RS66513B1 - Postupak pripreme 3-(4'-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseli-ne i njenih analoga i intermedijera - Google Patents

Postupak pripreme 3-(4'-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseli-ne i njenih analoga i intermedijera

Info

Publication number
RS66513B1
RS66513B1 RS20250159A RSP20250159A RS66513B1 RS 66513 B1 RS66513 B1 RS 66513B1 RS 20250159 A RS20250159 A RS 20250159A RS P20250159 A RSP20250159 A RS P20250159A RS 66513 B1 RS66513 B1 RS 66513B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
optionally
acid
group
Prior art date
Application number
RS20250159A
Other languages
English (en)
Inventor
Salvatore Demartis
Francesca Viti
Marie Mcnulty
Original Assignee
Nogra Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nogra Pharma Ltd filed Critical Nogra Pharma Ltd
Publication of RS66513B1 publication Critical patent/RS66513B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OSNOVA
[0001] Receptori aktivirani proliferatorom peroksizoma (PPAR) su članovi superporodice jedarnih hormonskih receptora, koji su transkripcioni faktori aktivirani ligandom koji regulišu ekspresiju gena. Određeni PPAR igraju ulogu u regulaciji ćelijske diferencijacije, razvoja i metabolizma viših organizama.
[0002] Identifikovana su tri tipa PPAR: alfa, eksprimiran u jetri, bubrezima, srcu i drugim tkivima i organima, beta/delta eksprimiran, na primer, u mozgu, i gama, eksprimiran u tri oblika: gama1, gama2 i gama3. PPARγ receptori su povezani sa brojnim bolesnim stanjima, uključujući fibrotične bolesti, dislipidemiju, hiperlipidemiju, hiperholesteremiju, aterosklerozu, aterogenezu, hipertrigliceridemiju, srčanu insuficijenciju, infarkt miokarda, vaskularne bolesti, kardiovaskularne bolesti, hipertenziju, gojaznost, kancer, Alchajmerovu bolest, poremećaje kože, respiratorne bolesti, oftalmološke poremećaje, IBD (bolest iritabilnog creva), ulcerozni kolitis i Kronovu bolest.
[0003] Dalje, tretman tumorskih ćelija ligandima PPARγ receptora može indukovati smanjenje ćelijske proliferacije, diferencijacije ćelija i apoptoze, i stoga može biti koristan u prevenciji karcinogeneze. Anti-inflamatorna aktivnost creva može zavisiti od vezivanja i naknadne aktivacije PPARγ receptora.
[0004] Shodno tome, potrebni su efikasni postupci za pripremu jedinjenja sposobnih da moduliraju aktivnost PPAR receptora za lečenje takvih bolesti.
Citirani dokumenti
[0005] WO2010/091892 opisuje alkilamido jedinjenja i njihovu upotrebu.
KRATAK OPIS
[0006] Otkriće obezbeđuje, na primer, postupak za dobijanje jedinjenja koja mogu biti modulatori PPAR receptora.
[0007] Ovaj pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima.
[0008] Ovaj pronalazak delimično obezbeđuje postupak za pripremu suštinski optički čistog jedinjenja formule (VII):
pri čemu postupak sadrži:
reagovanje jedinjenja formule (I):
sa aktivacionim sredstvom, u izbornom prisustvu baze, da bi se formirao intermedijer formule (I-A):
pri čemu, LG je odlazeća grupa;
tretiranje intermedijera formule (I-A) sa rastvorom baze u prisustvu alkoholnog rastvarača, da bi se eliminisala odlazeća grupa i na taj način formirao intermedijer formule (I-B):
hidrolizovanje intermedijera formule (I-B) da bi se formiralo jedinjenje formule (IV):
hidrogenisanje jedinjenja Formule (IV) da bi se formiralo jedinjenje Formule (V):
razlaganje jedinjenja Formule (V) da bi se formiralo suštinski optički čisto jedinjenje Formule (VI):
i
acilovanje jedinjenja Formule (VI) da bi se formiralo jedinjenje Formule (VII).
[0009] U jednom primeru izvođenja, najmanje neka od jedinjenja identifikovana kao intermedijeri, npr., kao deo sintetičke šeme koja je ovde otkrivena, razmatraju se kao jedinjenja iz otkrića, npr., jedinjenje predstavljeno Formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer:
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0010] Sl.1 se sastoji od podataka o kristalu i preciziranja strukture za rendgensku difrakciju monokristala jedinjenja formule (VII): derivat L-prolina.
DETALJAN OPIS
[0011] Karakteristike i drugi detalji otkrića sada će biti detaljnije opisani. Pre daljeg opisa ovog otkrića, ovde su prikupljeni određeni termini koji se koriste u specifikaciji, primerima i priloženim patentnim zahtevima. Ove definicije treba da se čitaju u svetlu ostatka otkrića i da se razumeju kao od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume osoba sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti.
[0012] Dole navedene tehničke informacije mogu u nekim aspektima prevazići obim ovog pronalaska, koji je definisan priloženim patentnim zahtevima. Dodatne tehničke informacije su date da bi se ovaj pronalazak stavio u širi tehnički kontekst i da bi se ilustrovali mogući srodni tehnički razvoji.
DEFINICIJE
[0013] Termin "alkenil" kako se ovde koristi odnosi se na nezasićeni ravan ili granati ugljovodonik koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, kao što je ravna ili granata grupa od 2-12, 2-10 ili 2-6 atoma ugljenika, koja je označena ovde kao C2-C12alkenil, C2-C10alkenil i C2-C6alkenil, respektivno. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, vinil, alil, butenil, pentenil, heksenil, butadienil, pentadienil, heksadienil, 2-etilheksenil, 2-propil-2-butenil, 4-(2-metil-3-buten)-pentenil, itd.
[0014] Termin "alkoksi" kako se ovde koristi odnosi se na alkil grupu vezanu za kiseonik (-O-alkil). Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničene na, grupe sa alkil, alkenil ili alkinil grupom od 1-12, 1-8 ili 1-6 atoma ugljenika, koje se ovde pominju kao C1-C12alkoksi, C1-Csalkoki i C1-C6alkoksi, respektivno. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, itd. Slično, primeri "alkenoksi" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na viniloksi, aliloksi, butenoksi, itd.
[0015] Termin "alkil" kako se ovde koristi odnosi se na zasićeni ravni ili granati ugljovodonik, kao što je ravna ili granata grupa od 1-12, 1-10, 1-6, 1-4 ili 1-3 atoma ugljenika, koja je ovde označena kao C1-C12alkil, C1-C10alkil, C1-C6alkil, C1-4alkil, i C1-3alkil respektivno. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, itd. U određenim primerima izvođenja, alkil se odnosi na C1-C6alkil. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil se odnosi na C3-C6cikloalkil.
[0016] Alkil, alkenil i alkinil grupe mogu, u nekim primerima izvođenja, mogu biti izborno supstituisane ili prekinute sa najmanje jednom grupom izabranom od sledećih: alkanoil, alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, amido, amidino, amino, aril, arilalkil, azido, karbamat, karbonat, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, imino, keton, nitro, fosfat, fosfonato, fosfinato, sulfat, sulfid, sulfonamido, sulfonil i tiokarbonil.
[0017] Termin "alkinil" kako se ovde koristi odnosi se na nezasićeni ravan ili granati ugljovodonik koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik, kao što je ravna ili granata grupa od 2-12, 2-8 ili 2-6 atoma ugljenika, označena ovde kao C2-C12alkinil, C2-C8alkinil i C2-C6alkinil, respektivno. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, metilpropinil, 4-metil-1-butinil, 4-propil-2-pentinil i 4-butil-2-heksinil, itd.
