fármaco y comprendiendo el recubrimiento una capa externa y una capa interna, en la que la capa externa comprende una mezcla de un primer material polimérico que es susceptible de ser atacado por bacterias del colon, y un segundo material polimérico que tiene un umbral de pH a pH 6 o superior, y en la que la capa interna comprende un tercer material polimérico que es soluble en fluido intestinal o gastrointestinal, siendo dicho tercer material polimérico un polímero de ácido policarboxílico que está al menos parcialmente neutralizado con al menos el 10% de los grupos de ácido carboxílico en forma de aniones carboxilato.

Description

DESCRIPCION
Una formulacion de farmaco de liberacion retardada
La presente invencion se refiere a una formulacion de farmaco de liberacion retardada con un nucleo que comprende un farmaco y un recubrimiento de liberacion retardada. En particular, se refiere a una formulacion de liberacion retardada para administrar un farmaco al colon.
El direccionamiento de los farmacos hacia el intestino es bien conocido y se conoce desde hace mas de cien anos. Comunmente, el objetivo de los farmacos es el intestino delgado, si bien se puede utilizar el colon como un medio para lograr la terapia local o el tratamiento sistemico. Los requisitos para los recubrimientos sobre los farmacos son diferentes, dependiendo del sitio diana. Para llegar al colon, es necesario que los farmacos pasen a traves del intestino delgado y, por lo tanto, es un requisito que un recubrimiento de liberacion retardada disenado para liberar el farmaco en el colon no libere el farmaco en el intestino delgado.
Los productos recubiertos para la liberacion en el intestino delgado usan comunmente recubrimientos de polfmero que se disuelven o se desintegran de un modo dependiente del pH. En el entorno de pH bajo del estomago, el recubrimiento de polfmero es insoluble. Sin embargo, al llegar al intestino delgado, el pH aumenta hasta 5 y mas, y el recubrimiento polimerico se disuelve o se desintegra. Un recubrimiento usado comunmente es el que contiene grupos carboxflicos ionizables. A niveles de pH superiores, los grupos carboxflicos se ionizan, permitiendo que los recubrimientos de polfmero se desintegren o se disuelvan. Los polfmeros comunes de este tipo que se usan incluyen Eudragit® L y Eudragit® S.
Se conocen diversos metodos para mejorar la liberacion en el intestino delgado asegurando una liberacion mas temprana del farmaco. El documento US2008/0200482 es una de las varias referencias que divulgan la neutralizacion parcial de los grupos carboxflicos para reducir el pH al cual se produce la desintegracion. El documento WO2008/135090 divulga un comprimido con un recubrimiento interno de material parcialmente neutralizado y un recubrimiento externo con una neutralizacion menor o inexistente. Se dice que esto da como resultado la desintegracion en un punto en el tiempo anterior cuando se transfiere desde el estomago.
La liberacion de farmacos en el colon requiere tfpicamente un enfoque alternativo. El colon es susceptible a varias patologfas, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, sfndrome del intestino irritable, estrenimiento, diarrea, infeccion y carcinoma. En dichas afecciones, el direccionamiento del farmaco hacia el colon maximizara la eficacia terapeutica del tratamiento. El colon tambien puede utilizarse como un portal para la entrada de farmacos en la circulacion sistemica. Se han desarrollado diversas formulaciones para la administracion de farmacos al colon, incluyendo profarmacos, asf como tambien formas de dosificacion formuladas, siendo estas las mas populares dado que el concepto, una vez probado, puede aplicarse a otros farmacos.
Tambien se ha aprovechado la mayor poblacion bacteriana en el colon en el desarrollo de formas de dosificacion de administracion de farmacos del colon a traves del uso, como materiales portadores, de polisacaridos de origen natural que constituyen sustratos para las diversas enzimas de las bacterias residentes del colon. Estos materiales pueden pasar a traves de las regiones gastrointestinales superiores de forma intacta, pero se digieren tras la entrada en el colon. Los que se han estudiado hasta ahora incluyen amilosa, pectina, quitosano y galactomanano.
La amilosa es resistente a la digestion por parte de las enzimas del tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, se fermenta en el colon por las enzimas a-amilasa producidas por mas de la mitad de las 400 especies de bacterias residentes en el colon.
Una atraccion importante del uso de polisacaridos en este enfoque de las enzimas bacterianas para la administracion del farmaco al colon es que los materiales utilizados tienen grado alimentario y seran seguros para el uso en seres humanos. Se aplican con frecuencia como recubrimientos o se incorporan en el material de nucleo como un vehfculo de matriz, y su digestion a la entrada en el colon por parte de las enzimas bacterianas del colon conduce a la liberacion de la carga del farmaco. Un ejemplo de tal formulacion, que emplea un recubrimiento de amilosa, se divulga en el documento EP0343993A (BTG International Limited).
Sin embargo, una limitacion importante con estos materiales de origen natural es que se hinchan excesivamente en medios acuosos, lo que conduce a la lixiviacion de la carga del farmaco en las regiones gastrointestinales superiores. Para evitar este problema, los materiales de origen natural se han utilizado en una mezcla con diversos materiales impermeables.
El documento EP0502032A (British Technology Group Ltd) indica el uso de un recubrimiento externo que comprende una celulosa de formacion de pelfcula o un material polimerico de acrilato y una amilosa amorfa para un comprimido que comprende un compuesto activo. El material polimerico usado es un material polimerico de liberacion independiente de pH.
Un artfculo en Journal of Controlled Release (Milojevic et al; 38; (1996); 75-84) informa de los resultados de investigaciones con respecto a la incorporacion de una gama de polfmeros insolubles en un recubrimiento de amilosa con el fin de controlar la hinchazon de la amilosa. Se evalua una gama de copolfmeros a base de celulosa y acrilatos, y se encuentra que una etilcelulosa disponible en el mercado (Ethocel®) controla la hinchazon mas eficazmente. Se emplea un recubrimiento soluble dependiente del pH de Eudragit® L100, pero solamente en un sistema de multicapas que comprende un bioactivo recubierto con un recubrimiento interno de amilosa y luego un recubrimiento externo de Eudragit® L100.
Una composicion adicional de recubrimiento a base de amilosa se divulga en el documento WO99/21536A (BTG International Limited). La composicion de recubrimiento comprende una mezcla de amilosa y un polfmero de formacion de pelfcula independiente del pH insoluble en agua que se forma a partir de un material celulosico o de polfmero de acrilato insoluble en agua.
El documento WO99/25325A (BTG International Limited) tambien divulga un recubrimiento de liberacion retardada que comprende amilosa y (preferiblemente) etilcelulosa o, como alternativa, un polfmero de acrilato insoluble. La composicion de recubrimiento tambien incluye un plastificante y el metodo encuentra una aplicacion particular en la preparacion de formas de dosificacion que comprenden materiales activos que son inestables a temperaturas que exceden los 60°C, dado que la composicion se forma a temperaturas inferiores a esta.
El documento WO03/068196A (Alizyme Therapeutics Ltd) divulga un recubrimiento de liberacion retardada especffico para el bioactivo metasulfobenzoato de prednisolona sodico que comprende amilosa vftrea, etilcelulosa y sebacato de dibutilo.
El uso de polisacaridos diferentes a la amilosa amorfa en un recubrimiento de liberacion retardada se divulga en el documento GB2367002 (British Sugar PLC). Los ejemplos incluyen goma guar, goma karaya, goma de tragacanto y goma xantana. Las microparticulas de estos polisacaridos se dispersan en una matriz de polfmero de formacion de pelfcula insoluble en agua formada, por ejemplo, a partir de un derivado de celulosa, un polfmero acrflico o una lignina.
El documento WO01/76562A (Tampereen Patenttitoimisto Oy) divulga una formulacion farmaceutica peroral que contiene un farmaco y un quitosano (un polisacarido obtenido a partir de la quitina) para controlar su liberacion. El farmaco y el quitosano se mezclan en una mezcla de polvo mecanica homogenea que se granula y luego se comprime opcionalmente. La granulacion puede realizarse con un polfmero enterico (tal como un copolfmero de un acido metacrflico) o los granulos pueden proporcionarse con un recubrimiento enterico poroso.
El documento WO2004/052339A (Salvona LLC) divulga un sistema de liberacion de farmaco dependiente del pH que es un polvo de flujo libre de nanoesferas hidrofobas solidas que comprende un farmaco encapsulado en una microesfera sensible al pH. Las nanoesferas se forman a partir del farmaco junto con un material de cera, y la microesfera sensible al pH formada a partir de un polfmero sensible al pH (tal como el polfmero Eudragit®) junto con un material sensible al agua tal como un polisacarido.
Un artfculo en el European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al; 28; March 2006; 307-314) informa de los resultados de investigaciones en el uso de ciertos polfmeros de polimetacrilato, para, entre otros, controlar la hinchazon de la inulina. Los polfmeros de polimetacrilato probados fueron Eudragit® RS; Eudragit® RL; mezclas 1:1 de Eudragit® RS y Eudragit® RL; Eudragit® FS; y mezclas 1:1 de Eudragit® RS y Eudragit® S.
El documento US5422121 (Rohm GmbH) divulga una forma de dosificacion oral que tiene un nucleo que contiene al menos un principio activo envuelto dentro de un material de cubierta que comprende un polisacarido que se descompone en el colon en mezcla con un polfmero de formacion de pelfcula. La relacion en peso entre el polisacarido con respecto al polfmero de formacion de pelfcula es de 1:2 a 5:1, preferiblemente de 1:1 a 4:1. La difusion prematura del principio activo desde el nucleo puede suprimirse usando una capa aislante gastrorresistente. La referencia ilustra, entre otros, comprimidos que tienen una capa aislante interna de Eudragit® L30D con una capa externa que comprende Eudragit® L30D y goma guar (Ejemplo 2).
El documento WO96/36321A divulga una forma de dosificacion oral que comprende un nucleo que contiene bisacodilo, y un recubrimiento de polfmero enterico para el nucleo, comprendiendo el recubrimiento al menos una capa de recubrimiento interna y una capa de recubrimiento externa. La capa o cada capa de recubrimiento interna es un polfmero enterico que comienza a disolverse en un medio acuoso a un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6,3, y la capa de recubrimiento externa es un polfmero enterico que comienza a disolverse en un medio acuoso a un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 7,2. Los materiales de recubrimiento de polfmero enterico para la capa o capas internas se seleccionan del grupo que consiste en acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, poli(acido metacnlico, metacrilato de metilo) 1:1 , poli(acido metacnlico, acrilato de etilo) 1 :1 , y mezclas compatibles de los mismos.
El documento WO2007/122374A divulga una formulacion de administracion de farmaco al colon en la que se usa una mezcla de un material polimerico de formacion de pelfcula dependiente del pH y un polisacarido tal como almidon. Si bien se sabe que esta formulacion muestra una liberacion retardada seguida de una liberacion relativamente rapida del farmaco, sera preferible que la liberacion del farmaco sea mas rapida en el colon.
El documento US2004/028737A divulga una forma de dosificacion oral revestida enterica. El recubrimiento enterico es una bicapa que comprende una capa interna de pH neutro o casi neutro de 7 a 7,5, y una capa externa de pH acido de 2 a 6.
El documento titulado "Studies on lactulose formulations for colon specific drug delivery" (Katsuma et al; Int. J. Pharm. 249 (2002) 33-43) divulga los resultados de estudios sobre la liberacion de farmacos a partir de formas de dosificacion oral que comprenden un nucleo que contiene lactulosa y un farmaco, una capa de material soluble en acido interno y una capa externa de material enterosoluble.
El documento titulado "Bacteria and pH-senstivie polysaccharide polymer films for colon targeted delivery" (Esseku et al; Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 28(5) (2011) 395-445) describe formas de dosificacion oral para la administracion de farmaco en el colon que tiene un recubrimiento que comprende una mezcla de un polisacarido digerible y un polfmero que es insoluble en fluidos gastrointestinales.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona una formulacion de farmaco de liberacion retardada para la administracion oral para administrar un farmaco al colon de un sujeto, comprendiendo dicha formulacion un nucleo y un recubrimiento para el nucleo, comprendiendo el nucleo un farmaco y comprendiendo el recubrimiento una capa externa y una capa interna, en la que la capa externa comprende una mezcla de un primer material polimerico que es susceptible al ataque de las bacterias del colon y un segundo material polimerico que tiene un umbral de pH de pH 6 o superior, y en la que la capa interna comprende un tercer material polimerico que es soluble en fluido intestinal o fluido gastrointestinal, siendo dicho tercer material polimerico un polfmero de acido policarboxflico que esta al menos parcialmente neutralizado con al menos el 10% de los grupos de acido carboxflico en forma de aniones de carboxilato.
Los inventores han descubierto que un recubrimiento que tiene una capa interna que comprende un polfmero de acido policarboxflico parcial o totalmente neutralizado que es soluble en fluido intestinal o gastrointestinal, y una capa externa de una mezcla de un primer material polimerico susceptible al ataque de las bacterias del colon, por ejemplo, un polisacarido, y un segundo material polimerico que tiene un umbral de pH a aproximadamente pH 6 o superior, por ejemplo, un polfmero de acido policarboxflico del mismo tipo que el polfmero de la capa interna pero no neutralizado o parcialmente neutralizado en menor grado que el tercer material polimerico, tiene propiedades superiores de liberacion en el colon con respecto a recubrimientos comparativos disenados para la liberacion de sitio espedfico en el colon. De este modo, la liberacion del farmaco a partir de las formulaciones de acuerdo con la presente invencion parece acelerarse en el colon al compararse con formulaciones comparativas de liberacion en el colon. Sin desear quedar ligando a ninguna teona en particular, los inventores creen que, una vez que el fluido intestinal o el fluido gastrointestinal penetran la capa externa, la capa interna comienza a disolverse antes de que la capa externa forme una region fluida entre el nucleo y la capa externa. La region fluida no solo facilita la disolucion y/o desintegracion de la capa externa desde el interior, sino que tambien ablanda y comienza a romper el nucleo de manera que, cuando la capa externa se degrada, el farmaco se libera desde el nucleo mas rapidamente.
Es preferible que el primer material polimerico comprenda al menos un polisacarido seleccionado del grupo que consiste en almidon; amilosa; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenano; escleroglucano; quitina; quitina, curdulano y levano. Es particularmente preferible que el primer material polimerico sea almidon.
En formas de realizacion preferidas, el segundo material polimerico es un material polimerico anionico, y mas preferiblemente un copolfmero anionico de un acido (met)acnlico y un ester alqrnlico de acido (met)acnlico.
El tercer material polimerico es preferiblemente un material polimerico anionico y mas preferiblemente un copolfmero al menos parcialmente neutralizado, preferiblemente completamente neutralizado, de un acido (met)acnlico y un ester alqrnlico de acido (met)acnlico.
En una forma de realizacion preferida, el segundo material polimerico es el mismo tipo de copolfmero de un acido (met)acnlico y un ester alqrnlico de acido (met)acnlico como el tercer material polimerico antes de la neutralizacion. En una forma de realizacion particularmente favorable, la presente invencion se refiere a una formulacion de farmaco de liberacion retardada que comprende un nucleo y un recubrimiento para el nucleo, comprendiendo el nucleo un farmaco; y comprendiendo el recubrimiento una capa externa y una capa interna, en la que la capa externa comprende una mezcla de almidon y un copolfmero de un acido (met)acnlico y un ester alqrnlico C1-4 de acido (met)acnlico; y la capa interna comprende un copolfmero totalmente neutralizado de un acido (met)acnlico y un ester alqrnlico C1-4 de acido (met)acnlico.
Algunos materiales que son susceptibles de ser atacados por bacterias del colon, por ejemplo, amilosa, se hinchan cuando se exponen a fluido acuoso, por ejemplo, fluido gastrointestinal. Dicho hinchamiento es indeseable dado que da como resultado tipicamente una liberacion prematura del farmaco. La hinchazon se controla mediante la inclusion de un material dependiente de pH que tiene un umbral de pH de pH 6 o superior.
Una ventaja tecnica adicional de la presente invencion (en comparacion, por ejemplo, con la formulacion divulgada en el documento WO01/76562A) es que sustancialmente no se libera ningun farmaco durante un periodo extendido (es decir, mientras que el recubrimiento este intacto y se este disolviendo/desintegrando), despues de lo cual el farmaco se libera relativamente rapido. Esto contrasta con los comprimidos homogeneos a partir de los cuales el perfil de liberacion del farmaco es gradual desde el comienzo en vez de retardado y despues pulsatil.
Aun una ventaja tecnica adicional de la presente invencion comparada con el documento WO2007/122374A es la liberacion acelerada del farmaco una vez que la formulacion se expone a las condiciones del entorno del colon. Primer material polimerico
El primer material polimerico comprende tfpicamente un polisacarido, que contiene preferiblemente una pluralidad de unidades de glucosa, por ejemplo, un poliglucosido. En una forma de realizacion preferida, el polisacarido es al menos un polisacarido seleccionado del grupo que consiste en almidon; amilosa; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenano; escleroglucano; quitina; curdulano y levano. Es tambien preferible que el polisacarido sea almidon, amilosa o amilopectina, mucho mas preferiblemente almidon.
