ES3010507T3

ES3010507T3 - Fused tricyclic compounds useful as anticancer agents

Info

Publication number: ES3010507T3
Application number: ES20708488T
Authority: ES
Inventors: Jason Kettle; Iain Simpson; Christopher Phillips; Scott Boyd; Oliver Steward; Michael Bodnarchuk; Doyle Cassar; Kurt Pike
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2019-03-05
Filing date: 2020-03-03
Publication date: 2025-04-03
Anticipated expiration: 2040-03-03
Also published as: EP3935060A1; CR20210504A; CN113508118A; CO2021012381A2; CA3131156A1; JP7453989B2; EP3935060C0; IL285761B2; JP2022523981A; ECSP21073246A; PH12021552083A1; SG11202109451TA; MX2021010674A; US20220204527A1; CL2021002296A1; WO2020178282A1; AU2020231045A1; CN113508118B; TW202100532A; ZA202106192B

Abstract

La presente especificación se refiere a compuestos de Fórmula (A) y sus sales farmacéuticamente aceptables. También se refiere a los procesos e intermedios utilizados para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos tricíclicos condensados útiles como agentes anticancerosos

La memoria descriptiva se refiere a ciertos compuestos tricíclicos condensados y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben las proteínas RAS con G12C mutantes y, en consecuencia, exhiben actividad anticancerosa. La memoria descriptiva también se refiere al uso de dichos compuestos tricíclicos condensados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal, por ejemplo, en la prevención o el tratamiento del cáncer. La memoria descriptiva también se refiere a procesos y compuestos intermedios implicados en la preparación de dichos compuestos tricíclicos condensados y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Los genes KRAS, NRAS y HRAS codifican un conjunto de proteínas GTPasa de bajo peso molecular estrechamente relacionadas KRas, NRas y HRas, denominadas colectivamente en la presente como las proteínas Ras o Ras, que comparten el 82-90 % de identidad de secuencia global. Las proteínas Ras son componentes críticos de las vías de señalización que transmiten señales de los receptores de la superficie celular para regular la proliferación celular, la supervivencia y la diferenciación. Ras funciona como un ciclo de conmutación molecular entre un estado inactivo unido a<g>D<p>y un estado activo unido a GTP. El ciclo GDP/GTP de Ras está estrechamente regulado en las células por factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) tales como Sos1 y Sos2, que promueven el intercambio de GDP por GTP, y proteínas activadoras de GTPasa (GAP) tales como NF-1 y p120RasGAP que estimulan la actividad de GTPasa intrínseca de Ras que hidroliza GTP en GDP.

Las proteínas Ras tienen una longitud de 188-189 aminoácidos y tienen un dominio G N-terminal altamente conservado que contiene la región del bucle p, que se une al nucleótido, y las regiones del conmutador I y del conmutador II que son importantes para interacciones de proteínas reguladoras y efectoras. La región C-terminal de las proteínas Ras es más divergente y contiene elementos que regulan la asociación de Ras con la membrana que incluye el motivo de caja CAXX carboxilo terminal conservado que es necesario para modificaciones de prenilación postraduccional. Al unirse al GTP, las regiones del conmutador I y del conmutador II de Ras experimentan un cambio conformacional que permite su interacción y activación de las proteínas efectoras para regular las vías de señalización posteriores. El efector mejor caracterizado de Ras es la serina/treonina cinasa Raf, que regula la actividad de la vía de proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK). La vía de PI3K es otra vía efectora importante aguas abajo de Ras con la subunidad catalítica p110 de las fosfoinosítido 3-cinasas de clase I que interactúan con Ras. También se han descrito otros efectores de Ras que incluyen RalGDS, Tiaml, PLC-£ y Rassfl (Cox, et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13:828-851).

Las mutaciones de RAS se encuentran con frecuencia en el cáncer y aproximadamente un 30 % de todos los tipos de cáncer humanos tienen una mutación en los genes KRAS, NRAS o HRAS. El Ras oncogénico está típicamente, pero no exclusivamente, asociado con mutaciones en glicina 12, glicina 13 o glutamina 61 de Ras. Estos residuos están localizados en el sitio activo de Ras y las mutaciones alteran la actividad de GTPasa intrínseca y/o catalizada por GAP que favorece la formación de Ras unido a GTP y la activación aberrante de las vías efectoras posteriores. KRAS es el gen RAS mutado más frecuentemente en cáncer seguido de NRAS y luego HRAS. Hay varios tipos de tumores que presentan una frecuencia elevada de mutaciones activadoras en KRAs , que incluyen cáncer de páncreas (~90 % de prevalencia), colorrectal (~40 % de prevalencia) y cáncer de pulmón no microcítico (~30 % de prevalencia). Las mutaciones de KRAS también se encuentran en otros tipos de cáncer, incluyendo mieloma múltiple, cáncer de útero, cáncer de los conductos biliares, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, linfoma difuso de linfocitos B grandes, rabdomiosarcoma, carcinoma de células escamosas cutáneas, cáncer de cuello uterino, cáncer de células germinales testiculares y otros.

Las mutaciones de glicina a cisteína en el residuo 12 de Ras (la mutación G12C) se generan a partir de una transversión de base G.C a T.A en el codón 12, una mutación encontrada comúnmente en genes RAS que representa un 14 % de todos los KRAS, un 2 % de todos los NRAS y un 2 % de todas las mutaciones de HRAS en todos los tipos de cáncer. La mutación G12C está particularmente enriquecida en el cáncer de pulmón no microcítico con KRAS mutante, donde aproximadamente la mitad porta esta mutación, que se ha asociado con los aductos de ADN formados por el humo del tabaco. La mutación G12C no se asocia exclusivamente con el cáncer de pulmón y se encuentra en otros tipos de cáncer con RAS mutante, que incluyen un 8 % de todos los cánceres colorrectales con KRAS mutante.

Hasta la fecha no ha habido inhibidores de las proteínas Ras con G12C mutantes que se hayan aprobado para uso terapéutico. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos inhibidores de las proteínas Ras con G12C mutantes que posean las propiedades farmacéuticas requeridas para que sean adecuadas para uso clínico. En el documento WO 2018/206539 A1 se describen una serie de inhibidores de RasG12C covalentes tetracíclicos que presentan un anillo de 7 u 8 miembros central con el que se condensan unidades de quinazolina y piperazina. Se ha encontrado que los compuestos de la memoria descriptiva poseen actividad antitumoral, siendo útiles para inhibir la proliferación celular descontrolada que surge de una enfermedad neoplásica. Los compuestos de la memoria descriptiva proporcionan un efecto antitumoral al actuar, como mínimo, como inhibidores de las proteínas Ras con G12C mutantes.

De acuerdo con un primer aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona un compuesto de Fórmula (A):

donde:

A es fenilo o un grupo heteroarilo bicíclico;

X e Y están conectados por un doble enlace e i) X es CR<7>e Y es CR<8>, ii) X es N e Y es CR<8>, o iii) X es CR<7>e Y es N; o X e Y juntos son C(O)NR<9>; o

X e Y son átomos de anillo adyacentes de un N-heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido fusionado con el anillo aromático sustituido con Z, y X e Y son ambos C o son C y N;

Z es O, NH, o NMe;

R<1>se selecciona independientemente de F, Cl, Br, OH, CH<2>OH, OMe, CH<2>OMe, alquilo C<1>-C<3>y fluoroalquilo C<1>-C<3>; n es 0, 1, 2 o 3;

R<2>es H, F, Cl, CCH, CCMe, CN, Br, alquilo C<1>-C<3>, fluoroalquilo C<1>-C<3>, OMe u OEt;

R<3a>y R<3b>juntos son =O o R<3a>y R<3b>son H;

R<4>es H o Me;

R<5>es H o Me;

R<6>es H o CH<2>NMe<2>;

R<7>y R<8>se seleccionan independientemente de H, F, Cl, CCH, CC(alquilo C<1>-C<3>), CCCH<2>NMe<2>, CCCH<2>O(alquilo C<1>-C<3>), CN, Me, alquilo C<1>-C<6>, OH, OMe, O(alquilo C<1>-C<3>), O(deuteroalquilo C<1>-C<3>), O(fluoroalquilo C<1>-C<3>), O(cicloalquilo C<3>-C<6>), fluoroalquilo C<1>-C<3>, OCH<2>CH<2>NMe<2>, OCH<2>CH<2>OMe, CH<2>OMe, OCH<2>CH<2>N(CH<2>CH<2>)<2>CH, OCH<2>CH<2>N(CH<2>CH<2>)<2>O, OCH<2>CH<2>(2-piridilo) o un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido de 3, 4, 5 o 6 miembros; o

R<7>y R<8>se combinan para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros;

R<9>se selecciona de H, Me, Et, C<3>H<7>y fluoroalquilo C<1>-C<3>;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con un aspecto adicional de la memoria descriptiva, el compuesto de Fórmula (A) es un compuesto de Fórmula (I):

donde:

A es fenilo o un grupo heteroarilo bicíclico;

X e Y están conectados por un doble enlace e i) X es CR<7>e Y es CR<8>, ii) X es N e Y es CR<8>o Ni) X es CR<7>e Y es N; o X e Y juntos son C(O)NR<9>; o

Z es O, NH, o NMe;

R<1>se selecciona independientemente de F, Cl, Br, OH, CH<2>OH, OMe, CH<2>OMe, alquilo C<1>-C<3>, fluoroalquilo C<1>-C<3>; n es 0, 1, 2 o 3;

R<3a>y R<3b>juntos son =O o R<3a>y R<3b>son H;

R<4>es H o Me;

R<5>es H o Me;

R<6>es H o CH<2>NMe<2>;

R<7>y R<8>se seleccionan de H, F, Cl, CCH, CN, Me, OH, OMe, O(alquilo C<1>-C<3>), fluoroalquilo C<1>-C<3>o un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros; o

R<9>se selecciona de H, Me, Et, C<3>H<7>y fluoroalquilo C<1>-C<3>;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional se proporciona un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

En un aspecto adicional se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional se proporciona un método para tratar un cáncer administrando a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional se proporciona un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer.

En un aspecto adicional se proporciona un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento, por ejemplo, un medicamento para el tratamiento del cáncer.

En un aspecto adicional se proporciona un kit que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para su uso en el tratamiento de un cáncer.

En un aspecto adicional se proporciona un método para la fabricación de un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (I). Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

Los compuestos de Fórmula (A), por ejemplo los compuestos de Fórmula (I), presentan un núcleo [6,7,6]-tricíclico en el que un anillo aromático que contiene los grupos X e Y está unido a una piperazina por un 1,4-motivo de diazepano (Z = N) o 1,4-oxazepano (Z = O). Además, un grupo A que se selecciona de fenilo y heteroarilo bicíclico, se une a través de un enlace biarilo al anillo aromático que contiene los grupos X e Y. Sujeto a la naturaleza de los grupos R<1>, R<2>y X, la rotación alrededor del enlace biarilo es restringido y los compuestos de Fórmula (I), como resultado, pueden existir en formas atropisoméricas estables. Un motivo de acrilamida se une al núcleo tricíclico a través del nitrógeno de piperazina sin cabeza de puente.

Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula (A), por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I), poseen una potente actividad antitumoral que, según se cree, deriva de la inhibición de las proteínas Ras con G12C mutante que son mediadores clave de la proliferación y supervivencia en ciertas células tumorales. Con más detalle, se cree que los compuestos de la presente memoria descriptiva interactúan con, y después se unen covalentemente a, Ras con G12C mutante a través del motivo de acrilamida unido a la piperazina de Fórmula (I). Al unirse a Ras con G12C mutante, los compuestos de la memoria descriptiva (tal como se describe en la presente) alteran la capacidad de las proteínas Ras G12C de acceder a su conformación activa proproliferativa/prosupervivencia o la eliminan sustancialmente.

Los compuestos de acuerdo con la presente memoria descriptiva poseen buenas propiedades fisicoquímicas que indican que serán adecuados para la administración oral a seres humanos para proporcionar un efecto terapéutico. Por ejemplo, además de su capacidad para inhibir las proteínas Ras con G12C mutante, los compuestos de acuerdo con la memoria descriptiva poseen buenos perfiles de solubilidad y un peso molecular relativamente bajo en comparación con los inhibidores conocidos de esta forma mutante de Ras. Como se describe adicionalmente en el presente documento, las configuraciones estereoquímicas de los compuestos de la memoria descriptiva y, en particular, su forma atropisomérica, son determinantes clave de la actividad inhibidora de Ras. En particular, los compuestos de la memoria descriptiva expresan un efecto inhibidor selectivo sobre las proteínas Ras con G12C mutante en relación con Ras de tipo silvestre.

Además de sus propiedades inhibidoras de RasG12C, se ha descubierto que ciertos compuestos de acuerdo con la presente memoria descriptiva poseen propiedades fisicoquímicas que indican que podrán penetrar la barrera hematoencefálica, una propiedad particularmente ventajosa para el tratamiento de pacientes con tumores primarios que expresan RasG12C que han hecho metástasis en el cerebro para formar metástasis cerebrales o que son propensos a hacer metástasis en el cerebro. Los estudios preclínicos han confirmado que los compuestos ejemplares de Fórmula (A), por ejemplo los compuestos de Fórmula (I), no son sustratos para la P-gp o BCRP humana. Además, los estudiosin vivorevelaron que los compuestos seleccionados de Fórmula (I) exhiben valores de Kpuu de rata indicativos de una buena distribución al cerebro. Las buenas propiedades penetrantes de la BHE y, por lo tanto, el potencial para el tratamiento de tumores que son propensos a hacer metástasis en el cerebro, también se demuestran por las relaciones de eflujo medidas en células canino Madin-Darby (MDCK) doblemente transfectadas con MDR1 (Pgp) y BCRP (las células MDCK_MDR1_BCRP). En particular, los compuestos en los que R7 o R8 son etinilo (es decir, -CCH) o CCMe han demostrado tener buenas propiedades penetrantes de la barrera hematoencefálica (BHE), por ejemplo, compuestos en los que R7 y/o R8 son etinilo o CCMe y R2 es F o Cl han demostrado tener buenas propiedades penetrantes de la BHE y son inhibidores de RasG12C altamente activos. Ciertos compuestos que presentan un grupo R8 que es el grupo CCMe exhiben una depuración reducida según lo evaluado en ensayosin vitro.

Por consiguiente, los compuestos de la presente memoria descriptiva pueden ser valiosos como agentes antitumorales. En particular, los compuestos de la presente memoria descriptiva pueden ser valiosos como inhibidores selectivos de la proliferación, la supervivencia, la motilidad, la diseminación y la invasividad de células de cáncer de mamífero que expresan Ras con G12C mutante. Debido a su capacidad para inhibir Ras con G12C mutante, el tratamiento de un sujeto con un compuesto de acuerdo con la presente memoria descriptiva puede conducir a la inhibición del crecimiento tumoral, desencadenar la regresión tumoral, y/o inhibir la formación de metástasis y/o el crecimiento tumoral metastásico. En particular, los compuestos de la presente memoria descriptiva pueden ser valiosos como agentes antiproliferativos y antiinvasivos en la contención y/o el tratamiento de una enfermedad con tumores sólidos. Particularmente, los compuestos de la presente memoria descriptiva pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de Ras con G12C mutante y que están implicados en la señalización celular que conduce a la proliferación y supervivencia de células tumorales.

Por consiguiente, también se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio selectivo sobre Ras mutante G12C, por ejemplo en el tratamiento de tumores que expresan Ras mutante RasG12C, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento, a un paciente que lo necesite.

En la presente, se describen compuestos que pueden unirse a Ras con G12C mutante. En ensayos bioquímicos y basados en células, se muestra que los compuestos de la presente memoria descriptiva son aglutinantes de proteínas Ras con G12C mutantes potentes y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos mediados por mutaciones KRas, NRas o HRas G12C, en particular en el tratamiento de tipos de cáncer que expresan proteínas KRas, NRas o HRas con mutación en G12C, tales como cáncer de páncreas, colorrectal, útero, conductos biliares, estómago, vejiga, cuello uterino, de células germinales testiculares y cáncer de pulmón no microcítico y mieloma múltiple, linfoma difuso de linfocitos B grandes, rabdomiosarcoma y carcinoma de células escamosas cutáneas.

La presente memoria descriptiva también se refiere a procesos para la fabricación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a métodos de tratamiento que comprenden administrar dichos compuestos a pacientes, por ejemplo seres humanos, que lo necesiten, al uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de medicamentos, por ejemplo para su uso en el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad hiperproliferativa tal como cáncer.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que interpreta comúnmente un experto en la técnica a la que se refiere esta divulgación. Por ejemplo, elConcise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology,Juo, Pei-Show, 2a ed., 2002, CRC Press; elDictionary of Celland Molecular Biology,3a ed., 1999, Academic Press; y elOxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology,revisado, 2000, Oxford University Press, proporcionan a un experto un diccionario general de muchos de los términos utilizados en esta divulgación.

Para que la presente memoria descriptiva pueda entenderse más fácilmente, determinados términos se definen más adelante de forma explícita. Además, a lo largo de la descripción detallada se exponen definiciones según sea apropiado.

Las unidades, los prefijos y los símbolos se indican con su forma aceptada por el Sistema Internacional de Unidades (SI). Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo.

La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una preparación que se encuentra en una forma que permite la actividad biológica del principio activo y que no contiene componentes adicionales que sean inaceptablemente tóxicos para un sujeto al que se administre la composición. Dichas composiciones pueden ser estériles. Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente memoria descriptiva comprenderá un compuesto de Fórmula (A), por ejemplo compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los términos y expresiones tales como "que trata" o "tratamiento" o "tratar" o "que alivia" o "aliviar" se refieren tanto a (1) medidas terapéuticas que curan, ralentizan, disminuyen los síntomas de y/o detienen la progresión de un trastorno o estado patológico diagnosticado y (2) medidas profilácticas o preventivas que previenen y/o retrasan el desarrollo de un trastorno o estado patológico seleccionado como diana. Por tanto, los que necesitan el tratamiento incluyen los que ya tienen el trastorno; los propensos a tener el trastorno; y aquellos en los que se ha de prevenir el trastorno. En determinados aspectos, se "trata" satisfactoriamente el cáncer en un sujeto según los métodos de la presente divulgación si el paciente muestra, p. ej., remisión total, parcial o transitoria de un determinado tipo de cáncer.

El término "sujeto" se refiere a cualquier animal (por ejemplo, un mamífero), incluidos, sin carácter limitante, seres humanos, primates no humanos, roedores, y similares, que vaya a ser el receptor de un tratamiento particular. Normalmente, los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente en la presente en referencia a un sujeto humano.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a radicales hidrocarburo saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, el término deuteroalquilo se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más, opcionalmente todos, los hidrógenos se reemplazan con átomos de deuterio. El término cicloalquilo se refiere a un carbociclo saturado.

El término acetilenilo se refiere a un radical etinilo, es decir, un grupo -CCH.

En esta memoria descriptiva, el prefijo C<x>-C<y>, como se usa en expresiones tales como alquilo C<x>-C<y>y similares, en donde x e y son números enteros, indica el intervalo numérico de los átomos de carbono que están presentes en el grupo. Por ejemplo, alquilo C<1>-C<4>incluye metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo y t-butilo, mientras que los ejemplos de grupos alquilo C<1>-C<3>incluyen metilo, etilo, n-propilo e i-propilo. Los grupos alcoxi C<1>-C<4>incluyen metoxi, etoxi, npropoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi C<1>-C<3>incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e i-propoxi. Los ejemplos de grupos fluoroalquilo C<1>-C<3>incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1, 1 -difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Los ejemplos de grupos fluoroalcoxi C<1>-C<3>incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Un grupo -O(deuterioalquilo C<1>-C<3>) es un grupo O-metilo, O-etilo u O-n-propilo u O-i-propilo parcial o totalmente deuterado. Un grupo cicloalquilo C<3>-C<6>se refiere a un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Un grupo 2-piridilo es un anillo de piridina unido por un enlace meta al átomoNde piridina, es decir, un grupo

A menos que se especifique lo contrario, la unión de un átomo o grupo puede ser cualquier átomo adecuado de dicho grupo; por ejemplo, propilo incluye prop-1-ilo y prop-2-ilo.

A menos que se indique lo contrario, halo se selecciona de Cl, F, Br e I, generalmente de Cl, F o Br, o Cl y F.

Como se ha indicado anteriormente, el grupoApuede ser un grupo fenilo o un grupo heteroarilo bicíclico. Un grupo heteroarilo bicíclico en este contexto es un grupo aromático que comprende dos anillos condensados y que contiene 1,2, 3 o 4 átomos de N, o un átomo de O, o un átomo de S, o 1 átomo de N y un átomo de S, o 1 átomo de N y un átomo de O, o 2 átomos de N y un átomo de S, o 2 átomos de N y un átomo de O. Los grupos heteroarilo bicíclicos incluyen aquellos grupos donde ambos anillos condensados son aromáticos, o donde un anillo condensado es aromático y el otro anillo condensado está parcialmente o completamente saturado. Dicho anillo condensado parcial o totalmente saturado también puede comprender un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos adecuados incluyen indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, azaindolilo, azaindazolilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo y nafti ridinilo.

Como se ha apreciado anteriormente, los grupos X e Y en los compuestos de Fórmula (I) pueden ser átomos de anillo adyacentes de un N-heterociclo de 5 o 6 miembros condensado al anillo aromático sustituido con Z y son ambos C o son C y N. El término N-heterociclo de 5 o 6 miembros se refiere a un anillo saturado o insaturado, por ejemplo, anillos aromáticos de 5 o 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S. El N-heterociclo de 5 miembros condensado con el anillo aromático sustituido con Z puede seleccionarse de pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol e isotiazol y equivalentes parcialmente saturados de los mismos. El N-heterociclo de 6 miembros condensado con el anillo aromático sustituido con Z puede seleccionarse de piridina, piridazina, pirimidina y pirazina. El N-heterociclo de 5 o 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C<1>-C<3>, fluoroalquilo C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, Cl, F, CN, OH, OMe, OEt, NH<2>, NHMe, NMe<2>y alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con OH, OMe, NH<2>, NHMe o NMe<2>.

Como se ha apreciado anteriormente, los grupos R<7>y R<8>en los compuestos de Fórmula (I) pueden ser un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. El término carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se refiere a un anillo saturado o insaturado, por ejemplo aromático, que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N y S. El heterociclo de 5 miembros puede seleccionarse de pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, tiazol, isotiazol y equivalentes parcial o totalmente saturados de los mismos. El heterociclo de 6 miembros puede seleccionarse de piridina, piridazina, pirimidina y pirazina. El carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C<1>-C<3>, fluoroalquilo C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, Cl, F, CN, OH, OMe, OEt, NH<2>, NHMe, NMe<2>y alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con OH, OMe, NH<2>, NHMe o NMe<2>.

Como se ha apreciado anteriormente, en el caso en que los grupos R<7>y R<8>están presentes en los compuestos de Fórmula (A), por ejemplo en los compuestos de Fórmula (I), pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido condensado al anillo aromático sustituido con Z. El carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido puede estar saturado o insaturado. El carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C<1>-C<3>, fluoroalquilo C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, Cl, F, CN, OH, OMe, OEt, NH<2>, NHMe, NMe<2>y alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con OH, OMe, NH<2>, NHMe o NMe<2>. En el caso en que R<7>y R<8>se combinan para formar un anillo de 5 miembros, juntos pueden representar una cadena C<3>, C<2>O, COC, C<2>N, CNC, CNO, NCO, CNS o NCS. En el caso en que R<7>y R<8>se combinan para formar un anillo de 6 miembros, juntos pueden representar una cadena C<4>, C<3>O, COC<2>, OC<2>O, C<3>N, C<2>NC, NCNC, CNNC o NCCN. Las cadenas R<7>y R<8>de átomos están unidas covalentemente y sustituidas con hidrógeno o los sustituyentes opcionales para satisfacer su valencia normal.

Para no dar lugar a duda, cuando múltiples sustituyentes se seleccionan independientemente de un grupo determinado, los sustituyentes seleccionados pueden comprender los mismos sustituyentes o sustituyentes diferentes del grupo determinado. A modo de ejemplo solamente, cuando el anillo A es fenilo sustituido con (R<1>)<n>, y cuando n es 2, los dos sustituyentes R<1>podrían ser iguales, por ejemplo, ambos flúor, o podrían ser diferentes, por ejemplo, un flúor y un hidroxi.

Para no dar lugar a duda, adicionalmente, el uso de " ^ w " en las fórmulas de esta memoria descriptiva representa el punto de unión entre diferentes grupos.

Cuando cualquier realización dentro de esta memoria descriptiva incluye un grupo que se dice que está "opcionalmente sustituido", entonces una realización adicional incluirá la realización en la que dicho grupo no está sustituido.

donde:

A es fenilo o un grupo heteroarilo bicíclico;

X e Y están conectados por un doble enlace e i) X es CR7 e Y es CR8, ii) X es N e Y es CR8, o iii) X es CR7 e Y es N; o X e Y juntos son C(O)NR<9>; o

Z es O, NH, o NMe;

R<3a>y R<3b>juntos son =O o R<3a>y R<3b>son H;

R<4>es H o Me;

R<5>es H o Me;

R<6>es H o CH<2>NMe<2>;

R<9>se selecciona de H, Me, Et, C<3>H<7>y fluoroalquilo C<1>-C<3>;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (A) es un compuesto de Fórmula (Aa) en la que R<6>es H.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (A) o (Aa), es un compuesto de Fórmula (Ab) en la que R<5>es H.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (A), (Aa) o (Ab) es un compuesto de Fórmula (Ac) en la que R<4>es H.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (A), (Aa), (Ab) o (Ac) es un compuesto de Fórmula (Ad) en la que A es fenilo. En realizaciones, el compuesto de Fórmula (A) es un compuesto de Fórmula (Ae)

(Ae).

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ae) es un compuesto de Fórmula (Af) en la que R5 es H.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ae) o (Af) es un compuesto de Fórmula (Ag) en la que R3a y R3b son H. En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ae) o (Af) es un compuesto de Fórmula (Ah) en la que R3a y R3b juntos son =O.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ae), (Af), (Ag) o (Ah) es un compuesto de Fórmula (Ai) en la que Z es O. En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ae), (Af), (Ag), (Ah) o (Ai) es un compuesto de Fórmula (Aj) en la que R2 se selecciona de F o Cl.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ae), (Af), (Ag), (Ah), (Ai) o (Aj) es un compuesto de Fórmula (Ak) en la que n es 2 o 3 y al menos 2 sustituyentes R1 están orto con respecto al enlace biarilo.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ae), (Af), (Ag), (Ah), (Ai), (Aj) o (Ak) es un compuesto de Fórmula (Al) en la que al menos un grupo R1 es OH.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (A), (Ae), (Af), (Ag), (Ai), (Aj), (Ak) o (Al) es un compuesto de Fórmula (Am)

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (A), (Ae), (Af), (Ag), (Ah), (Ai), (Aj), (Ak) o (Al) es un compuesto de Fórmula (An) o (Ao)

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (A), (Ae), (Af), (Ag), (Ah), (Ai), (Aj), (Ak) o (Al) es un compuesto de Fórmula (Ap) en la que X e Y son C(O)NR<9>.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (A), (Ae), (Af), (Ag), (Ah), (Ai), (Aj), (Ak) o (Al) es un compuesto de Fórmula (Aq) en la que X e Y son átomos del anillo adyacentes de un pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, tiazol o isotiazol opcionalmente sustituidos.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Aq) es un compuesto de Fórmula (Ar) en la que el sustituyente opcional en el anillo de 5 miembros que contiene X e Y se selecciona de alquilo C<1>-C<3>, Oalquilo C<1>-C<2>, OMe, OH, F y Cl.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (A), (Aa) a (Ar) tiene la estereoquímica mostrada a continuación

Como se ha hecho notar anteriormente, la memoria descriptiva proporciona un compuesto de la Fórmula (I):

donde:

A es fenilo o un grupo heteroarilo bicíclico;

X e Y están conectados por un doble enlace e i) X es CR<7>e Y es CR<8>, ii) X es N e Y es CR<8>o iii) X es CR<7>e Y es N; o X e Y juntos son C(O)NR<9>; o

Z es O, NH, o NMe;

R<3a>y R<3b>juntos son =O o R<3a>y R<3b>son H;

R<4>es H o Me;

R<5>es H o Me;

R<6>es H o CH<2>NMe<2>;

R<9>se selecciona de H, Me, Et, C<3>H<7>y fluoroalquilo C<1>-C<3>;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ia) en la que R<6>es H.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o (Ia), es un compuesto de Fórmula (Ib) en la que R<5>es H.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) es un compuesto de Fórmula (Ic) en la que R<4>es H.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) es un compuesto de Fórmula (Id) en la que A es fenilo. En realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ie)

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ie) es un compuesto de Fórmula (If) en la que R5 es H.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ie) o (If) es un compuesto de Fórmula (Ig) en la que R3a y R3b son H.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ie) o (If) es un compuesto de Fórmula (Ih) en la que R3a y R3b juntos son =O. En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ie), (If), (Ig) o (Ih) es un compuesto de Fórmula (Ii) en la que Z es O.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (le), (If), (Ig), (Ih) o (li) es un compuesto de Fórmula (Ij) en la que R2 se selecciona de F o Cl.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) o (Ij) es un compuesto de Fórmula (Ik) en la que n es 2 o 3 y al menos 2 sustituyentes R1 están orto con respecto al enlace biarilo.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) o (Ik) es un compuesto de Fórmula (Il) en la que al menos un grupo R1 es OH.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ie), (If), (Ig), (Ii), (Ij), (Ik) o (Il) es un compuesto de Fórmula (Im)

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) o (Il) es un compuesto de Fórmula (In) o (Io)

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) o (Il) es un compuesto de Fórmula (Iq) en la que X e Y son átomos del anillo adyacentes de un pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, tiazol o isotiazol opcionalmente sustituidos.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (Iq) es un compuesto de Fórmula (Ir) en la que el sustituyente opcional en el anillo de 5 miembros que contiene X e Y se selecciona de alquilo C<1>-C<3>, Oalquilo C<1>-C<2>, OMe, OH, F y Cl.

En realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ia) a (Ir) tiene la estereoquímica mostrada a continuación

En una realización, el compuesto de Fórmula (A) se selecciona de:

(12aS)-2-AcriloiM0-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6-ona;

1-((12aS)-10-Cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona;

(12aR)-10-doro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-h¡drox¡-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-6-ona;

(12aR)-10-Cloro-9-(5-met¡l-1H-mdazol-4-¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-6-ona;

1-((12aR)-10-Cloro-9-(5-met¡l-1H-mdazol-4-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[f|p¡razmo[2,1-c][1,4]oxazepm-2(1H)-¡l)prop-2-en-1-ona;

(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-6-ona;

1-[(12aR)-8,10-d¡cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-h¡drox¡-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-7-carbon¡tr¡lo;

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-((12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(5-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[/]p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-2(1H)-¡l)prop-2-en-1-ona;

(12aR)-8,10-D¡cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-6-ona;

(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo;

(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-met¡l-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-6-ona;

1- [(12aR)-8,10-D¡cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2- en-1-ona;

8-[(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-7-met¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona;

1-[(12aR)-10-doro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-metox¡-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona

(12aS)-10-Cloro-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,3,4,11,12,12a-hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-6(2H)-ona;

1-[(12aR)-10-doro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

(12aS)-10-Cloro-11-met¡l-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,3,4,11,12,12a-hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-6(2H)-ona;

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2,3-d¡fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

(12aR)-10-Cloro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo;

1- [(12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2- en-1-ona; 12

1- [(12aR)-8,10-D¡fluoro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2- en-1-ona;

1-[(12aR)-8,10-D¡fluoro-9-[2-fluoro-6-(h¡drox¡met¡l)fen¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-8,10-D¡fluoro-9-[2-h¡drox¡-6-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-9-(2-Et¡l-6-h¡drox¡fen¡l)-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-9-[2-(D¡fluoromet¡l)-6-h¡drox¡fen¡l]-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

(12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo;

(12aR)-10-Cloro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbon¡tr¡lo;

1-[(12aR)-9-(2-Bromo-6-h¡drox¡fen¡l)-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-8-Cloro-10-fluoro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-8-Cloro-10-et¡n¡l-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-10-Et¡n¡l-8-fluoro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

(6aR)-4-Cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-met¡l-8-(prop-2-eno¡l)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octah¡dro-1H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-fj[1,4]oxazep¡n-1-ona;

1-[(6aR)-1,4-D¡cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡ raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-/][1,4]oxazep¡n-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

(6aR)-4-Cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(prop-2-eno¡l)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octah¡dro-1H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-fj[1,4]oxazep¡n-1-ona;

1-[(8aR)-6-Cloro-5-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-8a,9,11,12-tetrah¡dro-14H-p¡raz¡no[2,1-c][1,2,4]tr¡azolo[4',3':1,2]p¡r¡do[3,4-f] [1,4]oxazep¡ n-10(8H)-¡l]prop-2-en-1 -ona;

1-[(7aR)-5-cloro-4-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-1-met¡l-1,7a,8,10,11,13-hexah¡drop¡raz¡no[2',1':3,4][1,4]oxazep¡no[7,6-g] ¡ndazol-9(7H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(7aR)-5-Cloro-4-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-met¡l-2,7a,8,10,11,13-hexah¡drop¡raz¡no[2',1':3,4][1,4]oxazep¡no[7,6-g]¡ndazol-9(7H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-et¡n¡l-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; y

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-et¡n¡l-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-((12aR)-10-cloro-8-et¡n¡l-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-2(1H)-¡l)prop-2-en-1-ona;

1-[(7aR)-5-Cloro-4-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-1-met¡l-1,7a,8,10,11,13-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-g]p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9(7H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-8-Cloro-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-(prop-1-¡n-1-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-et¡n¡l-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-il]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-et¡n¡M0-met¡l-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-7,8-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-et¡n¡l-7,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(d¡fluorometox¡)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(c¡cloprop¡lox¡)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-((12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-¡n-1-¡l)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-2(1H)-¡l)prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-[(p¡r¡d¡n-4-¡l)metox¡]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(2-metox¡etox¡)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-[2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)etox¡]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(prop-1-¡n-1-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-[(<2>H<3>)met¡lox¡]-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(metox¡met¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; y

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona;

1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-1-(prop-1-¡n-1-¡l)-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona; y

1-((6aR)-4-Cloro-3-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-1-et¡n¡l-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-¡l)prop-2-en-1-ona;

o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo.

Como se apreciará por el experto en la técnica, los compuestos de la presente memoria descriptiva contienen un enlace biarilo entre el anillo A y el anillo que contiene X e Y.

Las declaraciones relacionadas con los compuestos de Fórmula (I) a continuación en el presente documento, deben leerse para aplicarse igualmente a los compuestos de Fórmula (A).

Los compuestos de Fórmula (A), por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I), tienen uno o más centros quirales, por ejemplo en el carbono con puente entre la piperazina a la que está unida la acrilamida y el anillo que comprende Z, y se reconocerá que el compuesto de Fórmula (A), por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I), se puede preparar, aislar y/o suministrar con o sin la presencia, además, de uno o más de las otras formas estereoisoméricas posibles del compuesto de Fórmula (A) en cualquier proporción relativa. La preparación de compuestos estereo-enriquecidos o estereopuros puede realizarse mediante técnicas estándar de química orgánica que se conocen bien en la técnica, por ejemplo, por síntesis a partir de materiales de partida estereo-enriquecidos o estereopuros, uso de un catalizador estereo-enriquecido o estereopuro apropiado durante la síntesis, y/o por resolución de una mezcla racémica o parcialmente enriquecida de estereoisómeros, por ejemplo, a través de cromatografía quiral. En realizaciones preferidas, los compuestos de la presente memoria descriptiva están en la configuración (R) cuando Z es O como se muestra a continuación.

En particular, los compuestos de Fórmula (I) pueden poseer quiralidad axial, en virtud de la rotación restringida alrededor del enlace biarilo entre A y el anillo que contiene X e Y, y, como tal, pueden existir como mezclas de atropisómeros con exceso enantiomérico entre aproximadamente el 0 % y >98 % de e.e. Cuando un compuesto es un atropisómero puro, la estereoquímica en cada centro quiral se puede especificar medianteaRoaS.Dichas designaciones también se pueden usar para mezclas que están enriquecidas en un atropisómero. A modo de ejemplo solamente, el resto siguiente puede presentar atropisomerismo y ser capaz de resolver los atropisómerosaRyaSmediante cromatografía quiral. Para ilustración, los dos atropisómeros de un compuesto de Fórmula (I), en la que el anillo A es 2-F, 6-hidroxifenilo, se muestran a continuación (R3, R4, R5 y R6 se omiten con fines de claridad).

configuración en Eliel, E.L. & Wilen, S. H. "Stereochemistry of Organic Compounds" John Wiley and Sons, Inc. 1994. En los compuestos de la memoria descriptiva, los grupos R1, R2 y X se pueden seleccionar para eliminar o reducir sustancialmente la interconversión entre los atropisómeros (aR) y (aS).

Con más detalle, la interacción entre el grupo o grupos A(R1)<n>y el sustituyente R2 y/o X puede restringir ventajosamente la rotación en torno al enlace entre el anillo A y el anillo que contiene X. La interacción entre el sustituyente R2 y el anillo A y/o el sustituyente o sustituyentes R1 en el mismo se puede usar, como resultado, para estabilizar los atropisómeros de los compuestos de acuerdo con la presente memoria descriptiva. Esto puede a su vez permitir, ventajosamente, el aislamiento de un atropisómero estable que exhibe una actividad más alta como un inhibidor de Ras mutada G12C que el segundo atropisómero. Se entenderá que los atropisómeros más activos son realizaciones preferidas.

En realizaciones del compuesto de Fórmula (I) donde el grupo X está sustituido, ese sustituyente puede ser capaz, como R2, de estabilizar los atropisómeros de los compuestos de acuerdo con la memoria descriptiva.

En algunas realizaciones de la presente memoria descriptiva también se proporciona un intermedio (II), o un derivado del mismo protegido en el NH de la piperazina (marcado con * por debajo para el compuesto de Fórmula (IX)) útil para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) en donde los grupos y sustituyentes son como se define para cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) a la Fórmula (Ir) anteriores.

En una realización relacionada, se proporciona un método para sintetizar un compuesto de Fórmula (I) que involucra la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con i) cloruro de acriloílo, o un equivalente del mismo tal como anhídrido de acriloílo, y una base o ii) ácido acrílico o un éster del mismo y un reactivo de acoplamiento.

En algunas realizaciones de la presente memoria descriptiva, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que comprende opcionalmente además una o más de las otras formas estereoisoméricas del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición con un exceso diastereomérico (% de e.d.) de > 90 %.

En algunas realizaciones de la presente memoria descriptiva, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que comprende opcionalmente además una o más de las otras formas estereoisoméricas del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición con un exceso enantiomérico (% de e.e.) de > 90 % y un exceso diasteromérico (% de e.d.) de > 90 %.

Los compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse, utilizarse o suministrarse de forma amorfa, forma cristalina o forma semicristalina, y cualquier compuesto de Fórmula (I) determinado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser capaz de formarse en más de una forma cristalina/polimórfica, que incluye formas hidratadas (por ejemplo, hemihidrato, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato u otra estequiometría de hidrato) y/o solvatadas. Se ha de entender que la presente memoria descriptiva incluye todas y cada una de las formas sólidas de este tipo del compuesto de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otras realizaciones de la presente memoria descriptiva se proporciona un compuesto de Fórmula (I), que se puede obtener mediante los métodos descritos en la sección de 'Ejemplos' en lo sucesivo en la presente.

Se pretende que la presente memoria descriptiva incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Se sobreentenderá que los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (I) generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos utilizando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar de los reactivos no etiquetados previamente empleados.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula (I) puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácidos. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula (I) puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de Fórmula (I), por ejemplo, una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico. Los compuestos de la memoria descriptiva pueden proporcionarse como el compuesto libre, es decir, en el estado no salificado.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada adicional de un compuesto de Fórmula (I) puede ser, por ejemplo, una sal formada en el cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de Fórmula (I) a dicho cuerpo humano o animal.

El compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar como una forma sólida cocristalina. Se ha de entender que un cocristal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, forman un aspecto de la presente memoria descriptiva.

Para su uso en un contexto farmacéutico, puede ser preferible proporcionar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sin que estén presentes grandes cantidades de otras formas estereoisoméricas.

El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administrarán normalmente por vía oral, aunque puede ser posible la vía parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o de otros modos inyectables, por vía bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o por inhalación, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el principio activo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente a tratar y la vía de administración, las composiciones pueden administrarse a dosis variables, por ejemplo en una dosis oral de 1 mg a 1,000 mg o de 100 mg a 2,000 mg.

Las formulaciones farmacéuticas del compuesto de Fórmula (I) descrito anteriormente se pueden preparar por ejemplo para su administración parenteral, subcutánea, intramuscular o intravenosa.

Las formulaciones farmacéuticas del compuesto de Fórmula (I) descrito anteriormente se pueden administrar, convenientemente en una forma de administración unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos muy conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo como se describe enRemington's Pharmaceutical Sciences,17.a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985).

Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para su administración oral pueden comprender uno o más vehículos y/o excipientes fisiológicamente compatibles y pueden estar en forma sólida o líquida. Se pueden preparar comprimidos y cápsulas con agentes aglutinantes; cargas; lubricantes; y tensioactivos. Las composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión; agentes emulsionantes; y conservantes. Las composiciones líquidas se pueden encapsular en, por ejemplo, gelatina para proporcionar una forma farmacéutica unitaria. Las formas farmacéuticas orales sólidas incluyen comprimidos, cápsulas de cubierta dura en dos partes y cápsulas de gelatina elástica blanda (SEG). Una composición oral a modo de ejemplo comprendería un compuesto de Fórmula (I) y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable cargado en una cápsula de cubierta dura en dos partes o una cápsula de gelatina elástica blanda (SEG).

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para su uso como un medicamento en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para su uso en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, como un agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, como un agente antiinvasivo en la contención y/o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento.

En la presente memoria descriptiva, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar de manera significativa y positiva los síntomas y/o afecciones que se han de tratar (p. ej., proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad eficaz de un principio activo para emplear en una composición farmacéutica variará dependiendo de la afección particular que se esté tratando, la gravedad de esta, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el o los principios activos particulares que se utilicen, el o los excipientes/portadores farmacéuticamente aceptables particulares utilizados y factores similares con los cuales estará familiarizado el médico responsable. En general, la cantidad eficaz estará en el intervalo de 0,1 mg a 1,000 mg.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un método para producir un efecto antiinvasivo por la contención y/o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para su uso en la prevención o tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para su uso en la prevención o tratamiento de tumores que son sensibles a la inhibición de Ras mutante G12C.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de Ras mutante G12C.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de RAS mutante G12C que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento para su uso al proporcionar un efecto inhibidor sobre Ras mutante G12C.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento en la fabricación de un medicamento para su uso al proporcionar un efecto inhibidor sobre Ras mutante G12C.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona también un método para proporcionar un efecto inhibidor sobre RAS mutante G12C, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, a un paciente que lo necesite.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para su uso al proporcionar un efecto inhibidor selectivo sobre Ras mutante G12C.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento en la fabricación de un medicamento para su uso al proporcionar un efecto inhibidor selectivo sobre Ras mutante G12C.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona también un método para proporcionar un efecto inhibidor selectivo sobre Ras mutante G12C, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por mutaciones G12C de KRas, NRas o HRas.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un método para tratar trastornos mediados por mutaciones G12C de KRas, NRas o HRas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por mutaciones G12C de KRas, NRas o HRas.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para su uso en el tratamiento de cáncer de páncreas, cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer colorrectal.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un método para tratar cáncer de páncreas, cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer colorrectal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer de páncreas, cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer colorrectal.

De acuerdo con un aspecto adicional de la memoria descriptiva, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.

El tratamiento anticanceroso definido en el presente documento se puede aplicar como una única terapia o puede incluir, además de los compuestos de la memoria descriptiva, cirugía, radioterapia o quimioterapia convencional.

Por consiguiente, en una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una sustancia antitumoral adicional para el tratamiento conjunto del cáncer.

De acuerdo con una realización de la memoria descriptiva, se proporciona una combinación adecuada para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antitumoral.

En una realización adicional de la memoria descriptiva, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otro agente antitumoral. En una realización relacionada, se proporciona un método de tratamiento que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I) en combinación con otro agente antitumoral a un paciente que lo necesite, por ejemplo, un paciente que padece un cáncer que expresa Ras con G12C mutante.

Aunque los compuestos de la Fórmula (I) son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para su uso en animales de sangre caliente (incluido el hombre), también son útiles siempre que se requiera para inhibir Ras G12C mutante. Por lo tanto, son útiles como estándares farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos.

Otra realización se basa en identificar una conexión entre el estado de mutación G12C de KRas, HRas o NRas de un paciente y la susceptibilidad potencial al tratamiento con un compuesto de Fórmula (I). Un inhibidor de Ras, tal como un compuesto de Fórmula (I), puede entonces utilizarse convenientemente para tratar pacientes con mutaciones G12C de KRas, HRas o NRas que pueden ser resistentes a otras terapias. Por lo tanto, esto proporciona oportunidades, métodos y herramientas para seleccionar pacientes para el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I), particularmente pacientes con cáncer. La selección se basa en si las células tumorales a tratar poseen un gen de tipo natural o KRAS, HRAS o NRAS con G12C mutante. Por lo tanto, el estado del gen G12C de KrAS, HRAS o NRAS podría utilizarse como un biomarcador para indicar que la selección del tratamiento con un compuesto de Fórmula (I) puede ser ventajoso.

De acuerdo con una realización, se proporciona un método para seleccionar un paciente para el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I), comprendiendo el método proporcionar una muestra que contiene células tumorales de un paciente; determinar si el gen rAs en la muestra que contiene células tumorales del paciente codifica la proteína KRas, HRas o NRas de tipo salvaje (glicina en la posición 12) o mutante (cisteína en la posición 12); y seleccionar un paciente para el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I) basado en el mismo.

El método puede incluir o excluir el propio paso de aislamiento de la muestra del paciente. Por lo tanto, de acuerdo con una realización, se proporciona un método para seleccionar un paciente para el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I), comprendiendo el método determinar si el gen RAS en una muestra que contiene células tumorales previamente aislada del paciente codifica la proteína KRas, HRas o NRas de tipo silvestre (glicina en la posición 12) o mutante (cisteína en la posición 12); y seleccionar un paciente para el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I) basado en el mismo.

En algunas realizaciones, el paciente se selecciona para el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I) si el ADN de la célula tumoral tiene un gen KRAS con G12C mutante.

En algunas realizaciones, el paciente se selecciona para el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I) si el ADN de la célula tumoral tiene un gen HRAS con G12C mutante.

En algunas realizaciones, el paciente se selecciona para el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I) si el ADN de la célula tumoral tiene un gen NRAS con G12C mutante.

De acuerdo con otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cánceres con células tumorales identificadas como portadoras de un gen KRAS mutante G12C.

De acuerdo con otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cánceres con células tumorales identificadas como portadoras de un gen HRAS mutante G12C.

De acuerdo con otro aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cánceres con células tumorales identificadas como portadoras de un gen NRAS mutante G12C.

De acuerdo con otra realización, se proporciona un método para tratar cánceres con células tumorales identificadas como portadoras de un gen G12C KRAS, HRAS o NRAS mutante que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) para su uso en la prevención y tratamiento del cáncer con células tumorales identificadas como portadoras de un gen KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C.

Se apreciará que los siguientes ejemplos se proporcionan de tal modo que se pueda entender plenamente la naturaleza de la invención. También se apreciará que no se tiene por objeto que los siguientes ejemplos limiten en modo alguno el alcance de la descripción.

ENSAYOS BIOLÓGICOS

Los siguientes ensayos se utilizaron para medir los efectos de los compuestos de la presente memoria descriptiva.

ENSAYO FUNCIONAL DE KRASG12C

La proteína KRas<G12C>biotinilada cargada con GDP inactiva se expresó, se purificó y se cargó con GDP en el laboratorio. Todas las soluciones de enzima y sustrato se prepararon en tampón de ensayo que contenía HEPES 20 mM (pH 7,5), MgCl<2>5 mM, NaCl 150 mM y Tween 20 al 0,01 %. Se prepararon KRas<G12C>biotinilada cargada con GDP 10 nM y 37,5 ng/ml de criptato de estreptavidina europio (Cisbio) en tampón de ensayo, se dispensaron 5 |jl en cada pocillo de una placa de ensayo blanca de unión al medio con poliestireno, Hibase (Greiner, n.° 784075) 384 que contenía muestras de ensayo y de referencia preparadas en DMSO, y las muestras se incubaron durante 4 h. En una mezcla separada se prepararon dominio de unión a Ras GST-Raf 20 nM (GST-Raf RBD, purificado en el laboratorio) y 4 jg/m l de anticuerpo XL665 anti-GST (Cisbio) en tampón de ensayo que contenía fluoruro de potasio 50 mM y 0,05 mg/ml de BSA y se equilibraron durante 4 horas antes de añadir 0,6 jM de Guanosina 5'-[Y-tio]trifosfato (GTPyS, Sigma) y 0,08 jM de SOS (purificado en el laboratorio). A continuación, se dispensaron 5 j l de la mezcla GST-RAF RBD en cada pocillo de la placa de ensayo. Esta adición inicia la reacción de intercambio de nucleótidos y la transición de KRas<G12C>cargada con GDP inactiva a GTPyS KRas<G12C>activa. Esto se detecta simultáneamente a través de la interacción de unión específica entre GTPyS KRas<G12C>activa con GST-Raf RBD que aproxima el europio y el XL665 lo que permite que se detecte una señal de<f>R<e>T aumentada en un lector de placas Pherastar (BMG) equipado con el módulo de filtro HTR<f>. Cualquier compuesto que evite la activación de KRas mediante la inhibición del proceso de intercambio de nucleótidos, o que inhiba la interacción de unión a KRas:Raf RBD activa, dará como resultado una señal de FRET reducida. Los valores de CI<50>se calcularon a partir de la curva de datos FRET de respuesta a la dosis normalizada ajustada en Genedata Screener (Basilea, Suiza).

Los datos de este ensayo funcional de KRasG12C se presentan en la Tabla A a continuación.

ENSAYO DE FORMACIÓN DE ADUCTOS EN ESPECTROMETRÍA DE MASAS DE KRASG12C

La proteína KRasG12C biotinilada cargada con GDP inactiva se expresó, se purificó y se cargó con GDP en el laboratorio. Las soluciones enzimáticas se prepararon en tampón de ensayo que contenía HEPES 20 mM (pH 7,5), MgCh 5 mM y NaCl 150 mM. Se preparó KRasG12C biotinilada cargada con GDP 4 |<j>M en tampón de ensayo y se añadieron 50 |jl en cada pocillo de una placa de ensayo de polipropileno de 96 pocillos (Greiner, n.° 651201) que contenía 500 nl de compuestos de ensayo 1 mM (concentración final 10 j M), se dejó reaccionar durante 4 horas antes de la adición de 50 j l de ácido fórmico al 1 % para desactivar la reacción. La placa se selló antes de la lectura en un sistema Xevo G2 QTOF (Waters) y Acquity LC (Waters). Se inyectaron 10 j l de muestra en un Xbridge BEH300; C4; 3,5 um; Columna de 2,1 x 50 mm (Waters) con una ejecución de un gradiente de 3 minutos. Se realizaron muestras de blanco entre cada muestra de ensayo.

Los datos se analizaron en el programa informático Mass Lynx (Waters), se utilizó el seguimiento del recuento total de iones (TIC) y se combinaron los datos de picos de proteína eluida. Utilizando el espectro combinado, los datos se deconvolucionaron utilizando el método MaxEnt1. Se midió el área de pico para la apoproteína KRasG12C (APO) y la masa de compuesto relativa KRAS (aducto) y se calculó un porcentaje de aducto utilizando el siguiente cálculo:

RrrrLos datos de este ensayo de aducción de espectrometría de masas se presentan en la columna denominada KRasG12C M.S. % de aducto medio de unión en la Tabla A a continuación.

Los datos mostrados en la Tabla A se generaron para los Ejemplos (los datos a continuación pueden ser el resultado de un solo experimento o un promedio de dos o más experimentos).

Como se puede ver de la Tabla A, los compuestos de la memoria descriptiva evitan la activación de KRas a través de la inhibición del proceso de intercambio nucleótidos, o a través de la inhibición de la interacción de unión de KRas:Raf RBD activa, como se puede ver de la señal de FRET reducida en el ensayo funcional KRasG12C. Además, los compuestos de la memoria descriptiva demostraron agentes de unión covalente eficaces para KRasG12C en el ensayo de aducción de espectrometría de masas de KRasG12C. También se puede ver que la diferencia en la actividad entre los diversos pares atropisoméricos es habitualmente acusada, por ejemplo de 10 o 20 veces o más.

Rrrr

EVALUACION DE LA PENETRACION DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA

Para evaluar las propiedades penetrantes de la barrera hematoencefálica (BHE), se midieron las propiedades de eflujo de los compuestos de acuerdo con la memoria descriptiva en células transfectadas con las principales bombas de eflujo expresadas en las células endoteliales de la BHE. La evaluación de las propiedades del flujo de salida se realizó usando células de riñón canino Madin-Darby (MDCK) doblemente transfectadas con MDR1 (Pgp) y BCRP. La línea celular transfectada, MDCK_MDR1_BCRP, expresa así las dos bombas de eflujo principales que sirven activamente para excluir el tránsito de compuestos a través de la BHE y la relación de eflujo de estas células puede medirse como se describe en la bibliografía (Durant et al.,Sci. Adv.2018; eeat:1719). Se identifica que un compuesto que tiene una relación de eflujo de 2 o menos según se mide por esta técnica tiene el potencial de buenas propiedades penetrantes de la BHE (Colclough et al,Drug Disc. Today2019; 24(5), 1067-73). Las relaciones de eflujo para compuestos seleccionados de acuerdo con la memoria descriptiva se proporcionan en la Tabla B a continuación.

Tabla B

EJEMPLOS

La memoria descriptiva se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos en los que, a menos que se indique otra cosa:

(i) todas las síntesis se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 17 a 25 °C y en una atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno a menos que se indique lo contrario;

(ii) las evaporaciones se realizaron por evaporación rotatoria o utilizando un equipo Genevac o evaporador Biotage v10 al vacío y se realizaron procedimientos de tratamiento después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración;

(iii) se realizó un análisis por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice Merck Kiesel (Art. 9385) so obre sílice de fase inversa (gel de sílice Fluka 90 C18) o en cartuchos de Silicycle (40-63 |jm de sílice, 4 a 330 g de peso) o en cartuchos Grace Resolv (4 - 120 g) o sobre columnas RediSep Rf 1,5 Flash o sobre columnas RediSep Rf Gold Flash de alto rendimiento (150 - 415 g de peso) o sobre columnas de fase inversa RediSep Rf Gold C18 (20 - 40 jm de sílice) o sobre cartucho Interchim puriFlash (50 jm de sílice, 4 - 800 g) manualmente o automatizadas usando un sistema Isco CombiFlash Companion o un sistema similar;

(iv) la HPLC preparativa de fase inversa se realizó en un instrumento Waters (600/2700 o 2525) equipado con un espectrómetro de masas ZMD o ZQ ESCi y una columna de fase inversa Waters X-Terra o Waters X-Bridge o Waters SunFire (C-18, 5 micrómetros de sílice, 19 mm o 50 mm de diámetro, 100 mm de longitud, caudal de 40 ml/minuto) utilizando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenían amoniaco al 1 %) y acetonitrilo o mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenían ácido fórmico al 0,1 %) y acetonitrilo como eluyentes;

(v) Los rendimientos, cuando están presentes, no son necesariamente el máximo alcanzable;

(vi) en general, las estructuras de los productos finales de la Fórmula I se confirmaron mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN); los valores de desplazamiento químico de RMN se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron usando un instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz), Bruker Avance 400 (400 MHz), Bruker Avance 300 (300 MHz) o Bruker DRX (300 MHz)]; las mediciones se tomaron a temperatura ambiente a menos que se especifique otra cosa; las siguientes abreviaturas se han utilizado: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; dd, doblete de dobletes; ddd, doblete de doblete de doblete; dt, doblete de tripletes; s a, señal amplia;

(vii) en general, los productos finales de la Fórmula I también estaban caracterizados por espectroscopía de masas tras la cromatografía líquida (LCMS o UPLC); en general, se usó sílice C18 de fase inversa con un caudal de 1 ml/minuto y la detección se realizó por espectrometría de masas por electropulverización y por absorbancia UV registrando una intervalo de longitud de onda de 220-320 nm. El análisis por UPLC analítica se realizó sobre sílice de fase inversa CSH C18, usando una columna Waters XSelect CSH C18 con dimensiones 2,1 x 50 mm y un tamaño de partícula de 1,7 micrómetros). Se empleó análisis de gradiente usando mezclas polares decrecientes como eluyente, por ejemplo, mezclas polares decrecientes de agua (que contenían ácido fórmico al 0,1 % o amoniaco al 0,1 %) como disolvente A y acetonitrilo como disolvente B. Un método de UPLC analítica de 2 minutos típico empleará un gradiente de disolvente durante 1,3 minutos, a aproximadamente 1 ml por minuto, de una mezcla 97:3 de disolventes A y B respectivamente a una mezcla 3:97 de disolventes A y B. El ión molecular informado corresponde a [M+H]+ a menos que se especifique otra cosa;

(viii) la purificación de intercambio iónico se realizó generalmente usando un cartucho SCX-2 (Biotage);

(ix) cuando las reacciones se refieren al uso de un microondas, se usó uno de los siguientes reactores para microondas: Biotage Initiator, Personal Chemistry Emrys Optimizer, Personal Chemistry Smith Creator o CEM Explorer;

(x) Se evaluó la pureza de productos intermedios mediante análisis de cromatografía en capa fina, espectroscopía de masas, CLEM, UPLC/EM, HPLC y/o RMN;

(xi) se han usado las siguientes abreviaturas:

Boc - terc-butiloxicarbonilo; DCM - diclorometano; DIPEA - N,N-diisopropletilamina; DMA - dimetilacetamida; DMF -dimetilformamida; EtOAc - acetato de etilo; h - hora; HATU - hexafluorofosfato 3-óxido de (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio; MeCN - acetonitrilo; MeOH - metanol; iPrOH - isopropanol; NMP - N-metil-2-pirrolidona; ta - temperatura ambiente; RuPhos Pd G3 - metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1-bifenil)]paladio (II); RuPhos - 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo; SCX - intercambio catiónico fuerte; ferc-butil BrettPhos Pd G3 - metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1-bifenil)]paladio (II); TFA - ácido trifluoroacético; THF - tetrahidrofurano; XPhos Pd G3 - metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II).

(S)-4-(4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzoN)-3-(h¡drox¡metM)p¡perazm-1-carbox¡lato de ferc-butilo

Se añadió (S)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,875 g, 4,05 mmol) a cloruro de 4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzoílo (1 g, 3,68 mmol) y trietilamina (0,538 ml, 3,86 mmol) en THF (36,2 ml) a ta. La reacción se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (100 ml), la capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se trituró con MeOH para dar un sólido que se recogió por filtración y se secó al vacío para dar (S)-4-(4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,471 g, 89 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 100°C) 1,43 (9H, s), 2,88 (1H, td), 3,03 (2H, d), 3,37 - 3,59 (3H, m), 3,79 - 4,08 (3H, m), 4,54 (1H, t), 7,34 (1H, dd), 7,68 (1H, dd). m/z: ES+ [M-Boc]+ 352.

(S)-9-bromo-10-cloro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]p¡razmo[2,1-c][1,4]oxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió en una porción hidruro sódico (60%en aceite mineral) (0,143 g, 3,58 mmol) a (S)-4-(4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,471 g, 3,26 mmol) en DMF (13,03 ml) a ta. La suspensión resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) y se lavó secuencialmente con NH4Cl saturado (20 ml) y salmuera (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se disolvió en DCM (2 ml) y se filtró a través de un lecho pequeño de sílice, eluyendo con el 50 % de EtOAc/Heptano, para proporcionar (S)-9-bromo-10-cloro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,25 g, 89 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido que solidificó en reposo. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 1,41 (9H, s), 3,47 (2H, s), 3,52 (1H, dd), 3,63 (1H, d), 3,74 (1H, d), 3,85 - 3,99 (2H, m), 4,34 (2H, s), 7,55 (1H, d), 7,63 (1H, d).

(12aS)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de ácido (5-Metil-1H-indazol-4-il)borónico (0,306 g, 1,74 mmol), (S)-9-bromo-10-cloro-6-oxo-3,4,12,12atetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,5 g, 1,16 mmol) y Pd(PPH3)4 (0,134 g, 0,12 mmol) en dioxano (9,84 ml) se desgasificó y se añadió Na2CO3 (2 M) (1,737 ml, 3,47 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera (2 x 50 ml), la fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 10 % de MeOH en DCM, para proporcionar (12aS)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,442 g, 79 %) en forma de una goma de color amarillo pálido. m/z: Es - [M-H]- 481/483.

(12aS)-10-Cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepm-6-ona

Se añadió TFA (2,66 ml) a una solución de (12aS)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,642 g, 1,33 mmol) en DCM (2,66 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se diluyó con MeOH (10 ml) y se purificó por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar (12aS)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6-ona (0,479 g, 94 %) en forma de una goma de color amarillo. m/z: ES+ [M+H]+ 383.

