BRPI0613644A2 - moduladores de tieno pirimidina e tieno pirimidina cinase - Google Patents

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Michael David Gaul
Kevin Douglas Kreutter
Christian Andrew Baumann
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Abstract

MODULADORES DE TIENO PIRIMIDINA E TIENO PIRIMIDINA CINASE. A presente invenção refere-se a compostos tieno pirimidinas e tieno piridinas de Fórmula 1 e Fórmula II: onde R~1~, R~3~, B, Z, O, p, q e X são como aqui definidos, o uso de tais compostos como moduladores de proteína tirosina cinase, particularmente inibidores de FLT3, o uso de tais compostos para reduzir ou inibir atividade cinase de FLT3 em um célula ou um sujeito, e o uso de tais compostos para prevenção ou tratamento em um sujeito de um distúrbio proliferativo de células e/ou distúrbios relacionados a FLT3. A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e a processos para tratamento de condições tais como cânceres e outros distúrbios proliferativos de células.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA-DORES DE TIENO PIRIMIDINA E TIENO PIRIMIDINA CINASE".
Referência Cruzada a Pedidos de Patente Relacionados
Este pedido de patente reivindica prioridade para pedido provisó-rio U.S. para patente 60/689 710, depositado em 10 de junho de 2005, e pe-dido de patente provisório U.S. para patente 60/746 941, depositada em 10de maio de 2006, as inteiras exposições das quais são aqui incorporadas emsua totalidade.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos que funcio-nam como moduladores de proteína tirosina cinase. Mais particularmente, ainvenção refere-se a novos compostos que funcionam como inibidores de FLT3.
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se a tieno pirimidinas e tieno piridi-nas como inibidores de tirosina cinase, incluindo FLT3. Tiofenos e outroscompostos reportados com propriedades terapêuticas úteis incluem:W02004/016576 (derivados de benzeno fundidos contendo metade hetero-cíclica como moduladores de receptor de andrógeno); W02002/070510 eUS 2004082798 (ácidos amino dicarboxílicos para o tratamento de doençascardiovasculares); WO 9605828 (derivados de ácido (2R,4R)-4-amino pirro-lidino-2,4-dicarboxílico como antagonistas de receptor de glutamato metabo-trópico); WO 9852906, US 5932765, US 6043281, US 2003069312, US6559185 e US 2003171422 (nitro metil cetonas para uso como inibidores dealdose redutase); WO 9937304, WO 2000032590 e US 2004102450 (deriva-dos de piperazinona substituídos e outros compostos oxo aza heterociclilaúteis como inibidores de fator Xa); WO 2003088967 e US 2004097483 (1-(4-piperidinil) benzimidazóis como antagonistas H3 histamina); WO 9209567(derivados de ácido hidroxâmico como potenciais compostos antiinflamatórios).
Proteínas cinases são componentes enzimáticos dos caminhosde transdução de sinal que catalisam a transferência do fosfato terminal apartir de ATP para o grupo hidróxi de resíduos tirosina, serina e/ou treoninade proteínas. Assim, compostos que inibiem funções de proteína cinase sãovaliosas ferramentas para avaliação de conseqüências fisiológicas de ativa-ção de proteína cinase. A superexpressão ou expressão imprópria de proteí-nas cinase normais ou mutantes em mamíferos tem sido um tópico de ex-tensivo estudo e foi demonstrada desempenhar um significante papel no de-senvolvimento de muitas doenças, incluindo diabetes, angiogênese, psoría-se, restenose, doenças oculares, esquizofrenia, artrite reumatóide, ateroscle-rose, doença cardiovascular e câncer. Os benefícios cardiotônicos de inibi-ção de cinase também foram estudados. Em soma, inibidores de proteínacinases têm particular utilidade no tratamento de doença humana e animal.
O ligante tirosina cinase similar-fms 3 (FLT3) (FLT3L) é uma dascitocinas que afetam o desenvolvimento de múltiplas linhagens hematopoié-ticas. Estes efeitos ocorrem através de ligação de FLT3L ao receptor FLT3,também referido como cinase de fígado fetla-2 (flk-2) e STL-1, um receptortirosina cinase (RTK) expresso sobre células progenitoras e tronco hemato-poiéticas. O gene FLT3 codifica uma RTK ligada a membrana que desem-penha um importante papel em proliferação, diferenciação e apoptose decélulas durante hematopoiese normal. O gene FLT3 é principalmente ex-presso por células progenitoras linfóides e mielóides iniciais. Vide McKenna,Hilary J. et al. Mice Iacking flt3 Iigand have deficient hematopoiesis affectinghematopoietic progenitor cells, dendritic cells, and natural killer cells. Blood.Jun 2000; 95: 3489-3497; Drexler, H. G. e H. Quentmeier (2004). "FLT3: re-ceptor and ligand." Growth Factors 22(2):71 -3.
O ligante para FLT3 é expresso pelas células estromais de me-dula e outras células e sinergiza com outros fatores de crescimento para es-timular proliferação de células tronco, células progenitoras, células dendríti-cas e células assassinas naturais.
Distúrbios hematopoiéticos são distúrbios pré-malignos destessistemas e incluem, por exemplo, os distúrbios mielo - proliferativos, comotrombocitemia, trombocitose essencial (ET), metaplasia mielóide angiogêni-ca, mielofibrose (MF), mielofibrose com metaplasia mielóide (MMM), mielofi-brose idiopática crônica ((IMF), e policitemia vera (PV), as citopenias, e sín-dromes mielodisplásicas pré-malignas. Vide Stirewalt1 D.L. e J.P. Radich(2003). "The role of FLT3 in in hematopoietic malignancie". Nat Rev câncer3(9):650-65; Scheijen, B. and J. D. Griffin (2002). "Titosine cinase oncogenesin normal hematopoiesis and hematological disease". Oncogene21 (21 ):3314-33.
Malignidades hematológicas são cânceres dos sistemas imune ede formação de sangue do corpo, os tecidos linfáticos e de medula óssea.Enquanto em medula óssea normal, expressão de FLT3 é restrita a célulasprogenitoras iniciais, em malignidades hematológicas, FLT3 é expressa emaltos níveis ou mutações de FLT3 causam uma descontrolada indução doreceptor de FLT3 e caminho molecular a jusante, possivelmente ativação deRas. Malignidades hematológicas incluem leucemias, Iinfomas (linfoma não-Hodgkin), mal de Hodgkin (também chamado linfoma de Hodgkin), e mielo-ma - por exemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mielóide agu-da (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crônica(CLL), leucemia mielóide crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL),leucemia não-diferenciada aguda (AUL), linfoma de célula grande anaplásti-ca (ALCL), leucemia pró-linfocítica (PML), leucemia mielo-monocítica juvenil(JMML), ALL de célula-T adulta, AML com mielodisplasia trilinhagem (A-ML/TMDS), leucemia de linhagem mista (MLL), síndromes mielodisplásicas(MDSs), distúrbios mieloproliferativos (MPD), mieloma múltiplo (MM) e sar-coma mielóide. Vide, Kottaridis, P.D., R.E. Galé, et al. (2003) "Flt3 mutationsand leukaemia" Br J Haematol 122(4):523-38. Sarcoma mielóide também éassociado com mutações de FLT3. Vide Ansari-Lari, Ali et al. FLT3 muta-tions in myeloid sarcoma. British Journal of Haematology. 2004 Sep.126(6):785-91.
Mutações de FLT3 foram detectadas em cerca de 30% de paci-entes com leucemia mielógena aguda e um pequeno número de pacientescom leucemia linfomática aguda ou síndrome mielodisplásica. Pacientescom mutações de FLT3 tendem a ter um pobre prognóstico, com diminuídostempos de remissão e sobrevivência livre de doença. Existem dois tipos co-nhecidos de mutações ativantes de FLT3. Uma é a duplicação de 4-40 ami-noácidos na região de juxtamembrana (mutação ITD) do receptor (25-30%de pacientes) e a outra é uma mutação de ponto no domínio cinase (5-7%de pacientes).
As mutações mais freqüentemente envolvem pequenas duplica-ções tandem de aminoácidos dentro de domínio juxtamembrana do receptore resultam em atividade tirosina cinase. Expressão de um receptor de FLT3mutante em células de medula murina resulta em uma letal síndrome mielo-proliferativa, e estudos preliminares (Blood. 2002; 100: 1532-42) sugere queFLT3 mutante coopera com outros oncogenes de leucemia para conferir umfenótipo mais agressivo.
Tomados juntos, estes resultados sugerem que específicos ini-bidores da individual FLT3 cinase, apresentam um alvo atraente para o tra-tamento de distúrbios hematopoiéticos e malignidades hematológicas.
Inibidores de FLT3 cinase conhecidos na técnica incluemAG1295 e AG1296; Lestaurtinib (também conhecido como CEP 701, anteri-ormente KT-5555, Kyowa Hakko, licenciado para Cephalon); CEP-5214 eCEP-7055 (Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB-10 e IMC-EB10 (Im-Clone Systems Inc.); GTP 14564 (Merck Biosciençes UK). Midostaurina(também conhecido como PKC 412 Novartis AG); MLN 608 (Millennium LI-SA); MLN-518 (anteriormente CT53518, COR Therapeutics Inc., licenciadopara Millennium Pharmaceuticals Inc.); MLN-608 (Millennium Pharmaceuti-cals Inc.); SU-11248 (Pfizer USA); SU-11657 (Pfizer USA); SU-5416 e SU-5614; THRX-165724 (Theravance Inc.); AMI-10706 (Theravance Inc.); VX-528 e VX-680 (Vertex Pharmaceuticals USA, licenciado para Novartis (Swit-zerland), Merck & Co USA); e XL 999 (Exelixis USA). Os seguintes pedidosinternacionais PCT e pedidos de patente US mostram adicionais modulado-res de cinase, incluindo moduladores de FLT3:W02002032861, WO2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO2003057690, WO 2003099771, WO 2004 005281, WO 2004016597, WO2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO2004058749, WO 2003024969 e pedido de patente US 2004/0049032.Vide também Levis, M., K.F. Tse et al. 2001 "A FLT3 tyrosinecinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid Ieukemia blasts har-boring FLT3 internai tandem duplication mutations". Blood 98(3):885-7; TseKF1 et al. "Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of a tyrosinecinase inhibitor. Leukemia". 2001 Jul; 15(7):1001-10; Smith1 B. Douglas et al."Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinicaiactivity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia Blood',May 2004; 103:3669-3676; Griswold1 Ian J. et al. "Effects OÍMLN518, A DualFLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant Hematopoiesis". Blood1 Jul2004; [Epub à frente de impressão]; Yee1 Kevin W.H. et al. "SU5416 andSU5614 inhibit cinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosinekinase". Blood, Sep 2002; 100:2941-294; 0'Farrell, Anne-Marie et al."SU11248 is a novel FLT3 tyrosine cinase inhibitor with potent activity in vitroand in vivo". Blood1 May 2003; 101:3597-3605; Stone1 R.M. et al. "PKC 412FLT3 inhibitor therapy in AML: results of a phase Il trial." Ann Hematol. 2004;83 Suppl 1 :S89-90; and Murata, K. et al. "Selective cytotoxic mechanism ofGTP-14564, a novel tyrosine cinase inhibitor in leukemia cells expressing aconstitutively active Fms-Iike tyrosine cinase 3 (FLT3)". J Biol. Chem.2003Aug 29; 278(35):32892-8; Levis1 Mark et al. "Novel FLT3 tyrosine cinase in-hibitors. Expert Opin. Investing. Drugs" (2003) 12(12) 1951-1962; Levis,Mark et al. "Small Molecule FLT3 Tyrosine Cinase lnhibitors". Current Phar-maceutical Design1 2004, 10,1183-1193.Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a tieno pirimidinas e tieno piridi-nas (os compostos de Fórmula I e Fórmula II) como moduladores de proteí-na tirosina cinase, particularmente inibidores de FLT3, e o uso de tais com-postos para redução ou inibição de atividade cinase de FLT3 em uma célulaou um sujeito, e o uso de tais compostos para prevenção ou tratamento emum sujeito de um distúrbio proliferativo de célula e/ou distúrbios relacionadosa FLT3.
Ilustrativa da invenção é uma composição farmacêutica compre-endendo um composto de Fórmula I ou Fórmula Il e um veículo farmaceuti-camente aceitável. Uma outra ilustração da presente invenção é uma com-posição farmacêutica preparada através de mistura de qualquer um doscompostos de Fórmula I e Fórmula Il e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outras características e vantagens da invenção serão aparentesa partir da seguinte descrição detalhada da invenção e a partir das reivindi-cações.
Descrição Detalhada da Invenção
Definições
Como aqui usados, os seguintes termos são pretendidos teremos seguintes significados (adicionais definições são providas onde necessá-rio por todo o relatório descritivo):
O termo "alquenila", se usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, por exemplo, "C1-4 alquenil (arila)", refere-se a um radicalhidrocarboneto monovalente de cadeia reta ou ramificada parcialmente insa-turado tendo pelo menos uma ligação dupla carbono - carbono, pelo que aligação dupla é derivada por remoção de um átomo de hidrogênio de cadaum de dois átomos de carbono adjacentes de uma molécula alquila parentee o radical é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um áto-mo de carbono simples. Átomos podem ser orientados ao redor da ligaçãodupla na conformação eis (Z) ou trans (E). Radicais alquenila típicos inclu-em, mas não são limitados a, etenila, propenila, alil (2-propenila), butenila esimilares. Exemplos incluem grupos C2-8 alquenila ou C2-4 alquenila.
O termo "Ca-b" (onde a e b são inteiros referindo-se a um desig-nado número de átomos de carbono) refere-se a um radical alquila, alqueni-la, alquinila, alcóxi ou cicloalquila ou à porção alquila de um radical no qualalquila aparece como a raiz prefixo contendo de a - b átomos de carbonoinclusive. Por exemplo, C1-4 representa um radical contendo 1, 2, 3 ou 4 á-tomos de carbono.
O termo "alquila", se usado sozinho ou como uma parte de umgrupo substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente decadeia reta ou ramificada, saturado, onde o radical é derivado através deremoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono simples. Amenos que de outro modo indicado (por exemplo, através de uso de um ter-mo Iimitante como "átomo de carbono terminal", variáveis substituintes po-dem ser colocados sobre qualquer átomo de carbono de cadeia. Típicos ra-dicais alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopro-pila, e similares. Exemplos incluem Ci-8 alquila, Ci-6 alquila e C1-4 alquila.
O termo "alquil amino" refere-se a um radical formado pela re-moção de um átomo de hidrogênio do nitrogênio de uma alquil amina, talcomo butil amina, e o termo "dialquil amino" refere-se a um radical formadopela remoção de um átomo de hidrogênio do nitrogênio de uma amina se-cundária, tal como dibutil amina. Em ambos os casos é esperado que o pon-to de ligação ao resto da molécula seja o átomo de nitrogênio.
O termo "alquinila", se usado sozinho ou como parte de um gru-po substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de ca-deia reta ou ramificada parcialmente insaturado tendo pelo menos uma liga-ção tripla carbono - carbono, pelo que a ligação tripla é derivada pela remo-ção de dois átomos de hidrogênio de cada um de dois átomos de carbonoadjacentes de uma molécula alquila parente e o radical é derivado pela re-moção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono simples. Tipi-cos radicais alquinila incluem etinila, propinila, butinila e similares. Exemplosincluem grupos C2-8 alquinila ou C2-4 alquinila.
O termo "alcóxi" refere-se a um radical álcool hidrocarbonetomonovalente de cadeia reta ou ramificada saturado ou parcialmente insatu-rado derivado por remoção do átomo de hidrogênio do substituinte oxigêniode hidróxido sobre um alcano, alqueno ou alquino parente. Onde específicosníveis de saturação são pretendidos, a nomenclatura "alcóxi", "alquenilóxi" e"alquinilóxi" é usada consistente com as definições de alquila, alquenila ealquinila. Exemplos incluem grupos C1-8 alcóxi ou C1-4 alcóxi.
O termo "alcóxi éter" refere-se a um radical álcool hidrocarbone-to monovalente de cadeia reta ou ramificada, saturado, derivado pela remo-ção do átomo de hidrogênio do substituinte oxigênio de hidróxido sobre umhidróxi éter. Exemplos incluem grupos 1-hidroxil-2-metóxi etano e 1-(2-hidróxi etóxi)-2-metóxi etano.
O termo "aralquila" refere-se a um grupo Ci-6 alquila contendoum substituinte arila. Exemplos incluem benzila, fenil etila ou 2-naftil metila.É pretendido que o ponto de ligação ao resto da molécula seja o grupo alquila.
O termo "aromático" refere-se a um sistema de anel hidrocarbo-neto tendo um sistema de elétrons π conjugado.
O termo "arila" refere-se a um radical anel hidrocarboneto cíclicoaromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomode carbono simples do sistema de anel. Típicos radicais arila incluem fenila,naftalenila, fluorenila, indenila, azulenila, antracenila, e similares.
O termo "aril amino" refere-se a um grupo amino, tal como amô-nia, substituído com um grupo arila, tal como fenila. É esperado que o pontode ligação ao resto da molécula seja através de átomo de nitrogênio.
O termo Cicloalquila fundido com benzo" refere-se a um radicalde sistema de anel fundido bicíclico onde um dos anéis é fenila e o outro éum anel cicloalquila ou cicloalquenila. Típicos radicais cicloalquila fundidoscom benzo incluem indanila, 1,2,3,4-tetraidro naftalenila, 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzo cicloheptenila, 5,6,7,8,9,10-hexaidrobenzo ciclooctenila e simila-res. Um sistema de anel cicloalquila fundido com benzo é um subconjunto dogrupo arila.
O termo "heteroarila fundido com benzo" refere-se a um radicalde sistema de anel fundido bicíclico onde um dos anéis é fenila e o outro éum anel heteroarila. Típicos radicais heteroarila fundidos com benzo incluemindolila, indolinila, isoindolila, benzo[b] furila, benzo[b]tienila, indazolila, benz-tiazolila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, e simila-res. Um anel heteroarila fundido com benzo é um subconjunto do grupo he-teroarila.
O termo "heterociclila fundido com benzo" refere-se a um radicalde sistema de anel fundido bicíclico onde um dos anéis é fenila e o outro éum anel heterociclila. Típicos radicais heterociclila fundido com benzo inclu-em 1,3-benzodioxolila (também conhecido como 1,3-metileno dióxi fenila),2,3-diidro-l ,4-benzo dioxinila (também conhecido como 1,4-etileno dióxi feni-la), benzodiidro furila, benzo tetraidro piranila, benzodiidro tienila e similares.
O termo "carbóxi alquila" refere-se a um grupo carbóxi alquiladotal como t-butóxi carbonila, no qual o ponto de ligação ao resto da moléculaé o grupo carbonila.
O termo "heterodionila cíclica" refere-se a um composto hetero-cíclico transportando dois substituintes carbonila. Exemplos incluem dionilastiazolidinas, dionilas oxazolidinas e dionilas pirrolidinas.
O termo "cicloalquenila" refere-se a um radical cicloalquila parci-almente insaturado derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio deum sistema de anel hidrocarboneto que contém pelo menos uma ligaçãodupla carbono - carbono. Exemplos incluem ciclohexenila, ciclopentenila, e1,2,5,6-ciclooctadienila.
O termo "cicloalquila" refere-se a um radical de anel hidrocarbo-neto bicíclico ou monocíclico saturado ou parcialmente insaturado derivadopela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anelsimples. Típicos radicais cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptila e ciclooctila.
Adicionais exemplos incluem C3-S cicloalquila, C5-8 cicloalquila, C3-12 cicloal-quila, C3-20 cicloalquila, decaidro naftalenila, e 2,3,4,5,6,7-hexaidro-1H-indenila.
O termo "sistema de anel fundido" refere-se a uma molécula bi-cíclica na qual dois átomos adjacentes estão presentes em cada uma dasduas metades cíclicas. Heteroátomos opcionalmente podem estar presentes.
