ES2991364T3 - Inhibidores de las transglutaminasas - Google Patents

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Christian Büchold
Martin Hils
Martin Stieler
Uwe Gerlach
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) como nuevos inhibidores de las transglutaminasas, a métodos para producir los compuestos inventivos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos inventivos y a su uso para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con las transglutaminasas, en particular la transglutaminasa 2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de las transglutaminasas
La invención se refiere a nuevos inhibidores de las transglutaminasas, en particular de la transglutaminasa 2, a métodos para su síntesis y a su uso para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con las transglutaminasas, en particular a la transglutaminasa 2. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.
Antecedentes de la invención
Las transglutaminasas forman parte de la clase de las transferasas y de conformidad con la nomenclatura de la EC se designan correctamente como "proteína-glutamina: amina y-glutamil transferasas" (EC 2.3.2.13). Estas unen el grupo g-amino del aminoácido lisina y el grupo y-glutamil del aminoácido glutamina formando un enlace isopeptídico mientras se libera amoníaco. En ausencia de aminas adecuadas y/o en determinadas condiciones, puede producirse la desamidación de la glutamina dando lugar al correspondiente ácido glutámico.
Además, las transglutaminasas desempeñan un papel importante en muchas áreas terapéuticas, como las enfermedades cardiovasculares (trombosis y aterosclerosis), las enfermedades autoinmunes (enfermedad celíaca, enfermedad de Duhring-Brocq, ataxia por gluten), las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington), las enfermedades dermatológicas (ictiosis, psoriasis, acné), así como en la cicatrización de heridas y las enfermedades inflamatorias (por ej.g. fibrosis tisular) (J.M. Wodzinska, Mini-Reviews inMedical Chemistry,2005, 5, 279 - 292).
La enfermedad celíaca, una intolerancia al gluten, es una de las indicaciones más importantes.
La enfermedad celíaca se caracteriza por una inflamación crónica de la mucosa del intestino delgado. En los pacientes susceptibles, el epitelio intestinal se destruye sucesivamente tras la ingestión de alimentos que contienen gluten, lo que provoca una reducción de la absorción de nutrientes que, de nuevo, repercute masivamente en los pacientes afectados y se asocia, por ejemplo, a síntomas como pérdida de peso, anemia, diarrea, náuseas, vómitos, pérdida de apetito y fatiga. Debido a estos hallazgos, existe una gran demanda para el desarrollo de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad celíaca, así como de otras enfermedades asociadas a la transglutaminasa tisular (transglutaminasa 2, TG2, tTG). La transglutaminasa tisular es un elemento central durante la patogénesis. La enzima endógena cataliza la desamidación del gluten/gliadina en la mucosa del intestino delgado y desencadena así la respuesta inflamatoria. Por ello, los inhibidores de la transglutaminasa tisular son adecuados para usarse como agentes activos para la medicación.
Otro grupo muy importante de indicaciones para los inhibidores de la transglutaminasa tisular son los trastornos fibróticos. Los trastornos fibróticos se caracterizan por la acumulación de proteínas de la matriz extracelular reticuladas. La nefropatía diabética, la fibrosis quística, la fibrosis pulmonar idiopática, la fibrosis renal, así como la fibrosis hepática pertenecen a los trastornos fibróticos más importantes que se abordarán con los compuestos divulgados.
El documento US 9,434,763 B2 divulga derivados de piridinona que tienen una cabeza que comprende al menos un doble enlace sustituido por aceptor, como un sistema Michael, como inhibidores irreversibles de la transglutaminasa. Las alquilacetamido y arilacetamido piridinonas mostraron una actividad inhibidora respecto a la transglutaminasa tisular<t>G2 en el rango nanomolar (IC)<50>.
Tse et al. (J. Med. Chem. 2020, 63, 11585-11601) informan de la sustitución de grupos de fenilo por bioisósteros no clásicos, como el cubano y el biciclo[1.1.1]pentano (BCP), en compuestos de triazolopirazina antipalúdicos con el fin de alterar la solubilidad y la estabilidad metabólica del compuesto. Los autores evaluaron además la actividad antiplasmódicain vitrode las triazolopirazinas modificadas bioisostéricamente frente a la cepa 3D7 deP. falciparum.La sustitución del fenilo por grupos heterocíclicos saturados bioisostéricos dio lugar a una pérdida completa de la actividad. Los grupos de adamantilo, así como otros derivados encapsulados con hidrocarburos, dieron lugar a potencias hasta 2-9 veces inferiores a las de los compuestos de triazolopirazina de fenilo correspondientes. Por el contrario, se consiguieron potencias más elevadas sustituyendo el fenilo por isómeros de closo-1,2- y 1,7-carborano. Los autores concluyeron que el efecto de la sustitución de bioisósteros no clásicos sobre las propiedades biológicas no puede predecirse con exactitud y que primero hay que probar una gama considerable de posibles bioisósteros para identificar un reemplazo adecuado que conduzca a las propiedades deseadas de una molécula dada.
Subbaiah et al. (J. Med. Chem. 2021, 64, 19, 14046-14128) informan sobre los bioisósteros del anillo de fenilo en la optimización de compuestos líderes y el diseño de fármacos. Se señala que la sustitución bioisostérica del anillo fenilo por grupos heterocíclicos y carbocíclicos puede mejorar la potencia, la solubilidad y la estabilidad metabólica, al tiempo que reduce la lipofilia, la unión a proteínas plasmáticas, el potencial de fosfolipidosis y la inhibición de las enzimas del citocromo P450 y del canal hERG. Sin embargo, este efecto depende en gran medida de las propiedades del propio compuesto y de la diana a la que se dirige.
El documento US 11,072,634 B2 divulga inhibidores reversibles de la transglutaminasa que comprenden un aldehido, una cetona, un a-cetoaldehído, una a-cetocetona, un a-cetoácido, un a-cetoéster, una a-cetoamida o una halogenmetilcetona como cabeza. Los inhibidores mostraron una actividad inhibidora respecto a la transglutaminasa tisular TG2 en el rango nanomolar y micromolar (IC<50>).
El objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores novedosos, muy probablemente reversibles, de las transglutaminasas, en particular de la transglutaminasa 2 y métodos para la síntesis de dichos inhibidores, así como varios usos de estos inhibidores.
Dicho objetivo se resuelve mediante las enseñanzas técnicas de las reivindicaciones independientes. Otras modalidades ventajosas, aspectos y detalles de la invención son evidentes a partir de las reivindicaciones dependientes, la descripción y los ejemplos.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los inhibidores reversibles que tienen una cabeza química como la divulgada en el presente documento inhiben eficazmente las transglutaminasas, incluida la transglutaminasa tisular denominada transglutaminasa 2 o TG2. En el presente documento estos términos se usan como sinónimos.
Preferentemente, dicho fragmento de cabeza química se selecciona particularmente de cabezas reversibles como las a-cetoamidas. Los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores selectivos de la transglutaminasa 2.
Para demostrar la inventiva de los compuestos de la presente solicitud, se sintetizaron compuestos de referencia y se probaron en comparación con los compuestos más similares de la presente solicitud. Un experto podría fijarse en el compuesto A8 de nuestra patente US 9,434,763 B2 que presentamos como Ref. 3 para destacar las características inventivas y preferidas de los compuestos reivindicados. Del documento US 9,434,763 B2 se desprende claramente que los grupos aromáticos (C-terminal) restringen la eficacia de esos compuestos (compárese con A1, A8, A37, A44,<a>47). Por el contrario, son muy preferidos los grupos alquílicos ramificados, como indican los compuestos más potentes (A28, A29, A59, A61, A63, A67, A68, A79).
Para ilustrar la ventaja de los grupos alquilo ramificados sobre los aromáticos, nos remitimos a los compuestos de referencia Ref. 2 (ZED1227, US 9,434,763 B2) y Ref. 3 (A8, ZED1047). Los datos de inhibición se determinaron mediante el ensayo clásico de transamidación fluorescente (incorporación de la dansilcadaverina en caseína metilada, ensayo DCC), tal como se describe [Büchold, C.; Hils, M.; Gerlach, U.; Weber, J.; Pelzer, C.; Heil, A.; Aeschlimann, D.; Pasternack, R. Características de ZED1227: El primer Inhibidor de Transglutaminasa Tisular de su Clase en Fase de Evaluación Clínica para el Tratamiento de la Enfermedad Celíaca.Cells2022, 11, 1667. https://doi.org/10.3390/cells11101667]. La caseína es uno de los sustratos proteicos de alto peso molecular (24 kDa) más conocidos para las transglutaminasas. Tenga en cuenta que el valor IC<50>de la Ref. 3 (A8) publicado en US 9,434,763 B2 no puede compararse con los datos actuales, ya que se basa en un ensayo de isopeptidasa fluorogénica. Medido en el ensayo DCC, Ref. 2 (IC<50>= 53 nM) es 80 veces más potente en comparación con la Ref. 3 (IC<50>= 4,268 nM).
Por consiguiente, una persona experta en la técnica de la química medicinal elegiría estructuras principales los grupos alquilo ramificados, excluyendo los grupos aromáticos, por ejemplo, el grupo fenilo. Es de conocimiento común, que los grupos cicloalquilo puenteados son bioisósteros no clásicos del grupo fenilo. Mediante la sustitución del grupo fenilo en A8 por, por ejemplo, un grupo adamantano, una persona experta esperaría propiedades fisicoquímicas o bioquímicas similares excluyendo invertir esfuerzos. Dado que claramente no se prefieren los grupos aromáticos, no se consideraría la posibilidad de mejorar los compuestos con grupos cicloalquilo puenteados.
Esto está respaldado adicionalmente por otros compuestos de referencia. El ZED3641 (Ref. 1, según se divulga en el documento US 11,072,634 B2; análogo de la a-cetometilamida de acción reversible de la Ref. 2, ZED1227) es aproximadamente 15 veces más potente en comparación con la Ref. 4 (compare en la tabla 1). La Ref. 4 es análogo al compuesto A8 divulgado en US 9,434,763 B2 con respecto a la estructura principal demostrando de nuevo la superioridad de los grupos alquilo ramificados en comparación con los derivados aromáticos en combinación con cabezas de acción reversible.
Sin embargo, sorprendentemente, la sustitución de los grupos preferidos alquilo ramificados por grupos cicloalquilo puenteados mejora aún más de forma significativa la potencia de los compuestos como se muestra en la tabla 1. Por lo tanto, acreditamos a los grupos cicloalquilo puenteados tal y como se divulgan con una inventiva sobresaliente.
En resumen, los compuestos inventivos clasificados como "A" muestran eficacias de aproximadamente 30 veces superiores en comparación con la Ref. 3 (A8, compárese con la tabla1).
Además, los compuestos con actividades clasificadas como "B" o "C" siguen siendo preferibles (valores de IC<50>más bajos) a los de la Ref. 3 (A8). Estos compuestos también pueden considerarse inventivos, ya que los ligandos periféricos afectan a las propiedades fisicoquímicas o bioquímicas. Por lo tanto, también los compuestos menos potentes podrían ser de gran valor, dependiendo de la aplicación.
Así, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I):
en donde
L representa -L 1-L2-;
L1 representa -CH<2>-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>CO-, o -CH<2>CH<2>CO-;
L2 representa un enlace, -NRN1-, -NRN1CH<2>-, -NRN1CH<2>CH<2>-, o -NRN1CH(CH<3>)-,
R1 representa
en donde los grupos bicíclicos no sustituidos pueden estar sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentes R9 - R 14, y
RN y preferentemente con 1 a 3 de los sustituyentes R11 - R13;
R3 representa biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1 ]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[3.3.3]undecilo, 4-homoisotwistilo, adamantilo, diamantilo, o hexametilentetraminilo y los grupos mencionados contienen opcionalmente uno o más dobles enlaces C=C y/o están opcionalmente sustituidos uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd y Re;
Ra, Rb, Rc, Rd, y Re representan independientemente entre sí -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>CF<3>, -COCH<3>, -COCH<2>CH<3>, -CO<2>H, -CO<2>CH<3>, -CO<2>C<2>H<5>, -CONH<2>, -CONHCH<3>, -CON(CH<3>)<2>, -CONHC<2>H<5>, -CH<2>CO<2>H, -CH<2>CO<2>CH<3>, -CH<2>CO<2>C<2>H<5>, -CH<2>CONH<2>, -CH<2>CONHCH<3>, -CH<2>CON(CH<3>)<2>, -CH<2>CONHC<2>H<5>, -NHCOCH<3>, -NHCOC<2>H<5>, -NHCOCF<3>, -NHCOCH<2>CF<3>, -NHSO<2>CH<3>, -NHSO<2>C<2>H<5>, -NHSO<2>CHF<2>, -NHSO<2>CF<3>, o -NHSO<2>CH<2>CF<3>;
R4 representa -NR6R7;
R6 representa -CH<2>CH<3>, y R7 representa -H;
R8, R9, R10, R11, R12, R13, y R14 representan independientemente entre sí -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO<2>,
-CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)-C<2>H<5,>-C(CH<3>)<3>, -cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>CH<2>Br, -CH<2>-CH<2>I, -CH<2>OH, -OCH<3>, -OC<2>H<5>, -OC<3>H<7>, -OCH(CH<3>)<2>, -OC(CH<3>)<3>, -OC<4>H<9>, -OCHF<2>, -OCF<3>, -OCH<2>CF<3>, -OC<2>F<5>, -OCH<2>OCH<3>, -O-cyclo-C<3>H<5>, -OCH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -O -C<2>H<4>-cyclo-C<3>H<5>, -CHO, -COCH<3>, -COCF<3>, -COC<2>H<5>, -COC<3>H<7>, -COCH CH<3 2>, -COC CH<3 3>, -COOH, -COOCH<3>, -COOC<2>H<5>, -COOC<3>H<7>,
o R8 y R9 o R9 y R10 pueden formar juntos uno de los siguientes anillos de cinco o seis miembros:
o R12 y R13 o R13 y R14 pueden formar juntos uno de los siguientes anillos de cinco o seis miembros:
RN representa<->H, -CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<a>)-C<2>H<5,>-C(CH<a>)<a>, -cyclo-C<3>H<5>, -cyclo-C<4>H<7>, -cyclo-C<5>H<9>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<4>H<7>, -CH<2>-cyclo-C<5>H<9>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>Cl, -CH<2>-CH<2>Br, -CH<2>-CH<2>I, -CH<2>-CH=CH<2>, -CH<2>-C<E>CH,<->CHO,<->COCH<3>,<->COC<2>H<5>,<->COC<3>H<7>,<->COCH(CH<3>)<2>,<->COC(CH<3>)<3>, -CO-cyclo-C<3>H<5>, -CO-cyclo-C<4>H<7>, -CO-cyclo-C<s>H<9>,<->COOCH<3>,<->COOC<2>H<5>,<->COOC<3>H<7>,<->COOCH(CH<3>)<2>,<->COOC(CH<3>)<3>,<->COOCH<2>Ph,<->SO<2>CH<3>,<->SO<2>CF<3>,<->SO<2>C<2>H<5>,<->SO<2>C<3>H<7>,<->SO<2>CH(CH<3>)<2>,<->SO<2>-cyclo-C<3>H<5>, o<->SO<2>C(CH<3>)<3>; RN1 representa -H, -CH<3>, o -CH<2>CH<3>;
o un diastereómero, un enantiómero, una mezcla de diastereómeros, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un solvato, un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los inventores han descubierto que los inhibidores reversibles de fórmula (I) divulgados en el presente documento que tienen un grupo bicíclico puenteado R3 presentan una mayor potencia en comparación con los compuestos de la técnica anterior. En particular, se demuestra en el presente documento que los compuestos inventivos tienen una actividad inhibidora mejorada en comparación con los compuestos conocidos que tienen grupos aromáticos R3 en lugar de grupos bicíclicos puenteados. Para demostrar la inventiva de los compuestos de la presente solicitud, se sintetizaron compuestos conocidos de los documentos US 9,434,763 B2 y US 11,072,634 B2 (Referencia 1 (E16 de US 11,072,634 B2), Referencia 3 (A8 de US 9,434,763 B2), y Referencia 4) y se probaron como compuestos de referencia en comparación con los compuestos más similares de la presente solicitud. Para ello, se determinaron los datos de inhibición utilizando el ensayo clásico de transamidación fluorescente (incorporación de dansilcadaverina en caseína metilada, ensayo DCC) como se describe en Büchold et al. [Büchold, C.; Hils, M.; Gerlach, U.; Weber, J.; Pelzer, C.; Heil, A.; Aeschlimann, D.; Pasternack, R. Características de ZED1227: El primer Inhibidor de Transglutaminasa Tisular de su Clase en Fase de Evaluación Clínica para el Tratamiento de la Enfermedad Celíaca.Cells2022, 11, 1667. https://doi.org/10.3390/cells11101667]. La caseína es uno de los sustratos proteicos de alto peso molecular (24 kDa) más conocidos para las transglutaminasas. Los datos de inhibición de los compuestos inventivos se compararon con la inhibición de los compuestos divulgados en US 9,434,763 B2, en particular, el compuesto A8, que se denota en el presente documento como Referencia 3. Cabe destacar que los valores de IC50 de los compuestos A8 publicados en el documento US 9,434,763 B2 y E16 del documento US 11,072,634 B2 no pueden compararse con los datos actuales, ya que se basan en un ensayo de isopeptidasa fluorogénica.
