ES3009704T3 - A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib) - Google Patents
A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib) Download PDFInfo
- Publication number
- ES3009704T3 ES3009704T3 ES20186783T ES20186783T ES3009704T3 ES 3009704 T3 ES3009704 T3 ES 3009704T3 ES 20186783 T ES20186783 T ES 20186783T ES 20186783 T ES20186783 T ES 20186783T ES 3009704 T3 ES3009704 T3 ES 3009704T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- oxindole
- carboxylate
- amino
- acetyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
- C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere a un método para sintetizar (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino]fenil]amino]fenilmetileno)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 1, conocido con el nombre genérico de intedanib o nintedanib. El presente método comprende la reacción del (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetileno)-oxindol-6-carboxilato de fórmula 2 con N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1-piperazina acetamida y su posterior reacción con una base adecuada en un disolvente adecuado. La reacción se lleva a cabo sin aislar el intermedio y la base se selecciona entre un hidróxido alcalino, terc-butóxido de potasio y etóxido de sodio. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Un método para preparar (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo (intedanib, nintedanib)
Campo de la invención
La invención se refiere a un método para sintetizar (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 1, conocido con el nombre genérico de intedanib o nintedanib.
El intedanib es un inhibidor combinado del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) que se usa como antagonista selectivo del receptor de la proteína tirosina quinasa. Está diseñado para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y, en combinación con otros ingredientes activos, también para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer. La combinación de intedanib con docetaxel está diseñada para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
Antecedentes de la invención
Esquema 1
En esta síntesis, el oxindol-6-carboxilato de metilo se convierte en (E)-1-acetil-3-(etoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula Et-2 con un rendimiento del 61 %. El compuesto Et-2 reacciona posteriormente con la N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1-piperazina acetamida y después, sin aislamiento del intermedio, con piperidina, produciendo el intedanib de fórmula 1. No se menciona el rendimiento de esta etapa de reacción.
Una modificación de la preparación de intedanib 1 mencionada anteriormente se publicó en J. Med. Chem. 2009, 52, 4466-4480 (Esquema 2).
Esquema 2
Allí, el oxindol-6-carboxilato de metilo se convierte primero en 1 -acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3 con un rendimiento del 73 %. El intermedio 3 se convierte entonces en (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2 sin que se mencione el rendimiento. El compuesto 2 reacciona posteriormente con N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1-piperazina acetamida y después, sin aislamiento del intermedio, con piperidina, produciendo intedanib de fórmula 1. El rendimiento de este paso de reacción es del 77 %. Un punto débil de la síntesis mencionada anteriormente es un rendimiento relativamente bajo del compuesto 3 en la primera etapa. Un inconveniente importante de la síntesis mencionada anteriormente es el uso de la dimetilformamida tóxica como disolvente y de la piperidina tóxica como base en la última etapa.
Un método de preparación de intedanib de fórmula 1 adecuado para la producción industrial se describe en la solicitud de patente WO2009071523 (esquema 3).
Esquema 3
El oxindol-6-carboxilato de metilo se convierte primero en 1-cloroacetil-oxindol-6-carboxilato de metilo con un rendimiento del 93,5 %. Le sigue una reacción de este compuesto con ortobenzoato de trimetilo, que produce (E)-1-cloroacetil-3- (metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo con un rendimiento del 91,7 %. A continuación, se elimina el grupo cloroacetilo, produciendo (E)-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo con un rendimiento del 94,6 % y, finalmente, una reacción de este compuesto con la N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1-piperazina acetamida proporciona el intedanib de fórmula 1 con un rendimiento del 89 %. Un punto débil de la síntesis mencionada anteriormente es el uso del caro cloroacetanhídrido como agente acilante en la primera etapa. Una desventaja considerable de la síntesis mencionada anteriormente es la formación del cloroacetato de metilo tóxico como producto secundario en la tercera etapa.