Exemplos incluem benztiazol, 1,3-benzodioxol e decaidro naftaleno.
O termo "hetero" usado como um prefixo para um sistema deanel refere-se à substituição de pelo menos um átomo de carbono de anelcom um ou mais átomos selecionados independentemente de N, S1 O ou P.
Exemplos incluem anéis onde 1, 2, 3 ou 4 membros de anel são átomos denitrogênio; ou, 0, 1, 2 ou 3 membros de anel são átomos de nitrogênio e 1membro é um átomo de oxigênio ou enxofre.
O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo C1-6 alquila con-tendo um substituinte heteroarila. Exemplos incluem furil metila e piridil pro-pila. É pretendido que o ponto de ligação ao resto da molécula seja o grupoalquila.
O termo "heteroarila" refere-se a um radical derivado pela remo-ção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anel de um sis-tema de anel heteroaromático. Típicos radicais heteroarila incluem furila,tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazo-Iila1 oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pira-zinila, indolizinila, indolila, isoindolila, benzo[b] furila, benzo[b] tienila, indazo-lila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, iso-quinolinila, cinolinila, ftalzinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila,pteridinila e similares.
O termo "cicloalquila fundido com heteroarila" refere-se a umradical de sistema de anel fundido bicíclico onde um dos anéis é cicloalquilae o outro é heteroarila. Típicos radicais cicloalquila fundidos com heteroarilaincluem 5,6,7,8-tetraidro-4H-ciclo hepta(b) tienila, 5,6,7-triidro-4H-ciclo he-xa(b) tienila, 5,6-diidro-4H-ciclopenta(b) tienila e similares.
O termo "heterociclila" refere-se a um radical anel monocíclicosaturado ou parcialmente insaturado derivado por remoção de um átomo dehidrogênio de um átomo simples de carbono ou nitrogênio de anel. Típicosradicais heterociclila incluem 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila,1,3-dioxolanila, 2-imidazolinila (também referido como 4,5-diidro-1 H-imidazolila), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, tetrazolila, piperidini-la, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, azepani-la, hexaidro-1,4-diazepinila e similares.
O termo "substituído" refere-se a uma molécula de centro sobrea qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituído com uma ou maismetades de radical funcional. Substituição não é limitada a uma molécula decentro, mas também pode ocorrer sobre um radical substituinte, pelo que oradical substituinte torna-se uma grupo de ligação.
O termo "selecionado independentemente" refere-se a um oumais substituintes selecionados de um grupo de substituintes, onde os subs-tituintes podem ser idênticos ou diferentes.
A nomenclatura de substituinte usada na exposição da presenteinvenção foi derivada através de primeira indicação de átomo tendo o pontode ligação, seguido por átomos de grupo de ligação na direção de átomo decadeia terminal da esquerda para direita, substancialmente como em:
(Ci-6)alquilC(0)NH(Ci.6)alquil(Ph)
ou através de primeiro indicando o átomo de cadeia terminal, seguido pelosátomos de grupo de ligação na direção de átomo tendo o ponto de ligação,substancialmente como em:
Ph(Ci-6) alquil amido(Ci-6)alquila
qualquer um dos quais refere-se a um radical da fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Linhas desenhadas em sistemas de anéis a partir de substituin-tes indicam que a ligação pode ser ligada a qualquer um dos apropriadosátomos de anel.
Quando qualquer variável (por exemplo, R4) ocorre mais de umavez em qualquer realização de Fórmula I ou Fórmula II, cada definição é pre-tendida ser independente.
Os termos "compreendendo", "incluindo", e "contendo" são aquiusados em seus sentidos não-limitados, abertos.
Nomenclatura
Exceto onde indicado, nomes de compostos foram derivadosusando regras de nomenclatura bem-conhecidas por aqueles versados natécnica, tanto através de referências de nomenclatura IUPAC padrão, talcomo "Nomenclature of Organic Chemistry", sections A, B, C, D, E, F and H,(pergamon Press, Oxford, 1979, Copyright 1979 IUPAC) e "A Guide to IU-PAC Nomenclature of Organic Compounds" (Recommendations 1993),(Blackwell Scientific Publications, 1993, Copyright 1993 IUPAC); ou pacotesde software comercialmente disponíveis como Autonom (marca de softwarede nomenclatura provido em ChemDraw Ultra Office suíte comercializadopor CambridgeSoft.com); e ACD/Index Name (marca de software de nomen-clatura comercial vendido por Advanced Chemistry Development, Inc., To-ronto, Ontario).
Fórmula I e Fórmula Il
A presente invenção compreende um composto selecionado dogrupo consistindo em Fórmula I e Fórmula II:
<formula>formula see original document page 13</formula>
e seus N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis e isômeros estereoquí-micos, onde:
q é 0, 1 ou 2;
ρ é 0 ou 1;
Q e NH, N(alquila), O, ou uma ligação direta;
X é N ou CH;
Z é NH, N(alquila), ou CH2;
B é arila (onde a dita arila é preferivelmente fenila), ciclopentadienila, cicloalquila (onde o dito cicloalquila é preferivelmente ciclopentanila,ciclohexanila, ciclopentenila ou ciclohexenila), heteroarila (onde a dita hete-roarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxa-zolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridinil-N-óxido, oupirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila,tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila), ou uma heteroarilafundida com benzo de nove a dez membros (onde a dita heteroarila fundidacom benzo de nove a dez membros é preferivelmente benzotiazolila, benzo-oxazolila, benzoimidazolila, benzofuranila, indolila, quinolinila, isoquinolinila,ou benzo[b]tiofenila);
R1 é:
<formula>formula see original document page 13</formula>onde η é 1, 2, 3 ou 4;
Ra é hidrogênio, heteroarila opcionalmente substituída com R5(onde a dita heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazo-Iila1 tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, triazolila, pi-razinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila,furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, triazoli-la, ou pirazinila), hidroxila, alquil amino, dialquil amino, oxazolidinila opcio-nalmente substituída com R5, pirrolidinonila opcionalmente substituída comR5, piperidinonila opcionalmente substituída com R5, heterodionila cíclicaopcionalmente substituída com R5, heterociclila opcionalmente substituídocom R5 (onde a dita heterociclila é preferivelmente pirrolidinila, tetraidro fura-nila, tetraidro tiofenila, imidazolidinila, tiazolidinila, oxazolidinila, tetraidro pi-ranila, tetraidro tiopiranila, tiomorfolinila, tiomorfoiinil-1,1 -dióxido, piperidinila,morfolinila ou piperazinila), -COORy, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx),-N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, -NRwSO2Ry,-NRwSO2Rx, -SO3Ry, ou -0S02NRwRx;
Rbb é hidrogênio, halogênio, arila, heteroarila, heterociclila;
R5 é um, dois, ou três substituintes selecionados independente-mente de: halogênio, ciano, triflúor metila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquila)2, alquila, -C1.4 alquil-OH, ou alquilamino;
Rw e Rx são selecionados independentemente de: hidrogênio,alquila, alquenila, aralquila (onde a porção arila da dita aralquila é preferi-velmente fenila), ou heteroaralquila (onde a porção heteroarila da dita hete-roaralquila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila,oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridinil-N-óxido,ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazo-lila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila), ou Rw e Rx podemser opcionalmente tomados juntos para formação de um anel de 5 a 7 mem-bros, opcionalmente contendo uma heterometade selecionada de: O, NH,N(alquila), SO2, SO ou S, preferivelmente selecionado do grupo consistindoem:<formula>formula see original document page 15</formula>
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila(onde a dita cicloalquila é preferivelmente ciclopentanila ou ciclohexanila),arila (onde a dita arila é preferivelmente fenila), aralquila (onde a porção arilada dita aralquila é preferivelmente fenila), heteroaralquila (onde a porçãoheteroarila da dita heteroaralquila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofeni-la, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila,pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivelmente pirrolila,furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pi-razinila), ou heteroarila (onde a dita heteroarila é preferivelmente pirrolila,furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila,pirimidinila, pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e mais preferivel-mente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pi-rimidinila, ou pirazinila); e
R3 é um ou mais substituintes, opcionalmente presentes, e sele-cionados independentemente de: alquila, alcóxi, halogênio, alcóxi éter, hi-droxila, tio, nitro, cicloalquila opcionalmente substituído com R4 (onde o ditocicloalquila é preferivelmente ciclopentanila ou ciclohexanila), heteroarilaopcionalmente substituída com R4 (onde a dita heteroarila é preferivelmentepirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila,piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido; e maispreferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piri-dinila, pirimidinila, ou pirazinila), alquil amino, heterociclila opcionalmentesubstituída com R4 (onde a dita heterociclila é preferivelmente azapenila,pirrolidinila, tetraidro furanila, tetraidro tiofenila, imidazolidinila, tiazolidinila,oxazolidinila, tetraidro piranila, tetraidro tiopiranila, piperidinila, mrofolinila, oupiperazinila), heterociclila parcialmente insaturada opcionalmente substituídacom R4 (onde a dita heterociclila parcialmente insaturada é preferivelmentetetraidro piridinila, tetraidro pirazinila, diidro furanila, diidro oxazinila, diidropirrolila, ou diidro imidazolila), -O(cicloalquila), pirrolidinona opcionalmentesubstituída com R4, fenóxi opcionalmente substituído com R4, -CN, -OCHF2,-OCF3, -CF3, alquila halogenado, heteroarilóxi opcionalmente substituídocom R4, dialquil amino, -NHS02alquila, tioalquila, ou -SOsalquila; onde R4 éselecionado independentemente de: halogênio, ciano, triflúor metila, amino,hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquila)2, al-quila, ou alquil amino.
Como aqui usado a seguir, o termo "compostos de Fórmula I","composto de Fórmula II" e "composto de Fórmula I e Fórmula II" é pretendi-do incluir também os seus N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, eisômeros estereoquímicos.
Realizações de Fórmula I e Fórmula Il
Em uma realização da presente invenção: N-óxidos estão opcio-nalmente presentes em um ou mais de: N-1 ou N-3 (quando X é N) (videfigura 1 abaixo para números de anel).
<formula>formula see original document page 16</formula>
A figura 1 ilustra átomos de anel numerados de 1 até 7, comousado no presente relatório descritivo.
Realizações preferidas da invenção são compostos de Fórmula Ie Fórmula Il onde uma ou mais das seguintes limitações estão presentes:
q é 1 ou 2;
ρ é O ou 1;
Q é NH, N(alquila), O, ou uma ligação direta;X é Ν;
Z é NH, N(alquila), ou CH2;
B é arila ou heteroarila;
R1 é:
(a-1), (a-2), (a-3), (a-4), ou (a-5)
onde η é 1, 2, 3 ou 4;
Ra é hidrogênio, heteroarila opcionalmente substituída com R5,hidroxila, alquil amino, dialquil amino, oxazolidinonila opcionalmente substitu-ída com R5, pirrolidinonila opcionalmente substituída com R5, piperidinonilaopcionalmente substituída com R5, heterodionila cíclica opcionalmente subs-tituída com R5, heterociclila opcionalmente substituída com R5, -COORy,-CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy,-SO2Ry, -NRwSO2Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry, ou -OSO2NRwRx;
Rbb é hidrogênio, halogênio, arila, heteroarila, ou heterociclila;
R5 é um, dois, ou três substituintes selecionados independente-mente de: halogênio, ciano, triflúor metila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquila)2, alquila, -Ci-4alquil-OH, ou alquilamino;
Rw e Rx são selecionados independentemente de: hidrogênio,alquila, alquenila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx podem ser opcio-nalmente tomados juntos para formação de um anel de 5 a 7 membros, op-cionalmente contendo uma heterometade selecionada de O , NH, N(alquila),SO2, SO, ou S;
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila,arila, aralquila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um ou mais substituintes, opcionalmente presentes, e sele-cionados independentemente de: alquila, alcóxi, halogênio, alcóxi éter, hi-droxila, tio, nitro, cicloalquila opcionalmente substituída com R4, heteroarilaopcionalmente substituída com R4, alquil amino, heterociclila opcionalmentesubstituída com R4, heterociclila parcialmente insaturada opcionalmentesubstituída com R4, -O(cicloalquila), pirrolidinona opcionalmente substituídacom R4, -CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, alquila halogenado, heteroarilóxi opcio-nalmente substituído com R4, dialquil amino, -NHS02alquila, tioalquila, ou -S02alquila; onde R4 é selecionado independentemente de: halogênio, ciano,triflúor metila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -C02alquila, -S02alquila,-C(0)N(alquila)2, alquila, ou alquil amino.
Outras realizações preferidas da invenção são compostos deFórmula I e Fórmula Il onde uma ou mais das seguintes limitações estãopresentes:
q é 1 ou 2;
ρ é O ou 1;
Q é NH, O, ou uma ligação direta;
X é N;
Z é NH ou CH2;
B é arila ou heteroarila;
R1 é:
<formula>formula see original document page 18</formula>
(a-1), (a-2), (a-3), (a-4), ou (a-5)
onde η é 1, 2, 3 ou 4;
Ra é hidrogênio, heteroarila opcionalmente substituída com R5,hidroxila, alquil amino, dialquil amino, oxazolidinonila opcionalmente substitu-ído com R5, pirrolidinonila opcionalmente substituída com R5, piperidinonilaopcionalmente substituído com R5, heterodionila cíclica opcionalmente subs-tituído com R5, heterociclila opcionalmente substituída com R5, -COORy, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy,-SO2Ry, -NRwSO2Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry, ou -OSO2NRwRx;
Rbb é hidrogênio, halogênio, arila, heteroarila, ou heterociclila;
R5 é um, dois, ou três substituintes selecionados independente-mente de: halogênio, ciano, triflúor metila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquila)2, alquila, -Ci-4alquil-OH, ou alquilamino;
Rw e Rx são selecionados independentemente de: hidrogênio,alquila, alquenila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx podem ser opcio-nalmente tomados juntos para formação de um anel de 5 a 7 membros, op-cionalmente contendo uma heterometade selecionada de O , NH1 N(alquila),SO2, SO, ou S;
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila,arila, aralquila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um ou mais substituintes, opcionalmente presentes, e sele-cionados independentemente de: alquila, alcóxi, halogênio, alcóxi éter, ciclo-alquila opcionalmente substituído com R4, alquil amino, heterociclila opcio-nalmente substituída com R4, -O(cicloalquila), fenóxi opcionalmente substitu-ida com R4, dialquil amino, ou -S02alquila; onde R4 é selecionado indepen-dentemente de: halogênio, ciano, triflúor metila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquila)2, alquila, ou alquil amino.
Ainda outras realizações preferidas da invenção são compostosde Fórmula I e Fórmula Il onde uma ou mais das seguintes limitações estãopresentes:
q é 1 ou 2;
ρ é O ou 1;
Q é NH, O, ou uma ligação direta;
Z é NH ou CH2;
B é arila ou heteroarila;
X é N;
R1 é:
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde η é 1, 2, 3 ou 4;
Ra é hidrogênio, hidroxila, alquil amino, dialquil amino, heteroci-clila opcionalmente substituída com R5, -CONRwRX) -N(Ry)CON(Rw)(Rx),-N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy1 -SO2Ry, -NRwS02Ry, ou -NRwS02Rx;
Rbb é hidrogênio, halogênio, arila, heteroarila, ou heterociclila;R5 é um, dois, ou três substituintes selecionados de: halogênio,ciano, triflúor metila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquila)2, alquila, -Ci-4alquil-OH, ou alquil amino;
Rw e Rx são selecionados independentemente de: hidrogênio,alquila, alquenila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmentepodem ser tomados juntos para formação de um anel de 5 a 7 membros,opcionalmente contendo uma heterometade selecionada de O, NH1N(alquila), SO2, SO, ou S;
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila,arila, aralquila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um substituinte selecionado de: alquila, alcóxi, halogênio,alcóxi éter, cicloalquila opcionalmente substituída com R4, alquil amino, hete-rociclila opcionalmente substituída com R4, -O(cicloalquila), fenóxi opcional-mente substituído com R4, dialquil amino, ou -S02alquila; onde R4 é selecio-nado independentemente de: halogênio, ciano, triflúor metila, amino, hidroxi-la, alcóxi, -C(0)alquila, -C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquila)2, alquila, oualquil amino.
Realizações particularmente preferidas da invenção são com-postos de Fórmula I e Fórmula Il onde uma ou mais das seguintes limitaçõesestão presentes:
q é 1 ou 2;
ρ é O ou 1;
Q é NH, O, ou uma ligação direta;
Z é NH ou CH2;
B é fenila ou piridila;
X é N;
R1 é:
(a-5)
onde
Rbb é hidrogênio, halogênio, arila, ou heteroarila;
e
R3 é um substituinte selecionado de: alquila, alcóxi, heterociclila,-O(cicloalquila), fenóxi, ou dialquil amino.Realizações mais particularmente preferidas da invenção sãocompostos de Fórmula I e Fórmula Il onde uma ou mais das seguintes limi-tações estão presentes:
q é 1 ou 2;
ρ é 0;
Q é NH ou O;
Z é NH;
B é fenila ou piridila;
X é N;
R1 é:
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde
Rbb é hidrogênio;
e
R3 é um substituinte selecionado de: alquila, -O(cicloalquila), fe-nóxi, ou dialquil amino.
Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
Os compostos da presente invenção também podem estar pre-sentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis.
Para uso em medicamentos, os sais dos compostos desta in-venção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não-tóxicos. For-mas de sais farmaceuticamente aceitáveis aprovadas por FDA (Ref. Interna-tional J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1 ),p1) in-cluem sais básicos/catiônicos ou ácidos/aniônicos farmaceuticamente acei-táveis.
Sais ácidos/aniônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, enão são limitados a, acetato, benzeno sulfonato, benzoato, bicarbonato, bi-tartarato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato,dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, glucona-to, glutamato, arsanilato de glicolila, resorcinato de hexila, hidrabamina,bromidrato, cloridrato, hidróxi naftoato, iodeto, isetionato, lactato, Iactobiona-to, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, nitrato de meti-la, sulfato de metila, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfa-to/difosfato, poligalactoturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato,sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato e trietiodeto. Ácidos orgânicos ouinorgânicos incluem, e não são limitados a, ácido iodídrico, perclórico, sulfú-rico, fosfórico, propiônico, glicólico, metano sulfônico, hidróxi etano sulfônico,oxálico, 2-naftaleno sulfônico, p-tolueno sulfônico, ciclohexano sulfâmico,sacarínico ou triflúor acético.
Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, enão são limitados a, alumínio, 2-amino-2-hidróxi metil propano-1,3-diol (tam-bém conhecido como tris-(hidróxi metil) amino metano, trometano ou"TRIS"), amônia, benzatina, t-butil amina, cálcio, gluconato de cálcio, hidró-xido de cálcio, cloro procaína, colina, bicarbonato de colina, cloreto de coli-na, ciclo hexil amina, dietanol amina, etileno diamina, lítio, LiOMe1 L-lisina,magnésio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potás-sio, t-butóxido de potássio, hidróxido de potássio (aquoso), procaína, quini-no, sódio, carbonato de sódio, 2-etil hexanoato de sódio (SEH), hidróxido desódio, trietanol amina (TEA) ou zinco.
Pró-Fármacos
A presente invenção inclui em seu escopo pró-fármacos doscompostos da invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcio-nais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivo em um compostoativo. Assim, nos processos de tratamento da presente invenção, o termo"administração" deve abranger o significado para tratamento, melhora ouprevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença aqui descrita com umcomposto especificamente mostrado ou um seu composto ou pró-fármaco,que pode obviamente ser incluído no escopo da invenção embora não espe-cificamente mostrado para certos dos presentes compostos. Procedimentosconvencionais para a seleção e preparação de apropriados derivados pró-fármacos são descritos em, por exemplo, "Design of Prodrugs", ed. H. Bund-gaard, Elsevier, 1985.