Así, los compuestos inventivos de fórmula (I) calificados "A" mostraron eficacias aproximadamente 100 veces superiores en comparación con la Ref. 3 (A8). La misma argumentación se aplica a la Ref. 4. La Ref. 4 muestra también que el grupo aromático de este compuesto de referencia reduce fuertemente la actividad inhibidora contra la TG2.
Por consiguiente, un experto en la materia excluiría las moléculas aromáticas, por ejemplo, el grupo fenilo. Es de conocimiento común, que los grupos cicloalquilo puenteados son bioisotrópicos no clásicos del grupo fenilo. Mediante la sustitución del grupo fenilo en A8 por, por ejemplo, un grupo adamantano, una persona experta esperaría propiedades fisicoquímicas o bioquímicas similares excluyendo invertir esfuerzos. Dado que claramente no se prefieren los motivos aromáticos, no se consideraría la posibilidad de mejorar los compuestos con grupos cicloalquilo puenteados.
Sorprendentemente, los compuestos inventivos demuestran que los grupos cicloalquilo puenteados mejoran la potencia de los compuestos en órdenes de magnitud en comparación con los compuestos aromáticos de referencia. Por lo tanto, acreditamos a los grupos cicloalquilo puenteados divulgados una inventiva sobresaliente.
En otra serie de compuestos preferidos
R2representa
en donde los grupos bicíclicos no sustituidos pueden estar sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentes R9 - R14, y RN; y preferentemente con 1 a 3 de los sustituyentes R11 - R13; y los sustituyentes R9 -R14, y RN tienen los significados definidos en la informula (I); y más preferentemente R2 representa a
en donde los grupos bicíclicos no sustituidos pueden estar sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentes R9 - R14 y RN ; y preferentemente con 1 a 3 de los sustituyentes R11 - R13; y los sustituyentes R9 -R14 y RN tienen los significados definidos en el presente documento.
Preferentemente, los grupos bicíclicos no sustituidos que pueden ser sustituidos con 1 a 5 de los sustituyentes R9 - R14 y RN; tienen la siguiente estructura y los sustituyentes R9 - R14 y RN tienen los significados definidos en el presente documento:
También se prefieren los compuestos de la formual general (I)
en donde
L representa -L 1-L 2-;
L1 representa -CH<2>CO-;
L2 representa -NRN1-, y R3 representa 1-adamantilo; o bien
L2 representa -NRN1CH<2>-, y R3 representa 2-biciclo[3.1.1]heptilo,y los mencionados grupos de 1-adamantilo y 2-biciclo[3.1.1]heptilo contienen opcionalmente uno o más dobles enlaces C=C y/o están opcionalmente sustituidos uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd, y Re;
R6 representa -C<2>H<5>;
Ra, Rb, Rc, Rd, y Re representan independientemente entre sí H,<->F,<->Cl,<->Br,<->CN,<->OH,<->CH<3>,<->CH<2>CH<3>,<->CH<2>CH<2>CH<3>,<->CH(CH<3>)<2>,<->CHF<2>,<->CF<3>,<->CH<2>CF<3>,<->COCH<3>,<->COCH<2>CH<3>,<->CO<2>H,<->CO<2>CH<3>,<->CO<2>C<2>H<5>,<->CONH<2>,<->CONHCH<3>,<->CON(CH<3>)<2>,<->CONHC<2>H<5>,<->CH<2>CO<2>H,<->CH<2>CO<2>CH<3>,<->CH<2>CO<2>C<2>H<5>,<->CH<2>CONH<2>,<->CH<2>CONHCH<3>,<->CH<2>CON(CH<3>)<2>,<->CH<2>CONHC<2>H<5>,<->NHCOCH<3>,<->NHCOC<2>H<5>,<->NHCOCF<3>,<->NHCOCH<2>CF<3>,<->NHSO<2>CH<3>,<->NHSO<2>C<2>H<5>,<->NHSO<2>CHF<2>,<->NHSO<2>CF<3>, o<->NHSO<2>CH<2>CF<3>;
R8, R10, y R11 representan independientemente entre sí<->H,<->F,<->Cl,<->Br,<->I,<->OH, -CN,<->NO<2>, -CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)-C<2>H<5,>-C(CH<3>)<3>, -cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>Cl, -CH<2>-CH<2>Br, -CH<2>-CH<2>I,<->OCH<3>,<->OC<2>H<5>,<->OC<3>H<7>,<->OCH(CH<3>)<2>,<->OC(CH<3>)<3>,<->OC<4>H<9>,<->OCHF<2>,<->OCF<3>,<->OCH<2>CF<3>,<->OC<2>F<5>,<->OCH<2>OCH<3>,<->O-cyclo-C<3>H<5>,<->OCH<2>-cyclo-C<3>H<5>,<->O<->C<2>H<4>-cyclo-C<3>H<5>,<->CHO,<->COCH<3>,<->COCF<3>,<->COC<2>H<5>,<->COC<3>H<7>,<->COCH(CH<3>)<2>,<->COC(CH<3>)<3>,<->COOH,<->COOCH<3>,<->COOC<2>H<5>,<->COOC<3>H<7>,<->COOCH(CH<3>)<2>,<->COOC(CH<3>)<3>,<->OOC<->CH<3>,<->OOC<->CF<3>,<->OOC<->C<2>H<5>,<->OOC<->C<3>H<7>,<->OOC<->CH(CH<3>)<2>,<->OOC<->C(CH<3>)<3>,<->NH<2>,<->NHCH<3>,<->NHC<2>H<5>,<->NHC<3>H<7>,<->NHCH(CH<3>)<2>,<->NHC(CH<3>)<3>,<->N(CH<3>)<2>,<->N(C<2>H<5>)<2>,<->N(C<3>H<7>)<2>,<->N[CH(CH<3>)<2>]<2>,<->N[C(CH<3>)<3>]<2>,<->NHCOCH<3>,<->NHCOCF<3>,<->NHCOC<2>H<5>,<->NHCOC<3>H<7>,<->NHCOCH(CH<3>)<2>,<->NHCOC(CH<3>)<3>,<->CONH<2>,<->CONHCH<3>,<->CONHC<2>H<5>,<->CONHC<3>H<7>,<->CONHCH(CH<3>)<2>,<->CONH-cyclo-C<3>H<5>,<->CONHC(CH<3>)<3>,<->CON(CH<3>)<2>,<->CON(C<2>H<5>)<2>,<->CON(C<3>H<7>)<2>,<->CON[CH(CH<3>)<2>]<2>,<->CON[C(CH<3>)<3>]<2>,<->SO<2>NH<2>,<->SO<2>NHCH<3>,<->SO<2>NHC<2>H<5>,<->SO<2>NHC<3>H<7>,<->SO<2>NHCH(CH<3>)<2>,<->SO<2>NH-cyclo-C<3>H<5>,<->SO<2>NHC(CH<3>)<3>,<->SO<2>N(CH<3>)<2>,<->SO<2>N(C<2>H<5>)<2>,<->SO<2>N(C<3>H<7>)<2>,<->SO<2>N[CH(CH<3>)<2>]<2>,<->SO<2>N[C(CH<3>)<3>]<2>,<->NHSO<2>CH<3>,<->NHSO<2>CF<3>,<->NHSO<2>C<2>H<5>,<->NHSO<2>C<3>H<7>,<->NHSO<2>CH(CH<3>)<2>,<->NHSO<2>C(CH<3>)<3>, -CH=CH<2>, -CH<2>-CH=CH<2>, -C(CH<3>)=CH<2>, -CH=CH-CH<3>,<- c e c h>, -C<E>C-CH<3>, -CH<2>-C<E>CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH<2>-Ph,
R<N r e p r e s e n t a - H , - C H 3 , - C 2 H 5 , - C 3 H 7 , - C H ( C H 3 ) 2 , - C 4 H 9 , - C H 2 - C H ( C H 3 ) 2 , - C H ( C H 3 ) - C 2 H 5 , - C ( C H 3 ) 3 , - c y c l o ->C 3 H 5 , - c y c lo - C 4 H 7 , - c y c lo - C 5 H 9 , - C H 2 - c y c l o - C 3 H 5 , - C H 2 - c y c l o - C 4 H 7 , - C H 2 - c y c l o - C 5 H 9 , - C H 2 F , - C H F 2 , - C F 3 , - C H 2 C l, - C H 2 B r , - C H 2 I, - C H 2 - C H 2 F , - C H 2 - C H F 2 , - C H 2 - C F 3 , - C H 2 - C H 2 C l, - C H 2 - C H 2 B r , - C H 2 - C H 2 I, - C H 2 -C H = C H 2 , - C H 2 - C E C H , - C H O , - C O C H 3 , - C O C 2 H 5 , - C O C 3 H 7 , - C O C H ( C H 3 ) 2 , - C O C ( C H 3 ) 3 , - C O - c y c l o - C 3 H 5 , - C O - c y c l o - C 4 H 7 , - C O - c y c l o - C 5 H 9 , - C O O C H 3 , - C O O C 2 H 5 , - C O O C 3 H 7 , - C O O C H ( C H 3 )2 , - C O O C ( C H 3 )3 , - C O O C H 2 P h , - S O 2 C H 3 , - S O 2 C F 3 , - S O 2 C 2 H 5 , - S O 2 C 3 H 7 , - S O 2 C H ( C H 3 ) 2 , - S O 2 - c y c l o - C 3 H 5 , o - S O 2 C ( C H 3 ) 3 ; R<N1 r e p r e s e n t a - H , - C H 3 , o - C H 2 C H 3 ;>
o u n d i a s t e r e ó m e r o , u n e n a n t i ó m e r o , u n a m e z c la d e d ia s t e r e ó m e r o s , u n a m e z c la d e e n a n t i ó m e r o s , u n r a c e m a t o , u n s o l v a t o , u n h id r a t o o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o .
E n u n c o n j u n t o p r e f e r i d o d e c o m p u e s t o s
y R 8 , R 10, R 11, y R N t i e n e n lo s s i g n i f i c a d o s d e f i n i d o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o .
L o s g r u p o s b i c ic lo [ 1.1.1 ] p e n t i lo , b i c i c l o [ 2 .1 .1 ] h e x i l o , b i c ic lo [ 2.2.1 ] h e p t i l o , b i c i c l o [ 3 .1 .1 ] h e p t i l o , b i c i c lo [ 2 .2.2 ] o c t i l o , b i c i c lo [ 3.2.1 ] o c t i l o , b i c i c lo [ 3 .2 .2 ] n o n i l o , b i c i c lo [ 3 .3 .2 ] d e c i l o , b i c i c l o [ 3 .3 .3 ] u n d e c i l o , 4 - h o m o is o t w is t i l o , a d a m a n t i lo , d i a m a n t i lo , h e x a m e t i l e n t e t r a m in i l o u t i l i z a d o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , t i e n e n r e s p e c t i v a m e n t e la s s ig u ie n t e s e s t r u c t u r a s p a r e n t a le s :
y lo s g r u p o s m e n c io n a d o s c o n t ie n e n o p c i o n a l m e n t e u n o o m á s d o b le s e n l a c e s C = C y / o e s t á n s u s t i t u i d o s o p c i o n a l m e n t e<u n o o m á s d e>Ra, Rb, Rc, Rd<, y>Re<.>
<y>L<,>R2, R3, R6<t i e n e n lo s m is m o s s ig n i f i c a d o s q u e s e d e f in e n e n la f ó r m u l a (>I<)>
e n d o n d e
L<r e p r e s e n t a ->L<1->L<2- ;>
L<1 r e p r e s e n t a - C H 2 - , - C H 2 C H 2 - , - C H 2 C H 2 C H 2 - , o - C H 2 C O - ,>
L<2 r e p r e s e n t a - N R N1- , o - N R N1C H 2 ; y p r e f e r e n t e m e n t e>L<r e p r e s e n t a - C H 2- , - C H 2 C H 2 - , - C H 2 C H 2 C H 2 - ,>- C H 2 C O N H - , - C H 2 C O N H - C H 2 - , - C H 2 C O N ( C H 3 ) - C H 2 - , o - C H 2 C O N H - C H ( C H 3 ) -R<1 r e p r e s e n t a>
R2representa
R3<r e p r e s e n t a b i c i c l o [ 1 . 1 . 1 ] p e n t a n - 1 - i l o , b i c i c l o [ 2 .1 .1 ] h e x a n - 1 - i l o , b i c i c l o [ 3 . 1 . 1 ] h e p t a n - 3 - i l o , b i c i c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n ->2 - i l o , b i c i c l o [ 2 .2.1 ] h e p t - 5 - e n - 2 - i l o , b i c i c l o [ 2 .2.1 ] h e p t a n - 7 - i l , b i c i c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l , b i c i c l o [ 2.2.2 ] o c t a n - 2 - i l , 1 -a d a m a n t i lo , 2 - a d a m a n t i l o , 4 - h o m o is o t w is t i l o , 1 - d ia m a n t i lo o 4 - d ia m a n t i lo ,
y lo s m e n c io n a d o s g r u p o s b i c i c l o [ 1.1.1 ] p e n t a n - 1 - i l o , b i c i c l o [ 2 .1 .1 ] h e x a n - 1 - i l o , b i c i c l o [ 3.1.1 ] h e p t a n - 3 - i l o , b i c ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n - 2 - i lo , b i c i c lo [ 2.2.1 ] h e p t - 5 - e n - 2 - i l o , b i c i c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 7 - i lo , b i c ic lo [ 2.2.1 ] h e p t a n - 2 - i lo , b i c i c l o [ 2.2.2 ] o c t a n - 2 - i l o , 1 - a d a m a n t i l o , 2 - a d a m a n t i l o , 4 - h o m o is o t w is t i l o , 1 - d ia m a n t i lo o 4 - d ia m a n t i l o c o n t ie n e n
<o p c i o n a l m e n t e u n o o m á s d o b le s e n l a c e s C = C y / o e s t á n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s u n o o m á s d e>Ra, Rb, Rc, Rd<y>Re<;>
R<6 r e p r e s e n t a - C 2 H 5 ;>
<o s>
e n d o n d e
L<r e p r e s e n t a ->L<1->L<2- ;>
L<1 r e p r e s e n t a - C H 2 C O - ,>
L<2 r e p r e s e n t a - N R N1- , y>R<3 r e p r e s e n t a 1 - a d a m a n t i l o ; o b ie n>
L<2 r e p r e s e n t a - N R N1C H 2 - , y>R<3 r e p r e s e n t a 2 - b i c i c l o [ 3 . 1 . 1 ] h e p t i l o ,>
y lo s m e n c io n a d o s g r u p o s d e 1 - a d a m a n t i l o y 2 - b i c i c l o [ 3 .1 .1 ] h e p t i l o c o n t ie n e n o p c i o n a l m e n t e u n o o m á s d o b le s
<e n l a c e s C = C y / o e s t á n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s u n o o m á s d e>R<a>, R<b>, R<c>, R<d , y>R<e ;>
R<2 r e p r e s e n t a>
<o s>
e n d o n d e
L<r e p r e s e n t a ->L<1->L<2- ;>
L<1 r e p r e s e n t a - C H 2 C O - ,>
L<2 r e p r e s e n t a - N R N1- , y>R<3 r e p r e s e n t a 1 - a d a m a n t i l o ; o b ie n>
L<2 r e p r e s e n t a - N R N1c H 2 - , y>R<3 r e p r e s e n t a 2 - b ic i c lo [ 3 .1 . 1 ] h e p t i l o , y lo s m e n c io n a d o s g r u p o s d e 1 - a d a m a n t i l o y>
2 - b i c i c l o [ 3 .1 .1 ] h e p t i l o c o n t ie n e n o p c i o n a l m e n t e u n o o m á s d o b le s e n l a c e s C = C y / o e s t á n o p c i o n a l m e n t e
