ES3010543T3 - Novel compound, preparation method thereof, and use thereof - Google Patents

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ES3010543T3
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propoxy
doro
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Chun Young Im
Sang Hyun Min
Ji Hoon Yu
Eun Bi Ko
So Young Kim
Seungyeon Lee
Dong Kyu Choi
Heejin Lee
Ga Young Park
Doohyun Lee
Eunmi Hong
Hui-Jeon Jeon
Young-Hoon Park
Ye Ri Han
Nam Hui Kim
Jun Woo Kim
Bae Jun Oh
Jeong-Eun Park
Chang Hoon Seo
Minsoo Song
Seonggu Ro
Dongkyu Shin
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Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation
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Pimedbio Inc
Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation
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Abstract

La presente invención se refiere a un método para preparar un biomaterial con tirosina selectivamente funcionalizada, un biomaterial con tirosina selectivamente funcionalizada y una composición farmacéutica que la contiene como principio activo. El método de la presente invención para preparar un biomaterial al que se acopla un compuesto de fórmula 2 permite acoplar selectivamente dicho compuesto, con un alto rendimiento en un biomaterial, a la tirosina presente en la superficie de una solución acuosa, de modo que no se produce su acoplamiento a aminoácidos distintos de la tirosina. Cuando solo hay una tirosina presente, no se producen mezclas heterogéneas y se mantiene la actividad inherente del biomaterial. Por lo tanto, el compuesto puede utilizarse eficazmente como composición farmacéutica que contiene un fármaco biomaterial como principio activo. Además, el método puede funcionalizar selectivamente la tirosina, lo que permite su funcionalización en un biomaterial. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DES
Nuevo compuesto, procedimiento de preparación del mis
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a una composición farma
inflamatoria o enfermedad metabólica, particularmente a
que inhibe Pin1 (Peptidil-prolil cis-trans isomerasa NIMA
tratamiento de cáncer, enfermedad inflamatoria o enferme
Antecedentes de la Invención
Pin1 (Peptidil-prolil cis-trans isomerasa NIMA-interactua
isomerización cis/trans de un residuo de prolina amida al
283(5406):1325-8). Durante el proceso de señalización
(Thr) y tirosina (Tyr) de las proteínas. Después de esta fos
de la isomerización cis/trans de un residuo de prolina amid
en la célula.
De acuerdo con los estudios realizados hasta la fecha,
progresión de enfermedades inflamatorias, enfermedade
enzima Pin1 activa 56 oncogenes involucrados en la onco
kB, Stat3, Myc, c-Jun, c-Fos, c-Myb, Raf-1, HIF-1, Nanog,
de tumores tales como ATR, Bax, Btk, FADD, Fbw7, PML,
del cáncer en el mecanismo general de desarrollo del cán
Pin1 como objetivo para el desarrollo de reactivos de d
anticancerígenos útiles (Nature reviews Cancer 2016, 16:
Como se informó a través de los estudios en muestras exti
en varios tipos de cáncer, tal como cáncer de colon, cánc
de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de hígado, etc.
sobreexpresan Pin1 exhiben un fenotipo causante de cánc
y la apoptosis, y que las propiedades de las células ma
derribadas Pin1 usando un inhibidor específico o siARN
autorrenovación, la metástasis y la formación de tumores
Cuando se sobreexpresa Pin1, las células epiteliales ma
produce una transición epitelial a mesenquimatosa. En ot
invasiva y hacen metástasis, para romper la adhesión c
sanguíneos o vasos linfáticos, el vínculo entre las célula
motilidad. La enzima Pin1 es conocida como un factor i
mantiene la estabilidad de las proteínas Nanog, Oct4 y My
Aunque Pin1 está involucrado en muchos mecanismos e
los ratones con Pin1 desactivado crecen bien sin mayores
tenga un efecto significativo en el cuerpo humano. Sin e
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro,
de Parkinson, y hay muchas partes que aún no se han id
en la aparición del cáncer en su conjunto, y su inhibición e
eficaz y seguro del cáncer.
Además, se ha informado que cuando se inhibe Pin1 o se
de prostaglandina E2 y óxido nítrico estimuladas por lipopo
2 (COX-2) y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, por
efecto antiinflamatorio (Journal of Dental Research, 201
CRTC2, se inhibe la producción del complejo CBP-CRTC
puede regularse de acuerdo con el nivel de expresión de
metabolismo de glucosa (J. Biol. Chem., 2010, 285(43):33
o actividad de Pin1 pueden usarse como agentes ter
metabólicas como la diabetes.
Así, los presentes inventores llevaron a cabo una síntesisIÓN
so del mismo
a para la prevención o tratamiento del cáncer, enfermedad omposición farmacéutica que comprende un compuesto ctuante 1) como ingrediente activo para la prevención o etabólica.
), una proril isomerasa, es una enzima que cataliza la e al sitio Ser/Thr-Pro fosforilado (Lu,et al.Science 1999, elular, se fosforilan los residuos de serina (Ser), treonina ión, Pin1 cambia la estructura de varias proteínas a través que permite que estas proteínas comiencen sus funciones
be que la enzima Pin1 está implicada en la aparición y abólicas y cáncer. En particular, se ha informado que la is tales como beta-catenina, AKT, AR, CyclinD1, Plk, NF-1, Oct4, etc., e inhibe la actividad de 26 genes supresores induciendo así la metástasis del cáncer y la angiogénesis or lo tanto, se está investigando mucho sobre la proteína stico del cáncer, factores pronósticos y nuevos agentes 8; Cell Death and Disease 2018, 9:883).
s quirúrgicamente, se sabe que Pin1 se expresa altamente uello uterino, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer hecho, se ha informado que los ratones transgénicos que demás, se sabe que se puede inducir la detención mitótica el cáncer se pueden suprimir en las células cancerosas particular, la enzima Pin1 tiene la función de inducir la células madre del cáncer de mama.
s humanas se diferencian en pseudocélulas madre y se labras, cuando las células cancerosas crecen de manera s células circundantes y moverse a través de los vasos afloja, el esqueleto de las células cambia y se adquiere tante en la autorrenovación de las células madre, lo que
uerpo vivo como se describió anteriormente, se sabe que emas. Por lo tanto, se espera que la inhibición de Pin1 no o, aunque hay informes de que Pin1 puede ayudar en el formes de que actúa de manera inversa en la enfermedad ado. En conclusión, Pin1 juega un papel muy importante s áreas además del cerebro es muy útil para el tratamiento
a la expresión del gen Pin1, se debilitan las producciones rido (LPS) y nicotina, y las expresiones de ciclooxigenasaiglas en inglés) también se debilitan, lo que resulta en un 2):371-380). Es bien sabido que cuando Pin1 se une a EB que promueve la gluconeogénesis, por lo que CRTC2 , por lo tanto, puede estar involucrado en la regulación del 7). Por lo tanto, los fármacos que afectan a la expresión icos para enfermedades inflamatorias o enfermedades
a farmacéutica y una evaluación biológica y farmacológicade los compuestos sintetizados para descubrir los compue
presentes inventores descubrieron los compuestos que
fuertemente Pin1, y completaron la presente invención. Ade
pueden usar como agentes terapéuticos para las enferm
inflamatorias y metabólicas.
Breve Descripción de la Invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un co
isomerasa NIMA-interactuante 1), un isómero del mismo o u
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proc
Es otro objeto de la presente invención proporcionar una
isómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable
tratamiento del cáncer, enfermedad inflamatoria o enfermeda
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una co
el compuesto, su isómero o su sal farmacéuticamente acept
cáncer, enfermedades inflamatorias o enfermedades metabó
Solución al problema
Para lograr los objetivos anteriores, la presente invención p
isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable d
En otro aspecto de la presente invención, la presente invenció
el compuesto definido en la reivindicación 1, el isómero del m
activo para la prevención o el tratamiento del cáncer, enferm
En otro aspecto de la presente invención, la presente invenci
salud que comprende el compuesto definido en la reivindicaci
ingrediente activo para la prevención o mejora del cáncer, e
En otro aspecto de la presente invención, la presente inven
cáncer, la enfermedad inflamatoria o la enfermedad met
composición farmacéutica o la composición de alimento func
la reivindicación 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del
En otro aspecto de la presente invención, la presente invenc
composición alimenticia funcional para la salud que compr farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo en
inflamatorias enfermedad o enfermedad metabólica.
Efectos ventajosos de la invención
Dado que el nuevo compuesto de acuerdo con la presente in
una composición farmacéutica que comprende el compuest
en la prevención o tratamiento de cáncer, enfermedad inflam
Descripción Detallada de la Invención
A continuación, la presente invención se describe en detalle.
El compuesto, el isómero del mismo o la sal farmacéuticame
en donde el compuesto definido en la reivindicación 1 se sele
<56> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazi
<59> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(1-metilpiperidin
<61> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperazin-1-il)pr que inhiben la actividad de Pin1. A través de esto, los straban un excelente efecto anticancerígeno al inhibir , se cree que los compuestos de la presente invención se ades con base en el papel de Pin1 en enfermedades
uesto novedoso que inhiba Pin1 (Peptidil-prolil cis-trans sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
imiento de preparación del compuesto.
posición farmacéutica que comprenda el compuesto, el mismo como ingrediente activo para la prevención o el metabólica.
osición alimenticia funcional para la salud que comprenda e como ingrediente activo para la prevención o mejora del s.
orciona un compuesto definido en la reivindicación 1, un mismo:
roporciona una composición farmacéutica que comprende o o su sal farmacéuticamente aceptable como ingrediente d inflamatoria o enfermedad metabólica.
proporciona una composición alimenticia funcional para la 1, su isómero o su sal farmacéuticamente aceptable como medades inflamatorias o enfermedades metabólicas.
n proporciona un procedimiento para prevenir o tratar el lica que comprende un paso de administración de la al para la salud que comprende el compuesto definido en mo como ingrediente activo a un sujeto que lo necesite.
proporciona un uso de la composición farmacéutica o la e el compuesto definido en la reivindicación 1 o su sal prevención o el tratamiento del cáncer, enfermedades
ción exhibe una excelente actividad inhibidora contra Pin1, omo ingrediente activo puede usarse de manera efectiva ria o enfermedad metabólica.
aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, iona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
-il)propoxi)bencensulfonamida;
il)propoxi)bencensulfonamida;
oxi)bencensulfonamida;
<63> 4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)propoxi)-N-(3-(5-fluor
<66> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metil
<70> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(pipera
<71> 5-fluoro-3-(1-((4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)prop
<72> 4-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propoxi
<73> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-iso
<74> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-(2,
<75> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-hidro
<76> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-(2,2,
<77> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3-(meti
<78> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-doro
<79> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-6-(3-(pipera
<80> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-fluor
<81> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-(triflu
<82> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4,4-difl
<83> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metil
<84> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperi
<86> N-(3-(5-don>1H-mdol-3-N)propN)-4-(3-(4-met
<87> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperid
<88> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(piperi
<90> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(4-(piperid
<91> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(4-(pipera
<92> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(1-metil
<93> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperid
<94> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-3-(3-(piperid
<95> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-3-(3-(piperid
<96> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-3-(3-(pipera
<97> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperi
<98> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(4-meti
<99> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(4-(piperid
<100> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(pirroli
<101> 4-(3-(azepan-1-il)propoxi)-N-(3-(5-doro-1H-i
<102> 4-(3-(1,4-diazepan-1-il)propoxi)-N-(3-(5-doro
<103> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-3-fluoro-4-( indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
azin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; il)propoxi)bencensulfonamida; nil)sulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol;
-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida; iperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; luoroetil)piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; ridin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; oroetil)piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; o)azetidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
idin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; il)propoxi)piridin-3-sulfonamida;
ridin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; etil)piperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; iperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; iazepan-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
il)propoxi)bencensulfonamida;
azm-1-N)propoxi)naftalene-1-sulfonamida;
l)propoxi)bencensulfonamida;
il)propil)amino)bencensulfonamida;
l)butil)bencensulfonamida;
il)butil)bencensulfonamida;
idin-4-il)propoxi)bencensulfonamida;
l)propoxi)bencensulfonamida;
l)propoxi)bencensulfonamida;
l)propoxi)bencensulfonamida;
il)propoxi)bencensulfonamida;
il)propoxi)bencensulfonamida;
razin-1-il)propil)amino)bencensulfonamida; l)butil)bencensulfonamida;
-il)propoxi)bencensulfonamida;
-il)propil)bencensulfonamida;
ndol-3-il)propil)bencensulfonamida; metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;<104> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-3-fluoro-4-(3-<105> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-3-fluoro-4-(3-<106> 4-(3-(1,4-diazepan-1-il)propoxi)-N-(3-(5-doro-1
<107> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3-metilp
<108> (R)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3-m
<109> (S)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3-m
<110> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-((3S,5R)
<111> (S)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3,4-<112> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(4-(4-metil
<113> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(pipera
<114> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(piperid
<115> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(4-(1-metil
<116> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((1-((4-met
<117> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((1-(pipera
<118> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metil
<119> 4-(3-bromofenoxi)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)p
<120> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperidi
<121> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperazi
<122> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metil-<123> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(4-metil
<124> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(pipera
<125> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((4-(4-metil
<126> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-morfoli
<127> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((4-(pipera
<128> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-morfolin
<129> 4-(3-(1,4-diazepan-1-il)fenoxi)-N-(3-(5-doro-1H
<130> 4-(3,5-bis(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi)-N-(3-(5-<131> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((6-(4-metil
<132> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((6-(pipera
<133> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((4-(4-metil
<134> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((4-(pipera
<135> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(pirrolidi
<136> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-hidro
<137> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-fluoro-5razin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; roxipiperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
ol-3-il)propil)-3-fluorobencensulfonamida;
zin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
erazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
erazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; imetilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; ilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
zin-1-il)butil)bencensulfonamida;
il)propil)amino)bencensulfonamida;
l)propil)amino)bencensulfonamida;
in-4-il)butil)bencensulfonamida;
razin-1-il)metil)cidopropil)metoxi)bencensulfonamida; ilmetil)cidopropil)metoxi)bencensulfonamida;
zin-1-il)fenoxi)bencensulfonamida;
encensulfonamida;
fenoxi)bencensulfonamida;
)fenoxi)bencensulfonamida;
iazepan-1-il)fenoxi)bencensulfonamida;
zin-1-il)fenil)amino)bencensulfonamida;
il)fenil)amino)bencensulfonamida;
zin-1-il)pirimidin-2-il)amino)bencensulfonamida; l)amino)bencensulfonamida;
il)pirimidin-2-il)amino)bencensulfonamida;
xi)bencensulfonamida;
l-3-il)propil)bencensulfonamida;
1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
azin-1-il)piridin-2-il)amino)bencensulfonamida; il)piridin-2-il)amino)bencensulfonamida;
azin-1-il)piridin-2-il)amino)bencensulfonamida; il)piridin-2-il)amino)bencensulfonamida;
fenoxi)bencensulfonamida;
ridin-1-il)fenoxi)bencensulfonamida;
tilpiperazin-1-il)fenoxi)bencensulfonamida;<138> 4-(3-bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi)-N-(
<139> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(4-hidro
<140> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((6-doro-4-<141> 4-((4,6-bis(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)ami
<142> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((4-(4-metil
<145> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(metilsul
<146> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-2-((3-(pipera
<147> N-(3-(5-doro-2-metil-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(
<148> 4-(4-(1H-imidazol-1-il)butil)-N-(3-(5-doro-1H-in
<149> N-(2-((5-doro-1H-indol-3-il)metil)fenil)-4-(3-(4-<150> N-(2-((5-doro-1H-indol-3-il)metil)fenil)-4-(3-(pip
<151> N-(4-(5-doro-1H-indol-3-il)butan-2-il)-4-(3-(4-m
<152> N-(4-(5-doro-1H-indol-3-il)butan-2-il)-4-(3-(pip
<153> N-(3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piper
<154> N-(3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-met
<157> N-(3-(5-doro-2-metil-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(
<158> N-(2-(5-doro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-(4-metilpip
<159> N-(2-(5-doro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-(piperazin-<160> 4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)-N-(3-(5-dor
<161> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(2-metil-<162> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metil-<163> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3-oxopi
<164> N-(3-(5,7-didoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(pipe
<165> N-(3-(5,7-didoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-m
<166> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4,5-did
<167> N-(3-(5-doro-1H-indazol-3-il)propil)-4-(3-(4-me
<168> N-(3-(5-doro-1H-indazol-3-il)propil)-4-(3-(piper
<169> N-(3-(5-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propil)
<170> N-(3-(5-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propil)
<171> (R)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(2-hidr
<172> (R)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(2-hidr
<173> (S)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(2-hidr
<174> (S)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(2-hidr
<175> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4,5-dim oro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
ridin-1-il)fenil)amino)bencensulfonamida; tilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)bencensulfonamida; (3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida; zin-1-il)fenil)amino)bencensulfonamida; ropoxi)bencensulfonamida;
l)propil)amino)tiazole-5-sulfonamida;
ilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; il)propil)bencensulfonamida;
perazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
erazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
il)propoxi)bencensulfonamida;
azin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
zin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
opoxi)bencensulfonamida;
ndol-3-il)propil)bencensulfonamida;
idazol-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
in-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
1-il)propoxi)bencensulfonamida;
erazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
-imidazol-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
razin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
-il)propoxi)bencensulfonamida;
(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
-imidazol-1-il)propoxi)bencensulfonamida;<176> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(2,4,5-trimetil
<177> N-((6-doro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)metil
<178> N-((6-doro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)metil
<179> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)cidohexil)-4-(3-(4-metilpi
<180> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)cidohexil)-4-(3-(piperazi
<181> N-(2-(2-(5-doro-1H-indol-3-il)propan-2-il)fenil)-4-(3-<182> N-(2-(2-(5-doro-1H-indol-3-il)propan-2-il)fenil)-4-(3-<183> N-(3-(5,6-didoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperazi
<184> N-(3-(5,6-didoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpi
<185> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piridin-4-ilox
<186> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiper
<187> N-((6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)met
<188> N-((6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)met
<189> 4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-N-((2,3,4,9-tetra
<190> 4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)-N-((2,3,4,9-tetrahidro-1
El compuesto definido pro la reivindicación 1 de la
farmacéuticamente aceptable, en la que la sal es preferi
farmacéuticamente aceptables. La sal de adición de ácid
tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico,
y ácido fosforoso; ácidos orgánicos no tóxicos tales co
hidroxi alcanoato, alcanoato, ácidos aromáticos y ácidos
ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido láctico,
toluensulfónico, ácido tartárico y ácido fumárico. Las s
pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, mon
cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, acetato, propionato,
heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, sub
dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrob
bencensulfonato, toluensulfonato, clorobencensulfonato,
lactato, hidroxibutilato, glicolato, malato, tartrato, meta
sulfonato, y mandelato.
