ES2987509T3 - Proceso para la preparación de la forma cristalina III de clorhidrato de tipiracilo - Google Patents
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Abstract
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE LA FORMA CRISTALINA III DE CLORHIDRATO DE TIPIRACILO La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la forma cristalina III de clorhidrato de tipiracilo que presenta un contenido de disolventes residuales inferior a los límites de la ICH. Dicho procedimiento resulta ventajoso respecto a los procedimientos conocidos porque permite la producción de la forma III de clorhidrato de tipiracilo adecuada para su utilización en la preparación de productos farmacéuticos terminados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de la forma cristalina III de clorhidrato de tipiracilo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de la forma cristalina III de clorhidrato de tipiracilo que tiene un contenido de solventes residuales inferior a los límites de la ICH.
Antecedentes de la invención
El clorhidrato de tipiracilo (5-cloro-6-[(2-imino-1-pirrolidinil)metil]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona (Fórmula 1) es un ingrediente farmacéutico activo (API) usado en combinación con trifluridina como medicamento antitumoral para el tratamiento del carcinoma metastásico colorrectal.
El documento WO9630346 describe el clorhidrato de tipiracilo sin proporcionar ninguna información sobre el estado físico del API y sobre su polimorfismo.
La publicación Bioorganic & Medicinal Chemistry (2004), 12(13), 3443-3450 describe clorhidrato de tipiracilo en forma de cristales blancos que tienen un punto de fusión de 245 °C.
El documento EP 3012255 A1 describe tres formas cristalinas diferentes de clorhidrato de tipiracilo, denominadas forma I, II y III, y el proceso para su preparación.
El patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma I muestra picos característicos en ángulos de 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1° y 29,3° como ángulo de difracción (20 ± 0,1°).
El patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma II muestra picos característicos en ángulos de 6,5°, 20,6°, 25,5°, 26,1°, 27,0° y 30,2° como ángulo de difracción (20 ± 0,1°).
El patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma III muestra picos característicos en ángulos de 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° y 31,2° como ángulo de difracción (20 ±0,1°).
De acuerdo con los procedimientos de cristalización descritos en el documento EP 3012255 A1, las tres formas cristalinas diferentes se obtienen a partir de mezclas de agua y etanol, mediante la variación adecuada del tiempo y la temperatura de cristalización: la forma cristalina I se obtiene a temperaturas superiores a 40 °C y posterior enfriamiento; la forma cristalina II se obtiene a temperaturas no superiores a 40 °C, mientras que la forma cristalina III se obtiene de acuerdo con dos protocolos que usan HCl acuoso y un solvente orgánico seleccionado de etanol y metanol. En ambos procedimientos, el valor del solvente orgánico residual presente en el cristal de la forma III está muy por encima de los límites de especificación recomendados por las directrices de la ICH para un API.
De acuerdo con la descripción del documento EP 3012255 A1, las formas cristalinas I y III están dotadas de una estabilidad frente a la luz, al oxígeno, a la humedad y al calentamiento superior a la de la forma cristalina II; sin embargo, la forma cristalina III tiene un contenido de solventes residuales superior al de la forma cristalina I, contenido que entra en conflicto con las directrices de la ICH para su uso en productos medicinales.
El documento CN106333952A describe un proceso en el que el clorhidrato de tipiracilo de una forma cristalina no especificada, obtenido previamente mediante disolución de la base libre de tipiracilo en ácido clorhídrico a 75-80 °C y posterior precipitación a 2-8 °C, se disuelve nuevamente por calentamiento en una mezcla de aguasolvente orgánico. El nuevo enfriamiento posterior conduce a la precipitación de cristales de la forma I de clorhidrato de tipiracilo, como se indica explícitamente en todos los ejemplos de este documento.
La publicación IP.com Journal, 20 de junio de 2017, XP013175208, ISSN: 1533-0001, describe un proceso para la preparación de la forma III de clorhidrato de tipiracilo, que se indica que tiene un bajo contenido de solventes residuales. En realidad, como se mostrará a continuación en el ejemplo comparativo 1 de la presente invención realizado a la misma escala, dicho proceso no conduce a una forma cristalina III de clorhidrato de tipiracilo que tenga un contenido de solventes residuales por debajo de los límites establecidos por las directrices de la ICH.
Descripción de la figura
La Figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de la forma III del clorhidrato de tipiracilo obtenido de acuerdo con el Ejemplo 2 de la presente invención.
Descripción de la invención
Ahora se ha descubierto que la forma cristalina III del clorhidrato de tipiracilo puede obtenerse con un contenido de solventes residuales que es compatible con su uso como medicamento, en particular con un contenido de solventes que cumple con las directrices de la ICH, mediante el uso de un proceso que permite su producción a escala industrial.
La forma cristalina III del clorhidrato de tipiracilo, en adelante forma III, puede obtenerse a partir de la forma cristalina II del clorhidrato de tipiracilo, en adelante forma II, o a partir de la base libre de tipiracilo, mediante el uso de isopropanol.
La reacción se puede realizar a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente, preferentemente entre 20 y 60 °C.
De acuerdo con una modalidad preferida, el procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo como se describe a continuación, en donde también puede variar el orden de adición de las materias primas.
Típicamente, la forma II, obtenida de acuerdo con procedimientos conocidos por medio de disoluciónconcentración en agua que permite la eliminación inicialmente de material particulado y de cuerpos extraños mediante tratamiento de la solución acuosa con carbones activados, y después de impurezas solubles en agua, se suspende en isopropanol, preferentemente en 6-10 volúmenes; la solución se agita, preferentemente durante 1-24 horas, con mayor preferencia durante 12-24 horas, a una temperatura entre 20 y 60 °C. Al final del período de calentamiento, la suspensión se filtra para producir la forma i Ii de la invención.