El experto en la tecnica es capaz de determinar si un material polimerico es susceptible al ataque de las bacterias del colon usando tecnicas que comprenden parte del conocimiento general comun. Por ejemplo, una cantidad predeterminada de un material determinado puede exponerse a un ensayo que contiene una enzima de una bacteria encontrada en el colon y se puede medir el cambio en peso del material con el tiempo.
El polisacarido es preferiblemente almidon. Los almidones se extraen habitualmente de fuentes naturales tales como cereales; legumbres; y tuberculos. Los almidones adecuados para su uso en la presente invencion son tfpicamente almidones de calidad alimentaria e incluyen almidon de arroz; almidon de trigo; almidon de mafz; almidon de guisante; almidon de patata; almidon de batata; almidon de tapioca; almidon de sorgo; almidon de sago; y almidon de arruzuz. El uso de almidon de mafz se ilustra a continuacion.
El almidon es tfpicamente una mezcla de dos polisacaridos diferentes, concretamente amilosa y amilopectina. Los diferentes almidones pueden tener proporciones diferentes de estos dos polisacaridos. Los almidones de mafz mas naturales (sin modificar) tienen de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 30% en peso de amilosa, estando el resto hecho al menos sustancialmente de amilopectina. Los almidones adecuados para su uso en la presente invencion tfpicamente tienen al menos el 0,1% en peso, por ejemplo, al menos el 10% o el 15%, preferiblemente al menos el 35% en peso, de amilosa.
Son adecuados los almidones con "alto contenido de amilosa", es decir, almidones que tienen al menos el 50% en peso de amilosa. Los almidones particularmente adecuados tienen de aproximadamente el 55% en peso a aproximadamente el 75% en peso, por ejemplo, aproximadamente el 60% en peso o aproximadamente el 70% en peso de amilosa. En particular, tambien son adecuados los almidones que tienen de aproximadamente el 50% en peso a aproximadamente el 60% en peso de amilosa.
Los almidones adecuados para su uso en la presente invencion pueden tener hasta el 100% de amilopectina, mas tfpicamente de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 99,9% en peso de amilopectina. Los almidones con "bajo contenido de amilosa", es decir, almidones que no tienen mas del 50% en peso de amilosa y al menos el 50% en peso de amilopectina, por ejemplo, hasta el 75% en peso de amilopectina e incluso hasta el 99% en peso de amilopectina, son aun adecuados. El almidon puede ser, por ejemplo, almidon de mafz oleoso sin modificar. Esto comprende tfpicamente aproximadamente el 100% de amilopectina.
Los almidones preferidos no tienen mas del 50% en peso de amilopectina. Como se ha indicado anteriormente, los almidones particularmente adecuados son almidones con "alto contenido de amilosa" que tienen de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 45% en peso de amilopectina, por ejemplo, de aproximadamente el 30% en peso o aproximadamente el 40% en peso de amilopectina. En particular, tambien son adecuados los almidones que tienen de aproximadamente el 40% en peso a aproximadamente el 50% en peso de amilopectina.
El experto en la tecnica es capaz de determinar las proporciones relativas de amilosa y amilopectina en cualquier almidon determinado. Por ejemplo, se podrfa usar la espectroscopia de infrarrojo cercano ("NIR") para determinar el contenido de amilosa y amilopectina de un almidon usando curvas de calibracion obtenidas mediante NIR usando mezclas producidas en laboratorio de cantidades conocidas de estos dos componentes. Adicionalmente, el almidon puede hidrolizarse y convertirse en glucosa usando amiloglucosidasa. Una serie de reacciones de fosforilacion y oxidacion catalizadas mediante enzimas da como resultado la formulacion de nicotinamida adenina dinucleotido fosfato ("NADPH") reducido. La cantidad de NADPH formada es estequiometrica con el contenido de glucosa original. Los kits de evaluacion adecuados para este procedimiento se encuentran disponibles (por ejemplo, R-Biopharm GmbH, Alemania). Otro metodo que podrfa usarse implica someter al recubrimiento a la digestion mediante enzimas bacterianas, por ejemplo, a-amilasa, para producir acidos grasos de cadena corta ("SCFA") que pueden cuantificarse mediante cromatograffa de gases-lfquida usando una columna capilar.
Los almidones preferidos tienen amilosa en su forma vftrea, si bien la amilosa en su forma amorfa tambien puede usarse junto con la presente invencion.
Los almidones preferidos son almidones "listos para usar", es decir, almidones que no requieren un procesamiento anterior al uso en el contexto de la presente invencion. Los ejemplos de almidones con "alto contenido de amilosa" particularmente adecuados incluyen Hylon™ VII (National Starch, Alemania), Eurylon™ 6 (o VI) o Amylo NI-460 o Amylo N-400 (Roquette, Lestrem, Francia), o Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, Estados Unidos), cada uno del cuales son ejemplos de almidon de mafz que tienen de aproximadamente el 50% en peso a aproximadamente el 75% en peso de amilosa.
Segundo material polimerico
La presente invencion implica el uso de un segundo material polimerico que se disuelve de un modo dependiente del pH. El segundo material es un polfmero de formacion de pelfcula que es sensible al pH, es decir, tiene un "umbral de pH" que es el pH debajo del cual es insoluble en un medio acuoso y en o por encima del cual es soluble en un medio acuoso. Por lo tanto, el pH del medio circundante activa la disolucion del segundo material polimerico y ninguno (o esencialmente ninguno) del segundo material polimerico se disuelve por debajo del umbral de pH. Una vez que el pH del medio circundante alcanza (o excede) el umbral de pH, el segundo material polimerico se vuelve soluble. A lo largo de toda la memoria descriptiva, el termino "insoluble" se usa para referirse a que 1 g de un material polimerico requiere mas de 10.000 ml de disolvente o "medio circundante" para disolverse a un pH determinado. Ademas, el termino "soluble" se usa para referirse a que 1 g de un material polimerico requiere menos de 10.000 ml, preferiblemente menos de 5.000 ml, mas preferiblemente menos de 1000 ml, incluso mas preferiblemente menos de 100 ml o 10 ml de disolvente o medio circundante para disolverse a un pH determinado.
Por "medio circundante", los inventores significan fluido gastrico y fluido intestinal, o una solucion acuosa disenada para recrear fluido gastrico o fluido intestinal in vitro.
El pH normal de los jugos gastricos esta habitualmente en el intervalo de pH de 1 a 3. El segundo material polimerico es insoluble por debajo de pH 6 y soluble a pH 6 o superior y, por lo tanto, es habitualmente insoluble en los jugos gastricos. Tal material puede denominarse material gastrorresistente o material "enterico".
El segundo material polimerico tiene un umbral de pH 6 o superior, y preferiblemente de aproximadamente pH 6,5 o superior. El segundo material polimerico tiene tfpicamente un umbral de pH de no mas de aproximadamente pH 8, por ejemplo, no mas de aproximadamente pH 7,5, y preferiblemente no mas de aproximadamente pH 7,2. El segundo material polimerico tiene un umbral de pH dentro de un intervalo de pH que se encuentra en el fluido intestinal. El pH del fluido intestinal puede variar de una persona a otra, pero en seres humanos sanos es generalmente pH de aproximadamente 5 a 6 en el duodeno, de aproximadamente 6 a 8 en el yeyuno, de aproximadamente 7 a 8 en el fleon, y de aproximadamente 6 a 8 en el colon. El segundo material polimerico tiene preferiblemente un umbral de pH de aproximadamente 6,5, es decir, es insoluble por debajo de pH 6,5 y soluble a pH de aproximadamente 6,5 o superior, y mas preferiblemente tiene un umbral de pH de aproximadamente 7, es decir, es insoluble por debajo de pH 7 y soluble a pH de aproximadamente 7 o superior.
El umbral de pH al que el material se vuelve soluble puede determinarse por una simple tecnica de titulacion que sera parte del conocimiento general comun para el experto en la tecnica.
El segundo material polimerico es tfpicamente un material polimerico de formacion de pelfcula tal como un polfmero de polimetacrilato, un polfmero de celulosa o un polfmero a base de polivinilo. Los ejemplos de polfmeros de celulosa adecuados incluyen acetato ftalato de celulosa (CAP); acetato trimelitato de celulosa (CAT); y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS). Los ejemplos de polfmeros adecuados a base de polivinilo incluyen acetato ftalato de polivinilo (PVAP).
El segundo material es preferiblemente un material polimerico "anionico", es decir, un material polimerico que contiene grupos que son ionizables en un medio acuoso para formar aniones (vease a continuacion), y mas preferiblemente un copolfmero de un acido (met)acrflico y un ester alquflico C1-4 de acido (met)acrflico, por ejemplo, un copolfmero de acido metacrflico y un ester metflico de acido metacrflico. Tal polfmero se conoce como un copolfmero de poli(acido metacrflico/metacrilato de metilo). Los ejemplos adecuados de dichos copolfmeros son habitualmente polimetacrilatos anionicos y de liberacion no sostenida. La relacion entre los grupos de acido carboxflicos y los grupos de ester metflico (la relacion "acido:ester") en estos copolfmeros determina el pH al que el copolfmero es soluble. La relacion acido:ester puede ser de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3, por ejemplo, aproximadamente 1:1 o, preferiblemente, aproximadamente 1:2. El peso molecular ("PM") de los copolfmeros anionicos preferidos es habitualmente de aproximadamente 120.000 a 150.000 g/mol, preferiblemente aproximadamente 125.000 g/mol o aproximadamente 135.000 g/mol.
Los copolfmeros de poli(acido metacrflico/metacrilato de metilo) anionicos preferidos tienen un peso molecular de aproximadamente 125.000 g/mol. Los ejemplos adecuados de dichos polfmeros tienen una relacion de acido:ester de aproximadamente 1:1 y un umbral de pH de aproximadamente pH 6, o tienen una relacion de acido:ester de aproximadamente 1:2 y un umbral de pH de aproximadamente pH 7.
Un ejemplo especffico de un copolfmero de poli(acido metacrflico/metacrilato de metilo) anionico adecuado que tiene un peso molecular de aproximadamente 125.000 g/mol, una relacion acido:ester de aproximadamente 1:1 y un umbral de pH de aproximadamente pH 6 se vende bajo la marca registrada Eudragit® L. Este polfmero esta disponible en forma de polvo (Eudragit® L 100), o como una solucion organica (12,5%) (Eudragit® L 12.5).
Un ejemplo especffico de un copolfmero de poli(acido metacrflico/metacrilato de metilo) anionico adecuado que tiene un peso molecular de aproximadamente 125.000 g/mol, una relacion acido:ester de aproximadamente 1:2 y un umbral de pH de aproximadamente pH 7 se vende bajo la marca registrada Eudragit® S. Este polfmero esta disponible en forma de polvo (Eudragit® S 100), o como una solucion organica (12,5%) (Eudragit® S 12.5).
El segundo material polimerico puede ser un copolfmero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacrflico. Los copolfmeros de poli(acrilato de metilo/metacrilato de metilo/acido metacrflico) preferidos tienen un peso molecular de aproximadamente 250.000 a aproximadamente 300.000 g/mol, por ejemplo, aproximadamente 280.000 g/mol. Los ejemplos adecuados de dichos copolfmeros tienen una relacion de acrilato de metilo:metacrilato de metilo:acido metacrflico de aproximadamente 7:3:1, proporcionando de este modo una relacion de acido:ester de aproximadamente 1:10 y un umbral de pH de aproximadamente pH 7.
Un ejemplo especffico de un copolfmero de poli(acrilato de metilo/metacrilato de metilo/acrilato de etilo) anionico adecuado esta disponible en forma de una dispersion acuosa (30%) y se vende bajo la marca comercial Eudragit® FS 30 D.
Los copolfmeros de Eudragit® se fabrican y/o se distribuyen por Evonik GmbH, Darmstadt, Alemania.
Se pueden usar mezclas de materiales de polfmeros de formacion de pelfcula segun sea apropiado. Por ejemplo, el segundo material polimerico puede ser una mezcla de al menos dos polfmeros diferentes que tienen un umbral de pH de aproximadamente pH 6 y superior. Preferiblemente, los polfmeros en la mezcla son polfmeros de polimetacrilato diferentes. En formas de realizacion donde el segundo material polimerico es una mezcla de dos polfmeros diferentes que tienen un umbral de pH de aproximadamente pH 6 o superior, los polfmeros pueden estar presentes en la mezcla en una relacion en peso de polfmero de aproximadamente 1:99 a aproximadamente 99:1, por ejemplo, de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 90:10, o de 25:75 a aproximadamente 75:25, o de aproximadamente 40:60 a aproximadamente 60:40, por ejemplo, aproximadamente 50:50.
Un ejemplo de una mezcla adecuada incluira una mezcla, por ejemplo, una mezcla 1:1, de Eudragit® L y Eudragit® S. Un ejemplo adicional incluira una mezcla, por ejemplo, una mezcla 50:50, de Eudragit S y Eudragit FS.
Para evitar dudas, los terminos "mezcla" y "combinacion" en el contexto de mezclas o combinaciones de polfmeros que forman el segundo material polimerico, se usan en el presente documento de manera intercambiable.
Sin embargo, se prefiere el uso en solitario de un material polimerico de formacion de pelfcula en particular, por ejemplo, un copolfmero de poli(acido metacrflico/metacrilato de metilo). Se prefiere en particular el uso de Eudragit® S en solitario como el segundo material polimerico.
Capa externa
La proporcion del primer material polimerico con respecto al segundo material polimerico es de tfpicamente al menos 1:99, por ejemplo, al menos 10:90 y preferiblemente al menos 25:75. La proporcion es tfpicamente de no mas de 99:1, por ejemplo, no mas de 75:25, y preferiblemente, no mas de 60:40. En algunas formas de realizacion, la proporcion no puede de mas de 35:65. En algunas formas de realizacion preferidas, la proporcion es de 10:90 a 75:25, por ejemplo, de 10:90 a 60:40 y preferiblemente de 25:75 a 60:40. En algunas formas de realizacion particularmente preferidas, la proporcion es de 15:85 a 35:65, por ejemplo, de 25:75 a 35:65 y preferiblemente aproximadamente 30:70. En otras formas de realizacion particularmente preferidas, la proporcion es de 40:60 a aproximadamente 60:40, por ejemplo aproximadamente 50:50.
La mezcla del primer y segundo materiales polimericos es preferiblemente sustancialmente homogenea.
Opcionalmente, pueden incluirse excipientes convencionales tales como los excipientes seleccionados de plastificantes para la formacion de pelfculas (por ejemplo, citrato de trietilo), agentes antiadherentes (tales como monoestearato de glicerilo o GMS) y tensioactivos (tal como polisorbato 80), en cantidades de hasta el 30% en peso de la composicion final de la preparacion de recubrimiento externo.
El espesor del recubrimiento externo del nucleo es tfpicamente de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 150 pm. Sin embargo, el espesor de un recubrimiento especffico dependera de la composicion del recubrimiento. Por ejemplo, el espesor del recubrimiento es directamente proporcional a la cantidad de polisacarido en el recubrimiento. Por lo tanto, en formas de realizacion en las que el recubrimiento comprende almidon con alto contenido de amilosa y Eudragit™ S a una relacion de aproximadamente 30:70, el espesor del recubrimiento puede ser de aproximadamente 70 pm a aproximadamente 130 pm, y preferiblemente de aproximadamente 90 pm a aproximadamente 110 pm. El espesor (en pm) para una composicion de recubrimiento determinada es independiente del tamano del nucleo.
El espesor del recubrimiento externo no esta relacionado con el tamano del nucleo, pero es tfpicamente equivalente a aproximadamente 2 mg/cm2 a aproximadamente 10 mg/cm2, preferiblemente de aproximadamente 2 mg/cm2 a aproximadamente 8 mg/cm2, y mucho mas preferiblemente de aproximadamente 4 mg/cm2 a aproximadamente 8 mg/cm2, en base al peso en seco del material polimerico total, para nucleos que tienen un diametro de aproximadamente 5 x 10'4 m a aproximadamente 25 mm.
Tercer material polimerico
La formulacion de acuerdo con la presente invencion tiene adicionalmente una capa interna que se posiciona entre el nucleo y la capa externa. La capa interna comprende un tercer material polimerico que puede ser insoluble en el fluido gastrico y soluble en el fluido intestinal, pero preferiblemente es soluble tanto en el fluido gastrico como en el fluido intestinal (denominado en el presente documento fluido gastrointestinal).
Por "fluido gastrico", los inventores se refieren al fluido acuoso en el estomago de un mamffero, particularmente un ser humano. El fluido contiene acido clorhfdrico hasta aproximadamente 0,1 N y cantidades sustanciales de cloruro de potasio y cloruro de sodio, y desempena un papel clave en la digestion mediante la activacion de las enzimas digestivas y la desnaturalizacion de la protefna ingerida. El acido gastrico es producido por las celulas que recubren el estomago y otras celulas producen bicarbonato, que actua como un tampon para evitar que el fluido gastrico se vuelva demasiado acido.