La sal de adición de ácido de acuerdo con la presente inve
conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el d
orgánico como metanol, etanol, acetona, diclorometano y
para inducir la precipitación. Luego, el precipitado se filtr
ácido se destilan a presión reducida y se secan para dar l
dar el mismo.
Se puede preparar una sal metálica farmacéuticamente a
alcalinotérreo se obtiene mediante los siguientes proce
hidróxido de metal alcalino o de hidróxido de metal alcalino
restante y secarla. En este momento, la sal metálica se pr
de sal de sodio, potasio o calcio. Y la sal de plata corre
alcalino o alcalinotérreo con la sal de plata adecuada (por
Además, la presente invención incluye no sólo el compu
aceptable del mismo, sino también solvatos, isómeros, hi
El término "isómero" se refiere a un compuesto de la pres
química o fórmula molecular, pero estructural o estéricam imidazol-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
zin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
)propoxi)bencensulfonamida;
etilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
razin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
)propoxi)bencensulfonamida;
zin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
pil)bencensulfonamida;
1-il)propil)bencensulfonamida;
(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
-1H-carbazol-3-il)metil)bencensulfonamida;
rbazol-3-il)metil)bencensulfonamida.
nte invención se puede usar como una forma de sal ente una sal de adición de ácido formada por ácidos libres la presente puede obtenerse a partir de ácidos inorgánicos sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nitroso ono/dicarboxilato alifático, alcanoato sustituido con fenilo, nicos alifáticos/aromáticos; o ácidos orgánicos tales como o maleico, ácido glucónico, ácido metansulfónico, ácido 4-farmacéuticamente no tóxicas son, por ejemplo, sulfato, ogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, anoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutilato, caprato, , sebacato, fumarato, maliato, butino-1,4-dioato, hexan-1,6-ato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutilato, citrato, fonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-
se puede preparar mediante el procedimiento convencional do definido en la reivindicación 1 se disuelve en un solvente tonitrilo, al que se añade ácido orgánico o ácido inorgánico e seca para dar la sal. O bien, el solvente y el exceso de O el precipitado se cristaliza en un solvente orgánico para
able usando una base. La sal de metal alcalino o de metal disolución del compuesto en una solución excesiva de o; filtrado de sal compuesta no soluble; evaporar la solución a preferiblemente en la forma farmacéuticamente adecuada diente se prepara mediante la reacción de la sal de metal plo, nitrato de plata).
definido en la reivindicación 1 y la sal farmacéuticamente s, etc., que pueden prepararse a partir del mismo. invención o una sal del mismo que tiene la misma fórmula diferente. Tal isómero incluye isómeros estructurales talescomo tautómeros, isómeros R o S que tienen un centro
geométricos (trans, cis) e isómeros ópticos. Todos estos isó
del alcance de la presente invención.
El compuesto definido en la reivindicación 1 de la presente
de preparación que se muestra en el siguiente ejemplo, per
de preparación se puede realizar usando un procedimiento
Los procedimientos de preparación descritos en los Ejempl
presente invención no se limita a ellos.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invenc
un compuesto definido por la reivindicación 1, un isómero
como ingrediente activo para la prevención o el tratamiento
El compuesto definido por la reivindicación 1 de acuerdo
farmacéuticamente aceptable del mismo puede inhibir Pin1
Pin1, una proril isomerasa, es una enzima que cataliza la is
al sitio Ser/Thr-Pro fosforilado. De acuerdo con los estudi
en la aparición y progresión de enfermedades inflamatorias
En particular, se informó que Pin1 activa 56 oncogenes inv
supresores de tumores, lo que induce la metástasis del cá
desarrollo del cáncer.
Además, se ha informado que cuando se inhibe Pin1 o se
de prostaglandina E2 y óxido nítrico estimuladas por lipopoli
2 (COX-2) y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tambié
Es bien sabido que cuando Pin1 se une a CRTC2, se inhibe
la gluconeogénesis, por lo que CRTC2 puede regularse de
estar involucrado en la regulación del metabolismo de gluc
Por lo tanto, los fármacos que afectan a la expresión o acti
el cáncer, enfermedades inflamatorias o enfermedades met
Por lo tanto, el compuesto definido por la reivindicación 1 d
sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar
prevenir o tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias o e
la salud para prevenir o mejorar el cáncer, la enfermeda
mismo como ingrediente activo.
El cáncer puede ser al menos uno seleccionado del
intrahepático, hepatoblastoma, cáncer de hígado, cánce
mielodisplásico, glioblastoma, cáncer oral, cáncer de la
linfocítica aguda, cáncer de células basales, carcinoma e
cáncer de mama masculino, cáncer de cerebro, adenoma p
tracto biliar, cáncer colorrectal, leucemia mielógena cró
coroideo, cáncer de ampolla de Vater, cáncer de vejiga,
cáncer de cavidad nasal, cáncer de pulmón de células no p
células pequeñas, cáncer de cerebro pediátrico, linfoma
meningioma, cáncer de esófago, glioma, cáncer renal, cán
tejido blando maligno, cáncer de hueso maligno, linfoma
ojo, cáncer de vulva, cáncer de uretra, cáncer de uretra,
gástrico, carcinoma gástrico, cáncer intersticial gastrointest
pene, cáncer de faringe, enfermedad de las vellosidades d
sarcoma uterino, cáncer de próstata, cáncer de huesos m
cáncer rectal, tumor carcinoide rectal, cáncer vaginal, cá
páncreas, cáncer de glándulas salivales, sarcoma de K
carcinoma de células osas, adenocarcinoma de pulmón, cá
cáncer de piel, cáncer anal, rabdomiosarcoma, cáncer de l carbono asimétrico, estereoisómeros tales como isómeros ros y mezclas de los mismos también están incluidos dentro
ención se puede preparar de acuerdo con el procedimiento ste es solo un ejemplo y no se limita al mismo, y cada paso n conocido por los expertos en la técnica.
1 a 190 más adelante ilustran la presente invención, pero la
proporciona una composición farmacéutica que comprende mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cáncer, enfermedad inflamatoria o enfermedad metabólica.
n la presente invención, un isómero del mismo o una sal eptidil-prolil cis-trans isomerasa NIMA-interactuante 1).
erización cis/trans de un residuo de prolina amida al unirse realizados hasta la fecha, se sabe que Pin1 está implicado nfermedades metabólicas y cáncer.
crados en la oncogénesis e inhibe la actividad de 26 genes r y la angiogénesis del cáncer en el mecanismo general de
la la expresión del gen Pin1, se debilitan las producciones árido (LPS) y nicotina, y las expresiones de ciclooxigenasae debilitan, lo que resulta en un efecto antiinflamatorio.
producción del complejo CBP-CRTC2-CREB que promueve erdo con el nivel de expresión de Pin1 y, por lo tanto, puede .
ad de Pin1 pueden usarse como agentes terapéuticos para ólicas como la diabetes.
cuerdo con la presente invención, el isómero del mismo o la manera efectiva como una composición farmacéutica para rmedades metabólicas, o como un alimento funcional para flamatoria o la enfermedad metabólica que comprende lo
po que consiste en pseudomixoma, colangiocarcinoma e tiroides, cáncer de colon, cáncer testicular, síndrome micosis fungoide, leucemia mielógena aguda, leucemia lial de ovario, carcinoma de células germinales de ovario, tario, mieloma múltiple, cáncer de vesícula biliar, cáncer del , leucemia linfocítica crónica, retinoblastoma, melanoma cer peritoneal, cáncer de paratiroides, cáncer suprarrenal, eñas, cáncer de lengua, astrocitoma, cáncer de pulmón de diátrico, leucemia pediátrica, cáncer de intestino delgado, r de riñón, cáncer de corazón, cáncer duodenal, cáncer de igno, mesotelioma maligno, melanoma maligno, cáncer de cer de sitio primario desconocido, linfoma gástrico, cáncer l, cáncer de Wilms, cáncer de mama, sarcoma, cáncer de embarazo, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, stásico, cáncer cerebral metastásico, cáncer mediastínico, r de médula espinal, schwannoma vestibular, cáncer de si, enfermedad de Paget, cáncer de amígdalas, escama er de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón, ge, cáncer pleural, cáncer de sangre y cáncer de timo.
La enfermedad inflamatoria puede ser al menos una se
meningitis, peritonitis, osteomielitis, encefalitis, espondiliti
daño leucocitario, enfermedad inflamatoria intestinal, col
degeneración macular, pancreatitis, dermatitis atópica
esclerosante primaria, nefritis, enfermedad intraperitoneal
miocardio, enfermedad alérgica, asma, dermatitis atópica,
enfermedad de Behcet, enfermedad pulmonar obstructiva
La enfermedad metabólica puede ser al menos una
hipertensión, hiperlipidemia, hipercolesterolosis, arterio
enfermedad cardiaca.
En otro aspecto de la presente invención, la presente
comprende un compuesto definido por la reivindicación 1,
del mismo como ingrediente activo para la prevención
metabólica.
El término "prevención" usado en la presente invención se
un trastorno neurológico mediante la administración de la
a un sujeto.
El término "tratamiento" usado en la presente invención se
de un trastorno neurológico mediante la administración
invención a un sujeto.
Cuando la composición de la presente invención se usa c
el compuesto definido por la reivindicación 1, el isómero d
ingrediente activo puede formularse y administrarse en va
administración clínica, pero no siempre limitada a la mism
Ejemplos de formulaciones para administración oral so
suspensiones, emulsiones, jarabes, gránulos, elixires y tr
ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol,
estearato y su sal de magnesio o calcio, y/o polietilengli
agentes aglutinantes como silicato de magnesio y alumini
sódica y/o polivinilpirrolidona y, si es necesario, agentes di
sódica o mezclas azeotrópicas y/o absorbentes, age
adicionalmente.
Cuando el compuesto definido por la reivindicación 1, s
composición farmacéutica para la prevención o el tra
metabólica, puede administrarse como agente terapéutic
terapéuticos en uso.
La composición farmacéutica que comprende el compue
aceptable como ingrediente activo puede administrarse p
subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscul
Para preparar el compuesto definido por la reivindicación
como formulación para administración parenteral, el comp
sal farmacéuticamente aceptable se mezcla con un esta
solución o suspensión, que luego se formule como amp
esterilizar y adicionalmente contiene conservadores, es
amortiguadores para la regulación de la presión osmótica
puede formular de acuerdo con los procedimientos conve
La dosificación de la composición farmacéutica que co
ingrediente activo para el cuerpo humano se puede deter
el peso, el sexo, el procedimiento de administración, el e
preferible de la composición de la presente invención es
oral o parenteral varias veces al día o preferiblemente
farmacéutico.
nada del grupo que consiste en artritis, encefalomielitis, uilosante, vasculitis, uveítis, ileítis, aterosclerosis, miositis, lcerosa, desprendimiento de retina, retinosis pigmentaria, a, vasculitis, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis is, síndrome de reacción inflamatoria sistémica, infarto de medad de Wegener granulomatosis, sarcoidosis pulmonar, ica y periodontitis.
ionada del grupo que consista en obesidad, diabetes, sis, hígado graso, gota, accidente cerebrovascular y
nción proporciona un alimento saludable funcional que ómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable jora del cáncer, enfermedad inflamatoria o enfermedad
re a cualquier acción que suprima o retrase la aparición de osición farmacéutica de acuerdo con la presente invención
e a cualquier acción para mejorar o beneficiar los síntomas composición farmacéutica de acuerdo con la presente
edicamento, la composición farmacéutica que comprende mo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ormas orales o parenterales de la siguiente manera tras la
primidos, píldoras, cápsulas duras/blandas, soluciones, s, etc. Estas formulaciones pueden incluir diluyentes (por sa y/o glicina) y lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, emás del ingrediente activo. Las tabletas pueden incluir ta de almidón, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa antes tales como almidón, agarosa, ácido algínico o su sal colorantes, sabores y edulcorantes se pueden incluir
ero o su sal farmacéuticamente aceptable se usa como nto del cáncer, enfermedad inflamatoria o enfermedad vidual o puede usarse en combinación con otros agentes
finido por la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente parenteral y la administración parenteral incluye inyección yección intratorácica.
isómero del mismo o su sal farmacéuticamente aceptable definido por la reivindicación 1, el isómero del mismo o su dor o un agente amortiguador en agua para producir una o viales. La composición de este documento se puede adores, polvos humectables o emulsionantes, sales y/o os materiales terapéuticamente útiles, y la composición se ales tales como dispersión y gelificación.
nde el compuesto definido por la reivindicación 1 como de acuerdo con el procedimiento de formulación, la edad, de salud y la gravedad de la enfermedad. La dosificación 01 ~ 1000 mg/kg por día, que puede administrarse por vía veces por día de acuerdo con el criterio de un médico oLa composición farmacéutica de la presente invención s
farmacéutica de la presente invención también se puede p
además uno o más agentes terapéuticos.
