ES3010131T3 - Transdermal therapeutic system containing asenapine - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) para la administración transdérmica de asenapina que comprenden una estructura de capa autoadhesiva que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de asenapina, TTS de asenapina para su uso en un método de tratamiento, a procesos de fabricación de dichos TTS, así como a asenapina y sistemas terapéuticos transdérmicos que contienen asenapina para su uso en un método de tratamiento y a un método para tratar a un paciente humano mediante la administración transdérmica de asenapina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración transdérmica de asenapina a la circulación sistémica, y a procesos de fabricación y dichos TTS para uso en tratamientos médicos.

Antecedentes de la invención

El agente activo asenapina (3aRS,12bRS)-rel-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol) es un antipsicótico atípico perteneciente a la familia de los dibenzo-oxepino pirrol, cuya estructura tetracíclica no está relacionada con la de otros antipsicóticos como olanzapina, quetiapina o clozapina (estructura tricíclica), risperidona, ziprasidona o aripiprazol (estructura bicíclica). La asenapina es un antagonista de los receptores de dopamina D2 y serotonina 5-HT2A con alta afinidad por este último y ha sido desarrollado por Schering-Plough/Organon para el tratamiento de la esquizofrenia y la manía aguda asociada al trastorno bipolar.

Actualmente, la asenapina está disponible comercialmente en forma de comprimidos sublinguales, que se administran en dosis de 2,5 mg, 5 mg o 10 mg dos veces al día (BID) bajo los nombres comercialesSycrest(Swissmedic) ySaphris(Schering-Plough).

La vía de administración sublingual evita el metabolismo de primer paso de una administración oral con el fin de aumentar la biodisponibilidad, que es del 35% cuando se toma por vía sublingual y < 2% si se ingiere. Sin embargo, la administración sublingual se asocia con un sabor amargo o desagradable, así como con entumecimiento de la lengua/mucosa oral inducido por un efecto anestésico local, náuseas y dolores de cabeza. Además, no se permite comer, beber ni fumar inmediatamente después de la dosificación sublingual durante 10 minutos. Estos inconvenientes pueden conducir a una reducción del cumplimiento por parte del paciente y una administración inadecuada, tal como una reducción de la dosis, la omisión de dosis, la ingesta irregular del fármaco o una abstinencia total de la dosis de asenapina prevista. La administración sublingual también es difícil de controlar en pacientes psiquiátricos institucionalizados y puede no ser adecuada para niños, ancianos y otros pacientes con dificultad para tragar, o para aquellos que no son capaces de tomar medicamentos por sí solos.

La asenapina presenta efectos secundarios que no son inusuales para un fármaco neuroléptico. La somnolencia y la ansiedad son muy comunes (observadas en ≥ 10% de los pacientes). Otros efectos adversos comunes (≥ 1% a < 10% de los pacientes) incluyen aumento de peso y aumento del apetito, trastornos del sistema nervioso como distonía, acatisia, discinesia, parkinsonismo, sedación, mareos, disgeusia; trastornos gastrointestinales como hipoestesia oral, náuseas, aumento de la salivación; aumentos de la alanina aminotransferasa (ALT), rigidez muscular y fatiga (cansancio).

La asenapina se metaboliza hepáticamente, principalmente a través de CYP1A2 y UGT1A4 (glucuronidación). La relevancia clínica de los principales metabolitos humanos, la N-desmetil-asenapina y el N+ glucurónido de asenapina, sigue siendo controvertida. Al menos parece que los metabolitos no participarían sustancialmente en el efecto terapéutico. Por lo tanto, en general parece deseable una disminución en la cantidad de estos metabolitos. Después de la administración sublingual, la asenapina se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones plasmáticas sanguíneas máximas entre 0,5 y 1,5 horas después y (en dosis terapéuticas) muestra una farmacocinética de 2 compartimentos con una fase de distribución inicial rápida con una vida media de varias horas, seguida de una vida media de disposición terminal más prolongada de alrededor de 1 día o más. Por tanto, la concentración plasmática sanguínea muestra un cierto grado de fluctuación con picos aproximadamente 1 hora después de la dosis, seguidos de una disminución de la concentración que resulta en un punto bajo justo antes de la siguiente dosis, incluso en estado estacionario. La disminución relativamente rápida de la concentración también conduce inevitablemente a múltiples dosis diarias (actualmente dos veces al día), que se asocian con un bajo cumplimiento del paciente, en particular en enfermedades crónicas.

Dicha fluctuación podría evitarse, o al menos reducirse mediante la administración transdérmica de asenapina, que previene la disminución de la concentración plasmática entre dos dosis hasta cierto punto al proporcionar una liberación prolongada del agente activo. Se ha investigado la administración transdérmica de asenapina, pero parece que la administración transdérmica pasiva de asenapina, y en particular una liberación constante durante un período prolongado de tiempo es un desafío. El transporte pasivo de agentes activos desde un sistema terapéutico transdérmico (TTS) a través de la piel hace uso de la fuerza motriz basada en el gradiente de concentración entre la concentración de agente activo en el sistema transdérmico y en la superficie externa de la piel y la concentración en el torrente sanguíneo. Dicho transporte pasivo es ventajoso en vista de la complejidad del TTS y la conveniencia de la administración en comparación con el TTS que usa transporte activo tal como iontoforesis o microporación. Hasta la fecha, no se dispone de ningún TTS de asenapina comercial.

Los inventores han desarrollado previamente un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de asenapina superando las desventajas mencionadas anteriormente de la administración actual de asenapina. En particular, se desarrolló un TTS que es capaz de proporcionar una velocidad de permeación suficiente para lograr una dosis terapéuticamente eficaz, que es adecuada para una administración continua de asenapina durante períodos de administración de hasta 7 días, por ejemplo 3,5 días, y que también es fácil y rentable de fabricar.

Sin embargo, en términos de estabilidad del TTS fabricado, en particular con respecto al contenido de agente activo así como la degradación del agente activo, inicialmente así como durante el almacenamiento, la formulación desarrollada previamente aún tiene margen de mejora. Por lo tanto, existe una necesidad de formulaciones mejoradas de asenapina para TTS que proporcionen una mejor estabilidad sin perjudicar las ventajosas velocidades de permeación de la piel.

El documento EP 2878298 A1 divulga un TTS que comprende asenapina en una matriz acrílica con 0,1-3% de α-tocoferol como estabilizador y 2-15% de palmitato de isopropilo como potenciador de la absorción.

Objetos y compendio de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar un TTS que supere las desventajas antes mencionadas de la administración actual de asenapina.

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un TTS, y en particular un TTS de tipo matriz, para la administración transdérmica de asenapina, con una estabilidad mejorada, y que proporcione al mismo tiempo una velocidad de permeación que sea suficiente para lograr una dosis terapéuticamente eficaz, en particular en una administración continua, proporcionando cantidades terapéuticamente eficaces de asenapina durante hasta 7 días, durante un período de administración a la piel del paciente de hasta 7 días (por ejemplo, 3,5 días).

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un TTS, y en particular un TTS de tipo matriz, para la administración transdérmica de asenapina, con una estabilidad mejorada, en donde la fluctuación en la concentración plasmática sanguínea de asenapina se reduce en comparación con la administración sublingual, en particular en estado estacionario.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un TTS, y en particular un TTS de tipo matriz, para la administración transdérmica de asenapina con una estabilidad mejorada, y que cumpla con las necesidades de una aplicación conveniente en vista del tamaño y grosor y/o que sea fácil y rentable de fabricar.

Estos objetos y otros se logran mediante la presente invención, que según un primer aspecto de la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de asenapina que comprende una estructura de capa autoadhesiva que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de asenapina, dicha estructura de capa autoadhesiva comprendiendo:

A) una capa de soporte;

B) una capa matriz que contiene asenapina que consiste en una composición de la capa matriz que comprende: 1. asenapina; y

2. un polímero seleccionado entre polímeros acrílicos

3. un polímero adicional; y

4. α-tocoferol en una cantidad de 0,01 a 2% de la composición de la capa matriz y palmitato de ascorbilo en una cantidad de al menos 0,01% de la composición de la capa matriz como estabilizadores.

Según ciertas realizaciones de la invención, el sistema terapéutico transdérmico según la invención es para uso en un método de tratamiento, preferiblemente para uso en un método de tratamiento de la psicosis, y más preferiblemente para uso en un método de tratamiento de una o más afecciones seleccionadas entre esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, trastorno depresivo mayor, psicosis relacionada con demencia, agitación y trastorno maníaco, en particular durante la administración durante un período de tiempo prolongado.

Por lo tanto, según ciertas realizaciones de la invención, el sistema terapéutico transdérmico según la invención es para uso en un método para tratar la esquizofrenia y/o el trastorno bipolar durante un período de administración de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 168 horas, o de 1 a 7 días, y en particular para uso en un método para tratar la esquizofrenia y/o el trastorno bipolar durante un período de administración de aproximadamente 24 horas, o 1 día, de aproximadamente 48 horas, o 2 días, o de aproximadamente 84 horas, o 3,5 días.

Según otras realizaciones, la presente invención se refiere a un método de tratamiento, y en particular a un método de tratamiento de la psicosis, y más preferiblemente un método de tratamiento de una o más afecciones seleccionadas entre esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, trastorno depresivo mayor, psicosis relacionada con demencia, agitación y trastorno maníaco, que incluye la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico según la invención a la piel de un paciente durante un período de tiempo prolongado. Por lo tanto, según ciertas otras realizaciones, la invención se refiere a un método para tratar la esquizofrenia y/o el trastorno bipolar que incluye la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico según la invención durante aproximadamente 24 horas a aproximadamente 168 horas o durante 1 a 7 días, o durante aproximadamente 24 horas, 48 horas u 84 horas, o durante 1 día, 2 días o 3,5 días a la piel de un paciente.

Dichos modos de administración requieren un intercambio del TTS una vez al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana o una vez a la semana en un tratamiento de 24 horas.

Según otro aspecto específico más, la invención se refiere a un proceso de fabricación de una capa matriz para su uso en un sistema terapéutico transdérmico que comprende las etapas de

1) combinar al menos los componentes asenapina, polímero acrílico, polímero adicional, α-tocoferol y palmitato de ascorbilo, en un disolvente para obtener una composición de recubrimiento;

2) aplicar como recubrimiento la composición de recubrimiento sobre una capa de soporte o un revestimiento desprendible o cualquier revestimiento intermedio; y

3) secar la composición de revestimiento recubierta para formar la capa matriz.

Según ciertas realizaciones, la invención se refiere también a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de asenapina que comprende una estructura de capa autoadhesiva que comprende: A) una capa de soporte;

B) una capa matriz que contiene asenapina que consiste en una composición de la capa matriz que comprende: 1. asenapina incluida en forma de base libre;

2. un copolímero basado en acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de glicidilo o un copolímero basado en acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo y acrilato de 2-hidroxietilo;

3. triglicéridos de cadena media en una cantidad de 5 a 12% de la composición de la capa matriz;

4. polivinilpirrolidona soluble en una cantidad de 5 a 15% de la composición de la capa matriz; y

5. α-tocoferol en una cantidad de 0,025 a 0,1% de la composición de la capa matriz, palmitato de ascorbilo en una cantidad de 0,15 a 0,5% de la composición de la capa matriz y metabisulfito de sodio en una cantidad de 0,05 a 0,15% de la composición de la capa matriz, como estabilizadores;

En el sentido de esta invención, la expresión "sistema terapéutico transdérmico" (TTS) se refiere a un sistema mediante el cual el agente activo (asenapina) se administra a la circulación sistémica atravésde la administración transdérmica y se refiere a toda la unidad de dosificación individual que se aplica a la piel de un paciente, y que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de asenapina en una estructura de capa autoadhesiva y, opcionalmente, una capa de cubierta adhesiva adicional sobre la estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina. La estructura de capa autoadhesiva puede estar situada sobre un revestimiento desprendible (una capa protectora desmontable), por lo tanto, el TTS puede comprender además un revestimiento desprendible. En el sentido de esta invención, el término "TTS" en particular se refiere a un sistema que proporciona administración transdérmica pasiva que excluye el transporte activo como en los métodos que incluyen iontoforesis o microporación.

En el sentido de esta invención, la expresión "estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina" o "estructura de capa autoadhesiva que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de asenapina" se refiere a la estructura que contiene el agente activo que proporciona el área de liberación para la asenapina durante la administración. La capa de cubierta adhesiva aumenta el tamaño total del TTS pero no aumenta el área de liberación. La estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina comprende una capa de soporte y al menos una capa que contiene asenapina.

En el sentido de esta invención, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de agente activo en el TTS suficiente para proporcionar, si se administra por el TTS a un paciente, niveles sanguíneos de asenapina de un intervalo similar (por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 1000% medido como un AUC) en comparación con los niveles sanguíneos obtenidos en la administración en estado estacionario de 5 mg de asenapina sublingual dos veces al día durante un período de tiempo prolongado predefinido (por ejemplo, 1, 3,5 y 7 días). Un TTS normalmente contiene más agente activo en el sistema que el que de hecho se proporciona a la piel y la circulación sistémica. Esta cantidad en exceso de agente activo es usualmente necesaria para proporcionar suficiente fuerza impulsora para el transporte pasivo desde el TTS a la circulación sistémica. En el sentido de esta invención, los términos "activo", "agente activo" y similares, así como el término "asenapina" se refieren a la asenapina en cualquier forma química y morfológica y estado físico farmacéuticamente aceptables. Estas formas incluyen sin limitación la asenapina en su forma de base libre, la asenapina protonada o parcialmente protonada, las sales de asenapina y, en particular, las sales de adición ácida formadas por adición de un ácido inorgánico u orgánico como el clorhidrato de asenapina o el maleato de asenapina, los hidratos, los complejos, etc., así como la asenapina en forma de partículas que pueden ser micronizadas, cristalinas y/o amorfas, y cualquier mezcla de las formas mencionadas anteriormente. La asenapina, cuando está contenida en un medio tal como un disolvente, puede estar disuelta o dispersa o en parte disuelta y en parte dispersa.

Cuando se menciona que la asenapina se usa en una forma particular en la fabricación del TTS, esto no excluye las interacciones entre esta forma de asenapina y otros ingredientes de la estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina, por ejemplo, formación de sal o complejación, en el TTS final. Esto significa que, incluso si la asenapina está incluida en su forma de base libre, puede estar presente en el TTS final en forma protonada o parcialmente protonada o en forma de una sal de adición de ácido, o, si está incluida en forma de una sal, partes de esta pueden estar presentes como base libre en el TTS final. A menos que se indique lo contrario, en particular la cantidad de asenapina en la estructura de capa autoadhesiva se refiere a la cantidad de asenapina incluida en el TTS durante la fabricación del TTS y se calcula basándose en la asenapina en forma de base libre. Por ejemplo, cuando a) 0,1 mmol (igual a 28,6 mg) de base de asenapina o b) 0,1 mmol (igual a 40,2 mg) de maleato de asenapina se incluye en el TTS durante la fabricación, la cantidad de asenapina en la estructura de capa autoadhesiva es, en el sentido de la invención, en ambos casos 0,1 mmol o 28,6 mg.

El material de partida de asenapina incluido en el TTS durante la fabricación del TTS puede estar en forma de partículas. La asenapina, por ejemplo, puede estar presente en la estructura de capa autoadhesiva en forma de partículas y/o disuelta.

En el sentido de esta invención, el término "partículas" se refiere a un material sólido, en forma de partículas, que comprende partículas individuales, cuyas dimensiones son insignificantes en comparación con el material. En particular, las partículas son sólidas, incluyendo sólidos plásticos/deformables, incluyendo materiales amorfos y cristalinos.

En el sentido de esta invención, el término "dispersión" se refiere a una etapa o una combinación de etapas en donde un material de partida (por ejemplo, asenapina) no se disuelve totalmente. La dispersión en el sentido de la invención comprende la disolución de una parte del material de partida (por ejemplo, partículas de asenapina), dependiendo de la solubilidad del material de partida (por ejemplo, la solubilidad de la asenapina en la composición de recubrimiento).

Existen dos tipos principales de TTS que usan administración pasiva de agente activo, es decir, TTS de tipo matriz y TTS de tipo depósito. En el TTS de tipo matriz el agente activo está incluido en una matriz, mientras que en un TTS de tipo depósito el agente activo está incluido en un depósito de líquido o semilíquido. La liberación del agente activo en un TTS de tipo matriz se controla principalmente por la matriz que incluye el propio agente activo. En contraste con esto, un TTS de tipo depósito necesita una membrana de control de velocidad que controle la liberación del agente activo. Los TTS de tipo matriz son ventajosos porque, en comparación con los TTS de tipo depósito, normalmente no son necesarias membranas determinantes de la velocidad y no puede producirse descarga de la dosis debido a la rotura de la membrana. En resumen, los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) de tipo matriz son menos complejos en su fabricación y fáciles y convenientes de usar por los pacientes. En el sentido de esta invención, "TTS de tipo matriz" se refiere a un sistema o una estructura en donde el agente activo está disuelto y/o disperso homogéneamente dentro de un vehículo polimérico, es decir, la matriz, que forma con el agente activo y opcionalmente principios restantes una capa matriz. En dicho sistema, la capa matriz controla la liberación del agente activo desde el TTS. Un TTS de tipo matriz también puede incluir una membrana de control de velocidad.

Los TTS con una membrana de control de velocidad y un depósito que contiene un agente activo líquido o semilíquido, en donde la liberación del agente activo del TTS está controlada por la membrana de control de velocidad, se denominan por la expresión "TTS de tipo depósito". Los TTS de tipo depósito no deben entenderse como que son de tipo matriz en el sentido de la invención. En particular, en el sentido de esta invención, los sistemas de microdepósito (sistemas bifásicos que tienen una fase interna que contiene agente activo en una fase matriz externa), considerados en la técnica como una mezcla entre un TTS de tipo matriz y un TTS de tipo depósito, se consideran de tipo matriz en el sentido de la invención. El TTS de tipo matriz puede ser, en particular, en forma de un TTS de tipo "fármaco en adhesivo" que se refiere a un sistema en donde el agente activo está disuelto y/o disperso homogéneamente dentro de una matriz de adhesivo sensible a la presión.

En el sentido de esta invención, la expresión "capa matriz" se refiere a cualquier capa que contiene el activo disuelto y/o disperso homogéneamente dentro de un vehículo polimérico. Normalmente, en un TTS de tipo matriz está presente una capa matriz como la capa que contiene el agente activo. Un TTS de tipo depósito puede comprender, además de una capa de depósito y una membrana de control de velocidad, una capa adhesiva adicional que sirve como capa de contacto con la piel. En dicho TTS de tipo depósito, la capa adhesiva adicional se fabrica frecuentemente como una capa sin agente activo. Sin embargo, debido al gradiente de concentración, el agente activo migrará desde el depósito a la capa adhesiva adicional con el tiempo, hasta que se alcance un equilibrio. Por lo tanto, en dicho TTS de tipo depósito, después de algún tiempo de equilibrio, la capa adhesiva adicional contiene el agente activo y debe considerarse como una capa matriz en el sentido de la presente invención.

La capa matriz es la capa final solidificada, por ejemplo obtenida después de aplicar como recubrimiento y secar la composición de recubrimiento que contiene disolvente. La capa matriz puede fabricarse también laminando dos o más de dichas capas solidificadas (por ejemplo, capas secas) de la misma composición para proporcionar el peso de área deseado. La capa matriz puede ser autoadhesiva (en forma de una matriz de adhesivo sensible a la presión) o el TTS puede comprender una capa adicional de contacto con la piel de un adhesivo sensible a la presión para proporcionar una pegajosidad suficiente. Preferiblemente, la capa matriz es una matriz de adhesivo sensible a la presión.

En el sentido de esta invención, la expresión "adhesivo sensible a la presión" se refiere a un material que, en particular, se adhiere con la presión de los dedos, es permanentemente pegajoso, ejerce una fuerza de retención fuerte y debe ser removible de superficies lisas sin dejar un residuo. Una capa de adhesivo sensible a la presión, cuando está en contacto con la piel, es “autoadhesiva”, es decir, proporciona adhesión a la piel de manera que típicamente no se necesita más ayuda para la fijación en la piel. Una estructura de capa "autoadhesiva" incluye una capa de adhesivo sensible a la presión para el contacto con la piel que puede proporcionarse en la forma de una matriz de adhesivo sensible a la presión o en la forma de una capa adicional, es decir, una capa de contacto con la piel de adhesivo sensible a la presión. Todavía se puede emplear una capa de cubierta adhesiva para promover la adhesión.

En el sentido de esta invención, la expresión "capa de contacto con la piel" se refiere a una capa incluida en el TTS para estar en contacto directo con la piel del paciente durante la administración. Cuando el TTS comprende una capa de contacto con la piel, las otras capas no entran en contacto con la piel y no tienen necesariamente propiedades autoadhesivas. Como se describió anteriormente, la capa de contacto con la piel puede absorber con el tiempo partes del agente activo y luego puede considerarse como una capa matriz. El área de liberación viene dada por el área de la capa matriz. Se puede usar una capa de contacto con la piel para mejorar la adherencia. Los tamaños de una capa adicional de contacto con la piel y de la capa matriz suelen ser coextensivos y corresponden al área de liberación.

En el sentido de esta invención, la expresión "peso por área" se refiere al peso seco de una capa específica, por ejemplo, de la capa matriz, proporcionado en g/m<2>. Los valores de peso por área están sujetos a una tolerancia de ±10%, preferiblemente ±7,5%, debido a la variabilidad de fabricación.

Si no se indica lo contrario, "%" se refiere a% en peso.