<s u s t i t u i d o s u n o o m á s d e>R<a>, R<b>, R<c>, R<d , y>R<e ;>
R<1 r e p r e s e n t a>
<E n a l g u n a s m o d a l id a d e s , la p r e s e n t e i n v e n c ió n s e r e f i e r e a l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a (>la<):>
e n d o n d e
L r e p r e s e n t a - U - L 2- ;
L 1 r e p r e s e n t a - C H 2 C O - ,
L 2 r e p r e s e n t a - N R N1- , y R 3 r e p r e s e n t a 1 - a d a m a n t i l o ; o b ie n
L 2 r e p r e s e n t a - N R n 1c H 2 - , y R 3 r e p r e s e n t a 2 - b ic i c lo [ 3.1 .1 ] h e p t i l o , y lo s m e n c io n a d o s g r u p o s d e 1 - a d a m a n t i l o y 2 - b i c i c l o [ 3 .1 .1 ] h e p t i l o c o n t ie n e n o p c i o n a l m e n t e u n o o m á s d o b le s e n l a c e s C = C y / o e s t á n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s u n o o m á s d e R a, R b , R c , R d , y R e ;
R 2 r e p r e s e n t a
R6 representa -C<2>H<5>;
Ra, Rb, Rc, Rd, y Re representan independientemente entre sí<->H,<->F,<—>Cl,<—>Br,<->CN,<->OH,<->CH<3>,<->CH<2>CH<3>,<->CH<2>CH<2>CH<3>,<->CH(CH<3>)<2>,<->CHF<2>,<->CF<3>,<->CH<2>CF<3>,<->COCH<3>,<->COCH<2>CH<3>,<->CO<2>H,<->CO<2>CH<3>,<->CO<2>C<2>H<5>,<->CONH<2>,<->CONHCH<3>,<->CON(CH<3>)<2>,<->CONHC<2>H<5>,<->CH<2>CO<2>H,<->CH<2>CO<2>CH<3>,<->CH<2>CO<2>C<2>H<5>,<->CH<2>CONH<2>,<->CH<2>CONHCH<3>,<->CH<2>CON(CH<3>)<2>,<->CH<2>CONHC<2>H<5>,<->NHCOCH<3>,<->NHCOC<2>H<5>,<->NHCOCF<3>,<->NHCOCH<2>CF<3>,<->NHSO<2>CH<3>,<->NHSO<2>C<2>H<5>,<->NHSO<2>CHF<2>,<->NHSO<2>CF<3>, o<->NHSO<2>CH<2>CF<3>;
R8, R9, R10, R11, R12, R13, y R14 representan independientemente entre sí<->H,<->F,<->Cl,<->Br,<->I,<->OH, -CN,<->NO<2>, -CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)-C<2>H<5,>-C(CH<3>)<3>, -cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>Cl, -CH<2>-CH<2>Br, -CH<2>-CH<2>I,<->CH<2>OH,<->OCH<3>,<->OC<2>H<5>,<->OC<3>H<7>,<->OCH(CH<3>)<2>,<->OC(CH<3>)<3>,<->OC<4>H<9>,<->OCHF<2>,<->OCF<3>,<->OCH<2>CF<3>,<->OC<2>F<5>,<->OCH<2>OCH<3>,<->O-cyclo-C<3>H<5>,<->OCH<2>-cyclo-C<3>H<5>,<->O<->C<2>H<4>-cyclo-C<3>H<5>,<->CHO,<->COCH<3>,<->COCF<3>,<->COC<2>H<5>,<->COC<3>H<7>,<->COCH(CH<3>)<2>,<->COC(CH<3>)<3>,<->COOH,<->COOCH<3>,<->COOC<2>H<5>,<->COOC<3>H<7>,<->COOCH(CH<3>)<2>,<->COOC(CH<3>)<3>,<->OOC<->CH<3>,<->OOC<->CF<3>,<->OOC<->C<2>H<5>,<->OOC<->C<3>H<7>,<->OOC<->CH(CH<3>)<2>,<->OOC-C(CH<3>)<3>,<->NH<2>,<->NHCH<3>,<->NHC<2>H<5>,<->NHC<3>H<7>,<->NHCH(CH<3>)<2>,<->NHC(CH<3>)<3>,<->N(CH<3>)<2>,<->N(C<2>H<5>)<2>,<->N(C<3>H<7>)<2>,<->N[CH(CH<3>)<2>]<2>,<->N[C(CH<3>)<3>]<2>,<->NHCOCH<3>,<->NHCOCF<3>,<->NHCOC<2>H<5>,<->NHCOC<3>H<7>,<->NHCOCH(CH<3>)<2>,<->NHCOC(CH<3>)<3>,<->CONH<2>,<->CONHCH<3>,<->CONHC<2>H<5>,<->CONHC<3>H<7>,<->CONHCH(CH<3>)<2>,<->CONH-cyclo-C<3>H<5>,<->CONHC(CH<3>)<3>,<->CON(CH<3>)<2>,<->CON(C<2>H<5>)<2>,<->CON(C<3>H<7>)<2>,<->CON[CH(CH<3>)<2>]<2>,<->CON[C(CH<3>)<3>]<2>,<->SO<2>NH<2>,<->SO<2>NHCH<3>,<->SO<2>NHC<2>H<5>,<->SO<2>NHC<3>H<7>,<->SO<2>NHCH(CH<3>)<2>,<->SO<2>NH-cyclo-C<3>H<5>,<->SO<2>NHC(CH<3>)<3>,<->SO<2>N(CH<3>)<2>,<->SO<2>N(C<2>H<5>)<2>,<->SO<2>N(C<3>H<7>)<2>,<->SO<2>N[CH(CH<3>)<2>]<2>,<->SO<2>N[C(CH<3>)<3>]<2>,<->NHSO<2>CH<3>,<->NHSO<2>CF<3>,<->NHSO<2>C<2>H<5>,<->NHSO<2>C<3>H<7>,<->NHSO<2>CH(CH<3>)<2>,<->NHSO<2>C(CH<3>)<3>, -CH=CH<2>, -CH<2>-CH=CH<2>, -C(CH<3>)=CH<2>, -CH=CH-CH<3>,<->C<e>CH, -C<E>C-CH<3>, -CH<2>-C<E>CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH<2>-Ph,
RN representa -H, -CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)-C<2>H<5,>-C(CH<3>)<3>, -cyclo-C<3>H<5>, -cyclo-C<4>H<7>, -cyclo-C<5>H<9>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<4>H<7>, -CH<2>-cyclo-C<5>H<9>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>Cl, -CH<2>-CH<2>Br, -CH<2>-CH<2>I, -CH<2>-CH=CH<2>, -CH<2>-CECH, -CHO, -COCH<3>, -COC<2>H<5>, -COC<3>H<7>, -COCH(CH<3>)<2>, -COC(CH<3>)<3>, -CO-cyclo-C<3>H<5>, -CO-cyclo-C<4>H<7>, -CO-cyclo-C<5>H<9>, -COOCH<3>, -COOC<2>H<5>, -COOC<3>H<7>, -COOCH(CH<3>)<2>, -COOC(CH<3>)<3>, -COOCH<2>Ph, -SO<2>CH<3>, -SO<2>CF<3>, -SO<2>C<2>H<5>, -SO<2>C<3>H<7>, -SO<2>CH(CH<3>)<2>, -SO<2>-cyclo-C<3>H<5>, o -SO<2>C(CH<3>)<3>; RN1 representa -H, -CH<3>, o -C<2>H<5>;
o un diastereómero, un enantiómero, una mezcla de diastereómeros, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un solvato, un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferentemente, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula (la):
en donde
L representa -L 1-L 2-;
L1 representa -CH<2>CO-,
L2 representa -NRN1--, y R3 representa 1-adamantilo; o bien
L2 representa -NRN1CH<2>-, y R3 representa 2-biciclo[3.1.1]heptilo,
y los mencionados grupos de 1-adamantilo y 2-biciclo[3.1.1]heptilo contienen opcionalmente uno o más dobles enlaces C=C y/o están opcionalmente sustituidos uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd, y Re;
R2 representa
R6 representa -C<2>H<5>;
Ra, Rb, Rc, Rd, y Re representan independientemente entre sí -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>CF<3>, -COCH<3>, -COCH<2>CH<3>, -CO<2>H, -CO<2>CH<3>, -CO<2>C<2>H<5>, -CONH<2>, -CONHCH<3>, -CON(CH<3>)<2>, -CONHC<2>H<5>, -CH<2>CO<2>H, -CH<2>CO<2>CH<3>, -CH<2>CO<2>C<2>H<5>, -CH<2>CONH<2>, -CH<2>CONHCH<3>, -CH<2>CON(CH<3>)<2>, -CH<2>CONHC<2>H<5>, -NHCOCH<3>, -NHCOC<2>H<5>, -NHCOCF<3>, -NHCOCH<2>CF<3>, -NHSO<2>CH<3>, -NHSO<2>C<2>H<5>, -NHSO<2>CHF<2>, -NHSO<2>CF<3>, o -NHSO<2>CH<2>CF<3>;
R8, R10, y R11 representan independientemente entre sí -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO<2>, -CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)-C<2>H<5,>-C(CH<3>)<3>, -cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>Cl, -CH<2>-CH<2>Br, -CH<2>-CH<2>I, -OCH<3>, -OC<2>H<5>, -OC<3>H<7>, -OCH(CH<3>)<2>, -OC(CH<3>)<3>, -OC<4>H<9>, -OCHF<2>, -OCF<3>, -OCH<2>CF<3>, -OC<2>F<5>, -OCH<2>OCH<3>, -O-cyclo-C<3>H<5>, -OCH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -O -C<2>H<4>-cyclo-C<3>H<5>, -CHO, -COCH<3>, -COCF<3>, -COC<2>H<5>, -COC<3>H<7>, -COCH(CH<3>)<2>, -COC(CH<3>)<3>, -COOH, -COOCH<3>, -COOC<2>H<5>, -COOC<3>H<7>, -COOCH(CH<3>)<2>, -COOC(CH<3>)<3>, -OOC-CH<3>, -OOC-CF<3>, -OOC-C<2>H<5>, -OOC-C<3>H<7>, -OOC-CH(CH<3>)<2>, -OOC-C(CH<3>)<3>, -NH<2>,<->NHCH<3>,<->NHC<2>H<5>,<->NHC<3>H<7>,<->NHCH(CH<3>)<2>,<->NHC(CH<3>)<3>,<->N(CH<3>)<2>,<->N(C<2>H<5>)<2>,<->N(C<3>H<7>)<2>,<->N[CH(CH<3>)<2>]<2>,<->N[C(CH<3>)<3>]<2>,<->NHCOCH<3>,<->NHCOCF<3>,<->NHCOC<2>H<5>,<->NHCOC<3>H<7>,<->NHCOCH(CH<3>)<2>,<->NHCOC(CH<3>)<3>,<->CONH<2>,<->CONHCH<3>,<->CONHC<2>H<5>,<->CONHC<3>H<7>,<->CONHCH(CH<3>)<2>,<->CONH-cyclo-C<3>H<5>,<->CONHC(CH<3>)<3>,<->CON(CH<3>)<2>,<->CON(C<2>H<5>)<2>,<->CON(C<3>H<7>)<2>,<->CON[CH(CH<3>)<2>]<2>,<->CON[C(CH<3>)<3>]<2>,<->SO<2>NH<2>,<->SO<2>NHCH<3>,<->SO<2>NHC<2>H<5>,<->SO<2>NHC<3>H<7>,<->SO<2>NHCH(CH<3>)<2>,<->SO<2>NH-cyclo-C<3>H<5>,<->SO<2>NHC(CH<3>)<3>,<->SO<2>N(CH<3>)<2>,<->SO<2>N(C<2>H<5>)<2>,<->SO<2>N(C<3>H<7>)<2>,<->SO<2>N[CH(CH<3>)<2>]<2>,<->SO<2>N[C(CH<3>)<3>]<2>,<->NHSO<2>CH<3>,<->NHSO<2>CF<3>,<->NHSO<2>C<2>H<5>,<->NHSO<2>C<3>H<7>,<->NHSO<2>CH(CH<3>)<2>,<->NHSO<2>C(CH<3>)<3>, -CH=CH<2>, -CH<2>-CH=CH<2>, -C(CH<3>)=CH<2>, -CH=CH-CH<3>, -<c e c h>, -<c e c>-CH<3>, -CH<2>-C<E>CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH<2>-Ph,
RN representa<->H, -CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)-C<2>H<5,>-C(CH<3>)<3>, -cyclo-C<3>H<5>, -cyclo-C<4>H<7>, -cyclo-C<5>H<9>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<4>H<7>, -CH<2>-cyclo-C<5>H<9>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>Cl, -CH<2>-CH<2>Br, -CH<2>-CH<2>I, -CH<2>-CH=CH<2>, -CH<2>-C<E>CH,<->CHO,<->COCH<3>,<->COC<2>H<5>,<->COC<3>H<7>,<->COCH(CH<3>)<2>,<->COC(CH<3>)<3>, -CO-cyclo-C<3>H<5>, -CO-cyclo-C<4>H<7>, -CO-cyclo-C<5>H<9>,<->COOCH<3>,<->COOC<2>H<5>,<->COOC<3>H<7>,<->COOCH(CH<3>)<2>,<->COOC(CH<3>)<3>,<->COOCH<2>Ph,<->SO<2>CH<3>,<->SO<2>CF<3>,<->SO<2>C<2>H<5>,<->SO<2>C<3>H<7>,<->SO<2>CH(CH<3>)<2>,<->SO<2>-cyclo-C<3>H<5>, o<->SO<2>C(CH<3>)<3>; RN1 representa<->H, -CH<3>, o -C<2>H<5>;
o un diastereómero, un enantiómero, una mezcla de diastereómeros, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un solvato, un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferentemente, el compuesto de la invención tiene la fórmula (II):
en donde
L2 representa -NRN1-, y R3 representa 1-adamantilo; o bien
L2 representa -NRN1CH<2>-, y R3 representa 2-biciclo[3.1.1]heptilo, y los grupos de adamantilo y biciclo[3.1.1]heptilo mencionados anteriormente contienen opcionalmente uno o más dobles enlaces C=C y/o están opcionalmente sustituidos uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd, y Re;
R2 representa
Ra, Rb, Rc, Rd, y Re representan independientemente entre sí -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>CF<3>, -COCH<3>, -COCH<2>CH<3>, -CO<2>H, -CO<2>CH<3>, -CO<2>C<2>H<5>, -CONH<2>, -CONHCH<3>, -CON(CH<3>)<2>, -CONHC<2>H<5>, -CH<2>CO<2>H, -CH<2>CO<2>CH<3>, -CH<2>CO<2>C<2>H<5>, -CH<2>CONH<2>, -CH<2>CONHCH<3>, -CH<2>CON(CH<3>)<2>, -CH<2>CONHC<2>H<5>, -NHCOCH<3>, -NHCOC<2>H<5>, -NHCOCF<3>, -NHCOCH<2>CF<3>, -NHSO<2>CH<3>, -NHSO<2>C<2>H<5>, -NHSO<2>CHF<2>, -NHSO<2>CF<3>, o -NHSO<2>CH<2>CF<3>;
RN representa<->H, -CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)-C<2>H<5 ,>-C(CH<3>)<3>, -cyclo-C<3>H<5>, -cyclo-C<4>H<7>, -cyclo-C<5>H<9>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<4>H<7>, -CH<2>-cyclo-C<5>H<9>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>Cl, -CH<2>-CH<2>Br, -CH<2>-CH<2>I, -CH<2>-CH=CH<2>, -CH<2>-C<E>CH,<->CHO,<->COCH<3>,<->COC<2>H<5>,<->COC<3>H<7>,<->COCH(CH<3>)<2>,<->COC(CH<3>)<3>, -CO-cyclo-C<3>H<5>, -CO-cyclo-C<4>H<7>, -CO-cyclo-C<5>H<9>,<->COOCH<3>,<->COOC<2>H<5>,<->COOC<3>H<7>,<->COOCH(CH<3>)<2>,<->COOC(CH<3>)<3>,<->COOCH<2>Ph,<->SO<2>CH<3>,<->SO<2>CF<3>,<->SO<2>C<2>H<5>,<->SO<2>C<3>H<7>,<->SO<2>CH(CH<3>)<2>, o<->SO<2>C(CH<3>)<3>;
RN1 representa<->H,<->CH<3>, o<->CH<2>CH<3>;
R8, R10, y R11 representan independientemente entre sí<->H,<->F,<->Cl,<->Br,<->I,<->OH, -CN, C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)-C<2>H<5,>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>O, -CH<2>-CH<2>Br, -CH<2>-CH<2>I,<->OCH<3>, -OC<2>H<5>,<->OC<3>H<7>,<->OCH(CH<3>)<2>,<->OC(CH<3>)<3>,<->OC<4>H<9>,<->OCHF<2>,<->OCF<3>,<->OCH<2>CF<3>,<->OC<2>F<5>,<->OCH<2>OCH<3>, cyclo-C<3>H<5>,<->OCH<2>-cyclo-C<3>H<5>,<->O<->C<2>H<4>-cyclo-C<3>H<5>, -CH=CH<2>, -CH<2>-CH=CH<2>, -C(CH<3>)=CH<2>, -CH=CH-CH<3>, -C<e>CH, -C<E>C-CH<3>, -CH<2>-C<E>CH, o -Ph;
o un diastereómero, un enantiómero, una mezcla de diastereómeros, una mezcla de enantiómeros, un racemato, un solvato, un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los términos "1-adamantilo" y "2-biciclo[3.1.1]heptilo" tienen las siguientes estructuras respectivamente:
y Ra, Rb, Rc, Rd y Re tienen los mismos significados que se definen en el presente documento.
