ES2991904T3 - Cocristal de ácido fosfórico y un agonista de MC1R - Google Patents

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Takahiro Yoshida
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Abstract

La presente invención proporciona un cristal de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico, que tiene una cierta calidad que puede utilizarse como sustancia farmacológica. Específicamente, la presente invención proporciona un cristal que incluye cantidades equimolares de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico y ácido fosfórico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Cocristal de ácido fosfórico y un agonista de MC1R
Campo técnico
La presente invención se refiere a un cocristal que comprende una cantidad equimolar de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-cidopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico (en adelante también denominado "compuesto A de pirrolidina" o "Compuesto A") y ácido fosfórico. De manera más específica, la presente invención se refiere a un cristal que comprende una cantidad equimolar del compuesto A de pirrolidina y ácido fosfórico que tiene excelentes propiedades como sustancia farmacológica (en adelante también denominado "presente cristal"), una composición farmacéutica que comprende lo mismo como principio activo, y similares.
Antecedentes de la técnica
El folleto WO 2015/182723 (en adelante también denominado Documento de Patente 1) divulga compuestos de pirrolidina o sales farmacológicamente aceptables de los mismos que tienen actividades agonistas del receptor de melanocortina 1 (MC1R) (actividades agonistas), también divulga que estos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como principios activos son útiles para el tratamiento o prevención de diversas enfermedades cuyas condiciones patológicas se espera que mejoren mediante la activación de MC1R, y divulga el clorhidrato del compuesto A de pirrolidina en el Ejemplo 19. Sin embargo, el Documento de Patente 1 no divulga ni sugiere un cristal del compuesto A de pirrolidina.
Listado de citas
DOCUMENTOS DE PATENTE
Documento de patente 1: Folleto WO 2015/182723
Sumario de la invención
Problemas que debe resolver la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un cristal del compuesto A de pirrolidina que tenga una cierta calidad que pueda usarse como sustancia farmacológica.
Medios para resolver los problemas
Se ha encontrado que el clorhidrato del compuesto A de pirrolidina no cristaliza, tiene delicuescencia y, por tanto, no es adecuado como sustancia farmacológica de un fármaco. Por tanto, los presentes inventores han intentado cristalizar el compuesto A de pirrolidina en más de 1000 condiciones para obtener un cristal que tenga una cierta calidad que pueda usarse como sustancia farmacológica. Como resultado, los presentes inventores han descubierto que un cristal que comprende una cantidad equimolar del compuesto A de pirrolidina y ácido fosfórico es un cristal que tiene una cierta calidad que puede usarse como sustancia farmacológica en términos de pureza, estabilidad térmica, higroscopicidad, delicuescencia, estabilidad química y seguridad, y finalmente completaron la presente invención.
Además, también se ha encontrado que dicho cristal que comprende una cantidad equimolar del compuesto A de pirrolidina y ácido fosfórico tiene una dificultad en la cristalización. Por tanto, los presentes inventores han estudiado las condiciones para obtener de forma reproducible un cristal con suficiente pureza en un corto período de tiempo. Los presentes inventores han encontrado problemas tal como el aumento de impurezas, retraso en la precipitación y deterioro de la fluidez de agitación y filtrabilidad debido a la micronización del cristal, dependiendo de la temperatura de cristalización y la composición del disolvente de cristalización. Para resolver estos problemas, los presentes inventores han estudiado seriamente el tipo, cantidad, relación y similares de reactivos y disolventes que se van a utilizar en la cristalización, así como el procedimiento de cristalización y similares, y finalmente encontraron un método para producir eficazmente un cristal que tenga propiedades adecuadas como sustancia farmacológica, tales como impurezas reducidas y excelente facilidad de manipulación en la filtración y similares.
La presente invención se refiere a los siguientes puntos.
[1]
Un cristal que comprende una cantidad equimolar de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico y ácido fosfórico,
que es un cocristal de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico y ácido fosfórico.
El cristal de acuerdo con [1] que muestra picos a 5,7°, 11,5 °, 13,9 °, 19,0° y 21,9° (±0,2° para cada pico) como ángulos de difracción expresados en 20 en un espectro de difracción de rayos X en polvo medido por un anticátodo de cobre.
[3]
El cristal de acuerdo con [1] o [2] que tiene un pico endotérmico a 230 °C a 240 °C en un análisis de calorimetría de barrido diferencial.
[4]
El cristal de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3] que se produce añadiendo un cristal semilla a una mezcla de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico, ácido fosfórico y un buen disolvente, en donde el buen disolvente se selecciona entre cetonas, ésteres, alcoholes y mezclas de estos disolventes.
[5]
El cristal de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4] que se produce añadiendo un antidisolvente a una mezcla de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico, ácido fosfórico, y un buen disolvente; añadiéndole un cristal semilla; y después añadiéndole además un antidisolvente, en donde el buen disolvente se selecciona entre cetonas, ésteres, alcoholes y mezclas de estos disolventes.
[6]
Un agonista del receptor de melanocortina 1 que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5] como principio activo.
[7]
Una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5] y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
[8]
La composición farmacéutica de acuerdo con [7] para su uso como medicamento.
[9]
La composición farmacéutica de acuerdo con [7] para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre artritis reumatoide, artritis gotosa, osteoartrosis, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis sistémica, psoriasis, fibrosis, protoporfiria, lupus eritematoso sistémico, melanoma, cáncer de piel, vitÍligo, pérdida de cabello, dolor, daño por isquemia/reperfusión, enfermedad inflamatoria cerebral, hepatitis, septicemia/shock séptico, nefritis, trasplante, exacerbación de la enfermedad por VIH, vasculitis, uveítis, retinitis pigmentosa, degeneración macular asociada a la edad, infección microbiana, enfermedad celíaca, síndrome nefrótico e invasión de melanoma.
[10]
El cristal de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5] para su uso como medicamento.
[11]
El cristal de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5] para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre artritis reumatoide, artritis gotosa, osteoartrosis, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis sistémica, psoriasis, fibrosis, protoporfiria, lupus eritematoso sistémico, melanoma, cáncer de piel, vitíligo, pérdida de cabello, dolor, daño por isquemia/reperfusión, enfermedad inflamatoria cerebral, hepatitis, septicemia/shock séptico, nefritis, trasplante, exacerbación de la enfermedad por VIH, vasculitis, uveítis, retinitis pigmentosa, degeneración macular asociada a la edad, infección microbiana, enfermedad celíaca, síndrome nefrótico e invasión de melanoma.
La presente divulgación también se refiere a los siguientes puntos.
[12]
Un método para producir el cristal de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], que comprende añadir un cristal semilla a una mezcla de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico, ácido fosfórico y un buen disolvente, en donde el buen disolvente se selecciona entre cetonas, ésteres, alcoholes y mezclas de estos disolventes.
[13]
El método de acuerdo con el punto [12], que comprende añadir un antidisolvente a una mezcla de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico, ácido fosfórico, y el buen disolvente; añadiéndole un cristal semilla; y a continuación añadiéndole además un antidisolvente.
Efecto de la invención
Un cristal que comprende una cantidad equimolar del compuesto A de pirrolidina y ácido fosfórico es un cristal en el que el o los disolventes utilizados para obtener el cristal no permanecen, siendo excelentes en estabilidad térmica, estables en condiciones de humedad con cambio de peso reducido, no delicuescentes, excelentes en estabilidad química y no contienen ningún compuesto que pueda causar efectos adversos sobre los cuerpos vivos en términos de seguridad. Dicho cristal se puede producir de forma reproducible mediante un método industrialmente adecuado y, por lo tanto, es útil como sustancia farmacológica.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La figura 1 es una figura que muestra el resultado de una medición por difracción de rayos X de polvo de un presente cristal.
[Figura 2] La figura 2 es una figura que muestra el resultado de la calorimetría diferencial de barrido de un presente cristal.
[Figura 3] La Figura 3 es una figura que muestra un diagrama ORTEP basado en una medición por difracción de rayos X de monocristal de moléculas en un presente cristal.
[Figura 4] La Figura 4 es una figura que muestra un diagrama de empaquetamiento (proyección del eje a) basado en una medición por difracción de rayos X de monocristal de moléculas en un presente cristal.
[Figura 5-1] La Figura 5-1 es una figura que muestra una distribución del tamaño de partícula de los cristales producidos en la Condición 1 del Ejemplo Experimental 7.
[Figura 5-2] La Figura 5-2 es una figura que muestra una distribución del tamaño de partícula de los cristales producidos en la Condición 3 del Ejemplo Experimental 7.