En otro aspecto de la presente invención, la presente inve
enfermedad inflamatoria o la enfermedad metabólica que
farmacéutica a un sujeto que la necesite. La composición fa
prevención o tratamiento del cáncer, enfermedad inflamat
definido por la reivindicación 1, el isómero del mismo o la s
activo.
En otro aspecto de la presente invención, la presente inven
composición alimenticia funcional para la salud que compr
del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo
cáncer, enfermedad inflamatoria o enfermedad metabólica.
Modo para la invención
A continuación, la presente invención se describirá en detall
Sin embargo, los siguientes ejemplos y ejemplos experiment
de la presente invención no se limita a ellos.
<Ejemplo 30> Preparación de N-(3-(1H-indol-3-il)propil
invención)
uede usar como una sola formulación. La composición arar y usar como una formulación combinada que incluye
ón proporciona un procedimiento para tratar el cáncer, la mprende un paso de administración de la composición acéutica se refiere a una composición farmacéutica para la o enfermedad metabólica, que comprende el compuesto armacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente
n proporciona un uso de la composición farmacéutica o la e el compuesto definido por la reivindicación 1, el isómero mo ingrediente activo en la prevención o el tratamiento de
ediante los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales. son solo para ilustrar la presente invención, y el contenido
(3-morfolinopropoxi)bencensulfonamida (No según la
Paso 1: Preparación de 4-(3-fenoxipropil)morfolina
Se disolvieron fenol (600 mg, 6,38 mmol), 4-(3-hidroxipropil)
en tetrahidrofurano (16 ml) a 0 °C, a los que se les añadió u
(DEAD) (4,34 ml, 9,56 mmol), seguido de agitación a tempe
Una vez completada la reacción, se eliminó el solvente
diclorometano y la capa orgánica se lavó secuencialmente c
luego se eliminó el solvente a presión reducida. Luego, la
(3-fenoxipropil)morfolina (1,41 g, 100%, aceite transparente)
Paso 2: Preparación de cloruro de 4-(3-morfolinopropox¡)be folina (1,11 g, 7,65 mmol) y trifenilfosfina (2,5 g, 9,56 mmol) olución de azodicarboxilato de dietilo. Se añadió por goteo ura ambiente durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. resión reducida. La mezcla de reacción se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y cla de reacción se separó y purificó por MPLC para dar 4-
n-1-sulfon¡lo
La 4-(3-fenoxipropil)morfolina (1,41 g, 6,38 mmol) preparad
lo que se añadió ácido clorosulfónico (1,69 ml, 25,5 mmol) a
horas. Una vez completada la reacción, se añadió hielo.
neutralizó usando una solución acuosa sobresaturada de ca el paso 1 anterior se disolvió en diclorometano (12 ml), a C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 a mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y se nato de sodio. La capa orgánica se lavó secuencialmentecon agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio an
resultado, se obtuvo cloruro de 4-(3-morfolinopropoxi)be
adicional.
Paso 3: Preparación de N-(3-(1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-4-(3-mo y luego se eliminó el solvente a presión reducida. Como n-1-sulfonilo (2,22 g, 67%, sólido amarillo) sin purificación nopropox¡)bencensulfonam¡da
Se disolvió cloruro de 4-(3-morfolinopropoxi)bencen-1-sul
diclorometano (1,5 ml), a lo que se añadió 3-(1H-indol-3-il)
y carbonato de potasio (194 mg, 1,407 mmol), seguidos
completada la reacción, la mezcla de reacción se extrajo
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhi
mezcla de reacción se separó y purificó por MPLC para d
<Ejemplo 31> Preparación de N-(3-(1H-indol-3-il)propil
según la invención)
lo (150 mg, 0,469 mmol) preparado en el paso 2 anterior en an-1. Se añadieron por goteo amina (245 mg, 1,407 mmol) gitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez diclorometano y la capa orgánica se lavó secuencialmente y luego se eliminó el solvente a presión reducida. Luego, la n compuesto objetivo (10,6 mg, 5%, sólido amarillo).
(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida (No
Paso 1: Preparación de cloruro de 4-(3-bromopropoxi)ben -1-sulfon¡lo
Se disolvió (3-bromopropox¡)benceno (1 g, 4,65 mmol)
clorosulfónico (1,236 ml, 18,60 mmol) a 0°C, seguido d
completada la reacción, se le añadió hielo. La mezcla d
una solución acuosa sobresaturada de carbonato de s
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego
obtuvo cloruro de 4-(3-bromopropoxi),3encen-1-sulfonilo (
Paso 2: Preparación de N-(3-(1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-4-(3-br diclorometano (15 ml), al que se añadió por goteo ácido itación a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez acción se extrajo con diclorometano y se neutralizó usando La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y eliminó el solvente a presión reducida. Como resultado, se g, 38%, sólido amarillo) sin purificación adicional.
propoxi)bencensulfonam¡da
El cloruro de 4-(3-bromopropoxi)bencen-1-sulfonilo (538
diclorometano (5 ml), al cual se le añadieron por goteo 3-de potasio (K<2>CO<3>) (711 mg, 5,15 mmol), seguidos de
completada la reacción, la mezcla de reacción se extrajo 1,716 mmol) preparado en el paso 1 anterior se disolvió en -indol-3-il)propan-1-amina (897 mg, 5,15 mmol) y carbonato tación a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez diclorometano y la capa orgánica se lavó secuencialmentecon agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y l mezcla de reacción se separó y purificó por bromopropoxi)bencensulfonamida (230 mg, 29%, sólido blanco).
Paso 3: Preparación de N-(3-(1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-4-(3-(4-metilp¡ se eliminó el solvente a presión reducida. Luego, la PLC para dar N-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(3-z¡n-1-¡l)propox¡)bencensulfonam¡da
N-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(3-bromopropoxi)bencensulfonamida se disolvió en etanol (1,5 ml), a lo que se añadió por goteo 1-meti
(K<2>CO<3>) (80 mg, 0,582 mmol), seguido de agitación a 70 °C dura
de reacción se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se l
sulfato de sodio anhidro y luego se eliminó el solvente a presi
purificó por MPLC para dar un compuesto objetivo (66 mg, 36%,
El compuesto del Ejemplo 56 se preparó de mane
El compuesto del Ejemplo 60 se preparó de mane
El compuesto del Ejemplo 61 se preparó de mane
Los compuestos de los Ejemplos 63 a 71 se prepararon de man
<Ejemplo 72> Preparación de 4-(3-((3S,5R)-3,5-di
il)propilo)bencensulfonamida
5 mg, 0,388 mmol) preparada en el paso 2 anterior
razina (0,172 ml, 1,551 mmol) y carbonato de potasio
12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre educida. Luego, la mezcla de reacción se separó y
do blanco).
milar al procedimiento descrito en el Ejemplo 31. milar al procedimiento descrito en el Ejemplo 30. milar al procedimiento descrito en el Ejemplo 31. similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 31.
piperazm-1-M)propoxi)-N-(3-(5-fluoro-1H-mdol-3-
Paso 1: Preparación de 4-(3-(4-(N-(3-(5-fluoro-1H-indo
carboxilato de (2S,6R)-terc-butilo
4-(3-(4-(N-(3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propil)sulfamoil)fenoxi)propil
de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 31.
Paso_____ 2______Preparación_____ de_____ 4-(3-((3S,5R)-3
¡l)propil)bencensulfonam¡da
l)propil)sulfamoil)fenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazin-1--dimetilpiperazin-1-carboxilato de (2S,6R)-terc-butilo imetilp¡perazin-1-il)propoxi)-N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-
4-(3-(4-(N-(3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propil)sulfamoil)fenoxi)propil (80 mg, 0,133 mmol) preparado en el paso 1 anterior se dis trifluoroacético (0,2 ml, 2,65 mmol) a temperatura ambiente, segu
Una vez completada la reacción, se le añadió hielo. La mezcla
usando una solución acuosa sobresaturada de carbonato de so
y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el solvente se
se separó y purificó por MPLC para dar un compuesto objetivo (
Los compuestos de los Ejemplos 73 a 76 se prepararon de man -dimetilpiperazin-1-carboxilato de (2S,6R)-terc-butilo en diclorometano (1 ml), al que se añadió ácido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. acción se extrajo con acetato de etilo y se neutralizó La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua inó a presión reducida. Luego, la mezcla de reacción g, 7%, sólido blanco).
similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 31.
<Ejemplo 77> Preparación de N-(3-il)propoxi)bencensulfonamida
oro-1H-mdol-3-M)propM)-4-(3-(3-(metNammo)azetidm-1-
Paso 1: Preparación de (1-(3-(4-(N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡
terc-butilo
Se preparó (1-(3-(4-(N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)sulfa
manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31.
Paso 2: Preparac¡ón de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-4 ¡l)sulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de enox¡)prop¡l)azet¡d¡n-3-¡l(met¡l)carbamato de terc-butílo de -(met¡lam¡no)azet¡d¡n-1-¡l)propox¡)bencensulfonam¡da
(1-(3-(4-(N-(3-(5-Cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)sulfamo¡l)fenox¡)
0,064 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (0,5 ml) usando
1 anter¡or, al que se añad¡ó por goteo ác¡do tr¡fluoroacét
ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Una
reacc¡ón se extrajo con acetato de et¡lo y se neutral¡zó usa
La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con agua y s
el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. Luego, la mezcla de reacc¡ón
(7 mg, 22%, sól¡do amar¡llo).
El compuesto del Ejemplo 78 se preparó de manera s¡m¡la
<Ejemplo 79> Preparación de N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)azet¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de terc-but¡lo (38 mg, ¡n-3-¡l(met¡l)carbamato de terc-but¡lo preparado en el paso 0,2 ml, 2,61 mmol) a temperatura amb¡ente, segu¡do de completada la reacc¡ón, se añad¡ó h¡elo. La mezcla de na soluc¡ón acuosa sobresaturada de carbonato de sod¡o. ra, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y el solvente se paró y pur¡f¡có por MPLC para dar un compuesto objetivo
roced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31.
pil)-6-(3-(piperazin-1-il)propoxi)piridin-3-sulfonamida
Paso 1: Preparac¡ón de 4-(3-((5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l az¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 5-bromo-2-fluorop¡r¡d¡na (0,326 ml, 2,84 mmol)
sod¡o al 60% en peso (0,159 g, 3,98 mmol), segu¡do de ag h¡drox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato, segu¡do de ag¡tac¡ón
añad¡ó h¡elo. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con MF (12 ml), a la que se añad¡ó por goteo a 0 °C h¡druro de n durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó por goteo terc-but¡l-4-(3-C durante 6 horas. Una vez completada la reacc¡ón, se le rometano y se neutral¡zó usando una soluc¡ón acuosasobresaturada de carbonato de sodio. La capa orgánica
sulfato sódico anhidro y el solvente se eliminó a presión
il)oxi)propilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,35 g, 1 vó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre cida. Como resultado, se obtuvo 4-(3-((5-bromopiridin-2-sin purificación adicional.
4-(3-((5-Bromopiridin-2-il)oxi)propilpiperazin-1-carboxilato
se disolvió en 1,4-dioxano (12 ml), al que se añadieron p
N-isopropilpropano-2-amina (0,681 ml, 3,90 mmol), segui
Pd2ba)3 (9,91 mg, 0,032 mmol), Xantphos (0,038 g, 0,06
añadieron por goteo, seguidos de reacción a 150 °C dura
la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con diclorom
de carbonato de sodio. La capa orgánica se lavó secuen
anhidro y el solvente se eliminado a presión reducid
il)oxi)propil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,51 g,
Paso 3: Preparación de 4-(3-((5-(clorosulfon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)o rc-butilo (0,52 g, 1,3 mmol) preparado en el paso 1 anterior o (4-metoxifenil)metanotiol (0,199 ml, 1,23 mmol) y N-etile reacción durante 5 minutos en atmósfera de nitrógeno. ol) y terc-butil-4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-carboxilato se minutos en un microondas Biotage. Una vez completada y se neutralizó usando una solución acuosa sobresaturada ente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio omo resultado, el 4-(3-((5-((4-metoxibencil)tio)piridin-2-) se obtuvo sin purificación adicional.
p¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
4-(3-((5-((4-Metoxibencil)tio)piridin-2-il)oxi)propil)piperazin
el paso 2 anterior se disolvió en ácido acético (8 ml) y agu
g, 3,96 mmol), seguido de reacción a temperatura ambie
de reacción se extrajo con diclorometano y se neutraliz
sodio. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ag
se eliminó a presión reducida. Como resultado, se
carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 60%) sin purificación adi
Paso 4: Preparación de 4-(3-((5-(N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3
de terc-butilo
boxilato de terc-butilo (0,469 g, 0,99 mmol) preparado en l), a los que se añadió por goteo N-clorosuccinimida (0,529 rante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla do una solución acuosa sobresaturada de carbonato de lmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el solvente vo 4-(3-((5-(clorosulfonil)piridin-2-il)oxi)propil)piperazin-1-l.
p¡l)sulfamoil)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l) piperazin-1-carboxilato
4-(3-((5-(Clorosulfonil)piridin-2-il)oxi)propil)piperazin-1 -car
3 anterior se disolvió en DMF (2 ml), al que se añadieron
mmol) y carbonato de potasio (0,066 g, 0,476 mmol), seg
completada la reacción, la mezcla de reacción se extrajo
sobresaturada de carbonato de sodio. La capa orgánica
sulfato sódico anhidro y el solvente se eliminó a presión
por Prep TLC para dar 4-(3-((5-(N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-i
terc-butilo (18 mg, 12,8%).
to de terc-butilo (0,1 g, 0,238 mmol) preparado en el paso teo 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propan-1-amina (0,055 g, 0,262 e agitación a temperatura ambiente por 2 horas. Una vez iclorometano y se neutralizó usando una solución acuosa vó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre ida. Luego, la mezcla de reacción se separó y se purificó il)sulfamoil)piridin-2-il)oxi)propil)piperazin-1 -carboxilato dePaso 5: Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-6(p¡peraz¡n-1-¡l)propox¡)p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da
4-(3-((5-(N-(3-(5-Cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)sulfamo¡l)p¡r¡d¡n-2
preparado en el paso 4 anter¡or se d¡solv¡ó en tetrah¡drofura
ml, 6,49 mmol) a temperatura amb¡ente, segu¡do de ag¡
completada la reacc¡ón, se le añad¡ó h¡elo. La mezcla de r
una soluc¡ón acuosa sobresaturada de carbonato de sod
salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y luego s
reacc¡ón se separó y pur¡f¡có por Prep TLC para dar un co
Los compuestos de los Ejemplos 80 a 84 se prepararon de
<Ejemplo 85> Preparación de N-(3-(1H-indol-3-il)cicloh
(no según la invención)
ox¡)prop¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato (18 mg, 0,034 mmol) (1 ml), al que se añad¡ó por goteo ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,5 ¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Una vez c¡ón se extrajo con acetato de etilo y se neutral¡zó usando La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con agua y l¡m¡nó el solvente a pres¡ón reduc¡da. Luego, la mezcla de esto objet¡vo (4,5 mg, 30%).
nera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31.
l)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida
Paso 1: Preparac¡ón de 3-(1H-¡ndol-3-¡l)c¡clohexan-1-ona
Se d¡solv¡eron 1H-¡ndol (1 g, 8,54 mmol) y c¡clohex-2-enon
Sc(OTf)<3>(0,42 g, 0,854 mmol), segu¡do de ag¡tando a 30 °
reacc¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón r
compuesto objet¡vo (805 mg, 44%).