El IPCOM000241006D (XP009191829, IP.COM JOURNAL, vol. 15, n.24A, 1 de enero de 2015, páginas 7-8) se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de indolinona.
Xu et al. J. Label Comp. Radiopharm 2015, 58308-312 se refiere al diseño, la síntesis y la evaluación biológica del nintedanib deuterado para mejorar las propiedades farmacocinéticas. El documento WO 2012/068441 A2 se refiere a sales de intedanib y formas en estado sólido de las mismas.
Sumario de la invención
La invención proporciona un método para preparar (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 1, que comprende:
hacer reaccionar el (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de fórmula 2 con N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1-piperazina acetamida y, posteriormente, hacer reaccionar con una base adecuada en un disolvente adecuado, caracterizado por que la reacción se lleva a cabo sin aislar el intermedio y la base se selecciona de un hidróxido alcalino, un terc-butóxido de potasio y un etóxido de sodio, y porque el disolvente se selecciona de alcoholes alifáticos C1 a C4 y sus mezclas.
La invención proporciona un método para preparar (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 1, que comprende:
a) una reacción de oxindol-6-carboxilato de metilo con anhídrido acético a una temperatura de 130-140 °C, proporcionando 1-acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3
b) una reacción del 1-acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3 con ortobenzoato de trimetilo y anhídrido acético en presencia de tolueno, proporcionando (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2
c) una reacción del (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2 con la N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1 -piperazina acetamida y, posteriormente, con una base adecuada en un disolvente adecuado, sin aislar el intermedio, proporcionando (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil] amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 1, en donde se usa un hidróxido alcalino o un alcóxido alcalino como base adecuada, preferiblemente hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio o etóxido de sodio. Los disolventes que son adecuados para esta reacción son alcoholes alifáticos C1 a C4, éteres, ciclohexano, tolueno, xileno y sus mezclas. Preferiblemente, se puede usar un disolvente del grupo de metanol, etanol, tetrahidrofurano, terc-butil metil éter, dioxano, 1,2-dimetoxietano, bis (2-metoxietil) éter y sus mezclas.
También se proporciona un método para preparar (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil) acetil]amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 1, caracterizado por que comprende:
a) una reacción de oxindol-6-carboxilato de metilo con anhídrido acético a una temperatura de 130 a 140 °C, proporcionando 1-acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3
b) una reacción del 1-acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3 con ortobenzoato de trimetilo y anhídrido acético en presencia de tolueno, proporcionando (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2
c) una reacción del (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2 con la N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1 -piperazina acetamida y, posteriormente, con una base adecuada en un disolvente adecuado, sin aislar el intermedio, proporcionando (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 1, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 50 a 100°C.
En las realizaciones del método anterior, el hidróxido alcalino es hidróxido de potasio y el alcóxido alcalino es tercbutóxido de potasio o etóxido sódico.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona un método para preparar intedanib de fórmula 1 a partir de oxindol-6-carboxilato de metilo, en donde el oxindol-6-carboxilato de metilo se convierte primero en 1-acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3, el (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2 se prepara a partir del compuesto 3 y, finalmente, el compuesto 2 se convierte en intedanib de fórmula 1 (Esquema 4).
Esquema 4
La preparación del 1-acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3 se lleva a cabo mediante el tratamiento con anhídrido acético del oxindol-6-carboxilato de metilo. Se ha observado un alto rendimiento de 1-acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3 (87 %).
La preparación del compuesto 2 se lleva a cabo mediante el tratamiento con anhídrido acético y ortobenzoato de trimetilo del 1 -acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3. Se ha observado un alto rendimiento de (E)-1 -acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2 (83 a 85 %).
La preparación del intedanib de fórmula 1 se lleva a cabo mediante el tratamiento con N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1-piperazina acetamida del (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2 y posterior reacción con una base adecuada en un disolvente adecuado sin aislar el intermedio.
Se ha observado que la reacción proporciona el producto deseado de fórmula 1 con un rendimiento sorprendentemente alto (del 88 al 90 %) y una pureza química (pureza por HPLC del 99,80 al 99,86 %).