(12aS)-2-AcriloiM0-cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-N)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepin-6-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 1, e isómero rotacional 2, Ejemplo 2

Se añadió gota a gota cloruro de acriloílo (0,106 ml, 1,31 mmol) a (12aS)-10-cloro-9-(5-metN-1H-mdazol-4-N)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepm-6-ona (0,479 g, 1,25 mmol) y DIPEA (0,240 ml, 1,38 mmol) en DMA (2,156 ml) enfriado a 0 °C durante un periodo. La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 |j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<3>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 1 de (12aS)-2-acr¡lo¡l-10-cloro-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-6-ona (0,05 g, 18 %) en forma de una goma incolora.

1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 2,16 (3H, s), 3,59 (1H, s), 3,69 (1H, s), 3,75 - 4,05 (5H, m), 4,32 - 4,45 (2H, m), 5,66 -5,8 (1H, m), 6,11 - 6,21 (1H, m), 6,67 - 6,82 (1H, m), 7,21 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,69 - 7,79 (1H, m), 13,10 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 437/439. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aS)-2-acriloil-10-cloro-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-6-ona (0,039 g, 14 %) en forma de una goma incolora. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 2,12 (3H, s), 3,52 - 3,74 (1H, m), 3,74 - 3,88 (3H, m), 3,88 - 4,04 (2H, m), 4,04 - 4,21 (1H, m), 4,28 - 4,43 (2H, m), 5,73 (1H, dd), 6,11 - 6,24 (1H, m), 6,67 - 6,82 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,46 - 7,57 (2H, m), 7,71 (1H, dd), 13,09 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 437/439.

(12aS)-10-Cloro-9-(5-metiMH-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepma isómero rotacional 1 y 2

Una solución de complejo de borano y THF (1 M) (3,66 ml, 3,66 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de (12aS)-10-cloro-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (mezcla 1:1 de isómeros rotacionales) (0,442 g, 0,92 mmol) en THF (5,49 ml) a ta durante un periodo de 5 min. La solución resultante se agitó a 65 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadieron MeOH (2 ml) y NaOH (2 M, 0,5 ml) y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (20 ml), se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (MgSO<4>) y se evaporó a sequedad. El sólido se redisolvió en DCM (10 ml), y se trató con TFA (5 ml) durante 1 h. La mezcla se evaporó a sequedad, y se purificó por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar un sólido. Esto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect<c>S<h>C18, 5 j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía 0,1 % de NH<3>) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 1 de (12aS)-10-cloro-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c] [1,4]oxazepina (0,156 g, 92 %) en forma de una goma de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 2,13 (3H, s), 2,27 - 2,35 (2H, m), 2,6 - 2,69 (2H, m), 2,72 - 2,84 (2H, m), 3,17 (2H, s), 3,65 (2H, d), 3,82 (1H, d), 4,27 (1H, dd), 6,97 (1H, d) , 7,27 - 7,29 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 13,05 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 369. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aS)-10-cloro-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazepina (0,154 g, 91 %) en forma de una goma de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 2,09 (3H, s), 2,26 - 2,34 (2H, m), 2,58 - 2,71 (2H, m), 2,72 - 2,86 (2H, m), 3,6 - 3,73 (2H, m), 3,80 (1H, d), 4,08 (2H, s), 4,26 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 7,27 - 7,32 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 13,06 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 369.

1-((12aS)-10-Cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepm-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 3

Se añadió cloruro de acriloílo (0,036 ml, 0,44 mmol) al isómero rotacional 1 de (12aS)-10-cloro-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡na (0,156 g, 0,42 mmol) y DIP<e>A (0,148 ml, 0,85 mmol) en DMA (1,508 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, lavando con agua, y se secó al vacío para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18, 5 j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % de NH<3>) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 1 de 1- ((12aS)-10-cloro-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-2(1H)-¡l)prop-2- en-1-ona (0,025 g, 14 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, MeOD, 27°C) 2,17 (3H, s), 2,47 2,62 (1H, m), 2,85 - 3,07 (3H, m), 3,09 - 3,25 (1H, m), 3,44 - 3,54 (1H, m), 3,67 - 3,76 (1H, m), 3,96 (1H, d), 4 - 4,1 (1H, m), 4,12 - 4,32 (1H, m), 4,38 - 4,5 (1H, m), 5,77 (1H, d), 6,23 (1H, d), 6,71 - 6,87 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,41 (1H, s), 7,44 - 7,5 (1H, m). m/z: ES- [M-H]- 421/423.

1-((12aS)-10-cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepm-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 4

Se añadió cloruro de acriloílo (0,038 g, 0,42 mmol) al isómero rotacional 2 de (12aS)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina (0,154 g, 0,42 mmol) y DIPEA (0,054 g, 0,42 mmol) en DMA (1,67 ml) enfriado a 0 °C. La solución resultante se agitó a ta durante 1 h. La reacción se vertió en agua (10 ml) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración lavando con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18, 5 |j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (contenía 1 % de NH<3>) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 2 de 1-((12aS)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona (0,038 g, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, cDcb, 27°C) 2,19 (3H, s), 2,57 (1H, t), 2,85 - 3,06 (3H, m), 3,34 (1H, s), 3,47 - 3,6 (1H, m), 3,72 - 3,91 (2H, m), 4,06 (1H, d), 4,18 - 4,51 (2H, m), 5,75 (1H, d), 6,34 (1H, dd), 6,59 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,4 - 7,47 (1H, m), 7,60 (1H, s), 10,37 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 423/425.

(3R)-4-(4-bromo-2,6-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxilato de ferc-butilo

A ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (10 g, 42,19 mmol) en DCM (287 ml) se le añadieron (3A?)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (10,04 g, 46,41 mmol) y trietilamina (23,52 ml, 168,78 mmol). Después, se añadió anhídrido 1-propanofosfónico (solución al 50 % en EtOAc) (30 ml, 50,63 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (500 ml) y se lavó con agua (1000 ml), una solución saturada de NaHCO3 (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (500 ml). La fase orgánica se secó pasando a través de un cartucho de separación de fases y se evaporó a sequedad para proporcionar (3R)-4-(4-bromo-2,6-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (15,03 g, 82 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,34 - 1,43 (9H, m), 2,55 - 3,03 (3H, m), 3,2 - 3,68 (4H, m), 3,8 - 4,15 (2H, m), 4,22 - 4,37 (1H, m), 7,55 - 7,68 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 378.

(12aR)-9-bromo-7-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió en una porción hidruro sódico (60 % en aceite mineral) (0,953 g, 23,83 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-2,6-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (9,43 g, 21,67 mmol) en D<m>F (100 ml) a 0 °C. La solución resultante se calentó a 25 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con etanol y se agitó durante 5 min. La solución resultante se diluyó con agua (50 ml) EtOAc (100 ml) y se lavó secuencialmente con NH4Cl saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó pasando a través de un cartucho de separación de fases y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar (12aR)-9-bromo-7-fluoro-6-oxo-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (8,88 g, 99 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,41 (9H, d), 3,44 - 3,54 (1H, m), 3,6 - 3,71 (3H, m), 3,83 - 3,96 (2H, m), 4,06 - 4,29 (3H, m), 7,25 (1H, s), 7,48 (1H, dd).m/z:ES+ [M+H]+ = 416.

(12aR)-9-bromo-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió (12aR)-9-bromo-7-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6/-/-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1/-/)-carboxilato de ferc-butilo (8,65 g, 20,83 mmol) en DMF (100 ml) y se desgasificó a 0 °C durante 5 min. Se añadió metóxido sódico (4,95 g, 91,65 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Se añadió más cantidad de metóxido sódico (4,95 g, 91,65 mmol) y se agitó durante 2 h más. Después del enfriamiento a 25 °C, la solución se diluyó con EtOAc (750 ml) y agua (750 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (500 ml), salmuera (500 ml) y se secó sobre un separador de fases. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 p de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio (12aR)-9-bromo-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (3,43 g, 39 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,41 (9H, s), 3,20 (1H, s), 3,35 (1H, d), 3,45 (1H, s), 3,61 - 3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,84 - 3,98 (2H, m), 4,03 (1H, dd), 4,14 (1H, t), 6,93 (1H, d), 7,14 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 427.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió en una porción /V-clorosuccinimida (1,07 g, 8,03 mmol) y clorotrimetilsilano (0,102 ml, 0,8 mmol) a una solución agitada de (12aR)-9-bromo-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (3,43 g, 8,03 mmol) en MeCN (80 ml) y la reacción se agitó durante 15 min a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (100 ml), NaHCO<3>saturado (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó pasando a través de un cartucho separador de fases y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 p de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes, para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (2,73 g, 74 %) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,41 (9H, s), 3,20 (1H, s), 3,32 - 3,54 (2H, m), 3,62 - 3,78 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,85 - 4,04 (2H, m), 4,10 (1H, dd), 4,22 (1H, t), 7,35 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 460.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-7-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de complejo de borano-THF (1 M) (20,79 ml, 20,79 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,2 g, 2,6 mmol) en THF (5 ml) a 25 °C. La solución resultante se calentó a 75 °C durante 1 h, se enfrió a 25 °C y se inactivó con i-PrOH (20 ml). Se añadió NaOH (2 M, 10 ml) y la reacción se agitó durante 30 min más. Después, la reacción se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (100 ml), y la capa orgánica se lavó con salmuera (2x 20 ml), se secó sobre un cartucho separador de fases y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,836 g, 72 %) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,40 (9H, s), 2,58 - 2,75 (3H, m), 2,99 (1H, t), 3,34 -3,51 (2H, m), 3,6 - 3,7 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3,98 (1H, d), 4,25 - 4,38 (1H, m), 7,12 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 446.

(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-7-metox¡-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

carboxilato de ferc-butilo (836 mg, 1,87 mmol), ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (291 mg, 1,87 mmol) y carbonato de potasio (1,5 g, 11,20 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (14 ml) y agua (5 ml) se desgasificó durante 15 min. Se añadieron Ruphos Pd G3 (156 mg, 0,19 mmol) y RuPhos (87 mg, 0,19 mmol) a 25 °C y después la reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. Después del enfriamiento a 25 °C, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre un cartucho separador de fases y el disolvente se evaporó a sequedad para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect c Sh C18 ODB, 5 |j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo en forma de una espuma de color crema (414 mg).m/z:ES+ [M+H]+ = 470.

2-[(12aR)-10-Cloro-7-metoxM,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-3-fluorofenol

Se añadió HCl (4 M en dioxano) (1,94 ml, 7,77 mmol) a (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metoxi-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (186 mg, 0,39 mmol) en MeOH (2 ml) a 25 °C. La solución resultante se agitó a 25 °C durante 12 h y se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar 2-[(12aR)-10-cloro-7-metoxi-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-fluorofenol (139 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD<3>CN, 30°C) 2,3 - 2,48 (2H, m), 2,58 - 2,85 (5H, m), 2,88 (1H, d), 3,46 (1H, dd), 3,59 (1H, ddd), 3,76 (3H, s), 4,07 (1H, d), 4,23 (1H, dd), 6,64 - 6,81 (3H, m), 7,24 (1H, c).m/z:ES+ [M+H]+ = 379.

l-^^aR^IO-Cloro^-^-fluoro^-hidroxifem O-Z-m etoxi^A^.^a-tetrahidro^H-pirazm o^.l-cni^benzoxazepm -2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, Ejemplo 5

il]-3-fluorofenol (139 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (0,083 ml, 0,48 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de acriloílo (0,031 ml, 0,39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con agua y la capa orgánica se secó usando un cartucho separador de fases. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar una goma en bruto que se disolvió en NH<3>1 M frío/MeOH (20 ml) y se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters CSH C18 OBD, 30 x 100 mm de di, 5 micrómetros de tamaño de partícula), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, se disolvieron en MeOH (3 ml) y se purificaron usando SFC (Columna: Princeton Diol, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: 20 al 25 % de MeOH 0,1 % de NH<3>/80-75 % de scCO<2>durante 8 min; Caudal: 100 ml/min BPR: 120 bar). El disolvente se evaporó para proporcionar 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (59 mg, 37 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,34 - 2,46 (1H, m), 2,53 - 2,56 (1H, m), 2,61 - 2,7 (1H, m), 2,71 - 2,8 (1H, m), 2,84 (1H, d), 2,89 - 3,05 (1H, m), 3,55 (1H, dd), 3,68 (1H, dt), 3,76 (3H, s), 3,85 - 3,99 (1H, m), 4 - 4,12 (1H, m), 4,31 - 4,45 (1H, m), 5,70 (1H, s), 6,12 (1H, d), 6,62 - 6,72 (2H, m), 6,77 (1H, dd), 6,79 - 6,89 (1H, m), 7,22 (1H, c), 9,82 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 433.

A ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (10,00 g, 42,19 mmol) en DCM (287 ml) se le añadieron (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (10,04 g, 46,41 mmol) y trietilamina (23,52 ml, 168,78 mmol). Después, se añadió T3P® (50 % en EtOAc) (30 ml, 50,63 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (500 ml), después se lavó con agua (1 l), NaHCO3 saturado (0,5 l), agua (0,5 l) y salmuera saturada (0,5 l). La fase orgánica se secó (cartucho separador de fases) y se evaporó para proporcionar (3R)-4-(4-bromo-2,6-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (15,03 g, 82 %). El material se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,34 - 1,43 (9H, m), 2,55 - 3,03 (3H, m), 3,2 - 3,68 (4H, m), 3,8 - 4,15 (2H, m), 4,22 - 4,37 (1H, m), 7,55 - 7,68 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 378.

95 g, 23,8 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-2,6-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (9,43 g, 21,7 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C. La solución resultante se calentó a ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con EtOH y se agitó durante 5 min. La solución resultante se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (100 ml), después se lavó secuencialmente con NH4Cl saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml). La capa orgánica se secó (cartucho separador de fases) y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-bromo-7-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1 H)-carboxilato de ferc-butilo que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,41 (9H, d), 3,44 - 3,54 (1H, m), 3,6 - 3,71 (3H, m), 3,83 - 3,96 (2H, m), 4,06 - 4,29 (3H, m), 7,25 (1H, s), 7,48 (1H, dd).m/z:ES+ [M+H]+ = 416.

f12aR)-9-bromo-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió (12aR)-9-bromo-7-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (8,65 g, 20,83 mmol) en DMF (100 ml) y se desgasificó a 0 °C durante 5 min. Se añadió metóxido sódico (4,95 g, 91,65 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C. Después de 1 h, se añadió metóxido sódico (4,95 g, 91,65 mmol) y la agitación continuó durante 2 h. Después del enfriamiento a ta, la solución se diluyó con EtOAc (750 ml) y agua (750 ml). La capa orgánica se separó, después se lavó con agua (500 ml) y salmuera saturada (500 ml) antes de secarse sobre un separador de fases y evaporarse. El análisis por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5|j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes, proporcionó (12aR)-9-bromo-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (3,43 g, 38,5 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,41 (9H, s), 3,20 (1H, s), 3,35 (1H, d), 3,45 (1H, s), 3,61 -3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,84 - 3,98 (2H, m), 4,03 (1H, dd), 4,14 (1H, t), 6,93 (1H, d), 7,14 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 427.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadieron en una porción N-clorosuccinimida (1,07 g, 8,03 mmol) y clorotrimetilsilano (0,102 ml, 0,80 mmol) a una solución agitada de (12aR)-9-bromo-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (3,43 g, 8,03 mmol) en acetonitrilo (80 ml). La reacción se agitó durante 15 minutos a 25 °C y después se diluyó con EtOAc (100 ml). Después, la capa orgánica separada se lavó con agua (100 ml), NaHCO<3>saturado (100 ml), agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml). La fase orgánica se secó (cartucho separador de fases) y después se evaporó. El análisis por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes proporcionó (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (2,73 g, 73,7 %) en forma de un sólido de color blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,41 (9H, s), 3,20 (1H, s), 3,32 - 3,54 (2H, m), 3,62 - 3,78 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,85 - 4,04 (2H, m), 4,10 (1H, dd), 4,22 (1H, t), 7,35 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 460.

(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenM)-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxNato de ferc-butilo

Una mezcla de (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,3 g, 2,82 mmol), ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (0,43 g, 2,82 mmol) y carbonato de potasio (2,33 g, 16,89 mmol) en metil-THF (21 ml) y agua (7 ml) se desgasificó durante 15 min. Se añadieron RuPhos Pd G3 (0,235 g, 0,28 mmol) y RuPhos (0,131 g, 0,28 mmol) a 25 °C y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. Después, se introdujeron ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (0,439 g, 2,82 mmol), agua (2 ml) y carbonato de potasio (1,20 g). Después de 3 h, la reacción se enfrió a 25 °C, se diluyó con EtOAc (200 ml), y después se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera saturada (100 ml). La capa orgánica se secó (cartucho separador de fases) y se evaporó. El análisis por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían el 1%en volumen de NH<4>OH (28-30%en H<2>O)) y MeCN como eluyentes, proporcionó (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,930 g, 67,0 %) en forma de un sólido de color crema.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,43 (9H, s), 3,41 (1H, d), 3,53 (1H, s), 3,73 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,89 - 4,03 (2H, m), 4,03 - 4,16 (3H, m), 4,16 - 4,3 (1H, m), 6,69 - 6,84 (2H, m), 6,87 - 6,93 (1H, m), 7,16 - 7,36 (1H, m), 9,95 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 493.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-7-hidroxi-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona

2(1H)-carboxilato de terc-butilo (352 mg, 0,71 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en DCM) (4,28 ml, 4,28 mmol) y se agitó a 25 °C durante 2 h. La reacción se interrumpió con MeOH y se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-hidroxi-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (243 mg, 90 %) en forma de un vidrio transparente de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,67 - 2,76 (1H, m), 2,77 - 2,9 (2H, m), 2,9 - 3 (1H, m), 3,35 - 3,49 (1H, m), 3,72 - 3,89 (2H, m), 4,05 - 4,14 (2H, m), 4,59 (1H, t), 6,60 (1H, d), 6,67 - 6,81 (2H, m), 7,15 - 7,33 (1H, m), 9,90 (1H, d), 11,01 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 379.

(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-7-hidroxi-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona, Ejemplo 6

c][1,4]benzoxazepin-6-ona (243 mg, 0,64 mmol) y DIPEA (0,145 ml, 0,83 mmol) en DCM (6 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de acriloílo (0,053 ml, 0,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó pasando a través de un cartucho de separación de fases y se evaporó para dar una goma en bruto. El producto en bruto se disolvió en NH<3>1 M/MeOH (20 ml) y se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para proporcionar el producto en bruto. La muestra se disolvió en MeOH (2 ml) y DCM (1 ml), se filtró y se lavó con MeOH (1 ml). La solución se purificó usando SFC (Columna: Chiralpak IC, 20 x 250 mm, 5 micrómetros, Fase móvil: 30 % de MeOH = 0,1 % de NH<3>/70 % de scCO<2>Caudal: 60 ml/min BpR: 120 bar). El disolvente se evaporó para proporcionar (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-hidroxi-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (151 mg, 54 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 3,5 - 4 (6H, m), 4,07 (1H, s), 4,15 - 4,38 (2H, m), 5,64 - 5,81 (1H, m), 6,17 (1H, d), 6,6 - 6,83 (4H, m), 7,24 (1H, c), 9,98 (1H, s), 10,73 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 433.

(3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo

Se agitaron ácido 4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzoico (5 g, 19,73 mmol), HATU (11,22 g, 29,59 mmol) y DIPEA (10,54 ml, 59,18 mmol) en THF (200 ml) durante 30 min y después se añadió (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de fercbutilo (5,12 g, 23,67 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 3,5 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se redisolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre un cartucho separador de fases y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 5 % de MeOH en d Cm , para proporcionar (3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (11,83 g, >100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó sin purificación adicional.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,40 (9H, s), 2,75 - 3,08 (3H, m), 3,31 - 3,36 (1H, m), 3,4 - 3,57 (2H, m), 3,57 - 3,68 (1H, m), 3,71 - 3,89 (1H, m), 4,28 (1H, d), 4,8 - 4,87 (1H, m), 7,35 (1H, t), 7,69 - 7,75 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 451.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF) (26,2 ml, 26,19 mmol) a una solución agitada de (3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (11,83 g, 26,19 mmol) en Nm P (300 ml) a 25 °C. La solución resultante se calentó a 120 °C durante 18 h. La reacción se enfrió a 25 °C, se diluyó con EtOAc (2000 ml) y se lavó con agua (1000 ml), NaHCO<3>saturado (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó pasando a través de un cartucho de separación de fases y el disolvente se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano para dar un aceite incoloro que se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5|j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio (12aR)-9-bromo-10-cloro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (7,25 g, 64 %) en forma de un sólido ceroso de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,41 (9H, s), 3,43 - 3,56 (3H, m), 3,61 (1H, d), 3,73 (1H, dd), 3,93 (2H, ddd), 4,34 (2H, d), 7,55 (1H, d), 7,63 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 433.

(12aR)-10-cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-il)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo isómero rotacional 1 y 2

(12aR)-9-bromo-10-cloro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato defercbutilo(2 g, 4,63 mmol), ácido (5-metil-1 H-indazol-4-il)borónico (1,63 g, 9,27 mmol) y carbonato sódico (2,7 g, 25,48 mmol) en 1,4-dioxano (54 ml) y agua (13 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 6 h y después se enfrió a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con NaHCO<3>saturado (100 ml), agua (2 x 100 ml), salmuera (50 ml) y se secó sobre un cartucho separador de fases. El disolvente se evaporó para proporcionar producto en bruto. Esto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 o Db , 5 j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio un sólido de color crema que se purificó usando la SFC (Columna: Chiralpak ID, 30 x 250 mm, 5 micrómetros, Fase móvil: 40 % de MeOH 0,1 % de NH<3>/ 60 % de scCO<2>Caudal: 90 ml/min BPR: 120 bar) para proporcionar el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (198 mg, 8 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,43 (9H, s), 2,13 (3H, s), 3,46 - 3,64 (3H, m), 3,68 (1H, d), 3,79 - 3,88 (1H, m), 3,88 - 3,97 (1H, m), 4,06 (1H, c), 4,37 (2H, d), 7,20 (1H, d) , 7,32 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,71 (1H, d), 13,07 (1H, s).m/z:ES- [M-H]- = 481. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (207 mg, 9 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,43 (9H, s), 2,16 (3H, s), 3,45 - 3,64 (3H, m), 3,68 (1H, d), 3,76 - 3,87 (1H, m), 3,91 - 4 (1H, m), 4 - 4,1 (1H, m), 4,37 (2H, d), 7,20 (1H, d) , 7,32 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,73 (1H, d), 13,08 (1H, s).m/z:ES- [M-H]- = 481.

(12aR)-10-Cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona, isómero rotacional 1

Se añadió HCI (4 M en dioxano) (2,05 mi, 8,2 mmol) al isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-¡ndazol-4-il)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (198 mg, 0,41 mmol) en MeOH (3 ml) a 25 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por SCX (NH3 1 M/MeOH) para proporcionar el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-e][1,4]benzoxazepin-6-ona (155 mg, 99 %) en forma de un aceite incoloro.m/z:ES+ [M+H]+ = 383.

(12aR)-10-Cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-6-ona, isómero rotacional 2

il)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (208 mg, 0,43 mmol) en MeOH (3 ml) a 25 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar el isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-e][1,4]benzoxazepin-6-ona (164 mg, 99 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,16 (3H, s), 2,65 - 2,74 (2H, m), 2,77 - 2,99 (3H, m), 3,42 - 3,54 (1H, m), 3,85 (2H, dt), 4,23 (1H, dd), 4,69 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,73 (1H, d), 13,08 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 383.

(12aR)-10-Cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-il)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 7

pirazino[2,1-e][1,4]benzoxazepin-6-ona (155 mg, 0,4 mmol) en DCM (4 ml), i-PrOH (1 ml) y piridina (0,098 ml, 1,21 mmol) a -78 °C se le añadió gota a gota cloruro de acriloílo (0,033 ml, 0,4 mmol) durante 5 min y se agitó a -78 °C a ta durante 1 h. La solución se inactivó con NaHCO<3>saturado (3 ml), se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó pasando a través de un cartucho separador de fases, y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5|j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-e][1,4]benzoxazepin-6-ona (52 mg, 29 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,13 (3H, s), 3,64 (1H, d), 3,73 - 3,89 (3H, m), 3,89 - 4,08 (2H, m), 4,09 - 4,2 (1H, m), 4,32 - 4,45 (2H, m), 5,76 (1H, d), 6,19 (1H, d), 6,68 - 6,83 (1H, m), 7,21 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,52 - 7,77 (2H, m), 13,07 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 437.

(12aR)-10-Cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-il)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 8

A una solución del isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (164 mg, 0,43 mmol) en DCM (5 ml), i-PrOH (1 ml) y piridina (0,104 ml, 1,29 mmol) a -78 °C se le añadió lentamente gota a gota cloruro de acriloílo (0,035 ml, 0,43 mmol) durante 5 min y se agitó a -78 °C a ta durante 1 h. La solución se inactivó con NaHCO<3>saturado (3 ml), se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (10 ml). El producto fue soluble en la fase acuosa, por lo que el agua se eliminó a presión reducida y se disolvió en NH<3>1 M/MeOH. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 |j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (53 mg, 28 %) en forma de un sólido de color blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,16 (3H, s), 3,65 (1H, d), 3,83 (2H, s), 3,86 - 4,05 (3H, m), 4,05 - 4,15 (1H, m), 4,40 (2H, t), 5,67 - 5,8 (1H, m), 6,12 - 6,23 (1H, m), 6,67 - 6,83 (1H, m), 7,21 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,74 (1H, t), 13,09 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 437.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de terc-butilo

Una solución de complejo de borano y THF (1 M) (60 ml, 60 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de (12aR)-9-bromo-10-cloro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato deterc-butilo (4,9 g, 11,35 mmol) en THF (15 ml) a 25 °C. La solución resultante se agitó a 75 °C durante 3,5 h, después se enfrió a 25 °C y se inactivó con i-PrOH (150 ml). Se añadió NaOH (2 M, 100 ml) y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (3,98 g, 84 %) en forma de un aceite incoloro que solidificó en reposo. 1H RMN (400 MHz, d Ms O, 30°C) 1,39 (9H, s), 2,30 (1H, ddd), 2,71 (2H, s), 3,07 (1H, ddd), 3,53 - 3,64 (3H, m), 3,66 (1H, c), 3,70 (1H, s), 3,78 (1H, d), 4,34 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 7,41 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 416,9.

(12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-mdazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de terc-butilo, isómero rotacional 1 y 2

Se añadió dicloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio (II) (126 mg, 0,19 mmol) a una mezcla desgasificada de (12aR)-9-bromo-10-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (806 mg, 1,93 mmol), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borónico (679 mg, 3,86 mmol) y carbonato sódico anhidro (1125 mg, 10,61 mmol) en 1,4-dioxano (22 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 h y después se enfrió a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y la capa orgánica se lavó con NaHCO<a>saturado (100 ml), agua (2 x 100 ml), salmuera (50 ml) y se secó sobre un cartucho separador de fases. El disolvente se evaporó para proporcionar producto en bruto. Esto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 o Db , 5 j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio un sólido que se purificó usando SFC (Columna: Chiralpak IG, 30 x 250 mm, 5 micrómetros Fase móvil: 40 % de MeOH 0,1 % de NH<3>/ 40 % de scCO<2>Caudal: 90 ml/min BPR: 120 bar) para proporcionar el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (199 mg, 22 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 100°C) 1,44 (9H, s), 2,15 (3H, s), 2,78 - 2,92 (2H, m), 3,12 - 3,2 (1H, m), 3,62 - 3,74 (4H, m), 3,77 (2H, d), 3,99 (1H, d), 4,35 (1H, dd), 6,97 (1H, d) , 7,29 (2H, d), 7,39 (1H, s), 7,47 (1H, d), 12,74 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 469. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (224 mg, 25 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 100°C) 1,44 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,36 - 2,46 (1H, m), 2,85 (2H, td), 3,11 - 3,2 (1H, m), 3,64 - 3,73 (3H, m), 3,71 - 3,81 (2H, m), 3,96 (1H, d), 4,34 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,29 (2H, dd), 7,4 - 7,5 (2H, m), 12,74 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 469.

(12aR)-10-Cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina, isómero rotacional 1

Se añadió HCl (4 M en dioxano) (2,12 ml, 8,49 mmol) al isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (199 mg, 0,42 mmol) en MeOH (2 ml) a 25 °C y la solución resultante se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (157 mg, 100 %) en forma de un vidrio transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,13 (3H, s), 2,3 - 2,35 (2H, m), 2,43 - 2,47 (1H, m), 2,63 - 2,7 (2H, m), 2,73 - 2,85 (3H, m), 3,61 - 3,7 (2H, m), 3,83 (1H, d), 4,27 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 7,29 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,47 (1H, d), 13,03 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 369.

(12aR)-10-Cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepma, isómero rotacional 2

Se añadió HCl (4 M en dioxano) (2,38 ml, 9,55 mmol) al isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (224 mg, 0,48 mmol) en MeOH (3 ml) a 25 °C y la solución resultante se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar el isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (180 mg, 100 %) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,10 (3H, s), 2,29 - 2,38 (2H, m), 2,43 - 2,47 (1H, m), 2,59 - 2,7 (2H, m), 2,77 - 2,88 (3H, m), 3,63 - 3,72 (2H, m), 3,81 (1H, d), 4,27 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 7,27 - 7,32 (2H, m), 7,43 - 7,49 (2H, m), 13,03 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 369.

1-((12aR)-10-Cloro-9-(5-metil-1H-mdazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[/]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepm-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 9

A una solución del isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (159 mg, 0,43 mmol) en DCM (5 ml), i-PrOH (1 ml) y piridina (0,105 ml, 1,29 mmol) a -78 °C se le añade gota a gota cloruro de acriloílo (0,035 ml, 0,43 mmol) durante 5 min y la mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió en NH<3>1 M/MeOH y se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 |j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 1 de 1-((12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c] [1,4]oxazepin-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona (30 mg, 16 %) en forma de un sólido de color crema. 1H RMN (400 M<h z>, DMSO, 100°C) 2,15 (3H, s), 2,41 - 2,48 (2H, m), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,30 (1H, t), 3,71 - 3,82 (2H, m), 3,94 (2H, d), 3,99 (1H, d), 4,40 (1H, dd), 5,67 (1H, dd), 6,10 (1H, dd), 6,75 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,38 (1H, s), 7,47 (1H, d) , 12,75 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 423,1.

1-((12aR)-10-Cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[/]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepm-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 10

A una solución del isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (180 mg, 0,49 mmol) en DCM (5 ml), i-PrOH (1 ml) y piridina (0,118 ml, 1,46 mmol) a -78 °C se le añadió gota a gota cloruro de acriloílo (0,04 ml, 0,49 mmol) durante 5 min y la mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió en NH<3>1 M/MeOH y se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 |j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 2 de 1-((12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona (42 mg, 20 %) en forma de un sólido de color crema. 1H RMN (400 M<h z>, DMSO, 30°C) 2,10 (3H, s), 2,39 (1H, s), 2,72 - 2,95 (3H, m), 3,08 (1H, d), 3,31 - 3,43 (1H, m), 3,68 - 3,8 (2H, m), 3,91 (1H, d), 3,98 - 4,15 (1H, m), 4,34 - 4,47 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,14 (1H, d), 6,78 - 6,9 (1H, m), 6,99 (1H, d), 7,31 (2H, dd), 7,46 (1H, s), 7,48 (1H, s), 13,03 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 423.

Ácido 4-bromo-3-cloro-2,5-difluorobenzoico

Se añadió ácido 4-bromo-2,5-difluorobenzoico (1 Og, 42,19 mmol) a ácido sulfúrico concentrado (80 ml) ata y la suspensión resultante se calentó a 80 °C. Después, se añadió W-clorosuccinimida (11,27g, 84,39 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La reacción se enfrió a ta, se vertió en hielo (200 g) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. El producto en bruto obtenido después de la evaporación se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 60 % de MeOH en agua (0,1 % de ácido fórmico), para proporcionar ácido 4-bromo-3-cloro-2,5-difluorobenzoico (4,8 g, 42 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 7,81 (1H, dd), 13,98 (1H, s).m/z:ES- [M+H]- = 271.

(3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2,5-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,98 g, 18,42 mmol) a ácido 4-bromo-3-cloro-2,5-difluorobenzoico (5 g, 18,42 mmol), HATU (10,51 g, 27,63 mmol) y DIPEA (6,43 ml, 36,84 mmol) en THF (80 ml) a 25 °C. La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en éter de petróleo para dar (3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2,5-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (5,72 g, 66 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, d), 2,74 - 3,05 (1H, m), 3,15 (1H, t), 3,26 - 3,37 (2H, m), 3,41 - 3,63 (2H, m), 3,67 - 3,90 (1H, m), 3,94 - 4,14 (1H, m), 4,19 - 4,33 (1H, m), 4,44 - 5,00 (1H, m), 7,59 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 469.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió hidruro sódico (0,971 g, 24,27 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2,5-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (5,7 g, 12,14 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó a ta durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de EtOAc en éter de petróleo para dar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (2,02 g, 37 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 3,13 - 3,34 (1H, m), 3,44 - 3,50 (2H, m), 3,58 -3,67 (1H, m), 3,72 - 3,80 (1H, m), 3,85 - 3,90 (1H, m), 3,92 - 4,02 (1H, m), 4,32 (2H, d), 7,59 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 449.

(12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-metoxifeml)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo, isómero rotacional 1 e isómero rotacional 2

Una mezcla de (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (656 mg, 1,46 mmol), ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico (496 mg, 2,92 mmol) y carbonato de potasio (1210 mg, 8,75 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (11 ml) y agua (4 ml) se desgasificó durante 15 min. Se añadieron RuPhos Pd G3 (122 mg, 0,15 mmol) y RuPhos (68,1 mg, 0,15 mmol) a 25 °C y se calentaron a 60 °C durante 2 h. Después del enfriamiento a 25 °C, la solución se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre un cartucho separador de fases y el disolvente se evaporó a sequedad para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 |j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio una espuma de color crema que se purificó usando SFC (Columna: Chiralpak IG, 30 x 250 mm, 5 micrómetros Fase móvil: 50 % de MeOH = 0,1 % de NH<3>/50 % de scCO<2>Caudal: 100 ml/min BPR: 120 bar) para proporcionar el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-oxo-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (208 mg, 29 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,42 (9H, s), 3,48 (2H, s), 3,54 - 3,7 (2H, m), 3,75 - 3,85 (4H, m), 3,85 - 3,97 (1H, m), 3,97 - 4,06 (1H, m), 4,32 (2H, d), 6,98 (1H, t), 7,04 (1H, d), 7,47 - 7,59 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 439. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (163 mg, 23 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,42 (9H, s), 3,43 - 3,63 (4H, m), 3,63 - 3,73 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,89 - 4,07 (2H, m), 4,35 (2H, d), 6,97 (1H, t), 7,06 (1H, d), 7,49 - 7,59 (2H, m). m/z: ES- [M-H]- 493.

(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-6-ona, isómero rotacional 1

Al isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (108 mg, 0,22 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en DCM) (1,309 ml, 1,31 mmol) y se agitó a 25 °C durante 4 h. La reacción se interrumpió con MeOH y se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (83 mg, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,6 - 2,71 (1H, m), 2,83 (2H, qd), 2,94 (1H, dt), 3,17 (1H, d), 3,38 (1H, ddd), 3,77 - 3,92 (2H, m), 4,17 (1H, dd), 4,66 (1H, t), 6,73 - 6,86 (2H, m), 7,32 (1H, td), 7,50 (1H, d), 10,18 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 380,9. 1.

(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona, isómero rotacional 2

Al isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (163 mg, 0,33 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en DCM) (1,309 ml, 1,31 mmol) y se agitó a 25 °C durante 4 h. La reacción se interrumpió con MeOH y se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar el isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (112 mg, 89 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,63 - 2,75 (1H, m), 2,77 - 2,99 (3H, m), 3,4 - 3,52 (1H, m), 3,76 - 3,89 (3H, m), 4,18 (1H, c), 4,66 (1H, t), 6,76 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,32 (1H, c), 7,53 (1H, d), 10,14 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 381. 1.

(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-2-(prop-2-enoM)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 11

A una solución del isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (122 mg, 0,32 mmol) en DCM (4 ml), i-PrOH (1 ml) y piridina (0,078 ml, 0,96 mmol) a -78 °C se le añadió lentamente gota a gota cloruro de acriloílo (0,026 ml, 0,32 mmol) durante 5 min y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante 20 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió en MeCN y se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 |j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (8 mg, 6 %) en forma de un sólido de color crema. 1H RMN (400 MHz, CD<3>CN, 30°C) 3,6 - 3,85 (3H, m), 3,85 - 3,98 (2H, m), 4,04 (2H, dc), 4,23 - 4,42 (2H, m), 5,72 (1H, d), 6,14 - 6,28 (1H, m), 6,57 - 6,7 (1H, m), 6,74 - 6,89 (2H, m), 7,35 (1H, dt), 7,47 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 435,0. 1.

(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-2-(prop-2-enoM)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 12

A una solución del isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (112 mg, 0,29 mmol) en DCM (3 ml), i-PrOH (1 ml) y piridina (0,071 ml, 0,88 mmol) a -78 °C se le añadió gota a gota cloruro de acriloílo (0,024 ml, 0,29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió en NH<3>1 M/MeOH y se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (12 mg, 9 %) en forma de un sólido de color crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 100°C) 3,57 - 3,82 (4H, m), 3,82 - 3,97 (2H, m), 3,97 - 4,14 (2H, m), 4,3 - 4,46 (2H, m), 5,70 (1H, dd), 6,14 (1H, dd), 6,63 - 6,76 (2H, m), 6,84 (1H, d), 7,31 (1H, c), 7,51 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 435,4.

(12aR)-9-bromo-8,10-didoro-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadieron en una porción W-clorosuccinimida (0,37 g, 2,82 mmol) y clorotrimetilsilano (0,036 ml, 0,28 mmol) a una solución agitada de (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,3 g, 2,82 mmol) en MeCN (28 ml) y la reacción se agitó durante 15 min a 25 °C. Después, la reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), agua (100 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó pasando a través de un cartucho separador de fases y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar (12aR)-9-bromo-8,10-dicloro-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,39 g, 100 %) en forma de un sólido de color crema y se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,41 (9H, s), 3,13 - 3,28 (1H, m), 3,39 (1H, d), 3,50 (1H, s), 3,67 (1H, d), 3,76 (1H, d), 3,88 (3H, s), 3,93 - 4 (1H, m), 4,04 - 4,1 (1H, m), 4,1 - 4,19 (1H, m), 4,21 - 4,34 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 495.

(12aR)-9-bromo-8,10-didoro-7-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de complejo de borano y THF (1 M) (24,18 ml, 24,18 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de (12aR)-9-bromo-8,10-dicloro-7-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 3,02 mmol) en THF (6 ml) a 25 °C. La solución resultante se agitó a 75 °C durante 20 h y después se enfrió a 25 °C, se inactivó con agua y NH4Cl saturado y se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera (2x 100 ml), se secó sobre un cartucho separador de fases y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano para dar (12aR)-9-bromo-8,10-dicloro-7-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,97 g, 67 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,40 (9H, s), 2,34 - 2,43 (1H, m), 2,69 - 2,84 (3H, m), 3,03 (1H, t), 3,61 - 3,75 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,93 (1H, d), 4,39 (1H, dd).m/z:ES+ [M+H]+ = 480,9.

(12aR)-8,10-didoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-7-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1 H)-carboxilato de ferc-butilo

Una mezcla de ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (281 mg, 1,8 mmol), (12aR)-9-bromo-8,10-dicloro-7-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (870 mg, 1,8 mmol) y carbonato de potasio (1496 mg, 10,83 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (13 ml) y agua (4 ml) se desgasificó. Se añadieron RuPhos Pd G3 (151 mg, 0,18 mmol) y RuPhos (84 mg, 0,18 mmol) a 25 °C y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. Después del enfriamiento a 25 °C, la solución se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre un cartucho separador de fases y el disolvente se evaporó a sequedad para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano para dar (12aR)-8,10-d¡cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-metox¡-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (453 mg, 49 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,41 (9H, s), 2,39 - 2,45 (1H, m), 2,63 - 2,77 (2H, m), 2,82 -2,89 (1H, m), 2,95 - 3,06 (1H, m), 3,65 - 3,75 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,97 (1H, d), 4,36 - 4,45 (1H, m), 6,62 - 6,81 (2H, m), 7,27 (1H, c), 9,89 - 10,03 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 512,9.

(12aR)-8,10-Dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-7-ol

A (12aR)-8,10-d¡cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-metox¡-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (453 mg, 0,88 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en DCM) (5,29 ml, 5,29 mmol) y se agitó a 25 °C durante 2 h. La reacción se interrumpió con MeOH y se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar (12aR)-8,10-d¡cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-7-ol (351 mg, 100 %) en forma de un sólido de color crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,35 - 2,44 (2H, m), 2,55 - 2,65 (1H, m), 2,69 - 2,76 (1H, m), 2,76 - 2,93 (3H, m), 3,49 - 3,59 (1H, m), 3,59 - 3,71 (1H, m), 3,98 - 4,15 (2H, m), 4,21 - 4,32 (1H, m), 6,57 - 6,88 (2H, m), 7,24 (1H, c), 9,89 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 399.

1-[(12aR)-8,10-dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][l,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 13 e isómero rotacional 2, Ejemplo 14

A una solución agitada de (12aR)-8,10-d¡cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-7-ol (351 mg, 0,88 mmol) y DIPEA (0,199 ml, 1,14 mmol) en DCM (6 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de acriloílo (0,073 ml, 0,92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera (20 ml) y se secó pasando a través de un cartucho de separación de fases. El disolvente se eliminó para proporcionar una goma que se disolvió en NH<3>frío 1 M/MeOH (20 ml) y se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó usando SFC (Columna: YMC Amylose C, 20 x 250 mm, 5 micrómetros Fase móvil: 40 % de MeOH = 0,1 % de NH<3>/60 % de scCO<2>Caudal: 60 ml/min BPR: 120 bar) para proporcionar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-8,10-d¡cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-h¡drox¡-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (105 mg, 26 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,35 - 2,46 (1H, m), 2,64 - 2,73 (1H, m), 2,73 - 2,84 (1H, m), 2,89 (1H, d), 2,93 - 3,09 (1H, m), 3,57 - 3,74 (2H, m), 3,83 - 4,01 (1H, m), 4,01 - 4,22 (2H, m), 4,38 (1H, t) 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,66 - 6,87 (3H, m), 7,24 (1H, c), 9,48 (1H, s), 9,87 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 453. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-8,10-d¡cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-h¡drox¡-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (60 mg, 15 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,37 - 2,45 (1H, m), 2,70 (1H, s), 2,77 - 2,95 (2H, m), 2,95 - 3,08 (1H, m), 3,61 (1H, d), 3,64 - 3,71 (1H, m), 3,90 (1H, t), 4,04 (1H, d) , 4,14 (1H, d), 4,35 (1H, t), 5,70 (1H, s), 6,12 (1H, d), 6,71 (1H, t), 6,76 (1H, d), 6,79 - 6,88 (1H, m), 7,24 (1H, c), 9,58 (1H, s), 9,89 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 453.

(3R)-4-(4-bromo-2,6-difluorobenzoN)-3-(hidroximetN)piperazm-1-carboxilato de ferc-butilo

A ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (10 g, 42,19 mmol) en DCM (200 ml) se le añadieron (3R)-3-(hidrox¡met¡l)p¡perazin-1-carboxilato de ferc-butilo (10,95 g, 50,63 mmol) y trietilamina (23,52 ml, 168,78 mmol). Se le añadió 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosf¡nano (29,8 ml de una solución al 50 % en EtOAc, 50,63 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 3 h, se añadieron porciones adicionales de (3R)-3-(hidrox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (2,5 g) y 2,4,6-tri óxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosf¡nano (10 ml de una solución al 50 % en EtOAc) y la mezcla se agitó a ta. Después de 2 h más, la mezcla de reacción se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y después salmuera (200 ml). La porción orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color pardo pálido. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, usando un gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano para dar (3R)-4-(4-bromo-2,6-difluorobenzo¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de ferc-butilo (8,32 g, 45 %) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,41 (9H, 2 x s), 2,69 - 3,24 (3H, m), 3,31 - 3,62 (3H, m), 3,72 - 4,19 (2H, m), 4,26 - 4,58 (1H, m), 4,78 - 4,98 (1H, m), 7,53 - 7,69 (2H, m). m/z: ES+ [M-Boc] 334,9.

Se añadió hidruro sódico (0,84 g de una dispersión al 60 % en aceite mineral, 21,03 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-2,6-difluorobenzo¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de ferc-butilo (8,32 g, 19,11 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 5 min antes de calentarse a ta. Después de 2 h, se añadió una porción más de hidruro sódico (200 mg) y la mezcla se agitó a ta. Después de 4 h, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 200 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 80 % de EtOAc en heptano para dar (12aR)-9-bromo-7-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (6,46 g, 81 %) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,42 (9H, s), 3,3 - 3,38 (1H, m), 3,42 - 3,53 (1H, m), 3,59 - 3,71 (3H, m), 3,83 - 3,96 (1H, m), 4,01 - 4,13 (1H, m), 4,13 - 4,29 (2H, m), 7,21 - 7,29 (1H, m), 7,49 (1H, dd). 19F RMN (376 MHz, DMSO, 30°C) -111,16. m/z: ES+ [M+H]+ 415,0.

(12aR)-9-Bromo-10-cloro-7-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona

Se disolvió (12aR)-9-bromo-7-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (6,46 g, 15,56 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (78 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 5 min. La mezcla se calentó a 60 °C y se añadió en una porción W-clorosuccinimida (4,15 g, 31,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C. Después de 30 min, se añadió una porción más de W-clorosuccinimida (2 g). Después de 45 min más, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió sobre hielo picado (200 g). El producto acuoso se basificó a ~pH 10 usando una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-piraz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-6-ona (6,33 g, >100 %) en forma de una espuma de color pardo que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 M<h z>, DMSO, 30°C): 2,78 - 2,85 (2H, m), 2,95 - 3,09 (2H, m), 3,18 (1H, d), 3,87 - 3,98 (1H, m), 4,01 - 4,13 (3H, m), 4,75 (1H, dd), 7,73 (1H, d). 19F RMN (376 MHz, DMSO, 30°C): -114,39 (J = 9,1). m/z: ES+ [M+H]+ 348,8.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-7-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió (12aR)-9-Bromo-10-doro-7-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-6-ona (6,33 g, 14,49 mmol) en DCM (150 ml) y se añadieron secuencialmente trietilamina (6,06 ml, 43,46 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo(4,74 g, 21,73 mmol). La solución resultante se agitó a ta. Después de 60 min, la mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml). La porción orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar un residuo de color pardo oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de EtOAc en heptano, para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-fluoro-6-oxo-3,4,12,12atetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo (5,81 g, 89 %) en forma de una espuma de color pardo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 1,42 (9H, s), 3,42 - 3,53 (1H, m), 3,59 - 3,73 (4H, m), 3,85 - 3,99 (1H, m), 4,05 - 4,16 (1H, m), 4,24 (1H, dd), 4,28 - 4,41 (1H, m), 7,75 (1H, d). 19F RMN (376 MHz, DMSO, 30°C): -114,46 - -112,02. m/z: ES+ [M-tBu]+ 394,8.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-7-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (5,81 g, 12,92 mmol) en THF (50 ml) y se añadió complejo de borano-THF (129 ml de una solución 1 M, 129,20 mmol) a ta. La solución resultante se calentó a 75 °C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml). La mezcla resultante se agitó hasta que se detuvo la efervescencia y después se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un residuo de color amarillo pálido. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano para dar (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo (5,34 g, 95 %) en forma de un residuo incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 1,40 (9H, s), 2,32 - 2,41 (1H, m), 2,68 - 2,83 (3H, m), 3 - 3,11 (1H, m), 3,55 - 3,73 (3H, m), 3,80 (1H, dd), 3,90 (1H, d), 4,41 (1H, dd), 7,50 (1H, d). 19F RMN (376 MHz, DMSO, 30°C): -116,50 (J = 8,8). m/z: ES+ [M+H]+ 434,9.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-7-(1H-imidazoM-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,15 mmol) en DMF (10 ml) y se añadieron consecutivamente fosfato de potasio (1,22 g, 5,74 mmol) y 1H-imidazol (117 mg, 1,72 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 120 °C en un reactor para microondas durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar un residuo de color amarillo pálido. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano para dar (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-(1H-imidazol-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (162 mg, 29 %) en forma de una película seca incolora. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C) 1,46 (9H, s), 2,31 (1H, td), 2,6 - 2,81 (3H, m), 3 - 3,1 (1H, m), 3,22 (1H, d), 3,58 (1H, d), 3,63 - 3,88 (3H, m), 4,40 (1H, dd), 7,08 (1H, t), 7,21 - 7,23 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,6 - 7,63 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 482,9.

(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-metoxifeml)-7-(1H-imidazoM-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-(1H-imidazol-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (160 mg, 0,33 mmol) y ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico (112 mg, 0,66 mmol) en carbonato sódico acuoso 2 M (0,50 ml, 0,99 mmol) y 2-metiltetrahidrofurano (2,5 ml) se desgasificó. Se añadieron RuPhos G3 (28 mg, 0,03 mmol) y RuPhos (15 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C. Después de 3 h, se añadió una porción adicional de ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico (112 mg, 0,66 mmol) y la mezcla se dejó agitar a 60 °C. Después de 5 h más, la mezcla de reacción se enfrió a ta. La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con EtOAc (10 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un residuo de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 10 % de MeOH en DCM para dar (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-metoxifenil)-7-(1H-imidazol-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (170 mg, 97 %) en forma de una espuma de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 1,36 - 1,45 (9H, m), 2,2 - 2,32 (2H, m), 2,92 - 3,04 (1H, m), 3,15 (1H, dd), 3,57 - 3,9 (8H, m), 4,34 - 4,58 (2H, m), 6,93 (1H, td), 7,00 (1H, dd), 7,07 - 7,16 (2H, m), 7,36 - 7,43 (1H, m), 7,43 -7,51 (1H, m), 7,78 - 7,87 (1H, m). 19F RMN (376 MHz, DMSO, 30°C): -114,02 - -113,92, -113,86 - -113,69. m/z: ES+ [M+H]+ 529,0.

2-[(12aR)-10-Cloro-7-(1H-imidazoM-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-3-fluorofenol

Se disolvió (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-metoxifenil)-7-(1H-imidazol-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (170 mg, 0,32 mmol) en DCM (2 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C y después se añadió gota a gota tribromuro de boro (3,78 ml de una solución 1 M en DCM, 3,78 mmol). La suspensión se llevó a ta y se agitó. Después de 15 min, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota MeOH (20 ml) y los productos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para dar 2-[(12aR)-10-cloro-7-(1H-¡midazol-1-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3-fluorofenol (123 mg, 92 %) en forma de un residuo de color amarillo pálido. m/z: Es [M+H]+ 415,0.

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-7-(1H-imidazoM-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona,Ejemplo 15

A una solución de 2-[(12aR)-10-doro-7-(1H-¡midazoM-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-3-fluorofenol (123 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (54 pl, 0,39 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de acriloílo (26,5 pl, 0,33 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C. Después de 10 min, la mezcla se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y después 2-metiltetrahidrofurano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un residuo de color amarillo pálido. Esto se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH y se agitó a ta durante 5 min. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo de color amarillo pálido. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 10 % de MeOH en DCM para dar 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (6,3 mg, 5 %) en forma de un residuo de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C): 2,25 - 2,49 (1H, m), 2,47 - 2,87 (3H, m), 2,91 - 3,13 (1H, m), 3,14 - 3,44 (2H, m), 3,51 - 3,95 (3H, m), 4,22 - 4,53 (2H, m), 5,7 - 5,78 (1H, m), 6,26 - 6,39 (1H, m), 6,54 (1H, ddd), 6,67 - 6,76 (1H, m), 6,84 (1H, dd), 7,07 - 7,16 (2H, m), 7,19 - 7,25 (1H, m), 7,63 - 7,69 (1H, m), 8,56 (1H, s). 19F RMN (376 MHz, CDCla, 30°C): -113,58 --113, -112,98 - -112,7. m/z: ES+ [M+H]+ 469,0.

5-Bromo-2-(bromometil)-1-fluoro-3-nitrobenceno

A una solución de 5-bromo-1-fluoro-2-metil-3-nitrobenceno (5 g, 21,37 mmol) en MeCN (200 ml) se le añadieron N-bromosuccinimida (4,94 g, 27,77 mmol) y peroxianhídrido benzoico (0,26 g, 1,07 mmol) y la solución se agitó a reflujo. Después 6 h, se añadió una porción más de N-bromosuccinimida (2 g, 0,6 equiv.) y la mezcla se agitó a reflujo durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el producto en bruto se disolvió en DCM (20 ml), se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 20 % de EtOAc en heptano, para dar 5-bromo-2-(bromometil)-1-fluoro-3-nitrobenceno (5,88 g, 88 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl<a>, 30°C): 4,76 (2H, d), 7,58 (1H, dd), 8,01 (1H, t). 19F RMN (376 MHz, CDCl<s>, 30°C): -109,66 (J = 8,6, 1,6).

(3R)-4-[(4-bromo-2-fluoro-6-mtrofeml)metM]-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxMato de ferc-butilo

A una solución de 5-bromo-2-(bromometil)-1-fluoro-3-nitrobenceno (5,88 g, 18,79 mmol) y (3R)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de ferc-butilo (4,47 g, 20,67 mmol) en MeCN (150 ml) se le añadió carbonato potásico (7,79 g, 56,37 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de EtOAc en heptano para dar un aceite de color amarillo pálido que solidificó en reposo. El sólido se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (100 ml). La porción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para dar (3R)-4-[(4-bromo-2-fluoro-6-n¡trofen¡l)met¡l]-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (8,2 g, 97 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido que solidificó en reposo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 1,38 (9H, s), 2,02 - 2,15 (1H, m), 2,33 - 2,39 (1H, m), 2,4 - 2,47 (1H, m), 2,96 - 3,11 (2H, m), 3,11 - 3,45 (3H, m), 3,53 - 3,76 (2H, m), 4,11 (1H, d), 4,46 - 4,75 (1H, m), 7,87 - 8,04 (2H, m). 19F RMN (376 MHz, DMSO, 30°C): -112,06. m/z: ES+ [M+H]+ 448,0.

(12aR)-7-ammo-9-bromo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxNato de terc-butilo

Se añadió hidruro sódico (0,64 g de una dispersión al 60%en aceite mineral, 15,95 mmol) a (3R)-4-[(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)metil]-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, 14,50 mmol) en THF (100 ml) a -78 °C. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 5 min y después se llevó lentamente a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar un residuo de color pardo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de metil ferc-butil éter en heptano, para dar una mezcla 2:1 de (12aR)-9-bromo-7-nitro-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo y (12aR)-9-bromo-7-fluoro-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo en forma de una película seca de color pardo (3,11 g, 7,26 mmol). Esta mezcla se disolvió en ácido acético (50 ml) y se añadió en una porción hierro (1,014 g, 18,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 min hasta que se detuvo la efervescencia. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar un residuo de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en DCM para dar (12aR)-7-amino-9-bromo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,97 g, 17 %) en forma de una goma de color amarillo oscuro. La goma se disolvió en 1:1 de DCM/heptano (10 ml) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30°C): 1,46 (9H, s), 2,46 (1H, ddd), 2,68 (1H, tt), 2,78 - 2,9 (2H, m), 3,18 (1H, ddd), 3,60 (2H, d), 3,62 - 3,73 (4H, m), 3,74 - 3,82 (1H, m), 4,15 (1H, dd), 6,59 (1H, d), 6,63 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 398,0.

(12aR)-7-ammo-9-bromo-10-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxNato de terc-butilo

Se disolvió (12aR)-7-amino-9-bromo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de fercbutilo (800 mg, 2,01 mmol) en MeCN (20 ml) y se enfrió a -10 °C. Se añadieron consecutivamente W-clorosuccinimida (268 mg, 2,01 mmol) y una gota de clorotrimetilsilano y la mezcla resultante se agitó a -10 °C. Después de 1 h, la mezcla se llevó lentamente a ta y se agitó. Después de 1 h más, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar una espuma de color pardo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 80 % de EtOAc en heptano para dar (12aR)-7-amino-9-bromo-10-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de fercbutilo (301 mg, 35 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. 1H Rm N (400 MHz, DMSO, 30°C): 1,40 (9H, s), 2,24 -2,35 (1H, m), 2,56 - 2,73 (2H, m), 2,83 - 2,9 (1H, m), 3,03 (1H, t), 3,41 (1H, d), 3,48 - 3,66 (3H, m), 3,70 (1H, d), 4,25 (1H, dd), 5,51 (2H, s), 6,76 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 431,9.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-7-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxMato de terc-butilo

A una solución de (12aR)-7-amino-9-bromo-10-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,69 mmol) en MeCN (5 ml) se le añadió yoduro de cobre (l) (158 mg, 0,83 mmol). Se añadió gota a gota nitruro de ferc-butilo (0,116 ml, 1,39 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar un residuo de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de EtOAc en heptano para dar (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (107 mg, 28 %) en forma de una película seca de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C): 1,45 (9H, s), 2,49 - 2,58 (1H, m), 2,74 -2,87 (1H, m), 2,87 - 3,06 (2H, m), 3,25 - 3,37 (1H, m), 3,57 - 3,69 (2H, m), 3,7 - 3,79 (1H, m), 3,91 - 4,09 (2H, m), 4,32 (1H, dd), 7,86 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 542,7.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-7-ciano-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,18 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron consecutivamente cianuro de cinc (25,9 mg, 0,22 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (42,5 mg, 0,04 mmol) y la solución resultante se calentó a 100 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml). La solución se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron a presión reducida para dar un residuo de color pardo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 30 % de EtOAc en heptano, para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-ciano-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (63 mg, 77 %) en forma de una película seca incolora. 1H RMN (400 MHz, CDCl<a>, 30°C): 1,46 (9H, s), 2,47 - 2,61 (1H, m), 2,75 - 2,89 (1H, m), 2,9 - 3,02 (2H, m), 3,19 - 3,35 (1H, m), 3,6 - 3,82 (3H, m), 3,93 (1H, d), 4,08 (1H, d), 4,29 - 4,38 (1H, m), 7,63 (1H, s). m/z: ES+ [M-tBu]+ 385,9.

(12aR)-10-cloro-7-ciano-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1 H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-ciano-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (63 mg, 0,14 mmol) y ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (44,4 mg, 0,28 mmol) en carbonato sódico acuoso 2 M (0,213 ml, 0,43 mmol) y 2-metiltetrahidrofurano (1 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Se añadieron RuPhos G3 (12 mg, 0,01 mmol) y RuPhos (7 mg, 0,01 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C. Después de 1 h, la mezcla se enfrió a ta y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se filtró a través de un lecho corto de CELITE™ y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar un residuo de color pardo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano para dar (12aR)-10-cloro-7-ciano-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (54 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30°C) 1,47 (9H, s), 2,47 - 2,68 (1H, m), 2,8 - 3,01 (3H, m), 3,16 - 3,34 (1H, m), 3,66 - 3,91 (3H, m), 3,96 - 4,18 (2H, m), 4,31 - 4,42 (1H, m), 5,33 (1H, s), 6,71 - 6,81 (3H, m), 7,38 (1H, d). 19F RMN (376 MHz, CDCla, 30°C): -112,90. m/z: ES+ [M+H]+ 474,1.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-7-carbonitrilo

Se disolvió (12aR)-10-cloro-7-ciano-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (54 mg, 80 %) (54 mg, 0,11 mmol) en DCM (1 ml) y se añadió TFA (0,5 ml). La solución se agitó a ta. Después de 1 h, la mezcla se diluyó con DCM (10 ml) y se añadió hidrogenocarbonato sódico saturado (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 5 min. La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con DCM (10 ml). Los productos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para dar (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-7-carbonitrilo (33 mg, 77 %) en forma de un sólido incoloro. m/z: ES+ [M+H]+ 374,0.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-7-carbonitrilo,Ejemplo 16

(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-7-carbonitrilo (33 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (16 pl, 0,11 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de acriloílo (7,89 pl, 0,10 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C. Después de 5 min, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de unas pocas gotas de MeOH. La mezcla se concentró a presión reducida y el sólido resultante se disolvió en MeOH (1 ml) y se añadió amoniaco 7 N en MeOH (0,5 ml). La solución se agitó a ta durante 5 min y después se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM (5 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo de color amarillo pálido. Esto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters CSH C18 OBD, 30 x 100 mm de di, 5 micrómetros de tamaño de partícula), eluyendo con el 30-60 % de MeCN en agua (que contenía el 0,1 % de ácido fórmico), para dar (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-7-carbonitrilo (9,9 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl<a>, 30°C): 2,48 - 2,63 (1H, m), 2,81 - 3,1 (3H, m), 3,33 - 3,5 (1H, m), 3,61 - 3,87 (2H, m), 3,93 - 4,16 (3H, m), 4,25 - 4,38 (1H, m), 5,65 - 5,73 (1H, m), 6,18 - 6,31 (1H, m), 6,41 - 6,55 (1H, m), 6,61 - 6,77 (2H, m), 7,15 - 7,24 (1H, m), 7,32 (1H, 2 x s). 19F RMN (376 MHz, CDCb, 30°C): -113,47 - -112,63. m/z: ES+ [M+H]+ 428,0.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-7-(1H-pirazoM-M)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se suspendieron (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (580 mg, 1,33 mmol), 1H-pirazol (109 mg, 1,60 mmol) y fosfato de potasio (1,41 g, 6,66 mmol) en DMF (10 ml) y se sellaron en un tubo para microondas. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un reactor para microondas durante 1 h. Se añadió una porción más de 1 H-pirazol (100 mg) al tubo para microondas y se selló de nuevo. La reacción se calentó a 120 °C en el reactor de microondas durante 1,25 h. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar un residuo de color amarillo pálido (1,1 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano, para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (337 mg, 52 %) en forma de una goma incolora. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C): 1,42 (9H, s), 2,35 (1H, ddd), 2,58 - 2,71 (1H, m), 2,71 -2,85 (2H, m), 3,11 (1H, t), 3,46 (1H, d), 3,62 (1H, d), 3,65 - 3,86 (3H, m), 4,36 (1H, dd), 6,41 - 6,45 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, dd), 7,69 (1H, dd). m/z: ES+ [M+H]+ 482,9.