Preferentemente, los 2-biciclo[3.1.1]heptilo tienen la siguiente estructura:
y Ra y Rb, tienen los mismos significados que se definen en el presente documento.
Más preferido, el compuesto tiene cualquiera de las fórmulas (Il-a) - (II-l), (II-b1) - (II-b2), y (IlI-a) - (III-l):
en donde L1, L2, R2, RN, Ra, Rb, Re tienen los mismos significados que los definidos en la fórm en la fórmula (Ia), más preferidos en la fórmula (II).
en donde L1, L2, R8, R10, Rd y Re tienen los mismos signific fórmula (I), preferentemente en la fórmula (la).
En una modalidad preferida, la invención se refiere al compuesto de las fórmulas (I), (la) y (II), en donde
R3 representa
También se prefiere que R3 represente
En una modalidad preferida, la invención se refiere al compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (la) y (II), (II-a) - (II-l), (II-b1) - (II-b2), en donde
R2 representa
en donde
R8, R9, R10, R11, R12, R13, y R14, representan independientemente entre sí<->H,<->F, <->I,<->OH, -CN,<->NO<2>, -CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)-C<2>H<5,>-C(CH<3>)<3>, -cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>Cl, -CH<2>-CH<2>Br, -CH<2>-CH<2>I,<->CH<2>OH,<->OCH<3>,<->OC<2>H<5>,<->OC<3>H<7>,<->OCH(CH<3>)<2>,<->OC(CH<3>)<3>,<->OC<4>H<9>,<->OCHF<2>,<->OCF<3>,<->OCH<2>CF<3>,<->OC<2>F<5>,<->OCH<2>OCH<3>,<->O-cyclo-C<3>H<5>,<->OCH<2>-cyclo-C<3>H<5>,<->O<->C<2>H<4>-cyclo-C<3>H<5>,<->CHO,<->COCH<3>,<->COCF<3>,<->COC<2>H<5>,<->COC<3>H<7>,<->COCH(CH<3>)<2>,<->COC(CH<3>)<3>,<->COOH,<->COOCH<3>,<->COOC<2>H<5>,<->COOC<3>H<7>,<->COOCH(CH<3>)<2>,<->COOC(CH<3>)<3>,<->OOC<->CH<3>,<->OOC<->CF<3>,<->OOC<->C<2>H<5>,<->OOC<->C<3>H<7>,<->OOC<->CH(CH<3>)<2>,<->OOC<->C(CH<3>)<3>,<->NH<2>,<->NHCH<3>,<->NHC<2>H<5>,<->NHC<3>H<7>,<->NHCH(CH<3>)<2>,<->NHC(CH<3>)<3>,<->N(CH<3>)<2>,<->N(C<2>H<5>)<2>,<->N(C<3>H<7>)<2>,<->N[CH(CH<3>)<2>]<2>,<->N[C(CH<3>)<3>]<2>,<->NHCOCH<3>,<->NHCOCF<3>,<->NHCOC<2>H<5>,<->NHCOC<3>H<7>,<->NHCOCH(CH<3>)<2>,<->NHCOC(CH<3>)<3>,<->CONH<2>,<->CONHCH<3>,<->CONHC<2>H<5>,<->CONHC<3>H<7>,<->CONHCH(CH<3>)<2>,<->CONH-cyclo-C<3>H<5>,<->CONHC(CH<3>)<3>,<->CON(CH<3>)<2>,<->CON(C<2>H<5>)<2>,<->CON(C<3>H<7>)<2>,<->CON[CH(CH<3>)<2>]<2>,
Preferentemente, R8, R9, R10, R11, R12, R13, y R14, representan independientemente entre sí -H, -F, —Cl, —Br, -OH, -CN,
-NO<2>, -CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)-C<2>H<5,>-C(CH<3>)<3>, -cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>C -C -CH<2>-CH<2>I, -CH<2>OH, -OCH<3>, -OC<2>H<5>, -OC<3>H<7>, -OCH(CH<3>)<2>, -OC(CH<3>)<3>, -OC<4>H<9>, -OCHF<2>, -OCF<3>, -OCH<2>CF<3>, -OC<2>F<5>, -OCH<2>OCH<3>, -O-cyclo-C<3>H<5>, -OCH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -O -C<2>H<4>-cyclo-C<3>H<s>, -CHO, -COCH<3>, -COCF<3>, -COC<2>H<5>, -COC<3>H<7>, -COCH(CH<3>)<2>, -COC(CH<3>)<3>, -COOH, -COOCH<3>, -COOC<2>H<5>, -COOC<3>H<7>, -COOCH(CH<3>)<2>, -COOC(CH<3>)<3>, -OOC-CH<3>, -OOC-CF<3>, -OOC-C<2>H<5>, -OOC-C<3>H<7>, -OOC-CH(CH<3>)<2>, -OOC-C(CH<3>)<3>, -NH<2>, -NHCH<3>, -NHC<2>H<5>, -NHC<3>H<7>, -NHCH(CH<3>)<2>, -NHC(CH<3>)<3>, -N(CH<3>)<2>, -N(C<2>H<5>)<2>, -N(C<3>H<7>)<2>, -N[CH(CH<3>)<2>]<2>, -N[C(CH<3>)<3>]<2>, -NHCOCH<3>, -NHCOCF<3>, -NHCOC<2>H<5>, -NHCOC<3>H<7>, -NHCOCH(CH<3>)<2>, -NHCOC(CH<3>)<3>, -CONH<2>, -CONHCH<3>, -CONHC<2>H<5>, -CONHC<3>H<7>, -CONHCH(CH<3>)<2>, -CONH-cyclo-C<3>H<5>, -CONHC(CH<3>)<3>, -CON(CH<3>)<2>, -CON(C<2>H<5>)<2>, -CON(C<3>H<7>)<2>, -CON[CH(CH<3>)<2>]<2>, -CON[C(CH<3>)<3>]<2>, -SO<2>NH<2>, -SO<2>NHCH<3>, -SO<2>NHC<2>H<5>, -SO<2>NHC<3>H<7>, -Ph, -O-Ph, -O-CH<2>-Ph, o
Más preferentemente, R8, R9, R10, R11, R12, R13, y R14, representan independientemente entre sí -H, -F, -Cl, -Br, -OH,
-CN, -NO<2>, -CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -cyclo-C<3>H<5>, -CF<3>, -CH<2>OH, -OCH<3>, -OCF<3>, -CHO, -COCH<3>, -COOH, -COOCH<3>, -NH<2>, -N(CH<3>)<2>, -CONH<2>, -SO<2>NH<2>, -Ph, o
RN representa<->H, -CH<3>, -C<2>H<5>, -C<3>H<7>, -CH(CH<3>)<2>, -C<4>H<9>, -CH<2>-CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)-C<2>H<5,>-C(CH<3>)<3>, -cyclo-C<3>H<5>, -cyclo-C<4>H<7>, -cyclo-C<5>H<9>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<4>H<7>, -CH<2>-cyclo-C<5>H<9>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CH<2>Br, -CH<2>I, -CH<2>-CH<2>F, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CH<2>Cl, -CH<2>-CH<2>Br, -CH<2>-CH<2>I, -CH<2>-CH=CH<2>, -CH<2>-C<E>CH,
<->CHO,<->COCH<3>,<->COC<2>H<5>,<->COC<3>H<7>,<->COCH(CH<3>)<2>,<->COC(CH<3>)<3>, -CO-cyclo-C<3>H<5>, -CO-cyclo-C<4>H<7>, -CO-cyclo-C<5>H<9>,
<->COOCH<3>,<->COOC<2>H<5>,<->COOC<3>H<7>,<->COOCH(CH<3>)<2>,<->COOC(CH<3>)<3>,<->COOCH<2>Ph,<->SO<2>CH<3>,<->SO<2>CF<3>,<->SO<2>C<2>H<5>,
<->SO<2>C<3>H<7>,<->SO<2>CH(CH<3>)<2>,<->SO<2>-cyclo-C<3>H<5>, o<->SO<2>C(CH<3>)<3>;
Preferentemente, RN representa<->H, -CH<3>, -C<2>H<5>, -CH(CH<3>)<2>, -cyclo-C<3>H<5>, -cyclo-C<4>H<7>, -cyclo-C<5>H<9>, -CH<2>-cyclo-C<3>H<5>, -CH<2>-cyclo-C<4>H<7>, -CH<2>-cyclo-C<5>H<9>, o<->COCH<3>, more preferably, RN represents<->H, -CH<3>, -C<2>H<5>, -CH(CH<3>)<2>, -cyclo-C<4>H<7>, -cyclo-C<5>H<9>, o<->COCH<3>
En una modalidad preferida, la invención se refiere al compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (la) y (II), (II-a) - (II-l), (II-b1) - (II-b2), R2 representa
También se prefiere que R2 represente
,.
Aún más preferido, R2 representa
L<r e p r e s e n t a - C H 2 - , - C H 2 C H 2 - , - C H 2 C H 2 C H 2 - , - C H 2 C O N H - , - C H 2 C O N H - C H 2 - , - C H 2 C O N ( C H 3 ) - C H 2 - , - C H 2 C O N H ->C H ( C H 3 ) -<L o s m á s p r e f e r i d o s s o n lo s s i g u ie n t e s c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a (>I<) :>
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50 M é t o d o d e p r o d u c c i ó n d e c o m p u e s t o s i n v e n t i v o s
55
60
( la )
65
C o m o s e m u e s t r a e n e l e s q u e m a 1 ,
u n m é t o d o p a r a p r o d u c i r e l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( la ) q u e c o m p r e n d e :
E t a p a 1 A : o b t e n c i ó n d e l c o m p u e s t o 4 a
5
10
15
E t a p a 2 A : r e a l i z a c ió n d e la r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o d e l c o m p u e s t o 4 a c o n u n c o m p u e s t o 5 20
25
30
35
40 E t a p a 3 A : d e s p r o t e c c i ó n d e u n g r u p o p r o t e c t o r a m in o P G 3 p a r a o b t e n e r u n c o m p u e s t o 7 a
45
50
E t a p a 4 A : r e a l i z a c ió n d e la r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o d e l c o m p u e s t o 7 a c o n u n á c i d o c a r b o x í l i c o ( R - C O 22 H 8 ) p a r a o b t e n e r u n c o m p u e s t o 9 a
55
60
65
P G 3 e s u n g r u p o a m in o p r o t e c t o r .
E s q u e m a 1
(b)
aco
DMF
O p c io n a lm e n t e , la e t a p a 1 A ' s e l l e v a a c a b o a n t e s d e la e t a p a 1 A :
( a ) o r c io n a r u n a ld e h í d o p r o t e g id o 1
e n d o n d e R 2, R 6 t ie n e n lo s m is m o s s ig n i f i c a d o s q u e lo s d e f in id o s e n la f ó r m u l a ( la ) ,
P G 1 y P G 3 s o n g r u p o s p r o t e c t o r e s a m in o ,
P G 2 e s u n g r u p o c a r b o x i l o p r o t e c t o r .
40
P o r lo t a n t o , s e p r e f ie r e e l s i g u ie n t e m é t o d o p a r a la p r o d u c c i ó n d e c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( la ) :
E t a p a 1 A ':
( a ) c i o n a r u n a ld e h í d o p r o t e g id o 1
45
60
65
e n d o n d e L , R 2 , R 3 ,y R 6 t ie n e n lo s m is m o s s ig n i f i c a d o s q u e lo s d e f i n i d o s a n t e r i o r m e n t e e n la f ó r m u l a ( la ) , y P G 1 y P G 3 s o n g r u p o s p r o t e c t o r e s a m in o ,
P G 2 e s u n g r u p o c a r b o x i l o p r o t e c t o r .
E n u n a r u t a a l t e r n a t i v a , p r im e r o s e e l im in a n s im u l t á n e a m e n t e t o d o s lo s g r u p o s p r o t e c t o r e s P G 1 y P G 2 y s e i n t r o d u c e s e l e c t i v a m e n t e e l g r u p o p r o t e c t o r P G 3. P r e f e r e n t e m e n t e , P G 1 y P G 3 s o n ig u a le s .
E l t é r m in o " g r u p o s p r o t e c t o r e s " , t a l c o m o s e u t i l i z a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , s e r e f i e r e a g r u p o s p r o t e c t o r e s d e u s o c o m ú n e n s í n t e s i s o r g á n i c a , p r e f e r e n t e m e n t e p a r a g r u p o s a m in o y c a r b o x i lo . P G 1, P G 3 , y P G 5 p r e f e r e n t e m e n t e s o n g r u p o s p r o t e c t o r e s a d e c u a d o s p a r a g r u p o s a m in o . P G 2 y P G 4 p r e f e r e n t e m e n t e s o n g r u p o s p r o t e c t o r e s a d e c u a d o s p a r a g r u p o s c a r b o x i lo . P r e f e r e n t e m e n t e , P G 1, P G 3 , y P G 5 p u e d e n s e l e c c io n a r s e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n o c o m p r e n d e n : a c e t i l o , b e n z o i l o , b e n z o i l o x i c a r b o n i l o ( C b z ) , t e r t - b u t i l c a r b o n i l o , t e r t - b u t i l o x i c a r b o n i l o ( B o c ) , y g r u p o f l u o r e n i lm e t i l e n o x i ( F m o c ) . P G 2 y P G 4 p u e d e n s e l e c c io n a r s e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n o c o m p r e n d e n : m e t o x i , e t o x i , i s o b u t o x i , t e r t - b u t o x i , b e n c i lo x i ; p r e f e r e n t e m e n t e , g r u p o t e r t - b u t o x i .