Isômeros EstereoquímicosAqueles versados na técnica reconhecerão que os compostosde Fórmula I e Fórmula Il podem ter um ou mais átomos de carbono assimé-tricos em sua estrutura. É pretendido que a presente invenção inclua em seuescopo formas de enantiômero simples dos compostos, misturas racêmicas,e misturas de enantiômeros onde um excesso enantiomérico esteja presente.
O termo "enantiômero simples" como aqui usado define todas aspossíveis formas quirais que os compostos de Fórmula I e Fórmula Il e seusN-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias ou derivados fisiologicamentefuncionais possam possuir.
Formas isoméricas estereoquimicamente puras podem ser obti-das através de aplicação de princípios conhecidos na técnica. Diastereoisô-meros podem ser separados através de processos de separação física comocristalização fracionada e técnicas cromatográficas, e enantiômeros podemser separados uns dos outros através de cristalização seletiva dos sais dias-tereoméricos com ácidos ou bases oticamente ativos ou através de croma-tografia quiral. Estereoisômeros puros também podem ser preparados sinte-ticamente a partir de apropriados materiais de partida estereoquimicamentepuros, ou através de uso de reações estéreo - seletivas.
O termo "isômero" refere-se a compostos que têm a mesmacomposição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ouquímicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos, mas di-ferem em estrutura. A diferença estrutural pode estar em constituição (isô-meros geométricos) ou na habilidade para girar o plano de luz polarizada(enatiômeros).
O termo "estereoisômero" refere-se a isômeros de constituiçãoidêntica que diferem no arranjo de seus átomos no espaço. Enantiômeros ediastereômeros são exemplos de estereosiômeros.
O termo "quiral" refere-se às características estruturais de umamolécula que torna impossível sua sobreposição em imagem de espelho.
O termo "enantiômero" refere-se a um de um par de espécies demoléculas que são imagens de espelho uma da outra e não podem ser su-perpostas.
O termo "diastereômero" refere-se a estereoisômeros que nãosão imagens de espelho.
Os símbolos "R" e "S" representam a configuração de substituin-tes ao redor de um átomo(s) de carbono quiral.
O termo "racemato" ou "mistura racêmica" refere-se a uma com-posição composta por quantidades equimolares de duas espécies enantio-méricas, onde a composição é destituída de atividade ótica.
O termo "homoquiral" refere-se a um estado de pureza enantio-mérica.
O termo "atividade ótica" refere-se ao grau no qual uma molécu-la homoquiral ou mistura racêmica de moléculas quirais gira um plano de luzpolarizada.
O termo "isômero geométrico" refere-se a isômeros que diferemna orientação de átomos substituintes em relação a uma ligação dupla car-bono - carbono, a um anel cicloalquila ou a um sistema bicíclico com ponte.
Átomos substituintes (outros que não H) sobre cada lado de uma ligaçãodupla carbono - carbono podem estar em uma configuração E ou Z. Na con-figuração "E" (lados opostos), os substituintes estão em lados opostos emrelação à ligação dupla carbono - carbono; na configuração "Z" (mesmo la-do), os substituintes estão orientados sobre o mesmo lado em relação à li-gação dupla de carbono - carbono. Átomos substituintes (outros que nãohidrogênio) ligados a um anel carbocíclico podem estar em uma configura-ção eis ou trans. Na configuração "eis", os substituintes estão do mesmo Ia-do em relação ao plano do anel; na configuração "trans", os substituintesestão sobre lados opostos em relação ao plano do anel. Compostos tendouma mistura de espécies "eis" e "trans" são designadas "cis/trans".
É para ser entendido que os vários substituintes estereoisôme-ros, isômeros geométricos e suas misturas usados para preparação de com-postos da presente invenção são comercialmente disponíveis, podem serpreparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados como misturas isoméricas e então ob-tidos como isômeros resolvidos usando técnicas bem-conhecidas por aque-les versados na técnica.
Os descritores isoméricos "R", "S", "Ε", "Z", "eis", e "trans" sãousados como aqui descrito para indicação de configuração(ões) de átomoem relação a uma molécula de centro e são pretendidos serem usados comodefinidos na literatura ("IUPAC Recommendations for Fundamental Stereo-chemistry" (Section E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados co-mo isômeros individuais através de síntese específica de isômero ou resolvi-dos a partir de uma mistura isomérica. Técnicas de resolução convencionaisincluem formação de base livre de cada isômero de um par isomérico usan-do um sal oticamente ativo (seguido por cristalização fracionalizada e rege-neração da base livre), formando um éster ou amida de cada um dos isôme-ros de um par isomérico (seguido por separação cromatográfica e remoçãodo auxiliar quiral) ou resolução de uma mistura isomérica de um material departida ou um produto final usando TLC preparativa (cromatografia de ca-mada fina) ou uma coluna HPLC quiral.
Polimorfos
Além disso, compostos da presente invenção podem ter uma oumais formas cristalinas amorfas ou polimorfas e como tais são pretendidosserem incluídos no escopo da invenção. Em adição, alguns dos compostospodem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicoscomuns, e como tal também são pretendidos serem abrangidos no escopodesta invenção.
N-óxidos
Os compostos de Fórmula I e Fórmula Il podem ser convertidosàs correspondentes formas N-óxido seguindo procedimentos conhecidos natécnica para conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma N-óxido. Adita reação de N-oxidação geralmente pode ser realizada através de reaçãode material de partida de Fórmula I (ou Fórmula II) com um apropriado peró-xido orgânico ou inorgânico. Peróxidos inorgânicos apropriados compreen-dem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metais alcalinos oualcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; pe-róxidos orgânicos apropriados podem compreender peroxiácidos tais como,por exemplo, ácido benzeno carbo peroxóico ou ácido benzeno carboperoo-xóico substituído com halo, por exemplo, ácido 3-cloro benzeno carbopero-xóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxo acético, hidrope-róxidos de alquila, por exemplo, hidroperóxido de t-butila. Solventes apropri-ados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e simi-lares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e mis-turas de tais solventes.
Formas Tautoméricas
Alguns dos compostos de Fórmula I e Fórmula Il também podemexistir em suas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamenteindicadas no presente pedido de patente são pretendidas serem incluídas noescopo da presente invenção.
Preparação de Compostos da Presente Invenção
Durante qualquer um dos processos para preparação dos com-postos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável protegergrupos sensíveis ou reativos sobre qualquer uma das moléculas relaciona-das. Isto pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, taiscomo aqueles descritos em "Protecting Groups. P. Kocienski", Thieme Medi-cai Publishers, 2000; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups inOrganic Synthesis", 3rd ed. Wiley Interscience, 1999. Os grupos protetorespodem ser removidos em um conveniente estágio subseqüente usando pro-cessos conhecidos na técnica.
Esquema Genérico de Reação
<formula>formula see original document page 26</formula>
Compostos de Fórmulas I e Il podem ser preparados através deprocessos conhecidos por aqueles versados na técnica. Os seguintes es-quemas de reação são somente pretendidos para representarem exemplosda invenção e de modo algum são pretendidos serem um limite da invenção.
Os compostos de fórmula I, onde Q é O e p, q, Β, X, Z, R1 e R3são como definidos na Fórmula I, podem ser sintetizados como esboçadopela rota sintética genérica ilustrada no Esquema 1. Tratamento de uma a-propriada 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina ou piridina Ill com uma hidroxiaminacíclica IV em um solvente tal como isopropanol em uma temperatura de 50 a150°C pode prover o intermediário V. Tratamento de intermediário V comuma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal como tetraidrofurano(THF) seguido por adição do apropriado grupo acilante VI, onde LG é umapropriado grupo de saída, como cloreto, p-nitro fenóxi ou imidazol, podeprover o produto final I. As 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidinas ou piridinas Ill sãocomercialmente disponíveis ou podem ser preparadas através de processosconhecidos (W09924440); as hidróxi aminas cíclicas IV são comercialmentedisponíveis ou podem ser derivadas através de processos conhecidos (JOC,1961, 26, 1519; EP314362). Os reagentes acilantes Vl são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados como ilustrado no Esquema 1. Trata-mento de um apropriado R3BZH, onde Z é NH ou N(alquila), com um apro-priado reagente acilante tal como carbonil diimidazol ou cloro formato de p-nitro fenila na presença de uma base tal como trietil amina pode prover VI.Muitos reagentes R3BZH são comercialmente disponíveis ou podem ser pre-parados através de um número de processos conhecidos (por exemplo, TetLatt 1995, 36, 2411-2414). Correspondentes compostos de Fórmula Il po-dem ser preparados através do mesmo processo esboçado no Esquema 1usando a apropriada 4-cloro tieno[2,3-d] pirimidina ou piridina.Esquema 1
<formula>formula see original document page 28</formula>
Alternativamente compostos de Fórmula I, onde Q é O, Z é NHou N(alquila), e p, q, Β, X1 Ri e R3 são como definidos na Fórmula I, podemser sintetizados como esboçado pela rota sintética genérica ilustrada no Es-quema 2. Tratamento de intermediário álcool V1 preparado como descrito noesquema 1, com um agente acilante tal como carbonil diimidazol ou cloroformato de p-nitro fenila, onde LG pode ser cloreto, p-nitro fenóxi ou imida-zol, pode prover o intermediário acilado VII. Tratamento de Vll com um apro-priado R3BZH1 onde Z é NH ou N(alquila), pode prover o produto finai I. Cor-respondentes compostos de Fórmula Il podem ser preparados através domesmo processo esboçado no Esquema 2 usando a apropriada 4-cloro tie-no[2,3-d] pirimidina ou piridina. Esquema 2
<formula>formula see original document page 28</formula>
Um processo alternativo para preparação de compostos de Fór-mula I, onde Q é O, Z é NH1 e p, q, Β, X, Ri e R3 são como definidos naFórmula I, é ilustrado no Esquema 3. Tratamento de intermediário álcool V,preparado como descrito no Esquema 1, com um isocianato apropriado napresença de uma base tal como trietil amina pode prover o produto final I. Osisocianatos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados atra-vés de um processo conhecido (J. Org Chem, 1985, 50, 5879-5881). Cor-respondentes compostos de Fórmula Il podem ser preparados através domesmo processo esboçado no Esquema 3 usando a apropriada 4-cloro tie-no[2,3-d] pirimidina ou piridina.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 29</formula>
Um processo para preparação de compostos de Fórmula I, ondeQ é NH ou N(alquila), e p, q, Β, X, Z, R1 e R3 são como definidos na FórmulaI, é esboçado pela rota sintética genérica ilustrada no esquema 4. Tratamen-to da apropriada 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina ou piridina Ill com uma aminoamina cíclica protegida-N VIII, onde PG é um grupo de proteção amino co-nhecido por aqueles versados na técnica, em um solvente tal como isopro-panol em uma temperatura de 50 a 150°C pode prover intermediário IX.Desproteção do grupo protetor amino (PG) sob condições padrões conheci-das na técnica pode prover composto X. Acilação de X na presença de umabase tal como diisopropil etil amina com um apropriado reagente VI, onde Zé NH ou N9alquila) e LG pode ser cloreto, p-nitro fenóxi, ou imidazol, ou,quando Z é CH2, via acoplamento com um apropriado R3BCH2CO2H usandoum reagente de acoplamento padrão tal como cloridrato de 1 -(3-dimetil ami-no propil)-3-etil carbodiimida (EDC) ou 1-hidróxi benzotriazol (HOBT), podeprover o produto final I.
As amino aminas cíclicas são comercialmente disponíveis ousão derivadas através de processos conhecidos (US4822895; EP401623).Os reagentes de acilação Vl são comercialmente disponíveis ou podem serpreparados como esboçado no Esquema 1. Adicionalmente, compostos deFórmula I, onde Z é NH1 podem ser obtidos através de tratamento de inter-mediário X com um apropriado isocianato. Os isocianatos são comercial-mente disponíveis ou podem ser preparados através de um processo conhe-cido (J. Org Chem1 1985, 50, 5879-5881). Correspondentes compostos deFórmula II podem ser preparados através do mesmo processo esboçado no
Esquema 4 usando a apropriada 4-cloro tieno[2,3-d] pirimidina ou piridina.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 30</formula>
Um processo para preparação de compostos de Fórmula I, ondeQ é uma ligação direta, Z é NH ou N(alquila), e p, q, Β, X, R1 e R3 são comodefinidos na Fórmula I, é esboçado pela rota sintética genérica ilustrada noEsquema 5. Reação de apropriada 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina ou piridinaIll com um amino éster cíclico Xl em um solvente tal como isopropanol emuma temperatura de 50°C a 150°C seguido por hidrólise básica da funciona-lidade éster pode prover intermediário XII. Acoplamento de um apropriadoR3BZH, onde Z é NH ou N(alquila), a Xll usando um reagente de acoplamen-to padrão tal como cloridrato de 1 -(3-dimetil amino propil)-3-etil carbodiimida(EDC) ou carbonil diimidazol pode prover composto final I. Correspondentescompostos de Fórmula Il podem ser preparados através do mesmo processoesboçado no Esquema 5 usando apropriadas 4-cloro tieno[2,3-d] pirimidinaou piridina.
ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 31</formula>
Compostos de Fórmula I onde Ri é Rbb, e Rbb é arila ou heteroa-rila, e Q, p, q, Β, X, Z, e R3 são como definidos na Fórmula I, também podemser preparados como esboçado no Esquema 6. Preparação da apropriadabromotieno pirimidina/bromotieno piridina XIV pode ser derivada da conheci-da 6-bromo-4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina ou piridina Xlll (W09924440) utili-zando as seqüências de reação esboçadas em esquemas 1-5, onde Xlll éusado no lugar de II. Tratamento de brometo XIV com um apropriado ácidoaril borônico ou éster aril borônico, onde R é H ou alquila, na presença deum catalisador paládio como dicloreto de bis(trifenil fosfino) paládio em umsolvente tal como tolueno em uma temperatura de 50 a 200°C pode prover oproduto final I. Os ácidos borônicos/ésteres borônicos são comercialmentedisponíveis ou preparados através de processos conhecidos (Synthesis2003, 4, 469-483; Organic Ietters 2001, 3, 1435-1437). Correspondentescompostos de fórmula Il podem ser preparados através do mesmo processoesboçado no Esquema 6 usando a apropriada 6-bromo-4-cloro tieno[2,3-d]pirimidina ou piridina.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 32</formula>
Ar é arila ou heroarila
R é H ou alquila
Compostos de Fórmula I, onde Ri é -CHCH(CH2)nRa e Q1 p, q,Β, X, Z, e R3 são como definidos na Fórmula I, também podem ser prepara-dos como esboçado no Esquema 7. Preparação da apropriada bromotienopirimidina/bromotieno piridina XIV pode ser derivada da conhecida 6-bromo-4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina ou piridina Xlll (W09924440) utilizando as se-qüências de reações esboçadas em esquemas 1-5, onde Xlll é usado nolugar de II. Tratamento de XIV com um apropriado vinil estanano XV na pre-sença de um catalisador paládio tal como um dicloreto de bis-(trifenil fosfina)paládio e um solvente tal como dimetil formamida em uma temperatura de25°C a 150°C pode prover o alquenil álcool XVI. Conversão do álcool XVI aum apropriado grupo de partida conhecido por aqueles versados na técnicatal como mesilato, seguida por uma reação de deslocamento de SN2 de XVIIcom um apropriado heterociclo nucleofílico, heteroarila, amina, álcool, sulfo-namida, ou tiol, pode prover o composto final I. Os correspondentes isôme-ros eis olefina de Fórmula I podem ser preparados através do mesmo pro-cesso utilizando o apropriado eis vinil estanano. Se um nucleofilo Ra é umtiol, ainda oxidação do tiol pode prover os correspondentes sulfóxidos e sul-fonas. Se um nucleofilo Ra é um amino, acilação do nitrogênio com um apro-priado agente de acilação ou sulfonilação pode prover as correspondentesamidas, carbamatos, uréias, e sulfonamidas. Se o desejado Ra é COORy ouCONRwRx, estes podem ser derivados do correspondente grupo hidroxila.Oxidação do grupo hidroxila ao ácido seguida por formação de éster ou ami-da sob condições conhecidas na técnica pode prover exemplos onde Ra éCOORy ou CONRwRx. Compostos de Fórmula I que têm Ri como um(Chfe)nRa podem ser derivados do correspondente alqueno I através de re-dução da olefina sob condições conhecidas na técnica. Correspondentescompostos de Fórmula Il podem ser preparados através do mesmo processoesboçado no esquema 7 usando a apropriada 6-bromo-4-cloro tieno[2,3-d]pirimidina ou piridina.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 33</formula>
Compostos de Fórmula I, onde Ri é -CC(CH2)nRa e Q, p, q, B,X, Z, e R3 são como definidos na Fórmula I, também podem ser preparadoscomo esboçado no Esquema 8. Preparação da apropriada bromotieno piri-midina/bromotieno piridina XIV pode ser derivada da conhecida 6-bromo-4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina ou piridina Xlll (W09924440) utilizando as se-qüências de reações esboçadas em esquemas 1-5, onde Xlll é usado nolugar de II. Tratamento de XIV com um apropriado alquinil álcool na presen-ça de um catalisador paládio tal como dicloreto de bis-(trifenil fosfina) palá-dio, um catalisador de cobre como iodeto de cobre (I), uma base tal comodietil amina e um solvente tal como dimetil formamida em uma temperaturade 25°C a 150°C pode prover o alquinil álcool XVIII. Conversão do álcoolXVIII a um apropriado grupo de saída conhecido por aqueles versados natécnica tal como um mesilato, seguida por uma reação de deslocamento deSN2 de XIX com um apropriado heterociclo nucleofílico, heteroarila, amina,álcool sulfonamida, ou tiol, pode prover o composto final I. Se o nucleófilo Raé um tiol, ainda oxidação do tiol pode prover os correspondentes sulfóxidos esulfonas. Se nucleofilo Ra é um amino, acilação do nitrogênio com um apro-priado agente acilante ou de sulfonilação pode prover as correspondentesamidas, carbamatos, uréias, e sulfonamidas. Se o desejado Ra é COORy ouCONRwRx, estes podem ser derivados do correspondente grupo hidroxila.Oxidação do grupo hidroxila ao ácido seguida por formação de éster ou ami-da sob condições conhecidas na técnica pode prover exemplos onde Ra éCOORy ou CONRwRx. Correspondentes compostos de Fórmula Il podem serpreparados através do mesmo processo esboçado no Esquema 8 usando aapropriada 6-bromo-4-cloro tieno[2,3-d] pirimidina ou piridina.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 34</formula>
Compostos Representativos
Compostos representativos da presente invenção sintetizadosatravés dos processos mencionados acima são apresentados abaixo. E-xemplos das sínteses de específicos compostos são apresentados a seguir.Compostos preferidos são números 5, 9, 11, 15, 18, 19, 25 e 26; particular-mente preferidos são números 5, 9, 11, 25, e 26.
<formula>formula see original document page 35</formula><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
Exemplo 1
1-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il éster de ácido (4-isopropil fenil) car-bâmico
<formula>formula see original document page 40</formula>a. 1-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il piperidin-4-ol
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de 4-cloro tieno[2,3-d] pirimidina (85,3 mg, 0,502mmol) em isopropanol (2 mL) foi tratada com 4-hidróxi piperidina (50,6 mg,0,501 mmol). Após agitação a 100°C por toda noite, a reação foi resfriadapara temperatura ambiente, particionada entre DCM (20 mL) e H2O (20 mL).
A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuopara render o composto título como um sólido (67,8 mg, 58%), que foi usadona etapa seguinte sem ainda purificação ou caracterização.
b. 1-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il éster de ácido (4-isopropil fenil) carbâmico
<formula>formula see original document page 41</formula>
A uma solução de 1,1 '-carboni! diimidazol (23,5 mg, 0,145 mmol)em DCM (1 mL) foi adicionada 4-isopropil anilina (19,6 mg, 0,145 mmol).
