ES3014224T3 - Process of making 3-(4'-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof - Google Patents

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Abstract

La divulgación proporciona un proceso para la preparación de ácido 3-(4'-aminofenil)-2-metoxipropiónico, y análogos e intermedios del mismo, que se contempla que son capaces de modular la actividad de los receptores, por ejemplo, los receptores PPAR. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de fabricación del ácido 3-(4'-aminofenil)-2-metoxipropiónico, y de los análogos y productos intermedios del mismo
Antecedentes
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligandos que regulan la expresión génica. Algunos PPAR intervienen en la regulación de la diferenciación celular, el desarrollo y el metabolismo de los organismos superiores.
Se han identificado tres tipos de PPAR: alfa, expresado en el hígado, riñón, corazón y otros tejidos y órganos, beta/delta expresado, por ejemplo, en el cerebro, y gamma, expresado en tres formas: gamma1, gamma2 y gamma3. Los receptores PPAR<y>se han asociado a una serie de estados patológicos, como enfermedades fibróticas, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, IBD (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
Además, el tratamiento de células tumorales con ligandos de receptores PPARy puede inducir una disminución de la proliferación celular, la diferenciación celular y la apoptosis, y por lo tanto puede ser útil para prevenir la carcinogénesis. La actividad antiinflamatoria intestinal puede depender de la unión y posterior activación de los receptores PPARy.
De acuerdo con lo anterior, se necesitan procedimientos eficaces para fabricar compuestos capaces de modular la actividad de los receptores PPAR para abordar el tratamiento de tales enfermedades.
Documentos citados
El documento WO2010/091892 describe compuestos de alquilamido y usos de los mismos.
Sumario
La divulgación proporciona, por ejemplo, un procedimiento para la preparación de compuestos que pueden ser moduladores de receptores PPAR.
La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona, en parte, un procedimiento para la preparación de un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VII):
el procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con un agente activador, en presencia opcional de una base, para formar un producto intermedio de fórmula (I-A):
en la que LG es un grupo saliente;
tratar el producto intermedio de fórmula (I-A) con una solución de base en presencia de un disolvente alcohólico, para eliminar el grupo saliente y formar así un producto intermedio de fórmula (I-B):
hidrolizar el producto intermedio de fórmula (I-B) para formar un compuesto de fórmula (IV):
hidrogenar el compuesto de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V):
resolver el compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VI):
y
acilar el compuesto de fórmula (VI) para formar el compuesto de fórmula (VII).
En una realización, al menos algunos de los compuestos identificados como productos intermedios, por ejemplo, como parte de un esquema sintético divulgado en la presente memoria, se contemplan como compuestos de la divulgación, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 consiste en datos de cristal y refinamiento de estructura para la difracción de rayos X de cristal único del compuesto de fórmula (VII):derivado de L-prolina.
Descripción detallada
A continuación se describirán más particularmente las características y otros detalles de la divulgación. Antes de continuar con la descripción de la presente divulgación, se recogen aquí determinados términos empleados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la divulgación y tal como las entiende un experto en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica.
La información técnica que se expone a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del alcance de la presente invención, que se define por medio de las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para situar la invención real en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados.
Definiciones
El término "alquenilo", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2 12, 2-10, o 2-6 átomos de carbono, denominados en la presente memoria alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C10, y alquenilo C2-C6, respectivamente. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo, etc.
El término "alcoxi", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo unido a oxígeno (alquilo-O-). Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, grupos con un grupo alquilo, alquenilo 0 alquinilo de 1-12, 1-8 o 1-6 átomos de carbono, denominados en la presente memoria alcoxi C1-C12 y alcoxi C1-Cs, respectivamente. Los grupos "alcoxi" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, etc. Del mismo modo, los grupos "alquenoxi" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, viniloxi, aliloxi, butenoxi, etc.
El término "alquilo" como se utiliza en la presente memoria se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-12, 1-10, 1-6, 1-4, o 1-3 átomos de carbono, denominados en la presente memoria alquilo C1-C12, alquilo C1-C10, alquilo C1-C6, alquilo C1-4 y alquilo C1-3, respectivamente. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-metil-1-propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. En determinadas realizaciones, alquilo se refiere a alquilo C1-C6. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo se refiere a cicloalquilo C3- C6.
Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden, en algunas realizaciones, estar opcionalmente sustituidos con o interrumpidos por al menos un grupo seleccionado entre alkanoilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amido, amidino, amino, arilo, arilalquilo, azido, carbamato, carbonato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfuro, sulfonamido, sulfonilo y tiocarbonilo.
El término "alquinilo", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2-12, 2-8, o 2-6 átomos de carbono, denominados en la presente memoria alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C8, y alquinilo C2-C6, respectivamente. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1 -butinilo, 4-propil-2-pentinilo y 4-butil-2-hexinilo, etc.
El término "amida" o "amido" como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical de la forma -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc-, o -C(O)NRbRc, en el que Ra, Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidrógeno. La amida puede unirse a otro grupo mediante el carbono, el nitrógeno, Rb, Rc, o Ra. La amida también puede ser cíclica, por ejemplo Rb y Rc, Ra y Rb, o Ra y Rc pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, tal como un anillo de 3 a 10 miembros o un anillo de 5 a 6 miembros.
El término "amidino" como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical de la forma -C(=NR)NR'R" donde R, R' y R" pueden seleccionarse cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo.
El término "amina" o "amino", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical de la forma -NRdRe, - N(Rd)Re-, o -ReN(Rd)Rf- donde Rd, Rey Rf se seleccionan independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidrógeno. El amino puede estar unido al grupo molecular original a través del nitrógeno, Rd, Re o Re. El amino también puede ser cíclico, por ejemplo dos cualesquiera de Rd, Reo Rf pueden unirse entre sí o con el N para formar un anillo de 3 a 12 miembros, por ejemplo, morfolino o piperidinilo. El término amino también incluye la correspondiente sal de amonio cuaternario de cualquier grupo amino, por ejemplo, -[N(Rd)(Re)(Rf)]+. Los grupos amino ejemplares incluyen grupos aminoalquilo, en los que al menos uno de Rd, Re, o Rf es un grupo alquilo.
El término "arilo", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo aromático mono-, bi- u otro multicarbocíclico. En determinadas realizaciones, arilo se refiere a un anillo monocíclico y/o bicíclico de 6 a 10 miembros. El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes seleccionados entre alcanoilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amido, amidino, amino, arilo, arilalquilo, azido, carbamato, carbonato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfuro, sulfonamido, sulfonilo y tiocarbonilo. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos fusionados") en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos y/o arilos. Los grupos arilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, así como fracciones carbocíclicas fusionadas con benzo, tales como el 5,6,7,8-tetrahidronaftilo.
El término "arilalquilo" como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo arilo que tiene al menos un sustituyente alquilo, por ejemplo, -aril-alquilo. Los grupos arilalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, arilalquilos que tienen un sistema de anillo aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono. Por ejemplo, "fenilalquilo" incluye fenilalquilo C4, bencilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, etc.
El término "carbonilo" como se utiliza en la presente memoria se refiere al radical -C(O)-.
El término "carboxi", como se utiliza en la presente memoria, se refiere al radical -COOH o sus sales correspondientes, por ejemplo, -COONa, etc.
El término "ciano" como se utiliza en la presente memoria se refiere al radical -CN.
El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico, bicíclico o bicíclico puenteado monovalente saturado o insaturado de 3-12, 3-8, 4-8 o 4-6 carbonos, denominado en la presente memoria, por ejemplo, "cicloalquilo C4-8", derivado de un cicloalcano. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclohexanos, ciclohexenos, ciclopentanos, ciclopentenos, ciclobutanos y ciclopropanos. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con alcanoilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amido, amidino, amino, arilo, arilalquilo, azido, carbamato, carbonato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfuro, sulfonamido, sulfonilo y tiocarbonilo. Los grupos cicloalquilo pueden fusionarse con otros grupos cicloalquilo, arilo o heterociclilo. En determinadas realizaciones, cicloalquilo se refiere a alquilo C3-C6.
Los términos "halo" o "halógeno" como se utilizan en la presente memoria se refieren a F, Cl, Br o I.
El término "haloalquilo" como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "nitro" como se utiliza en la presente memoria se refiere al radical -NO2.
El término "fenilo", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros. El grupo fenilo también puede fusionarse a un anillo de ciclohexano o ciclopentano. El fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes incluyendo alcanoilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amido, amidino, amino, arilo, arilalquilo, azido, carbamato, carbonato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfuro, sulfonamido, sulfonilo y tiocarbonilo.
El término "fosfato" como se utiliza en la presente memoria se refiere al radical -OP(O)(ORaa)2 o sus aniones. El término "fosfonato" se refiere al radical - P(O)(ORaa)2 o sus aniones. El término "fosfinato" se refiere al radical -PRaa(O)(ORaa) o su anión, donde cada Raa puede seleccionarse entre, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, hidrógeno, haloalquilo, heteroarilo y heterociclilo.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias activas para uso farmacéutico es muy conocido en la técnica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionen funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o potenciadas.
El término "composición farmacéutica" como se utiliza en la presente memoria se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto como se divulga en la presente memoria formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos utilizados en las presentes composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son los que forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo pero no limitando a malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato y sales de pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen una fracción amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y en particular sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros estereogénicos y/o dobles enlaces y, por lo tanto, existir como estereoisómeros, tales como isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. El término "estereoisómeros" utilizado en la presente memoria consisten en todos los isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden designarse con los símbolos "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico. La presente divulgación abarca diversos estereoisómeros de los compuestos y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden designarse "(±)" en la nomenclatura, pero el experto reconocerá que una estructura puede indicar un centro quiral implícitamente.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contengan centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas de procedimientos de resolución bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos procedimientos de resolución se ejemplifican mediante (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y la liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) la formación de sales empleando un agente de resolución ópticamente activo, o (3) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas de cromatografía quiral. Las mezclas estereoisoméricas también pueden resolverse en los estereoisómeros que las componen mediante procedimientos bien conocidos, tales como la cromatografía de gases en fase quiral, la cromatografía líquida de alta resolución en fase quiral, la cristalización del compuesto como complejo salino quiral o la cristalización del compuesto en un disolvente quiral. Los estereoisómeros también pueden obtenerse a partir de productos intermedios, reactivos y catalizadores estereoméricamente puros mediante procedimientos de síntesis asimétricos bien conocidos.