En el sentido de esta invención, el término "polímero" se refiere a cualquier sustancia que consiste en las denominadas unidades repetitivas obtenidas mediante la polimerización de uno o más monómeros, e incluye homopolímeros que consisten en un tipo de monómero y copolímeros que consisten en dos o más tipos de monómeros. Los polímeros pueden ser de cualquier arquitectura tal como polímeros lineales, polímeros en estrella, polímeros en peine, polímeros en cepillo, de cualquier disposición de monómeros en caso de copolímeros, por ejemplo, copolímeros de bloque, estadísticos, alternos, o polímeros de injerto. El peso molecular mínimo varía dependiendo del tipo de polímero y es conocido por el experto en la técnica. Los polímeros pueden tener, por ejemplo, un peso molecular superior a 2000, preferiblemente superior a 5000 y más preferiblemente superior a 10 000 Dalton. Como corresponde, los compuestos con un peso molecular inferior a 2000, preferiblemente inferior a 5000 o más preferiblemente inferior a 10000 Dalton se denominan habitualmente oligómeros.

En el sentido de esta invención, el término "grupos funcionales" se refiere a grupos hidroxi y de ácido carboxílico. En el sentido de esta invención, la expresión "agente de reticulación" se refiere a una sustancia que es capaz de reticular grupos funcionales contenidos dentro del polímero.

En el sentido de esta invención, la expresión "capa de cubierta adhesiva" se refiere a una estructura de capa autoadhesiva que no tiene agente activo y tiene un área mayor que la estructura que contiene agente activo y proporciona un área adicional que se adhiere a la piel, pero no área de liberación del agente activo. Mejora de este modo las propiedades adhesivas generales del TTS. La capa de cubierta adhesiva comprende una capa de soporte y una capa adhesiva.

En el sentido de esta invención, la expresión "capa de cubierta" se refiere a una capa que soporta, por ejemplo, la capa que contiene asenapina o forma el soporte de la capa adhesiva. Al menos una capa de soporte en el TTS y normalmente la capa de soporte de la capa que contiene asenapina es oclusiva, es decir, sustancialmente impermeable al agente activo contenido en la capa durante el periodo de almacenamiento y administración y, por lo tanto, evita la pérdida de agente activo o la contaminación cruzada de acuerdo con los requisitos reglamentarios. El TTS según la presente invención puede caracterizarse por ciertos parámetros medidos en un ensayo de permeaciónin vitrode la piel.

El ensayo de permeaciónin vitrose realiza en una celda de difusión de Franz, con piel humana o animal y preferiblemente con piel humana dermatomizada de espesor parcial con un espesor de 800 µm y una epidermis intacta, y con tampón de fosfato a pH 5,5 o 7,4 como medio receptor (32 °C con azida salina al 0,1%) con o sin adición de un máximo de 40% en volumen de disolvente orgánico, por ejemplo etanol, acetonitrilo, isopropanol, dipropilenglicol, PEG 400 de modo que un medio receptor puede, por ejemplo, contener 60% en volumen de tampón de fosfato a pH 5,5, 30% en volumen de dipropilenglicol y 10% en volumen de acetonitrilo.

Cuando no se indique lo contrario, el ensayo de permeaciónin vitrose realiza con piel humana dermatomizada de espesor parcial con un espesor de 800 µm y una epidermis intacta, y con tampón de fosfato a pH 5,5 como medio receptor (32 °C con azida salina al 0,1%). La cantidad de agente activo permeado en el medio receptor se determina en intervalos regulares usando un método de HPLC validado con un detector fotométrico de UV tomando un volumen de muestra. El medio receptor se reemplaza total o parcialmente por medio nuevo cuando se toma el volumen de muestra, y la cantidad medida de permeado de agente activo se refiere a la cantidad permeada entre los dos últimos puntos de muestreo y no a la cantidad total permeada hasta ahora.

Por tanto, en el sentido de esta invención, el parámetro "cantidad permeada" se proporciona en µg/cm<2>y se refiere a la cantidad de agente activo permeado en un intervalo de toma de muestras en cierto tiempo transcurrido. Por ejemplo, en un ensayo de permeaciónin vitrocomo se describió anteriormente, en donde la cantidad de agente activo permeado al medio receptor se ha medido, por ejemplo, en las horas 0, 2, 4, 8, 12 y 24, la "cantidad permeada" de agente activo se puede dar, por ejemplo para el intervalo de toma de muestras de la hora 8 a la hora 12 y corresponde a la medición en la hora 12.

La cantidad permeada también se puede dar como una "cantidad permeada acumulativa", que corresponde a la cantidad acumulada de agente activo permeado en un cierto punto en el tiempo. Por ejemplo, en un ensayo de permeaciónin vitrocomo se describió anteriormente, en donde la cantidad de agente activo permeado al medio receptor se ha medido por ejemplo en las horas 0, 2, 4, 8, 12 y 24, la "cantidad permeada acumulativa" de agente activo en la hora 12 corresponde a la suma de las cantidades permeadas de la hora 0 a la hora 2, de la hora 2 a la hora 4, de la hora 4 a la hora 8 y de la hora 8 a la hora 12

En el sentido de esta invención, el parámetro "velocidad de permeación de la piel" para un determinado intervalo de toma muestras en un determinado tiempo transcurrido se proporciona en µg/(cm<2>h) y se calcula a partir de la cantidad permeada en dicho intervalo de toma muestras medida mediante un ensayo de permeaciónin vitrocomo se ha descrito anteriormente en µg/cm<2>, dividido por las horas de dicho intervalo de toma de muestras. Por ejemplo la velocidad de permeación de la piel en un ensayo de permeaciónin vitrocomo se ha descrito anteriormente, en donde la cantidad de agente activo permeado en el medio receptor se ha medido, por ejemplo, en las horas 0, 2, 4, 8, 12 y 24, la "velocidad de permeación de la piel" en la hora 12 se calcula como la cantidad permeada en el intervalo de toma de muestras de la hora 8 a la hora 12 dividida por 4 horas.

Una “velocidad de permeación de la piel acumulativa” puede calcularse a partir de la cantidad permeada acumulativa respectiva dividiendo la cantidad permeada acumulativa por el tiempo transcurrido. Por ejemplo en un ensayo de permeaciónin vitrocomo se describió anteriormente, en donde la cantidad de agente activo permeado al medio receptor se ha medido, por ejemplo, en las horas 0, 2, 4, 8, 12 y 24, la "velocidad de permeación de la piel acumulativa" en la hora 12 se calcula como la cantidad permeada acumulativa durante la hora 12 (véase antes) dividida por 12 horas.

En el sentido de esta invención, los parámetros anteriores cantidad permeada y velocidad de permeación de la piel (así como cantidad permeada acumulada y velocidad de permeación de la piel acumulada) se refieren a valores medios calculados a partir de 3 experimentos de ensayos de permeaciónin vitro.

El TTS según la presente invención también puede caracterizarse por ciertos parámetros medidos en un estudio clínicoin vivo.

En el sentido de esta invención, el parámetro "velocidad de liberación media" se refiere a la velocidad de liberación media en µg/h, en mg/h, en µg/24 h, en mg/24 h, en µg/día o en mg/día a lo largo del periodo de administración (por ejemplo, de 1 a 7 día(s)) por el que el agente activo se libera a través de la piel humana en la circulación sistémica y se basa en el AUC obtenida a lo largo de dicho periodo de administración en un estudio clínico. La velocidad de liberación media es un parámetro utilizado para identificar la dosis o la potencia de un TTS. Puesto que, en contraste con, por ejemplo, la administración intravenosa u oral y (como también se ha descrito anteriormente) un TTS contiene normalmente más agente activo en el sistema que el que de hecho se suministra a la piel y a la circulación sistémica, la cantidad de agente activo contenida en el TTS no es significativa como parámetro para la dosis. Es por esto que para un TTS la dosis o potencia generalmente se caracteriza por la velocidad de liberación media, que describe con mayor precisión la cantidad de agente activo administrado al sujeto a lo largo del tiempo.

En el sentido de esta invención, la expresión "período de tiempo prolongado" se refiere a un período de al menos o aproximadamente 24 horas, al menos o aproximadamente 48 horas, al menos o aproximadamente 84 horas, al menos o aproximadamente 168 horas, al menos o aproximadamente 1 día, al menos o aproximadamente 3,5 días, o al menos o aproximadamente 7 días, o a un período de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 168 horas o de 1 a 7 día(s), o de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 84 horas o de 1 a 3,5 día(s).

Para un tratamiento farmacológico continuo, la frecuencia de administración del fármaco se mantiene preferiblemente lo suficientemente alta como para mantener una concentración plasmática sanguínea terapéuticamente eficaz. En otras palabras, el intervalo entre dos administraciones de la forma de dosificación, también llamado intervalo de dosificación debe adaptarse en consecuencia. A efectos de la presente invención, la expresión "intervalo de dosificación" se refiere al período de tiempo entre dos administraciones de TTS consecutivas, es decir, el intervalo entre dos puntos consecutivos en el tiempo en que se aplica un TTS a la piel del paciente. Una vez aplicado, el TTS suele mantenerse sobre la piel del paciente durante todo el intervalo de dosificación y sólo se retira al final del intervalo de dosificación, momento en el que se aplica un nuevo TTS sobre la piel. Por ejemplo, si el intervalo de dosificación es 168 horas o 7 días, el TTS se aplica y se mantiene sobre la piel del paciente durante 168 horas o 7 días. Después de 168 horas o 7 días, se retira el TTS de la piel y se aplica un TTS nuevo. Por lo tanto, un intervalo de dosificación de 168 horas o 7 días permite un modo de intercambio del TTS una vez a la semana en un tratamiento de 24 horas.

En el sentido de esta invención, la expresión “temperatura ambiente” se refiere a la temperatura sin modificar encontrada en el interior del laboratorio donde se llevan a cabo los experimentos y normalmente se encuentra dentro de 15 °C a 35 °C, preferiblemente aproximadamente de 18 °C a 25 °C.

En el sentido de esta invención, el término "paciente" se refiere a un sujeto que ha presentado una manifestación clínica de un síntoma o síntomas particulares que sugieren la necesidad de tratamiento, que recibe tratamiento preventivo o profiláctico para una afección o que se le ha diagnosticado una afección que se debe tratar.

En el sentido de esta invención, la expresión "parámetros farmacocinéticos" se refiere a los parámetros que describen la curva del plasma sanguíneo, por ejemplo, Cmax, Cty AUCt1-t2obtenidos en un estudio clínico, por ejemplo, mediante la administración de una dosis única, varias dosis o en estado estacionario del agente activo del TTS, por ejemplo, el TTS de asenapina, a sujetos humanos sanos. Los parámetros farmacocinéticos de los sujetos individuales se resumen usando medios aritméticos y geométricos, por ejemplo, una media de Cmax, una media de AUCty una media de AUCINF, y estadísticas adicionales tales como las desviaciones estándar y errores estándar respectivos, el valor mínimo, el valor máximo, y el valor medio cuando se ordena la lista de valores (Mediana). En el contexto de la presente invención, los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo, Cmax, Cty AUCt1-t2se refieren a valores medios aritméticos o geométricos y, preferiblemente se refieren a valores medios geométricos. No se puede excluir que los valores medios absolutos obtenidos para un determinado TTS en un estudio clínico varíen en cierta medida de un estudio a otro estudio. Para permitir una comparación de los valores medios absolutos entre estudios, puede usarse como patrón interno una formulación de referencia, por ejemplo, en el futuro cualquier producto basado en la invención. Una comparación del AUC por área de liberación del producto de referencia respectivo en el estudio anterior y posterior puede usarse para obtener un factor de corrección para tener en cuenta las diferencias de un estudio a otro.

Los estudios clínicos según la presente invención se refieren a estudios realizados en total cumplimiento con la Conferencia Internacional para la Armonización de Pruebas Clínicas (ICH) y todas las Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y regulaciones locales aplicables.

En el sentido de esta invención, la expresión “sujeto humano sano” se refiere a un sujeto masculino o femenino con un peso corporal que varía entre 55 kg y 100 kg y un índice de masa corporal (BMI) que varía entre 18 y 29 y parámetros fisiológicos normales, tales como presión arterial, etc. Los sujetos humanos sanos a los efectos de la presente invención se seleccionan según criterios de inclusión y exclusión que se basan en y de acuerdo con las recomendaciones de la ICH.

En el sentido de esta invención, la expresión "población de sujetos" se refiere a al menos diez sujetos individuales. En el sentido de esta invención, la expresión "media geométrica" se refiere a la media de los datos logarítmicos transformados, transformados de nuevo a la escala original.

En el sentido de esta invención, la expresión “media aritmética” se refiere a la suma de todos los valores de observación divididos por el número total de observaciones.

En el sentido de esta invención, el parámetro "AUC" corresponde al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo. El valor de AUC es proporcional a la cantidad de agente activo absorbido en la circulación sanguínea en total y, así, es una medida de la biodisponibilidad.

En el sentido de esta invención, el parámetro “AUCt1-t2” se proporciona en (ng/ml) h y se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de la hora t1 a t2 y se calcula por el método lineal trapezoidal.

En el sentido de esta invención, el parámetro “Cmax” se proporciona en (ng/ml) y se refiere a la concentración plasmática sanguínea máxima observada del agente activo.

En el sentido de esta invención, el parámetro “Ct” se proporciona en (ng/ml) y se refiere a la concentración plasmática sanguínea del agente activo, observada en la hora t.

En el sentido de esta invención, el parámetro “tmax” se proporciona en h y se refiere al punto temporal en donde se alcanza el valor de Cmax. En otras palabras, tmaxes el punto de tiempo de la concentración plasmática máxima observada.

En el sentido de esta invención, el parámetro "tretardo" se proporciona en h y se refiere al retardo entre el momento de administración (en el caso de un TTS, el momento en el que el TTS se aplica por primera vez a la piel, es decir, t = 0) y el momento de aparición de una concentración plasmática sanguínea medible. El tretardose puede calcular aproximadamente como el valor aritmético medio del primer punto en el tiempo en el que se obtiene una concentración plasmática sanguínea de agente activo medible (es decir, distinta de cero) o representada por un valor mediano.

En el sentido de esta invención, la expresión “concentración plasmática media” se proporciona en (ng/ml) y es una media de las concentraciones plasmáticas individuales del agente activo, por ejemplo asenapina, en cada punto en el tiempo.

En el sentido de esta invención, la expresión "composición de recubrimiento" se refiere a una composición que comprende todos los componentes de la capa matriz en un disolvente, que puede aplicarse como recubrimiento sobre la capa de soporte o revestimiento desprendible para formar la capa matriz al secarse.

En el sentido de esta invención, el término "disolver" se refiere al procedimiento de obtención de una solución, que es transparente y no contiene ninguna partícula, que sea visible a simple vista.

En el sentido de esta invención, el término “disolvente” se refiere a cualquier sustancia líquida, que preferiblemente es un líquido orgánico volátil tal como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, cloruro de metileno, hexano, n-heptano, heptanos, tolueno y mezclas de los mismos.

En el sentido de esta invención, y a menos que se especifique lo contrario, el término "aproximadamente" se refiere a una cantidad que es ± 10% de la cantidad descrita. En algunas realizaciones, el término "aproximadamente" se refiere a una cantidad que es ± 5% de la cantidad descrita. En algunas realizaciones, el término "aproximadamente" se refiere a una cantidad que es ± 2% de la cantidad descrita.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1a representa la velocidad de permeación de la piel de asenapina de un TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 1a a 1c durante las horas 0 a 72.

La Figura 1b representa la utilización de asenapina de un TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 1a a 1c después de 72 horas.

La Figura 2a representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 25 °C y 60% de humedad relativa (RH) durante 0 a 12 meses para el TTS preparado según el Ejemplo 2a y los Ejemplos de Referencia 2c y 2d. La Figura 2b representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH durante 0 a 6 meses para el TTS preparado según el Ejemplo 2a y los Ejemplos de Referencia 2c y 2d.

La Figura 3a representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 25 °C y 60% de RH durante 0 a 3 meses para el TTS preparado según el Ejemplo 3a y durante 0 a 2 meses para el TTS preparado según los Ejemplos 3b y 3c.

La Figura 3b representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH durante 0 a 3 meses para el TTS preparado según el Ejemplo 3a y durante 0 a 2 meses para el TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 3b y 3c.

La Figura 3c representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 5 °C después de 4,5 meses para el TTS preparado según el Ejemplo 2a, después de 4 meses para el TTS preparado según el Ejemplo 2b y después de 2 meses para el TTS preparado según los Ejemplos 3d y 3e.

La Figura 4a representa la velocidad de permeación de la piel de asenapina de un TTS preparado según los Ejemplos 4a y 4b así como el Ejemplo de Referencia 1c durante las horas 0 a 72.

La Figura 4b representa la utilización de asenapina de un TTS preparado según los Ejemplos 4a y 4b, así como el Ejemplo de Referencia 1c después de 72 horas.

La Figura 5a representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH después de 2,5 meses para el TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 5a, 5b y 5c.

La Figura 5b representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 25 °C y 60% de RH después de 12 meses para el TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 5a y 5c.

La Figura 6a representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en una prueba de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH después de 2,5 meses para el TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 6a, 6b, 6c y 6d.

La Figura 6b representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en una prueba de estabilidad de almacenamiento a 25 °C y 60% de RH después de 12 meses para el TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 6a, 6c y 6d.

La Figura 7a representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en una prueba de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH después de 2,5 meses para un TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 7a, 7b, 7c y 7d.

La Figura 7b representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un análisis de composiciones de recubrimiento (antes del recubrimiento) preparadas según los Ejemplos de Referencia 6a, 7a, 7b, 7c y 7d.

La Figura 8a representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH después de 2,5 meses para el TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 8a, 8b, 8c, 8d y 8e.

La Figura 8b representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 25 °C y 60% de RH después de 12 meses para el TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 8a, 8b, 8c, 8d y 8e.

La Figura 9a representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 25 °C y 60% de RH durante 0 a 12 meses para el TTS preparado según el Ejemplo de Referencia 2d y los Ejemplos 9a, 9b y 9c.

La Figura 9b representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 30 °C y 75% de RH durante 0 a 12 meses para el TTS preparado según los Ejemplos 9a, 9b y 9c.

La Figura 9c representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en una prueba de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH durante 0 a 6 meses para el TTS preparado según el Ejemplo 2d y los Ejemplos 9a, 9b y 9c.

La Figura 9d representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 25 °C y 60% de RH durante 0 a 12 meses para el TTS preparado según el Ejemplo 2d y los Ejemplos 9a, 9d y 9e.

La Figura 9e representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 30 °C y 75% de RH durante 0 a 12 meses para el TTS preparado según los Ejemplos 9a, 9d y 9e.

La Figura 9f representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en una prueba de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH durante 0 a 6 meses para el TTS preparado según el Ejemplo 2d y los Ejemplos 9a, 9d y 9e.

La Figura 10a representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 25 °C y 60% de RH durante 0 a 12 meses para TTS preparado según el Ejemplo de Referencia 2d y los Ejemplos 9a y 10a y durante 0 a 6 meses para el TTS preparado según el Ejemplo 10b.

La Figura 10b representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 30 °C y 75% de RH durante 0 a 12 meses para el TTS preparado según los Ejemplos 9a y 10a y durante 0 a 6 meses para el TTS preparado según el Ejemplo 10b.

La Figura 10c representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH durante 0 a 6 meses para el TTS preparado según el Ejemplo de Referencia 2d y los Ejemplos 9a, 10a y 10b.

La Figura 11a representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH inicialmente y después de 1 mes para el TTS preparado según el Ejemplo 11a y los Ejemplos de Referencia 11c y 11d.

La Figura 11b representa la cantidad de base de asenapina detectada en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH inicialmente y después de 1 mes para el TTS preparado según el Ejemplo 11a y los Ejemplos de Referencia 11c y 11d.

La Figura. 11c representa la velocidad de permeación de la piel de asenapina de un TTS preparado según el Ejemplo 11a y los Ejemplos de Referencia 11c y 11d durante las horas 0 a 96.

La Figura 11d representa la utilización de asenapina de un TTS preparado según el Ejemplo 11a y los Ejemplos de Referencia 11c y 11d después de 72 horas.

Las Figuras 11e a 11g muestran imágenes del TTS preparado según el Ejemplo 11a (Figura 11e), el Ejemplo de Referencia 11c (Figura 11f) y el Ejemplo de Referencia 11d (Figura 11g).

La Figura 12a representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 25 °C y 60% de RH durante 0 a 9 meses para el TTS preparado según el Ejemplo de Referencia 2d y durante 0 a 6 meses para los Ejemplos 12a, 12b y 12c.

La Figura 12b representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 30 °C y 75% de RH durante 0 a 6 meses para los Ejemplos 12a, 12b y 12c.

La Figura 12c representa la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) detectadas en una prueba de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH durante 0 a 6 meses para el Ejemplo 2d y los Ejemplos 12a, 12b y 12c.

La Figura 12d representa la cantidad de base de asenapina detectada en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 25 °C y 60% de RH inicialmente y después de 3 meses para el TTS preparado según el Ejemplo de Referencia 2d y los Ejemplos 9a, 12a, 12b y 12c, después de 6 meses para el TTS preparado según los Ejemplos 9a, 12a, 12b y 12c, y después de 9 meses para el TTS preparado según el Ejemplo de Referencia 2d y el Ejemplo 9a.

La Figura 12e representa la cantidad de base de asenapina detectada en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 30 °C y 75% de RH inicialmente, después de 3 meses y después de 6 meses para el TTS preparado según los Ejemplos 9a, 12a, 12b y 12c.

La Figura 12f representa la cantidad de base de asenapina detectada en un ensayo de estabilidad de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH inicialmente y después de 3 meses y después de 6 meses para el TTS preparado según el Ejemplo de Referencia 2d y los Ejemplos 9a, 12a, 12b y 12c.