[0018] Termin "amid" ili "amido" kako se ovde koristi odnosi se na radikal oblika -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc-, ili -C(O)NRbRc, pri čemu Ra, Rbi Rcsu svaki nezavisno izabrani od sledećih: alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril, heterociklil i vodonik. Amid se može vezati za drugu grupu preko ugljenika, azota, Rb, Rc, ili Ra. Amid takođe može biti cikličan, na primer Rbi Rc, Rai Rb, ili Rai Rcmogu biti spojeni da formiraju 3- do 12-člani prsten, kao što je 3- do 10-člani prsten ili 5- do 6-člani prsten.
[0019] Termin "amidino" kako se ovde koristi odnosi se na radikal oblika -C(=NR)NR'R" gde R, R' i R" mogu svaki nezavisno biti izabrani od sledećih: alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril i heterociklil.
[0020] Termin "amin" ili "amino" kako se ovde koristi odnosi se na radikal oblika -NRdRe, -N(Rd)Re-, ili -ReN(Rd)Rf- gde Rd, Re, i Rfsu nezavisno izabrani od sledećih. alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterociklil i vodonik. Amino se može vezati za matičnu molekularnu grupu preko azota, Rd, Reili Rε. Amino takođe može biti cikličan, na primer bilo koja dva od Rd, Reili Rfmogu biti spojeni zajedno ili sa N da formiraju 3- do 12-člani prsten, npr. morfolino ili piperidinil. Termin amino takođe uključuje odgovarajuću kvaternarnu amonijum so bilo koje amino grupe, npr. -[N(Rd)(Re)(Rf)]<+>. Primeri amino grupa uključuju aminoalkil grupe, gde najmanje jedan od Rd, Re, ili Rfje alkil grupa.
[0021] Termin "aril" kako se ovde koristi odnosi se na mono-, bi- ili drugi multi-karbociklični, aromatični sistem prstenova. U određenim primerima izvođenja, aril se odnosi na monociklični i/ili biciklični prsten od 6 do 10 članova. Aromatični prsten može biti supstituisan na jednoj ili više pozicija u prstenu sa supstituentima izabranim od sledećih: alkanoil, alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, amido, amidino, amino, aril, arilalkil, azido, karbamat, karbonat, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, imino, keton, nitro, fosfat, fosfonato, fosfinato, sulfat, sulfid, sulfonamido, sulfonil i tiokarbonil. Termin "aril" takođe uključuje policiklične sisteme prstenova koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednička za dva susedna prstena (prstenovi su "fuzionisani prstenovi") pri čemu je najmanje jedan od prstenova aromatičan, npr. drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili i/ili arili. Primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, tolil, antracenil, fluorenil, indenil, azulenil i naftil, kao i benzo-fuzionisane karbociklične grupe kao što je 5,6,7,8-tetrahidronaftil.
[0022] Termin "arilalkil" kako se ovde koristi odnosi se na aril grupu koja ima najmanje jedan alkil supstituent, npr. -aril-alkil. Primeri arilalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, arilalkile koji imaju monociklični aromatični sistem prstena, pri čemu prsten sadrži 6 atoma ugljenika. Na primer, "fenilalkil" uključuje fenilC4alkil, benzil, 1-feniletil, 2-feniletil, itd.
[0023] Termin "karbonil" kako se ovde koristi odnosi se na radikal -C(O)-.
[0024] Termin "karboksi" kako se ovde koristi odnosi se na radikal -COOH ili njegove odgovarajuće soli, npr. -COONa, itd.
[0025] Termin "cijano" kako se ovde koristi odnosi se na radikal -CN.
[0026] Termin "cikloalkil" kako se ovde koristi odnosi se na monovalentnu zasićenu ili nezasićenu cikličnu, bicikličnu ili premošćenu bicikličnu ugljovodoničnu grupu od 3-12, 3-8, 4-8 ili 4-6 ugljenika, koja se ovde označava, npr. kao poreklom od cikloalkana. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, cikloheksane, cikloheksene, ciklopentane, ciklopentene, ciklobutane i ciklopropane. Cikloalkil grupe mogu biti supstituisane sa alkanoil, alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, amido, amidino, amino, aril, arilalkil, azido, karbamat, karbonat, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, imino, keton, nitro, fosfat, fosfonato, fosfinato, sulfat, sulfid, sulfonamido, sulfonil i tiokarbonil. Cikloalkil grupe mogu biti fuzionisane za druge cikloalkil, aril ili heterociklil grupe. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil se odnosi na C3-C6alkil.
[0027] Termini "halo" ili "halogen" kako se ovde koriste odnose se na F, Cl, Br ili I.
[0028] Termin "haloalkil" kako se ovde koristi odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena.
[0029] Termin "nitro" kako se ovde koristi odnosi se na radikal -NO2.
[0030] Termin "fenil" kako se ovde koristi odnosi se na 6-člani karbociklični aromatični prsten. Fenil grupa takođe može biti fuzionisana sa cikloheksan ili ciklopentan prstenom. Fenil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata uključujući alkanoil, alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, amido, amidino, amino, aril, arilalkil, azido, karbamat, karbonat, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, imino, keton, nitro, fosfat, fosfonato, fosfinato, sulfat, sulfid, sulfonamido, sulfonil i tiokarbonil.
[0031] Termin "fosfat" kako se ovde koristi odnosi se na radikal -OP(O)(ORaa)2ili njegove anjone. Termin "fosfonat" se odnosi na radikal -P(O)(ORaa)2ili njegove anjone. Termin "fosfinat" se odnosi na radikal -PRaa(O)(ORaa) ili njegov anjon, pri čemu svaki Raamože biti izabran od, na primer, sledećih: alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, vodonik, haloalkil, heteroaril i heterociklil.
[0032] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" kako se ovde koristi odnosi se na bilo koji ili sve rastvarače, disperzione medijume, omotače, izotonična sredstva i sredstva za odlaganje apsorpcije i slično, koji su kompatibilni sa farmaceutskom primenom. Upotreba takvih medijuma i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Kompozicije mogu takođe da sadrže druga aktivna jedinjenja koja obezbeđuju suplementalne, dodatne ili pojačane terapeutske funkcije.
[0033] Termin "farmaceutska kompozicija" kako se ovde koristi odnosi se na kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje kako je ovde otkriveno formulisano zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0034] Termin "farmaceutski prihvatljiva so (soli)" kako se ovde koristi odnosi se na soli kiselih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenjima koja se koriste u ovim kompozicijama. Jedinjenja uključena u ove kompozicije koja su bazna po prirodi sposobna su da formiraju širok spektar soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli takvih baznih jedinjenja su one koje formiraju netoksične kisele adicione soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, uključujući ali bez ograničenja na malat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metantansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, ptoluensulfonat i pamoat (tj., 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Jedinjenja uključena u ove kompozicije koja uključuju amino grupu mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim aminokiselinama, pored kiselina pomenutih gore. Jedinjenja uključena u ove kompozicije koja su kisela po prirodi sposobna su da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala i, posebno, soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma, litijuma, cinka, kalijuma i gvožđa.
[0035] Jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže jedan ili više stereogenih centara i/ili dvostrukih veza i, prema tome, postoje kao stereoizomeri, kao što su geometrijski izomeri, enantiomeri ili diastereomeri. Termin "stereoizomeri" kada se ovde koristi sastoji se od svih geometrijskih izomera, enantiomera ili diastereomera. Ova jedinjenja mogu biti označena simbolima "R" ili "S" u zavisnosti od konfiguracije supstituenata oko stereogenog atoma ugljenika. Ovo otkriće obuhvata različite stereoizomere ovih jedinjenja i njihove smeše.