L o s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e i n v e n c ió n p u e d e n f o r m a r u n a s a l f a r m a c o l ó g i c a m e n t e a c e p t a b l e c o n á c i d o s o b a s e s o r g á n i c o s o in o r g á n ic o s . E j e m p lo s d e á c i d o s a d e c u a d o s p a r a d i c h a f o r m a c i ó n d e s a l e s d e a d i c ió n á c i d a s o n e l: á c i d o c lo r h í d r i c o , á c i d o b r o m h í d r i c o , á c id o s u l f ú r i c o , á c id o f o s f ó r i c o , á c i d o a c é t i c o , á c i d o c í t r ic o , á c i d o o x á l i c o , á c id o m a ló n ic o , á c i d o s a l i c í l i c o , á c id o p - a m in o s a l i c í l i c o , á c i d o m á l i c o , á c i d o f u m á r i c o , e l á c id o s u c c í n ic o , á c i d o a s c ó r b i c o , á c i d o m a le i c o , á c i d o s u l f ó n ic o , á c i d o f o s f ó n ic o , á c id o p e r c ló r i c o , á c i d o n í t r ic o , á c id o f ó r m ic o , á c id o p r o p ió n ic o , á c id o g l u c ó n i c o , á c i d o lá c t i c o , á c i d o t a r t á r i c o , á c i d o h i d r o x im a le i c o , á c i d o p i r ú v i c o , á c i d o f e n i l a c é t i c o , á c i d o b e n z o ic o , á c i d o p -a m in o b e n z o i c o , á c id o p - h id r o x i b e n z o ic o , á c i d o m e t a n s u l f ó n i c o , á c id o e t a n s u l f ó n ic o , á c i d o n i t r o s o , á c id o h i d r o x ie t a n s u l f ó n i c o , á c i d o e t i l e n s u l f ó n i c o , á c i d o p - t o lu e n s u l f ó n ic o , á c id o n a f t i l s u l f ó n ic o , á c id o s u l f a n í l i c o , á c id o c a n f o r s u l f ó n i c o , á c i d o c h in o , á c i d o m a n d é l i c o , á c id o o - m e t i lm a n d é l i c o , á c i d o h id r ó g e n o - b e n c e n s u l f ó n i c o , á c i d o p í c r i c o , á c i d o a d í p i c o , á c i d o d - o - t o l i l t a r t á r i c o , á c i d o t a r t r ó n ic o , á c i d o ( o , m , p ) - t o l u ic o , á c i d o n a f t i l a m i n a s u l f ó n ic o , á c id o t r i f l u o r o a c é t i c o y o t r o s á c i d o s m in e r a l e s o c a r b o x í l i c o s b ie n c o n o c id o s p o r lo s e x p e r t o s e n la m a t e r i a . L a s s a l e s s e p r e p a r a n p o n ie n d o e n c o n t a c t o la f o r m a d e b a s e l i b r e c o n u n a c a n t id a d s u f i c i e n t e d e l á c i d o d e s e a d o p a r a p r o d u c i r u n a s a l d e la m a n e r a c o n v e n c io n a l . S e p r e f ie r e n la s a l d e m e s i l a t o , la s a l d e c lo r h i d r a t o y la s a l d e t r i f l u o r o a c e t a t o , y s e p r e f ie r e e s p e c ia l m e n t e la s a l d e t r i f l u o r o a c e t a t o y la s a l d e c lo r h id r a t o .
L a e n f e r m e d a d c e l í a c a , u n a i n t o l e r a n c ia a l g l u t e n , e s t á a s o c i a d a a la t r a n s g lu t a m in a s a t i s u l a r ( T G 2 ) . O t r o g r u p o m u y im p o r t a n t e d e i n d ic a c i o n e s p a r a lo s i n h ib i d o r e s d e la t r a n s g lu t a m in a s a t i s u l a r s o n lo s t r a s t o r n o s f ib r ó t i c o s .
25 L o s t r a s t o r n o s f ib r ó t i c o s s e c a r a c t e r i z a n p o r la a c u m u l a c ió n d e p r o t e í n a s d e la m a t r i z e x t r a c e lu l a r r e t i c u la d a s . L a n e f r o p a t í a d i a b é t i c a , la f ib r o s is q u í s t i c a , la f i b r o s i s p u l m o n a r id io p á t i c a , la f i b r o s i s r e n a l , a s í c o m o la f ib r o s i s h e p á t i c a , p e r t e n e c e n a lo s t r a s t o r n o s f i b r ó t i c o s m á s im p o r t a n t e s q u e s e a b o r d a r á n c o n lo s c o m p u e s t o s d i v u lg a d o s .
E n e l e j e m p lo b i o ló g ic o B - 1 , s e d e m u e s t r a q u e lo s c o m p u e s t o s in v e n t i v o s , c o m o in h ib i d o r e s r e v e r s ib le s , 30 in h ib e n e f i c a z m e n t e la a c t i v i d a d d e la s T G , e s p e c ia l m e n t e d e la T G 2.
T a l y c o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , e l t é r m in o " i n h i b i d o r ' o " i n h ib i c i ó n " s e r e f i e r e a la c a p a c id a d d e u n c o m p u e s t o p a r a r e g u la r a la b a ja , d is m in u ir , r e d u c i r , s u p r im ir , in a c t i v a r o in h ib i r , a l m e n o s p a r c ia lm e n t e , la a c t iv id a d d e u n a e n z im a o la e x p r e s ió n d e u n a e n z im a o p r o t e ín a .
35
55 P r e f e r e n t e m e n t e , la s e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s e in f l a m a t o r ia s c o m p r e n d e n la e s c l e r o s is m ú l t ip l e , la e n f e r m e d a d c e l í a c a , la e n f e r m e d a d d e D u h r i n g - B r o c q ( d e r m a t i t i s h e r p e t i f o r m e ) , la a t a x ia p o r g lu t e n , la n e u r o p a t í a p o r g lu t e n , la d ia b e t e s , la a r t r i t i s r e u m a t o id e , la e n f e r m e d a d d e G r a v e s , la e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r ia in t e s t in a l , e l lu p u s e r i t e m a t o s o s is t é m ic o , la p s o r ia s is y la g in g iv i t i s ;
la s e n f e r m e d a d e s v a s c u l a r e s c o m p r e n d e n la a t e r o s c le r o s i s , la t r o m b o s i s y la r ig i d e z v a s c u la r ;
60 la s e n f e r m e d a d e s f ib r ó t i c a s q u e a f e c t a n a l p u lm ó n , e l r iñ ó n , e l h í g a d o , la p ie l o e l i n t e s t in o c o m o la f ib r o s is q u í s t i c a , la f ib r o s is r e n a l y la n e f r o p a t í a d i a b é t i c a , la f ib r o s i s in t e s t in a l , la f ib r o s is p u l m o n a r id io p á t i c a , la f ib r o s is h e p á t i c a ;
la s e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s c o m o la h e p a t i t i s a l c o h ó l i c a , la e s t e a t o h e p a t i t i s a l c o h ó l i c a , la e s t e a t o h e p a t i t i s n o a l c o h ó l i c a , la e n f e r m e d a d d e l h í g a d o g r a s o n o a l c o h ó l i c o , la c i r r o s is h e p á t i c a , la h e p a t i t i s a u t o i n m u n e o la 65 in f l a m a c ió n h e p á t i c a ;
la s h e p a t o p a t í a s c o l e s t á s i c a s c o m p r e n d e n la c o l a n g i t i s b i l i a r p r im a r ia y la c o l a n g i t i s e s c l e r o s a n t e p r im a r ia ; e l c á n c e r c o m p r e n d e e l g l io b l a s t o m a , e l m e la n o m a , e l c á n c e r d e p á n c r e a s , e l c a r c in o m a d e c é l u la s r e n a le s , e l m e n in g io m a y e l c á n c e r d e m a m a ;
la s e n f e r m e d a d e s n e u r o d e g e n e r a t i v a s c o m p r e n d e n la e n f e r m e d a d d e P a r k in s o n , la e n f e r m e d a d d e H u n t i n g t o n o la e n f e r m e d a d d e A l z h e i m e r ;
5 la s e n f e r m e d a d e s o c u l a r e s c o m p r e n d e n e l g l a u c o m a , la s c a t a r a t a s , la d e g e n e r a c ió n m a c u la r o la u v e í t i s ;
lo s t r a s t o r n o s c u t á n e o s c o m p r e n d e n e l a c n é , la p s o r ia s is , la s c i c a t r i c e s y e l e n v e je c i m i e n t o d e la p ie l .
E n t r e lo s a g l u t i n a n t e s a d e c u a d o s s e e n c u e n t r a n e l a lm id ó n , la g e la t in a , lo s a z ú c a r e s n a t u r a le s , lo s e d u l c o r a n t e s d e m a í z , la s g o m a s n a t u r a le s y s in t é t i c a s , c o m o la g o m a d e a c a c ia , e l a l g in a t o d e s o d io , la c a r b o x i m e t i l c e lu lo s a , e l p o l i e t i l e n g l i c o l y la s c e r a s . E n t r e lo s p o s i b le s l u b r i c a n t e s p a r a u s a r s e e n d i c h a s f o r m a s d e 45 d o s i f i c a c ió n s e in c lu y e n e l á c i d o b ó r ic o , e l b e n z o a t o s ó d i c o , e l a c e t a t o s ó d i c o , e l c lo r u r o s ó d i c o y s im i la r e s . L o s d e s i n t e g r a n t e s in c lu y e n a lm id ó n , m e t i l c e l u lo s a , c i c l o d e x t r in a s , g o m a g u a r y s im i la r e s . S i e s n e c e s a r i o , t a m b ié n p u e d e n i n c lu i r s e e d u l c o r a n t e s y a d i t i v o s d e s a b o r y c o n s e r v a d o r e s . A l g u n o s d e lo s t é r m in o s u t i l i z a d o s a n t e r io r m e n t e , a s a b e r , d e s i n t e g r a n t e s , d i lu y e n t e s , lu b r i c a n t e s , a g l u t i n a n t e s y s im i la r e s , s e t r a t a n c o n m á s d e t a l le a c o n t in u a c ió n .
50 A d e m á s , la s c o m p o s i c io n e s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n p u e d e n f o r m u l a r s e e n u n a f o r m a c o n l i b e r a c ió n s o s t e n i d a p a r a p r o p o r c io n a r u n a t a s a d e l i b e r a c ió n c o n t r o la d a d e u n o o m á s c o m p o n e n t e s o c o m p o n e n t e s a c t iv o s , c o n e l f in d e o p t im iz a r e l e f e c t o t e r a p é u t i c o , e s d e c i r , la a c t i v i d a d in h ib i d o r a y s im i la r e s . L a s f o r m a s d e d o s i f i c a c ió n a d e c u a d a s p a r a la l i b e r a c ió n s o s t e n i d a in c lu y e n t a b le t a s e s t r a t i f i c a d a s q u e c o n t ie n e n c a p a s c o n d i s t i n t o s í n d ic e s d e d e g r a d a c ió n o m a t r i c e s p o l im é r ic a s d e l i b e r a c ió n c o n t r o la d a im p r e g n a d a s c o n lo s c o m p o n e n t e s a c t i v o s y e n f o r m a d e t a b le t a o c á p s u la 55 q u e c o n t ie n e n d i c h a s m a t r i c e s p o l im é r ic a s p o r o s a s im p r e g n a d a s o e n c a p s u la d a s .
L o s p r e p a r a d o s e n f o r m a f l u i d a in c lu y e n s o l u c io n e s , s u s p e n s io n e s y e m u ls i o n e s . S e m e n c io n a n a m o d o d e e j e m p lo la s s o l u c io n e s d e a g u a o a g u a p r o p i le n g l i c o l p a r a i n y e c c io n e s p a r e n t e r a le s o la a d i c ió n d e e d u l c o r a n t e s y o p a c i f i c a n t e s p a r a s o l u c io n e s , s u s p e n s io n e s y e m u ls i o n e s o r a le s .
60
L o s p r e p a r a d o s e n a e r o s o l a d e c u a d o s p a r a la in h a la c ió n p u e d e n i n c lu i r s o l u c io n e s y s ó l id o s e n f o r m a d e p o lv o q u e p u e d e n c o m b in a r s e c o n u n p o r t a d o r f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , c o m o u n g a s in e r t e c o m p r im id o , p o r e j e m p lo n i t r ó g e n o .
65 P a r a la p r e p a r a c i ó n d e s u p o s i t o r i o s s e f u n d e p r im e r o u n a c e r a d e b a ja f u s ió n , c o m o u n a m e z c la d e g l i c é r id o s d e á c i d o s g r a s o s , p o r e j e m p lo m a n t e c a d e c a c a o , y s e d i s p e r s a h o m o g é n e a m e n t e e n e l la e l c o m p o n e n t e a c t i v o m e d ia n t e a g i t a c ió n u o p e r a c i o n e s d e m e z c la s im i la r e s . A c o n t in u a c ió n , la m e z c la h o m o g é n e a f u n d i d a s e v ie r t e e n f o r m a s a d e c u a d a s , s e e n f r í a y , d e e s t e m o d o , s e e n d u r e c e .
S e in c lu y e n o t r o s p r e p a r a d o s e n f o r m a s ó l id a q u e d e b e n c o n v e r t i r s e e n p r e p a r a d o s e n f o r m a f lu i d a p a r a s u 5 a d m in i s t r a c i ó n o r a l o p a r e n t e r a l p o c o a n t e s d e u s a r s e . D i c h a s f o r m a s f l u i d a s in c lu y e n s o l u c io n e s , s u s p e n s io n e s y e m u ls i o n e s .
A d e m á s , lo s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n p u e d e n a d m in i s t r a r s e m e d ia n t e a p l i c a c i ó n t r a n s d é r m i c a . L a s c o m p o s i c io n e s t r a n s d é r m i c a s p u e d e n t e n e r f o r m a d e c r e m a s , lo c io n e s , a e r o s o l e s y / o e m u ls io n e s .
10 E l t é r m in o c á p s u la s e r e f i e r e a u n r e c ip i e n t e o c u b i e r t a e s p e c ia l c o m p u e s t o d e m e t i l c e l u lo s a , a l c o h o l e s p o l i v i n í l i c o s o g e l a t i n a s o a l m i d o n e s d e s n a t u r a l i z a d o s , e n e l q u e s e p u e d e n e n c e r r a r lo s a g e n t e s a c t i v o s . N o r m a lm e n t e , la s c á p s u la s d e c u b i e r t a d u r a s e p r e p a r a n a p a r t i r d e m e z c la s d e h u e s o s y g e l a t in a s d e p ie l p o r c in a q u e t ie n e n u n a f u e r z a d e g e l i f i c a c i ó n c o m p a r a t i v a m e n t e a l t a . L a p r o p ia c á p s u la p u e d e c o n t e n e r p e q u e ñ a s c a n t i d a d e s d e c o l o r a n t e s , o p a c i f i c a n t e s , a g e n t e s s u a v i z a n t e s y c o n s e r v a n t e s .
15
P o r t a b le t a s e e n t i e n d e u n a f o r m a f a r m a c é u t i c a s ó l id a c o m p r im id a o m o ld e a d a q u e c o n t ie n e lo s c o m p o n e n t e s a c t i v o s c o n lo s d i l u y e n t e s a d e c u a d o s . L a t a b le t a p u e d e p r o d u c i r s e c o m p r im ie n d o m e z c la s o g r a n u l a d o s o b t e n i d o s p o r g r a n u l a c ió n h ú m e d a , g r a n u l a c ió n s e c a o c o m p a c t a c ió n , q u e s o n c o n o c id o s p o r e l e x p e r t o e n la m a t e r i a .
20 L o s g e l e s o r a le s h a c e n r e f e r e n c ia a lo s c o m p o n e n t e s a c t i v o s d i s p e r s o s o s o l u b i l i z a d o s e n u n a m a t r iz s e m is ó l i d a h id r ó f i la .
L o s p o l v o s p a r a c o m p o s i c io n e s s e r e f i e r e n a m e z c la s e n p o l v o q u e c o n t ie n e n lo s c o m p o n e n t e s a c t i v o s y d i l u y e n t e s a d e c u a d o s q u e p u e d e n s u s p e n d e r s e e n a g u a o z u m o s .