Por "fluido intestinal", los inventores se refieren al fluido en el lumen del intestino de un mamffero, particularmente un ser humano. El fluido intestinal es un lfquido acuoso de color amarillo palido secretado por las glandulas que recubren las paredes del intestino. El fluido intestinal incluye fluido que se encuentra en el intestino delgado, es decir, lfquido que se encuentra en el duodeno (o "fluido duodenal"), lfquido que se encuentra en el yeyuno (o "lfquido yeyunal") y lfquido en el fleon (o "fluido ileal"), y fluido que se encuentra en el intestino grueso, por ejemplo, "fluido colonico".
El experto puede determinar facilmente si un polfmero es soluble en fluido gastrico y/o fluido intestinal. Si un polfmero es soluble en agua (o solucion acuosa, por ejemplo, una solucion tampon) a un pH de 1 a 3, entonces ese polfmero sera tfpicamente soluble en el fluido gastrico. De forma similar, si un polfmero es soluble en agua (o solucion acuosa, por ejemplo, una solucion tampon) a un pH de 5 a 8, entonces ese polfmero sera tfpicamente soluble en el fluido intestinal. Como alternativa, las composiciones de fluido gastrico y fluido intestinal se conocen y pueden replicarse in vitro. Si un polfmero es soluble en fluido gastrico artificial o fluido intestinal in vitro, entonces sera tfpicamente soluble en fluido gastrico o fluido intestinal, respectivamente, in vivo.
Cualquier polfmero de formacion de pelfcula soluble en agua farmacologicamente aceptable es, en principio, adecuado para su uso como el tercer material polimerico. La solubilidad de los polfmeros solubles en agua puede depender del pH, es decir, el tercer material polimerico puede ser un polfmero sensible al pH que tenga un umbral de pH. En dichas formas de realizacion, el umbral de pH del tercer material polimerico es menor de, tfpicamente al menos 0,5 unidades de pH, menor de, y preferiblemente 0,5 a 3,5 unidades de pH, menor que el umbral de pH del segundo material polimerico. El umbral de pH del tercer material polimerico es tfpicamente de aproximadamente pH 4,5 a aproximadamente pH 7,5.
El tercer material polimerico es soluble en al menos un fluido seleccionado de fluido gastrico, fluido duodenal, fluido yeyunal y fluido ileal. Sin embargo, en formas de realizacion preferidas, la solubilidad del tercer material polimerico en agua no depende del pH; al menos no dentro del intervalo de pH encontrado en el intestino. En formas de realizacion preferidas, el tercer material polimerico es soluble en fluido en cualquier punto del estomago y el intestino, es decir, en fluido gastrointestinal.
Los polfmeros adecuados para su uso como el tercer material polimerico contienen grupos que son ionizables en medios acuosos para formar aniones. Dichos polfmeros se conocen en la tecnica como polfmeros "anionicos". Los polfmeros anionicos adecuados incluyen polfmeros de acido policarboxflico, es decir, polfmeros o copolfmeros que contienen una pluralidad de grupos funcionales de acido carboxflico que son ionizables en medios acuosos tales como fluido intestinal, para formar aniones carboxilato.
Se prefiere que el tercer material polimerico este al menos parcialmente neutralizado, es decir, que al menos el 10%, preferiblemente al menos el 25%, mas preferiblemente al menos el 50%, y mucho mas preferiblemente al menos el 90%, de los grupos de acido carboxflico esten en forma de aniones carboxilato. En formas de realizacion particularmente preferidas, todos los grupos de acido carboxflico en el tercer material polimerico estan en forma de aniones carboxilato. Dichos polfmeros se denominan en el presente documento como "completamente neutralizados".
En formas de realizacion preferidas, el segundo y tercer materiales polimericos se basan en el mismo polfmero de acido policarboxflico, teniendo el tercer material polimerico un mayor grado de neutralizacion que el segundo material polimerico. Por ejemplo, para un polfmero de acido policarboxflico particular, el segundo material polimerico puede estar en forma no neutralizada con el tercer material polimerico en forma parcial o totalmente neutralizada.
Como alternativa, el segundo material polimerico puede estar en forma parcialmente neutralizada, con el tercer material polimerico tambien en forma parcialmente neutralizada (aunque parcialmente neutralizada en mayor medida), o en forma completamente neutralizada.
Los ejemplos de polfmeros de acido policarboxflico adecuados incluyen acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS), acetato trimelitato de celulosa (CAT), goma de xantano, alginatos y goma laca. Sin embargo, el polfmero de acido policarboxflico se selecciona preferiblemente de copolfmeros de un acido (met)acrflico y un alquilo de acido (met)acrflico, por ejemplo, ester alquflico C1-4, y es particularmente adecuado un copolfmero de acido metacrflico y ester metflico del acido metacrflico. Tal polfmero se conoce como un copolfmero de poli(acido metacrflico/metacrilato de metilo) o un "polimetacrilato". La relacion entre los grupos de acido carboxflicos y los grupos de ester metflico (la relacion "acido:ester") en estos copolfmeros determina el pH al que el copolfmero es soluble. La relacion acido:ester puede ser de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3, por ejemplo, aproximadamente 1:1 o, preferiblemente, aproximadamente 1:2. El peso molecular ("PM") de los copolfmeros anionicos preferidos es habitualmente de aproximadamente 120.000 a 150.000 g/mol, preferiblemente aproximadamente 125.000 o aproximadamente 135.000.
Los copolfmeros preferidos para el tercer material polimerico se analizan en detalle en la seccion anterior relacionada con el segundo material polimerico, e incluyen Eudragit® L; Eudragit® S; Eudragit® FS 30 D; Eudragit® L30D-55; y Eudragit® L100-55.
Los polfmeros ejemplares pueden usarse como el tercer material polimerico en forma, al menos parcialmente, mas preferiblemente, completamente neutralizada.
Los polfmeros parcialmente neutralizados adecuados para su uso como el tercer material polimerico, y sus metodos de produccion, son conocidos en la tecnica, por ejemplo, a partir de los documentos US2008/0200482A y WO2008/135090A. Estos polfmeros pueden ser completamente neutralizados por la adicion de mas base a las soluciones de recubrimiento.
En las formas de realizacion preferidas, el tercer material polimerico es un copolfmero al menos parcialmente, preferiblemente completamente, neutralizado de acido (met)acrflico y un ester alquflico C1-4 de acido (met)acrflico. En formas de realizacion particularmente preferidas, el tercer material polimerico es un copolfmero completamente neutralizado de acido (met)acrflico y ester metflico del acido (met)acrflico, particularmente Eudragit® S.
Los inventores han observado que Eudragit® S completamente neutralizado es capaz de formar una pelfcula y es facil y completamente soluble en agua independientemente de al menos el intervalo de pH encontrado en el intestino, por ejemplo, pH de aproximadamente 5 a pH de aproximadamente 8. Eudragit® S completamente neutralizado es particularmente preferido para su uso como el tercer material polimerico en la presente invencion. Se pueden usar mezclas de materiales de polfmeros de formacion de pelfcula segun sea apropiado. Los componentes polimericos en dichas mezclas pueden ser polfmeros anionicos o una mezcla de polfmeros anionicos y no ionicos. Un ejemplo de una mezcla adecuada incluira una mezcla, por ejemplo, una mezcla 1:1, de Eudragit® L y Eudragit® S, y una mezcla, por ejemplo, una mezcla 1:1, de Eudragit® S y HPMC. Sin embargo, se prefiere el uso de un material polimerico de formacion de pelfcula particular en solitario, por ejemplo, un copolfmero de poli(acido metacrflico/metacrilato de metilo) y Eudragit® S en particular.
Base
En formas de realizacion preferidas, la capa interna comprende al menos una base. El objetivo de la base es proporcionar un entorno alcalino en la parte inferior de la capa externa una vez que el fluido intestinal comienza a penetrar en la capa externa. Sin quedar ligando a ninguna teorfa particular, los inventores creen que el entorno alcalino facilita disolucion y tambien asf la desintegracion de la capa externa ya que el pH del entorno alcalino esta por encima del umbral de pH del segundo material polimerico, acelerando de este modo la liberacion del farmaco de la formulacion una vez el recubrimiento externo se disuelve y/o se desintegra.
En principio, se puede usar cualquier base farmacologicamente aceptable. La base es tfpicamente un compuesto no polimerico. Las bases adecuadas incluyen bases inorganicas tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico e hidroxido amonico, y bases organicas tales como trietanolamina, bicarbonato sodico, carbonato potasico, fosfato trisodico, citrato trisodico o aminas fisiologicamente toleradas tales como trietilamina. Se prefieren las bases de hidroxido en general, e hidroxido sodico en particular.
En formas de realizacion en las que el tercer material polimerico es un polfmero de acido policarboxflico completamente neutralizado, la base atrapada dentro de la capa interna suele ser la base que se uso para neutralizar el polfmero y para ajustar el pH de la preparacion de recubrimiento interno a un pH de aproximadamente pH 7,5 a aproximadamente pH 10 (vease a continuacion).
En formas de realizacion en las que el tercer material polimerico es un polfmero no ionico, la capa interna normalmente comprende una base, o mas tfpicamente una combinacion de una base y un agente tampon.
La cantidad de base presente en la capa interna dependera, al menos en parte, del pH final de la preparacion de recubrimiento interno antes de recubrir un lote determinado de nucleos; la cantidad de nucleos a recubrir en el lote; la cantidad de la preparacion de recubrimiento interno usada en el proceso de recubrimiento del lote; y la eficacia del proceso de recubrimiento en terminos de la cantidad de preparacion de recubrimiento desperdiciada.
Agente tampon
El recubrimiento interno preferiblemente comprende al menos un agente tampon. El proposito del agente tampon es proporcionar o aumentar la capacidad de tampon de pH en la parte inferior de la capa externa una vez que el fluido intestinal comienza a penetrar en la capa externa. Sin desear quedar ligado a alguna teorfa particular, los inventores creen que el agente tampon aumenta la capacidad de tampon en la capa interna de disolucion y facilita la ionizacion y la disolucion del polfmero en la capa externa. Se cree que, para un pH dado, cuanto mayor es la capacidad del tampon, mas rapida es la velocidad de disolucion del polfmero. En formas de realizacion en las que hay una base en la capa interna, el agente tampon ayuda a mantener el entorno alcalino debajo de la capa externa una vez que el fluido intestinal penetra en la capa externa.
El agente tampon puede ser un acido organico tal como un acido carboxflico no polimerico farmacologicamente aceptable, por ejemplo, un acido carboxflico que tiene de 1 a 16, preferiblemente de 1 a 3, atomos de carbono. Se divulgan acidos carboxflicos adecuados en el documento WO2008/135090A. El acido cftrico es un ejemplo de tal acido carboxflico. Los acidos carboxflicos se pueden usar en forma de sal de carboxilato, y tambien se pueden usar mezclas de acidos carboxflicos, sales de carboxilato o ambas.
El agente tampon tambien puede ser una sal inorganica tal como una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinoterreo, una sal de amonio, y una sal de metal soluble. Como metales para las sales metalicas solubles, se pueden mencionar manganeso, hierro, cobre, cinc y molibdeno. Ademas, preferiblemente, la sal inorganica se selecciona de cloruro, fluoruro, bromuro, yoduro, fosfato, nitrato, nitrito, sulfato y borato. Los fosfatos tales como el dihidrogenofosfato de potasio se prefieren sobre otras sales de tampon inorganicas y tampones de acidos organicos debido a su mayor capacidad de tampon al pH de la solucion de recubrimiento, por ejemplo, pH 8.
El tampon o tampones estan usualmente presentes en la capa interna en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 20% en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 4% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3% en peso, y mas preferiblemente aproximadamente el 1% en peso, basandose en el peso en seco del tercer material polimerico.
Capa interna
Ademas del agente tampon y/o la base, la capa interna puede comprender excipientes convencionales para pelfculas polimericas, incluyendo los excipientes seleccionados de plastificantes (tales como citrato de trietilo), agentes antiadherentes (tales como GMS), y tensioactivos (tales como polisorbato 80).
El espesor del recubrimiento interno del nucleo es tfpicamente de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 150 pm. Al igual que con la capa externa, el espesor de la capa interna no esta relacionado con el tamano del nucleo pero es tfpicamente equivalente a de aproximadamente 2 mg/cm2 a aproximadamente 10 mg/cm2, preferiblemente de aproximadamente 2 mg/cm2 a aproximadamente 8 mg/cm2, y mucho mas preferiblemente de aproximadamente 3 mg/cm2 a aproximadamente 7 mg/cm2, basandose en el peso en seco del tercer material polimerico, para nucleos que tienen un diametro de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 30 mm.
Capas adicionales opcionales
La formulacion de la presente invencion puede tener una capa adicional (o de aislamiento) entre el nucleo activo y la capa interna y/o una capa de recubrimiento superior que recubre la capa externa.
Pueden existir formulaciones de acuerdo con la presente invencion en las que la composicion del nucleo sea incompatible con el recubrimiento de liberacion retardada. En tales casos, puede ser deseable incluir una capa de aislamiento para separar el nucleo del revestimiento. Por ejemplo, la presente invencion incluye formas de realizacion en las que la capa interna proporciona un entorno alcalino que se cree que facilita la disolucion y la degradacion de la capa externa. Sin embargo, si el nucleo contiene un farmaco que tiene grupos acidos, entonces la capa interna puede ser incompatible con el nucleo. Un ejemplo de un farmaco que tiene un grupo acido sera 5ASA. En tales casos, tfpicamente serfa apropiado incluir una capa de aislamiento.
Se puede usar cualquier capa de aislamiento adecuada conocida por el experto. En una forma de realizacion preferida, la capa de aislamiento comprende un polfmero no ionico. Los polfmeros no ionicos ejemplares incluyen metilcelulosa (MC); hidroxipropilcelulosa (HPC); hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); poli(oxido de etileno)-injertoalcohol polivinflico, polivinilpirrolidinona (PVP); polietilenglicol (PEG); y alcohol polivinflico (PVA). Tambien se pueden usar mezclas de polfmeros no ionicos. Se prefiere HPMC o PVA. La capa de aislamiento puede comprender adicionalmente polietilenglicol.
La formulacion tambien puede comprender una capa intermedia entre las capas externa e interna, con la condicion de que la capa intermedia no afecte adversamente a las caracterfsticas de liberacion de la formulacion. Sin embargo, la capa externa normalmente se proporciona en contacto con la capa interna, es decir, la capa externa se aplica habitualmente directamente sobre la capa interna, es decir, no suele haber una capa intermedia que separe las capas interna y externa.
El nucleo
El "nucleo" es el cuerpo solido sobre el que se aplica la capa interna. El nucleo puede ser cualquier forma de dosificacion adecuada, por ejemplo, un comprimido, un sedimento, un granulo, una micropartfcula, una capsula dura o blanda, o una microcapsula. En formas de realizacion preferidas, el nucleo es un comprimido o una capsula.
El nucleo comprende el farmaco o los farmacos. El farmaco o los farmacos pueden estar contenidos dentro del cuerpo del nucleo, por ejemplo, dentro de la matriz de un comprimido o un granulo, o dentro de los contenidos encapsulados dentro de una capsula. Como alternativa, el farmaco puede estar en un recubrimiento aplicado al nucleo, por ejemplo, cuando el nucleo es una perla de material comestible tal como azucar, por ejemplo, donde el nucleo esta en forma de una perla o gragea sin igual.
El nucleo puede consistir en el farmaco o los farmacos, o mas habitualmente puede consistir en el farmaco o los farmacos y al menos un excipiente farmacologicamente aceptable. A este respecto, el nucleo es tfpicamente un comprimido o granulo y consiste en una mezcla del farmaco o los farmacos con una carga o material diluyente, por ejemplo, material de lactosa o celulosa tal como celulosa microcristalina; un aglutinante, por ejemplo, polivinilpirrolidona ("PVP") o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); un disgregante, por ejemplo, croscarmelosa sodica (por ejemplo, Ac-Di-Sol™) y almidon glicolato sodico (por ejemplo, Explotab™); y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y talco. El nucleo puede ser un granulado comprimido que comprende al menos algunos de estos materiales.
El nucleo puede estar sin recubrir o, como se ha indicado anteriormente, el propio nucleo puede comprender un recubrimiento tal como una capa de aislamiento sobre la cual se aplica la capa interna.
El diametro mfnimo de cada nucleo es tfpicamente al menos aproximadamente 10-4 m, usualmente al menos aproximadamente 5 x 10-4 m y, preferiblemente, al menos aproximadamente 10-3 m. El diametro maximo usualmente no es mas de 30 mm, tfpicamente no mas de 25 mm y, preferiblemente, no mas de 20 mm. En formas de realizacion preferidas, el nucleo tiene un diametro de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 25 mm, y preferiblemente de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 4 mm (por ejemplo, para granulos o mini-comprimidos) o de aproximadamente 15 mm a aproximadamente 25 mm (por ejemplo, para ciertos comprimidos o capsulas). El termino "diametro" se refiere a la dimension lineal mas grande a traves del nucleo.