Stereoizomeri uključuju enantiomere i diastereomere. Smeše enantiomera ili diastereomera mogu biti označene kao "(±)" u nomenklaturi, ali stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da struktura može implicitno da označava hiralni centar.
[0036] Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljeni sintetički od komercijalno dostupnih početnih materijala koji sadrže asimetrične ili stereogene centre, ili pripremanjem racemskih smeša praćenih postupcima razlaganja koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Primeri ovih postupaka razlaganja su (1) vezivanje smeše enantiomera za hiralnu pomoćnu supstancu, odvajanje rezultujuće smeše diastereomera rekristalizacijom ili hromatografijom i oslobađanje optički čistog proizvoda iz pomoćne supstance, (2) formiranje soli pomoću optički aktivnog sredstva za razlaganje, ili (3) direktno odvajanje smeše optičkih enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama. Stereoizomerne smeše se takođe mogu razložiti u njihove sastavne stereoizomere pomoću dobro poznatih postupaka, kao što su gasna hromatografija na hiralnoj fazi, tečna hromatografija visokih performansi na hiralnoj fazi, kristalizacija jedinjenja kao kompleksa hiralne soli ili kristalizacija jedinjenja u hiralnom rastvaraču. Stereoizomeri se takođe mogu dobiti iz stereomerno čistih intermedijera, reagenasa i katalizatora pomoću dobro poznatih asimetričnih sintetičkih postupaka.
[0037] Geometrijski izomeri takođe mogu postojati u jedinjenjima prema ovom pronalasku. Simbol___označava vezu koja može biti jednostruka, dvostruka ili trostruka veza kao što je ovde opisano. Ovo otkriće obuhvata različite geometrijske izomere i njihove smeše koje su rezultat rasporeda supstituenata oko dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili rasporeda supstituenata oko karbocikličnog prstena. Supstituenti oko dvostruke veze ugljenik-ugljenik označeni su kao u "Z" ili "E" konfiguraciji, pri čemu se termini "Z" i "E" koriste u skladu sa IUPAC standardima. Osim ako nije drugačije naznačeno, strukture koje prikazuju dvostruke veze obuhvataju i "E" i "Z" izomere.
[0038] Supstituenti oko dvostruke veze ugljenik-ugljenik alternativno se mogu nazvati "cis" ili "trans", gde "cis" predstavlja supstituente na istoj strani dvostruke veze, a "trans" predstavlja supstituente na suprotnim stranama dvostruke veze. Raspored supstituenata oko karbocikličnog prstena je označen kao "cis" ili "trans". Termin "cis" predstavlja supstituente na istoj strani ravni prstena, a termin "trans" predstavlja supstituente na suprotnim stranama ravni prstena. Smeše jedinjenja u kojima su supstituenti raspoređeni kako na istoj tako i na suprotnim stranama ravni prstena su označene kao "cis/trans".
[0039] Termin "suštinski optički čist", "suštinski enantiomerno čist", "optički čist" ili "enantiomerno čist" kako se ovde koristi kada se odnosi na jedinjenje (npr., jedinjenje opisano ovde) znači da najmanje 95%, na primer, na najmanje 96%, najmanje 97% ili najmanje 98% jedinjenja ima željeni stereogeni centar u datoj konfiguraciji. Biće jasno da je procenat izražen kao procenat oba enantiomera jedinjenja. Na primer, jedinjenje formule VII je suštinski optički čisto ako je, na osnovu ukupnog broja levorotacionih i desnorotacionih enantiomera, najmanje 95% (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionska kiselina (levorotirajući enantiomer).
[0040] Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu postojati u solvatiranim kao i u nesolvatovanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično, i predviđeno je da otkriće obuhvata kako solvatirane tako i nesolvatne oblike. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je amorfno. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je u kristalnom obliku. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je polimorf.
[0041] Otkriće takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja pronalaska koja su identična onima ovde navedenim, osim što su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja iz ovog otkrića uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao npr.<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno.
[0042] Određena izotopski obeležena jedinjenja (npr. ona obeležena sa<3>H i<14>C) su korisna u testovima raspodele jedinjenja i/ili supstrata u tkivu. Izotopi tricijum (tj.<3>H) i ugljenik-14 (tj.
<14>C) su posebno poželjni zbog njihove lakoće pripreme i detekcije. Dalje, zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.<2>H) može pružiti određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće stabilnosti metabolizma (npr. povećani in vivo poluživot ili smanjena doza) i stoga mogu biti poželjniji u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku se generalno mogu pripremiti sledećim postupcima analognim onima opisanim u, npr., primerima koji su ovde dati supstitucijom izotopski obeleženog reagensa za neizotopski obeležen reagens.
[0043] Termin "prolek" se odnosi na jedinjenja koja su transformisana in vivo da bi se dobilo otkriveno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat jedinjenja. Transformacija se može desiti različitim mehanizmima, kao što je hidroliza u krvi. Na primer, ako jedinjenje prema pronalasku ili farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat jedinjenja sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline, prolek može da sadrži estar formiran zamenom atoma vodonika kiselinske grupe grupom kao što je (C1-C8)alkil, (C2-C12)alkanoiloksimetil, 1-(alkanoiloksi)etil koji ima od 4 do 9 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkanoiloksi)-etil koji ima od 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-
1
(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil koji ima od 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil koji ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gama-butirolakton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alkilamino (C2-C3)alkil (kao što je β-dimetilaminoetil), karbamoil-(C1-C2)alkil, N,N-di(C1-C2)alkilkarbamoil-(C1-C2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino (C2-C3)alkil.
[0044] Slično, ako jedinjenje prema pronalasku sadrži funkcionalnu grupu alkohola, prolek se može formirati zamenom atoma vodonika alkoholne grupe grupom kao što je (C1-C6)alkanoiloksimetil, 1-((C1-C6)alkanoiloksi)etil, 1-metil-1-((C1-C6)alkanoiloksi)etil (C1-C6)alkoksikarboniloksimetil, N-(C1-C6)alkoksikarbonilaminometil, sukcinoil, (C1-C6)alkanoil, α-amino (C1-C4)alkanoil, arilacil i α-aminoacil, ili α-aminoacil-α-aminoacil, pri čemu je svaka α-aminoacil grupa nezavisno izabrana od prirodnih L-aminokiselina, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)alkil)2ili glikozila (radikal koji nastaje uklanjanjem hidroksilne grupe hemiacetalnog oblika ugljenog hidrata).
[0045] Ako jedinjenje prema pronalasku sadrži funkcionalnu grupu amina, prolek se može formirati zamenom atoma vodonika u grupi amina grupom kao što je R-karbonil, RO-karbonil, NRR'-karbonil, pri čemu su R i R' svaki nezavisno (C1-C10)alkil, (C3-C7)cikloalkil, benzil ili R-karbonil je prirodni α-aminoacil ili prirodni α-aminoacil-prirodni α-aminoacil, -C(OH)C(O)OY<1>pri čemu Y<1>je H, (C1-C6)alkil ili benzil, -C(OY<2>)Y<3>pri čemu Y<2>je (C1-C4) alkil i Y<3>je (C1-C6)alkil, karboksi (C1-C6)alkil, amino(C1-C4)alkil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C6)alkilaminoalkil, -C(Y<4>)Y<5>pri čemu Y<4>je H ili metil i Y<5>je mono-N- ili di-N,N-(C1-C6)alkilamino, morfolino, piperidin-1-il ili pirolidin-1-il.