También pueden existir isómeros geométricos en los compuestos de la presente divulgación. El símbolo __indica un enlace que puede ser simple, doble o triple, tal como se describe en la presente memoria. La presente divulgación abarca los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o de la disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbonocarbono se designan como en la configuración "Z" o "E", en la que los términos "Z" y "E" se utilizan de acuerdo con las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que muestran dobles enlaces abarcan tanto los isómeros "E" como los "Z".
Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono pueden denominarse alternativamente "cis" o "trans", donde "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico se designan como "cis" o "trans". El término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en los que los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo lado como en lados opuestos del plano del anillo se denominan "cis/trans"
El término "de forma sustancial ópticamente puro", "de forma sustancial puro enantioméricamente", "ópticamente puro" o "enantioméricamente puro" como se utiliza en la presente memoria al referirse a un compuesto (por ejemplo, un compuesto descrito en la presente memoria) significa que al menos el 95 %, por ejemplo, al menos el 96 %, al menos el 97 %, o al menos el 98 % del compuesto tiene el centro estereogénico deseado en una configuración dada. Se apreciará que el porcentaje se expresa como porcentaje de ambos enantiómeros del compuesto. Por ejemplo, un compuesto de fórmula VII es de forma sustancial ópticamente puro si, basándose en el total de los enantiómeros levógiro y dextrógiro, al menos el 95 % es ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico (el enantiómero levógiro).
Los compuestos divulgados en la presente memoria pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la divulgación abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. En algunas realizaciones, el compuesto es amorfo En algunas realizaciones, el compuesto está en forma cristalina. En algunas realizaciones, el compuesto es un polimorfo.
La divulgación también abarca compuestos marcados isotópicamente de la divulgación que son idénticos a los citados en la presente memoria, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que normalmente se encuentran en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 180 , 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente.
Determinados compuestos divulgados marcados isotópicamente (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de compuestos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y el carbono-14, es decir 14C, resultan particularmente preferentes por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica (por ejemplo una semivida in vivo incrementada o necesidades de dosificaciones menores) y por tanto puede resultar preferente bajo algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la divulgación generalmente se pueden preparar siguiendo procedimientos análogos a los divulgados en los ejemplos incluidos en la presente memoria, por ejemplo, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto divulgado o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por diversos mecanismos, tales como mediante hidrólisis en la sangre. Por ejemplo, si un compuesto de la divulgación o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como alquilo (C1-C8), alcanoiloximetilo (C2-C12)), 1-(alquilcarboniloxi)etilo que tiene desde 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-alcanoiloximetilO(C2-C12) o, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene desde 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene desde 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene desde 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene desde 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene desde 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gammabutirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (C1-C2)alquilo (C2-C3) (tal como p-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(Cr C2), N,N-dialquilcarbamoilo (C1-C2)-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2-C3).
Del mismo modo, si un compuesto de la divulgación contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como alcanoiloximetilo (C1-C6), 1-(alcanoiloxi (C1-C6))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (C1-C6))etilo alcoxicarboniloximetilo (C1-C6), N-alcoxicarbonilaminometilo (C1-C6), succinoilo, alcanoilo (C1-C6), a-aminoalcanoilo (C1-C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoalquilcarbonilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos naturales, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)alquilo)2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
Si un compuesto de la divulgación incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo-natural-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY1 en el que Y1 es H, alquilo (C1-C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 en el que Y2 es alquilo (C1-C4) e Y3 es alquilo (C1-C6), carboxialquilo(C1-C6), aminoalquilo(C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo (C1-C6), -C(Y4)Y5 en el que Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilamino (C1-C6), morfolino, piperidin-1-il o pirrolidin-1-ilo.
La divulgación proporciona, al menos en parte, compuestos representados por la fórmula (I), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI) y fórmula (VII), como se representa a continuación. También se contemplan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto representado por la fórmula (I), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI) y fórmula (VII) y, por ejemplo, un excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable.
Compuestos
Proporcionado en parte en la presente memoria es un procedimiento de preparación de un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VII):
el procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con un agente activador, en presencia opcional de una base, para formar un producto intermedio de fórmula (I-A):
en la que LG es un grupo saliente;
tratar el producto intermedio de fórmula (I-A) con una solución de base en presencia de un disolvente alcohólico, para eliminar el grupo saliente y formar así un producto intermedio de fórmula (I-B):
hidrolizar el producto intermedio de fórmula (I-B) para formar un compuesto de fórmula (IV):
hidrogenar el compuesto de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V):
resolver opcionalmente el compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VI):
y
acilar el compuesto de fórmula (VI) para formar el compuesto de fórmula (VII).
La reacción de un compuesto de fórmula (I) con un agente activador puede comprender la reacción en presencia de una base y un disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 2-metiltetrahidrofurano y acetonitrilo, por ejemplo, el disolvente puede ser tolueno. La base puede ser una base amina, por ejemplo, seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina. Por ejemplo, la base amina puede ser trietilamina.
El compuesto de fórmula (I) puede ser un sólido aislado antes de esta etapa o puede disolverse en un disolvente apropiado, por ejemplo, un disolvente utilizado en la fabricación o elaboración del compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) puede estar sin aislar y disuelto en un disolvente orgánico, por ejemplo, tolueno, antes de esta etapa.
El agente activador contemplado incluye un agente sulfonilante, o un agente halogenante. Por ejemplo, el agente activador puede seleccionarse del grupo que consiste en un cloruro de metanosulfonilo, cloruro de ptoluenosulfonilo, cloruro de p-bromobencenosulfonilo, triflimuro de fenilo, anhídrido tríflico y anhídrido nonafluorobutanosulfónico. En algunas realizaciones, el agente activador es cloruro de metanosulfonilo.
En algunas realizaciones, el grupo saliente se selecciona del grupo que consiste en -OSO2-arilo, -OSO2-alquiloC-M, cloro, bromo y yodo; en el que alquilo C1-4 y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en flúor, bromo y -CH3. Por ejemplo, el grupo saliente puede ser -SO2-fenilo o -OSO2-alquiloCi-4.
En algunas realizaciones, el grupo saliente se selecciona del grupo que consiste en:
y -OSO2CF2CF2CF2CF3, por ejemplo, el grupo saliente puede ser -OSO2Me.
Los disolventes alcohólicos contemplados pueden incluir al menos uno de metanol, etanol, isopropanol y butanol. Por ejemplo, el disolvente alcohólico puede incluir metanol.
En algunas realizaciones, la solución base, comprende al menos uno de: hidróxido de sodio, hidróxido de litio e hidróxido de potasio. Por ejemplo, una solución base puede incluir hidróxido de sodio, por ejemplo, hidróxido de sodio al 30 %.
En algunas realizaciones, hidrolizar el producto intermedio de fórmula (I-B) para formar un compuesto de fórmula (IV) comprende: poner en contacto el producto intermedio de fórmula (I-B) con un hidróxido alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio) y agua; y neutralizar para formar el compuesto de fórmula (IV). La neutralización puede incluir la acidificación a un pH menor que o igual a 3 mediante la adición de un ácido, por ejemplo, ácido fosfórico o ácido clorhídrico, o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, hidrogenar el compuesto de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V) comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con hidrógeno y un catalizador, por ejemplo, un catalizador seleccionado del grupo que consiste en PtO2, Pd(OH)2/C, Pt/C, 10 % de Pd/C, y 5 % de Pd/C, por ejemplo, catalizador 5 % de Pd/C. La hidrogenación puede realizarse a una temperatura de reacción que se mantiene entre aproximadamente 60-80 °C y a una presión entre aproximadamente 3 y 5 atm, aproximadamente 3,5 y 4,5 atm, o aproximadamente 4,0 y 4,5 atm. (1 atm: 0,10 MPa).
Por ejemplo, la hidrogenación puede realizarse en presencia de uno o más disolventes de hidrogenación seleccionados del grupo que consiste en una solución acuosa de amoníaco, metanol, etanol, isopropanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y acetato de etilo, por ejemplo, una solución acuosa de amoníaco, metanol o N,N-dimetilformamida. En algunas realizaciones, el disolvente de hidrogenación es metanol o una mezcla de metanol y amoníaco, por ejemplo, una solución acuosa de amoníaco al 30 %.
Tras la hidrogenación, el compuesto de fórmula (V) puede aislarse opcionalmente poniendo en contacto la solución con un ácido, por ejemplo, ácido acético o ácido clorhídrico, o una mezcla de los mismos.
Resolver el compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VI) puede incluir:
a) resolver un compuesto de fórmula (V) en presencia de un ácido quiral formando así una sal quiral del compuesto de fórmula (VI); y
b) neutralizar la sal quiral del compuesto de fórmula (VI) formando así el compuesto de fórmula (VI).
En algunas realizaciones, el ácido quiral se selecciona del grupo que consiste en ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfónico, ácido (2R,3R)-(+)-tartárico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (S)-(+)-3-bromocanfor-10-sulfónico, ácido (5)-1-feniletanosulfónico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido glutámico, ácido (1R,3S)-canfórico, ácido (1S)-canfánico y ácido (R)-(-)-mandélico y todos los demás ácidos quirales que pueden conducir a la resolución de la mezcla racémica o un enantiómero del mismo, por ejemplo, ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfónico.
En algunas realizaciones, la sal quiral del compuesto de fórmula (VI) es:
• Ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfónico
En diversas realizaciones, la resolución puede comprender además la adición de un cebador y el mantenimiento de una temperatura entre 30-35 °C mientras se agita, y/o puede tener lugar en presencia de acetona y agua. En algunas realizaciones, la resolución puede comprender además el mantenimiento de una temperatura entre 55-60 °C (por ejemplo, 58 °C) mientras se agita, y/o puede tener lugar en presencia de acetona y agua.
Un cebador puede ser una sal del ácido quiral de forma sustancial ópticamente pura del compuesto de fórmula (VI). En algunas realizaciones, el ácido quiral es el ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfónico.
Por ejemplo, el cebador puede estar representado por:
• Ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfónico
Al final de la resolución, si no se cumplen las especificaciones, puede producirse un reprocesamiento en el que la solución se mantiene a la temperatura de resolución mientras se agita durante más tiempo.
La neutralización puede incluir poner en contacto la sal quiral del compuesto de fórmula (VI), con (i) una base acuosa (por ejemplo, hidróxido de amonio); y a continuación (ii) acidificar la solución agregando un ácido (por ejemplo, ácido acético). La neutralización puede producirse en presencia de uno o más disolventes, por ejemplo, en presencia de agua y acetato de etilo.