La Figura 13a representa la concentración plasmática sanguínea de asenapina (valores de media aritmética con desviación estándar como barras de error) obtenida en un estudio clínicoin vivodel TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 2c y 2d durante las horas 0 a 168.

La Figura 13b representa la concentración plasmática sanguínea de asenapina (valores de media aritmética con desviación estándar como barras de error) obtenida en un estudio clínicoin vivodel TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 2c y 2d durante las horas 0 a 84.

La Figura 13c representa la concentración plasmática sanguínea de glucurónido de asenapina (valores medios geométricos con la media geométrica multiplicada por/dividida por la desviación estándar geométrica como barras de error) obtenida en un estudio clínicoin vivodel TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 2c y 2d para las horas 0 a 168.

La Figura 13d representa la concentración plasmática sanguínea de glucurónido de asenapina (valores de media geométrica con la media geométrica multiplicada por/dividida por la desviación estándar geométrica como barras de error) obtenida en un estudio clínicoin vivodel TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 2c y 2d durante las horas 0 a 96.

La Figura 13e representa la concentración plasmática sanguínea de N-desmetil-asenapina (valores de media geométrica con la media geométrica multiplicada por/dividida por la desviación estándar geométrica como barras de error) obtenida en un estudio clínicoin vivodel TTS preparado según los Ejemplos de Referencia 2c y 2d durante las horas 0 a 108.

Descripción detallada

Estructura del TTS

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de asenapina que comprende una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

La estructura de capa autoadhesiva contiene cantidades terapéuticamente eficaces de asenapina y comprende A) una capa de soporte, y B) una capa matriz que contiene asenapina que consiste en una composición de capa matriz que comprende 1. asenapina, 2. un polímero, 3. un polímero adicional, y 4. α-tocoferol y palmitato de ascorbilo como estabilizadores.

Por tanto, el sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de asenapina comprende una estructura de capa autoadhesiva que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de asenapina, comprendiendo dicha estructura de capa autoadhesiva:

A) una capa de soporte;

B) una capa matriz que contiene asenapina que consiste en una composición de capa matriz que comprende: 1. asenapina;

2. un polímero seleccionado entre polímeros acrílicos;

3. un polímero adicional; y

4. α-tocoferol en una cantidad de 0,01 a 2% de la composición de la capa matriz y palmitato de ascorbilo en una cantidad de al menos 0,01% de la composición de la capa matriz como estabilizadores.

La capa de soporte es en particular sustancialmente impermeable a la asenapina.

El TTS según la presente invención puede ser un TTS de tipo matriz o un TTS de tipo depósito, y preferiblemente es un TTS de tipo matriz.

En un TTS de tipo matriz de este tipo, la asenapina, y preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz de asenapina, se incluye en la capa matriz que contiene asenapina. La estructura de capa autoadhesiva en dicho TTS de tipo matriz puede incluir una o más capas adicionales, tales como una capa de contacto con la piel. En dicha capa adicional, el agente activo puede estar incluido o puede no estar incluido. Como se indicó anteriormente, una capa de contacto con la piel puede, incluso si se fabrica como una capa sin agente activo, después del equilibrio, comprender asenapina y entonces también puede considerarse como una capa matriz (adicional). La capa adicional y la capa matriz que contiene asenapina pueden comprender el mismo polímero o polímeros diferentes. Cualquiera de la capa matriz que contienen asenapina y la(s) capa(s) adicional(es) puede(n) estar en contacto directo entre sí o separadas por una membrana, tal como una membrana de control de velocidad. Si se prepara una capa que contiene asenapina laminando dos capas matriz que contienen asenapina, que son sustancialmente de la misma composición, la doble capa resultante debe considerarse como una capa matriz. En ciertas realizaciones, la estructura de capa autoadhesiva comprende una capa de depósito adicional que está situada entre la capa de soporte y la capa matriz, y una membrana de control de velocidad adicional que está situada entre la capa de depósito adicional y la capa matriz.

En realizaciones específicas, la estructura de capa autoadhesiva según la invención comprende una capa adicional de contacto con la piel. La capa adicional de contacto con la piel es autoadhesiva y proporciona adhesión entre la estructura de capa autoadhesiva y la piel del paciente durante la administración.

En dichas realizaciones, la estructura de capa autoadhesiva puede comprender o no una membrana que está situada entre la capa matriz y la capa adicional de contacto con la piel, en donde la membrana es preferiblemente una membrana de control de la velocidad.

En otra realización, la estructura de capa autoadhesiva según la invención no comprende una capa adicional de contacto con la piel. Una adhesión suficiente entre la estructura de capa autoadhesiva y la piel del paciente durante la administración se proporciona entonces mediante otros medios, por ejemplo una capa matriz que contiene asenapina y/o una capa adhesiva.

Por lo tanto, según ciertas realizaciones de la invención, el TTS puede comprender además una capa de cubierta adhesiva o no comprende una capa de cubierta adhesiva, y preferiblemente no comprende una capa de cubierta adhesiva. Esta capa de cubierta adhesiva es en particular más grande que la estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina y está unida a la misma para mejorar las propiedades adhesivas del sistema terapéutico transdérmico global. Dicha capa de cubierta adhesiva comprende también una capa de soporte. El área de dicha capa de cubierta adhesiva aumenta el tamaño total del TTS pero no aumenta el área de liberación. La capa de cubierta adhesiva comprende un polímero autoadhesivo o una mezcla de polímeros autoadhesivos seleccionados del grupo de polímeros acrílicos, poliisobutilenos, copolímeros de estireno-isopreno-estireno, polisiloxanos y mezclas de los mismos, que pueden ser idénticos o diferentes de cualquier polímero o mezcla de polímeros incluidos en la estructura de capa autoadhesiva que contiene el agente activo.

La estructura de capa autoadhesiva según la invención se encuentra normalmente sobre una capa protectora separable (revestimiento desprendible) de la que se retira inmediatamente antes de su aplicación sobre la superficie de la piel del paciente Por lo tanto, el TTS puede comprender además un revestimiento desprendible. Un TTS protegido de esta manera se almacena usualmente en una bolsa sellada por costuras. El empaquetamiento puede ser a prueba de niños y/o fácil para personas mayores.

Capa matriz y composición de la capa matriz

Como se ha descrito anteriormente con más detalle, el TTS de la presente invención comprende una estructura de capa autoadhesiva que comprende una capa matriz que contiene asenapina que consiste en una composición de la capa matriz.

La composición de la capa matriz comprende:

1. asenapina;

2. un polímero seleccionado entre polímeros acrílicos;

3. un polímero adicional; y

4. α-tocoferol en una cantidad de 0,01 a 2% de la composición de la capa matriz y palmitato de ascorbilo en una cantidad de al menos 0,01% de la composición de la capa matriz como estabilizadores.

En una realización específica de la invención, la composición de la capa matriz comprende asenapina y un polímero seleccionado entre polímeros acrílicos, en donde el sistema terapéutico transdérmico tiene un área de liberación de entre 5 y 100 cm<2>.

En ciertas realizaciones de la invención, el área de liberación varía de 5 a 100 cm<2>, preferiblemente de 5 a 80 cm<2>, y más preferiblemente de 10 a 50 cm<2>o de 50 a 80 cm<2>, de 10 a 40 cm<2>o de 10 a 30 cm<2>o de 55 a 65 cm<2>, es decir, el sistema terapéutico transdérmico tiene un área de liberación de 5 a 100 cm<2>, preferiblemente de 5 a 80 cm<2>, y más preferiblemente de 10 a 50cm<2>o de 50 a 80 cm<2>, de 10 a 40cm<2>o de 10 a 30 cm<2>o de 55 a 65 cm<2>. En ciertas realizaciones de la invención, el peso por área de la capa matriz varía de 90 a 230 g/m<2>, preferiblemente de 110 a 210 g/m<2>, y más preferiblemente de 120 a 170 g/m<2>.

Sin querer limitarse a la teoría, se cree que la buena permeación de la pielin vitrose logra,entre otras cosas,mediante la cantidad de asenapina contenida en el TTS, que se puede controlar de dos maneras ajustando la concentración y/o el peso por área de las capas que contienen asenapina, tales como la capa matriz.

Por lo tanto, en ciertas realizaciones de la invención, el sistema terapéutico transdérmico contiene al menos 0,70 mg/cm<2>, preferiblemente al menos 0,80 mg/cm<2>, más preferiblemente al menos 0,82 mg/cm<2>y lo más preferiblemente al menos 0,83 mg/cm<2>de asenapina por área de liberación. En ciertas realizaciones adicionales de la invención, el sistema terapéutico transdérmico contiene al menos 0,90 mg/cm<2>, al menos 1,00 mg/cm<2>, al menos 1,2 mg/cm<2>, al menos 1,5 mg/cm<2>o al menos 2,0 mg/cm<2>de asenapina por área de liberación.

En particular, el sistema terapéutico transdérmico contiene de 0,70 mg/cm<2>a 4,0 mg/cm<2>, preferiblemente de 0,80 mg/cm<2>a 3,0 mg/cm<2>, más preferiblemente de 0,82 mg/cm<2>a 2,0 mg/cm<2>y lo más preferiblemente de 0,83 mg/cm<2>a 1,7 mg/cm<2>de asenapina.

En ciertas realizaciones de la invención, la composición de la capa matriz es una composición adhesiva sensible a la presión. La composición de la capa matriz puede comprender un segundo polímero o puede comprender dos o más polímeros adicionales.

Según ciertas realizaciones de la invención, el contenido total de polímero en la composición de la capa matriz varía de 60 a 95%, preferiblemente de 70 a 90% y más preferiblemente de 75 a 85% de la composición de la capa matriz. En cualquier caso, la capa matriz incluye cantidades suficientes de polímero para proporcionar suficiente cohesión.

Según ciertas realizaciones, la cantidad de asenapina contenida en el TTS, en particular en la capa matriz del TTS, varía de 5 a 100 mg, preferiblemente de 10 a 80 mg, y lo más preferiblemente de 15 a 60 mg.

En ciertas realizaciones, el sistema terapéutico transdérmico tiene un área de liberación de 5 a 100 cm<2>, y la cantidad de asenapina contenida en el TTS varía de 5 a 100 mg.

En ciertas realizaciones de la invención, la capa matriz que contiene asenapina no comprende palmitato de isopropilo en una cantidad de 10% de la composición de la capa matriz, preferiblemente no comprende palmitato de isopropilo en una cantidad de 5-15% de la composición de la capa matriz y, lo más preferiblemente, no comprende palmitato de isopropilo.

En ciertas realizaciones de la invención, la capa matriz que contiene asenapina no comprende miristato de isopropilo en una cantidad de 5% de la composición de la capa matriz, preferiblemente no comprende miristato de isopropilo en una cantidad de 1-10% de la composición de la capa matriz y, lo más preferiblemente, no comprende miristato de isopropilo.

En ciertas realizaciones de la invención, la capa matriz que contiene asenapina no comprende etilcelulosa en una cantidad de 10-20% de la composición de la capa matriz y preferiblemente no comprende etilcelulosa.

En ciertas realizaciones de la invención, la capa que contiene asenapina no comprende cloruro de hidrógeno. En ciertas realizaciones de la invención, la capa matriz que contiene asenapina no comprende acetato de sodio o diacetato de sodio. En otra realización más, la capa que contiene asenapina no comprende una sal alcalina de ácido dicarboxílico. En otra realización más, la capa que contiene asenapina no comprende una sal alcalina de ácido maleico.

En ciertas realizaciones de la invención, la composición de la capa matriz no comprende ninguno de los polisiloxanos y poliisobutilenos en una cantidad de más del 50% de la composición de la capa matriz.

En ciertas realizaciones, la capa matriz que contiene asenapina se puede obtener secando una composición de recubrimiento recubierta en donde no se ha incluido ácido clorhídrico en la composición de recubrimiento.

En ciertas realizaciones de la invención, la capa matriz que contiene asenapina no comprende tolueno.

En ciertas realizaciones de la invención, la capa matriz que contiene asenapina se puede obtener secando una composición de recubrimiento recubierta que no comprende tolueno.

Asenapina

De acuerdo con la invención, la estructura de capa autoadhesiva contiene asenapina en una cantidad terapéuticamente eficaz, y la estructura de capa autoadhesiva comprende una capa matriz que contiene asenapina que consiste en una composición de la capa matriz que comprende asenapina.

Si bien de acuerdo con la presente invención, el agente activo puede estar presente en el TTS en forma protonada o en forma de base libre, se prefiere la forma de base libre.

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la asenapina en la composición de la capa matriz se incluye en forma de base libre.

En ciertas realizaciones, la composición de la capa matriz se puede obtener incorporando la asenapina en forma de base libre.

En particular, al menos 90% en moles, preferiblemente al menos 95% en moles, más preferiblemente al menos 98% en moles y lo más preferiblemente 99% en moles de la asenapina en la capa matriz está presente en forma de base libre.

La asenapina en la capa matriz puede estar completamente disuelta, o la composición de la capa matriz puede contener partículas de asenapina, preferiblemente constituidas por base libre de asenapina.

Como se ha indicado anteriormente, se cree que la cantidad de asenapina en el TTS es importante para una buena liberación del principio activo, y puede ajustarse, por ejemplo, por la concentración de asenapina. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la cantidad de asenapina en la composición de la capa matriz varía de 2 a 20%, preferiblemente de 3 a 15% y más preferiblemente de 4 a 12% de la composición de la capa matriz.

En ciertas realizaciones, la asenapina tiene una pureza de al menos 95%, preferiblemente de al menos 98% y más preferiblemente de al menos 99% según se determina por HPLC cuantitativa. La HPLC cuantitativa se puede realizar con HPLC de fase inversa con detección UV. En particular, se pueden utilizar las siguientes condiciones si la HPLC se realiza de forma isocrática:

Polímero

Como se describió anteriormente, el TTS según la presente invención comprende una estructura de capa autoadhesiva que comprende una capa matriz que contiene asenapina que comprende una composición de la capa matriz, en donde la composición de la capa matriz comprende un polímero.

Este polímero proporciona una cohesión suficiente de la capa matriz. Según ciertas realizaciones, el polímero también puede proporcionar una adhesión suficiente. En dichas realizaciones, el polímero se selecciona entre polímeros adhesivos sensibles a la presión.

En una realización preferida, el polímero se selecciona entre polímeros adhesivos sensibles a la presión.

Los polímeros que son adecuados como polímero de acuerdo con la invención son polímeros acrílicos.

Los productos comerciales correspondientes están disponibles, por ejemplo, bajo la marca Duro-Tak<™>(véase a continuación para obtener más detalles).

Los polímeros acrílicos comprenden o no comprenden grupos funcionales.

Los productos comerciales correspondientes están disponibles, por ejemplo, bajo las marcas Duro-Tak<™>387-2287 (un copolímero acrílico que comprende grupos hidroxilo), Duro-Tak<™>87-4287 (un copolímero acrílico que comprende grupos hidroxilo), Duro-Tak<™>387-2516 (un copolímero acrílico que comprende grupos hidroxilo), Duro-Tak<™>387-2051 (un copolímero acrílico que comprende grupos de ácido carboxílico), Duro-Tak<™>387-2353 (un copolímero acrílico que comprende grupos de ácido carboxílico), Duro-Tak<™>387-4098 (un copolímero acrílico que no comprende grupos funcionales) y Duro-Tak<™>387-9301 (un copolímero acrílico que no comprende grupos funcionales).

En ciertas realizaciones, el polímero se selecciona entre polímeros acrílicos que comprenden grupos funcionales en donde los grupos funcionales se seleccionan entre grupos hidroxilo, grupos de ácido carboxílico, grupos de ácido carboxílico neutralizados y mezclas de los mismos. Preferiblemente, los grupos funcionales están limitados a grupos hidroxilo.

En ciertas realizaciones, el polímero se selecciona entre polímeros acrílicos, que no comprenden grupos de ácido carboxílico o grupos de ácido carboxílico neutralizados o ambos grupos, y preferiblemente el polímero se selecciona entre polímeros acrílicos que no comprenden grupos ácidos.

En otras realizaciones preferidas, el polímero se selecciona entre polímeros acrílicos que comprenden grupos hidroxilo y ningún grupo de ácido carboxílico, y más preferiblemente, el polímero es un copolímero basado en acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de glicidilo o un copolímero basado en acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo y acrilato de 2-hidroxietilo.

Tal copolímero basado en acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de glicidilo se encuentra disponible comercialmente bajo las marcas Duro-Tak<™>387-2287 (proporcionado como una solución en acetato de etilo sin agente de reticulación) y Duro-Tak<™>387-2516 (proporcionado como una solución en acetato de etilo, etanol, heptanos y metanol con un agente de reticulación de titanio), Un copolímero basado en acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo y acrilato de 2-hidroxietilo (proporcionado como una solución en acetato de etilo sin agente de reticulación) se encuentra disponible comercialmente bajo la marca Duro-Tak<™>387-4287. De este modo, dependiendo del tipo de polímero acrílico disponible comercialmente utilizado y dependiendo de si se añade un agente de reticulación a la composición de recubrimiento, el polímero en la capa matriz finalizada está reticulado (y preferiblemente está reticulado por un agente de reticulación de aluminio y/o titanio) o no está reticulado por un agente de reticulación.

En ciertas otras realizaciones, el polímero se selecciona entre polímeros acrílicos que no comprenden grupos hidroxilo ni grupos de ácido carboxílico, y preferiblemente, el polímero se selecciona entre polímeros acrílicos que no comprenden grupos funcionales.

En otras realizaciones preferidas, el polímero es un copolímero basado en acrilato de metilo, acrilato de 2-etilhexilo y t-octil acrilamida, y que está disponible comercialmente bajo la marca Duro-Tak<™>387-9301 (proporcionado como una solución en acetato de etilo).

En otras realizaciones preferidas, el polímero es un copolímero basado en acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo, que está disponible comercialmente bajo la marca Duro-Tak<™>387-4098 (proporcionado como una solución en acetato de etilo).

En ciertas realizaciones preferidas, la cantidad del polímero varía de 50 a 90%, preferiblemente de 60 a 85% y más preferiblemente de 65 a 80% de la composición de la capa matriz.

Polímero adicional

Como se describió anteriormente, en el TTS según la presente invención, la composición de la capa matriz comprende un polímero adicional.

De particular interés son los polímeros con una capacidad mejorada para absorber agua, ya que una mayor absorción de agua y/o humedad ayuda a mantener/mejorar las propiedades adhesivas de la capa matriz.

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la composición de la capa matriz comprende un polímero adicional seleccionado entre polímeros, que proporcionan una absorción mejorada de agua y/o humedad de la capa matriz. Dichos polímeros son bien conocidos en la técnica. De ellos, particularmente adecuados y reivindicados son las polivinilpirrolidonas y las polivinilpirrolidonas solubles.

La expresión "polivinilpirrolidona soluble" se refiere a polivinilpirrolidona, también conocida como povidona, que es soluble en más de 10% en al menos etanol, preferiblemente también en agua, dietilenglicol, metanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, cloroformo, cloruro de metileno, 2-pirrolidona, macrogol 400, 1,2-propilenglicol, 1,4-butanodiol, glicerol, trietanolamina, ácido propiónico y ácido acético. Ejemplos de polivinilpirrolidonas que están disponibles comercialmente incluyen Kollidon<®>12 PF, Kollidon<®>17 PF, Kollidon<®>25, Kollidon<®>30 y Kollidon<®>90 F suministrados por BASF, o povidona K90F. Los diferentes grados de Kollidon<®>se definen en términos del valor K que refleja el peso molecular medio de los grados de polivinilpirrolidona. Kollidon<®>12 PF se caracteriza por un intervalo de valor K de 10,2 a 13,8, que corresponde a un valor K nominal de 12. Kollidon<®>17 PF se caracteriza por un intervalo de valor K de 15,3 a 18,4, que corresponde a un valor K nominal de 17. Kollidon<®>25 se caracteriza por un intervalo de valor K de 22,5 a 27,0, que corresponde a un valor K nominal de 25, Kollidon<®>30 se caracteriza por un intervalo de valor K de 27,0 a 32,4, que corresponde a un valor K nominal de 30. Kollidon<®>90 F se caracteriza por un intervalo de valor K de 81,0 a 97,2, que corresponde a un valor K nominal de 90. Los grados de Kollidon<®>preferidos son Kollidon<®>12 PF, Kollidon<®>30 y Kollidon<®>90 F. Para todos los grados y tipos de polivinilpirrolidona, se prefiere que la cantidad de peróxidos esté dentro de ciertos límites, en particular, la cantidad de peróxido es igual o menor que 500 ppm, más preferiblemente igual o menor que 150 ppm, y lo más preferiblemente igual o menor que 100 ppm.

En el sentido de esta invención, la expresión "Valor K" se refiere a un valor calculado a partir de la viscosidad relativa de la polivinilpirrolidona en agua según las monografías de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) y USP para "Povidona".

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la composición de la capa matriz comprende un polímero adicional, en donde el polímero adicional es una polivinilpirrolidona que tiene un valor K dentro de un intervalo seleccionado del grupo de intervalos que consiste en

9 a 15, y preferiblemente 10,2 a 13,8,

15 a 20, y preferiblemente 15,3 a 18,4,

20 a 27, y preferiblemente 22,5 a 27,0,

27 a 35, y preferiblemente 27,0 a 32,4, y

75 a 110, y preferiblemente 81,0 a 97,2,

o cualquier mezcla de los mismos, y más preferiblemente es una polivinilpirrolidona que tiene un valor K dentro de un intervalo de 27,0 a 32,4 o de 81,0 a 97,2, y cualquier mezcla de los mismos, y lo más preferiblemente es una polivinilpirrolidona que tiene un valor K dentro del intervalo de 27,0 a 32,4.