(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-7-(1H-pirazoM-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de (12aR)-9-bromo-10-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (337 mg, 0,70 mmol) y ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (217 mg, 1,39 mmol) en carbonato sódico acuoso 2 M (1,05 ml, 2,09 mmol) y 2-metiltetrahidrofurano (6 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Se añadieron RuPhos G3 (58,3 mg, 0,07 mmol) y RuPhos (32,5 mg, 0,07 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h. Se añadió una porción más de ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (100 mg) y la reacción se agitó a temperatura durante 1 h. Se añadió una porción más de ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (100 mg) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h más. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y 2-metiltetrahidrofurano (20 ml). La capa orgánica se recogió, y la capa acuosa se extrajo con una porción más de 2-metiltetrahidrofurano (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión para dar un residuo de color naranja. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de EtOAc en heptano para dar (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-(1H-pirazol-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (224 mg, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 1,40 (9H, s), 2,26 - 2,37 (1H, m), 2,54 - 2,63 (1H, m), 2,64 - 2,87 (2H, m), 2,91 - 3,1 (1H, m), 3,34 - 3,51 (1H, m), 3,57 - 3,77 (2H, m), 3,77 - 3,92 (2H, m), 4,34 - 4,57 (1H, m), 6,49 - 6,59 (1H, m), 6,73 (1H, td), 6,80 (1H, dd), 7,09 (1H, s), 7,16 - 7,33 (1H, m), 7,67 - 7,82 (1H, m), 7,9 - 8,1 (1H, m), 9,9 - 10,1 (1H, m). 19F RMN (376 MHz, DMSO, 30°C): -115,79 - -112,35. m/z: ES+ [M+H]+ 515,0.

2-[(12aR)-10-Cloro-7-(1H-pirazoM-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-3-fluorofenol

Se añadió HCl 6 M en i-PrOH (0,725 ml, 4,35 mmol) a (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (224 mg, 0,430 mmol) en MeOH (5 ml) a ta. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 0,5 h. Se añad¡ó una porc¡ón más de HCl 6 M en ¡-PrOH (1 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h. Se añad¡ó una porc¡ón más de ác¡do HCl 6 M en ¡-PrOH (1 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 0,5 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un polvo de color amar¡llo. Esto se pur¡f¡có por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporc¡onar 2-[(12aR)-10-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3-fluorofenol (141 mg, 78 %) en forma de una película ¡ncolora seca. 1H RMN (400 MHz, CDCl<a>, 30°C): 2,23 - 2,49 (2H, m), 2,58 - 2,96 (6H, m), 3,26 - 3,39 (1H, m), 3,45 -3,78 (2H, m), 4,25 (1H, dd), 5,19 (1H, s), 6,38 (1H, dt), 6,57 (2H, dt), 7,02 - 7,17 (2H, m), 7,54 - 7,74 (2H, m). 19F RMN (376 MHz, CDCl<a>, 30°C): -113,33 (J = 7,7), -112,91 (J = 7,6). m/z: ES+ [M+H]+ 415,0.

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡feml)-7-(1H-p¡razoM-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona, Ejemplo 17

A una soluc¡ón de 2-[(12aR)-10-cloro-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3-fluorofenol (141 mg, 0,340 mmol) y tr¡et¡lam¡na (262 pl, 1,88 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añad¡ó cloruro de acr¡loílo (30,4 pl, 0,370 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 0 °C durante 0,5 h. Se añad¡ó una porc¡ón más de cloruro de acr¡loílo (30,4 pl, 0,37 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 0,1 h. La mezcla se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los productos orgán¡cos comb¡nados se pasaron a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar una espuma de color amar¡llo pál¡do. Esto se d¡solv¡ó en NH<3>7 M/MeOH (3 ml) y se ag¡tó durante 5 m¡n. La soluc¡ón resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un res¡duo de color amarillo pál¡do (201 mg). Esto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (columna Waters CSH C18 OBD, 30 x 100 mm de d¡, 5 m¡crómetros de tamaño de partícula), usando el 25 - 50 % de MeCN en agua (que contenía el 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para proporc¡onar 65 mg de producto. Esto se pur¡f¡có de nuevo por HPLC preparat¡va (columna Waters CSH C18 OBD, 30 x 100 mm de d¡, 5 m¡crómetros de tamaño de partícula), usando agua (que contenía el 0,1 % de NH<3>) y MeCN como eluyentes. Esto d¡o 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-(1H-p¡razol-1-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (36 mg, 23 %) en forma de un polvo de color amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 2,24 - 2,41 (2H, m), 2,69 - 3,14 (3H, m), 3,35 - 3,51 (1H, m), 3,75 - 4,02 (3H, m), 4,03 - 4,21 (1H, m), 4,42 - 4,6 (1H, m), 5,61 - 5,78 (1H, m), 6,12 (1H, d), 6,5 - 6,57 (1H, m), 6,61 - 6,9 (3H, m), 7,07 (1H, d), 7,23 (1H, c), 7,77 (1H, d), 7,97 - 8,04 (1H, m), 10,01 (1H, s a). 19F RMN (376 MHz, DMSO, 30°C): -114,42 - -113,57. m/z: ES+ [M+H]+ 469,0.

4-Bromo-5-met¡MH-benc¡m¡dazol

Se d¡solv¡ó 3-bromo-4-met¡lbenceno-1,2-d¡am¡na (2,0 g, 9,95 mmol) en ác¡do fórm¡co (20 ml, 530,15 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a 100 °C durante 75 m¡n. La reacc¡ón se enfr¡ó a ta y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporc¡onar 4-bromo-5-met¡l-1H-benc¡m¡dazol (2,1 g, 100 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30°C) 2,54 (3H, s), 7,19 (1H, d), 7,57 (1H, s), 8,03 (1H, s), 9,25 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 211.

4-Bromo-5-met¡M-(oxan-2-¡l)-1H-benc¡m¡dazol

Una mezcla de 4-bromo-5-metil-1H-bendm¡dazol (2,1 g, 9,94 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (4,54 ml, 49,68 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico hidrato (0,283 g, 1,49 mmol) en THF (80 ml) se agitó a 65 °C durante 23 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (150 ml) y se lavó secuencialmente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (75 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 80 % de EtOAc en heptano, para dar 4-bromo-5-met¡l-1-(oxan-2-¡l)-1H-benc¡m¡dazol (2,2 g, 75 %) en forma de un sólido de color naranja. 1H<r>M<n>(400 MHz, CDCb, 30°C) 1,63 - 1,85 (3H, m), 2,04 - 2,21 (3H, m), 2,54 (3H, s), 3,74 (1H, td), 4,10 (1H, d), 5,46 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 7,36 (1H, d), 8,06 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 297.

Ácido [5-met¡M-(oxan-2-¡l)-1H-benc¡m¡dazol-4-¡l]borómco

Se disolvieron diclorobis^riciclohexilfosfina^aladio (II) (525 mg, 0,71 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,81 g, 7,11 mmol), 4-bromo-5-met¡l-1-(oxan-2-¡l)-1H-benc¡m¡dazol (2,1 g, 7,11 mmol) y acetato potásico (1,75 g, 17,79 mmol) en DMA (20 ml). La solución resultante se agitó a 155 °C durante 105 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua (80 ml). El producto acuoso se extrajo con EtOAc (80 ml x 3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (80 ml) y salmuera (80 ml). La porción orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto en forma de un sólido de color pardo, que se purificó por HPLC preparativa (RediSepRF C18 GOLD, HP C18 de 150 gramos), eluyendo con agua (que contenía el 0,1 % en volumen de ácido fórmico) y MeCN, para proporcionar ácido [5-met¡l-1-(oxan-2-¡l)-1H-benc¡m¡dazol-4-¡l]borón¡co (1,87 g, >100 %) en forma de un sólido de color naranja que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 Mh z , DMSO, 30°C) 1,75 (2h , d), 2,13 - 2,25 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,63 - 2,69 (2H, m), 3,75 (2H, td), 5,68 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,61 (1H, d), 8,46 (1H, s), 8,95 (2H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 261.

(12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-[5-met¡M-(oxan-2-¡l)-1H-benc¡m¡dazol-4-¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo

Se añadió (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (653 mg, 1,50 mmol) a ácido [5-met¡l-1-(oxan-2-¡l)-1H-benc¡m¡dazol-4-¡l]borón¡co (780 mg, 3 mmol), RuPhos (70 mg, 0,15 mmol), RuPhos-Pd-G3 (125 mg, 0,15 mmol) y carbonato de potasio (518 mg, 3,75 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml) (relación 4:1) a 25 °C. La solución resultante se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción en bruto obtenida se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 70 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-[5-met¡l-1-(oxan-2-¡l)-1H-benc¡m¡dazol-4-¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (845 mg, 99 %) en forma de un sólido de color pardo.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,40 (9H, s), 1,52 - 1,82 (4H, m), 1,95 - 2,07 (2H, m), 2,13 (3H, d), 2,21 (1H, d), 2,35 -2,39 (1H, m), 2,74 - 2,82 (3H, m), 3,06 - 3,14 (1H, m), 3,17 (2H, s), 3,75 (2H, d), 3,85 - 4,05 (2H, m), 4,34 (1H, d), 5,66 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,63 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,24 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 571.

(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(5-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-4-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na

Se añadió (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-[5-met¡l-1-(oxan-2-¡l)-1H-benc¡m¡dazol-4-¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1 H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (785 mg, 1,37 mmol) a ác¡do p-toluenosulfón¡co (1183 mg, 6,87 mmol) en MeOH (15 ml) y agua (3 ml) a 25 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó a 80 °C durante 1 h. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da C18, grad¡ente de eluc¡ón del 0 al 30 % de MeOH en agua (0,1 % de NH<4>OH) para dar (12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(5-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-4-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na (310 mg, 58 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,12 (3H, d), 2,22 - 2,43 (3H, m), 2,60 - 2,89 (5H, m), 3,52 - 3,77 (2H, m), 3,78 - 3,89 (1H, m), 4,16 - 4,30 (1H, m), 7,08 - 7,20 (1H, m), 7,25 - 7,36 (1H, m), 7,54 (1H, d), 8,07 (1H, d), 12,21 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 387.

1-((12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(5-metiMH-benzo[d]imidazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[/]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepm-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 18 e isómero rotacional 2, Ejemplo 19

Se añad¡ó cloruro de acr¡loílo (45,6 mg, 0,50 mmol) a (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(5-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-4-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na (150 mg, 0,39 mmol) y DIPEA (0,203 ml, 1,16 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da C18, grad¡ente de eluc¡ón del 0 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para dar el producto en bruto en forma de un sól¡do de color blanco. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Columna: Columna XBr¡dge Prep OBD C18 30*150 mm 5 |jm), eluyendo con agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>) y MeCN. Esto d¡o el ¡sómero rotac¡onal 1 de 1-((12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(5-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-2(1H)-¡l)prop-2-en-1-ona (19,5 mg, 27 %) en forma de un sól¡do de color blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,14 (3H, s), 2,36 - 2,46 (1H, m), 2,77 - 2,90 (2H, m), 3,05 - 3,17 (1H, m), 3,35 - 3,44 (1H, m), 3,59 - 3,71 (1H, m), 3,74 - 4,07 (4H, m), 4,32 - 4,45 (1H, m), 5,66 - 5,74 (1H, m), 6,08 - 6,18 (1H, m), 6,76 - 6,89 (1H, m), 7,12 - 7,21 (1H, m), 7,23 - 7,38 (1H, m), 7,45 - 7,63 (1H, m), 8,05 (1H, d), 12,29 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 441. Esto se s¡gu¡ó del ¡sómero rotac¡onal 2 de 1-((12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(5-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-3,4,12,12atetrah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-2(1H)-¡l)prop-2-en-1-on a (14 mg, 20 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,10 (3H, s), 2,37 - 2,46 (1H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,36 - 3,47 (1H, m), 3,58 - 4,02 (5H, m), 4,32 - 4,45 (1H, m), 5,67 - 5,75 (1H, m), 6,09 - 6,19 (1H, m), 6,77 - 6,90 (1H, m) 7,11 -7,20 (1H, m), 7,23 - 7,36 (1H, m), 7,45 - 7,63 (1H, m), 8,08 (1H, d), 12,31 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 441.

(12aR)-9-Bromo-8,10-dicloro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-6-ona

Se añad¡ó N-clorosucc¡n¡m¡da (1,856 g, 13,90 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-cloro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (2g, 4,63 mmol) en ác¡do sulfúr¡co concentrado (30 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reacc¡ón se bas¡f¡có con NaOH 2 M, se extrajo con DCM (200 ml x 3) y la capa orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporc¡onar el producto en bruto. Esto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da C18, grad¡ente de eluc¡ón del 5 al 60 % de MeOH en agua para dar (12aR)-9-bromo-8,10-d¡cloro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-6-ona (0,5 g, 30 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 2,05 - 2,36 (4H, m), 2,87 - 3,23 (3H, m), 3,38 - 3,76 (1H, m), 3,78 - 3,98 (1H, m), 7,16 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 365.

(12aR)-8,10-Dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-6-ona

mg, 0,11 mmol) a (12aR)-9-bromo-8,10-dicloro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (400 mg, 1,09 mmol), ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (204 mg, 1,31 mmol) y carbonato sódico (290 mg, 2,73 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml) (relación 4:1) a ta. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 60 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>OH) para dar (12aR)-8,10-dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (50 mg, 12 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,96 - 3 (4H, m), 3,72 - 3,76 (3H, m), 3,93 - 3,98 (1H, m), 4,29 (1H, d), 4,66 - 4,76 (1H, m), 6,71 - 6,86 (2H, m), 7,25 - 7,36 (1H, m), 7,88 (1H, d), 10,14 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 397.

(12aR)-8,10-Dicloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡feml)-2-(prop-2-enoM)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 20 e isómero rotacional 2, Ejemplo 21

hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (50 mg, 0,13 mmol) y DIPEA (0,066 ml, 0,38 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para dar el producto en bruto en forma de un sólido. Esto se purificó por HPLC preparativa (Columna: columna XBridge Prep OBD C18 30*150mm 5|jm) eluyendo con agua (10 mmol/l de NH4HCO<3>) y MeCN. Esto dio el isómero rotacional 1 de (12aR)-8,10-dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (24 mg, 42 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 3,35 - 4,17 (7H, m), 4,27 - 4,70 (2H, m), 5,59 - 5,96 (1H, m), 6,03 - 6,39 (1H, m), 6,49 - 7 (3H, m), 7,15 - 7,39 (1H, m), 7,77 (1H, d), 10,10 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 451. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aR)-8,10-dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (13 mg, 23 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 3,35 - 4,21 (7H, m), 4,21 - 4,56 (2H, m), 5,47 - 5,85 (1H, m), 6,05 - 6,41 (1H, m), 6,58 - 7,14 (3H, m), 7,14 - 7,58 (1H, m), 7,80 (1H, d), 10,19 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 451.

(12aR)-9-Bromo-10-cloro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbomtrMo

Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (208 mg, 0,18 mmol) a dicianocinc (127 mg, 1,08 mmol), y (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (400 mg, 0,9 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 5 h y se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 80 % de MeOH en agua para dar (12aR)-9-bromo-10-cloro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (200 mg, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 2,30 - 2,35 (2H, m), 2,61 - 2,65 (2H, m), 2,72 - 2,76 (3H, m), 3,75 - 3,80 (2H, m), 4,03 (1H, c), 4,30 - 4,38 (1H, m), 7,73 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 342.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbonitrilo

1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbon¡trilo (200 mg, 0,58 mmol), ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (109 mg, 0,70 mmol) y carbonato sódico (155 mg, 1,46 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) (relación 5:1) a ta. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 h y se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 60 % de MeCN en agua (0,1 % de NH4OH) para dar (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo (110 mg, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 2,20 - 2,42 (1H, m), 2,59 - 2,83 (4H, m), 3,48 - 3,96 (5H, m), 4,27 - 4,42 (1H, m), 6,83 (1H, s), 7,12 - 7,23 (2H, m), 7,33 - 7,44 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 374.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo, isómero rotacional 1, Ejemplo 22 e isómero rotacional 2, Ejemplo 23

Se añadió cloruro de acriloílo (19,37 mg, 0,21 mmol) a (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidrox¡fen¡l)-1,2,3,4,12,12ahexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo (80 mg, 0,21 mmol) y DIPEA (0,112 ml, 0,64 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>HCO<3>), para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por HPLC preparativa (Columna: Columna Kinetex EVO C1830*150, 5 |jm), eluyendo con agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-l^¡drox¡fen¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo (15 mg, 16 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,41 - 2,51 (1H, m), 2,62 - 2,80 (3H, m), 2,94 - 3,15 (1H, m), 3,65 - 4,15 (5H, m), 4,38 - 4,91 (1H, m), 5,41 - 5,88 (1H, m), 6,09 (1H, d), 6,62 - 6,91 (3H, m), 7,35 (1H, d), 7,84 (1H, s), 10,31 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 428. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-1,2,3,4,12,12ahexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo (10 mg, 11 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,41 - 2,51 (1H, m), 2,73 - 2,77 (1H, m), 2,85 - 2,89 (2H, m), 2,99 - 3,03 (1H, m), 3,79 -3,94 (4H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m), 4,51 - 4,59 (1H, m), 5,70 - 5,81 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,72 - 6,77 (3H, m), 7,287,34 (1H, m), 7,82 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 428.

(3R)-4-(4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzoil)-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxMato de ferc-butilo

Se añadió DIPEA (8,99 ml, 51,49 mmol) a ácido 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzoico (4 g, 17,16 mmol), HATU (9,79 g, 25,75 mmol) y (3R)-3-(l^¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (3,90 g, 18,02 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con salmuera (100 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 20 al 50 % de EtOAc en éter de petróleo, para dar (3R)-4-(4-bromo-2-fluoro-5-met¡lbenzo¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (6 g, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,25 (9H, s), 2,78 - 3,04 (2H, m), 3,16 - 3,62 (5H, m), 3,77 - 4,22 (2H, m), 4,20 - 4,75 (2H, m), 4,82 - 5,23 (1H, m), 7,39 (1H, d), 7,50 - 7,81 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 431.

(12aR)-9-bromo-8-metil-6-oxo-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxMato de ferc-butilo

Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (13,91 ml, 13,91 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-l-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 11,59 mmol) en DMF (200 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite en bruto obtenido se trituró con agua para proporcionar (12aR)-9-bromo-8-metil-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (3,5 g, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 m Hz , Dm SO, 30 oC) 1,25 (9h , s), 2,80 -3,04 (2H, m), 3,04 - 3,65 (6H, m), 3,65 - 4,20 (2H, m), 4,17 - 4,63 (1H, m), 4,63 - 5,07 (1H, m), 7,14 - 7,50 (1H, m), 7,62 -7,83 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 411.

(12aR)-9-Bromo-10-cloro-8-metM-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-6-ona

Se añadió W-clorosuccinimida (0,649 g, 4,86 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-metil-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 2,43 mmol), en ácido sulfúrico concentrado (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8 con NaOH 2 M. La capa acuosa se extrajo con DCM (200 ml x 3). El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 20 al 80 % de MeOH en agua, para dar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-metil-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (0,35 g, 42 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, 30 oC) 2,45 (3H, s), 2,77 - 3,15 (4H, m), 3,47 - 3,75 (1H, m), 3,77 - 4,07 (2H, m), 4 - 4,37 (1H, m), 4,66 (1H, t), 7,60 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 345.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-8-metM-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-6-ona

Se añadió RuPhos-Pd-G3 (145 mg, 0,17 mmol) a ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (338 mg, 2,17 mmol), RuPhos (81 mg, 0,17 mmol), (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-metil-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (300 mg, 0,87 mmol) y K<2>CO<3>(360 mg, 2,6 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) (relación 5:1) a 25 °C. La solución resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 80 % de MeOH en agua para dar (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-metil-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (130 mg, 40 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD<3>OD, 30<o>C) 2,12 (3H, s), 3,17 - 3,25 (3H, m), 3,87 - 4,21 (4H, m), 4,21 - 4,38 (1H, m), 4,62 - 4,77 (1H, m), 6,68 - 6,80 (2H, m), 7,18 - 7,36 (1H, m), 7,72 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 377.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-8-metil-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 24 e isómero rotacional 2, Ejemplo 25

Se añadió cloruro de acriloílo (25,9 mg, 0,29 mmol) a DIPEA (0,167 ml, 0,96 mmol) y (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidrox¡fen¡l)-8-met¡M,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-6-ona (120 mg, 0,32 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 4 h y se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 80 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>OH), para dar el producto en bruto. Esto se purificó por HPLC quiral preparativa (Columna: CHIRALPAK IG, 20*250 mm, 5 |jm; Fase móvil A:Hex:DCM=3:1--HPLC, Fase móvil B: IPA--HpLC; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: 50 de B al 50 de B en 10 min). Esto dio el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(2-flu o ro -D -h id rox ifen il^ -m e til^p rop^-eno i^ -I^^A ^^a -hexah id ro^H -p irazm op j-cJ tl^benzoxazepm ^-ona (18 mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,01 (3H, s), 3,65 - 3,83 (1H, m), 3,90 - 4,04 (6H, m), 4,15 - 4,31 (2H, m), 5,72 (1H, d), 6,10 - 6,22 (1H, m), 6,66 - 6,89 (3H, m), 7,28 (1H, t), 7,53 (1H, d), 9,98 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 431. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-met¡l-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-6-ona (18 mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,03 (3H, s), 3,71 - 3,88 (1H, m), 3,90 - 4,04 (6H, m), 4,25 - 4,35 (2H, m), 5,72 (1H, d), 6,10 - 6,22 (1H, m), 6,66 - 6,84 (3H, m), 7,28 (1H, t), 7,53 (1H, d), 9,98 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 431.

(12aR)-9-Bromo-8,10-dicloro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepma

Se añadió W-clorosuccinimida (162 mg, 1,21 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-cloro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo en ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 20 h, después se inactivó con NaOH 2 M, se extrajo con DCM (100 ml x 3) y la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 30 al 90 % de MeOH en agua, para dar (12aR)-9-bromo-8,10-dicloro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (300 mg, 77 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 oC) 2,34 - 2,51 (2H, m), 2,68 - 2,81 (5H, m), 3,33 - 3,95 (3H, m), 4,28 - 4,30 (1H, m), 7,59 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 351.

2-[(12aR)-8,10-Dicloro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-3-fluorofenol, isómero rotacional 1 e isómero rotacional 2

Se añadieron RuPhos-Pd-G3 (23,76 mg, 0,03 mmol) y RuPhos (13 mg, 0,03 mmol) a (12aR)-9-bromo-8,10-dicloro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na (100 mg, 0,28 mmol), ácido 2-fluoro-6-hidroxifeni^borónico (53 mg, 0,34 mmol) y carbonato sódico (75 mg, 0,71 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) (relación 5:1) a ta. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 h y se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 60 % de MeCN en agua (0,1 % de NH4OH) para dar el isómero rotacional 1 de 2-[(12aR)-8,10-d¡cloro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3-fluorofenol (25 mg, 23 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,32 - 2,27 (5H, m), 2,69 - 2,93 (3H, m), 2,95 - 3,16 (2H, m), 3,33 - 3,69 (1H, m), 5,66 - 6,08 (2H, m), 6,27 - 6,47 (1H, m), 6,58 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 383. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 2-[(12aR)-8,10-d¡cloro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3-fluorofenol (35 mg, 32 %) en forma de un sólido de color amarillo.m/z:ES+ [M+H]+ = 383.

1-[(12aR)-8,10-Dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 26

Se añadió cloruro de acriloílo (5,9 mg, 0,07 mmol) a DIPEA (0,034 ml, 0,2 mmol) y el isómero rotacional 1 de 2-[(12aR)-8,10-dicloro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-fluorofenol (25 mg, 0,07 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 70 % de MeCN en agua para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-8,10-dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (8 mg, 28 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, 30 oC) 2,49 - 2,59 (1H, m), 2,93 - 3,13 (3H, m), 3,50 - 3,60 (1H, m), 3,69 - 3,79 (2H, m), 3,89 - 4,13 (3H, m), 4,33 - 4,47 (1H, m), 5,78 (1H, d), 6,24 (1H, d), 6,60 - 6,89 (3H, m), 7,25 (1H, t), 7,38 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 437.

1-[(12aR)-8,10-Dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 27

Se añadió cloruro de acriloílo (7,08 mg, 0,08 mmol) a DIPEA (0,041 ml, 0,23 mmol) y el isómero rotacional 2 de 2-[(12aR)-8,10-dicloro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-fluorofenol (30 mg, 0,08 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 4 h La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 70 % de MeCN en agua para dar el isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-8,10-dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (8 mg, 28 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD<3>OD, 30<o>C) 2,52 - 2,58 (1H, m), 3,16 - 3,22 (2H, m), 3,11 - 3 ,21 (1H, m), 3,46 - 3,55 (1H, m), 3,69 - 3,80 (2H, m), 3,86 - 4,06 (3H, m), 4,34 - 4,40 (1H, m), 5,77 (1H, d), 6,22 (1H, d), 6,58 - 6,79 (3H, m), 7,23 (1H, t), 7,37 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 437.

8-Bromo-7-metilisoquinolina

Se añadió gota a gota 2,2-dietoxietan-1-amina (2,68 g, 20,10 mmol) a 2-bromo-3-metilbenzaldehído (4 g, 20,1 mmol) en tolueno (12 ml) a 25 °C. La suspensión resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Después del enfriamiento a ta, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en DCM (16 ml) y se añadió en porciones tricloruro de aluminio (8,84 g, 66,32 mmol) a la solución a ta. La suspensión resultante se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (100 ml), se extrajo con DCM (50 ml x 3) y la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 20 % de EtOAc en éter de petróleo para dar 8-bromo-7-metilisoquinolina (1,56 g, 35 %) en forma de un sólido de color amarillo.m/z:ES+ [M+H]+ = 222.

8-Bromo-7-metil-2-oxo-2A5-isoquinolina

Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (3,25 g, 16 mmol) a 8-bromo-7-metilisoquinolina (3,23 g, 14,54 mmol) en DCM (70 ml) a ta. La suspensión resultante se agitó a 25 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (100 ml x 3). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar 8-bromo-7-metil-2-oxo-2A5-isoquinolina (3,75 g, >100 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H r Mn (400 MHz, CDCb, 30°C) 2,64 (3H, s), 7,46 - 7,56 (1H, m), 7,68 (2H, t), 8,21 (1H, d), 9,30 (1H, s).m/zES+ [M+H]+ =238.

8-Bromo-1-metoxi-7-metilisoquinolina

Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (2,245 ml, 28,98 mmol) a 8-bromo-7-metil-2-oxo-2A5-isoquinolina (4,6 g, 19,32 mmol) y trietilamina (5,06 ml, 36,32 mmol) en MeOH (110 ml) a 25 °C. La solución resultante se agitó a 25 °C durante 5 h. Después se añadió más cantidad de trietilamina (5,06 ml, 36,32 mmol) y cloroformiato de metilo (2,245 ml, 28,98 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después, se añadió más cantidad de cloroformiato de metilo (2,245 ml, 28,98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 6 h más. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con salmuera (50 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 8 % de EtOAc en éter de petróleo, para dar 8-bromo-1-metoxi-7-metilisoquinolina (2,58 g, 53 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30°C) 2,61 (3H, s), 4,12 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,96 (1H, d).m/zES+ [M+H]+ =252.

(3R)-4-(4-bromo-2,5-difluorobenzoil)-3-(hidroximetN)piperazm-1-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió DIPEA (2,95 ml, 16,88 mmol) a ácido 4-bromo-2,5-difluorobenzoico (2 g, 8,44 mmol), (R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,01 g, 9,28 mmol) y HATU (4,81 g, 12,66 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml x 2). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 10 al 40 % de EtOAc en éter de petróleo para dar (3R)-4-(4-bromo-2,5-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,2 g, 87 %) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30°C) 1,49 (9H, d), 2,84 - 3,24 (3H, m), 3,27 - 3,41 (1H, m), 3,51 - 3,72 (1H, m), 3,72 - 3,87 (1H, m), 3,91 - 4,35 (2H, m), 4,42 - 4,89 (1H, m), 7,13 - 7,25 (1H, m), 7,33 - 7,41 (1H, m).m/zES+ [M-fBu]+ = 379.

(12aR)-9-bromo-8-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió lentamente hidruro sódico (0,423 g, 10,57 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-2,5-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,3 g, 5,28 mmol) en DMF (30 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con ice (100 ml), se extrajo con EtOAc (100 ml x 2), la capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 20 al 30 % de EtOAc en éter de petróleo para dar (12aR)-9-bromo-8-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,67 g, 76 %) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30°C) 1,50 (9H, s), 3,45 - 3,61 (2H, m), 3,64 - 3,81 (2H, m), 3,84 - 3,99 (1H, m), 4,08 -4,25 (3H, m), 4,26 - 4,38 (1H, m), 7,29 (1H, d), 7,67 (1H, d).m/zES+ [M-fBu]+ = 359.

(12aR)-9-bromo-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo

Una solución de (12aR)-9-bromo-8-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,67 g, 4,02 mmol) y una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (40 ml, 40 mmol) se agitó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml) y la solución resultante se agitó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 30%de MeCN en agua (0,1%de ácido fórmico) para dar (12aR)-9-bromo-8-fluoro-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,06 g, 66 %) en forma de una película seca de color blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCla, 30°C) 1,48 (9H, s), 2,35 - 2,55 (1H, m), 2,66 - 3,09 (3H, m), 3,23 - 3,40 (1H, m), 3,43 - 3,60 (1H, m), 3,62 - 3,81 (3H, m), 3,95 (1H, d), 4,14 - 4,25 (1H, m), 6,97 (1H, d), 7,24 (1H, d).m/zES+ [M+H]+ = 401.

Ácido [(12aR)-2-(terc-butoxicarboml)-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-¡l] borónico,1TFA

Se agitó (12aR)-9-bromo-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de fercbutilo (1,06 g, 2,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,01 g, 3,96 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)) (0,193 g, 0,26 mmol) y acetato potásico (0,518 g, 5,28 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a 100 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 10 al 40 % de MeCN en agua (0,05 % de TFA) para dar ácido [(12aR)-2-(ferc-butoxicarbonil)-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]borónico. 1TFA (1,06 g, 84 %) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, 30°C) 1,51 (9H, s), 2,76 - 3,20 (2H, m), 3,36 - 3,44 (1H, m), 3,54 -3,75 (1H, m), 3,75 - 3,93 (2H, m), 4,10 - 4,27 (2H, m), 4,38 (1H, d), 4,48 - 4,74 (2H, m), 7,16 - 7,25 (2H, m).m/zES+ [M+H]+ = 367.

(12aR)-8-fluoro-9-(1-metoxi-7-met¡Msoqumolm-8-M)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo.1TFA

8-Bromo-1-metoxi-7-metilisoquinolina (350 mg, 1,39 mmol), ácido [(12aR)-2-(ferc-butoxicarbonil)-8-fluoro-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]borónico. 1TFA (1000 mg, 2,08 mmol), RuPhos (64,8 mg, 0,14 mmol), RuPhos-Pd-G3 (116 mg, 0,14 mmol) y carbonato de potasio (767 mg, 5,55 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (3 ml) (relación 4:1) se agitaron a 100 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 40 % de MeCN en agua (0,05 % de TFA) para proporcionar (12aR)-8-fluoro-9-(1-metoxi-7-metilisoquinolin-8-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo. 1TFA (637 mg, 76 %) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C) 1,45 - 1,53 (9H, m), 2,20 (3H, d), 2,41 - 2,59 (1H, m), 2,73 - 3,54 (4H, m), 3,56 - 3,95 (7H, m), 3,95 - 4,30 (2H, m), 6,77 - 6,86 (1H, m), 6,93 - 7,02 (1H, m), 7,23 (1H, t), 7,58 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,94 (1H, t).m/zES+ [M+H]+ = 494.

(12aR)-10-Cloro-9-(4-cloro-1-metoxi-7-metilisoqumolm-8-il)-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepina

Se añadió N-clorosuccinimida (330 mg, 2,47 mmol) a (12aR)-8-fluoro-9-(1-metoxi-7-metilisoquinolin-8-il)-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo. 1TFA (500 mg, 0,82 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (8 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante una noche. Se añadió más cantidad de N-clorosuccinimida (330 mg, 2,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 h más. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo agua, se basificó con NaOH 2 M, se extrajo con DCM (200 ml x 4), la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 30 % de MeCN en agua (0,05 % de TFA). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad y se purificó por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar (12aR)-10-cloro-9-(4-cloro-1-metoxi-7-metilisoquinolin-8-il)-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (223 mg, 59 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD, 30°C) 2,19 (3H, d), 2,88 - 2,96 (1H, m), 3,09 - 3,28 (4H, m), 3,61 (3H, s), 3,70 - 3,75 (4H, m), 4,12 - 4,20 (2H, m), 7,16 (1H, d), 7,88 (1H, s), 8,02 (1H, d), 8,20 (1H, d).m/zES+ [M+H]+ = 462.

(12aR)-10-cloro-9-(4-cloro-1-metoxi-7-metilisoqumolm-8-il)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1>4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,181 ml, 0,78 mmol) a (12aR)-10-cloro-9-(4-cloro-1-metoxi-7-metilisoquinolin-8-il)-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (240 mg, 0,52 mmol) y trietilamina (0,145 ml, 1,04 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 20 al 40 % de EtOAc en éter de petróleo para dar (12aR)-10-cloro-9-(4-cloro-1-metoxi-7-metilisoquinolin-8-il)-8-fluoro-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (120 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD, 30°C) 1,48 (9H, d), 2,22 (3H, d), 2,50 - 2,55 (2H, m), 2,88 - 2,97 (4H, m), 3,65 (3H, dd), 3,73 - 3,82 (3H, m), 4,08 (1H, d), 4,36 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 8,01 (1H, d), 8,19 (1H, d).m/zES+ [M+H]+ = 562.

(12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(1-metoxi-7-metilisoqumolm-8-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se agitaron (12aR)-10-cloro-9-(4-cloro-1-metoxi-7-metilisoquinolin-8-il)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (110 mg, 0,2 mmol) y paladio al 10 % sobre carbón (25 mg, 0,01 mmol) en MeOH (10 ml) en una atmósfera de hidrógeno a ta durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(1-metoxi-7-metilisoquinolin-8-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (103 mg, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, 30°C) 1,51 (9H, d), 2,11 - 2,25 (3H, m), 2,88 - 3 (1H, m), 3,33 - 3,53 (4H, m), 3,58 - 3,73 (3H, m), 3,77 - 4,32 (4H, m), 4,52 - 4,73 (2H, m), 6,94 (1H, s), 7,37 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 7,87 (1H, dd), 7,92 (1H, dd).m/zES+ [M+H]+ = 528.

8-[(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-7-metilisoqumolm-1(2H)-ona

Se disolvieron (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(1-metoxi-7-metilisoquinolin-8-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,19 mmol), cloruro de litio (40,1 mg, 0,95 mmol) y ácido y p-toluenosulfónico (180 mg, 0,95 mmol) en DMF (5 ml) y se sellaron en un tubo para microondas. La reacción se calentó a 120 °C durante 30 min en el reactor de microondas y se enfrió a ta. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 30 % de MeCN en agua (0,05 % de TFA). El producto aislado se purificó usando una columna SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar 8-[(12aR)-10-cloro-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-7-metilisoquinolin-1(2H)-ona (50 mg, 64 %) en forma de una película de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD, 30°C) 2,10 (3H, d), 2,75 - 3,03 (2H, m), 3,09 - 3,29 (3H, m), 3,38 - 3,52 (1H, m), 3,69 - 3,95 (3H, m), 4,11 (1H, dd), 4,30 - 4,46 (1H, m), 6,68 (1H, dd), 7,07 (1H, dd), 7,11 (1H, dd), 7,65 - 7,72 (2H, m).m/zES+ [M+H]+ = 414.

8-[(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-7-metilisoquinolin-1(2H)-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 28 e isómero rotacional 2, Ejemplo 29

Una solución de cloruro de acriloílo (10,93 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de 8-[(12aR)-10-cloro-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-7-metilisoquinolin-1(2H)-ona (50 mg, 0,12 mmol) en DMF (5 ml) a -10 °C. La solución resultante se agitó a -10 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (Columna: Columna Xselect CSH OBD 30*150 mm 5 |jm), eluyendo con agua (0,1 % de ácido fórmico) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de 8-[(12aR)-10-cloro-8-fluoro-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-7-metilisoquinolin-1(2H)-ona (18 mg, 32 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD<3>CN, 30°C) 2,11 (3H, s), 2,40 - 2,54 (1H, m), 2,81 - 3,53 (4H, m), 3,62 - 3,75 (2H, m), 3,74 - 3,87 (1H, m), 3,90 - 4,15 (2H, m), 4,32 (1H, dd), 5,69 (1H, dd), 6,18 (1H, dd), 6,54 (1H, d), 6,72 (1H, dd), 7,02 (2H, d), 7,57 - 7,79 (2H, m), 9,07 (1H, s).m/zES+ [M+H]+ = 468. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 8-[(12aR)-10-cloro-8-fluoro-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-7-metilisoquinolin-1(2H)-ona (13 mg, 23 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H Rm N (400 MHz, CD<3>CN, 30°C) 2,08 (3H, s), 2,39 - 3,51 (5H, m), 3,53 - 3,91 (3H, m), 3,93 - 4,21 (2H, m), 4,34 (1H, dd), 5,70 (1H, dd), 6,19 (1H, dd), 6,54 (1H, d), 6,72 (1H, dd), 6,94 - 7,12 (2H, m), 7,56 - 7,74 (2H, m), 9,07 (1H, s).m/zES+ [M+H]+ = 468.

Ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-metoxibenzoico

Se añadió ácido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico (2,5 g, 13,5 mmol) a N-clorosuccinimida (1,803 g, 13,5 mmol) en MeCN (50 ml) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 12 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 100 % de MeOH en agua, para dar ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-metoxibenzoico (1,241 g, 42 %) en forma de un sólido de color negro.

1H RMN (300 MHz, CD3OD, 30 oC) 3,90 (3H, s), 7,26 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 220.

Ácido 4-bromo-3-doro-2-fluoro-5-metoxibenzoico

Se añadió ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-metoxibenzoico (1,241 g, 5,65 mmol) a nitrito de ferc-butilo (1,166 g, 11,30 mmol) en MeCN (45 ml) enfriado a 0 °C. Después, se añadió bromuro de cobre (II) (2,52 g, 11,30 mmol) a 0 °C durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 70 al 72 % de MeOH en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar ácido 4-bromo-3-cloro-2-fluoro-5-metoxibenzoico (1 g, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo.m/z:ES- [M-H]- = 281.

(3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2-fluoro-5-metoxibenzoM)-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió ácido 4-bromo-3-cloro-2-fluoro-5-metoxibenzoico (1 g, 3,53 mmol) a (3R)-3-(h¡droximet¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (1,144 g, 5,29 mmol), DIPEA (1,848 ml, 10,58 mmol) y HATU (2,012 g, 5,29 mmol) en DMF (20 ml) a 25 °C durante un periodo de 3 h. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con salmuera (50 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 15 al 60 % de MeOH en agua, para dar (3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2-fluoro-5-metoxibenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,8 g, 47 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 oC) 1,40 (9H, s), 2,65 - 3,11 (3H, m), 3,40 - 3,64 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,93 - 4,15 (1H, m), 4,15 - 4,41 (1H, m), 4,39 - 4,68 (1H, m), 4,69 - 5,28 (1H, m), 7,15 (1H, d).m/z:ES+ [M-fBu]+ = 425.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (1,495 ml, 1,49 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2-fluoro-5-metoxibenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (600 mg, 1,25 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 4 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 80%de MeOH en agua para dar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 70 %) en forma de un sólido de color amarillo.

1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C) 1,49 (9H, s), 3,45 - 3,83 (4H, m), 3,86 - 3,90 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,04 - 4,08 (1H, m), 4,21 - 4,29 (1H, m), 4,30 - 4,35 (1H, m), 7,23 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 461.

(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-8-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió RuPhos-Pd-G3 (72,5 mg, 0,09 mmol) a ácido 2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (203 mg, 1,3 mmol), RuPhos (40 mg, 0,09 mmol), (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,87 mmol) y K<2>CO<3>(359 mg, 2,60 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml) (relación 4:1) a 25 °C. La solución resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 40 al 80 % de MeOH en agua para dar (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de fercbutilo (280 mg, 66 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CD<3>OD, 30<o>C) 1,51 (9H, s), 3,69 - 3,90 (7H, m), 3,89 - 4,19 (3H, m), 4,22 - 4,51 (2H, m), 6,36 - 6,79 (2H, m), 7,12 - 7,28 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 493.

(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-8-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se agitó (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (260 mg, 0,53 mmol) en una solución 1 M de complejo de boranot Hf en THF (10 ml, 10,0 mmol) a 25 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 10 al 80 % de MeOH en agua, para dar (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-metoxi-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (220 mg, 87 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C) 1,48 (9H, s), 2,34 - 2,75 (2H, m), 2,80 - 2,92 (1H, m), 3,18 - 3,42 (2H, m), 3,57 - 3,95 (7H, m), 4 - 4,17 (1H, m), 4,24 - 4,51 (1H, m), 6,60 - 6,89 (3H, m), 7,30 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 479.

2-[(12aR)-10-Cloro-8-metoxi-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-fluorofenol

Se agitó (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (210 mg, 0,44 mmol) en TFA (9 ml) y DCM (1 ml) a 25 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por SCX (NH3 7 M/MeOH) para proporcionar 2-[(12aR)-10-cloro-8-metoxi-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-fluorofenol (140 mg, 84 %) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C) 2,41 - 2,68 (3H, m), 2,70 - 3,28 (6H, m), 3,59 - 3,71 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,88 - 4,10 (1H, m), 4,10 - 4,39 (1H, m), 6,48 - 6,99 (3H, m), 7,28 - 7,30 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 379.

1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-8-metox¡-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(lH)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 30 e isómero rotacional 2, Ejemplo 31

Se añadió cloruro de acriloílo (25,8 mg, 0,29 mmol) a trietilamina (0,044 ml, 0,32 mmol) y 2-[(12aR)-10-cloro-8-metoxi-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-fluorofenol (120 mg, 0,32 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa quiral (Columna: Columna XBridge Prep OBD C18 30*150 mm 5 |jm) eluyendo con agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (40 mg, 29 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H Rm N (300 MHz, DMSO, 30°C) 2,35 - 2,41 (1H, m), 2,70 - 3,41 (4H, m), 3,44 - 3,57 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,70 - 3,76 (1H, m), 3,87 - 4,15 (3H, m), 4,23 - 4,39 (1H, m), 5,68 (1H, d), 6,12 (1H, d), 6,59 - 6,75 (2H, m), 6,75 - 6,88 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,11 - 7,25 (1H, m), 9,71 (1H, s).m/z:Es [M+H]+ = 433. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (33 mg, 24 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30°C) 2,35 - 2,41 (1H, m), 2,69 - 3,35 (4H, m), 3,44 -3,57 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,66 - 3,75 (1H, m), 3,81 - 3,92 (2H, m), 3,95 - 4,18 (1H, m), 4,22 - 4,38 (1H, m), 5,68 (1H, d), 6,11 (1H, d), 6,57 - 6,67 (1H, m), 6,67 - 6,74 (1H, m), 6,74 - 6,87 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,10 - 7,24 (1H, m), 9,67 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 433.

(3aR)-1-oxotetrahidro-1H-1Á4-[1,2,3]oxatiazolo[3,4-a]pirazm-5(3H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió cloruro de tionilo (4,70 ml, 64,73 mmol) a una solución de 1 /-/-imidazol (14,64 g, 215 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 23,12 mmol) en DCM (100 ml) con agitación. En la adición, la mezcla de color amarillo resultante se llevó a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml). La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con DCM (200 ml). Los productos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para proporcionar (3aR)-1-oxotetrahidro-1H-1A4-[1,2,3]oxatiazolo[3,4-a]pirazin-5(3H)-carboxilato de ferc-butilo (6,4 g, >100 %) en forma de un aceite de color amarillo que solidificó en reposo y se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30 oC) 1,47 (9H, d), 2,05 - 2,75 (1H, m), 2,82 (1H, td), 2,88 - 3,14 (1H, m), 3,20 (1H, td), 3,32 (1H, d), 3,55 - 3,67 (1H, m), 3,88 (1H, dd), 3,95 - 4,44 (1H, m), 4,46 - 4,52 (1H, m), 4,52 - 4,6 (1H, m), 4,77 (1H, dd).m/z:ES+ [M-Boc] = 163.

(3aR)-1,1-dioxotetrahidro-1H-1Á6-[1,2,3]oxatiazolo[3,4-a]pirazm-5(3H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de (3aR)-1-oxotetrahidro-1/-/-1A4-[1,2,3]oxatiazolo[3,4-a]pirazin-5(3/-/)-carboxilato de ferc-butilo (6,4 g, 24,4 mmol) en MeCN (90 ml) y se añadió gota a gota EtOAc (18 ml) a una suspensión de peryodato sódico (6,78 g, 31,72 mmol) y cloruro de rutenio (III) hidrato (0,011 g, 0,05 mmol) en agua (30 ml) a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 5 min, y después la mezcla de reacción se llevó a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con DCM (200 ml x 2). Los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar (3aR)-1,1-dioxotetrahidro-1H-1A6-[1,2,3]oxatiazolo[3,4-a]pirazin-5(3H)-carboxilato de ferc-butilo (6,02 g, 89 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30 oC) 1,50 (9H, s), 2,99 (2H, td), 3,08 - 3,24 (1H, m), 3,41 - 3,52 (1H, m), 3,61 - 3,74 (1H, m), 4,01 - 4,18 (1H, m), 4,18 - 4,31 (2H, m), 4,65 (1H, dd).

2-Amino-4-bromo-3-clorobenzoato de metilo

Se añadió /V-clorosuccinimida (12,19 g, 91,28 mmol) a 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (20 g, 86,93 mmol) en DMF (400 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con agua (500 ml x 3), salmuera (350 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 5 % de EtOAc en éter de petróleo, para dar 2-amino-4-bromo-3-clorobenzoato de metilo (4,5 g, 20 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30 oC) 3,91 (3H, s), 6,50 (2H, s), 6,93 (1H, d), 7,69 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 264.

Ácido 4-bromo-2-({[(2S)-4-(ferc-butoxicarboml)-1-sulfopiperazm-2-M]metil}ammo)-3-clorobenzoico

Se añadió hidruro sódico (0,544 g, 13,61 mmol) a (3aR)-1,1-d¡oxotetrah¡dro-1/-/-1A6-[1,2,3]oxatiazolo[3,4-a]p¡raz¡n-5(3/-/)-carboxilato de ferc-butilo (2,84 g, 10,21 mmol) y 2-amino-4-bromo-3-clorobenzoato de metilo (1,8 g, 6,81 mmol) en DMF (30 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua y la mezcla de reacción en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de TFA), para dar ácido 4-bromo-2-({[(2S)-4-(ferc-butoxicarbonil)-1-sulfopiperazin-2-il]metil}amino)-3-clorobenzoico (1,7 g, 47 %) en forma de un sólido de color amarillo.m/z:ES+ [M+H]+ = 528.

Ácido 4-bromo-3-doro-2-({[(2R)-piperazm-2-il]metil}ammo)benzoico

Se añadió en porciones HCI al 36 % (2 ml, 23,70 mmol) a ácido 4-bromo-2-({[(2S)-4-(ferc-butox¡carbon¡l)-1-sulfopiperaz¡n-2-il]metil}amino)-3-clorobenzoico (1,65 g, 3,12 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar ácido (4-bromo-3-cloro-2-({[(2R)-piperazin-2-il]metil}amino)benzoico (1 g, 92 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,60 - 2,71 (1H, m), 2,74 - 2,95 (2H, m), 2,97 - 3,16 (3H, m), 3,19 - 3,32 (2H, m), 3,35 - 3,47 (1H, m), 7,14 (1H, d), 7,71 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 348.

(12aR)-9-Bromo-10-cloro-1,3,4,11,12,12a-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]benzodiazepm-6(2H)-ona

Se añadió DIPEA (0,451 ml, 2,58 mmol) a ácido 4-bromo-3-doro-2-({[(2R)-piperazm-2-¡l]metil}ammo)benzo¡co (300 mg, 0,86 mmol) y HATU (491 mg, 1,29 mmol) en DMF (6 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 45 % de MeCN en agua para dar (12aR)-9-bromo-10-doro-1,3,4,11,12,12a-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]benzod¡azepm-6(2H)-ona (235 mg, 83 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 2,96 - 3,21 (2H, m), 3,22 - 3,50 (4H, m), 3,52 - 3,65 (1H, m), 3,86 - 4,01 (1H, m), 4,24 - 4,39 (1H, m), 6,67 (1H, t), 7,14 (1H, d), 7,92 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 330.

(12aR)-10-Cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-il)-1,3,4,11,12,12a-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]benzodiazepm-6(2H)-ona

l êxal^¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-6(2H)-ona (210 mg, 0,64 mmol), ácido ^-metiMH-indazoM-iOborónico (224 mg, 1,27 mmol) y carbonato sódico (202 mg, 1,91 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) (relación 5:1). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 30 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para dar (12aR)-10-doro-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-1,3,4,11,12,12a-hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-6(2H)-ona (100 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,12 (3H, d), 2,59 - 2,93 (4H, m), 3,42 - 3,69 (4H, m), 3,69 - 3,82 (1H, m), 6,04 - 6,14 (1H, m), 6,68 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,39 - 7,51 (2H, m), 7,78 - 7,87 (1H, m), 13,07 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 382.

(12aS)-10-Cloro-9-(5-metiMH-mdazol-4-il)-2-(prop-2-enoil)-1,3,4,11,12,12a-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6(2H)-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 32 e isómero rotacional 2, Ejemplo 33

mmol) a (12aR)-10-cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1,3,4,11,12,12ahexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-6(2H)-ona (95 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (0,087 ml, 0,50 mmol) en DMF (4 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco. Esto se purificó por HPLC quiral preparativa (Columna: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 |jm; Fase móvil A:Hexano:DCM=3:1(NH<3>10 mM-MeoH), Fase móvil B: EtOH). Esto dio el isómero rotacional 1 de (12aS)-10-cloro-9- (5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,3,4,11,12,12a-hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-6(2H)-ona (9 mg, 18 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,11 (3H, s), 3,40 - 3,52 (1H, m), 3,54 -3,75 (4H, m), 3,76 - 4,13 (4H, m), 5,66 - 5,79 (1H, m), 6,07 - 6,30 (2H, m), 6,66 (1H, d), 6,68 - 6,93 (1H, m), 7,30 (1H, d), 7,38 - 7,53 (2H, m), 7,82 (1H, t), 13,08 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 436. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aS)-10- doro-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,3,4,11,12,12a-hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-6(2H)-ona (6 mg, 12 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,13 (3H, s), 3,39 - 3,53 (1H, m), 3,55 - 4,14 (8H, m), 5,67 - 5,80 (1H, m), 6,07 - 6,34 (2H, m), 6,66 (1H, d), 6,69 - 6,92 (1H, m), 7,30 (1H, d), 7,36 - 7,54 (2H, m), 7,76 - 7,93 (1H, m), 13,08 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 436.

(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2 (1 H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió RuPhos-Pd-G3 (48 mg, 0,06 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (250 mg, 0,57 mmol), ácido (2-doro-6-hidroxifenil)borónico (495 mg, 2,87 mmol), carbonato de sodio (304 mg, 2,87 mmol) y RuPhos (26,8 mg, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (3 ml) (relación 4:1) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 3 h. El disolvente se eliminó por destilación al vacío y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 50 al 90 % de MeOH en agua (0,1%de ácido fórmico), para dar (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-fluoro-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (167 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 oC) 1,45 (9H, s), 2,59 - 2,96 (5H, m), 2,96 - 3,21 (3H, m), 3,77 - 3,96 (2H, m), 4,18 - 4,43 (2H, m), 6,87 - 6,96 (1H, m), 6,95 - 7,05 (1H, m), 7,22 - 7,28 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 483.

3-Cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol

pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (160 mg, 0,33 mmol) en DCM (10 ml) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 30 min. El disolvente se eliminó al vacío y el producto en bruto obtenido se purificó por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar 3-cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (74 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanco.m/z:ES+ [M+H]+ = 383.

1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 34 e isómero rotacional 2, Ejemplo 35

pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (74 mg, 0,19 mmol) en DMF (3 ml) a 25 °C. Después, se añadió cloruro de acriloílo (17 mg, 0,19 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (columna: Columna Xselect CSH OBD 30*150 mm 5 |jm), eluyendo con agua (0,1 % de ácido fórmico) y MeCN, para proporcionar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (19 mg, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 oC) 2,68 - 3,05 (2H, m), 3,05 - 3,19 (3H, m), 3,57 - 3,78 (2H, m), 3,82 -4,30 (2H, m), 4,29 - 4,61 (2H, m), 5,78 (1H, m), 6,16 (1H, m), 6,67 - 6,86 (1H, m), 6,92 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,19 - 7,57 (2H, m), 10,11 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 437. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (11 mg, 13 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 oC) 2,29 - 2,45 (1H, m), 2,65 - 2,99 (3H, m), 3,03 -3,18 (1H, m), 3,56 - 3,65 (1H, m), 3,68 - 3,79 (1H, m), 3,80 - 4 (3H, m), 4,29 - 4,44 (1H, m), 5,57 - 5,75 (1H, m), 6,02 - 6,25 (1H, m), 6,70 - 6,88 (1H, m), 6,88 - 7,05 (2H, m), 7,15 - 7,35 (2H, m), 10,01 - 10,28 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 437.

Ácido 4-bromo-2-({[(2S)-4-(ferc-butoxicarboml)piperazm-2-il]metil}ammo)-3-clorobenzoico

Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,599 ml, 2,58 mmol) a ácido 4-bromo-2-({[(2S)-4-(ferc-butoxicarbonil)-1-sulfopiperazin-2-il]metil}amino)-3-clorobenzoico (450 mg, 1,29 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 50 % de MeCN en agua, para dar ácido 4-bromo-2-({[(2S)4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-il]metil}amino)-3-clorobenzoico (360 mg, 62 %) en forma de un sólido de color blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,39 (9H, s), 2,73 - 3,55 (7H, m), 3,78 - 4,09 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,62 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 448.

(12aS)-9-bromo-10-cloro-6-oxo-3,4,6,11,12,12a-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]benzod¡azepm-2(1H)-carboxMato de ferc-butilo

Se añadió DIPEA (0,397 mi, 2,27 mmol) a ácido 4-bromo-2-({[(2S)-4-(ferc-butox¡carbon¡l)piperaz¡n-2-¡l]met¡l}am¡no)-3-clorobenzoico (340 mg, 0,76 mmol) y HATU (432 mg, 1,14 mmol) en DMF (8 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico), para dar (12aS)-9-bromo-10-cloro-6-oxo-3,4,6,11,12,12a-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (320 mg, 98 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,41 (9H, s), 3,26 - 3,37 (2H, m), 3,40 - 3,58 (3H, m), 3,63 - 3,94 (4H, m), 6,30 - 6,41 (1H, m), 7,06 (1H, d), 7,63 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 430.

(12aS)-9-bromo-10-cloro-11-metil-6-oxo-3,4,6,11,12,12a-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]benzodiazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió yodometano (0,087 ml, 1,39 mmol) a (12aS)-9-bromo-10-cloro-6-oxo-3,4,6,11,12,12a-hexahidrop¡razino[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,7 mmol) e hidruro sódico (84 mg, 2,09 mmol) en DMF (6 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 70 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar (12aS)-9-bromo-10-cloro-11-metil-6-oxo-3,4,6,11,12,12a-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (260 mg, 84 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 11,41 (9H, s), 2,92 (3H, s), 3,09 - 3,33 (3H, m), 3,40 - 3,89 (6H, m), 7,35 (1H, d), 7,57 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 444.

(12aS)-10-cloro-11-metil-9-(5-metiMH-mdazol-4-N)-6-oxo-3,4,6,11,12,12a-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]benzodiazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

3,4,6,11,12,12a-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (240 mg, 0,54 mmol), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borónico (142 mg, 0,81 mmol) y carbonato sódico (172 mg, 1,62 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) (relación 5:1). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico), para dar (12aS)-10-cloro-11-metil-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-oxo-3,4,6,11,12,12ahexahidropirazino[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (180 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,43 (9H, s), 2,15 (3H, d), 2,98 (3H, d), 3,18 - 3,27 (1H, m), 3,32 - 3,49 (2H, m), 3,48 - 3,80 (4H, m), 3,82 - 3,97 (2H, m), 7,13 (1H, dd), 7,31 (1H, dd), 7,45 - 7,57 (3H, m), 13,07 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 496.

(^ aR ^ IO -C loro -ll-m etil^ -^ -m etiM H -m d azo M -il^ l^A ll^ ^a-h exah idrop irazm o ^l-cn i^b enzo d iazep m -6(2H)-ona

3,4,6,11,12,12a-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]benzod¡azepm-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (170 mg, 0,34 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar (12aR)-10-cloro-11-met¡l-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-1,3,4,11,12,12a-hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-6(2H)-ona (125 mg, 92 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,14 (3H, d), 2,54 - 2,87 (3H, m), 2,93 - 3,01 (4H, m), 3,04 - 3,25 (2H, m), 3,51 - 3,81 (2H, m), 3,92 - 4,21 (1H, m), 7,11 (1H, dd), 7,30 (1H, dd), 7,45 - 7,56 (3H, m), 13,08 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 396.

(12aS)-10-Cloro-11-metil-9-(5-metiMH-mdazol-4-M)-2-(prop-2-enoil)-1,3,4,11,12,12a-hexahidropirazmo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6(2H)-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 36 e isómero rotacional 2, Ejemplo 37

1,3,4,11,12,12a-hexah¡drobenzo[e]p¡raz¡no[1,2-a][1,4]d¡azep¡n-6(2H)-ona (120 mg, 0,3 mmol) y DIPEA (0,106 ml, 0,61 mmol) en DMF (4 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco. Esto se purificó por HPLC quiral preparativa (Columna: Chiralpak I<a>, 2*25 cm, 5 |jm; Fase móvil A:Hexano:DCM=3:1(NH<3>10 mM-MeOH), Fase móvil B: EtOH) para dar el isómero rotacional 1 de (12aS)-10-cloro-11-met¡l-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,3,4,11,12,12a-hexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6(2H)-ona (54 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz,<d>M<s>O, 30 °C) 2,14 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,16 - 3,32 (1H, m), 3,36 - 4,13 (8H, m), 5,64 - 5,82 (1H, m), 6,09 - 6,28 (1H, m), 6,69 - 6,85 (1H, m), 7,13 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,42 - 7,62 (3H, m), 13,09 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 450. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aS)-10-cloro-11-met¡l-9-(5-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,3,4,11,12,12ahexah¡drop¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-6(2H)-ona (45 mg, 35 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,16 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,13 - 3,32 (1H, m), 3,35 - 4,09 (8H, m), 5,66 - 5,80 (1H, m), 6,12 - 6,23 (1H, m), 6,70 - 6,85 (1H, m), 7,14 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,43 - 7,61 (3H, m), 13,07 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 450.

Ácido 4-bromo-3-cloro-2,5-difluorobenzoico

Se añadió ácido 4-bromo-2,5-difluorobenzoico (10 g, 42,2 mmol) a ácido sulfúrico concentrado (80 ml) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se calentó a 80 °C. Después, se añadió W-clorosuccinimida (11,27 g, 84,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en hielo (200 g) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. El producto en bruto obtenido después de la evaporación de la capa orgánica se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 60 % de MeOH en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar ácido 4-bromo-3-cloro-2,5-difluorobenzoico (4,80 g, 41,9 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 7,81 (1H, dd), 13,98 (1H, s).m/z:ES- [M+H]- = 271.

(3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2,5-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxMato de ferc-butilo

Se añadió (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,98 g, 18,42 mmol) a ácido 4-bromo-3-cloro-2,5-difluorobenzoico (5g, 18,42 mmol), HATU (10,51 g, 27,63 mmol) y DIPEA (6,43 ml, 36,84 mmol) en THF (80 ml) a 25 °C. La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El análisis por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en éter de petróleo, proporcionó (3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2,5-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (5,72 g, 66,1 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, d), 2,74 - 3,05 (1H, m), 3,15 (1H, t), 3,26 - 3,37 (2H, m), 3,41 - 3,63 (2H, m), 3,67 - 3,90 (1H, m), 3,94 - 4,14 (1H, m), 4,19 - 4,33 (1H, m), 4,44 - 5,00 (1H, m), 7,59 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 469.