25
L o s d i l u y e n t e s a d e c u a d o s s o n s u s t a n c i a s q u e s u e l e n f o r m a r la m a y o r p a r t e d e la c o m p o s i c ió n o f o r m a d e d o s i f i c a c ió n . E n t r e lo s d i l u y e n t e s a d e c u a d o s s e in c lu y e n a z ú c a r e s c o m o la la c t o s a , la s a c a r o s a , e l m a n i t o l y e l s o r b i t o l ; a l m i d o n e s d e r i v a d o s d e l t r i g o , e l m a í z , e l a r r o z y la p a t a t a ; y c e l u lo s a s c o m o la c e l u lo s a m ic r o c r i s t a l i n a . L a c a n t id a d d e d i l u y e n t e s e n la c o m p o s i c ió n p u e d e o s c i l a r d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 5 h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e e l 95 % e n p e s o d e la 30 c o m p o s i c ió n t o t a l , p r e f e r e n t e m e n t e d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 25 h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 75 % e n p e s o y , a ú n m á s p r e f e r e n t e m e n t e , d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 30 h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e e l 60 % e n p e s o .
E l t é r m in o d e s i n t e g r a n t e s s e r e f i e r e a lo s m a t e r i a le s a ñ a d id o s a la c o m p o s i c ió n p a r a f a v o r e c e r la d e s i n t e g r a c ió n y l i b e r a c ió n d e la s u s t a n c i a m e d ic in a l . E n t r e lo s d e s i n t e g r a n t e s a d e c u a d o s s e in c lu y e n a lm id o n e s , 35 a l m i d o n e s m o d i f i c a d o s s o l u b le s e n a g u a f r í a , c o m o e l c a r b o x i m e t i l a lm i d ó n s ó d i c o ; g o m a s n a t u r a le s y s in t é t i c a s c o m o la g o m a d e a l g a r r o b o , la g o m a c a r a y a , la g o m a g u a r , e l t r a g a c a n t o y e l a g a r ; d e r i v a d o s d e la c e l u lo s a c o m o la m e t i l c e l u lo s a y la c a r b o x i m e t i l c e lu lo s a s ó d i c a , c e l u lo s a s m ic r o c r i s t a l i n a s y c e l u lo s a s m ic r o c r i s t a l i n a s r e t i c u la d a s c o m o la c r o s c a r m e l o s a s ó d i c a ; a l g in a t o s c o m o e l á c i d o a l g í n i c o y e l a l g in a t o s ó d i c o ; a r c i l l a s c o m o la s b e n t o n i t a s y m e z c la s e s p u m a n t e s . L a c a n t id a d d e d e s i n t e g r a n t e s u t i l i z a d o s e n la c o m p o s i c ió n p u e d e o s c i l a r d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 2 h a s t a 40 20 % p o r p e s o d e la c o m p o s i c ió n y , a d e m á s , s e p r e f ie r e d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 5 h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 10 % p o r p e s o .
L o s a g l u t i n a n t e s c a r a c t e r i z a n a la s s u s t a n c i a s q u e u n e n o " p e g a n " lo s p o l v o s e n t r e s í y , e n c o n s e c u e n c ia , s i r v e n d e " p e g a m e n t o " e n la f o r m u l a c ió n . L o s a g l u t i n a n t e s a ñ a d e n u n a lm i d ó n d e c o h e s ió n q u e y a e s t á d i s p o n i b le e n lo s 45 d i l u y e n t e s o e l d e s i n t e g r a n t e . E n t r e lo s a g l u t i n a n t e s a d e c u a d o s s e in c lu y e n e l a z ú c a r , c o m o la s a c a r o s a ; a l m i d o n e s d e r i v a d o s d e l t r i g o , e l m a í z , e l a r r o z y la p a t a t a ; g o m a s n a t u r a le s , c o m o la g o m a d e a c a c ia , la g e l a t in a y e l t r a g a c a n t o ; d e r i v a d o s d e a l g a s m a r in a s , c o m o e l á c i d o a lg í n ic o , e l a l g in a t o s ó d i c o y e l a l g in a t o c á l c ic o d e a m o n io ; m a t e r i a le s c e l u ló s i c o s , c o m o la m e t i l c e l u lo s a y la c a r b o x i m e t i l c e lu lo s a s ó d i c a y la h i d r o x ip r o p i lm e t i l c e l u l o s a ; p o l i v i n i l p i r r o l i d o n a y c o m p u e s t o s in o r g á n ic o s , c o m o e l s i l i c a t o d e m a g n e s i o y a lu m in io . L a c a n t id a d d e a g l u t i n a n t e s e n la c o m p o s i c ió n p u e d e 50 o s c i l a r d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 2 h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 20 % e n p e s o d e la c o m p o s i c ió n t o t a l , p r e f e r e n t e m e n t e d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 3 h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 10 % e n p e s o y , a ú n m á s p r e f e r e n t e m e n t e , d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 3 h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 6 % e n p e s o .
E l t é r m in o lu b r i c a n t e s e r e f i e r e a u n a s u s t a n c i a a ñ a d id a a la f o r m a d e d o s i f i c a c ió n p a r a p e r m i t i r q u e la t a b le t a , 55 g r a n u l a d o , e t c . s e l i b e r e d e l m o ld e d e f u n d i c ió n o d e p r e n s a d o , t r a s la c o m p r e s ió n , r e d u c i e n d o la f r i c c ió n . E n t r e lo s l u b r i c a n t e s a d e c u a d o s s e in c lu y e n lo s e s t e a r a t o s m e t á l i c o s , c o m o e l e s t e a r a t o d e m a g n e s io , e l e s t e a r a t o d e c a l c io o e l e s t e a r a t o d e p o t a s io ; e l á c id o e s t e á r ic o ; la s c e r a s c o n p u n t o s d e f u s ió n e l e v a d o s y lo s l u b r i c a n t e s s o l u b le s e n a g u a , c o m o e l c lo r u r o d e s o d io , e l b e n z o a t o d e s o d io , e l a c e t a t o d e s o d io , e l o l e a t o d e s o d io , lo s p o l i e t i l e n g l i c o l e s y la D , L -le u c in a . D e b id o a l h e c h o d e q u e lo s l u b r i c a n t e s t ie n e n q u e e s t a r p r e s e n t e s e n la s u p e r f i c i e d e lo s g r a n u l a d o s , a s í c o m o 60 e n t r e lo s g r a n u l a d o s y la s p a r t e s d e la t a b le t e a d o r a , s e s u e le n a ñ a d i r d u r a n t e e l ú l t im o p a s o p r e v io a la c o m p r e s ió n . L a c a n t id a d d e lu b r i c a n t e s e n la c o m p o s i c ió n p u e d e o s c i l a r d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 0.2 h a s t a 5 % e n p e s o d e la c o m p o s i c ió n t o t a l , p r e f e r e n t e m e n t e d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 0.5 h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 2 % e n p e s o y , a ú n m á s p r e f e r e n t e m e n t e , d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 0.3 h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 1.5 % e n p e s o .
65 L o s l u b r i c a n t e s s o n m a t e r i a le s q u e e v i t a n e l a p e lm a z a m ie n t o y m e jo r a n la s c a r a c t e r í s t i c a s d e f l u i d e z d e lo s g r a n u l a d o s p a r a q u e e l f l u j o s e a s u a v e y u n i f o r m e . E n t r e lo s l u b r i c a n t e s a d e c u a d o s s e in c lu y e n e l d i ó x id o d e s i l i c i o y e l t a l c o . L a c a n t id a d d e l u b r i c a n t e s e n la c o m p o s i c ió n p u e d e o s c i l a r d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 0.1 % h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 5 % e n p e s o d e la c o m p o s i c ió n t o t a l , p r e f e r e n t e m e n t e d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 0.5 % h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 2 % e n p e s o .
L o s c o l o r a n t e s s o n a d y u v a n t e s q u e c o l o r e a n la c o m p o s i c ió n o la f o r m a d e d o s i f i c a c ió n . D i c h o s a d y u v a n t e s p u e d e n i n c lu i r c o l o r a n t e s d e c a l id a d a l im e n t a r i a q u e s e a d s o r b e n e n u n m e d io d e a d s o r c i ó n a d e c u a d o , c o m o la a r c i l l a o e l ó x id o d e a lu m in io . L a c a n t id a d d e c o l o r a n t e u t i l i z a d a p u e d e v a r i a r d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 0.1 h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 5 % p o r p e s o d e la c o m p o s i c ió n y , p r e f e r e n t e m e n t e , d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 0.1 h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 1 % p o r p e s o .
E j e m p l o s q u í m i c o s
L o s s ig u ie n t e s e j e m p lo s p r e t e n d e n i l u s t r a r la in v e n c ió n c o n c o m p u e s t o s s e l e c c io n a d o s s in l i m i t a r e l a l c a n c e d e p r o t e c c ió n d e l p r e s e n t e d e r e c h o d e p r o p i e d a d in t e l e c t u a l a e s t o s e j e m p lo s c o n c r e t o s . E s e v i d e n t e p a r a u n e x p e r t o e n la m a t e r i a q u e lo s c o m p u e s t o s a n á lo g o s y lo s c o m p u e s t o s p r o d u c i d o s d e a c u e r d o c o n f o r m a s s in t é t i c a s a n á lo g a s c a e n d e n t r o d e l a l c a n c e d e p r o t e c c ió n d e l p r e s e n t e d e r e c h o d e p r o p i e d a d in t e le c t u a l .
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o Z E D 1657
55 S e s u s p e n d ie r o n 10.3 g ( 31 .0 m m o l ) d e Z E D 3912 e n 200 m L d e M e O H a n t e s d e a ñ a d i r 1.0 g d e p a l a d i o ( 10 % ) s o b r e c a r b ó n a c t i v a d o ( s in r e d u c i r ) . L a s u s p e n s ió n s e a g i t ó d u r a n t e t o d a la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e b a jo u n a a t m ó s f e r a d e h i d r ó g e n o . S e f i l t r ó e l c a t a l i z a d o r y s e e v a p o r ó e l d i s o lv e n t e .
R e n d im ie n t o : 7.51 g , 78 % .
60 E S I - M S : 302 .3 [ M H ] .
65
E s q u e m a . I - 2
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o Z E D 788
S e s u s p e n d ie r o n 12.0 g d e B o c - L - G lu - O t B u ( 39.6 m m o l ) y 7.09 g d e c a r b o n a t o d e c e s i o ( 21.8 m m o l , 0.55 e q ) e n 100 m l d e D M F y s e a g i t ó d u r a n t e 1 h a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a ñ a d ie r o n 2 .47 m l d e y o d o m e t a n o ( 39.6 m m o l ) y la m e z c la s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e t o d a la n o c h e . E l d i s o lv e n t e s e e v a p o r ó , y e l r e s id u o s e d i s o lv i ó e n a c e t a t o d e e t i l o y s e la v ó d o s v e c e s c o n s e n d a s s o l u c io n e s d e á c id o c í t r i c o ( 10 % ) , N a H C O 3 ( 10 % ) y s a lm u e r a . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó e l d i s o lv e n t e . E l p r o d u c t o c r u d o s e u s ó s in m á s p u r i f i c a c ió n .
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o Z E D 720
Boc
5 - m e t i l - 2 - ( b i s ( í e r t - b u t o x i c a r b o n i l ) a m i n o ) p e n t a n d i o a t o d e ( S ) - 1 - í e r í - b u t i l o
F ó r m u l a q u í m i c a : C 20 H 35 N O 8
M a s a e x a c t a : 417 .24
P e s o m o l e c u l a r : 417.49
S e d i s o lv i e r o n 13.4 g d e Z E D 788 ( ~ 39.6 m m o l ) y 986 m g d e N , N - d i m e t i l - 4 - a m i n o p i r i d i n a ( D M A P ) e n 30 m l d e a c e t o n i t r i l o . S e a ñ a d ie r o n 17.6 g d e b i c a r b o n a t o d e d i - t e r t - b u t i l o ( 77.1 m m o l ) e n 100 m l d e a c e t o n i t r i l o y la s o l u c ió n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e t o d a la n o c h e . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó y e l r e s id u o s e d i s o lv i ó e n a c e t a t o d e e t i l o y s e la v ó d o s v e c e s c o n c a d a s o l u c ió n d e á c i d o c í t r i c o ( 10 % ) , s o l u c ió n d e N a H C O 3 ( 10 % ) y s a l m u e r a . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó e l d i s o lv e n t e . E l p r o d u c t o c r u d o s e u s ó s in m á s p u r i f i c a c ió n .
R e n d im ie n t o : 13.7 g , 83 % .
E S I - M S : 418 .3 [ M H ] .
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o Z E D 721
2 - ( b i s ( f e r t - b u t o x i c a r b o n i l ) a m i n o ) - 5 - o x o p e n t a n o a t o d e ( S ) - f e r t - b u t i l o
F ó r m u l a q u í m i c a : C 19 H 33 N O 7
M a s a e x a c t a : 387 .23
P e s o m o l e c u l a r : 387.47
S e d i s o lv i e r o n 13.7 g d e Z E D 720 ( 32 .8 m m o l ) e n 200 m l d e é t e r d i e t í l i c o s e c o y s e e n f r ia r o n a - 78 ° C b a jo a t m ó s f e r a d e a r g ó n . S e a ñ a d ie r o n g o t a a g o t a 36.1 m l d e h id r u r o d e d i i s o b u t i l a l u m i n io ( 1 M e n h e x a n o ) y la s o l u c ió n s e a g i t ó d u r a n t e 30 m in a - 78 ° C a n t e s d e a p a g a r s e c o n s o l u c ió n d e t a r t r a t o s ó d i c o p o t á s i c o ( s a l d e R o c h e l l e ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó h a s t a s e q u e d a d . E l p r o d u c t o c r u d o s e u s ó s in m á s p u r i f i c a c ió n .
10
R e n d im ie n t o : 5.77 g , 92 % .
E S I - M S : 347 .3 [ M H ] .
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o I - 1 a
15
20
25
35 R e n d im ie n t o : 7.41 g , 71 % .
E S I - M S : 630 .5 [ M H ] .
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o I - 1 b
40
45
( 5 S ) - 1 - ( e t i l a m i n ) - 6 - ( 1 - ( 2 - ( 1 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l a m i n o ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l -50 5 - c a r b o x a m i d o ) - 1 , 6 - d i o x o h e x a n - 2 - i l a c e t a t o
F ó r m u l a q u í m i c a : C 32 H 43 N 7 O 7
M a s a e x a c t a : 637 .32
P e s o m o l e c u l a r : 637 .73
65 P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o I - 1 c
5
10
( 5 S ) - N 1 - e t i l - 2 - h i d r o x i - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 1 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l -5 - c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 41 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 595.31
15 P e s o m o l e c u l a r : 595.69
20
R e n d im ie n t o : 469 m g , 95 % .
E S I - M S : 596 .5 [ M H ] .
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o I-1
25
30
35 ( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 1 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 5 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 39 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 593 .30
P e s o m o l e c u l a r : 593 .67
40
13C - R M N ( D M S O - D 6 , 500 M H z , 6 [ p p m ] : 15.14 ( e t i lo - C H s ) , 24 .54 ( P - C H 2 ), 29.19 ( a d a m a n t i l o - C 3 - H ) , 33.54 55 ( im id a z o l - N - C H s ) , 33.71 ( Y - C H 2 ), 34.41 ( e t i l o - C H 2 ), 35.89 ( a d a m a n t i l o - C 4 - H 2 ) , 40 .77 ( a d a m a n t i l o - C 2 - H 2 ) , 44.12 ( a d a m a n t i l o - C 1 ) , 51.74 ( N - C H 2 ), 52.42 ( a - C H 2 ), 104.66 ( p i r id i n o n a - C 5 - H ) , 122.39 ( p i r i d i n o n a - C 4 - H ) , 125.22 ( im id a z o l -C q ) , 127.92 ( p i r i d i n o n a - N - C q ) , 132.85 ( im id a z o l - C H ) , 133.27 ( p i r i d i n o n a - C 6 - H ) , 142.23 ( im id a z o l - C H ) , 156 .63 ( p i r i d i n o n a - C = O ) , 160.32 ( im id a z o l - C = O ) , 161.10 ( C = O - N H - C H 2 C H 3 ), 165.75 ( C = O - a d a m a n t i l a m i d a ) , 170.56 ( C = O - N H -p i r i d in o n a ) , 198.43 ( C = O - e t i la m id a ) .