Paso 2: Preparac¡ón de 3-(1H-¡ndol-3-¡l)c¡clohexan-1-am¡na 1,64 g, 17,1 mmol) en CH<3>CN (30 ml), a lo que se añad¡ó urante 3 horas en atmósfera de N<2>. Una vez completada la c¡da y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para dar un
La 3-(1H-¡ndol-3-¡l)c¡clohexan-1-ona (800 mg, 3,75 mmol)
ml) y ác¡do acét¡co (0,5 ml), a los que se añad¡ó acetato de
de ag¡tac¡ón durante 2 horas. Luego, se añad¡ó tr¡acetox¡bor
segu¡do de ag¡tac¡ón durante 5 horas. Una vez completad
mezcla a pres¡ón reduc¡da se separó y pur¡f¡có por MPLC p arada en el paso 1 anter¡or se d¡solv¡ó en d¡cloroetano (10 on¡o (8,67 ml, 113 mmol) a temperatura amb¡ente, segu¡do ¡druro de sod¡o (3,18 g, 15,0 mmol) a temperatura amb¡ente, reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón obten¡da concentrando la dar un compuesto objet¡vo (250 mg, 31%, sól¡do amar¡llo).
Paso 3: Preparación de N-(3-(1H-¡ndol-3-¡l)c¡clohex¡l)-4-(3 opropox¡)bencensulfonam¡da
Se obtuvo un compuesto objet¡vo (100 mg, 46%, sól¡do bl
del Ejemplo 31 usando 3-(1H-¡ndol-3-¡l)c¡clohexan-1-am¡na
de 4-(3-bromopropox¡)bencensulfon¡lo (140 mg, 0,446 m
paso 2 del Ejemplo 31.
Paso 4: Preparac¡ón de N-(3-(1H-¡ndol-3-¡l)c¡clohex¡l)-4-(3de manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el paso 2 mg, 0,491 mmol) preparado en el paso 2 anter¡or y cloruro bten¡do de manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el
t¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propox¡)bencensulfonam¡da
Se obtuvo un compuesto objet¡vo (21,6 mg, 69% de rend¡m
descr¡to en el paso 3 del Ejemplo 31 usando N-(3-(1H-¡nd
0,061 mmol) preparada en el paso 3 anter¡or y 1-met¡lp¡pe
<Ejemplo 86> Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-m
sulfonamida
como un sól¡do blanco de manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento )c¡clohex¡l)-4-(3-bromopropox¡)bencensulfonam¡da (30 mg, (24,5 mg, 0,244 mmol).
M)propil)-4-(3-(4-metilpiperazm-1-M)propoxi)naftalen-1-
Paso 1: Preparac¡ón de sal sod¡o (I) de 4-(3-bromopropox¡ len-1-sulfonato
Se d¡solv¡ó sal sod¡o (I) de 4-h¡drox¡naftalen-1-sulfonato (
d¡bromopropano (0,211 ml, 2,071 mmol), sulfato de tetrabu
de potas¡o (1,56 ml, 1,218 mmol), segu¡do de calentam¡ent
soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, s
Después de añad¡r metanol cal¡ente a la soluc¡ón de reac
sól¡do resultante se lavó con d¡clorometano y se f¡ltró para 1,218 mmol) en etanol (2,5 ml), a lo que se añad¡ó 1,3-on¡o (0,033 g, 0,097 mmol) y soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do flujo durante 3 horas. Una vez completada la reacc¡ón, la lv¡ó nuevamente en etanol y se concentró nuevamente. se f¡ltró el mater¡al ¡nsoluble y se concentró el f¡ltrado. El n compuesto objetivo (0,4 g, 99%, sól¡do blanco).
Paso 2: Preparación de cloruro de 4-(3-bromopropoxi)nafta -1-sulfonilo
Se añadieron cloruro de tionilo (0,286 ml, 3,92 mmol) y d
preparado en el paso 1 anterior, seguido de calentamiento
temperatura se redujo a temperatura ambiente y la mezcla
salmuera. El residuo de la capa orgánica se secó sobre s
paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 3: Preparación de 4-(3-bromopropox¡)-N-(3-(5-cloro-1 etilformamida (1,91 pl) al compuesto (0,2 g, 0,545 mmol) eflujo durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y to de sodio anhidro, se filtró y se concentró y se usó en el
dol-3-¡l)prop¡l)naftalen-1-sulfonam¡da
Se preparó un compuesto objetivo de manera similar al pro
Paso 4: Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-4imiento descrito en el paso 2 del Ejemplo 31.
(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propox¡)naftalen-1-sulfonam¡da
Se preparó un compuesto objetivo de manera similar al pro
El compuesto del Ejemplo 87 se preparó de manera similar
<Ejemplo 88> Preparación de
il)propil)amino)bencensulfonamida
imiento descrito en el paso 3 del Ejemplo 31. procedimiento descrito en el Ejemplo 31.
N-(3-(5-cloro-1H-mdol-3-N)propM)-4-((3-(piperidm-4-
Paso 1: Preparación de 4-(3-oxopropil)p¡per¡d¡n-1-carbox¡l e terc-butilo
Se disolvió 4-(3-h¡drox¡prop¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ter
añadió peryodinano de Dess-Martin (0,680 g, 1,603 mmol)
horas. Una vez completada la reacción, la solución de re hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. El residuo de la
y se concentró. El concentrado se purificó por MPLC para
Paso 2: Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)tilo (0,3 g, 1,233 mmol) en diclorometano (6 ml), al que se °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 n se filtró y el filtrado se lavó con una solución acuosa de a orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró un compuesto objetivo (0,24 g, 79%, aceite transparente).
obencensulfonam¡da
Se preparó un compuesto objetivo de manera similar al pr
Paso 3: Preparación de 4-am¡no-N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l imiento descrito en el paso 2 del Ejemplo 31. p¡l)bencensulfonam¡da
El compuesto (0,72 g, 1,840 mmol) preparado en el pas
añadieron cloruro de estaño (II) y dihidrato (4,15 g, 18,40
vez completada la reacción, se añadió agua amoniacal a
carbonato de sodio para lograr un pH de 7. La solución d
reducida, que se usado en el siguiente paso sin purificació
Paso 4: Preparación de 4-(3-((4-(N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3
terc-butilo
anterior se disolvió en acetato de etilo (12 ml), al que se l), seguido de calentamiento a 60 °C durante 5 horas. Una olución de reacción para lograr un pH de 5, y se agregó cción se filtró con celite y el filtrado se concentró a presión icional.
op¡l)sulfamo¡l)fen¡l)am¡no)prop¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de
El compuesto (0,05 g, 0,137 mmol) preparado en el paso
el compuesto (0,046 g, 0,192 mmol) preparado en el paso
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 ho
mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente dur
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y
de sodio anhidro, se filtró y se concentró, se purificó por H
de bicarbonato de sodio para dar un compuesto objetivo (
Paso 5: Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-4 erior se disolvió en dicloroetano (1 ml), al que se le añadió nterior y ácido acético (0,024 ml, 0,412 mmol). Se añadió, Se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,087 g, 0,412 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de uera. El residuo de la capa orgánica se secó sobre sulfato preparativa y se neutralizó añadiendo una solución acuosa g, 5%, sólido amarillo).
(p¡per¡d¡n-4-¡l)prop¡l)am¡no)bencensulfonam¡da
Se preparó un compuesto objetivo de manera similar al pr imiento descrito en el paso 5 del Ejemplo 79.
<Ejemplo 90> Preparación de N-(3-(5-doro-1H-indol-3-i opil)-4-(4-(piperidin-1-il)butil)bencensulfonamida
Paso 1: Preparación de cloruro de 4-(4-bromobutil)bencen ulfonilo
Se obtuvo un compuesto objetivo (1,4 g, 96%, sólido blan
Ejemplo 31 usando (4-bromobutil)benceno (1,0 g, 4,69 m
Paso 2: Preparación de 4-(4-bromobut¡l)-N-(3-(5-cloro-1H-¡ e manera similar al procedimiento descrito en el paso 1 del y ácido clorosulfónico (0,936 ml, 14,1 mmol).
l-3-¡l)prop¡l)bencensulfon¡lam¡da
El cloruro de 4-(4-bromobutil)bencen-1-sulfonilo (300 mg
diclorometano (5 ml), a lo que se le añadieron 3-(5-cloro-(0,268 ml, 1,93 mmol) a temperatura ambiente, seguidos
la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó p
blanco).
Paso 3: Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)63 mmol) preparado en el paso 1 anterior se disolvió en ndol-3-il)propan-1-amina (211 mg, 1,01 mmol) y trietilamina gitación durante 3 horas. Una vez completada la reacción, PLC para dar un compuesto objetivo (330 mg, 71%, sólido
(p¡per¡d¡n-1-¡l)but¡l)bencensulfonam¡da
Se obtuvo un compuesto objetivo (16 mg, 53%, sólido bl
del Ejemplo 31 usando 4-(4-bromobut¡l)-N-(3-(5-cloro-1
preparada en el paso 2 anterior, piperidina (15,9 mg, 0,18
El compuesto del Ejemplo 91 se preparó de manera simil
<Ejemplo 92> Preparación de
il)propoxi)bencensulfonamida
) de manera similar al procedimiento descrito en el paso 3 dol-3-¡l)prop¡l)bencensulfon¡lam¡da (30 mg, 0,062 mmol) ol) y carbonato de potasio (12,9 mg, 0,093 mmol). procedimiento descrito en el Ejemplo 90.
-(3-(5-cloro-1H-mdol-3-N)propN)-4-(3-(1-metMpiperidm-4-
Paso 1: Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-4 rox¡bencensulfonam¡da
Se d¡solv¡ó cloruro de 4-h¡drox¡bencen-1-sulfon¡lo (0,5 g, 2
(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)propan-1-am¡na (0,596 g, 2,86 mmol
temperatura amb¡ente durante 3 horas. Una vez completa
etilo y se lavó con agua y salmuera. El res¡duo de la capa
concentró y luego se pur¡f¡có por MPLC para dar un comp
Paso 2: Preparac¡ón de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-4 mmol) en d¡clorometano (8,7 ml), a lo que se añad¡eron 3-¡et¡lam¡na (0,724 ml, 5,19 mmol), segu¡dos de ag¡tac¡ón a reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de án¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y se objetivo (0,19 g, 21%, sól¡do blanco).
1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)propox¡)bencensulfonam¡da
El compuesto (0,05 g, 0,137 mmol) preparado en el pas
n¡trógeno a 0 °C, al que se le añad¡ó 3-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l
y DEAD (0,093 ml, 0,206 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón d
reacc¡ón se diluyó con d¡clorometano y se lavó con agua y
de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró, se pur¡f¡có por H
de h¡drogenocarbonato de sod¡o para dar un compuesto o
<Ejemplo 93> Preparación de N-(3-(5-doro-1H-mdol-3anter¡or se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (1,5 ml) bajo gas an-1-ol (0,026 g), 0,164 mmol), PPh<3>(0,054 g, 0,206 mmol) e 1 hora. Una vez completada la reacc¡ón, la mezcla de uera. El res¡duo de la capa orgán¡ca se secó sobre sulfato preparat¡va y se neutral¡zó añad¡endo una soluc¡ón acuosa o (0,004 g, 7%, sól¡do blanco).
pM)-4-(3-(piperidm-4-M)propoxi)bencensulfonamida
El compuesto (0,035 g, 0,061 mmol) preparado de maner
en d¡clorometano (2 ml), al que se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroa
amb¡ente durante 1 hora. Una vez completada la reacc¡ó
pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va y se neutral¡zó añad¡e
dar un compuesto objetivo (0,01 g, 37%, sól¡do blanco).
El compuesto del Ejemplo 94 se preparó de manera s¡m¡la
Los compuestos de los Ejemplos 95 y 96 se prepararon de
El compuesto del Ejemplo 97 se preparó de manera s¡m¡la ¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 92 se d¡solv¡ó o (1 ml, 12,98 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, se una soluc¡ón acuosa de h¡drogenocarbonato de sod¡o para
roced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 93.
nera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 94.
roced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31.
<Ejemplo 98> Preparación de
il)propil)amino)bencensulfonamida
-(5-doro-1H-mdol-3-N)propN)-4-((3-(4-metNpiperazm-1-
El compuesto (0,05 g, 0,136 mmol) preparado de manera si
disolvió en dimetilformamida (1 ml), al que se añadieron 3-carbonato de potasio (0,021 g, 0,150 mmol), seguidos de
reacción, la solución de reacción se concentró a presión
añadiendo una solución acuosa de hidrogenocarbonato d
blanco).
<Ejemplo 99> Preparación de N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)r al procedimiento descrito en el paso 2 del Ejemplo 47 se etilpiperazin-1-il)propan-1-amina (0,043 g, 0,273 mmol) y tación a 100 °C durante 3 días. Una vez completada la ucida, se purificó por HPLC preparativa y se neutralizó dio para dar un compuesto objetivo (0,01 g, 16%, sólido
pil)-4-(4-(piperidin-4-il)butil)bencensulfonamida
Paso 1: Preparación de 4-(but-3-en-1-il)p¡per¡d¡n-1-carboxil e terc-butilo
Se disolvió bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,184 g, 3,32
lentamente bistrimetilsililamida de litio (3,32 ml, 3,32 m
carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 1,66 mmol) preparado en el
se añadió lentamente por goteo a 0 °C. La mezcla se agi
ambiente durante 20 horas. Una vez completada la reacci
lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La cap
filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por
transparente).
ol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml), al que se añadió a 0°C. Después de disolver 4-(3-oxopropil)piperidin-1 -o 1 del Ejemplo 88 en tetrahidrofurano anhidro (2 ml), que 0 °C durante 30 minutos y luego se agitó a temperatura a mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se gánica extraída se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se C para dar un compuesto objetivo (0,2 g, 50%, aceite
4-(But-3-en-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 m
tetrahidrofurano anhidro (1,5 ml), al que se le añadió 9-bo
ambiente. La mezcla de reacción se calentó gradualment
reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura am 209 mmol) preparado en el paso 2 anterior se disolvió en ciclo[3,3,1]nonano (0,796 ml, 0,398 mmol) a temperatura se agitó a reflujo durante 1 hora. Una vez completada la te y se concentró a presión reducida. El residuo obtenidose disolvió en 1,4-dioxano (1,5 ml), al que se añadió 4-br
mg, 0,199 mmol) preparada de manera similar al procedimi
acuosa de carbonato de sodio 1 M (0,597 ml, 0,597 mmo
reacción y la mezcla se calentó gradualmente y se agitó
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
mediante HPLC preparativa para dar un compuesto objetiv
Paso 3: Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)propil)-4-N-(3-(5-doro-1H-indol-3)-il)propil)bencensulfonamida (85 descrito en el paso 2 del Ejemplo 90 y se añadió solución e añadió Pd(PPh<3 )4>(23 mg, 0,02 mmol) a la mezcla de °C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la con celite, se concentró a presión reducida y se purificó mg, 13%, sólido amarillo).