La acilación puede incluir poner en contacto el compuesto de fórmula (VI) con un agente de acilación (por ejemplo, anhídrido acético) en presencia de un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano y tolueno, por ejemplo, acetato de etilo. Tal acilación puede tener lugar a una temperatura comprendida entre 60 y 70 °C, por ejemplo, entre 65 y 70 °C. La acilación puede comprender además disolver el compuesto aislado de la etapa anterior en uno o más disolventes, por ejemplo, agua y/o acetato de etilo, para preparar una solución y poner en contacto la solución con un agente acilante, por ejemplo, ácido acético. Tal etapa puede tener lugar a una temperatura comprendida entre 60 y 70 °C, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 65 y 70 °C.
En algunas realizaciones, después de resolver opcionalmente el compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VI), un licor madre derivado de la etapa de resolución puede contener todavía el enantiómero deseado (como una sal del agente de resolución) junto con el no deseado. En estas realizaciones, la resolución puede comprender opcionalmente:
a) recuperar la mezcla de enantiómeros (como sales quirales del agente de resolución) del licor madre, neutralizar las sales quirales para formar un compuesto de fórmula (V), y resolver el compuesto de fórmula (V) proporcionando un compuesto adicional de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VI), aumentando así el rendimiento total del procedimiento; o
b) destilar parte del licor madre y precipitar el enantiómero deseado como sal del agente de resolución quiral a partir del licor madre, aumentando así el rendimiento total del procedimiento.
También se contempla en la presente memoria un procedimiento de racemización del enantiómero no deseado o sal quiral del mismo en presencia de una base y resolución de la mezcla resultante de los enantiómeros (R), y (S) usando un procedimiento de resolución contemplado en la presente memoria para formar el enantiómero deseado.
Las bases contempladas incluyen las seleccionadas del grupo que consiste en hidróxidos, alcóxidos (por ejemplo, metóxido), amidas (por ejemplo, diisopropilamida de litio), hidruros (por ejemplo, NaH), organolitios y reactivos de Grignard. Para las bases que requieren un contraión, los contraiones ejemplares contemplados en la presente memoria pueden incluir metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, litio, sodio, potasio o calcio; o contraiones orgánicos, por ejemplo, tetraalquilamonios.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (VII) puede producirse a escala de varios kilogramos, por ejemplo, se obtienen al menos de aproximadamente 8 a 11 kg, de aproximadamente 13 a 15 kg, o de aproximadamente 130 a 150 kg. En algunas realizaciones, se obtienen al menos aproximadamente 130 kg del compuesto de fórmula (VII).
En algunas realizaciones, el compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VII) es al menos 98 % del enantiómero deseado:
(expresado como porcentaje de ambos enantiómeros). En algunas realizaciones, el contenido del ácido (S)-(-) -3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico puede no ser, por ejemplo, superior al 0,15 % por HPLC.
En una realización alternativa una preparación divulgada de un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VII) comprende acilar el compuesto racémico (V) produciendo una mezcla racémica de ácido 3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico, y resolver el ácido 3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico racémico para proporcionar un compuesto de forma sustancial enantioméricamente puro de fórmula (Vii). Por ejemplo, la formación del compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VII) puede comprender:
a) resolver una mezcla racémica de ácido 3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico en presencia de una base quiral, formando así una sal quiral del compuesto; y
b) neutralizar la sal quiral del compuesto formando así el compuesto de fórmula (VII).
En algunas realizaciones, la base quiral se selecciona del grupo que consiste en, por ejemplo, 1-amino-2-propanol enantioméricamente puro, brucina, dehidroabietilamina, N,a-dimetilbencilamina, N,N-dimetil-1-feniletilamina, efedrina, a-metilbencilamina, 1-(2-naftil)etilamina, quinidina, quinina, estricnina, valina y todas las demás bases quirales que pueden conducir a la resolución de la mezcla racémica. Por ejemplo, una sal quiral del compuesto puede estar representada por:
En determinadas realizaciones, la presente divulgación proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I):
el procedimiento que comprende, proporcionar una mezcla de un compuesto de fórmula (II):
y un compuesto de fórmula (III):
y poner en contacto la mezcla con una base (por ejemplo, en un disolvente tal como tetrahidrofurano); formando así un compuesto de fórmula (I).
El contacto puede realizarse a una temperatura inferior o igual a 10 °C, por ejemplo, puede comprender agitación durante aproximadamente 5 minutos y/o se realiza a una temperatura de reacción que se mantiene entre -10 y 10 °C, por ejemplo, entre -5 y 0 °C. La base puede ser un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en metóxido de sodio, metóxido de litio y metóxido de potasio, por ejemplo, metóxido de sodio.
En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria un compuesto representado por:
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede existir como una mezcla de estereoisómeros. Los estereoisómeros contemplados de fórmula (I) incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula (a), fórmula (b), fórmula (c) o fórmula (d):
(continuación)
También se proporciona en parte en la presente memoria un procedimiento de preparación de un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VI):
el procedimiento que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
con un agente activador, en presencia opcional de una base, para formar un producto intermedio de fórmula (I-A):
en la que LG es un grupo saliente;
tratar el producto intermedio de fórmula (I-A) con una solución de base en presencia de un disolvente alcohólico, para eliminar el grupo saliente y formar así un producto intermedio de fórmula (I-B) :
hidrolizar el producto intermedio de fórmula (I-B) para formar un compuesto de fórmula (IV):
hidrogenar el compuesto de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V):
resolver el compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VI), en el que el procedimiento y las variables son como se definen en la presente memoria. Los procedimientos para hacer compuestos descritos en la presente memoria se proporcionan a continuación con referencia a los esquemas 1-21. En las reacciones que se describen a continuación, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos (tales como los grupos hidroxilo, amino o carboxilo) para evitar su participación no deseada en las reacciones. La incorporación de tales grupos y los procedimientos necesarios para introducirlos y eliminarlos son conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.. 4th Ed. (2007)), La etapa de desprotección puede ser la etapa final de la síntesis, de forma que la eliminación de los grupos protectores proporcione compuestos de fórmula I, como se divulga en la presente memoria. Los materiales de partida utilizados en los esquemas siguientes pueden adquirirse o prepararse mediante procedimientos descritos en la bibliografía química, o mediante adaptaciones de los mismos, utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. El orden en que se realizan las etapas puede variar en función de los grupos introducidos y los reactivos utilizados, pero sería evidente para los expertos en la técnica.
Ejemplos
Los procedimientos divulgados en la presente memoria pueden llevarse a cabo de varias maneras basándose en las enseñanzas contenidas en la presente memoria y en procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. En la descripción de los procedimientos de síntesis que se describen a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación, pueden elegirse para que sean las condiciones estándar para esa reacción, a menos que se indique lo contrario. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la técnica, por lo tanto se indican procedimientos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por procedimientos estándar a partir de materiales conocidos.
Al menos algunos de los compuestos identificados como productos intermedios, por ejemplo, como parte de un esquema de síntesis divulgado en la presente memoria, se contemplan como compuestos de la divulgación. Abreviaturas;
General:
APCI ionización química a presión atmosférica
DSC calorimetría diferencial de barrido
EA análisis elemental
ESI ionización por electroaspersión
GC cromatografía de gases
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
ICP-AES espectroscopia de emisión atómica por plasma acoplado inductivamente
LC cromatografía líquida
MHz megahercios
MS espectrometría de masas:
RMN resonancia magnética nuclear
TLC cromatografía de capa fina
Me metilo
Ph fenilo
Et etilo
Disolventes y reactivos
CSA ácido canfor sulfónico
DMF N,N-dimetilformamida
EtOAc acetato de etilo
Mesyl metanosulfonilo
NaOMe metóxido de sodio
THF tetrahidrofurano
Experimental general:
Espectros de 1H RMN se registraron usando un espectrómetro de RMN Varian Gemini 200 que operaba a 200 MHz o 600 MHz. Los desplazamientos químicos de los protones se indicaron como partes por millón en escala 8 utilizando el pico residual del disolvente (DMSO-d6: 2,50 ppm) como patrón interno. Los datos se representan como sigue: desplazamiento químico (8), multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qn = quíntuplete, sx = sexteto, sp = septuplete, m = multiplete, br = ancho, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, qd = cuarteto de dobletes, dquin = doblete de quintetos), constante de acoplamiento (J, Hz) e integración (# H).
13C RMN se registraron disolviendo la muestra en DMSO-d6 operando a 600 MHz. Se adquirieron espectros desacoplados completos.
Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas Thermo-Finnigan LCQ-Advantage o MS Thermo LCQ-fleet. Los datos LC/MS se obtuvieron utilizando la conmutación de modo positivo/negativo o utilizando una polaridad de modo negativo con parámetros de adquisición optimizados en polaridad negativa en la señal 236 m/z correspondiente al ion cuasimolecular [M-H]- de la muestra.
El análisis elemental (CHN) se llevó a cabo con un equipo Carlo Erba EA1108 en las siguientes condiciones: peso de la muestra: 0,5-2 mg; temperatura del horno: 1010 °C; temperatura de la columna: 80 °C; gas: He; flujo: 100 ml/min. El análisis elemental (Oxígeno) se llevó a cabo con el equipo Carlo Erba EA1108 en las siguientes condiciones: peso de la muestra: 0,5-2 mg; temperatura del horno: 1010 °C; temperatura de la columna: 60 °C; gas: He; flujo: 100 ml/min.
Se realizó espectroscopia FT-IR FT-IR/ATR en la muestra como tal con un espectrómetro Perkin Elmer modelo Spectrum Two equipado con una sonda de diamante. El espectro se recogió en la gama de frecuencias de 450 4000 cm-1.
El espectro UV-visible se registró con un espectrofotómetro Shimadzu UV 2600 trabajando en las siguientes condiciones: cubeta: cuarzo 1 cm; intervalo: 200-600 nm; velocidad de exploración: media; etapa de exploración: 1 nm; anchura de la rendija: 1,0 nm; Solución de referencia: metanol; solución de muestra: Se disolvió 1 mg de muestra en 100 ml de metanol.