60
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o I - 2
65
5
10
( S ) - N 1 - e t i l - 5 - ( 1 H - i m i d a z o l - 4 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 1 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 2 -o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 29 H 37 N 7 O 6
15 M a s a e x a c t a : 579 .28
P e s o m o l e c u l a r : 579.65
35
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 1 - a d a m a n t i l ( m e t i l ) a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 5 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 31 H 41 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 607.31
40 P e s o m o l e c u l a r : 607.70
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 3 , 5 - d i m e t i l a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H -60 i m i d a z o l - 5 - c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 32 H 43 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 621 .33
P e s o m o l e c u l a r : 621.73
T E M P O ( 2 , 2 , 6 , 6 - t e t r a m e t i l p i p e r i d i n - 1 - o x i l o , 1 m o l% ) . S e a ñ a d ie r o n 88 m g d e h ip o c lo r i t o d e c a l c io (1 e q ) a 0 ° C y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a s u s p e n s ió n s e f i l t r ó , s e d i lu y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o y s e la v ó c o n s o l u c ió n d e N a H C O 3 ( 10 % ) y s a l m u e r a . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y e l d i s o lv e n t e s e e v a p o r ó . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó p o r H P L C .
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - e t i l a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 5 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 32 H 43 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 621 .33
P e s o m o l e c u l a r : 621.73
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - t r i f l u o r o m e t i l a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H -i m i d a z o l - 5 - c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 31 H 38 F 3 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 661.28
P e s o m o l e c u l a r : 661.67
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o I - 7
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - h i d r o x i a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l -5 - c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 39 N 7 O 7
M a s a e x a c t a : 609 .29
P e s o m o l e c u l a r : 609.67
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - f l u o r o a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 5 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 38 F N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 611 .29
P e s o m o l e c u l a r : 611.66
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o I - 10
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - b r o m o a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l -5 - c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 38 B rN 7 O 6
M a s a e x a c t a : 671.21
P e s o m o l e c u l a r : 672.57
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - m e t i l a d a m a n t a n - 3 - c a r b o x i l a t o - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l -1 H - i m i d a z o l - 5 - c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 32 H 41 N 7 O 8
M a s a e x a c t a : 651 .30
P e s o m o l e c u l a r : 651.71
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 4 , 4 - d i f l u o r o a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H -i m i d a z o l - 5 - c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 37 F 2 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 629 .28
P e s o m o l e c u l a r : 629.65
5
10
15 ( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( ( ( 1 S , 2 R , 5 S ) - 6 , 6 - d i m e t i l b i c i c l o [ 3 .1 .1 ] h e p t a n - 2 - i l ) m e t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) -N 6 - e t i l - 2 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 5 - c a r b o x a m i d o ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 41 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 595.31
P e s o m o l e c u l a r : 595.69
20
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - e t i l a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 4 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 32 H 43 N 7 O 6
60 M a s a e x a c t a : 621 .33
P e s o m o l e c u l a r : 621.73
E S I - M S : 622 .5 [ M H ] .
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o I - 16
5
10
15 ( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - e t i l a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 2 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 32 H 43 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 621 .33
P e s o m o l e c u l a r : 621.73
20
( S ) - 2 - ( 1 , 4 - d i m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 5 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - e t i l a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -40 d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 33 H 45 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 635 .34
P e s o m o l e c u l a r : 635.75
5
10
15
( S ) - 2 - ( 1 - c i c l o p e n t i l - 1 H - i m i d a z o l - 4 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - e t i l a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 36 H 49 N 7 O 6
20 M a s a e x a c t a : 675 .37
P e s o m o l e c u l a r : 675.82
( S ) - 2 - ( 1 - c i c l o b u t i l - 1 H - i m i d a z o l - 4 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - e t i l a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
40 F ó r m u l a q u í m i c a : C 35 H 47 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 661 .36
P e s o m o l e c u l a r : 661.79
( S ) - 2 - ( 1 , 4 - d i m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 5 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 3 , 5 - d i m e t i l a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o -1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 33 H 45 N 7 O 6
65 M a s a e x a c t a : 635.34
P e s o m o l e c u l a r : 635.75
F ó r m u l a q u í m i c a : C 33 H 45 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 635 .34
P e s o m o l e c u l a r : 635.75
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 3 - m e t i l a d a m a n t a n - 1 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 5 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 31 H 41 N 7 O 6
25 M a s a e x a c t a : 607.31
P e s o m o l e c u l a r : 607.70
M a s a e x a c t a : 621 .33
P e s o m o l e c u l a r : 621.73
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 3 , 5 , 7 - t r i m e t i l - 1 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H -i m i d a z o l - 5 - c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 33 H 45 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 635 .34
P e s o m o l e c u l a r : 635.75
( S ) - 2 - ( 2 - c l o r o - 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 5 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 3 , 5 , 7 - t r i m e t i l - 1 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 -o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 33 H 44 C lN 7 O 6
M a s a e x a c t a : 669 .30
P e s o m o l e c u l a r : 670.20
Preparación del compuesto I-30
( S ) - 2 - ( 4 - b r o m o b e n z o f u r a n - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 34 H 38 B rN 5 O 7
M a s a e x a c t a : 707 .20
P e s o m o l e c u l a r : 708.60
Preparación del compuesto I-35
( S ) - N 1 - e t i l - 5 - ( 7 - f l u o r o b e n z o [ b ] t i o f e n - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 34 H 38 F N 5 O 6 S
M a s a e x a c t a : 663 .25
P e s o m o l e c u l a r : 663.76
( S ) - 2 - ( 4 , 5 - d i f l u o r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 34 H 38 F 2 N 6 O 6
M a s a e x a c t a : 664 .28
P e s o m o l e c u l a r : 664.70
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 3 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 2 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 35 H 42 N 6 O 6
M a s a e x a c t a : 642 .32
P e s o m o l e c u l a r : 642 .74
( S ) - 2 - ( 1 H - b e n z o [ d ] i m i d a z o l - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 33 H 39 N 7 O 6
25 M a s a e x a c t a : 629 .30
P e s o m o l e c u l a r : 629.71
( S ) - 2 - ( 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d e n - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 35 H 43 N 5 O 6
50 M a s a e x a c t a : 629 .32
P e s o m o l e c u l a r : 629.75
55
Preparación del compuesto I-40
60
65
5
10
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 4 - m e t i l - 2 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) t i a z o l - 5 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 31 H 37 F 3 N 6 O 6 S
M a s a e x a c t a : 678.24
15 P e s o m o l e c u l a r : 678.72
40
L a s í n t e s i s d e l c o m p u e s t o I - 41 s e r e a l i z ó s e g ú n e l c o m p u e s t o I - 30 , u s á n d o s e á c i d o 4 - b r o m o - 2 -( t r i f l u o r o m e t i l ) t i a z o l - 5 - c a r b o x í l i c o e n l u g a r d e á c i d o b e n z o f u r a n - 2 - c a r b o x í l i c o e n e l p a s o 6 ( d e a c u e r d o c o n e l c o m p u e s t o I-1 b ) .
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 4 - m e t i l - 2 - f e n i l t i a z o l - 5 -60 c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 36 H 42 N 6 O 6 S
M a s a e x a c t a : 686 .29
P e s o m o l e c u l a r : 686.82
( S ) - 2 - ( 5 - b r o m o - 3 - m e t i l t i o f e n - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 31 H 38 B r N 5 O 6 S
M a s a e x a c t a : 687 .17
P e s o m o l e c u l a r : 688.63
( S ) - 2 - ( 5 - b r o m o - 3 - m e t i l f u r a n - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 31 H 38 B rN 5 O 7
M a s a e x a c t a : 671 .20
P e s o m o l e c u l a r : 672.57
M a s a e x a c t a : 664 .16
P e s o m o l e c u l a r : 665.59
20
( S ) - 2 - ( 2 , 5 - d i m e t i l f u r a n - 3 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 -i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 32 H 41 N 5 O 7
M a s a e x a c t a : 607 .30
25 P e s o m o l e c u l a r : 607.70
45 ( S ) - 2 - ( 4 - b r o m o t i a z o l - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) -5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 29 H 35 B r N 6 O 6 S
M a s a e x a c t a : 674 .15
P e s o m o l e c u l a r : 675.59
50
Preparación del compuesto I-51
60
65
5
10
( S ) - 2 - ( 4 - b r o m o t i o f e n - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) -5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 36 B r N 5 O 6 S
15 M a s a e x a c t a : 673 .16
P e s o m o l e c u l a r : 674.61
60 ( S ) - 2 - ( 4 , 5 - d i b r o m o t i o f e n - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n -3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 35 B r2 N 5 O 6 S
M a s a e x a c t a : 751 .07
P e s o m o l e c u l a r : 753.50
65
R e n d im ie n t o : 52 m g , 63 % ( ú l t im o p a s o )
5 E S I - M S : 752 .2 / 754 .2 / 756 .2 [ M H ] .
10
15
( S ) - 2 - ( 4 , 5 - d i c l o r o t i o f e n - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 -20 i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 35 C h N 5 O 6 S
M a s a e x a c t a : 663 .17
P e s o m o l e c u l a r : 664.60
( S ) - 2 - ( ( S ) - 1 - a c e t i l p i r r o l i d i n - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 32 H 44 N 6 O 7
45 M a s a e x a c t a : 624 .33
P e s o m o l e c u l a r : 624.73
65 ( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - 1 , 2 , 3 - t r i a z o l - 5 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 29 H 38 N 8 O 6
M a s a e x a c t a : 594 .29
P e s o m o l e c u l a r : 594.66
10
15
20
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 2 - o x o - 5 - ( 2 H - t e t r a z o l - 5 -c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 27 H 35 N 9 O 6
25 M a s a e x a c t a : 581 .27
P e s o m o l e c u l a r : 581.62
30
35
40
45 ( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 5 - h i d r o x i a d a m a n t a n - 2 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 2 - o x o - 5 - ( p i r a z i n - 2 -c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 37 N 7 O 7
M a s a e x a c t a : 607 .28
P e s o m o l e c u l a r : 607.66
50
Preparación del compuesto I-59
60
65
5
10
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 5 - f l u o r o a d a m a n t a n - 2 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 2 - o x o - 5 - ( ( S ) - p i r r o l i d i n - 3 -c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 41 F N 6 O 6
M a s a e x a c t a : 600.31
15 P e s o m o l e c u l a r : 600.68
35 ( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 5 - c l o r o a d a m a n t a n - 2 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 2 - o x o - 5 - ( ( S ) - p i p e r i d i n - 2 -c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 31 H 43 C lN 6 O 6
M a s a e x a c t a : 630 .29
40 P e s o m o l e c u l a r : 631.16
20 ( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 5 - m e t i l a d a m a n t a n - 2 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( ( R ) - m o r f o l i n - 3 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 31 H 44 N 6 O 7
M a s a e x a c t a : 612 .33
P e s o m o l e c u l a r : 612.72
25
30
35
40
45 ( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - c a r b o n i t r i l a d a m a n t a n - 2 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 2 - o x o - 5 - ( ( 3 S , 4 R ) -q u i n u c l i d i n - 3 - c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 34 H 45 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 647 .34
P e s o m o l e c u l a r : 647.76
50
Preparación del compuesto I-64
60
65
( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 1 - a d a m a n t i l m e t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 2 - ( 5 - n i t r o n i c o t i n a m i d o ) - 5 -o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 32 H 39 N 7 O 8
M a s a e x a c t a : 649 .29
P e s o m o l e c u l a r : 649.69
Á c i d o 5 - ( ( 2 S ) - 1 - ( 1 - ( 2 - 1 - a d a m a n t i l m e t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l a m i n o ) - 6 - ( e t i l a m i n o ) - 1 , 5 , 6 -t r i o x o h e x a n - 2 - i l c a r b a m o i l ) n i c o t í n i c o
F ó r m u l a q u í m i c a : C 34 H 42 N 6 O 8
M a s a e x a c t a : 662.31
P e s o m o l e c u l a r : 662.73
( S ) - N 1 - e t i l - 5 - ( 3 - m e t i l b e n z o f u r a n - 2 - c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o - N 6 - ( 2 - o x o - 1 - ( 2 - o x o - 2 - ( ( 1 R , 2 S , 4 R ) - 1 , 7 , 7 -t r i m e t i l b i c i c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l a m i n o ) e t i l ) - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 35 H 43 N 5 O 7
M a s a e x a c t a : 645 .32
5 P e s o m o l e c u l a r : 645.75
50 ( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( ( 1 S , 4 R ) - b i c i c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 1 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 2 -( i s o n i c o t i n a m i d o ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 28 H 34 N 6 O 6
M a s a e x a c t a : 550 .25
P e s o m o l e c u l a r : 550.61
55
Preparación del compuesto I-72
65
( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 7 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 5 - o x o - 2 - ( p i r i d a z i n - 4 -c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 27 H 33 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 551 .25
P e s o m o l e c u l a r : 551.59
( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( ( 1 R , 2 R , 4 R ) - b i c i c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t - 5 - e n - 2 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 5 - o x o - 2 -( p i r i d a z i n - 3 - c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 27 H 31 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 549 .23
P e s o m o l e c u l a r : 549.58
( 2 S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 2 .2 .2 ] o c t a n - 2 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 5 - o x o - 2 - ( 2 H - 1 , 2 , 3 -t r i a z o l - 4 - c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 26 H 34 N 8 O 6
M a s a e x a c t a : 554.26
P e s o m o l e c u l a r : 554.60
( S ) - 2 - ( b e n z o f u r a n - 3 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - 5 - o x o - N 1 - ( 2 - o x o - 1 - ( 2 - o x o - 2 - ( ( 1 S , 2 S , 3 S , 5 R ) - 2 , 6 , 6 -t r i m e t i l b i c i c l o [ 3 .1 .1 ] h e p t a n - 3 - i l a m i n o ) e t i l ) - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 34 H 41 N 5 O 7
M a s a e x a c t a : 631 .30
P e s o m o l e c u l a r : 631.72
Preparación del compuesto I-80
E s q u e m a I - 3 N u e v o b l o q u e d e c o n s t r u c c i ó n
1 P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o Z E D 4893
1 - ( 1 - a d a m a n t i l m e t i l ) - 3 - n i t r o p i r i d i n - 2 ( 1 H ) - o n a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 16 H 20 N 2 O 3
M a s a e x a c t a : 288 .15
P e s o m o l e c u l a r : 288 .34
3 - a m i n o - 1 - ( 1 - a d a m a n t i l m e t i l ) p i r i d i n - 2 ( 1 H ) - o n a
10 F ó r m u l a q u í m i c a : C 16 H 22 N 2 O
M a s a e x a c t a : 258.17
P e s o m o l e c u l a r : 258.36
S e s u s p e n d ie r o n 484 m g ( 1.68 m m o l ) d e Z E D 4893 e n 30 m L d e M e O H a n t e s d e a ñ a d i r 50 m g d e p a l a d i o ( 10 % ) s o b r e 15 c a r b ó n a c t i v a d o ( s in r e d u c i r ) . L a s u s p e n s ió n s e a g i t ó d u r a n t e 3 h a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e b a jo u n a a t m ó s f e r a d e h i d r ó g e n o . S e f i l t r ó e l c a t a l i z a d o r y s e e v a p o r ó e l d i s o lv e n t e .