Após agitação a 0°C por 2 horas, 1-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il piperidin-4-ol(34,1 mg, 0,145 mmol), como preparado na etapa prévia, foi adicionado eagitado em temperatura ambiente. Após 2 h, DMAP (17,7 mg, 0,145 mmol)foi adicionado e agitado a 85°C por toda noite. A reação foi então resfriadapara temperatura ambiente, particionada entre DCM (10 mL) e H2O (10 mL).
A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo.Purificação por tlc prep (1:1 hexano/EtOAc) rendeu o composto título comoum sólido marrom claro (9,8 mg, 17%). 1H RMN (300 MHZ, CDCL3) δ 8,7(BR S, 1H), 7,46 (BR Μ, 1H), 7,30 (Μ, 3H), 7,17 (Μ, 2H), 6,65 (BR S, 1H),5,10 (Μ, 1 Η), 4,18 (Μ, 2Η), 3,75 (Μ, 2Η), 2,88 (HEPTETO, 1Η), 2,12 (Μ, 2Η),1,87 (Μ, 2Η), 1,23 (D, 6Η). LC/MS (ESI): Massa calcd. 396,2, Encontrada397,2 [Μ+1]+.
Exemplo 2
1-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il piperidin-4-il éster de ácido (4-isopropóxi fenil)carbâmico
<formula>formula see original document page 42</formula>
em DCM (1 mL) foi adicionada 4-isopropóxi anilina (21,7 mg, 0,144 mmol).Após agitação a 0°C por 2 horas, 1-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il piperidin-4-ol(33,7 mg, 0,143 mmol), como preparado no Exemplo 1a, foi adicionado eagitado em temperatura ambiente. Após 2 h, DMAP (17,6 mg, 0,144 mmol)foi adicionado e agitado a 85°C por toda noite. A reação foi então resfriadapara temperatura ambiente, particionada entre DCM (10 mL) e H2O (10 mL).A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo.Purificação por tlc prep (1:1 hexano/EtOAc) rendeu o composto título comoum sólido verde claro (8,4 mg, 14%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,7 (br s, 1H), 7,44 (br m, 1H), 7,29(m, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,56 (br s, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,48 (hepteto, 1H), 4,17(m, 2H), 3,75 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,31 (d, 6H). LC/MS (ESI):massa calcd 412.2, encontrada 413.2 [M+1]+.
Exemplo 3
1-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (4-isopropil fenil) car-bâmico
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução de 1,1 '-carbonil dimidazol (23,3 mg, 0,144 mmol)a. 4-nitro fenil éster de ácido (4-isopropil fenil) carbâmico
<formula>formula see original document page 43</formula>
A uma solução de 4-isopropil anilina (3,02 g, 22,3 mmols) emDCM (40 mL) e piridina (10 mL) foi adicionado cloro formato de 4-nitrofenila(4,09 g, 20,3 mmols) em porções com agitação por 30 segundos com breveresfriamento com banho de gelo. Após agitação em temperatura ambientepor 1 hora, a solução homogênea foi diluída com DCM (100 mL) e lavadacom HCI 0,6 M (1x250 mL), HCI 0,025 M (1x400 mL), água (1x100 mL), eNaHCO3 1 M (1x100 mL). A camada orgânica foi secada (sulfato de sódio) econcentrada para render o composto título como um sólido de cor pêssegoclaro (5,80 g, 95%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,28 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 4H),7,23 (m, 2H), 6,93 (br s, 1H), 2,90 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz16H). LC/MS (ESI): massa calcd 300,1, encontrada 601,3 (2MH)+.
b. 1-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (4-isopropil fenil) carbâmico
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma mistura de pirrolidin-3-ol (15,3 mg, 176 μιτιοίε), 4-cloro tie-no[2,3-d] pirimidina (30,3 mg, 178 μηιοίε) (Maybridge)1 DIEA (32 μΐ, 194μη-iols), e DMSO-d6 (117 μί) foi agitada a 80°C por 1 hora. A reação foi en-tão deixada resfriar para temperatura ambiente, 4-nitro fenil éster de ácido(4-isopropil fenil) carbâmico (68,1 mg, 227 μιτιοίε), como preparado na etapaprévia, foi adicionado, seguido por NaH (seco) (5,4 mg, 225 μηιοίε). A mistu-ra foi agitada (tampada frouxamente) em temperatura ambiente por 5 minu-tos até a maior parte de evolução de gás ter cessado, e foi então agitada a80°C por 20 minutos. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambien-te, agitada com K2CO3 2,0 M (1 χ 2 mL), e extraída com DCM (2 x2 mL),com fases separadas por força centrífuga. As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas (sulfato de sódio), e concentradas. Cromatografia ins-tantânea do resíduo (3:1 EtOAc/hex) proporcionou o composto título comoum pulverizado quase branco (49,1 mg, 72%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,47 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,28 (m,2H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,67 (br s, 1 H), 5,53 (m, 1H), 4,12-3,90 (m,4H), 2,86 (hepteto, 1H), 2,43-2,22 (m, 2H), 1,22 (d, 6H). LC/MS (ESI): massacalcd 382,2, encontrada 383,2 (MH)+.
Exemplo 4
1-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (4-isopropóxi fenil)carbâmico
<formula>formula see original document page 44</formula>
a. 4-nitro fenil éster de ácido (4-isopropóxi fenil) carbâmico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o Exemplo 3ausando 4-isopropóxi anilina, exceto que as lavagens com água e NaHCO31M foram omitidas. O composto título foi obtido como um sólido branco -violeta claro (16,64 g, 98%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8.26 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 4H),6.98 (br s, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.50 (hepteto, J = 6.0 Hz1 1H), 1.33 (d, J = 6.0Hz1 6H). LC/MS (ESI): massa calcd 316.1, encontrada 633.2 (2MH)+.
b. 1-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (4-isopropóxi fenil) carbâmico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o Exemplo 3busando 4-cloro tieno[2,3-d] pirimidina (Maybridge) e 4-nitro fenil éster de áci-do (4-isopropóxi fenil) carbâmico (preparado na etapa prévia), exceto que areação SNAr foi realizada a 80°C por 1 hora, e 1,6 eq. de NaH foram usados.Cromatografia instantânea (EtOAc/hex 3:1) proporcionou o composto títulocomo um pulverizado quase-branco (44,3 mg, 73%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,47 (s, 1H), 7,46 (d, J = 6,1 Hz11H), 7,28-7,21 (m, 3H), 6,83 (m, 2H), 6,55 (br s, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,4715 (hepteto, J = 6,1 Hz, 1H), 4,14-3,90 (m, 4H), 2,43-2,20 (m, 2H), 1,31 (d, J =6,1 Hz, 6H). LC/MS (ESI): massa calcd. 398,1, encontrada 399,2 (MH)+.
Exemplo 5
1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (4-isopropil fenil) car-bâmico
<formula>formula see original document page 45</formula>
preparado essencialmente como descrito para o Exemplo 3busando 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina (Maybridge) e 4-nitro fenil éster de áci-do (4-isopropil fenil) carbâmico (preparado no Exemplo 3a), exceto que areação SNAr foi realizada a 80°C por 1 hora. Cromatografia instantâneahex/acetona 3:4) rendeu o composto título (38,5 mg, 59%).
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42 (d,1H), 7,28 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,74 (br s, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,21-3,92 (m,4H), 2,87 (hepteto, 1H), 2,43-2,22 (m, 2H), 1,22 (d, 6H). LC/MS (ESI): massacalculada 382,2, encontrada 383,2 (MH)+.
Exemplo 6
1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (4-isopropóxi fenil) carbâmico
<formula>formula see original document page 46</formula>
Preparado essencialmente como descrito para Exemplo 3b u-sando 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina (Maybridge) e 4-nitro fenil éster de ácido(4-isopropóxi fenil). carbâmico (preparado no Exemplo 4a), exceto que a rea-ção SNAr foi realizada a 80°C por 1 hora. Cromatografia instantânea(hex/acetona 3:4) rendeu o composto título (43,1 mg, 69%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,54 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,43 (d,1H), 7,25 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,60 (br s, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,48 (hepteto,1H), 4,22-3,92 (m, 4H), 2,43-2,22 (m, 2H), 1,31 (d, 6H). LC/MS (ESI): massacalculada 398,1 encontrada 339,2 (MH)+.
Exemplo 7
1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il éster de ácido (4-isopropil fenil) car-bâmico<formula>formula see original document page 47</formula>
Preparado essencialmente como descrito para Exemplo 3b u-sando 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina (Maybridge), 4-hidróxi piperidina (Acros,menos que 1% de água, K.F.), e 4-nitro fenil éster de ácido (4-isopropil fenil)carbâmico (preparado no Exemplo 3a), exceto que 1,4 eq. de NaH foramusados. Cromatografia instantânea (hex/EtOAc 1:4) rendeu o composto título(23,7 mg, 31%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,46 (d,1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,60 (br s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,36-4,25(m, 2H), 3,92-3,80 (m, 2H), 2,88 (hepteto, 1H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,93-1,80(m, 2H), 1,23 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 396,2 encontrada 397,2(MH)+.
Exemplo 8
1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il éster de ácido (4-isopropóxi fenil)carbâmico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Preparado essencialmente como descrito para Exemplo 3b u-sando 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina (Maybridge), 4-hidróxi piperidina (Acros,menos que 1% de água, K.F.), e 4-nitro fenil éster de ácido (4-isopropóxifenil) carbâmico (preparado no Exemplo 4a), exceto que 1,7 eq. de NaH fo-ram usados. Cromatografia instantânea (hex/EtOAc 1:4) rendeu o compostotítulo (42,1 mg, 62%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,44 (d,1H), 7,29 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,59 (br s, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,49 (hepteto,1H), 4,35-4,21 (br m, 2H), 3,91-3,79 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,92-1,78(m, 2H), 1,32 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 412,2, encontrada413,2 (MH)+.
Exemplo 9
1 -(4-iopropil fenil)-3-(1 -tieno[2,3-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréia
A uma mistura de 4-cloro tieno[2,3-d] pirimidina (Maybridge)(25,4 mg, 149 μηιοίε), 3-(t-butóxi carbonil amino) pirrolidina (TCI América)(27,1 mg, 146 μηιοίε), e DIEA (27,5 μΙ_, 166 μηιοίε) foi adicionado DMSO(100 μΙ_), e a reação foi agitada a 100°C por 20 minutos. A solução de rea-ção foi deixada resfriar para temperatura ambiente, TFA (230 μΙ_, 2,98mmols) foi adicionado em uma porção, e a reação agitada a 100°C por 5minutos. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi parti-cionada com DCM (2 mL) e NaOH 2,5 M (2 mL), e a camada orgânica foicoletada e concentrada sem secagem para render a pirrolidinil amina inter-mediária que foi usada imediatamente para a etapa seguinte sem ainda puri-ficação ou caracterização. A este intermediário foi adicionado 4-nitro feniléster de ácido (4-isopropil fenil) carbâmico (58,8 mg, 196 μηιοίε) preparadocomo descrito em Exemplo 3a, e CH3CN (100 μ1_), e a reação foi aquecida a100°C por 15 minutos. Após resfriamento para temperatura ambiente, a rea-ção foi particionada com DCM (2 mL) e K2CO3 2 M (2 mL), a camada aquosafoi extraída com DCM (1 χ 2mL), e as camadas orgânicas foram combina-das, secadas (sulfato de sódio), e concentradas. Purificação com cromato-grafia instantânea sobre sílica (hex/acetona 1:1) rendeu o composto título(26,3 mg, 47%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,28 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 3H),7,13 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,00 (br s, 1H), 6,25 (br d, 1H), 4,60 (m, 1H),3,96-3,79 (m, 4H), 2,84 (hepteto, 1H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,20 (d, 6H).LC/MS (ESI): massa calculada 381,2, encontrada 382,2 (MH)+.
Exemplo 10
1-(4-isopropóxi fenil)-3-(1-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréia
<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparado essencialmente como descrito para Exemplo 9, u-sando 4-nitro fenil éster de ácido (4-isopropóxi fenil) carbâmico como prepa-rado no Exemplo 4a. Cromatografia instantânea (hex/acetona 1:1) rendeu ocomposto título (25,8 m, 45%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,31 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,19 (m,2H), 7,11 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,75 (br s, 1H), 5,90 (br d, 1H), 4,59 (m, 1H),4,46 (Iiepteto1iIH), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,89-3,76 (m, 3H), 2,32-2,15 (m, 2H),1,30 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 397,2, encontrada 398,2 (MH)+.
Exemplo 11
1 -(4-isopropil fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréia
<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o Exemplo 9, u-sando 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina (Maybridge). Cromatografia instantânea(hex/acetona 1:2) rendeu o composto título (17,2 mg, 30%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,32 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,36 (brS1 1 Η), 7,34 (d, 1 Η), 7,27 (m, 2Η), 7,12 (m,2H), 6,76 (br d, 1H), 4,62 (m, 1H),3,87-3,66 (m, 4H), 2,84 (hepteto, 1H), 2,32-2,15 (m, 2H), 1,20 (d, 6H).LC/MS (ESI): massa calculada 381,2, encontrada 382,2 (MH)+.
Exemplo 12
1-(4-isopropóxi fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréiasando 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina (Maybridge) e 4-nitro fenil éster de ácido(4-isopropóxi fenil) carbâmico. Cromatografia instantânea (hex/acetona 1:2-> 1:3) rendeu o composto título (23,3 mg, 39%).
1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (brs, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,48 (br d, 1H), 4,60 (m, 1H),4,45 (hepteto, 1H), 3,94-3,74 (m, 4H), 2,27-2,16 (m, 2H), 1,30 (d, 6H).LC/MS (ESI): massa calculada 397,2, encontrada 398,2 (MH)+.
Exemplo 13
1 -(4-fenóxi fenil)-3-(1 -tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréia
Preparado essencialmente como descrito para o Exemplo 9, u-H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,34 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,34 (d,
a. t-butil éster de ácido (1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il)carbâmico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina (400 mg, 2,35mmols), t-butil éster de ácido pirrolidino-3-il carbâmico (436 mg, 2,35mmols), diisopropil etil amina (285 mg, 2,82 mmols) em isopropanol (10 mL)foi aquecida a 100°C por 1 hora. A resultante mistura foi resfriada para tem-peratura ambiente, vertida em acetato de etila (50 mL), e lavada com água(25 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, con-centrada, e purificada por cromatografia sobre sílica-gel (MeOH 5%/EtOAc)para prover o composto título (645 mg, 86% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,32 (d,1H), 4,23 (m, 1H), 4,18-3,92 (m, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,04 (m,1H), 1,42 (s, 9H). LC/MS (ESI): massa calculada 320,1, encontrada 321,2(MH)+.
b. cloridrato de 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il amina
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma solução de t-butil éster de ácido (1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-ilpirrolidin-3-il) carbâmico (645 mg, 2,02 mmols), HCI/Et20 2 M (4 mL), eCH2CI2 (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O sólidoresultante foi filtrado e lavado com EtOAc para prover o composto título co-mo um sólido quase branco (491 mg, 95%). LC/MS (ESI): massa calcd.220,1, encontrada 221,1 (MH)+.
c. 1 -(4-fenóxi fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il)uréia
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução de cloridrato de 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirroli-din-3-il amina (21 mg, 0,082 mmol) e diisopropil etil amina (17,3 mg, 0,172mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) foi adicionado isocianato de 4-fenóxi fenila (21mg, 0,99 mmol). A resultante solução foi agitada em temperatura ambientepor 16 horas, então vertida em HCI 1 M (5 mL) e extraída com CH2CI2 (10mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, concen-trada, e purificada por cromatografia sobre sílica-gel (MeOH/CH2CI2 2%) pa-ra prover o composto título (17 mg) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 6,92 (m, 4H), 4,49 (m, 1H), 4,22-3,98 (m, 3H),3,87 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,11 (m, 1H). LC/MS (ESI): massa calcd. 431,1,encontrada 432,1 (MH)+.
Exemplo 14
1 -(4-morfolin-4-il fenil)-3-(1 -tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréia
<formula>formula see original document page 52</formula>
a. cloridrato de 4-nitro fenil éster de ácido (4-morfolin-4-il fenil)carbâmico
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução de cloroformato de 4-nitro fenila (798 mg, 3,96mmols) em THF (2,0 mL) foi rapidamente adicionada através de seringa em-10 s em temperatura ambiente sob ar a uma solução agitada de 4-morfolin-4-il fenil amina (675 mg, 3,79 mmols) em THF (8,8 mL), com um pesado pre-cipitado cinza formando-se "instantaneamente". A reação foi imediatamentetampada e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos (frasco aque-ceu espontaneamente), e foi então filtrada. A torta de filtro cinza foi lavadacom THF seco (2x10 mL), e secada sob alto vácuo a 80°C para render ocomposto título como um pulverizado cinza (1,361 g, 95%). Uma porção foiparticionada com CDCI3 e citrato de sódio aquoso 0,5M para gerar a baselivre solúvel em CDCI3:
1H-RMN (300 MHZ, CDCL3) δ 8,28 (Μ, 2H), 7,42-7,31 (Μ, 4H),6,95-6,88 (Μ, 3Η), 3,87 (Μ, 4Η), 3,14 (Μ, 4Η).
b. 1 -(4-morfolin-4-il fenil)-3-(1-tienol[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il)ureia
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução de cloridrato de 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirroli-din-3-il amina (15 mg, 0,059 mmol), preparada como descrito no Exemplo13b, diisopropil etil amina (12,4 mg, 0,123 mmol), cloridrato de 4-nitrofeniléster de ácido (4-morfolin-4-il fenil) carbâmico (22,2 mg, 0,059 mmol) e ace-tonitrila (0,5 ml_) foi aquecida a 90°C por 2 horas. A resultante solução foivertida em CH2Cb (10 mL) e seqüencialmente lavada com NaOH 1 M (5 mL)e H2O (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro,concentrada, e purificada por cromatografia sobre sílica-gel (MeOH/CH2CL22%) para prover o composto título (15 mg) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,34 (d,1H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,22-3,97 (m, 3H), 3,87-3,79(m, 5H), 3,03 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,10 (m, 1H). LC/MS (ESI): massa calcd.424,2, encontrada 425,1 (MH)+.