La DSC se realizó utilizando un instrumento Mettler-Toledo TGA-DSC1 trabajando en las siguientes condiciones (platillo: aluminio (abierto); velocidad de calentamiento: 10 °C/min; gas: Nitrógeno; flujo: 4 ml/min
La rotación óptica específica se determinó como sigue. En un matraz aforado de 50 ml pesar exactamente 0,5 g de la muestra, disolver y diluir hasta volumen con metanol (concentración: 10 mg/ml correspondiente al 1 % p/v). Determinar el ángulo de rotación de la solución obtenida, utilizando un tubo polarímetro cuya longitud óptica corresponda a 1 dm.
r a í 0
Calcular la rotación óptica específica L referida a la sustancia desecada con la siguiente fórmula: (a x 50 x 100)/ (P x (100 - m)), donde a = ángulo de rotación de la lectura; P = peso de la muestra (g); y m = contenido de agua de la muestra ( %).
La pureza quiral (HPLC) se determinó como sigue.
Aparatos y condiciones operativas
Cromatógrafo HPLC Waters equipado con bomba, inyector, espectrofotómetro UV-Vis y sistema de integración Empower (o equivalente)
Columna DaicelChiralpak WH, 10pm 250 mm x 4,6 mm I:D. (Daicel Chemical Industries DAIC25625)
Fase móvil A disolver 62,5 mg de CuSO4.5H2O en 1000 ml de agua
Fase móvil Preparar una mezcla 90:10 (v/v) de fase móvil A/ acetonitrilo.
Caudal 1,0 ml/min
Temperatura de la 45 °C
columna:
Volumen inyectado 20 pl
Longitud de onda 258 nm
Preparación de las soluciones
- Solución de la muestra: en un matraz aforado de 10 ml pesar con precisión 10 mg de la muestra, luego disolver y diluir hasta volumen con fase móvil (concentración: 1000 pg/ml).
- Solución de referencia : en un matraz aforado de 100 ml pesar con precisión 10 mg del ácido (R,S)-3 -(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico patrón, disolver y diluir hasta volumen con fase móvil.
- Solución del ensayo de idoneidad del sistema (SST): en un matraz aforado de 10 ml, pesar con precisión 10 mg del ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico patrón, agregar 2 ml de solución de referencia, disolver y diluir hasta volumen con fase móvil (concentración final del enantiómero dextrógiro : 10 pg/ml correspondiente al 1 % con referencia a la solución de muestra, correspondiente al 99 % de pureza quiral del ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico).
Prueba y procedimiento de idoneidad del sistema
Inyectar 20 pl de la solución de muestra y de la solución de TSM en el cromatógrafo y registrar el cromatograma.
El orden de elución de los picos principales es el siguiente. Ácido (R)-(+)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico (enantiómero dextrógiro);. RRT = 0,9; y (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico (enantiómero levógiro);. RRT = 1,0.
El sistema cromatográfico se puede utilizar para la prueba si la proporción h/v no es inferior a 1,5, donde h es la distancia entre la parte superior del pico debido al enantiómero dextrógiro y la línea base, v es la distancia entre el punto más bajo del valle definido entre el pico del enantiómero dextrógiro y el enantiómero levógiro uno y la línea base.
El % de pureza quiral se calcula a partir de la siguiente expresión: (Al x 100)/(Al Ad), donde Al = área del pico del ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico en la solución de muestra (enantiómero levógiro) y Ad = área del pico del ácido (R)-(+)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico) en la solución de muestra (enantiómero dextrógiro).
El procedimiento anterior puede usarse para determinar la pureza óptica o la pureza enantiomérica de un compuesto como se hace referencia en la presente memoria.
Ejemplo 1: Preparación del 3-hidroxi-2-metoxi-3-(4-nitrofenil)propionato de metilo (I)
Tabla 1. Fórmula de lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (I))
Preparación de 4-nitrobenzaldehído en suspensión de metoxiacetato de metilo y tetrahidrofurano:
Se cargó un reactor de acero inoxidable con 4-nitrobenzaldehído (50 kg), metoxiacetato de metilo (55 kg) y tetrahidrofurano (100 kg) y se enfrió de -5 a 5 °C mientras se agitaba.
Preparación de 3-h¡drox¡-2-metoxi-3-(4-n¡trofen¡l)prop¡onato de metilo (I):
Se enjuagó un reactor de acero inoxidable con nitrógeno (2x), y se cargó con metóxido de sodio (30,0 kg) y tetrahidrofurano (75 kg) mientras se enjuagaba con nitrógeno. A continuación, el reactor se enjuagó con nitrógeno durante 1 minuto y la solución de metóxido de sodio se enfrió de -10 a -5 °C, mientras se agitaba. A continuación, la solución enfriada se trató con la suspensión previamente preparada de 4-nitrobenzaldehído en metoxiacetato de metilo y tetrahidrofurano manteniendo la temperatura de la masa de reacción por debajo de 10 °C. Una vez completada la adición, se enjuagó el reactor vacío con tetrahidrofurano (25,0 kg) y se vertió en la reacción. La reacción se agitó de -10 y 10 °C durante no más de 5 minutos. Manteniendo la temperatura a -10 a 10 °C, se agregó lentamente tolueno frío (100 kg, -10 a 0 °C) seguido de ácido acético glacial (50 kg) y se agitó la reacción durante 10 minutos a -10 a 10 °C. Se agregó agua desionizada (150 kg) y la masa de reacción se agitó de 0 a 10 °C durante al menos 10 minutos, y después de 20 a 30 °C durante al menos 10 minutos para asegurar la disolución completa, tras lo cual se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran. La fase acuosa se eliminó, y la fase orgánica separada se trató con solución acuosa de cloruro de sodio (previamente preparada agregando 10 kg de cloruro de sodio a 100 kg de agua desionizada). A continuación, la masa se calentó de 50-60 °C, mientras se agitaba durante al menos 10 minutos. Se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica se trató con cloruro de sodio (preparado previamente agregando 10 kg de cloruro de sodio con 100 kg de agua desionizada). La masa se extrajo una vez más utilizando el mismo protocolo. A continuación, la fase orgánica separada se destiló al vacío, sin superar los 80 °C, para eliminar el THF. El reactor que contenía el residuo caliente se enjuagó con nitrógeno y después se trató con tolueno (50 kg), y el tolueno se destiló al vacío, sin superar los 80 °C. El residuo caliente resultante se enjuagó con nitrógeno, se trató con tolueno (75 kg) y se agitó la masa durante al menos 30 minutos a 30 a45 °C para asegurar una buena precipitación del producto. A continuación, la mezcla se enfrió de -10 a 0 °C y se agitó durante al menos 1 hora a esa temperatura. La suspensión resultante se centrifugó por porciones, lavando con tolueno frío (25 kg) para obtener 3-hidroxi-2-metoxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (I) húmedo (84 kg), que se utilizó directamente.
3-Hidroxi-2-metoxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (I): IR: 3468, 1737, 1514, 1350, 1201, 1101 cm-1; LCMS (-)APCI: m/z calculado para CnH^NOa: 255 encontrado: 254 (M-H); 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,16 (sistema AA'BB', J= 8,8 Hz, 2 H), 7,62 (sistema AA'BB', J = 8,8 Hz, 2 H), 5,97 (dd, J = 6,0 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 1 H), 4,10 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H); 13C RMN (150 MHz, DMSO-d6): 8170,2, 149,4, 146,7, 127,8, 122,9, 84,1, 72,7, 58,2, 51,6; UV-Vis (MeOH): Amáx 202, 270; Anal. calculado para: (C11H13NO6): C 51,97; H 5,16; N 5,42; O 37,52.
Ejemplo 2: Preparación del ácido(S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico (VI) y el ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico (VII)
Tabla 2. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (IV)).
Un reactor de acero inoxidable enjuagado con nitrógeno (2x) se cargó con 3-hidroxi-2-metoxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (I) húmedo (84 kg) y tolueno (283 kg) y después se enfrió de 0 a 10 °C mientras se enjuagaba con nitrógeno. Manteniendo la temperatura entre 0 y 10 °C se agregaron trietilamina (42,3 kg) y cloruro de metanosulfonilo (36,3 kg), y la reacción se agitó de 0 y 10 °C durante 30 minutos. Se agregó lentamente agua desionizada (145 kg) y la masa resultante se agitó de 50-60 °C durante 10 minutos, tras lo cual se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran. Se eliminó la fase acuosa y se filtró la fase orgánica lavando con tolueno (7,3 kg). El tolueno se eliminó por destilación al vacío y sin superar los 60 °C, para obtener un residuo oleoso. Luego, el residuo resultante se trató con metanol (218 kg), se transfirió a otro reactor, se enjuagó con nitrógeno, se enfrió de 20 a 30 °C y se trató lentamente con hidróxido de sodio al 30 % (94 kg). La reacción se agitó de 20 a 30 °C durante 2 horas. Se agregó agua desionizada (290 Kg), y la solución se calentó hasta 55 a 65 °C. A esta temperatura, se agregó lentamente ácido fosfórico al 85 % (94 Kg) hasta obtener un pH < 3,0. El producto precipitado resultante se agitó de 55 a 65 °C durante al menos 30 minutos, después se enfrió de 25 a 30 °C y se agitó durante al menos 30 minutos. La mezcla se centrifugó lavándola con agua desionizada (36,3 kg), tolueno (73 kg) y agua desionizada (145 kg). El producto se granuló y se secó entre 70 y 80 °C para obtener el ácido 2-metoxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (IV) (50,4 kg).
2-Metoxi-3-((metilsulfonil)oxi)-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (I-A1): LCMS (+)ESI: m/z calculado para C12H15NO8S: 333; encontrado 356 (M+Na); 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,25 (sistema AA'BB', J = 8,5 Hz, 2 H), 7,72 (sistema AA'BB', J = 8,5 Hz, 2 H), 6.00 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 3,11 (s, 3 H).
2-Metoxi-3-(4-nitrofenil)acrilato de metilo (I-B): LCMS (-)APCI: m/z calculada para C11H11NO5: 237; encontrada 236 M-H); 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): 8 8,20 (sistema AA'BB', J = 8,8 Hz, 2 H), 7,99 (sistema AA'BB', J= 8,8 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H).
Ácido 2-metoxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (IV): LCMS (-)APCI: m/z calculada para C10H9NO5: 223 encontrada: 222 (M-H); 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): 813,37 (s, 1 H), 8,21 (sistema AA'BB', J = 9,1 Hz, 2 H), 7,98 (sistema AA'BB', J = 9,1 Hz, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 3,79 (s, 3 H).
Preparación del ácido 3-í4-am¡nofen¡l)-2-metox¡propanoico (V):
Esquema 4.