La formulacion puede comprender una pluralidad de nucleos recubiertos con el fin de proporcionar una unica dosis del/de los farmacos, particularmente en formas de realizacion en las que el nucleo es "pequeno", por ejemplo, que tiene un diametro de menos de 5 mm. Pueden preferirse formas de dosificacion de unidades multiples que comprenden nucleos recubiertos que tienen un diametro de menos de 3 mm.
La presente invencion tiene aplicacion en una formulacion de liberacion de farmaco multifasica que comprende al menos dos pluralidades de nucleos recubiertos, por ejemplo, granulos recubiertos, en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, una capsula, en la que los nucleos recubiertos de una pluralidad se diferencian de los nucleos recubiertos de la o las otras pluralidades por el recubrimiento. Los recubrimientos pueden diferir de una pluralidad a la siguiente en terminos de espesor o composicion del recubrimiento, por ejemplo, la relacion y/o identidad de los componentes. Las formulaciones de liberacion de farmaco multifasicas seran particularmente adecuadas para quienes padecen la enfermedad de Crohn que afecta a diferentes regiones a lo largo del intestino. La liberacion de las formulaciones de acuerdo con la presente invencion tfpicamente se retrasa hasta al menos el fleon distal y, preferiblemente, el colon. La liberacion de ciertas formulaciones tambien puede ser sostenida. Sin embargo, en las formulaciones preferidas, la liberacion es pulsatil.
El tiempo entre la exposicion inicial a las condiciones adecuadas para la liberacion del farmaco y el inicio de la liberacion del farmaco se conoce como el "tiempo de desvanecimiento". El tiempo de desvanecimiento depende de varios factores, incluidos el espesor y la composicion del recubrimiento, y puede variar de un paciente a otro.
Las formulaciones de acuerdo con la presente invencion muestran habitualmente un tiempo de desvanecimiento en condiciones colonicas de al menos 10 minutos. En la mayorfa de las formas de realizacion, el tiempo de desvanecimiento es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas. Por ejemplo, el tiempo de desvanecimiento en el lodo fecal a pH 6,8 puede ser de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1,5 horas. La liberacion completa del medicamento se puede lograr en no mas de 5 horas, por ejemplo, no mas de 4 horas, despues de la exposicion a estas condiciones.
Una formulacion se define usualmente como gastrorresistente si hay menos del 10% en peso de liberacion de farmaco en medios acidos despues de 2 horas. Las formulaciones de acuerdo con la presente invencion tfpicamente muestran mucho menos del 10% en peso de liberacion del farmaco en medios acidos y pueden considerarse gastrorresistentes. Las formulaciones normalmente muestran menos del 1% en peso de liberacion de farmaco en medios acidos y, tfpicamente, no muestran sustancialmente liberacion de farmaco en medios acidos. Cuando el almidon se combina con un material de formacion de pelfcula de acrilato para formar la capa externa del recubrimiento para el nucleo, se produce tfpicamente menos del 5% de liberacion del farmaco durante 5 horas en condiciones que simulan el estomago y el intestino delgado.
En una forma de realizacion, el nucleo es un comprimido que tiene un diametro de 15-25 mm. La capa externa preferiblemente comprende una mezcla 30:70 de almidon con alto contenido de amilosa, por ejemplo, Eurylon™ VII o VI, y un polfmero de polimetacrilato, por ejemplo, Eudragit™ S, y la capa interna preferiblemente comprende un polfmero de polimetacrilato completamente neutralizado, por ejemplo, Eudragit™ S, aplicado a partir de una preparacion de recubrimiento interno que tiene un pH de aproximadamente 8. El nucleo esta preferiblemente recubierto con la capa interna a un espesor de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 mg/cm2 (basado en el peso en seco del polfmero de polimetacrilato) para formar un nucleo recubierto de capa interna, que despues se recubre con la capa externa hasta un espesor de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 mg/cm2 (basado en el peso en seco del polfmero de polimetacrilato).
Diferentes aspectos
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invencion, se proporciona una formulacion de acuerdo con el primer aspecto para su uso en un metodo de tratamiento medico del cuerpo humano o animal por terapia.
El nucleo comprende al menos un farmaco. La formulacion se usa generalmente para administrar un solo farmaco como el unico componente terapeuticamente activo. Sin embargo, mas de un medicamento se puede administrar en una sola formulacion.
La formulacion de la presente invencion esta disenada para administrar una amplia gama de farmacos. Los farmacos adecuados incluyen aquellos farmacos que se conocen para administracion intestinal usando formulaciones orales de liberacion retardada conocidas. La presente invencion se puede usar para administrar farmacos que tienen un efecto local o sistemico.
La formulacion de la presente invencion tiene una aplicacion particular en la administracion intestinal de un farmaco que comprende al menos un grupo acido tal como un grupo acido carboxflico. Dichos medicamentos pueden ser medicamentos acidos o zwitterionicos. Un ejemplo de tal medicamento es el acido 5-aminosalicflico (5ASA o mesalazina).
La identidad del farmaco o los farmacos en la formulacion obviamente depende de la afeccion a tratar. A este respecto, la formulacion tiene una aplicacion particular en el tratamiento de la IBD (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); IBS; estrenimiento; diarrea; infeccion; y carcinoma, particularmente cancer de colon o colorrectal. Para el tratamiento o prevencion de la IBD, la formulacion puede comprender al menos un farmaco seleccionado del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios (por ejemplo, 5ASA (tambien conocido como mesalazina o mesalamina), 4ASA, sulfasalazina y balsalazida); agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno y diclofenaco); esteroides (por ejemplo, prednisolona, budesonida o fluticasona); inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina y metotrexato); antibioticos; y agentes biologicos que incluyen peptidos, protefnas y fragmentos de anticuerpos. Los ejemplos adecuados de agentes biologicos incluyen fosfatasa alcalina y anticuerpos anti-TNF tales como infliximab, adalimumab, certulizumab pegol, golimumab y ustekinumab.
Para el tratamiento o prevencion del cancer, la formulacion puede comprender al menos un agente antineoplasico. Los agentes antineoplasicos adecuados incluyen fluorouracilo; metotrexato; dactinomicina; bleomicina; etoposido; taxol; vincristina; doxorrubicina; cisplatino; daunorrubicina; VP-16; raltitrexed; oxaliplatino; y derivados farmacologicamente aceptables y sales de los mismos. Para la prevencion de cancer de colon o cancer colorrectal, principalmente en pacientes que padecen colitis, la formulacion puede comprender el agente antiinflamatorio, 5ASA. Para el tratamiento o la prevencion de IBS, estrenimiento, diarrea o infeccion, la formulacion puede comprender al menos un agente activo adecuado para el tratamiento o la prevencion de estas afecciones.
Se pueden usar tambien derivados y/o sales farmacologicamente aceptables de los farmacos en la formulacion. Un ejemplo de una sal adecuada de prednisolona es metilprednisolona, succinato sodico. Un ejemplo adicional es el propionato de fluticasona.
La presente invencion tiene una aplicacion particular en el tratamiento de IBD (particularmente, colitis ulcerosa) o la prevencion del cancer de colon o cancer colorrectal (principalmente en pacientes con colitis), ambos usando 5ASA. Tambien tiene aplicacion como un portal de entrada de medicamentos en la circulacion sistemica a traves del colon. Esto es particularmente ventajoso para los farmacos peptfdicos y protefnicos que son inestables en el tracto gastrointestinal superior. La presente invencion tambien se puede utilizar con el proposito de cronoterapia.
En un tercer aspecto de la invencion, se proporciona un metodo para dirigir un farmaco al colon que comprende administrar a un paciente una formulacion como se ha definido anteriormente.
En un cuarto aspecto de la invencion, se proporciona el uso de una formulacion como se ha definido anteriormente en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de IBD (particularmente colitis ulcerosa); IBS; estrenimiento; diarrea; infeccion; y cancer.
Tambien se proporciona el uso de al menos un farmaco seleccionado de agentes antiinflamatorios y esteroides en la fabricacion de un medicamento que comprende una formulacion como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de IBD. Ademas, tambien se proporciona el uso de al menos un agente antineoplasico en la fabricacion de un medicamento que comprende una formulacion como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de carcinoma. Ademas, tambien se proporciona el uso de 5ASA en la fabricacion de un medicamento que comprende una formulacion como se ha definido anteriormente para su uso en la prevencion del cancer de colon o cancer colorrectal.
De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo de tratamiento medico o prevencion de IBD o carcinoma que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeutica de una formulacion como se ha definido anteriormente.
La formulacion tfpicamente comprendera una cantidad terapeuticamente eficaz del o de cada farmaco que puede ser de aproximadamente el 0,01% en peso a aproximadamente el 99% en peso, basado en el peso total de la formulacion. La dosificacion real se determinara por el experto usando su conocimiento general comun. Sin embargo, a modo de ejemplo, las formulaciones de dosis "bajas" tfpicamente comprenden no mas de aproximadamente el 20% en peso del farmaco, y preferiblemente comprenden de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso, por ejemplo, aproximadamente el 5% en peso, del farmaco. Las formulaciones de dosis "altas" tfpicamente comprenden al menos el 40% en peso del farmaco, y preferiblemente de aproximadamente el 45% en peso a aproximadamente el 85% en peso, por ejemplo, aproximadamente el 50% en peso o aproximadamente el 80% en peso.
Metodo
De acuerdo con un sexto aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para producir una formulacion de farmaco de liberacion retardada para administracion oral con el fin administrar un farmaco al colon de acuerdo con el primer aspecto. El metodo comprende:
formar un nucleo que comprende un farmaco;
recubrir el nucleo usando una preparacion de recubrimiento interno que comprende el tercer material polimerico como se ha definido anteriormente, en un sistema disolvente para formar un nucleo revestido interno;
recubrir el nucleo revestido interno con una preparacion de recubrimiento externo que comprende un primer material polimerico que es susceptible al ataque por bacterias del colon, y un segundo material polimerico que tiene un umbral de pH de pH 6 o superior en un sistema disolvente, para formar un nucleo revestido externo.
El sistema disolvente de la preparacion de recubrimiento interno es preferiblemente acuoso.
El metodo comprende tfpicamente dispersar un polfmero de acido policarboxflico en un disolvente, opcionalmente con un agente tampon, y anadir base para neutralizar al menos parcialmente el polfmero de acido policarboxflico para formar la preparacion de recubrimiento interno. En formas de realizacion preferidas, la cantidad de base anadida es al menos suficiente para neutralizar completamente el polfmero de acido policarboxflico.
El pH de la preparacion de recubrimiento interno se ajusta preferiblemente para que sea de aproximadamente pH 7,5 a aproximadamente pH 10, por ejemplo, de aproximadamente pH 7,5 a aproximadamente pH 8,5, preferiblemente de aproximadamente pH 7,8 a aproximadamente pH 8,2, y mas preferiblemente de aproximadamente pH 8.
El recubrimiento externo se puede aplicar usando el metodo descrito en el documento WO2007/122374A.
Efecto alimentario
El perfil de liberacion del farmaco a partir de una forma de dosificacion de liberacion retardada convencional depende a menudo del estado del estomago, es decir, si el estomago esta en el estado "postprandial" o el estado "en ayuno". En resumen, el "estado postprandial" conduce a un tiempo de residencia gastrica mejorado que puede influir en el tdesvanecimiento, es decir, el tiempo antes de la liberacion inicial del farmaco desde la forma de dosificacion. Ademas, la disolucion rapida in vivo despues de abandonar el estomago puede conducir a un aumento en la Cmax, o la concentracion maxima en plasma sangufneo para el farmaco.
La dependencia de la liberacion del farmaco en el estado del estomago se conoce coloquialmente como el "efecto alimentario" y es la razon por la que las formas de dosificacion convencionales a menudo se administran con el estomago vacfo, o con o justo despues de la comida. Claramente, un efecto alimentario significativo es indeseable como se indica cuando se puede administrar una forma de dosificacion oral que podrfa tener un efecto adverso en el cumplimiento del paciente debido a la liberacion prematura del farmaco.
Los estados en ayunas y postprandial se pueden simular in vitro exponiendo las formas de dosificacion inicialmente a HCl 0,1 N durante 2 horas (estado en ayunas) o a fluido gastrico simulado en el estado postprandial (FeSSGF) a pH 5 durante 4 horas. Despues de los estados simulados en ayunas o postprandial, los comprimidos se exponen adicionalmente a tampon de Hank a pH 6,8 durante al menos 4 horas, lo que simula las condiciones en el intestino delgado. Exponer los comprimidos durante mas de 4 horas, por ejemplo, durante 10 horas como en los ejemplos analizados a continuacion, puede proporcionar una indicacion de la "robustez" de los comprimidos.
Se describe un ejemplo de FeSSGF en Jantratid et al (2008) "Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract: An update." (Pharm. Res. 25(7): 1663-1676). En resumen, este ejemplo de FeSSGF esta compuesto por una mezcla (50:50) de leche y tampon de acido acetico/acetato sodico y cloruro sodico.
A modo de ejemplo, los inventores han observado que comprimidos recubiertos de 800 mg de 5ASA (recubiertos con un recubrimiento unico de Eudragit S) muestran un tdesvanecimiento mas corto cuando se exponen in vitro a estas condiciones en estado postprandial simulado en comparacion con las condiciones en estado en ayunas simuladas. La liberacion inicial de 5ASA puede dar como resultado la absorcion del farmaco en el intestino delgado, lo que podrfa provocar un aumento de los efectos secundarios sistemicos. Tambien se observo un efecto similar tanto in vitro como in vivo para Lialda®/Mezavant®, una formulacion de comprimido de 1200 mg de 5ASA de Cosmo Pharmaceuticals/Shire destinada a la liberacion en el colon de sitio especffico de 5ASA.
Los inventores han descubierto que las formulaciones definidas anteriormente de acuerdo con la presente invencion, cuya la capa externa se aplica a partir de la preparacion de un recubrimiento "semi-organico", presentan perfiles de liberacion similares despues de las condiciones gastricas simuladas tanto en ayunas como postprandiales. El aumento de tdesvanecimiento en el estado postprandial al menos reduce, y posiblemente elimina, el efecto alimentario indeseable, lo que a su vez conduce a una reduccion en la aparicion de efectos secundarios sistemicos y potencialmente una mejora en el cumplimiento del paciente, ya que la forma de dosis puede tomarse en cualquier momento con o sin comida.
La preparacion de recubrimiento "semi-organico" se prepara a partir de una dispersion acuosa del primer material polimerico y una solucion organica (tfpicamente, etanolica) del segundo material polimerico. El primer y segundo materiales polimericos preferidos, y sus proporciones relativas, son como se han definido anteriormente.
Efectos del alcohol
Se ha observado liberacion prematura inducida por alcohol (descarga de dosis) para formas de dosificacion de 5ASA recubiertas (vease Fadda et al (2008) "Impairment of drug release from modified release formulations in the presence of alcohol" Int. J. Pharm. 360; 171-176). Los resultados preliminares indican que, cuando se exponen a etanol al 40% en HCl 0,1 N durante 2 horas, las formulaciones de acuerdo con la presente invencion son mas resistentes a la degradacion inducida por alcohol en el estomago y, por lo tanto, no sufren significativamente un efecto del alcohol. Se proponen estudios adicionales para confirmar los resultados preliminares.