El polímero adicional, por ejemplo polivinilpirrolidonas, y preferiblemente polivinilpirrolidonas solubles, puede estar presente, por ejemplo, en una cantidad de 0 a 20% de la composición de la capa matriz, preferiblemente de 5 a 15% de la composición de la capa matriz y más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 10% de la composición de la capa matriz.

La composición de la capa matriz puede comprender, por ejemplo, uno de los polímeros mencionados anteriormente como polímero(s) adicional(es). También pueden añadirse otros polímeros y aditivos adicionales para mejorar la cohesión y/o la adhesión.

Otros polímeros en particular reducen la fluidez en frío y por lo tanto son adecuados también como polímero adicional. Una matriz polimérica puede mostrar una fluidez en frío, ya que tales composiciones poliméricas presentan a menudo, a pesar de una viscosidad muy alta, la capacidad de fluir muy lentamente. Por lo tanto, durante el almacenamiento, la matriz puede fluir hasta cierto punto sobre los bordes de la capa de soporte. Este es un problema con la estabilidad de almacenamiento y puede evitarse mediante la adición de ciertos polímeros. Se puede utilizar, por ejemplo, un polímero de acrilato básico (por ejemplo, Eudragit E100, que es un copolímero basado en metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo) para reducir el flujo en frío. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la composición de la capa matriz comprende adicionalmente un polímero básico, en particular un acrilato con funcionalidad amina como, por ejemplo, Eudragit E100.

Según ciertas realizaciones de la invención, el contenido total de polímero en la composición de la capa matriz varía de 60 a 95%, preferiblemente de 70 a 90% y más preferiblemente de 75 a 85% de la composición de la capa matriz.

Estabilizadores

Como se describió anteriormente, el TTS según la presente invención comprende una estructura de capa autoadhesiva que comprende una capa matriz que contiene asenapina que consiste en una composición de la capaz matriz, en donde la composición de la capa matriz comprende α-tocoferol y palmitato de ascorbilo.

El α-tocoferol y el palmitato de ascorbilo se incluyen como estabilizadores. Los inventores han descubierto sorprendentemente que la estabilidad de las formulaciones inventivas en términos de contenido y degradación de asenapina se mejora mediante una combinación sinérgica de α-tocoferol y palmitato de ascorbilo, en particular en ciertas cantidades específicas.

Por tanto, la composición de la capa matriz comprende α-tocoferol en una cantidad de 0,01 a 2% de la composición de la capa matriz y palmitato de ascorbilo en una cantidad de al menos 0,01% de la composición de la capa matriz como estabilizadores.

Los inventores han descubierto además que el efecto ventajoso sobre la estabilidad se puede mejorar aún más mediante la adición de metabisulfito de sodio. Por tanto, preferiblemente, la composición de la capa matriz comprende además metabisulfito de sodio en una cantidad de 0 a 0,5%, preferiblemente de 0,01 a 0,2% y, más preferiblemente, de 0,05 a 0,15% de la composición de la capa matriz como estabilizador. De manera particularmente preferible, la composición de la capa matriz comprende además metabisulfito de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,1% de la composición de la capa matriz como estabilizador. Cuando la presente solicitud se refiere a metabisulfito de sodio, se considera incluido cualquier otro sulfito o disulfito como realización alternativa.

En términos de la cantidad de α-tocoferol y palmitato de ascorbilo, ciertos intervalos tienen un efecto particularmente favorable sobre la estabilidad.

Por lo tanto, la composición de la capa matriz comprende preferiblemente α-tocoferol al menos en un 0,025% de la composición de la capa matriz, y/o en una cantidad de hasta 1,5% o 0,75%, preferiblemente hasta 0,5%, y más preferiblemente hasta 0,1% de la composición de la capa matriz, y lo más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,05% de la composición de la capa matriz.

La composición de la capa matriz puede comprender además palmitato de ascorbilo en una cantidad de al menos 0,02% de la composición de la capa matriz, preferiblemente al menos 0,08% de la composición de la capa matriz, y más preferiblemente al menos 0,15% de la composición de la capa matriz, y/o en una cantidad de hasta 2,0 o 1,0%, preferiblemente hasta 0,6% de la composición de la capa matriz, y más preferiblemente en una cantidad de 0,2 a 0,4% de la composición de la capa matriz.

En ciertas realizaciones, la composición de la capa matriz puede comprender uno o más estabilizadores adicionales seleccionados entre ácido ascórbico y derivados de éster del mismo, hidroxitolueno butilado, derivados de éster de tocoferol tales como acetato de tocoferilo y linoleato de tocoferilo, ácidos carboxílicos y, en particular, ácidos mono-, di- o tri-carboxílicos de alquilo lineales o ramificados, preferiblemente un ácido monocarboxílico C4 a C16 lineal o ramificado y, más preferiblemente, ácido isononanoico o ácido heptanoico, y lo más preferiblemente, ácido 3,5,5-trimetilhexanoico, así como cualquier combinación de los mismos.

Los TTS según la presente invención muestran ventajosamente una estabilidad mejorada en términos del contenido de asenapina así como de la degradación de asenapina.

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la capa de matriz contiene inicialmente (es decir, poco después de la fabricación, por ejemplo en el espacio de una semana) una cantidad de asenapina de al menos 95%, preferiblemente de al menos 96%, más preferiblemente al menos 97%, e incluso más preferiblemente al menos 98% de la cantidad teórica de asenapina incluida en la capa matriz. La cantidad teórica de asenapina se calcula a partir de la cantidad de asenapina utilizada para la composición de recubrimiento y el peso por área (real) de la capa matriz recubierta y seca del TTS ensayado.

La capa matriz puede contener también inicialmente una cantidad total de sustancias de degradación relacionadas con asenapina de menos de 0,7%, preferiblemente menos de 0,5%, más preferiblemente de menos de 0,3% e incluso más preferiblemente de menos de 0,2%.

En ciertas otras realizaciones, los TTS según la presente invención son estables durante el almacenamiento, es decir, pueden mantener los valores iniciales de contenido de asenapina o presentar bajas cantidades de productos de degradación, de la siguiente manera: En una de dichas realizaciones, la capa matriz contiene, después de haber sido almacenada a 25 °C y 60% de humedad relativa durante al menos 2 meses, preferiblemente al menos 3 meses, una cantidad de asenapina de al menos 90%, preferiblemente de al menos 92%, más preferiblemente de al menos 94% e incluso más preferiblemente de al menos 95% de la cantidad teórica de asenapina incluida en la capa matriz.

La capa matriz también puede contener, después de haber estado almacenada a 25 °C y 60% de humedad relativa durante al menos 2 meses, preferiblemente al menos 3 meses, una cantidad total de sustancias de degradación relacionadas con asenapina de menos de 1,0%, preferiblemente de menos de 0,7%, más preferiblemente de menos de 0,5% e incluso más preferiblemente de menos de 0,4%.

En una de dichas realizaciones, la capa matriz contiene, después de haber estado almacenada a 40 °C y 75% de humedad relativa durante al menos 2 meses, preferiblemente al menos 3 meses, una cantidad de asenapina de al menos 88%, preferiblemente de al menos 90%, más preferiblemente de al menos 91% e incluso más preferiblemente de al menos 92% de la cantidad teórica de asenapina incluida en la capa matriz.

La capa matriz también puede contener, después de haber estado almacenada a 40 °C y 75% de humedad relativa durante al menos 2 meses, preferiblemente al menos 3 meses, una cantidad total de sustancias de degradación relacionadas con asenapina de menos de 3,0%, preferiblemente de menos de 2,0%, más preferiblemente menos de 1,5% e incluso más preferiblemente menos de 0,7%.

Para determinar el contenido de asenapina y la cantidad total de sustancias de degradación relacionadas con la asenapina, se extrae una muestra de TTS con un disolvente de extracción apropiado y se determina la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación mediante un método HPLC cuantitativo con un detector fotométrico UV. La cantidad de asenapina se determina basándose en un estándar de asenapina. La cantidad total de sustancias de degradación relacionadas con la asenapina (expresada en%) es la suma de las áreas máximas de todas las sustancias de degradación, cada una multiplicada por un factor de respuesta, que es 0,33 para la tetradehidro asenapina y es 1 para todas las demás sustancias, dividida por el área máxima de asenapina de la muestra ensayada y multiplicada por 100%.

Aditivos adicionales

La composición de la capa matriz del TTS según la invención puede comprender excipientes o aditivos adicionales seleccionados del grupo que consiste en polímeros (véase lo anterior), agentes de reticulación, solubilizantes, cargas, agentes de pegajosidad, plastificantes, estabilizadores, ablandadores, sustancias para el cuidado de la piel, potenciadores de la permeación adicionales, es decir, sustancias que influyen en las propiedades de barrera del estrato córneo en el sentido de aumentar la permeabilidad del agente activo, reguladores del pH y conservantes. Los aditivos particularmente preferidos son los agentes de pegajoxidad y los estabilizadores. Dichos aditivos pueden estar presentes en la capa que contiene asenapina en una cantidad de 0,001% a 15% en peso de la composición de capa matriz por aditivo. En cierta realización, la cantidad total de todos los aditivos es de 0,001 a 25% en peso de la composición de la capa matriz. En lo sucesivo, cuando se da un intervalo para una cantidad de un aditivo específico, dicho intervalo se refiere a la cantidad por aditivo individual.

Debe observarse que en las formulaciones farmacéuticas, los componentes de la formulación se clasifican según sus propiedades fisicoquímicas y fisiológicas, y de acuerdo con su función. Esto significa, en particular, que una sustancia o un compuesto que entre en una categoría no está excluido de entrar en otra categoría de componente de formulación. Por ejemplo, un cierto polímero puede ser un inhibidor de cristalización, pero también un agente de pegajosidad. Algunas sustancias pueden ser, por ejemplo, un ablandador típico pero al mismo tiempo actuar como potenciador de la permeación. El experto en la técnica es capaz de determinar basándose en su conocimiento general a qué categoría o categorías de componente de formulación pertenece una determinada sustancia o compuesto. A continuación se detallan los excipientes y aditivos, que sin embargo no deben entenderse como excluyentes. También se pueden usar otras sustancias no mencionadas explícitamente en la presente descripción de acuerdo con la presente invención, y las sustancias y/o compuestos mencionados explícitamente para una categoría de componente de formulación no están excluidos de ser utilizados como otro componente de formulación en el sentido de la presente invención.

El agente de reticulación puede seleccionarse del grupo que consiste en agentes de reticulación de aluminio y titanio tales como acetilacetonato de aluminio, acetilacetonato de titanio o polibutiltitanato y preferiblemente es un agente de reticulación de titanio. La cantidad de agente de reticulación puede variar de 0,005 a 1%, y preferiblemente de 0,01 a 0,1% de la composición de la capa matriz. La composición de la capa matriz también puede comprender un polímero que es auto-reticulante, es decir, comprende un grupo funcional de reticulación tal como grupos glicidilo, que reacciona al calentarse. Según una realización específica adicional, la composición de la capa matriz comprende un agente de reticulación como el anterior y un polímero de auto-reticulación.

En una realización, la composición de matriz de la capa matriz comprende además un solubilizante. El solubilizante mejora preferiblemente la solubilidad de la asenapina en la capa que contiene asenapina. Los solubilizantes preferidos incluyen, por ejemplo ésteres de glicerol, poliglicerol, propilenglicol y polioxietileno de ácidos grasos de cadena media y/o cadena larga, como el monolinoleato de glicerilo, los glicéridos de cadena media y los triglicéridos de cadena media, los solubilizantes no iónicos obtenidos por reacción del aceite de ricino con óxido de etileno, y cualquier mezcla de los mismos que pueda contener además ácidos grasos o alcoholes grasos; celulosa y metilcelulosa y sus derivados, como la hidroxipropilcelulosa y el succinato de acetato de hipromelosa; diversas ciclodextrinas y sus derivados; copolímeros tri-bloque no iónicos con una cadena central hidrófoba de polioxipropileno flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno conocidos como poloxámeros; un copolímero de injerto basado en polietilenglicol, poli (acetato de vinilo) y polivinilcaprolactama, también abreviado como PVAc-PVCap- PEG y conocido como Soluplus<®>; grados purificados de aceite de ricino derivado naturalmente, de polietilenglicol 400, de monooleato de sorbitán polioxietilenado (como polisorbato 80) o de propilenglicoles; éter monoetílico de dietilenglicol; así como cualquiera de las polivinilpirrolidonas solubles mencionadas a continuación, pero también polivinilpirrolidonas insolubles/reticuladas también conocidas como crospovidonas, tales como Kollidon<®>CL, Kollidon<®>CL-M y Kollidon<®>CL-SF, y copolímeros de polivinilpirrolidonapoli(acetato de vinilo), también conocidos como copovidonas, tal como Kollidon<®>VA64.

Sin embargo, también los potenciadores de la permeación que se mencionan a continuación pueden actuar como solubilizantes. Además, los inhibidores de la cristalización también pueden actuar como solubilizantes.

Se pueden usar cargas tales como geles de sílice, dióxido de titanio y óxido de zinc junto con el polímero con el fin de influir de la manera deseada en ciertos parámetros físicos, tales como la cohesión y la fuerza de unión. Si se requiere que la capa matriz tenga propiedades autoadhesivas y se seleccionan uno o más polímeros que no proporcionan suficientes propiedades autoadhesivas, se añade un agente de pegajosidad. El agente de pegajosidad puede seleccionarse entre triglicéridos, polietilenglicoles, dipropilenglicol, resinas, ésteres de resina, terpenos y derivados de los mismos, adhesivos de etileno acetato de vinilo, dimetilpolisiloxanos y polibutenos, y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, la composición de la capa matriz comprende un agente de pegajosidad en una cantidad de 5 a 15% de la composición de la capa matriz.

En ciertas realizaciones, la composición de la capa matriz comprende triglicéridos de cadena media. Estos triglicéridos de cadena media se incluyen como agentes de pegajosidad y proporcionan una mejor adhesión de la capa matriz a la piel. En ciertas realizaciones, se puede añadir una cantidad suficiente de triglicéridos de cadena media a las composiciones de capa matriz que contienen asenapina que comprenden polímeros acrílicos sin afectar el rendimiento de permeación de la piel.

En dichas realizaciones, la composición de la capa matriz puede comprender triglicéridos de cadena media en una cantidad de 0,1 a 14% de la composición de la capa matriz, preferiblemente de 1 a 13% de la composición de la capa matriz, más preferiblemente de 3 a 12% de la composición de la capa matriz, incluso más preferiblemente de 5 a 12% de la composición de la capa matriz, y lo más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 10% de la composición de la capa matriz. En términos de adhesión, son preferibles altas cantidades de triglicéridos de cadena media, pero las propiedades cohesivas pueden resultar insuficientes en concentraciones demasiado altas.

Los triglicéridos de cadena media son ésteres derivados de glicerol y tres ácidos grasos de cadena media. Las propiedades de los triglicéridos dependen de la composición de ácidos grasos, es decir, la composición basada en todas las fracciones derivadas de ácidos grasos presentes en los triglicéridos de cadena media (lo que significa que la composición de ácidos grasos de 3 moléculas de triglicéridos basadas en un ácido octanoide, un ácido decanoico y un ácido dodecanoico cada una es la misma que la composición de ácidos grasos de una mezcla de un primer triglicérido basado solo en ácido octanoico, un segundo triglicérido basado solo en ácido decanoico y un tercer triglicérido basado solo en ácido dodecanoico).

En ciertas realizaciones, la composición de ácidos grasos de los triglicéridos de cadena media consiste en uno o más de

(i) Ácido hexanoico,

(ii) Ácido octanoico,

(iii) Ácido decanoico,

(iv) Ácido dodecanoico, y

(v) Ácido tetradecanoico.

En ciertas realizaciones preferidas, la composición de ácidos grasos de los triglicéridos de cadena media consiste en

(i) 0 a 5% de ácido hexanoico,

(ii) 40,0 a 90,0% de ácido octanoico,

(iii) 10,0 a 55,0% de ácido decanoico,

(iv) 0 a 5% de ácido dodecanoico, y

(v) 0 a 2% de ácido tetradecanoico.

Preferiblemente, la composición de ácidos grasos de los triglicéridos de cadena media consiste en

(i) 0 a 2% de ácido hexanoico,

(ii) 50,0 a 80,0% de ácido octanoico,

(iii) 20,0 a 45,0% de ácido decanoico,

(iv) 0 a 2% de ácido dodecanoico, y

(v) 0 a 1% de ácido tetradecanoico.

En ciertas realizaciones anteriores, la composición de ácidos grasos de los triglicéridos de cadena media consiste en

(i) 0 a 2% de ácido hexanoico,

(ii) 50,0 a 65,0% de ácido octanoico,

(iii) 30,0 a 45,0% de ácido decanoico,

(iv) 0 a 2% de ácido dodecanoico, y

(v) 0 a 1% de ácido tetradecanoico.

En ciertas otras de las realizaciones anteriores, la composición de ácidos grasos de los triglicéridos de cadena media consiste en

(i) 0 a 2% de ácido hexanoico,

(ii) 65,0 a 80,0% de ácido octanoico,

(iii) 20,0 a 35,0% de ácido decanoico,

(iv) 0 a 2% de ácido dodecanoico, y

(v) 0 a 1% de ácido tetradecanoico.

Los triglicéridos de cadena media pueden presentar además ciertos valores de ácido, valores de peróxido y/o valores de hidroxilo.

Es decir, en ciertas realizaciones, el valor de ácido de los triglicéridos de cadena media es 0,5 mg de KOH/g o menos, preferiblemente 0,2 mg de KOH/g o menos y lo más preferiblemente 0,1 mg de KOH/g o menos.

En ciertas otras realizaciones, el valor de peróxido de los triglicéridos de cadena media es 5,0 mequi O/kg o menos, preferiblemente 2,0 mequi O/kg o menos y lo más preferiblemente 1,0 mequi O/kg o menos.

En otras realizaciones más, el valor de hidroxilo de los triglicéridos de cadena media es 10 mg de KOH/g o menos, preferiblemente 8,0 mg de KOH/g o menos y, lo más preferiblemente, 5,0 mg de KOH/g o menos.

En una realización, la composición de la capa matriz comprende además un ablandador/plastificante. Los ablandadores/plastificantes de ejemplo incluyen alcoholes lineales o ramificados, saturados o insaturados que tienen 6 a 20 átomos de carbono, triglicéridos y polietilenglicoles.

En ciertas realizaciones, la composición de la capa matriz comprende un potenciador de la permeación seleccionado entre éter monoetílico de dietilenglicol, adipato de diisopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lactato de laurilo, dimetilpropilenurea y una mezcla del monoésteres de propilenglicol y diésteres de ácidos grasos. Una mezcla de este tipo de monoésteres de propilenglicol y diésteres de ácidos grasos está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo la marca Capryol, que es un monocaprilato de propilenglicol (tipo II), una mezcla de monoésteres de propilenglicol y diésteres de ácidos grasos con una relación de > 90% de monoésteres y < 10% de diésteres, en donde los ácidos grasos consisten principalmente en ácido caprílico. En ciertas otras realizaciones, la composición de la capa matriz no comprende un potenciador de la permeación seleccionado entre ácidos oleicos, alcoholes oleicos y mezclas de los mismos, y en particular la composición de la capa matriz no comprende un potenciador de la permeación en absoluto. En otra realización, la composición de la capa matriz no comprende acetato de sodio o diacetato de sodio. En otra realización más, la capa que contiene asenapina no comprende una sal alcalina de ácido dicarboxílico. En otra realización más, la composición de la capa matriz no comprende una sal alcalina de ácido maleico.

La composición de la capa matriz según la invención puede comprender un regulador del pH. Preferiblemente, el regulador de pH se selecciona entre derivados de amina, derivados alcalinos inorgánicos, polímeros con funciones básica y ácida, respectivamente.

Características de liberación

Los TTS de acuerdo con la invención están diseñados para administrar asenapina transdérmicamente a la circulación sistémica durante un periodo de tiempo prolongado predefinido.

En un aspecto, el TTS según la invención proporciona una velocidad de liberación media de 0,5 a 20 mg/día, de 0,5 a 20 mg/24 h, de 500 a 20000 µg/día, de 500 a 20000 µg/24 h, de 0,021 a 0,833 mg/h o de 21 a 833 µg/h, preferiblemente de 1,0 a 15 mg/día, de 1,0 a 15 mg/24 h, de 1000 a 15000 µg/día, de 1000 a 15000 µg/24 h, de 0,042 a 0,625 mg/h o de 42 a 625 µg/h, y más preferiblemente de 2,0 a 10 mg/día de 2,0 a 10 mg/24 h, de 2000 a 10 000 µg/día, de 2000 a 10000 µg/24 h, de 0,083 a 0,417 mg/h o de 83 a 417 µg/h durante al menos 24 horas de administración, preferiblemente durante al menos 48 horas de administración, más preferiblemente durante al menos 72 horas de administración y lo más preferiblemente durante al menos 84 horas de administración.

Según ciertas realizaciones, el TTS según la invención proporciona una velocidad de permeación de la piel acumulativa de asenapina en la hora 48 o en la hora 72 medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomada de 1 µg/(cm<2>h) a 20 µg/(cm<2>h), preferiblemente de 2 µg/(cm<2>h) a 15 µg/(cm<2>h) y más preferiblemente de 4 µg/(cm<2>h) a 12 µg/(cm<2>h).

En realizaciones específicas de la invención, el TTS según la invención como se describe anteriormente proporciona una velocidad de permeación de la piel de asenapina medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de

0 µg/(cm<2>h) a 10 µg/(cm<2>h) en las primeras 8 horas,

2 µg/(cm<2>h) a 20 µg/(cm<2>h) desde la hora 8 hasta la hora 24,

3 µg/(cm<2>h) a 20 µg/(cm<2>h) desde la hora 24 hasta la hora 32,

3 µg/(cm<2>h) a 20 µg/(cm<2>h) desde la hora 32 hasta la hora 48,

2 µg/(cm<2>h) a 15 µg/(cm<2>h) desde la hora 48 hasta la hora 72.