¡per¡d¡n-4-¡l)but¡l)bencensulfonam¡da
4-(4-(4-(N-(3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)propil)sulfamoil)fenil)buti
preparado en el paso 2 anterior se disolvió en dicloromet
mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durant
al concentrar la mezcla se neutralizó con una solución acu
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se l
se filtró y luego se concentró a presión reducida para dar u
Los compuestos de los Ejemplos 100 a 102 se prepararon
<Ejemplo 103> Preparación de N-(3-(5-c
il)propoxi)bencensulfonamida
eridin-1 -carboxilato de terc-butilo (15 mg, 0,013 mmol) 2 ml), al que se añadió ácido trifluoroacético (1 ml, 13,1 ora. Una vez completada la reacción, el residuo obtenido obresaturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se on agua destilada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, puesto objetivo (5 mg, 56%, sólido blanco).
anera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 31.
-1H-mdol-3-N)propN)-3-fluoro-4-(3-(4-metNpiperazm-1-
Paso 1: Preparación de 1-(3-bromopropoxi)-2-fluorobencen
Se disolvió 2-fluorofenol (5 g, 44,6 mmol) en acetonitrilo (74
y carbonato de potasio (6,16 g, 44,6 mmol), seguido de
reacción, la solución de reacción se filtró, se concentró
purificación.
Paso 2: Preparación de cloruro de 4-(3-bromopropoxi)-3-flu al que se añadieron 1,3-dibromopropano (90 g, 446 mmol) ción a 80 °C durante 16 horas. Una vez completada la esión reducida y se usó en el siguiente paso sin más
encensulfon¡lo
El compuesto (5 g, 19,31 mmol) preparado en el paso 1 a
ácido clorosulfónico (5,13 ml, 77 mmol), seguido de agitació
la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con dicloromet
sodio a 0°C. El residuo de la capa orgánica se secó sobre
el paso siguiente sin purificación adicional.
or se disolvió en diclorometano (38 ml), al que se añadió mperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada y se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de to de sodio anhidro, se filtró y se concentró, que se usó enPaso 3: Preparación de 4-(3-bromopropox¡)-N-(3-(5-cloro-1 dol-3-¡l)prop¡l)-3-fluorobencensulfonam¡da
El compuesto (1 g, 3,02 mmol) preparado en el paso 2 ant
(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)propan-1-am¡na (0,818 g, 3,92 mmo
ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 3 horas. Una v
d¡clorometano y se lavó con agua y salmuera. El res¡duo
f¡ltró y se concentró y luego se pur¡f¡có por MPLC para dar
Paso 4: Preparac¡ón de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-3 r se d¡solv¡ó en d¡clorometano (6 ml), a lo que se añad¡ó 3-carbonato de potas¡o (0,542 g, 3,92 mmol), segu¡do de ompletada la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se diluyó con capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se ompuesto objet¡vo (1,1 g, 77%, sól¡do blanco).
oro-4-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propox¡)bencensulfonam¡da
El compuesto (0,05 g, 0,099 mmol) preparado en el pas
carbonato de potas¡o (0,021 g, 0,149 mmol) y 1-met¡lp¡peraz
16 horas. Una vez completada la reacc¡ón, la mezcla d
salmuera. El res¡duo de la capa orgán¡ca se secó sobre s
HPLC preparat¡va y luego se neutral¡zó agregando una s
compuesto objetivo (0,011 g, 22%, sól¡do blanco).
Los compuestos de los Ejemplos 104 a 106 se prepararon
<Ejemplo 107> Preparación de
il)propoxi)bencensulfonamida
anter¡or se d¡solv¡ó en etanol (1 ml), al que se añad¡eron (0,020 g, 0,198 mmol), segu¡do de ag¡tando a 70 °C durante acc¡ón se diluyó con d¡clorometano y se lavó con agua y to de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró, se pur¡f¡có por ¡ón acuosa de h¡drogenocarbonato de sod¡o para dar un
anera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 103.
(3-(5-cloro-1H-mdol-3-N)propN)-4-(3-(3-metNpiperazm-1-
Se obtuvo un compuesto objetivo (15 mg, 72%) como un só
en el paso 4 del Ejemplo 99 usando 4-(3-(4-(N-(3-(5-cloro
carbox¡lato de terc-butílo (25 mg, 0,041 mmol) obten¡do d
ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1 ml, 13,1 mmol).
amar¡llo pál¡do de manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to -¡ndol-3-¡l)prop¡l)sulfamo¡l)fenox¡)prop¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-anera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31 yLos compuestos de los Ejemplos 108 a 111 se prepararon d
El compuesto del Ejemplo 112 se preparó de manera simila
<Ejemplo 113> Preparación de
il)propil)amino)bencensulfonamida
anera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 107. procedimiento descrito en el Ejemplo 90.
N-(3-(5-cloro-1H-mdol-3-N)propN)-4-((3-(piperazm-1-
El compuesto (0,0142 g, 0,024 mmol) preparado de manera
en diclorometano (2 ml), al que se añadió ácido trifluoroacé
ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción,
purificó mediante Prep HPLC y se neutralizó añadiendo una
compuesto objetivo (0,005 g, 50%, sólido blanco).
El compuesto del Ejemplo 114 se preparó de manera simila
El compuesto del Ejemplo 115 se preparó de manera simila
<Ejemplo 116> Preparación de N
N)metil)d dopropN)metoxi)bencensulfonamida
ilar al procedimiento descrito en el Ejemplo 98 se disolvió (1 ml, 12,98 mmol), seguido de agitación a temperatura solución de reacción se concentró a presión reducida, se ución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio para dar un
procedimiento descrito en el Ejemplo 98. procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del Ejemplo 99.
(5-doro-1H-mdol-3-N)propN)-4-((1-((4-metNpiperazm-1-
Paso 1: Preparación de (1-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxi)met¡l)c¡c rop¡l)metanol
Se disolvió ciclopropan-1,1-diildimetanol (5 g, 49,0 mmol) e
73,4 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (7,75 g, 51,4 m
y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
neutralizó con una solución acuosa sobresaturada de hidro
capa orgánica extraída se lavó con agua destilada, se secó
presión reducida. La mezcla de reacción se purificó por
transparente).
Paso 2: Preparación de ((1-(bromomet¡l)c¡clopropil)metox¡)(t iclorometano (130 ml), al que se añadieron imidazol (5 g, La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos na vez completada la reacción, la mezcla de reacción se ocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La re sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a LC para dar un compuesto objetivo (4,7 g, 44%, aceite
but¡l)d¡met¡ls¡lano
(1-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metanol (1,1 g,
diclorometano (10 ml), al que se le añadieron tetrabromuro 8 mmol) preparado en el paso 1 anterior se disolvió en carbono (1,85 g, 5,59 mmol) y trifenilfosfina (1,47 g, 5,59mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3
horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de re
para dar un compuesto objetivo (1 g, 70%, aceite transpar
Paso 3: Preparación de (1-(bromometil)c¡cloprop¡l)metano utos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 n se concentró a presión reducida y se purificó por MPLC .
((1-(Bromometil)ciclopropil)metoxi)(terc-butil)dimetilsilano
ácido acético/tetrahidrofurano/agua destilada (12 ml/4 ml/
horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de re
hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se co
purificó por MPLC para dar un compuesto objetivo (0,3 g,
Paso 4: Preparación de 4-((1-(bromomet¡l)c¡cloprop¡l)meto 3,58 mmol) preparado en el paso 2 anterior se disolvió en ), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 se neutralizó con una solución acuosa sobresaturada de La capa orgánica extraída se lavó con agua destilada, se tró a presión reducida. La mezcla de reacción obtenida se aceite amarillo).
-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)bencensulfonam¡da
Se obtuvo un compuesto objetivo (45 mg, 48%, sólido am
del Ejemplo 92 usando (1-(bromometil)ciclopropil)metanol
cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-hidroxibencensulfonamida (6
azodicarboxilato de dietilo (0,124 ml, 0,273 mmol).
Paso________5.________ Preparación_________de_____
¡l)met¡l)c¡cloprop¡l)metox¡)bencensulfonam¡da
) de manera similar al procedimiento descrito en el paso 2 mg, 0,182 mmol) preparado en el paso 3 anterior, N-(3-(5-, 0,182 mmol), trifenilfosfina (72 mg, 0,273 mmol) y
-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-((1-((4-metilpiperazin-1-
Se obtuvo un compuesto objetivo (12,3 mg, 59%, sólido
3 del Ejemplo 31 usando 4-((1-(bromometil)ciclopropil)
mg, 0,039 mmol) preparada en el paso 4 anterior, 1-meti
mg, 0,059 mmol).
El compuesto del Ejemplo 117 se preparó de manera simi
<Ejemplo 118> Preparación de
il)fenoxi)bencensulfonamida
llo) de manera similar al procedimiento descrito en el paso i)-N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida (20 azina (0,013 ml, 0,117 mmol) y carbonato de potasio (8,1
procedimiento descrito en el Ejemplo 116.
3-(5-cloro-1H-mdol-3-N)propN)-4-(3-(4-metNpiperazm-1-
Paso 1: Preparación de ácido 4-(3-bromofenoxi)bencensulfó o
Se disolvió 1-bromo-3-fenox¡benceno (300 mg, 1,20 m
clorosulfónico (0,088 ml, 1,33 mmol) a 0°C. La mezcla de r
temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completa
reducida para dar un compuesto objetivo (395 mg, 100%, a
Paso 2: Preparación de cloruro de 4-(3-bromofenox¡)bence en diclorometano, al que se anadió lentamente ácido cción se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego se agitó a la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión te amarillo).
lfon¡lo
Se disolvió ácido 4-(3-bromofenoxi)bencensulfónico (395
(3 ml, 41,4 mmol) a 0°C, seguido de agitación. A continuaci
de reacción se calentó gradualmente y se agitó a reflujo du
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a p
objetivo (380 mg, 91%, aceite amarillo).
Paso 3: Preparación de 4-(3-bromofenox¡)-N-(3-(5-cloro-1H1,20 mmol) preparado en el paso 1 anterior en SnC ^-^O , se añadieron dos gotas de diformamida a 0°C y la mezcla te 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de ión reducida y se purificó por MPLC para dar un compuesto
ol-3-¡l)prop¡l)bencensulfonam¡da
Se obtuvo un compuesto objetivo (170 mg, 76%, sólido am
del Ejemplo 90 usando cloruro de 4-(3-bromofenoxi)bencens
3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)propan-1-am¡na (90 mg, 0,432 mmo
Paso 4: Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-4o) de manera similar al procedimiento descrito en el paso 2 onilo (150 mg, 0,432 mmol) preparado en el paso 2 anterior, trietilamina (0,090 ml, 0,647 mmol).
(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fenox¡)bencensulfonam¡da
La 4-(3-bromofenox¡)-N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)benc
anterior se disolvió en 1,4-dioxano (1,5 ml), a lo que se aña
y 1-metilpiperazina (0,03 ml, 0,260 mmol). La mezcla de re
minutos usando un globo de nitrógeno, al que se añadió P
durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezc
concentró con celite y se purificó mediante HPLC preparat
añadiendo una solución acuosa sobresaturada de hidroge metanol/diclorometano. La capa orgánica se secó sobre su
reducida para dar un compuesto objetivo (6,5 mg, 53%, sóli
El compuesto del Ejemplo 119 se preparó de manera simila
Los compuestos de los Ejemplos 120 a 122 se prepararon sulfonam¡da (90 mg, 0,173 mmol) preparada en el paso 3 ron a temperatura ambiente t-BuOK (29,1 mg, 0,260 mmol) ción se calentó a 70 °C, se agitó y se desgasificó durante 5 -Bu<3>P)2 (8 mg, 0,016 mmol), seguido de agitación a reflujo de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se . El compuesto de trifluoroacetato obtenido se neutralizó arbonato de sodio y se extrajo con una solución al 10% de to de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a presión blanco).
procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del Ejemplo 118.
manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 118.
<Ejemplo 123> Preparación de
il)fenil)amino)bencensulfonamida
-(5-doro-1H-mdol-3-M)propM)-4-((3-(4-metNpiperazm-1-
El compuesto (0,05 g, 0,117 mmol) preparado de manera
disolvió en 2-butanol (1,5 ml), al que se añadió 3-(4-metilp
(0,08 g, 0,584 mmol), seguido de desgasificación durante
y Xphos (0,005 g, 0,012 mmol) a 80 °C, seguidos de agita
la solución de reacción se filtró con celite y se lavó con ac
reducida, se purificó mediante Prep HPLC y se n
hidrogenocarbonato de sodio para dar un compuesto obje
Los compuestos de los Ejemplos 124 a 127 se prepararon
Los compuestos de los Ejemplos 128 y 129 se prepararon
<Ejemplo 130> Preparación de 4-(
il)propil)bencensulfonamida
r al procedimiento descrito en el paso 2 del Ejemplo 47 se zin-1 -il)anilina (0,02 g, 0,117 mmol) y carbonato de potasio nuto. Luego, se añadieron Pd<2>(dba<) 3>(0,01 g, 0,012 mmol) a 100 °C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, de etilo y diclorometano. El filtrado se concentró a presión izó mediante la adición de una solución acuosa de 0,023 g, 37%, sólido amarillo).
anera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 123. anera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 119.s(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-
Paso 1: Preparación de 1,3-d¡bromo-5-fenoxibenceno
Se disolvió fenol (100 mg, 1,06 mmol) en N-metil-2-pirroli
mg, 0,531 mmol), 1,3-dibromo-5-fluorobenceno (0,201 ml,
0,531 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reac
nitrógeno, seguido de agitación durante 20 minutos. La
durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la m
celite, se extrajo con acetato de etilo y se concentró a pr
MPLC para dar un compuesto objetivo (220 mg, 63%, sóli a (2 ml), a los que se añadieron carbonato de cesio (173 mmol), TMHDA (0,057 ml, 0,266 mmol) y CuCl (52,6 mg, e desgasificó a temperatura ambiente usando un globo de de reacción se calentó gradualmente y se agitó a 120 °C de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró con reducida. La mezcla de reacción obtenida se purificó por arillo).
Paso 2: Preparación de ácido 4-(3,5-d¡bromofenox¡)bence ¡co
Se obtuvo un compuesto objetivo (274 mg, 100%, sólido
1 del Ejemplo 118 usando 1,3-dibromo-5-fenoxibenceno
clorosulfónico (0,049 ml, 0,738 mmol).
Paso 3: Preparación de cloruro de 4-(3.5-d¡bromofenox¡)b lo) de manera similar al procedimiento descrito en el paso g, 0,671 mmol) preparado en el paso 1 anterior, y ácido sulfon¡lo
Se obtuvo un compuesto objetivo (230 mg, 80%, sólido a
del Ejemplo 118 usando ácido 4-(3,5-d¡bromofenox¡)benc
y cloruro de tionilo (4 ml, 55,1 mmol).
Paso 4: Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-lndol-3-¡l)propll)) de manera similar al procedimiento descrito en el paso 2 ón¡co (274 mg, 0,671 mmol) preparado en paso 2 anterior -dlbromofenoxl)bencensulfonamlda
Se obtuvo un compuesto objetivo (300 mg, 93%, sólido b
del Ejemplo 90 usando cloruro de 4-(3,5-d¡bromofenox¡
anterior, 3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)propan-1-am¡na (118 mg,
Paso 5: Preparación de 4-(3.5-b¡s(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fe de manera similar al procedimiento descrito en el paso 2 ensulfon¡lo (230 mg, 0,539 mmol) preparado en paso 3 mmol) y trietilamina (0,113 ml, 0,809 mmol).
-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)bencensulfonam¡da
Se obtuvo un compuesto objetivo (5 mg, 9%, sólido amari
Ejemplo 118 usando N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-preparada en el paso 4 anterior, 1-metilpiperazina (0,037
y Pd(t-Bu<3>P<) 2>(8,54 mg, 0,017 mmol).