Tabla 3. Fórmula de lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (V))
Se cargó un reactor de acero inoxidable adecuado con NN-dimetilformamida (17,2 kg), paladio al 5 % sobre carbono (7,7 kg) y NN-dimetilformamida (2 x 2,65 kg) y se agitó a fondo la suspensión.
Un reactor de acero inoxidable enjuagado con nitrógeno (2x) cargado con metanol (252 kg) se enfrió de 0 a 10 °C y se agregó ácido 2-metox¡-3-(4-n¡trofen¡l)acríl¡co seco (IV) (50,4 kg). La solución resultante se enjuagó con nitrógeno (2x) y se trató con una solución previamente preparada de paladio al 5 % sobre carbono en N,N-dimetilformamida, y el recipiente vacío se lavó con N,N-dimetilformamida (2,65 kg). La reacción se enjuagó con nitrógeno (2x), se calentó de 60 a 80 °C y luego se cargó con hidrógeno hasta obtener una presión de 3,5 y 4,5 atm. (1 atm: 0,10 MPa).
Se dejó proceder la reacción, manteniendo la presión entre 3,5 y 4,5 atm hasta que cesó el consumo de hidrógeno y se confirmó que la reacción estaba completa. (1 atm: 0,10 MPa). El reactor se restableció a presión atmosférica y la reacción se enfrió de 20 a 30 °C, se enjuagó con nitrógeno (2x) y se trató secuencialmente con amoníaco al 30 % (20,2 kg) y agua desionizada (12,6 kg), agitando de 20 a 30 °C hasta que se produjo la disolución completa. La solución se filtró a través de filtro de bengala lavando con agua desionizada (25,2 kg). El reactor se enjuagó con nitrógeno, y los disolventes se eliminaron por destilación al vacío, a una temperatura no superior a 70 °C. El residuo se trató con agua desionizada (151 kg), se calentó de 60 a 70 °C y el producto se precipitó agregando ácido acético al 80 % (25,2 kg). La mezcla se agitó de 60 a 70 °C durante al menos 10 minutos y, a continuación, se trató con acetato de etilo (50 kg), se enjuagó con nitrógeno y se agitó de 60 a 70 °C durante al menos 15 minutos. La masa de reacción se enfrió de 10 a 20 °C y se agitó durante al menos 30 minutos. La suspensión se centrifugó por porciones lavando con agua desionizada (101 kg) y acetato de etilo (25,2 kg). El producto húmedo se granuló y se secó de 60 a 70 °C para obtener el ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V) (~37,5 kg).
Ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxiacrílico (I-C):. LCMS (+)ESI: m/z calculada para C10H11NO3: 193, encontrada 194 (M+H); 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): 6 12,00 (br s, 1 H), 7,43 (sistema AA'BB', J= 8,4 Hz, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 6,53 (sistema AA'BB', J= 8,4 Hz, 2 H), 5,80 (br s, 2H), 3,61 (s, 3 H).
Ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V):. IR: 3044, 2950-2830, 2623-2064, 1618-1516, 1106 cm-1; LCMS (+)ESI: m/z calculada para C10H13NO3: 195, encontrada 196 (M+H); 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): 68,40-6,40 (br s, 3 H), 6,83 (sistema AA'BB', J = 8,1 Hz, 2 H), 6,41 (sistema AA'BB', J= 8,1 Hz, 2 H), 3,77 (sistema ABX, J= 7,5, 5,3 Hz, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,74 (sistema ABX, J= 13,9, 5,3 Hz, 1 H), 2,65 (sistema ABX, J= 13,9, 7,5 Hz, 1 H). Anal, calculado para: (C10H13NO3): C 61,40; H 6,81; N 7,11; O 24,91.
Preparación del ácido (S)-(-)-3-(4-aminofen¡l)-2-metox¡prop¡ón¡co sal del ácido S-(+)-canfor-10-sulfónico:
Tabla 4. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (VI)-(S)-CSA).
Se cargó un reactor de acero inoxidable con ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V) (37,5 kg), y acetona (113 kg) mientras se enjuagaba con nitrógeno. Se agregaron agua desionizada (15,0 kg) y ácido (S)-(+)-alcanfor-10-sulfónico (46,2 kg) y se enjuagó el reactor con nitrógeno. La reacción se calentó de 45 a 55 °C hasta que la disolución fue completa. Se agregó acetona (75 kg) y la solución se enfrió de 30 a 35 °C y se trató con el cebador ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico sal del ácido S-(+)-canfor-10-sulfónico (VI)-(S)-CSA (0,38 kg). La reacción se agitó de 30 a 35 °C durante al menos 3 horas hasta que se produjo una buena precipitación. La suspensión se centrifugó por porciones y se lavó con acetona (75 kg). El producto centrifugado ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico sal del ácido S-(+)-canfor-10-sulfónico (VI)-(S)-CSA (41,7 kg) se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Preparación del ácido ÍSW-’)-3-í4-am¡nofen¡l)-2-metox¡prop¡ónico (VI):
Esquema 6.
c o - -can ar- -<íu>-on :o (C SAj <V1j
(W|^5)ví;5A
Tabla 5. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (VI)).
Preparación del ácido (SW-^-^-aminofeniD^-metoxipropiónico (VI):
Se cargó un reactor de acero inoxidable con agua desionizada (98 kg) y ácido ((S)-(-)-3-( 4-aminofenil)-2-metoxipropiónico sal del ácido S-(+)-canfor-10-sulfónico húmedo (VI)-(S)-CSA (41,7 kg).7 kg), se enjuagó con nitrógeno y se calentó durante al menos 10 minutos de 20 a 30 °C hasta que se produce la disolución completa. La solución se filtró lavando con agua desionizada (7,0 kg) y luego con acetato de etilo (35,0 kg). La solución resultante se enjuagó con nitrógeno, se calentó de 50 a 60 °C y se agregó amoníaco al 30 % (6,3 kg) para precipitar el producto. La mezcla resultante se agitó durante al menos 5 minutos de 50-60 °C, después se agregó ácido acético al 80 % (4,38 kg) a través de un filtro y la reacción se enjuagó con nitrógeno y se agitó de 50 a 60 °C durante al menos 30 minutos, después se enfrió de 10-20 °C y se agitó durante al menos 1 hora. La reacción se centrifugó por porciones y se lavó con agua desionizada (17,5 kg), acetato de etilo (17,5 kg) y agua desionizada (17,5 kg), y se secó de 50-60 °C para proporcionar el ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico (VI) (9,6 kg, 27 %), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ácido (S<H>-^-^-am inofenil^-m etoxipropiónico (VI): [a]D20 -30 a -26 (1 % p/v H2O/CH3OH (1:1 v/v)); IR: 2931, 2891, 2826, 2625, 2136, 1587, 1548, 1512, 1106, 1092 cm'1; LCMS (+) ESI: m/z calculada para C10H13NO3: 195, encontrada 196 (M+H); 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): 89,0-6,0 (br s, 3 H), 6,83 (sistema AA'BB', J = 8,1 Hz, 2 H), 6,43 (sistema AA'BB', J = 8,1 Hz, 2 H), 3,76 (sistema ABX, J = 7,5, 5,3 Hz, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,75 (sistema ABX, J= 13,9, 5,3 Hz, 1 H), 2,65 (sistema ABX, J = 13,9, 7,5 Hz, 1 H). Anal, calculado para: (C10H13NO3): C, 61,45; H, 6,79; N 7,12; O 24,65.
Preparación del ácido ÍS)-Í-)-3-Í4-acetam¡dofen¡l)-2-metox¡prop¡ón¡co (VII):
Tabla 6. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (VII)).
Se cargó un reactor de acero inoxidable con ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico seco (VI) (9,6 kg) y acetato de etilo (14,4 kg) de 0 a 10 °C, mientras se enjuagaba con nitrógeno. La masa de reacción se calentó de 60 a 70 °C y se agregó anhídrido acético (5,6 kg) a través de un filtro de cartucho durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se agitó de 60 a 70 °C durante 1 hora, después se trató con agua desionizada (0,5 kg) y se agitó de 60 a 70 °C durante al menos 15 minutos, tiempo durante el cual se formó un precipitado. La mezcla se enfrió de 10 a 20 °C y se agitó durante al menos 30 minutos, después se centrifugó y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo (4,80 kg), y agua desionizada (14,4 kg). El producto resultante se secó de 60 a 70 °C durante 13-16 horas, y se molió para obtener el ácido (S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropanoico (VII) (10,3 kg).
Ácido (A)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico: (VII): [a]D20 -26 a -19 (1 % p/v H2O/CH3OH (1:1 v/v)); IR: 3322, 3089, 2930, 2827, 2714, 2490, 1722, 1637, 1601, 1551, 1516, 1231, 1207, 1120, 1110 cm'1; LCMS (+)ESI: m/z calculada para C12H15NO4: 237, encontrada 238 (M+H); 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6): 8 12,96 (s, 1 H), 9,84 (s, 1 H), 7,43 (sistema AA'BB', J = 8,5 Hz, 2 H), 7,10 (sistema AA'BB', J = 8,5 Hz, 2 H), 3,86 (sistema ABX, J = 7,6, 5,2 Hz, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,95-2,70 (sistema ABX, J = 13,9, 7,6, 5,2 Hz, 2 H), 2,00 (s, 3 H).
Tabla 7. Especificaciones del ácido (S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropanoico (VII) según la preparación del esquema 7.
Ejemplo 3: Preparación de 3-hidroxi-2-metoxi-3-(4-nitrofenil)propionato de metilo (I):
Preparación de 4-nitrobenzaldehído en suspensión de metoxiacetato de metilo y tetrahidrofurano:
Se cargó un reactor de acero inoxidable con 4-nitrobenzaldehído (47,5 kg), metoxiacetato de metilo (52 kg) y tetrahidrofurano (47,5 kg) y se enfrió de -10 a -5 °C mientras se agitaba.