Modo para llevar a cabo la invención
La presente invención se refiere a un cristal que comprende una cantidad equimolar del compuesto A de pirrolidina y ácido fosfórico representado por la siguiente fórmula, una composición farmacéutica que comprende lo mismo como principio activo, y similares.
El compuesto A de pirrolidina y/o el ácido fosfórico en el presente cristal abarcan compuestos marcados con isótopos (por ejemplo, 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, y 32P) o similares, y productos deuterados.
En la presente invención, el cristal que comprende una cantidad equimolar del compuesto A de pirrolidina y ácido fosfórico es un cristal en el que no permanecen otras moléculas tales como el(los) disolvente(s) utilizado(s) para obtener el cristal y, por lo tanto, es un cristal que comprende el compuesto A de pirrolidina y ácido fosfórico en una relación molar de 1:1, es decir, comprende 1 equivalente molar de ácido fosfórico con respecto al compuesto A de pirrolidina.
El presente cristal es un cocristal en donde el compuesto A de pirrolidina y el ácido fosfórico no forman una sal, y el compuesto A de pirrolidina y el ácido fosfórico están unidos entre sí en una relación molar de 1:1 mediante un enlace no iónico y/o un enlace no covalente. En un aspecto, el presente cristal muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo en la Figura 1, y medido mediante un anticátodo de cobre, los picos característicos del mismo incluyen picos a 5,7°, 11,5 °, 13,9 °, 19,0° y/o 21,9° (±0,2° para cada pico) como ángulos de difracción expresados en 20, picos más específicos del mismo incluyen picos a 5,7°, 11,5 °, 13,9 °, 17,4 °, 19,0 °, 20,4 ° y/o 21,9° (±0,2° para cada pico) como ángulos de difracción expresados en 20, otros picos más específicos del mismo incluyen picos a 5,7°, 7,4 °, 11,5 °, 12,3 °, 13,9 °, 17,4 °, 19,0 °, 20,4° y/o 21,9° (±0,2° para cada pico) como ángulos de difracción expresados en 20, y especialmente picos específicos de los mismos incluyen picos enumerados en la Tabla 2 que se describe a continuación como ángulos de difracción expresados en 20 (en lo sucesivo, un cristal que tiene estos picos también se denomina "cristal de Forma B" o "cristal de ácido fosfórico de Forma B"). En otro aspecto, el cristal de Forma B anterior muestra una curva de calorimetría diferencial de barrido (en lo sucesivo también denominada "DSC") en la Figura 2, y tiene un pico endotérmico a 230 °C a 240 °C.
El presente cristal tiene un efecto ventajoso por que la cantidad de disolvente(s) residual(es) está por debajo del valor estándar determinado por el Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (en lo sucesivo denominado "ICH"). Igualmente, otros efectos del presente cristal incluyen que las cantidades de impurezas orgánicas, impurezas inorgánicas, metales residuales, disolventes residuales, impurezas genotóxicas y similares están por debajo de los valores estándar determinados en las directrices del ICH.
Además, el presente cristal se prepara preferentemente como un cristal que tiene 7 pm o más, más preferentemente de 7 a 15 pm, y especialmente preferentemente de 8 a 12 pm de diámetro modal de cristal no cohesivo. El "diámetro modal" es el tamaño de partícula en el que el % en volumen de la distribución del tamaño de partícula se convierte en el valor máximo. En el método para producir el presente cristal, cuando al menos el 70 % o más, preferentemente el 80 % o más, y más preferentemente el 90 % o más de los cristales entre todos los cristales tienen dicho diámetro modal, se mejora la facilidad de manipulación, tal como la facilidad de filtrado de los cristales.
El presente cristal puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar 1 mol del compuesto A de pirrolidina, que puede prepararse de acuerdo con el método del Ejemplo 19 en el Documento de Patente 1, con 1 a 10 moles, y preferentemente 1 a 5 moles de ácido fosfórico. Aparte de esto, el presente cristal también puede prepararse de acuerdo con los métodos que se describen a continuación en los Ejemplos.
Los disolventes que se van a utilizar para obtener el presente cristal pueden seleccionarse adecuadamente y, por ejemplo, los buenos disolventes o antidisolventes pueden utilizarse solos o en sus combinaciones apropiadas. Los buenos disolventes pueden disolver en gran medida el compuesto A de pirrolidina, e incluyen cetonas (por ejemplo, acetona y 2-butanona), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo y acetato de metilo), alcohol (por ejemplo, metanol, etanol e i-propanol) y mezclas de estos disolventes. Los antidisolventes no están limitados siempre que disuelvan mal el compuesto A de pirrolidina, y algunos ejemplos de ellos incluyen agua, alcanos (por ejemplo, hexano y heptano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno y tolueno), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter dimetílico y éter diisopropílico) y mezclas de estos disolventes.
Un aspecto del método para producir el presente cristal es un método en donde a una mezcla del compuesto A de pirrolidina y un buen disolvente se le añade ácido fosfórico, a la mezcla resultante se le añade un cristal semilla y los cristales resultantes se filtran. Un aspecto preferible es un método en donde el compuesto A de pirrolidina se disuelve en un buen disolvente, se le añade ácido fosfórico, a la mezcla resultante se le añade un cristal semilla y a continuación se filtran los cristales resultantes. Un aspecto más preferible es un método en donde el compuesto A de pirrolidina se disuelve en acetato de etilo o etanol, se le añade ácido fosfórico, a la mezcla resultante se le añade un cristal semilla y a continuación se filtran los cristales resultantes.
Igualmente, otro aspecto es un método en donde a una mezcla del compuesto A de pirrolidina y un buen disolvente se le añade ácido fosfórico, a la mezcla resultante se le añade un antidisolvente y se filtran los cristales resultantes. Un aspecto preferible es un método en donde el compuesto A de pirrolidina se disuelve en un buen disolvente, se le añade ácido fosfórico, a la mezcla resultante se le añade un antidisolvente, a continuación se le añade un cristal semilla y los cristales resultantes se filtran. Un aspecto más preferible es un método en donde el compuesto A de pirrolidina se disuelve en un buen disolvente, se le añade ácido fosfórico, a la mezcla resultante se le añade un antidisolvente, a continuación se le añade un cristal semilla, se le añade además un antidisolvente y se filtran los cristales resultantes. Un aspecto adicional más preferible es un método en donde el compuesto A de pirrolidina se disuelve en un buen disolvente, se le añade ácido fosfórico, a la mezcla resultante se le añade agua, a continuación se le añade un cristal semilla, se le añade además agua y se filtran los cristales resultantes.
Cuando se utilizan en combinación un buen disolvente y un antidisolvente, los ejemplos de combinaciones y relaciones preferibles incluyen etanol:tolueno = 1:9, etanol:éter diisopropílico = 3:7 y acetona:tolueno = 3:7. Cuando se utiliza un buen disolvente en combinación con agua, los ejemplos de disolventes preferibles incluyen acetato de etilo y etanol. Cuando se utiliza un buen disolvente en combinación con un antidisolvente, específicamente agua, y se añade agua dos veces antes y después de la adición de un cristal semilla, la cantidad de agua añadida antes de la adición de un cristal semilla (primera adición de agua) es preferentemente 3 veces en relación en volumen con respecto al peso del compuesto A de pirrolidina, y la cantidad de agua añadida después de la adición de un cristal semilla (segunda adición de agua) es preferentemente 4,5 veces en relación en volumen con respecto al peso del compuesto A de pirrolidina. Otro aspecto es un método en donde la cantidad de agua añadida es de 5 a 10 veces en relación en volumen con respecto al peso del compuesto A de pirrolidina, y el agua se añade de manera dividida antes y después de la adición de un cristal semilla. Más preferentemente, la cantidad de agua es de 6 a 9 veces, y aún más preferentemente 7,5 veces en relación en volumen con respecto al peso del compuesto A de pirrolidina. En otro aspecto, la relación en volumen de la cantidad de la primera adición de agua a la cantidad de la segunda adición de agua es de 1:1 a 1:2, y preferentemente 2:3. En otro aspecto, se añade agua antes de la adición de un cristal semilla de modo que el 70 % o más, y preferentemente el 80 % o más de los cristales precipiten después de la adición de un cristal semilla y antes de la adición de agua. Igualmente, ejemplos de temperaturas en la adición de un cristal semilla incluyen de 28 a 32 °C, y preferentemente de 30 °C. Estas temperaturas también se seleccionan preferentemente de modo que el 70 % o más, y preferentemente el 80 % o más de los cristales precipiten después de la adición de un cristal semilla y antes de la adición de agua.