Los compuestos de los Ejemplos 131 a 134 se prepararo
Los compuestos de los Ejemplos 135 y 136 se prepararon
El compuesto del Ejemplo 137 se preparó de manera sim manera similar al procedimiento descrito en el paso 4 del d¡bromofenox¡)bencensulfonam¡da (50 mg, 0,084 mmol) 34 mmol), terc-butóxido de potasio (37,5 mg, 0,334 mmol)
anera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 123.
anera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 118.
procedimiento descrito en el Ejemplo 138.
<Ejemplo 138> Preparación de N-(3-(5-d
il)fenoxi)bencensulfonamida
H-mdol-3-M)propM)-4-(3-bromo-5-(4-metNpiperazm-1-
Paso 1: Preparación de 1-bromo-3-fluoro-5-fenoxibencen
Se obtuvo un compuesto objetivo (0,45 g, 32%, aceite
paso 1 del Ejemplo 130 usando fenol (0,5 g, 5,31 m
difluorobenceno (1,54 g, 7,97 mmol), TMHDA (0,284 ml,
Paso 2: Preparación de cloruro de 4-(3-bromo-5-fluorofe arente) de manera similar al procedimiento descrito en el carbonato de cesio (0,866 g, 2,66 mmol), 1-bromo-3,5-mol) y CuCl (0,263 mg, 2,66 mmol).
encen-1-sulfon¡lo
Se obtuvo un compuesto objetivo (0,44 g, 71%, aceite a
del Ejemplo 31 usando 1-bromo-3-fluoro-5-fenoxibence
clorosulfónico (0,123 ml, 1,853 mmol).
Paso 3: Preparación de 4-(3-bromo5-fluorofenox¡)-N-(3-( ) de manera similar al procedimiento descrito en el paso 1 45 g, 1,685 mmol) preparado en paso 1 anterior y ácido -1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)bencensulfonam¡da
Se obtuvo un compuesto objetivo (300 mg, 93%, sólido
del Ejemplo 90 usando cloruro de 4-(3-bromo-5-fluorof
paso 2 anterior, 3-(5-cloro-1H-indol-3-il))propan-1-amina
Paso 4: Preparación de 4-(3-bromo-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1 o) de manera similar al procedimiento descrito en el paso 2 encen-1-sulfonilo (200 mg, 0,547 mmol) preparado en el mg, 0,553 mmol) y trietilamina (0,114 ml, 0,821 mmol). ox¡)-N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)bencensulfonam¡da
4-(3-Bromo-5-fluorofenoxi)-N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)pro
paso 3 anterior se disolvió en sulfóxido de dimetilo (1 ml
(0,025 ml, 0,223 mmol) y carbonato de potasio (30,8 mg,
y se agitó durante 16 horas. Una vez completada la re
agua destilada y salmuera y se extrajo con acetato de ncensulfonamida (30 mg, 0,056 mmol) preparada en el ue se añadieron a temperatura ambiente 1-metilpiperazina mmol). Luego, la mezcla de reacción se calentó a 120 °C , la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con La capa orgánica extraída se secó sobre sulfato de sodioanhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y se
trifluoroacetato obtenido se neutralizó mediante la adición d
de sodio, seguido de extracción con una solución al 10% d
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentr
22%, sólido de color marfil).
Los compuestos de los Ejemplos 139 a 142 se prepararon d
El compuesto del Ejemplo 145 se preparó de manera simila
<Ejemplo 146> Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-sulfonamida
urificó mediante HPLC preparatoria. El compuesto de na solución acuosa supersaturada de hidrogenocarbonato etanol/diclorometano. La capa orgánica extraída se secó presión reducida para dar un compuesto objetivo (6,2 mg,
anera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 123.
procedimiento descrito en el Ejemplo 92.
ol-3-il)propil)-2-((3-(piperazm-1-M)propil)ammo)tiazol-5-
Paso 1: Preparación de 2-cloro-N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-¡l)pr l)t¡azol-5-sulfonam¡da
Se preparó un compuesto objetivo de manera similar al pro
Paso 2: Preparación de 4-(3-((5-(N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)p
de terc-butilo
imiento descrito en el paso 2 del Ejemplo 31.
¡l)sulfamo¡l)t¡azol-2-¡l)am¡no)prop¡l) piperazin-1-carboxilato
La 2-cloro-N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)tiazol-5-sulfona
disolvió en dimetilformamida, a la que se añadieron 4-(3-a
mmol) y DIPEA (0,022 ml, 0,154 mmol). La mezcla de rea
vez completada la reacción, el solvente se eliminó a presió
por MPLC para dar un compuesto objetivo (37 mg, 81%, sól
Paso 3: Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)-2-( (30 mg, 0,077 mmol) preparada en el paso 1 anterior se propil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (28 mg, 0,115 n se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una ducida y luego la mezcla de reacción se separó y purificó amarillo).
(p¡peraz¡n-1-¡l)prop¡l)am¡no)t¡azol-5-sulfonam¡da
Se obtuvo un compuesto objetivo (30 mg, 97%, sólido ama
paso 3 del Ejemplo 99.
pálido) de manera similar al procedimiento descrito en el<Ejemplo 147> Preparación de N-(3-(
il)propoxi)bencensulfonamida
oro-2-metiMH-mdol-3-N)propN)-4-(3-(4-metNpiperazm-1-
Paso 1: Preparación de clorhidrato de 3-(5-cloro-2-metil-1 ndol-3-il)propan-1-amina
Se disolvieron clorofenilhidrazina (1,40 g, 9,81 mmol) y
seguidos de agitación a reflujo durante 20 horas. Una v
ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida para d
(2,114 g, sólido amarillo pálido cuantitativo).
Paso 2: Preparación de 4-(3-bromopropox¡)-N-(3-(5-cloro-2 clorohexeno-2-ona (1,10 g, 8,17 mmol) en etanol (30 ml), completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura clorhidrato de 3-(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)propan-1-amina
et¡l-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)bencensulfonam¡da
El clorhidrato de 3-(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)propan-1-disolvió en cloruro de etileno (6 ml), al que se añadió triet
durante 5 minutos. Se añadió por goteo cloruro de 4-(3-br
de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
extracción con diclorometano. La capa orgánica extraída
se eliminó a presión reducida. Luego, la mezcla se separ
56%, sólido marrón).
Paso 3: Preparación de N-(3-(5-cloro-2-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l) ina (0,413 g, 1,59 mmol) preparado en el paso 1 anterior se mina (0,444 ml, 3,19 mmol) por goteo, seguido de agitación opropoxi),3encen-1-sulfonilo (0,200 g, 0,638 mmol), seguido adió agua por goteo para terminar la reacción, seguido de secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el solvente purificó por MPLC para dar un compuesto objetivo (177 mg,
p¡l)-4-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propox¡)bencensulfonam¡da
Se obtuvo un compuesto objetivo (19,8 mg, 64%, sólido a
paso 3 del Ejemplo 31.
rillo pálido) de manera similar al procedimiento descrito en el<Ejemplo 148> Preparación de N-(3-(5
il)propoxi)bencensulfonamida
ro-2-metiMH-mdol-3-M)propN)-4-(3-(4-metMpiperazm-1-
4-(4-Bromobutil)-N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)bencen
Ejemplo 90 se disolvió en acetonitrilo, al cual Se añadie
(8,44 mg, 0,124 mmol) a temperatura ambiente, seguido
reacción, la mezcla se filtró con celite. El filtrado se conc
para dar un compuesto objetivo (13 mg, 45%, sólido blan
<Ejemplo 149> Preparación de N-il)propoxi)bencensulfonamida
onilamida (30 mg, 0,062 mmol) preparada en el paso 2 del carbonato de potasio (25,7 mg, 0,186 mmol) y IH-imidazol agitación a 60 °C durante 4 horas. Una vez completada la tró a presión reducida y luego se separó y purificó por MPLC .
((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)fenil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-
Paso 1: Preparación de 2-((5-cloro-1H-indol-3-¡l)met¡l)an¡l¡
Se disolvieron 5-cloro-1H-indol (1 g, 6,60 mmol) y (2-ami
a los que se añadió ácido trifluoroacético (0,151 ml, 1,97
durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla a te
sobresaturada de carbonato de sodio para terminar la r
orgánica extraída se secó sobre sulfato de sodio anhidr
compuesto objetivo (0,55 g, 33%, sólido amarillo).
Paso 2: Preparación de 4-(3-bromopropox¡)-N-(2-((5-cloro nil)metanol (0,812 g, 6,60 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml), mol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a 50 °C ratura ambiente, se añadió por goteo una solución acuosa cción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa se filtró y luego se separó y purificó por MPLC para dar un
-¡ndol-3-¡l)met¡l)fen¡l)bencensulfonam¡da
Se preparó un compuesto objetivo de manera similar al proc
Paso 3: Preparación de N-(2-((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)feni imiento descrito en el paso 2 del Ejemplo 31.
-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida
Se obtuvo un compuesto objetivo (13,2 mg, 64%, sólido am
Ejemplo 148.
El compuesto del Ejemplo 150 se preparó de manera similar
<Ejemplo 151> Preparación de N-(2-(
il)propoxi)bencensulfonamida
o pálido) de manera similar al procedimiento descrito en el
procedimiento descrito en el Ejemplo 149.
cloro-1H-mdol-3-N)metN)feml)-4-(3-(4-metNpiperazm-1-
Paso 1: Preparación de 4-((5-cloro-1H-indol-3-¡l)butan-2-ona
Se disolvió 5-cloro-1H-indol (1 g, 6,60 mmol) en agua desti
19,79 mmol) y ácido trifluorometansulfónico (10 mg, 0,066
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
solución acuosa sobresaturada de carbonato de sodio y lue
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se
(0,64 g, 44%, sólido amarillo pálido).
Paso 2: Preparación de 4-(5-cloro-1H-indol-3-¡l)butan-2-am¡ a (20 ml), a la que se agregaron 3-buten-2-ona (1,387 g, ol) se agregaron a temperatura ambiente. La mezcla de na vez completada la reacción, la mezcla se lavó con una se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica extraída paró y purificó por MPLC para dar un compuesto objetivo
La 4-((5-cloro-1H-indol-3-il)butan-2-ona (200 mg, 0,902 mm preparada en el paso 1 anterior se disolvió en metanol (8ml), a la que se añadió acetato de amonio (695 mg, 9,
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a t
reacción, la mezcla se lavó con una solución acuosa sobr
de etilo. La capa orgánica extraída se secó sobre sulfato
dar un compuesto objetivo (0,2 g, 100%, aceite amarillo p
Paso 3: Preparación de 4-(3-bromopropox¡)-N-(4-(5-cloromol) y cianoborohidruro de sodio (283 mg, 4,51 mmol) a ratura ambiente durante 16 horas. Una vez completada la rada de carbonato de sodio y luego se extrajo con acetato odio anhidro, se filtró y se separó y purificó por MPLC para .
dol-3-¡l)butano-2-¡l)bencensulfonam¡da
Se preparóun compuesto objetivo de m
31.
Paso 4: Preparación
il)propoxi)bencensulfonamida
similar al procedimiento descriíen el paso 2 del Ejemplo
-((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)fenil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-
Se preparó un compuesto objetivo (16 mg, 77%, sólido bl
149.
El compuesto del Ejemplo 152 se preparó de manera simi
<Ejemplo 153> Preparación de N-(3-(5-bromo-1H-indode manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo
procedimiento descrito en el Ejemplo 151.
propil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida
Paso 1: Preparación de 3-(5-bromo-1H-¡ndol-3-¡l)propan-1
Se disolvió clorhidrato de (4-bromofenil)hidrazina (1 g, 4,4
de ácido sulfúrico al 4% (10 ml). Se le añadió lentamente
minutos, seguido de agitación a 100 °C durante 2 horas.
con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El res
se filtró y se concentró y luego se purificó por MPLC para ol) en acetonitrilo (10 ml), al que se añadió solución acuosa dihidro-2H-pirano (0,40 ml, 4,47 mmol) a 100 °C durante 2 ez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó de la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, n compuesto objetivo (0,61 g, 54%).
Paso 2: Preparación de 5-bromo-3-(3-bromopropil)-1H-ind
El compuesto (0,31 g, 1,231 mmol) preparado en el paso
tetrabromuro de carbono (0,49 g, 1,477 mmol) y trifenilfos
durante 30 minutos y luego se agitó a temperatura ambie
de reacción se concentró a presión reducida y luego se p
Paso 3: Preparación de 3-(3-az¡doprop¡l)-5-bromo-1H-¡nd terior se disolvió en diclorometano (2 ml), al que se añadieron (0,38 g, 1,477 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó urante 4 horas. Una vez completada la reacción, la solución ó por MPLC para dar un compuesto objetivo (0,29 g, 77%).
El compuesto (0,99 g, 3,25 mmol) preparado en el paso
añadió azida sódica (1,05 g, 16,24 mmol), seguido de
completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó c
la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
compuesto objetivo (0,54 g, 62%).
Paso 4: Preparación de 3-(5-bromo-1H-¡ndol-3-¡l)propannterior se disolvió en dimetilformamida (11 ml), a lo que se ación a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez cetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El residuo de ltró y se concentró y luego se purificó por MPLC para dar un
¡na
El compuesto (0,1 g, 0,358 mmol) preparado en el paso
lo que se añadió trifenilfosfina (0,47 g, 1,791 mmol), segu
vez completada la reacción, la mezcla de reacción se dilu
de la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidr
un compuesto objetivo (0,075 g, 83%).
Paso 5: Preparación de N-(3-(5-bromo-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡ erior se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y agua (0,2 ml), a de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Una on diclorometano y se lavó con agua y salmuera. El residuo e filtró y se concentró y luego se purificó por MPLC para dar
(3-bromopropox¡)bencensulfonam¡da
El compuesto (0,094 g, 0,299 mmol) preparado en el pas
añadió el compuesto (0,075 g, 0,299 mmol) preparado en
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1
diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera.
anhidro, se filtró y se concentró y luego se purificó por M el Ejemplo 31 se disolvió en diclorometano (1 ml), al que se aso 4 anterior y carbonato de potasio (0,124 g, 0,896 mmol), Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se residuo de la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio para dar un compuesto objetivo (0,12 g, 80%).
Paso 6: Preparación de N-(3-(5-bromo-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l (p¡peraz¡n-1-¡l)propox¡)bencensulfonam¡da
El compuesto (0,06 g, 0,113 mmol) preparado en el pas
carbonato de potas¡o (0,031 g, 0,226 mmol) y p¡peraz¡na
horas. Una vez completada la reacc¡ón, la soluc¡ón
d¡clorometano y se lavó con agua y salmuera. El res¡duo
f¡ltró y se concentró, se pur¡f¡có por HPLC prepar
h¡drogenocarbonato de sod¡o para dar un compuesto obje
Los compuestos de los Ejemplos 154 a 156 se prepararon
El compuesto del Ejemplo 157 se preparó de manera s¡m¡
Los compuestos de los Ejemplos 158 y 159 se prepararon
Los compuestos de los Ejemplos 160 y 161 se prepararon
Los compuestos de los Ejemplos 162 y 163 se prepararon
Los compuestos de los Ejemplos 164 y 165 se prepararon
El compuesto del Ejemplo 166 se preparó de manera s¡m¡l
<Ejemplo 167> Preparación de
il)propoxi)bencensulfonamida
ter¡or se d¡solv¡ó en etanol (1,5 ml), al que se añad¡eron g, 0,339 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón a 70 °C durante 16 cc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, se diluyó con capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se y se neutral¡zó añad¡endo una soluc¡ón acuosa de ,032 g, 53%, sólido amar¡llo).
anera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 153. proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 147.
anera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31. anera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 148. anera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 31. anera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 153. roced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 148.