Preparación de 3-h¡drox¡-2-metoxi-3-(4-n¡trofen¡l)prop¡onato de metilo (I):
Se enjuagó un reactor de acero inoxidable con nitrógeno (2x), y se cargó con metóxido de sodio (28,5 kg) y tetrahidrofurano (119 kg) mientras se enjuagaba con nitrógeno. A continuación, el reactor se enjuagó con nitrógeno durante 1 minuto y la solución de metóxido de sodio se enfrió de -10 a -7 °C, mientras se agitaba. A continuación, la solución enfriada se trató con la suspensión previamente preparada de 4-nitrobenzaldehído en metoxiacetato de metilo y tetrahidrofurano, mientras se mantenía la temperatura de la masa de reacción por debajo de 0 °C. Una vez completada la adición, se enjuagó el reactor vacío con tetrahidrofurano (23,8 kg) y se vertió en la reacción. La reacción se agitó de -5 y 0 °C durante no más de 5 minutos. Manteniendo la temperatura de -10 a 0 °C, se agregó rápidamente tolueno frío (95 kg, -10 a 0 °C) y, a continuación, se agregó rápidamente ácido acético glacial (36 kg) y se agitó la reacción durante 10 minutos de -10 a 10 °C. Se agregó agua desionizada (143 kg) y la masa de reacción se agitó de 0 a 10 °C durante al menos 10 minutos, después de 25 a 30 °C durante al menos 10 minutos para asegurar la disolución completa, tras lo cual se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran. La fase acuosa se eliminó, y la fase orgánica separada se trató con solución acuosa de cloruro de sodio (previamente preparada agregando 4,75 kg de cloruro de sodio a 48 kg de agua desionizada). A continuación, la masa se calentó de 25 a 30 °C, mientras se agitaba durante al menos 15 minutos. Se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran. Se eliminó la fase acuosa (64 kg). A continuación, la fase orgánica separada se destiló al vacío hasta obtener un residuo oleoso a una temperatura de 70 a 80 °C. El reactor que contenía el residuo caliente se lavó con nitrógeno y se trató con tolueno (47,5 kg). obteniéndose un residuo oleoso. El residuo caliente resultante se enjuagó con nitrógeno y después se trató con tolueno (221 kg) y la masa se agitó durante al menos 10 minutos a 40 a 50 °C. La solución se empleó tal cual la siguiente etapa.
Ejemplo 4: procedim iento para la preparación del ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico (VI) y ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico (VII)
(continuación)
El 3-hidroxi-2-metoxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (I) en solución de tolueno en un reactor de acero inoxidable se enfrió de 0 a 10 °C mientras se enjuagaba con nitrógeno, y mientras se mantenía la temperatura de 0 a 10 °C se agregaron trietilamina (42,8 kg) y cloruro de metanosulfonilo (38 kg), y la reacción se agitó de 0 a 10 °C durante 60 minutos. Se agregó lentamente agua desionizada (143 kg) y la masa resultante se agitó de 55 a 60 °C durante 10 minutos, tras lo cual se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran. Se eliminó la fase acuosa (199 kg) y se filtró la fase orgánica lavando el filtro con tolueno (7,1 kg). La solución filtrada se calentó de 55 a 60 °C durante 10 minutos. Se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran; la posible fase acuosa se envió a los residuos (3,5 kg). Se destiló al vacío y bajo agitación una alícuota del tolueno teniendo en cuenta la siguiente proporción: para 50 kg de nitrobenzaldehído utilizado en el esquema 8, se destilaron aproximadamente 5 kg de tolueno y esta alícuota de tolueno destilado se envió a residuos. El tolueno se eliminó por destilación al vacío y sin superar los 60 °C, para obtener un residuo oleoso. El residuo resultante se trató con metanol (147 kg), se enjuagó con nitrógeno, se enfrió de 20 a 30 °C y se trató lentamente con hidróxido de sodio al 30 % (88 kg). La reacción se agitó de 20 a 30 °C durante 3 horas. Se agregó agua desionizada (184 kg), y la solución se calentó de 60 a 65 °C. A esta temperatura, se agregaron lentamente ácido clorhídrico al 37 % (35,2 kg) y ácido fosfórico al 85 % (7,6 kg) para precipitar el producto. Si era necesario, se agregaba ácido fosfórico al 85 % para obtener un pH < 3,0. El producto precipitado resultante se agitó de 60 a 65 °C durante al menos 30 minutos, después se enfrió de 35 a 40 °C y se agitó durante al menos 30 minutos. La mezcla se centrifugó lavando con agua desionizada (190 kg) y luego se lavó con tolueno (114 kg), (licor madre: 749 kg). El producto húmedo (aproximadamente 82 kg) se utilizó en la siguiente etapa.
Preparación del ácido 3-(4-aminofen¡l)-2-metox¡propano¡co (V):
Preparación de una suspensión acuosa de paladio al 5 % sobre carbón en Agua:
Se cargó un reactor de acero inoxidable adecuado con agua desionizada (9,5 kg), 5 % de paladio sobre carbono (4,75 kg) y después se lavó la bolsa dos veces con agua desionizada (2 x 2,4 kg).
Preparación del ácido 3-(4-aminofen¡l)-2-metox¡propano¡co (V):
Un reactor de acero inoxidable enjuagado con nitrógeno (2x) se cargó y humedeció con ácido 2-metoxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (IV) (82 kg), metanol (143 kg) y amoníaco al 30 % (14,3 kg). Tras restablecer la presión atmosférica, la mezcla se agitó de 20 a 30 °C hasta su completa disolución. La solución resultante se enjuagó con nitrógeno (2x) y se trató con una solución previamente preparada de 5 % de paladio sobre carbono en agua desionizada, y el recipiente vacío se lavó con agua desionizada (2,4 kg). La reacción se enjuagó con nitrógeno (2x), se calentó de 60 a 80 °C y luego se cargó con hidrógeno hasta obtener una presión de 4,0 a 4,5 atm. (1 atm: 0,10 MPa). Se dejó que la reacción prosiguiera, manteniendo la presión entre 4,0 y 4,5 atm hasta que cesó el consumo de hidrógeno y se confirmó que la reacción se había completado. (1 atm: 0,10 MPa). El reactor se restableció a presión atmosférica y la reacción se enfrió de 20 a 30 °C, se filtró con filtro de bengala, se enjuagó con nitrógeno (2x) y se trató con agua desionizada (19 kg) que se combinó con la solución que contenía el producto. Sin sobrepasar los 50 °C, el disolvente se destiló con agitación y al vacío hasta obtener un residuo oleoso. El residuo se trató con agua desionizada (95 kg), se calentó de 65 a 70 °C y el producto se precipitó agregando ácido clorhídrico al 37 % (15,2 kg) y ácido acético al 80 % (10,5 kg). La mezcla se agitó de 65 a 70 °C durante al menos 10 minutos y, a continuación, se trató con acetato de etilo (71 kg), se enjuagó con nitrógeno y se agitó de 65 a 70 °C durante al menos 15 minutos. La masa de reacción se enfrió de 15 a 20 °C y se agitó durante al menos 30 minutos. La suspensión se centrifugó por porciones lavando con agua desionizada (47,5 kg) y acetato de etilo (47,5 kg). El producto húmedo se secó de 60 a 70 °C para obtener el ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V) (40,5 kg).
Preparación del ácido (S)-(-)-3-(4-aminofen¡l)-2-metox¡prop¡ón¡co sal ácido S-(+)-canfor-10-sulfónico:
Esquema 12.
Tabla 11. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (VI)-(S)-CSA).
Se cargó un reactor de acero inoxidable con ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V) (40,5 kg) y ácido (S)-(+)-alcanfor-10-sulfónico (49,9 kg); se enjuagó con nitrógeno y se agregó acetona (81 kg). Se agregó agua desionizada (6,5 kg). La reacción se calentó a aproximadamente 58 °C durante 2 horas (reflujo, no se produce la disolución). Se agregó acetona (81 kg) (temperatura aproximada 58 °C) y la masa de reacción se mantuvo a reflujo (aprox. 58 °C) durante 1 hora. A continuación, la masa de reacción se enfrió de 37 a 42 °C y se centrifugó por porciones lavando con acetona (61 kg). El producto centrifugado ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico sal del ácido S-(+)-canfor-10-sulfónico (VI)-(S)-CSA (peso húmedo: 43,1 kg, 36,1 kg en seco) se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Preparación del ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico (VI):
Esquema 13.
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(Vlj.líiHSSA
Tabla 12. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (VI)).
(continuación)
Se cargó un reactor de acero inoxidable con agua desionizada (72 kg) y ácido ((S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico sal del ácido S-(+)-canfor-10-sulfónico húmedo (VI)-(S)-CS<a>(peso húmedo: 43,1 kg, 36,1 kg en seco), se enjuagó con nitrógeno y se calentó durante al menos 10 minutos de 20 a 40 °C hasta que se produjo la disolución completa. La solución se filtró y se lavó con agua desionizada (7,2 kg) y, a continuación, con acetato de etilo (36,1 kg). La solución resultante se enjuagó con nitrógeno, se calentó de 55 a 60 °C y se agregó amoníaco al 30 % (4,54 kg) para precipitar el producto. La mezcla resultante se agitó durante al menos 15 minutos de 55 a 60 °C, después se agregó ácido acético al 80 % (1,81 kg) a través de un filtro y la reacción se enjuagó con nitrógeno y se agitó de 55 a 60 °C durante al menos 30 minutos, después se enfrió de 2-7 °C y se agitó durante al menos 1 hora. La masa de reacción se centrifugó por porciones y se lavó con agua desionizada (25,3 kg), acetato de etilo (25,3 kg) para proporcionar el ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico (VI) húmedo (peso húmedo 11,8 kg, 10,8 kg en seco), que se utilizó (húmedo) directamente en la siguiente etapa.
Preparación del ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofen¡l)-2-metox¡prop¡ón¡co (VII):
Tabla 13. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (VII)).
Se cargó un reactor de acero inoxidable con ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (VI) húmedo (peso húmedo 11,8 kg, 10,8 kg en seco) y acetato de etilo (16,2 kg), bajo nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 65 a 70 °C y se agregó anhídrido acético (7,0 kg) a través de un filtro de cartucho durante aproximadamente 15 minutos. La reacción se agitó de 65 a 70 °C durante 60 minutos y, una vez detectado el final de la reacción, se agitó continuamente hasta la formación de un precipitado. La mezcla se enfrió de 10 a 20 °C y se agitó de 10 a 20 °C durante 30 minutos, después se centrifugó y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo (5,4 kg) y agua desionizada (16,2 kg). El producto resultante se secó a 60 a 70 °C durante 13-16 horas y se molió para obtener ácido (S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropanoico (VII) (12,3 kg).
Ejemplo 5: Preparación del 3-hidroxi-2-metoxi-3-(4-nitrofenil)propionato de metilo (I):
Esquema 15.
Tabla 14. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (I)).