[0046] Otkriće obezbeđuje, najmanje delimično, jedinjenja predstavljena Formulom (I), Formulom (IV), Formulom (V), Formulom (VI) i Formulom (VII), kao što su prikazane dole. Ovde se takođe razmatraju farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje predstavljeno Formulom (I), Formulom (IV), Formulom (V), Formulom (VI) i Formulom (VII), i npr., farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i/ili nosač.
Jedinjenja
[0047] Ovde je delimično obezbeđen postupak za pripremu suštinski optički čistog jedinjenja formule (VII):
pri čemu postupak sadrži:
reagovanje jedinjenja formule (I):
sa aktivacionim sredstvom, u izbornom prisustvu baze, da bi se formirao intermedijer formule (I-A):
pri čemu, LG je odlazeća grupa;
tretiranje intermedijera formule (I-A) rastvorom baze u prisustvu rastvarača alkohola, da bi se eliminisala odlazeća grupa i na taj način formirao intermedijer formule (I-B):
hidrolizovanje intermedijera formule (I-B) da bi se formiralo jedinjenje formule (IV):
hidrogenisanje jedinjenja Formule (IV) da bi se formiralo jedinjenje Formule (V):
izborno razlaganje jedinjenja Formule (V) da bi se formiralo suštinski optički čisto jedinjenje Formule (VI):
acilovanje jedinjenja Formule (VI) da bi se formiralo jedinjenje Formule (VII).
[0048] Reagovanje jedinjenja Formule (I) sa aktivacionim sredstvom može da sadrži reagovanje u prisustvu baze i rastvarača. U nekim primerima izvođenja, rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: toluen, dihlorometan, tetrahidrofuran, dietil etar, 2-metiltetrahidrofuran i acetonitril, na primer, rastvarač može biti toluen. Baza može biti baza amin, na primer, izabrana iz grupe koja se sastoji od trietilamina, N,N-diizopropiletilamina i piridina. Na primer, baza amin može biti trietilamin.
[0049] Jedinjenje Formule (I) može biti izolovana čvrsta supstanca pre ovog koraka ili može biti rastvoreno u odgovarajućem rastvaraču, na primer, rastvaraču koji se koristi za pripremu ili obradu jedinjenja Formule (I). Na primer, jedinjenje Formule (I) može biti neizolovano i rastvoreno u organskom rastvaraču, npr., toluenu, pre ovog koraka.
[0050] Predviđeno aktivaciono sredstvo uključuje sulfonilaciono sredstvo ili halogenaciono sredstvo. Na primer, aktivaciono sredstvo može biti izabrano iz grupe koja se sastoji od metansulfonil hlorida, p-toluensulfonil hlorida, p-bromobenzensulfonil hlorida, fenil triflimida, trifličnog anhidrida i nonafluorobutansulfonskog anhidrida. U nekim primerima izvođenja, aktivaciono sredstvo je metansulfonil hlorid.
[0051] U nekim primerima izvođenja, odlazeća grupa je izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: -OSO2-aril, -OSO2-C1-4alkil, hloro, bromo i jodo; pri čemu C1-4alkil i aril mogu biti izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran, za svako pojavljivanje, iz grupe koja se sastoji od fluoro, bromo i -CH3. Na primer, odlazeća grupa može biti - OSO2-fenil ili -OSO2-C1-4alkil.
[0052] U nekim primerima izvođenja, odlazeća grupa je izabrana iz grupe koja se sastoji od:
i -OSO2CF2CF2CF2CF3, na primer, odlazeća grupa može biti -OSO2Me.
[0053] Predviđeni alkoholni rastvarači mogu uključivati najmanje jedan od metanola, etanola, izopropanola i butanola. Na primer, alkoholni rastvarač može uključivati metanol.
1
[0054] U nekim primerima izvođenja, rastvor baze, sadrži najmanje jedan od sledećih: natrijum hidroksid, litijum hidroksid i kalijum hidroksid. Na primer, rastvor baze može uključivati natrijum hidroksid, na primer, 30% natrijum hidroksid.
[0055] U nekim primerima izvođenja, hidrolizovanje intermedijera formule (I-B) da bi se formiralo jedinjenje formule (IV) sadrži: dovođenje u kontakt intermedijera formule (I-B) sa alkalnim hidroksidom (npr., natrijum hidroksidom) i vodom; i neutralizaciju da bi se formiralo jedinjenje formule (IV). Neutralizacija može uključiti zakiseljavanje do pH manje od ili jednako 3 dodavanjem kiseline, na primer, fosforne kiseline ili hlorovodonične kiseline, ili njihove smeše.
[0056] U nekim primerima izvođenja, hidrogenizacija jedinjenja Formule (IV) da bi se formiralo jedinjenje Formule (V) sadrži dovođenje u kontakt jedinjenja Formule (IV) sa vodonikom i katalizatorom, na primer, katalizatorom izabranim iz grupe koja se sastoji od PtO2, Pd(OH)2/C, Pt/C, 10% Pd/C i 5% Pd/C, npr. 5% Pd/C katalizatora. Hidrogenacija se može izvesti na reakcionoj temperaturi koja se održava između oko 60-80 °C i na pritisku između oko 3 do 5 atm, oko 3.5 do 4.5 atm, ili oko 4.0 do 4.5 atm. (1 atm: 0.10 MPa).
[0057] Na primer, hidrogenacija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača za hidrogenaciju izabranih iz grupe koju čine vodeni rastvor amonijaka, metanol, etanol, izopropanol, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran i etil acetat, npr. vodeni rastvor amonijaka, metanol ili N,N-dimetilformamid. U nekim primerima izvođenja rastvarač za hidrogenaciju je metanol ili smeša metanola i amonijaka, npr.30% vodeni rastvor amonijaka.
[0058] Posle hidrogenacije, jedinjenje Formule (V) može izborno biti izolovano dovođenjem u kontakt rastvora sa kiselinom, na primer, sirćetnom kiselinom ili hlorovodoničnom kiselinom, ili njihovom smešom.
[0059] Razlaganje jedinjenja Formule (V) da bi se formiralo suštinski optički čisto jedinjenje Formule (VI) može uključivati:
a) razlaganje jedinjenja Formule (V) u prisustvu hiralne kiseline čime se formira hiralna so jedinjenja Formule (VI); i
b) neutralizovanje hiralne soli jedinjenja Formule (VI) čime se formira jedinjenje Formule (VI).
[0060] U nekim primerima izvođenja, hiralna kiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: (S)-(+)-kamfor-10-sulfonska kiselina, (2R,3R)-(+)-vinska kiselina, (S)-(-)-jabučna kiselina, (S)-(+)-3-bromokamfor-10-sulfonska kiselina, (5)-1-feniletan sulfonska kiselina, dibenzoil-L-vinska kiselina, glutaminska kiselina, (1R,3S)-kamforna kiselina, (1S)-kamfanska kiselina i (R)-(-)-bademova kiselina i sve druge hiralne kiseline koje mogu dovesti do razlaganja racemske smeše ili njenog enantiomera, npr. (S)-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline.
[0061] U nekim primerima izvođenja, hiralna so jedinjenja formule (VI) je:
• (S)-(+)-kamfor-10-sulfonska kiselina
[0062] U različitim primerima izvođenja, razlaganje može dalje da sadrži dodavanje prajmera i održavanje temperature između 30-35 °C uz mešanje, i/ili se može desiti u prisustvu acetona i vode. U nekim primerima izvođenja, razlaganje može dalje da sadrži održavanje temperature između 55-60 °C (npr.58 °C) uz mešanje, i/ili se može desiti u prisustvu acetona i vode.
