ES2308689T3 - Forma cristalina gamma de clorhidrato de ivabradina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la contienen. - Google Patents
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Abstract
Forma cristalina gamma de clorhidrato de ivabradina de fórmula (I): (Ver fórmula) caracterizada por el diagrama de difracción X sobre polvo siguiente, medido en un difractómetro PANalytical X''Pert Pro con un detector X''Celerator y expresado en términos de posición de línea (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados), altura de línea (expresada en puntos), área de línea (expresada en puntos x grados), anchura de línea a media altura ("FWHM", expresada en grados) y distancia inter-reticular d (expresada en °A): (Ver tabla)
Description
Forma cristalina \gamma de clorhidrato de
ivabradina, su procedimiento de preparación y composiciones
farmacéuticas que la contienen.
La presente invención se refiere a la nueva
forma cristalina \gamma de clorhidrato de ivabradina, de fórmula
(I), a su procedimiento de preparación así como a las composiciones
farmacéuticas que la contienen.
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La ivabradina y sus sales de adición de un
ácido farmacéuticamente aceptable, más en particular su
clorhidrato, presentan propiedades farmacológicas y terapéuticas
muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que
hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la
prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia
miocárdica, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y
trastornos del ritmo asociados, así como en las diferentes
patologías que comprenden trastornos del ritmo, en particularmente
supra-ventricular, y en la insuficiencia
cardiaca.
La preparación y la utilización en terapéutica
de la ivabradina y de sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable, más en particular de su clorhidrato,
han sido descritas en la patente europea EP 0534 859.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era primordial obtenerlo con una excelente pureza. Era
igualmente importante poder sintetizarlo según un procedimiento
fácilmente trasladable a escala industrial, y en particular, bajo
una forma que permitiera una filtración y un secado rápidos. Por
último, esta forma debería ser perfectamente reproducible,
fácilmente formulada y lo suficientemente estable como para permitir
su almacenamiento prolongado sin estar bajo condiciones
particulares de temperatura, luz o porcentaje de oxígeno.
La patente EP 0534 859 describe un procedimiento
para la síntesis de ivabradina y de su clorhidrato. Sin embargo,
este documento no precisa las condiciones de obtención de la
ivabradina bajo una forma que presente estas características de
forma reproducible.
La Firma solicitante ha encontrado ahora que una
determinada sal de ivabradina, su clorhidrato, podía obtenerse bajo
una forma cristalina bien definida y presentando características
interesantes de estabilidad y procesamiento.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a la forma cristalina \gamma del clorhidrato de
ivabradina, caracterizada por el diagrama de difracción X sobre
polvo siguiente, medido en un difractómetro PANalytical X'Pert Pro
con un detector X'Celerator, y expresado en términos de posición de
línea (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados), de altura de
línea (expresada en puntos), de área de línea (expresada en puntos x
grados), de anchura de línea a media altura ("FWHM", expresada
en grados) y de distancia inter-reticular d
(expresada en \ring{A}):
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La invención se extiende igualmente a un
procedimiento de preparación de la forma cristalina \gamma de
clorhidrato de ivabradina, caracterizado porque se calienta una
mezcla de clorhidrato de ivabradina y de
2-etoxietanol, una mezcla de clorhidrato de
ivabradrina, 2-etoxietanol y agua, o una mezcla de
clorhidrato de ivabradina, etanol y agua, hasta disolución
completa, luego se enfría hasta cristalización completa y se recoge
el producto por filtración.
- \bullet
- En el procedimiento de cristalización según la invención se puede utilizar el clorhidrato de ivabradina obtenido por cualquier procedimiento, por ejemplo el clorhidrato de ivabradina obtenido por el procedimiento de preparación descrito en la patente EP 0534 859.
- \bullet
- Ventajosamente, la solución puede sembrarse durante la etapa de enfriamiento.
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La invención también se extiende a las
composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo la
forma cristalina \gamma del clorhidrato de ivabradina junto con
uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y adecuados. Entre las
composiciones farmacéuticas según la invención se pueden citar, más
en particular, aquellas que son adecuadas para la administración
oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, comprimidos
simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas,
supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones
inyectables, suspensiones bebibles.
La posología útil se puede adaptar según la
naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración,
así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a
500 mg al día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
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El espectro de difracción X sobre polvo fue
medido bajo las condiciones experimentales siguientes:
- -
- Difractómetro PANalytical X'Pert Pro, detector X'Celerator, cámara con regulación de temperatura,
- -
- Tensión 45 kV, intensidad 40 mA,
- -
- Montaje \theta-\theta,
- -
- Filtro de níquel (K\beta),
- -
- Hendidura de Soller sobre el haz incidente y sobre el haz difractado: 0,04 rad,
- -
- Hendiduras de divergencia fija: ángulo 1/8º,
- -
- Máscara: 10 mm,
- -
- Hendidura anti-difusión: 1/4º,
- -
- Modo de medida: continuo de 3º a 30º, con un incremento de 0,017º,
- -
- Tiempo de medida por paso: 19,7 s,
- -
- Tiempo total: 4 min 32 s,
- -
- Velocidad de medida: 0,108º/s.
- -
- Temperatura de medida: ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se precalentaron 40 ml de
2-etoxietanol a 80ºC, luego se añadieron 8,4 g del
clorhidrato de ivabradina obtenido según el procedimiento descrito
en la patente EP 0534 859, poco a poco bajo agitación, y el medio se
calentó a 80ºC hasta disolución completa. Después de retorno a
temperatura ambiente, la solución se almacenó durante 8 días y
luego los cristales formados se recogieron por filtración y se
aclararon con ciclohexano.
El contenido en agua de los cristales obtenidos,
determinado por colorimetría, era del 3,5%, lo cual se corresponde
con un monohidrato.
\newpage
El perfil de difracción de rayos X del polvo
(ángulos de difracción) de la forma \gamma del clorhidrato de
ivabradina se facilita por las líneas significativas agrupadas en la
tabla siguiente:
Claims (6)
1. Forma cristalina \gamma de clorhidrato de
ivabradina de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizada por el diagrama de
difracción X sobre polvo siguiente, medido en un difractómetro
PANalytical X'Pert Pro con un detector X'Celerator y expresado en
términos de posición de línea (ángulo de Bragg 2 theta, expresado
en grados), altura de línea (expresada en puntos), área de línea
(expresada en puntos x grados), anchura de línea a media altura
("FWHM", expresada en grados) y distancia
inter-reticular d (expresada en \ring{A}):
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento de preparación de la forma
cristalina \gamma de clorhidrato de ivabradina según la
reivindicación 1, caracterizado porque se calienta una
mezcla de clorhidrato de ivabradina y 2-etoxietanol,
una mezcla de clorhidrato de ivabradina,
2-etoxietanol y agua o una mezcla de clorhidrato de
ivabradina, etanol y agua, hasta disolución completa, y luego se
enfría hasta cristalización completa y se recoge el producto por
filtración.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la solución de clorhidrato de ivabradina
se siembra durante la etapa de enfriamiento.
4. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo la forma cristalina \gamma de clorhidrato de
ivabradina según la reivindicación 1, en combinación con uno o
varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente
aceptables.
5. Utilización de la forma cristalina \gamma
de clorhidrato de ivabradina según la reivindicación 1, para la
fabricación de medicamentos útiles como bradicardizantes.
6. Utilización de la forma cristalina \gamma
de clorhidrato de ivabradina según la reivindicación 1, para la
fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento o la prevención
de diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica, tales
como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo
asociados, así como en diferentes patologías que comprenden
trastornos del ritmo, en particular
supra-ventricular, y en la insuficiencia
cardiaca.
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