Preparación de 4-nitrobenzaldehído en suspensión de metoxiacetato de metilo y tetrahidrofurano:
Se cargó un reactor de acero inoxidable con 4-nitrobenzaldehído (380 kg), metoxiacetato de metilo (418 kg) y tetrahidrofurano (380 kg) y se enfrió de -10 a -5 °C mientras se agitaba.
Preparación del 3-h¡drox¡-2-metoxi-3-(4-n¡trofen¡l)prop¡onato de metilo (I):
Se enjuagó un reactor de acero inoxidable con nitrógeno (2x), y se cargó con metóxido de sodio (228 kg) y tetrahidrofurano (1100 kg) mientras se enjuagaba con nitrógeno. A continuación, el reactor se enjuagó con nitrógeno durante 1 minuto y la solución de metóxido de sodio se enfrió de -15 a -10 °C, mientras se agitaba. A continuación, la solución enfriada se trató con la suspensión previamente preparada de 4-nitrobenzaldehído en metoxiacetato de metilo y tetrahidrofurano, mientras se mantenía la temperatura de la masa de reacción por debajo de 0 °C. Una vez completada la adición, se enjuagó el reactor vacío con tetrahidrofurano (40 kg) y se vertió en la reacción. La reacción se agitó de -5 a 0 °C durante no más de 5 minutos. Manteniendo la temperatura de -10 a 0 °C, se agregaron rápidamente tolueno frío (760 kg, -10 a 0 °C) y, al mismo tiempo, ácido acético glacial (285 kg) y se agitó la reacción durante 10 minutos de -10 a 10 °C. Se agregó agua desionizada (1140 kg) y la masa de reacción se agitó de 0 a 10 °C durante al menos 10 minutos, y después de 25 a 30 °C durante al menos 10 minutos para asegurar la disolución completa, tras lo cual se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran. La fase acuosa se eliminó, y la fase orgánica separada se trató con solución acuosa de cloruro de sodio (previamente preparada agregando 38 kg de cloruro de sodio a 380 kg de agua desionizada). A continuación, la masa se calentó de 25 a 30 °C, mientras se agitaba durante al menos 10 minutos. Se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran. Se eliminó la fase acuosa. A continuación, la fase orgánica separada se destiló al vacío hasta obtener un residuo oleoso a una temperatura de 70 a 80 °C. El reactor que contenía el residuo caliente se enjuagó con nitrógeno y luego se trató con tolueno (380 kg), y el tolueno se destiló al vacío hasta una temperatura de 70 a 80 °C, obteniéndose un residuo oleoso. El residuo caliente resultante se enjuagó con nitrógeno y luego se trató con tolueno (1767 kg) y la masa se agitó durante al menos 10 minutos de 40 a 50 °C. La solución se empleó tal cual en la siguiente etapa.
Ejemplo 6: Procedimiento para la preparación del ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico (VI) y el ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico (VII)
El 3-hidroxi-2-metoxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (I) en solución de tolueno en un reactor de acero inoxidable se enfrió de 0 a 10 °C mientras se enjuagaba con nitrógeno, y mientras se mantenía la temperatura de 0 a 10 °C se agregaron trietilamina (342 kg) y cloruro de metanosulfonilo (304 kg), y la reacción se agitó de 0 a 10 °C durante 60 minutos. Se agregó lentamente agua desionizada (1140 kg) y la masa resultante se agitó de 55 a 60 °C durante 10 minutos, tras lo cual se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran. Se eliminó la fase acuosa y se filtró la fase orgánica, lavando el filtro con tolueno (57 kg). La solución filtrada se calentó de 55 a 60 °C durante 10 minutos. Se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran; la posible fase acuosa se envió a los residuos. En vacío y bajo agitación, destilar una alícuota del tolueno teniendo en cuenta la siguiente proporción: para 380 kg de nitrobenzaldehído utilizados en el esquema 15, se destilaron aproximadamente 38 kg de tolueno y esta alícuota de tolueno destilado se envió a residuos. El tolueno se eliminó por destilación al vacío y sin superar los 60 °C, para obtener un residuo oleoso. El residuo resultante se trató con metanol (1178 kg), se enjuagó con nitrógeno, se enfrió de 20 a 30 °C y se trató lentamente con hidróxido de sodio al 30 % (707 kg). La reacción se agitó de 20 a 30 °C durante 3 horas. Se agregó agua desionizada (1474 kg), y la solución se calentó desde 60 a 65 °C. A esta temperatura, se agregaron lentamente ácido clorhídrico al 37 % (281 kg) y ácido fosfórico al 85 % (61 kg) para precipitar el producto. Si era necesario, se agregaba ácido fosfórico al 85 % para obtener un pH < 3,0. El producto precipitado resultante se agitó de 60 a 65 °C durante al menos 30 minutos, después se enfrió de 35 a 40 °C y se agitó durante al menos 30 minutos. La mezcla se centrifugó lavándola con agua desionizada (1520 kg) y luego se lavó con tolueno (912 kg). El producto húmedo (aproximadamente 786 kg) se utilizó en la siguiente etapa.
Preparación del ácido 3-(4-aminofen¡l)-2-metox¡propano¡co (V):
Tabla 16. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (V)).
Preparación de una suspensión acuosa de paladio al 5 % sobre carbón en agua:
Se cargó un reactor de acero inoxidable adecuado con agua desionizada (76 kg), 5 % de paladio sobre carbono (38 kg) y después se lavó la bolsa con agua desionizada (19 kg).
Preparación del ácido 3-(4-aminofen¡l)-2-metox¡propano¡co (V):
Un reactor de acero inoxidable enjuagado con nitrógeno (2x) se cargó con ácido 2-metoxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (IV) húmedo (786 kg), metanol (1140 kg) y amoníaco al 30 % (114 kg). Tras restablecer la presión atmosférica, la mezcla se agitó de 20 a 30 °C hasta su completa disolución. La solución resultante se enjuagó con nitrógeno (2x) y se trató con una solución previamente preparada de 5 % de paladio sobre carbono en agua desionizada, y el recipiente vacío se lavó con agua desionizada (19 kg). La reacción se enjuagó con nitrógeno (2x), se calentó de 60 a 80 °C y luego se cargó con hidrógeno hasta obtener una presión de 4,0 a 4,5 atm. (1 atm: 0,10 MPa). Se dejó que la reacción prosiguiera, manteniendo la presión entre 4,0 y 4,5 atm hasta que cesó el consumo de hidrógeno y se confirmó que la reacción se había completado. (1 atm: 0,10 MPa). El reactor se restableció a presión atmosférica y la reacción se enfrió de 20 a 30 °C, se filtró con filtro de bengala, se enjuagó con nitrógeno (2x) y se trató con agua desionizada (152 kg) que se combinó con la solución que contenía el producto. Sin sobrepasar los 50 °C, el disolvente se destiló con agitación y al vacío hasta obtener un residuo oleoso. El residuo se trató con agua desionizada (760 kg), se calentó de 65 a 70 °C y el producto se precipitó agregando ácido clorhídrico al 37 % (122 kg) y ácido acético al 80 % (84 kg). La mezcla se agitó de 65 a 70 °C durante al menos 10 minutos; en esta fase se confirmó que el pH estaba entre 3,8 y 4,2 (no más de 4,2), y a continuación la mezcla se trató con acetato de etilo (570 kg), se enjuagó con nitrógeno y se agitó de 65 a 70 °C durante al menos 15 minutos. La masa de reacción se enfrió de 15 a 20 °C y se agitó durante al menos 30 minutos. La suspensión se centrifugó por porciones lavando con agua desionizada (380 kg) y acetato de etilo (380 kg). El producto húmedo se granuló y se secó de 60 a 70 °C para obtener el ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V) (~295 kg).
Preparación del ácido (S)-(-)-3-(4-aminofen¡l)-2-metox¡prop¡ón¡co sal del ácido S-(+)-canfor-10-sulfónico:
El material de partida ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico derivado de dos lotes se combinó (un lote completo y una alícuota de un segundo lote) para obtener la cantidad total de 400 kg de ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico. Esta cantidad equivale a la que se habría obtenido partiendo de 500 kg de 4-nitrobenzaldehído.
Tabla 17. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (VI)-(S)-CSA).
Se cargó un reactor de acero inoxidable con ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V) (400 kg) y (S)-(+)-ácido alcanfor-10-sulfónico (493 kg); se enjuagó con nitrógeno y se agregó acetona (800 kg). Se agregó agua desionizada (64 kg). La reacción se calentó a aproximadamente 58 °C durante 1 hora (reflujo, no se produce disolución). Se agregó acetona (800 kg) (temperatura aproximada 58 °C) y la masa de reacción se mantuvo a reflujo (aprox. 58 °C) durante 1 hora; a continuación, la masa de reacción se enfrió de 37 a 42 °C y se centrifugó por porciones lavando con acetona (600 kg) (entre cada etapa de centrifugación, la alícuota de suspensión que no participaba en la centrifugación se calentó primero tan mantenida a 45 a 50 °C y luego, antes de la centrifugación posterior, la suspensión se enfrió de nuevo de 37 a 42 °C). El producto centrifugado ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico sal del ácido S-(+)-canfor-10-sulfónico (VI)-(S)-CSA (peso húmedo: 470 kg, 409,7 en seco) se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Preparación del ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico (VI):
Tabla 18. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (VI)).
Se cargó un reactor de acero inoxidable con agua desionizada (819 kg) y ácido ((S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiónico sal del ácido S-(+)-canfor-10-sulfónico (VI)-(S)-CSA húmedo (peso húmedo: 470 kg, 409,7 en seco), se enjuagó con nitrógeno y se calentó durante al menos 10 minutos de 20 a 40 °C hasta que se produjo la disolución completa. La solución se filtró lavando con agua desionizada (82 kg) y luego con acetato de etilo (410 kg). La solución resultante se enjuagó con nitrógeno, se calentó de 55 a 60 °C y se agregó amoníaco al 30 % (51 kg) para precipitar el producto. La mezcla resultante se agitó durante al menos 15 minutos de 55 a 60 °C, después se agregó ácido acético al 80 % (20,5 kg) a través de un filtro y la reacción se enjuagó con nitrógeno y se agitó de 55 a 60 °C durante al menos 30 minutos, después se enfrió de 2-7 °C y se agitó durante al menos 1 hora. La masa de reacción se centrifugó por porciones y se lavó con agua desionizada (287 kg), acetato de etilo (287 kg) para obtener el ácido (S)-(-)-3-( 4-aminofenil)-2-metoxipropiónico (VI) (peso húmedo 162 kg, 138,8 kg en seco), que se utilizó (húmedo) directamente en la siguiente etapa.