Un cristal semilla del presente cristal se puede preparar mediante el método descrito a continuación en el Ejemplo 3, Ejemplo experimental 2, o Ejemplo experimental 3. Igualmente, el cristal resultante preparado por estos métodos puede usarse como un cristal semilla del presente cristal y someterse a, por ejemplo, el método descrito en el Ejemplo 1 o 2 o un método de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 o 2 para preparar un cristal semilla.
Debido a que el presente cristal tiene actividades agonistas del MC1R humano, se puede utilizar como principio activo de un agonista del receptor de melanocortina 1, y el presente cristal y una composición farmacéutica que lo comprende como principio activo son útiles para el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades cuyas condiciones patológicas se espera que mejoren mediante la activación de MC1R. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen una o más enfermedades seleccionadas entre artritis reumatoide, artritis gotosa, osteoartrosis, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis sistémica, psoriasis, fibrosis, protoporfiria (por ejemplo, protoporfiria eritropoyética), lupus eritematoso sistémico, melanoma, cáncer de piel, vitíligo, pérdida de cabello, dolor, daño por isquemia/reperfusión, enfermedad inflamatoria cerebral, hepatitis, septicemia/shock séptico, nefritis, trasplante, exacerbación de la enfermedad por VIH, vasculitis, uveítis, retinitis pigmentosa, degeneración macular asociada a la edad, infección microbiana, enfermedad celíaca, síndrome nefrótico e invasión de melanoma. Especialmente, el presente cristal es útil para el tratamiento o prevención de una o más enfermedades y similares seleccionadas entre esclerosis sistémica, psoriasis, protoporfiria, melanoma, cáncer de piel, vitíligo, pérdida de cabello, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad y síndrome nefrótico. En particular, el presente cristal es útil para el tratamiento o prevención de una o más enfermedades y similares seleccionadas entre esclerosis sistémica, protoporfiria, melanoma, vitíligo, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad y síndrome nefrótico.
La composición farmacéutica que comprende el presente cristal como principio activo se puede preparar mezclando el presente cristal y aditivo(s) farmacéuticamente aceptable(s) tales como excipiente(s), disgregador(es), aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de recubrimiento, colorante(s), diluyente(s), base(s) y agente(s) isotónico(s).
El presente cristal y la composición farmacéutica que lo comprende como principio activo pueden prepararse en una forma de dosificación apropiada tal como polvo, inyección, comprimido, cápsula y preparación tópica, y a continuación se administra a un paciente mediante un método de administración apropiado de acuerdo con la forma de dosificación, tal como administración intravenosa, administración oral y administración percutánea. El término "paciente" utilizado en la presente invención es un individuo que será prevenido o tratado por el presente cristal, preferentemente, un mamífero, y lo más preferentemente, un ser humano.
La dosis puede determinarse dependiendo de la edad del paciente, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del momento de la administración, del método de administración, de la tasa de excreción, de una combinación de fármacos y de la gravedad del estado de la enfermedad del paciente bajo tratamiento en el momento de la administración, teniendo en cuenta estos u otros factores. El presente cristal y la composición farmacéutica que lo comprende como principio activo tienen baja toxicidad y pueden usarse de forma segura. La dosis diaria (es decir, la cantidad eficaz) del mismo puede variar dependiendo de la condición o del peso corporal del paciente, de la vía de administración, o similar. Por ejemplo, en el caso de la administración parenteral, el presente cristal se administra preferentemente en una dosis de aproximadamente 0,0001 a 1000 mg/persona/día, preferentemente aproximadamente de 0,001 a 1000 mg/persona/día, y especialmente preferentemente de 0,01 a 500 mg/persona/día, y en el caso de administración oral, el presente cristal se administra preferentemente en una dosis de aproximadamente 0,0001 a 1000 mg/persona/día, y preferentemente de 0,01 a 500 mg/persona/día.
En la presente invención, el término "prevención (o prevenir)" significa una acción para administrar el presente cristal o la composición farmacéutica que lo comprende a un individuo que no ha desarrollado una enfermedad, una afección o un síntoma. Igualmente, el término "tratamiento (o tratar)" significa una acción para administrar el presente cristal o la composición farmacéutica que lo comprende a un individuo que ya ha desarrollado una enfermedad, una afección o un síntoma. En consecuencia, una acción para administrar el presente cristal o la composición farmacéutica que lo comprende a un individuo que ya ha desarrollado una enfermedad, una afección o un síntoma para prevenir el deterioro, el ataque o la recaída del síntoma y similares es un aspecto del "tratamiento (o tratar)".
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se ilustra más detalladamente mediante Ejemplos y Ejemplos Experimentales, pero la presente invención no se limita a los mismos. En los EJEMPLOS, "equivalente" significa "equivalente molar".
Ejemplo 1: Síntesis del presente cristal
El compuesto1(26,18 g) se disolvió en diclorometano (207 ml), el compuesto 2 (4,4 ml) y ácido acético (3,56 ml) se añadieron al mismo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (13,2 g) al mismo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado, la mezcla resultante se agitó y a continuación se extrajo con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo = 75:25 a 55:45), y a continuación cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 95:5) para dar el compuesto 3 (24,25 g) como polvo incoloro (MS (ESI): m/z 690 [M+H]+).
El compuesto 3 (24,24 g) se disolvió en metanol (240 ml), se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l, 70,2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Posteriormente, se le añadió ácido clorhídrico (2 mol/l, 74 ml) y a continuación la solución de reacción resultante se concentró a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadieron agua y acetato de etilo, la mezcla resultante se agitó y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con una solución tampón de fosfato (0,1 mol/l, 300 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10), a continuación se disolvió en acetato de etilo, se le añadió una solución tampón de fosfato (0,1 mol/l, 200 ml), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 4 (23,7 g) como polvo incoloro (MS (ESI): m/z 676 [M+H]+).
El compuesto 4 (135 mg) se disolvió en etanol (0,7 ml) y se añadió al mismo una pequeña cantidad del presente cristal como cristal semilla. A la mezcla resultante se le añadió una solución de ácido fosfórico preparada disolviendo ácido fosfórico (25 mg) en etanol (0,5 ml), se le añadió además etanol (0,2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo (0,6 ml) y a continuación se secaron a presión reducida a 50 °C durante 4 horas para dar los presentes cristales (112,7 mg). Como resultado de confirmar la presencia o ausencia de disolventes residuales mediante RMN-1H, no se encontró ningún disolvente residual. El resultado de la medición del análisis elemental se muestra en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1 <Resultado de la medición del análisis elemental>
(El valor teórico anterior es un valor teórico con 0,3 equivalentes de agua adherida).
<Medición por difracción de rayos X en polvo (en lo sucesivo también denominada XRPD)>
La XRPD se midió utilizando un dispositivo de medición por difracción de rayos X en polvo X'PertPro (fabricado por PANalytical B.V.) en las siguientes condiciones.
Generador de rayos X: tubo de rayos X (Anticátodo: cobre, Voltaje del tubo: 45 kV, Corriente del tubo: 40 mA) Sistema óptico de incidencia: Espejo condensador de enfoque Sistema óptico receptor de luz: Detector de conjunto de semiconductores de alta velocidad (X-Celerator), Brazo lateral receptor de luz extendido
Etapa de muestra: etapa de muestra por HTS (oscilación en el intervalo de 4 mm en la dirección del eje X) Número acumulado: 5 veces (cada ángulo de incidencia se modificó en -2, -1, 0, 1 y 2°, respectivamente) Intervalo de medición: 20 = 3 a 40°
Velocidad de escaneo: 0,668451°/s
Etapa: 0,0167 °
Los resultados se muestran en la figura 1. Cuando la intensidad máxima en 5,7° como ángulo de difracción expresado en 20 se establece en 100, los picos que tienen 5 o más como intensidad de pico relativa se muestran en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2
<Medición por calorimetría diferencial de barrido (DSC)>
La DSC se midió utilizando un dispositivo de calorimetría diferencial de barrido X-DSC7000 (SII NanoTechnology Inc.) en las siguientes condiciones.
Tasa de aumento de temperatura: 10 °C/min (25 °C a 300 °C)
Atmósfera: nitrógeno 100 ml/min
Los resultados se muestran en la figura 2. Se observó un pico endotérmico entre 230 °C y 240 °C.
<Medición por difracción de rayos X de monocristal>
Al etanol (2 ml) se le añadió el contenido de cristales presentes en aproximadamente la mitad del volumen de una espátula (tamaño pequeño) para que se disolvieran, la solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 días y cristalizó. La estructura del cristal resultante se analizó con un dispositivo de difracción de rayos X de monocristal R-AXIS RAPID/R (Rigaku Corporation) (radiación CuKa) determinando las constantes de red a 23 °C, midiendo las intensidades de picos de difracción, a continuación determinando las fases por el método directo, y realizando un refinamiento de la estructura mediante el método de mínimos cuadrados de matriz completa. Los datos cristalográficos resultantes y los resultados del análisis de la estructura cristalina se muestran en la Tabla 3. El factor de confiabilidad (factor R) fue del 3,06 %, y los otros parámetros también demostraron que el presente análisis de la estructura cristalina fue un resultado de análisis suficientemente confiable.