Se añadió hidruro sódico (0,971 g, 24,3 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-3-cloro-2,5-d¡fluorobenzo¡l)-3-(hidrox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de ferc-butilo (5,7 g, 12,14 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a ta durante 16 h y después evaporó. El análisis por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de EtOAc en éter de petróleo, proporcionó (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-fluoro-6-oxo-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (2,020 g, 37,0 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 3,13 - 3,34 (1H, m), 3,44 - 3,50 (2H, m), 3,58 - 3,67 (1H, m), 3,72 - 3,80 (1H, m), 3,85 - 3,90 (1H, m), 3,92 - 4,02 (1H, m), 4,32 (2H, d), 7,59 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 449.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6/-/-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1/-/)-carboxilato de ferc-butilo (900 mg, 2,00 mmol) a una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (4 ml, 4,00 mmol) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. Después, se añadió MeOH (8 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 30 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (678 mg, 78 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,38 (9H, s), 2,27 - 2,37 (1H, m), 2,64 - 2,71 (1H, m), 2,73 - 2,94 (2H, m), 3,07 - 3,17 (1H, m), 3,48 - 3,65 (3H, m), 3,70 (1H, d), 3,81 (1H, d), 4,32 (1H, dd), 7,37 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 435.

(12aR)-10-cloro-9-(2,3-difluoro-6-metoxifeml)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2 (1 H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió RuPhos-Pd-G3 (101 mg, 0,12 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-doro-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (350 mg, 0,8 mmol), ácido (2,3-difluoro-6-metoxifen¡l)borón¡co (906

mg, 4,82 mmol), RuPhos (56,2 mg, 0,12 mmol) y carbonato sódico (426 mg, 4,02 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (3

ml) (relación 4:1) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 10 h. El disolvente se evaporó y el producto en

bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 80 al 90 % de MeOH en agua (0,1

% de ácido fórmico) para dar (12aR)-10-doro-9-(2,3-d¡fluoro-6-metox¡fen¡l)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetral^¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300

MHz, DMSO, 30 °C) 1,42 (9H, s), 1,54 - 1,71 (2H, m), 1,73 - 1,77 (1H, m), 2,73 (1H, s), 3,71 - 3,77 (3H, m), 3,81 - 4,23

(3H, m), 4,36 - 4,52 (3H, m), 4,53 - 4,76 (1H, m), 6,98 - 7,07 (1H, m), 7,42 - 7,51 (1H, m), 7,53 - 7,66 (1H, m).m/z:ES+

[M+H]+ = 499.

2-[(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-3,4-difluorofenol.2HBr

3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (95 mg, 0,19 mmol) en DCM (3

ml) a 25 °C. La solución resultante se agitó a 25 °C durante 30 min. Se añadió MeOH (1 ml) y después el disolvente se

eliminó al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 50

al 90 % de MeOH en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar 2-[(12aR)-10-cloro-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3,4-d¡fluorofenol. 2HBr (92 mg, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H

RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,16 - 2,38 (4H, m), 2,70 - 2,82 (2H, m), 3,54 - 3,71 (4H, m), 3,75 - 3,85 (1H, m), 4,18 -4,28 (1H, m), 6,68 - 6,80 (1H, m), 7,23 - 7,30 (1H, m), 7,30 - 7,43 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 385.

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2,3-difluoro-6-hidroxifeml)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 38 e isómero rotacional 2, Ejemplo

39

Se añadió gota a gota DIPEA (0,081 ml, 0,47 mmol) a 2-[(12aR)-10-cloro-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6/-/-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3,4-d¡fluorofenol.2HBr (85 mg, 0,16 mmol) en DMF (2 ml) a 25 °C. Se añadió cloruro

de acriloílo (0,018 ml, 0,22 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió agua (0,5 ml) y la solución resultante se purificó por HPLc preparativa (columna: Columna XBridge Prep OBD C18 30*150 mm 5 |jm), eluyendo con agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2,3-d¡fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (20

mg, 29 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,38 - 2,44 (1H, m), 2,62 - 3,23 (4H,

m), 3,57 - 3,70 (1H, m), 3,70 - 4,10 (4H, m), 4,31 - 4,46 (1H, m), 5,65 - 5,74 (1H, m), 6,07 - 6,19 (1H, m), 6,70 - 6,89 (2 m), 7,26 - 7,43 (2H, m), 10,13 - 10,19 (1H, m).m/z:<e>S+ [M+H]+ = 439. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-10-doro-9-(2,3-d¡fluoro-6-l^¡drox¡fen¡l)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetral^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (5,7 mg, 8 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,34 - 2,49

(1H, m), 2,78 - 2,84 (3H, m), 3,09 - 3,15 (1H, m), 3,57 - 3,70 (1H, m), 3,67 - 4,14 (4H, m), 4,32 - 4,47 (1H, m), 5,68 - 5, (1H, m), 6,08 - 6,19 (1H, m), 6,67 - 6,92 (2H, m), 7,24 - 7,38 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 439.

(12aR)-9-Bromo-10-cloro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepma

Se añadió /V-yodosuccinimida (7,54 g, 33,51 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6/-/-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (7 g, 16,76 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (60 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaOH 2 M, se extrajo con DCM (200 ml x 4). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-yodo-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepma (4 g, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,18 - 2,43 (3H, m), 2,56 - 2,73 (3H, m), 2,73 - 2,96 (2H, m), 3,59 - 3,63 (2H, m), 4,24 (2H, d), 7,84 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 443.

(12aR)-9-Bromo-10-cloro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbomtrilo

Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,084 g, 1,8 mmol) a dicianocinc (1,271 g, 10,82 mmol), y (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-l^exal^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepma (4 g, 9,02 mmol) en DMF (40 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 5 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 80 % de MeOH en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar (12aR)-9-bromo-10-cloro-1,2,3,4,12,12a-l^exal^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo (1,8 g, 51 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,27 - 2,46 (2H, m), 2,67 - 2,82 (3H, m), 2,74 - 2,99 (2H, m), 3,61 - 3,91 (3H, m), 4,41 (1H, dd), 7,87 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 342.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-metoxi-6-metilfeml)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbonitrilo.lTFA

Se añadieron RuPhos-Pd-G3 (0,387 g, 0,46 mmol) y RuPhos (0,216 g, 0,46 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-cloro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo (1,8 g, 4,63 mmol), ácido (2-metoxi-6-metilfeni^borónico (1,076 g, 6,48 mmol) y carbonato sódico (1,227 g, 11,58 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (6 ml) (relación 5:1) a ta. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (50 ml x 2). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 20 al 60 % de MeOH en agua (0,1 % de TFA) para dar (12aR)-10-cloro-9-(2-metox¡-6-met¡lfen¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo. 1t Fa (1,55 g, 67 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,87 - 2,04 (3H, m), 2,60 - 3,12 (6H, m), 3,20 - 3,46 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,78 - 3,93 (1H, m), 3,98 -4,28 (2H, m), 4,48 - 4,68 (1H, m), 6,82 - 6,96 (1H, m), 6,94 - 7,06 (1H, m), 7,26 - 7,41 (1H, m), 7,74 - 7,92 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 384.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-hidroxi-6-metilfeml)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbonitrilo, isómero rotacional 1 y 2

1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbon¡trilo.1TFA (1,55 g, 3,12 mmol) en DCM (20 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se ¡nactivó con MeOH (20 ml) y se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 20 al 50 % de MeOH en agua (0,1 % de NH<4>OH) para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo. Esto se purificó por HPLC quiral preparativa (Columna: CHIRALPAK IC,2*25cm, 5|jm), eluyendo con hexano (8 mmol/l de NH<3>.MeOH) y EtOH, para dar el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-1,2,3,4,12,12ahexahidro^H-pirazinopj-c^l^benzoxazepm ^-carbonitn lo (210 mg, 35 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,90 (3H, s), 2,17 - 2,46 (2H, m), 2,61 - 3,01 (6H, m), 3,69 - 3,95 (3H, m), 4,40 (1H, d), 6,67 - 6,89 (2H, m), 7,01 - 7,28 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,25 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 370. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbonitrilo (240 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanco.m/z:ES+ [M+H]+ = 370.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-hidroxi-6-metilfeml)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo, isómero rotacional 1, Ejemplo 40

1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo (240 mg, 0,65 mmol) y DIPEA (0,340 ml, 1,95 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 25 al 40 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-cloro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo (150 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,93 (3H, s), 2,45 - 2,51 (1H, m), 2,73 - 2,78 (1H, m), 2,84 - 2,89 (2H, m), 3,05 - 3,13 (1H, m), 3,83 - 3,88 (4H, m), 4,06 - 4,10 (1H, m), 4,48 - 4,52 (1H, m), 5,71 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,75 - 6,82 (3H, m), 7,12 - 7,20 (1H, m), 7,81 (1H, s), 9,50 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 424.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-hidroxi-6-metilfeml)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo, isómero rotacional 2, Ejemplo 41

1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo (210 mg, 0,57 mmol) y DIPEA (0,298 ml, 1,70 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 25 al 40 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar el isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo (121 mg, 50 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,90 (3H, s), 2,41 - 2,45 (1H, m), 2,73 - 2,77 (1H, m), 2,83 - 2,90 (2H, m), 3 - 3,25 (1H, m), 3,79 - 4,01 (4H, m), 4,05 - 4,13 (1H, m), 4,52 (1H, t), 5,71 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,76 - 6,87 (3H, m), 7,12 - 7,20 (1H, m), 7,81 (1H, s), 9,50 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 424.

4-Amino-2,3,5-trifluorobenzoato de metilo

Se añadieron DIPEA (17,05 mi, 97,61 mmol) y 4-amino-2,3,5,6-tetrafluorobenzoato de metilo (6,6 g, 29,58 mmol) a una solución de tris(2-fenilpiridina)iridio (III) (300 ml, 0,15 mmol) en MeCN (300 ml). La reacción se calentó a 45 °C y se iluminó con una luz LED de color azul durante 7 días. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 8 % de EtOAc en éter de petróleo para dar 4-amino-2,3,5-trifluorobenzoato de metilo (5,54 g, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30 °C) 3,91 (3H, s), 4,29 (2H, s), 7,45 (1H, ddd).m/z:ES+ [M+H]+ = 206.

Ácido 4-amino-2,3,5-trifluorobenzoico

Se añadió hidróxido sódico 2 M (40,2 ml, 80,43 mmol) a 4-amino-2,3,5-trifluorobenzoato de metilo (5,5g, 26,81 mmol) en THF (25 ml) y MeOH (25 ml) (relación 1:1). La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción pH se ajustó a pH 5 con HCl 2 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar ácido 4-amino-2,3,5-trifluorobenzoico (5 g, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 6,44 (2H, s), 7,26 - 7,36 (1H, m), 12,91 (1H, s).

Ácido 4-bromo-2,3,5-trifluorobenzoico

Se añadió nitrito de ferc-butilo (1,295 g, 12,56 mmol) ácido 4-amino-2,3,5-trifluorobenzo¡co (1,6 g, 8,37 mmol) y bromuro de cobre (II) (2,80 g, 12,56 mmol) en MeCN (32 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con HCl 2 M (100 ml x 2). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar ácido 4-bromo-2,3,5-trifluorobenzoico (2,05 g, 96 %) en forma de un sólido de color amarillo.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 7,63 - 7,69 (1H, m), 14,03 (1H, s).m/z:ES- [M+H]- = 253.

(3R)-4-(4-bromo-2,3,5-trifluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxilato de ferc-butilo

mmol) a ácido 4-bromo-2,3,5-trifluorobenzoico (2 g, 7,84 mmol),(3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,696 g, 7,84 mmol) y HATU (4,47 g, 11,77 mmol) en DMF (40 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (150 ml) y salmuera (100 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 30 % de EtOAc en éter de petróleo para dar (3R)-4-(4-bromo-2,3,5-tr¡fluorobenzoil)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (2,47 g, 70 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, d), 2,72 - 3,22 (3H, m), 3,30 - 3,63 (2H, m), 3,68 - 3,90 (1H, m), 3,91 - 4,14 (1H, m), 4,20 - 4,30 (1H, m), 4,43 - 4,54 (1H, m), 4,83 - 4,89 (1H, m), 7,32 - 7,50 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 453.

(12aR)-9-bromo-8,10-difluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió hidruro sódico (0,635 g, 15,89 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-2,3,5-trifluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,4 g, 5,3 mmol) en DMF (48 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua (150 ml x 2) y salmuera (150 ml x 2), después se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 30 % de EtOAc en éter de petróleo para dar (12aR)-9-bromo-8,10-difluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-piraz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2( 1 H)-carboxilato de fercbutilo (1,85 g, 81 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 3,39 - 3,56 (3H, m), 3,57 - 3,70 (1H, m), 3,70 - 3,81 (1H, m), 3,85 - 3,94 (1H, m), 3,95 - 4,08 (1H, m), 4,28 - 4,38 (2H, m), 7,48 (1H, dd).m/z:ES+ [M+H]+ = 433.

(12aR)-9-bromo-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de terc-butilo

Se añadió una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (18 ml, 18 mmol) a (12aR)-9-bromo-8,10-difluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,8 g, 4,15 mmol) en THF (18 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 2 M y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (100 ml x 2) y salmuera (100 ml x 2), después se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-bromo-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-piraz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 86 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 M<h z>, DMSO, 30 °C) 1,39 (9H, s), 2,26 - 2,38 (1H, m), 2,63 - 3 (3H, m), 3,07 - 3,19 (1H, m), 3,44 - 3,59 (2H, m), 3,61 - 3,90 (3H, m), 4,30 (1H, d), 7,23 (1H, dd).m/z:ES+ [M+H]+ = 419.

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de terc-butilo

ferc-butilo (1300 mg, 3,1 mmol), ácido (2-cloro-6-hidrox¡fen¡l)borón¡co (1603 mg, 9,3 mmol), RuPhos (145 mg, 0,31 mmol), RuPhos-Pd-G3 (259 mg, 0,31 mmol) y K<2>CO<3>(1286 mg, 9,3 mmol) en 1,4-dioxano (25,0 ml) y agua (5 ml) (relación 5:1) a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (150 ml) y después se lavó secuencialmente con agua (100 ml x 2) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 40 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar (12aR)-9-(2-cloro-6-hidrox¡fen¡l)-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (1300 mg, 90 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, s), 2,30 - 2,40 (1H, m), 2,65 - 2,92 (3H, m), 3,02 - 3,17 (1H, m), 3,54 - 3,76 (4H, m), 3,84 - 3,95 (1H, m), 4,26 - 4,36 (1H, m), 6,90 - 6,95 (1H, m), 7 - 7,04 (1H, m), 7,08 (1H, dd), 7,28 (1H, t), 10,14 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 467.

3-Cloro-2-[(12aR)-8,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol, isómero rotacional 1 y 2

c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1250 mg, 2,68 mmol) en DCM (25 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 35 % de MeCN en agua (0,1 % de TFA) para dar una sal TFA, y se purificó adicionalmente por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar un sólido de color amarillo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 40 % de MeCN en agua (0,1 % de TFA). El primer isómero rotacional eluido se purificó por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar el isómero rotacional 1 de 3-cloro-2-[(12aR)-8,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (360 mg, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,58 - 2,73 (1H, m), 2,78 - 2,88 (1H, m), 2,92 - 3,07 (3H, m), 3,15 - 3,37 (2H, m), 3,73 - 3,85 (2H, m), 3,98 (1H, d), 4,36 (1H, dd), 6,91 - 6,96 (1H, m), 7,01 - 7,04 (1H, m), 7,09 (1H, dd), 7,29 (1H, t), 10,20 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 367. El segundo isómero rotacional eluido se purificó por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar el isómero rotacional 2 de 3-cloro-2-[(12aR)-8,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (320 mg, 34 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, d Ms O, 30 °C) 2,63 - 2,73 (1H, m), 2,74 - 2,87 (1H, m), 2,95 - 3,07 (3H, m), 3,19 - 3,34 (2H, m), 3,71 - 3,84 (2H, m), 3,99 (1H, d), 4,37 (1H, dd), 6,94 (1H, dd), 7,02 (1H, dd), 7,09 (1H, dd), 7,29 (1H, t), 10,19 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 367.

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 42

1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (340 mg, 0,93 mmol) y DIPEA (0,486 ml, 2,78 mmol) en DMF (8 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 42 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (220 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,31 - 2,46 (1H, m), 2,70 - 2,93 (3H, m), 3 - 3,20 (1H, m), 3,59 - 3,78 (2H, m), 3,80 - 4,08 (3H, m), 4,29 -4,45 (1H, m), 5,65 - 5,73 (1H, m), 6,12 (1H, d), 6,76 - 6,88 (1H, m), 6,92 (1H, dd), 7,02 (1H, dd), 7,08 (1H, dd), 7,28 (1H, t), 10,14 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 421.

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 43

1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (300 mg, 0,82 mmol) y DIPEA (0,429 ml, 2,45 mmol) en DMF (8 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 42%de MeCN en agua (0,1%de ácido fórmico) para dar el isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (210 mg, 61 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 Mhz , DMSO, 30 °C) 2,29 - 2,46 (1H, m), 2,67 - 2,97 (3H, m), 3,02 - 3,19 (1H, m), 3,59 - 3,78 (2H, m), 3,79 - 4,07 (3H, m), 4,29 - 4,42 (1H, m), 5,64 - 5,74 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,74 - 6,87 (1H, m), 6,93 (1H, dd), 7,02 (1H, dd), 7,08 (1H, dd), 7,28 (1H, t), 10,14 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 421.

(12aR)-8,10-difluoro-9-(2-metoxi-6-metilfeml)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

ferc-butilo (140 mg, 0,33 mmol), ácido (2-metoxi-6-metilfenil)borónico (83 mg, 0,5 mmol), RuPhos (15,58 mg, 0,03 mmol), RuPhos-Pd-G3 (27,9 mg, 0,03 mmol) y K<2>CO<3>(138 mg, 1 mmol) en 1,4-dioxano (12,0 ml) y agua (3,0 ml) (relación 4:1) a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 40 al 60 % de EtOAc en éter de petróleo, para dar (12aR)-8,10-difluoro-9-(2-metoxi-6-metilfenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (165 mg, >100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30 °C) 1,49 (9H, s), 2,12 (3H, d), 2,45 - 2,54 (1H, m), 2,75 - 3,18 (5H, m), 3,23 - 3,42 (1H, m), 3,75 - 3,91 (5H, m), 4,02 - 4,10 (1H, m), 4,21 -4,39 (1H, m), 6,75 - 6,87 (2H, m), 6,93 (1H, dd), 7,31 (1H, t).m/z:ES+ [M+H]+ = 461.

2-[(12aR)-8,10-Difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-3-metilfenol

tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (150 mg, 0,33 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 35 % de MeCN en agua (0,05 % de TFA) para dar una sal TFA que se purificó por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar 2-[(12aR)-8,10-d¡fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3-met¡lfenol (119 mg, >100 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CD<3>OD, 30 °C) 2,04 (3H, d), 2,72 - 2,85 (1H, m), 2,85 - 2,96 (1H, m), 3,04 - 3,16 (2H, m), 3,20 (1H, dd), 3,42 (1H, d), 3,73 - 3,86 (3H, m), 4,07 (1H, d), 4,36 - 4,46 (1H, m), 6,74 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,93 (1H, d), 7,14 (1H, t).m/z:ES+ [M+H]+ = 347.

1-[(12aR)-8,10-Difluoro-9-(2-hidroxi-6-metilfeml)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 44 e isómero rotacional 2, Ejemplo 45

de 2-[(12aR)-8,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3-met¡lfenol (119 mg, 0,34 mmol) y trietilamina (0,096 ml, 0,69 mmol) en DMF (5 ml) a -10 °C. La solución resultante se agitó a -10 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 directamente, gradiente de elución del 0 al 37%de MeCN en agua (0,1%de ácido fórmico) para dar el producto en bruto. El producto en bruto se separó por HPLC preparativa (Columna: Columna Xselect CSH OBD 30*150 mm 5 |jm), eluyendo con agua y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-8,10-difluoro-9-(2-hidroxi-6-metilfenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (41 mg, 30 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H Rm N (300 Mhz , CD<3>OD, 30 °C) 2,06 (3H, s), 2,45 - 2,66 (1H, m), 2,83 - 3,62 (4H, m), 3,65 - 3,84 (2H, m), 3,88 - 4,31 (3H, m), 4,28 - 4,46 (1H, m), 5,79 (1H, d), 6,25 (1H, d), 6,74 - 6,88 (3H, m), 6,94 (1H, d), 7,14 (1H, t).m/z:ES+ [M+H]+ = 402. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-8,10-difluoro-9-(2-hidroxi-6-metilfenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (36 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H Rm N (300 Mhz , CD<3>OD, 30 °C) 2,06 (3H, s), 2,44 - 2,64 (1H, m), 2,87 - 3,10 (2H, m), 3,10 - 3,30 (1H, m), 3,51 - 3,65 (1H, m), 3,68 - 3,96 (3H, m), 3,95 - 4,20 (2H, m), 4,26 - 4,42 (1H, m), 5,78 (1H, d), 6,24 (1H, d), 6,74 - 6,88 (3H, m), 6,94 (1H, d), 7,14 (1H, t).m/z:ES+ [M+H]+ = 402.

(12aR)-8,10-difluoro-9-[2-fluoro-6-(hidroximetil)feml]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2 (1 H)-carboxilato de ferc-butilo

Se agitaron (12aR)-9-bromo-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6/-/-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1/-/)-carboxilato de ferc-butilo (140 mg, 0,33 mmol), ácido [2-fluoro-6-(hidroximetil)fenil]borónico (85 mg, 0,5 mmol), RuPhos (15,58 mg, 0,03 mmol), RuPhos-Pd-G3 (27,9 mg, 0,03 mmol) y K<2>CO<3>(138 mg, 1 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (3 ml) (relación 4:1) se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 40 al 60 % de EtOAc en éter de petróleo, para dar (12aR)-8,10-difluoro-9-[2-fluoro-6-(hidroximetil)fenil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (174 mg, >100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó sin purificación adicional.m/z:ES+ [M+H]+ = 465.

{2-[(12aR)-8,10-Difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-3-fluorofenil}metanol.2TFA

pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (174 mg, 0,37 mmol) en DCM (10 ml). La solución resultante se agitó a ta durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió K<2>CO<3>(155 mg, 1,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60<o>C durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 33 % de MeCN en agua (0,05 % de TFA) para dar {2-[(12aR)-8,10-d¡fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-fluorofenil}metanol. 2TFA (119 mg, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H Rm N (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,61 - 2,89 (2H, m), 2,90 - 3,09 (3H, m), 3,20 - 3,35 (2H, m), 3,75 - 3,90 (3H, m), 3,99 (1H, d), 4,22 - 4,28 (2H, m), 4,39 (1H, d), 7,13 - 7,32 (2H, m), 7,42 - 7,62 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 365.

1-[(12aR)-8,10-Difluoro-9-[2-fluoro-6-(hidroximetil)feml]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 46 e isómero rotacional 2, Ejemplo 47

Una solución de cloruro de acriloílo (18 mg, 0,2 mmol) en DMF (2,5 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de {2-[(12aR)-8,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-fluorofenil}metanol.2TFA (119 mg, 0,20 mmol) y trietilamina (0,112 ml, 0,8 mmol) en d Mf (5 ml) a -10 °C. La solución resultante se agitó a -10 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 37 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar una mezcla de 2 isómeros rotacionales. Esta mezcla se separó por HPLC preparativa (Columna: Columna SunFire C18 OBD Prep, 100 A, 5 |jm, 19 mm X 250 mm), eluyendo con agua (0,1 % de ácido fórmico) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-8,10-difluoro-9-[2-fluoro-6-(hidroximetil)fenil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (22 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, CD<3>OD, 30 °C) 2,48 - 2,64 (1H, m), 2,89 - 3,05 (2H, m), 3,07 - 3,31 (1H, m), 3,49 -3,62 (1H, m), 3,71 - 3,83 (2H, m), 3,87 - 4 (1H, m), 3,99 - 4,24 (2H, m), 4,32 - 4,45 (3H, m), 5,78 (1H, d), 6,25 (1H, d), 6,75 - 6,86 (1H, m), 7,03 (1H, d), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,43 - 7,57 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 419. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-8,10-difluoro-9-[2-fluoro-6-(hidroximetil)fenil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (25 mg, 30 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H Rm N (300 MHz, CD<3>OD, 30 °C) 1,64 - 1,84 (1H, m), 2,02 - 2,23 (2H, m), 2,23 - 2,46 (1H, m), 2,62 - 2,83 (1H, m), 2,86 - 3,05 (2H, m), 3,05 - 3,18 (1H, m), 3,17 - 3,43 (2H, m), 3,46 - 3,70 (3H, m), 4,89 - 5,05 (1H, m), 5,44 (1H, d), 5,90 - 6,07 (1H, m), 6,12 - 6,27 (1H, m), 6,25 - 6,39 (1H, m), 6,58 - 6,78 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 419.

2-[2-Metoxi-6-(trifluorometil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Se añadió n-butil litio 2,5 M en hexanos (2,447 ml, 6,12 mmol) a 2-bromo-1-metox¡-3-(trifluoromet¡l)benceno (1,3 g, 5,10 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h, se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-[(propan-2-il)oxi]-1,3,2-dioxaborolano (1,768 ml, 8,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera (20 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 10 % de EtOAc en éter de petróleo para dar 2-[2-metoxi-6-(trifluorometil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,89 g, 58 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, Dm s O, 30 °C) 1,29 (12H, s), 3,79 (3H, s), 7,21 - 7,29 (2H, m), 7,54 - 7,60 (1H, m).

(12aR)-8,10-d¡fluoro-9-[2-metox¡-6-(trifluoromet¡l)feml]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2 (1 H)-carboxilato de ferc-but¡lo

Se añadieron RuPhos-Pd-G3 (40 mg, 0,05 mmol) y RuPhos (22 mg, 0,05 mmol) a (12aR)-9-bromo-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,48 mmol), 2-[2-metoxi-6-(trifluorometil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (576 mg, 1,91 mmol) y K<2>CO<3>(198 mg, 1,43 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) (relación 5:1). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 h y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de TFA) para dar (12aR)-8,10-difluoro-9-[2-metoxi-6-(trifluorometil)fenil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (140 mg, 57 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,43 (9H, s), 2,61 - 2,88 (2H, m), 2,92 - 3,36 (5H, m), 3,77 (3H, s), 3,91 - 4,13 (1H, m), 4,32 - 4,72 (3H, m), 7,10 (1H, d), 7,27 - 7,33 (1H, m), 7,67 - 7,76 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 515.

2-[(12aR)-8,10-D¡fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-M]-3-(tr¡fluoromet¡l)fenol

12 mmol) a (12aR)-8,10-difluoro-9-[2-metox¡-6-(trifluoromet¡l)fenil]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (130 mg, 0,25 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 35 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>HCO<3>) para dar 2-[(12aR)-8,10-difluoro-1,2,3,4,12,12al^exal^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)fenol (45 mg, 45 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,30 - 2,47 (1H, m), 2,53 - 2,62 (1H, m), 2,64 - 2,88 (3H, m), 2,89 - 3,06 (2H, m), 3,59 - 3,76 (2H, m), 3,81 - 3,95 (1H, m), 4,20 - 4,31 (1H, m), 7,01 - 7,13 (1H, m), 7,20 - 7,36 (2H, m), 7,45 - 7,54 (1H, m), 10,25 - 10,35 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 401.

1-[(12aR)-8,10-Difluoro-9-[2-hidroxi-6-(trifluorometil)feml]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 48 e isómero rotacional 2, Ejemplo 49

l^exal^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)fenol (40 mg, 0,1 mmol) y DIPEA (0,052 ml, 0,3 mmol) en DMF (3 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por HPCL preparativa (Columna: Columna Xselect CSH OBD 30*150 mm 5 |jm), eluyendo agua (0,1 % de ácido fórmico) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-8,10-d¡fluoro-9-[2-h¡drox¡-6-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (13 mg, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,29 - 2,46 (1H, m), 2,64 - 2,92 (3H, m), 2,97 - 3,17 (1H, m), 3,43 - 3,78 (2H, m), 3,79 - 3,94 (2H, m), 3,95 - 4,09 (1H, m), 4,28 - 4,45 (1H, m), 5,65 - 5,76 (1H, m), 6,06 - 6,19 (1H, m), 6,75 - 6,90 (1H, m), 7,07 (1H, d), 7,21 - 7,34 (2H, m), 7,43 - 7,55 (1H, m), 10,03 - 10,92 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 455. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-8,10-d¡fluoro-9-[2-h¡drox¡-6-(tr¡íluoromet¡l)fen¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (6 mg, 13 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H R<m>N (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,29 - 2,44 (1H, m), 2,63 - 2,96 (3H, m), 3 - 3,19 (1H, m), 3,55 - 3,78 (2H, m), 3,79 - 4,14 (3H, m), 4,25 -4,45 (1H, m), 5,56 - 5,78 (1H, m), 6,01 - 6,21 (1H, m), 6,72 - 6,91 (1H, m), 7,07 (1H, d), 7,17 - 7,38 (2H, m), 7,43 - 7,55 (1H, m), 10,23 - 10,69 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 455.

2-Bromo-1-etenil-3-metoxibenceno

Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,108 g, 0,96 mmol) a 2-bromo-1-yodo-3-metoxibenceno (3 g, 9,59 mmol), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,772 g, 11,50 mmol) y K<2>CO<3>(3,97 g, 28,76 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (10 ml) (relación 4:1). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 2 al 5 % de éter de petróleo en EtOAc para dar 2-bromo-1-etenil-3-metoxibenceno (1,5 g, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 3,85 (3H, s), 5,42 (1H, dd), 5,82 (1H, dd), 6,83 - 7,19 (2H, m), 7,21 -7,32 (1H, m), 7,28 - 7,41 (1H, m).

2-(2-Etenil-6-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Se agitaron 2-bromo-1-etenil-3-metoxibenceno (500 mg, 2,35 mmol), bis(pinacolato)diboro (11,92 mg, 4,69 mmol), didorobis(tricidohexilfosfina)paladio (II) (1732 mg, 2,35 mmol) y acetato potásico (806 mg, 8,21 mmol) en DMA (15 ml) a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 2 al 60 % de MeOH en agua, para dar 2-(2-etenil-6-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (170 mg, 28 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,31 (12H, s), 3,72 (3H, s), 5,27 (1H, dd), 5,76 (1H, dd), 6,59 - 6,71 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,32 (1H, t).

(12aR)-9-(2-eteml-6-metoxifeml)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió RuPhos-Pd-G3 (30 mg, 0,04 mmol) a (12aR)-9-bromo-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (150 mg, 0,36 mmol), 2-(2-etenil-6-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (140 mg, 0,54 mmol) y RuPhos (16,70 mg, 0,04 mmol) y K<2>CO<3>(99 mg, 0,72 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml) (relación 4:1). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 10 al 50 % de MeOH en agua, para dar (12aR)-9-(2-etenil-6-metoxifenil)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de fercbutilo (110 mg, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C ) 1,25 (9H, s), 2,25 - 2,45 (1H, m), 2,57 - 3,27 (4H, m), 3,25 (3H, s), 3,43 - 3,85 (5H, m), 4,21 - 4,35 (1H, m), 5,21 - 5,28 (1H, m), 5,60 - 5,88 (1H, m), 6,32 - 6,39 (1H, m), 6,05 - 7,16 (1H, m), 7,35 - 7,59 (2H, m), 8,21 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 473.

(12aR)-9-(2-etil-6-metoxifeml)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (25 mg, 0,02 mmol) a (12aR)-9-(2-etenil-6-metoxifenil)-8,10-difluoro-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (110 mg, 0,23 mmol) en MeOH (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de CELITE™. El filtrado se eliminó a presión reducida para proporcionar (12aR)-9-(2-etil-6-metoxifenil)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (80 mg, 72 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C ) 0,84 - 1,03 (3H, m), 1,38 (9H, s), 2,19 - 2,37 (3H, m), 2,61 -2,92 (3H, m), 2,92 - 3,25 (1H, m), 3,52 - 3,71 (6H, m), 3,72 - 3,79 (1H, m), 3,79 - 3,99 (1H, m), 4,15 - 4,40 (1H, m), 6,85 -7 (2H, m), 7,05 (1H, d), 7,35 (1H, t).m/z:ES+ [M+H]+ = 475.

2-[(12aR)-8,10-Difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-M]-3-etilfenol

tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (75 mg, 0,16 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (2 ml) y la mezcla de reacción en bruto obtenida se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 40 al 80 % de MeOH en agua (0,1 % de NH<4>OH), para dar 2-[(12aR)-8,10-d¡fluoro-1,2,3,4,12,12a-l^exah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]-3-etilfenol (40 mg, 70 %) en forma de un sólido de color amarillo.m/z:ES+ [M+H]+ = 361.

1-[(12aR)-9-(2-Et¡l-6-h¡drox¡feml)-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, ¡sómero rotac¡onal 1, Ejemplo 50 e ¡sómero rotac¡onal 2, Ejemplo 51

c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-etilfenol (35 mg, 0,1 mmol) y DIPEA (0,051 ml, 0,29 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 5 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC preparativa (Columna: Columna XBridge Prep OBD C1830*150 mm 5 |jm), eluyendo con agua (10 mmol/l de ácido fórmico) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-9-(2-et¡l-6-h¡drox¡fen¡l)-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (9 mg, 22 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DM<s>O, 30 °C) 0,96 (3H, t), 2,03 - 2,34 (3H, m), 2,56 - 2,87 (3H, m), 2,92 - 3,26 (1H, m), 3,54 - 3,78 (2H, m), 3,78 - 3,94 (2H, m), 2,94 - 4,15 (1H, m), 4,31 - 4,48 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,57 - 6,91 (3H, m), 7,06 (1H, d), 7,18 (1H, t), 9,55 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 415. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-9-(2-et¡l-6-h¡drox¡íen¡l)-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (12 mg, 30 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 0,93 (3H, t), 2,05 - 2,34 (2H, m), 2,32 - 2,46 (1H, m), 2,58 - 2,87 (3H, m), 2,92 - 3,13 (1H, m), 3,45 - 3,83 (2H, m), 3,78 - 4,19 (3H, m), 4,05 - 4,46 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,57 - 6,88 (3H, m), 7,06 (1H, d), 7,18 (1H, t), 9,45 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 415.

2-Bromo-3-[(4-metox¡fen¡l)metox¡]benzaldehído

Se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (4,28 g, 27,36 mmol) a 2-bromo-3-hidroxibenzaldehído (5 g, 24,87 mmol), K<2>CO<3>(6,88 g, 49,75 mmol) y yoduro potásico (0,826 g, 4,97 mmol) en DMF (50 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó secuencialmente con agua (100 ml) y salmuera (100 ml x 2). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en éter de petróleo para dar 2-bromo-3-[(4-metox¡fen¡l)metox¡]benzaldehído (5 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 3,76 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,91 - 7,04 (2H, m), 7,36 - 7,62 (5H, m), 10,28 (1H, s).

2-Bromo-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-[(4-metox¡fen¡l)metox¡] benceno

Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (2,057 ml, 15,57 mmol) a 2-bromo-3-[(4-metoxifenil)metoxi]benzaldehído (2 g, 6,23 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (100 ml), se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado (200 ml) y salmuera (200 ml x 2). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc/éter de petróleo, para dar 2-bromo-1-(2,2-difluoroetil)-3-[(4-metoxifenil)metoxi]benceno (1,4 g, 66 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 3,76 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,94 - 7,02 (2H, m), 7,13 - 7,28 (2H, m), 7,36 - 7,53 (4H, m).

2-{2-(D¡fluoromet¡l)-6-[(4-metox¡feml)metox¡]feml}-4,4,5,5-tetramet¡M,3,2-d¡oxaborolano

Se añadió diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (43 mg, 0,06 mmol) a 2-bromo-1-(2,2-difluoroetil)-3-[(4-metoxifenil)metoxi]benceno (200 mg, 0,58 mmol), bis(pinacolato)diboro (296 mg, 1,17 mmol) y acetato potásico (200 mg, 2,04 mmol) en DMA (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 5 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 80 % de MeOH en agua para dar 2-{2-(difluorometil)-6-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (80 mg, 35 %) en forma de un sólido de color amarillo.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,19 (12H, d), 3,75 (3H, s), 5,03 (2H, s), 6,80 - 6,99 (3H, m), 7,04 - 7,30 (2H, m), 7,28 - 7,57 (3H, m).

(12aR)-9-{2-(d¡fluorometM)-6-[(4-metox¡feml)metox¡]feml}-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo

Se suspendieron (12aR)-9-bromo-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (60 mg, 0,14 mmol), 2-{2-(difluorometil)-6-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (73 mg, 0,19 mmol), K<2>CO<3>(39,6 mg, 0,29 mmol), RuPhos (7 mg, 0,01 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (12 mg, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml) (relación 4:1) y se sellaron en un tubo para microondas. La reacción se calentó a 100 °C durante 45 min en el reactor de microondas y se enfrió a ta. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 30 al 70 % de EtOAc en éter de petróleo, para dar (12aR)-9-{2-(difluorometil)-6-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil}-8,10-difluoro-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 58 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 2,29 - 2,44 (1H, m), 2,62 - 2,91 (3H, m), 3,03 - 3,28 (1H, m), 3,43 - 3,66 (1H, m), 3,65 - 3,80 (5H, m), 3,81 - 3,96 (1H, m), 4 - 4,15 (1H, m), 4,34 - 4,35 (1H, m), 4,86 - 5,19 (2H, m), 6,77 (2H, d), 6,88 (2H, d), 6,98 (1H, d), 7,18 - 7,34 (4H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 603.

1-[(12aR)-9-[2-(d¡fluoromet¡l)-6-h¡drox¡fen¡l]-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][l,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroetan-1-ona

c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0,08 mmol) en TFA (1 ml) a 50 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 2 al 70 % de MeOH en agua, para dar 1-[(12aR)-9-[2-(difluorometil)-6-hidroxifenil]-8,10-difluoro-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (30 mg, 76 %) en forma de un sólido de color amarillo.m/z:ES+ [M+H]+ = 679.

2-[(12aR)-8,10-D¡fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)fenol

tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (30 mg, 0,06 mmol) en MeOH (0,5 ml) y agua (0,1 ml) (relación 5:1). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 24 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 10 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>OH), para dar 2-[(12aR)-8,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-(difluorometil)fenol (13 mg, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo.m/z:ES+ [M+H]+ = 383.

1-[(12aR)-9-[2-(D¡fluoromet¡l)-6-h¡drox¡feml]-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona, ¡sómero rotac¡onal 1, Ejemplo 52 e ¡sómero rotac¡onal 2, Ejemplo 53

mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPCL preparativa (Columna: Columna XBridge Prep OBD C18 30*150 mm 5 |jm), eluyendo con agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-9-[2-(difluorometil)-6-hidroxifenil]-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (2,8 mg, 25 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 Mh z , DMSO, 30 °C) 2,36 - 2,41 (1H, m), 2,81 - 2,94 (2H, m), 3,10 - 3,18 (1H, m), 3,28 - 3,33 (1H, m), 3,71 - 3,78 (2H, m), 3,81 - 3,93 (3H, m), 4,27 - 4,39 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,50 - 6,78 (1H, m), 6,79 - 6,92 (1H, m), 7,04 - 7,19 (3H, m), 7,38 - 7,47 (1H, m), 10,02 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 437. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-9-[2-(difluorometil)-6-hidroxifenil]-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (2,8 mg, 25 %) en forma de un sólido de color amarillo 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,30 - 2,48 (1H, m), 2,73 - 2,80 (1H, m), 2,86 - 2,90 (1H, m), 3,01 - 3,18 (1H, m), 3,38 - 3,57 (1H, m), 3,57 - 3,71 (1H, m), 3,71 - 3,86 (1H, m), 3,86 - 3,95 (2H, m), 3,95 - 4,19 (1H, m), 4,34 - 4,51 (1H, m), 5,73 (1H, d), 6,10 (1H, d), 6,29 - 6,79 (1H, m), 6,77 - 6,96 (1H, m), 6,99 - 7,28 (3H, m), 7,42 - 7,51 (1H, m), 10,02 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 437.

(3R)-4-(4-bromo-2,3-d¡fluorobenzo¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡perazm-1-carbox¡lato de ferc-butilo

Se añadió DIPEA (15,48 mi, 88,61 mmol) a ácido 4-bromo-2,3-difluorobenzoico (7 g, 29,54 mmol), HATU (16,85 g, 44,30 mmol) y (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (7,03 g, 32,49 mmol) en DMF (80 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con salmuera (100 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 20 al 50 % de EtOAc en éter de petróleo, para dar (3R)-4-(4-bromo-2,3-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (10 g, 78 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,39 (9H, s), 2,75 - 3,23 (3H, m), 3,38 - 3,59 (2H, m), 3,62 - 3,93 (1H, m), 3,88 - 4,10 (1H, m), 4,15 - 4,63 (1H, m), 4,72 - 5,33 (1H, m), 6,91 - 7,41 (1H, m), 7,49 - 7,92 (1H, m).m/z:ES+ [M-tBu]+ = 379.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxNato de ferc-butilo

carboxilato de ferc-butilo (8 g, 18,38 mmol) en THF (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 10 al 20 % de MeOH en DCM para dar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (6 g, 79 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,39 (9H, s), 3,43 - 3,56 (2H, m), 3,57 - 3,84 (2H, m), 3,82 - 4,13 (3H, m), 4,22 - 4,45 (2H, m), 7,29 - 7,67 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 415.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de terc-butilo

Se añadió una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (40 ml, 40 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (6 g, 14,45 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 40 al 60 % de MeOH en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (3 g, 52 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, s), 2,19 - 2,43 (1H, m), 2,61 - 2,82 (2H, m), 2,97 - 3,12 (1H, m), 3,51 - 3,66 (2H, m), 3,66 -3,76 (2H, m), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,11 (1H, d), 4,33 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,31 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 401.

(12aR)-9-Bromo-10-fluoro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazeprna

Se añadió N-yodosuccinimida (1,682 g, 7,48 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 3,74 mmol) en ácido sulfúrico concentrado. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaOH 2 M (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 40 al 80%de MeOH en agua, para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (0,8 g, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,17 - 2,46 (2H, m), 2,61 - 2,80 (3H, m), 2,78 - 3 (2H, m), 3,54 - 3,98 (3H, m), 4,25 (1H, d), 7,70 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 427.

(12aR)-9-Bromo-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbomtrilo

Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (271 mg, 0,23 mmol) a dicianocinc (206 mg, 1,76 mmol) y (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (500 mg, 1,17 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 20 al 60 % de MeOH en agua (0,1 % de NH<4>OH) para dar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (300 mg, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,17 - 2,42 (2H, m), 2,54 - 2,84 (5H, m), 3,73 (2H, d), 3,80 - 3,97 (1H, m), 4,23 - 4,45 (1H, m), 7,74 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 326.

(12aR)-9-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo, isómero rotacional 1 e isómero rotacional 2

1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (300 mg, 0,92 mmol), ácido (2-cloro-6-hidroxifenil)borónico (793 mg, 4,6 mmol) y fosfato de potasio (586 mg, 2,76 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) (relación 5:1) a ta. La mezcla resultante se agitó a 115 °C durante 40 min en un microondas. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 40 al 70 % de MeOH en agua (0,1 % de NH<4>OH) para dar el isómero rotacional 1 de (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (65 mg, 19 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,19 - 2,45 (2H, m), 2,53 - 2,88 (5H, m), 3,55 - 3,99 (3H, m), 4,37 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,69 (1h , d).m/z:ES+ [M+H]+ = 374. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (65 mg, 19 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,12 - 2,45 (2H, m), 2,54 - 2,81 (5H, m), 3,60 - 4,01 (3H, m), 4,37 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,69 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 374.

(12aR)-9-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo, isómero rotacional 1, Ejemplo 54

Se añadió cloruro de acriloílo (16 mg, 0,17 mmol) al isómero rotacional 1 de (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (65 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (0,091 ml, 0,52 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge Shield RP18 OBD 30*150 mm, 5 |jm), eluyendo con agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (27.mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,38 - 2,44 (1H, m), 2,68 - 2,74 (1H, m), 2,82 - 3,02 (3H, m), 3,77 - 4,03 (4H, m), 4,06 -4,16 (1H, m), 4,44 - 4,50 (1H, m), 5,69 (1H, d), 6,11 (1H, d), 6,91 - 7 (1H, m),7,02 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,32 (1H, t), 7,68 (1H, s), 10,31 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 428.

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo, isómero rotacional 2, Ejemplo 55

1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (65 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (0,091 ml, 0,52 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPCL preparativa (Columna: XBridge BEH C18 OBD, 5 jm , 19 mm 250 mm), eluyendo con agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>) y MeCN, para dar el isómero rotacional 2 de (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (30 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,32 - 2,42 (1H, m), 2,64 - 2,77 (1H, m), 2,80 - 3,14 (3H, m), 3,72 - 4,21 (5H, m), 4,33 -4,92 (1H, m), 5,68 (1H, d), 6,11 (1H, d), 6,60 - 6,91 (1H, m), 6,95 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,68 (1H, s), 10,31 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 428.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbonitrilo

1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (150 mg, 0,44 mmol), ácido (2-cloro-6-hidroxifenil)borónico (377 mg, 2,19 mmol) y fosfato de potasio (279 mg, 1,31 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) (relación 5:1) a ta. La mezcla resultante se agitó a 115 °C durante 40 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 40 al 70 % de MeOH en agua (0,1 % de NH<4>OH), para dar (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (70 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,20 - 2,42 (2H, m), 2,60 - 2,81 (4H, m), 3,56 - 3,89 (4H, m), 4,38 (1H, d), 6,78 - 6,88 (2H, m), 7,39 (1H, d), 7,74 (1H, s), 11,31 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 390.

(12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo, isómero rotacional 1, Ejemplo 56 e isómero rotacional 2, Ejemplo 57

Se añadió cloruro de acriloílo (16 mg, 0,18 mmol) a (12aR)-10-doro-9-(2-doro-6-hidroxifen¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbonitrilo (70 mg, 0,18 mmol) y DIPEA (0,094 ml, 0,54 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (Columna: SunFire C18 OBD 100 A, 5 |jm, 19 mm X 250 mm), eluyendo con agua (0,1 % de ácido fórmico) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de (12aR)-10-doro-9-(2-doro-6-l^¡drox¡fen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-l^exal^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo (17 mg, 21 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,35 - 2,45 (1H, m), 2,60 - 3,14 (4H, m), 3,67 - 4,18 (5H, m), 4,35 - 4,88 (1H, m), 5,72 (1H, d), 6,15 (1H, d), 6,35 - 7,16 (3H, m), 7,12 - 7,50 (1H, m), 7,81 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 444. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aR)-10-doro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbonitrilo (17 mg, 21 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,61 - 3,22 (5H, m), 3,65 - 4,35 (5H, m), 4,28 - 4,73 (1H, m), 5,71 (1H, d), 6,11 (1H, d), 6,56 - 7,12 (3H, m), 7,24 (1H, t), 7,80 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 444.

3-Metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)amlma

Se añadió didorobis(tricidohexilfosfina)paladio (II) (0,365 g, 0,49 mmol) a 2-bromo-3-metoxian¡l¡na (1 g, 4,95 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,51 g, 9,9 mmol) y acetato potásico (1,457 g, 14,85 mmol) en DMA (25 ml) a 25 °C. La solución resultante se agitó a 155 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con salmuera (100 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 10 al 30 % de THF en éter de petróleo, para dar 3-metoxi-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)an¡l¡na (0,576 g, 47 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30 °C) 1,38 (12H, s), 3,80 (3H, s), 6,27 (1H, d), 6,34 (1H, dd), 7,16 (1H, t).m/z:ES+ [M-82]+ = 168.

(12aR)-9-(2-ammo-6-metoxifeml)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se agitaron (12aR)-9-bromo-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetral^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (260 mg, 0,62 mmol), 3-metox¡-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)an¡l¡na (463 mg, 1,86 mmol), RuPhos (28,9 mg, 0,06 mmol), RuPhos-Pd-G3 (51,9 mg, 0,06 mmol) y K<2>CO<3>(257 mg, 1,86 mmol) en 1,4-dioxano (12,0 ml) y agua (3,0 ml) (relación 4:1) a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 40 al 60 % de EtOAc en éter de petróleo, para dar (12aR)-9-(2-am¡no-6-metox¡fen¡l)-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (238 mg, 83 %) en forma de una espuma de color amarillo. 1<h>R<m>N (400 M<hz>, CDCl<3>, 30 °C) 1,49 (9H, s), 2,72 (3H, d), 3,48 - 3,67 (2H, m), 3,74 (3H, d), 3,76 - 4,20 (5H, m), 4,20 - 4,50 (1H, m), 6,40 - 6,50 (2H, m), 6,75 - 6,90 (1H, m), 7,21 (1H, t).m/z:ES+ [M+H]+ = 462.

(12aR)-9-(2-bromo-6-metoxifeml)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de nitrito de ferc-butilo (160 mg, 1,55 mmol) en dibromometano (0,5 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de (12aR)-9-(2-amino-6-metoxifenil)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (238 mg, 0,52 mmol) en dibromometano (2 ml) a -20 °C, seguido de la adición de bromotrimetilsilano (0,2 ml, 1,55 mmol) en dibromometano (0,5 ml). La solución resultante se agitó a -40 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (100 ml), se extrajo con DCM (3 x 100 ml), la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 10 al 20 % de THF en éter de petróleo para dar (12aR)-9-(2-bromo-6-metoxifenil)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (134 mg, 50 %) en forma de un aceite de color rojo.m/z:ES+ [M+H]+ = 525.

3-Bromo-2-[(12aR)-8,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol

tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (130 mg, 0,25 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 5 al 35 % de MeCN en agua (0,05 % de TFA) para dar una sal TFA que se purificó por SCX (NH<3>7 M/MeOH) para proporcionar 3-bromo-2-[(12aR)-8,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (75 mg, 74 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD, 30 °C) 2,70 - 2,97 (2H, m), 3,05 - 3,25 (3H, m), 3,38 - 3,52 (2H, m), 3,62 - 3,85 (2H, m), 4 - 4,13 (1H, m), 4,37 (1H, dd), 6,84 - 6,98 (2H, m), 7,07 - 7,20 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 411.

1-[(12aR)-9-(2-Bromo-6-hidroxifeml)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2 (1 H)-il]prop-2-en-1 -ona, isómero rotacional 1 , Ejemplo 58 e isómero rotacional 2 , Ejemplo 59

hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (65 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (0,039 ml, 0,22 mmol) en THF (4 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC preparativa (Columna: Columna SunFire C18 OBD Prep, 100 A, 5 |jm, 19 mm X 250 mm) , eluyendo con agua (0,1 % de TFA) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-9-(2-bromo-6-hidroxifenil)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (6 mg, 6 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,61 - 3,23 (3H, m), 3,50 - 4,62 (8H, m), 5,65 - 5,79 (1H, m), 6,06 - 6,21 (1H, m), 6,76 - 6,92 (1H, m), 6,94 - 6,98 (1H, m), 7,03 - 7,29 (3H, m), 10,15 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 465. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-9-(2-bromo-6-hidroxifenil)-8,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (9 mg, 15 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,56 - 4,51 (11H, m), 5,62 - 5,83 (1H, m), 6,08 - 6,21 (1H, m), 6,72 - 6,89 (1H, m), 6,92 - 7,02 (1H, m), 7,03 - 7,25 (3H, m), 10,12 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 465.

(12aR)-9-Bromo-8-cloro-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina

Se añadió /V-clorosuccinimida (0,666 g, 4,98 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6/-/-piraz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 2,49 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua (100 ml), se neutralizó con NaOH 2 M y después se extrajo con DCM (100 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 40 al 80 % de MeOH en agua para dar (12aR)-9-bromo-8-cloro-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (0,6 g, 72 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,28 - 2,45 (2H, m), 2,62 - 2,75 (3H, m), 2,79 - 2,88 (2H, m), 3,67 - 3,71 (1H, m), 3,71 - 3,81 (2H, m), 4,20 - 4,31 (1H, m), 7,44 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 335.

(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(2-metoxi-6-metilfeml)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepma

Se añadieron RuPhos-Pd-G3 (74,8 mg, 0,09 mmol) y RuPhos (41,7 mg, 0,09 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-cloro-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (300 mg, 0,89 mmol), ácido (2-metoxi-6-metilfenil)borónico (297 mg, 1,79 mmol) y fosfato potásico (311 mg, 1,79 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml) (relación 4:1) a 20 °C. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 40 min. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 100 % de MeOH en agua (0,1 % de ácido fórmico) para dar (12aR)-10-cloro-8-fluoro-9-(2-metoxi-6-metilfenil)-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (280 mg, 74 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,90 - 2,01 (3H, m), 2,05 - 2,10 (1H, m), 2,22 (1H, s), 2,62 - 2,96 (3H, m), 3,26 - 3,58 (2H, m), 3,56 - 3,76 (5H, m), 3,75 - 3,96 (1H, m), 4,19 - 4,41 (1H, m), 6,62 - 6,80 (1H, m), 6,87 - 7 (1H, m), 7,27 - 7,41 (1H, m), 7,98 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 377.

2-[(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-3-metilfenol

1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina y ácido fórmico (270 mg, 0,64 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (25 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 100 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>OH) para dar 2-[(12aR)-10-cloro-8-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-metilfenol (148 mg, 64 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,93 (3H, d), 2,25 - 2,37 (3H, m), 2,59 - 2,68 (2H, m), 2,68 - 2,82 (3H, m), 3,61 - 3,74 (2H, m), 4,04 -4,12 (1H, m), 4,18 - 4,27 (1H, m), 6,72 - 6,79 (2H, m), 7,07 - 7,16 (1H, m), 7,26 - 7,31 (1H, m), 9,36 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 363.

1-[(12aR)-8-Cloro-10-fluoro-9-(2-hidroxi-6-metilfeml)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 60 e isómero rotacional 2, Ejemplo 61

1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-metilfenol (140 mg, 0,39 mmol) en DMF (3 ml) a -20 °C. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 1 h. La mezcla se filtró a través de una membrana de filtro. El filtrado se purificó por HPLC preparativa (Columna: columna Sunfire prep C1830*150, 5|jm), eluyendo con agua (0,1 % de ácido fórmico) y MeCN), para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-8-cloro-10-fluoro-9-(2-hidroxi-6-metilfenil)-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (40 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,95 (3H, s), 2,38 - 2,43 (1H, m), 2,63 - 3,07 (3H, m), 3 - 3,19 (1H, m), 3,64 -4,21 (5H, m), 4,33 - 4,42 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,72 - 6,90 (3H, m), 7,12 (1H, t), 7,31 (1H, s), 9,37 (1H, s).

m/z:ES+ [M+H]+ = 417. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-8-cloro-10-fluoro-9-(2-hidroxi-6-metilfenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (24 mg, 15 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,91 (3H, s), 2,38 - 2,43 (1H, m), 2,73 - 2,77 (1H, m), 2,84 - 2,89 (2H, m), 3,07 - 3,12 (1H, m), 3,67 - 3,81 (2H, m), 3,81 - 4,10 (3H, m), 4,36 - 4,41 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,72 - 6,90 (3H, m), 7,12 (1H, t), 7,31 (1H, s), 9,35 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 417.

(3R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-fluorobenzoM)-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió DIPEA (6,89 mi, 39,46 mmol) a ácido 4-bromo-5-cloro-2-fluorobenzoico (5 g, 19,73 mmol), (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (4,27 g, 19,73 mmol) y HATU (15,00 g, 39,46 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 ml), se lavó con agua (200 ml x 2) y salmuera (200 ml x 2). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 25 % de EtOAc en éter de petróleo para dar (3R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-fluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (6 g, 67 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, d), 2,75 - 3,28 (2H, m), 3,39 -3,60 (4H, m), 3,68 - 4,15 (2H, m), 4,18 - 4,59 (1H, m), 4,92 (1H, s), 7,62 - 7,79 (1H, m), 7,87 - 7,97 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 451.

(12aR)-9-bromo-8-cloro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió hidruro sódico (1,54 g, 38,52 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-5-cloro-2-fluorobenzo¡l)-3-(hidrox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de ferc-butilo (5,8 g, 12,84 mmol) en DMF (120 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (200 ml x 2) y salmuera (200 ml x 2). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 25 % de EtOAc en éter de petróleo para dar (12aR)-9-bromo-8-cloro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (5,4 g, 97 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,42 (9H, s), 3,25 - 3,81 (5H, m), 3,88 -4,05 (2H, m), 4,24 - 4,35 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,89 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 431.

(12aR)-9-bromo-8-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (50 ml, 50 mmol) para proporcionar (12aR)-9-bromo-8-cloro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (5,2 g, 12,05 mmol) en THF (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 2 M y EtOAc (200 ml) y después se lavó secuencialmente con agua (200 ml x 2) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 30 % de EtOAc en éter de petróleo para dar (12aR)-9-bromo-8-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (4 g, 79 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, s), 2,22 - 2,39 (1H, m), 2,59 - 2,94 (3H, m), 2,99 - 3,16 (1H, m), 3,49 - 3,81 (5H, m), 4,15 - 4,29 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,55 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 417.

(12aR)-9-Bromo-8-cloro-10-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazeprna

Se añadió /V-yodosuccinimida (1,616 g, 7,18 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6/-/-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 3,59 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (15 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua (100 ml), se neutralizó con NaOH 2 M y se extrajo con DCM (150 ml x 2) La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-bromo-8-cloro-10-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na (1,5 g, 94 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,54 - 2,66 (1H, m), 2,71 - 2,91 (4H, m), 2,96 - 3,19 (2H, m), 3,49 - 3,83 (3H, m), 4,16 - 4,39 (1H, m), 7,62 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 443.

(12aR)-9-bromo-8-cloro-10-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na (1,13 g, 2,55 mmol) y trietilamina (1,065 ml, 7,64 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de THF en éter de petróleo para dar (12aR)-9-bromo-8-cloro-10-yodo-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (0,75 g, 54 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,39 (9H, s), 2,26 -2,35 (1H, m), 2,62 - 2,66 (1H, m), 2,75 - 2,80 (1H, m), 3,08 - 3,17 (1H, m), 3,45 - 3,62 (4H, m), 3,66 - 3,74 (1H, m), 3,74 -3,82 (1H, m), 4,19 - 4,33 (1H, m), 7,63 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 543.

(12aR)-9-bromo-8-cloro-10-[(tnmetilsilil)etiml]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (700 mg, 1,29 mmol), etiniltrimetilsilano (632 mg, 6,44 mmol), yoduro de cobre (I) (245 mg, 1,29 mmol) y trietilamina (0,718 ml, 5,15 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 80 % de THF en éter de petróleo para dar (12aR)-9-bromo-8-cloro-10-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazi no[2,1 -c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (560 mg, 85 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 0,25 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,25 - 2,35 (1H, m), 2,64 - 2,71 (1H, m), 2,71 - 2,75 (2H, m), 2,84 - 2,88 (1H, m), 3,05 - 3,16 (2H, m), 3,59 - 3,68 (1H, m), 3,68 - 3,74 (1H, m), 3,70 - 3,81 (1H, m), 4,26 - 4,35 (1H, m), 7,58 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 513.

(12aR)-8-cloro-9-(2-metoxi-6-metilfenil)-10-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 0,97 mmol), RuPhos (45,4 mg, 0,1 mmol), ácido (2-metoxi-6-metilfenil)borónico (323 mg, 1,95 mmol) y K<2>CO<3>(269 mg, 1,95 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml) (relación 4:1). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 40 min. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de THF en éter de petróleo para dar (12aR)-8-cloro-9-(2-metoxi-6-metilfenil)-10-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 93 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) -0,09 (9H, s), 1,40 (9H, d), 1,86 - 2,01 (3H, m), 2,26 - 2,42 (1H, m), 2,56 - 2,70 (2H, m), 2,70 - 2,88 (2H, m), 2,90 - 3,17 (2H, m), 3,56 - 3,67 (3H, m), 3,63 - 3,73 (2H, m), 3,76 - 3,84 (1H, m), 4,28 - 4,37 (1H, m), 6,83 - 6,95 (2H, m), 7,22 - 7,32 (1H, m), 7,38 - 7,47 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 555.

(12aR)-8-Cloro-9-(2-metoxi-6-metilfeml)-10-[(tnmetilsilil)etiml]-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepina.1HCl

Se añadió (12aR)-8-cloro-9-(2-metoxi-6-metilfenil)-10-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 0,9 mmol) a HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 40 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar (12aR)-8-cloro-9-(2-metoxi-6-metilfenil)-10-[(trimetilsilil)etinil]-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina.1HCl (440 mg, 99 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) -0,08 (9H, d), 1,87 - 1,96 (3H, m), 3,05 - 3,09 (2H, m), 3,26 - 3,31 (3H, m), 3,59 - 3,71 (4H, m), 3,81 (2H, s), 3,96 - 4,04 (2H, m), 4,30 - 4,35 (1H, m), 4,52 -4,60 (1H, m), 6,87 - 6,97 (2H, m), 7,24 - 7,33 (1H, m), 7,58 - 7,63 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 455.