En ciertas realizaciones, el sistema terapéutico transdérmico según la invención proporciona una cantidad permeada acumulativa de asenapina medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomada de 0,05 mg/cm<2>a 1,0 mg/cm<2>, preferiblemente de 0,1 mg/cm<2>a 0,7 mg/cm<2>durante un período de tiempo de 48 horas. En ciertas realizaciones, el sistema terapéutico transdérmico según la invención proporciona una cantidad permeada acumulativa de asenapina medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomada de 0,1 mg/cm<2>a 2,0 mg/cm<2>, preferiblemente de 0,2 mg/cm<2>a 1,0 mg/cm<2>durante un período de tiempo de 72 horas. Método de tratamiento/uso médico

Según un aspecto específico de la presente invención, el TTS según la invención es para uso en un método de tratamiento, y en particular en un método de tratamiento de un paciente humano.

En ciertas realizaciones, el TTS según la invención es preferiblemente para su uso en un método de tratamiento de la psicosis, y más preferiblemente para su uso en un método de tratamiento de una o más afecciones seleccionadas entre esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, trastorno depresivo mayor, psicosis relacionada con demencia, agitación y trastorno maníaco, en particular para su uso en un método de tratamiento de la esquizofrenia y/o el trastorno bipolar en un paciente humano, y en particular para su uso en un método de tratamiento de episodios maníacos agudos o mixtos de trastorno bipolar en un paciente humano. En ciertas realizaciones, el TTS según la invención se utiliza en un método para tratar episodios maníacos agudos o mixtos de trastorno bipolar en un paciente adulto o pediátrico de 10 a 17 años de edad. En ciertas realizaciones, el TTS según la invención se utiliza como tratamiento complementario al litio o al valproato en un método para tratar el trastorno bipolar en un paciente humano, en particular un adulto. En ciertas realizaciones, el TTS según la invención se usa como tratamiento de monoterapia de mantenimiento en un método de tratamiento del trastorno bipolar en un paciente humano, en particular un adulto.

El TTS puede ser además para su uso en un método de tratamiento con un intervalo de dosificación de al menos 24 horas o 1 día, al menos 48 horas o 2 días, o al menos 72 horas o 3 días, y/o con un intervalo de dosificación de hasta 168 horas o 7 días, hasta 120 horas o 5 días, o hasta 96 horas o 4 días. El intervalo de dosificación puede ser en particular de 24 horas o 1 día, 48 horas o 2 días, o 84 horas o 3,5 días.

Por consiguiente, la invención también se refiere a un TTS para su uso en un método de tratamiento, y en particular para su uso en un método de tratamiento de esquizofrenia y/o trastorno bipolar, y en particular episodios maníacos agudos o mixtos de trastorno bipolar, en un tratamiento de 24 horas con un modo de intercambio del TTS una vez al día (intervalo de dosificación de 24 horas o 1 día), un modo de intercambio del TTS dos veces por semana (intervalo de dosificación de 84 horas o 3,5 días) o un modo de intercambio del TTS una vez por semana (intervalo de dosificación de 168 horas o 7 días).

El TTS según la invención es además preferiblemente para su uso en un método de tratamiento de un paciente, en donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una reducción en al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina en relación con una dosis equivalente de asenapina sublingual.

En relación con una dosis oral equivalente de asenapina sublingual debe entenderse como una comparación en la incidencia e intensidad de los efectos secundarios en un estudio clínico cuando se usa una dosis de asenapina transdérmica y sublingual que conduce sustancialmente a la misma exposición en el plasma sanguíneo de asenapina.

En otra realización, el TTS según la invención también puede ser para uso en un método para reducir, en un paciente, al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina respecto a una dosis oral equivalente de asenapina sublingual.

En dicho método de tratamiento de un paciente o en dicho método de reducción de al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina, pero también en todos los sistemas terapéuticos transdérmicos para su uso en un método de tratamiento, los sistemas terapéuticos transdérmicos para su uso en un método de reducción de al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina así como los métodos de tratamiento y métodos de reducción de al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina, lo siguiente puede aplicarse además en general:

(i) El al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina es en particular fatiga, somnolencia, mareos, hipoestesia oral o cualquier combinación de los mismos.

(ii) Como se reducen estos efectos secundarios, en una realización, los métodos inventivos y los sistemas terapéuticos transdérmicos para su uso en los métodos son en particular adecuados para un paciente humano que ya sufre de dicha afección, es decir, que sufre de fatiga, somnolencia, mareos o cualquier combinación de las mismas.

(iii) Además, la incidencia de al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina con respecto a una dosis equivalente de asenapina sublingual se puede reducir en al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 70% o al menos aproximadamente 80%, y/o se puede reducir la intensidad de al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina respecto a una dosis equivalente de asenapina sublingual. La intensidad de un efecto secundario puede determinarse, por ejemplo, clasificando los efectos secundarios en una escala que indica intensidad "leve", "moderada" o "grave", y una reducción de la intensidad puede cuantificarse comparando la intensidad mediana.

(iv) En dichas realizaciones, el al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina puede ser fatiga y la incidencia de la fatiga en relación con una dosis equivalente de asenapina sublingual puede reducirse en al menos aproximadamente 30% o al menos aproximadamente 40% y/o la intensidad de la fatiga en relación con una dosis equivalente de asenapina sublingual puede reducirse.

(v) alternativamente, el al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina puede ser mareos, y la incidencia de los mareos en relación con una dosis equivalente de asenapina sublingual puede reducirse en al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 70% o al menos aproximadamente 80%.

En cuanto al tipo de efectos secundarios, debe observarse que la fatiga y la somnolencia, si bien designan afecciones clínicamente diferentes, tienen síntomas comunes y/o similares y, por lo tanto, pueden ser difíciles de distinguir, en particular si no se siguen a largo plazo.

De acuerdo con otro aspecto específico, la presente invención también se refiere a un método de tratamiento, y en particular en un método de tratamiento de un paciente humano.

La invención se refiere en particular a un método de tratamiento de la psicosis, y en particular a un método de tratamiento de una o más afecciones seleccionadas entre esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, trastorno depresivo mayor, psicosis relacionada con demencia, agitación y trastorno maníaco, y preferiblemente a un método de tratamiento de la esquizofrenia y/o el trastorno bipolar en un paciente humano, y en particular episodios maníacos agudos o mixtos de trastorno bipolar incluyendo la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico según la invención, a la piel de un paciente humano.

En ciertas realizaciones, la invención también se refiere a un método para tratar episodios maníacos agudos o mixtos de trastorno bipolar en un paciente adulto o pediátrico de 10 a 17 años de edad. En ciertas realizaciones, la invención también se refiere a un método de tratamiento del trastorno bipolar en un paciente humano, en particular un adulto, como tratamiento complementario al litio o al valproato. En ciertas realizaciones, la invención también se refiere a un tratamiento de monoterapia de mantenimiento en un método de tratamiento del trastorno bipolar en un paciente humano, en particular un adulto.

La invención también se refiere a un método de tratamiento mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico según la invención durante al menos 24 horas o 1 día, al menos 48 horas o 2 días, o al menos 72 horas o 3 días, y/o durante hasta 168 horas o 7 días, hasta 120 horas o 5 días, o hasta 96 horas o 4 días a la piel de un paciente humano. El sistema terapéutico transdérmico según la invención puede aplicarse en particular durante 24 horas o 1 día, 48 horas o 2 días, o 84 horas o 3,5 días sobre la piel de un paciente humano.

Por consiguiente, la invención también se refiere a un método de tratamiento en un tratamiento de 24 horas con un modo de intercambio del TTS una vez al día (intervalo de dosificación de 24 horas o 1 día), un modo de intercambio del TTS dos veces a la semana (intervalo de dosificación de 84 horas o 3,5 días) o un modo de intercambio del TTS una vez a la semana (intervalo de dosificación de 168 horas o 7 días).

En dicho método, como se describió anteriormente, el sistema terapéutico transdérmico puede proporcionar una reducción en al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina en relación con una dosis equivalente de asenapina sublingual.

En otra realización, la presente invención también se refiere a un método para reducir, en un paciente, al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina en relación con una dosis equivalente de asenapina sublingual, comprendiendo el método administrar un sistema terapéutico transdérmico según la invención.

La invención también se refiere a un método para reducir al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina en un paciente que está siendo tratado con terapia con asenapina sublingual, comprendiendo el método a) suspender la terapia con asenapina sublingual; y

b) administrar un sistema terapéutico transdérmico según la invención a la piel del paciente, en donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una reducción en al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina con respecto a una dosis equivalente de asenapina sublingual.

En dicho método, el sistema terapéutico transdérmico puede administrar una cantidad de asenapina equivalente a la cantidad de asenapina proporcionada originalmente por la terapia con asenapina sublingual.

La concentración plasmática sanguínea relativamente constante de asenapina se puede describir mediante varios parámetros farmacocinéticos obtenidos en un estudio clínicoin vivoen sujetos humanos.

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, el sistema terapéutico transdérmico de la presente invención: proporciona mediante administración transdérmica una velocidad de liberación media de 0,5 a 20 mg/día, de 0,5 a 20 mg/24 h, de 500 a 20000 µg/día, de 500 a 20000 µg/24 h, de 0,021 a 0,833 mg/h o de 21 a 833 µg/h, preferiblemente de 1,0 a 15 mg/día, de 1,0 a 15 mg/24 h, de 1000 a 15000 µg/día, de 1000 a 15000 µg/24 h, de 0,042 a 0,625 mg/h o de 42 a 625 µg/h, más preferiblemente de 2,0 a 10 mg/día, de 2,0 a 10 mg/24 h, 2000 a 10 000 µg/día, 2.000 a 10000 µg/24 h, 0,083 a 0,417 mg/h o 83 a 417 µg/h durante al menos 48 horas o 2 días de administración, o

proporciona mediante administración transdérmica una velocidad de liberación media de 0,5 a 20 mg/día, de 0,5 a 20 mg/24 h, de 500 a 20000 µg/día, de 500 a 20000 µg/24 h, de 0,021 a 0,833 mg/h o de 21 a 833 µg/h, preferiblemente de 1,0 a 15 mg/día, de 1,0 a 15 mg/24 h, de 1000 a 15000 µg/día, de 1000 a 15000 µg/24 h, de 0,042 a 0,625 mg/h o de 42 a 625 µg/h, más preferiblemente de 2,0 a 10 mg/día, de 2,0 a 10 mg/24 h, de 2000 a 10 000 µg/día, de 2000 a 10000 µg/24 h, de 0,083 a 0,417 mg/h o de 83 a 417 µg/h durante al menos 72 horas o 3 días de administración, o

proporciona mediante administración transdérmica una velocidad de liberación media de 0,5 a 20 mg/día, de 0,5 a 20 mg/24 h, de 500 a 20000 µg/día, de 500 a 20000 µg/24 h, de 0,021 a 0,833 mg/h o de 21 a 833 µg/h, preferiblemente de 1,0 a 15 mg/día, de 1,0 a 15 mg/24 h, de 1000 a 15000 µg/día, de 1000 a 15000 µg/24 h, de 0,042 a 0,625 mg/h o de 42 a 625 µg/h, más preferiblemente de 2,0 a 10 mg/día, de 2,0 a 10 mg/24 h, de 2000 a 10 000 µg/día, de 2000 a 10000 µg/24 h, de 0,083 a 0,417 mg/h o de 83 a 417 µg/h durante al menos 84 horas o 3,5 días de administración.

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, el sistema terapéutico transdérmico de la presente invención: proporciona mediante administración transdérmica un AUC0-48de 20 a 300 (ng/ml) h o de más de 300 a 450 (ng/ml) h y preferiblemente de 30 a 200 (ng/ml) h, o

proporciona mediante administración transdérmica un AUC0-72de 30 a 400 (ng/ml) h o de más de 400 a 600 (ng/ml) h y preferiblemente de 50 a 300 (ng/ml) h, o

proporciona mediante administración transdérmica un AUC0-84de 35 a 450 (ng/ml) h o de más de 450 a 700 (ng/ml) h y preferiblemente de 60 a 350 (ng/ml) h.

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, el sistema terapéutico transdérmico de la presente invención: proporciona mediante administración transdérmica una relación Cmaxa C48de menos de 2,0, preferiblemente de menos de 1,5 y más preferiblemente de menos de 1,3, o

proporciona mediante administración transdérmica una relación Cmaxa C72de menos de 3,0, preferiblemente de menos de 2,5 y más preferiblemente de menos de 2,0, o

proporciona mediante administración transdérmica una relación Cmaxa C84de menos de 3,5, preferiblemente de menos de 3,0, más preferiblemente de menos de 2,5 y lo más preferiblemente de menos de 2,0.

Además, en ciertas realizaciones, el sistema terapéutico transdérmico de la presente invención: proporciona mediante administración transdérmica un valor de Cmaxde 0,5 a 10 ng/ml y preferiblemente de 1 a 8 ng/ml. En todas estas realizaciones, como se describió anteriormente, el TTS puede ser para su uso en un método para tratar a un paciente humano, en donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una reducción en al menos un efecto secundario relacionado con la asenapina en relación con una dosis equivalente de asenapina sublingual. Proceso de fabricación

La invención se refiere además a un proceso de fabricación de una capa matriz para usar en un sistema terapéutico transdérmico y una estructura de capa matriz correspondiente y un TTS correspondiente.

De acuerdo con la invención, el proceso de fabricación de una capa matriz para su uso en un sistema terapéutico transdérmico según la invención comprende las etapas de:

1) combinar al menos los componentes asenapina, polímero acrílico, polímero adicional, α-tocoferol y palmitato de ascorbilo, en un disolvente para obtener una composición de recubrimiento;

2) aplicar como recubrimiento la composición de recubrimiento sobre una capa de soporte o un revestimiento desprendible o cualquier revestimiento intermedio; y

3) secar la composición de revestimiento recubierta para formar la capa matriz.

En ciertas realizaciones, en la etapa 1), al menos los componentes asenapina, polímero acrílico, polímero adicional, α-tocoferol, palmitato de ascorbilo y metabisulfito de sodio se combinan en un disolvente para obtener la composición de recubrimiento.

En este proceso de fabricación, preferiblemente en la etapa 1) se disuelve la asenapina para obtener una composición de recubrimiento.

En el proceso descrito anteriormente, el disolvente se selecciona preferiblemente entre disolventes alcohólicos, en particular metanol, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos, y entre disolventes no alcohólicos, en particular acetato de etilo, hexano, n-heptano, heptanos, éter de petróleo, tolueno y mezclas de los mismos, y se selecciona más preferiblemente entre etanol y acetato de etilo.

En ciertas realizaciones, el polímero en el proceso anterior es un polímero acrílico y preferiblemente un copolímero basado en acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de glicidilo o un copolímero basado en acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo y acrilato de 2-hidroxietilo, que se proporciona como una solución y preferiblemente como una solución en acetato de etilo, n-heptano, heptanos, metanol, etanol o cualquier mezcla de los mismos con un contenido de sólidos de 30 a 60% en peso.

En ciertas realizaciones preferidas, el polímero es un polímero acrílico y el polímero está reticulado. Como se describe en detalle anteriormente, los polímeros acrílicos disponibles comercialmente pueden proporcionarse como una solución con o sin un agente de reticulación. Además, se puede añadir un agente de reticulación adicional (es decir, un agente de reticulación que no viene con el polímero) en la etapa 1) del proceso de fabricación.

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, se utiliza un agente de reticulación adicional en la etapa 1) para obtener la composición de recubrimiento, en donde el agente de reticulación es preferiblemente un agente de reticulación de aluminio o titanio. En realizaciones alternativas, no se utiliza ningún agente de reticulación adicional en la etapa 1) para obtener la composición de recubrimiento.

Si se utiliza una solución de polímero con agente de reticulación y/o si se utiliza un agente de reticulación adicional en la etapa 1), el polímero se reticula. En realizaciones alternativas, el polímero es un polímero acrílico y el polímero no está reticulado.

En la etapa 3), el secado se realiza preferiblemente en uno o más ciclos a temperatura ambiente y/o a una temperatura de 65 a 100 °C, más preferiblemente de 70 a 90 °C.

Ejemplos

La presente invención se describirá ahora más detalladamente con referencia a los siguientes ejemplos. Se debe entender, sin embargo, que la siguiente descripción es meramente ilustrativa y no se debe considerar de ningún modo como una restricción de la invención. Los valores numéricos proporcionados en los ejemplos con respecto a la cantidad de principios en la composición o el peso por área pueden variar ligeramente debido a la variabilidad de fabricación.

Ejemplos de Referencia 1a-c

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos de Referencia 1a a 1c se resumen en la Tabla 1.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 1.1.

Tabla 1.1

Preparación de la composición de recubrimiento

Para el Ejemplo de Referencia 1a, se cargó un recipiente de acero inoxidable con el α-tocoferol. Se añadieron los triglicéridos de cadena media, el adhesivo sensible a la presión acrílico Duro-Tak<™>387-2516 y la polivinilpirrolidona y luego la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente (aproximadamente 40 min). La asenapina se añadió lentamente y se disolvió bajo agitación hasta obtener una solución transparente.

Para los Ejemplos de Referencia 1b y 1c, se cargó un vaso de precipitados con el α-tocoferol, la asenapina y el etanol. Se añadió el adhesivo sensible a la presión acrílico Duro-Tak<™>387-2516 y luego la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente (aproximadamente 10 min). La polivinilpirrolidona se añadió lentamente mientras se agitaba y se disolvió con agitación hasta que se obtuvo una solución transparente.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento de los Ejemplos de Referencia 1a y 1b La composición de recubrimiento resultante que contiene asenapina se aplicó como recubrimiento sobre una película de tereftalato de polietileno (un lado siliconado, 75 µm de espesor, que puede funcionar como revestimiento desprendible) y se secó durante aproximadamente 10 min a temperatura ambiente y 20 min a 80 °C. El espesor del revestimiento dio un peso por área de 136,8 g/m<2>(Ref. Ej.1a) y 151,5 (Ej. Ref.1b), respectivamente. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento, Ejemplo 1c

La composición de recubrimiento resultante que contiene asenapina se aplicó como recubrimiento sobre una película de tereftalato de polietileno (siliconada, 100 µm de espesor, que puede funcionar como revestimiento desprendible) y se secó durante aproximadamente 10 min a temperatura ambiente y 20 min a 80 °C. El espesor del revestimiento dio un peso por área de la capa matriz de 111,3 g/m<2>. Una primera parte de la película seca fue laminada con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor). Luego se retiró la película de tereftalato de polietileno (siliconada, de 100 mm de espesor, que puede funcionar como revestimiento desprendible) de esta primera parte y el sitio adhesivo de la primera parte se laminó sobre el sitio adhesivo de una segunda parte no modificada de la película seca (que comprende un revestimiento desprendible pero no una capa de soporte). Esto da como resultado una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina con un peso por área de la capa matriz de 222,6 g/m<2>, con una capa de soporte y un revestimiento desprendible.

Preparación del TTS (relativo a todos los ejemplos)

Luego, los sistemas individuales (TTS) se troquelaron a partir de la estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina. En realizaciones específicas, un TTS como se ha descrito anteriormente puede estar provisto de una capa autoadhesiva adicional de mayor área superficial, preferiblemente con esquinas redondeadas, que comprende una capa matriz adhesiva sensible a la presión que no tiene agente activo Esto es ventajoso cuando el TTS, basándose únicamente en sus propiedades físicas, no se adhiere suficientemente a la piel y/o cuando la capa matriz que contiene asenapina, con el fin de evitar residuos, tiene esquinas pronunciadas (formas cuadradas o rectangulares). A continuación, los TTS se troquelaron y se sellaron en bolsas del material de envasado primario como es convencional en la técnica, es decir, bajo atmósfera protectora, mediante lavado por barrido con gas nitrógeno.

Medición de la velocidad de permeación de la piel

La cantidad permeada de y las velocidades de permeación de la piel correspondientes del TTS preparado según el Ejemplo 1a y los Ejemplos de Referencia 1b y 1c se determinaron mediante experimentosin vitrosegún la directriz de la OCDE (adoptada el 13 de abril de 2004) llevados a cabo con una celda de difusión de Franz de 7,0 ml. Se usó piel humana de espesor dividido procedente de cirugías cosméticas (abdomen femenino, fecha de nacimiento 1955). Se usó un dermatoma para preparar la piel hasta un espesor de 800 µm, con una epidermis intacta para todos los TTS. Se perforaron troquelados con un área de 1,151 cm<2>del TTS. Se midió la cantidad de asenapina permeada en el medio receptor de la célula de Franz (solución tampón de fosfato pH 5,5 con 0,1% de azida salina como agente antibacteriológico) a una temperatura de 32 ± 1 °C y se calculó la velocidad de permeación de la piel correspondiente. Los resultados se muestran en la Tabla 1.2 y la Figura 1a.

Tabla 1.2

Utilización de asenapina

La utilización de asenapina a las 72 h se calculó en función de la cantidad permeada acumulativa a las 72 h y el contenido inicial de asenapina. Los resultados se muestran en la Tabla 1.3 y la Figura 1b.

Tabla 1.3

Los experimentosin vitromuestran la buena velocidad de permeación de la piel así como la utilización de asenapina de las formulaciones de referencia desarrolladas previamente (Ej. Ref. 1b y 1c). Ref. Los Ejemplos 1b y 1c corresponden a la formulación del Ref. Ejemplo 2d (excepto que el peso por área es mayor), para el cual se ha realizado un estudio clínicoin vivoexitoso (véase a continuación).