Tabla 3: Datos cristalográficos resultados del análisis de la estructura cristalina
El diagrama ORTEP de las moléculas en el presente cristal se muestra en la Figura 3, y el diagrama de empaquetamiento del presente cristal se muestra en la Figura 4. En el cristal, cada molécula del compuesto A de pirrolidina y ácido fosfórico estaba presente independientemente en la unidad asimétrica.
Como resultado del estudio de la configuración absoluta del presente cristal, el parámetro Flack fue 0,02 (3), y por lo tanto se confirmó que el presente cristal era un cristal que tenía un bloque de construcción de una molécula de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico y una molécula de ácido fosfórico como se muestra en la Figura 3.
Una guía (Guía de clasificación regulatoria de cocristales farmacéuticos para la industria) emitida por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) divulga que un cocristal es un cristal que comprende dos o más tipos diferentes de moléculas en la red cristalina que están unidas por un enlace no iónico y/o un enlace no covalente. Debido a que el análisis de la estructura cristalina anterior ya ha confirmado que no existe un enlace covalente entre el compuesto A de pirrolidina y el ácido fosfórico, se ha estudiado la presencia o ausencia de una interacción iónica entre el compuesto A de pirrolidina y el ácido fosfórico.
El ácido fosfórico es un ácido de Bronsted. Por tanto, cuando se observa una interacción iónica entre el ácido fosfórico y el compuesto A de pirrolidina, el compuesto A de pirrolidina necesita aceptar un protón como base de Bronsted. Respecto al compuesto A de pirrolidina, tres nitrógenos (N18, N19 y N20) son capaces de aceptar un protón del ácido fosfórico. En este caso, todos los sitios de enlace de hidrógeno en el presente cristal se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: Sitio
(1) N18
N18 es un nitrógeno que tiene un orbital híbrido sp3, tiene una basicidad más alta en el compuesto A de pirrolidina y la posibilidad de aceptar un protón del ácido fosfórico. Sin embargo, N18 (más estrictamente, el átomo de hidrógeno unido a N18) forma un enlace de hidrógeno con el oxígeno (016) del ácido carboxílico del compuesto A de pirrolidina adyacente (operadores de simetría: -X+1/2+2, -Y+2, Z+1/2), y se considera que ya acepta un protón. Por tanto, N18 no puede aceptar un protón del ácido fosfórico. De manera adicional, todas las distancias atómicas a los oxígenos de los ácidos fosfóricos adyacentes a N18 exceden la suma de los radios de van der Waals y, por tanto, se considera que no hay ningún ácido fosfórico dentro de una distancia que permita a N18 realizar una interacción iónica.
(2) N19
N19 es un nitrógeno que tiene un orbital híbrido sp2, por tanto, tiene una basicidad débil y se considera que no puede formar una sal. De manera adicional, la distancia atómica al oxígeno (013) en el ácido fosfórico en la distancia más cercana a N19 es la suma del radio de van der Waals, y por tanto se considera que dicho oxígeno no está en una distancia capaz de una interacción iónica.
(3) N20
N20 también es un nitrógeno que tiene un orbital híbrido sp2, por tanto, tiene una basicidad débil y se considera que no puede formar una sal. De manera adicional, todas las distancias atómicas a los oxígenos de los ácidos fosfóricos adyacentes a N20 exceden la suma de los radios de van der Waals y, por tanto, se considera que no hay ningún ácido fosfórico dentro de una distancia que permita a N20 realizar una interacción iónica.
En vista de los resultados anteriores, se ha demostrado que los enlaces entre nitrógenos (N18, N19 y N20) en el compuesto A de pirrolidina y el ácido fosfórico en el presente cristal no son causados por una interacción iónica. Por tanto, se considera que el compuesto A de pirrolidina y el ácido fosfórico no forman una sal y el presente cristal es un cocristal. El cristal preparado en los presentes Ejemplos se denomina cristal de Forma B en la presente descripción.
Ejemplo 2: Síntesis (2) del presente cristal
A una solución del Compuesto 3 (276 mg) en etanol (1,4 ml) se le añadió hidrato de ácido 1,2-etanodisulfónico (38 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron dos veces con etanol (0,84 ml). Los cristales se secaron a 40 °C o menos para dar el compuesto 5 (178 mg). A una suspensión del Compuesto 5 (37,1 kg) en acetato de etilo (167,5 kg) se añadieron secuencialmente una solución de carbonato de potasio (6,5 kg) en agua (148,3 l) y agua (36,8 l) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se eliminó la capa acuosa resultante, la capa orgánica resultante se lavó con agua (186 l) dos veces, se añadió acetato de etilo (67,2 kg) y se filtró el residuo no disuelto. El filtrado resultante se concentró a 78 l, a continuación se le añadió etanol (146,5 kg) y la mezcla resultante se concentró a 78 l. Se le añadió etanol (146,9 kg) y la mezcla resultante se concentró a 56 l. La mezcla resultante se diluyó con etanol (44 kg), se le añadió secuencialmente una solución acuosa al 24 % de hidróxido de sodio (8,7 kg) y agua (30,1 kg) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 5 horas para dar el compuesto 4. A una solución del Compuesto 4 se añadieron secuencialmente una solución de ácido fosfórico (12,0 kg) en agua (55,7 l) y agua (55,7 l) a 30 °C. Se añadió un presente cristal como cristal semilla (928 g) y la mezcla resultante se agitó durante 14 horas. Se le añadió agua (167,0 l), la mezcla resultante se agitó durante 4 horas y a continuación se enfrió a 25 °C. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y dichos sólidos se lavaron con agua (182 l). Los sólidos se secaron a 50 °C o menos para dar los presentes cristales (35,2 kg). Dichos cristales eran excelentes en cuanto a facilidad de manipulación tal como en filtrabilidad.
Ejemplo experimental 1: Estudio de la cristalización del compuesto A de pirrolidina
El compuesto A de pirrolidina se sometió a estudios de cristalización mediante almacenamiento prolongado utilizando 25 tipos de disolventes individuales y 44 tipos de disolventes mixtos, a estudios de cristalización mediante agitación durante 1 mes utilizando 96 tipos de disolventes mixtos preparados a partir de diversas relaciones de mezcla de 2 tipos de antisolventes y 12 tipos de buenos disolventes, y a estudios de cristalización mediante molienda utilizando 26 tipos de disolventes añadidos. Como resultado, los cristales se obtuvieron en los estudios de cristalización mediante un almacenamiento prolongado y una agitación de 1 mes. Como resultado de la medición de la difracción de rayos X en polvo de los cristales resultantes, los picos eran los mismos entre todos los cristales y, por tanto, todos los cristales tenían la misma forma cristalina. Se estudiaron las condiciones de cristalización, pero los disolventes permanecieron en los cristales en todas las condiciones en las que se produjeron los cristales. Igualmente, se estudió la etapa para el secado de cristales, pero los disolventes residuales no podrían llegar a valores inferiores a los estándares de disolventes residuales establecidos por el ICH.
En consecuencia, la forma libre del compuesto A de pirrolidina se cristalizó, pero los disolventes utilizados para obtener los cristales permanecieron y su estabilidad química fue mala. Por tanto, la forma libre no puede utilizarse como sustancia farmacológica.
Ejemplo experimental 2: Estudio de cristalización (1) de una mezcla que comprende el compuesto A de pirrolidina
El compuesto A de pirrolidina (aproximadamente 900 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y cada 100 pl del mismo se dispensaron en cada vial de una placa de 96 pocillos (aproximadamente 3 mg/vial). Igualmente, 21 tipos de ácidos tales como el ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido L(-)-málico, ácido L-(+)-tartárico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido malónico y 8 tipos de bases tales como hidróxido de sodio y L-arginina (en lo sucesivo también denominados contracompuestos) se disolvieron en 8 tipos de disolventes descritos a continuación para preparar cada solución de 0,1 mol/l (solución de 0,05 mol/l para varios ácidos), y se dispensaron 45 pl (90 pl para dichos varios ácidos) de los mismos en cada vial. Se dejó que los disolventes se evaporaran abriendo la placa durante un día y una noche, y a continuación la placa se secó a presión reducida durante 4 horas. Cada 250 pl de 8 tipos de disolventes tales como acetato de etilo, acetona y tolueno se dispensaron en cada vial, a continuación cada vial se agitó mediante ondas ultrasónicas durante 5 minutos, se sellaron y agitaron a temperatura ambiente durante 6 días. Respecto a los viales que presentan precipitados, los precipitados se recogieron por filtración y se midió cada XRPD de los mismos. Respecto a los viales que no presentan precipitado, se dejaron evaporar los disolventes a temperatura ambiente y, si se observaron sólidos, los sólidos se recogieron por filtración y se midió cada XRPD de los mismos. El dispositivo de medición XRPD y las condiciones de medición fueron los mismos que en el Ejemplo 1.