Ejemplos
Las formas de realizacion preferidas de la presente invencion se describiran ahora con referencia a los dibujos, en los que:
La Figura 1 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo a partir de comprimidos de 400 mg de comprimidos de 5ASA recubiertos con (a) una unica capa de Eudragit® S en solitario (Ejemplo comparativo 1), (b) una unica capa de una mezcla 30:70 de almidon y Eudragit® S (Ejemplo comparativo 2), (c) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizada y una capa externa de Eudragit® S (Ejemplo comparativo 3), o (d) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizada y una capa externa de una mezcla 30:70 de almidon y Eudragit® S (Ejemplo 1), cuando se expone a HCl 0,1 N durante 2 horas y despues tampon de Kreb (pH 7,4) durante 8 horas;
la Figura 2 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo a partir de comprimidos de 400 mg de 5ASA recubiertos con (a) una unica capa de una mezcla 30:70 de almidon y Eudragit® S (Ejemplo comparativo 2), (b) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizada y una capa externa de Eudragit® S (Ejemplo comparativo 3), o (c) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizada y una capa externa de una mezcla 30:70 de almidon y Eudragit® S (Ejemplo 1), cuando se expone a lodo fecal a pH 6,8 durante 24 horas;
la Figura 3 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos de 400 mg de 5ASA recubiertos con (a) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizada y una capa externa de Eudragit® S (Ejemplo comparativo 3), o (b) una capa interna de Eudragit® S completamente neutralizada y una capa externa de una mezcla 30:70 de almidon y Eudragit® S (Ejemplo 1), cuando se expone a lodo fecal a pH 6,5 durante 24 horas;
la Figura 4 es un grafico que representa la liberacion del farmaco en funcion del tiempo a partir de comprimidos de 400 mg de 5ASA recubiertos con una capa interna de totalmente neutralizada Eudragit® S y una capa externa de una mezcla 30:70 de almidon y Eudragit® S (Ejemplo 1), al exponerse a tampon de Hank a pH 6,8;
la Figura 5 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con (a) una capa interna de Eudragit® L30D-55 completamente neutralizado y una capa externa de una mezcla 30:70 de almidon y Eudragit® S (Ejemplo 2) y (b) una capa interna de Eudragit® L30D-55 (no neutralizado) y una capa externa de una mezcla 30:70 de almidon y Eudragit® S (Ejemplo comparativo 4), al exponerse a HCl 0,1 N durante 2 horas y despues tampon de Kreb (pH 7) durante 10 horas;
la Figura 6 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos del Ejemplo 2 y el Ejemplo comparativo 4 al exponerse a lodo fecal a pH 6,5 durante 24 horas;
la Figura 7 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con (a) una capa interna de Eudragit® L30D-55 neutralizado y una capa externa de una mezcla 3:1 de goma guar y Eudragit® L30D-55 (Ejemplo de referencia 3) y (b) una capa interna de Eudragit® L30D-55 (no neutralizado) y una capa externa de una mezcla 3:1 de goma guar y Eudragit® L30D-55 (Ejemplo comparativo 5) al exponerse a HCl 0,1 N durante 2 horas y despues tampon de Kreb (pH 7,4) durante 10 horas;
la Figura 8 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos del Ejemplo de referencia 3 y el Ejemplo Comparativo 5 al exponerse a HCl 0,1 N durante 2 horas y despues tampon de Hank (pH 6,8) durante 10 horas;
la Figura 9 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos del Ejemplo de referencia 3 y el Ejemplo comparativo 5 al exponerse a lodo fecal a pH 6,5 durante 24 horas; la Figura 10 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con (a) una capa de aislamiento de alcohol polivinflico (Opadry II 85F), una capa interna de alcohol polivinflico (Opadry II 85F) ajustada a pH 8 y sal de tampon al 20%, y una capa externa de una mezcla de Eudragit® S/Eudragit® FS en una mezcla 70:30 con almidon (Ejemplo de referencia 4) y (b) una capa de aislamiento fabricada de alcohol polivinflico (Opadry II 85F) y una capa externa fabricada de Eudragit® S/Eudragit® FS en una mezcla 70:30 con almidon (Ejemplo comparativo 6) al exponerse a HCl 0,1 N durante 2 horas y despues tampon de Kreb (pH 7,4) durante 10 horas;
la Figura 11 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con una capa de aislamiento de HPMC, una capa interna de Eudragit® S neutralizado y una capa externa de 30:70 de almidon: Eudragit® S aplicada a partir de una preparacion de recubrimiento "semi organica" (Ejemplo 5) al exponerse a FeSSGF a pH 5 durante 4 horas (estado postprandial), y despues a tampon de Hank a pH 6,8 durante 10 horas (solamente se presenta la fase de tampon de Hank);
la Figura 12 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con una capa de aislamiento de HPMC y una capa externa de 30:70 de almidon: Eudragit® S aplicada a partir de una preparacion de recubrimiento "semi organica" (Ejemplo comparativo 7) al exponerse a (a) HCl 0,1 N durante 2 horas (estado en ayunas) o (b) FeSSGF a pH 5 durante 4 horas (estado postprandial), y despues a tampon de Hank a pH 6,8 durante 10 horas (solamente se presenta la fase de tampon de Hank);
la Figura 13 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con una capa de aislamiento de HPMC y una capa externa de 30:70 de almidon: Eudragit® S aplicada a partir de una preparacion de recubrimiento acuosa (Ejemplo comparativo 8) al exponerse a (a) HCl 0,1 N durante 2 horas (estado en ayunas) o (b) FeSSGF a pH 5 durante 4 horas (estado postprandial), y despues a tampon de Hank a pH 6,8 durante 10 horas (solamente se presenta la fase de tampon de Hank);
la Figura 14 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con una capa de aislamiento de HPMC, una capa interna de Eudragit® S neutralizado y una capa externa de 50:50 de almidon: Eudragit® S aplicada a partir de una preparacion de recubrimiento "semi organica" (Ejemplo 6) al exponerse a (a) HCl 0,1 N durante 2 horas (estado en ayunas) o (b) FeSSGF a pH 5 durante 4 horas (estado postprandial), y despues a tampon de Hank a pH 6,8 durante 10 horas (solamente se presenta la fase de tampon de Hank);
la Figura 15 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos de 400 mg de 5ASA recubiertos con una capa de aislamiento de HPMC, una capa interna de Eudragit® S neutralizado y una capa externa de 30:70 de almidon: Eudragit® S aplicada a partir de una preparacion de recubrimiento "semi organica" (Ejemplo 7) al exponerse a (a) HCl 0,1 N durante 2 horas (estado en ayunas) o (b) FeSSGF a pH 5 durante 4 horas (estado postprandial), y despues a tampon de Hank a pH 6,8 durante 10 horas (solamente se presenta la fase de tampon de Hank);
la Figura 16 es un grafico que compara la liberacion del farmaco en funcion del tiempo de comprimidos de 400 mg de 5ASA recubiertos con una capa interna de Eudragit® S neutralizado y una capa externa de 30:70 de almidon: Eudragit® S aplicada a partir de una preparacion de recubrimiento "semi organica" (Ejemplo 1) al exponerse a (a) HCl 0,1 N durante 2 horas (estado en ayunas) o (b) FeSSGF a pH 5 durante 4 horas (estado postprandial), y despues a tampon de Hank a pH 6,8 durante 10 horas (solamente se presenta la fase de tampon de Hank); y
Materiales
Se adquirio acido 5-aminosalicflico (mesalazina EP) en Cambrex Karlskoga AB, Karlskoga, Suecia. La lactosa (Tablettose 80) se adquirio en Meggle, Hamburgo, Alemania. El almidon glicolato sodico (Explotab™) se adquirio en JRS Pharma, Rosenberg, Alemania. El talco se adquirio en Luzenac Deutschland GmbH, Dusseldorf, Alemania. Se adquirio polivinilpirrolidona (PVP) en ISP Global Technologies, Koln, Alemania. El estearato de magnesio se adquirio en Peter Greven GmbH, Bad Munstereifel, Alemania. Eudragit® S 100, Eudragit® L 30 D-55 y Eudragit® FS 30 D se adquirieron todos en Evonik GmbH, Darmstadt, Alemania. El almidon de mafz (Nl-460 y Eurylon VI o 6) se adquirio en Roquette, Lestrem, Francia. El polisorbato 80, butan-1-ol e hidroxido de sodio se adquirieron todos en Sigma-Aldrich, Buchs, Suiza. El dihidrogenofosfato de potasio, el monoestearato de glicerilo (GMS), el citrato de trietilo (TEC) y la solucion de amoniaco (25%) se adquirieron todos en VWR International LTD, Poole, Reino Unido.
Preparacion de nucleos de comprimidos de 400 mg de 5ASA
Se prepararon nucleos de comprimidos de 400 mg de 5ASA de forma alargada con dimensiones de 14,5 x 5,7 mm mediante granulacion en lecho fluido seguido de mezcla y compresion. Cada comprimido contenfa el 76,9% en peso de 5ASA (400 mg; farmaco); 14,7% en peso de lactosa (carga); 1,7% en peso de PVP (aglutinante); 3,5% en peso de almidon glicolato sodico (disgregante); y el 2% en peso de talco y el 1,2% en peso de estearato de magnesio (lubricantes).
Los nucleos de comprimidos obtenidos se recubrieron como se analiza a continuacion en los Ejemplos 1, 8 y 9, y en los Ejemplos Comparativos 1 a 3 y 9.
Preparacion de nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA
Se prepararon nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA de forma alargada (que tenfan dimensiones de 21 x 10 mm) mediante granulacion en humedo. Cada comprimido contenfa el 85,7% en peso de 5ASA (1200 mg), el 9,2% en peso de celulosa microcristalina, el 1,7% en peso de HPMC, el 2,9% en peso de almidon glicolato sodico y el 0,5% en peso de estearato de magnesio.
Los nucleos de comprimidos obtenidos se recubrieron como se analiza a continuacion en los Ejemplos 2 a 7 y 10, y en los Ejemplos Comparativos 4 a 7.
EJEMPLO 1 (Capa interna de Eudragit® S neutralizado/capa externa de mezcla 70:30 de Eudragit® S y almidon) Capa interna
La capa de recubrimiento interna se aplico usando una preparacion acuosa de Eudragit® S 100, donde el pH se ajusta a pH 8. La composicion de la capa interna tambien incluye el 50% de citrato de trietilo (basado en el peso en seco del polfmero), el 10% de dihidrogenofosfato de potasio (basado en el peso en seco del polfmero), el 10% de monoestearato de glicerilo (GMS, basado en el peso en del polfmero seco), y el 40% de polisorbato 80 (basado en el peso de GMS). El pH se ajusto usando NaOH 1 M hasta que se obtuvo el pH 8. El dihidrogenofosfato de potasio y el citrato de trietilo se disolvieron en agua destilada, seguido de la dispersion del Eudragit® S 100 en agitacion mecanica. El pH de la dispersion se ajusto entonces a pH 8 con NaOH 1 M y se dejo mezclar durante 1 hora.
Se preparo una dispersion de GMS a una concentracion del 10% p/p. El polisorbato 80 (40% basado en el peso de GMS) se disolvio en agua destilada seguido de dispersion del GMS. La dispersion se calento despues a 75°C durante 15 minutos bajo fuerte agitacion magnetica para formar una emulsion. La emulsion se enfrio a temperatura ambiente y bajo agitacion.
La dispersion de GMS se anadio a la solucion Eudragit® S 100 neutralizada y la preparacion final se recubrio sobre 400 mg de nucleos de comprimidos de 5ASA, usando una maquina de recubrimiento por pulverizacion en lecho fluido hasta que la cantidad de recubrimiento alcanzo 5 mg de polfmero/cm2. El contenido total de solidos de la solucion de recubrimiento es del 10%. Los parametros de recubrimiento fueron como se indica a continuacion: velocidad de pulverizacion 20 ml/min/kg de comprimidos, presion de atomizacion 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40°C.
Capa externa
La capa de recubrimiento externa se aplico a partir de una mezcla de una dispersion acuosa de almidon y una solucion Eudragit® S 100 organica.
La dispersion acuosa de almidon se preparo dispersando almidon de mafz en butan-1-ol, seguido de agua, bajo agitacion magnetica. La relacion de almidon de mafz:butan-1-ol:agua fue de 1:2:22. La dispersion resultante se calento a ebullicion y luego se enfrio en agitacion durante una noche. El % de contenido de solidos de la preparacion enfriada se calculo en base al peso final de la dispersion (considerando la evaporacion durante el calentamiento).
La solucion Eudragit® S 100 organica se preparo disolviendo Eudragit® S 100 en etanol al 96% con agitacion a alta velocidad. La solucion final contema aproximadamente el 6% de solidos de polfmero. Se anadio gota a gota la dispersion de almidon a la solucion de Eudragit® S 100 para obtener una relacion de almidon:Eudragit® S de 30:70. La mezcla se mezclo durante 2 horas y se anadieron citrato de trietilo al 20% (basado en peso total del polfmero) y monoestearato de glicerilo al 5% (GMS, basado en el peso total del polfmero), y se mezclaron durante 2 horas mas.
Se anadio el GMS en forma de una dispersion preparada a una concentracion del 5% p/p. El polisorbato 80 (40% basado en el peso de GMS) se disolvio en agua destilada seguido de dispersion del GMS. Esta dispersion se calento despues a 75°C durante 15 minutos bajo fuerte agitacion magnetica para formar una emulsion. La emulsion se enfrio a temperatura ambiente y bajo agitacion.
La preparacion final se revistio sobre nucleos de comprimidos de 5ASA, previamente recubiertos con la capa de recubrimiento interna, usando una maquina de recubrimiento por pulverizacion de lecho fluido hasta que se obtuvo un recubrimiento que tema 7 mg de polfmero total/cm2. Los parametros de recubrimiento de pulverizacion fueron como se indica a continuacion: velocidad de pulverizacion 14 ml/min/kg de comprimidos, presion de atomizacion 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40°C.
EJEMPLO 2 (capa de aislamiento/capa interna de Eudragit® L30D-55 neutralizado/capa externa de mezcla 70:30 de Eudragit® S y almidon)
Capa de aislamiento
Se uso una capa de aislamiento que contema una mezcla de HPMC y de polietilenglicol 6000 (PEG 6000) al 20%, basandose en el peso polimerico en seco.
La HPMC se disolvio en agua en agitacion magnetica y luego se anadio PEG 6000 para formar una preparacion de recubrimiento. La preparacion de recubrimiento se pulverizo sobre los nucleos de 1200 mg de 5ASA, usando una maquina de recubrimiento en bombo para conseguir una cantidad de recubrimiento de 3 mg de polfmero/cm2 para formar comprimidos recubiertos con una capa de aislamiento.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 3,1 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,7 bar; volumen de aire de entrada 19 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 35°C.
Capa interna
La capa interna se aplico a partir de una preparacion de recubrimiento acuosa de Eudragit® L30D-55, donde el pH se habfa ajustado a pH 8. La composicion de la capa interna tambien inclma TEC al 20% (basado en el peso en seco del polfmero), dihidrogenofosfato de potasio al 1% (basado en el peso en seco del polfmero) y talco al 50% (basado en el peso en seco del polfmero). El pH se ajusto usando NaOH 1 M hasta que se obtiene un de pH 8.
Se disolvieron dihidrogenofosfato de potasio y TEC en agua destilada durante 15 minutos, despues de lo cual se anadio una dispersion de Eudragit® L30D-55 en agitacion mecanica y se mezclo durante 15 minutos. El pH se ajusto entonces a pH 8 con NaOH 1 M y la solucion se dejo agitar durante 1 hora. Despues, se anadio talco a la solucion y la mezcla continuo durante 30 minutos mas para formar la preparacion de recubrimiento interno. La preparacion de recubrimiento interno se recubrio sobre los comprimidos recubiertos con la capa de aislamiento, usando una maquina de recubrimiento en bombo hasta que la cantidad de recubrimiento alcanzo 5 mg de polfmero/cm2 para formar comprimidos recubiertos con la capa interna. El contenido total de solidos de la preparacion de recubrimiento interno fue del 10% (en peso).
Como se usa en el presente documento, el "contenido total de solidos" de una suspension, dispersion u otra preparacion es el peso total de los solidos usados para formar la preparacion como una proporcion del peso total de la preparacion (solidos y disolvente). El lector experto apreciara que la disolucion de una porcion de los solidos en el disolvente no afecta al contenido total de solidos de la preparacion.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 6,75 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,6 bar; volumen de aire de entrada 75 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 31°C.
Capa externa
La capa externa se aplico a partir de una mezcla de una dispersion acuosa de almidon y una solucion acuosa de Eudragit® S 100.
La dispersion acuosa de almidon se preparo dispersando almidon de mafz en butan-1-ol, seguido de agua, bajo agitacion magnetica. La relacion de almidon de mafz:butan-1-ol:agua fue de 1:2:22. La dispersion resultante se calento a ebullicion a reflujo y luego se enfrio en agitacion durante una noche.
La solucion acuosa de Eudragit® S 100 se preparo dispersando Eudragit® S 100 en agua con agitacion a alta velocidad seguido de neutralizacion parcial (15-20%) con una solucion 1 N de amoniaco (obtenida por dilucion de una solucion de amoniaco al 25%).
Se anadio la solucion acuosa de Eudragit® S 100 a l a dispersion de almidon para obtener una relacion de almidon:Eudragit® S de 30:70. La mezcla se agito durante 1 hora y se anadieron TEC al 60% (basado en el peso del polfmero Eudragit® S), talco al 50% (basado en el peso del polfmero Eudragit® S), oxido de hierro rojo al 13,18% (basado en el peso del polfmero Eudragit® S) y oxido de hierro amarillo al 2,27% (basado en el peso del polfmero Eudragit® S), y se mezclaron durante 30 minutos mas.
La preparacion final se pulverizo sobre comprimidos recubiertos con la capa interna, en una maquina de recubrimiento en bombo hasta que se obtuvieron 7,14 mg de polfmero total/cm2 para producir los comprimidos recubiertos del Ejemplo 2.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 6,175 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,4 bar; volumen de aire de entrada 100 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 35°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (capa de aislamiento/capa interna de Eudragit® L30D-55 neutralizado/capa externa de mezcla 1:3 de Eudragit® L30D-55 y goma guar)
Capa de aislamiento
La capa de aislamiento esta formada por una mezcla de HPMC y polietilenglicol 6000 (PEG 6000) al 20%, basandose en el peso polimerico en seco.