5-cloro-1H-mdazol-3-N)propN)-4-(3-(4-metNpiperazm-1-
Paso 1: Preparac¡ón de (c¡anomet¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o
Se d¡solv¡ó 2-bromoaceton¡tr¡lo (1,328 ml, 19,06 mmol) en
mmol) a temperatura amb¡ente, segu¡do de ag¡tac¡ón dura
con éter d¡etíl¡co s¡n más pur¡f¡cac¡ón para dar un compue
Paso 2: Preparac¡ón de (E)-3-(5-cloro-1H-¡ndazol-3-¡l)acr¡l ometano (80 ml), al que se añad¡ó tr¡fen¡lfosf¡na (5 g, 19,06 horas. Una vez completada la reacc¡ón, la mezcla se lavó jetivo (7 g, 96%, sól¡do blanco).
(C¡anomet¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o (3,17 g, 8,31 mmol) preparado
ml), al que se le añad¡ó terc-butóx¡do de sod¡o (0,8 g, 8,31
d¡solv¡ó 5-cloro-1H-¡ndazol-3-carbaldehído (1,0 g, 5,44 mm
La temperatura de la mezcla de reacc¡ón se elevó lentame
1 hora. Una vez completada la reacc¡ón, la mezcla se lav
y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca extra paso 1 anter¡or se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano anh¡dro (10 l) a -78 °C, segu¡do de ag¡tac¡ón durante 30 m¡nutos. Se tetrah¡drofurano anh¡dro a -78 °C, que se añad¡ó al m¡smo. sta la temperatura amb¡ente, segu¡do de ag¡tac¡ón durante una soluc¡ón acuosa sobresaturada de cloruro de amonio secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y luego seseparó y purificó por MPLC para dar un compuesto objetivo
Paso 3: Preparación de 3-(5-cloro-1H-indazol-3-¡l)propan-1g, 27%, sólido amarillo pálido). na
(E)-3-(5-Cloro-1H-indazol-3-il)acrilonitrMo (300 mg, 1,473 m
al que se le añadió LAH (168 mg, 4,42 mmol) a -78 °C.
hasta la temperatura ambiente, seguido de agitación durant
de LAH (112 mg, 2,95 mmol). Una vez completada la rea
presión reducida y luego se separó y purificó por MPLC par
Paso 4: Preparación de 4-(-bromopropox¡)-N-(3-(5-cloro-1H preparado en el paso 2 anterior se disolvió en éter (5 ml), mperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente oras. La reacción se terminó mediante la adición adicional , la mezcla se filtró con celite. El filtrado se concentró a r un compuesto objetivo (200 mg, 65%, aceite amarillo).
zol-3-¡l)prop¡l)bencensulfonam¡da
Se preparó un compuesto objetivo (75 mg, 18%, sólido bla
del Ejemplo 31.
Paso 5: Preparación de N-(3-(5-cloro-1H-¡ndazol-3-¡l)prop¡l) de manera similar al procedimiento descrito en el paso 2
-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propox¡)bencensulfonam¡da
Se preparó un compuesto objetivo (13,3 mg, 85%, sólido a
el Ejemplo 148.
Los compuestos de los Ejemplos 168 a 170 se prepararon
<Ejemplo 171> Preparación de (R)-N-(3-(5-d
il)propoxi)bencensulfonamida
illo pálido) de manera similar al procedimiento descrito en
anera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 167.
H-mdol-3-M)propM)-4-(2-hidroxi-3-(4-metNpiperazm-1-
Paso 1: Preparación de (R)-N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop (ox¡rano-2-¡lmetox¡)bencensulfonam¡da
El compuesto (0,41 g, 1,026 mmol) preparado en el paso 1 Ejemplo 92 se disolvió en dimetilformamida (3,4 ml), a losque se añadió (R)-2-(clorometil)oxirano (0,095 g, 1,026 m
agitación a 60 °C durante 16 horas. Una vez completada
y se lavó con agua y salmuera. El residuo de la capa o
concentró y luego se purificó por MPLC para dar un comp
Paso______2 ______Preparación______de______(R)-N-(3
¡l)propoxi)bencensulfonam¡da
y carbonato de potasio (0,21 g), 1,539 mmol), seguido de acción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano ica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se o objetivo (0,16 g, 37%).
cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(2-hidroxi-3-(4-metilp¡perazin-1-
El compuesto (0,083 g, 0,198 mmol) preparado en el paso
1-metilpiperazina (0,19 g, 1,981 mmol) y carbonato de pota
16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla d
salmuera. El residuo de la capa orgánica se secó sobre s
HPLC preparativa y se neutralizó añadiendo una solución
objetivo (0,030 g, 30%, sólido amarillo).
Los compuestos de los Ejemplos 172 a 174 se prepararon
Los compuestos de los Ejemplos 175 y 176 se prepararon
<Ejemplo 177> Preparación de N-((6-cloro-2,3,4,
il)propoxi)bencensulfonamida
nterior se disolvió en acetona (1 ml), a la que se añadieron (0,274 g, 1,981 mmol), seguido de agitando a 80 °C durante acción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y to de sodio anhidro, se filtró y se concentró, se purificó por sa de hidrogenocarbonato de sodio para dar un compuesto
manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 171. manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 148.trahidro-1H-carbazol-3-M)metN)-4-(3-(4-metNpiperazm-1-
Paso 1: Preparación de 4-(3-bromopropox¡)-N-(3-(5-cloro-1 dazol-3-¡l)prop¡l)bencensulfonam¡da
Se obtuvo un compuesto objetivo de manera similar al proc
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)metanamina preparada
referencia [WO2006/89053].
iento descrito en el paso 2 del Ejemplo 31 usando (6-cloroanera similar a el procedimiento descrito en la literatura dePaso 2: Preparación de N-íí6-cloro-2.3.4.
il)propoxi)bencensulfonam¡da
ah¡dro-1H-carbazol-3-¡l)metil) 4-í3-í4-metilp¡perazin-1-
Se obtuvo un compuesto objetivo (6.3 mg. 20%. sólido a
Ejemplo 148.
El compuesto del Ejemplo 178 se preparó de manera simi
Los compuestos de los Ejemplos 179 y 180 se prepararon
<Ejemplo 181> Preparación de N-(2-(2-(5-d
il)propoxi)bencensulfonamida
pálido) de manera similar al procedimiento descrito en el
procedimiento descrito en el Ejemplo 177.
anera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 85.
-mdol-3-N)propano-2-N)feml)-4-(3-(4-metNpiperazm-1-
Paso 1: Preparación de N-(2-(2-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)prop -¡l)fen¡l)-4-met¡lbencensulfonam¡da
Se disolvieron 5-cloro-1H-indol (0.400 g. 5.28 mmol) y N-g. 3.17 mmol) en 1.2-dicloroetano (40 ml). a lo que se añad
durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez comp
ambiente. el solvente se eliminó a presión reducida y se s
g.<8 8>%. sólido blanco).
Paso 2: Preparación de 2-(2-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)propano idroxipropano^-ilfenil^-metilbencensulfonamida (0.967 Ch(cH<3>CN<) 2>(0.0340 g. 0.132 mmol). seguido de agitación la reacción. la mezcla de reacción se enfrió a temperatura y purificó por MPLC para dar un compuesto objetivo (1.02
n¡l¡na
N-(2-(2-(5-Cloro-1H-¡ndol-3-¡l)propano-2-¡l)fen¡l)-4-met¡lbe
anterior se disolvió en ácido sulfúrico<( 6>ml). seguido de a
de terminar la reacción añadiendo hielo al producto de r
sodio 2 N para neutralizar. La mezcla de reacción se e
anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reduci
objetivo (0.175 g. 50%. sólido amarillo pálido).
ulfonam¡da (0.540 g. 1.23 mmol) preparada en el paso 1 n a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después n. se añadió por goteo solución acuosa de hidróxido de con acetato de etilo. se secó sobre sulfato de magnesio ego se separó y purificó por MPLC para dar un compuestoPaso 3: Preparación de 4-(3-bromopropox¡)-N-(2-(2-(5-cloro -¡ndol-3-¡l)propano-2-¡l)fen¡l)bencensulfonam¡da
Se obtuvo un compuesto objetivo de manera s¡m¡lar al proc
Paso_____ 4 ______Preparac¡ón_____ de______N-(2-(2-(5
¡l)propox¡)bencensulfonam¡da
m¡ento descr¡to en el paso 2 del Ejemplo 31.
oro-1H-¡ndol-3-¡l)propano-2-¡l)fen¡l)-4-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-
Se obtuvo un compuesto objetivo (17,2 mg, 33%, sól¡do am
Ejemplo 148.
El compuesto del Ejemplo 182 se preparó de manera s¡m¡l
Los compuestos de los Ejemplos 183 y 184 se prepararon
<Ejemplo 185> Preparación de N-(3-(5-doro-1H-mdol-3llo pálido) de manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el
l proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 181.
manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 153.ropM)-4-(3-(piridm-4-Moxi)propM)bencensulfonamida
Se obtuvo un compuesto objetivo (18,5 mg, 60%, sól¡do bla
148 usando 4-(3-bromoprop¡l)-N-(3-(5-cloro-1H-¡ndol-3-¡l)
proced¡m¡ento descr¡to en los pasos 1 y 2 del Ejemplo 90.
El compuesto del Ejemplo 186 se preparó de manera s¡m¡l ) de manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo p¡l)bencensulfonam¡da preparada de manera s¡m¡lar al l proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 185.
Los compuestos de los Ejemplos 187 a 190 se prepararon
Los nombres de los compuestos, las fórmulas estructur
compuestos de los Ejemplos 1 a 190 se resumen en la Tab
Tabla 1
manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 177. y los resultados del análisis de RMN 1H y MS de los 1 a continuación.
7,39 (m, 7,28 (m, 7,22 (m, 7,09 (m,
6,91 (m, = 6,0
0 Hz,
2,59 (m, 2,44 (m, 2,00 (m,
Condiciones de análisis y purificación
Condiciones de análisis de LC-MS
Nombre del dispositivo: Shimadzu LCMS-2020
Columna: ACE Excel2 C18, 75x2,1 mm
Fase móvil: acetonitrilo/H2O 0,1% TFA
Velocidad de flujo: 0,5 ml/min
Detector ultravioleta: 254 nm
Condiciones de purificación MPLC
Nombre del dispositivo: CombiFlash®Rf+
Detector ultravioleta: 254 nm
Condiciones de purificación Prep-HPLC
Nombre del dispositivo: Gilson GX-281, bomba 321, UV/VI
Columna: Luna® 10 vM C18 (2) 100 Á, 250x21,2 mm
Fase móvil: acetonitrilo/0,1% TFA H2O
Velocidad de flujo: 18 ml/min
Detector ultravioleta: 254 nm
RMN 1H
Nombre del dispositivo: Bruker Avance (400 MHz)
<Ejemplo experimental 1> Evaluación de la actividad in
Para evaluar la actividad inhibidora de la enzima Pin1 del
presente invención, se llevó a cabo el siguiente experiment
La actividad enzimática de la proteína Pin1 se midió usa
sustrato se diluyó en un amortiguador en una proporción de
se diluyó en un amortiguador en una proporción de 1:20 para
una solución de revelado diluyéndola en un amortiguador e
El compuesto preparado en cada ejemplo se diluyó con DM
o 0,1 jM usando un amortiguador. Después de agregar sec
diluido a cuatro concentraciones de acuerdo con el procedi
y 30 j l de la solución de desarrollo a cada pocillo de una
añadieron 50 j l del sustrato a cada pocillo de la placa, y la r
10 segundos.
Luego, la placa se incubó durante 2 horas a temperatura 5
idora de la enzima Pin1
puesto definido en la reivindicación 1 de acuerdo con la los resultados se muestran en la Tabla 2 a continuación. un kit de ensayo sensolyte Green Pin1 de Anaspec. El 00 para preparar una concentración de 1<|j>M, y la proteína eparar una concentración de 50 jg/ml. Además, se preparó na proporción de 1:100.
y se preparó a una concentración de 100 jM , 10 jM , 1 jM cialmente 10 j l del compuesto preparado en cada ejemplo to anterior, finalmente se añadieron 10 j l de proteína Pin1 a negra de 96 pocillos, 50 j l del sustrato. Finalmente, se ción enzimática se llevó a cabo tras agitar la placa durante
iente en un ambiente sin luz y se midieron los valores defluorescencia a una longitud de onda de 490 nm/520 nm u
se muestran en la Tabla 2 a continuación dividiendo los gra
la actividad de la enzima Pin1.
Tabla 2
do un dispositivo de Synergy Neo (Tecan). Los resultados s de A a D para cada concentración (<|j>M) a la que se inhibe
* A < 1|jM, 1|jM < B < 10|jM, 10 jiM < C < 100 jiM, 100
Como se muestra en la Tabla 2, se confirmó que cuando
88, 90, 91, 92, 93, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 1
124, 125, 127, 130, 133, 134, 137, 138, 140, 141, 145, 1
164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 1
tratado, se mostró actividad inhibidora de Pin1 a una conc
Los resultados anteriores indican que los compuestos de l
la enzima Pin1 y, por lo tanto, se puede ver que el compu
invención se puede usar de manera efectiva como una co
<Ejemplo experimental 2> Evaluación de la capacida
MDA-MB 231 de cáncer de mama triple negativo
Para confirmar la capacidad del compuesto definido por
inhibir la expresión de la proteína de la línea de células M
el siguiente experimento y los resultados se muestran en
Las células MDA-MB-231 se cultivaron en una incubador
con FBS al 10% y penicilina/estreptomicina al 1%.
Las células se lavaron con PBS una vez al día y luego se
densidad de al menos 90% 1 día antes del experimento s
densidad de 100,000 por pocillo en una placa de 6 pocillo
Al día siguiente de cultivo, se trató el compuesto prepar
DMSO a una concentración de 0,1% del total como con
horas, las células se lavaron dos veces con PBS, se reco
minutos para eliminar todo el sobrenadante y solo se tom
Se añadió amortiguador RIPA (que contiene 1 x inhibidor
(80 jil/pocillo) y se agitó la placa una vez cada 5 minuto
células rotas se centrifugaron a 13,000 rpm durante 15
proteína obtenida se cuantificó usando un kit de cuantifica
de 10 jig de la proteína para la Western blot.
La muestra de proteína se aisló mediante SDS-PAGE al 1
ciclina D1 humana (señal celular) y el anticuerpo anti-vin
proteína se midió usando un reactivo ECL y un equipo
generalizaron usando ImageJ. Los resultados se muestr
acuerdo con la cantidad de proteína en comparación con
Tabla 3
D.
puesto del Ejemplo 56, 61,66, 70, 75, 77, 79, 83, 86, 87, 7, 108, 109, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 121, 123, 7, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 158, 159, 160, 161, 6, 177, 178, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189 o 190 fue ción inferior a 1 jiM.
mplos de la presente invención son excelentes para inhibir erivado de bencensulfonamida de acuerdo con la presente ición farmacéutica para prevenir o tratar cáncer.
ibidora de expresión de proteína de línea de células
vindicación 1 de acuerdo con la presente invención para B 231 de cáncer de mama triple negativo, se llevó a cabo la 3 a continuación.