Preparación del ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofen¡l)-2-metox¡prop¡ón¡co (VII):
Tabla 19. Fórmula por lotes a escala de producción (síntesis del compuesto (VII)).
(continuación)
Se cargó un reactor de acero inoxidable con ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (VI) húmedo (peso húmedo 162 kg, 138,8 kg en seco) y acetato de etilo (208 kg), bajo nitrógeno. La mezcla se calentó de 65 a 70 °C y se agregó anhídrido acético (90 kg) a través de un filtro de cartucho durante aproximadamente 15 minutos. La reacción se agitó de 65 a 70 °C durante 90 minutos y, una vez detectado el final de la reacción, se agitó continuamente hasta la formación de un precipitado. La mezcla se enfrió de 10 a 20 °C y se agitó de 10 a 20 °C durante 30 minutos, después se centrifugó y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo (69 kg) y agua desionizada (208 kg). El producto resultante se secó de 60 a 70 °C durante 19 horas, y se molió para obtener el ácido (S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropanoico (VII) (154,5 kg).
Ácido (A)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiónico (VII): IR: 3319,2888, 2825, 1718, 1633, 1599, 1548, 1107 cm-1; LCMS (+)ESI: m/z calculada para C12H15NO4: 237, encontrada 236 (M-H)-; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8 12,70 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H), 7,45 (d, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 3,90 (dd, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 2,80 (ABd, 2 H), 2,00 (s, 3 H). 13C RMN (600 MHz, DMSO-d6): 824,09 (CH3-CO-NH-), 37,94 (-C-CH2-C-), 57,47 (CH3-O-), 80.98 (-C-CH(O)-C-), 119,25 (2C, aromático), 129,65 (2C, aromático), 132,24 (1C, aromático), 137,87 (1C, aromático), 168,47 (CH3-CO-NH-), 173,21 (-COOH). EA: C 60,82 % (teórico. 60,75 %), H 6,44 % (teórico. 6,37 %), N 5,91 % (teórico. 5,90 %), O 26,97 % (teórico. 26,97 %). DSC: fusión 154-167 °C (inicio 159 °C). Rotación óptica específica: -22,7. ácido (S)-3-(4-aminofenil)-2- metoxipropanoico (HPLC): 0,06 % (HPLC). Pureza quiral (Hp LC): 99,7 % (HPLC). Disolventes residuales (acetato de etilo): 277 ppm (g C).
Ejemplo 7: Determinación de la estructura cristalina por rayos X del compuesto de fórm ula (VII)
El cristal utilizado en la determinación estructural se obtuvo por difusión de vapor de una solución del compuesto de fórmula (VII) y L-prolina (2: 1) en etanol, utilizando heptano como antidisolvente. Se realizaron análisis de difracción de rayos X de cristal único. Los resultados de este análisis se muestran en la figura 1. El refinamiento en el grupo espacial P2^ 21 conduce a un índice R de 0,062. La unidad asimétrica está compuesta por dos compuestos de fórmula (VII) y dos moléculas de L-prolina.
El análisis de los datos de difracción de cristal único muestra que la configuración absoluta del carbono alfa al grupo ácido carboxílico es (S). Basándose en estos resultados, la estereoquímica absoluta del compuesto de fórmula (VII) se muestra en la siguiente estructura.
La rotación óptica del mismo compuesto, es decir, el compuesto de fórmula (VII), es negativa, lo que significa que gira la luz polarizada plana hacia la izquierda. La especificación de la rotación específica para el compuesto puro es de -26,0° a -19,0°. De acuerdo con lo anterior, dado que el procedimiento para resolver la mezcla racémica emplea siempre los mismos reactivos, la caracterización de que el producto obtenido tiene la configuración (S) se confirma mediante rotación óptica específica.
Además, puede determinarse la pureza quiral (HPLC) del compuesto de fórmula (VII), por ejemplo usando el procedimiento descrito en la presente memoria.
Equivalentes
Mientras que las realizaciones específicas de la materia en cuestión se han discutido, la memoria descriptiva anterior es ilustrativa y no restrictiva. Muchas variaciones de la invención se harán evidentes a los expertos en la técnica tras la revisión de esta memoria descriptiva. El alcance total de la divulgación debe determinarse por referencia a las reivindicaciones.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción etc., utilizados en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones deben entenderse modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". De acuerdo con lo anterior, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la presente memoria son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretenden obtener con la presente invención.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VII):
    el procedimiento que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
    con un agente activador, en presencia opcional de una base, para formar un producto intermedio de fórmula (I-A):
    en la que LG es un grupo saliente; tratar el producto intermedio de fórmula (I-A) con una solución de base en presencia de un disolvente alcohólico, para eliminar el grupo saliente y formar así un producto intermedio de fórmula (I-B):
    hidrolizar el producto intermedio de fórmula (I-B) para formar un compuesto de fórmula (IV):
    hidrogenar el compuesto de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V):
    resolver el compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VI):
    y acilar el compuesto de fórmula (VI) para formar el compuesto de fórmula (VII).
  2. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un agente activador comprende reaccionar en presencia de una base y un disolvente, opcionalmente en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 2-metiltetrahidrofurano y acetonitrilo, opcionalmente en el que el disolvente es tolueno; y/o b) la base es una base amínica, opcionalmente en la que la base amínica se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, W,A/-diisopropiletilamina y piridina, opcionalmente en la que la base amínica es trietilamina; y/o c) el agente activador es un agente sulfonilante, o un agente halogenante, opcionalmente en el que el agente activador se selecciona del grupo que consiste en cloruro de metanosulfonilo, cloruro de ptoluenosulfonilo, cloruro de p-bromobencenosulfonilo, triflimuro de fenilo, anhídrido tríflico y anhídrido nonafluorobutanosulfónico, opcionalmente en el que el agente activador es cloruro de metanosulfonilo.
  3. 3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el grupo saliente se selecciona del grupo que consiste en -OSO2-arilo, -OSO2-alquilo C1-4, cloro, bromo y yodo; en el que alquilo C1-4 y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente, para cada ocurrencia, del grupo que consiste en flúor, bromo, y -CH3, opcionalmente en el que el grupo saliente es -OSO2-fenilo u - OSO2-alquilo C1-4, opcionalmente en el que el grupo saliente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -OSO2Me,
    -OSO2CF3,
    y -OSO2CF2CF2CF2CF3, opcionalmente en el que el grupo saliente es -OSO2Me.
  4. 4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que a) el disolvente alcohólico comprende al menos uno de los siguientes: metanol, etanol, isopropanol y butanol; opcionalmente, el disolvente alcohólico comprende metanol; y/o b) la solución de base, comprende al menos uno de los siguientes: hidróxido de sodio, hidróxido de litio e hidróxido de potasio, opcionalmente en la que la solución de base comprende hidróxido de sodio, opcionalmente donde la solución de base comprende aproximadamente un 30 % de hidróxido de sodio.
  5. 5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que la hidrólisis del producto intermedio de fórmula (I-B) para formar un compuesto de fórmula (IV) comprende: (i) poner en contacto el producto intermedio de fórmula (I-B) con un hidróxido alcalino y agua; y (ii) neutralizar para formar un compuesto de fórmula (IV): opcionalmente, en el que el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio; y/o en el que la neutralización comprende la acidificación hasta un pH menor que o igual a 3 mediante la adición de un ácido, opcionalmente en el que el ácido es ácido fosfórico o ácido clorhídrico, o una mezcla de los mismos.
  6. 6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que a) la hidrogenación del compuesto de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V) comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con hidrógeno y un catalizador, opcionalmente en el que el catalizador es aproximadamente 5 % Pd/C; y/o b) la hidrogenación se realiza a una temperatura de reacción que se mantiene entre 60-80 °C y a una presión entre 3 y 5 atm.
  7. 7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la resolución del compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VI) comprende: (a) resolver un compuesto de fórmula (V) en presencia de un ácido quiral formando así una sal quiral del compuesto de fórmula (VI); y (b) neutralizar la sal quiral del compuesto de fórmula (VI) formando así el compuesto de fórmula (VI); opcionalmente en el que: (i) el ácido quiral se selecciona del grupo formado por el ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfónico, el ácido (2R,3R)-(+)-tartárico (S)-(-)-ácido málico, y (R)-(-)-ácido mandélico o un enantiómero del mismo, opcionalmente en el que el ácido quiral es el ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfónico; y/o (ii) la sal quiral del compuesto de fórmula (VI) es:
    • Ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfónico ; y/o (iii) la neutralización comprende poner en contacto la sal quiral del compuesto de fórmula (VI) con (i) una base acuosa; y a continuación (ii) acidificar la solución agregando un ácido; opcionalmente, la base acuosa comprende hidróxido de amonio acuoso.
  8. 8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que: a) la resolución comprende además mantener una temperatura entre 55-60 °C mientras se agita; y/o b) la acilación comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (VI) con un agente acilante en presencia de un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano y tolueno, opcionalmente en el que el agente acilante es anhídrido acético, y/o en el que el disolvente orgánico es acetato de etilo; y/o c) la acilación se produce a una temperatura entre 60-70 °C.
  9. 9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el compuesto de fórmula (VII) se produce a escala de varios kilogramos, opcionalmente en el que se obtienen al menos 130 kg del compuesto de fórmula (VII).
  10. 10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto de forma sustancial ópticamente puro de fórmula (VII) tiene al menos un 98 % del enantiómero:
    (expresado como porcentaje de ambos enantiómeros).
  11. 11. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I):
    el procedimiento que comprende, proporcionar una mezcla de un compuesto de fórmula (II):
    y un compuesto de fórmula (III):
    y poner en contacto la mezcla con una base; formando así un compuesto de fórmula (I).
  12. 12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que a) el contacto se produce en un disolvente, opcionalmente en el que el disolvente es tetrahidrofurano; y/o b) el contacto se realiza a una temperatura menor que o igual a 0 °C; y/o c) el contacto comprende agitación durante aproximadamente 5 minutos y/o se realiza a una temperatura de reacción que se mantiene entre -5 y 0 °C; y/o d) la base es un alcóxido de metal alcalino, opcionalmente en el que el alcóxido de metal alcalino se selecciona del grupo que consiste en metóxido de sodio, metóxido de litio y metóxido de potasio, opcionalmente en el que el alcóxido de metal alcalino es metóxido de sodio.
  13. 13. Un compuesto de fórmula (I)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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