Las bases que son adecuadas para la reacción son hidróxidos alcalinos y alcóxidos alcalinos. Ventajosamente, se pueden usar hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio o etóxido de sodio. Los disolventes que son adecuados para esta reacción son alcoholes alifáticos C1 a C4, éteres, ciclohexano, tolueno, xileno y sus mezclas. Preferiblemente, se puede usar un disolvente del grupo de metanol, etanol, tetrahidrofurano, terc-butilmetil éter, dioxano, 1,2-dimetoxietano, bis (2-metoxietil) éter y sus mezclas.
Una temperatura adecuada para llevar a cabo la reacción es de 50 a 100°C.
Una ventaja del proceso de síntesis de intedanib según la presente invención es un alto rendimiento de la reacción y una alta pureza química en comparación con la preparación según J. Med. Chem. 2009, 52, 4466-4480 (mencionando el rendimiento del 77 %; sin mencionar la pureza del intedanib). Un punto débil considerable de la síntesis según J. Med. Chem. 2009, 52, 4466-4480, es el uso de la tóxica dimetilformamida como disolvente y de la tóxica piperidina como base en la última etapa. En el proceso de síntesis según la presente invención, el metanol o etanol tecnológicamente más adecuados se usa preferiblemente como disolvente y, en la última etapa de síntesis, se usan bases fácilmente disponibles y respetuosas con el medio ambiente (hidróxidos alcalinos, alcóxidos alcalinos) en lugar de la piperidina tóxica. En comparación con el documento WO2009071523, el proceso de síntesis de intedanib según la presente invención es una etapa más corta, mientras que, en lugar del cloroacetato de metilo tóxico, proporciona el acetato de metilo no tóxico como subproducto. La síntesis también es conveniente desde el punto de vista económico, ya que evita el uso del caro cloroacetanhídrido como agente acilante.
Ejemplos
Los análisis por HPLC de lotes individuales de intedanib de fórmula 1 se realizaron con detección UV a 254 nm; columna Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm; longitud de columna 100 mm; diámetro interior de la columna 2,1 mm; temperatura 40°C; caudal 0,4 ml/min; fase móvil A: tampón de fosfato (1,32 g (NH4)2HPÜ4 disueltos en 1000 ml de agua, ajustado a pH 8,5 ± 0,05 con un 25 % de amoniaco); fase móvil B: acetonitrilo; elución en gradiente: 83 % A 17 % B al principio y a los 0,8 min, 55 % A 45 % B a los 7 min, 30 % A 70 % B a los 12 min y 83 % A 17 % B a los 13 y 14 min. El tiempo de retención típico del intedanib 1 en estas condiciones fue de 6,9 min.
El (E)-1 -acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de partida y la N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1 -piperazina acetamida se prepararon según G. J. Roth et al., J. Med. Chem. (2009, 52, 4466-4480).
Ejemplo 1
Preparación de 1-acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3
Una mezcla de oxindol-6-carboxilato de metilo (11,47 g) y acetanhídrido (32 ml) se agitó a la temperatura del baño de 138°C; se produjo una solución roja transparente en 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 138 °C durante 6 h, después se dejó reposar a 20 °C durante 4 h y la cristalización del producto se completó en 2 h a 10 °C. El producto se separó por filtración, se lavó con éter de petróleo y finalmente con metanol glacial. El rendimiento fue de 12,15 g (87 %) de cristales rojizos.
Ejemplo 2
Preparación de (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2
Una mezcla de 1 -acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3 (1,75 g), tolueno (5 ml) y acetanhídrido (2,5 ml) se agitó en un matraz equipado con una pequeña columna Vigreux y un adaptador de destilación a 110 °C durante 5 minutos, produciendo una solución turbia de color rojo anaranjado. A la temperatura de 110 °C, se añadió gota a gota ortobenzoato de trimetilo (3,1 ml) a la mezcla de reacción, seguido de tolueno (3 ml), por medio de una jeringa equipada con una aguja que llegaba al matraz. La temperatura del baño se aumentó lentamente para destilar lentamente el acetato de metilo producido. T ras destilar durante 4 h, la temperatura del baño fue de 122°C y el volumen del destilado fue de 1,5 ml.