El polfmero de HPMC se disolvio en agua con agitacion magnetica y luego se anadio PEG 6000 para formar una preparacion de recubrimiento de la capa de aislamiento. La preparacion de recubrimiento se pulverizo sobre los nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA, usando una maquina de recubrimiento en bombo para conseguir una cantidad de recubrimiento de 3 mg de polfmero/cm2 para formar comprimidos recubiertos con una capa de aislamiento.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 2,7 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,7 bar; volumen de aire de entrada 16 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 35°C.
Capa interna
La capa interna se aplica a partir de una preparacion acuosa de Eudragit L30D-55, donde el pH se ajusta a pH 8. La composicion de la capa interna tambien incluye TEC al 20% (basado en el peso en seco del polfmero), dihidrogenofosfato de potasio al 1% (basado en el peso en seco del polfmero) y talco al 50% (basado en el peso en seco del polfmero). El pH se ajusta usando NaOH 1 M hasta que se obtiene un de pH 8.
Se disolvieron dihidrogenofosfato de potasio y TEC en agua destilada con agitacion durante 15 minutos, despues de lo cual se anadio una dispersion de Eudragit L30D-55 en agitacion mecanica y se mezclo durante 15 minutos. El pH se ajusto entonces a pH 8 con NaOH 1 M y la solucion se dejo mezclar durante 1 hora. Despues, se anadio talco y la mezcla continuo durante 30 minutos mas para formar la preparacion de recubrimiento de capa interna. La preparacion de recubrimiento de capa interna se recubrio sobre los comprimidos recubiertos con la capa de aislamiento, usando una maquina de recubrimiento en bombo hasta que la cantidad de revestimiento alcanzo 5 mg de polfmero/cm2 para formar comprimidos recubiertos con la capa interna. El contenido total de solidos de la preparacion final es del 10%.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 2,7 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,6 bar; volumen de aire de entrada 30 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 31°C.
Capa externa
La capa externa se aplica a partir de una mezcla de Eudragit® L30D-55 y goma guar.
Eudragit L30D-55 se disolvio en isopropanol. La goma guar se disperso con talco en una mezcla de agua e isopropanol (50:50) durante 15 minutos seguido de homogeneizacion durante 5 minutos. La solucion de Eudragit L30D-55 se anadio despues a la dispersion de goma guar y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos para formar la preparacion de recubrimiento de la capa externa. La preparacion de recubrimiento se pulverizo sobre comprimidos recubiertos con capa interna, en una maquina de recubrimiento en bombo hasta que la cantidad de recubrimiento alcanzo 9,71 totales de polfmero/cm2 (relacion en peso de 1:3 de las sustancias secas). Los comprimidos recubiertos se secaron a 40°C durante 2 horas para formar los comprimidos del Ejemplo de Referencia 3.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 8,0 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,6 bar; volumen de aire de entrada 75 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 29°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 (capa de aislamiento/capa interna de PVA con tampon y base/capa exterior de una mezcla 70:30 de una mezcla Eudragit® S y FS (50:50) y almidon)
Capa de aislamiento
La capa de aislamiento esta compuesta por alcohol polivinflico o PVA (Opadry 85F).
El polfmero se suspendio en agua con agitacion magnetica para lograr una concentracion del 10% de solidos del peso final de la dispersion para formar una preparacion de recubrimiento de la capa de aislamiento.
La preparacion de recubrimiento se pulverizo sobre nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA, usando una maquina de recubrimiento en bombo para alcanzar una cantidad de recubrimiento del 2%, basandose en el peso de los comprimidos no recubiertos para formar comprimidos recubiertos con una capa de aislamiento.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 6,45 g/min por kg de comprimidos; presion de atomizacion 0,6 bar; volumen de aire de entrada 62,5 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 40°C.
Capa interna
La capa interna esta compuesta por alcohol polivinflico (Opadry 85F) y dihidrogenofosfato de potasio al 20% (basado en Opadry 85F).
El dihidrogenofosfato de potasio se disolvio en agua con agitacion magnetica y luego se anadio alcohol polivinflico (Opadry 85F) para formar una suspension. El pH de la suspension se ajusto entonces a pH 8 con NaOH 1 M y la mezcla se dejo en agitacion durante 1 hora para formar una preparacion de recubrimiento de la capa interna. La preparacion de recubrimiento se pulverizo sobre comprimidos recubiertos con una capa de aislamiento usando una maquina de recubrimiento en bombo hasta que la cantidad de recubrimiento alcanzo el 2%, basandose en el peso de los comprimidos no recubiertos, para formar comprimidos recubiertos con una capa interna.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 8,2 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,7 bar; volumen de aire de entrada 62,5 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 40°C.
Capa externa
La formulacion de la capa externa se aplica a partir de una mezcla de una dispersion acuosa de almidon y una dispersion acuosa de una mezcla 50:50 (basada en polfmero seco) de Eudragit® S 100 y Eudragit® FS 30D.
La dispersion acuosa de almidon se preparo dispersando almidon de mafz (Eurylon 6) en butan-1-ol con agitacion magnetica. Se anadio agua mientras se continuaba la agitacion. La relacion de almidon de mafz:butan-1-ol:agua fue de 1:2:22. La dispersion resultante se calento a ebullicion a reflujo y luego se enfrio en agitacion durante una noche. Se preparo una dispersion acuosa de Eudragit® S 100 dispersando Eudragit® S 100 en agua con agitacion a alta velocidad seguido de neutralizacion parcial (15-20%) con amoniaco 1 N (formado por dilucion de una solucion al 25% de amoniaco). Se anadio TEC a la dispersion y se mezclo durante 30 minutos. Se anadio Eudragit® FS 30D para formar una mezcla 50:50 con Eudragit® S 100 y la mezcla continuo durante 30 minutos mas.
La dispersion de almidon se anadio a la dispersion de la mezcla de Eudragit® S 100/Eudragit® FS 30D y la mezcla se agito durante 30 minutos mas. La mezcla contenfa una relacion de almidon:mezcla de Eudragit S 100/Eudragit FS 30D de 30:70.
Se formo una suspension del 50% de talco (basado en el peso del polfmero Eudragit®), el 13,18% de oxido de hierro rojo (basado en el peso del polfmero Eudragit®) y el 2,27% de oxido de hierro amarillo (basado en el peso del polfmero Eudragit®) en agua con homogeneizacion de alto cizallamiento, y esta suspension se anadio a la mezcla de almidon/mezcla de Eudragit®, y la mezcla continuo durante 30 minutos mas para formar una preparacion de recubrimiento de la capa externa.
La preparacion de recubrimiento se pulverizo sobre comprimidos recubiertos con una capa interna en una maquina de recubrimiento en bombo hasta que se obtuvieron 5,2 mg de mezcla polimerica de Eudragit®/cm2 para formar los comprimidos del Ejemplo de referencia 4.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 8,5 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,7 bar; volumen de aire de entrada 62,5 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 41°C.
EJEMPLO 5 (capa de aislamiento/capa interna de Eudragit® S neutralizado/capa externa de mezcla 70:30 de Eudragit® S y almidon)
Capa de aislamiento
La capa de aislamiento se formo como en el Ejemplo 3, aunque los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 2,33 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,7 bar; volumen de aire de entrada 16,3 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 33°C.
Capa interna
La capa de recubrimiento interna se formo como en el Ejemplo 1 con la excepcion de que la composicion de la capa interna inclufa el 70% (no el 50%) de citrato de trietilo (basado en el peso en seco del polfmero) y el 1% (no el 10%) dihidrogenofosfato de potasio (basado en el peso en seco del polfmero), de que la preparacion de recubrimiento recubrio los comprimidos de 1200 mg cubiertos con la capa de aislamiento usando una maquina de recubrimiento en bombo perforada, y de que los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: velocidad de pulverizacion 2,9 g/min/kg de comprimidos, presion de atomizacion 0,6 bar, el volumen de aire de entrada fue de 16,3 m3/h/kg de comprimidos, y la temperatura del producto fue de 33°C.
Capa externa
La capa de recubrimiento externa se formo como en el Ejemplo 1 con la excepcion de que se suspendio el 13,18% de oxido de hierro rojo (basado en el peso del polfmero Eudragit) y el 2,27% de oxido de hierro amarillo (basado en el peso del polfmero Eudragit) en etanol con homogeneizacion de alto cizallamiento, y esta suspension se anadio al almidon y la mezcla de Eudragit, y el producto resultante se mezclo durante 30 minutos mas antes de la adicion del GMS, de que la preparacion de recubrimiento se aplico sobre los comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con la capa interna usando una maquina de recubrimiento en bombo perforada, y de que los parametros de recubrimiento por pulverizacion fueron los siguientes: velocidad de pulverizacion 3,1 g/min/kg de comprimidos, presion de atomizacion 0,4 bar, volumen de entrada de aire 21,7 m3/h/kg de comprimidos, y temperatura del producto de 34°C.
EJEMPLO 6 (capa de aislamiento/capa interna de Eudragit® S neutralizado/capa externa de mezcla 50:50 de Eudragit® S y almidon)
Capa de aislamiento
La capa de aislamiento se formo sobre nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Capa interna
La capa interna se formo sobre los nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con la capa de aislamiento como se ha descrito en el Ejemplo 5.
Capa externa
La capa de recubrimiento externa se formo en los nucleos de comprimidos de 5ASA recubiertos con la capa interna como se describe en el Ejemplo 5, con la excepcion de que la relacion de almidon de mafz:butan-1-ol:agua era de 1:1:~9,5, de que la relacion de almidon:Eudragit S fue de 50:50, y de que los parametros de pulverizacion fueron los siguientes: velocidad de pulverizacion 7,4 g/min/kg comprimidos, presion de atomizacion 0,4 bar, volumen de entrada de aire 40 m3/h/kg de comprimidos, y temperatura del producto 34°C.
EJEMPLO 7 (capa de aislamiento/capa interna de Eudragit® S neutralizado/capa externa de mezcla 70:30 de Eudragit® S y almidon)
Capa de aislamiento
La capa de aislamiento se aplico a nucleos de comprimidos de 400 mg de 5ASA usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, con la excepcion de que se uso un recubrimiento por pulverizacion de lecho fluido y los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: velocidad de pulverizacion 3,1 g/min/kg de comprimidos, presion de atomizacion 0,2 bar, y temperatura de aire de entrada a 40°C.
Capa interna
La capa de recubrimiento interna se aplico de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1 con la excepcion de que la composicion de la capa interna inclma el 70% (no el 50%) de citrato de trietilo (basado en peso en seco del polfmero) y el 1% (no el 10%) de dihidrogenofosfato de potasio (basado en el peso en seco del polfmero). Ademas, la preparacion de la capa de recubrimiento interna se recubrio sobre los nucleos de comprimidos de 400 mg de 5ASA recubiertos con la capa de aislamiento.
Capa externa
La capa de recubrimiento externa se formo como en el Ejemplo 1 con la excepcion de que se suspendio el 13,18% de oxido de hierro rojo (basado en el peso del polfmero Eudragit) y el 2,27% de oxido de hierro amarillo (basado en el peso del polfmero Eudragit) en etanol con homogeneizacion de alto cizallamiento, y esta suspension al almidon y la mezcla de Eudragit, y el producto resultante se mezclo durante 30 minutos mas antes de la adicion del GMS, y de que la preparacion de la capa de recubrimiento externa se recubrio sobre los nucleos de comprimidos de 400 mg de 5ASA recubiertos con la capa interna. Los parametros de recubrimiento fueron como se indica a continuacion: velocidad de pulverizacion 11 ml/min/kg de comprimidos, presion de atomizacion 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 (recubrimiento de capa unica de Eudragit® S)
La capa de recubrimiento que contiene Eudragit® S 100 se aplico como una composicion de recubrimiento organico. La composicion de recubrimiento contenfa citrato de trietilo al 20% (basado en el peso del polfmero en seco), monoestearato de glicerilo al 10% (basado en el peso del polfmero en seco) y polisorbato 80 al 40% (basado en el peso de GMS). Brevemente, se disolvio citrato de trietilo en etanol al 96% seguido de Eudragit® S 100 bajo agitacion mecanica y la mezcla continuo durante 1 hora.
Se anadio el GMS en forma de una dispersion preparada a una concentracion del 10% p/p. El polisorbato 80 (40% basado en el peso de GMS) se disolvio en agua destilada seguido de dispersion del GMS. Esta preparacion se calento despues a 75°C durante 15 minutos bajo fuerte agitacion magnetica para formar una emulsion. La emulsion se enfrio a temperatura ambiente y bajo agitacion.
La dispersion de GMS se anadio a la solucion de Eudragit® S organica y la solucion de recubrimiento final se revistio sobre los nucleos de comprimidos de 5ASA, usando una maquina de recubrimiento por pulverizacion de lecho fluido para conseguir una cantidad de recubrimiento de 5 mg de polfmero/cm2. Los parametros de recubrimiento fueron como se indica a continuacion: velocidad de pulverizacion 16 ml/min/kg de comprimidos, presion de atomizacion 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 2 (Recubrimiento monocapa de una mezcla 70:30 de Eudragit® S y almidon)
La composicion de capa de recubrimiento contiene una mezcla de una dispersion acuosa de almidon y una solucion Eudragit® S 100 organica. La dispersion acuosa de almidon se preparo dispersando almidon de mafz en butan-1-ol, seguido de agua, bajo agitacion magnetica. La relacion de almidon de mafz:butan-1-ol:agua fue de 1:2:22. La dispersion resultante se calento a ebullicion y luego se enfrio en agitacion durante una noche. El % de contenido de solidos de la preparacion enfriada se calculo en base al peso final de la dispersion (considerando la evaporacion durante el calentamiento).
La solucion Eudragit® S organica se preparo por disolucion de Eudragit® S 100 en etanol al 96% con agitacion a alta velocidad. La solucion final contenfa aproximadamente el 6% de solidos de polfmero. Se anadio gota a gota la dispersion de almidon a la solucion de Eudragit® S 100 para obtener una relacion de almidon:Eudragit S de 30:70. La mezcla se mezclo durante 2 horas y se anadieron citrato de trietilo al 20% (basado en peso total del polfmero) y monoestearato de glicerilo al 5% (basado en el peso total del polfmero), y la mezcla se mezclo durante 2 horas mas. Se anadio el GMS en forma de una dispersion preparada a una concentracion del 5% p/p. El polisorbato 80 (40% basado en el peso de GMS) se disolvio en agua destilada seguido de dispersion del GMS. Esta preparacion se calento despues a 75°C durante 15 minutos bajo fuerte agitacion magnetica para formar una emulsion. La emulsion se enfrio a temperatura ambiente y bajo agitacion.
La preparacion final se revistio sobre los nucleos de comprimidos de 5ASA en una maquina de recubrimiento por pulverizacion de lecho fluido hasta que se obtuvieron 7 mg de polfmero Eudragit® S/cm2. Los parametros de recubrimiento de pulverizacion fueron como se indica a continuacion: velocidad de pulverizacion 14 ml/min/kg de comprimidos, presion de atomizacion 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 3 (Capa interna de Eudragit® S neutralizado/capa externa de Eudragit® S)
Capa interna
La capa de recubrimiento interna esta compuesta por una preparacion acuosa de Eudragit® S 100, donde el pH se ajusta a pH 8. La composicion de la capa interna tambien incluye el 50% de citrato de trietilo (basado en el peso en seco del polfmero), el 10% de dihidrogenofosfato de potasio (basado en el peso en seco del polfmero), el 10% de monoestearato de glicerilo (basado en el peso en del polfmero seco), y el 40% de polisorbato 80 (basado en el peso de GMS). El pH se ajusto usando NaOH 1 M hasta que se obtiene el pH 8. El dihidrogenofosfato de potasio y el citrato de trietilo se disolvieron en agua destilada, seguido de la dispersion del Eudragit® S 100 en agitacion mecanica. El pH se ajusto entonces a pH 8 con NaOH 1 M y se dejo mezclar durante 1 hora.
Se preparo una dispersion de GMS a una concentracion del 10% p/p. El polisorbato 80 (40% basado en el peso de GMS) se disolvio en agua destilada seguido de dispersion del g MS. Esta preparacion se calento despues a 75°C durante 15 minutos bajo fuerte agitacion magnetica para formar una emulsion. La emulsion se enfrio a temperatura ambiente y bajo agitacion.
La dispersion de GMS se anadio a la solucion Eudragit® S neutralizada y la preparacion final se recubrio sobre nucleos de comprimidos de 5ASA, usando una maquina de recubrimiento por pulverizacion en lecho fluido hasta que la cantidad de recubrimiento alcanzo 5 mg de polfmero/cm2. El contenido total de solidos de la solucion de recubrimiento es del 10%. Los parametros de recubrimiento fueron como se indica a continuacion: velocidad de pulverizacion 20 ml/min/kg de comprimidos, presion de atomizacion 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40°C. Capa externa
La capa de recubrimiento externa esta compuesta por Eudragit® S 100, aplicado como una solucion organica. La solucion de recubrimiento contiene citrato de trietilo al 20% (basado en el peso del polfmero en seco), monoestearato de glicerilo al 10% (basado en el peso del polfmero en seco) y polisorbato 80 al 40% (basado en el peso de GMS). Brevemente, se disolvio citrato de trietilo en etanol al 96% seguido de Eudragit® S 100 bajo agitacion mecanica y la mezcla continuo durante 1 hora.