[0063] Prajmer može biti suštinski optički čista hiralna kisela so jedinjenja formule (VI). U nekim primerima izvođenja, hiralna kiselina je (S)-(+)-kamfor-10-sulfonska kiselina.
[0064] Na primer, prajmer može biti predstavljen sa:
• (S)-(+)-kamfor-10-sulfonskom kiselinom
[0065] Na kraju rastvaranja, ako specifikacije nisu ispunjene, može doći do ponovne obrade gde se rastvor održava na temperaturi razlaganja uz mešanje duže vreme.
[0066] Neutralizacija može uključiti dovođenje u kontakt hiralne soli jedinjenja formule (VI), sa (i) vodenom bazom (npr., amonijum hidroksidom); a zatim (ii) zakiseljavanje rastvora dodavanjem kiseline (npr. sirćetne kiseline). Neutralizacija se može desiti u prisustvu jednog ili više rastvarača, na primer, u prisustvu vode i etil acetata.
[0067] Acilovanje može uključiti dovođenje u kontakt jedinjenja formule (VI) sa acilacionom sredstvom (npr. anhidridom sirćetne kiseline) u prisustvu organskog rastvarača izabranog iz grupe koja se sastoji od etil acetata, tetrahidrofurana, dietil etra, dihlorometana i toluena, npr. etil acetata. Takvo acilovanje može da se desi na temperaturi između 60 do 70 °C, na primer,
1
između 65 do 70 °C. Acilovanje može dalje da sadrži rastvaranje jedinjenja izolovanog iz prethodnog koraka u jednom ili više rastvarača, npr., vodi i/ili etil acetatu, da bi se pripremio rastvor i dovođenje rastvora u kontakt sa acilujućim sredstvom, npr. sirćetnom kiselinom. Takav korak se može desiti na temperaturi između 60 do 70 °C, na primer, na temperaturi između 65 do 70 °C.
[0068] U nekim primerima izvođenja, nakon izbornog razlaganja jedinjenja Formule (V) da se formira suštinski optički čisto jedinjenje Formule (VI), matična tečnost dobijena iz koraka razlaganja može i dalje da sadrži željeni enantiomer (kao so sredstva za razlaganje) zajedno sa onim nepoželjnim. U ovim primerima izvođenja, razlaganje može izborno dalje da sadrži:
a) izolovanje smeše enantiomera (kao hiralnih soli sredstva za razlaganje) iz matične tečnosti, neutralisanje hiralnih soli da bi se formiralo jedinjenje Formule (V) i razlaganje jedinjenja Formule (V) čime se dobija dodatno suštinski optički čisto jedinjenje formule (VI), čime se povećava ukupan prinos postupka; ili
b) destilaciju dela matične tečnosti i taloženje željenog enantiomera kao soli hiralnog rastvora iz matične tečnosti, čime se povećava ukupan prinos postupka.
[0069] Ovde je takođe razmatran postupak racemizacije neželjenog enantiomera ili njegove hiralne soli u prisustvu baze i razlaganja rezultujuće smeše (R) i (S) enantiomera upotrebom ovde razmatranog postupka razlaganja da bi se formirao željeni enantiomer.
[0070] Predviđene baze obuhvataju one izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidroksidi, alkoksidi (npr. metoksid), amidi (npr. litijum diizopropilamid), hidridi (npr. NaH), organolitijumi i Grignard-ovi reagensi. Za baze koje zahtevaju protivjon, primeri protivjona koji se ovde razmatraju mogu uključivati alkalne metale ili zemnoalkalne metale, npr., litijum, natrijum, kalijum ili kalcijum; ili organske protivjone, na primer, tetraalkil amonijume.
[0071] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (VII) se može proizvesti na skali od više kilograma, na primer, dobija se najmanje oko 8 do 11 kg, oko 13 do 15 kg ili oko 130 do 150 kg. U nekim primerima izvođenja, dobija se najmanje oko 130 kg jedinjenja formule (VII).
[0072] U nekim primerima izvođenja, suštinski optički čisto jedinjenje formule (VII) je najmanje 98% željenog enantiomera:
1
(izraženo kao procenat oba enantiomera). U nekim primerima izvođenja, sadržaj (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline ne može, na primer, biti više od 0.15% prema HPLC.
[0073] U alternativnom primeru izvođenja otkrivena priprema suštinski optički čistog jedinjenja Formule (VII) sadrži acilovanje racemskog jedinjenja (V) čime se dobija racemska smeša 3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline i razlaganje racemske 3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline da se obezbedi suštinski enantiomerno čisto jedinjenje formule (VII). Na primer, formiranje suštinski optički čistog jedinjenja formule (VII) može da sadrži:
a) razlaganje racemske smeše 3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline u prisustvu hiralne baze čime se formira hiralna so jedinjenja; i
b) neutralizovanje hiralne soli jedinjenja čime se formira jedinjenje formule (VII).
[0074] U nekim primerima izvođenja, hiralna baza je izabrana iz grupe koja se sastoji od npr., od sledećih: enantiomerno čist 1-amino-2-propanol, brucin, dehidroabijetilamin, N,αdimetilbenzilamin, N,N-dimetil-1-feniletilamin, efedrin, α-metilbenzilamin, 1-(2-naftil)etilamin, kvinidin, kvinin, strihnin, valin i sve druge hiralne baze koje mogu dovesti do razlaganja racemske smeše. Na primer, hiralna so jedinjenja može biti predstavljena sa:
● Hiralna baza
[0075] U određenim primerima izvođenja, ovo otkriće obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (I):
pri čemu postupak sadrži obezbeđivanje smeše jedinjenja formule (II):
1
i jedinjenja formule (III):
i dovođenje smeše u kontakt sa bazom (npr. u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran); čime se formira jedinjenje formule (I).
[0076] Dovođenje u kontakt se može izvesti na temperaturi manjoj ili jednakoj 10 °C, npr. može uključivati mešanje u trajanju od oko 5 minuta i/ili se izvodi na temperaturi reakcije koja se održava između -10 do 10 °C, na primer, između -5 do 0 °C. Baza može biti alkoksid alkalnog metala, npr., izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum metoksida, litijum metoksida i kalijum metoksida, na primer, natrijum metoksida.
[0077] U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje predstavljeno sa:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
[0078] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule (I) može postojati kao smeša stereoizomera. Predviđeni stereoizomeri formule (I) uključuju npr. jedinjenja formule (a), formule (b), formule (c) ili formule (d):
1
[0079] Ovde je takođe delimično obezbeđen postupak za pripremu suštinski optički čistog jedinjenja formule (VI):
pri čemu postupak sadrži: reakciju jedinjenja formule (I):
sa aktivacionim sredstvom, u izbornom prisustvu baze, da bi se formirao intermedijer formule (I-A):
pri čemu, LG je odlazeća grupa;
tretiranje intermedijera formule (I-A) sa rastvorom baze u prisustvu alkoholnog rastvarača, da bi se eliminisala odlazeća grupa i na taj način formirao intermedijer formule (I-B):
hidrolizovanje intermedijera formule (I-B) da bi se formiralo jedinjenje formule (IV):
1
hidrogenisanje jedinjenja Formule (IV) da bi se formiralo jedinjenje Formule (V):
razlaganje jedinjenja Formule (V) da bi se formiralo suštinski optički čisto jedinjenje Formule (VI), pri čemu su postupak i promenljive kao što su ovde definisani.