Los viales de una combinación de ácido fosfórico y acetato de etilo, una combinación de ácido L(-)-málico y tolueno, una combinación de ácido L(+)-tartárico y acetona, y una combinación de ácido maleico y tolueno precipitaron cristales de ácido fosfórico Forma A, cristales de ácido L(-)-málico de Forma D, cristales de ácido L(+)-tartárico de Forma E y cristales de ácido maleico de Forma F, respectivamente. Aparte de estos viales, había viales en los que sólo había cristales de contracompuestos, es decir, se observaron cristales libres del compuesto A de pirrolidina. Al mismo tiempo, los viales a los que se añadió ácido clorhídrico no precipitaron un cristal para los 8 tipos de disolventes. Además, los viales a los que se añadió ácido sulfúrico, ácido malónico o L-arginina tampoco precipitaron un cristal para todos los disolventes.
Ejemplo experimental 3: Estudio de cristalización (2) de una mezcla que comprende el compuesto A de pirrolidina
El compuesto A de pirrolidina (aproximadamente 800 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml) y cada 100 pl del mismo se dispensaron en cada vial de una placa de 96 pocillos (aproximadamente 2 mg/vial). Igualmente, 22 tipos de ácidos tales como el ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido L(-)-málico, ácido L-(+)-tartárico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido malónico y 8 tipos de bases tales como hidróxido de sodio y L-arginina (en lo sucesivo también denominados contracompuestos) se disolvieron en 12 tipos de disolventes descritos a continuación para preparar cada solución de 0,1 mol/l (solución de 0,05 mol/l para varios ácidos), y se dispensaron 30 j l (60 j l para dichos varios ácidos) de los mismos en cada vial. Después de la dispensación, se roció nitrógeno y se dejaron evaporar los disolventes. Cada 200 j l de 12 tipos de disolventes, tales como disolventes mixtos de etanol y tolueno con relaciones de mezcla de 3:7 y 1:9, un disolvente mixto de etanol y éter diisopropílico con una relación de mezcla de 3:7, disolventes mixtos de acetona y tolueno con relaciones de mezcla de 3:7 y 1:9, y un disolvente mixto de acetato de etilo y heptano con una relación de mezcla de 3:7 se dispensaron en cada vial, se selló cada vial y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Respecto a los viales que presentan precipitados, los precipitados se recogieron por filtración y se midió cada XRPD de los mismos. Respecto a los viales que no presentan precipitado, los disolventes se dejaron evaporar a temperatura ambiente y, si se observaron sólidos después de aproximadamente 1 mes, se recogieron los sólidos y se midió cada XRPD de los mismos. El dispositivo de medición XRPD y las condiciones de medición fueron los mismos que en el Ejemplo 1.
Las combinaciones en viales que precipitaron cristales se muestran en la siguiente Tabla 5. En la Tabla, el símbolo "-" significa que no se produjo un cristal, y los símbolos como "A" y "B" significan que se produjo un cristal de Forma A y un cristal de Forma B, etc., respectivamente. Concretamente, el cristal de ácido maleico de Forma F obtenido en el presente Ejemplo experimental tenía el mismo patrón de XRPD que el cristal de ácido maleico de Forma F obtenido en el Ejemplo experimental 2, y el cristal de ácido fosfórico de Forma B obtenido en el presente Ejemplo experimental era diferente del cristal de ácido fosfórico de Forma A obtenido en el Ejemplo experimental 2. Igualmente, aparte de estos cristales, había viales en los que solo se observaron cristales de contracompuestos como en el Ejemplo Experimental 2. Al mismo tiempo, los viales a los que se añadió ácido clorhídrico no precipitaron un cristal para los 12 tipos de disolventes. Además, el ácido L(-)-málico y el ácido L(+)-tartárico precipitaron cristales en el Ejemplo experimental 2, pero no precipitaron un cristal en el presente Ejemplo Experimental para los 12 tipos de disolventes.
Tabla 5: Resultados del est uesto A de pirrolidina
Ejemplo experimental 4: Estudio de cristalización (3) de una mezcla que comprende el compuesto A de pirrolidina
Entre los cristales obtenidos en los Ejemplos Experimentales 2 y 3, se confirmó la reproducibilidad para cristales distintos del cristal de ácido fosfórico de Forma A y del cristal de ácido fosfórico de Forma B. Como resultado, el cristal de ácido L(-)-málico de Forma D, el cristal de ácido L(+)-tartárico de Forma E, el cristal de ácido sulfúrico de Forma J y el cristal de L-arginina de Forma K no se pudieron obtener nuevamente. Al mismo tiempo, la combinación de ácido maleico y ácido malónico precipitó nuevamente los cristales.
<Ácido L(-)-málico, ácido L(+)-tartárico y ácido sulfúrico>
El compuesto A de pirrolidina (aproximadamente 80 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml) y cada 100 j l del mismo se dispensaron en cada vial de una placa de 96 pocillos (aproximadamente 2 mg/vial). Igualmente, ácido L(-)-málico, ácido L(+)-tartárico y ácido sulfúrico se disolvieron en los disolventes descritos a continuación para preparar una solución de 0,1 mol/l, y se dispensaron 30 j l de los mismos en cada vial. Después de la dispensación, se roció nitrógeno para permitir que los disolventes se evaporaran, a continuación se dispensaron 200 j l de tolueno en el vial al que se añadió ácido L(-)-málico, se dispensaron 200 j l de acetona en el vial al que se añadió ácido L(+)-tartárico, y 200 j l de un disolvente mixto de acetato de etilo y heptano con una relación de mezcla de 3:7 se dispensaron en el vial al que se añadió ácido sulfúrico, a continuación se selló para preparar cada muestra y se prepararon ocho viales para cada muestra. El total de 24 viales se agitaron a temperatura ambiente durante 7 días, pero no todos los viales produjeron un precipitado.
<L-arginina>
El compuesto A de pirrolidina (aproximadamente 65 mg) se disolvió en etanol (0,3 ml) y tolueno (2,1 ml) a temperatura ambiente para preparar una solución. Se disolvió L-arginina (aproximadamente 19 mg) en etanol (0,6 ml) y agua (0,6 ml), y se añadió a la solución anterior del compuesto A de pirrolidina. Debido a que la mezcla era una solución, se roció nitrógeno para permitir que los disolventes se evaporaran y a continuación se produjo un jarabe que comprendía parcialmente un polvo blanco. Dicho jarabe se disolvió nuevamente en etanol (0,3 ml) y se añadió gota a gota éter diisopropílico (0,6 ml). El cristal de L-Arginina de Forma K obtenido en el Ejemplo Experimental 3 se añadió al mismo como un cristal semilla, pero se disolvió en el mismo. Por tanto, se añadió tolueno (1,2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante un día y una noche. Dado que la mezcla era una solución, se roció nitrógeno para permitir que los disolventes se evaporaran. El residuo resultante se sometió a una medición por XRPD para confirmar que era amorfo. Se le añadió heptano (0,6 ml), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se observó con un microscopio. Como resultado, so se observó ningún ingrediente de cristal.
<Cristal de ácido maleico de Forma F>
El compuesto A de pirrolidina (aproximadamente 65 mg) se disolvió en tolueno (0,5 ml) a temperatura ambiente. Se le añadió una solución de ácido maleico (aproximadamente 13 mg) en etanol (75 pl) y una pequeña cantidad de un cristal de ácido maleico de Forma F obtenido previamente como cristal semilla. La solución de reacción resultante era similar a un gel (similar al agar) y no se podía agitar. Se añadió además tolueno (1,0 ml) y la mezcla resultante se frotó vigorosamente con una espátula para formar una suspensión. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida a 40 °C durante 5 horas para dar los cristales de ácido maleico de Forma F (57 mg). La RMN-1H confirmó que quedaban 0,1 equivalentes de tolueno en los cristales resultantes.