Se preparo una dispersion de GMS a una concentracion del 10% p/p. El polisorbato 80 (40% basado en el peso de GMS) se disolvio en agua destilada seguido de dispersion del GMS. Esta dispersion se calento despues a 75°C durante 15 minutos bajo fuerte agitacion magnetica para formar una emulsion. La emulsion se enfrio a temperatura ambiente y bajo agitacion.
La preparacion de GMS se anadio a la solucion de Eudragit® S 100 y la solucion de recubrimiento final se revistio sobre nucleos de comprimidos de 5ASA, previamente recubiertos con la capa de recubrimiento interna, utilizando una maquina de recubrimiento por pulverizacion de lecho fluido para lograr una cantidad de recubrimiento de 5 mg de polfmero Eudragit® S/cm2. Los parametros de recubrimiento fueron como se indica a continuacion: velocidad de pulverizacion 16 ml/min/kg de comprimidos, presion de atomizacion 0,2 bar y temperatura del aire de entrada 40°C. EJEMPLO COMPARATIVO 4 (capa de aislamiento/capa interna de Eudragit® L30D-55/capa externa de una mezcla 70:30 de Eudragit® S/almidon)
Capa de aislamiento
La capa de aislamiento esta formada a partir de una mezcla de HPMC y polietilenglicol 6000 (PEG6000) al 20%, basandose en el peso polimerico en seco.
El polfmero se disolvio en agua con agitacion magnetica y luego se anadio PEG6000 para formar la preparacion de recubrimiento de la capa de aislamiento. La preparacion de recubrimiento se pulverizo sobre los nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA, usando una maquina de recubrimiento en bombo para conseguir una cantidad de recubrimiento de 3 mg de polfmero/cm2 para formar comprimidos recubiertos con una capa de aislamiento.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 2,7 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,7 bar; volumen de aire de entrada 16 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 35°C.
Capa interna
La capa interna esta fabricada a partir de una preparacion acuosa estandar (no neutralizada) de Eudragit L30D-55. La composicion de la capa interna tambien incluye TEC al 20% (basado en el peso en seco del polfmero) y talco al 50% (basado en el peso en seco del polfmero).
Eudragit L30D-55 se diluyo en agua destilada, y luego se anadieron TEC y una suspension de talco y se mezclaron durante 1 hora para formar la preparacion de recubrimiento de la capa interna. La preparacion de recubrimiento se recubrio sobre comprimidos recubiertos con la capa de aislamiento, usando una maquina de recubrimiento en bombo hasta que la cantidad de recubrimiento alcanzo 5 mg de polfmero/cm2 para formar comprimidos recubiertos con la capa interna. El contenido total de solidos de la preparacion final es del 10%.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 6,125 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,6 bar; volumen de aire de entrada 100 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 33°C.
Capa externa
La capa externa esta fabricada a partir de una mezcla de dispersion acuosa de almidon y una redispersion acuosa de Eudragit® S 100.
La dispersion acuosa de almidon se preparo dispersando almidon de mafz en butan-1-ol, seguido de agua, bajo agitacion magnetica. La relacion de almidon de mafz:butan-1-ol:agua fue de 1:2:22. La dispersion resultante se calento a ebullicion a reflujo y luego se enfrio en agitacion durante una noche.
La redispersion acuosa de Eudragit® S se preparo dispersando Eudragit® S 100 en agua con agitacion a alta velocidad seguido de neutralizacion parcial (15-20%) con amoniaco 1 N (obtenido por dilucion de una solucion de amoniaco al 25%).
Se anadio la redispersion acuosa de Eudragit® S a l a dispersion de almidon para obtener una relacion de almidon:Eudragit S de 30:70. La mezcla se agito durante 1 hora y se anadieron TEC al 60% (basado en el peso del polfmero Eudragit® S), talco al 50% (basado en el peso del polfmero Eudragit® S), oxido de hierro rojo al 13,18% (basado en el peso del polfmero Eudragit® S) y oxido de hierro amarillo al 2,27% (basado en el peso del polfmero Eudragit® S), y la mezcla se agito durante 30 minutos mas para formar una preparacion de recubrimiento de la capa externa. La preparacion de recubrimiento de la capa externa se pulverizo sobre comprimidos recubiertos con la capa interna, en una maquina de recubrimiento en bombo hasta que se obtuvieron 7,14 mg de polfmero total/cm2 para producir los comprimidos del Ejemplo comparativo 4.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 10,0 g/min; presion de atomizacion 0,4 bar; volumen de aire de entrada 100 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 35°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 5 (capa de aislamiento/capa interna de Eudragit L30D-55/capa externa de una mezcla 1:3 de Eudragit L30D-55/goma guar)
Capa de aislamiento
La capa de aislamiento se aplica a partir de una mezcla de HPMC y polietilenglicol 6000 (PEG 6000) al 20%, basandose en el peso polimerico en seco.
El polfmero de HPMC se disolvio en agua con agitacion magnetica y luego se anadio PEG 6000 para formar la preparacion de recubrimiento de la capa de aislamiento. La preparacion de recubrimiento se pulverizo sobre los nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA, usando una maquina de recubrimiento en bombo para conseguir una cantidad de recubrimiento de 3 mg de polfmero/cm2 para formar comprimidos recubiertos con una capa de aislamiento.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 2,7 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,7 bar; volumen de aire de entrada 16 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 35°C.
Capa interna
La capa interna se aplico a partir de una preparacion acuosa estandar (no neutralizada) de Eudragit L30D-55. La composicion de la capa interna tambien inclufa TEC al 20% (basado en el peso en seco del polfmero) y talco al 50% (basado en el peso en seco del polfmero).
Eudragit L30D-55 se diluyo en agua destilada, y luego se anadieron TEC y talco para formar una mezcla que se agito durante 1 hora para formar una preparacion de recubrimiento de la capa interna. La preparacion de recubrimiento se recubrio sobre comprimidos recubiertos con la capa de aislamiento, usando una maquina de recubrimiento en bombo hasta que la cantidad de recubrimiento alcanzo 5 mg de polfmero/cm2 para formar comprimidos recubiertos con la capa interna. El contenido total de solidos de la preparacion final es del 10% basado en el peso final de la suspension.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 2,45 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,6 bar; volumen de aire de entrada 25 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 33°C.
Capa externa
La capa externa contiene una mezcla de Eudragit L30D-55 y goma guar.
Se disolvio Eudragit L30D-55 en isopropanol, y se disperso goma de guar con talco en una mezcla de agua e isopropanol (50:50) durante 15 minutos seguido de homogeneizacion durante 5 minutos. La solucion Eudragit L30D-55 se anadio despues a la dispersion de goma guar y se agito durante 20 minutos para formar una preparacion de recubrimiento de la capa externa. La preparacion de recubrimiento se pulverizo sobre comprimidos recubiertos con la capa interna en una maquina de recubrimiento en bombo hasta que se obtuvieron 9,71 polfmero en total/cm2 (relacion en peso de 1:3 de las sustancias secas). Los comprimidos recubiertos se secaron a 40°C durante 2 horas para formar los comprimidos del Ejemplo comparativo 5.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 8,0 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,6 bar; volumen de aire de entrada 75 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 29°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 6 (capa de aislamiento/capa externa de una mezcla 70:30 de Eudragit® S y FS (50:50) y almidon)
Capa de aislamiento
La capa de aislamiento estaba compuesta por alcohol polivinflico (Opadry 85F).
El alcohol polivinflico (Opadry 85F) se suspendio en agua con agitacion magnetica para lograr una concentracion del 10% de solidos basandose en el peso final de la suspension para formar una preparacion de recubrimiento de la capa de aislamiento.
La preparacion de recubrimiento se pulverizo sobre nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA, usando una maquina de recubrimiento en bombo para alcanzar una cantidad de recubrimiento del 2%, basandose en el peso de los comprimidos no recubiertos para formar comprimidos recubiertos con una capa de aislamiento.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 6,45 g/min por kg de comprimidos; presion de atomizacion 0,6 bar; volumen de aire de entrada 62,5 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 40°C.
Capa externa
La formulacion de la capa externa se aplica a partir de una mezcla de una dispersion acuosa de almidon y una dispersion acuosa de una mezcla 50:50 (basada en polfmero seco) de Eudragit® S 100 y Eudragit® FS 30D.
La dispersion acuosa de almidon se preparo dispersando almidon de mafz (Eurylon 6) en butan-1-ol con agitacion magnetica. Se anadio agua mientras se continuaba la agitacion. La relacion de almidon de mafz:butan-1-ol:agua fue de 1:2:22. La dispersion resultante se calento a ebullicion a reflujo y luego se enfrio en agitacion durante una noche. Se preparo una dispersion acuosa de Eudragit® S 100 dispersando Eudragit® S 100 en agua con agitacion a alta velocidad seguido de neutralizacion parcial (15-20%) con amoniaco 1 N (formado por dilucion de una solucion al 25% de amoniaco). Se anadio TEC a la dispersion y se mezclo durante 30 minutos. Se anadio Eudragit® FS 30D para formar una mezcla 50:50 con Eudragit® S 100 y la mezcla continuo durante 30 minutos mas.
La dispersion de almidon se anadio a la dispersion de la mezcla de Eudragit® S 100/Eudragit® FS 30D y la mezcla se agito durante 30 minutos mas. La mezcla contenfa una relacion de almidon:mezcla de Eudragit S 100/Eudragit FS 30D de 30:70.
Se formo una suspension del 50% de talco (basado en el peso del polfmero Eudragit®), el 13,18% de oxido de hierro rojo (basado en el peso del polfmero Eudragit®) y el 2,27% de oxido de hierro amarillo (basado en el peso del polfmero Eudragit®) en agua con homogeneizacion de alto cizallamiento, y esta suspension se anadio a la mezcla de almidon/mezcla de Eudragit®, y la mezcla continuo durante 30 minutos mas para formar una preparacion de recubrimiento de la capa externa.
La preparacion de recubrimiento se pulverizo sobre comprimidos recubiertos con una capa de aislamiento en una maquina de recubrimiento en bombo hasta que se obtuvieron 5,2 mg de mezcla polimerica de Eudragit®/cm2 para formar los comprimidos del Ejemplo 4.
Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: Velocidad de pulverizacion 8,5 g/min por kg de nucleos de comprimidos; presion de atomizacion 0,7 bar; volumen de aire de entrada 62,5 m3/h por kg de nucleos de comprimidos; y temperatura del producto 41°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 7 (capa de aislamiento/capa externa de 30:70 de almidon:Eudragit S)
Capa de aislamiento
Se prepararon nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con una capa de aislamiento como en el Ejemplo comparativo 4.
Capa externa
La capa de recubrimiento externa se aplico a los nucleos de comprimidos recubiertos internos a partir de una mezcla de dispersion acuosa de almidon y una solucion organica de Eudragit® S 100.
La dispersion acuosa de almidon se preparo dispersando almidon de mafz en butan-1-ol, seguido de agua, bajo agitacion magnetica. La relacion de almidon de mafz:butan-1-ol:agua fue de 1:2:22. La dispersion resultante se calento a ebullicion y luego se enfrio en agitacion durante una noche. El % de contenido de solidos de la preparacion enfriada se calculo en base al peso final de la dispersion (considerando la evaporacion durante el calentamiento). La solucion organica de Eudragit® S 100 se preparo disolviendo Eudragit® S 100 en etanol al 96% con agitacion a alta velocidad. La solucion final contenfa aproximadamente el 6% de solidos de polfmero. Se anadio gota a gota la dispersion de almidon a la solucion de Eudragit® S 100 para obtener una relacion de almidon:Eudragit® S de 30:70. La mezcla se mezclo durante 2 horas y se anadieron citrato de trietilo al 20% (basado en peso total del polfmero) y monoestearato de glicerilo al 5% (GMS, basado en el peso total del polfmero), y se mezclaron durante 2 horas mas. Se suspendio el 13,18% de oxido de hierro rojo (basado en el peso del polfmero Eudragit) y el 2,27% de oxido de hierro amarillo (basado en el peso del polfmero Eudragit) en etanol con homogeneizacion de alto cizallamiento, y esta suspension se anadio al almidon y la mezcla de Eudragit y se mezclaron durante 30 minutos.
Se anadio el GMS en forma de una emulsion preparada a una concentracion del 5% p/p. El polisorbato 80 (40% basado en el peso de GMS) se disolvio en agua destilada seguido de dispersion del GMS. Esta dispersion se calento despues a 75°C durante 15 minutos bajo fuerte agitacion magnetica para formar una emulsion. La emulsion se enfrio a temperatura ambiente y bajo agitacion. La preparacion final se recubrio sobre los nucleos de comprimidos recubiertos con la capa de aislamiento usando una maquina revestidora en combo perforada hasta que se obtuvo un recubrimiento que tenia 5 mg de polfmero Eudragit® S/cm2. Los parametros de recubrimiento por pulverizacion fueron los siguientes: velocidad de pulverizacion 3,1 g/min/kg de comprimidos, presion de atomizacion 0,4 bar, volumen de entrada de aire 21,7 m3/h/kg de comprimidos, y temperatura del producto 34°C.
EJEMPLO COMPARATIVO 8 (capa de aislamiento/capa externa de 30:70 de almidon:Eudragit S)
Se prepararon nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con una capa de aislamiento como en el Ejemplo comparativo 4.
Capa externa
La capa externa se aplica a partir de una mezcla de dispersion acuosa de almidon y una redispersion acuosa de Eudragit S 100.
La dispersion acuosa de almidon se preparo como se describe en el Ejemplo 1.
La redispersion acuosa de Eudragit S se preparo dispersando Eudragit S 100 en agua con agitacion a alta velocidad seguido de neutralizacion parcial con NH31 N obtenido por dilucion de amoniaco al 25%.
Se anadio la redispersion acuosa de Eudragit S a la dispersion de almidon para obtener una relacion de almidon con respecto a Eudragit S de 30:70. Esto se mezclo durante 1 hora y se anadio el 60% de TEC (basado en el peso del polfmero Eudragit S), el 50% de talco (basado en el peso del polfmero Eudragit S), el 13,18% de oxido de hierro rojo (basado en el peso del polfmero Eudragit S) y el 2,27% de oxido de hierro amarillo (basado en el peso del polfmero Eudragit S), y se mezclaron durante 30 minutos mas para formar la preparacion de recubrimiento de la capa externa. La preparacion de recubrimiento de la capa externa se pulverizo sobre nucleos de comprimidos de 1200 mg de 5ASA recubiertos con una capa interna en una maquina de recubrimiento en bombo hasta que se obtuvieron 7,14 mg de polfmero total/cm2. Los parametros de recubrimiento fueron los siguientes: velocidad de pulverizacion 6,175 g/min.kg de nucleos de comprimidos, presion de atomizacion 0,4 bar, volumen de entrada de aire 100 m3/h/kg de nucleos de comprimidos, y temperatura del producto 35°C.
Ensayo de liberacion del farmaco n.° 1: efecto del pH en solitario
Se realizaron estudios de disolucion in vitro en un aparato USP de tipo II usando una velocidad de paletas de 50 rpm y una temperatura del medio de 37 ± 0,5°C. Los comprimidos se ensayaron primero en HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de 8 o 10 horas en tampon de Kreb (pH 7,4). El pH del tampon se estabilizo a 7,4 ± 0,05 mediante burbujeo continuo con CO2 al 5%/O2 al 95%. Las medidas de absorbancia se tomaron a intervalos de 5 minutos, con una longitud de onda de absorbancia de 301 nm en HCl y 330 nm en tampon de Kreb. La composicion por litro del tampon de Kreb es 0,16 g de KH2PO4, 6,9 g de NaCl, 0,35 g de KCl, 0,29 g de MgSO4.7H2O, 0,376 g de CaCh.2H2O y 2,1 g de NaHCO3. Solamente se representan en la Figura 1 las medidas tomadas a intervalos de 15 minutos. Ensayo de liberacion del farmaco n.° 2 - lodo fecal a pH 6,8
Los ensayos de fermentacion usados para ensayar las formulaciones se basaron en el metodo descrito por Hughes et al. ("In vitro fermentation of oat and barley derived beta-glucans by human faecal microbiota" FEMS Microbiol. Ecol.; 2008; 64(3); pags. 482 a 493).