[0080] Postupci za pripremu jedinjenja opisanih ovde su dati u nastavku sa referencom na šeme 1-21. U dole opisanim reakcijama može biti neophodno zaštititi reaktivne funkcionalne grupe (kao što su hidroksilne, amino ili karboksilne grupe) da bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Ugradnja takvih grupa i postupci potrebni za njihovo uvođenje i uklanjanje poznati su stručnjacima (na primer, videti Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2007)). Korak uklanjanja zaštite može biti poslednji korak u sintezi tako da uklanjanje zaštitnih grupa daje jedinjenja Formule I, kao što je ovde otkriveno. Početni materijali koji se koriste u sledećim šemama mogu se kupiti ili pripremiti postupcima opisanim u hemijskoj literaturi, ili njihovim adaptacijama, upotrebom postupaka poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Redosled kojim se koraci izvode može da varira u zavisnosti od uvedenih grupa i upotrebljenih reagenasa, ali bi bio očigledan stručnjacima u ovoj oblasti.
PRIMERI
[0081] Postupci koji su ovde otkriveni mogu se sprovoditi na više načina zasnovanih na učenjima koja su ovde sadržana i sintetičkim postupcima poznatim u tehnici. U opisu sintetičkih postupaka opisanih u nastavku, treba razumeti da svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, temperaturu reakcije, trajanje eksperimenta i postupke obrade, mogu biti izabrani da budu standardni uslovi za tu reakciju, osim ako nije drugačije naznačeno. Stručnjak u oblasti organske sinteze razume da funkcionalna grupa prisutna na različitim delovima molekula treba da bude kompatibilna sa predloženim reagensima i reakcijama. Stručnjaku će biti očigledni supstituenti koji nisu kompatibilni sa reakcionim
2
uslovima, pa su stoga naznačeni alternativni postupci. Početni materijali za primere su ili komercijalno dostupni ili se lako pripremaju standardnim postupcima od poznatih materijala.
[0082] Najmanje neka od jedinjenja identifikovanih kao intermedijeri, npr., kao deo sintetičke šeme koja je ovde otkrivena, smatraju se jedinjenjima iz ovog otkrića.
Skraćenice:
Uopšteno:
[0083]
APCI hemijska jonizacija na atmosferskom pritisku
DSC diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
EA elementarna analiza
ESI jonizacija elektrosprejom
GC gasna hromatografija
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
ICP-AES atomska emisiona spektroskopija induktivno spregnute plazme
LC tečna hromatografija
MHz megaherc
MS masena spektrometrija
NMR nuklearna magnetna rezonanca
TLC tankoslojna hromatografija
Me metil
Ph fenil
Et etil
Rastvarači i reagensi
[0084]
CSA kamforsulfonska kiselina
DMF N,N-dimetilformamid
EtOAc etil acetat
Mesil metansulfonil
NaOMe natrijum metoksid
THF tetrahidrofuran
Opšti eksperimentalni deo:
[0085]<1>H NMR spektri su snimljeni korišćenjem Varian Gemini 200 NMR spektrometra koji radi na 200 MHz ili 600 MHz. Hemijska poomeranja za protone su objavljena kao delovi na milion na δ skali upotrebom rezidualnog pika rastvarača (DMSO-d6: 2.50 ppm) kao internog standarda. Podaci su predstavljeni na sledeći način: hemijsko pomeranje (δ), multiplicitet (s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qn = kvintuplet, sx = sekstet, sp = septuplet, m = multiplet, br = širok, dd = dublet dubleta, dt = dublet tripleta, qd = kvartet dubleta, dquin = dublet kvinteta), kuplujuća konstanta (J, Hz) i integracija (# H).
[0086]<13>C NMR je zabeležen rastvaranjem uzorka u DMSO-d6koji radi na 600 MHz. Dobijeni su puni razdvojeni spektri.
[0087] Maseni spektri su snimljeni na Thermo-Finnigan LCQ-Advantage masenom spektrometru ili MS Thermo LCQ-fleet. LC/MS podaci su dobijeni upotrebom promene pozitivnog/negativnog režima ili upotrebom negativnog polariteta režima sa parametrima akvizicije optimizovanim u negativnom polaritetu na signalu 236 m/z koji odgovara kvazimolekularnom jonu [M-H]<->uzorka.
[0088] Elementarna analiza (CHN) je izvedena na opremi Carlo Erba EA1108 pod sledećim uslovima: težina uzorka: 0.5-2 mg; temperatura peći: 1010 °C; temperatura kolone: 80 °C; gas: He; protok: 100 mL/min. Elementarna analiza (kiseonik) je sprovedena na opremi Carlo Erba EA1108 pod sledećim uslovima: težina uzorka: 0.5-2 mg; temperatura peći: 1010 °C; temperatura kolone: 60 °C; gas: He; protok: 100 mL/min.
[0089] FT-IR spektroskopija FT-IR/ATR je izvedena na uzorku kao takvom pomoću Perkin Elmer spektrometra modela Spectrum Two instrumenta opremljenog dijamantskom sondom. Spektar je sakupljen u opsegu frekvencija od 450-4000 cm<-1>.
[0090] UV-vidljivi spektar je snimljen spektrofotometrom Shimadzu UV 2600 u sledećim uslovima: kiveta: kvarc 1 cm; opseg: 200-600 nm; brzina skeniranja: srednja; korak skeniranja: 1 nm; širina proreza: 1.0 nm; Referentni rastvor: metanol; rastvor uzorka: 1 mg uzorka je rastvoreno u 100 mL metanola.
[0091] DSC je izvedena korišćenjem Mettler-Toledo TGA-DSC1 instrumenta koji radi u sledećim uslovima (pan: aluminijum (otvoren); brzina zagrevanja: 10 °C/min; gas: azot; protok: 30 mL/min).
[0092] Specifična optička rotacija je određena na sledeći način. U volumetrijskoj posudi od 50 mL tačno odmeriti 0.5 g uzorka, rastvoriti i razblažiti do zapremine metanolom (koncentracija: 10 mg/mL što odgovara 1% tež./v). Odrediti ugao rotacije dobijenog rastvora pomoću polarimetarske cevi optičke dužine koja odgovara 1 dm. Izračunati specifičnu optičku rotaciju
koja se odnosi na osušenu supstancu sa sledećom formulom: (α x 50 x 100)/ (W x (100 -m)), gde je α = očitani ugao rotacije; W = težina uzorka (g); i m = sadržaj vode u uzorku (%).
[0093] Hiralna čistoća (HPLC) je određena na sledeći način.
Aparat i operativni uslovi
[0094]
Hromatograf HPLC Waters opremljen pumpom, injektorom, UV-Vis spektrofotometrom i Empower sistemom integracije (ili ekvivalentnim)
Kolona DaicelChiralpak WH, 10µm 250 mm x 4.6 mm I.D.
(Daicel Chemical Industries DAIC25625)
Mobilna faza A rastvoriti 62.5 mg CuSO4.5H2O u 1000 mL vode Mobilna faza Pripremiti 90:10 (v/v) smešu mobilne faze A/acetonitrila Brzina protoka 1.0 ml/min
Temperatura kolone 45°C
Injektirana zapremina 20 µl
Talasna dužina 258 nm
Priprema rastvora
[0095]
- Rastvor uzorka: u volumetrijskoj posudi od 10 mL tačno odmeriti 10 mg uzorka, zatim rastvoriti i razblažiti do zapremine pomoću mobilne faze (koncentracija: 1000 µg/mL). - Referentni rastvor: u volumetrijskoj posudi od 100 mL odmeriti tačno 10 mg standarda (R,,S)-3-(4-Acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline, zatim rastvoriti i razblažiti do zapremine sa mobilnom fazom.