Ejemplos 2a, 2b y Ejemplos de referencia 2c, 2d

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos 2a y 2b así como los Ejemplos de Referencia 2b y 2d se resumen en la Tabla 2.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 2.1.

Tabla 2.1

Preparación de la composición de recubrimiento

Para el Ejemplo 2a, se cargó un vaso de precipitados con α-tocoferol. Se agregaron el palmitato de ascorbilo, los triglicéridos de cadena media y la solución de metabisulfito de sodio. Se añadió el adhesivo sensible a la presión acrílico Duro-Tak<™>387-2516 y luego la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. La polivinilpirrolidona se añadió lentamente mientras se agitaba y se disolvió con agitación hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadieron aproximadamente 100 g de etanol y se agitó la solución resultante. La asenapina se transfirió al vaso de precipitados y la mezcla se agitó. Se añadió el resto del etanol y se agitó la solución.

Para el Ejemplo 2b, se cargó un vaso de precipitados con la asenapina. El α-tocoferol, el palmitato de ascorbilo, los triglicéridos de cadena media, la solución de metabisulfito de sodio, el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516, la polivinilpirrolidona y el etanol se añadieron en este orden a la asenapina. Se agitó la mezcla resultante.

Para los Ejemplos de Referencia 2c y 2d, se cargó un recipiente de acero inoxidable con α-tocoferol. Se añadió el adhesivo sensible a la presión acrílico Duro-Tak<™>387-2516 y luego la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. La polivinilpirrolidona se añadió lentamente mientras se agitaba y se disolvió con agitación hasta que se obtuvo una solución transparente. La asenapina se suspendió en el etanol y se transfirió al recipiente de acero inoxidable. Después de añadir la asenapina, la mezcla se agitó hasta obtener una solución transparente, de color ligeramente amarillo.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento, Ejemplos 2a y 2b

Véase el Ejemplo de Referencia 1a y el Ejemplo de Referencia 1b para el proceso de recubrimiento. El espesor del recubrimiento proporcionó un peso por área de 133,0 para el Ejemplo 2b. Para el Ejemplo 2a se produjeron diferentes películas con un peso por área de entre 140,2 y 143,8 g/m<2>. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento de los Ejemplos de Referencia 2c y 2d La composición de recubrimiento resultante que contiene asenapina se aplicó como recubrimiento sobre una película de tereftalato de polietileno (un lado siliconado, 75 µm de espesor, que puede funcionar como revestimiento desprendible) y se secó durante aproximadamente 15 min a 80 °C. El espesor del recubrimiento proporcionó un peso por área de aproximadamente 140 g/m<2>de acuerdo con los requisitos de la etiqueta (en adelante, cuando se hace referencia a un valor de etiqueta, se entiende que el valor real está dentro de una tolerancia de ± 7,5% del valor de la etiqueta). La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina. Las cantidades de disolventes residuales cumplieron con los requisitos de la directriz ICH Q3C (R3), es decir, metanol ≤ 3000 ppm, etanol ≤ 5000 ppm, acetato de etilo ≤ 5000 ppm y n-heptano ≤ 5000 ppm.

Preparación del TTS

Véase el Ejemplo 1 para los Ejemplos 2a y 2b. Para los Ejemplos de Referencia 2c y 2d, sistemas individuales (TTS) de 10 cm<2>(Ej. Ref. 2c) así como 15 cm<2>(Ej. Ref. 2d) se troquelaron a partir de la estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Medidas de estabilidad

Se realizó un ensayo de estabilidad de almacenamiento a largo plazo para los Ejemplos 2a así como para los Ejemplos de Referencia 2c y 2d en diferentes condiciones de ensayo, es decir, almacenamiento a 25 °C y 60% de humedad relativa (RH), y a 40 °C y 75% de RH. Todas las mediciones de estabilidad divulgadas en este documento (es decir, en relación con todos los Ejemplos y Ejemplos de Referencia) se realizaron de acuerdo con la directriz de estabilidad ICH Q1A (R2). En diferentes momentos, se tomaron muestras del TTS, se extrajeron con un disolvente de extracción apropiado y se determinó la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación mediante un método HPLC cuantitativo específico con un detector fotométrico UV, basado en el contenido de asenapina calculado a partir del peso por área (real) del TTS ensayado. La cantidad de otras sustancias relacionadas se presenta de acuerdo con la directriz de estabilidad ICH Q1A (R2) a lo largo de toda la descripción. Los resultados se muestran en las Tablas 2.2 a 2.7. En las Figuras 2a y 2b se muestra un gráfico de la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación).

Tabla 2.2

Tabla 2.3

Tabla 2.4

Tabla 2.5

Tabla 2.6

Tabla 2.7

Los datos de estabilidad muestran que, en ciertas realizaciones de la invención, la estabilidad inicial así como la estabilidad de almacenamiento se han mejorado sustancialmente en comparación con las formulaciones de referencia desarrolladas previamente (Ej. Ref.2c y 2d), tanto en términos de la cantidad de base de asenapina (en particular con respecto a la cantidad de base de asenapina que queda después del almacenamiento) como de la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación).

Ejemplos 3a-e

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos 3a-e se resumen en la Tabla 3.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 3.1.

Preparación de la composición de recubrimiento

La composición de recubrimiento del Ejemplo 3a se preparó como se describe en el Ejemplo 2a.

Para los Ejemplos 3b y 3c, se cargó un vaso de precipitados con α-tocoferol. Se añadieron en este orden los triglicéridos de cadena media, la solución de metabisulfito de sodio y el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2287 y luego se agitó la mezcla. La solución de palmitato de ascorbilo se añadió gota a gota bajo agitación, luego se añadió la polivinilpirrolidona mientras se agitaba y, para el Ejemplo 3c, se añadió el acetilacetonato de aluminio. La asenapina se transfirió a la mezcla con el etanol en varias porciones y la mezcla resultante se agitó.

Para los Ejemplos 3d y 3e, se cargó un vaso de precipitados con α-tocoferol. Se añadieron en este orden los triglicéridos de cadena media, la solución de metabisulfito de sodio, el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-4287, la solución de palmitato de ascorbilo y la polivinilpirrolidona y luego se agitó la mezcla. Se añadió la asenapina y la se agitó la mezcla. El etanol se añadió mientras se agitaba (Ej.3d) o el acetilacetonato de aluminio se disolvió en el etanol y se añadió mientras se agitaba (Ej.3e).

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Véase el Ejemplo de Referencia 1a y el Ejemplo de Referencia 1b para el proceso de recubrimiento. El espesor del recubrimiento proporcionó un peso por área de la capa matriz de 149,7 g/m<2>(Ejemplo 3d) y 146,8 g/m<2>(Ejemplo 3e) respectivamente. Para los Ejemplos 3a, 3b y 3c, se produjeron diferentes películas con un peso por área de entre 135,9 y 147,0 g/m<2>, 144,2 y 150,1 g/m<2>, y 143,1 y 150,7 g/m<2>, respectivamente. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Preparación del TTS

Véase el Ejemplo 1.

Medidas de estabilidad

Se realizó un ensayo de estabilidad de almacenamiento a largo plazo para los Ejemplos 3a a 3c bajo diferentes condiciones de ensayo, es decir, almacenamiento a 25 °C y 60% de humedad relativa (RH), y a 40 °C y 75% de RH. En diferentes puntos de tiempo, se tomaron muestras del TTS, se extrajeron con un disolvente de extracción apropiado y se determinó la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación mediante un método de HPLC cuantitativo específico con un detector fotométrico UV, en función del contenido de asenapina calculado a partir del peso por área (real) del TTS ensayado. Los resultados se muestran en las Tablas 3.2 a 3.7. En las Figuras 3a y 3b se muestra un gráfico de la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación).

Además, de la misma manera, se determinó la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación para un TTS de los Ejemplos 2a, 2b, 3d y 3e, almacenados a 5 °C (envasados en una atmósfera de N2como se describe anteriormente) durante 4,5, 4, 2 y 2 meses, respectivamente. Los resultados se muestran en la Tabla 3.8 y la Figura 3c.

Tabla 3.2

Tabla 3.3.

Tabla 3.4

Tabla 3.5

Tabla 3.6

Tabla 3.7

Tabla 3.8

Los datos de estabilidad muestran que, en ciertas realizaciones de la invención, los TTS proporcionan una excelente estabilidad inicial y de almacenamiento.

Ejemplos 4a y b

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos 4a y 4b se resumen en la Tabla 4.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 4.1.

Tabla 4.1

Preparación de la composición de recubrimiento

La composición de recubrimiento del Ejemplo 4a se preparó como se describe en el Ejemplo 2b.

Para el Ejemplo 4b, se cargó un vaso de precipitados con la asenapina. Se añadieron en este orden α-tocoferol, el palmitato de ascorbilo, los triglicéridos de cadena media, la solución de metabisulfito de sodio, el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2287 a la asenapina y se agitó la mezcla resultante. El acetilacetonato de aluminio se disolvió en el etanol y se añadió a la mezcla mientras se agitaba.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Véase el Ejemplo de Referencia 1a y el Ejemplo de Referencia 1b para el proceso de recubrimiento. El espesor del recubrimiento proporcionó un peso por área de la capa matriz de 143,2 g/m<2>(Ejemplo 4a) y 144,2 g/m<2>(Ejemplo 4b), respectivamente. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Preparación del TTS

Véase el Ejemplo 1.

Medición de la velocidad de permeación de la piel

La cantidad permeada de y las velocidades de permeación de la piel correspondientes del TTS preparado según los Ejemplos 4a y 4b, así como el Ejemplo de Referencia 1c, se determinaron mediante experimentosin vitrosegún la directriz de la OCDE (adoptada el 13 de abril de 2004) llevados a cabo con una celda de difusión de Franz de 7,0 ml. Se usó piel humana de espesor dividido procedente de cirugías cosméticas (abdomen femenino, fecha de nacimiento 1982). Se usó un dermatoma para preparar la piel hasta un espesor de 800 µm, con una epidermis intacta para todos los TTS. Se perforaron troquelados con un área de 1,188 cm<2>del TTS. Se midió la cantidad de asenapina permeada en el medio receptor de la célula de Franz (solución tampón de fosfato pH 5,5 con 0,1% de azida salina como agente antibacteriológico) a una temperatura de 32 ± 1 °C y se calculó la velocidad de permeación de la piel correspondiente. Los resultados se muestran en la Tabla 4.2 y la Figura 4a.

Tabla 4.2

Utilización de asenapina

La utilización de asenapina a las 72 h se calculó en función de la cantidad permeada acumulativa a las 72 h y el contenido inicial de asenapina. Los resultados se muestran en la Tabla 4.3 y la Figura 4b.

Tabla 4.3

Los experimentosin vitromuestran la buena velocidad de permeación de la piel así como la utilización de asenapina de las formulaciones de referencia desarrolladas previamente (Ej. Ref. 1c) podría mantenerse sorprendentemente para formulaciones de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, que comprenden una cantidad considerable de triglicéridos de cadena media como agente de pegajosidad así como una combinación específica de estabilizadores. El Ejemplo de Referencia 1c corresponde a la formulación del Ejemplo de Referencia 2d (excepto que el peso por área es mayor), para el cual se ha realizado un estudio clínicoin vivoexitoso (véase a continuación).

Ejemplos de referencia 5a-c

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos de Referencia 5a, 5b y 5c se resumen en la Tabla 5.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 5.1.

Tabla 5.1

Preparación de la composición de recubrimiento

Se cargó un vaso de precipitados con el palmitato de ascorbilo. Se añadió el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516, se agitó la mezcla y se añadió la polivinilpirrolidona mientras se agitaba. Se añadieron consecutivamente la asenapina y el etanol y se agitó la mezcla hasta obtener una solución transparente.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Véase el Ejemplo de Referencia 1a y el Ejemplo de Referencia 1b para el proceso de recubrimiento. El espesor del recubrimiento proporcionó un peso por área de la capa matriz de 150,9 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 5a), 146,7 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 5b) y 146,2 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 5c), respectivamente. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Preparación del TTS

Véase el Ejemplo 1.

Medidas de estabilidad

Se investigó la estabilidad de los TTS de los Ejemplos de Referencia 5a a 5c, almacenados a 40 °C y 75% de RH durante 2,5 meses, así como de los TTS de los Ejemplos de Referencia 5a y 5c, almacenados a 25 °C y 60% de RH durante 12 meses. Se tomaron muestras de los TTS, se extrajeron con un disolvente de extracción apropiado y se determinó la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación mediante un método HPLC cuantitativo específico con un detector fotométrico UV, basado en el contenido de asenapina calculado a partir del peso por área (real) del TTS ensayado. Los resultados se muestran en las Tablas 5.2 y 5.3 así como en las Figuras 5a y 5b.

Tabla 5.2

Tabla 5.3

Los datos de estabilidad de los Ejemplos de Referencia 5a-c muestran que la presencia y ciertas cantidades más altas de palmitato de ascorbilo tienen una influencia positiva en la estabilidad inicial así como en la estabilidad de almacenamiento de formulaciones de asenapina que comprenden una capa matriz basada en un adhesivo acrílico e incluyen un polímero adicional (polivinilpirrolidona).

Ejemplos de referencia 6a-d

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos 6a, 6b, 6c y 6d se resumen en la Tabla 6.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 6.1.

Tabla 6.1

Preparación de la composición de recubrimiento

Para el Ejemplo de Referencia 6a, se cargó un vaso de precipitados con el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516. Se añadió la polivinilpirrolidona con agitación. Se añadieron consecutivamente la asenapina y el etanol y se agitó la mezcla.

Para los Ejemplos de Referencia 6b a 6d, se cargó un vaso de precipitados con el α-tocoferol. Se añadió el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516, se agitó la mezcla y se añadió la polivinilpirrolidona mientras se agitaba. Se añadieron consecutivamente la asenapina y el etanol y se agitó la mezcla hasta obtener una solución transparente.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Véase el Ejemplo de Referencia 1a y el Ejemplo de Referencia 1b para el proceso de recubrimiento. El espesor del recubrimiento dio un peso por área de la capa matriz de 144,2 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 6a), 133,0 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 6b), 149,0 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 6c) y 147,2 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 6d), respectivamente. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Preparación del TTS

Véase el Ejemplo 1.

Medidas de estabilidad

Se investigó la estabilidad de los TTS de los Ejemplos de Referencia 6a a 6d, almacenados a 40 °C y 75% de RH durante 2,5 meses, así como de los TTS de los Ejemplos de Referencia 6a, 6c y 6d almacenados a 25 °C y 60% de RH durante 12 meses. Se tomaron muestras de los TTS, se extrajeron con un disolvente de extracción apropiado y se determinó la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación mediante un método HPLC cuantitativo específico con un detector fotométrico UV, basado en el contenido de asenapina calculado a partir del peso por área (real) del TTS ensayado. Los resultados se muestran en las Tablas 6.2 y 6.3, así como en las Figuras 6a y 6b.

Tabla 6.2

Tabla 6.3

Los datos de estabilidad de los Ejemplos de Referencia 6a-d muestran que la presencia y ciertas cantidades más altas de α-Tocoferol tienen una influencia positiva en la estabilidad inicial así como en la estabilidad de almacenamiento de formulaciones de asenapina que comprenden una capa matriz basada en un adhesivo acrílico e incluyen un polímero adicional (polivinilpirrolidona).

Ejemplos de referencia 7a-d

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos 7a, 7b, 7c y 7d se resumen en la Tabla 7.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 7.1.

Tabla 7.1

Preparación de la composición de recubrimiento

Para el Ejemplo de Referencia 7a, se cargó un vaso de precipitados con agua purificada y se añadió el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516. Se añadió la polivinilpirrolidona con agitación. Se añadieron consecutivamente la asenapina y el etanol y se agitó la mezcla.

Para los Ejemplos de Referencia 7b a 7d, se cargó un vaso de precipitados con la solución de metabisulfito de sodio y se añadió el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516. Se añadió la polivinilpirrolidona con agitación. Se añadieron consecutivamente la asenapina y el etanol y se agitó la mezcla hasta obtener una solución transparente.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Véase el Ejemplo de Referencia 1a y el Ejemplo de Referencia 1b para el proceso de recubrimiento. El espesor del recubrimiento dio un peso por área de la capa matriz de 147,7 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 7a), 148,3 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 7b), 147,6 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 7c) y 146,7 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 7d), respectivamente. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Preparación del TTS

Véase el Ejemplo 1.

Medidas de estabilidad

Se investigó la estabilidad del TTS de los Ejemplos de Referencia 7a a 7d, almacenados a 40 °C y 75% de RH durante 2,5 meses. Se tomaron muestras de los TTS, se extrajeron con un disolvente de extracción apropiado y se determinó la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación mediante un método HPLC cuantitativo específico con un detector fotométrico UV, basado en el contenido de asenapina calculado a partir del peso por área (real) del TTS ensayado. Los resultados se muestran en la Tabla 7.2 y la Figura 7a.

Además, la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación de las composiciones de recubrimiento de los Ejemplos de Referencia 6a así como 7a a 7d se determinó también mediante un método de HPLC cuantitativo específico con un detector fotométrico UV pocos días después de la preparación de las composiciones de recubrimiento. Los resultados se muestran en la Tabla 7.3 y la Figura 7b. Tabla 7.2

Tabla 7.3

Los datos de estabilidad de los Ejemplos de Referencia 7a-d muestran que la presencia y ciertas cantidades más altas de metabisulfito de sodio tienen una influencia positiva en la estabilidad inicial de formulaciones de asenapina que comprenden una capa matriz basada en un adhesivo acrílico e incluyen un polímero adicional (polivinilpirrolidona).

Ejemplos 8a-e

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos 8a a 8e se resumen en la Tabla 8.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 8.1.

Tabla 8.1

Preparación de la composición de recubrimiento

Para los Ejemplos 8a a 8e, se cargó un vaso de precipitados con el α-tocoferol y el palmitato de ascorbilo, se añadió el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516 y se agitó la mezcla resultante. Se añadió la polivinilpirrolidona con agitación. Se añadieron consecutivamente la asenapina y el etanol y se agitó la mezcla hasta obtener una solución transparente.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Véase el Ejemplo de Referencia 1a y el Ejemplo de Referencia 1b para el proceso de recubrimiento. El espesor del recubrimiento proporcionó un peso por área de la capa matriz de 144,7 g/m<2>(Ejemplo 8a), 139,2 g/m<2>(Ejemplo 8b), 147,5 g/m<2>(Ejemplo 8c), 145,8 g/m<2>(Ejemplo 8d) y 144,8 g/m<2>(Ejemplo 8e), respectivamente. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Preparación del TTS

Véase el Ejemplo 1.

Medidas de estabilidad

Se investigó la estabilidad de los TTS de los Ejemplos 8a a 8e, almacenados a 40 °C y 75% de RH durante 2,5 meses, así como a 25 °C y 60% de RH durante 12 meses. Se tomaron muestras de los TTS, se extrajeron con un disolvente de extracción apropiado y se determinó la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación mediante un método HPLC cuantitativo específico con un detector fotométrico UV, basado en el contenido de asenapina calculado a partir del peso por área (real) del TTS ensayado. Los resultados se muestran en las Tablas 8.2 y 8.3 asó como en las Figura 8a y 8b.

Tabla 8.2

Tabla 8.3

Los datos de estabilidad de los Ejemplos 8a-e muestran que la influencia positiva del α-tocoferol y el palmitato de ascorbilo en la estabilidad inicial así como en la estabilidad de almacenamiento de formulaciones de asenapina que comprenden una capa matriz basada en un adhesivo acrílico e incluyen un polímero adicional (polivinilpirrolidona) es sinérgica para ciertas cantidades de α-tocoferol y palmitato de ascorbilo.

Ejemplos 9a-9e

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos 9a a 9e se resumen en la Tabla 9.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 9.1.

Preparación de la composición de recubrimiento

Se cargó un recipiente de acero inoxidable (Ejemplos 9a a 9c) o un vaso de precipitados (Ejemplos 9d y 9e) con una parte del etanol, se añadió gota a gota la solución de metabisulfito de sodio bajo agitación y la mezcla se agitó al menos 10 min. Se añadieron gota a gota el α-tocoferol y la solución de palmitato de ascorbilo bajo agitación y la mezcla resultante se agitó durante al menos 20 min. Después de añadir los triglicéridos de cadena media bajo agitación, se pesó polivinilpirrolidona en un vaso de precipitados y se añadió a la mezcla bajo agitación. En el caso del Ejemplo 9e, se añadió el ácido isononanoico y la mezcla se agitó durante al menos 10 minutos antes de añadir la polivinilpirrolidona. Se pesó el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516 en la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó y se dejó reposar, después de lo cual se pesó la asenapina en un vaso de precipitados y se añadió a la mezcla con la parte restante del etanol. Se agitó la mezcla hasta obtener una solución transparente.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Véase el Ejemplo de Referencia 1a y el Ejemplo de Referencia 1b para el proceso de recubrimiento. El espesor del recubrimiento proporcionó un peso por área de la capa matriz de 136,6 g/m<2>(Ejemplo 9d) y 135,1 g/m<2>(Ejemplo 9e), respectivamente. Para el Ejemplo 9a se produjeron diferentes películas con un peso por área de entre 140,2 y 148,7 g/m<2>. Para el Ejemplo 9b se produjeron diferentes películas con un peso por área de entre 140,5 y 145,6 g/m<2>. Para el Ejemplo 9c se produjeron diferentes películas con un peso por área de entre 137,0 y 148,9 g/m<2>. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Preparación del TTS

Véase el Ejemplo 1.