Exemplo 15
1-(6-ciclo butóxi piridin-3-il))-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-ilpirrolidin-3-il) uréia
<formula>formula see original document page 53</formula>
a. 2-ciclo butóxi-5-nitro piridina
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-nitro piridina (7,12 g, 45,0 mmols) eciclo butanol (3,40 g, 47,2 mmols) em THF (30 mL) foi agitada vigorosamen-te a O0C enquanto NaH (1,18 g, 46,7 mmols) foi adicionado em três porçõesem -10-20 s sob ar (cautela: extensa evolução de gás). Resíduo de reaçãofoi rinsado com adicional THF (5 mL), seguido por agitação sob pressão po-sitiva de argônio no banho de gelo por mais 1-2 minutos. O banho de gelo foientão removido e a solução homogênea marrom foi agitada em "temperaturaambiente" por 1 hora. A reação foi concentrada sob pressão reduzida a80°C, tomada em EDTA 0,75 M (sal tetra sódio) (150 mL), e extraída comDCM (1x100 mL, 1 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se-cadas (sulfato de sódio), concentradas, tomadas em MeOH (2x100 mL), econcentradas sob pressão reduzida a 60°C para provimento do compostotítulo como um óleo âmbar espesso que cristalizou com repouso (7,01 g, 80%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,04 (dd, J = 2,84 e 0,40 Hz, 1H), 8,33 (dd, J =9,11 e 2,85 Hz, 1H), 6,77 (dd, J= 9,11 e 0,50 Hz1 1H), 5,28 (m, 1H), 2,48 (m,2H), 2,17 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
b. 6-ciclo butóxi piridin-3-il amina
<formula>formula see original document page 54</formula>
Um frasco contendo Pd/C 10% peso/peso (485 mg) foi suave-mente lavado com argônio enquanto lentamente adicionando MeOH (50 mL)ao longo dos lados do frasco, seguido pela adição em porções de ~5 mL deuma solução de 2-ciclo butóxi-5-nitro piridina (4,85 g, 25 mmols), como pre-parada na etapa prévia, em MeOH (30 mL). (Cautela: Adição em grande es-cala de orgânicos voláteis a Pd/C na presença de ar pode causar fogo). Ofrasco foi então evacuado uma vez e agitado sob pressão de balão de H2por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi então filtrada, e o filtradoâmbar claro foi concentrado, tomado em tolueno (2 χ 50 mL) para remoçãode MeOH residual, e concentrado sob pressão reduzida para prover o com-posto título como um óleo marrom escuro translúcido com um fraco odor detolueno (4,41 g, rendimento bruto de "108%").
c. 4-nitro fenil éster de ácido (6-ciclo butóxi piridin-3-il) carbâmicoUma mistura de 6-ciclo butóxi piridin-3-il amina (4,41 g, assumir25 mmois), como preparada na etapa anterior, e CaCO3 (3,25 g, 32,5mmols) (pulverizado de 10 micra) foi tratada com uma solução homogêneade cloroformato de 4-nitro fenila (5,54 g, 27,5 mmols) em tolueno (28 mL) emuma porção em temperatura ambiente, e foi agitada em "temperatura ambi-ente" (reação aqueceu espontaneamente) por 2 horas. A mistura de reaçãofoi então diretamente carregada sobre uma coluna de sílica instantânea(DCM/MeOH 95:5 -» DCM/MeOH 9:1) para render 5,65 g de material, quefoi ainda purificado por trituração com tolueno quente (1x200 ml_) para pro-ver o composto título (4,45 g, 54%).
d. 1-(6-ciclo butóxi piridin-3-il)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-ilpirrolidin-3-il) uréia
<formula>formula see original document page 55</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 14 usando4-nitro fenil éster de ácido (6-ciclo butóxi piridin-3-il) carbâmico no lugar decloridrato de 4-nitro fenil éster de ácido (4-morfolin-4-il fenil) carbâmico.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,33(d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,22-3,97 (m, 3H), 3,85 (m,1H), 2,47-2,31 (m, 3H), 2,08 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,69 (m, 1H). LC/MS .(E-Sl): massa calcd. 410,2, encontrada 411,1 (MH)+.
Exemplo 16
1-(4-ciclo hexil fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréia
<formula>formula see original document page 55</formula>
a. 4-nitro fenil éster de ácido (4-ciclo hexil fenil) carbâmico<formula>formula see original document page 56</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 3a excetoque 4-ciclo hexil anilina foi usada no lugar de 4-isopropil anilina.
1H RMN (DMSO-de) δ 10,37 (br, 1H), 8,30 (d, J = 9,30 Hz, 2H),7,52 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,10 Hz, 2H), 7,18 (d, J= 8,70 Hz, 2H),1,18-1,82 (11H).
b. 1-(4-ciclo hexil fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréia
<formula>formula see original document page 56</formula>
Preparada essencialmente como descrito no Exemplo 14 usando4-nitro fenil éster de ácido (4-ciclo hexil fenil) carbâmico no lugar de cloridra-to de 4-nitro fenil éster de ácido (4-morfolin-4-il fenil) carbâmico.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,34 (d,1H), 7,23 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,22-3,98 (m, 3H), 3,86 (m,1H), 2,46-2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,84-1,71 (m,5H), 1,47-1,22 (m, 5H).LC/MS (ESI): massa calcd. 421,2, encontrada 422,1 (MH)+.
Exemplo 17
1-(4-bromo fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréia
<formula>formula see original document page 56</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 13 usandoisocianato de 4-bromo fenila no lugar de isocianato de 4-fenóxi fenila.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,38-7,29 (m, 5Η), 4,48 (m, 1Η), 4,22-3,98 (m, 3Η), 3,87 (m, 1Η), 2,37 (m, 1Η),2,12 (m, 1 Η). LC/MS (ESI): massa calcd. 417,0, encontrada 419,9 (MH)+.
Exemplo 18
1-(4-dietil amino fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il)uréia
<formula>formula see original document page 57</formula>
a. cloridrato de 4-nitro fenil éster de ácido (4-dietil amino fenil)carbâmico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução de Ν,Ν-dietil benzeno-1,4-diamina (2,21 g, 13,5mmols) em DCM (30mL) foi rapidamente adicionada em gotas sob ar emdois minutos a uma solução agitada de cloro formato de 4-nitro fenila (2,86g, 14,2 mmols) em DCM (7,4 mL) em um béquer aberto com resfriamentocom um banho de água em temperatura ambiente. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por 30 minutos, então filtrada. A torta defiltro foi pulverizada com almofariz e pistilo, agitada por um minuto com DCM(20 mL), filtrada, e a torta de filtro pulverizada como antes para prover ocomposto título como um pulverizado bege de fácil manuseio (4,037 g, 82%).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (br s, 1H), 10,85 (br s, 1H), 8,33 (m,2H), 7,81 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 1,04 (t, 6H).
b. 1-(4-dietil amino fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréia
<formula>formula see original document page 57</formula>Uma solução de cloridrato de 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirroli-din-3-il amina (48 mg, 190 μιηοΙε), preparada como descrito no Exemplo13b, TEA (58 μΙ_, 414 μηιοίε), CHCI3 (300 μΙ_), e cloridrato de 4-nitro feniléster de ácido (4-dietil amino fenil) carbâmico (77 mg, 210 μπιοΐβ) foi agitadaa 80°C por 20 minutos, então particionada com DCM (2 mL) e NaOH 2,5 M(2 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (1x2 mL) e as camadas or-gânicas foram combinadas, secadas (sulfato de sódio), e concentradas. Puri-ficação do resíduo com C18 HPLC, seguida por cromatografia em cartuchoinstantâneo de sílica (eluente EtOAc) rendeu o composto título (14,7 mg, 19%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,05 (brm, 2H), 6,61 (br m, 2H), 6,19 (br s, 1H), 5,10 (br s, 1H), 4,61 (br s, 1H), 4,13(m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,32 (br m, 4H), 2,31 (m, 1H), 2,03 (m,1H), 1,13 (t, 6H). LC/MS (ESI): massa calcd. 410,2, encontrada 411,1(MH)+.
Exemplo 19
1-(4-pirrolidin-1-il fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréia
<formula>formula see original document page 58</formula>
a. cloridrato de 4-nitro fenil éster de ácido (4-pirrolidin-1-il fenil)carbâmico
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução agitada de 4,9 g (30,4 mmols) de 4-pirrolidin-1-ilfenil amina em 70 mL de THF anidro em temperatura ambiente, foi adiciona-da em gotas uma solução de 6,4 g (32 mmols) de cloro formato de 4-nitrofenila em 16 mL de THF anidro. Após a adição ser completa, a mistura foiagitada por 1 hora e então filtrada. O precipitado foi primeiro lavado comTHF anidro (2x10 ml_) e então com DCM anidro (3x10 ml_) e secado em vá-cuo para render 10 g de um sólido quase branco.
1H-RMN (300 MHz1 CD3OD): 10,39 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,60(d, 2H), 7,48 (d, 2H), 3,86-3,68 (bs, 4H), 2,35-2,24 (bs, 4H). LC/MS (ESI):328 (MH)+.
b. 1-(4-pirrolidin-1-il fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il) uréia
<formula>formula see original document page 59</formula>
Preparado essencialmente como descrito em Exemplo 18 usan-do cloridrato de 4-nitro fenil éster e ácido (4-pirrolidin-1-il fenil) carbâmico,como descrito na etapa prévia, no lugar de cloridrato de 4-nitro fenil éster deácido (4-dietil amino fenil) carbâmico. Purificação foi como se segue: As ca-madas orgânicas combinadas foram filtradas e a torta de filtro foi lavada comDCM (1x2 mL) para render o composto título como um pulverizado (11 mg; 14%).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,40(d, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,44 (m, 2H), 6,41 (br s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,15-3,80(br m, 3H), 3,74 (br m, 1H), 3,15 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,91(m, 4H). LC/MS (ESI): massa calcd. 408.2, encontrada 409.1 (MH)+.
Exemplo 20
1-(6-ciclo butóxi piridin-3-il)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il) uréia
<formula>formula see original document page 59</formula>
a. t-butil éster de ácido (1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il)carbâmico
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de 4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina (400 mg, 2,35mmols), t-butil éster de ácido piperidin-4-il carbâmico (470 mg, 2,35 mmols),diisopropil etil amina (285 mg, 2,82 mmols) em isopropanol (10 mL) foi aque-cida a 100°C por 2 horas. A mistura resultante foi resfriada para temperaturaambiente, vertida em acetato de etila (50 mL), e lavada com água (25 mL). Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, concentrada, epurificada por cromatografia sobre sílica-gel (MeOH/EtOAc 3%) para provero composto título (672 mg, rendimento de 86%).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,76(m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,58-1,42 (m, 2H), 1,42 (s,9H). LC/MS (ESI): massa calcd. 334,2, encontrada 335,2 (MH)+.
b. 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il amina
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma solução de t-butil éster de ácido (1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-ilpiperidin-4-il) carbâmico (672 mg, 2,01 mmols), TFA (5 mL) e CH2CI2 (10 mL)foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foiconcentrada então diluída com CH2CI2 (100 mL) e lavada seqüencialmentecom NaOH 1 N (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro e concentrada para prover o composto títulocomo um óleo (290 mg, 62%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,58 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,74 (m,2H), 3,23 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).LC/MS (ESI): massa calcd. 234,1, encontrada 235,1 (MH)+c. 1 -(6-ciclo butóxi piridin-3-il)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pipe-ridin-4-il) uréia
<formula>formula see original document page 61</formula>
Preparado esencialmente como descrito no Exemplo 18b usan-do 1-tieno[3,2-b] pirimidin-4-il piperidin-4-il amina, preparada como descritona etapa prévia, no lugar de cloridrato de 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirroli-din-3-il amina, e usando 4-nitro fenil éster de ácido (6-ciclo butóxi piridin-3-il)carbâmico (Exemplo 15c) no lugar de cloridrato de 4-nitro fenil éster de ácido(4-dietil amino fenil) carbâmico. Também, 600 μΙ_ de CHCI3ZMeOH 95:5 fo-ram usados no lugar de 300 μΙ_ de CHCb para aperfeiçoar a solubilidade doscomponentes de reação. Purificação foi como se segue: A reação bruta foidiluída com DCM (2 mL) e filtrada. A torta de filtro foi lavada com DCM (1x2ml_) e secada para render o composto título como um sólido.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,26 (br s, 1H), 8,21 (d, 1H),8,07 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,03 (p,1H), 4,57 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,06-1,93 (m,4H), 1,75 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,45 (m, 2H). LC/MS (ESI): massa calcd.424,2, encontrada 425,1 (MH)+.
Exemplo 21
1-(4-ciclo hexil fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il) uréia
<formula>formula see original document page 61</formula>Preparada essencialmente como descrito no Exemplo 18 usando1 -tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il amina, preparada como descrito noExemplo 20b, no lugar de cloridrato de 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il amina, e usando 4-nitro fenil éster de ácido (4-ciclo hexil fenil) carbâmico(Exemplo 16a) no lugar de cloridrato de 4-nitro fenil éster de ácido (4-dietilamino fenil) carbâmico. O composto título foi purificado como descrito noExemplo 20c.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 8,21 (d, 1H),7,45 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,16 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,85 (m,1H), 3,41 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 5H), 1,45 (m,2H), 1,34 (m, 4H), 1,21 (m, 1H). LC/MS (ESI): massa calcd. 435,2, encon-trada 436,1 (MH)+.
Exemplo 22
1 -(4-fenóxi fenil)-3-(1 -tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il) uréia
<formula>formula see original document page 62</formula>
Isocianato de 4-fenóxi fenila (35 mg, 170 μιηοΙε) foi adicionado auma solução de 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il amina (35 mg, 150μηιοίε) (Exemplo 20b) em DCM (300 μΙ_). A solução foi agitada em tempera-tura ambiente por toda noite, em cujo ponto ela tornou-se uma pasta. Λ rea-ção foi então particionada com DCM (2 ml_) e K2CO3 2,0 M (2 mL), a cama-da aquosa foi extraída com DCM/MeOH 9:1 (2x2 mL), e as camadas orgâni-cas combinadas foram filtradas. O filtrado claro foi secado (sulfato de sódio),concentrado, e purificado por HPLC C18 seguida por um cartucho de extra-ção de fase sólida de bicarbonato para render o composto título (44,6 mg, 70%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,57 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,42 (d,1H), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,97 (m, 4H), 6,19 (br s, 1H),4,76 (m, 2H), 4,54 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,45 (m,2H). LC/MS (ESI): massa calcd. 445,2, encontrada 446,1 (MH)+.
Exemplo 23
1 -(4-pirrolidin-1 -il fenil)-3-(1 -tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il) uréia<formula>formula see original document page 63</formula>
Preparada essencialmente como descrito no Exemplo 18 usando1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il amina (Exemplo 20b) ao invés decloridrato de 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il amina, e usando clori-drato de 4-nitro fenil éster de ácido (4-pirrolidin-1-il fenil) carbâmico (Exemplo19a) ao invés de cloridrato de 4-nitro fenil éster de (4-dietil amino fenil) car-bâmico. Em adição, o solvente de reação foi DMSO-d6 (300 μΙ_) ao invés deCHCI3 (300 μ!_).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,55 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,03 (m,2H), 6,49 (m, 2H), 5,85 (br s, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,05 (m, 1H),3,32-3,22 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,37 (m, 2H). LC/MS (ESI):massa calcd. 422,2, encontrada 423,1 (MH)+.
Exemplo 24
1-(4-morfolin-4-il fenil)-3-(1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il piperidin-4-il) uréia
<formula>formula see original document page 63</formula>
Preparada essencialmente como descrito no Exemplo 20c, exce-to que cloridrato de 4-nitro fenil éster de ácido (4-morfolin-4-il fenil) carbâmi-co (Exemplo 14a) foi usado no lugar de 4-nitro fenil éster de ácido (6-ciclobutóxi piridin-3-il) carbâmico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,56 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,13 (m,2Η), 6,86 (m, 2Η), 6,07 (br s, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,51 (d, 1H), 4,06 (m, 1H),3,85 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 1,41 (m, 2H). LC/MS(ESI): massa calcd. 438,2, encontrada 439,1 (MH)+.
Exemplo 25
1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (6-ciclo butóxi piridin-3-il) carbâmico
<formula>formula see original document page 64</formula>
a. 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-ol
4-cloro tieno[3,2-d] pirimidina (0,985 g, 5,78 mmols) foi adiciona-da a uma mistura racêmica de 3-pirrolidinol (0,527 g, 6,06 mmols), DIPEA(1,10 mL, 6,31 mmols), e DMSO (1,5 mL). A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente por 2 minutos, durante cujo tempo ela aqueceu espontanea-mente e tornou-se uma solução aproximadamente homogênea. A reação foientão agitada a 100°C por 10 minutos, e a resultante solução marrom - a-vermelhada escura homogênea foi deixada resfriar para temperatura ambi-ente e então agitada com água (-17 mL) antes de extração com EtOAc(1x20 mL). A camada orgânica foi lavada com NaCI 4M (1x20 mL), secada(NaSO4), e concentrada para render -150 mg de composto título. Adicionalcomposto título foi obtido como se segue. As camadas aquosas foram com-binadas (-40 mL) e extraídas com EtOAc (1x300 mL), e a camada orgânicafoi secada (NaaSO4) e concentrada para render um pulverizado. Os dois pul-verizados derivados de extrato orgânico foram combinados para renderem911 mg do composto título (71%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,12(br s, 1H), 4,43 (br s, 1H), 4,05-3,68 (br m, 4H), 2,12-1,90 (m, 2H).
b. 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (6-ciclobutóxi piridin-3-il) carbâmico<formula>formula see original document page 65</formula>
4-nitro fenil éster de ácido (6-ciclo butóxi piridin-3-il) carbâmico(79 mg, 240 μιτιοίε) (Exemplo 15c) foi adicionado a uma solução homogêneaem temperatura ambiente de 1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-ol (44mg, 200 μηιοίε), como preparada na etapa prévia, DIPEA (108 μΙ_, 620μηιοίε), e DMSO (200 μί). A resultante mistura foi agitada a 100°C por 20minutos para render uma solução homogênea que foi deixada resfriar paratemperatura ambiente. A reação foi particionada com K2CO3 2M (2 ml_) eDCM (2 ml_), a camada aquosa foi extraída com DCM (1x2 mL), e as cama-das orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. O resí-duo foi purificado por HPLC C18 seguida por extração de fase sólida atravésde um cartucho de bicarbonato para render o composto título (23,0 mg, 28%).
1H RMN (400 MHZ1 CDCL3) δ 8,53 (S, 1H), 8,04 (S, 1H), 7,78 (D, 1H), 7,74(D, 1H), 7,41 (D, 1H), 6,83 (BR S, 1H), 6,68 (D, 1H), 5,52 (Μ, 1H), 5,10 (P,1H), 4,16 (Μ, 2H), 4,11-3,91 (Μ, 2H), 2,49-2,24 (Μ, 3H), 2,11 (Μ, 2H), 1,82(Μ, 1H), 1,65 (Μ, 2H). LC/MS (ESI): massa calcd. 411,1, encontrada 412,1(MH)+.
Exemplo 26
1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (4-fenóxifenil) carbâmico
<formula>formula see original document page 65</formula>
Preparado essencialmente como descrito para Exemplo 25, ex-ceto que isocianato de 4-fenóxi fenila foi usado no lugar de 4-nitro fenil ésterde ácido (6-ciclo butóxi piridin-3-il) carbâmico, 1,1 eq. de DIPEA (38 μί) fo-ram usados ao invés de 3,1 eq. de DIPEA, e a reação foi agitada em tempe-ratura ambiente por 1 hora antes de agitação a 100°C por 20 minutos.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,54 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,41 (d,1H), 7,38-7,29 (m, 4H), 7,08 (m, 1H), 6,98 (m, 4H), 6,81 (br s, 1H), 5,54 (m,1H), 4,17 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,35 (m, 2H). LC/MS (ESI): massa calcd.432,1, encontrada 433,1 (MH)+.
Exemplo 27
1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (4-pirrolidin-1-il fenil)carbâmico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Preparado essencialmente como descrito para Exemplo 25, u-sando cloridrato de 4-nitro fenil éster de ácido (4-pirrolidin-1-il fenil) carbâmi-co (Exemplo 19a) no lugar de 4-nitro fenil éster de ácido (6-ciclo butóxi piri-din-3-il) carbâmico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,55 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,20 (m,2H), 6,51 (m, 2H), 6,37 (br s, TH), 5,52 (m, 1H), 4,21-3,95 (m, 4H), 3,25 (m,4H), 2,32 (m, 2H), 1,99 (m, 4H). LC/MS (ESI): massa calcd. 409,2, encon-trada 410,1 (MH)+.
Exemplo 28
1-tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (4-morfolin-4-il fenil)carbâmico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Preparado essencialmente como descrito para Exemplo 25, u-sando cloridrato de 4-nitro fenil éster de ácido (4-morfolin-4-il fenil) carbâmi-co (Exemplo 14a) no lugar de 4-nitro fenil éster de ácido (6-ciclo butóxi piri-din-3-il) carbâmico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,54 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,28 (m,2H), 6,87 (m, 2H), 6,63 (br s, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,21-3,93 (m, 4H), 3,85 (m,4H), 3,10 (m, 4H), 2,41-2,24 (m, 2H). LC/MS (ESI): massa calcd. 425,1, en-contrada 426,1 (MH)+.