- Rastvor za testiranje pogodnosti sistema (SST): u volumetrijskoj posudi od 100 mL odmeriti tačno standarda 10 mg (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske
2
kiseline, dodati 2 mL referentnog rastvora, zatim rastvoriti i razblažiti do zapremine sa mobilnom fazom (konačna koncentracija desnorotatornog enantiomera: 10 µg/mL što odgovara 1% u odnosu na rastvor uzorka, što odgovara 99% hiralne čistoće (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline).
Test pogodnosti sistema i postupak
[0096] Injektirati 20 µl rastvora uzorka i rastvora SST u hromatograf i zabeležiti hromatogram.
[0097] Redosled eluiranja glavnih pikova je sledeći. (R)-(+)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionska kiselina (desnorotatorni enantiomer): RRT = 0.9; i (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionska kiselina (levorotatorni enantiomer): RRT = 1.0.
[0098] Hromatografski sistem se može koristiti za ispitivanje da li h/v odnos nije manji od 1.5, gde je h rastojanje između vrha pika usled desnorotatornog enantiomera i osnovne linije, v je rastojanje između najniže tačke doline definisane između pika desnorotatornog enantiomera i levorotatornog enantiomera i osnovne linije.
[0099] Procenat hiralne čistoće se izračunava iz sledećeg izraza: (Alx 100)/(Al+ Ad), gde je Al= površina pika (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline u rastvoru uzorka (levorotatorni enantiomer) i Ad= površina pika (R)-(+)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline u rastvoru uzorka (desnorotatorni enantiomer).
[0100] Gornji postupak se može koristiti za određivanje optičke čistoće ili enantiomerne čistoće jedinjenja kao što je ovde navedeno.
Primer 1: Priprema metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propionata (I)
Tabela 1. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (I))
Priprema 4-nitrobenzaldehida u suspenziji metil metoksiacetata i tetrahidrofurana:
[0102] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen 4-nitrobenzaldehidom (50 kg), metil metoksiacetatom (55 kg) i tetrahidrofuranom (100 kg) i ohlađen do -5 do 5 °C uz mešanje.
Priprema metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propionata (I):
[0103] Reaktor od nerđajućeg čelika je ispran azotom (2x) i napunjen natrijum metoksidom (30.0 kg) i tetrahidrofuranom (75 kg) uz ispiranje azotom. Reaktor je zatim ispran azotom 1 min i rastvor natrijum metoksida je ohlađen do -10 do -5 °C, uz mešanje. Ohlađeni rastvor je zatim tretiran prethodno pripremljenom suspenzijom 4-nitrobenzaldehida u metil metoksiacetatu i tetrahidrofuranu održavajući temperaturu reakcione mase ispod 10 °C. Nakon što je dodavanje završeno, prazan reaktor je ispran tetrahidrofuranom (25.0 kg) i sipan u reakciju. Reakcija je mešana na -10 do 10 °C ne više od 5 minuta. Održavajući temperaturu
2
na -10 do 10 °C, polako su dodavani hladni toluen (100 kg, -10 do 0 °C) i zatim glacijalna sirćetna kiselina (50 kg) i reakcija je mešana 10 minuta na -10 do 10 °C. Dodata je dejonizovana voda (150 kg) i reakciona masa je mešana na 0 do 10 °C najmanje 10 minuta, zatim na 20 do 30 °C najmanje 10 minuta da bi se obezbedilo potpuno rastvaranje, nakon čega je mešanje prekinuto i dozvoljeno je da se faze razdvoje. Vodena faza je eliminisana, a izdvojena organska faza je tretirana vodenim rastvorom natrijum hlorida (prethodno pripremljenog dodavanjem 10 kg natrijum hlorida u 100 kg dejonizovane vode). Masa je zatim zagrevana na 50 do 60 °C, uz mešanje najmanje 10 minuta. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje. Vodena faza je eliminisana, a organska faza tretirana natrijum hloridom (prethodno pripremljen dodavanjem 10 kg natrijum hlorida sa 100 kg dejonizovane vode). Masa je ekstrahovana još jednom koristeći isti protokol. Odvojena organska faza je zatim destilovana pod vakuumom, bez prekoračenja 80 °C da bi se uklonio THF. Reaktor koji je sadržao vrući ostatak je ispran azotom, zatim tretiran toluenom (50 kg), a toluen je destilovan pod vakuumom, bez prekoračenja 80 °C. Dobijeni vrući ostatak je ispran azotom, a zatim tretiran toluenom (75 kg) i masa je mešana najmanje 30 minuta na 30 do 45 °C da bi se obezbedilo dobro taloženje proizvoda. Smeša je zatim ohlađena na -10 do 0 °C i mešana najmanje 1 sat na toj temperaturi. Dobijena suspenzija je centrifugirana u porcijama, isprana hladnim toluenom (25 kg) da bi se dobio vlažni metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propanoat (I) (84 kg), koji je direktno korišćen.
[0104] Metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propanoat (I): IC: 3468, 1737, 1514, 1350, 1201, 1101 cm<-1>; LCMS (-)APCI: m/z izračunato za C11H13NO6: 255, nađeno: 254 (M-H);<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (AA'BB' sistem, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.62 (AA'BB' sistem, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H);<13>C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 170.2, 149.4, 146.7, 127.8, 122.9, 84.1, 72.7, 58.2, 51.6; UV-Vis (MeOH): λmax202, 270; Anal. izrač. za: (C11H13NO6): C 51.97; H 5.16; N 5.42; O 37.52.
Primer 2: Priprema (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VI) i (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VII)
2
Priprema 2-metoksi-3-(4-nitrofenil)akrilne kiseline (IV):
[0106]
Šema 3
Tabela 2. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (IV))
2
[0107] Reaktor od nerđajućeg čelika ispran azotom (2x) je napunjen vlažnim metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propanoatom (I) (84 kg) i toluenom (283 kg) zatim je ohlađen na 0 do 10 °C uz ispiranje azotom. Održavajući temperaturu na 0 do 10 °C, dodati su trietilamin (42.3 kg) i metansulfonil hlorid (36.3 kg), i reakcija je mešana na 0 do 10 °C tokom 30 minuta. Polako je dodavana dejonizovana voda (145 kg) i nastala masa je mešana na 50 do 60 °C tokom 10 minuta, nakon čega je mešanje zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje. Vodena faza je eliminisana, a organska faza filtrirana ispiranjem sa toluenom (7.3 kg). Toluen je uklonjen destilacijom pod vakuumom i bez prekoračenja 60 °C, da bi se dobio uljasti ostatak. Dobijeni ostatak je zatim tretiran metanolom (218 kg), prebačen u drugi reaktor, ispran azotom, ohlađen na 20 do 30 °C i polako tretiran sa 30% natrijum hidroksidom (94 kg). Reakcija je mešana na 20 do 30 °C tokom 2 sata. Dodata je dejonizovana voda (290 kg) i rastvor je zagrejan na 55 do 65 °C. Na ovoj temperaturi polako je dodavana 85% fosforna kiselina (94 kg) sve dok se ne dobije pH ≤ 3.0. Dobijeni precipitirani proizvod je mešan na 55 do 65 °C najmanje 30 minuta, a zatim ohlađen na 25 do 30 °C, i mešan najmanje 30 minuta. Smeša je centrifugirana uz pranje dejonizovanom vodom (36.3 kg), toluenom (73 kg) i dejonizovanom vodom (145 kg). Proizvod je granulisan i osušen na 70 do 80 °C da bi se dobila 2-metoksi-3-(4-nitrofenil)akrilna kiselina (IV) (50.4 kg).