2-[(12aR)-8-Cloro-10-etimM,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-3-metilfenol

[(trimetilsilil)etinil]-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina.1HCl (440 mg, 0,9 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (25 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución del 0 al 100 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>OH) para dar 2-[(12aR)-8-cloro-10-etin¡l-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-metilfenol (200 mg, 61 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,83 - 1,93 (3H, m), 2,29 - 2,41 (4H, m), 2,61 - 2,65 (1H, m), 2,65 - 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,79 (1H, m), 2,79 - 2,91 (1H, m), 3,57 - 3,69 (1H, m), 3,68 - 3,79 (1H, m), 3,96 (1H, s), 4,21 - 4,30 (1H, m), 6,65 - 6,75 (2H, m), 7,02 - 7,10 (1H, m), 7,42 - 7,47 (1H, m), 9,16 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 369.

1-[(12aR)-8-Cloro-10-etiml-9-(2-hidroxi-6-metilfeml)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 62 e isómero rotacional 2, Ejemplo 63

1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-¡l]-3-met¡lfenol (186 mg, 0,5 mmol) en DMF (3 ml) a t -20 °C. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 1 h. La mezcla se filtró a ta y el filtrado se purificó por HPLC preparativa (Columna: Columna Xselect CSH OBD 30*150 mm 5 |jm), eluyendo con agua (0,1 % de ácido fórmico) y MeCN, para dar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-8-doro-10-et¡n¡l-9-(2-l^¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-3,4,12,12a-tetral^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (14 mg, 6 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H Rm N (400 Mhz , DMSO, 30 °C) 1,90 (3H, s), 2,35 - 2,42 (1H, m), 2,68 - 2,73 (1H, m), 2,80 - 2,88 (2H, m), 3,02 - 3,12 (1H, m), 3,57 - 3,78 (2H, m), 3,78 - 3,94 (2H, m), 3,94 - 4,13 (2H, m), 4,29 - 4,42 (1H, m), 5,66 - 5,74 (1H, m), 6,08 - 6,18 (1H, m), 6,67 - 6,74 ( H, m), 6,76 - 6,89 (1H, m), 7,06 (1H, t), 7,46 (1H, s), 9,14 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 423. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-8-doro-10-et¡n¡l-9-(2-l^¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-3,4,12,12a-tetral^¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (27 mg, 13 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H R<m>N (400 M<hz>, DMSO, 30 °C) 1,90 (3H, s), 2,35 - 2,42 (1H, m), 2,68 - 2,73 (1H, m), 2,80 - 2,88 (2H, m), 3,02 - 3,12 (1H, m), 3,57 - 3,78 (2H, m), 3,78 - 3,94 (2H, m), 3,94 - 4,13 (2H, m), 4,29 - 4,42 (1H, m), 5,66 - 5,74 (1H, m), 6,08 -6,18 (1H, m), 6,67 - 6,91 (3H, m), 7,06 (1H, t), 7,46 (1H, s), 9,14 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 423.

(12aR)-9-Bromo-8-fluoro-10-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepma

Se añadió /V-yodosucdnimida (3,36 g, 14,95 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6/-/-piraz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 3,74 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (15 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua (100 ml). La solución acuosa se neutralizó con NaOH 2 M y se extrajo con DCM (150 ml x 2 ). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-bromo-8-fluoro-10-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na (1,5 g, 94 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,65 - 2,78 (1H, m), 2,84 - 3,06 (3H, m), 3,11 - 3,29 (3H, m), 3,53 - 3,63 (1H, m), 3,65 - 3,86 (2H, m), 4,20 - 4,41 (1H, m), 7,43 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 427.

(12aR)-9-bromo-8-fluoro-10-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,87 ml, 3,75 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-fluoro-10-yodo-1,2,3,4,12,12ahexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na (800 mg, 1,87 mmol) y trietilamina (0,783 ml, 5,62 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de THF en éter de petróleo, para dar (12aR)-9-bromo-8-fluoro-10-yodo-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (780 mg, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H<r>M<n>(400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,39 (9H, s), 2,25 - 2,35 (1H, m), 2,60 - 2,68 (1H, m), 2,75 - 2,82 (2H, m), 3,08 - 3,19 (1H, m), 3,45 - 3,61 (3H, m), 3,63 - 3,74 (1H, m), 3,76 - 3,84 (1H, m), 4,23 - 4,36 (1H, m), 7,41 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 527.

(12aR)-9-bromo-8-fluoro-10-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (123 mg, 0,11 mmol) y yoduro de cobre (I) (202 mg, 1,06 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-fluoro-l0-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (560 mg, 1,06 mmol), etiniltrimetilsilano (417 mg, 4,25 mmol) y trietilamina (0,592 ml, 4,25 mmol) en tolueno (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de THF en éter de petróleo para dar (12aR)-9-bromo-8-fluoro-10-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-3,4,12,12a-tetral^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 76 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 0,26 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,28 - 2,36 (1H, m), 2,65 - 2,73 (3H, m), 3,05 - 3,18 (1H, m), 3,48 - 3,73 (5H, m), 4,23 - 4,35 (1H, m), 7,26 - 7,49 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 497.

(12aR)-8-fluoro-9-(2-metoxi-6-metilfeml)-10-[(tNmetilsilil)etiml]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (400 mg, 0,8 mmol), ácido (2-metoxi-6-metilfeni^borónico (267 mg, 1,61 mmol), K<2>CO<3>(222 mg, 1,61 mmol) y RuPhos (37,5 mg, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) (relación 5:1). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 40 min. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de Th F en éter de petróleo para dar (12aR)-8-fluoro-9-(2-metox¡-6-met¡lfen¡l)-10-[(trimet¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-3,4,12,12atetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (400 mg, 92 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) -0,07 (9H, s), 1,40 (9H, d), 1,91 - 2,04 (3H, m), 2,27 - 3,35 (1H, m), 2,61 -2,85 (3H, m), 2,98 - 3,08 (1H, m), 3,55 - 3,64 (3H, m), 3,63 - 3,66 (4H, m), 3,72 - 3,84 (1H, m), 4,25 - 4,35 (1H, m), 6,77 -7,04 (2H, m), 7,14 - 7,32 (2H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 539.

(12aR)-8-Fluoro-9-(2-metoxi-6-metilfeml)-10-[(tnmetilsilil)etiml]-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepina.1HCl

Se añadió (12aR)-8-fluoro-9-(2-metox¡-6-met¡lfen¡l)-10-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,74 mmol) a HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar (12aR)-8-fluoro-9-(2-metox¡-6-met¡lfen¡l)-10-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na.1HCl (350 mg, 99 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) -0,05 (9H, s), 1,87 - 2,05 (5H, m), 3,03 - 3,07 (2H, m), 3,25 - 3,29 (3H, m), 3,58 - 3,75 (5H, m), 3,94 - 3,99 (1H, m), 4,49 - 4,57 (1H, m), 6,87 - 6,97 (3H, m), 7,34 - 7,40 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 439.

2-{(12aR)-8-Fluoro-10-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡ml]-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-¡l}-3-metilfenol

Se añadió tribromuro de boro 1 M en DCM (4,72 mi, 4,72 mmol) para proporcionar (12aR)-8-fluoro-9-(2-metox¡-6-met¡lfen¡l)-10-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na.1HCl (350 mg, 0,59 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a 20 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con MeOH (25 ml) y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da C18, grad¡ente de eluc¡ón del 0 al 100 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>OH) para dar 2-{(12aR)-8-fluoro-10-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l}-3-met¡lfenol (125 mg, 60 %) en forma de un sól¡do de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,94 (3H, d), 2,24 - 2,36 (4H, m), 2,57 - 2,68 (1H, m), 2,72 - 2,85 (3H, m), 3,52 - 3,61 (1H, m), 3,65 - 3,77 (1H, m), 3,98 (1H, d), 4,16 - 4,25 (1H, m), 6,65 - 6,75 (2H, m), 7,03 - 7,11 (1H, m), 7,19 (1H, d), 9,21 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 353.

1-[(12aR)-10-Et¡ml-8-fluoro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfeml)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(lH)-¡l]prop-2-en-1-ona, ¡sómero rotac¡onal 1, Ejemplo 64 e ¡sómero rotac¡onal 2, Ejemplo 65

[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l}-3-met¡lfenol (117 mg, 0,33 mmol) en DMF (1,5 ml) a -20 °C. La mezcla resultante se ag¡tó a -20 °C durante 1 h. La mezcla se f¡ltró, y el f¡ltrado se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: columna Sunf¡re prep C18 30*150, 5 pm), eluyendo con agua (0,1 % de ác¡do fórm¡co) y MeCN, para dar el ¡sómero rotac¡onal 1 de 1-[(12aR)-10-et¡n¡l-8-fluoro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (29 mg, 21 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,96 (3H, s), 2,35 - 2,40 (1H, m), 2,69 - 2,75 (1H, m), 2,79 - 2,86 (2H, m), 3,04 - 3,12 (1H, m), 3,54 - 3,64 (1H, m),3,64 - 3,72 (1H, m), 3,77 - 3,91 (2H, m), 3,89 - 4,10 (2H, m), 4,27 - 4,40 (1H, m), 5,65 - 5,72 (1H, m), 6,08 - 6,17 (1H, m), 6,68 - 6,75 (2H, m), 6,76 - 6,87 (1H, m), 7,07 (1H, t), 7,21 (1H, d), 9,23 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 407. Esto se s¡gu¡ó del ¡sómero rotac¡onal 2 de 1-[(12aR)-10-et¡n¡l-8-fluoro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡líen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (34 mg, 26 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,96 (3H, s), 2,35 - 2,40 (1H, m), 2,69 - 2,75 (1H, m), 2,79 - 2,86 (2H, m), 3,04 - 3,12 (1H, m), 3,51 - 3,72 (2H, m), 3,77 - 3,91 (2H, m), 3,89 - 4,10 (2H, m), 4,27 - 4,40 (1H, m), 5,65 - 5,72 (1H, m), 6,08 - 6,17 (1H, m), 6,68 - 6,90 (3H, m), 7,07 (1H, t), 7,21 (1H, d), 9,23 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 407.

2-Cloro-4-fluorop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo

Una mezcla de ác¡do 2-cloro-4-fluorop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (10 g, 56,97 mmol) y carbonato de potas¡o (11,81 g, 85,45 mmol) en DMF (100 ml) se trató con yodometano (4,26 ml, 68,36 mmol) y se ag¡tó a ta durante 2 h. La mezcla se repart¡ó entre EtOAc y agua y después los productos orgán¡cos se lavaron con agua, después con salmuera, después se secaron y se evaporaron para proporc¡onar un ace¡te de color pardo oscuro. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre síl¡ce, grad¡ente de eluc¡ón del 0 al 30 % de EtOAc en heptano para dar 2-cloro-4-fluorop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (7,9 g, 73 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. 1H RMN (400 MHz, C<d>CI3) 4,00 (3H, s), 7,09 (1H, dd), 8,44 (1H, dd).

2,5-D¡cloro-4-fluorop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo

Se disolvió 2-doro-4-fluoropiridin-3-carboxilato de metilo (7,9 g, 41,67 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se enfrió a -45 °C y se añadió gota a gota dicloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida de litio y magnesio (solución 1 M, 45,8 ml, 45,84 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min a -45 °C, después se añadió gota a gota una solución de percloroetano (12,33 g, 52,09 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó a -45 °C durante 1,5 h. La mezcla se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio saturado y después se repartió entre EtOAc y agua. Los productos orgánicos se lavaron con salmuera, después se secaron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano para dar 2,5-dicloro-4-fluoropiridin-3-carboxilato de metilo (6,33 g, 68 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 4,01 (3H, s), 8,46 (1H, d).

2,5-Dicloro-4-fluoropiridm-3-carbaldehído

Se disolvió 2,5-d¡cloro-4-fluoropmd¡n-3-carbox¡lato de metilo (6,1 g, 27,23 mmol) en DCM (100 ml) y la mezcla se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 28,6 ml, 28,59 mmol) durante ~20 min manteniendo la temperatura <-70 °C, después la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de HCl 1 M (40 ml), y después la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 20 min. La mezcla se diluyó con DCM (300 ml) y agua (300 ml) y después los productos orgánicos se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (150 ml), después los productos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para proporcionar 2,5-dicloro-4-fluoropiridin-3-carbaldehído (5,1 g, 97 %) en forma de un aceite incoloro. 1H<r>M<n>(400 MHz,<c>D<c>I3, 30°C) 8,57 (1H, d), 10,37 (1H, d).

(3R)-4-[(2,5-dicloro-4-fluoropiridm-3-M)metM]-3-(hidroximetM)piperazm-1-carboxMato de ferc-butilo

Se disolvió 2,5-dicloro-4-fluoropmdin-3-carbaldehído (5,1 g, 26,29 mmol) en DCM (112 ml) y se añadió ácido acético (0,158 g, 2,63 mmol) seguido de (R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,82 g, 31,55 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió triacetoxihidroborato sódico (8,36 g, 39,44 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió más cantidad de triacetoxihidroborato sódico (2,79 g, 13,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 h. Se añadió en porciones una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y la mezcla se agitó hasta que se detuvo la efervescencia. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml), después los productos orgánicos se separaron, se separaron, se evaporaron, y después se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano para dar (3R)-4-[(2,5-dicloro-4-fluoropiridin-3-il)metil]-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de fercbutilo (5,7 g, 55 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 1,46 (9H, s), 2,38 (2H, s), 2,59 - 2,84 (2H, m), 3,29 (1H, s), 3,38 - 3,64 (3H, m), 3,64 - 3,75 (2H, m), 3,85 (1H, ddd), 4,03 - 4,19 (1H, m), 8,36 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ 394.

(6aR)-1,4-dicloro-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxNato de ferc-butilo

Se disolvió (3R)-4-[(2,5-d¡cloro-4-fluorop¡r¡d¡n-3-il)met¡l]-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (5,7 g, 14,46 mmol) en THF (250 ml) y la mezcla se enfrió a 20 °C y se añadió en una porción 2-(terc-but/íim¡no)-N,N-d¡et¡l-1,3-d¡met¡l-1,3,2A5-diazafosfinan-2-am¡na (4,59 ml, 15,9 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla se evaporó y después se repartió entre EtOAc y agua. Los productos orgánicos se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico, después con salmuera, después se secaron y se evaporaron para proporcionar (6aR)-1,4-dicloro-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-carbox¡lato de ferc-butilo (5,5 g, > l0o %) en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 1,47 (9H, s), 2,59 (iH , td), 2,69 - 2,79 (1H, m), 2,79 - 2,92 (1H, m), 2,93 - 3,09 (1H, m), 3,09 - 3,23 (1H, m), 3,87 (3H, dd), 4,03 (1H, dd), 4,08 - 4,18 (1H, m), 4,38 (1H, dd), 8,20 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ 375.

(6aR)-1,4-dicloro-3-yodo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo

Se enfrió (6aR)-1,4-dicloro-6a,7,9,10-tetrahidro-12/-/-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepin-8(6/-/)-carboxilato de fercbutilo (5 g, 13,36 mmol) en THF seco (50 ml) a -45 °C y se añadió gota a gota dicloruro de 2,2,6,6-tetrametilpi peridin-1-ida de litio y magnesio (20,04 ml, 20,04 mmol). La mezcla se agitó a -45 °C durante 20 min y después se añadió en una porción yodo (5,09 g, 20,04 mmol). La mezcla se agitó a -45 °C durante 15 min, después la mezcla se dejó calentar a 0 °C y después se inactivó mediante la adición gota a gota de cloruro de amonio saturado (5 ml). La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo en EtOAc (100 ml). Los productos orgánicos se lavaron con una solución de tiosulfato sódico, después con salmuera, después se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de EtOAc en heptano, para dar (6aR)-1,4-d¡cloro-3-yodo-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡razino[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (4,7 g, 70 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDQ3) 1,46 (9H, d), 2,48 - 2,7 (1H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,01 (1H, s), 3,15 (1H, t), 3,73 - 3,9 (3H, m), 3,95 - 4,17 (2H, m), 4,38 (1H, dt).m/z:ES+ [M+H]+ 500.

(6aR)-1,4-dicloro-3-(2-fluoro-6-metoxifeml)-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo

de ferc-butilo (2,5 g, 5 mmol), ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borón¡co (1,104 g, 6,5 mmol), RuPhos (0,233 g, 0,5 mmol), RuPhos Pd G3 (0,418 g, 0,5 mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (5 ml, 10 mmol) en dioxano (30 ml) y la mezcla se desgasificó por burbujeo de nitrógeno. La mezcla se calentó a 50 °C durante 3 h, después se repartió entre EtOAc y agua, después los productos orgánicos se lavaron con salmuera, después se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite de color pardo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de EtOAc en heptano para dar (6aR)-1,4-d¡cloro-3-(2-fluoro-6-metox¡fen¡l)-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡razino[2,1-c]p¡r¡do[3,4-fj[1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (1,83 g, 74 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 1,48 (9H, d), 2,62 (1H, tdd), 2,75 (1H, ddd), 2,83 - 3,07 (2H, m), 3,06 - 3,25 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,8 - 4,04 (3H, m), 4 - 4,27 (2H, m), 4,43 (1H, dd), 6,72 - 6,82 (2H, m), 7,34 (1H, dd).

m/z:ES+ [M+H]+ 498.

(6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-metoxifeml)-1-oxo-2,6a,7,9,10,12-hexahidro-1H-pirazmo[2,1-c]pirido[3,4-f|[1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo

8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 2,01 mmol) en dioxano (10 ml)/agua (2 ml) y se añadió carbonato de cesio (1,961 g, 6,02 mmol) seguido de ferc-butil Brettphos Pd G3 (0,171 g, 0,20 mmol) y la mezcla se desgasificó. La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua y después los productos orgánicos se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 10 % de MeOH en DCM, para dar (6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-oxo-2,6a,7,9,10,12-hexah¡dro-1H-p¡raz¡no[2,1-c]pmdo[3,4-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-carbox¡lato de ferc-butilo (0,22 g, 23 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 1,47 (9H, s), 2,58 (2H, dd), 2,8 - 3,21 (3H, m), 3,59 (1H, d), 3,81 (3H, d), 3,95 (2H, s), 4,08 (2H, dd), 4,44 (1H, dd), 6,71 - 6,85 (2H, m), 7,35 - 7,47 (1H, m), 9,24 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ 480.

(6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-metox¡feml)-2-met¡M-oxo-2,6a,7,9,10,12-hexah¡dro-1H-p¡razmo[2,1-c]p¡r¡do[3,4-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carbox¡lato de ferc-butilo

f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,22 g, 0,46 mmol) en THF (4ml) y se añadió hidruro sódico (0,028 g, 0,69 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió yodometano (0,057 ml, 0,92 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se inactivó mediante la adición de agua y después se repartió entre agua y EtOAc. El producto acuoso se extrajo con EtOAc (x 2), después los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite de color pardo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 8 % de MeOH en DCM para dar (6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-metox¡fen¡l)-2-met¡l-1-oxo-2,6a,7,9,10,12-hexah¡dro-1H-p irazm opj-^p irido^^-fin^oxazepm ^^H ^ca rboxN a to de ferc-butilo (0,15 g, 66 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 1,47 (9H, s), 2,59 (2H, dd), 2,86 - 3,17 (3H, m), 3,26 (3H, d), 3,66 (1H, dd), 3,81 (3H, d), 3,84 - 4,01 (2H, m), 4,06 (1H, ddd), 4,15 - 4,28 (1H, m), 4,42 (1H, dd), 6,73 - 6,89 (2H, m), 7,38 - 7,52 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ 494.

(6aR)-4-Cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡feml)-2-metM-2,6,6a,7,8,9,10,12-octah¡dro-1H-p¡razmo[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazepin-1-ona, ¡sómero rotac¡onal 1 e ¡sómero rotac¡onal 2

f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,15 g, 0,3 mmol) en DCM (3 ml) y se añadió tribromuro de boro (3,04 ml, 3,04 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, después se inactivó mediante la adición gota a gota de metanol y después la mezcla se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar un aceite de color pardo claro. Esto se purificó por LCMS preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5|j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 0,1 % de ácido fórmico) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 1 de (6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-met¡l-2,6,6a,7,8,9,10,12-octah¡dro-1H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-1-ona (0,035 g, 27 %) en forma de un sólido de color blanco.m/z:ES+ [M+H]+ 380. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-met¡l-2,6,6a,7,8,9,10,12-octah¡dro-1H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-1-ona (0,032 g, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl<a>) 2,75 - 2,92 (2H, m), 3 - 3,32 (6H, m), 3,35 (3H, s), 3,85 -4,13 (2H, m), 4,23 (1H, d), 4,58 (1H, dd), 6,70 (1H, t), 6,94 (1H, d), 7,34 (1H, td).m/z:ES+ [M+H]+ 380.

(6aR)-4-Cloro-3-(2-fluoro-6-hidrox¡feml)-2-metM-8-(prop-2-enoM)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octahidro-1H-p¡razmo[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepm-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 66

c] pirido[3,4-/][1,4]oxazepin-1-ona (0,035 g, 0,07 mmol) se disolvió en DCM (1 ml)/i-PrOH (1 ml) y trietilamina (0,02 ml, 0,15 mmol) se añadió seguido de cloruro de acriloílo (6,59 pl, 0,08 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min a ta. Se añadió una porción más de cloruro de acriloílo (6,59 pl, 0,08 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió NH<3>1 M/MeOH (2 ml) y después la mezcla se agitó durante 10 min y después se evaporó para proporcionar un aceite incoloro. El producto en bruto se purificó por LCMS preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5p de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % de NH<3>) y MeCN como eluyentes. Esto dio el isómero rotacional 1 de (6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-metil-8-(prop-2-enoil)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octahidro-1H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-1-ona (7 mg, 22 %) en forma de una película seca incolora. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 2,45 - 2,67 (2H, m), 2,96 (2H, dd), 3,33 (3H, s), 3,35 - 3,5 (1H, m), 3,64 (1H, d), 3,91 (1H, d), 4,02 - 4,2 (2H, m), 4,37 (2H, dd), 5,77 (1H, d) , 6,35 (1H, d), 6,57 (1H, dd), 6,74 (1H, t), 6,91 (1H, d), 7,29 - 7,39 (1H, m), 8,27 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ 434.

(6aR)-4-Cloro-3-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-2-metil-8-(prop-2-enoM)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octahidro-1H-pirazmo[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepm-1-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 67

1H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepin-1-ona (0,035 g, 0,09 mmol) se disolvió en DCM (1 ml)/i-PrOH (1 ml) y trietilamina (0,025 ml, 0,18 mmol) se añadió seguido de cloruro de acriloílo (8,19 pl, 0,10 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min a ta. Se añadió una porción más de cloruro de acriloílo (8,19 pl, 0,10 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió NH<3>1 M/MeOH (2 ml) y después la mezcla se agitó durante 10 min y después se evaporó para proporcionar un aceite incoloro. Esto se purificó por LCMS preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 o Db , 5p de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 0,1 % de AcOH) y MeCN como eluyentes. Esto dio (6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-metil-8-(prop-2-enoil)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octahidro-1H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-1-ona (0,015 g, 38 %) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 2,49 - 2,76 (2H, m), 2,87 - 3,02 (2H, m), 3,32 (4H, s), 3,59 - 3,96 (2H, m), 4,07 (1H, d), 4,16 (1H, d), 4,42 (2H, d), 5,73 (1H, d), 6,29 (1H, d), 6,54 (1H, dd), 6,73 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,32 (1H, td).m/z:ES+ [M+H]+ 434.

2-[(6aR)-1,4-Dicloro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepm-3-N]-3-fluorofenol

8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,1 g, 0,2 mmol) en DCM (2 ml) y se añadió tribromuro de boro (2,007 ml, 2,01 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y después se inactivó mediante la adición gota a gota de metanol y se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar 2-[(6aR)-1,4-dicloro-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-3-il]-3-fluorofenol (0,045 g, 58,4 %) en forma de un aceite incoloro.m/z:ES+ [M+H]+ 384.

1-[(6aR)-1,4-D¡cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡feml)-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡razmo[2,1-c]p¡r¡do[3,4-/][1,4]oxazepm-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona, Ejemplo 68

(0,042 g, 0,11 mmol) en DCM (1 ml)/i-PrOH (1 ml) y se añadió trietilamina (0,022 g, 0,22 mmol) seguido de cloruro de acriloílo (0,012 g, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se evaporó y después se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5|j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % de NH3) y MeCN como eluyentes. Esto dio 1-[(6aR)-1,4-dicloro-3-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepin-8(6H)-il]prop-2-en-1-ona (0,018 g, 38 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 2,56 (1H, s), 2,62 - 2,74 (1H, m), 2,78 - 3,05 (2H, m), 3,17 (1H, s), 3,89 - 4,21 (3H, m), 4,29 (2H, s), 4,66 (1H, s), 5,71 (1H, s), 6,14 (1H, d), 6,67 - 6,91 (3H, m), 7,24 - 7,35 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ 438.

(6aR)-4-Cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡feml)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octah¡dro-1H-p¡razmo[2,1-c]p¡r¡do[3,4-/][1,4]oxazepm-1-ona

f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,1 g, 0,21 mmol) en DCM (2 ml) y se añadió tribromuro de boro (2,08 ml, 2,08 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 4 h, se inactivó con MeOH y se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar (6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octahidro-1H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-1-ona (0,075 g, 98 %) en forma de un aceite incoloro.m/z:ES+ [M+H]+ 366.

(6aR)-4-Cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡feml)-8-(prop-2-eno¡l)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octah¡dro-1H-p¡razmo[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazepm-1-ona, Ejemplo 69

Se disolvió (6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octahidro-1H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-1-ona (0,080 g, 0,22 mmol) en DCM (1 ml)/i-PrOH (1 ml) y se añadió trietilamina (0,044 g, 0,44 mmol) seguido de cloruro de acriloílo (0,024 g, 0,26 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se evaporó y después se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 1 % de NH<3>) y MeCN como eluyentes. Esto dio (6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-(prop-2-enoil)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octahidro-1H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-1-ona (0,02 g, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl<a>) 2,55 (2H, d), 2,89 (2H, s), 3,35 (1H, s), 3,49 (1H, d), 3,99 (3H, s), 4,39 (2H, s), 5,72 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,44 - 6,58 (1H, m), 6,63 (1H, t), 6,79 (1H, d), 7,21 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ 420.

(6aR)-4-cloro-1-[2-(d¡femlmetM¡den)h¡draz¡ml]-3-(2-fluoro-6-metox¡feml)-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡razmo[2,1-c]p¡r¡do[3,4-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo

Se disolvieron (6aR)-1,4-dicloro-3-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6a,7,9,10-tetrahidro-12/-/-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,55 g, 1,1 mmol), 2-metilpropan-2-olato potásico (0,186 g, 1,66 mmol) y Xphos Pd G3 (0,093 g, 0,11 mmol) en tolueno (10 ml) y la mezcla se desgasificó. Se añadió (difenilmetileno)hidrazina (0,26 g, 1,32 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 20 min. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua y después los productos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para proporcionar un sólido de color pardo oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de EtOAc en heptano para dar (6aR)-4-cloro-1-[2-(difenilmetilidien)hidrazinil]-3-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,36 g, 50 %) en forma de un sólido de color castaño. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C) 1,49 (9H, s), 2,44 - 2,6 (1H, m), 2,68 (1H, s), 2,92 (2H, d), 3,11 (1H, s), 3,74 (3H, d), 3,83 - 4,18 (4H, m), 4,36 (1H, dd), 4,55 (1H, dd), 6,67 - 6,78 (2H, m), 7,31 (6H, ddc), 7,4 - 7,48 (1H, m), 7,47 -7,57 (4H, m), 7,96 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ 658.

(6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-metoxifeml)-1-hidrazmM-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió (6aR)-4-cloro-1-[2-(difenilmetilidien)hidrazinil]-3-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,3 g, 0,46 mmol) en MeOH (5 ml) y se añadió HCl 2 M (5 ml, 10 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar (6aR)-4-cloro-3-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-hidrazinil-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pi razino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,22 g, 98 %) en forma de un aceite incoloro.m/z:ES+ [M+H]+ 494.

2-[(8aR)-6-Cloro-8,8a,9,10,11,12-hexahidro-14H-pirazmo[2,1-c][1,2,4]triazolo[4',3':1,2]pindo[3,4-/][1,4]oxazepm-5-il]-3-fluorofenol, isómero rotacional 1 e isómero rotacional 2

f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,22 g, 0,45 mmol) en trimetoximetano (3 ml, 27,42 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h. La mezcla se evaporó para proporcionar un aceite de color pardo. Esto se disolvió en DCM (5 ml) y se añadió tribromuro de boro (4,45 ml, 4,45 mmol) y la mezcla, que después se calentó a 40 °C durante 3 h, después se enfrió a ta y se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó con MeOH (10 ml) y se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar un aceite de color pardo. Esto se purificó por LCMS preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5p de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 0,1 % de ácido fórmico) y MeCN como eluyentes, para dar el isómero rotacional 1 del compuesto del título con impurezas. Esto se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar el isómero rotacional 1 de 2-[(8aR)-6-cloro-8,8a,9,10,11,12-hexahidro-14H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazolo[4',3':1,2]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-5-il]-3-fluorofenol (0,039 g, 22 %) en forma de una película incolora. 1H RMN (400 MHz, MeOD, 30°C) 2,47 - 2,75 (3H, m), 2,81 - 3,12 (4H, m), 3,74 - 4,15 (2H, m), 4,41 - 4,5 (1H, m), 4,54 (1H, dd), 6,57 - 6,88 (2H, m), 7,46 (1H, d), 8,44 - 8,6 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ 390. La elución adicional de la LCMS preparativa dio el isómero rotacional 2 de 2-[(8aR)-6-cloro-8,8a,9,10,11,12-hexahidro-14H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazolo[4',3':1,2]pirido[3,4-/][1,4]oxazepin-5-il]-3-fluorofenol (0,032 g, 18 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD, 30°C) 2,57 - 2,72 (2H, m), 2,78 - 3,15 (5H, m), 3,9 - 4,11 (2H, m), 4,39 - 4,62 (2H, m), 6,7 - 6,92 (2H, m), 7,47 (1H, td), 8,53 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ 390.

1-[(8aR)-6-Cloro-5-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8a,9,11,12-tetrahidro-14H-pirazmo[2,1-c][1,2,4]triazolo[4',3':1,2]pirido[3,4-/][1,4]oxazepm-10(8H)-M]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 70

1 de 2-[(8aR)-6-Cloro-8,8a, 9,10,11,12-hexahidro-14/-/-p¡ razino[2,1 -c][1,2,4]triazolo[4',3':1,2]pirido[3,4-/][1,4]oxazepin-5-il]-3-fluorofenol (0,039 g, 0,1 mmol) se disolvió en DCM (0,5 ml)/i-PrOH (0,5 ml) y se añadió trietilamina (0,027 ml, 0,2 mmol) seguido de cloruro de acriloílo (9,7 pl, 0,12 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 20 min. Se añadió NH<3>1 M en MeOH (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se evaporó y después se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 p de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 0,1 % de NH<3>) y MeCN como eluyentes. Esto dio 1-[(8aR)-6-Cloro-5-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8a,9,11,12-tetrahidro-14H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazolo[4',3':1,2]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-10(8H)-il]prop-2-en-1-ona (0,012 g, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,54 - 2,63 (1H, m), 2,77 (1H, s), 2,82 - 3,2 (3H, m), 3,87 - 4,33 (4H, m), 4,41 (1H, s), 4,62 (1H, s), 5,72 (1H, s), 6,14 (1H, d), 6,77 (3H, d), 7,41 (1H, d), 8,59 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ 444.

1-[(8aR)-6-Cloro-5-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8a,9,11,12-tetrahidro-14H-pirazmo[2,1-c][1,2,4]triazolo[4',3':1,2]pirido[3,4-/][1,4]oxazepm-10(8H)-M]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 71

2 de 2-[(8aR)-6-Cloro-8,8a,9,10,11,12-hexahidro-14/-/-piraz¡no[2,1-c][1,2,4]triazolo[4',3':1,2]pirido[3,4-/][1,4]oxazepin-5-il]-3-fluorofenol (0,028 g, 0,07 mmol) se disolvió en DCM (0,5 ml)/i-PrOH (0,5 ml) y se añadió trietilamina (0,015 g, 0,14 mmol) seguido de cloruro de acriloílo (7,8 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 20 min. Se añadió NH<3>1 M en MeOH (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se evaporó y después se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 p de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando agua (que contenía el 0,1 % de NH<3>) y MeCN como eluyentes. Esto dio 1-[(8aR)-6-Cloro-5-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8a,9,11,12-tetrahidro-14H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazolo[4',3':1,2]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-10(8H)-il]prop-2-en-1-ona (0,013 g, 41 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,55 (1H, d), 2,77 (1H, s), 2,83 - 3,22 (3H, m), 3,91 - 4,21 (3H, m), 4,26 (1H, s), 4,40 (1H, s), 4,64 (1H, s), 5,72 (1H, s), 6,14 (1H, d), 6,85 (3H, d), 7,45 (1H, c), 8,62 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ 444.

(2E)-N-(3-Bromo-5-fluoro-2-metilfeml)-2-(hidroxiimmo)acetamida

S e d iso lv ie ro n su lfa to sód ico (5 ,57 g, 39,21 m m ol), c lo rh id ra to de h id ro x ila m in a (1 ,19 g, 17 ,15 m m o l) y 2 ,2 ,2 -tr ic lo ro e ta n o -1,1 -d io l (1,21 g, 7 ,35 m m ol) en ag ua (25 m l). S e a ñ a d ió una so lu c ió n de 3 -b ro m o -5 -flu o ro -2 -m e tila n ilin a (1 ,0 g, 4 ,90 m m ol) en ag ua (2 m l), E tO H (3 ,5 m l) y HC l conc. (0 ,85 m l) y se ca len tó d u ran te una noche a 60 °C. La reacc ión se en frió a 25 °C formando un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con un exceso de agua, después se secó al vacío para proporcionar (2£)-W-(3-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(hidroxiimino)acetamida (1,08 g, 80 %) en forma de un sólido de color pardo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,23 (3H, s), 7,34 - 7,53 (2H, m), 7,68 (1H, s), 9,79 (1H, s), 12,28 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 274,8.

6-Bromo-4-fluoro-7-metil-1H-indol-2,3-diona

Se añadió en porciones (2E)-W-(3-Bromo-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(hidroxiimino)acetamida (36,9 g, 107,32 mmol) a ácido sulfúrico (270 ml) a 60 °C. Después, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se añadió lentamente a hielo-agua. El precipitado resultante se recogió por filtración, lavando con agua y se secó al vacío para proporcionar 6-bromo-4-fluoro-7-metil-1H-indol-2,3-diona (25 g, 90 %) en forma de un sólido de color rojo oscuro. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,21 (3H, s), 7,30 (1H, d), 11,43 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 257,9.

Ácido 2-amino-4-bromo-6-fluoro-3-metilbenzoico

Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (30 % en H<2>O) (45 ml, 440,81 mmol) a 6-bromo-4-fluoro-7-metil-1H-indol-2,3-diona (25 g, 88,16 mmol) en hidróxido sódico (2 M en H<2>O) (397 ml, 793,46 mmol) a 25 °C y la reacción se agitó durante 3 h. El exceso de peróxido de hidrógeno se inactivó mediante la adición lenta en una solución acuosa de sulfito sódico y la mezcla se neutralizó a pH 7. El precipitado de color pardo se recogió por filtración y se descartó. La solución restante se acidificó lentamente a pH 4 con HCl conc. La solución resultante se extrajo con DCM (300 ml) y se secó usando un cartucho separador de fases. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar ácido 2-amino-4-bromo-6-fluoro-3-metilbenzoico (21,71 g, 99 %) en forma de un sólido de color crema. 1H Rm N (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,17 (3H, s), 6,66 (1H, d).m/z:ES+ [M+H]+ = 247,8.

Ácido 2-amino-4-bromo-5-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoico

Se añadió W-clorosuccinimida (13,1 g, 98,10 mmol) a ácido 2-amino-4-bromo-6-fluoro-3-metilbenzoico (22,12 g, 89,18 mmol) en DMF (250 ml) a 25 °C. La solución resultante se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se diluyó con agua (500 ml). El sólido resultante se extrajo con EtOAc (1000 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (4 x 500 ml), salmuera (200 ml) y se secó pasando a través de un cartucho de separación de fases. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar ácido 2-amino-4-bromo-5-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoico (25 g, 99 %) en forma de un sólido de color pardo.m/z:ES- [M+H]+ = 281.

2-Amino-4-bromo-5-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoato de metilo

Se disolvió ácido 2-amino-4-bromo-5-doro-6-fluoro-3-metilbenzoico (21,62 g, 76,53 mmol) en MeOH (214 ml) antes de añadir lentamente ácido sulfúrico (40,8 ml, 765,33 mmol) y la solución se calentó a 80 °C durante 16 h y después se enfrió a ta. El MeOH se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con exceso de hielo y DCM (500 ml). La capa orgánica se secó sobre un cartucho separador de fases y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color rojo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano, para proporcionar 2-amino-4-bromo-5-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoato de metilo (11,58 g, 51 %) en forma de un aceite de color rojo que solidificó en reposo. 1H RMN (400 MHz, CDCls, 30°C) 2,33 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,91 (2H, s).m/z:ES- [M-H]- = 293,8.

4-Bromo-5-doro-6-fluoro-1H-indazol-7-carboxMato de metilo

A una solución agitada de 2-amino-4-bromo-5-cloro-6-fluoro-3-met¡lbenzoato de metilo (5,08 g, 17,13 mmol) en cloroformo (120 ml) se le añadió acetato potásico (1,84 g, 18,85 mmol) a 25 °C. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió anhídrido acético (3,23 ml, 34,26 mmol) y se agitó a 25 °C durante 20 min. Se añadieron 18-corona-6 (0,81 g, 3,08 mmol) y nitrito de isopentilo (5,06 ml, 37,69 mmol) y la reacción se calentó a 65 °C durante 2 h y después se devolvió a 25 °C. Se añadió agua (100 ml) y la capa orgánica se secó usando un cartucho separador de fases. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido de color rojo que se diluyó con MeOH (200 ml) y HCl conc. (29,4 ml, 342,64 mmol). La suspensión se agitó durante 1 h a 25 °C. El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (400 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (250 ml) y los productos orgánicos se secaron usando un cartucho separador de fases. El sólido en el cartucho separador de fases se secó al vacío para proporcionar 4-bromo-5- cloro-6-fluoro-1H-indazol-7-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco (1,28 g). El filtrado de disolvente se concentró a presión reducida y el sólido resultante se filtró al vacío para proporcionar más cantidad de 4-bromo-5-cloro-6- fluoro-1H-indazol-7-carboxilato de metilo (2,43 g) en forma de un sólido de color blanco. El filtrado se cargó sobre sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano, para proporcionar adicionalmente 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1H-indazol-7-carboxilato de metilo (0,46 g) en forma de un sólido de color blanco, para dar un rendimiento general del 79 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 3,98 (3H, s), 8,25 (1H, d), 13,75 (1H, s).m/z:ES- [M-H]- = 304,7.

4-Bromo-5-cloro-6-fluoro-1 -metil-1 H-i ndazol-7 -carboxilato de meti lo

A 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1H-indazol-7-carboxilato de metilo (4,16 g, 13,53 mmol) en DMF (27 ml) se le añadieron carbonato de cesio (5,28 g, 16,23 mmol) y yodometano (1,01 ml, 16,23 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con agua (2 x 250 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre un cartucho separador de fases y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano para dar 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indazol-7-carboxilato de metilo (2,69 g, 62 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C) 4,03 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,00 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 320,7.

Ácido 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indazol-7-carboxílico

Se añadió hidróxido sódico (2 M) (7,42 ml, 14,84 mmol) a 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indazol-7-carboxilato de metilo (1,59 g, 4,95 mmol) en THF (15 ml) a 70 °C durante 5 h. La reacción se enfrió a 25 °C y el disolvente se eliminó a presión reducida. La solución se acidificó a pH 4 usando HCl conc. y el sólido resultante se filtró al vacío y se lavó con un exceso de agua. El sólido se secó durante 16 h en una estufa de vacío para proporcionar ácido 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indazol-7-carboxílico (1,5 g, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 4,04 (3H, s), 8,19 (1H, s), 14,58 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 306,7.

(3R)-4-(4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-met¡MH-mdazol-7-carboml)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡perazm-1-carbox¡lato de terc-butilo

Se agitaron ácido 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metil-1/-/-indazol-7-carboxílico (1,59 g, 5,17 mmol), HATU (2,35 g, 6,20 mmol) y DIPEA (2,76 ml, 15,51 mmol) en DMF (25 ml) durante 30 min y después se añadió (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (1,23 g, 5,69 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre un cartucho separador de fases y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color naranja. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano, para proporcionar (3R)-4-(4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indazol-7-carbonil)-3-(hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (2,12 g, 81 %) en forma de una espuma seca de color naranja.m/z:ES+ [M-tBu]+ = 450,6.

(7aR)-4-bromo-5-cloro-1-met¡M3-oxo-1,7a,8,10,11,13-hexah¡drop¡raz¡no[2\1':3,4][1,4]oxazepmo[7,6-g]mdazol-9(7H)-carbox¡lato de ferc-butMo

Se añadió en una porción hidruro sódico (60 % en aceite mineral) (0,184 g, 4,61 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indazol-7-carbonil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (2,12 g, 4,19 mmol) en DMF (35 ml) a 0 °C. La solución resultante se calentó a 25 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 400 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó pasando a través de un cartucho de separación de fases y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el producto en bruto. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 10 % de MeOH en<d>C<m>para dar (7aR)-4-bromo-5-cloro-1-metil-13-oxo-1,7a,8,10,11,13-hexahidropirazino[2',1':3,4][1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9(7H)-carboxilato de tere-butilo (1,5 g, 74 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 100°C) 1,46 (9H, s), 3,32 - 3,4 (1H, m), 3,44 - 3,53 (1H, m), 3,66 -3,76 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,05 - 4,14 (2H, m), 4,14 - 4,25 (2H, m), 4,26 - 4,34 (1H, m), 4,38 (1H, dd), 8,05 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 486,06.

(7aR)-4-bromo-5-cloro-1-met¡l-1,7a,8,10,11,13-hexah¡drop¡razmo[2',1':3,4][1,4]oxazepmo[7,6-g]mdazol-9(7H)-carbox¡lato de ferc-butMo

Una solución de complejo de borano-THF (1 M) (23,06 ml, 23,06 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de (7aR)-4-bromo-5-cloro-1-metil-13-oxo-1,7a,8,10,11,13-hexahidropirazino [2', 1 ':3,4][1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9(7H)carboxilato de ferc-butilo (1,4 g, 2,88 mmol) en THF (5 ml) a 25 °C. La solución resultante se agitó a 75 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se inactivó con i-PrOH y NaOH (2 M) y se agitó durante 20 min. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (200 ml), las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml). Los productos orgánicos se secaron sobre un cartucho separador de fases y se evaporaron para proporcionar un aceite incoloro que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano, para proporcionar (7aR)-4-bromo-5-cloro-1-metil-1,7a,8,10,11,13-hexahidropirazino[2',1':3,4][1,4] oxazepino[7,6-g]indazol-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (0,73 g, 54 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,40 (9H, s), 2,44 (1H, td), 2,75 (2H, s), 2,85 - 2,95 (1H, m), 3,03 (1H, s), 3,65 - 3,75 (3H, m), 4,00 (1H, d), 4,22 (3H, s), 4,35 - 4,44 (2H, m), 7,94 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 472,7.

(7aR)-5-cloro-4-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-1-metM-1,7a,8,10,11,13-hexahidropirazmo[2',1':3,4][1,4]oxazepmo[7,6-g]mdazol-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo

9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (630 mg, 1,34 mmol), ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (250 mg, 1,60 mmol) y carbonato de potasio (1107 mg, 8,01 mmol) en metiltetrahidrofurano (10 ml) y agua (3,33 ml) se desgasificó durante 5 min. Se añadieron Ruphos Pd G3 (112 mg, 0,13 mmol) y RuPhos (62,3 mg, 0,13 mmol) a 25 °C y la reacción se calentó a 60 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a 25 °C, se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se secó sobre un cartucho separador de fases. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite de color pardo. Esto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 10 % de MeOH en DCM para dar (7aR)-5-cloro-4-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-metil-1,7a,8,10,11,13-hexahidropirazino[2',1':3,4][1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (575 mg, 86 %) en forma de un sólido de color amarillo.m/z:ES+ [M+H]+ = 502,8.

2-[(7aR)-5-Cloro-1-metiM,7,7a,8,9,10,11,13-octahidropirazmo[2',1':3,4][1,4] oxazepino [7,6-g]indazol-4-il]-3-fluorofenol

g]indazol-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (575 mg, 1,14 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió HCl (6 N en i-PrOH) (7,62 ml, 45,73 mmol) y la solución se agitó a 25 °C durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se purificó por SCX (NH<3>1 M/MeOH) para proporcionar 2-[(7aR)-5-cloro-1 -metil-1,7,7a,8,9,10,11,13-octahidropirazino[2', 1 ':3,4][1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-4-il]-3-fluorofenol (386 mg, 84 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1h RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,23 - 2,31 (1H, m), 2,52 - 2,63 (2H, m), 2,68 (1H, d), 2,76 (2H, d), 3,51 - 3,63 (1H, m), 3,63 - 3,82 (1H, m), 3,87 (1H, dd), 4,08 (3H, s), 4,18 - 4,26 (2H, m), 6,64 (1H, td), 6,71 (1H, dd), 7,18 (1H, td), 7,29 (1H, s), 9,77 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 402,8.

1-[(7aR)-5-doro-4-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-1-metM-1,7a,8,10,11,13-hexahidropirazmo[2',1':3,4][1,4]oxazepmo[7,6-g]mdazol-9(7H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 72 e isómero rotacional 2, Ejemplo 73

A una solución de 2-[(7aR)-5-doro-1-met¡l-1,7,7a,8,9,10,11,13-octah¡drop¡razmo[2',1':3,4][1,4]oxazepmo[7,6-g]mdazol-4-il]-3-fluorofenol (386 mg, 0,96 mmol) y DIPEA (0,217 ml, 1,25 mmol) en DCM (18 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de acriloílo (0,084 ml, 1,05 mmol) y la solución se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (5 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió NH<3>7 N/MeOH (1 ml). La solución resultante se agitó a 25 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar una película de color amarillo. La muestra se disolvió en MeOH (2 ml) y DCM (2 ml), se filtró y después se lavó con MeOH (1 ml). La solución se purificó por SFC (Columna: Chiralpak IC, 20 x 250 mm, 5 micrómetros) eluyendo con el 40 % de MeOH 0,1 % de NH<3>/60 % de scCO<2>para proporcionar el isómero rotacional 1 de 1-[(7aR)-5-cloro-4-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-1-met¡l-1,7a,8,10,11,13-hexah¡drop¡raz¡no[2',1':3,4][1,4]oxazep¡no[7,6-g]indazol-9(7H)-il]prop-2-en-1-ona (107 mg, 24 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 2,71 - 2,83 (2H, m), 2,94 - 3,09 (2H, m), 3,7 - 3,77 (1H, m), 3,97 (1H, t), 4,07 - 4,17 (2H, m), 4,22 (3H, s), 4,38 - 4,52 (2H, m), 5,71 (1H, t), 6,08 - 6,21 (1H, m), 6,76 (1H, t), 6,8 - 6,89 (2H, m), 7,27 - 7,34 (1H, m), 7,42 (1H, s), 9,89 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 457,0. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(7aR)-5-cloro-4-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-1-met¡l-1,7a,8,10,11,13-hexahidropirazino[2',1':3,4][1,4] oxazepino[7,6-g]indazol-9(7H)-il]prop-2-en-1-ona (80 mg, 18 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,73 - 2,84 (2H, m), 2,96 - 3,09 (2H, m), 3,65 - 3,82 (1H, m), 3,91 - 4,02 (1H, m), 4,06 - 4,14 (1H, m), 4,23 (3H, s), 4,39 - 4,53 (2H, m), 5,67 - 5,76 (1H, m), 6,14 (1H, d), 6,73 - 6,8 (1H, m), 6,82 - 6,91 (2H, m), 7,26 - 7,37 (1H, m), 7,43 (1H, s), 9,90 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 456,9.

4-Bromo-5-cloro-6-fluoro-2-metil-2H-mdazol-7-carboxilato de metilo

A 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1H-indazol-7-carboxNato de metilo (4,16 g, 13,5 mmol) en DMF (27 ml) se le añadieron carbonato de cesio (5,28 g, 16,2 mmol) y yodometano (1,01 ml, 16,2 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h, después se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con agua (2 x 250 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó (cartucho separador de fases) y se evaporó para proporcionar un sólido de color crema. El análisis por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano dio 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-2-metil-2H-indazol-7-carboxilato de metilo (1,03 g, 24 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30°C) 4,04 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,99 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 320,7.

Ácido 4-bromo-5-doro-6-fluoro-2-metM-2H-mdazol-7-carboxíNco

Se añadió hidróxido sódico (2 M) (3,5 ml, 7 mmol) a 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-2-metN-2H-mdazol-7-carboxNato de metilo (1,03 g, 3,2 mmol) en THF (10 ml) y se agitó a 70 °C durante 4 h. La reacción se enfrió a ta, se filtró al vacío y se secó en una estufa de vacío durante 16 h para proporcionar ácido 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-2-met¡l-2H-¡ndazol-7-carboxíl¡co (0,813 g, 77 %) en forma de un sólido de color blanco (aislado como sal sódica). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 4,14 (3h , s), 8,37 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 306,7.

(3R)-4-(4-bromo-5-cloro-6-fluoro-2-metil-2H-mdazol-7-carboml)-3-(hidroximetN)piperazm-1-carboxilato de terc-butilo

Se agitaron ácido 4-bromo-5-doro-6-fluoro-2-metil-2H-indazol-7-carboxílico (sal sódica) (813 mg, 2,64 mmol), HATU (1203 mg, 3,17 mmol) y DIPEA (1,41 ml, 7,93 mmol) en DMF (15 ml) durante 0,5 h. Después, se añadió (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (629 mg, 2,91 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h y después se diluyó con EtOAc (150 ml). Después, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (50 ml), después se secó y se evaporó. El análisis por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, (gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano) dio (3R)-4-(4-bromo-5-cloro-6-fluoro-2-metil-2H-indazol-7-carbonil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (779 mg, 58 %) en forma de un aceite de color rojo que solidificó en reposo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 100°C) 1,44 (9H, s), 3,07 - 3,17 (1H, m), 3,36 - 3,55 (2H, m), 3,58 - 3,69 (1H, m), 3,67 - 3,81 (1H, m), 3,82 - 3,95 (1H, m), 3,98 - 4,1 (1H, m), 4,20 (3H, s), 4,37 - 4,48 (1H, m), 4,62 (1H, s), 8,50 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 504,7.

(7aR)-4-bromo-5-cloro-2-metM-13-oxo-2,7a,8,10,11,13-hexahidropirazmo[2',1':3,4] [1,4]oxazepino[7,6-g]mdazol-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió en una porción hidruro sódico (60 % en aceite mineral) (67,8 mg, 1,69 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-5-cloro-6-fluoro-2-metil-2H-indazol-7-carbonil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (779 mg, 1,54 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C. La solución resultante se calentó a 25 °C y después se agitó durante 3 horas antes de la dilución con agua (300 ml) y la extracción con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 400 ml), después con salmuera (50 ml) se secó y se evaporó. El análisis por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 10 % de MeOH en d Cm , dio (7aR)-4-bromo-5-cloro-2-metil-13-oxo-2,7a,8,10,11,13-hexahidropirazino[2',1':3,4][1,4] oxazepino[7,6-g]indazol-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (690 mg, 92 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,42 (9H, s), 3,49 (1H, d), 3,58 - 3,62 (1H, m), 3,62 - 3,7 (2H, m), 3,75 (1H, s), 3,9 - 4,06 (2H, m), 4,17 (3H, s), 4,22 - 4,35 (2H, m), 8,47 - 8,56 (1H, m).m/z:ES+ [M+H]+ = 484,7.

(7aR)-4-bromo-5-cloro-2-metil-2,7a,8,10,11,13-hexahidropirazino[2',1':3,4][1,4] oxazepino[7,6-g]mdazol-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de complejo de borano-THF (1 M) (11,36 ml, 11,36 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de (7aR)-4-bromo-5-cloro-2-metil-13-oxo-2,7a,8,10,11,13-hexahidropirazino [2', 1 ':3,4][1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (690 mg, 1,42 mmol) en THF (10 ml) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se calentó a 75 °C durante 16 h, después se enfrió a 25 °C, se inactivó con i-PrOH (5 ml) y NaOH (2 M, 10 ml) y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (200 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó y se evaporó. El análisis por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano, dio (7aR)-4-bromo-5-cloro-2-met¡l-2,7a,8,10,11,13-hexah¡drop¡raz¡no[2',1':3,4][1,4]oxazep¡no[7,6-g]indazol-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (370 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,40 (9H, s), 2,31 - 2,43 (1H, m), 2,63 - 2,75 (2H, m), 2,76 - 2,9 (1H, m), 3,02 (1H, t), 3,62 - 3,76 (3H, m), 3,79 (1H, d), 4,15 (3H, s), 4,29 (1H, d), 4,36 (1H, d), 8,38 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 470,8.

(7aR)-5-cloro-4-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-2-metil-2,7a,8,10,11,13-hexahidropirazmo[2',1':3,4][1,4]oxazepmo[7,6-g]mdazol-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución agitada de (7aR)-4-bromo-5-cloro-2-met¡l-2,7a,8,10,11,13-hexah¡drop¡raz¡no[2',1':3,4][1,4]oxazep¡no[7,6-g]indazol-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (302 mg, 0,64 mmol), ácido (2-fluoro-6-hidroxifen¡l)borón¡co (200 mg, 1,28 mmol) y carbonato de potasio (531 mg, 3,84 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se desgasificó durante 10 minutos. Se añadieron RuPhos Pd G3 (53,5 mg, 0,06 mmol) y RuPhos (29,9 mg, 0,06 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C. Después de la agitación durante 3 h, se añadió más cantidad de ácido (2-fluoro-6-hidroxifen¡l)borón¡co (200 mg, 1,28 mmol) y RuPhos Pd G3 (53,5 mg, 0,06 mmol). Después de 2 h más de agitación, el disolvente de reacción se evaporó y el aceite de color pardo se diluyó con EtOAc (50 ml). Los productos orgánicos se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secaron y se evaporaron. El análisis por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 10 % de MeOH en DCM dio (7aR)-5-cloro-4-(2-fluoro-6-hidrox¡fen¡l)-2-met¡l-2,7a,8,10,11,13-hexahidrop¡raz¡no[2',1':3,4][1,4]oxazep¡no[7,6-g]¡ndazol-9(7H)-carbox¡lato de ferc-butilo (215 mg, 67 %) en forma de una película seca de color amarillo.m/z:E<s>+ [M+H]+ = 503,4.

2-[(7aR)-5-Cloro-2-metil-2,7,7a,8,9,10,11,13-octahidropirazmo[2',1':3,4][1,4]oxazepmo[7,6-g]mdazol-4-il]-3-fluorofenol

Una solución de (7aR)-5-cloro-4-(2-fluoro-6-h¡drox¡fenil)-2-met¡l-2,7a,8,10,11,13-hexahidrop¡raz¡no[2',1':3,4][1,4]oxazep¡no[7,6-g]¡ndazol-9(7H)-carbox¡lato de ferc-butilo (215 mg, 0,43 mmol) y HCl (6 M en ¡-PrOH) (2,85 ml, 17,10 mmol) en MeOH (4 ml) se agitó a 25 °C durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX, el producto deseado se eluyó de la columna usando NH3 1 M/MeOH para proporcionar 2-[(7aR)-5-cloro-2-metil-2,7,7a,8,9,10,11,13-octahidrop¡raz¡no[2',1':3,4][1,4]oxazepino[7,6-g]¡ndazol-4-¡l]-3-fluorofenol (172 mg, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.m/z:ES+ [M+H]+ = 403,2.

1-[(7aR)-5-Cloro-4-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-metil-2,7a,8,10,11,13-hexahidropirazino [2',1':3,4][1,4]oxazepino[7,6-g]mdazol-9(7H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 74 e isómero rotacional 2, Ejemplo 75

A una solución de 2-[(7aR)-5-doro-2-metil-2,7,7a,8,9,10,11,13-octahidrop¡razmo[2',1':3,4] [1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-4-il]-3-fluorofenol (185 mg, 0,46 mmol) y DIPEA (0,104 ml, 0,60 mmol) en DCM (18 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadió cloruro de acriloílo (0,040 ml, 0,51 mmol). Después de la agitación a 0 °C durante 2 h, la reacción se interrumpió con MeOH (5 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en MeOH (5 ml), se añadió NH<3>7 N/MeOH (1 ml) y después se agitó a 25 °C durante 1 h, tiempo después del cual el disolvente se evaporó. Después, la muestra se disolvió en MeOH (3 ml), se filtró y el residuo se lavó con MeOH (0,5 ml). La solución se purificó usando SFC (Columna: Chiralpak IC, 20 x 250 mm, 5 micrómetros, Fase móvil: 35%de MeOH 0,1%de NH<3>/65 % de scCO<2>Caudal: 60 ml/min BPR: 120 bar Temperatura de columna: 40 °C UV máx 216 nm) para proporcionar el isómero rotacional 1 de 1-[(7aR)-5-cloro-4-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-met¡l-2,7a,8,10,11,13-hexah¡drop¡raz¡no[2',1':3,4][1,4]oxazep¡no[7,6-g]¡ndazol-9(7H)-¡l]prop-2-en-1-ona (61 mg, 29 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,37 - 2,47 (1H, m), 2,68 - 2,88 (2H, m), 2,88 - 3,12 (2H, m), 3,78 (1H, dd), 3,83 - 4,02 (2H, m), 4,09 (4H, s), 4,3 - 4,57 (2H, m), 5,62 - 5,82 (1H, m), 6,04 - 6,22 (1H, m), 6,7 - 6,79 (1H, m), 6,79 - 6,89 (2H, m), 7,21 - 7,42 (1H, m), 7,91 (1H, s), 9,83 (1H, s).m/z:ES+ [M+H]+ = 457. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(7aR)-5-cloro-4-(2-fluo ro^-h id rox ifen il^ -m e til^Ja^, 10,11,13-hexahidropirazino[2', 1 ':3,4][1,4]oxazepmo[7,6-g]mdazol-9(7H)-N]prop-2-en-1-ona (25 mg, 12 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,36 - 2,48 (1H, m), 2,68 - 2,83 (2H, m), 2,88 - 3,14 (2H, m), 3,7 - 3,82 (1H, m), 3,82 - 4,02 (2H, m), 4,02 - 4,29 (4H, m), 4,3 - 4,63 (2H, m), 5,61 - 5,81 (1H, m), 6,02 - 6,23 (1H, m), 6,62 - 6,99 (3H, m), 7,16 - 7,4 (1H, m), 7,92 (1H, s), 9,83 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 457.

(3R)-4-[(4-bromo-2,3-difluorofeml)metil]-3-(hidroximetM)piperazm-1-carboxMato de terc-butilo

Se disolvió 4-bromo-2,3-difluorobenzaldehído (28 g, 126,70 mmol) en DCM seco (300 ml) y se añadió (3R)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (41,1 g, 190,04 mmol) seguido de ácido acético glacial (0,725 ml, 12,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadieron triacetoxihidroborato sódico (53,7 g, 253,39 mmol) y DCM (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, se secó pasando a través de un cartucho separador de fases y después se evaporó para dar un aceite de color amarillo pálido. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de EtOAc en heptano para proporcionar (3R)-4-[(4-bromo-2,3-difluorofenil)metil]-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (51,8 g, 97 %) en forma de una goma de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,40 (9H, s), 2,14 (1H, ddd), 2,3 - 2,45 (1H, m), 2,56 - 2,63 (1H, m), 3,02 (2H, ddd), 3,31 - 3,4 (1H, m), 3,48 (2H, d), 3,69 (2H, dt), 3,94 - 4,09 (1H, m), 4,65 (1H, t), 7,18 - 7,34 (1H, m), 7,51 (1H, ddd). m/z: ES+ [M+H]+ = 421.

Se añadió en porciones hidruro sódico (2,70 g, 67,55 mmol) durante treinta minutos a (3R)-4-[(4-bromo-2,3-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (25,87 g, 61,41 mmol) en DMF (300 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno (se observó efervescencia). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante treinta minutos y después a 10 °C durante treinta minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada y se secó pasando a través de un cartucho separador de fases. La evaporación proporcionó un aceite de color amarillo, (12aR)-9-bromo-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (29,5 g, >100 %). m/z: ES+ [M+H]+ 401. La reacción se repitió y varios lotes en bruto se combinaron para una sola purificación a continuación.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxNato de terc-butilo

Se disolvió (12aR)-9-bromo-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (64,3 g, 160,24 mmol) en DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (48,1 g, 74,8 %) en forma de una espuma de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,40 (9H, s), 2,31 (1H, ddd), 2,74 (2H, td), 2,80 (1H, d), 3,09 (1H, ddd), 3,58 (2H, d), 3,66 - 3,75 (2H, m), 3,81 (1H, d), 4,33 (1H, dd), 7,03 (1H, dd), 7,31 (1H, dd). m/z: ES+ [M+H]+ = 401.