Exemplo 29
1 -tieno[3,2-d] pirimidin-4-il pirrolidin-3-il éster de ácido (4-dietil amino fenil)carbâmico
<formula>formula see original document page 67</formula>
Preparado essencialmente como descrito para Exemplo 25, u-sando cloridrato de 4-nitro fenil éster de ácido (4-dietil amino fenil) carbâmico(Exemplo 18a) no lugar de 4-nitro fenil éster de ácido (6-ciclo butóxi piridin-3-il) carbâmico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,19 (m,2H), 6,63 (m, 3H), 5,51 (m, 1H), 4,19-3,90 (m, 4H), 3,31 (q, 4H), 2,40-2,21(m, 2H), 1,12 (t, 6H). LC/MS (ESI): massa calcd. 411,2, encontrada 412,2(MH)+.
Atividade Biológica
Os seguintes ensaios representativos foram realizados na de-terminação de atividades biológicas de compostos dentro do escopo da in-venção. Eles são dados para ilustrarem a invenção em uma maneira não-limitante.
Inibição de atividade de enzima FLT3, proliferação de MV4-11 efosforilação de Baf3-FLT3 exemplificam a específica inibição da enzimaFLT3 e processos celulares que são dependentes de atividade de FLT3. Ini-bição de proliferação de célula Baf3 é usada como um teste de citotoxidezindependente de FLT3 de compostos dentro do escopo da invenção. Todosos exemplos aqui mostram significante e específica inibição da FLT3 cinasee respostas celulares dependentes de FLT3. Os compostos da presente in-venção são também permeáveis para célula.
Ensaio Cinase de Polarização de Fluorescência de FLT3
O ensaio de FLT3 utiliza o fosfopeptídeo marcado com fluores-ceína e o anticorpo antifosfotirosina incluído no Panvera Phospho-TyrosineCinase Kit (Green) fornecido por Invitrogen. Quando FLT3 fosforila GIu4Tyr1o fosfopeptídeo marcado com fluoresceína é deslocado do anticorpo antifos-fotirosina pela poli GIu4Tyr fosforilada, assim diminuindo o valor FP. A rea-ção de FLT3 cinase é incubada em temperatura ambiente por 30 minutossob as seguintes condições: FLT3 571-993 10 nM, poli GIu4Tyr 20 μg/mLIATP 150 μΜ, MgCI2 5 mM, 1% composto em DMSO. A reação cinase é in-terrompida com a adição de EDTA. O fosfopeptídeo marcado com fluoresce-ína e o anticorpo antifosfotirosina são adicionados e incubados por 30 minu-tos em temperatura ambiente.
Todos os pontos de dados são uma média de amostras em tri-plicata. Analises de dados de inibição e IC5o foram feitas com GraphPadPrism usando adaptação de regressão não-linear com um multiparâmetro,equação de dose - resposta sigmoidal (inclinação variável). A IC5o para ini-bição de cinase representa a dose de um composto que resulta em uma ini-bição de 50% de atividade cinase comparado a veículo controle DMSO.
Inibição de crescimento de células MV4-11 e Baf3
Inibição de crescimento específica FLT3 foi medida na linha decélulas leucêmicas MV4-11 (Número ATCC: CRL-9591. Células MV4-11 sãoderivadas de um paciente com leucemia mielomonocítica aguda de infânciacom uma translocação 11q23 resultando em um rearranjo de gene MLL econtendo uma mutação FLT3-ITD (AML subtipo M4)(1,2). Células MV4-11não podem crescer e sobreviver sem FLT3ITD ativa.
A linha de células de Iinfoma de célula-b murina, dependente deIL-3, Baf3, foi usada como um controle para confirmar a seletividade doscompostos da presente invenção através de medição de inibição de cresci-mento não-específica pelos compostos da presente invenção.
Para medir inibição de proliferação por compostos testes foi u-sado o reagente CeIITiterGIo (Promega) baseado em luciferase. Células sãorevestidas em 10 000 células por cavidade em 100 μΙ_ de meios RPMI con-tendo penn/strep, FBS 10% e 1 ng/mL de GM-CSF ou 1 ng/mL de IL-3 parracélulas MV4-11 e Baf3, respectivamente.
Diluições de compostos ou DMSO 0,1% (controle veículo) sãoadicionados a células e as célula são deixadas crescer por 72 horas emcondições padrões de crescimento de células (37°C, 5% CO2). Crescimentototal de células è quantificado como a diferença em contagens Iuminescen-tes (unidades de luz relativas, RLU) de número de células em Dia 0 compa-rado a número de células totais no Dia 3 (72 horas de crescimento e/ou tra-tamento com composto). Uma inibição de cem porcento de crescimento édefinida como um equivalente RLU na leitura de Dia 0. Zero porcento de ini-bição é definido como o sinal RLU para o controle veículo DMSO no Dia 3 decrescimento. Todos os pontos de dados são uma média de amostras triplica-tas. A IC50 para inibição de crescimento representa a dose de um compostoque resulta em uma inibição de 50% de crescimento total de células no dia 3do controle veículo DMSO. Análises de dados de inibição e IC50 foram feitascom GraphPad Prism usando uma adaptação de regresão não-linear comuma equação dose - resposta sigmoidal (inclinação variável), multiparâmetros.
Células MV4-11 expressaram a mutação de duplicação tandeminterna de FLT3, e assim foram inteiramente dependentes de atividade deFLT3 para crescimento. Forte atividade contra células MV4-11 é antecipadaser uma desejável qualidade da invenção. Em contraste, as proliferações decélulas Baf3 são dirigidas pela citocina IL-3 e estas células são usadas comoum controle de toxidez não-específico para compostos testes. Todos os e-xemplos de compostos na presente invenção mostraram inibição <50% emuma dose 3 μΜ (dados não incluídos), sugerindo que os compostos não sãocitotóxicos e têm boa seletividade para FLT3.
Elisa de Receptor de FLT3 Baseado em Célula
Células superexpressando o receptor de FLT3 foram obtidas deDr. Michael Heinrich (Oregon Health and Sciences University). As linhas decélulas FLT3 Baf3 foram criadas através de transfecção estável de célulaBaf3 parentes (uma linha de Iinfoma de célula B murina dependente de IL-3citocina para crescimento) com FLT3 tipo selvagem. Células foram selecio-nadas para sua habilidade de crescer na ausência de IL-3 e na presença deIigante de FLT3.
Células Baf3 foram mantidas em RPMI 1640 com FCS 10%,penn/strep e Iigante FLT 10 ng/mL a 37°C, 5% CO2. Para medir inibição dire-ta da atividade de receptor de FLT3 tipo selvagem e fosforilação um proces-so sanduíche ELISA foi desenvolvido similar àqueles desenvolvidos paraoutras RTKs (3,4). 200 μί de células Baf3FLT3 (1x106/mL) foram revestidosem placas de 96 cavidades em RPMI 1640 com soro 0,5% e IL-3 0,01 ng/mLpor 16 horas antes de incubação por 1 hora com composto ou veículo DM-SO. Células foram tratadas com 100 ng/mL de Iigante Flt (R&D SystemsCatn-308-FK) por 10 minutos a 37°C. Células foram feitas pélete, lavadas eIisadas em tampão HNTG 100 μί (Hepes 50 mM, NaCI 150 mM, glicerol15 10%, TritonX-100 1%, NaF 10 mM, EDTA 1 mM, MgCI2 1,5 mM, pirofosfatode Na 10 mM) suplementado com fosfatase (Sigma Catn9 P2850) e inibido-res de protease (Sigma CatnoP8340). Lisatos foram clareados por centrifu-gação em 1000xg por 5 minutos a 4°C. Lisatos de células foram transferidospara placa de microtitulação de 96 cavidades de parede branca (Costarng9018) revestidas com 50 ng/cavidade de anticorpo anti-FLT3 (Santa CruzCat nesc-480) e bloqueados com reagente SeaBIock (Pierce Cat ne37527).Lisatos foram incubados a 4°C por 2 horas. Placas foram lavadas 3x com200 μL/cavidade PBS/triton X-100 0,1%. Placas foram então incubadas comdiluição 1:8000 de anticorpo antifosfotirosina conjugado com HRP (Clone4G10, Upstate Biotechnology Cat ne16-105) por 1 hora em temperatura am-biente. Placas foram lavadas 3x com 200 μLycavidade de PBS/triton X-1000,1%. Deteção de sinal com reagente Super Signal Pico (Pierce Catne37070) foi feita de acordo com instruções do fabricante com um iuminôme-tro de microplaca Berthold. Todos os pontos de dados são uma média deamostras em triplicata. As unidades de luz relativas totais (RLU) de fosforila-ção de FLT3 estimulada por Iigante Flt na presença de controle DMSO 0,1%foi definida como 0% de inibição e 100% de inibição foi a RLU de Iisato noestado basal. Análises de dados de inibição e IC5o foram feitas com um Gra-phPad Prism usando uma adaptação de regressão não-linear com uma e-quação de dose- resposta sigmoidal (inclinação variável), multiparâmetros.
Referências de Procedimento Biológico
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Dados Biológicos
Dados Biológicos para FLT3
A atividade de compostos representativos da presente invençãoé apresentada nos gráficos abaixo. Todas as atividades são em μΜ e têm asseguintes incertezas: FLT3 cinase: ±10%; MV4-11 e Baf3-FLT3: ± 20%.
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>de Fórmula I ou Fórmula II. A presente invenção também provê um processopara redução ou inibição de atividade cinase de FLT3 em um sujeito com-preendendo a etapa de administração de um composto de Fórmula I ouFórmula Il ao sujeito. A presente invenção ainda provê um processo de inibi-ção de proliferação de células em uma célula compreendendo a etapa decontato de célula com um composto de Fórmula I ou Fórmula II.
A atividade cinase de FLT3 em uma célula ou um sujeito podeser determinada através de procedimentos bem-conhecidos na técnica, talcomo o ensaio de FLT3 cinase aqui descrito.
O termo "sujeito" como aqui usado, refere-se a um animal, prefe-rivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, que tem sidoobjeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo "contatando" como aqui usado refere-se a adição decomposto a células de modo que o composto é tomado pela célula.
Em outras realizações para este aspecto, a presente invençãoprovê ambos processos profiláticos e terapêuticos para tratamento de umsujeito em risco de (ou suscetível a) desenvolvimento de um distúrbio prolife-rativo de células ou um distúrbio relacionado a FLT3.
Em um exemplo, a invenção provê processos para prevençãoem um sujeito de um distúrbio proliferativo de células ou um distúrbio rela-cionado a FLT3, compreendendo administração ao sujeito de uma quantida-de profilaticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendoo composto de Fórmula I ou Fórmula Il e um veículo farmaceuticamente a-ceitável. Administração do dito agente profilático pode ocorrer antes de ma·nifestação de sintomas característicos do distúrbio proliferativo de células oudistúrbio relacionado a FLT3, de modo que a doença ou distúrbio seja pre-venido ou, alternativamente, retardado em sua progressão.
Em um outro exemplo, a invenção pertence a processos de tra-tamento em um sujeito de um distúrbio proliferativos de células ou um dis-túrbio relacionado FLT3 compreendendo administração ao sujeito de umaquantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica com-preendendo o composto de Fórmula I ou Fórmula Il e um veículo farmaceuti-camente aceitável. Administração do dito agente terapêutico pode ocorrersimultaneamente com a manifestação de sintomas característicos do distúr-bio, de modo que o dito agente terapêutico serve como uma terapia paracompensar o distúrbio proliferativo de células ou distúrbios relacionados aFLT3.
O termo "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a umaquantidade de um composto ativo ou agente farmacêutico que inibe ou re-tarda em um sujeito o início de um distúrbio como sendo buscado por umpesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui usado,refere-se a uma quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico queelicita a resposta biológica ou medicinal em um sujeito que está sendo bus-cada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui,alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratada.
Processos são conhecidos na técnica para determinação de do-ses terapêutica e profilaticamente eficazes para a presente composição far-macêutica.
Como aqui usado, o termo "composição" é pretendido abrangerum produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indireta-mente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades es-pecificadas.
Como aqui usados, os termos "distúrbios relacionados a FLT3"ou "distúrbios relacionados a receptor de FLT3" ou "distúrbios relacionados atirosina cinase receptor de FLT3" devem incluir doenças associadas com ouimplicando atividade de FLT3, por exemplo, a super-atividade de FLT3, econdições que acompanham estas doenças. O termo "superatividade deFLT3" refere-se a 1) expressão de FLT3 em células que normalmente nãoexpressam FLT3; 2) expressão de FLT3 por células que normalmente nãoexpressam FLT3; 3) aumentada expressão de FLT3 conduzindo a indeseja-da proliferação de células; ou 4) mutações conduzindo a ativação constituti-va de FLT3. Exemplos de "distúrbios relacionados a FLT3" incluem distúr-bios resultantes de super estimulação de FLT3 devido a quantidade anor-malmente alta de FLT3 ou mutações em FLT3, ou distúrbios resultantes dequantidade anormalmente alta de atividade de FLT3 devido a quantidadeanormalmente alta de FLT3 ou mutações em FLT3. É conhecido que supera-tividade de FLT3 foi implicada na patogênese de um número de doenças,incluindo distúrbios proliferativos de células, distúrbios neoplásicos e cânce-res listados abaixo.
O termo "distúrbios proliferativos de células" refere-se a indese-jada proliferação de células de um ou mais subconjuntos de células em umorganismo multicelular resultando em dano (isto é, desconforto ou diminuídaespectativa de vida) para os organismos multicelulares. Distúrbios proliferati-vos de células podem ocorrer em diferentes tipos de animais e seres huma-nos. Por exemplo, como aqui usado, "distúrbios proliferativos de células"incluem distúrbios proliferativos de células neoplásicos e outros.
Como aqui usado, um "distúrbio neoplásico" refere-se a um tu-mor resultante de crescimento celular anormal ou descontrolado. Exemplosde distúrbios neoplásicos incluem, mas não são limitados a, distúrbios hema-topoiéticos tais como, por exemplo, os distúrbios mieloproliferativos, tais co-mo trombocitemia, trombocitose essencial (ET), metaplasia mielóide agno-gênica, mielofibrose (MF), mielofibrose com metaplasia mielóide (MMM),mielofibrose idiopática crônica (IMF), e policitemia vera (PV)1 as citopenias, esíndromes mielodisplásicas pré-malignas; cânceres como cânceres glioma,cânceres de pulmão, cânceres de mama, cânceres colo-retal, cânceres depróstata, cânceres gástricos, cânceres esofageais, cânceres de cólon, cân-ceres pancreáticos, cânceres ovarianos, e malignidades hematológicas, in-cluindo mielodisplasia, mieloma múltiplo, Ieucemias e linfomas. Exemplos demalignidades hematológicas incluem, por exemplo, leucemias, linfomas (lin-foma não-Hodgkin), mal de Hodgkin (também chamado Iinfoma de Hodgkin)e mieloma - por exemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mielói-de aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocíticacrônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML), leucemia neutrofílica crôni-ca (CNL), leucemia não-diferenciada aguda (AUL), Iinfoma de célula grandeanaplástica (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemia mielomonocíticajuvenil (JMML), ALL de célula-T adulta, AML com mielodisplasia trilinhagem(AML/TMS), leucemia de linhagem mista (MLL), síndromes mielodisplásicas(MDSs), distúrbios mieloproliferativos (MPD)1 e mieloma múltiplo (MM).
Exemplos de outros distúrbios proliferativos de células, incluemmas não são limitados a, aterosclerose (Libby P, 2003, "Vascular biology ofatherosclerosis: overview and state of the art", Am. J Cardiol 91 (3A):3A-6A)transplantation-induced vasculopathies (Helisch A, Schaper W. 2003, Arte-riogenesis: the development and growth of collateral arteries. Microcircula-tion, 10(1):83-97), degeneração macular (Holz FG et al., 2004 "Pathogenesisof Iesions in late age-related macular disease", Am J Opthalmol. 137(3):504-10), hiperplasia neoíntima e restenose (Schiele® et al., 2004, "Vascularrestenosis - striving for therapy". Expert Opin Pharmacother. 5(11):2221-32),fibrose pulmonar (Thannickal VJ et al. 2003, "Idiopathic pumonary fibrosis:emerging concepts on pharmacotherapy, Expert Opin Pharmacother.5(8):1671-86), glomerulonefrite (Cybulsky AV, 2000, "Growth factor path-ways in proliferative glomerulonephritis" Curr opin Nephrol Hypertens"9(3):217-23), glomeruloesclerose (Harris RC et al., 1999, "Molecular basis ofinjry and progression in focai glomerulosclerosis" Nephron 82(4):289-99),displasia renaLe fibrose de rim (Woolf AS et al., 2004, "Evolving concepts inhuman renal dysplasa", J Am Soc Nephrol. 15(4):998-1007), retinopatia dia-bética (Grant MB et al., 2004, "The role of growth factors in the pathogenesisod diabetic retinopathy", Expert Opin Investig Drugs 13(10:1275-93) e artritereumatóide (Sweeney SE, Firestein GS, 2004, Rheumatoid arthritis: regula-tion of synovial inflammation, Int J Biochem Cell Biol. 36(3):372-8).
Ainda em uma realização para este aspecto, a invenção abrangeuma terapia combinação para tratamento ou inibição de início de um distúr-bio proliferativo de célula ou um distúrbio relacionado a FLT3 em um sujeito.
A terapia de combinação compreende administração ao sujeito de umaquantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de Fór-mula I ou Fórmula II, e uma ou mais outras terapias antiproliferação de célu-las incluindo quimioterapia, terapia de radição, terapia de gene e imunotera-pia.
Em uma realização da presente invenção, o composto da pre-sente invenção pode ser administrado em combinação com quimioterapia.
Como aqui usado, quimioterapia refere-se a uma terapia com um agentequimioterapêutico. Uma variedade de agentes quimioterapêuticos podem serusados nos processos de tratamento combinado mostrados aqui. Agentesquimioterapêuticos contemplados como exemplares, incluem, mas não sãolimitados a: compostos de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxa-liplatina); compostos taxano (por exemplo, paclitaxel, docetaxol); compostoscampototecina (irinotecan, topotecan); alcalóides vinca (por exemplo, vincris-tina, vinblastina, vinorelbina); derivados nucleosídeos antitumor (por exem-plo, 5-flúor racila, leucovorin, gemcitabina, capecitabina); agentes alquilantes(por exemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina, tiotepa); epipodofiloto-xinas/podofilotoxinas (por exemplo, etoposide, teniposide); inibidores de a-romatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, exemestane); compostos anties-trogênio (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant), antifolatos (por exmeplo,premetrexed di-sódio); agentes hipometilantes (por exemplo, azacitidina);biológicos (por exemplo, gemtuzamab, cetuximab, rituximab, pertuzumab,trastuzumab, bevacizumab, erlotinib); antibióticos/antraciclinas (por exemplo,idarrubicina, actinomicina D, daunorrubicina, doxorubicina, mitomicina C,dactinomicina, carminomicina, daunomicina); antimetabólitos (por exemplo,aminopterina, clofarabina, citosina arabinosídeo, metotrexato); agentes deligação de tubulina (por exemplo, combretastatina, colchicina, nocodazol);inibidores de topoisomerase (por exmeplo, camptotecina). Ainda agentesúteis incluem verapamil, um antagonista de cálcio verificado ser útil em com-binação com agentes antineoplásicos para estabelecer quimiosensibilidadeem células de tumores resistentes a agentes quimioterapêuticos aceitos epara potencializar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis ofármaco. Vide Simpson WG, The calcium channel blocker verapamil andcâncer chemotherapy. Cell Calcium. 1985 Dec; 6(6):449-67. Adicionalmente,ainda agentes quimioterapêuticos a surgirem são contemplados como sendoúteis em combinação com o composto da presente invenção.Em uma outra realização da presente invenção, o composto dapresente invenção pode ser administrado em combinação com terapia deradiação. Como aqui usado, "terapia de radiação" refere-se a uma terapiacompreendendo exposição do sujeito em sua necessidade, a radiação. Talterapia é conhecida por aqueles versados na técnica. O apropriado esquemade terapia de radiação será similar àqueles empregados em terapias clínicasonde a terapia de radiação é usada sozinha ou em combinação com outrosquimioterapêuticos.