20
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o I - 81
25
30
( S ) - N 1 - ( 1 - ( 1 - a d a m a n t i l m e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 2 - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 5 - c a r b o x a m i d o ) - 5 -o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 29 H 38 N 6 O 5
35 M a s a e x a c t a : 550 .29
P e s o m o l e c u l a r : 550.65
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o I - 83
( S ) - N 1 - ( 1 - ( ( 3 - b r o m o - 1 - a d a m a n t i l ) m e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 5 - o x o - 2 - ( 1 , 2 , 5 - t i a d i a z o l - 3 -c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 27 H 33 B r N 6 O 5 S
M a s a e x a c t a : 632 .14
P e s o m o l e c u l a r : 633.56
( S ) - 2 - ( 4 - t e r t - b u t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d o ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 1 - a d a m a n t i l a m i n o ) e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l -5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 34 H 47 N 5 O 5
M a s a e x a c t a : 605 .36
P e s o m o l e c u l a r : 605.77
( S ) - 2 - ( 4 - c i a n o - 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 1 - ( 1 - ( 1 - a d a m a n t i l a m i n o ) p r o p i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 -e t i l - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 33 H 42 N 6 O 5
M a s a e x a c t a : 602.32
P e s o m o l e c u l a r : 602.72
L a s í n t e s i s d e l c o m p u e s t o I - 86 s e r e a l i z ó d e a c u e r d o c o n e l c o m p u e s t o I - 81 , u s á n d o s e 1 - ( 3 -b r o m o p r o p i l ) a d a m a n t a n o e n lu g a r d e 1 - ( b r o m o m e t i l ) a d a m a n t a n o ( d e a c u e r d o c o n Z E D 4893 ) y á c i d o 4 - c ia n o - 1 - m e t i l - 1 H -p i r r o l - 2 - c a r b o x í l i c o e n lu g a r d e á c i d o 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 5 - c a r b o x í l i c o .
( S ) - N 1 - ( 1 - ( 3 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 3 - o x o p r o p i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 2 - ( 5 - m e t o x i o x a z o l - 2 -c a r b o x a m i d o ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 31 H 40 N 6 O 8
M a s a e x a c t a : 624 .29
P e s o m o l e c u l a r : 624.68
Preparación del compuesto I-88
5
10
( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 1 .1 .1 ] p e n t a n - 1 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 2 - ( 3 - m e t i l b e n z o f u r a n -2 - c a r b o x a m i d o ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 33 N 5 O 7
15 M a s a e x a c t a : 575 .24
P e s o m o l e c u l a r : 575.61
35
( S ) - 2 - ( 2 - a c e t i l o x a z o l - 4 - c a r b o x a m i d o ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 1 .1 .1 ] p e n t a n - 1 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n -3 - i l ) - N 6 - e t i l - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 26 H 30 N 6 O 8
M a s a e x a c t a : 554.21
40 P e s o m o l e c u l a r : 554.55
45
50
55
60 ( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 2 .1 .1 ] h e x a n - 1 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 2 - ( 2 - i s o p r o p i l o x a z o l - 5 -c a r b o x a m i d o ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 28 H 36 N 6 O 7
M a s a e x a c t a : 568 .26
P e s o m o l e c u l a r : 568.62
65
( 2 S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 3 .2 .1 ] o c t a n - 8 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 2 - ( 3 , 5 - d i m e t i l i s o x a z o l - 4 -c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 29 H 38 N 6 O 7
M a s a e x a c t a : 582 .28
P e s o m o l e c u l a r : 582.65
Preparación del compuesto I-93
( S ) - 2 - ( ( S ) - 1 , 4 - d i a z a b i c i c l o [ 2 .2 .2 ] o c t a n - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 - e t i l - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
40 F ó r m u l a q u í m i c a : C 32 H 45 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 623 .34
P e s o m o l e c u l a r : 623 .74
10
15
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - a d a m a n t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 6 - m e t i l i m i d a z o [ 2 , 1 - b ] t i a z o l - 3 -20 c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 32 H 39 N 7 O 6 S
M a s a e x a c t a : 649 .27
P e s o m o l e c u l a r : 649.76
( S ) - 2 - ( b e n z o [ d ] t i a z o l - 2 - c a r b o x a m i d o ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( ( 1 S , 2 R , 4 R ) - b i c i c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
45 F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 34 N 6 O 6 S
M a s a e x a c t a : 606 .23
P e s o m o l e c u l a r : 606.69
55
60
65
( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( ( 1 S , 2 R , 4 R ) - b i c i c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t a n - 2 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 2 -( i m i d a z o [ 2 , 1 - b ] t i a z o l e - 6 - c a r b o x a m i d o ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 28 H 33 N 7 O 6 S
M a s a e x a c t a : 595 .22
P e s o m o l e c u l a r : 595.67
( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( ( 1 S , 2 R , 4 R ) - b i c i c l o [ 2 .2 .1 ] h e p t á n - 2 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 2 - ( 4 -h i d r o x i - 6 - ( t r i f l u o r o m e t o x i ) q u i n o l i n - 3 - c a r b o x a m i d o ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 33 H 35 F 3 N 6 O 8
M a s a e x a c t a : 700 .25
P e s o m o l e c u l a r : 700.66
( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 1 .1 .1 ] p e n t a n - 1 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 2 - ( c i n o l i n - 3 - c a r b o x a m i d o ) - N 6 -e t i l - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 29 H 31 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 573 .23
P e s o m o l e c u l a r : 573.60
Preparación del compuesto I-101
60 ( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 1 .1 .1 ] p e n t a n - 1 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 2 - ( 2 - m e t i l - 1 , 8 -n a f t i r i d i n - 3 - c a r b o x a m i d o ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 33 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 587 .25
P e s o m o l e c u l a r : 587.63
65
10
15
20 ( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 2 .1 .1 ] h e x a n - 1 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 5 - o x o - 2 - ( 1 , 2 , 3 , 4 -t e t r a h i d r o q u i n o l i n - 6 - c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 31 H 38 N 6 O 6
M a s a e x a c t a : 590 .29
P e s o m o l e c u l a r : 590.67
25
45 ( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 2 - c a r b o x i - 2 - a m i n o - 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) a d a m a n t a n ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 2 - o x o -5 - ( 3 - o x o - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - c a r b o x a m i d o ) h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 37 H 41 F 3 N 6 O 9
M a s a e x a c t a : 770 .29
P e s o m o l e c u l a r : 770.75
50
55
Preparación del compuesto I-106
60
65
5
10
( S ) - N 1 - e t i l - N 6 - ( 1 - ( 2 - ( 5 - e t i l a d a m a n t a n - 2 - a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - 5 - ( 1 , 6 - n a f t i r i d i n - 2 -c a r b o x a m i d o ) - 2 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 36 H 43 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 669 .33
15 P e s o m o l e c u l a r : 669.77
20
25
30
35 ( S ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 2 .1 .1 ] h e x a n - 1 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 2 - ( 2 , 6 - n a f t i r i d i n - 1 -c a r b o x a m i d o ) - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 30 H 33 N 7 O 6
M a s a e x a c t a : 587 .25
P e s o m o l e c u l a r : 587.63
40
( S ) - 2 - ( 4 - a m i n o - 1 , 2 , 5 - o x a d i a z o l - 3 - c a r b o x a m i d o ) - N 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 1 .1 .1 ] p e n t a n - 1 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 -60 d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) - N 6 - e t i l - 5 - o x o h e x a n d i a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 23 H 28 N 8 O 7
M a s a e x a c t a : 528.21
P e s o m o l e c u l a r : 528.52
65 L a s í n t e s i s d e l c o m p u e s t o I - 108 s e r e a l i z ó s e g ú n e l c o m p u e s t o I - 1 , u s á n d o s e 1 - b ic i c l o [ 1.1.1 ] p e n t i l a m in a e n lu g a r d e 1 - a d a m a n t a n a m in a e n e l p a s o 2 ( d e a c u e r d o c o n Z E D 3912 ) y á c id o 4 - B o c - a m in o - 1 , 2 , 5 - o x a d ia z o l - 3 - c a r b o x í l i c o
( S ) - N 4 - ( 1 - ( 1 - ( 2 - ( b i c i c l o [ 1 .1 .1 ] p e n t a n - 1 - i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l a m i n o ) - 6 - ( e t i l a m i n o ) - 1 , 5 , 6 -t r i o x o h e x a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 2 , 4 - d i c a r b o x a m i d a
F ó r m u l a q u í m i c a : C 26 H 31 N 7 O 7
M a s a e x a c t a : 553 .23
P e s o m o l e c u l a r : 553 .57
Preparación del compuesto I-114
M a s a e x a c t a : 529 .17
P e s o m o l e c u l a r : 529.57
L a s í n t e s i s d e l c o m p u e s t o I - 120 s e r e a l i z ó d e a c u e r d o c o n e l c o m p u e s t o I - 30 , u s á n d o s e á c i d o 4 - ( h id r o x im e t i l ) -30 1 , 2 , 3 - t i a d ia z o l - 5 - c a r b o x í l i c o e n l u g a r d e á c i d o b e n z o f u r a n - 2 - c a r b o x í l i c o e n e l p a s o 6 ( d e a c u e r d o c o n e l c o m p u e s t o I-1 b ) .
P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o d e r e f e r e n c i a R e f . 4
60
65
5
10
( S ) - N 1 - e t i l - 5 - ( n i c o t i n a m i d o ) - 2 - o x o - N 6 - ( 2 - o x o - 1 - ( 2 - o x o - 2 - ( f e n e t i l a m i n o ) e t i l ) - 1 , 2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - i l ) h e x a n d i a m i d a F ó r m u l a q u í m i c a : C 29 H 32 N 6 O 6
M a s a e x a c t a : 560 .24
15 P e s o m o l e c u l a r : 560.60
20
25 E j e m p l o s b i o l ó g i c o s
E j e m p l o B - 1. E f e c t o i n h i b i d o r d e l o s c o m p u e s t o s d e a c u e r d o c o n la i n v e n c i ó n
E n s a y o d e t r a n s g l u t a m i n a s a
30
P a r a d e t e r m i n a r la p o t e n c i a d e lo s in h ib i d o r e s c o n t r a la t r a n s g lu t a m in a s a t i s u l a r , s e m id ió la in c o r p o r a c ió n d e<d a n s i l c a d a v e r i n a e n d i m e t i l c a s e í n a ( p r o d u c t o T 0 3 6 d e Z e d i r a , L o r a n d>et al.,<A n a l B io c h e m , 1971 , 4 4 : 2 2 1 - 3 1 ) u t i l i z a n d o>t r a n s g lu t a m in a s a 2 h u m a n a r e c o m b in a n t e ( p r o d u c t o T 022 d e Z e d i r a ) .
35 L a t r a n s g lu t a m in a s a t i s u l a r s e d i lu y e e n a m o r t i g u a d o r ( 50 m M T r is - H C l , 7.5 m M C a C h , 150 m M N a C l, p H = 7.4 ) .
L a c o n c e n t r a c i ó n f in a l d e T G 2 e n e l e n s a y o e s d e 10 n M .
S e p r e p a r a u n a s o l u c ió n m a d r e d e in h ib i d o r 10 m M e n D M S O , y a p a r t i r d e e l la s e p r e p a r a u n a s e r ie d e d i l u c i o n e s 1 : 2 v e c e s t a m b ié n e n D M S O . C a d a u n a d e la s d i l u c i o n e s in ic ia le s s e d i lu y e p o s t e r i o r m e n t e 1 : 50 v e c e s c o n 40 a m o r t i g u a d o r ( 50 m M T r is - H C l , 7.5 m M C a C l 2 , 150 m M N a C l, p H = 7.4 ) p a r a o b t e n e r la s d i l u c i o n e s d e t r a b a jo f in a l e s q u e c o n t ie n e n u n 2 % ( v / v ) d e D M S O . S e a ñ a d e n 15 p l d e d i lu c i ó n d e t r a b a jo d e l in h ib i d o r p o r p o c i l l o d e u n a p la c a d e m ic r o t i t u l a c i ó n d e 96 p o c i l l o s . C o m o c o n t r o l , s e a ñ a d e n p o r p o c i l l o 15 p l d e u n a s o l u c ió n d e D M S O a l 2 % ( v / v ) p r e p a r a d a u t i l i z a n d o e l a m o r t i g u a d o r m e n c io n a d o a n t e r io r m e n t e .
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65 R e f . 1 ( Z E D 3641 ) R e f . 2 ( Z E D 1227 )
5
10
R e f . 3 ( A 8 , Z E D 1047 ) R e f . 4
15
20
25
E j e m p l o B - 2. V a l o r e s l o g D d e l o s c o m p u e s t o s i n v e n t i v o s
P a r a c la s i f i c a r lo s c o m p u e s t o s in v e n t i v o s d e a c u e r d o c o n s u l i p o f i l ia , s e d e t e r m i n a r o n lo s v a l o r e s L o g D 30 ( c o e f i c i e n t e d e d i s t r i b u c ió n ) m e d ia n t e e l c o n o c id o m é t o d o d e l m a t r a z a g i t a d o , m id i e n d o la p a r t i c ió n d e u n c o m p u e s t o e n t r e u n o c t a n o l y u n a s o l u c ió n s a l in a t a m p o n a d a c o n f o s f a t o ( P B S , p H 7.4 ) m e d ia n t e H P L C .
L o s c o m p u e s t o s c o n u n a l i p o f i l i a m o d e r a d a ( v a lo r e s L o g D d e 0 a 3 ) s u e l e n s e r v e n t a j o s o s p a r a la a b s o r c i ó n o r a l , a l e s t a r e n e q u i l i b r i o e n t r e s o l u b i l i d a d y p e r m e a b i l id a d . S in e m b a r g o , u n a f o r m u l a c ió n s o f i s t i c a d a d e u n c o m p u e s t o 35 p o d r í a m e jo r a r la b io d i s p o n ib i l i d a d o r a l e n e l c a s o d e c o m p u e s t o s m u y l i p o f í l i c o s .
T a b l a 2. V a l o r e s l o g D d e l o s i n h i b i d o r e s r e v e r s i b l e s d e la T G 2
A : l o g D < 1 , B : 1 < lo g D < 3 , C : 3 < lo g D < 5
40
45
50
55
60
65
5
10
15
20
25
30
E j e m p l o B - 3. E n s a y o d e p e r m e a b i l i d a d e n C a c o - 2 d e l o s c o m p u e s t o s i n v e n t i v o s
L o s c o e f i c i e n t e s d e p e r m e a b i l id a d ( v a lo r e s P a p p ) s e o b t u v i e r o n a p a r t i r d e e s t u d i o s d e b a r r e r a C a c o - 2 q u e p r e d e c í a n la b io d i s p o n ib i l i d a d o r a l / i n t e s t i n a l d e lo s c o m p u e s t o s d e p r u e b a . L o s e n s a y o s s e r e a l i z a r o n u t i l i z a n d o lo s k i t s 35 l i s t o s p a r a u s a r C a c o R e a d y ™ d e R e a d y C e l l , d e a c u e r d o c o n e l p r o t o c o lo d e l f a b r i c a n t e .
S e c o n s i d e r a q u e lo s c o m p u e s t o s c o n v a l o r e s d e Papp s u p e r i o r e s a 1 x 10 -6 c m / s s e c la s i f i c a n c o m o p e r m e a b l e s m ie n t r a s q u e lo s c o m p u e s t o s c o n v a l o r e s d e P app in f e r io r e s a 1 x 10 -6 c m / s s e c la s i f i c a n c o m o n o p e r m e a b le s .
40 T a b l a 3. E n s a y o d e p e r m e a b i l i d a d e n C a c o 2 d e l o s i n h i b i d o r e s r e v e r s i b l e s d e la T G 2
A : Papp < 1 x 10 -6 c m / s , B : Papp s 1 x 10 -6 c m / s < Papp < 10 x 10 -6 c m / s
45
50
55
60
65

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. U n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a g e n e r a l ( I ) : 5 10 15
    e n d o n d e L r e p r e s e n t a - L 1- L 2- ; 20 L 1 r e p r e s e n t a - C H 2 - , - C H 2 C H 2 - , - C H 2 C H 2 C H 2 - , - C H 2 C O - , o - C H 2 C H 2 C O - ; L 2 r e p r e s e n t a u n e n la c e , - N R N1- , - N R N1C H 2 - , - N R N1C H 2 C H 2 - , o - N R N1C H ( C H 3 ) - ; R 1 r e p r e s e n t a 25
    30 R 2 r e p r e s e n t a 35
    40 45
    50
    55 60
    65
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