<Cristal de ácido malónico de forma G>
El compuesto A de pirrolidina (aproximadamente 325 mg) se disolvió en acetona (1 ml) a temperatura ambiente. Se disolvió ácido malónico (55 mg) en acetona (0,5 ml) a temperatura ambiente y la solución resultante se añadió a la solución anterior del compuesto A de pirrolidina. A dicha solución se le añadió gota a gota tolueno (6 ml). Se le añadió una pequeña cantidad del cristal de ácido malónico de Forma I descrito a continuación como cristal semilla y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos noches. La cantidad total de la mezcla se filtró y se secó a presión reducida a 40 °C durante 3,5 horas para obtener cristales (317 mg). La RMN-1H confirmó que los cristales resultantes contenían 1 equivalente de tolueno. Para sustituir el tolueno por agua, dichos cristales se almacenaron en condiciones de 25 °C y 70 % de HR durante 72 horas utilizando un dispositivo de sorción dinámica de vapor (DVS). Como resultado, se observó amortización de dichos cristales.
<Cristal de ácido malónico de forma H>
El compuesto A de pirrolidina (aproximadamente 65 mg) se disolvió en un disolvente mixto (2 ml) de acetato de etilo y heptano con una relación de mezcla de 3:7 a temperatura ambiente. Se disolvió ácido malónico (11 mg) en acetato de etilo (0,3 ml) a temperatura ambiente y la solución resultante se añadió a la solución anterior del compuesto A de pirrolidina. Al jarabe gomoso duro resultante se le añadió acetato de etilo (3 ml) para dar una suspensión. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, a continuación se dejó que los disolventes se evaporaran rociando nitrógeno, a los sólidos secos resultantes se les añadió acetato de etilo (3 ml), la mezcla resultante se agitó y se le añadió gradualmente heptano (1,2 ml). A la mezcla resultante se añadió una pequeña cantidad del cristal de ácido malónico de Forma G obtenido en el Ejemplo experimental 3 como cristal semilla para dar precipitados rápidamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos noches, a continuación se filtró la cantidad total y se secó a presión reducida a 40 °C durante 3,5 horas para dar cristales (38 mg).
<Cristal de ácido malónico de Forma I>
El compuesto A de pirrolidina (aproximadamente 65 mg) se disolvió en un disolvente mixto (2,3 ml) de acetona y tolueno con una relación de mezcla de 1:9 a temperatura ambiente. Se disolvió ácido malónico (11 mg) en acetona (0,1 ml) a temperatura ambiente y la solución resultante se añadió a la solución anterior del compuesto A de pirrolidina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres noches, la cantidad total del mismo se filtró y se secó a presión reducida a 40 °C durante 2 horas para dar cristales (51 mg). La RMN-1H confirmó que los cristales resultantes contenían 1 equivalente de tolueno. Dado que dichos cristales podrían ser aductos de tolueno, dichos cristales se secaron aún más bajo presión reducida para confirmar si se podían producir cristales sin disolventes. Dichos cristales (aproximadamente 5 mg) se secaron a presión reducida a 60 °C durante 4 horas para confirmar que el tolueno (aproximadamente 0,5 equivalentes) permanecía en ellos y que la forma del cristal no varió.
Ejemplo 3: Síntesis (3) del presente cristal
Cada cantidad del compuesto A de pirrolidina y ácido fosfórico que se muestra en la siguiente Tabla 6 se añadió a cada disolvente que se muestra en la siguiente Tabla 6, y la mezcla resultante se agitó durante cada tiempo que se muestra en la siguiente Tabla 6. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 6. El dispositivo de medición XRPD y las condiciones de medición fueron los mismos que en el Ejemplo 1. En los resultados de XRPD, "A" significa el mismo cristal que el cristal de ácido fosfórico de Forma A obtenido en el Ejemplo experimental 2, y "B" significa el mismo cristal que el cristal de ácido fosfórico de Forma B obtenido en el Ejemplo experimental 3. Además, el cristal de ácido fosfórico de Forma B era el mismo que el presente cristal obtenido en el Ejemplo 1.
Tabla 6
En el método (a), se produjo una mezcla de cristales de Forma A y cristales de Forma B. Los resultados del análisis elemental de dichos cristales demostraron que contenían 1,5 equivalentes de ácido fosfórico. En el método (f) utilizando un disolvente de acetona/tolueno, se produjeron nuevos cristales de forma C. Los resultados del análisis elemental de dichos cristales de Forma C demostraron que contenían 2 equivalentes de ácido fosfórico. Igualmente, todos los métodos no podrían producir el cristal de Forma A por sí solo.
En los métodos (a), (b), (c), (e) y (f), se produjo un amorfo o un jarabe justo después de la adición de ácido fosfórico. Dicho amorfo se agitó a temperatura ambiente durante 7 a 10 días o dicho jarabe se frotó frecuentemente con una espátula durante un largo período de tiempo para dar cristales. En el método (d), se produjo una suspensión de cristales un día después del inicio de la cristalización, pero se convirtió en un jarabe al agitarlo a temperatura ambiente durante 4 días. Además, los disolventes se evaporaron con nitrógeno y el producto resultante se agitó en etanol a temperatura ambiente durante la noche para dar los cristales de Forma B.
Ejemplo experimental 5: Síntesis de clorhidrato del compuesto A de pirrolidina
A una solución del Compuesto 1 (19,43 g) en cloroformo (157 ml) se le añadió el Compuesto 2 (3,3 ml) y ácido acético (2,7 ml), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10,0 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado, la mezcla resultante se agitó y a continuación se extrajo con cloroformo. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 75:25 a 55:45), a continuación cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 95:5) y cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 a 96:4) para dar el Compuesto 3 (21,92 g) como polvo incoloro (MS (ESI): m/z 690 [M+H]+).
A una solución del Compuesto 3 (21,91 g) en metanol (200 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l, 63,6 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico (2 mol/l, 63,6 ml) a la misma y a continuación la mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadieron agua y acetato de etilo, la mezcla resultante se agitó y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 90:10), a continuación se disolvió en acetato de etilo, se le añadió una solución tampón de fosfato (0,1 mol/l, 300 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, a continuación, la capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 4 (17,40 g) como polvo incoloro (MS (ESI): m/z 676 [M+H]+).
A una solución del Compuesto 4 (17,40 g) en acetato de etilo (250 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l, 31,8 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, se le añadió éter dietílico, la mezcla resultante se agitó, a continuación se filtró y se secó a presión reducida para dar clorhidrato (17,43 g) del Compuesto 4_como un polvo incoloro (MS (ESI): m/z 676 [M+H]+).
Ejemplo experimental 6: Comparación del amorfo de clorhidrato del compuesto A de pirrolidina, amorfo del compuesto A de pirrolidina, cristal del compuesto A de pirrolidina y cristal reproducible de la mezcla que comprende el compuesto A de pirrolidina
El clorhidrato del compuesto A de pirrolidina descrito en el Ejemplo 19 del Documento de Patente 1 es amorfo, y los estudios posteriores no han dado como resultado un cristal de clorhidrato del compuesto A de pirrolidina (véanse los Ejemplos Experimentales 2 y 3 anteriores). Por tanto, en las pruebas comparativas se utilizó el amorfo de clorhidrato del compuesto A de pirrolidina. En los siguientes resultados de pruebas comparativas, el "clorhidrato" es el clorhidrato del compuesto A de pirrolidina que es el compuesto obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo experimental 5.
En los siguientes resultados de pruebas comparativas, el "amorfo de forma libre" es el amorfo de forma libre del compuesto A de pirrolidina que es el Compuesto 4 obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.
En los siguientes resultados de pruebas comparativas, el "cristal de forma libre" es el cristal de forma libre del compuesto A de pirrolidina. Respecto a dicho cristal, el(los) disolvente(s) residual(es) en el cristal no pueden llegar a ser inferiores a los valores estándar establecidos por el ICH como se muestra en el Ejemplo Experimental 1, y ya se ha confirmado que dicho cristal no es un cristal adecuado como sustancia farmacológica.
En los siguientes resultados de pruebas comparativas, el "cristal de ácido fosfórico de Forma A Forma B" es el cristal obtenido de acuerdo con el método (a) descrito en el Ejemplo 3, el "cristal de ácido fosfórico de Forma B" es el cristal actual obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, el "cristal de ácido fosfórico de Forma C" es el cristal obtenido de acuerdo con el método (f) descrito en el Ejemplo 3, y el "cristal de ácido maleico de Forma F" es el cristal de ácido maleico de Forma F obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo experimental 4.