La mezcla de reacción se dejó reposar a 20°C durante 4 h y la cristalización del producto se completó en 2 h a 10°C. El producto se separó por filtración, se lavó con tolueno y finalmente con una mezcla de tolueno y acetato de etilo (1:1). El rendimiento fue de 2,19 g (83 %) de un polvo de color beige.
Ejemplo 3
Preparación de (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2
Una mezcla de 1-acetil-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 3 (7,00 g), tolueno (20 ml) y acetanhídrido (9,8 ml) se agitó en un matraz equipado con una pequeña columna Vigreux y un adaptador de destilación a 110°C durante 5 min, produciendo una solución turbia de color rojo anaranjado. A la temperatura de 110 °C, se añadió gota a gota ortobenzoato de trimetilo (12,4 ml) a la mezcla de reacción, seguido de tolueno (16 ml), por medio de una jeringa equipada con una aguja que llegaba al matraz. La temperatura del baño se aumentó lentamente para destilar lentamente el acetato de metilo producido. Tras destilar durante 4 h, la temperatura del baño fue de 125°C y el volumen del destilado fue de 6,5 ml. La mezcla de reacción se dejó reposar a 20°C durante 4 h y la cristalización del producto se completó en 2 h a 10°C. El producto se separó por filtración, se lavó con tolueno y finalmente con una mezcla de tolueno y acetato de etilo (1:1). El rendimiento fue de 8,94 g (85 %) de un polvo de color beige.
Ejemplo 4
Preparación de (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato (intedanib) de fórmula 1
Una mezcla de (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2 (0,35 g), N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1-piperazina acetamida (0,27 g) y metanol (2,5 ml) se agitó a reflujo durante 5 h. La temperatura del baño se redujo a 70 °C y, a esta temperatura, se añadió gota a gota una solución de KOH (que contenía un 85 % de KOH; 0,040 g) en metanol (0,60 ml). Tras añadir 0,10 ml de solución de KOH, se detuvo la adición. La mezcla de reacción se agitó de 70 a 60°C durante 30 min, después se dejó reposar a 20°C durante 2 h y la cristalización del producto se completó en 2 h a 10°C. El producto se separó por filtración, se lavó con metanol glacial dos veces y se secó al aire. El rendimiento fue de 0,47 g (88 %) de un polvo amarillo. Pureza por HPLC 99,81 %.
Ejemplo 5
Preparación de (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato (intedanib) de fórmula 1
Una mezcla de (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2 (7,03 g), N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1 -piperazina acetamida (5,30 g) y metanol (50 ml) se agitó a reflujo durante 5 h. La temperatura del baño se redujo a 70 °C y, a esta temperatura, se añadió gota a gota una solución de KOH (que contenía un 85 % de KOH; 0,13 g) en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se agitó de 70 a 60°C durante 30 min, después se dejó reposar a 20°C durante 2 h y la cristalización del producto se completó en 2 h a 10°C. El producto se separó por filtración, se lavó con metanol glacial dos veces y se secó al aire. El rendimiento fue de 9,71 g (90 %) de un polvo amarillo. Pureza por HPLC 99,86 %.
Ejemplo 6
Preparación de (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato (intedanib) de fórmula 1
Una mezcla de (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2(0,35 g), N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1-piperazina acetamida (0,27 g) y metanol (2,5 ml) se agitó a reflujo durante 5 h. La temperatura del baño se redujo a 70 °C y a esta temperatura se añadió gota a gota una solución de KOtBu (0,068 g) en metanol (0,60). Tras añadir 0,10 ml de solución de KOtBU, se detuvo la adición. La mezcla de reacción se agitó de 70 a 60°C durante 30 min, después se dejó reposar a 20°C durante 2 h y la cristalización del producto se completó en 2 h a 10°C. El producto se separó por filtración, se lavó con metanol glacial dos veces y se secó al aire. El rendimiento fue de 0,48 g (89 %) de un polvo amarillo. Pureza HPLC 99,83 %.