(12aR)-9-Bromo-10-fluoro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepma

Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (60,2 ml) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (14,5 g, 36,13 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante quince minutos hasta que se formó una solución. Se añadió en una porción W-yodosuccinimida (16,26 g, 72,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante treinta minutos y después a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre hielo y el pH se ajustó a pH 10 con NaOH (solución acuosa al 50 % p/p) y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, después se secaron pasando a través de un cartucho extracto de fases y se evaporaron para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na (17,1 g, >100 %) en forma de una espuma de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 2,36 (2H, ddd), 2,61 - 2,97 (5H, m), 3,71 (3H, dtd), 4,12 - 4,34 (1H, m), 7,71 (1H, d). Un protón intercambiable no observado. m/z: ES+ [M+H]+ = 427.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-piraz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (13,11 g, 60,06 mmol) a una solución agitada de (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na y trietilamina (16,74 ml, 120,12 mmol) en DCM (200 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante diecisiete horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 ml) y se lavó con agua (150 ml) y después con salmuera saturada (150 ml). La capa orgánica se secó pasando a través de un cartucho separador de fases y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (9,53 g, 45 %) en forma de una espuma de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,40 (9H, s), 2,23 - 2,38 (1H, m), 2,63 - 2,8 (2H, m), 2,88 (1H, s), 3,12 (1H, ddd), 3,55 (2H, t), 3,67 - 3,82 (3H, m), 4,32 (1H, dd), 7,71 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 527.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-[(trimetMsNN)etiml]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de terc-butilo

Se suspendieron (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4] benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (9,33 g, 17,70 mmol), tetraquis^rifenilfosfina) paladio (0) (4,09 g, 3,54 mmol) y yoduro de cobre (I) (3,37 g, 17,70 mmol) en tolueno (160 ml). Se añadieron consecutivamente etiniltrimetilsilano (12,24 ml, 88,49 mmol) y trietilamina (4,93 ml, 35,40 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante treinta minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en DCM y se filtró a través de una capa de celite. La evaporación proporcionó un aceite que se disolvió en éter dietílico y se filtró. El filtrado se evaporó para dar un aceite de color pardo. El producto en bruto obtenido se disolvió en heptano y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-[(trimet¡ls¡l¡l) e t in il^ A ^ ^ a -te tra h id ro ^ H -p ira z in o p jc][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (6,76 g, 77 %) en forma de una espuma de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 0,25 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,34 (1H, ddd), 2,65 - 2,85 (2H, m), 2,91 (1H, s), 3,13 (1H, ddd), 3,55 (2H, t), 3,72 - 3,94 (3H, m), 4,35 (1H, dd), 7,35 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 497.

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-8-[(trimetilsilM)etmM]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo

Una solución de (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, 13,07 mmol), ácido ^-cloro^-hidroxifeni^borónico (3,38 g, 19,60 mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (19,60 ml, 39,20 mmol) en 1,4-dioxano (111 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Después, se añadieron RuPhos-Pd-G3 (1,093 g, 1,31 mmol) y 2-D¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',6'-diisopropoxibifenilo (0,610 g, 1,31 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante treinta minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (150 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo de color pardo. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto en bruto en forma de una película seca de color amarillo pálido. El producto en bruto se purificó y los atropisómeros se separaron por SFC quiral, usando una columna Chiralpak IC, 20 x 250 mm, 5 micrómetros fase móvil: 25 % de MeOH 0,1 % de NH<3>/75 % de scCO2 Caudal: 60 ml/min BPR: 120 bar Temperatura de columna: 40<o>C UV máx 220 nm. Las fracciones puras del primer atropisómero de elución se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el isómero rotacional 1 de (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-8-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pi razino[2,1 -c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (2,55 g, 33 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) -0,00 (9H, s), 1,43 (9H, s), 2,33 - 2,45 (1H, m), 2,68 - 2,77 (1H, m), 2,77 - 2,84 (1H, m), 2,89 (1H, s), 3,11 (1H, t), 3,59 - 3,71 (2H, m), 3,72 - 3,83 (2H, m), 3,93 (1H, d), 4,39 (1H, dd), 6,92 (1H, dd), 7,00 (1H, dd), 7,23 - 7,33 (2H, m), 9,84 (1H, s). m/z: e S+ [M+H]+ = 545. >99% ee. Esto se siguió de la recogida de las fracciones puras del segundo atropisómero de elución y la concentración a presión reducida para proporcionar el isómero rotacional 2 de (12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-[(trimet¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ razino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (3,15 g, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H R<m>N (400 MHz, DMSO, 30<o>C) -0,00 (9H, s), 1,43 (9H, s), 2,32 - 2,44 (1H, m), 2,68 - 2,76 (1H, m), 2,76 - 2,83 (1H, m), 2,88 (1H, s), 3,11 (1H, t), 3,66 (2H, d), 3,72 - 3,81 (2H, m), 3,91 (1H, d), 4,38 (1H, dd), 6,91 (1H, dd), 7,00 (1H, dd), 7,22 - 7,3 (2H, m), 9,86 (1H, s).m/z: ES+ [M+H]+ = 545. >98,1% ee.

3-Cloro-2-[(12aR)-8-etimM0-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol

Se disolvió (12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (2,55 g, 4,68 mmol) en Dc M (20 ml) y se añad¡ó TFA (10,74 ml, 140,34 mmol) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora. La mezcla de reacc¡ón en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co, ut¡l¡zando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH31 M/MeOH y las fracc¡ones puras se evaporaron a sequedad para proporc¡onar una espuma de color amar¡llo, que se tr¡turó con éter d¡etíl¡co para proporc¡onar 3-cloro-2-[(12aR)-8-et¡n¡l-10-fluoro-1,2,3,4,12,12ahexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]fenol (1,61 g, 92 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 2,29 - 2,42 (2H, m), 2,6 - 2,72 (2H, m), 2,74 - 2,87 (3H, m), 3,36 (1H, d), 3,62 - 3,86 (3H, m), 3,89 (1H, s), 4,29 (1H, dd), 6,93 (1H, dd), 7,00 (1H, dd), 7,2 - 7,32 (2H, m), 9,94 (1H, s).m/z: ES+ [M+H]+ = 373.

1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-etimM0-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, Ejemplo 76

A una suspens¡ón de 3-cloro-2-[(12aR)-8-et¡n¡l-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]fenol (1,515 g, 4,06 mmol) y DIPEA (0,920 ml, 5,28 mmol) en DCM (30 ml) en una atmósfera de n¡trógeno a 0 °C se le añad¡ó gota a gota cloruro de acr¡loílo (0,355 ml, 4,47 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0<o>C durante tre¡nta m¡nutos. Después, la mezcla de reacc¡ón se evaporó a 40<o>C para proporc¡onar un ace¡te de color amar¡llo que se d¡solv¡ó en NH<3>7 N frío/MeOH (50 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante tre¡nta m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se evaporó a 40<o>C para proporc¡onar un res¡duo de color amar¡llo que se d¡solv¡ó en DCM y se extrajo con agua. La capa orgán¡ca resultante se secó pasando a través de un cartucho separador de fases. La evaporac¡ón proporc¡onó un producto en bruto que se d¡solv¡ó en DCM y se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre síl¡ce, grad¡ente de eluc¡ón del 0 al 1 % de MeOH en EtOAc. Las fracc¡ones puras se evaporaron a sequedad para proporc¡onar una espuma de color blanco que se secó a 55 °C durante un día a alto vacío, después se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (10 ml) y agua (10 ml) y se l¡of¡l¡zó durante el f¡n de semana para proporc¡onar 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-et¡n¡l-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (1,03 g, 59 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,43 (1H, s), 2,73 (1H, s), 2,87 (1H, d), 3,09 (1H, d), 3,35 (1H, s), 3,72 - 3,82 (2H, m), 3,85 -3,96 (3H, m), 3,98 - 4,1 (1H, m), 4,40 (1H, d), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,75 - 6,87 (1H, m), 6,90 (1H, dd), 6,98 (1H, dd), 7,24 (1H, t), 7,27 - 7,31 (1H, m), 9,88 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 427.

3-Cloro-2-((12aR)-8-etinil-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-9-il)fenol

Se d¡solv¡ó (12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1 -c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (200 mg, 0,37 mmol) en DCM (3 ml) y se añad¡ó TFA (0,562 ml, 7,34 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante dos horas y se añad¡ó una porc¡ón más de TFA (0,562 ml, 7,34 mmol) y después la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante tre¡nta m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co, ut¡l¡zando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH<3>1 M/MeOH y las fracc¡ones puras se evaporaron a sequedad para proporc¡onar 3-cloro-2-((12aR)-8-et¡n¡l-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-9-¡l)fenol (177 mg, >100 %) en forma de una espuma de color amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,83 (3H, dd), 2,98 (2H, t), 3,41 (2H, dt), 3,71 - 3,82 (2H, m), 3,87 (2H, d), 4,13 (1H, s), 4,34 (1H, d), 6,92 (1H, dd), 7,01 (1H, dd), 7,21 - 7,32 (2H, m), 9,97 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 373.

1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-h¡droxifeml)-8-etm¡M0-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, Ejemplo 77

A una suspensión de 3-doro-2-((12aR)-8-etm¡l-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-benzo[f]p¡razmo[2,1-c][1,4]oxazepin-9-il)fenol (0,170 g, 0,46 mmol) y DIPEA (0,103 ml, 0,59 mmol) en DCM (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 oC se le añadió gota a gota cloruro de acriloílo (0,040 ml, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 oC durante quince minutos. La mezcla de reacción se evaporó a 40 oC para proporcionar un aceite de color amarillo que se disolvió en NH31 N frío/MeOH (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante treinta minutos. La mezcla de reacción se evaporó a 40 oC para proporcionar un sólido de color amarillo que se disolvió en DCM y se extrajo con agua. La capa orgánica resultante se secó pasando a través de un cartucho separador de fases. La evaporó proporcionó un producto en bruto en forma de una espuma de color amarillo. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters CSH C18 OBD, 30 x 100 mm de di, 5 micrómetros de tamaño de partícula), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían el 0,3 % de NH3 ac.) y MeCN como eluyentes. Gradiente reducido: 20 a 40 % de MeCN. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-et¡n¡l-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (81 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 2,42 (1H, s), 2,66 - 2,78 (1H, m), 2,87 (2H, dd), 3,09 (1H, d), 3,72 - 3,79 (2H, m), 3,86 - 3,93 (3H, m), 4,05 (1H, d), 4,39 (1H, d), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,83 (1H, s), 6,89 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,22 (1H, t), 7,27 - 7,31 (1H, m), 9,95 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 427.

4-Bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído

Una solución agitada mecánicamente de diisopropilamina (6,96 ml, 49,66 mmol) en THF (35 ml) se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de n-butil litio 1,6 M en hexano (31,0 ml, 49,66 mmol). En la adición, la solución se agitó a 0 °C durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-2-cloro-3-fluorobenceno (10 g, 47,75 mmol) en THF (10 ml) durante 20 minutos. La suspensión de color amarillo resultante se agitó a -78 °C durante una hora. Se añadió gota a gota DMF (5,55 ml, 71,62 mmol) durante 5 minutos y después la mezcla se dejó calentar a -20 °C. A -20 °C, la solución de color amarillo transparente se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo pálido. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 5 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar 4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (6,83 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanco.

1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C): 7,51 (1H, ddd), 7,59 (1H, dd), 10,24 (1H, d). m/z: ES- [M-H]- 235.

(3R)-4-[(4-bromo-3-cloro-2-fluorofeml)metil]-3-(hidroximetN)piperazm-1-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió 4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (1 g, 4,21 mmol) en DCM (20 ml) y se añadió (3R)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (1,37 g, 6,32 mmol) seguido de ácido acético (0,024 ml, 0,42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,79 g, 8,42 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió una porción más de triacetoxiborohidruro sódico (0,9 g) y la solución se agitó durante 3 horas. La mezcla se inactivó mediante la adición cuidadosa de la mezcla de reacción a la solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y después la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un cartucho separador de fases y se secaron a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo pálido. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar (3R)-4-[(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,56 g, 85 %) en forma de una goma incolora. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 1,39 (9H, s), 2,14 (1H, ddd), 2,33 - 2,44 (1H, m), 2,55 - 2,65 (1H, m), 2,81 - 3,17 (2H, m), 3,36 (1H, dt), 3,46 (2H, d), 3,68 (2H, dt), 4,02 (1H, d), 4,65 (1H, t), 7,33 - 7,51 (1H, m), 7,61 (1H, dd). m/z: ES+ [M+H]+ 437.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo

Se añadió en una porción hidruro sódico (50,5 mg de una dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,26 mmol) a (3R)-4-[(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (502 mg, 1,15 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se enfrió y se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar una espuma de color blanco. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (381 mg, 80 %) en forma de una goma incolora. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C): 1,46 (9H, s), 2,42 (1H, ddd), 2,77 (1H, ddd), 2,81 - 3,03 (2H, m), 3,26 (1H, ddd), 3,55 (1H, d), 3,6 - 3,76 (3H, m), 3,93 (1H, d), 4,24 - 4,38 (1H, m), 6,94 (1H, d), 7,29 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 417.

(12aR)-9-Bromo-10-cloro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina

Se añadió en porciones N-yodosuccinimida (5,39 g, 23,94 mmol) a una solución de (12aR)-9-bromo-10-cloro-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 11,97 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución acuosa enfriada con hielo al 25 % de hidróxido sódico (200 ml) a pH 10. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina en forma de una espuma de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C): 2,54 - 2,68 (2H, m), 2,89 - 3,19 (5H, m), 3,44 (1H, d), 3,71 (1H, dd), 3,88 (1H, d), 4,22 - 4,39 (1H, m), 7,62 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 443.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4] benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo

S e añ ad ió en po rc io nes d ica rb o n a to de d i-fe rc -b u tilo (11 ,76 g, 53 ,88 m m o l) a una so luc ió n de (12 a R )-9 -b ro m o -10 -c lo ro -8 -y o d o -1 ,2 ,3 ,4 ,12 ,12 a -h e x a h id ro -6 H -p ira z in o [2 ,1 -c ][1 ,4 ]b e n z o x a z e p in a (15 ,93 g, 35 ,92 m m o l) en D C M (300 m l) y tr ie tila m in a (15 ,02 ml, 107 ,75 m m o l) a te m p e ra tu ra am b ien te . La so lu c ió n se ag itó a te m p e ra tu ra am b ie n te d u ran te 30 minutos y después se evaporó a sequedad para proporcionar un sólido de color pardo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 30 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-doro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato deterc-butilo (12,34 g, 63 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C): 1,45 (9H, s), 2,33 -2,52 (1H, m), 2,68 - 2,82 (1H, m), 2,83 - 3,07 (2H, m), 3,18 - 3,38 (1H, m), 3,50 (1H, d), 3,55 - 3,77 (3H, m), 3,91 (1H, d), 4,29 (1H, dd), 7,62 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 543.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se suspendieron (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4] benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (7 g, 12,88 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,98 g, 2,58 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,45 g, 12,88 mmol) en tolueno (116 ml). Se añadieron consecutivamente etiniltrimetilsilano (8,91 ml, 64,38 mmol) y trietilamina (3,59 ml, 25,75 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de celite (lavado a través de EtOAc, 100 ml). El filtrado se concentró para dar un residuo de color pardo en bruto. Se añadió éter dietílico (50 ml) haciendo que se formara un precipitado. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con éter dietílico (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (6,18 g, 93 %) en forma de una espuma de color pardo pálido. 1H R<m>N (400 MHz, DMSO, 30°C): 0,25 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,3 - 2,37 (1H, m), 2,68 - 2,79 (2H, m), 2,88 (1H, s), 3,06 - 3,18 (1H, m), 3,56 (2H, t), 3,67 - 3,86 (3H, m), 4,37 (1H, dd), 7,50 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 513,2.

(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-metoxifenil)-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (6,18 g, 12,02 mmol), ácido (2-cloro-6-metoxifenil)borónico (4,48 g, 24,05 mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (18,04 ml, 36,07 mmol) en 1,4-dioxano (102 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadieron RuPhos Pd G3 (1,01 g, 1,20 mmol) y diciclohexil(2',6'-diisopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (0,56 g, 1,20 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C. Después de 2 horas, quedó una cantidad secundaria de material de partida por lo que se añadió una porción más de ácido borónico (2,2 g). Después de 7 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con EtOAc (100 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar una película de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-metoxifenil)-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (3,40 g) en forma de una espuma de color pardo pálido (en forma de una mezcla de atropisómeros). Los atropisómeros se separaron usando cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Columna: Phenomenex C4, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil A: 30 % de metanol (+0,1 % de NHa)/Fase móvil B: 70 % de scCO2; caudal: 90 ml/min; BPR: 120 bar; Temperatura de columna: 40 °C). Las fracciones que contenían los productos deseados se evaporaron a sequedad para proporcionar el atropisómero 1 de (12aR)-10doro-9-(2-doro-6-metoxifenil)-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,3 g, 2,26 mmol, 19 %) en forma de una espuma de color pardo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C): -0,03 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,47 (1H, ddd), 2,77 - 3,03 (3H, m), 3,2 - 3,33 (1H, m), 3,58 (1H, d), 3,67 - 3,88 (6H, m), 4,00 (1H, d), 4,28 - 4,39 (1H, m), 6,87 (1H, dd), 7,09 (1H, dd), 7,27 - 7,32 (2H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 575,3. Esto se siguió del atropisómero 2 de (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-metoxifenil)-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,62 g, 2,82 mmol, 24 %) en forma de una espuma de color pardo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C): -0,03 (9H, s), 1,46 (9H, s), 2,45 (1H, ddd), 2,74 - 3 (3H, m), 3,27 (1H, ddd), 3,58 (1H, d), 3,64 - 3,84 (6H, m), 3,99 (1H, d), 4,26 - 4,38 (1H, m), 6,87 (1H, dd), 7,09 (1H, dd), 7,27 - 7,32 (2H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 575,2.

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-etinil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, Ejemplo 78

Una solución del atropisómero 1 de (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-metoxifenil)-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,20 g, 2,08 mmol) en Dc M (20 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota tribromoborano (20,85 ml de una solución 1 M en DCM, 20,85 mmol) con agitación. En la adición, la mezcla se llevó a temperatura ambiente y se agitó. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y la mezcla se diluyó con DCM (20 ml). La mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (se añadió hasta que quedó una porción acuosa a pH 8). La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 3-cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-etinil-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol en forma de un sólido de color pardo pálido (812 mg) que se suspendió en DCM (20 ml) y se añadió trietilamina (0,569 ml, 4,17 mmol). Se añadió cloruro de acriloílo (0,202 ml, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml). La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con DCM (20 ml). Los productos orgánicos combinados se pasaron a través de un cartucho separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se disolvió en metanol (5 ml) y amoniaco 7 N en metanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar una espuma de color amarillo pálido. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 90 % de MeOH/EtOAc (1:9) en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-etinil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (193 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El producto se purificó adicionalmente de nuevo usando cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Columna: Princeton Diol, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil A: metanol (+0,1 % de NH3)/Fase móvil B: scCO2; gradiente: 24-40 % durante 10 minutos; caudal: 90 ml/min; BPR: 120 bar; Temperatura de columna: 40 °C). Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-etinil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (127 mg, 14 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 2,37 - 2,44 (1H, m), 2,71 - 2,81 (1H, m), 2,81 - 2,94 (2H, m), 3,02 - 3,14 (1H, m), 3,67 - 3,81 (2H, m), 3,85 - 3,94 (3H, m), 3,97 - 4,11 (1H, m), 4,31 - 4,56 (1H, m), 5,62 - 5,81 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,75 - 6,86 (1H, m), 6,89 (1H, dd), 6,96 (1H, dd), 7,22 (1H, t), 7,44 (1H, s), 9,76 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 443,2.

(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-8-[(trimetilsMM)etmM]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadieron 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (45,4 mg, 0,1 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (81 mg, 0,1 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (50o mg, 0,97 mmol), ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borónico (303 mg, 1,95 mmol) y K<2>CO<3>(269 mg, 1,95 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y H<2>O (2 ml) (relación 4:1) a 20 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 75 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 0,01 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,25 - 2,45 (1H, m), 2,62 - 2,93 (3H, m), 2,98 - 3,21 (1H, m), 3,45 - 3,78 (4H, m), 3,78 - 3,94 (1H, m), 4,24 - 4,44 (1H, m), 6,59 - 6,80 (2H, m), 7,10 - 7,29 (1H, m), 7,33 - 7,46 (1H, m), 9,64 - 9,84 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ = 545.

2-[(12aR)-10-Cloro-8-etimM,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]-3-fluorofenol

Se añadió TFA (1 ml, 12,98 mmol) a (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (356 mg, 0,65 mmol) en<d>C<m>(4 ml) a 20 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH<3>7 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-[(12aR)-10-cloro-8-etinil-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-fluorofenol (140 mg, 58 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,13 - 2,26 (1H, m), 2,66 - 2,91 (2H, m), 2,93 - 3,07 (2H, m), 3,19 - 3,42 (2H, m), 3,54 - 3,74 (1H, m), 3,74 - 4,10 (3H, m), 4,38 - 4,48 (1H, m), 6,54 - 6,94 (2H, m), 7,15 - 7,32 (1H, m), 7,32 - 7,57 (1H, m), 9,78 - 10,04 (1H, m) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 373.

1-((12aR)-10-cloro-8-etiml-9-(2-fluoro-6-hidroxifeml)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[/]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepm-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 79 e isómero rotacional 2, Ejemplo 80

Se añadieron cloruro de acriloílo (34 mg, 0,38 mmol) y DIPEA (0,328 ml, 1,88 mmol) a 2-[(12aR)-10-cloro-8-etinil-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-3-fluorofenol (140 mg, 0,38 mmol) en DMF (3 ml) a -20 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 1 hora, después se inactivó con agua y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 100 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar después de la evaporación un producto en bruto en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Columna: Columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; Fase móvil A: Agua (0,1 % de ácido fórmico), Fase móvil B: MeCN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: 50 de B a 55 de B en 7 min; 254; 220 nm. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-((12aR)-10-cloro-8-etinil-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona (13 mg, 8 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 2,27 - 2,45 (1H, m), 2,63 - 2,77 (1H, m), 2,77 - 2,94 (2H, m), 2,97 - 3,16 (1H, m), 3,62 - 3,81 (2H, m), 3,82 - 3,99 (3H, m), 3,99 - 4,15 (1H, m), 4,42 (1H, t), 5,63 - 5,78 (1H, m), 6,09 - 6,26 (1H, m), 6,77 - 6,94 (2H, m), 6,94 - 7,04 (1H, m), 7,21 (1H, t), 7,43 (1H, s), 9,82 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 427. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-((12aR)-10-cloro-8-etinil-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-3,4,12,12atetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona (16 mg, 10 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 2,31 - 2,44 (1H, m), 2,68 - 2,81 (1H, m), 2,80 - 2,98 (2H, m), 3,00 - 3,19 (1H, m), 3,68 - 3,81 (2H, m), 3,81 - 3,95 (3H, m), 3,95 - 4,13 (1H, m), 4,42 (1H, t), 5,64 - 5,74 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,76 -6,92 (2H, m), 6,95 (1H, dd), 7,21 (1H, t), 7,43 (1H, s), 9,79 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 427.

2-Amino-5-cloro-6-fluoro-3-nitrobenzoato de etilo

Se añadió 1-doropirrolidin-2,5-diona (10,53 g, 78,9 mmol) a 2-amino-6-fluoro-3-nitrobenzoato de etilo (15 g, 65,74 mmol) en DMF (200 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó secuencialmente con agua (400 ml) y salmuera saturada (300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18, gradiente de elución 0 a 25 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-amino-5-cloro-6-fluoro-3-nitrobenzoato de etilo (16 g, 93 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,32 (3H, t), 4,39 (2H, c), 8,04 (2H, s), 8,44 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 263.

2,3-Diamino-5-doro-6-fluorobenzoato de etilo

Se añadió hierro (21,26 g, 380,78 mmol) a 2-amino-5-cloro-6-fluoro-3-nitrobenzoato de etilo (20 g, 76,16 mmol) y cloruro de amonio saturado (50 ml, 76,16 mmol) en MeOH (200 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 25 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2,3-diamino-5-cloro-6-fluorobenzoato de etilo (14,4 g, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,27 (3H, t), 4,28 (2H, c), 4,88 (2H, s), 6,04 (2H, s), 6,69 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 233.

6-Cloro-5-fluoro-1H-bendmidazol-4-carboxilato de etilo

Se añadió 2,3-diamino-5-cloro-6-fluorobenzoato de etilo (14 g, 60,2 mmol) a trietoximetano (210 ml). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo (200 ml) y se secó al vacío para proporcionar 6-cloro-5-fluoro-1H-bencimidazol-4-carboxilato de etilo (10 g, 69 %) en forma de un sólido de color blanco, 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 11,36 (3H, t), 4,43 (2H, c), 8,16 (1H, d), 8,35 (1H, d), 12,69 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 243.

5-Cloro-6-fluoro-1-metiMH-bendmidazol-7-carboxilato de metilo

S e añ ad ió y o d o m e ta n o (2,111 ml, 33 ,75 m m o l) a 6 -c lo ro -5 -flu o ro -1 H -b e n c im id a z o l-4 -c a rb o x ila to de e tilo (7 ,8 g, 32 ,15 m m ol) y K2C O 3 (8 ,9 g, 64 ,3 m m o l) en D M F (50 ml). La m ezc la resu ltan te se ag itó a 60 °C du ran te 2 horas. La m ezc la de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó secuencialmente con agua (80 ml x 3) y salmuera saturada (50 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 90 % de MeOH en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-7-carboxilato benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (1,6 g, 21 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 3,31 (3H, s), 3,98 (3H, s), 8,09 (1H, d), 8,35 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 243.

Ácido 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metiMH-bencimidazol-7-carboxílico

Se añadió 1-bromopirrolidin-2,5-diona (3,5 g, 19,68 mmol) a 5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo (1,5 g, 6,56 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua, se neutralizó con NaOH 4 M y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 10 al 50 % de MeCN en agua (0,05 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar ácido 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-7-carboxílico (0,45 g, 22 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 3,86 (3H, s), 8,44 (1H, s), 14,51 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 307.

(3R)-4-(4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metiMH-bencimidazol-7-carboml)-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió DIPEA (0,477 ml, 2,73 mmol) a ácido 4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-7-carboxílico (420 mg, 1,37 mmol), (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (443 mg, 2,05 mmol) y HATU (779 mg, 2,05 mmol) en DMF (10 ml) a 20 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con salmuera saturada (50 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 5 al 20 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (3R)-4-(4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-7-carbonil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (420 mg, 61 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,40 (9H, s), 2,92 - 3,26 (4H, m), 3,64 - 3,93 (5H, m), 4,00 - 5,42 (4H, m), 8,28 - 8,47 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ = 505.

(7aR)-4-bromo-5-cloro-1-metiM3-oxo-1,7a,8,10,11,13-hexahidroimidazo[4,5-g]pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió hidruro sódico (79 mg, 1,98 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-7-carbonil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,79 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 5 al 20%de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (7aR)-4-bromo-5-cloro-1-metil-13-oxo-1,7a,8,10,11,13-hexahidroimidazo[4,5-g]pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (350 mg, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H r Mn (400 Mh z , DMSO, 30 oC) 1,41 (9H, d), 3,15 - 3,50 (3H, m), 3,78 (5H, s), 3,90 - 4,48 (4H, m), 8,37 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 485.

(7aR)-5-cloro-4-(2-cloro-6-hidroxifeml)-1-metiM3-oxo-1,7a,8,10,11,13-hexahidroimidazo[4,5-g]pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió K<2>CO<3>(256 mg, 1,85 mmol) a 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (28,8 mg, 0,06 mmol), RuPhos-Pd-G3 (51,7 mg, 0,06 mmol), ácido (2-doro-6-hidroxifenil)borónico (319 mg, 1,85 mmol) y (7aR)-4-bromo-5-cloro-1-metil-13-oxo-1,7a,8,10,11,13-hexahidroimidazo[4,5-g]pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,62 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) (relación 5:1) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora. Después, se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 5 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (7aR)-5-cloro-4-(2-cloro-6-hidroxifenil)-1-metil-13-oxo-1,7a,8,10,11,13-hexahidroimidazo[4,5-g]pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (220 mg, 67 %) en forma de un sólido de color amarillo.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 1,43 (9H, s), 3,37 - 3,57 (2H, m), 3,58 - 3,94 (5H, m), 3,93 - 4,41 (5H, m), 6,83 - 7,09 (2H, m), 7,20 - 7,31 (1H, m), 8,15 (1H, s), 9,85 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 533.

(7aR)-5-cloro-4-(2-cloro-6-hidroxifeml)-1-metiM,7a,8,10,11,13-hexahidroimidazo[4,5-g]pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (4124 pl, 4,12 mmol) a (7aR)-5-cloro-4-(2-cloro-6-hidroxifenil)-1-metil-13-oxo-1,7a,8,10,11,13-hexahidroimidazo[4,5-g]pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (220 mg, 0,41 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (20 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 5 al 20 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (7aR)-5-cloro-4-(2-cloro-6-hidroxifenil)-1-metil-1,7a,8,10,11,13-hexahidroimidazo[4,5-g]pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9(7H)-carboxilato de ferc-butilo (120 mg, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo. m/z: ES+ [M+H]+ = 519.

3-Cloro-2-[(7aR)-5-cloro-1-metil-1,7,7a,8,9,10,11,13-octahidroimidazo[4,5-g]pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-4-il]fenol

S e añ ad ió T F A (0 ,5 ml, 6 ,49 m m o l) a (7 a R )-5 -c lo ro -4 -(2 -c lo ro -6 -h id ro x ife n il)-1 -m e til-1 ,7 a ,8 ,10 ,11 ,13 -h e x a h id ro im id a z o [4 ,5 -g ]p ira z in o [2 ,1 -c ][1 ,4 ]b e n z o x a z e p in -9 (7 H )-c a rb o x ila to de fe rc -b u tilo (120 mg, 0 ,22 m m ol) en D C M (5 ml). La m ezc la resu ltan te se ag itó a 25 °C d u ra n te 4 horas. El d iso lve n te se e lim in ó a p res ión reduc ida . El p ro du c to en bruto obtenido se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH37 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para dar 3-cloro-2-((7aR)-5-cíoro-1-metil-1,7,7a,8,9,10,11,13-octahidroimidazo[4',5':5,6]benzo[1,2-f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-4-il)fenol (80 mg, 85 %) en forma de un sólido de color amarillo. m/z: ES+ [M+H]+ = 419.

1-[(7aR)-5-Cloro-4-(2-cloro-6-hidroxifeml)-1-metiM,7a,8,10,11,13-hexahidroimidazo[4,5-g]pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9(7H)-¡l]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 81 e isómero rotacional 2, Ejemplo 82

Se añadió cloruro de acriloílo (19,43 mg, 0,21 mmol) a 3-cloro-2-[(7aR)-5-cloro-1-metil-1,7,7a,8,9,10,11,13-octahidroimidazo[4,5-g]pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-4-il]fenol y DIPEA (0,112 ml, 0,64 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 4 horas y después se purificó directamente, y cada atropisómero se separó por HPLC preparativa. Columna: Columna XBridge Shield RP18 OBD, 30*150 mm,5 um; Fase móvil A: Agua (0,05 % de NH<3>H<2>O), Fase móvil B: MeCN; Caudal: 60 ml/min; Gradiente: 24 de B a 38 de B en 7 min; 254/220 nm. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-[(7aR)-5-cloro-4-(2-cloro-6-hidroxifenil)-1-metil-1,7a,8,10,11,13-hexahidroimidazo[4,5-g]pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9(7H)-il]prop-2-en-1-ona (25 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H R<m>N (400 M<hz>, DMSO, 30<o>C) 2,19 - 2,45 (1H, m), 2,61 - 2,88 (2H, m), 2,88 - 3,10 (2H, m), 3,49 - 3,70 (1H, m), 3,75 - 4,35 (5H, m), 4,32 - 4,90 (3H, m), 5,26 - 5,96 (1H, m), 6,06 - 6,51 (1H, m), 6,63 - 7,04 (3H, m), 7,43 (1H, t), 7,98 (1H, s), 9,60 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 473. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(7aR)-5-cloro-4-(2-cloro-6-hidroxifenil)-1-metil-1,7a,8,10,11,13-hexahidroimidazo[4,5-g]pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9(7H)-il]prop-2-en-1-ona (15 mg, 15 %) en forma de un sólido de color blanco 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30<o>C) 2,49 - 2,51 (1H, m), 2,71 - 2,89 (2H, m), 2,89 -3,14 (2H, m), 3,50 - 3,76 (1H, m), 3,79 - 4,17 (6H, m), 4,17 - 4,83 (2H, m), 5,59 - 5,84 (1H, m), 6,15 (1H, d), 6,85 - 6,91 (2H, m), 6,93 - 7,08 (1H, m), 7,24 (1H, t), 8,01 (1H, s), 9,57 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 473.

Ácido 4-bromo-5-cloro-2,3-difluorobenzoico

Se añadió 1 -cloropirrolidin-2,5-diona (5,63 g, 42,19 mmol) a ácido 4-bromo-2,3-difluorobenzoico (5 g, 21,1 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (30 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 50 % de MeOH en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar ácido 4-bromo-5-cloro-2,3-difluorobenzoico (5 g, 87 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 7,09 - 7,17 (1H, m), 11,52 - 11,83 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ = 271.

(3R)-4-(4-bromo-5-cloro-2,3-difluorobenzoil)-3-(hidroximetM)piperazm-1-carboxMato de ferc-butilo

S e añ ad ió D IP E A (7 ,14 g, 55 ,26 m m o l) a ác ido 4 -b ro m o -5 -c lo ro -2 ,3 -d iflu o ro b e n z o ic o (5 g, 18 ,42 m m ol), H A T U (14 g, 36 ,84 m m o l) y (3 R )-3 -(h id ro x im e til)p ip e ra z in -1 -c a rb o x ila to de fe rc -b u tilo (3 ,98 g, 18 ,42 m m ol) en D M F (100 m l) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó secuencialmente con agua (150 ml x 3) y salmuera saturada (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (3R)-4-(4-bromo-5-cloro-2,3-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,3 g, 27 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,37 - 1,43 (9H, m), 2,73 - 3,22 (3H, m), 3,28 - 3,31 (2H, m), 3,39 - 3,89 (2H, m), 3,90 - 4,12 (1H, m), 4,20 - 4,33 (1H, m), 7,49 - 7,74 (1H, m) no se observa un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 469.

(12aR)-9-bromo-8-cloro-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió hidruro sódico (0,358 g, 8,94 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-5-cloro-2,3-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,1 g, 4,47 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con hielo-agua, se extrajo con EtOAc (100 ml), se lavó secuencialmente con agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para dar (12aR)-9-bromo-8-cloro-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (2 g, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo. m/z: ES+ [M+H]+ = 469.

(12aR)-9-bromo-8-cloro-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (10 ml, 10 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-cloro-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 2,22 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-8-cloro-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de fercbutilo (0,9 g, 93 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,39 (9H, s), 2,16 - 2,39 (2H, m), 2,61 - 2,83 (2H, m), 3,09 - 3,19 (1H, m), 3,48 - 3,64 (1H, m), 3,61 - 3,96 (4H, m), 4,27 - 4,39 (1H, m), 7,42 -7,46 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ = 435.

(12aR)-8-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1 H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadieron K<2>CO<3>(0,793 g, 5,74 mmol) y ácido (2-cloro-6-hidroxifenil)borónico (1,187 g, 6,89 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-cloro-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,00 g, 2,30 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (0,107 g, 0,23 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (0,192 g, 0,23 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (3 ml) (relación 5:1) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 60 % de MeOH en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-8-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,5 g, 45 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 oC) 1,40 (9H, s), 2,29 - 2,43 (1H, m), 2,67 - 2,74 (2H, m), 2,74 - 2,86 (1H, m), 3,01 - 3,14 (1H, m), 3,60 - 3,68 (2H, m), 3,69 - 3,84 (1H, m), 3,87 - 3,94 (1H, m), 4,25 - 4,41 (2H, m), 6,88 - 6,96 (1H, m), 6,98 - 7,04 (1H, m), 7,24 - 7,28 (1H, m), 7,28 - 7,33 (1H, m), 9,87 - 10,25 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ = 483.

3-Cloro-2-[(12aR)-8-cloro-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol

Se añadió TFA (1 ml, 12,98 mmol) a (12aR)-8-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,03 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH37 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-[(12aR)-8-cloro-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (350 mg, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,27 - 2,36 (3H, m), 2,67 - 2,87 (4H, m), 3,55 - 3,82 (4H, m), 4,14 - 4,32 (1H, m), 6,89 - 6,94 (1H, m), 6,97 - 7,05 (1H, m), 7,23 - 7,32 (2H, m) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 383.

1-[(12aR)-8-Cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 83 e isómero rotacional 2, Ejemplo 84

Se añadió cloruro de acriloílo (0,074 ml, 0,91 mmol) a 3-cloro-2-[(12aR)-8-cloro-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (350 mg, 0,91 mmol) y DlPEA (0,479 ml, 2,74 mmol) en DMF (6 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (0,5 ml) y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 60 % de MeOH en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones que contenían producto se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto se purificó y cada atropisómero se separó por HPLC preparativa. Columna: Columna XBridge Prep OBD C18, 19*250mm,5um; Fase móvil A:Agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>+ 0,1 % de NH<3>.H<2>O), Fase móvil B:MeCN; Caudal:25 ml/min; Gradiente:47 de B a 60 de B en 7 min; 254; 220 nm. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-8-cloro-9-(2-cloro-6-hidrox¡fen¡l)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (42 mg, 20 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H Rm N (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,32 - 2,44 (1H, m), 2,64 - 2,94 (3H, m), 3,01 - 3,18 (1H, m), 3,67 - 3,81 (2H, m), 3,81 - 3,96 (2H, m), 3,97 - 4,10 (1H, m), 4,30 - 4,52 (1H, m), 5,66 - 5,75 (1H, m), 6,05 - 6,20 (1H, m), 6,75 - 6,88 (1H, m), 6,89 - 6,97 (1H, m), 6,99 - 7,07 (1H, m), 7,21 - 7,37 (2H, m), 10,07 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 437. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-8-cloro-9-(2-cloro-6-hidrox¡fen¡l)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (37 mg, 17 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz,<d>M<s>O, 30 °C) 2,33 -2,46 (1H, m), 2,65 - 2,80 (1H, m), 2,81 - 2,98 (2H, m), 3,03 - 3,18 (1H, m), 3,66 - 3,79 (2H, m), 3,81 - 4,11 (3H, m), 4,31 - 4,47 (1H, m), 5,64 - 5,77 (1H, m), 6,08 - 6,18 (1H, m), 6,73 - 6,91 (1H, m), 6,87 - 7,05 (2H, m), 7,22 - 7,36 (2H, m), 10,05 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 437.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-(prop-1-m-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se suspendieron (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (2 g, 3,79 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,219 g, 0,19 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,217 g, 1,14 mmol) en tolueno (31,4 ml) y se añadió trietilamina (1,745 ml, 12,52 mmol). Después, se añadieron consecutivamente 1 -(trimetilsilil)propino (0,618 ml, 4,17 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (4,17 ml, 4,17 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron más cantidad de 1-(trimetilsilil)propino (0,618 ml, 4,17 mmol) y una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (4,17 ml, 4,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con éter dietílico, se filtró a través de un lecho corto de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,47 g, 88 %) en forma de una espuma de color pardo.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, s), 2,10 (3H, s), 2,33 (1H, ddd), 2,63 - 2,78 (2H, m), 2,89 (1H, s), 3,12 (1H, ddd), 3,56 (2H, t), 3,63 - 3,85 (3H, m), 4,33 (1H, dd), 7,27 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 439.

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-8-(prop-1-m-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxNato de ferc-butilo

Una solución de (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1 H)-carboxilato de ferc-butilo (1,47 g, 3,35 mmol), ácido (2-cloro-6-hidroxifenil)borónico (0,865 g, 5,02 mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (5,02 ml, 10,04 mmol) en 1,4-dioxano (28,4 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadieron RuPhos-Pd-G3 (0,280 g, 0,33 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (0,156 g, 0,33 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó, se añadieron agua y DCM y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó pasando a través de un cartucho de transferencia de fases. La evaporación proporcionó un producto en bruto en forma de una goma. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 10 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar una espuma de color amarillo, (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,43 g, 88 %). m/z: ES+ [M+H]+ = 487.

3-Cloro-2-[(12aR)-10-fluoro-8-(prop-1-m-1-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol, isómero rotacional 1 y 2

Se disolvió (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,43 g, 2,94 mmol) en DCM (20 ml) y se añadió TFA (6,74 ml, 88,10 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH31 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto en bruto 3-cloro2-[(12aR)-10-fluoro-8-(prop-1-m-1-il)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-¡l]fenol (1,014 g, 89 %) en forma de una espuma de color amarillo. m/z: ES+ [M+H]+ = 387. Esto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters CSH C18 OBD, 30 x 100 mm de di, 5 micrómetros de tamaño de partícula), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Gradiente reducido: 20 a 40 % de MeCN. Detección, UV a 254 nm. Se eliminó el acetonitrilo por evaporación, y la suspensión acuosa resultante se extrajo con DCM y se secó pasando a través de un cartucho separador de fases. La evaporación proporcionó en primer lugar el isómero rotacional 1 de 3-cloro-2-[(12aR)-10-fluoro-8-(prop-1-¡n-1-¡l)-1,2,3,4,12,12a-l^exah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (0,272 g, 27 %) en forma de una espuma de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,79 (3H, s), 2,05 (1H, d), 2,23 - 2,38 (2H, m), 2,57 - 2,69 (2H, m), 2,69 - 2,82 (3H, m), 3,59 - 3,8 (3H, m), 4,24 (1H, dd), 6,88 (1H, dd), 6,98 (1H, dd), 7,15 - 7,18 (1H, m), 7,22 (1H, t), 9,81 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 387. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 3-cloro-2-[(12aR)-10-fluoro-8-(prop-1-¡n-1-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (0,271 g, 27 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,79 (3H, s), 2,13 (1H, s), 2,26 - 2,38 (2H, m), 2,57 - 2,68 (2H, m), 2,76 (3H, ddd), 3,61 (1H, d), 3,66 - 3,8 (2H, m), 4,24 (1H, dd), 6,89 (1H, dd), 6,97 (1H, dd), 7,16 - 7,18 (1H, m), 7,22 (1H, t), 9,82 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 387.

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-8-(prop-1-m-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-M]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 85

3-cloro-2-[(12aR)-10-fluoro-8-(prop-1-¡n-1-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (0,272 g, 0,70 mmol) y DIPEA (0,159 ml, 0,91 mmol) en DCM (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de acriloílo (0,061 ml, 0,77 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó (40 °C de baño de agua) para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en NH<3>7 N frío/MeOH (10 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La evaporación a 40 °C proporcionó el producto en bruto en forma de una goma de color amarillo. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters CSH C18 OBD, 30 x 100 mm de di, 5 micrómetros de tamaño de partícula), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían el 1 % en volumen de NH<4>OH (28 30 % en H2O)) y MeCN como eluyentes. Gradiente reducido: 20 a 45 % de MeCN. Detección, UV a 254 nm. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-(prop-1-¡n-1-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (0,188 g, 61 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 m Hz , DMSO, 30 °C) 1,79 (3H, s), 2,41 (1H, s), 2,62 - 2,78 (1H, m), 2,79 - 2,91 (2H, m), 3,10 (1H, s), 3,64 - 3,79 (2H, m), 3,87 (2H, d), 4,03 (1H, d), 4,37 (1H, d), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,93 (3H, ddd), 7,21 (2H, dd), 9,82 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 441.

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-8-(prop-1-m-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-N]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 86

A una suspensión de 3-cloro-2-[(12aR)-10-fluoro-8-(prop-1-¡n-1-¡l)-1,2,3,4,12,12a-l^exah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (0,271 g, 0,70 mmol) y DIPEA (0,159 ml, 0,91 mmol) en DCM (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de acriloílo (0,061 ml, 0,77 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó (40 °C de baño de agua) para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en NH<3>7 N frío/MeOH (10 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La evaporación a 40 °C proporcionó el producto en bruto en forma de una goma de color amarillo. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters CSH C18 OBD, 30 x 100 mm de d.i., 5 micrómetros de tamaño de partícula), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían el 1%en volumen de NH<4>OH (28 30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Gradiente reducido: 20 a 45 % de MeCN. Detección, UV a 254 nm. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar el isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (0,154 g, 50 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (4O0 m Hz , DMSO, 30 °C) 1,79 (3H, s), 2,42 (1H, s), 2,63 - 2,77 (1H, m), 2,87 (2H, t), 3,09 (1H, s), 3,73 (2H, dd), 3,89 (2H, d), 4,01 (1H, d), 4,37 (1H, d), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,74 - 7,01 (3H, m), 7,12 - 7,26 (2H, m), 9,86 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 441.

(3R)-4-(5-bromo-3-fluoropindm-2-carboml)-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió HATU (20,73 g, 54,55 mmol) a una solución de ácido 5-bromo-3-fluoropiridin-2-carboxílico (10 g, 45,46 mmol), (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (10,81 g, 50 mmol) y DIPEA (18,06 ml, 104,55 mmol) en THF (200 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (150 ml) y después se extrajo con EtOAc (100 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 ml) y salmuera (150 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se redujo a presión para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. Después, el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (3R)-4-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-carbonil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (20,8 g, >100 %) en forma de una goma de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, Dm SO, 30 °C) 1,41 (9H, d), 2,74 - 3,27 (4H, m), 3,32 - 3,81 (3H, m), 3,91 (1H, d), 4,22 - 4,55 (1H, m), 4,66 - 5,03 (1H, m), 8,31 -8,41 (1H, m), 8,59 - 8,67 (1H, m). m/z: ES+ [M-tBu]+ 364.

(6aR)-3-bromo-12-oxo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pindo[2,3-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió (3R)-4-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-carbonil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,1 g, 0,24 mmol) en acetonitrilo (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se añadió en una porción carbonato de cesio (0,078 g, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeCN (10 ml), se filtró y se redujo a presión para proporcionar (6aR)-3-bromo-12-oxo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,103 g, >100 %) en forma de una goma de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 3,43 (1H, s), 3,54 - 3,59 (3H, m), 3,72 - 3,83 (1H, m), 3,83 - 3,93 (1H, m), 3,98 - 4,04 (1H, m), 4,21 - 4,35 (2H, m), 7,94 (1H, d), 8,61 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 398.

(6aR)-3-bromo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pindo[2,3-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxMato de terc-butilo

Se disolvió (6aR)-3-bromo-12-oxo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-carbox¡lato de ferc-butilo (8,7 g, 21,85 mmol) en THF (200 ml) y se añadió una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (65,5 ml, 65,54 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 75 °C durante 10 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) hasta que se detuvo la efervescencia. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión para proporcionar el producto en bruto en forma de una espuma de color amarillo. El producto en bruto se disolvió en DCM y se filtró. Después, el filtrado de color amarillo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60%de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (6aR)-3-bromo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (4,35 g, 52 %) en forma de una goma incolora. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, s), 2,3 - 2,41 (1H, m), 2,62 - 2,71 (1H, m), 2,74 - 2,92 (2H, m), 3,04 (1H, t), 3,59 - 3,71 (2H, m), 3,72 - 3,83 (2H, m), 4,00 (1H, d), 4,31 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 8,30 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 384.

(6aR)-3-bromo-4-cloro-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pindo[2,3-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxilato de tercbutilo

Una solución de (6aR)-3-bromo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (7,94 g, 20,65 mmol) en THF (200 ml) se enfrió a -50 °C en una atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota una solución 1 M de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio y cloruro de litio en THF/tolueno (31 ml, 30,98 mmol). La solución se dejó en agitación durante 0,5 horas a -40 °C. Se añadió más cantidad de una solución 1 M de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio y cloruro de litio en THF/tolueno (10 ml, 10 mmol) y la solución se dejó en agitación durante 0,5 horas a -40 °C. Se añadió percloroetano (7,33 g, 30,98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó a 0 °C mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (6aR)-3-bromo-4-cloro-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (6,8 g, 79 %) en forma de un sólido seco de color blanco. 1H<r>M<n>(400<m>H<z>, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 2,35 - 2,44 (1H, m), 2,72 - 2,83 (2H, m), 2,87 (1H, s), 3,02 - 3,13 (1H, m), 3,63 (2H, dd), 3,79 (1H, d), 3,88 (1H, dd), 4,08 (1H, d), 4,43 (1H, dd), 8,45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 418.

(6aR)-3-bromo-4-cloro-2-yodo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[2,3-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxilato de terc-butilo

Una solución de (6aR)-3-bromo-4-cloro-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,562 g, 1,34 mmol)) en THF (50 ml) se enfrió a -50 °C en una atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota una solución 1 M de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio y cloruro de litio en THF/tolueno (4,03 ml, 4,03 mmol). La solución se dejó en agitación durante 0,5 horas a -40 °C. Después, se añadió diyodo (0,511 g, 2,01 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a -40 °C a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más cantidad de solución 1 M de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio y cloruro de litio en THF/tolueno (4,03 ml, 4,03 mmol) a -20 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó a 0 °C mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera saturada y se evaporó. El residuo de color amarillo obtenido se disolvió en DCM y se secó pasando a través de un cartucho separador de fases. La evaporación proporcionó el producto en bruto en forma de una goma de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (6aR)-3-bromo-4-cloro-2-yodo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,66 g, 90 %) en forma de una goma de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30 °C) 1,46 (9H, s), 2,51 (1H, ddd), 2,72 - 2,92 (2H, m), 2,99 (1H, s), 3,15 - 3,31 (1H, m), 3,65 - 3,75 (2H, m), 3,78 - 3,87 (1H, m), 3,90 (1H, d), 4,02 (1H, d), 4,32 (1H, dt). m/z: ES+ [M+H]+ = 544.

(6aR)-3-bromo-4-cloro-2-[(trimetilsilil)etinil]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-/][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de terc-butilo

Se suspendieron (6aR)-3-bromo-4-cloro-2-yodo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,645 g, 1,18 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,274 g, 0,24 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,226 g, 1,18 mmol) en tolueno (11 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron etiniltrimetilsilano (0,819 ml, 5,92 mmol) y trietilamina (0,33 ml, 2,37 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de celite y se lavó con éter dietílico. La evaporación proporcionó el producto en bruto en forma de un aceite. El producto en bruto se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano para proporcionar (6aR)-3-bromo-4-cloro-2-[(trimetilsilil)etinil]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,375 g, 61 %) en forma de una goma de color amarillo. m/z: ES+ [M+H]+ = 544.

(6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-hidroxifeml)-2-[(trimetilsilil)etiml]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[2,3-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de (6aR)-3-bromo-4-cloro-2-[(trimetilsilil)etinil]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,369 g, 0,72 mmol), ácido (2-cloro-6-hidroxifenil)borónico (0,247 g, 1,43 mmol), carbonato sódico acuoso 2 M (1,075 ml, 2,15 mmol) y 2-metil-THF (10 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron RuPhos-Pd-G3 (0,060 g, 0,07 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (0,033 g, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se calentó después a 90 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente en reposo durante una noche, se añadió agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó pasando a través de un cartucho separador de fases. La evaporación proporcionó el producto en bruto en forma de una goma de color amarillo. Después, el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para proporcionar (6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-hidroxifenil)-2-[(trimetilsilil)etinil]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,16 g, 39 %) en forma de una espuma de color amarillo. m/z: ES+ [M+H]+ = 562.

3-Cloro-2-{(6aR)-4-cloro-2-[(trimetilsilil)etiml]-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-3-il}fenol

Se disolvió (6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-hidroxifenil)-2-[(trimetilsilil)etinil]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6w)-carboxilato de ferc-butilo (0,156 g, 0,28 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió TFA (2,12 ml, 27,73 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a 60 °C durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH3 1 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-{(6aR)-4-cloro-2[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-6,6a,7,8,9,10-hexah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[2,3-t][1,4]oxazep¡n-3-¡l}fenol (0,153 g, >100 %) en forma de una espuma de color amar¡llo. m/z: ES+ [M+H]+ = 462.

3-Cloro-2-[(6aR)-4-cloro-2-etmM-6,6a,7,8,9,10-hexah¡dro-12H-p¡razmo[2,1-c]p¡r¡do[2,3-/][1,4]oxazepm-3-¡l]fenol

Una suspens¡ón de 3-cloro-2-{(6aR)-4-cloro-2-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-6,6a,7,8,9,10-hexah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[2,3-/][1,4]oxazep¡n-3-¡l}fenol (0,155 g, 0,34 mmol) y carbonato de potas¡o (0,139 g, 1,01 mmol) en MeOH (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón y la soluc¡ón resultante se pur¡f¡có por cromatografía de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH<3>1 M/MeOH y las fracc¡ones puras se evaporaron a sequedad para proporc¡onar 3-cloro-2-[(6aR)-4-cloro-2-et¡n¡l-6,6a,7,8,9,10-hexah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[2,3-/][1,4]oxazep¡n-3-¡l]fenol (0,164g, >100 %) en forma de una espuma de color amar¡llo. m/z: ES+ [M+H]+ = 390.

1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-cloro-6-h¡drox¡feml)-2-et¡ml-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡razmo[2,1-c]pmdo[2,3-/][1,4]oxazepm-8(6H)-M]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 87 e isómero rotacional 2, Ejemplo 88

A una suspens¡ón de 3-cloro-2-[(6aR)-4-cloro-2-et¡n¡l-6,6a,7,8,9,10-hexah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[2,3-t][1,4]oxazep¡n-3-¡l]fenol (0,164 g, 0,42 mmol) y DIPEA (0,095 ml, 0,55 mmol) en DCM (2 ml) y DMF (0,5 ml) en una atmósfera de n¡trógeno a 0 °C se le añad¡ó gota a gota cloruro de acr¡loílo (0,037 ml, 0,46 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se evaporó (40 °C de baño de agua) para proporc¡onar un ace¡te de color amar¡llo. Este ace¡te se d¡solv¡ó en NH<3>7 N frío/MeOH (10 ml) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La evaporac¡ón a 40 °C proporc¡onó el producto en bruto en una soluc¡ón de DMF de color amar¡llo. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (columna Waters CSH C18 OBD, 30 x 100 mm de d.¡., 5 m¡crómetros de tamaño de partícula), usando mezclas polares decrec¡entes de agua (que contenían el 1 % en volumen de NH<4>OH (28-30 % en H<2>O)) y MeCN como eluyentes. Grad¡ente reduc¡do: 10 a 30 % de MeCN. Detecc¡ón, UV a 254 nm. Las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporc¡onar en pr¡mer lugar el ¡sómero rotac¡onal 1 de 1-[(6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-et¡n¡l-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[2,3-/][1,4]oxazep¡n-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona (0,018 g, 10 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,75 (1H, td), 2,91 (2H, dd), 3,02 (1H, s), 3,24 (1H, d), 3,58 (1H, s), 3,79 - 3,98 (3H, m), 4,17 (2H, d), 4,52 (1H, s), 5,74 (1H, d), 6,14 (1H, d), 6,71 - 6,92 (2H, m), 6,96 (1H, d), 7,24 (1H, t), 10,01 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 444. Esto se s¡gu¡ó del ¡sómero rotac¡onal 2 de 1-[(6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-et¡n¡l-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[2,3-/][1,4]oxazep¡n-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona (0,047 g, 25 %) en forma de un sól¡do de color blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,76 (1H, s), 2,94 (2H, d), 3,16 (1H, s), 3,30 (1H, s), 3,75 - 4,05 (4H, m), 4,1 - 4,27 (2H, m), 4,55 (1H, s), 5,72 (1H, s), 6,14 (1H, d), 6,84 (1H, s), 6,92 (1H, d), 6,96 - 7,04 (1H, m), 7,27 (1H, t), 9,98 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 444.

(3R)-4-(4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzoil)-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxMato de ferc-butilo

Se añadió DIPEA (33,7 ml, 193,10 mmol) a ácido 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzoico (15 g, 64,37 mmol), (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-l-carboxilato de ferc-butilo (13,92 g, 64,37 mmol) y HATU (36,70 g, 96,55 mmol) en DMF (200 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó secuencialmente con ácido cítrico 0,5 M (500 ml x 3), agua (500 ml x 3) y salmuera saturada (500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cristalización en EtOAc/MeCN (200 ml)(relación 100:1) para proporcionar (3R)-4-(4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (26,7 g, 96 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,38 (9H, s), 2,28 (3H, d), 2,64 - 3,01 (3H, m), 3,04 - 3,24 (1H, m), 3,44 -3,24 (1H, m), 3,82 - 3,88(1H, m), 3,92 - 4,12 (1H, m), 4,18 - 4,56 (1H, m), 4,76 - 4,98 (1H, m), 7,13 - 7,19 (1H, m), 7,51 - 7,61 (1H, m). m/z: ES+ [M+Na]+ = 453.

(12aR)-9-bromo-10-metil-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió hidruro sódico (5,56 g, 139,11 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (20 g, 46,37 mmol) en Dm F (200 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-metil-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (16 g, 84 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, s), 2,29 (3H, s), 3,38 - 3,50 (2H, m), 3,53 (2H, d), 3,62 - 3,77 (1H, m), 3,77 - 3,94 (2H, m), 4,23 (2H, d), 7,37 (1H, d), 7,46 (1H, d). m/z: ES+ [M-Boc]+ = 355.

(12aR)-9-Bromo-8-yodo-10-metil-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona

Se añadió 1-yodopirrolidin-2,5-diona (16,41 g, 72,94 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-metil-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (10 g, 24,31 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (50 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua y se hizo básica con NaOH 2 M. La mezcla se diluyó con DCM (500 ml) y se lavó secuencialmente con Na2S2O32 M (500 ml x 2), salmuera saturada (500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto (12aR)-9-bromo-8-yodo-10-metil-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (6,7 g, 63 %) en forma de un sólido de color rojo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,41 (3H, s), 2,64 - 2,83 (2H, m), 2,84 - 3,01 (2H, m), 3,43 - 3,68 (2H, m), 3,72 - 3,84 (2H, m), 4,13 (1H, dd), 4,59 (1H, t), 8,02 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 437.

(12aR)-9-bromo-8-yodo-10-metil-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (2,87 ml, 12,35 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-yodo-10-metil-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (4,5 g, 10,3 mmol) y trietilamina (4,31 ml, 30,89 mmol) en DCM (50 ml) enfriado a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-8-yodo-10-metil-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (5,2 g, 94 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 2,42 (3H, s), 3,41 - 3,60 (4H, m), 3,66 - 3,79 (1H, m), 3,80 - 3,97 (2H, m), 4,25 (2H, d), 7,96 (1H, s). m/z: ES+ [M-tBu]+ = 481.

(12aR)-9-bromo-8-yodo-10-metil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió (12aR)-9-bromo-8-yodo-10-met¡l-6-oxo-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (3 g, 5,58 mmol) a una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (30 ml, 30 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (30 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-8-yodo-10-metil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (2,9 g, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCla, 30 °C) 1,41 (9H, s), 2,40 - 2,43 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,69 - 2,96 (3H, m), 3,17 - 3,30 (1H, m), 3,43 (1H, d), 3,52 - 3,76 (3H, m), 3,84 (1H, d), 4,21 (1H, dd), 7,56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 523.

(12aR)-9-bromo-10-metil-8-[(trimetilsilil)etiml]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió trietilamina (1,598 ml, 11,47 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-yodo-10-met¡l-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 2,87 mmol), etiniltrimetilsilano (1,126 g, 11,47 mmol), tetraquis^rifenilfosfina^aladio (0) (0,331 g, 0,29 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,546 g, 2,87 mmol) en tolueno (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La solución resultante se agitó a 100 °C durante 6 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-met¡l-8-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,1 g, 78 %) en forma de una espuma de color pardo. 1H R<m>N (300 MHz, CDCl3, 30 °C) 0,27 (9H, s), 1,46 (9H, s), 2,35 (3H, s), 2,38 - 2,47 (1H, m), 2,70 - 2,99 (3H, m), 3,21 - 3,36 (1H, m), 3,51 (1H, d), 3,57 - 3,76 (3H, m), 3,89 (1H, d), 4,24 (1H, d), 7,22 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 493.

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-10-metil-8-[(trimetilsilil)etiml]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de carbonato potásico (252 mg, 1,82 mmol) en agua (4 ml) se añadió a una solución agitada de (12aR)-9-bromo-10-met¡l-8-[(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de fercbutilo (900 mg, 1,82 mmol), ácido ^-cloro^-hidroxifeni^borónico (943 mg, 5,47 mmol), RuPhos-Pd-G3 (139 mg, 0,18 mmol) y 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',6'-d¡¡sopropox¡b¡fen¡lo (85 mg, 0,18 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 80%de MeCN en agua. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-metil-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,57 g, 58 %) en forma de una espuma de color pardo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) -0,06 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,85 (3H, s), 2,22 - 2,41 (1H, m), 2,58 - 2,87 (4H, m), 2,97 - 3,12 (1H, m), 3,50 - 3,71 (3H, m), 3,71 - 3,84 (1H, m), 4,29 (1H, d), 6,81 - 6,92 (1H, m), 6,92 -7,01 (1H, m), 7,18 (1H, t), 7,24 (1H, s), 9,60 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 541.