Medidas de estabilidad

Se realizó un ensayo de estabilidad de almacenamiento a largo plazo para los Ejemplos 9a y 9e en diferentes condiciones de ensayo, es decir, almacenamiento a 25 °C y 60% de humedad relativa (RH), a 30 °C y 75% de RH, y a 40 °C y 75% de RH. Se tomaron muestras del TTS en diferentes momentos, y se extrajeron con un disolvente de extracción adecuado y se determinó la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación mediante un método de HPLC cuantitativo específico con un detector fotométrico UV, basado en el contenido de asenapina calculado a partir del peso por unidad de área (real) del TTS ensayado. Los resultados se muestran en las Tablas 9.2 a 9.16. En las Figuras 9a a 9f se muestra un gráfico de la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación), en comparación con el Ejemplo de Referencia 2d (para almacenamiento a 25 °C y 60% de RH, así como a 40 °C y 75% de RH).

Tabla 9.2

Tabla 9.3

Tabla 9.4

Tabla 9.5

Tabla 9.6

Tabla 9.7

Tabla 9.8

Tabla 9.9

Tabla 9.10

Tabla 9.11

Tabla 9.12

Tabla 9.13

Tabla 9.14

Tabla 9.15

Tabla 9.16

Los datos de estabilidad muestran que, en ciertas realizaciones de la invención, la estabilidad inicial así como la estabilidad de almacenamiento se han mejorado sustancialmente en comparación con las formulaciones de referencia desarrolladas previamente (por Ejemplo, Ej. Ref. 2d), tanto en términos de la cantidad de base de asenapina (en particular con respecto a la cantidad de base de asenapina que queda después del almacenamiento) como de la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación).

Ejemplos 10a y b

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos 10a y 10b se resumen en la Tabla 10.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 10.1.

Tabla 10.1

Preparación de la composición de recubrimiento

Para el Ejemplo 10a, se cargó un vaso de precipitados con una parte del etanol, se añadió gota a gota la solución de metabisulfito de sodio bajo agitación y la mezcla se agitó al menos 10 minutos, antes de añadir el α-tocoferol gota a gota bajo agitación. Para el Ejemplo 10b, se cargó un vaso de precipitados con el α-tocoferol así como una parte del etanol. A esta mezcla que comprende α-tocoferol (Ejemplo 10b) y metabisulfito de sodio (Ejemplo 10a) en etanol, se añadió gota a gota bajo agitación la solución de palmitato de ascorbilo y la mezcla resultante se agitó durante al menos 20 min. Después de añadir los triglicéridos de cadena media bajo agitación, se pesó polivinilpirrolidona en un vaso de precipitados y se añadió a la mezcla bajo agitación. Se pesó el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516 en la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó y se dejó reposar, después de lo cual se pesó la asenapina en un vaso de precipitados y se añadió a la mezcla con la parte restante del etanol. Se agitó la mezcla hasta que se obtuvo una solución transparente.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Véase el Ejemplo de Referencia 1a y el Ejemplo de Referencia 1b para el proceso de recubrimiento. El espesor del recubrimiento proporcionó un peso por área de la capa matriz de 135,9 g/m<2>(Ejemplo 10a) y 137,2 g/m<2>(Ejemplo 11b) respectivamente. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Preparación del TTS

Véase el Ejemplo 1.

Medidas de estabilidad

Se realizó un ensayo de estabilidad en el almacenamiento a largo plazo para los Ejemplos 10a y 10b en diferentes condiciones de ensayo, es decir, almacenamiento a 25 °C y 60% de humedad relativa (RH), a 30 °C y 75% de RH, y a 40 °C y 75% de RH. Se tomaron muestras del TTS en diferentes momentos, se extrajeron con un disolvente de extracción apropiado y se determinó la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación mediante un método de HPLC cuantitativo específico con un detector fotométrico UV, basado en el contenido de asenapina calculado a partir del peso por área (real) del TTS ensayado. Los resultados se muestran en las Tablas 10.2 a 10.7. En las Figuras 10a a 10c se muestra un gráfico de la suma de todas las sustancias relacionadas (es decir, posibles productos de degradación) en comparación con el Ejemplo 9a y con el Ejemplo de Referencia 2d (para almacenamiento a 25 °C y 60% de RH, así como a 40 °C y 75% de RH).

Tabla 10.2

Tabla 10.3

Tabla 10.4

Tabla 10.5

Tabla 10.6

Tabla 10.7

Los datos de estabilidad muestran que se puede lograr una estabilidad mejorada y también una estabilidad de almacenamiento mediante una combinación de α-tocoferol y palmitato de ascorbilo, y que la adición de una cierta cantidad de metabisulfito de sodio tiene un impacto positivo en la estabilidad general de almacenamiento.

Ejemplo 11a y Ejemplos de referencia 11b, 11c y 11d

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos 11a y los Ejemplos de Referencia 11b, 11c y 11d se resumen en las Tablas 11.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 11.1.

Tabla 11.1

Preparación de la composición de recubrimiento

La composición de recubrimiento del Ejemplo 11a se preparó como se describe para los Ejemplos 9d y 10a. Para el Ejemplo de Referencia 11b, se cargó un vaso de precipitados con el maleato de asenapina, se añadió la solución de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla. A medida que la mezcla se solidificó, se añadió etanol y la mezcla se agitó aún más. Se pesó el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516 en la mezcla de reacción, que luego se agitó y se dejó reposar, y se agitó nuevamente. La mezcla resultante no era homogénea, por lo que el recubrimiento de la composición fue imposible.

Para el Ejemplo de Referencia 11c, se cargó un vaso de precipitados con el maleato de asenapina y se añadió el etanol. Se pesó el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516 en la mezcla de reacción, que luego se agitó y se dejó reposar, y se agitó nuevamente hasta obtener una solución transparente que incluía partículas no disueltas.

Para el Ejemplo de Referencia 11d, se cargó un vaso de precipitados con el maleato de asenapina y el hidrógeno carbonato de sodio. Se añadió el etanol y se pesó el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-2516 en la mezcla de reacción, que luego se agitó. Se pesó la polivinilpirrolidona en un vaso de precipitados y se añadió a la mezcla con agitación. La solución de hidróxido de sodio y los triglicéridos de cadena media se añadieron gota a gota y consecutivamente en este orden. Se obtuvo una solución homogénea blanca.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento, Ejemplo 11a y Ejemplos de Referencia 11c y 11d

Véase el Ejemplo de Referencia 1a y el Ejemplo de Referencia 1b para el proceso de recubrimiento. El espesor del recubrimiento proporcionó un peso por área de la capa matriz de 145,3 g/m<2>(Ejemplo 11a), 153,4 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 11c) y 144,3 g/m<2>(Ejemplo de Referencia 11d), respectivamente. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina. Como se describió anteriormente, el recubrimiento fue imposible para el Ejemplo de Referencia 11b. La capa matriz recubierta del Ejemplo de Referencia 11c era visiblemente no homogénea, probablemente debido a las partículas de hidrógeno carbonato de sodio no disueltas y la adhesión parecía ser insuficiente. La capa matriz recubierta del Ejemplo 11a mostró una excelente adhesión, mientras que la capa matriz recubierta del Ejemplo de Referencia 11d exhibió solo una adhesión moderada.

Preparación del TTS

Véase el Ejemplo 1. Las Figuras 11e a 11g muestran imágenes del TTS preparado según el Ejemplo 11a, el Ejemplo de Referencia 11c y el Ejemplo de Referencia 11d, respectivamente. A partir de estas figuras, se puede observar que la superficie TTS de los Ejemplos 11a y el Ejemplo de Referencia 11d es lisa, mientras que la superficie TTS del Ejemplo de Referencia 11b es rugosa, lo que sugiere una capa matriz no homogénea.

Medidas de estabilidad

Se investigó la estabilidad inicial así como la estabilidad después de 1 mes de almacenamiento a 40 °C y 75% de RH del TTS del Ejemplo 11a así como de los Ejemplos de Referencia 11c y 11d. Se tomaron muestras de los TTS, inmediatamente después de la preparación del TTS y después de 1 mes de almacenamiento, se extrajeron con un disolvente de extracción apropiado y se determinó la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación mediante un método HPLC cuantitativo específico con un detector fotométrico UV, basado en el contenido de asenapina calculado a partir del peso por área (real) del TTS ensayado. Los resultados se muestran en las Tablas 11.2 y 11.3, así como en las Figuras 11a y 11b.

Tabla 11.2

Tabla 11.3

Estos datos demuestran que la formulación inventiva es capaz de estabilizar la base libre de asenapina mediante el uso de una combinación de α-tocoferol y palmitato de ascorbilo, y que la estabilidad obtenida de esa manera es incluso mayor que las formulaciones que se basan en una producciónin situde la base libre de asenapina a partir de la sal de maleato de asenapina más estable mediante desprotonación con hidróxido de sodio (Ej. Ref.11d).Se cree que la producción in situde la forma de base libre del agente activo es desventajosa debido a la permeabilidad reducida de la forma de sal, por lo que el comportamiento de permeación de la pielin vitrode las formulaciones basadas en maleato de asenapina puede ser menor, supuestamente dependiendo del momento de la reacción de desprotonación (véase la medición de la velocidad de permeación de la piel a continuación). Además, como lo demuestran los Ejemplos de Referencia 11b y 11c, el uso de agentes desprotonantes tales como bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio también conduce a que las composiciones de recubrimiento se vuelvan difíciles (ver Fig.11c) o incluso imposibles de formular de modo que no se puede obtener TTS (Ej. Ref.11b). Medición de la velocidad de permeación de la piel

La cantidad permeada y las velocidades de permeación de la piel correspondientes de TTS preparado según el Ejemplo 11a así como los Ejemplos de Referencia 11c y 11d se determinaron mediante experimentosin vitrode acuerdo con la Directriz de la OCDE (adoptada el 13 de abril de 2004) llevados a cabo con una celda de difusión de Franz de 7,0 ml. Se usó piel humana de espesor dividido procedente de cirugías cosméticas (abdomen, fecha de nacimiento 1964). Se usó un dermatoma para preparar la piel hasta un espesor de 800 µm, con una epidermis intacta para todos los TTS. Se perforaron troquelados con un área de 1,157 cm<2>del TTS. Se midió la cantidad de asenapina permeada en el medio receptor de la célula de Franz (solución de tampón de fosfato de pH 5,5 con 0,1% de azida salina como agente antibacteriológico) a una temperatura de 32 ± 1 °C y se calculó la velocidad de permeación de la piel correspondiente. Los resultados se muestran en la Tabla 11.4 y la Figura 11c.

Tabla 11.4

Utilización de asenapina

La utilización de asenapina a las 72 h se calculó en función de la cantidad permeada acumulativa a las 72 h y el contenido inicial de asenapina. Los resultados se muestran en la Tabla 11.5 y la Figura 11d.

Tabla 11.5

Los experimentosin vitromuestran la buena velocidad de permeación de la piel así como la utilización de asenapina de las formulaciones de referencia desarrolladas previamente (Ej. Ref. 1b y 1c) podrían mantenerse sorprendentemente para el Ejemplo 11a, que representa una formulación de acuerdo con la presente invención y que proporciona una estabilidad mejorada (véase más arriba y las Figuras 11a y 11b). Si bien el Ejemplo de Referencia 11d pudo proporcionar una velocidad de permeación de la piel ligeramente inferior, pero aún aceptable, la estabilidad del Ejemplo de Referencia 11d fue inaceptable (véase arriba). Por otra parte, el Ejemplo de Referencia 11c no proporciona una velocidad de permeación de la piel aceptable (véase la Figura 11c) y la utilización de asenapina también es muy baja (Tabla 11.5 anterior así como Figura 11d).

Las formulaciones inventivas pueden proporcionar una estabilidad mejorada, tanto en términos de degradación de asenapina como de contenido de asenapina, manteniendo al mismo tiempo una excelente velocidad de permeación de la piel.

Ejemplos 12a-c

Composición de recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen asenapina de los Ejemplos 12a a 12c se resumen en la Tabla 12.1 a continuación. Las formulaciones se basan en porcentaje en peso, como también se indica en la Tabla 12.1.

Tabla 12.1

Preparación de la composición de recubrimiento

Se cargó un recipiente de acero inoxidable con una parte del etanol, se añadió gota a gota la solución de metabisulfito de sodio bajo agitación y la mezcla se agitó al menos 10 min. Se añadieron gota a gota el α-tocoferol y la solución de palmitato de ascorbilo bajo agitación y la mezcla resultante se agitó durante al menos 20 min. Después de añadir los triglicéridos de cadena media bajo agitación, se pesó polivinilpirrolidona en un vaso de precipitados y se añadió a la mezcla bajo agitación. Se pesó el adhesivo acrílico sensible a la presión Duro-Tak<™>387-4287 en la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó y se dejó reposar, después de lo cual se pesaron el acetilacetonato de aluminio y la asenapina en un vaso de precipitados y se añadieron a la mezcla con la parte restante del etanol. Se agitó la mezcla hasta que se obtuvo una solución transparente.

Aplicación como recubrimiento de la composición de recubrimiento

Véase el Ejemplo de Referencia 1a y el Ejemplo de Referencia 1b para el proceso de recubrimiento. Se produjeron diferentes películas con un peso por área de entre 139,9 y 149,7 g/m<2>(Ej. 12a), 142,0 y 147,5 g/m<2>(Ej. 12b) y 138,2 y 143,3 g/m<2>. La película seca se laminó con una capa de soporte de tereftalato de polietileno (23 µm de espesor) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene asenapina.

Preparación del TTS

Véase el Ejemplo 1.

Medidas de estabilidad

Se realizó un ensayo de estabilidad de almacenamiento a largo plazo para los Ejemplos 12a a 12c en diferentes condiciones de ensayo, es decir, almacenamiento a 25 °C y 60% de humedad relativa (RH), a 30 °C y 75% de RH, y a 40 °C y 75% de RH. Se tomaron muestras del TTS en diferentes momentos, se extrajeron con un disolvente de extracción apropiado, y se determinó la cantidad de base de asenapina, así como varias posibles sustancias de degradación mediante un método de HPLC cuantitativo específico con un detector fotométrico UV basado en el contenido de asenapina calculado a partir del peso por área (real) del TTS ensayado. Los resultados se muestran en las Tablas 12.2 a 12.10 así como en las Figuras 12a a 12f, en donde las Figuras 12a a 12c representan la suma de posibles sustancias de degradación detectadas en comparación con el Ejemplo de Referencia 2d (para almacenamiento a 25 °C y 60% de RH así como a 40 °C y 75% de RH), y las Figuras 12d a 12f representan la cantidad de base de asenapina en comparación con el Ejemplo 9a, y en comparación con el Ejemplo de Referencia 2d (donde hay datos disponibles).

Tabla 12.2

Tabla 12.3

Tabla 12.4

Tabla 12.5

Tabla 12.6

Tabla 12.7

Tabla 12.8

Tabla 12.9

Tabla 12.10

Los datos de estabilidad de los Ejemplos 12a-c muestran que el uso de ciertos polímeros acrílicos conduce a una excelente estabilidad inicial y de almacenamiento de las formulaciones de asenapina, en particular en términos de la cantidad de base de asenapina que queda después del almacenamiento.

Estudio clínico in vivo

Estudio clínicoin vivo

Se realizó un ensayo clínicoin vivopara investigar la biodisponibilidad relativa de asenapina después de la aplicación transdérmica del TTS de los Ejemplos de Referencia 2c y 2d en comparación con la administración sublingual. El estudio se realizó de acuerdo con los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki.

Diseño de prueba

La prueba se llevó a cabo en un solo centro, fase I, diseño de etiqueta abierta con 3 tratamientos, 3 períodos de tratamiento, una secuencia de tratamiento fija en 16 sujetos masculinos y femeninos sanos, comparando la biodisponibilidad relativa de asenapina en plasma después de la aplicación transdérmica de dosis única del TTS preparado en los Ejemplos de Referencia 2c y 2d con los comprimidos sublinguales comercializados actualmente (Sycrest<®>, 5 mg).

Para cada sujeto, la prueba consistió en:

• Un período de selección ambulatoria en el que se obtuvo el consentimiento informado y se evaluó la elegibilidad de los sujetos. Dependiendo del resultado de selección, los sujetos fueron incluidos en la prueba. • Un período de tratamiento y observación consistió en tres períodos de tratamiento secuenciales (cada uno de varios días de duración).

• Una visita de seguimiento ambulatoria después de finalizar el último tratamiento.

Con respecto a los 3 períodos de tratamiento secuenciales, los sujetos recibieron comprimidos sublinguales de 5 mg de asenapina b.i.d (= dos veces al día) (Referencia) el primer día del período 1, una dosis única del TTS preparado en el Ejemplo de Referencia 2c (3 TTS de 10 cm<2>cada uno) durante el período 2 y una dosis única del TTS preparado en el Ejemplo de Referencia 2d (1 TTS de 15 cm<2>) durante el período 3.

Selección de la población de la prueba

Sólo los sujetos que cumplían todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión fueron incluidos en la fase de tratamiento. Los criterios se evaluaron durante la selección y se realizó una nueva verificación el día -1 del período 1.

Criterios de inclusión

Los sujetos debían cumplir todos los criterios siguientes para ser elegibles para participar en el período de tratamiento.

1. Sujetos que sean capaces de comprender y seguir instrucciones durante el estudio.

2. Consentimiento informado firmado.

3. Blanco.

4. Edad ≥18 y ≤ 55 años.

5. No fumador.

6. En general, buen estado de salud física, determinado por la historia médica y quirúrgica, el examen físico, el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, los signos vitales y los ensayos de laboratorio clínicos.

7. Peso dentro del intervalo normal según valores aceptados para el índice de masa corporal (BMI) entre 18,0 a 29,4 kg/m<2>.

8. Presión arterial normal (presión arterial sistólica (SBP) ≥90 ≤139 mmHg; presión arterial diastólica ≥ 55 ≤ 89 mmHg) medida después de 5 minutos de reposo en posición supina.

9. Una frecuencia de pulso de ≥ 50 y ≤ 99 l/min medida después de 5 minutos de reposo en posición supina.

10. Registro de ECG sin anomalías clínicamente significativas.

11. No haber tenido enfermedad febril o infecciosa durante al menos 7 días antes de la primera administración. Criterios de exclusión

Para garantizar que los sujetos estén sanos y en un estado comparable, se aplicaron los siguientes criterios de exclusión.

Restricciones de estilo de vida

1. Demostrar exceso en el consumo de xantinas (más de 5 tazas de café o equivalente al día).

2. Consumo de alcohol más que moderado (> 35 g de etanol regularmente al día o > 245 g regularmente a la semana).

3. Cualquier historial de abuso de alcohol o drogas.

4. Vegetariano.

5. Prueba de drogas positiva.

6. Ensayo de alcohol en aliento positivo.

7. Consumo de alimentos o bebidas que contengan xantina, así como zumo de pomelo o naranjas amargas, en las 48 horas anteriores a la primera dosis.

8. Consumo de alimentos asados a la parrilla, brócoli o coles de Bruselas dentro de las 72 horas anteriores a la primeradosis.

Medicación previa

9. Uso de cualquier medicación (automedicación o medicación recetada) excepto anticoncepción hormonal dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (o al menos 10 veces la respectiva vida media de eliminación, lo que sea más largo).

Historia médica y quirúrgica

10. Demostrar cualquier enfermedad física activa, aguda o crónica.

11. Cualquier antecedente de hipersensibilidad a fármacos, asma, urticaria u otra diátesis alérgica grave, así como fiebre del heno actual.

12. Cualquier antecedente de hipersensibilidad a cualquier componente de las formas de dosificación investigadas.

13. Cualquier antecedente de gastritis crónica o úlceras pépticas.

14. Cualquier antecedente de enfermedad metabólica, renal, hepática, pulmonar, gastrointestinal, neurológica (especialmente antecedentes de convulsiones epilépticas), endocrinológica (especialmente diabetes mellitus), inmunológica, psiquiátrica o cardiovascular crónica o recurrente, miopatías, enfermedades dérmicas y tendencia al sangrado.

15. Síndrome de Gilbert.

16. Cualquier molestia gastrointestinal dentro de los 7 días previos a la primera dosis.

17. Cualquier cicatriz, lunar, tatuaje, irritación de la piel o crecimiento excesivo de vello en el sitio de aplicación del TTS.

18. Cualquier idea suicida de tipo 2 a 5 en la C-SSRS (Escala de calificación de gravedad suicida de Columbia) en los últimos 12 meses (es decir, pensamiento suicida activo, pensamiento suicida activo con método, pensamiento suicida activo con intención pero sin un plan específico, o pensamiento suicida activo con plan e intención).

Exámenes de laboratorio

19. Valores de laboratorio fuera del intervalo de Referencia que son de relevancia clínica (por ejemplo, que sugieren una enfermedad desconocida y requieren una evaluación clínica adicional evaluada por el investigador), especialmente con respecto a la aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y gamma glutamil transpeptidasa (GGT).

20. Ensayo positivo para anticuerpos del virus de inmunodeficiencia humana (VIH)/antígeno p24.

21. Ensayo de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo.

22. Ensayo de anticuerpos anti-virus de la hepatitis C (Anti-VHC) positivo.

Otro

23. Donación de sangre dentro de los 30 días anteriores a la firma del consentimiento informado para esta prueba.

24. Participación en la fase de tratamiento de un estudio clínico 30 días o bloqueada por el periodo de seguimiento de una prueba clínica anterior antes de firmar el consentimiento informado para esta prueba.

25. Mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo altamente eficaz. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos se definen como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fracaso, es decir, menos del 1% por año, cuando se usan de manera consistente y correcta (por ejemplo, la combinación de dispositivo intrauterino y condón). Se considera que las mujeres tienen potencial fértil a menos que hayan sido esterilizadas quirúrgicamente mediante histerectomía o ligadura de trompas bilateral, o hayan sido posmenopáusicas durante al menos 2 años.

26. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Tratamientos durante el estudio

Los tratamientos administrados durante el estudio se resumen en la Tabla 13.1 a continuación y sus características se detallan a continuación.

Tabla 13.1

La formulación de referencia administrada en el período 1 contiene el ingrediente activo maleato de asenapina y se comercializa bajo el nombre comercial Sycrest<®>5 mg Sublingualtabletten por N.V. Organon, Oss, Países Bajos. El número central de farmacia (PZN) es 07728207.

Administración de comprimidos sublinguales (Referencia)

Los comprimidos sublinguales se administraron solo por la mañana y por la tarde del primer día con un intervalo de 12 horas entre las dos administraciones según las instrucciones de administración que figuran en el resumen de las características del producto. Se instruyó a los sujetos para que colocaran los comprimidos debajo de la lengua durante al menos 10 minutos para permitir la disolución de la tableta sublingual y para que no masticaran ni tragaran los comprimidos sublinguales.

Aplicación del TTS

Los TTS se aplicaron sobre la piel intacta en la parte superior del pecho o la parte superior de la espalda. Los pelos en el área de aplicación se recortaron con tijeras (no se afeitaron) antes de la aplicación, si era necesario. Se instruyó a los sujetos para verificar que la piel no tuviera detergentes, aceites y grasas antes de la aplicación del TTS. El TTS se colocó en la posición deseada y se presionó durante al menos 30 segundos con los dedos o la palma para fijar el TTS en la superficie de la piel. En caso de necesidad y para evitar un mayor desprendimiento, el TTS se fijó adicionalmente con una capa de cubierta adhesiva sin agente activo. La capa de cubierta adhesiva opcional se colocó encima del TTS de tal manera que cada lado estuviera cubierto por igual por la capa de cubierta adhesiva. Posteriormente, para fijar el TTS, se presionó nuevamente durante al menos 30 segundos con los dedos o la palma. Los TTS se retiraron después de 3,5 días (84 horas, Período 2 y Período 3). Después de su extracción, los TTS usados (incluida la capa de cubierta adhesiva, si corresponde) se manipularon y almacenaron bajo nitrógeno en el refrigerador hasta su posterior análisis.

Ritmo de la dosis para cada sujeto

El primer día del Período 1, no se sirvió desayuno; los sujetos ayunaron durante la noche antes de la administración de la mañana. Se proporcionó un almuerzo estandarizado a las 4 horas de la mañana y la cena aproximadamente 10 horas después de la administración de la mañana. No se permitió la ingesta de líquidos desde 1 hora antes hasta 1 hora después de la administración de la mañana y de la tarde. Como los alimentos no interactúan con el TTS, los sujetos recibieron comidas y bebidas estandarizadas durante los días en casa en los horarios habituales durante los Períodos 2 y 3. Durante los días en casa, a los sujetos solo se les permitió consumir alimentos o bebidas proporcionados por la unidad de estudio.

Restricciones y precauciones

Durante la prueba, se instruyó a los sujetos a abstenerse de todas las actividades que pudieran aumentar la temperatura corporal, es decir, esfuerzo físico, sauna, ambientes con mucho calor. Durante el tiempo que usaron el TTS, a los sujetos no se les permitió realizar ninguna actividad que pudiera influir en la adhesión del TTS, como cualquier actividad que pudiera aumentar la sudoración. Se impusieron restricciones adicionales a la ingesta de alimentos y bebidas, por ejemplo, de acuerdo con los criterios de exclusión.

Toma de muestras y determinación de concentraciones plasmáticas sanguíneas

Se recogieron muestras de sangre para la determinación de la concentración de asenapina y sus metabolitos en el plasma sanguíneo en puntos de tiempo específicos después de la administración.

Se utilizó un método de espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida estandarizada internamente validado para la determinación de la concentración plasmática sanguínea de asenapina, N-desmetil-asenapina y glucurónido de asenapina, que fue realizado por un laboratorio certificado en GLP (Buenas Prácticas de Laboratorio). Las concentraciones plasmáticas de glucurónido de asenapina solo se determinaron en 8 sujetos, lo que no tuvo influencia en la validez de los resultados ni en la interpretación de los resultados de la prueba. Los límites inferiores de cuantificación (LLOQ) fueron 0,1 ng/ml para asenapina y N-desmetil-asenapina en plasma, y 0,25 ng/ml para glucurónido de asenapina.

Eventos adversos (AE)

Los eventos adversos fueron determinados por el investigador utilizando preguntas no sugestivas, anotadas como informadas espontáneamente por los sujetos al personal médico u observadas durante cualquier medición en todos los días del estudio después de la administración de la forma de dosificación y calificadas por un médico del estudio.

Además, se monitorizó el riesgo de suicidio. Todos los informes positivos durante la prueba fueron documentados como eventos adversos. Las ideas suicidas de tipo 1-3 se documentaron como un AE no grave. Las ideas suicidas de tipo 4 y 5 y todo comportamiento suicida durante la prueba o se documentaron como eventos adversos graves (SAE) y se informaron.

Un AE se refirió al tratamiento y al punto de tiempo después del cual ocurrió, es decir, cualquier AE que ocurrió antes de la primera dosis se contabilizó como queja de referencia/AE previo al tratamiento y no se incluye en el análisis a continuación.

Resultados y análisis

Los 16 sujetos completaron el período 1 (referencia) del ensayo. Después del período 1 (referencia) y antes de comenzar el período 2 (Ej. Ref. 2c), 1 sujetó abandonó. Otro sujeto abandonó durante el período 3 (Ej. Ref. 2d), pero podrían evaluarse para el análisis de eventos adversos. Los parámetros de seguridad de laboratorio, los signos vitales y los parámetros de ECG no mostraron cambios médicamente relevantes. Los resultados del estudio se muestran en las Tablas 13.2 a 13.9 y en las Figuras 13a a 13e.

Concentración plasmática sanguínea media aritmética de asenapina

Los valores de media aritmética de la concentración plasmática sanguínea de asenapina basados en los 16 sujetos para el período 1 y basados en los 15 y 14 sujetos que completaron los períodos 2 y 3, respectivamente, junto con los valores de desviación estándar se presentan en la Tabla 13.2 así como en las Figuras 13a y 13b. Los valores de AUC se calcularon a partir de la concentración plasmática sanguínea. El tretardot se calculó aproximadamente como el valor aritmético medio del primer punto en el tiempo en el que se obtuvo una concentración plasmática sanguínea de asenapina medible (es decir, distinta de cero), y los resultados también se indican en la Tabla 13.2.

Tabla 13.2

Análisis farmacocinético de asenapina y metabolitos

Con base en los datos concentración plasmática en el tiempo de asenapina y metabolitos, se calcularon los parámetros farmacocinéticos plasmáticos utilizando procedimientos no compartimentados y los resultados se presentan en las Tablas 13.3 a 13.5, en donde Cavrepresenta la concentración promedio observada durante el intervalo de dosificación relevante (12 horas para el Período 1/Referencia y 84 horas para los Períodos 2 y 3/Ejemplos de Referencia 2c y 2d), y en donde tretardorepresenta el tiempo de la primera concentración cuantificable después de la administración. Para Cavy tretardode la formulación de referencia solo se consideró el primer intervalo de dosificación (0-12 horas). Además, el perfil de concentración plasmática sanguínea de los metabolitos glucurónido de asenapina y N-desmetil-asenapina se representó como valores medios geométricos e indicando la media geométrica multiplicada y dividida por la desviación estándar geométrica como barras de error en las Figuras 13c, 13d y 13e.

La evaluación biométrica se realizó utilizando el software SAS, Versión 9.3 del Sistema SAS para Windows. Los cálculos farmacocinéticos se realizaron utilizando Phoenix WinNonlin versión 6.4. El cálculo farmacocinético se basó en todos los sujetos que completaron al menos 2 períodos de tratamiento, es decir, que tienen datos evaluables para la Referencia y al menos uno de los Ejemplos de Referencia 2a o 2b para asenapina y N-desmetilasenapina. Por tanto, el número de sujeto fue n = 15 para los Períodos 1 y 2 (Referencia y Ejemplo de Referencia 2c) y n = 14 para el Período 3 (Ejemplo de Referencia 2d). Para el glucurónido de asenapina, el número de sujetos fue n = 8 para todos los períodos. Los valores por debajo del LLOQ se excluyeron de cualquier cálculo de estadísticas descriptivas. Se calcularon estadísticas descriptivas de las concentraciones si al menos la mitad de los puntos de datos individuales se midieron como iguales o superiores al LLOQ.

El cálculo de las características farmacocinéticas se basó en los tiempos de muestreo de sangre reales [h] (en relación con el tiempo de administración correspondiente; las desviaciones aceptadas de los tiempos de muestreo de sangre planificados estaban dentro del 3,5%) redondeados a 2 dígitos decimales y los tiempos previos a la dosis negativos se establecieron en cero.

En los puntos temporales del intervalo de tiempo de retardo entre el tiempo cero y la primera concentración cuantificable, las concentraciones por debajo del LLOQ se calcularon como cero. Las concentraciones por debajo del LLOQ entre 2 concentraciones cuantificables se calcularon con la mitad del LLOQ. Las concentraciones de prueba por debajo del LLOQ no se utilizaron en los cálculos.

Las estadísticas descriptivas de los parámetros farmacocinéticos se calcularon por separado para cada uno de los Períodos 1, 2 y 3. Para tmax, se dibujaron tablas de frecuencia por tratamiento en función del tiempo nominal de tmax.

Para cada una de las Referencia y Ejemplos de Referencia 2c y 2d, se compararon los parámetros farmacocinéticos de asenapina y metabolitos mediante un análisis de varianza exploratorio (ANOVA). Las medias aritméticas y geométricas utilizadas para el cálculo de estimadores puntuales como diferencias o relaciones entre tratamientos se derivaron del ANOVA como medias de mínimos cuadrados (LSMEANS) o LSMEANS transformadas exponencialmente, respectivamente. La inclusión de un intervalo de confianza del 90% implica un valor de α=0,05 para el error tipo I. No se realizó ningún ajuste α.

Basándose en las relaciones farmacocinéticas fundamentales, se aplicó el modelo multiplicativo para todos los parámetros relacionados con la concentración. Esto implicaba que dichas características tenían una distribución más bien log-normal que normal. Por lo tanto, el ANOVA se realizó después de la transformación logarítmica. Los resultados de los ejemplos se muestran en las Tablas 13.6 y 13.7.

El perfil de concentración plasmática de asenapina muestra que las concentraciones terapéuticas pueden mantenerse durante todo el período de uso del TTS sin fluctuaciones importantes. En comparación con la administración sublingual, las concentraciones máximas fueron más bajas y se alcanzaron más tarde después de la aplicación transdérmica. La formación de los principales metabolitos, N-desmetil-asenapina y glucurónido de asenapina, se reduce notablemente en comparación con la administración sublingual.

Tabla 13.3

*: AUC, Cmax, Cavy t1/2 λz, [h] se dan como media geométrica (desviación estándar), ;Mínimo-Máximo; la desviación estándar (SD) dada es el factor de desviación estándar geométrica para ambos, las estadísticas descriptivas y las características farmacocinéticas clave. ;*: tmaxy tretardocomo Mediana (Mínimo-Máximo)

Tabla 13.4

Tabla 13.5

Tabla 13.6

Tabla 13.7

Eventos adversos (AE)

Las Tablas 13.8 y 13.9 reflejan el número de eventos adversos reportados en las diferentes categorías.

Aunque la duración del tratamiento con el comprimido sublingual (Referencia) fue solo de 12 h (es decir, 2 administraciones) en comparación con los 3,5 días de aplicación de TTS (Ejemplos de Referencia 2c y 2d), los efectos secundarios sistémicos comunes del tratamiento con asenapina, como fatiga y mareos, se observaron con menos frecuencia después de la aplicación del TTS y, en caso de fatiga, solo con una intensidad leve. En comparación con el tratamiento administrado por vía sublingual (Referencia), la frecuencia e intensidad de la fatiga fueron notablemente menores después de la administración transdérmica y los mareos se produjeron con menor frecuencia.

Los síntomas de malestar oral, como hipoestesia y boca seca, observados después de la administración del tratamiento de referencia, no se observaron bajo la aplicación de TTS (Ejemplos de Referencia 2c y 2d).

La tolerancia local en el sitio de aplicación fue buena, solo se observaron reacciones leves ocasionalmente (cinco AE) que remitieron sin intervención.

La dismenorrea reportada durante el período 3, que fue de intensidad moderada, no tuvo relación con el TTS del Ejemplo de Referencia 2d administrado.

No se informó ningún SAE y ninguno de los sujetos tuvo ideaciones suicidas.

En general, la aplicación transdérmica de asenapina fue segura y bien tolerada. Los AE observados después de la administración de cualquiera de los TTS (períodos 2 y 3) fueron en su mayoría leves y transitorios, se resolvieron sin intervención y la frecuencia de AE fue menor en comparación con el período de referencia 1.

Tabla 13.8

Tabla 13.9

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de asenapina que comprende una estructura de capa autoadhesiva que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de asenapina, comprendiendo dicha estructura de capa autoadhesiva: A) una capa de soporte; B) una capa matriz que contiene asenapina que consiste en una composición de la capa matriz, que comprende: 1. asenapina; 2. un polímero seleccionado entre polímeros acrílicos; 3. un polímero adicional; y 4. α-tocoferol en una cantidad de 0,01 a 2% en peso de la composición de la capa matriz y palmitato de ascorbilo en una cantidad de al menos 0,01% en peso de la composición de la capa matriz como estabilizadores.
2. 2. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, en el que la composición de la capa matriz comprende además metabisulfito de sodio en una cantidad de 0 a 0,5% en peso, preferiblemente de 0,01 a 0,2% en peso, más preferiblemente de 0,05 a 0,15% en peso e incluso más preferiblemente en una cantidad de 0,1 ±10% en peso de la composición de la capa matriz como estabilizador.
3. 3. Sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la composición de la capa matriz comprende α-tocoferol en una cantidad de al menos 0,025% en peso de la composición de la capa matriz, y/o en donde la composición de la capa matriz comprende α-tocoferol en una cantidad de hasta 1,5% en peso o 0,75% en peso, preferiblemente hasta 0,5% en peso y más preferiblemente hasta 0,1% en peso de la composición de la capa matriz. en donde preferiblemente la composición de la capa matriz comprende α-tocoferol en una cantidad de 0,05 ± 10% en peso de la composición de la capa matriz.
4. 4. Sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición de la capa matriz comprende palmitato de ascorbilo en una cantidad de al menos 0,02% en peso, preferiblemente al menos 0,08% en peso y más preferiblemente al menos 0,15% en peso de la composición de la capa matriz, y/o en donde la composición de la capa matriz comprende palmitato de ascorbilo en una cantidad de hasta 2,0 o 1,0% en peso, y preferiblemente hasta 0,6% en peso de la composición de la capa matriz, en donde más preferiblemente la composición de la capa matriz comprende palmitato de ascorbilo en una cantidad de 0,2 a 0,4% en peso de la composición de la capa matriz.
5. 5. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el polímero adicional se selecciona entre polímeros que proporcionan una mejor absorción de agua y/o humedad de la capa matriz, y más preferiblemente entre polivinilpirrolidonas, y lo más preferiblemente entre polivinilpirrolidonas solubles, y/o en donde el polímero adicional es una polivinilpirrolidona que tiene un valor K dentro de un intervalo seleccionado del grupo de intervalos que consiste en 9 a 15, y preferiblemente 10,2 a 13,8, 15 a 20, y preferiblemente 15,3 a 18,4, 20 a 27, y preferiblemente 22,5 a 27,0, 27 a 35, y preferiblemente 27,0 a 32,4, y 75 a 110, y preferiblemente 81,0 a 97,2, o cualquier mezcla de los mismos, y preferiblemente es una polivinilpirrolidona que tiene un valor K dentro de un intervalo de 27,0 a 32,4 o de 81,0 a 97,2, y más preferiblemente es una polivinilpirrolidona que tiene un valor K dentro del intervalo de 27,0 a 32,4.
6. 6. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 5, en el que la composición de la capa matriz comprende un polímero adicional seleccionado entre polivinilpirrolidonas, y preferiblemente entre polivinilpirrolidonas solubles, en una cantidad de 0 a 20% en peso de la composición de la capa matriz, preferiblemente de 5 a 15% en peso de la composición de la capa matriz y más preferiblemente en una cantidad de 10 ± 10% en peso de la composición de la capa matriz.
7. 7. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el sistema terapéutico transdérmico contiene al menos 0,70 mg/cm<2>, preferiblemente al menos 0,80 mg/cm<2>, más preferiblemente al menos 0,82 mg/cm<2>y lo más preferiblemente al menos 0,83 mg/cm<2>de asenapina, y/o en donde la asenapina en la composición de la capa matriz está incluida en forma de base libre, y/o en donde al menos 90% en moles, preferiblemente al menos 95% en moles, más preferiblemente al menos 98% en moles y lo más preferiblemente al menos el 99% en moles de la asenapina en la capa matriz esté presente en forma de base libre y/o en donde la cantidad de asenapina en la composición de la capa matriz varía de 2 a 20% en peso, preferiblemente de 3 a 15% en peso y más preferiblemente de 4 a 12% en peso de la composición de la capa matriz.
8. 8. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el polímero se selecciona entre polímeros adhesivos sensibles a la presión, en donde preferiblemente el polímero se selecciona entre polímeros acrílicos que comprenden grupos hidroxilo y ningún grupo de ácido carboxílico, y más preferiblemente, el polímero es un copolímero basado en acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de glicidilo o un copolímero basado en acetato de vinilo, acrilato de 2-etilhexilo y acrilato de 2-hidroxietilo.
9. 9. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 8, en donde el polímero está reticulado por un agente de reticulación y preferiblemente está reticulado por un agente de reticulación de aluminio o titanio.
10. 10. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la cantidad del polímero varía de 50 a 90% en peso, preferiblemente de 60 a 85% en peso y más preferiblemente de 65 a 80% en peso de la composición de la capa matriz
11. 11. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la composición de la capa matriz comprende un agente de pegajosidad seleccionado entre polietilenglicoles, triglicéridos, dipropilenglicol, resinas, ésteres de resina, terpenos y derivados de los mismos, adhesivos de etileno acetato de vinilo, dimetilpolisiloxanos y polibutenos, y mezclas de los mismos, en donde preferiblemente la composición de la capa matriz comprende triglicéridos de cadena media como agente de pegajosidad, y en donde en particular la composición de la capa matriz comprende triglicéridos de cadena media como agente de pegajosidad en una cantidad de 0,1 a 14% en peso de la composición de la capa matriz, preferiblemente de 1 a 13% en peso de la composición de la capa matriz, más preferiblemente de 3 a 12% en peso de la composición de la capa matriz, incluso más preferiblemente de 5 a 12% en peso de la composición de la capa matriz, y lo más preferiblemente en una cantidad de 10 ± 10% en peso de la composición de la capa matriz.
12. 12. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que proporciona una velocidad de permeación de la piel acumulativa de asenapina en la hora 48 o en la hora 72 medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomada de 1 µg/(cm<2>h) a 20 µg/(cm<2>h), preferiblemente de 2 µg/(cm<2>h) a 15 µg/(cm<2>h) y más preferiblemente de 4 µg/(cm<2>h) a 12 µg/(cm<2>h), y/o que proporciona una velocidad de permeación de la piel de asenapina medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomada de 0 µg/(cm<2>h) a 10 µg/(cm<2>h) en las primeras 8 horas, 2 µg/(cm<2>h) a 20 µg/(cm<2>h) desde la hora 8 hasta la hora 24, 3 µg/(cm<2>h) a 20 µg/(cm<2>h) desde la hora 24 hasta la hora 32, 3 µg/(cm<2>h) a 20 µg/(cm<2>h) desde la hora 32 hasta la hora 48, 2 µg/(cm<2>h) a 15 µg/(cm<2>h) desde la hora 48 hasta la hora 72.
13. 13. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la capa matriz contiene inicialmente una cantidad de asenapina de al menos 95% en peso, preferiblemente de al menos 96% en peso, más preferiblemente de al menos 97% en peso e incluso más preferiblemente de al menos 98% en peso de la cantidad teórica de asenapina incluida en la capa matriz, y/o en donde la capa matriz contiene, después de haber sido almacenada a 25 °C y 60% de humedad relativa durante al menos 2 meses, preferiblemente al menos 3 meses, una cantidad de asenapina de al menos 90% en peso, preferiblemente de al menos 92% en peso, más preferiblemente de al menos 94% en peso y aún más preferiblemente de al menos 95% en peso de la cantidad teórica de asenapina incluida en la capa matriz, y/o en donde la capa matriz contiene, después de haber sido almacenada a 40 °C y 75% de humedad relativa durante al menos 2 meses, preferiblemente al menos 3 meses, una cantidad de asenapina de al menos 88% en peso, preferiblemente de al menos 90% en peso, más preferiblemente de al menos 91% en peso y aún más preferiblemente de al menos 92% en peso de la cantidad teórica de asenapina incluida en la capa matriz
14. 14. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en un método de tratamiento, preferiblemente para su uso en un método de tratamiento de la psicosis y más preferiblemente para su uso en un método de tratamiento de una o más afecciones seleccionadas entre esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, trastorno depresivo mayor, psicosis relacionada con demencia, agitación y trastorno maníaco, en particular episodios maníacos agudos o mixtos de trastorno bipolar.
15. 15. Un proceso de fabricación de un sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende las etapas de: 1) combinar al menos los componentes asenapina, polímero acrílico, polímero adicional, α-tocoferol y palmitato de ascorbilo en un disolvente para obtener una composición de recubrimiento; 2) aplicar como recubrimiento la composición de recubrimiento sobre una capa de soporte o un revestimiento intermedio; y 3) secar la composición de revestimiento recubierta para formar la capa matriz.