Ejemplo 7
Preparación de (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato (intedanib) de fórmula 1
Una mezcla de (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2 (0,35 g), N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1 -piperazina acetamida (0,27 g) y metanol (2,5 ml) se agitó a la temperatura del baño de 80°C durante 5 h. La temperatura del baño se redujo a 70 °C y a esta temperatura se añadió gota a gota una solución al 2 % de NaOEt en etanol (0,43 ml). La mezcla de reacción se agitó de 70 a 60°C durante 30 min, después se dejó reposar a 20°C durante 2 h y la cristalización del producto se completó en 2 h a 10°C. El producto se separó por filtración, se lavó con metanol glacial dos veces y se secó al aire. El rendimiento fue de 0,47 g (88 %) de un polvo amarillo. Pureza HPLC 99,8 %.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar (Z)-3-[[4-[metil[2-(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino]fenil]amino]fenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 1, que comprende:hacer reaccionar el (E)-1-acetil-3-(metoxifenilmetilen)-oxindol-6-carboxilato de metilo de fórmula 2 con N-(4-aminofenil)-N,4-dimetil-1-piperazina acetamida y, posteriormente, hacer reaccionar con una base adecuada en un disolvente adecuado, caracterizado por que la reacción se lleva a cabo sin aislar el intermedio y la base se selecciona de un hidróxido alcalino, un terc-butóxido de potasio y un etóxido de sodio, y porque el disolvente se selecciona de alcoholes alifáticos C1 a C4 y sus mezclas.
- 2. El método según la reivindicación 1, caracterizado por que el hidróxido alcalino es hidróxido de potasio.
- 3. El método según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que el disolvente se selecciona del grupo de metanol, etanol y sus mezclas.
- 4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 50 a 100°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-527A CZ308695B6 (cs) | 2015-07-29 | 2015-07-29 | Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES3009704T3 true ES3009704T3 (en) | 2025-03-31 |
Family
ID=56740034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES20186783T Active ES3009704T3 (en) | 2015-07-29 | 2016-07-28 | A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib) |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10125122B2 (es) |
| EP (2) | EP3328831B1 (es) |
| CN (1) | CN107820487B (es) |
| CZ (1) | CZ308695B6 (es) |
| ES (1) | ES3009704T3 (es) |
| WO (1) | WO2017016530A1 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110072849A (zh) * | 2017-03-14 | 2019-07-30 | 新源生物科技股份有限公司 | 3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-n-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的晶型 |
| CN106841495B (zh) * | 2017-04-21 | 2018-05-11 | 常州佳德医药科技有限公司 | 乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法 |
| CN107011241A (zh) * | 2017-04-24 | 2017-08-04 | 常州佳德医药科技有限公司 | 一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法 |
| WO2019048974A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of nintedanib |
| IL273169B2 (en) * | 2017-10-23 | 2024-05-01 | Boehringer Ingelheim Int | New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (pf-ild) |
| JP7382317B2 (ja) * | 2017-11-17 | 2023-11-16 | フェルミオン オサケ ユキチュア | ニンテダニブを製造するための中間体として公知の２－インドリノン誘導体の合成 |
| CN111662223B (zh) * | 2019-03-08 | 2023-07-14 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法 |
| CN109988094B (zh) * | 2019-04-29 | 2020-04-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| CN111848486B (zh) * | 2020-07-16 | 2022-12-27 | 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 | 一种制备乙磺酸尼达尼布的方法 |