En los siguientes resultados de pruebas comparativas, el "cristal de ácido malónico de Forma H" es el cristal de ácido malónico de Forma H obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo experimental 4. Aparte del cristal de ácido malónico de Forma H, se obtuvieron cristales de Forma G y Forma I para el ácido malónico, pero estos cristales contienen tolueno en las moléculas. Debido a que se sabe que el tolueno es un compuesto que causa daños al sistema nervioso central y similares, no es preferible contener tolueno en una sustancia farmacológica en términos de seguridad y está claro que los cristales de Forma G y Forma I no son adecuados para sustancias farmacológicas. Por tanto, estos cristales no fueron sometidos a una prueba comparativa.
Respecto a cada cristal mencionado anteriormente, se evaluó la estabilidad térmica, higroscopicidad o delicuescencia y estabilidad química.
<Evaluación de la estabilidad térmica>
La estabilidad térmica se evaluó utilizando un analizador térmico diferencial/termogravimétrico TG/DTA7200 (SII NanoTechnology Inc.) en las siguientes condiciones.
Tasa de aumento de temperatura: 10 K/min
Atmósfera: nitrógeno 200 ml/min
<Evaluación de la higroscopicidad o delicuescencia>
La higroscopicidad o delicuescencia se evaluó de la siguiente manera utilizando un dispositivo de medición de adsorción de humedad DVS-1 o DVS-intrínseco (Surface Measurement Systems Limited). Cada muestra se colocó en una celda cuyo peso tara había sido corregido previamente y la celda se colgó en la balanza de precisión de dicho dispositivo para medir con precisión el peso al inicio de la medición. La humedad se modificó de forma gradual, se registró el cambio de peso con el tiempo y se calculó el peso de equilibrio en cada humedad. Sobre la base del peso de anhídrido convertido a partir de la cantidad de agua en estado seco (0 % de HR) o al inicio de la medición observada mediante un método alternativo, se calculó la tasa de cambio de peso en cada humedad.
<Evaluación de la estabilidad química>
Cada muestra se almacenó a 60 °C en condiciones selladas y a 60 °C con una humedad relativa del 75 % durante 1 semana, el aumento o disminución de las sustancias relacionadas después del almacenamiento se calculó mediante el método de cromatografía líquida de alto rendimiento sobre la base del porcentaje del área de cada pico. Igualmente, se observó el estado de cada muestra después del almacenamiento.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla 7.
Tabla 7
Como sólidos reproducibles del compuesto A de pirrolidina y mezclas que lo comprenden, se han encontrado el amorfo de clorhidrato, amorfo de forma libre, cristal de forma libre, cristal de ácido fosfórico de Forma A Forma B, cristal de ácido fosfórico de Forma B, que es un aspecto del presente cristal, cristal de ácido fosfórico de Forma C, cristal de ácido maleico de Forma F, cristal de ácido malónico de Forma G, cristales de ácido malónico de Forma H y cristales de ácido malónico de Forma I. Entre ellos, el cristal de forma libre no pudo generar el(los) disolvente(s) residual(es) por debajo de los valores estándar establecidos por el ICH, y el cristal de ácido malónico de Forma G y el cristal de ácido malónico de Forma I contenían tolueno en las moléculas y no eran cristales adecuados como sustancias farmacológicas en términos de seguridad. De manera similar, el cristal de ácido maleico de Forma F tampoco pudo eliminar por completo el disolvente residual, es decir, tolueno. Al mismo tiempo, el presente cristal no contiene ningún disolvente residual confirmable, no contiene tolueno en las moléculas, por lo que se cree que es un cristal libre de problemas en términos de seguridad.
Igualmente, el amorfo del clorhidrato, el cristal de ácido fosfórico de Forma C, el cristal de ácido maleico de Forma F y el cristal de ácido malónico de Forma H fueron todos delicuescentes, mientras que el cristal de ácido fosfórico de Forma B no fue delicuescente. Además, con respecto al cristal de ácido fosfórico de Forma B, el cambio de peso con una HR del 90 % fue inferior al 1 % y el aumento de las sustancias relacionadas fue solo del 0,05 %, incluso después del almacenamiento a 60 °C con una HR del 75 % durante 1 semana. Por tanto, se demostró que el cristal de ácido fosfórico de Forma B es estable en condiciones de humedad y es un cristal químicamente muy estable.
Además, el cristal amorfo de la forma libre y el ácido fosfórico de Forma A Forma B mostraron un cambio de peso del 2 % o más al calentarlo a 130 °C. Mientras tanto, el cristal de ácido fosfórico de Forma B no mostró un cambio de peso incluso a 200 °C o más, y por lo tanto se demostró que es un cristal con excelente estabilidad térmica.
Ejemplo experimental 7: Estudio de las condiciones de precipitación del presente cristal
A una solución del Compuesto 5 se le añadió gota a gota una solución acuosa de carbonato de potasio (2,64 g de carbonato de potasio en 75 ml de agua purificada) a (15,00 g) en acetato de etilo (67,75 g) a 25 °C y la mezcla resultante se agitó a 300 rpm durante 30 minutos. La capa orgánica resultante se separó, se lavó con agua purificada y a continuación se concentró a presión reducida. Se le añadió etanol (59,03 g) y la mezcla resultante se concentró a presión reducida hasta que el volumen llegó a 27 ml, y dicho procedimiento se repitió dos veces.
A la mezcla concentrada resultante se añadió etanol (24,32 g) hasta que el volumen llegó a 45 ml, se añadió gota a gota una solución acuosa al 24 % de hidróxido de sodio (4,79 g) y agua purificada (12 ml) a 25 °C y la mezcla resultante se agitó a 300 rpm durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota una solución acuosa al 85 % de ácido fosfórico (6,61 g) y agua purificada (22,5 ml, que era 1,5 veces la relación cantidad en volumen con respecto al peso del Compuesto 4) durante 5 minutos, y a continuación se añadió gota a gota durante 30 minutos agua purificada (90 ml, que era 6,0 veces la relación cantidad en volumen con respecto al peso del Compuesto 4). Después de la adición de agua purificada, la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, la temperatura de reacción se elevó a 35 °C y se le añadió un cristal semilla (0,3746 g, que era 0,025 veces la relación cantidad en peso con respecto al peso del Compuesto 4). Después de 10 horas desde la adición del cristal semilla, la temperatura de reacción se fijó para que fuera 20 °C, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, a continuación, las materias insolubles se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar los presentes cristales (7,48 g).
Los cristales resultantes presentaban dificultades de manipulación, porque tenían poca filtrabilidad, requirieron tiempo para la filtración, y el cuerpo húmedo de los mismos antes del secado era una suspensión.
Se midió el tamaño de partícula de los cristales resultantes y su diámetro modal fue de aproximadamente 6 pm. Se midió la distribución del tamaño de partícula de los cristales obtenidos en la Condición 1 (Figura 5-1).
Condición 2
A una solución del Compuesto 3 (17,58 g) en etanol (53,20 g) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (24 %, 4,67 g) y agua purificada (16,20 g), y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 3 horas para dar una solución del Compuesto 4 (73,14 g). A una parte de la solución resultante del Compuesto 4 (18,28 g) se añadieron ácido fosfórico (1,91 g, 2,6 equivalentes) y agua purificada (7,49 g, que era 1,5 veces la relación cantidad en volumen con respecto al peso del Compuesto 4) a 35 °C, la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y a continuación se añadió un cristal semilla (125 mg, que era 0,025 veces la cantidad en peso con respecto al peso del Compuesto 4). Después de 17 horas y 30 minutos desde la adición del cristal semilla, se le añadió agua purificada (30,0 ml, que era 6,0 veces la relación en volumen con respecto al peso del Compuesto 4) durante 2 horas. Después de 10 horas, la temperatura de reacción se fijó en 20 °C y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación. Después de 27 horas, los sólidos resultantes se recogieron por filtración y dichos sólidos se lavaron con agua purificada (25,23 g, que era 5 veces la relación cantidad en volumen con respecto al peso del Compuesto 4). Los sólidos se secaron a 50 °C para dar los presentes cristales (4,01 g).
La mezcla de reacción se muestreó después de 16 horas y 21 horas después de la adición del cristal semilla, se cuantificaron por HPLC y se calculó cada tasa de precipitación de los cristales. Como resultado, las tasas de precipitación fueron del 4 % y 97 %, respectivamente.
Se encontró que cuando la cantidad de agua purificada antes de la adición de un cristal semilla era pequeña como en la Condición 2, la tasa de precipitación de cristales se volvió extremadamente baja. Concretamente, se encontró que la cantidad de agua purificada que se debe añadir a la solución de etanol, es decir, la composición del disolvente de cristalización fue importante para precipitar el presente cristal. Igualmente, cuando se añadió además agua purificada a una solución que tenía una baja tasa de precipitación, se precipitaron cristales. Sin embargo, estos cristales presentaban dificultades de manipulación durante la filtración, etc., como los cristales obtenidos en la Condición 1.