Alternativamente, la forma III de la invención puede obtenerse a partir de la base libre de tipiracilo, preparada de acuerdo con procedimientos conocidos. La base libre, después de la disolución en HCl acuoso y la eliminación de material particulado y cuerpos extraños mediante tratamiento de la solución acuosa con carbones activos, se concentra hasta sequedad a una temperatura entre 0 y 40 °C, preferentemente entre 25 y 30 °C. Después se añade isopropanol, preferentemente 6-10 volúmenes. Después se agita la solución, preferentemente durante 1-24 horas, con mayor preferencia durante 12-24 horas, a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente, preferentemente 20-60 °C. Al final del período de calentamiento, la suspensión se filtra para dar la forma III.
A partir del patrón de difracción de rayos X, el sólido obtenido de acuerdo con los dos procedimientos descritos anteriormente consiste exclusivamente en la forma III.
El análisis del contenido de agua residual a través de valoración de Karl Fischer es totalmente consistente con la obtención de una forma anhidra, tal como la forma III.
Además, el análisis cromatográfico de gases (GC) de acuerdo con el método de espacio de cabeza muestra que el contenido de solventes residuales está por debajo de los límites (5000 ppm para isopropanol) establecidos por las directrices de la ICH actuales.
La forma III obtenida mediante el proceso de la presente invención es por tanto particularmente útil para la preparación de composiciones farmacéuticas.
La invención se ilustra en detalles por los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: preparación de la forma III de clorhidrato de tipiracilo que tiene un contenido de solventes residuales por debajo de los límites de la ICH, a partir de la forma II de clorhidrato de tipiracilo.
Se suspenden 10 g de la forma II, obtenida de acuerdo con el ejemplo de referencia 1 del documento EP3012255, en 50 ml de isopropanol y la suspensión se agita a 25 °C durante 24 h antes de filtrarla.
Se obtienen 8,5 g de la forma III de clorhidrato de tipiracilo (contenido de agua residual de acuerdo con la valoración de Karl Fischer: 0,37 %; contenido de solventes residuales de acuerdo con el análisis GC (espacio de cabeza): 3540 ppm < 5000 ppm, límite de la ICH).
Ejemplo 2: preparación de la forma III de clorhidrato de tipiracilo que tiene un contenido de solventes residuales inferior a los límites de la ICH, a partir de la base libre de tipiracilo obtenida de acuerdo con el documento WO 96/30346.
Se disuelven 10 g de la base libre de tipiracilo (nombre IUPAC: 5-cloro-6-((2-iminopirrolidin-1-il)metil)pirimidino-2,4(1H,3H)-diona) obtenida de acuerdo con el documento WO 96/30346 en 90 ml de HCl acuoso 0,6 M a 25 °C. La solución se trata con carbón activo, se filtra y se concentra hasta sequedad con mantenimiento de una temperatura interna de 25-30 °C.
Se añaden 60 ml de isopropanol al residuo y la suspensión se agita a 25 °C durante 24 h antes de filtrarla.
Se obtienen 9 g de la forma III de clorhidrato de tipiracilo (contenido de agua residual de acuerdo con la valoración de Karl Fischer: 0,31 %; contenido de solventes residuales de acuerdo con el análisis GC (espacio de cabeza): 3640 ppm < 5000 ppm, límite de la ICH).
El patrón de difracción de rayos X del producto obtenido se muestra en la Figura 1. El patrón es consistente con el de la forma III, que tiene picos característicos en ángulos de difracción de 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° y 31,2° (20 ± 0,1°).
Ejemplo comparativo 1: preparación de clorhidrato de tipiracilo de acuerdo con IP.com Journal, 20 de junio de 2017, XP013175208, ISSN: 1533-0001.
Se añade lentamente HCl 6 N (38 ml) a una mezcla enfriada de 5-cloro-6-[(2-imino-1-pirrolidinil)metil]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona (25 g) en metanol (150 ml), y la mezcla de reacción resultante se agita durante 45 minutos a 7,5 °C. El producto aislado por filtración se lava con metanol. Después del secado, se obtienen 26,8 g de producto seco.
El contenido de metanol residual se evalúa tanto a través de GC (espacio de cabeza) como mediante análisis de NMR. En ambos casos, la cantidad residual es de 29600 ppm, lo que es casi 10 veces mayor que el límite de la ICH para el metanol residual (3000 ppm).
El patrón de difracción de rayos X es consistente con el de la forma III, que tiene picos característicos en ángulos de difracción de 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° y 31,2° (20 ± 0,1°).
Claims (1)
- REIVINDICACIONESProceso para la preparación de la forma cristalina III del clorhidrato de tipiracilo que tiene un contenido en solventes compatible con el uso como medicamento, dicho proceso comprende:a) suspender en isopropanol la forma cristalina II del clorhidrato de tipiracilo;b) agitar la suspensión y filtrar;en donde:La forma cristalina II del clorhidrato de tipiracilo es una forma cristalina del clorhidrato de tipiracilo que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que muestra picos característicos en ángulos de 6,5°, 20,6°, 25,5°, 26,1°, 27,0° y 30,2° como ángulo de difracción (20 ± 0,1°); yLa forma cristalina III del clorhidrato de tipiracilo es una forma cristalina del clorhidrato de tipiracilo que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que muestra picos característicos en ángulos de 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2° y 31,2° como ángulo de difracción (20 ± 0,1°).Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la suspensión se agita a una temperatura que varía de 0 °C al punto de ebullición del solvente durante un tiempo que varía de 1 a 24 horas.Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la suspensión se agita a una temperatura que varía de 20 y 60 °C durante un tiempo que varía de 12 a 24 horas.
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