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-etimM0-metil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió Cs2CO3 (2258 mg, 6,93 mmol) a (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-metil-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (750 mg, 1,39 mmol) en MeOH (20 ml). La solución resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó secuencialmente con agua (50 ml x 3) y salmuera saturada (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-etinil-10-metil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,6 g, 92 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, s), 1,81 (3H, s), 2,31 (1H, t), 2,56 - 2,88 (3H, m), 2,90 - 3,12 (1H, m), 3,45 - 3,59 (1H, m), 3,59 - 3,69 (3H, m), 3,72 - 3,81 (1H, m), 4,29 (1H, d), 5,76 (1H, s), 6,83 - 6,91 (1H, m), 6,93 - 7,00 (1H, m), 7,14 - 7,26 (1H, m), 7,26 - 7,35 (1H, m), 9,60 - 9,76 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ = 469.

3-Cloro-2-[(12aR)-8-etimM0-metiM,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol

Se añadió (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-etinil-10-metil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (550 mg, 1,17 mmol) a TFA (1 ml, 12,98 mmol) en DCM (5 ml). La solución resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH3 7 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-[(12aR)-8-etinil-10-metil-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (0,32 g, 74 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,82 (3H, d), 2,20 - 2,33 (2H, m), 2,55 - 2,70 (1H, m), 2,70 - 2,89 (4H, m), 3,44 - 3,61 (2H, m), 3,62 - 3,73 (2H, m), 4,13 - 4,28 (1H, m), 6,81 - 6,92 (1H, m), 6,92 - 7,04 (1H, m), 7,14 - 7,30 (2H, m) no se observan dos protones intercambiables. m/z: ES+ [M+H]+ = 369.

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-8-etimM0-metil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 89 e isómero rotacional 2, Ejemplo 90

Se añadió cloruro de acriloílo (66,2 mg, 0,73 mmol) a DIPEA (142 pl, 0,81 mmol) y 3-cloro-2-[(12aR)-8-etinil-10-metil-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (300 mg, 0,81 mmol) en D<m>F (6 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de una goma de color pardo. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna XBridge Shield RP18 OBD, 5 |j de sílice, 19 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían 10 mmol/l de NH<4>HCO<3>+ 0,1 % de NH<3>.H<2>O) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-etinil-10-metil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (0,055 g, 16 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 Mh z , Dm SO, 30 °C) 1,82 (3H, s), 2,23 - 2,44 (1H, m), 2,59 - 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,92 (2H, m), 2,95 - 3,15 (1H, m), 3,47 - 3,60 (1H, m), 3,61 -3,82 (3H, m), 3,82 - 3,96 (1H, m), 3,95 - 4,19 (1H, m), 4,34 (1H, t), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,71 - 6,92 (2H, m), 6,96 (1H, d), 7,18 (1H, t), 7,28 (1H, s), 9,68 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 423. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-etinil-10-metil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pi razino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (0,058 g, 17 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 Mhz , DMSO, 30 °C) 1,82 (3H, s), 2,25 - 2,44 (1H, m), 2,62 - 2,76 (1H, m), 2,76 - 2,93 (2H, m), 2,94 - 3,15 (1H, m), 3,50 - 3,70 (2H, m), 3,71 (1H, s), 3,75 - 3,95 (2H, m), 3,95 - 4,15 (1H, m), 4,34 (1H, t), 5,69 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,72 - 6,92 (2H, m), 6,95 (1H, d), 7,18 (1H, t), 7,29 (1H, s), 9,66 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 423.

Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (14,17 ml, 194,19 mmol) a imidazol (43,9 g, 644,99 mmol) en DCM (180 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (15 g, 69,35 mmol) en DCM (180 ml). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (200 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar (3aR)-1-oxotetrahidro-1H-1A4-[1,2,3]oxatiazolo[3,4-a]pirazin-5(3H)-carboxilato de ferc-butilo (11,4 g, 63 %) en forma de un sólido de color amarillo. (3R)-4-(4-bromo-5-cloro-2,3-difluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato (2,3 g, 27 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30 °C) 1,46 (9H, s), 2,67 - 2,70 (1H, m), 2,81 - 2,90 (1H, m), 2,95 - 3,01 (1H, m), 3,23 - 3,40 (1H, m), 3,59 - 3,62 (1H, m), 3,87 - 3,92 (1H, m), 4,19 - 4,23 (1H, m), 4,43 - 4,62 (1H, m), 4,76 - 4,90 (1H, m). m/z: [M-tBu]+ = 207.

Una solución de peryodato sódico (12,08 g, 56,5 mmol) en agua (100 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de (3aR)-1-oxotetrahidro-1H-1A4-[1,2,3]oxatiazolo[3,4-a]pirazin-5(3H)-carboxilato de ferc-butilo (11,4 g, 43,46 mmol) en acetonitrilo (300 ml) y acetato de etilo (50 ml) a 0 °C seguido de cloruro de rutenio (III) (0,018 g, 0,09 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar (3aR)-1,1-dioxotetrah¡dro-1H-1A6-[1,2,3]oxat¡azolo[3,4-a]p¡raz¡n-5(3H)-carboxilato de fercbutilo (9,5 g, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido, 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,48 (9H, s), 2,96 -3,05 (2H, m), 3,13 - 3,20 (1H, m), 3,45 - 3,60 (1H, m), 3,64 - 3,72 (1H, m), 4,08 - 4,12 (1H, m), 4,24 - 4,31 (2H, m), 4,64 - 4,70 (1H, m).

Ácido 3-cloro-5,6-difluoro-2-metoxibenzoico

S e añ ad ió 1 -c lo ro p irro lid in -2 ,5 -d io n a (51 ,50 g, 385 ,37 m m ol) a ác ido 2 ,3 -d iflu o ro -6 -m e to x ib e n z o ic o (29 g, 154 ,15 m m ol) en D M F (300 m l) a te m p e ra tu ra am b ien te . La m ezc la resu ltan te se ag itó a 60 °C d u ra n te una noche. La m ezc la de reacc ión se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó secuencialmente con salmuera saturada (400 ml x 6). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar ácido 3-cloro-5,6-difluoro-2-metoxibenzoico (20 g, 58 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 3,50 - 4,04 (3H, s), 7,13 - 8,24 (1H, d) no se observó un protón intercambiable.

Ácido 3-cloro-5,6-difluoro-4-yodo-2-metoxibenzoico

Se añadió solución 1 M de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio y cloruro de litio en THF/tolueno (162 ml, 161,75 mmol) a ácido 3-cloro-5,6-difluoro-2-metoxibenzoico (9 g, 40,44 mmol) en THF (120 ml) a -40 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -50 °C durante 30 minutos. Después, se añadió diyodo (41,1 g, 161,75 mmol) en THF (20 ml) a la mezcla a -40 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (100 ml) y se extrajo con DCM (200 ml x 5). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 5 al 60 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad a ácido 3-cloro-5,6-difluoro-4-yodo-2-metoxibenzoico (7 g, 50 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 3,82 (3H, s) no se observó un protón intercambiable.

Ácido 3-cloro-5,6-difluoro-2-hidroxi-4-yodobenzoico

Se añadió una solución 1 M de tribromuro de boro en DCM (20,09 ml, 20,09 mmol) a ácido 3-cloro-5,6-difluoro-4-yodo-2-metoxibenzoico (7 g, 20,09 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con DCM (200 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar ácido 3-cloro-5,6-difluoro-2-hidroxi-4-yodobenzoico (5 g, 74 %) en forma de un sólido de color pardo que se usó sin purificación adicional.

3-Cloro-5,6-difluoro-2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo

Se añadió ácidos sulfúrico concentrado (0,797 ml, 14,95 mmol) a ácido 3-cloro-5,6-difluoro-2-hidroxi-4-yodobenzoico (5 g, 14,95 mmol) en MeOH (150 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua y se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 10 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-5,6-difluoro-2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo (3,6 g, 69 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 3,90 (3H, s), 11,06 (1H, s).

Ácido 2-{[(2R)-4-(ferc-butoxicarboml)piperazm-2-il]metoxi}-3-cloro-5,6-difluoro-4-yodobenzoico

Se añadió gota a gota hidruro sódico (0,826 g, 20,66 mmol) a 3-doro-5,6-difluoro-2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo (2,4 g, 6,89 mmol) y (3aR)-1,1-dioxotetrahidro-1H-1A6-[1,2,3]oxatiazolo[3,4-a]pirazin-5(3H)-carboxilato de ferc-butilo (5,75 g, 20,66 mmol) en DMF (30 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua y se extrajo con EtOAc (150 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (100 ml), después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C l8 ultrarrápida, gradiente de elución de un 5 a un 40 % de MeCN en agua (0,1 % de TFA). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar ácido 2-{[(2R)-4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-il]metoxi}-3-cloro-5,6-difluoro-4-yodobenzoico (1,5 g, 41 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, Dm So , 30 °C) 1,37 (9H, s), 2,14 (1H, d), 2,73 - 2,76 (2H, m), 2,89 - 2,96 (2H, m), 3,08 - 3,20 (2H, m), 3,64 - 3,78 (1H, m), 3,85 - 4,26 (2H, m) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M-tBu]+ = 477.

(12aR)-10-cloro-7,8-difluoro-9-yodo-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió DIPEA (0,738 ml, 4,22 mmol) a ácido (2-{[(2R)-4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-il]metoxi}-3-cloro-5,6-difluoro-4-yodobenzoico (750 mg, 1,41 mmol) y HATU (1071 mg, 2,82 mmol) en DMF (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (5 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 20 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-10-cloro-7,8-difluoro-9-yodo-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (660 mg, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 3,46 - 3,50 (1H, m), 3,60 - 3,74 (3H, m), 3,74 - 4,16 (3H, m), 4,22 - 4,30 (2H, m). m/z: ES+ [M-tBu]+ = 459.

(12aR)-10-cloro-7,8-difluoro-9-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (6 ml, 6 mmol) a (12aR)-10-cloro-7,8-difluoro-9-yodo-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (650 mg, 1,26 mmol) en THF (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl saturado (10 ml). La mezcla de reacción se diluyó con agua (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 5 al 80 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-10-cloro-7,8-difluoro-9-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 79 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,38 (9H, s), 2,35 - 2,42 (1H, m), 2,78 - 2,88 (3H, m), 3,10 - 3,25 (1H, m), 3,56 - 3,60 (2H, m), 3,70 - 3,80 (2H, m), 3,93 - 3,96 (1H, m), 4,35 - 4,40 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ = 501.

(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-7,8-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvieron (12aR)-10-cloro-7,8-difluoro-9-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (450 mg, 0,9 mmol), ácido (2-doro-6-hidroxifenil)borónico (465 mg, 2,7 mmol) RuPhos-Pd-G3 (75 mg, 0,09 mmol), Na2CO3 (191 mg, 1,80 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (84 mg, 0,18 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) y H2O (4 ml)(relación 4:1) y después se sellaron en un tubo para microondas. La reacción se calentó a 120 °C durante 30 minutos en el reactor de microondas y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 5 al 50 % de MeCN en agua (0,1 % de TFA). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-7,8-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pi razino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (374 mg, 83 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H r Mn (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,42 (9H, s), 2,87 - 3,06 (2H, m), 3,14 - 3,20 (2H, m), 3,66 - 4,04 (4H, m), 4,28 - 4,31 (2H, m), 4,58 - 4,63 (1H, m), 6,94 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,32 (1H, t), 10,28 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 501.

3-Cloro-2-[(12aR)-10-cloro-7,8-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol

Se añadió TFA (1 ml, 12,98 mmol) a (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-7,8-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (364 mg, 0,73 mmol) en DCM (5 ml) a 20 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH<3>7 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-[(12aR)-10-cloro-7,8-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (290 mg, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,75 - 2,80 (1H, m), 2,86 - 2,90 (1H, m), 2,97 - 3,17 (3H, m), 3,27 - 3,41 (3H, m), 3,87 - 4,09 (3H, m), 4,47 (1H, d), 6,99 (2H, d), 7,31 (1H, d), 10,24 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 401.

1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-7,8-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-N]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 91 e isómero rotacional 2, Ejemplo 92

Se añadieron DIPEA (609 pl, 3,49 mmol) y cloruro de acriloílo (63,2 mg, 0,70 mmol) a 3-cloro-2-[(12aR)-10-cloro-7,8-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (280 mg, 0,70 mmol) en d Mf (5 ml) a -20 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (1 ml) y se purificó directamente por HPLC preparativa (Columna: Columna Xselect CSH OBD 30*150mm 5um; Fase móvil A: Agua (0,1 % de ácido fórmico), Fase móvil B:MeCN; Caudal:60 ml/min; Gradiente:35 de B a 45 de B en 9 min; 254; 220 nm) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-7,8-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (0,041 g, 12 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,80 - 2,82 (1H, m), 2,91 - 2,95 (2H, m), 3,23 - 3,28 (2H, m), 3,74 - 3,98 (3H, m), 4,02 - 4,05 (2H, m), 4,45 - 4,50 (1H, m), 5,70 - 5,72 (1H, m), 6,18 - 7,21 (1H, m), 6,65 - 6,93 (1H, m), 6,99 (2H, d), 7,30 (1H, t), 10,45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 455. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-7,8-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (0,074 g, 23 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,80 - 2,82 (1H, m), 2,91 - 2,93 (2H, m), 3,23 - 3,26 (2H, m), 3,74 - 3,98 (3H, m), 4,02 - 4,23 (2H, m), 4,45 - 4,50 (1H, m), 5,70 - 5,73 (1H, m), 6,13 - 6,17 (1H, m), 6,65 - 6,93 (1H, m), 6,99 (2H, d), 7,30 (1H, t), 10,45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 455.

Ácido 4-bromo-2,3-difluoro-5-yodobenzoico

Se añadió 1-yodopirrolidin-2,5-diona (57,0 g, 253,16 mmol) a ácido 4-bromo-2,3-difluorobenzoico (40 g, 168,78 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (160 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar ácido 4-bromo-2,3-difluoro-5-yodobenzoico (60 g, 98 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 8,04 - 8,19 (1H, m), 11,06 (1H, s). m/z: ES- [M-H]- = 361.

(3R)-4-(4-bromo-2,3-difluoro-5-yodobenzoil)-3-(hidroximetM)piperazm-1-carboxMato de ferc-butilo

Se añadió gota a gota DIPEA (72,2 ml, 413,34 mmol) ácido 4-bromo-2,3-difluoro-5-yodobenzoico (50 g, 137,78 mmol), (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (29,8 g, 137,78 mmol) y<h>A<t>U (79,0 g, 206,67 mmol) en DMF (500 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1000 ml), se lavó secuencialmente con agua (1000 ml) y salmuera saturada (750 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar (3R)-4-(4-bromo-2,3-difluoro-5-yodobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (70 g, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,38 (9H, s), 3,05 - 3,24 (2H, m), 3,40 - 3,68 (3H, m), 3,69 - 3,90 (1H, m), 4,17 - 4,55 (2H, m), 4,77 - 5,00 (1H, m), 8,11 - 8,28 (1H, m) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 561.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió hidruro sódico (8,55 g, 213,84 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-2,3-difluoro-5-yodobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (60 g, 106,92 mmol) en DMF (600 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con hielo-agua. La mezcla se diluyó con EtOAc (1000 ml), se lavó secuencialmente con agua (1000 ml) y salmuera saturada (750 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 25 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (42 g, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 3,38 - 3,55 (3H, m), 3,61 - 3,81 (2H, m), 3,84 - 3,97 (1H, m), 3,98 - 4,09 (1H, m), 4,31 - 4,42 (2H, m), 8,00 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 541.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió yoduro de cobre (I) (0,352 g, 1,85 mmol) a ('12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4] benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (10 g, 18,48 mmol), W1,W2-bis(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanodiamida (0,607 g, 1,85 mmol) y Cs2CO3 (18,06 g, 55,44 mmol) en MeOH (160 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml), y se lavó secuencialmente con agua (150 ml) y salmuera saturada (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (R)-9-bromo-10-fluoro-8-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (3,9 g, 47 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 3,42 -3,67 (5H, m), 3,83 - 3,86 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,92 - 4,01 (1H, m), 4,17 - 4,30 (2H, m), 7,11 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 445.

(12aR)-9-Bromo-10-fluoro-8-hidroxi-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-6-ona

Se añadió una solución 1 M de tribromuro de boro en DCM (62,9 ml, 62,88 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (3,5 g, 7,86 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (25 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar ((12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-hidroxi-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (2,5 g, 96 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 3,21 - 3,25 (3H, m), 3,33 - 3,50 (1H, m), 3,73 - 3,84 (1H, m), 3,84 - 3,95 (1H, m), 4,01 - 4,12 (1H, m), 4,13 - 4,27 (2H, m), 7,28 (1H, s), 9,11 - 9,19 (1H, s), 9,19 - 9,30 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 331.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-hidroxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1,648 g, 7,55 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-hidrox¡-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (2,5 g, 7,55 mmol) y trietilamina (6,31 ml, 45,30 mmol) en DCM (75 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml), y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5 % (200 ml x 2) y salmuera saturada (200 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 30 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-hidroxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,7 g, 52 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 3,30 - 3,31 (2H, m), 3,43 - 3,52 (2H, m), 3,52 - 3,60 (1H, m), 3,68 - 3,90 (1H, m), 3,92 - 4,01 (1H, m), 4,12 - 4,25 (2H, m), 7,02 (1H, s), 10,76 - 10,81 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ = 431.

(12aR)-9-bromo-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió triflato de difluorometilo (0,791 ml, 6,26 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-hidroxi-6-oxo-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (900 mg, 2,09 mmol) y KOH 6 M (8 ml, 48,00 mmol) en CH<3>CN (8 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 ml), y se lavó secuencialmente con agua (50 ml x 3), y salmuera saturada (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-bromo-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (950 mg, 95 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCl<a>, 30 °C) 1,50 (9H, s), 3,53 - 3,70 (3H, m), 3,71 - 3,78 (1H, m), 3,80 - 3,88 (1H, m), 3,90 - 4,02 (1H, m), 4,10 - 4,15 (1H, m), 4,28 - 4,35 (1H, m), 4,35 - 4,49 (1H, m), 6,36 - 6,80 (1H, m), 7,57 (1H, s). m/z: ES+ [M-tBu]+ = 425.

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadieron 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (87 mg, 0,19 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (156 mg, 0,19 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (900 mg, 1,87 mmol), ácido (2-cloro-6-hidroxifenil)borónico (645 mg, 3,74 mmol) y K<2>CO<3>(517 mg, 3,74 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml) (relación 4:1) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 100 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (380 mg, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,42 (9H, s), 3,40 - 3,61 (3H, m), 3,69 - 3,83 (2H, m), 3,94 - 4,13 (2H, m), 4,32 - 4,44 (2H, m), 6,90 - 6,95 (1H, m), 7,00 - 7,05 (1H, m), 7,11 - 7,32 (2H, m), 7,42 (1H, s), 10,20 (1H, s). m/z: ES+ [M-tBu]+ = 473.

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (4ml, 4 mmol) a (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato deferc-butilo (350 mg, 0,66 mmol) en THF (4 ml) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (320 mg, 94 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, s), 2,29 - 2,41 (1H, m), 2,63 - 2,87 (4H, m), 2,99 - 3,09 (1H, m), 3,57 - 3,66 (2H, m), 3,70 - 3,78 (1H, m), 3,84 - 3,95 (1H, m), 4,29 - 4,34 (1H, m), 6,47 - 6,59 (1H, m), 6,87 - 6,94 (1H, m), 6,95 - 6,99 (1H, m), 7,01 - 7,04 (1H, m), 7,21 - 7,29 (1H, m), 10,06 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 515.

3-Cloro-2-[(12aR)-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol

Se añadió TFA (0,8 ml, 10,38 mmol) a (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (350 mg, 0,68 mmol) en DCM (4 ml) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH37 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-[(12aR)-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (230 mg, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,29 - 2,37 (2H, m), 2,59 - 2,71 (2H, m), 2,72 - 2,88 (3H, m), 3,60 - 3,69 (2H, m), 3,76 - 3,85 (1H, m), 4,19 - 4,32 (1H, m), 6,88 - 6,93 (1H, m), 6,95 - 6,99 (1H, m), 6,99 - 7,04 (2H, m), 7,22 - 7,29 (1H, m) no se vieron dos protones intercambiables. m/z: ES+ [M+H]+ = 415.

1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 93 e isómero rotacional 2, Ejemplo 94

Se añadieron DIPEA (185 pl, 1,06 mmol) y cloruro de acriloílo (48,0 mg, 0,53 mmol) a 3-cloro-2-[(12aR)-8-(difluorometox¡)-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (220 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 ml) a -20 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se filtró a través de una membrana de microfiltración. El filtrado se purificó por HPLC preparativa Columna: Columna Xselect CSH OBD 30*150 mm 5 um; Fase móvil A: Agua (0,1 % de ácido fórmico), Fase móvil B: MeCN; Caudal:60 ml/min; Gradiente: 26 de B al 36 de B en 9 min; 254; 220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (0,036 g, 14 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,34 - 2,45 (1H, m), 2,63 - 2,92 ( H, m), 2,97 - 3,12 (1H, m), 3,62 - 3,71 (1H, m), 3,73 - 3,82 (1H, m), 3,83 - 3,98 (2H, m), 3,98 - 4,16 (1H, m), 4,30 - 4,45 (1H, m), 5,62 - 5,76 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,77 - 7,18 (5H, m), 7,25 (1H, t), 10,09 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 469. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(difluorometoxi)-10-fluoro-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (0,048 g, 19 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,36 - 2,45 (1H, m), 2,69 - 2,78 (1H, m), 2,76 - 2,98 (2H, m), 2,94 - 3,13 (1H, m), 3,60 - 3,69 (1H, m), 3,69 - 3,83 (1H, m), 3,83 - 3,97 (2H, m), 3,96 - 4,10 (1H, m), 4,33 - 4,47 (1H, m), 5,62 - 5,75 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,74 - 7,16 (5H, m), 7,25 (1H, t), 10,07 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 469.

(3R)-4-[(4-bromo-2,3,6-tnfluorofeml)metil]-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de 4-bromo-2,3,6-trifluorobenzaldehído (5 g, 20,92 mmol), (R)-3-(h¡drox¡metil)p¡perazm-1-carbox¡lato deterc-butilo (5,43 g, 25,11 mmol) y ácido acético (0,12 ml, 2,09 mmol) en DCM (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió triacetoxihidroborato sódico (8,87 g, 41,84 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, se añadió más cantidad de triacetoxihidroborato sódico (4,4 g, 20,92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (200 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que desapareció la efervescencia, después la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (125 ml), y salmuera saturada (125 ml). La capa orgánica se secó con un cartucho separador de fases, se filtró y se evaporó para proporcionar (3R)-4-[(4-bromo-2,3,6-trifluorofenil)metN]-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (9,67 g, >100 %) en forma de una goma de color amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C) 1,45 (9H, s), 2,26 - 2,49 (2H, m), 2,56 (1H, s), 2,67 -2,83 (1H, m), 3,03 - 3,18 (1H, m), 3,31 (1H, dd), 3,53 - 3,76 (4H, m), 3,92 (1H, dd), 4,03 (1H, d), 7,13 (1H, ddd), m/z: ES+ [M+H]+ 439.

(12aR)-9-bromo-7,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de terc-butilo

Se añadió hidruro sódico (1,3 g, 33,02 mmol) a una solución agitada de (3R)-4-[(4-bromo-2,3,6-trifluorofenil)metN]-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (9,67 g, 22,01 mmol) en THF (220 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió más cantidad de hidruro sódico (1 g) y después la mezcla se calentó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (150 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml), los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (300 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-7,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (8,7 g, 94 %) en forma de una espuma de color amarillo. 1H RMN (400<m>H<z>, CDCb, 30°C) 1,46 (9H, s), 2,47 (1H, ddd), 2,78 - 2,87 (2H, m), 2,95 (1H, s), 3,24 (1H, ddd), 3,6 - 3,78 (3H, m), 3,82 (1H, dd), 4,01 (1H, dd), 4,30 (1H, dd), 7,00 (1H, dd).

(12aR)-9-Bromo-7,10-difluoro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepma

Se añadió lentamente H<2>SO<4>concentrado (50 ml) a (12aR)-9-bromo-7,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (8,7 g, 20,75 mmol), adición acompañada por una exotermia. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió en porciones 1-yodopirrolidin-2,5-diona (9,3 g, 41,5 mmol) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre hielo (150 ml), después la mezcla se puso en un baño de enfriamiento de hielo-agua y se ajustó lentamente a pH 10 con NaOH (solución al 25 %, 300 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 400 ml), los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (200 ml), y salmuera saturada (200 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>, se filtró y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-bromo-7,10-d¡fluoro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡na (8,28 g, 90 %) en forma de un sólido de color pardo, que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,33 - 2,47 (2H, m), 2,65 -2,93 (5H, m), 3,65 - 3,76 (1H, m), 3,82 - 3,96 (2H, m), 4,33 (1H, dd), NH no observado. m/z: ES+ [M+H]+ 445.

(12aR)-9-bromo-7,10-d¡fluoro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (6,09 g, 27,91 mmol) a una solución agitada de (12aR)-9-bromo-7,10-difluoro-8-yodo-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepina (8,28 g, 18,6 mmol) y trietilamina (7,8 ml, 55,81 mmol) en DCM (300 ml) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua (400 ml), y salmuera saturada (400 ml), la capa orgánica se separó, se secó con un cartucho separador de fases, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 30 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-7,10-difluoro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (6,26 g, 62 %) en forma de una espuma de color crema. 1H RMN (400 MHz, CDCls, 30°C) 1,45 (9H, s), 2,49 (1H, ddd), 2,84 (2H, dddd), 2,99 (1H, s), 3,26 (1H, ddd), 3,71 (3H, ddd), 3,84 (1H, dd), 4,06 (1H, dd), 4,31 (1H, dd), m/z: ES+ [M+H]+ 545.

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-7,10-difluoro-8-[(trimetilsMM)etmil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxNato de ferc-butilo, isómeros rotacionales 1 y 2

Se añadieron carbonato potásico (1,5 g, 11,17 mmol), RuPhos Pd G3 (0,312 g, 0,37 mmol), diciclohexil(2',6'-diisopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (0,174 g, 0,37 mmol), y ácido (2-cloro-6-hidroxifenil)borónico (1,3 g, 7,45 mmol) a una solución agitada y desgasificada de (12aR)-9-bromo-7,10-difluoro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4] benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,92 g, 3,72 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (75 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 125 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO<4>, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-7,10-difluoro-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,150 g) en forma de una espuma de color rojo. La separación de los atropisómeros estables se realizó usando las siguientes condiciones de SFC: Columna: Chiralpak IC 20 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: 15 % de MeOH 0,1 % de NH<3>/ 85 % de scCO2. Caudal: 60 ml/min. BPR: 120 bar. Temperatura de columna: 40 °C para dar el primer isómero rotacional 1 (401 mg) que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-7,10-difluoro-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (338 mg, 16 %) en forma de una espuma de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl<a>, 30°C) 0,03 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,42 - 2,63 (1H, m), 2,86 (3H, ddd), 3,21 (1H, ddd), 3,63 - 3,84 (3H, m), 3,90 (1H, dd), 4,10 (1H, d), 4,35 (1H, dd), 5,30 (1H, d a), 6,89 (1H, dd), 7,07 (1H, dd), 7,23 (1H, t), m/z: ES+ [M+H]+ 563. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-7,10-difluoro-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (326 mg, 15 %) en forma de una espuma de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl<s>, 30°C) 0,03 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,46 - 2,6 (1H, m), 2,75 - 3,1 (3H, m), 3,23 (1H, ddd), 3,76 (3H, dd), 3,91 (1H, dd), 4,11 (1H, d), 4,33 (1H, dd), 4,93 (1H, s a), 6,88 (1H, dd), 7,08 (1H, dd), 7,23 (1H, t), m/z: ES+ [M+H]+ 563.

3-Cloro-2-[(12aR)-8-etiml-7,10-d¡fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-M]fenol, isómero rotacional 1

Se añadió TFA (1,2 ml, 16,21 mmol) a una solución agitada de (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-7,10-difluoro-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (338 mg, 0,6 mmol) en DCM (2,5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 |j sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían ácido fórmico al 0,1 %) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se purificaron por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH31 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-[(12aR)-8-etinil-7,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (146 mg, 62 %) en forma de un sólido de color crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 2,38 - 2,51 (2H, m), 2,57 - 2,93 (5H, m), 3,6 - 3,86 (3H, m), 3,97 (1H, s), 4,28 (1H, d), 6,75 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,10 (1H, t), 9,95 (1H, s), NH no observado, m/z: ES+ [M+H]+ 391.

3-Cloro-2-[(12aR)-8-etiml-7,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-M]fenol, ¡sómero rotac¡onal 2

Se añadió TFA (1,2 ml, 16,21 mmol) a una solución agitada de (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-7,10-difluoro-8-[(trimetilsilil)etinil]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (326 mg, 0,58 mmol) en DCM (2,5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían ácido fórmico al 0,1 %) y MeCN como eluyentes, gradiente del 10 al 40 %. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-[(12aR)-8-etinil-7,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (190 mg, 84 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO,) 2,58 (2H, d), 2,71 - 3,09 (5H, m), 3,86 (3H, dd), 4,20 (1H, s), 4,42 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,25 (1H, t), 10,08 (1H, s), NH no observado. m/z: ES+ [M+H]+ 391.

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-8-etmM-7,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 95

Se añadió cloruro de acriloílo (33,4 jl, 0,41 mmol) a una suspensión agitada de 3-cloro-2-[(12aR)-8-etinil-7,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (146 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (85 jl, 0,49 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó (manteniendo el baño de agua por debajo de 40 °C), el residuo se disolvió en NH<3>frío 1 M/MeOH (5 ml) y se agitó a 0 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5 j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían ácido fórmico al 0,1 %) y MeCN como eluyentes, gradiente del 25-60 %. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-etinil-7,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (74 mg, 45 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 m Hz , d Ms O) 2,44 - 2,54 (1H, m), 2,70 (1H, dd), 2,81 - 3,2 (3H, m), 3,79 - 4,06 (4H, m), 4,15 (1H, d), 4,23 (1H, s), 4,51 (1H, t), 5,71 (1H, t), 6,14 (1H, d), 6,78 - 6,9 (1H, m), 6,92 (1H, dd), 7,00 (1H, dd), 7,27 (1H, t), 10,07 (1H, s), m/z: ES+ [M+H]+ 445.

1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-etiml-7,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-N]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 96

Se añadió cloruro de acriloílo (43,4 pl, 0,53 mmol) a una suspensión agitada de 3-cloro-2-[(12aR)-8-etinil-7,10-difluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (190 mg, 0,49 mmol) y DIp Ea (110 pl, 0,63 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó (manteniendo el baño de agua por debajo de 40 °C), el residuo se disolvió en NH3 frío 1 M/MeOH (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters xSelect CSH C18 ODB, 5p de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían ácido fórmico al 0,1 %) y MeCN como eluyentes, gradiente del 30-60 %. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar 1 -[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-etinil-7,10-difluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (99 mg, 46 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,4 - 2,55 (1H, m), 2,69 - 2,78 (1H, m), 2,84 - 3,2 (3H, m), 3,82 - 4,04 (4H, m), 4,08 - 4,19 (1H, m), 4,19 (1H, s), 4,39 - 4,57 (1H, m), 5,71 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,76 - 6,89 (1H, m), 6,91 (1H, dd), 6,95 - 7,03 (1H, m), 7,26 (1H, t), 10,00 (1H, s), m/z: ES+ [M+H]+ 445.

(12aR)-9-Bromo-10-cloro-8-hidroxM,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-6-ona

Se añadió una solución 1 M de tribromuro de boro en DCM (59,8 ml, 59,77 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (4,6 g, 9,96 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH<3>7 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-hidrox¡-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona (3,4 g, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 0,75 - 0,89 (1H, m), 3,15 - 3,22 (1H, m), 3,67 - 3,81 (1H, m), 3,81 - 3,93 (1H, m), 3,93 - 4,06 (1H, m), 4,09 - 4,19 (2H, m), 4,52 - 4,66 (2h , m), 7,28 (1h , s) no se observaron dos protones intercambiables. m/z: ES+ [M+H]+ = 347.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-hidroxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1,842 ml, 7,93 mmol) a

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4] benzoxazepin-6-ona (3,4 g, 7,93 mmol) y trietilamina (6,64 ml, 47,61 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml), se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5 % (200 ml x 2) y salmuera saturada (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 30 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-hidroxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,8 g, 51 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 1,99 (1H, s), 3,40 - 3,52 (2H, m), 3,52 - 3,60 (2H, m), 3,86 - 3,94 (1H, m), 3,97 - 4,09 (1H, m), 4,07 - 4,25 (2H, m), 7,14 (1H, s), 10,79 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 447.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(difluorometoxi)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió triflato de difluorometilo (0,564 ml, 4,47 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-hidroxi-6-oxo-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 2,23 mmol) y KOH 6 M (2 ml, 12 mmol) en CH<3>CN (8 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó secuencialmente con agua (50 ml x 3) y salmuera saturada (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 25 al 50 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(difluorometoxi)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,1 g, 99 %) en forma de un aceite de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,09 - 1,24 (1H, m), 1,41 (9H, s), 3,42 -3,54 (4H, m), 3,57 - 3,69 (1H, m), 3,69 - 3,84 (1H, m), 3,84 - 4,12 (1H, m), 4,24 - 4,44 (2H, m), 7,55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 497.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(difluorometoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (10 ml, 10 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(difluorometoxi)-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 2,01 mmol) en THF (10 ml) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(difluorometoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,95 g, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30 °C) 1,47 (9H, s), 2,38 - 2,55 (1H, m), 2,72 - 2,85 (1H, m), 2,82 - 3,03 (2H, m), 3,22 - 3,39 (1H, m), 3,56 (1H, d), 3,61 - 3,78 (3H, m), 3,98 (1H, d), 4,28 - 4,38 (1H, m), 6,48 (1H, t), 7,03 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 483.

(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-(difluorometoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadieron RuPhos-Pd-G3 (225 mg, 0,27 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (125 mg, 0,27 mmol) a K<2>CO<3>(557 mg, 4,03 mmol), ácido (2-doro-6-hidroxifenil)borónico (695 mg, 4,03 mmol) y (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(difluorometoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (650 mg, 1,34 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml) (relación 4:1) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 100 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(difluorometoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (120 mg, 17 %) en forma de un sólido de color amarillo. m/z: ES+ [M+H]+ = 531.

3-Cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-(difluorometoxi)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol

Se añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) a (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(difluorometoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,19 mmol) en DCM (2,5 ml) a 20 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 100 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH<3>7 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-(d¡fluorometox¡)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4] benzoxazepin-9-il]fenol (45 mg, 55 %) en forma de un sólido de color amarillo. m/z: ES+ [M+H]+ = 431.

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-(difluorometoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 97 e isómero rotacional 2, Ejemplo 98

Se añadieron DIPEA (0,032 ml, 0,19 mmol) y cloruro de acriloílo (8,39 mg, 0,09 mmol) a 3-cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-(difluorometoxi)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (40 mg, 0,09 mmol) en DMF (2 ml) a -20 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se purificó directamente por HPLC preparativa Columna: Columna Xselect CSH OBD 30*150mm 5um; Fase móvil A:Agua (0,1 % de ácido fórmico), Fase móvil B:MeCN; Caudal: 60 ml/min; Gradiente: 27 de B a 37 de B en 9 min; 254; 220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(difluorometoxi)-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (7 mg, 15 %) en forma de un sólido de color púrpura. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,34 - 2,43 (1H, m), 2,69 - 2,90 (3H, m), 2,99 - 3,09 (1H, m), 3,54 - 3,64 (1H, m), 3,73 - 3,81 (1H, m), 3,83 - 3,94 (2H, m), 3,99 - 4,11 (1H, m), 4,34 - 4,46 (1H, m), 5,70 (1H, t), 6,13 (1H, d), 6,73 - 7,02 (4H, m), 7,17 - 7,30 (2H, m), 9,99 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 485. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(difluorometoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (8 mg, 18 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, Dm SO, 30 °C) 2,34 -2,44 (1H, m), 2,65 - 2,91 (3H, m), 3,01 - 3,05 (1H, m), 3,55 - 3,65 (1H, m), 3,72 - 3,80 (1H, m), 3,83 - 3,97 (2H, m), 3,98 - 4,12 (1H, m), 4,38 - 4,46 (1H, m), 5,66 - 5,75 (1H, m), 6,08 - 6,17 (1H, m), 6,70 - 7,01 (4H, m), 7,06 - 7,27 (2H, m), 10,13 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 485.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (30,3 ml, 30,32 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-metoxi-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (2,7 g, 6,06 mmol) en THF (30 ml). La solución resultante se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M (10 ml), se vertió en agua (30 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice con un gradiente de elución de 0 a 80 % de éter de petróleo en EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (2,2 g, 84 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,39 (9H, s), 2,27 - 2,37 (1H, m), 2,65 - 2,94 (3H, m), 3,06 - 3,17 (1H, m), 3,49 - 3,58 (2H, m), 3,58 - 3,65 (1H, m), 3,67 - 3,74 (1H, m), 3,75 - 3,79 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,25 (1H, dd), 6,91 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 431.

(12aR)-9-Bromo-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-ol

Se añadió una solución 1 M de tribromuro de boro en DCM (20,4 ml, 20,4 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,1 g, 2,55 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (25 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH37 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-ol (0,75 g, 93 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,76 - 2,99 (2H, m), 3,01 - 3,19 (2H, m), 3,49 - 3,59 (1H, m), 3,64 - 3,82 (2H, m), 3,94 - 4,18 (2H, m), 4,32 - 4,47 (2H, m), 6,75 (1H, s), 9,06 (1H, s) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 317.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,551 mg, 2,52 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-ol (800 mg, 2,52 mmol) y trietilamina (2,11 ml, 15,13 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (900 mg, 86 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,38 (9H, s), 2,11 - 2,26 (4H, m), 3,12 - 3,18 (2H, m), 3,74 - 3,82 (2H, m), 4,22 - 4,28 (3H, m), 6,61 - 6,64 (1H, m) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 417.

(12aR)-9-bromo-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió bromociclopropano (2,9 g, 23,96 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 2,4 mmol) y Cs2CO3 (1,562 g, 4,79 mmol) en DMF (30 ml) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 150 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), y se lavó secuencialmente con agua (150 ml x 2) y salmuera saturada (150 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,45 g, 41 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 0,67 - 0,75 (2H, m), 0,80 - 0,86 (2H, m), 1,40 (9H, s), 2,24 - 2,37 (1H, m), 2,66 - 2,82 (3H, m), 3,02 - 3,21 (1H, m), 3,52 - 3,63 (3H, m), 3,73 - 3,85 (2H, m), 3,88 - 4,00 (1H, m), 4,28 (1H, d), 7,15 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 457.

(12aR)-9-(2-cloro-6-metoxifeml)-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadieron RuPhos-Pd-G3 (73,2 mg, 0,09 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (40,8 mg, 0,09 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,87 mmol), ácido (2-cloro-6-metoxifenil)borónico (326 mg, 1,75 mmol) y K<2>CO<3>(363 mg, 2,62 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml) (relación 4:1) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 20 al 70 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-(2-cloro-6-metoxifenil)-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (330 mg, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 0,68 - 0,73 (2H, m), 0,80 - 0,88 (2H, m), 1,41 (9H, s), 2,24 - 2,40 (1H, m), 2,60 - 2,87 (4H, m), 3,46 - 3,64 (5H, m), 3,62 - 3,72 (3H, m), 3,75 - 3,97 (1H, m), 4,20 - 4,35 (1H, m), 6,98 - 7,09 (2H, m), 7,07 - 7,18 (1H, m), 7,28 - 7,46 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ = 519.

3-Cloro-2-[(12aR)-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol

Se añadió una solución 1 M de tribromuro de boro en DCM (4,62 ml, 4,62 mmol) a (12aR)-9-(2-cloro-6-metoxifenil)-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,58 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 100 % de MeOH en agua (0,1 % de NH<4>HCO<3>). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-[(12aR)-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (80 mg, 34 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz,<d>M<s>O, 30 °C) 0,39 - 0,56 (2H, m), 0,61 - 0,74 (2H, m), 1,41 (1H, s), 2,20 - 2,41 (3H, m), 2,54 - 2,76 (1H, m), 2,77 - 2,96 (3H, m), 3,45 - 3,67 (2H, m), 3,68 - 3,87 (2H, m), 4,04 - 4,24 (1H, m), 6,76 - 6,89 (1H, m), 6,87 - 6,97 (1H, m), 6,96 - 7,07 (1H, m), 7,09 - 7,25 (1H, m), 9,78 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 405.

1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 99 e isómero rotacional 2, Ejemplo 100

Se añadió cloruro de acriloílo (0,06 ml, 0,74 mmol) a 3-cloro-2-[(12aR)-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (300 mg, 0,74 mmol) y DIPEA (0,518 ml, 2,96 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se purificó directamente por HPLC preparativa Columna: Columna Xselect CSH OBD 30*150mm 5um; Fase móvil A:Agua (0,1 % de ácido fórmico), Fase móvil B:MeCN; Caudal:60 ml/min; Gradiente:24 de B a 34 de B en 8 min; 254; 220 nm. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (70 mg, 21 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 0,40 - 0,55 (2H, m), 0,56 - 0,77 (2H, m), 2,30 - 2,45 (1H, m), 2,57 - 3,18 (3H, m), 3,49 - 4,17 (7H, m), 4,21 - 4,39 (1H, m), 5,61 - 5,74 (1H, m), 6,03 - 6,19 (1H, m), 6,76 - 7,00 (3H, m), 7,01 - 7,08 (1H, m), 7,10 -7,25 (1H, m), 9,78 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 459. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(ciclopropiloxi)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (71 mg, 21 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H r Mn (300 MHz, Dm So , 30 °C) 0,37 - 0,53 (2H, m), 0,59 -0,74 (2H, m), 2,24 - 2,42 (1H, m), 2,57 - 2,77 (2H, m), 2,76 - 2,94 (1H, m), 2,96 - 3,11 (1H, m), 3,47 - 3,62 (1H, m), 3,64 - 3,81 (1H, m), 3,82 - 3,99 (4H, m), 4,23 - 4,40 (1H, m), 5,62 - 5,77 (1H, m), 6,05 - 6,18 (1H, m), 6,71 - 7,00 (3H, m), 7,00 - 7,08 (1H, m), 7,10 - 7,21 (1H, m), 9,66 - 9,92 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ = 459.

(12aR)-9-bromo-8-[3-(dimetilammo)prop-1-m-1-il]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (175 mg, 0,15 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-yodo-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (800 mg, 1,52 mmol), 3-dimetNammo-1-propino (0,654 ml, 6,07 mmol), trietilamina (0,423 ml, 3,04 mmol) y yoduro de cobre (I) (578 mg, 3,04 mmol) en tolueno (20 ml) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-8-[3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-¡n-1-¡l]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (600 mg, 82 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,39 (9H, s), 2,23 - 2,42 (4H, m), 2,69 - 2,77 (2H, m), 3,06 - 3,15 (1H, m), 3,30 (4H, s), 3,49 - 3,67 (4H, m), 3,68 - 3,83 (3H, m), 4,30 - 4,39 (1H, m), 7,32 (1H, d). m/z: ES+ [M-Boc]- = 439.

(12aR)-9-(2-cloro-6-metoxifeml)-8-[3-(dimetilammo)prop-1-m-1-il]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadieron 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',6'-d¡metox¡-1,1'-b¡fen¡lo (51,1 mg, 0,12 mmol) y aducto de metanosulfonato(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2,6-d¡metox¡-1,1-b¡fen¡l)(2-am¡no-1,1-b¡fen¡l-2-¡l)palad¡o (II) diclorometano (97 mg, 0,12 mmol) a (12aR)-9-bromo-8-[3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-¡n-1-¡l]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (600 mg, 1,24 mmol), ácido ^-cloro^-metoxifeni^borónico (464 mg, 2,49 mmol) y fosfato de potasio (528 mg, 2,49 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml) (relación 4:1) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 40 al 90 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-(2-cloro-6-metoxifenN)-8-[3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-¡n-1-¡l]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (450 mg, 67 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, d), 1,86 (6H, s), 2,31 - 2,42 (1H, m), 2,61 - 2,74 (1H, m), 2,75 - 2,83 (1H, m), 3,00 - 3,11 (1H, m), 3,23 (2H, s), 3,57 - 3,79 (8H, m), 3,85 - 3,95 (1H, m), 4,36 (1H, d), 7,07 - 7,18 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,40 (1H, t). m/z: ES+ [M+H]+ = 544.

3-Cloro-2-{(12aR)-8-[3-(dimetilammo)prop-1-m-1-il]-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il}fenol

Se añadió una solución 1 M de tribromuro de boro en DCM (4742 pl, 4,74 mmol) a (12aR)-9-(2-cloro-6-metoxifenil)-8-[3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-¡n-1-¡l]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (430 mg, 0,79 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (20 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color pardo. El producto crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 100 % de MeCN en agua (0,1 % de TFA). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-{(12aR)-8-[3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-¡n-1-¡l]-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l}fenoi (0,32 g, 75 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,52 (6H, s), 2,65 - 2,96 (4H, m), 2,99 - 3,12 (1H, m), 3,18 - 3,26 (1H, m), 3,28 - 3,42 (2H, m), 3,50 - 3,61 (1H, m), 3,90 - 4,04 (2H, m), 4,13 - 4,20 (2H, m), 6,85 - 7,08 (2H, m), 7,10 - 7,46 (2H, m), 8,90 (1H, s) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 430.

1-((12aR)-9-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-8-(3-(dimetNammo)prop-1-m-1-N)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepm-2(1H)-M)prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 101 e isómero rotacional 2, Ejemplo 102

Se añadieron DIPEA (387 pl, 2,21 mmol) y cloruro de acriloílo (50,1 mg, 0,55 mmol) a 3-cloro-2-{(12aR)-8-[3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-¡n-1-¡l]-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l}fenol (300 mg, 0,55 mmol) en DMF (2 ml) a -20 °C en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se ag¡tó a -20 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía ultrarráp¡da C18 ultrarráp¡da, grad¡ente de eluc¡ón del 0 al 80 % de MeCN en agua (0,1 % de ác¡do fórm¡co) y después se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC preparat¡va Columna: Columna XBr¡dge Prep OBD C18, 30*150mm 5um; Fase móv¡l A: Agua(10 mmol/l de NH<4>HCO<3>), Fase móv¡l B:MeCN; Caudal:60 ml/m¡n; Grad¡ente:31 de B a 41 de B en 7 m¡n; 254; 220 nm. Las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporc¡onar en pr¡mer lugar el ¡sómero rotac¡onal 1 de 1-((12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-¡n-1-¡l)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-2(1H)-¡l)prop-2-en-1-ona (0,013 g, 5 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,88 (6H, s), 2,28 - 2,46 (1H, m), 2,63 - 2,77 (1H, m), 2,80 - 2,92 (2H, m), 3,01 - 3,15 (1H, m), 3,23 (2H, s), 3,68 - 3,81 (2H, m), 3,82 - 3,97 (2H, m), 3,98 - 4,13 (1H, m), 4,39 (1H, t), 5,70 (1H, s), 6,13 (1H, d), 6,76 - 6,91 (2H, m), 6,97 (1H, dd), 7,17 - 7,26 (2H, m), 9,89 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 484. Esto se s¡gu¡ó del ¡sómero rotac¡onal 2 de 1-((12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(3-(d¡met¡lam¡no)prop-1-¡n-1-¡l)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[f]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxazep¡n-2(1H)-¡l)prop-2-en-1-ona (0,02 g, 7 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,88 (6H, s), 2,29 - 2,46 (1H, m), 2,63 - 2,78 (1H, m), 2,78 - 2,95 (2H, m), 3,00 - 3,15 (1H, m), 3,23 (2H, s), 3,68 - 3,80 (2H, m), 3,81 - 3,96 (2H, m), 3,96 - 4,15 (1H, m), 4,40 (1H, t), 5,70 (1H, s), 6,03 - 6,20 (1H, m), 6,76 - 6,93 (2H, m), 6,96 (1H, dd), 7,14 - 7,30 (2H, m), 9,87 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 484.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-[(piridm-4-N)metoxi]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añad¡ó K<2>CO<3>(1192 mg, 8,63 mmol) en 4-(cloromet¡l)p¡r¡d¡na (550 mg, 4,31 mmol), (12aR)-9-bromo-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-ol (900 mg, 2,16 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (100 ml), y se lavó secuenc¡almente con agua (50 ml x 3) y salmuera saturada (50 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar el producto en bruto. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre síl¡ce, grad¡ente de eluc¡ón del 0 al 40 % de THF en éter de petróleo. Las fracc¡ones puras se evaporaron a sequedad para proporc¡onar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-[(p¡r¡d¡n-4-¡l)metox¡]-3,4,12,12atetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (0,6 g, 55 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,36 (9H, s), 2,25 - 2,35 (1H, m), 2,63 - 2,86 (3H, m), 3,06 - 3,15 (1H, m), 3,48 - 3,70 (4H, m), 3,78 - 3,87 (1H, m), 4,22 - 4,31 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,96 - 7,02 (1H, m), 7,42 - 7,50 (2H, m,), 8,56 - 8,63 (2H, m).

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-8-[(piridm-4-il)metoxi]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxNato de ferc-butilo

Se añadieron RuPhos-Pd-G3 (82 mg, 0,1 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (45,9 mg, 0,10 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-[(piridin-4-il)metoxi]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pi razino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 0,98 mmol), K<2>CO<3>(340 mg, 2,46 mmol) y ácido (2-cloro-6-metoxifenil)borónico (509 mg, 2,95 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml) (relación 4:1) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), y se lavaron secuencialmente con agua (50 ml x 2) y salmuera saturada (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C-18, gradiente de elución del 0 al 40 % de CH<3>CN en agua (0,1 % de TFA). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-8-[(piridin-4-il)metoxi]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,5 g, 91 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,35 (9H, s), 2,83 - 3,03 (1H, m), 3,13 - 3,32 (2H, m), 3,40 - 3,55 (2H, m), 3,68 - 3,83 (3H, m), 3,95 - 4,11 (2H, m), 4,30 - 4,43 (1H, m), 4,54 - 4,70 (2H, m), 6,90 - 6,96 (1H, m), 6,99 - 7,07 (2H, m), 7,22 -7,30 (1H, m), 7,47 - 7,55 (2H, m), 8,66 - 8,74 (2H, m) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 556.

3-Cloro-2-{(12aR)-10-fluoro-8-[(piridm-4-il)metoxi]-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il}fenol

Se añadió TFA (1386 pl, 17,98 mmol) a (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-8-[(piridin-4-il)metoxi]-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 0,90 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico usando una columna de intercambio iónico. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH<3>7 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-{(12aR)-10-fluoro-8-[(piridin-4-il)metoxi]-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il}fenol (0,25 g, 61 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,61 - 2,84 (2H, m), 2,92 - 3,07 (3H, m), 3,19 - 3,35 (2H, m), 3,65 - 3,79 (4H, m), 3,88 - 4,03 (2H, m), 6,78 - 6,88 (1H, m), 6,88 - 6,94 (1H, m), 6,96 - 7,04 (1H, m), 7,20 - 7,28 (1H, m), 7,47 - 7,55 (2H, m), 8,64 - 8,75 (2H, m), 9,99 (1H, s) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 456.

1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-8-[(pindm-4-il)metoxi]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 103 e isómero rotacional 2, Ejemplo 104

Se añadió cloruro de acriloílo (49,6 mg, 0,55 mmol) a 3-doro-2-{(12aR)-10-fluoro-8-[(piridm-4-¡l)metox¡]-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-¡l}fenol (250 mg, 0,55 mmol) y DIPEA (287 pl, 1,65 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (0,5 ml) y se purificó directamente por HPLC preparativa (Columna: Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150mm 5um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>+ 0,1 % de NH<3>.H<2>O), Fase móvil B:MeCN; Caudal:60 ml/min; Gradiente:25 de B a 35 de B en 10 min; 254/220 nm. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-l^¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-[(p¡rid¡n-4-¡l)metox¡]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (0,061 g, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,31 - 2,44 (1H, m), 2,66 - 2,77 (1H, m), 2,80 - 2,88 (1H, m), 3,00 -3,14 (1H, m), 3,35 - 3,37 (1H, m), 3,55 - 3,71 (2H, m), 3,81 - 3,92 (2H, m), 3,96 - 4,09 (1H, m), 4,26 - 4,39 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,65 - 5,75 (1H, m), 6,09 - 6,18 (1H, m), 6,75 - 6,83 (1H, m), 6,84 - 6,87 (1H, m), 6,90 - 6,94 (1H, m), 6,99 -7,03 (1H, m), 7,18 - 7,21 (2H, m), 7,22 - 7,28 (1H, m), 8,46 - 8,52 (2H, m), 9,87 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 510. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-[(p¡r¡d¡n-4-¡l)metox¡]-3,4,12,12atetral^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (0,065 g, 23 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,27 - 2,45 (1H, m), 2,61 - 2,75 (1H, m), 2,78 - 2,89 (1H, m), 2,98 - 3,15 (1H, m), 3,34 - 3,35 (1H, m), 3,55 - 3,70 (2H, m), 3,80 - 3,92 (2H, m), 3,93 - 4,11 (1H, m), 4,26 - 4,39 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,65 - 5,74 (1H, m), 6,08 - 6,20 (1H, m), 6,75 - 6,84 (1H, m), 6,84 - 6,88 (1H, m), 6,90 - 6,95 (1H, m), 6,98 - 7,03 (1H, m), 7,18 - 7,21 (2H, m), 7,22 - 7,28 (1H, m), 8,45 - 8,51 (2H, m), 9,82 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 510.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(2-metoxietoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió carbonato de cesio (3,38 g, 10,38 mmol) a (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-h¡drox¡-6-oxo-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (1,5 g, 3,46 mmol) a 1-cloro-2-metoxietano (0,49 g, 5,19 mmol) en DMF (20 ml). La solución resultante se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó secuencialmente con agua (50 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto, (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(2-metoxietoxi)-3,4,12,12atetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (1 g, 59 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 11,39 (9H, s), 2,01 - 2,44 (2H, m), 2,65 - 2,87 (3H, m), 3,01 - 3,19 (2H, m), 3,46 - 3,98 (8H, m), 4,03 - 4,38 (3H, m), 7,10 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 491.

(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-(2-metoxietoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió K<2>CO<3>(0,984 g, 7,12 mmol) a RuPhos-Pd-G3 (0,155 g, 0,20 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (0,095 g, 0,2 mmol), ácido (2-doro-6-hidroxifenil)borónico (0,876 g, 5,08 mmol) y (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(2-metoxietoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 2,03 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) y agua (4,00 ml) (relación 4:1) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se extrajo y se lavó secuencialmente con agua (100 ml x 3) y salmuera saturada (50 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 30 al 40 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(2-metoxietoxi)-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,6 g, 55 %) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 2,25 - 2,44 (1H, m), 2,61 - 2,90 (3H, m), 3,11 (3H, s), 3,34 (1H, d), 3,40 - 3,45 (2H, m), 3,48 - 3,56 (1H, m), 3,60 - 3,70 (3H, m), 3,78 - 3,92 (1H, m), 4,00 (2H, dd), 4,28 (1H, d), 6,80 - 6,87 (1H, m), 6,90 - 6,97 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,17 (1H, t), 9,66 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 539.

3-Cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol

Se añadió TFA (2 ml, 25,96 mmol) a (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(2-metoxietoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (550 mg, 1,02 mmol) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH37 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (0,3 g, 67 %) en forma de una espuma de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,28 - 2,34 (2H, m), 2,62 - 2,85 (5H, m), 3,10 (3H, s), 3,38 - 3,48 (2H, m), 3,48 - 3,64 (2H, m), 3,70 - 3,84 (1H, m), 3,92 - 4,09 (2H, m), 4,19 (1H, d), 6,79 - 6,89 (1H, m), 6,87 - 6,96 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,17 (1H, t), 9,66 (1H, s) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 439.

1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-(2-metoxietoxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 105 e isómero rotacional 2, Ejemplo 106

Se añadió cloruro de acriloílo (103 mg, 1,14 mmol) a 3-doro-2-[(12aR)-10-doro-8-(2-metox¡etox¡)-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-¡l]fenol (250 mg, 0,57 mmol) en DMF (5 ml) enfriada a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de una goma de color pardo. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna XBridge Shield RP18 OBD, 5 |j de sílice, 50 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían el 0,05 % de NH<3>) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-10-doro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(2-metox¡etox¡)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c] [1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (0,057 g, 20 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 Mh z , DMSO, 30 °C) 2,29 - 2,45 (1H, m), 2,68 - 2,92 (3H, m), 2,98 - 3,19 (4H, m), 3,41 - 3,58 (3H, m), 3,69 (1H, d), 3,86 (2H, d) , 3,93 - 4,14 (3H, m), 4,33 (1H, t), 5,71 - 5,75 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,76 - 7,05 (4H, m), 7,17 (1H, t), 9,66 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 493. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-10-doro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(2-metox¡etox¡)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (0,07 g, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 2,31 - 2,44 (1H, m), 2,66 - 2,96 (3H, m), 2,98 - 3,23 (4H, m), 3,41 - 3,48 (2H, m), 3,48 - 3,62 (1H, m), 3,68 (1H, d), 3,79 - 4,16 (5H, m), 4,32 (1H, t), 5,70 - 5,75 (1H, m), 6,14 (1H, d), 6,73 - 7,07 (4H, m), 7,17 (1H, t), 9,63 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 493.

(12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-[2-(piperidm-1-il)etoxi]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió 1 -(2-cloroetil)-piperidina (177 mg, 1,2 mmol) a K<2>CO<3>(497 mg, 3,59 mmol) y (12aR)-9-bromo-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-ol (500 mg, 1,2 mmol) en DMF (10 ml). La solución resultante se agitó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), y se lavaron secuencialmente con agua (50 ml x 3) y salmuera saturada (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 10 al 40 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-fluoro-8-[2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)etox¡]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,6 g, 95 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,31 (9H, s), 1,35 - 1,41 (1H, m) 1,44 - 1,59 (5H, m), 2,21 - 2,38 (2H, m), 2,38 - 2,48 (3H, m), 2,64 - 2,91 (5H, m), 3,07 - 3,19 (1H, m), 3,47 - 3,73 (4H, m), 3,76 - 3,87 (1H, m), 4,06 - 4,16 (2H, m), 4,21 - 4,30 (1H, m), 6,94 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 530.

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-8-[2-(piperidm-1-il)etoxi]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

S e añ ad ió R u P h o s-P d -G 3 (95 mg, 0,11 m m o l) a (12 a R )-9 -b ro m o-10 -fluo ro -8 -[2 -(p ¡pe r¡d ¡n -1 -¡l)e tox ¡]-3 ,4 ,12 ,12a -te trah ¡d ro -6H -p ¡ra z ¡n o [2 ,1 -c ][1 ,4 ]b e n zo xa ze p ¡n -2 (1 H )-ca rb o x ¡la to de fe rc -b u tilo (600 mg, 1,14 m m ol), ác ido (2 -c lo ro -6 -m e to x ife n i^b o ró n ic o (587 m g, 3,41 m m ol), 2 -d ¡c ¡dohex¡lfos f¡no-2 ',6 '-d ¡¡sopropox¡b ¡fen¡lo (53 mg, 0,11 m m o l) y K2C O 3 (392 mg, 2,84 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) y agua (4 ml) (relación 4:1) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), y se lavó secuencialmente con agua (20 ml x 2) y salmuera saturada (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución de un 5 a un 60 % de MeCN en agua (0,1 % de TFA). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-8-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,5 g, 76 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,17 -1,30 (2H, m), 1,34 (9H, s), 1,41 - 1,50 (1H, m), 1,50 - 1,72 (7H, m), 2,62 - 2,78 (3H, m), 2,95 - 3,11 (2H, m), 3,44 - 3,53 (1H, m), 3,74 - 3,84 (2H, m), 3,98 - 4,09 (2H, m), 4,24 - 4,39 (3H, m), 4,54 - 4,69 (2H, m), 6,92 - 6,95 (1H, m), 6,98 -7,03 (1H, m), 7,07 - 7,11 (1H, m), 7,22 - 7,27 (1H, m), 9,76 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 576.

3-Cloro-2-{(12aR)-10-fluoro-8-[2-(pipendm-1-il)etoxi]-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il}fenol

Se añadió TFA (2 ml, 25,96 mmol) a (12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-8-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-3,4,12,12atetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,69 mmol) en D<c>M (10 ml). La solución resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH37 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-{(12aR)-10-fluoro-8-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il}fenol (0,3 g, 91 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (300 MHz, DMSO, 30 °C) 1,22 - 1,44 (7H, m), 2,16 - 2,37 (7H, m), 2,55 - 2,69 (2H, m), 2,72 - 2,88 (3H, m), 3,56 - 3,60 (1H, m), 3,92 - 4,01 (2H, m), 3,92 - 4,01 (2H, m), 4,11 - 4,21 (1H, m), 6,78 - 6,81 (1H, m), 6,82 - 6,88 (1H, m), 6,90 - 6,96 (1H, m), 7,17 (1H, t) no se observaron dos protones intercambiables. m/z: ES+ [M+H]+ = 476.