Condición 3
A una solución del Compuesto 3 (26,37 g) en etanol (79,82 g) se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio (24 %, 7,01 g) y agua purificada (24,30 g), y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 4 horas y 30 minutos para dar una solución del Compuesto 4. A la solución resultante del Compuesto 4 se añadieron ácido fosfórico (9,70 g, 2,2 equivalentes) y agua purificada (45,00 g, que era 1,5 veces la relación cantidad en volumen con respecto al peso del Compuesto 4) a 20 °C, se le añadió además agua purificada (45,13 g, que era 1,5 veces la relación cantidad en volumen con respecto al peso del Compuesto 4), la mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 40 minutos y a continuación se le añadió un cristal semilla (751 mg, que era 0,025 veces la relación cantidad en peso con respecto al peso del Compuesto 4). Después de 16 horas, se le añadió agua purificada (135 ml, que era 4,5 veces la relación en volumen con respecto al peso del Compuesto 4) durante 2 horas. Después de 6 horas, la temperatura de reacción se ajustó a 20 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y dichos sólidos se lavaron con agua purificada (150,02 g, que era 5 veces la relación cantidad en volumen con respecto al peso del Compuesto 4). Los sólidos resultantes se secaron a 50 °C para dar los presentes cristales (26,95 g). Se midió el tamaño de partícula de los cristales resultantes y su diámetro modal fue de aproximadamente 10 um. Los cristales resultantes tuvieron una excelente facilidad de manipulación en filtración y similares. Se midió la distribución del tamaño de partícula de los cristales obtenidos bajo la condición 3 (Figura 5-2).
Como se ha afirmado anteriormente, la temperatura de reacción se fijó para que fuera de aproximadamente 30 °C, se añadió agua purificada a la mezcla de reacción en la misma cantidad descrita en la Condición 3, a continuación se le añadió un cristal semilla, la mezcla de reacción se agitó durante un cierto período de tiempo para hacer que los cristales resultantes crecieran más y a continuación se le añadió agua purificada para dar cristales con una excelente tasa de precipitación y facilidad de manipulación.
Tabla 8
Relación de la cantidad de agua purificada añadida, temperatura a la que se añadió un cristal semilla y tasa de prec
Dispositivo de reacción y condición de agitación
Condición 2
Dispositivo de reacción: EasyMax (marca registrada) (Mettler-Toledo International Inc.)
Condición de agitación: 300 rpm
Condición 3
Dispositivo de reacción: OptyMax (marca registrada) (Mettler-Toledo International Inc.)
Condición de agitación: 250 rpm
Condición de medición de HPLC
Nombre del dispositivo:
Columna: GL Science, ODS-3V de Inertsil (5 |jm, 4,6 x 150 mm)
Fase móvil A: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 1900:100:1
Fase móvil B: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 100:1900:1
Condición de medición de tendencia de partículas
Nombre del dispositivo: Particle Track (marca registrada) MALVERN, Mastersizer 2000 (húmedo)
Intervalo de medición: 0,020 a 2000,000 jm
Tiempo de medición: 10 segundos
Intervalo de intensidad de medición: del 3,0 al 20,0 %
Velocidad de agitación: aproximadamente 2000 rpm
Como se ha afirmado anteriormente, a la mezcla de reacción se le añadió una cantidad adecuada de agua purificada, se le añadió un cristal semilla, la mezcla de reacción se agitó durante un cierto período de tiempo para hacer que los cristales resultantes crecieran más y a continuación se le añadió más agua purificada para dar cristales que comprendían muchos cristales de longitud de cuerda larga que tenían excelente fluidez y filtrabilidad con una cantidad de precipitación adecuada como se describe en la Condición 3. Dichos cristales mejoraron la facilidad de manipulación en la filtración y similares.
Ejemplo experimental 8: Medición del agonista de MC1R humano
La concentración intracelular de AMPc se midió utilizando el presente cristal de acuerdo con el siguiente método descrito en el Ejemplo experimental 1 del Documento de patente 1 para calcular el valor de EC<50>.
(1) Método de cultivo de células
La medición de la actividad del agonista MC1R humano se realizó utilizando la línea celular de melanoma humano HBL. Cultivo de HBL: Se utilizó en el cultivo una mezcla de nutrientes F-10 que contenía FCS al 10 % y penicilinaestreptomicina.
(2) Ensayo de AMPc y cálculo de datos
Cada solución del compuesto que tiene cada concentración se mezcló con un tampón de ensayo de AMPc (HBSS (solución salina equilibrada de Hank) que contiene 10 mM de HEPES y BSA al 0,1 %) y se dispensó en una placa de 96 pocillos. El HBL se suspendió en un tampón de ensayo de AMPc que contenía 0,5 mM de IBMX, de modo que la concentración fue de 5 * 10<4>/ml, se dispensó en la placa de 96 pocillos anterior, a continuación, se mezcló, se dejó reposar a 37 °C durante 30 minutos y a continuación se midió la concentración intracelular de AMPc mediante el método de fluorescencia utilizando Envision (ex. 320 nm, em. 590 nm y 665 nm). El valor de la relación (valor de medición de 665 nm / valor de medición de 590 nm * 10000) se calculó a partir de los datos resultantes, a continuación, se calculó el valor cuantitativo de la concentración de AMPc utilizando Prism 5.02, se calculó el % de valor de inducción (% de cada muestra cuando la concentración promedio de AMPc del vehículo fue 0 % y la concentración promedio de AMPc de aMSH a 10<-6>M fue 100 %) y se calculó el valor de EC<50>.
Como resultado, el presente cristal mostró 5,3 nM como el valor de EC<50>, y se demostró que es un cristal que tiene una potente actividad agonista del MC1R humano.
Aplicabilidad industrial
El presente cristal no tiene disolvente residual utilizado en la obtención del cristal, es excelente en estabilidad térmica, estable debido al cambio de peso reducido en condiciones de humedad, no delicuescente, excelente en estabilidad química, libre de un compuesto que pueda causar efectos adversos en los cuerpos vivos en términos de seguridad, y puede producirse de manera reproducible mediante un método industrialmente adecuado, y, por tanto, es un excelente cristal como sustancia farmacológica.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un cristal que comprende una cantidad equimolar de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico y ácido fosfórico,
que es un cocristal de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico y ácido fosfórico.
2. El cristal de acuerdo con la reivindicación 1 que muestra picos a 5,7°, 11,5 °, 13,9 °, 19,0° y 21,9° (±0,2° para cada pico) como ángulos de difracción expresados en 20 en un espectro de difracción de rayos X en polvo medido por un anticátodo de cobre.
3. El cristal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que tiene un pico endotérmico a 230 °C a 240 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
4. Cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se produce añadiendo un cristal semilla a una mezcla de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico, ácido fosfórico y un buen disolvente, en donde el buen disolvente se selecciona entre cetonas, ésteres, alcoholes y mezclas de estos disolventes.
5. Cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se produce añadiendo un antidisolvente a una mezcla de ácido 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidina-4-carboxílico, ácido fosfórico, y un buen disolvente; añadiéndole un cristal semilla; y después añadiéndole además un antidisolvente, en donde el buen disolvente se selecciona entre cetonas, ésteres, alcoholes y mezclas de estos disolventes.
6. Un agonista del receptor de melanocortina 1 que comprende el cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como principio activo.
7. Una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso como medicamento.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre artritis reumatoide, artritis gotosa, osteoartrosis, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis sistémica, psoriasis, fibrosis, protoporfiria, lupus eritematoso sistémico, melanoma, cáncer de piel, vitÍligo, pérdida de cabello, dolor, daño por isquemia/reperfusión, enfermedad inflamatoria cerebral, hepatitis, septicemia/shock séptico, nefritis, trasplante, exacerbación de la enfermedad por VIH, vasculitis, uveítis, retinitis pigmentosa, degeneración macular asociada a la edad, infección microbiana, enfermedad celíaca, síndrome nefrótico e invasión de melanoma.
10. El cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamento.
11. El cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre artritis reumatoide, artritis gotosa, osteoartrosis, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis sistémica, psoriasis, fibrosis, protoporfiria, lupus eritematoso sistémico, melanoma, cáncer de piel, vitÍligo, pérdida de cabello, dolor, daño por isquemia/reperfusión, enfermedad inflamatoria cerebral, hepatitis, septicemia/shock séptico, nefritis, trasplante, exacerbación de la enfermedad por VIH, vasculitis, uveítis, retinitis pigmentosa, degeneración macular asociada a la edad, infección microbiana, enfermedad celíaca, síndrome nefrótico e invasión de melanoma.
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