CO2 al 5% a 37 °C usando medio RPMI complementado
lazaron con un nuevo medio. Las células cultivadas a una araron usando tripsina/EDTA y luego se sembraron a una
cada ejemplo a una concentración de 10<ji>M, y se trató eguido de incubación durante 72 horas. Después de 72 on por raspado y se centrifugaron a 13,000 rpm durante 3 élulas.
roteasa e inhibidor de fosfatasa) a las células preparadas romper las células durante un total de 15 minutos. Las s para recoger únicamente la proteína sobrenadante. La e proteínas BCA (Pierece, MA, EE. UU.), y se usó un total
se transfirió a una membrana de PVDF. El anticuerpo antise unieron a la muestra de proteína, y la expresión de la 000. Los resultados de la medición se cuantificaron y la Tabla 3 a continuación dividiendo los grados A a D de po de control tratado con DMSO.
* 0 < A < 35%, 35% < B < 50%, 50% < C < 70%, 70% < D
Como se muestra en la Tabla 3, cuando se trató el comp
98, 99 o 121, se encontró que la proteína de línea de cél
triple negativo era inferior al 35% en comparación con el g
Los resultados anteriores indican que los compuestos d
excelente para inhibir la expresión de la proteína de la lín
y, por lo tanto, puede verse que el compuesto derivado de
usarse eficazmente como una composición farmacéutica
<Ejemplo experimental 3> Evaluación de la viabilidad
Para confirmar el efecto inhibidor del compuesto definido e
el crecimiento de células MCF7, MCF7-SP, A2780 o A278
se muestran en las Tablas 4 y 5 a continuación.
Se sembraron células MCF7 (células de cáncer de mam
viables por pocillo y se cultivaron en medio DM penicilina/estreptomicina al 1%.
Al día siguiente de cultivo, las células se trataron con el
seguido de cultivo durante 3 días. La viabilidad celular s
actividad de luciferasa se detectó mediante un lector de pl
Por otro lado, las células MCF7-SP (células madre de c
fondo redondo de fijación ultrabaja (Corning) a una densid
de células madre de cáncer. El medio de células madre c
con 20 ng/ml de bFGF, 10 ng/ml de EGF, 2,5 ng/ml de anf
Al día siguiente de cultivo, las células se trataron con el
seguido de cultivo durante 8 días. El medio que contenía
de las células de la esfera se evaluó mediante Cell-titer Gl
usando un lector de placas Tecan (Biocompare, EE. UU.).
Además, se sembraron células A2780 (células de cáncer
células viables por pocillo y se cultivaron en medio RPMI-al 1%.
Al día siguiente de cultivo, las células se trataron con el c
<3 días. La viabilidad celular se evaluó mediante Cell-tite>
detectó mediante un lector de placas Tecan (Biocompare,
Por otro lado, las células A2780-SP (células madre de c %.
del Ejemplo 61,66, 70, 75, 77, 78, 79, 81, 83, 91, 92, 93, l nivel de expresión de MDA-MB 231 de cáncer de mama de control tratado con DMSO.
Ejemplos de la presente invención tienen una capacidad células MDA-MB 231 de cáncer de mama triple negativo nsulfonamida de acuerdo con la presente invención puede revenir o tratar el cáncer.
r de células MCF7, MCF7-SP, A2780 o A2780-SPeivindicación 1 de acuerdo con la presente invención sobre se llevó a cabo el siguiente experimento, y los resultados
una placa de 96 pocillos a una densidad de 3000 células lto en glucosa suplementado con FBS al 10% y
uesto de los Ejemplos 71, 76, 80, 84, 92, 99, 100 ó 119, luó mediante Cell-titer Glo (Promega, WC, EE. UU.) y la Tecan (Biocompare, EE. UU.).
de mama) se sembraron en una placa de 96 pocillos de 1500 células viables por pocillo y se cultivaron en medio osas está compuesto por medio neurobasal suplementado ina B, HEPES, Glutamax y B27.
uesto de los Ejemplos 71, 76, 80, 84, 92, 99, 100 ó 119, mpuesto se le añadió una vez más el 4° día. La viabilidad mega, WC, EE. UU.) y la actividad de luciferasa se detectó
ario) en una placa de 96 pocillos a una densidad de 3000 suplementado con FBS al 10% y penicilina/estreptomicina
esto de los Ejemplos 70 a 142, seguido de cultivo durante<(Promega,>W<c>,<EE. UU.) y la actividad de luciferasa se>U.).
de ovario) se sembraron en una placa de 96 pocillos defondo redondo de fijación ultrabaja (Corning) a una densid
de células madre de cáncer. El medio de células madre ca
con 20 ng/ml de bFGF, 10 ng/ml de EGF, 2,5 ng/ml de anfo
Al siguiente día de cultivo, las células se trataron con el co
8 días. El medio que contenía el compuesto se le añadió u
se evaluó mediante Cell-titer Glo (Promega, WC, EE. UU.
placas Tecan (Biocompare, EE. UU.).
Tabla 4
* A < 1<|j>M, 1<|j>M < B < 10<|j>M, 10 |jM < C.
Tabla 5
de 1500 células viables por pocilio y se cultivaron en medio rosas está compuesto por medio neurobasal suplementado icina B, HEPES, Glutamax y B27.
uesto de los Ejemplos 70 a 142, seguido de cultivo durante vez más el 4° día. La viabilidad de las células de la esfera la actividad de luciferasa se detectó usando un lector de
* A < 1 |<j>M, 1 |<j>M < B < 10 |<j>M, 10<ji>M < C, -: no probado.
Como se muestra en la Tabla 4, la concentración de célu
los Ejemplos 70, 75, 83, 91, 99 o 118, y la concentració
compuesto de Se trató el ejemplo 70, 83, 91, 99 o 118.
Como se muestra en la Tabla 5, la concentración de célul
56, 59, 61, 66, 70, 75, 83, 93, 98, 99, 100, 106, 108, 109,
176, 177 o 178, y la concentración fue inferior a 1 j<i>M cua
91, 92, 93, 99, 100, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 110, 1
159, 161, 164, 165, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 1
tratado.
Los resultados anteriores indican que los compuestos de l
inhibidor sobre el crecimiento de las células MCF7, MC
compuesto derivado de bencensulfonamida de acuerdo c
composición farmacéutica para prevenir o tratar el cáncer.
CF7 fue inferior a 10<ji>M cuando se trató el compuesto de células MCF7-SP fue inferior a 10<ji>M cuando se trató el
780 fue inferior a 10 j<i>M cuando el compuesto del Ejemplo 23, 124, 130, 153, 154, 164, 165, 167, 169, 170, 173, 175, compuesto del Ejemplo 56, 59, 61,66, 70, 79, 83, 88, 90, 2, 115, 118, 121, 134, 150, 151, 152, 153, 154, 157, 158, 5, 176, 177, 178, 183, 184, 186, 187, 188, 189 o 190 fue
mplos de la presente invención tienen un excelente efecto , A2780 o A2780-SP y, por lo tanto, puede verse que el resente la invención se puede usar eficazmente como una

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
<56> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<59> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(1-metilpiperidin-4-il)propoxi)bencensulfonamida;
<61> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<63> 4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)propoxi)-N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
<66> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<70> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<71> 5-fluoro-3-(1-((4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)fenil)sulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol;
<72> 4-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propoxi)-N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida; <73> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<74> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; <75> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<76> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; <77> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3-(metilamino)azetidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<78> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-cloropiperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<79> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-6-(3-(piperazin-1-il)propoxi)piridin-3-sulfonamida;
<80> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-fluoropiperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<81> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<82> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<83> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<84> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<86> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)naftalene-1-sulfonamida;
<87> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<88> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(piperidin-4-il)propil)amino)bencensulfonamida;
<90> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(4-(piperidin-1-il)butil)bencensulfonamida;
<91> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(4-(piperazin-1-il)butil)bencensulfonamida;
<92> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(1-metilpiperidin-4-il)propoxi)bencensulfonamida;
<93> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperidin-4-il)propoxi)bencensulfonamida;
<94> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-3-(3-(piperidin-4-il)propoxi)bencensulfonamida;
<95> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-3-(3-(piperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<96> N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-3-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<97> N-(3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperidin-4-il)propoxi)bencensulfonamida;
<98> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)amino)bencensulfonamida;
<99> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(4-(piperidin-4-il)butil)bencensulfonamida;
<100> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<101> 4-(3-(azepan-1-il)propoxi)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
<102> 4-(3-(1,4-diazepan-1-il)propoxi)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
<103> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-3-fluoro-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<104> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-3-fluoro-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<105> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-3-fluoro-4-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; <106> 4-(3-(1,4-diazepan-1-il)propoxi)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-3-fluorobencensulfonamida;
<107> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<108> (R)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<109> (S)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<110> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; <111> (S)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<112> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)butil)bencensulfonamida;
<113> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(piperazin-1-il)propil)amino)bencensulfonamida;
<114> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(piperidin-1-il)propil)amino)bencensulfonamida;
<115> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)butil)bencensulfonamida;
<116> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((1-((4-metilpiperazin-1-il)metil)cidopropil)metoxi)bencensulfonamida; <117> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((1-(piperazin-1-ilmetil)cidopropil)metoxi)bencensulfonamida;
<118> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi)bencensulfonamida;
<119> 4-(3-bromofenoxi)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
<120> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperidin-1-il)fenoxi)bencensulfonamida;
<121> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperazin-1-il)fenoxi)bencensulfonamida;
<122> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenoxi)bencensulfonamida;
<123> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)bencensulfonamida;
<124> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(piperazin-1-il)fenil)amino)bencensulfonamida;
<125> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)amino)bencensulfonamida; <126> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-morfolinofenil)amino)bencensulfonamida;
<127> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((4-(piperazin-1-il)pirimidin-2-il)amino)bencensulfonamida;
<128> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-morfolinofenoxi)bencensulfonamida;
<129> 4-(3-(1,4-diazepan-1-il)fenoxi)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
<130> 4-(3,5-bis(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
<131> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)bencensulfonamida; <132> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)bencensulfonamida;
<133> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)bencensulfonamida;
<134> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((4-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)bencensulfonamida;
<135> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(pirrolidin-1-il)fenoxi)bencensulfonamida;
<136> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenoxi)bencensulfonamida;
<137> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi)bencensulfonamida;
<138> 4-(3-bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenoxi)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
<139> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((3-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)amino)bencensulfonamida;
<140> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((6-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)bencensulfonamida; <141> 4-((4,6-bis(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida; <142> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)bencensulfonamida;
<145> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)bencensulfonamida;
<146> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-2-((3-(piperazin-1-il)propil)amino)tiazole-5-sulfonamida;
<147> N-(3-(5-doro-2-metil-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<148> 4-(4-(1H-imidazol-1-il)butil)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
<149> N-(2-((5-doro-1H-indol-3-il)metil)fenil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<150> N-(2-((5-doro-1H-indol-3-il)metil)fenil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<151> N-(4-(5-doro-1H-indol-3-il)butan-2-il)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<152> N-(4-(5-doro-1H-indol-3-il)butan-2-il)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<153> N-(3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<154> N-(3-(5-bromo-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<157> N-(3-(5-doro-2-metil-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<158> N-(2-(5-doro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<159> N-(2-(5-doro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<160> 4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)bencensulfonamida;
<161> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<162> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<163> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(3-oxopiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<164> N-(3-(5,7-didoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<165> N-(3-(5,7-didoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<166> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4,5-didoro-1H-imidazol-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<167> N-(3-(5-doro-1H-indazol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<168> N-(3-(5-doro-1H-indazol-3-il)propil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<169> N-(3-(5-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; <170> N-(3-(5-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<171> (R)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; <172> (R)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(2-hidroxi-3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<173> (S)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; <174> (S)-N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(2-hidroxi-3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<175> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<176> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(2,4,5-trimetil-1H-imidazol-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<177> N-((6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)metil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<178> N-((6-doro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)metil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; <179> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)cidohexil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<180> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)cidohexil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<181> N-(2-(2-(5-doro-1H-indol-3-il)propan-2-il)fenil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; <182> N-(2-(2-(5-doro-1H-indol-3-il)propan-2-il)fenil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<183> N-(3-(5,6-didoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<184> N-(3-(5,6-didoro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<185> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(piridin-4-iloxi)propil)bencensulfonamida;
<186> N-(3-(5-doro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)bencensulfonamida;
<187> N-((6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)metil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida;
<188> N-((6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)metil)-4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)bencensulfonamida; <189> 4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-N-((2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)metil)bencensulfonamida; <190> 4-(3-(piperazin-1-il)propoxi)-N-((2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)metil)bencensulfonamida.
2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo para su uso en la prevención o tratamiento de cáncer, enfermedad inflamatoria o enfermedad metabólica.
3. La composición farmacéutica para su uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto inhibe Pin1 (peptidil-prolil cis-trans isomerasa NIMA-interactuante 1).
4. La composición farmacéutica para su uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el cáncer es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en pseudomixoma, colangiocarcinoma intrahepático, hepatoblastoma, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer de colon, cáncer testicular, síndrome mielodisplásico, glioblastoma, cáncer oral, cáncer de labio, micosis fungoide, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica aguda, cáncer de células basales, carcinoma epitelial de ovario, carcinoma de células germinales de ovario, cáncer de mama masculino, cáncer de cerebro, adenoma hipofisario, mieloma múltiple, cáncer de vesícula biliar, cáncer del tracto biliar, cáncer colorrectal, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, retinoblastoma, melanoma coroideo, ampolla de cáncer Vater, cáncer de vejiga, cáncer peritoneal, cáncer de paratiroides, cáncer suprarrenal, cáncer de cavidad nasal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de lengua, astrocitoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de cerebro pediátrico, linfoma pediátrico, leucemia pediátrica, cáncer de intestino delgado, meningioma, cáncer esofágico, glioma, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer cardíaco, cáncer duodenal, cáncer maligno de tejido blando, cáncer óseo maligno, linfoma maligno, mesotelioma maligno, melanoma maligno, cáncer ocular, cáncer vulvar, cáncer ureteral, cáncer uretral, cáncer desconocido de sitio primario, linfoma gástrico, cáncer gástrico, carcinoma gástrico, cáncer intersticial gastrointestinal, cáncer de Wilms, cáncer de mama, sarcoma, cáncer de pene, cáncer de faringe, enfermedad de las vellosidades del embarazo, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, sarcoma uterino, cáncer de próstata, cáncer de hueso metastásico, cáncer de cerebro metastásico, cáncer de mediastino, cáncer de recto, tumor carcinoide rectal, cáncer de vagina, cáncer de médula espinal, schwannoma vestibular, cáncer de páncreas, cáncer de glándulas salivales, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Paget, cáncer de amígdalas, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón, cáncer de piel, cáncer anal, rabdomiosarcoma, cáncer de laringe, cáncer pleural, cáncer de sangre y cáncer de timo.
5. La composición farmacéutica para su uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la enfermedad inflamatoria es al menos una seleccionada del grupo que consiste en artritis, encefalomielitis, meningitis, peritonitis, osteomielitis, encefalitis, espondilitis anquilosante, vasculitis, uveítis, ileítis, aterosclerosis, miositis, daño leucocitario, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, desprendimiento de retina, retinosis pigmentaria, degeneración macular, pancreatitis, dermatitis atópica, gota, vasculitis, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis esclerosante primaria, nefritis, enfermedad intraperitoneal, sepsis, síndrome de reacción inflamatoria sistémica, infarto de miocardio, alergia, asma, dermatitis atópica, granulomatosis de Wegener, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de Behcet, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y periodontitis.
6. La composición farmacéutica para su uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la enfermedad metabólica es al menos una seleccionada del grupo que consiste en obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, hipercolesterolosis, arteriosclerosis, hígado graso, gota, accidente cerebrovascular y enfermedad cardíaca.
7. Un alimento funcional para la salud que comprende un compuesto de la reivindicación 1, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo para su uso en la prevención o mejora del cáncer, enfermedad inflamatoria o enfermedad metabólica.
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