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-10-fluoro-8-[2-(pipendm-1-il)etoxi]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 107 e isómero rotacional 2, Ejemplo 108

Se añadió cloruro de acriloílo (41,8 mg, 0,46 mmol) a 3-cloro-2-{(12aR)-10-fluoro-8-[2-(piper¡d¡n-1-¡l)etox¡]-1,2,3,4,12,12ahexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il}fenol (200 mg, 0,42 mmol) y DIPEA (220 pl, 1,26 mmol) en DMF (5 ml). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (0,5 ml) y se purificó directamente por HPLC preparativa (columna XBridge Prep C18 OBD, 5p de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían el 10 % en mmol de NH<4>HCO<3>+ 0,1 % en mmol de NH<3>.H<2>O) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-8-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (0,06 g, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,20 - 1,48 (7H, m), 2,18 - 2,31 (4H, m), 2,67 - 2,73 (2H, m), 2,77 - 2,92 (2H, m), 3,03 - 3,11 (1H, m), 3,48 - 3,76 (3H, m), 3,79 - 4,12 (5H, m), 4,23 - 4,39 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,12 (1H, d), 6,12 (1H, d), 6,79 - 6,89 (2H, m), 6,94 (1H, d), 7,18 (1H, t) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 530. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-8-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (0,07 g, 31 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,20 - 1,44 (7H, m), 2,17 - 2,30 (4H, m), 2,61 - 2,77 (2H, m), 2,77 - 2,93 (2H, m), 2,96 - 3,18 (1H, m), 3,48 - 3,75 (3H, m), 3,79 - 4,08 (5H, m), 4,23 - 4,37 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,67 - 6,88 (3H, m), 6,93 (1H, d), 7,18 (1H, t) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 530.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(prop-1-m-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se suspendieron (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,60 g, 2,94 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,17 g, 0,15 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,17 g, 0,88 mmol) en tolueno (24 ml) y se añadió trietilamina (1,35 ml, 9,71 mmol). Se añadieron consecutivamente 1-(trimetilsilil)propino (0,48 ml, 3,24 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (3,24 ml de una solución 1,0 M en THF, 3,24 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron más porciones de 1 -(trimetilsilil)propino (0,48 ml, 3,24 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (3,24 ml de una solución 1,0 M en THF, 3,24 mmol), y la mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se pasó a través de un lecho corto de celite y se concentró a presión reducida para dar un residuo de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,28 g, 95 %) en forma de un residuo de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30°C): 1,45 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,41 (1H, ddd), 2,68 - 2,8 (1H, m), 2,84 - 2,92 (1H, m), 2,92 - 3,04 (1H, m), 3,29 (1H, ddd), 3,52 (1H, d), 3,57 - 3,69 (2H, m), 3,72 (1H, dd), 3,92 (1H, d), 4,29 (1H, dd), 7,17 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 455,2.

(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-metoxifeml)-8-(prop-1-m-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo, isómero rotacional 1 y 2

Una solución de (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,28 g, 2,81 mmol), ácido (2-cloro-6-metoxifenil)borónico (0,79 g, 4,21 mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (4,21 ml, 8,43 mmol) en 1,4-dioxano (24 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadieron RuPhos Pd G3 (0,235 g, 0,28 mmol) y diciclohexil(2',6'-diisopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (0,13 g, 0,28 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con acetato de etilo (50 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar una película seca de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-metoxifenil)-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (683 mg) en forma de una película seca de color amarillo pálido (en forma de una mezcla de atropisómeros). Los atropisómeros se separaron usando cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Columna: Phenomenex C4, 30 x 250 mm, 5 micrómetros Fase móvil A: 30 % de MeOH (+0,1 % de NH3)/Fase móvil B: 70 % de scCO2; caudal: 90 ml/min; BPR: 120 bar; Temperatura de columna: 40 °C; UV máx: 216 nm). Las fracciones que contenían el primer isómero de elución se recogieron y se concentraron para dar el atropisómero 1 de (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-metoxifenil)-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (190 mg, 0,37 mmol, 13 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H<r>M<n>(400 MHz, CDCl<a>, 30°C): 1,45 (9H, s), 1,76 (3H, s), 2,37 - 2,56 (1H, m), 2,75 - 2,99 (2H, m), 3,15 - 3,34 (1H, m), 3,47 (1H, s), 3,52 - 3,64 (1H, m), 3,65 - 3,87 (6H, m), 3,91 - 4,07 (1H, m), 4,26 - 4,42 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,08 (1H, d), 7,2 - 7,24 (1H, m), 7,27 - 7,31 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 517,2. Las fracciones que contenían el segundo isómero de elución se recogieron y se concentraron para dar el atropisómero 2 de (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-metoxifenil)-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (265 mg, 18 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl<a>, 30°C): 1,49 (9H, s), 1,80 (3H, s), 2,43 - 2,57 (1H, m), 2,78 2,99 (2H, m), 3,19 - 3,38 (1H, m), 3,51 (1H, s), 3,55 - 3,66 (1H, m), 3,68 - 3,84 (6H, m), 3,94 - 4,08 (1H, m), 4,3 - 4,42 (1H, m), 6,91 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,25 - 7,27 (1H, m), 7,31 - 7,38 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 517,2.

3-Cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-(prop-1-m-1-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol, isómero rotacional 1

Una solución de (12aR)-10-doro-9-(2-doro-6-metox¡fen¡l)-8-(prop-1-m-1-il)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo, isómero rotacional 1 (190 mg, 0,37 mmol) en DCM (2 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota tribromoborano (3,67 ml de una solución 1,0 M en DCM, 3,67 mmol) con agitación. En la adición, la mezcla se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se añadió gota a gota a una solución agitada vigorosamente de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). La porción orgánica se recogió, y el producto acuoso se lavó con acetato de etilo (50 ml) y después 2-metil-THF (50 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color amarillo pálido (150 mg). El producto en bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH3 1,0 M en MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el isómero rotacional 1 de 3-cloro-2-[(12aR)-10-doro-8-(prop-1-¡n-1-¡l)-1,2,3,4,12,12a-l^exal^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l]fenol (118 mg, 80 %) en forma de una película seca de color amarillo pálido. 1H RMN (400 m Hz , DMSO, 30°C): 1,76 (3H, s), 2,38 - 2,45 (2H, m), 2,69 - 2,95 (5H, m), 3,6 - 3,75 (3H, m), 3,81 (1H, d), 4,29 (1H, dd), 6,88 (1H, dd), 6,96 (1H, dd), 7,21 (1H, t), 7,31 (1H, s), 9,70 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 403,2.

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-(prop-1-m-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 109

El isómero rotacional 1 de 3-doro-2-[(12aR)-10-doro-8-(prop-1-¡n-1-¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (118 mg, 0,29 mmol) se suspendió en DCM (1 ml) y se añadió trietilamina (0,08 ml, 0,59 mmol). Se añadió cloruro de acriloílo (0,03 ml, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (5 ml). La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con DCM (10 ml). Los productos orgánicos combinados se pasaron a través de un cartucho separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se disolvió en MeOH (1 ml) y amoniaco 7 N en MeOH (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar una espuma de color amarillo pálido. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters xSelect CSH C18 ODB, 5|j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían ácido fórmico al 0,1 %) y acetonitrilo como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-10-doro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(prop-1-¡n-1-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (33 mg, 25 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30°C): 1,79 (3H, s), 2,47 - 2,6 (1H, m), 2,84 - 3,27 (3H, m), 3,35 - 3,55 (1H, m), 3,60 (1H, d), 3,68 - 3,9 (2H, m), 4,01 - 4,2 (2H, m), 4,24 - 4,47 (2H, m), 5,74 (1H, d), 6,31 (1H, dd), 6,54 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,22 (1H, t), 7,28 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 457,2.

3-Cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-(prop-1-m-1-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-9-il]fenol, isómero rotacional 2

Una solución de isómero rotacional 2 de (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-metoxifenil)-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (265 mg, 0,51 mmol) en DCM (2 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota tribromoborano (5,12 ml de una solución 1,0 M en DCM, 5,12 mmol) con agitación. En la adición, la mezcla se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se añadió gota a gota a una solución agitada vigorosamente de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). La porción orgánica se recogió, y el producto acuoso se lavó con acetato de etilo (50 ml) y después 2-metil-THF (50 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color amarillo pálido (500 mg). El producto en bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH31,0 M en MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el isómero rotacional 2 de 3-cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-(prop-1-in-1-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (203 mg, 98 %) en forma de una película seca de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 1,76 (3H, s), 2,44 - 2,52 (1H, m), 2,77 - 2,93 (4H, m), 2,97 - 3,1 (2H, m), 3,64 - 3,78 (3H, m), 3,85 (1H, d), 4,33 (1H, d), 6,87 (1H, dd), 6,97 (1H, dd), 7,21 (1H, t), 7,32 (1H, s), 9,72 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 403,2.

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-(prop-1-m-1-M)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 110

El isómero rotacional 2 de 3-cloro-2-[(12aR)-10-cloro-8-(prop-1-in-1-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]fenol (200 mg, 0,5 mmol) se suspendió en DCM (4 ml) y se añadió trietilamina (0,14 ml, 0,99 mmol). Se añadió cloruro de acriloílo (0,05 ml, 0,60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (5 ml). La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con DCM (10 ml). Los productos orgánicos combinados se pasaron a través de un cartucho separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se disolvió en MeOH (2 ml) y amoniaco 7 N en MeOH (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar una espuma de color amarillo pálido. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters xSelect CSH C18 ODB, 5|j de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían ácido fórmico al 0,1 %) y acetonitrilo como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar el isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (81 mg, 36 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 1,77 (3H, s), 2,37 - 2,45 (1H, m), 2,7 - 2,78 (1H, m), 2,8 - 2,93 (1H, m), 3,04 - 3,15 (1H, m), 3,26 -3,29 (1H, m), 3,61 - 3,77 (2H, m), 3,82 - 3,93 (2H, m), 3,97 - 4,09 (1H, m), 4,35 - 4,47 (1H, m), 5,65 - 5,76 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,74 - 6,91 (2H, m), 6,97 (1H, dd), 7,21 (1H, t), 7,33 (1H, s), 9,71 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 457,2.

5-Bromo-3-fluoro-6-[(2H3)metiloxi]piridm-2-carboxilato de etilo

A una suspensión de 5-bromo-3-fluoro-6-hidroxipiridin-2-carboxilato de etilo (10 g, 37,9 mmol) y carbonato de plata (23,0 g, 83,3 mmol) en cloroformo (100 ml) se le añadió yodometano-d3 (11,8 ml, 189 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (100 ml) y se filtró a través de un lecho corto de celite. El celite se lavó con DCM (100 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido (11,5 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 30 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 5-bromo-3-fluoro-6-[(<2>H<3>)metiloxi]piridin-2-carboxilato de etilo (9,02 g, 85 %) en forma de un aceite incoloro que solidificó en reposo. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 1,32 (3H, t), 4,36 (2H, c), 8,39 (1H, d). 19F RMN (376 MHz, DMSO): -126,47. m/z: ES+ [M+H]+ 281,0.

Ácido 5-bromo-3-fluoro-6-[(2H3)metiloxi]piridin-2-carboxílico

Se disolvió 5-bromo-3-fluoro-6-[(<2>H<3>)metiloxi]piridin-2-carboxilato de etilo (9,02 g, 32,1 mmol) en THF (90 ml) y se añadieron secuencialmente agua (18 ml) y hidróxido de litio hidrato (1,75 g, 41,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los productos volátiles se eliminaron a presión reducida y el producto acuoso se acidificó a pH 4 con ácido cítrico 1 M y se extrajo con 2-metil-THF (2 x 100 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar ácido 5-bromo-3-fluoro-6-[(<2>H<3>)metiloxi]piridin-2-carboxílico (8,2 g, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 8,32 (1H, dd), 12,68 (1H, s). 19F RMN (376 MHz, DMSO, 30°C): -127,09. m/z: ES- [M-H]- 251,1.

(3R)-4-{5-bromo-3-fluoro-6-[(2H3)metMoxi]pÍNdm-2-carboml}-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxMato de ferc-butilo

Se disolvieron ácido 5-bromo-3-fluoro-6-[(<2>H<3>)metiloxi]piridin-2-carboxílico (5,00 g, 19,8 mmol) y (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (4,70 g, 21,74 mmol) en THF (120 ml). Se añadióN,N-diisopropiletilamina (8,60 ml, 49,4 mmol) y después se añadió en porciones HATU (11,27 g, 29,64 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La porción acuosa se extrajo con DCM (100 ml) y los productos orgánicos combinados se pasaron a través de un cartucho separador de fases y se concentraron para dar un aceite pegajoso de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 70 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (3R)-4-{5-bromo-3-fluoro-6-[(<2>H<3>)metiloxi]piridin-2-carbonil}-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,82 g, 76 %) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 Mh z , DMSO, 30°C): 1,41 (9H, s), 2,74 - 3,22 (3H, m), 3,35 - 3,83 (3H, m), 3,9 - 4,16 (2H, m), 4,22 - 4,54 (1H, m), 4,69 - 4,97 (1H, m), 8,28 - 8,35 (1H, m). 19F RMN (376 MHz, DMSO, 30°C): -134,12, -132,96. m/z: ES+ [M+H]+ 451,2.

(6aR)-3-bromo-2-[(2H3)metiloxi]-12-oxo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-/][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió carbonato de cesio (14,8 g, 45,3 mmol) a una solución agitada de (3R)-4-{5-bromo-3-fluoro-6-[(<2>H<3>)metiloxi]piridin-2-carbonil}-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,82 g, 15,1 mmol) en acetonitrilo (120 ml). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla se dejó en agitación durante una hora más y después se filtró mientras estaba caliente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo de color pardo, y el residuo resultante se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con agua (50 ml) y después con salmuera (50 ml). La porción orgánica se pasó a través de un cartucho separador de fases y se concentró a presión reducida para dar (6aR)-3-bromo-2-[(<2>H<3>)metiloxi]-12-oxo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (6,49 g, 99 %) en forma de una espuma de color pardo claro. El material se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 1,42 (9H, s), 3,45 (1H, s), 3,51 - 3,65 (3H, m), 3,7 - 3,92 (2H, m), 3,95 - 4,09 (1H, m), 4,20 (2H, d), 7,94 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 431,2.

(6aR)-3-bromo-2-[(2H3)metMoxi]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]piNdo[2,3-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió gota a gota una solución de complejo de borano-THF (60,2 ml de una solución 1,0 M en THF, 60,12 mmol) a una solución de (6aR)-3-bromo-2-[(<2>H<3>)metiloxi]-12-oxo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (6,49 g, 15,1 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C. La solución resultante se llevó a temperatura ambiente y después se calentó a 80 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente, después se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (80 ml). La mezcla se diluyó con agua (80 ml) y se lavó con acetato de etilo (100 ml). La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con una porción adicional de acetato de etilo (100 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (6aR)-3-bromo-2-[(<2>H<3>)metiloxi]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (4,98 g, 79 %) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 1,40 (9H, s), 2,27 - 2,4 (1H, m), 2,58 - 2,72 (1H, m), 2,72 - 2,85 (2H, m), 3,05 (1H, t), 3,58 - 3,7 (4H, m), 3,92 (1H, d), 4,22 (1H, dd), 7,72 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 417,2.

(6aR)-3-bromo-4-cloro-2-[(2H3)metiloxi]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-/][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de (6aR)-3-bromo-2-[(<2>H<3>)metiloxi]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (4,98 g, 11,9 mmol) en THF (100 ml) se enfrió a -40 °C y se añadió gota a gota una solución de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio y cloruro de litio (14,3 ml de una solución 1,0 M en THF/tolueno, 14,32 mmol). La solución se dejó en agitación a -40 °C. Después de 30 minutos, se añadió una porción más de una solución de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio y cloruro de litio (14,3 ml de una solución 1,0 M en THF/tolueno, 14,32 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a -40 °C. Se añadió en una porción percloroetano (3,11 g, 13,1 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). El producto acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 30 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (6aR)-3-bromo-4-cloro-2-[(<2>H<3>)metiloxi]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (4,75 g, 88 %) en forma de una espuma de color pardo pálido. 1H RMN (400 MHz, d Ms O, 30°C): 1,40 (9H, s), 2,3 - 2,42 (1H, m), 2,55 - 2,66 (1H, m), 2,72 - 2,89 (3H, m), 3,04 - 3,14 (1H, m), 3,55 - 3,71 (3H, m), 4,00 (1H, d), 4,28 - 4,38 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 451,2.

(6aR)-4-Cloro-3-(2-cloro-6-h¡drox¡feml)-2-[(2H3)metMox¡]-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡razmo[2,1-c]p¡r¡do[2,3-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carbox¡lato de ferc-butilo

Una solución de (6aR)-3-bromo-4-cloro-2-[(<2>H<3>)metiloxi]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (4,75 g, 10,5 mmol) y ácido (2-cloro-6-hidroxifenil)borónico (2,72 g, 15,8 mmol) en 2-metil-THF (90 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (15,8 ml, 31,5 mmol) se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron RuPhos Pd G3 (0,879 g, 1,05 mmol) y diciclohexil(2',6'-diisopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (0,491 g, 1,05 mmol) y la solución se agitó a 80 °C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con acetato de etilo (50 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron a sequedad para proporcionar (6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-hidroxifenil)-2-[(<2>H<3>)metiloxi]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de fercbutilo (3,64 g, 69 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido (en forma de una mezcla de atropisómeros). m/z: ES+ [M+H]+ 499,2.

3-Cloro-2-{(6aR)-4-cloro-2-[(2H3)met¡lox¡]-6,6a,7,8,9,10-hexah¡dro-12H-p¡razmo[2,1-c]p¡rido[2,3-f][1,4]oxazepm-3-il}fenol, ¡sómero rotac¡onal 1 y 2

Se suspendió (6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-hidroxifenil)-2-[(<2>H<3>)metiloxi]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (3,64 g, 7,29 mmol) en DCM (50 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5,58 ml, 72,9 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró a presión reducida para dar una espuma de color rojo que se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml). La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con acetato de etilo (100 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color naranja. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (Waters XSelect CSH C18 ODB, 450 g), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían el 1 % de NH<3>) y acetonitrilo como eluyentes. Las fracciones que contenían el primer isómero de elución se recogieron y se concentraron para dar el atropisómero 1 de 3-cloro-2-{(6aR)-4-cloro-2-[(<2>H<3>)metiloxi]-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-3-il}fenol (334 mg, 11 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 Mh z , DMSO, 27°C): 2,29 - 2,39 (2H, m), 2,6 - 2,68 (2H, m), 2,72 - 2,83 (3H, m), 3,57 - 3,68 (3H, m), 3,96 (1H, d), 4,25 (1H, dd), 6,86 - 6,89 (1H, m), 6,98 (1H, dd), 7,23 (1H, t), 9,85 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 399,2. Las fracciones que contenían el segundo isómero de elución se recogieron y se concentraron para dar el atropisómero 2 de 3-cloro-2-{(6aR)-4-cloro-2-[(<2>H<3>)met¡loxi]-6,6a,7,8,9,10-hexah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-3-¡l}fenol (641 mg, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C): 2,11 (1H, s), 2,29 - 2,38 (2H, m), 2,59 - 2,67 (2H, m), 2,72 - 2,84 (3H, m), 3,56 - 3,69 (2H, m), 3,97 (1H, d), 4,26 (1H, dd), 6,88 (1H, dd), 6,94 - 6,99 (1H, m), 7,23 (1H, t), 9,84 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 399,2.

1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-cloro-6-hidroxifeml)-2-[(2H3)metMoxi]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[2,3-f][1,4]oxazepm-8(6H)-il]prop-2-en-1-ona, ¡sómero rotacional 1, Ejemplo 111

El isómero rotacional 1 de 3-doro-2-{(6aR)-4-doro-2-[(2H3)metilox¡]-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-p¡razmo[2,1-c]pmdo[2,3-/][1,4]oxazepin-3-il}fenol (330 mg, 0,83 mmol) se suspendió en DCM (5 ml) y se añadió trietilamina (225 pl, 1,65 mmol). Se añadió cloruro de acriloílo (80 pl, 0,99 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido de color crema. El sólido en bruto se disolvió en MeOH (5 ml) y amoniaco 7 N en MeOH (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar una espuma de color amarillo pálido. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters xSelect CSH C18 ODB, 5p de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían ácido fórmico al 0,1 %) y MeCN (25-50 % de gradiente) como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar el isómero rotacional 1 de 1-[(6aR)-4-doro-3-(2-doro-6-l^¡drox¡fen¡l)-2-[(2H3)met¡lox¡]-6a,7,9,10-tetral^¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]pmdo[2,3-/][1,4]oxazep¡n-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona (146 mg, 39 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 2,37 - 2,47 (1H, m), 2,7 - 2,78 (1H, m), 2,79 - 2,98 (2H, m), 3 - 3,16 (1H, m), 3,63 - 3,76 (2H, m), 3,85 - 3,98 (1H, m), 4,01 - 4,16 (2H, m), 4,31 - 4,5 (1H, m), 5,66 - 5,75 (1H, m), 6,14 (1H, d), 6,78 - 6,91 (2H, m), 6,98 (1H, dd), 7,23 (1H, t), 9,84 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 453,2.

1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-cloro-6-hidroxifeml)-2-[(2H3)metiloxi]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[2,3-/][1,4]oxazepm-8(6H)-M]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 2, Ejemplo 112

El isómero rotacional 2 de 3-doro-2-{(6aR)-4-doro-2-[(2H3)met¡lox¡]-6,6a,7,8,9,10-hexah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[2,3-/][1,4]oxazepin-3-il}fenol (640 mg, 1,60 mmol) se suspendió en<d>C<m>(10 ml) y se añadió trietilamina (437 pl, 3,21 mmol). Se añadió cloruro de acriloílo (155 pl, 1,92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido de color crema. El sólido se suspendió en acetonitrilo (2 ml)/MeOH (2 mlydimetilsulfóxido (1 ml), se filtró, se lavó con acetonitrilo (2 ml) y se secó en una estufa de vacío a 45 °C para dar el isómero rotacional 2 de 1-[(6aR)-4-doro-3-(2-doro-6-l^¡drox¡fen¡l)-2-[(2H3)met¡lox¡]-6a,7,9,10-tetral^¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]pmdo[2,3-/][1,4]oxazep¡n-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona (290 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 2,38 - 2,46 (1H, m), 2,7 - 2,79 (1H, m), 2,81 - 2,99 (2H, m), 3,01 - 3,13 (1H, m), 3,71 (2H, dd), 3,85 - 4,01 (1H, m), 4,01 - 4,16 (2H, m), 4,33 - 4,47 (1H, m), 5,65 - 5,78 (1H, m), 6,14 (1H, d), 6,74 - 6,92 (2H, m), 6,97 (1H, dd), 7,23 (1H, t), 9,81 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 453,2.

(12aR)-9-Bromo-10-cloro-8-(hidroximetil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió (12aR)-9-bromo-10-doro-8-yodo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (1 g, 1,84 mmol) en THF (15 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota complejo de cloruro de isopropil magnesio y cloruro de litio (1,56 ml de una solución 1,3 M en THF, 2,02 mmol) y la solución se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió DMF (0,17 ml, 2,21 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos y después se llevó a temperatura ambiente y se agitó. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) y agua (5 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-form¡l-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo en forma de un residuo de color pardo pálido (850 mg). Este material en bruto (820 mg) se disolvió en THF (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió en una porción tetrahidroborato sódico (139 mg, 3,68 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó. Después de 2 horas, la mezcla se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de cloruro de amonio (5 ml) y agua (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml). Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar una espuma de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 100 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(h¡drox¡met¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (300 mg, 36 %) en forma de una espuma de color amarillo pálido. 1H<r>M<n>(400 MHz, D<m>SO, 30°C): 1,40 (9H, s), 2,3 - 2,38 (1H, m), 2,44 - 2,48 (1H, m), 2,69 - 2,87 (2H, m), 3,04 - 3,14 (1H, m), 3,48 - 3,67 (3H, m), 3,72 (1H, d), 3,83 (1H, d), 4,33 (1H, dd), 4,47 (2H, d), 5,46 (1H, t), 7,38 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 447,2.

(12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(metoximetil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió en una porción hidruro sódico (40 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 1,01 mmol) a una solución de (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(h¡drox¡met¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de fercbutilo (300 mg, 0,67 mmol) y yodometano (213 pl, 3,35 mmol) en DMF (2 ml) enfriada a 0 °C. La solución resultante se llevó a temperatura ambiente y se agitó. Después de 10 minutos, la mezcla se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 ml) y agua (2 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml). Los productos orgánicos se pasaron a través de un cartucho separador de fases y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(metox¡met¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (0,125 g, 40 %) en forma de una espuma de color blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO, 30°C): 1,40 (9H, s), 2,32 - 2,37 (1H, m), 2,69 - 2,8 (3H, m), 3,05 - 3,15 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,53 - 3,68 (3H, m), 3,72 (1H, d), 3,82 (1H, d), 4,34 (1H, dd), 4,42 (2H, s), 7,33 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 461,2.

(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-8-(metoximetil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de (12aR)-9-bromo-10-cloro-8-(metox¡met¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (120 mg, 0,26 mmol) y ácido ^-cloro^-hidroxifeni^borónico (134 mg, 0,78 mmol) en 2-metil-THF (2 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (390 pl, 0,78 mmol) se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron RuPhos Pd G3 (22 mg, 0,03 mmol) y diciclohexil^'^'-dNsopropoxi-nJ'-bifenil^-ilfosfano (12 mg, 0,03 mmol) y la solución se agitó a 85 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 ml). La porción orgánica se recogió y el producto acuoso se lavó con acetato de etilo (10 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 60 % de acetato de etilo en heptano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(metoximetil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (80 mg, 60 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido (en forma de una mezcla de atropisómeros). m/z: ES+ [M+H]+ 509,2.

1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-hidrox¡feml)-8-(metox¡metM)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 113 e isómero rotacional 2, Ejemplo 114

Se suspendió (12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(metoximetil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (80 mg, 0,16 mmol) se suspendió en DCM (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (120 pl, 1,57 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto se eluyó usando NH<3>1,0 M en MeOH y las fracciones que contenían el producto se evaporaron a sequedad para proporcionar una película seca de color amarillo pálido que se suspendió en DCM (1 ml) y se añadió trietilamina (40 pl, 0,29 mmol). Se añadió cloruro de acriloílo (14,21 pl, 0,18 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo de color amarillo. El residuo en bruto se disolvió en MeOH (1 ml) y amoniaco 7 N en MeOH (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo de color amarillo pálido. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XSelect CSH C18 ODB, 5p de sílice, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas polares decrecientes de agua (que contenían ácido fórmico al 0,1 %) y acetonitrilo como eluyentes. Las fracciones que contenían el primer isómero de elución se recogieron y se concentraron para dar el atropisómero 1 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(metoximetil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (1 mg, 2 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 Mh z , CDCI<3>, 30°C): 2,53 - 2,66 (1H, m), 2,83 - 3,14 (3H, m), 3,25 (3H, s), 3,37 - 3,57 (1H, m), 3,63 - 3,9 (3H, m), 3,98 - 4,11 (2H, m), 4,12 - 4,24 (2H, m), 4,3 - 4,48 (1H, m), 5,74 (1H, d), 6,32 (1H, dd), 6,54 (1H, dd), 6,94 - 7,01 (1H, m), 7,11 (1H, dd), 7,27 - 7,3 (2H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 463,2. Las fracciones que contenían el segundo isómero de elución se recogieron y se concentraron para dar el atropisómero 2 de 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-8-(metoximetil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona (3 mg, 5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>, 30°C): 2,47 - 2,66 (1H, m), 2,86 - 3,11 (3H, m), 3,26 (3H, s), 3,32 - 3,59 (1H, m), 3,69 (1H, d), 3,74 - 3,91 (2H, m), 3,96 - 4,25 (4H, m), 4,29 - 4,45 (1H, m), 5,74 (1H, d), 6,31 (1H, dd), 6,55 (1H, dd), 6,98 (1H, dd), 7,10 (1H, dd), 7,27 - 7,32 (2H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 463,2.

Ácido 4-bromo-2,3,6-trifluorobenzoico

Se añadió gota a gota 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (48 ml, 284,39 mmol) a una solución 2,5 M de n-butil litio en hexanos (114 ml, 284,39 mmol) en THF (500 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota 1-bromo-2,3,5-trifluorobenceno (17,06 ml, 142,19 mmol) a la mezcla a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. Después, se añadió en porciones dióxido de carbono sólido (18,77 g, 426,58 mmol) a -78 °C. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M (100 ml), se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 20 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar ácido 4-bromo-2,3,6-trifluorobenzoico (30 g, 83 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, Cd CI3, 30 °C) 7,16 - 7,23 (1H, m) no se observó un protón intercambiable.

(3R)-4-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió gota a gota DIPEA (61,6 ml, 352,95 mmol) a ácido 4-bromo-2,3,6-trifluorobenzoico (30 g, 117,65 mmol), (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (38,2 g, 176,48 mmol) y HATU (89 g, 235,3 mmol) en DMF (400 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (200 ml). Se diluyó con EtOAc (1000 ml), y se lavó secuencialmente con agua (300 ml) y salmuera saturada (3 X 600 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (3R)-4-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (12 g, 23 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30 °C) 1,46 (9H, s), 2,78 - 2,87 (2H, m), 2,87 - 3,17 (2H, m), 3,18 - 3,42 (1H, m), 3,51 - 3,67 (1H, m), 3,67 - 3,81 (1H, m), 3,82 - 4,36 (2H, m), 4,47 - 4,89 (1H, m), 7,14 - 7,23 (1H, m). m/z: ES+ [M-tBu]+ = 397.

(12aR)-9-bromo-7,10-difluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió hidruro sódico (1,456 g, 36,4 mmol) a (3R)-4-(4-bromo-2,3,6-trifluorobenzoil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (11 g, 24,27 mmol) en DMF (60 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (50 ml), se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (2 x 400 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 10 al 50 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-7,10-difluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (6 g, 57 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,42 (9H, s), 3,43 - 3,55 (1H, m), 3,56 - 3,73 (4H, m), 3,83 - 3,97 (1H, m), 4,10 - 4,19 (1H, m), 4,21 - 4,40 (2H, m), 7,57 - 7,70 (1H, m). m/z: ES+ [M-tBu]+ = 377.

(12aR)-9-bromo-7-[2-(dimetilammo)etoxi]-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió hidruro sódico (0,208 g, 5,19 mmol) a 2-dimetilaminoetanol (0,383 ml, 3,81 mmol) en DMF (30 m) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Se añadió (12aR)-9-bromo-7,10-difluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4] benzoxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 3,46 mmol) en DMF (30 ml) a la mezcla a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (2 x 150 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 10 al 30 % de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-7-[2-(dimetilammo)etox¡]-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (1,1 g, 63 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,42 (9H, s), 2,21 (6H, s), 2,54 - 2,64 (2H, m), 3,22 - 3,30 (1H, m), 3,30 - 3,39 (2H, m), 3,61 - 3,82 (2H, m), 3,90 - 4,16 (5H, m), 4,15 - 4,29 (1H, m), 7,29 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 502.

(12aR)-9-bromo-7-[2-(dimetilammo)etoxi]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió (acet¡lacetonato)(1,5-c¡dooctad¡eno)-rod¡o (I) (136 mg, 0,44 mmol) a fenilsilano (1896 mg, 17,52 mmol) y (12aR)-9-bromo-7-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-10-fluoro-6-oxo-3,4,12,12a-tetral^¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1100 mg, 2,19 mmol) en THF (50 ml) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4F saturado (50 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 80 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-bromo-7-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (0,8 g, 75 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, s), 2,29 - 2,43 (1H, m), 2,53 (6H, s), 2,62 - 2,67 (1H, m), 2,69 - 2,81 (2H, m), 2,97 - 3,03 (1H, m), 3,40 - 3,54 (2H, m), 3,57 - 3,68 (2H, m), 3,68 - 3,81 (2H, m), 3,98 - 4,10 (1H, m), 4,09 - 4,23 (2H, m), 4,29 - 4,39 (1H, m), 7,05 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 488.

(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifeml)-7-[2-(dimetilammo)etoxi]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió ácido ^-cloro^-metoxifeni^borónico (371 mg, 2,15 mmol) a K<2>CO<3>(396 mg, 2,87 mmol), tetraquis^rifenilfosfina^aladio (0) (166 mg, 0,14 mmol) y (12aR)-9-bromo-7-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-10-fluoro-3,4,12,12atetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (700 mg, 1,43 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) y H<2>O (4 ml) (relación 4:1) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 20 al 40 % de MeCN en agua (0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-10-fluoro-3,4,12,12atetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (0,5 g, 65 %) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,44 (9H, s), 2,90 (6H, s), 3,07 - 3,21 (2H, m), 3,50 - 3,61 (2H, m), 3,75 -3,92 (2H, m), 4,19 - 4,97 (9H, m), 6,67 - 6,83 (1H, m), 6,93 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,24 (1H, t), 9,97 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 536.

3-Cloro-2-{(12aR)-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il}fenol

Se añadió TFA (1 ml, 12,98 mmol) a (12aR)-9-(2-cloro-6-hidrox¡fen¡l)-7-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-10-fluoro-3,4,12,12atetrahidro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 0,93 mmol) en DCM a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH37 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-{(12aR)-7-[2-(dimet¡lam¡no)etox¡]-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l}fenol (0,4 g, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,82 - 2,90 (2H, m), 2,89 (6H, s), 2,94 - 3,19 (4H, m), 3,39 - 3,60 (2H, m), 3,70 - 4,01 (3H, m), 4,13 - 4,32 (3H, m), 4,36 - 4,47 (1H, m), 6,58 - 6,69 (1H, m), 6,86 -6,96 (1H, m), 7,01 (1H, d), 7,24 (1H, d), 9,01 (1H, t), 9,96 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 436.

1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-hidroxifeml)-7-[2-(dimetilammo)etoxi]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazmo[2,1-c][1>4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 115 e isómero rotacional 2, Ejemplo 116

Se añadió cloruro de acriloílo (83 mg, 0,92 mmol) a DIPEA (481 pl, 2,75 mmol) y 3-cloro-2-{(12aR)-7-[2-(dimet¡lam¡no)etox¡]-10-fluoro-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9-¡l}fenol (400 mg, 0,92 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se ¡nactivó con agua (1 ml) y se purificó directamente por HPLC preparativa (Columna: Columna XBridge Shield RP18 OBD, 30*150mm, 5um; Fase móvil A: Agua (0,1 % de ácido fórmico), Fase móvil B:MeCN; Caudal:60 ml/min; Gradiente:8 de B a 18 de B en 10 min; 254 ; 220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar el isómero rotacional 1 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifen¡l)-7-[2-(dimet¡lam¡no)etox¡]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (0,059 g, 11 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,26 (6H, s), 2,40 - 2,43 (1H, m), 2,56 - 2,73 (3H, m), 2,73 - 3,41 (3H, m), 3,56 - 3,60 (1H, m), 3,67 - 3,90 (1H, m), 3,82 - 4,29 (5H, m), 4,38 - 4,31 (1H, m), 5,70 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,53 (1H, d), 6,81 - 6,90 (1H, m), 6,84 - 7,05 (2H, m), 7,22 - 7,30 (1H, m) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 490. Esto se siguió del isómero rotacional 2 de 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-[2-(dimet¡lam¡no)etox¡]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona (0,055 g, 11) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, 30 °C) 2,58 (1H, d), 2,94 -3,01 (7H, m), 3,00 - 3,32 (3H, m), 3,60 (2H, d), 3,61 - 4,04 (3H, m), 4,22 - 4,67 (5H, m), 5,79 (1H, d), 6,14 - 6,38 (1H, m), 6,67 (1H, d), 6,75 - 6,96 (2H, m), 6,99 (1H, d), 7,21 - 7,25 (1H, m) no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 490.

2,5-Dicloro-4-fluoronicotinato de metilo

Una solución de 2-cloro-4-fluoropiridin-3-carboxilato de metilo (20 g, 105,5 mmol) en THF (300 ml) se enfrió a -45 °C en una atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota dicloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -ida de litio y magnesio 1 M en THF (127 ml, 126,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a -45 °C y después se añadió gota a gota una solución de percloroetano (31,2 g, 131,88 mmol) en THF (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio saturado y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se evaporó. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 50 % de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2,5-dicloro-4-fluoronicotinato de metilo (14 g, 59 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30 °C) 4,02 (3H, s), 8,47 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 224.

2,5-Dicloro-4-fluoropiridin-3-carbaldehído

Una solución de 2,5-dicloro-4-fluoronicotinato de metilo (14 g, 50 mmol) en DCM (200 ml) se enfrió a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución 1 M de hidruro de di-isobutilaluminio en hexanos (52,5 ml, 52,5 mmol) manteniendo la temperatura de reacción interna por debajo de -70 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar 2,5-dicloro-4-fluoropiridin-3-carbaldehído (8 g, 82 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla, 30 °C) 8,60 (1H, d), 10,39 (1H, d). No se observó ión másico.

(3R)-4-[(2,5-dicloro-4-fluoropiridm-3-M)metM]-3-(hidroximetil)piperazm-1-carboxMato de ferc-butilo

Se añadió ácido acético glacial (0,212 ml, 3,71 mmol) a 2,5-dicloro-4-fluoropiridin-3-carbaldehído (8 g, 37,12 mmol) y (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (9,63 g, 44,54 mmol) en DCM (150 ml) a 20 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 hora. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (11,8 g, 55,67 mmol) a la mezcla a 20 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 16 horas. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (3,93 g, 18,56 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 4 horas más. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 30 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (3R)-4-[(2,5-dicloro-4-fluoropiridin-3-il)metil]-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (9 g, 62 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 30 °C) 1,41 (9H, s), 2,33 - 2,45 (1H, m), 2,63 - 2,84 (2H, m), 3,24 - 3,34 (1H, m), 3,41 - 3,55 (2H, m), 3,57 - 3,64 (1H, m), 3,65 - 3,73 (2H, m), 3,74 - 3,79 (1H, m), 3,82 - 3,94 (1H, m), 4,09 - 4,19 (1H, m), 8,38 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ = 394.

Una solución de (3R)-4-[(2,5-dicloro-4-fluoropiridin-3-il)metil]-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (9 g, 22,83 mmol) en DMF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0 °C. Se añadió en una porción hidruro sódico (2,74 g, 68,48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (15 ml) y se diluyó con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 250 ml), salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se evaporó para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 25 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (6aR)-1,4-dicloro6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-piraz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-carbox¡lato de ferc-butilo (8 g, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,41 (9H, s), 2,60 - 2,66 (1H, m), 2,80 - 2,97 (4H, m), 3,70 - 3,77 (1H, m), 3,78 - 3,85 (1H, m), 3,88 - 3,97 (1H, m), 3,98 - 4,07 (1H, m), 4,14 - 4,23 (1H, m), 4,50 - 4,59 (1H, m), 8,30 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 374.

(6aR)-1,4-dicloro-3-yodo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxMato de ferc-butilo

Se disolvió (6aR)-1,4-d¡cloro-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-piraz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-carbox¡lato de fercbutilo (8 g, 21,38 mmol) en THF (100 ml) y se enfrió a -45 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución 1 M de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio y cloruro de litio en THF/tolueno (64,1 ml, 64,13 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a -45 °C. Después, se añadió una solución de diyodo (8,14 g, 32,06 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a -45 °C durante 15 minutos, después se dejó calentar a 0 °C, se inactivó a 0 °C con cloruro de amonio saturado (10 ml), se diluyó con agua (200 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con tiosulfato sódico saturado, salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite de color pardo en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (6aR)-1,4-dicloro-3-yodo-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]pir¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-carbox¡lato de ferc-butilo (9,7 g, 91 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, s), 2,60 - 2,69 (1H, m), 2,73 - 3,06 (3H, m), 3,33 - 3,42 (1H, m), 3,66 - 3,85 (2H, m), 3,87 - 4,04 (2H, m), 4,16 - 4,24 (1H, m), 4,45 - 4,60 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ = 500.

(6aR)-1,4-dicloro-3-(2-cloro-6-metoxifeml)-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pindo[3,4-/][1,4]oxazepm-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo

Se añadieron RuPhos-Pd-G3 (0,936 g, 1,12 mmol) y 2-D¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',6'-di¡sopropox¡b¡fen¡lo (0,522 g, 1,12 mmol) a una suspensión desoxigenada de (6aR)-1,4-d¡cloro-3-yodo-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (5,60g, 11,20 mmol), ácido (2-cloro-6-metoxifen¡l)borón¡co (2,71 g, 14,56 mmol) y carbonato sódico (2,37 g, 22,39 mmol) en 1,4-dioxano (32 ml) y agua (8 ml) (relación 4:1). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (6aR)-1,4-dicloro-3-(2-cloro-6-metoxifen¡l)-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-piraz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-carbox¡lato de ferc-butilo (2,2 g, 38 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,40 (9H, s), 2,55 - 2,64 (1H, m), 2,77 - 3,01 (3H, m), 3,54 - 3,63 (1H, m), 3,74 - 3,98 (3H, m), 4,03 - 4,31 (2H, m), 4,58 - 4,69 (1H, m), 6,84 - 6,92 (1H, m), 7,07 - 7,17 (2H, m), 7,24 (1H, t), 7,46 (1H, t), 8,18 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 514.

(6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-metoxifeml)-1-(prop-1-m-1-il)-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pindo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo

S e a ñ ad ie ro n W -e til-W -isop rop ilp ropan-2 -am ina (3 ,39 ml, 19 ,42 m m o l) y p ro p -1 -ino 1 M en T H F (19 ,42 ml, 19 ,42 m m o l) a (6a R )-1 ,4 -d ¡c lo ro -3 -(2 -c lo ro -6 -m e to x ¡fe n ¡l)-6 a ,7 ,9 ,10 -te tra h id ro -12 H -p ¡ra z ¡n o [2 ,1 -c ]p ¡r¡d o [3 ,4 -f][1 ,4 ]o xa ze p ¡n -8 (6 H )-c a rb o x ila to de fe rc -b u tilo (1 ,00 g, 1,94 m m ol), 1 ,1 '-fe rrocened i¡l-b ¡s(d ¡fen¡lfos f¡na ) (0 ,108 g, 0 ,19 m m ol) y m e ta n o su lfo n a to 1,1-ferrocenediil-bis(difenilfosfino) (2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladio (II) (0,179 g, 0,19 mmol) en DMF (15 ml) a 20 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 horas en un microondas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente de elución del 0 al 40 % de THF en éter de petróleo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-metoxifenil)-1-(prop-1-in-1-il)-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,39 g, 39 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 Mh z , Dm So , 30 °C) 1,40 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,55 - 2,73 (2H, m), 2,79 - 2,89 (2H, m), 2,90 - 3,02 (1H, m), 3,69 (3H, d), 3,71 - 3,86 (2H, m), 4,00 - 4,13 (3H, m), 4,49 - 4,59 (1H, m), 7,11 (2H, t), 7,43 (1H, t). m/z: ES+ [M+H]+ = 518.

3-Cloro-2-[(6aR)-4-cloro-1-(prop-1-m-1-il)-6,6a,7,8,9,10-hexah¡dro-12H-p¡razmo[2,1-c]pmdo[3,4-/][1,4]oxazepm-3-il]fenol

Se añadió tribromuro de boro 1 M en DCM (3,47 ml, 3,47 mmol) a (6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-metoxifenil)-1-(prop-1-in-1-il)-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,3 g, 0,58 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (20 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 80 % de MeCN en agua (0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían producto se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH37 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-[(6aR)-4-cloro-1-(prop-1-¡n-1-¡l)-6,6a,7,8,9,Í0-hexah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-3-¡l]fenol (0,14 g, 60 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,09 (3H, d), 2,75 - 2,92 (1H, m), 2,93 - 3,01 (2H, m), 3,01 - 3,14 (2H, m), 3,24 - 3,35 (2H, m), 4,00 - 4,12 (1H, m), 4,16 - 4,26 (2H, m), 4,55 - 4,68 (1H, m), 6,86 - 7,01 (2H, m), 7,17 - 7,33 (1H, m), 9,98 (1H, s). no se observó un protón intercambiable. m/z: ES+ [M+H]+ = 404.

1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-cloro-6-hidroxifeml)-1-(prop-1-m-1 -¡l)-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡razmo[2,1-c]p¡rido[3,4-/][1,4]oxazepm-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 117 e isómero rotacional 2, Ejemplo 118

Se añadieron cloruro de acriloílo (19,5 mg, 0,22 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (168 pl, 0,96 mmol) a 3-cloro-2-[(6aR)-4-cloro-1-(prop-1-in-1-il)-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-3-il]fenol (0,13 g, 0,32 mmol) en DMF (3 ml) a -20 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se filtró. El filtrado se purificó directamente y cada atropisómero se separó por HPLC preparativa Columna: Columna SunFire C18 OBD Prep, 100 A, 5 pm, 19 mm X 250 mm; Fase móvil A: Agua (0,1 % de TFA), Fase móvil B: MeCN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: 35 de B a 45 de B en 10 min; 254 ; 220 nm. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad. Para dar en primer lugar 1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-cloro-6-hidroxifenil)-1-(prop-1-in-1-il)-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1 (0,013 g, 9 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H r Mn (400 MHz, Dm SO, 30 °C) 2,11 (3H, s), 2,53 - 2,58 (1H, m), 2,61 - 2,75 (1H, m), 2,76 - 3,01 (2H, m), 3,04 - 3,21 (1H, m), 3,88 - 4,16 (4H, m), 4,16 - 4,31 (1H, m), 4,48 - 4,64 (1H, m), 5,72 (1H, d), 6,14 (1H, d), 6,74 - 6,93 (2H, m), 6,97 (1H, d), 7,25 (1H, t), 9,95 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 458. Esto se siguió de 1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-cloro-6-hidroxifenil)-1-(prop-1-in-1-il)-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-il]prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 2 (9,1 mg, 6 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,11 (3H, s), 2,53 - 2,58 (1H, m), 2,61 - 2,75 (1H, m), 2,76 - 3,01 (2H, m), 3,04 - 3,21 (1H, m), 3,88 - 4,16 (4H, m), 4,16 - 4,31 (1H, m), 4,48 - 4,64 (1H, m), 5,72 (1H, d), 6,14 (1H, d), 6,74 - 6,93 (2H, m), 6,97 (1H, d), 7,25 (1H, t), 9,95 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 458.

(6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-metox¡feml)-1-[(tnmetMs¡Nl)etmM]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-p¡razmo[2,1-c]pmdo[3,4-f][1,4]oxazepm-8(6H)-carbox¡lato de ferc-butilo

Se añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2 ml, 11,65 mmol) y etiniltrimetilsilano (1,5 ml, 11,65 mmol) a (6aR)-1,4-dicloro-3-(2-cloro-6-metoxifenil)-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,6 g, 1,17 mmol), 1,1-ferrocenediil-bis(difenilfosfina) (64,6 mg, 0,12 mmol) y metanosulfonato 1,1-ferrocenediil-bis(difenilfosfino) (2-amino-1,1-bifenil-2-il) paladio (II) (108 mg, 0,12 mmol) en DMF (10 ml) a 20 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 horas en un microondas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 100 % de MeCN en agua (0,1 % de TFA). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-metoxifenil)-1-[(trimetilsilil)etinil]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (0,3 g, 45 %) en forma de un sólido de color negro. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 0,25 (9H, s), 1,40 (9H, s), 2,77 - 3,03 (3H, m), 3,11 - 3,18 (1H, m), 3,70 (3 H, d), 3,78 - 3,93 (3H, m), 4,25 - 4,40 (3H, m), 4,61 - 4,67 (1H, m), 7,13 (2H, t), 7,45 (1H, t). m/z: ES+ [M+H]+ = 576.

3-Cloro-2-[(6aR)-4-cloro-1-etiml-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirazmo[2,1-c]pirido[3,4-/][1,4]oxazepm-3-il]fenol

Se añadió tribromuro de boro 1 M en DCM (1977 pl, 1,98 mmol) a (6aR)-4-cloro-3-(2-cloro-6-metoxifenil)-1-[(trimetilsilil)etinil]-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-carboxilato de ferc-butilo (190 mg, 0,33 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (20 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida C18 ultrarrápida, gradiente de elución del 0 al 100 % de MeCN en agua (0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían producto se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico, usando una columna SCX. El producto deseado se eluyó de la columna usando NH37 M/MeOH y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-cloro-2-[(6aR)-4-cloro-1-etinil-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-3-il]fenol (0,085 g, 66 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,54 - 2,68 (2H, m), 2,69 - 2,88 (3H, m), 2,90 - 3,07 (2H, m), 3,68 - 3,77 (1H, m), 4,02 - 4,12 (2H, m), 4,45 - 4,67 (2H, m), 6,87 - 7,01 (2H, m), 7,23 - 7,32 (1H, m). Dos protones intercambiables no observados. m/z: ES+ [M+H]+ = 390.

1-((6aR)-4-Cloro-3-(2-cloro-6-hidroxifenil)-1-etinil-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-il)prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1, Ejemplo 1 l9 e isómero rotacional 2, Ejemplo 120

Se añadieron cloruro de acriloílo (19,71 mg, 0,22 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (114 pl, 0,65 mmol) a 3-cloro-2- [(6aR)-4-cloro-1-etinil-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-3-il]fenol (85,00 mg, 0,22 mmol) en DMF (2 ml) a -20 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se filtró. El filtrado se purificó directamente y cada atropisómero se separó por HPLC preparativa Columna: Columna SunFire C18 OBD Prep, 100 A, 5 pm, 19 mm X 250 mm; Fase móvil A: Agua (0,1 % de TFA), Fase móvil B: MeCN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: 35 de B a 45 de B en 10 min; 254; 220 nm. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad para proporcionar en primer lugar 1-((6aR)-4-cloro-3- (2-cloro-6-hidroxifenil)-1-etinil-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-il)prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 1 (0,011 g, 12 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H<r>M<n>(400 MHz, D<m>S<o>, 30 °C) 2,52 - 2,61 (1H, m), 2,64 - 2,73 (1H, m), 2,82 - 3,00 (2H, m), 3,09 - 3,22 (1H, m), 3,89 - 4,17 (4H, m), 4,18 - 4,36 (1H, m), 4,51 - 4,62 (1H, m), 4,67 (1H, s), 5,63 - 5,75 (1H, m), 6,14 (1H, d), 6,77 - 6,89 (1H, m), 6,94 (2H, dd), 7,27 (1H, t), 10,01 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 444. Esto se siguió de 1-((6aR)-4-don>3-(2-doro-6-hidroxifenN)-1-etmN-6a,7,9,10-tetrahidro-12H-pirazino[2,1-c]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-8(6H)-il)prop-2-en-1-ona, isómero rotacional 2 (6,6 mg, 7 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2,52 - 2,61 (1H, m), 2,64 - 2,73 (1H, m), 2,82 - 3,00 (2H, m), 3,09 - 3,22 (1H, m), 3,89 - 4,17 (4H, m), 4,18 - 4,36 (1H, m), 4,51 - 4,62 (1H, m), 4,67 (1H, s), 5,63 - 5,75 (1H, m), 6,14 (1H, d), 6,77 - 6,89 (1H, m), 6,94 (2H, dd), 7,27 (1H, t), 10,01 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ = 444.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (A):

donde: A es fenilo o un grupo heteroarilo bicíclico; X e Y están conectados por un doble enlace e i) X es CR7 e Y es CR8, ii) X es N e Y es CR8, o iii) X es CR7 e Y es N; o X e Y juntos son C(O)NR9; o X e Y son átomos de anillo adyacentes de un N-heterociclo de 5 o 6 miembros fusionado con el anillo aromático sustituido con Z, y X e Y son ambos C o son C y N, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C<1>-C<3>, fluoroalquilo C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, Cl, F, CN, OH, OMe, OEt, NH<2>, NHMe, NMe<2>y alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con OH, OMe, NH<2>, NHMe o NMe<2>; Z es O, NH, o NMe; R<1>se selecciona independientemente de F, Cl, Br, OH, CH<2>OH, OMe, CH<2>OMe, alquilo C<1>-C<3>y fluoroalquilo C<1>-C<3>; n es 0, 1, 2 o 3; R<2>es H, F, Cl, CCH, CCMe, CN, Br, alquilo C<1>-C<3>, fluoroalquilo C<1>-C<3>, OMe u OEt; R<3a>y R<3b>juntos son =O o R<3a>y R<3b>son H; R<4>es H o Me; R<5>es H o Me; R<6>es H o CH<2>NMe<2>; R<7>y R<8>se seleccionan independientemente de H, F, Cl, CCH, CC(alquilo C<1>-C<3>), CCCH<2>NMe<2>, CCCH<2>O(alquilo C<1>-C<3>), CN, Me, alquilo C<1>-C<6>, OH, OMe, O(alquilo C<1>-C<3>), O(deuteroalquilo C<1>-C<3>), O(fluoroalquilo C<1>-C<3>), O(cicloalquilo C<3>-C<6>), fluoroalquilo C<1>-C<3>, OCH<2>CH<2>NMe<2>, OCH<2>CH<2>OMe, CH<2>OMe, OCH<2>CH<2>N(CH<2>CH<2>)<2>CH, OCH<2>CH<2>N(CH<2>CH<2>)<2>O, OCH<2>CH<2>(2-piridilo) o un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido de 3, 4, 5 o 6 miembros; o R<7>y R<8>se combinan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C<1>-C<3>, fluoroalquilo C<1>-C<3>, alcoxi C<1>-C<3>, Cl, F, CN, OH, OMe, OEt, NH<2>, NHMe, NMe<2>y alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con OH, OMe, NH<2>, NHMe o NMe<2>; R<9>se selecciona de H, Me, Et, C<3>H<7>y fluoroalquilo C<1>-C<3>; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde i) X es CR<7>e Y es CR<8>, ii) X es N e Y es CR<8>o iii) X es CR<7>e Y es N.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde Z es O.
4. Compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R<3a>y R<3b>son H.
5. Compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R<4>es H.
6. Compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R6 es H.
7. Compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde A es fenilo.
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de: (12aS)-2-AcriloiM0-cloro-9-(5-metiMH-indazol-4-il)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-6-ona; 1-((12aS)-10-Cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona; (12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-hidroxi-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona; (12aR)-10-Cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona; 1-((12aR)-10-Cloro-9-(5-metiMH-indazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[f|pirazino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona; (12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona; 1-[(12aR)-8,10-dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-(1H-imidazol-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona; (12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-7-carbonitrilo; 1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-(1H-pirazol-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona; 1-((12aR)-10-Cloro-8-fluoro-9-(5-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[/]pi razino[2,1-c][1,4]oxazepin-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona; (12aR)-8,10-D¡cloro-9-(2-fluoro-6-hidrox¡fen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona; (12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-8-carbonitrilo; (12aR)-10-Cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-metil-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-ona; 1- [(12aR)-8,10-Dicloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pi razino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2- en-1-ona; 8-[(12aR)-10-Cloro-8-fluoro-2-(prop-2-enoil)-1,2,3,4,12,12a-hexahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-9-il]-7-metilisoquinolin-1(2H)-ona; 1-[(12aR)-10-cloro-9-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-metoxi-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona; (12aS)-10-Cloro-9-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(prop-2-enoil)-1,3,4,11,12,12a-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6(2H)-ona; 1 -[(12 a R )-10 -c lo ro -9 -(2 -c lo ro -6 -h id ro x ¡fe n ¡l)-8 -flu o ro -3 ,4 ,12 ,12 a -te tra h ¡d ro -6 H -p ¡ra z ¡n o [2 ,1 -c ][1 ,4 ]b e n zo xa ze p ¡n -2 (1 H )-il]p ro p -2 -e n -1 -o n a ; (12aS)-10-Cloro-11-met¡l-9-(5-met¡l-1H-mdazol-4-¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,3,4,11,12,12a-hexah¡drop¡razmo[2,1-c][1,4]benzod¡azep¡n-6(2H)-ona; 1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2,3-d¡fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; (12aR)-10-Cloro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-8-carbon¡tr¡lo; 1- [(12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2- en-1-ona; 1- [(12aR)-8,10-D¡fluoro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2- en-1-ona; 1-[(12aR)-8,10-D¡fluoro-9-[2-fluoro-6-(h¡drox¡met¡l)fen¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-8,10-D¡fluoro-9-[2-h¡drox¡-6-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-9-(2-Et¡l-6-h¡drox¡fen¡l)-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-9-[2-(D¡fluoromet¡l)-6-h¡drox¡fen¡l]-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; (12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo; (12aR)-10-Cloro-9-(2-cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-(prop-2-eno¡l)-1,2,3,4,12,12a-hexah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-8-carbon¡tr¡lo; 1-[(12aR)-9-(2-Bromo-6-h¡drox¡fen¡l)-8,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-8-Cloro-10-fluoro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-8-Cloro-10-et¡n¡l-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-10-Et¡n¡l-8-fluoro-9-(2-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; (6aR)-4-Cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-met¡l-8-(prop-2-eno¡l)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octah¡dro-1H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-fj[1,4]oxazep¡n-1-ona; 1-[(6aR)-1,4-D¡cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡ raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-/][1,4]oxazep¡n-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona; (6aR)-4-Cloro-3-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(prop-2-eno¡l)-2,6,6a,7,8,9,10,12-octah¡dro-1H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazepm-1-ona; 1-[(8aR)-6-Cloro-5-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-8a,9,11,12-tetrah¡dro-14H-p¡raz¡no[2,1-c][1,2,4]tr¡azolo[4',3':1,2]p¡r¡do[3,4-f] [1,4]oxazep¡ n-10(8H)-¡l]prop-2-en-1 -ona; 1-[(7aR)-5-doro-4-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-1-met¡M,7a,8,10,11,13-hexah¡drop¡razmo[2',1':3,4][1,4]oxazepmo[7,6-g] ¡ndazol-9(7H)-¡l]prop-2-en-1-ona; y 1-[(7aR)-5-Cloro-4-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-met¡l-2,7a,8,10,11,13-hexah¡drop¡raz¡no[2',1':3,4][1,4]oxazep¡no[7,6-g]¡ndazol-9(7H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1 -[(12 a R )-9 -(2 -c lo ro -6 -h ¡d ro x ¡fe n ¡l)-8 -e t¡n ¡l-10 -flu o ro -3 ,4 ,12 ,12a -te tra h ¡d ro -6H -p ¡ raz¡n o [2 ,1 -c ][1 ,4 ]b e n zo xa ze p ¡n -2 (1 H )-¡l]p ro p -2 -e n -1 -on a ; 1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-doro-6-hidroxifenil)-8-etinil-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pi raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona; 1-((12aR)-10-doro-8-etm¡l-9-(2-fluoro-6-h¡drox¡fen¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[/]p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]oxazepm-2(1H)-il)prop-2-en-1-ona; 1-[(7aR)-5-Cloro-4-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-1-met¡l-1,7a,8,10,11,13-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-g]p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-9(7H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-8-Cloro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ razrno[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-(prop-1-m-1-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-etm¡l-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡razmo[2,1-c]p¡rido[2,3-/][1,4]oxazepm-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-etm¡l-10-met¡l-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-10-doro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-7,8-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(d¡fluorometox¡)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-etm¡l-7,10-d¡fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(d¡fluorometox¡)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡ raz¡no[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(ddoprop¡lox¡)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-((12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(3-(d¡met¡lammo)prop-1-m-1-¡l)-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[/]p¡razmo[2,1-c][1,4]oxazepm-2(lH)-¡l)prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-[(pmdm-4-¡l)metox¡]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-10-doro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(2-metox¡etox¡)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-10-fluoro-8-[2-(p¡peridm-1-¡l)etox¡]-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(prop-1-m-1-¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-2-[(2H3)met¡lox¡]-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡razmo[2,1-c]p¡rido[2,3-f][1,4]oxazepm-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(12aR)-10-Cloro-9-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-8-(metox¡met¡l)-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazepm-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; y 1-[(12aR)-9-(2-Cloro-6-h¡drox¡fen¡l)-7-[2-(d¡met¡lammo)etox¡]-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrah¡dro-6H-p¡razmo[2,1-c][1,4]benzoxazep¡n-2(1H)-¡l]prop-2-en-1-ona; 1-[(6aR)-4-Cloro-3-(2-doro-6-h¡drox¡fen¡l)-1-(prop-1-¡n-1-¡l)-6a,7,9,10-tetrah¡dro-12H-p¡raz¡no[2,1-c]p¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-8(6H)-¡l]prop-2-en-1-ona; y 1-((6 aR )-4 -C lo ro -3 -(2 -do ro -6 -h ¡d ro x ¡fe n ¡l)-1 -e t¡n ¡l-6 a ,7 ,9 ,10 -te tra h ¡d ro -12 H -p ¡ra z ¡no [2 ,1 -c ]p ¡r¡do [3 ,4 -f][1 ,4 ]oxa zep ¡n -8 (6 H )-¡l)p rop -2 -en -1 -ona ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 que es 1-[(12aR)-9-(2-doro-6-hidroxifenil)-8-etinil-10-fluoro-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona.
10. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 que es 1-[(12aR)-9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-10-fluoro-8-(prop-1-in-1-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-6H-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxazepin-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como un medicamento.
13. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento del cáncer.
14. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el cáncer se selecciona de cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico, mieloma múltiple, cáncer uterino, cáncer de los conductos biliares, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, linfoma difuso de linfocitos B grandes, rabdomiosarcoma, carcinoma de células escamosas cutáneas, cáncer de cuello uterino y cáncer de células germinales testiculares.