El medio basal utilizado para permitir el crecimiento bacteriano se preparo de acuerdo con Hughes et al. y se mezclo en una relacion de 1:1 con un lodo fecal, que se preparo homogeneizando heces humanas recientes (3 donantes diferentes) en solucion salina tamponada con fosfato (pH 6,8) a una concentracion del 40% p/p. La concentracion final del lodo fecal preparado (diluido con medio basal) fue del 20% p/p. Los donantes no habfan recibido tratamiento con antibioticos durante al menos tres meses antes de realizar los estudios utilizando la suspension.
Se probaron los comprimidos en 210 ml de lodo fecal ajustado al pH requerido y con agitacion continua. Las pruebas se realizaron en una camara anaerobia (a 37°C y 70% de HR). Las muestras se analizaron para determinar el contenido de 5ASA por HPLC con un detector de UV.
Ensayo de liberacion del farmaco n.° 3 - lodo fecal a pH 6,5
En cuanto al Ensayo de liberacion del farmaco n.° 2, el pH del lodo fecal se mantuvo a pH 6,5.
Ensayo de liberacion del farmaco n.° 4 - Disolucion en tampon de Hank a pH 6,8
Se realizaron estudios de disolucion in vitro en un aparato USP de tipo II usando una velocidad de paletas de 50 rpm y una temperatura del medio de 37 ± 0,5°C. Los comprimidos se ensayaron primero en HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de 8 o 10 horas en tampon de Hank (pH 6,8). El pH del tampon se estabilizo a 6,8 ± 0,05 mediante burbujeo continuo con CO2 al 5%/O2 al 95%. Las medidas de absorbancia se tomaron a intervalos de 5 minutos, con una longitud de onda de absorbancia de 301 nm en HCl y 330 nm en tampon de Hank a pH 6,8. La composicion por litro del tampon de Hank es de 0,06 g de KH2PO4, 0,06 g de Na2HPO4.2H2O 8,0 g de NaCl, 0,4 g de KCl, 0,2 g de MgSO4.7H2O 0,139 g de CaCh.2H2O y 0,350 g de NaHCOa.
Ensayo de liberacion de farmaco N.° 5 - Estado postprandial simulado/en ayunas, despues tampon de Hank a pH 6,8
Se llevaron a cabo estudios de disolucion in vitro en un aparato USP de tipo II usando una velocidad de paleta de 50 rpm y una temperatura de medio de 37 ± 0,5°C. Al simular el estado "en ayunas", los estudios se llevaron a cabo de la manera descrita para el Ensayo de liberacion de farmaco n.° 4.
Al simular el estado "postprandial", los comprimidos se ensayaron primero en Fluido gastrico simulado en estado postprandial (FeSSGF) a pH 5,0 durante 4 h seguido de 10 horas en tampon de Hank (pH 6,8). El FeSSGF era como se describe en Jantrid et al (2008) anteriormente.
Ensayo de liberacion de farmaco n.° 5 - etanol al 40% (v/v) en HCl 0,1 N
Se ensayaron comprimidos recubiertos en un aparato de desintegracion usando una solucion hidroalcoholica de HCl 0,1 N (etanol al 40%) durante 2 horas. Al cabo de 2 horas, se evaluo visualmente la morfologfa de los comprimidos en cuanto a la presencia de grietas y/o hinchazon.
Resultados
Los resultados presentados en las Figuras 1 a 4 demuestran que los comprimidos recubiertos de acuerdo con la presente invencion son significativamente superiores a los comprimidos de los ejemplos comparativos. A este respecto, se observa una aceleracion de la liberacion del farmaco para los comprimidos de acuerdo con la presente invencion, tanto a un pH mayor (pH 7,4) que el umbral de pH (7) del segundo material polimerico como a un pH inferior (pH 6,8 o pH 6,5) al umbral de pH, con respecto a los comprimidos comparativos.
En una solucion acuosa a pH 7,4 (ensayo de liberacion del farmaco n.° 1; Figura 1), no se produjo liberacion de 5ASA de ninguno de los comprimidos ensayados en las 2 horas desde la exposicion de los comprimidos a condiciones gastricas simuladas. Sin embargo, debe apreciarse que, una vez que los comprimidos se expusieron a pH 7,4, la liberacion inicial de 5ASA de los comprimidos del Ejemplo 1 tuvo lugar significativamente antes que en el Ejemplo comparativo 1 (que es una formulacion de liberacion en el colon de sitio especffico convencional) y que en el Ejemplo comparativo 2 (que es una formulacion de liberacion en el colon de sitio especffico descrita en el documento WO2007/122374). El perfil de liberacion de 5ASA del Ejemplo 1 siguio de cerca al del Ejemplo comparativo 3. Los perfiles de liberacion similares pueden explicarse por las similitudes en las propias formulaciones (Ejemplo 1 que difiere solamente en la presencia de almidon en el recubrimiento externo) y la ausencia de cualquier enzima del colon en el medio circundante para digerir el almidon.
En el lodo fecal a pH 6,8 (ensayo de liberacion del farmaco n.° 2; Figura 2), se produjo la liberacion inicial de 5ASA de los comprimidos del Ejemplo 1 despues de aproximadamente 1 hora, y se produjo la liberacion completa en aproximadamente 3 horas despues de la liberacion inicial. Por el contrario, la liberacion inicial de los comprimidos de ambos Ejemplos comparativos 2 y 3 se produjo despues de aproximadamente 2 horas, produciendose una liberacion significativa de los comprimidos del Ejemplo comparativo 3 solamente despues de 6 horas. Ademas, aunque los comprimidos del Ejemplo comparativo 2 proporcionaron una liberacion completa despues de aproximadamente 5 horas, los comprimidos del Ejemplo comparativo 3 proporcionaron menos del 40% de liberacion durante 24 horas. Los resultados indican que la presencia de la capa soluble interna acelera la liberacion del farmaco en condiciones colonicas a partir de comprimidos que tienen una capa externa que comprende una mezcla de almidon y Eudragit S. Los resultados tambien indican que, sin el polisacarido en la capa externa (Ejemplo comparativo 3), la liberacion en condiciones del colon no esta completa.
En un lodo fecal a pH 6,5 (ensayo de liberacion del farmaco n.° 3; Figura 3), se produjo la liberacion inicial de 5ASA de los comprimidos del Ejemplo 1 despues de aproximadamente 2 horas, mientras que la liberacion inicial de los comprimidos comparativos solamente se produjo despues de aproximadamente 8 horas. Ademas, aunque el pH del medio circundante estaba significativamente por debajo del umbral de pH de Eudragit S, los comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 1 tenfan una liberacion de aproximadamente el 40% de 5ASA despues de aproximadamente 8 horas. Por el contrario, los comprimidos del Ejemplo comparativo 3 habfan liberado menos del 10% de 5ASA despues de 24 horas. Estos resultados indican que la presencia de almidon en la capa externa permite la liberacion de una cantidad significativa de la sustancia activa al exponerse a enzimas del colon, aunque el pH del medio circundante esta muy por debajo del umbral de pH del segundo material polimerico.
El lector experto apreciarfa que, aunque se comprometio la integridad del recubrimiento en el Ejemplo de referencia 1, no todo el activo se libero despues de 8 horas. Los inventores creen que esto se debe a que la prueba es in vitro. In vivo, los comprimidos se sometenan a una presion mecanica aplicada como resultado de la motilidad del colon y que debena contribuir a la desintegracion completa de los comprimidos.
Los inventores tambien han observado que menos del 10% de 5ASA se libera de los comprimidos del Ejemplo 1 al exponerse a una solucion acuosa a pH 6,8 durante 24 horas (vease el ensayo de liberacion del farmaco n.° 4; Figura 4). Este resultado demuestra el requisito de la presencia de enzimas del colon en el medio circundante para lograr una liberacion significativa del activo de los comprimidos de acuerdo con la presente invencion y la resistencia a las condiciones del intestino delgado, lo que evita eficazmente la liberacion prematura del farmaco.
Tambien se observa una liberacion acelerada de farmaco en condiciones del colon para las formulaciones de la presente invencion, donde la capa interna comprende Eudragit® L30D-55 neutralizado y la capa externa comprende una mezcla 30:70 de almidon/Eudragit® S 100 en comparacion con formulaciones equivalentes en las que la capa interna no ha sido neutralizada. Como se indica en la Figura 5, no se observa liberacion de ninguna de las formulaciones cuando se exponen a HCl 0,1 M durante 2 horas. Sin embargo, cuando se exponen a tampon de Kreb a pH 7,4, se observa una liberacion inicial de la formulacion de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 2) despues de 30 minutos, mientras que no se produce una liberacion inicial de la formulacion comparativa (Formulacion Comparativa 4) hasta aproximadamente 150 minutos. Se observa una aceleracion similar de la liberacion inicial cuando estas formulaciones se exponen al lodo fecal a pH 6,5 con liberacion inicial de los comprimidos que tienen la capa interna neutralizada (Ejemplo 2) que tiene lugar despues de aproximadamente 2 horas en contraste con aproximadamente 4 horas para los comprimidos con la capa interna no neutralizada (ejemplo comparativo 4) (Figura 6).
Las formulaciones de acuerdo con la presente invencion tambien demuestran una clara ventaja sobre la formulacion ilustrada en el documento US5422121. A este respecto, los inventores reprodujeron lo mas fielmente posible la formulacion del Ejemplo 2 del documento US5422121 en la que un nucleo de comprimido se recubrio primero con una capa interna de Eudragit® L30D y luego con una capa externa de una mezcla 1:3 de Eudragit® l30D y goma guar (Ejemplo comparativo 5), y se comparo la liberacion del farmaco en el tiempo en diferentes condiciones de esta formulacion con una formulacion equivalente en la que el Eudragit® L30D de la capa interna se neutralizo completamente de acuerdo con una forma de realizacion de la presente invencion (Ejemplo 3). En todas las condiciones del colon ensayadas, la liberacion inicial del farmaco se acelero para la formulacion que tema la capa interna neutralizada (veanse las Figuras 7 a 9).
Las formulaciones que tienen una capa interna que comprende un polfmero no ionico, una base y un agente tampon tambien demuestran la liberacion inicial acelerada del farmaco en comparacion con formulaciones equivalentes en las que la capa interna no contiene una base o un agente tampon. A este respecto, los inventores han demostrado que la liberacion inicial se puede reducir de 4 horas a 3 horas cuando se expone a tampon de Kreb en formas de realizacion que tienen una capa de polfmero PVA interna y una capa externa que comprende una mezcla 70:30 de combinacion de Eudragit® S/Eudragit® FS (50:50) y almidon, siempre que la capa interna contenga una base y un agente tampon (Figura 10).
Se observo una liberacion incompleta del farmaco en algunos de los ensayos realizados despues de 10 horas en condiciones del colon (veanse, en particular, las Figuras 8 y 9). Los inventores aprecian que esta observacion puede explicarse por el hecho de que los comprimidos de alta dosis (1200 mg) se probaron en estas formas de realizacion y no se pudieron lograr condiciones de sedimentacion con los tampones de baja capacidad (tampones de Kreb y Hank) utilizados, o con el volumen limitado (210 ml) de lodo fecal utilizado.
Por otro lado, los comprimidos de los Ejemplos 5 a 7 no presentan una liberacion significativa prematuramente cuando se exponen a las condiciones en estado postprandial simulado durante la duracion del ensayo (Figuras 11, 14, 15). Ademas, los comprimidos del Ejemplo 7 no demuestran un "efecto alimentario" significativo cuando se exponen a los estados postprandial simulado y en ayunas durante la duracion de los ensayos (Figuras 15). En otras palabras, estos comprimidos no solo demuestran menos del 10% de liberacion del farmaco al final de los ensayos, sino que los perfiles de liberacion tanto en el estado postprandial simulado como en el estado en ayunas son muy similares (Ejemplo 7, Figura 15) o casi identicos (Ejemplo 6, Figura 14).
Los resultados parecen apoyar la conclusion de que un efecto alimentario asociado con comprimidos de 5ASA recubiertos puede reducirse, o incluso eliminarse, proporcionando a los comprimidos un recubrimiento de acuerdo con la presente invencion. En particular, los resultados parecen indicar que la aplicacion del recubrimiento externo usando una preparacion de recubrimiento "semi-organico" en lugar de una preparacion de recubrimiento acuosa puede eliminar el efecto alimentario (Ejemplo 1, Figura 16).
Por lo tanto, se puede observar que la formulacion de liberacion retardada de acuerdo con la presente invencion es significativamente superior a las formulaciones comparativas.
Aunque la invencion se ha descrito con referencia a una forma de realizacion preferida, se apreciara que son posibles diversas modificaciones dentro del espfritu o alcance de la invencion como se define en las siguientes reivindicaciones.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique expresamente otra cosa, la palabra "o" se usa en el sentido de un operador que devuelve un valor verdadero cuando se cumple una o las dos condiciones establecidas, a diferencia del operador "exclusivo o" lo que requiere que solo se cumpla una de las condiciones. La palabra "que comprende" se usa en el sentido de "incluir" en lugar de significar "que consiste en". Todas las ensenanzas anteriores reconocidas anteriormente se incorporan por la presente por referencia. No debe considerarse ningun conocimiento de ningun documento publicado anteriormente en el presente documento como una admision o representacion de que la ensenanza del mismo era de conocimiento general en Australia o en otro lugar en la fecha de la presente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulacion de farmaco de liberacion retardada para administracion oral para administrar un farmaco al colon de un sujeto, comprendiendo dicha formulacion:
un nucleo y un recubrimiento para el nucleo, comprendiendo el nucleo un farmaco y comprendiendo el recubrimiento una capa externa y una capa interna,
en la que la capa externa comprende una mezcla de un primer material polimerico que es susceptible de ser atacado por bacterias del colon, y un segundo material polimerico que tiene un umbral de pH a pH 6 o superior, y
en la que la capa interna comprende un tercer material polimerico que es soluble en fluido intestinal o gastrointestinal, siendo dicho tercer material polimerico un polfmero de acido policarboxflico que esta al menos parcialmente neutralizado con al menos el 10% de los grupos de acido carboxflico en forma de aniones carboxilato.
2. Una formulacion de farmaco de liberacion retardada segun la reivindicacion 1, en la que dicho polfmero de acido policarboxflico esta completamente neutralizado.
3. Una formulacion de farmaco de liberacion retardada segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que dicho segundo material polimerico se basa en el mismo polfmero de acido policarboxflico que dicho tercer material polimerico, teniendo dicho tercer material polimerico un mayor grado de neutralizacion que el segundo material polimerico.
4. Una formulacion de farmaco de liberacion retardada segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho tercer material polimerico es un copolfmero completamente neutralizado de acido (met)acrflico y ester metflico de acido (met)acrflico.
5. Una formulacion de farmaco de liberacion retardada segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha capa interna comprende al menos un aditivo seleccionado de un agente tampon y una base.
6. Una formulacion de farmaco de liberacion retardada segun la reivindicacion 5, en la que el tampon es dihidrogenofosfato de potasio.
7. Una formulacion de farmaco de liberacion retardada segun la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, en la que el tampon esta presente en la capa interna en una cantidad del 0,1% en peso al 20% en peso basado en el peso en seco del tercer material polimerico.
8. Una formulacion de farmaco de liberacion retardada segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en la que la base es hidroxido sodico.
9. Una formulacion de farmaco de liberacion retardada segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el primer y segundo materiales polimericos estan presentes en la capa externa en una relacion de hasta 60:40.
10. Un metodo para producir una formulacion de farmaco de liberacion retardada para administracion oral para administrar un farmaco al colon segun la reivindicacion 1, comprendiendo dicho metodo:
formar un nucleo que comprende un farmaco;
recubrir el nucleo usando una preparacion de recubrimiento interno que comprende un tercer material polimerico que es soluble en el fluido intestinal o fluido gastrointestinal, en un sistema de disolvente para formar un nucleo revestido interno; y
recubrir el nucleo revestido interno con una preparacion de recubrimiento externo que comprende un primer material polimerico que es susceptible al ataque por bacterias del colon, y un segundo material polimerico que tiene un umbral de pH de pH 6 o superior en un sistema disolvente, para formar un nucleo revestido externo,
en el que el tercer material polimerico es un acido policarboxflico que esta neutralizado, al menos parcialmente, con al menos un 10% de grupos de acidos carboxflicos en forma de aniones carboxilato.
11. Un metodo segun la reivindicacion 10, en el que el sistema de disolvente de la preparacion de recubrimiento interno es acuoso.
12. Un metodo segun la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, comprendiendo dicho metodo dispersar un polfmero de acido policarboxflico en un disolvente, opcionalmente con un agente tampon, y anadir base para neutralizar al menos parcialmente el polfmero de acido policarboxflico para formar la preparacion de recubrimiento interno.
13. Un metodo segun cualquiera de la reivindicacion 10 a 12, en el que la cantidad de base anadida es mas que suficiente para neutralizar completamente el polfmero de acido policarboxflico.
14. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que el pH de la preparacion de recubrimiento interno se ajusta para que tenga un pH de 7,5 a pH 10, preferiblemente de pH 7,5 a pH 8,5, mas preferiblemente de aproximadamente pH 8.
15. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que la base es hidroxido sodico.
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