Em uma outra realização da presente invenção, o composto dapresente invenção pode ser administrado em combinação com uma terapiade gene. Como aqui usado, "terapia de gene" refere-se a uma terapia alve-jando particulares genes envolvidos em desenvolvimento de tumor. Possí-veis estratégias de terapia de gene incluem a restauração de genes inibido-res de câncer defeituosos, transdução de células ou transfecção com ADNanti-sentido correspondendo a genes codificando fatores de crescimento eseus receptores, estratégias baseadas em ARN como ribozimas, armadilhasARN, ARNs mensageiros anti-sentido e moléculas ARN interferente peque-nas (siRNA) e assim chamados 'genes suicidas'.
Em outras realizações desta invenção, o composto da presenteinvenção pode: ser administrado em combinação com uma imunoterapia.
Como aqui usado, "imunoterapia" refere-se a uma terapia alvejando particu-lar proteína envolvida em desenvolvimento de tumor via anticorpos específi-cos para tal proteína. Por exemplo, anticorpos monoclonais contra fator decrescimento endotelial vascular têm sido usados em tratamento de cânceres.
Onde um segundo composto farmacêutico é usado em adição aum composto da presente invenção, os dois compostos farmacêuticos po-dem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições se-paradas ou unitárias), seqüencialmente em qualquer ordem, em aproxima-damente mesmo tempo, ou em esquemas de dosagem separada. No últimocaso, os dois compostos serão administrados dentro de um período e emuma quantidade e maneira suficientes para assegurar que um efeito vantajo-so ou sinergístico é obtido. Será apreciado que o processo preferido e ordemde administração e as respectivas quantidades de dosagem e regimes paracada componente da combinação dependerão do particular agente quimiote-rapêutico sendo administrado em conjunção com o composto da presenteinvenção, sua rota de administração, o particular tumor sendo tratado e oparticular hospedeiro sendo tratado.
Como será entendido por aqueles versados na técnica, as apro-priadas doses de agentes quimioterapêuticos serão geralmente similares aou menos que aquelas já empregadas em terapias clínicas onde os quimio-terapêuticos são administrados sozinhos ou em combinação com outrosquimioterapêuticos.
O processo ótimo e ordem de administração e as quantidadesde dosagem e regime podem ser facilmente determinados por aqueles ver-sados na técnica usando processos convencionais e em vista da informaçãoaqui mostrada.
Somente por exemplo, compostos de platina são vantajosamen-te administrados em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado(mg/m2) de área de superfície de corpo, por exemplo, 50 a 400 mg/m2, parti-cularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e paracarboplatina em cerca de 300 mg/m2 por curso de tratamento. Cisplatina nãoé absorvido oralmente e por isso tem de ser liberado via injeção intravenosa,subcutânea, intratumoral ou intraperitoneal.
Somente por exemplo, compostos taxano são vantajosamenteadministrados em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado(mg/m2) de área de superfície de corpo, por exemplo, 75 a 250 mg/m2, parti-cularmente para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 epara docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamento.
Somente por exemplo, compostos camptoteçina são vantajosa-mente administrados em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado(mg/m2) de área de superfície de corpo, por exemplo, 1 a 300 mg/m2, parti-cularmente para irinotecan em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2e para topotecan em cerca de 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamento.
Somente por exemplo, alcalóides vinca são vantajosamente ad-ministrados em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) deárea de superfície de corpo, particularmente para vinblastina em uma dosa-gem de cerca de 3 a 12 mg/m2 e para vincristina em cerca de 1 a 2 mg/m2, epara vinorelbina em uma dosagem de cerca de 10 a 30 mg/ m2 por curso detratamento.
Somente por exemplo, derivados nucleosídeo antitumor são van-tajosamente administrados em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metroquadrado (mg/m2) de área de superfície de corpo, por exemplo, 700 a 1500mg/m2. 5-flúor uracila (5-FU) é comumente usado via administração intrave-nosa com doses variando de 200 a 500 mg/m2 (preferivelmente de 3 a 15mg/kg/dia). Gemcitabina é vantajosamente administrada em uma dosagemde cerca de 800 a 1200 mg/m2 e capecitabina é vantajosamente administra-da em cerca de 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamento.
Somente por exemplo, agentes alquilantes são vantajosamenteadministrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado(mg/m2) de área de superfície de corpo, por exemplo, 120 a 200 mg/m2, par-ticularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500mg/m2, para clorambucil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg depeso de corpo, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200mg/m2, e para Iomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 porcurso de tratamento.
Somente por exemplo, derivados de podofiIotoxina são vantajo-samente administrados em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro qua-drado (mg/m2) de área de superfície de corpo, por exemplo, 50 a 250 mg/m2,particularmente para etoposide em uma dosagem de cerca de 35 a 100mg/m2 e para teniposide em cerca de 50 a 250 mg/m2 por curso de trata-mento.
Somente por exemplo, derivados de antraciclina são vantajosa-mente administrados em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado(mg/m2) de área de superfície de corpo, por exemplo, 15 a 60 mg/m2, parti-cularmente para doxorubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2e para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2, e paraidarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por curso de tra-tamento.
Somente por exemplo, compostos antiestrogênio podem servantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mgdiários dependendo do particular agente e a condição sendo tratada. Tamo-xifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a50 mg, preferivelmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a tera-pia por tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico. Toremi-fene é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cercade 60 mg uma vez ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente paraobter e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente adminis-trado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez ao dia. Drolo-xifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cercade 20-100 mg uma vez ao dia. Raloxifeno é vantajosamente administradooralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia. Exemesta-no é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de25 mg uma vez ao dia.
Somente por exemplo, biológicos podem ser vantajosamenteadministrados em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2)de área de superfície de corpo, ou como conhecido na técnica, se diferente.Por exemplo, trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagemde 1 a 5 mg/m2, particularmente 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamento.
Dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, du-as vezes ou mais por curso de tratamento, que pode ser repetido, por exem-pio, cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados aum sujeito sistemicamente, por exemplo, intravenosamente, oralmente, sub-cutaneamente, intramuscularmente, intradermicamente ou parenteralmente.Os compostos da presente invenção também podem ser administrados a umsujeito localmente. Exemplos não-limitantes de sistemas de liberação localincluem o uso de dispositivos médicos intraluminais que incluem cateteresde liberação de fármaco intravascular, arames, sondas farmacológicas e pa-vimentação endoluminal. Os compostos da presente invenção ainda podemser administrados a um sujeito em combinação com um agente de alveja-mento para obter alta concentração local do composto no sítio alvo. Em adi-ção, os compostos da presente invenção podem ser formulados para Iibera-ção rápida ou liberação lenta com o objetivo de manutenção de fármacos ouagentes em contato com tecidos alvos por um período variando de horas asemanas.
A presente invenção também provê uma composição farmacêu-tica compreendendo um composto de Fórmula I ou Fórmula Il em associa-ção com um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêuti-ca pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, preferivelmente cerca de100 a 500 mg, do composto, e pode ser constituída em qualquer forma a-propriada para o modo de administração selecionado.
A frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a entidades mo-leculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgicaou outra desfavorável quando administradas a um animal, ou um ser huma-no, quando apropriado. Usos veterinários são igualmente incluídos na inven-ção e formulações "farmaceuticamente aceitáveis" incluem formulações paraambos usos clínico e/ou veterinário.
Veículos incluem excipientes farmacêuticos inertes e necessá-rios, incluindo, mas não limitado a, ligantes, agentes de suspensão, lubrifi-cantes, flavorizantes, adoçantes, preservativos, corantes, e revestimentos.Composições apropriadas para administração oral incluem formas sólidas,como pílulas, comprimidos, cápsulas pequenas, cápsulas (cada incluindoformulações de liberação imediata, liberação cronometrada e liberação sus-tentada), grânulos, e pulverizados, e formas líquidas, como soluções, xaro-pes, elixires, emulsões e suspensões. Formas úteis para administração pa-renteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.
A composição farmacêutica da presente invenção também incluiuma composição farmacêutica para liberação lenta de um composto da pre-sente invenção. A composição inclui um veículo de liberação lenta (tipica-mente, um veículo polimérico) e um composto da presente invenção.Veículos biodegradáveis de liberação lenta são bem-conhecidosna técnica. Estes são materiais que podem formar partículas que ali captu-ram um composto(s) ativo e lentamente degradam/dissolvem sob um ambi-ente apropriado (por exemplo, aquoso, ácido, básico, etc.) e pelo que degra-dam/dissolvem em fluidos corpóreos e liberam ali o composto(s) ativo. Aspartículas são preferivelmente nanopartículas (isto é, na faixa de cerca de 1a 500 nm em diâmetro, preferivelmente cerca de 50-200 nm em diâmetro, emais preferivelmente cerca de 100 nm em diâmetro).
A presente invenção também provê processos para preparaçãode composições farmacêuticas desta invenção. O composto de Fórmula I ouFórmula II, como o ingrediente ativo, é intimamente misturado com um veí-culo farmacêutico de acordo com técnicas convencionais de composiçãofarmacêutica, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas de-pendendo da forma de preparação desejada para administração, por exem-pio, oral ou parenteral tal como intramuscular. Na preparação de composi-ções em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usu-ais pode ser empregado. Assim, para preparações orais líquidas, tais como,por exemplo, suspensões, elixires e soluções, apropriados veículos e aditi-vos incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, preservati-vos, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas tais como,por exemplo, pulverizados, cápsulas, pequenas cápsulas, cápsulas de gel, ecomprimidos, apropriados veículos e aditivos incluem amidos, açúcares, di-luentes, agentes granulantes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantese similares. Devido sua facilidade em administração, comprimidos e cápsu-Ias representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, em cujocaso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se dese-jado, comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos entéricosatravés de técnicas padrões. Para parenterais, o veículo usualmente com-preenderá água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para pro-pósitos como auxílio em solubilidade ou para preservação, possam ser inclu-ídos. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas, em cujo casoapropriados veículos líquidos, agentes de suspensão e similares podem serempregados. Em preparação para liberação lenta, um veículo de liberaçãolenta, tipicamente um veículo polimérico, e um composto da presente inven-ção são primeiro dissolvidos ou dispersos em um solvente orgânico. A solu-ção orgânica obtida é então adicionada em uma solução aquosa para obteruma emulsão do tipo óleo-em-água. PreferiveImente, a solução aquosa incluiagentes tensoativos. Subseqüentemente, o solvente orgânico é evaporadoda emulsão tipo óleo-em-água para obter uma suspensão coloidal de partí-culas contendo o veículo de liberação lenta e o composto da presente invenção.
As presentes composições farmacêuticas conterão, por dosa-gem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pulverizado, injeção, colhe-rada e similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para liberaruma dose eficaz como descrito acima. As presentes composições farmacêu-ticas conterão, por dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula,pulverizado, injeção, supositório, colherada e similares, de cerca de 0,01 mga 200 mg/kg de peso de corpo por dia. Preferivelmente, a faixa é de cerca de0,03 a cerca de 100 mg/kg de peso de corpo por dia, mais preferivelmente,de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso de corpo por dia. Os compos-tos podem ser administrados em um regime de 1 a 5 vezes por dia. As do-sagens, entretanto, podem ser variadas dependendo do requisito dos paci-entes, a severidade da condição sendo tratada e o composto sendo empre-gado. O uso de administração diária ou dosagem pós-periódica pode serempregado.
Preferivelmente estas composições estão em formas de dosa-gens unitárias tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pulverizados, grâ-nulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, aerossol medido ousprays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios;para administração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou paraadministração através de inalação ou insuflação. Alternativamente, a com-posição pode ser apresentada em uma forma apropriada para administraçãouma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel docomposto ativo, tal como sal decanoato, pode ser adaptado para prover umapreparação depósito para injeção intramuscular. Para preparação de com-posições sólidas como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturadocom um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes convencionais deformação de comprimido como amido de milho, lactose, sucrose, sorbitol,talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas,e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formação de umacomposição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea deum composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável. Quando referindo a estas composições de pré-formulação como ho-mogêneas, é pretendido que o ingrediente ativo seja disperso uniformemen-te por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmentesubdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tais como compri-midos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é entãosubdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendode 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Oscomprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou deoutro modo compostos para provimento de uma forma de dosagem propor-cionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido oupílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosa-gem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Osdois componentes podem ser separados por uma camada entérica que ser-ve para resistir a desintegração no estômago e permite o componente inter-no passar intacto no duodeno ou ser retardado em liberação. Uma variedadede materiais podem ser usados para tais camadas entéricas ou revestimen-tos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos com materiaistais como goma-laca, álcool acetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais o composto de Fórmula I ou Fór-mula Il pode ser incorporado para administração oral ou por injeção incluem,soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquo-sas e oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis como óleo desemente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, ou óleo de amendoim,assim como elixires e veículos farmacêuticos similares. Apropriados agentesdispersantes ou de suspensão para suspensões aquosas, incluem gomassintéticas e naturais como tragacanto, acácia, alginato, dextran, sódio carbó-xi metil celulose, metil celulose, polivinil pirrolidona ou gelatina. As formaslíquidas em agentes de suspensão ou dispersão apropriadamente flavoriza-dos também podem incluir as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tra-gacanto, acácia, metil celulose e similares. Para administração parenteral,suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações isotônicas quegeralmente contêm apropriados preservativos são empregadas quando ad-ministração intravenosa é desejada.
Vantajosamente, compostos de Fórmula I ou Fórmula Il podemser administrados em uma dose diária simples, ou a dosagem diária totalpode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diá-rias. Além disso, compostos para a presente invenção podem ser adminis-trados em forma intranasal via uso tópico de apropriados veículos intrana-sais, ou via emplastros de pele transdérmicos bem-conhecidos por aquelesversados na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de libe-ração transdérmico, a administração de dosagem será, é claro, contínua an-tes que intermitente por todo o regime de dosagem.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi-do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com umveículo inerte farmaceuticamente aceitável, não-tóxico, oral, como etanol,glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, a-propriados ligantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantestambém podem ser incorporados na mistura. Apropriados ligantes incluem,sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como acácia, tra-gacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, ben-zoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Desintegran-tes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xan-tano e similares.
A dosagem diária dos produtos da presente invenção pode servariada sobre uma ampla faixa de 1 a 5000 mg por humano adulto por dia.Para administração oral, as composições são preferivelmente providas naforma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0,25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para oajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Uma quantida-de eficaz do fármaco é comumente fornecida em um nível de dosagem decerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso de corpo por dia. Parti-cularmente, a faixa é de cerca de 0,03 a cerca de 15 mg/kg de peso de cor-po por dia, mais particularmente de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg depeso de corpo por dia. O composto da presente invenção pode ser adminis-trado em um regime de até quatro ou mais vezes por dia, preferivelmente 1 a2 vezes por dia.
Dosagens ótimas a serem administradas podem ser facilmentedeterminadas por aqueles versados na técnica, e irão variar com o particularcomposto usado, o modo de administração, a resistência da preparação, omodo de administração, e o avanço da condição e doença. Em adição, fato-res associados com o particular paciente sendo tratado, incluindo idade depaciente, peso, dieta, e tempo de administração, resultarão na necessidadede ajuste de dosagens.
Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrados na forma de sistemas de liberação de lipossomas, tais como pe-quenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, e vesículasmultilamelares.
Lipossomas podem ser formadas a partir de uma variedadede lipídeos, incluindo mas não limitado a lipídeos anfipáticos como fosfatidilcolinas, esfingo mielinas, fosfatidil etanol aminas, fosfatidil colinas, cardiolipi-nas, fosfatidil serinas, fosfatidil gliceróis, ácidos fosfatídicos, fosfatidil inosi-tóis, diacil trimetil amônio propanos, diacil dimetil amônio propanos, e estearilamina, lipídeos neutros, como triglicerídeos, e suas combinações. Elas tam-bém podem conter colesterol ou podem ser isentas de colesterol
Os compostos da presente invenção podem ser também admi-nistrados localmente. Qualquer dispositivo de liberação, como cateteres deliberação de fármaco intravascular, arames, sondas farmacológicas e pavi-mentação endoluminal, podem ser utilizados. O sistema de liberação paraum tal dispositivo pode compreender um cateter de infusão local que libera ocomposto em uma taxa controlada pelo administrador.
A presente invenção provê um dispositivo de liberação de fár-maco compreendendo um dispositivo médico intraluminal, preferivelmenteuma sonda, e uma dosagem terapêutica de um composto da invenção.
O termo "sonda" refere-se a qualquer dispositivo capaz de serliberado por um cateter. Uma sonda é rotineiramente usada para prevenirfechamento vascular devido a anormalidades físicas como crescimento paradentro indesejado de tecido vascular devido a trauma cirúrgico. Ela geral-mente tem uma estrutura tipo treliça expandindo, tubular, apropriada paraser deixada dentro do lúmen de um duto para aliviar uma obstrução. A sondatem uma superfície de contato de parede de lúmen e uma superfície expostaa lúmen. A superfície de contato com parede de lúmen é a superfície externado tubo e a superfície exposta a lúmen é a superfície interna do tubo. A son-da pode ser polimérica, metálica ou polimérica e metálica, e opcionalmentepode ser biodegradável.
Comumente, sondas são inseridas no lúmen em uma forma não-expandida e são então autonomamente expandidas, ou com o auxílio de umsegundo dispositivo in situ. Um típico processo de expansão ocorre atravésdo uso de um balão de angioplastia montado em cateter que é inflado dentrode vaso com estenose ou passagem de corpo de modo a cisalhar e romperas obstruções associadas com os componentes de parede do vaso e paraobter um lúmen aumentado. Sondas de auto - expansão como descritas emU.S. 6 776 796 (Falotico et al.) também podem ser utilizadas. A combinaçãode uma sonda com fármacos, agentes ou compostos que previnem inflama-ção e proliferação, pode prover o tratamento mais eficaz para restenose pós-angioplastia.
Compostos da invenção podem ser incorporados em ou afixadosna sonda em um número de maneiras e utilizando um número de materiaisbiocompatíveis. Em uma realização exemplar, o composto é diretamenteincorporado em uma matriz polimérica, tal como o polímero polipirrol, e sub-seqüentemente revestido sobre a superfície exterior da sonda. O compostoelui da matriz através de difusão através do polímero. Sondas e processospara revestimentos de fármacos sobre sondas são discutidos em detalhesna técnica. Em uma outra realização exemplar, a sonda é primeiro revestidacom uma camada base compreendendo uma solução do composto, etileno-co-acetato de vinila, e metacrilato de polibutila. Então, a sonda é ainda re-vestida com uma camada exterior compreendendo somente metacrilato depolibutila. A camada exterior atua como uma barreira de difusão para preve-nir o composto de eluir muito rapidamente e penetrando tecidos circundan-tes. A espessura da camada exterior ou revestimento superior determina ataxa na qual o composto elui da matriz. Sondas e processos para revesti-mento são discutidos em detalhes em publicação WIPO W09632907, publi-cação U.S. No. 2002/0016625 e referências ali mostradas.
A solução do composto da invenção e os materiais/polímerosbiocompatíveis podem ser incorporados na ou sobre uma sonda em um nú-mero de maneiras. Por exemplo, a solução pode ser espargida sobre a son-da, ou a sonda pode ser imersa na solução. Em uma realização preferida, asolução é espargida sobre a sonda e então deixada secar. Em uma outrarealização exemplar, a solução pode ser eletricamente carregada para umapolaridade oposta. Desta maneira a solução e sonda serão atraídas uma àoutra. No uso. deste tipo de processo de espargimento, despejo pode serreduzido e mais controle sobre a espessura do revestimento pode ser obtido.Composto é preferivelmente somente afixado à superfície externa da sondaque faz contato com um tecido. Entretanto, para alguns compostos, a sondainteira pode ser revestida. A combinação da dose de composto aplicada àsonda e o revestimento de polímero que controla a liberação do fármaco éimportante na eficácia do fármaco. O composto preferivelmente permanecesobre a sonda por pelo menos três dias até aproximadamente seis meses emais preferivelmente entre sete e trinta dias.