| CA3191013A1 (en) * | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Bdr Lifesciences Private Limited | An improved highly efficient process for the prepration of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN111848490B (zh) * | 2020-08-24 | 2021-09-24 | 江西国药有限责任公司 | 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| CN114426512A (zh) * | 2020-10-29 | 2022-05-03 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 尼达尼布中间体有关物质及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| RU2525114C2 (ru) | 2007-12-03 | 2014-08-10 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ получения производного индолинона |
| WO2012068441A2 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Intedanib salts and solid state forms thereof |
-
2015
- 2015-07-29 CZ CZ2015-527A patent/CZ308695B6/cs unknown
-
2016
- 2016-07-28 US US15/748,196 patent/US10125122B2/en active Active
- 2016-07-28 ES ES20186783T patent/ES3009704T3/es active Active
- 2016-07-28 EP EP16753813.1A patent/EP3328831B1/en active Active
- 2016-07-28 CN CN201680038740.1A patent/CN107820487B/zh active Active
- 2016-07-28 EP EP20186783.5A patent/EP3747864B1/en active Active
- 2016-07-28 WO PCT/CZ2016/000083 patent/WO2017016530A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3328831B1 (en) | 2020-07-29 |
| CZ308695B6 (cs) | 2021-03-03 |
| CZ2015527A3 (cs) | 2017-02-08 |
| CN107820487A (zh) | 2018-03-20 |
| CN107820487B (zh) | 2021-07-16 |
| EP3747864B1 (en) | 2025-01-08 |
| US10125122B2 (en) | 2018-11-13 |
| EP3328831A1 (en) | 2018-06-06 |
| EP3747864A1 (en) | 2020-12-09 |
| EP3747864C0 (en) | 2025-01-08 |
| US20180215735A1 (en) | 2018-08-02 |
| WO2017016530A1 (en) | 2017-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES3009704T3 (en) | A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib) | |
| ES2587738T3 (es) | Derivados de quinoxalina y quinolina como inhibidores de quinasa | |
| ES2564781T3 (es) | Inhibidores de la c-fms quinasa | |
| EA023350B1 (ru) | Противомикробные соединения, способы их получения и применение | |
| JP6951406B2 (ja) | フラバグリン誘導体 | |
| CN112168967A (zh) | 治疗癌症的方法 | |
| JP2018065832A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| CA2789989A1 (en) | Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate | |
| CA2999379A1 (en) | 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxamide compounds as bromodomain inhibitors | |
| ES2581540T3 (es) | Derivados de espiro-tetrahidro-benzotiofeno útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas | |
| CN100532380C (zh) | 杂环化合物和以其作为有效成分的抗恶性肿瘤药 | |
| CN112920167B (zh) | 靶向fgfr和hdac的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂 | |
| JP7054395B2 (ja) | 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の新規な調製方法 | |
| WO2020249667A1 (en) | Sulfonylurea derivatives and uses thereof | |
| CN101282965A (zh) | 基于烷氧基吲哚酮的蛋白激酶抑制剂 | |
| RU2607920C2 (ru) | Этиловые эфиры 2-амино-1-бензоиламино-4-оксо-5-(2-оксо-2-арил-этилиден)-4,5-дигидро-1h-пирролидин-3-карбоновых кислот, проявляющие противоопухолевую активность, и способ их получения | |
| JP6165335B2 (ja) | ゲフィチニブの新規な結晶形およびその製造方法 | |
| US20220213089A1 (en) | Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (creb) | |
| EP1851228B1 (en) | Pyrimidothiophene compounds having hsp90 inhibitory activity | |
| RU2520134C1 (ru) | Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения | |
| JPWO2019054450A1 (ja) | ジアルキルジヒドロナフタレン誘導体の製造方法 | |
| JP2002308870A (ja) | チオフェン骨格を有する抗菌剤 | |
| WO2020147842A1 (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物在制备治疗鼻咽癌药物中的应用 | |
| EA030947B1 (ru) | Способ крупномасштабного производства 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1h-индазола оксалата | |
| HK40021355A (en) | Compound and ester thereof, method for producing and using same |