Qualquer número de polímeros biocompatíveis não-erodíveispode ser utilizado em conjunção com o composto da invenção. É importantenotar que diferentes polímeros podem ser usados para diferentes sondas.Por exemplo, a matriz de etileno-co-acetato de vinila e metacrilato de polibu-tila descrita acima trabalha bem com sondas de aço inoxidável. Outros polí-meros podem ser utilizados mais eficazmente com sondas formadas de ou-tros materiais, incluindo materiais que exibem propriedades super-elásticastais como ligas de níquel e alumínio.
Processos para introdução de uma sonda em um lúmen de umcorpo são bem-conhecidos e as sondas revestidas com composto desta in-venção são preferivelmente introduzidas usando um cateter. Como será a-preciado por aqueles versados na técnica, processos variarão levementebaseado na localização de implante de sonda. Para implante de sonda decoronária, o cateter balão transportando a sonda é inserido na artéria coro-nária e a sonda é posicionada no sítio desejado. O balão é inflado, expan-dindo a sonda. Quando a sonda expande, a sonda contata a parede de lú-men. Uma vez a sonda seja posicionada, o balão é esvaziado e removido. Asonda permanece no lugar com a superfície de contato de lúmen transpor-tando o composto diretamente em contato com a superfície de parede delúmen. Implante de sonda pode ser realizado através de terapia anticoagula-ção quando necessário.
Condições ótimas para liberação dos compostos para uso nasonda da invenção podem variar com os diferentes sistemas de liberaçãolocal usados, assim como as propriedades e concentrações dos compostosusadas. Condições que podem ser otimizadas incluem, por exemplo, asconcentrações dos compostos, o volume de liberação, a taxa de liberação, aprofundidade de penetração da parede de vaso, a pressão de inflação pro-ximal, a quantidade e tamanho de perfurações e a adaptação do balão decateter de liberação de fármaco. Condições podem ser otimizadas para inibi-ção de proliferação de células de músculo liso no sítio de dano de modo quesignificante bloqueio arterial devido a restenose não ocorre, como medido,por exemplo, pela habilidade proliferativa das células de músculo liso, ouatravés de alterações na resistência vascular ou diâmetro de lúmen. Condi-ções ótimas podem ser eterminadas baseadas em dados de estudos de mo-delos animais usando processos computacionais rotineiros.
Um outro processo alternativo para administração de compostosdesta invenção pode ser através de conjugação de composto a um agentede alvejamento que direciona o conjugado a seu sítio pretendido de ação,isto é, para células endoteliais vasculares, ou para células de tumor. Ambosagentes de alvejamento anticorpo e não-anticorpo podem ser usados. Devi-do à específica interação entre o agente alvejante e seu correspondenteparceiro de ligação, um composto da presente invenção pode ser adminis-trado com altas concentrações locais no ou próximo de um sítio alvo e assimtratar o distúrbio no sítio alvo mais eficazmente.
Os agentes de alvejamento de anticorpo incluem anticorpos ouseus fragmentos de ligação de antígeno, que ligam a um componente alve-jável ou acessível de uma célula de tumor, vasculatura de tumor, ou estromade tumor. O "componente alvejável ou acessível" de uma célula de tumor,vasculatura de tumor ou estroma de tumor, é preferivelmente um componen-te expresso na superfície, acessível na superfície ou localizado na superfí-cie. Os agentes de alvejamento de anticorpo também incluem anticorpos ouseus fragmentos de ligação de antígeno, que se ligam a um componenteintracelular que é liberado de uma célula de tumor necrótica. Preferivelmentetais anticorpos são anticorpos monoclonais, ou seus fragmentos de ligaçãode antígeno, que se ligam a antígeno(s) intracelular presente em células quepodem ser induzidas a serem permeáveis ou em fantasmas de células desubstancialmente todas as células neoplásicas e normais, mas não presen-tes ou acessíveis sobre o exterior de células vivas normais de um mamífero.
Como aqui usado, o termo "anticorpo" é pretendido referir-seamplamente a qualquer agente de ligação imunológica tal como IgG, IgM,IgA, IgE, F(ab')2, um fragmento univalente tal como Fab', Fab, Dab, assimcomo anticorpos engenheirados como anticorpos recombinantes, anticorposhumanizados, anticorpos biespecíficos, e similares. O anticorpo pode serpoliclonal ou monoclonal, embora o monoclonal seja preferido. Existe umarranjo muito amplo de anticorpos conhecidos na técnica que têm especifici-dade imunológica para a superfície de célula de virtualmente qualquer tipode tumor sólido (vide, tabela resumo sobre anticorpos monoclonais para tu-mores sólidos na patente US 5 855 866 para Thorpe et al.). Processos sãoconhecidos por aqueles versados na técnica para produção e isolamento deanticorpos contra tumor (vide, patente US 5 855 866 para Thorpe et al., epatente US 6342 219 para Thorpe et al.).
Técnicas para conjugação de metade terapêutica a anticorpossão bem-conhecidas. Vide, por exemplo, Amon et al., "Monoclonal Antibod-ies For Immunotargeting Of Drugs In Câncer Therapy", in Monoclonal Anti-bodies And Câncer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243- 56 (Alan R. Liss,Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in ControlledDrug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Mareei Dekker,Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Câncer Ther-apy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinicai Appli-cations, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)). Técnicas similares tam-bém podem ser aplicadas para ligar compostos da invenção a agente dealvejamento não-anticorpos. Aqueles versados na técnica saberão, ou serãocapazes de determinar, processos de formação de conjugados com agentesde alvejamento não-anticorpos, tais como moléculas pequenas, oligopeptí-deos, polissacarídeos, ou outros compostos polianiônicos.
Embora qualquer metade de ligação que seja razoavelmenteestável no sangue, possa ser usada para ligar os compostos da presenteinvenção ao agente de alvejamento, ligações biologicamente liberáveis e/ouespaçadores ou Iigadores seletivamente cliváveis são preferidos. "Ligaçõesbiologicamente liberáveis" e "espaçadores ou Iigadores seletivamente clivá-veis" ainda têm razoável estabilidade na circulação, mas são liberáveis, cli-váveis, ou hidrolisáveis somente ou preferencialmente sob certas condições,isto é, dentro de um certo ambiente, ou em contato com um particular agen-te. Tais ligações incluem, por exemplo, ligações dissulfeto e trissulfeto e li-gações instáveis em ácido, como descritas na patente US 5 474 765 e 5 762918 e ligações sensíveis a enzima, incluindo ligações peptídicas, ésteres,amidas, fosfodiésteres, e glicosídeos como descrito nas patentes US 5 474765 e 5 762 918. Tais características de desenho de liberação seletiva facili-tam liberação sustentada dos compostos a partir dos conjugados no sítioalvo pretendido.A presente invenção provê uma composição farmacêutica com-preendendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãoconjugada a um agente de alvejamento e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
A presente invenção ainda provê um processo de tratamento deum distúrbio relacionado a FLT3, particularmente um tumor, compreendendoadministração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de Fórmula I ou Fórmula Il conjugado a um agente de alveja-mento.
Quando proteínas tais como anticorpos ou fatores de crescimen-to, ou polissacarídeos são usados como agentes de alvejamento, eles sãopreferivelmente administrados na forma de composições injetáveis. A solu-ção de anticorpo injetável será administrada em uma veia, artéria ou no flui-do espinhal no curso de 2 minutos a cerca de 45 minutos, preferivelmente de10 a 20 minutos. Em certos casos, administração intradérmica e intracavitá-ria são vantajosas para tumores restritos a áreas próximas de particularesregiões da pele e/ou para particulares cavidades de corpo. Em adição, ad-ministrações intratecais podem ser usadas para tumores localizados no cé-rebro.
Dose terapeuticamente eficaz do composto da presente inven-ção conjugada a um agente de alvejamento depende do indivíduo, o tipo dedoença, o estado de doença, o processo de administração e outras variáveisclínicas. As dosagens eficazes são facilmente determináveis usando dadosde um modelo animal. Animais experimentais transportando tumores sólidossão freqüentemente usados para otimizar apropriadas doses terapêuticasantes de tradução para um ambiente clínico. Tais modelos são conhecidosserem muito confiáveis na previsão de eficazes estratégias anticâncer. Porexemplo, camundongos transportando tumores sólidos, são amplamenteusados em testes pré-clínicos para determinação de faixas de trabalho deagentes terapêuticos que rendem benéficos efeitos antitumor com mínimatoxidez.
Embora o relatório descritivo anterior ensine os princípios dapresente invenção, com exemplos providos para o propósito de ilustração,será entendido que a prática da invenção abrange todas as usuais varia-ções, adaptações e/ou modificações caindo dentro do escopo das seguintesreivindicações e seus equivalentes.
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Claims (44)

1. Composto selecionado do grupo consistindo em Fórmula I eFórmula II:a presente invenção compreende um composto selecionado de:o grupo consistindo em Fórmula I e Fórmula II:<formula>formula see original document page 96</formula>e seus N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis e isômeros estereoquí-micos, onde:q é 0, 1 ou 2;ρ é 0 ou 1;Q é NH, N(alquila), O, ou uma ligação direta;X é N ou CH;Z é NH, N(alquila), ou CH2;B é arila, cicloalquila, heteroarila, ou uma heteroarila fundidacom benzo de nove a dez membros;R1 é:<formula>formula see original document page 96</formula>onde η é 1, 2, 3 ou 4;Ra é hidrogênio, heteroarila opcionalmente substituída com R5ihidroxila, alquil amino, dialquil amino, oxazolidinila opcionalmente substituídacom R5, pirrolidinonila opcionalmente substituída com R5, piperidinonila op-cionalmente substituída com R5, heterodionila cíclica opcionalmente substitu-ída com R5, heterociclila opcionalmente substituída com R5, -COORy,-CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy,-SO2Ry, -NRwSO2Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry, ou -OSO2NRwRx;Rbb é hidrogênio, halogênio, arila, heteroarila, heterociclila;R5 é um, dois, ou três substituintes selecionados independente-mente de: halogênio, ciano, triflúor metila, amino, hidroxila, alcóxi,-C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquila)2l alquila, -C1-4 alquil-OH, ou alquilamino;Rw e Rx são selecionados independentemente de: hidrogênio,alquila, alquenila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx podem ser opcio-nalmente tomados juntos para formação de um anel de 5 a 7 membros, op-cionalmente contendo um heterometade selecionada de O, NH, N(alquila),SO2, SO, ou S;Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila,arila, aralquila, heteroaralquila, ou heteroarila; eR3 é um ou mais substituintes, opcionalmente presentes, e inde-pendentemente selecionados de: alquila, alcóxi, halogênio, alcóxi éter, hi-droxila, tio, nitro, cicloalquila opcionalmente substituída com R4, heteroarilaopcionalmente substituída com R4, alquil amino, heterociclila opcionalmentesubstituída com R4, heterociclila parcialmente insaturada opcionalmentesubstituída com R4, -O(cicloalquila), pirrolidinona opcionalmente substituídacom R4, fenóxi opcionalmente substituído com R4, -CN, -OCHF2, -OCF3,-CF3, alquila halogenada, heteroarilóxi opcionalmente substituído com R4,dialquil amino, -NHSO2 alquila, tioalquíla, ou -S02alquila; onde R4 é inde-pendentemente selecionado de: halogênio, ciano, triflúor metila, amino, hi-droxila, alcóxi, -C(0)alquila, -C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquila)2, alqui-la, ou alquil amino.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde: Rw e Rxsão selecionados independentemente de hidrogênio, alquila, alquenila, aral-quila, ou heteroaralquila , ou opcionalmente podem ser tomados juntos paraformação de um anel de 5 a 7 membros, selecionado do grupo consistindoem:<formula>formula see original document page 97</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ondeq é 1 ou 2;X é N; eB é arila ou heteroarila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ondeQ é NH1 O, ou uma ligação direta;Z é NH ou CH2; eR3 é um ou mais substituintes, opcionalmente presente, e sele-cionado independentemente de: alquila, alcóxi, halogênio, alcóxi éter, ciclo-alquila opcionalmente substituída com R4, alquil amino, heterociclila opcio-nalmente substituído com R4, -O(cicloalquila), fenóxi opcionalmente substitu-ído com R4, dialquil amino, ou -S02alquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ondeR1 é:<formula>formula see original document page 98</formula>Ra é hidrogênio, hidroxila, alquil amino, dialquil amino, heteroci-clila opcionalmente substituída com R5, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx),-N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SO2Ry, -NRwSO2Ry, OU -NRwSO2Rx; eR3i:é um substituinte selecionado de: alquila, alcóxi, halogênio,alcóxi éter, cicloalquila opcionalmente substituída com R4, alquil amino, hete-rociclila opcionalmente substituída com R4, -O(cicloalquila), fenóxi opcional-mente substituído com R4, dialquil amino, ou -S02alquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ondeq é 1 ou 2;ρ é O ou 1;Q é NH, O, ou uma ligação direta;Z é NH ou CH2;B é fenila ou piridila;X é N;R1 é:<formula>formula see original document page 99</formula> ondeRbb é hidrogênio, halogênio, arila, ou heteroarila; eR3 é um substituinte selecionado de: alquila, alcóxi, heterocícli-ca, -O(cicloalquila), fenóxi, ou dialquil amino.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ondeP é 0;Q é NH ou O;Zé NH;Rbb é hidrogênio; eR3 é um substituinte selecionado de: alquila, -O(cicloalquila), fe-nóxi, ou dialquil amino.
8. Composto selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 99</formula>
9. Composto selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 100</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, que é:<formula>formula see original document page 100</formula>
11. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido ras reivindicações 1 a 10 e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10 para uso como um medicamento.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10 para a fabricação de um medicamento para o trata-mento de um distúrbio proliferativo de células.
14. Processo para redução de atividade cinase de FLT3 em umacélula compreendendo a etapa de contato de célula com um composto comodefinido nas reivindicações 1 a 10.
15. Processo de inibição de atividade cinase de FLT3 em umacélula compreendendo a etapa de contato de célula com um composto comodefinido nas reivindicações 1 a 10.
16. Processo de redução de atividade cinase de FLT3 em umsujeito compreendendo a etapa de administração de um composto comodefinido nas reivindicações 1 a 10 ao sujeito.
17. Processo de inibição de atividade cinase de FLT3 em umsujeito compreendendo a etapa de administração de um composto comodefinido nas reivindicações 1 a 10 ao sujeito.
18. Processo para prevenção em um sujeito de um distúrbio re-lacionado a FLT3 compreendendo administração ao sujeito de uma quanti-dade profilaticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreen-dendo um composto como definido nas reivindicações 1 a 10 e um veículofarmaceuticamente aceitável.
19. Processo de tratamento em um sujeito de um distúrbio rela-cionado a FLT3 compreendendo administração ao sujeito de uma quantida-de terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreenden-do um composto como definido nas reivindicações 1 a 10 e um veículo far-maceuticamente aceitável.
20. Processo de acordo com a reivindicação 18, ainda compre-endendo administração de um agente quimioterapêutico.
21. Processo de acordo com a reivindicação 18, ainda compre-endendo administração de terapia de gene.
22. Processo de acordo com a reivindicação 18, ainda compre-endendo administração de imunoterapia.
23. Processo de acordo com a reivindicação 18, ainda compre-endendo administração de terapia de radiação.
24. Processo de acordo com a reivindicação 19, ainda compre-endendo administração de um agente quimioterapêutico.
25. Processo de acordo com a reivindicação 19, ainda compre-endendo administração de terapia de gene.
26. Processo de acordo com a reivindicação 19 ainda compre-endendo administração de imunoterapia.
27. Processo de acordo com a reivindicação 19 ainda compre-endendo administração de terapia de radiação.
28. Processo para o tratamento de um distúrbio proliferativo decélulas compreendendo a liberação controlada através de liberação a partirde um dispositivo médico intraluminal de um composto como definido nasreivindicações 1 a 10 em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
29. Processo para o tratamento de um distúrbio relacionado aFLT3 compreendendo a liberação controlada através de liberação a partir deum dispositivo médico intraluminal de um composto como definido nas rei-vindicações 1 a 10 em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
30. Processo de acordo com a reivindicação 28, onde o dito dis-positivo médico intraluminal compreende uma sonda.
31. Processo de acordo com a reivindicação 29, onde o dito dis-positivo médico intraluminal compreende uma sonda.
32. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeeficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 a 10 conjugado aum agente de alvejamento e um veículo farmaceuticamente aceitável.
33. Processo de tratamento de um distúrbio proliferativo de célu-las compreendendo administração a um sujeito de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 a 10conjugado a um agente de alvejamento.
34. Processo de tratamento de um distúrbio relacionado a FLT3compreendendo administração a um sujeito de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 a 10conjugado a um agente de alvejamento.
35. Combinação de um agente quimioterapêutico e um compos-to como definido em qualquer das reivindicações 1 a 10.
36. Processo para preparação de um composto como definidoreivindicação 1, onde Q é O.; o dito processo compreendendo reação de umcomposto de Fórmula V ou V':<formula>formula see original document page 103</formula> com um composto de Fórmula VI: <formula>formula see original document page 103</formula> onde LG compreende um grupo de partida, na presença de uma base.
37. Processo para a preparação de um composto como definidona reivindicação 1, onde Q é O e Z é NH, o dito processo compreendendoreação de um composto de Fórmula V ou V': <formula>formula see original document page 103</formula> na presença de uma base.
38. Processo para a preparação de um composto como definidona reivindicação 1, onde Q é NH ou N(alquila), o dito processo compreen-dendo reação de um composto de Fórmula X ou X': <formula>formula see original document page 103</formula> com um composto da fórmula R3BNCO: <formula>formula see original document page 103</formula><formula>formula see original document page 104</formula>com um composto de fórmula VI:<formula>formula see original document page 104</formula>onde LG compreende um grupo de saída, na presença de uma base.
39. Processo para a preparação de um composto como definidona reivindicação 1, onde Q é NH ou N(alquila) e Z é NH1 o dito processocompreendendo reação de um composto de Fórmula X ou X':<formula>formula see original document page 104</formula>com um composto da fórmula R3BNCO:<formula>formula see original document page 104</formula>na presença de uma base.
40. Processo para a preparação de um composto como definidona reivindicação 1, onde Q é uma ligação direta e Z é NH ou N(alquila), odito processo compreendendo reação de um composto de Fórmula Xll ouXII':<formula>formula see original document page 103</formula> com um composto de fórmula R3BZH: <formula>formula see original document page 103</formula> na presença de um reagente de acoplamento.
41. Processo para a preparação de um composto como definidona reivindicação 1, onde Ri é Rbb, e Rbb é arila ou heteroarila, o dito proces-so compreendendo reação de um composto de fórmula XIV ou XIV': <formula>formula see original document page 103</formula> com um composto da fórmula: ArB(OR)2, onde Ar é arila ou heteroarila, e Ré H ou alquila na presença de um catalisador paládio.
42. Processo para a preparação de um composto como definidona reivindicação 1, onde Ri é -CHCH(CH2)nRa, o dito processo compreen-dendo reação de um composto de Fórmula XIV ou XIV': <formula>formula see original document page 103</formula> com um composto da fórmula XV: <formula>formula see original document page 103</formula>na presença de um catalisador paládio.<formula>formula see original document page 106</formula>
43. Processo para preparação de um composto como definidona reivindicação 1, onde Ri é -CC(CH2)nRa, o dito processo compreendendoreação de um composto de Fórmula XIV ou XIV':<formula>formula see original document page 106</formula>com um composto da seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 106</formula>na presença de um catalisador paládio e um catalisador cobre.
44. Composição farmacêutica compreendendo o produto fabri-cado através do processo como definido nas reivindicações 36 a 43.
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