Metil 2-metoksi-3-((metilsulfonil)oksi)-3-(4-nitrofenil)propanoat (I-A1): LCMS (+)ESI: m/z izračunato za C12H15NO8S: 333; nađeno 356 (M+Na);<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ
2
8.25 (AA'BB' sistem, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (AA'BB' sistem, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H).
Metil 2-metoksi-3-(4-nitrofenil)akrilat (I-B): LCMS (-)APCI: m/z izračunato za C11H11NO5: 237; zabeleženo 236 M-H);<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (AA'BB' sistem, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.99 (AA'BB' sistem, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H).
2-metoksi-3-(4-nitrofenil)akrilna kiselina (IV): LCMS (-)APCI: m/z izračunato za C10H9NO5: 223, zabeleženo: 222 (M-H);<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 13.37 (s, 1 H), 8.21 (AA'BB' sistem, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.98 (AA'BB' sistem, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H).
Priprema 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanske kiseline (V):
[0108]
Šema 4
Tabela 3. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (V))
2
[0109] Odgovarajući reaktor od nerđajućeg čelika napunjen je N,N-dimetilformamidom (17.2 kg), 5% paladijumom na ugljeniku (7.7 kg) i N,N-dimetilformamidom (2 x 2.65 kg) i suspenzija je dobro promešana.
[0110] Reaktor od nerđajućeg čelika ispran azotom (2x) napunjen metanolom (252 kg) je ohlađen do 0 do 10 °C i dodata je suva 2-metoksi-3-(4-nitrofenil)akrilna kiselina (IV) (50.4 kg). Dobijeni rastvor je ispran azotom (2x) i tretiran prethodno pripremljenim rastvorom 5% paladijuma na ugljeniku u N,N-dimetilformamidu, a prazan sud je ispran N,N-dimetilformamidom (2.65 kg). Reakcija je isprana azotom (2x), zagrejana do 60 do 80 °C, a zatim napunjena vodonikom dok se ne dobije pritisak od 3.5 i 4.5 atm. (1 atm: 0.10 MPa).
[0111] Reakcija je ostavljena da teče, održavajući pritisak između 3.5 i 4.5 atm sve dok potrošnja vodonika ne prestane i dok se reakcija ne potvrdi da je završena. (1 atm: 0.10 MPa). Reaktor je vraćen na atmosferski pritisak i reakcija je ohlađena do 20 do 30 °C, isprana azotom (2x) i tretirana uzastopno sa 30% amonijakom (20.2 kg) i dejonizovanom vodom (12.6 kg), mešajući na 20 do 30 °C. do potpunog rastvaranja. Rastvor je filtriran kroz sparkler filter, ispiranjem dejonizovanom vodom (25.2 kg). Reaktor je ispran azotom, a rastvarači su uklonjeni vakuumskom destilacijom, na temperaturi koja ne prelazi 70 °C. Ostatak je tretiran dejonizovanom vodom (151 kg), zagrejan na 60 do 70 °C i proizvod je istaložen dodavanjem 80% sirćetne kiseline (25.2 kg). Smeša je mešana na 60 do 70 °C najmanje 10 minuta, a zatim tretirana etil acetatom (50 kg), isprana azotom i mešana na 60 do 70 °C najmanje 15 minuta. Reakciona masa je ohlađena na 10 do 20 °C i mešana najmanje 30 minuta. Suspenzija je centrifugirana u porcijama uz pranje dejonizovanom vodom (101 kg) i etil acetatom (25.2 kg). Vlažni proizvod je granulisan i osušen na 60 do 70 °C da bi se dobila 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanska kiselina (V) (~37.5 kg).
[0112] 3-(4-aminofenil)-2-metoksiakrilna kiselina (I-C): LCMS (+)ESI: m/z izračunato za C10H11NO3: 193, nađeno 194 (M+H);<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1 H), 7.43 (AA'BB' sistem, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.53 (AA'BB' sistem , J= 8.4 Hz, 2 H), 5.80 (br s, 2H), 3.61 (s, 3 H).
[0113] 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanska kiselina (V): IC: 3044, 2950-2830, 2623-2064, 1618-1516, 1106 cm<-1>; LCMS (+)ESI: m/z izračunato za C10H13NO3: 195, nađeno 196 (M+H);<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.40-6.40 (br s, 3 H), 6.83 (AA'BB' sistem, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.41 (AA'BB' sistem, J= 8.1 Hz, 2 H), 3.77 (ABX sistem, J= 7.5, 5.3 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.74 (ABX sistem, J= 13.9, 5.3 Hz, 1 H), 2.65 (ABX sistem, J= 13.9, 7.5 Hz, 1 H). Anal. izrač. za: (C10H13NO3): C 61.40; H 6.81; N 7.11; O 24.91.
Priprema (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline soli S-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline:
Tabela 4. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (VI)•(S)-CSA)
1
[0115] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanskom kiselinom (V) (37.5 kg) i acetonom (113 kg) uz ispiranje azotom. Dodati su dejonizovana voda (15.0 kg) i (S)-(+)-kamfor-10-sulfonska kiselina (46.2 kg) i reaktor je ispran azotom. Reakcija je zagrevana na 45 do 55 °C dok se rastvaranje ne završi. Dodat je aceton (75 kg) i rastvor je ohlađen na 30 do 35 °C i tretiran prajmerom (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline soli S-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline (VI)•(S)-CSA (0.38 kg). Reakcija je mešana na 30 do 35 °C najmanje 3 sata dok nije došlo do dobrog taloženja. Suspenzija je centrifugirana u porcijama uz pranje acetonom (75 kg). Centrifugirani proizvod (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionska kiselina soli S-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline (VI)•(S)-CSA (41.7 kg) je direktno korišćena u sledećem koraku.
Priprema (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VI):
[0116]
Tabela 5. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (VI))
2
Priprema (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VI):
[0117] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen dejonizovanom vodom (98 kg) i vlažnom ((S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionskom kiselinom soli S-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline (VI)•(S)-CSA (41.7 kg), ispran azotom i zagrevan najmanje 10 minuta na 20 do 30 °C do potpunog rastvaranja. Rastvor je filtriran uz ispiranje dejonizovanom vodom (7.0 kg), zatim etil acetatom (35.0 kg). Dobijeni rastvor je ispran azotom, zagrejan na 50 do 60 °C i dodat je 30% amonijak (6.3 kg) da bi se proizvod istaložio. Dobijena smeša je mešana najmanje 5 minuta na 50-60 °C, zatim je 80% sirćetna kiselina (4.38 kg) dodata kroz filter i reakcija je isprana azotom i mešana na 50 do 60 °C najmanje 30 minuta, a zatim ohlađena na 10-20 °C i mešana najmanje 1 sat. Reakcija je centrifugirana u porcijama i isprana dejonizovanom vodom (17.5 kg), etil acetatom (17.5 kg) i dejonizovanom vodom (17.5 kg), i osušena na 50-60 °C da bi se dobila (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionska kiselina (VI) (9.6 kg, 27%), koja je direktno korišćena u sledećem koraku.
[0118] (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionska kiselina (VI): [α]D<20>-30 do -26 (1% tež./v H2O/CH3OH (1:1 v/v)); IC: 2931, 2891, 2826, 2625, 2136, 1587, 1548, 1512, 1106, 1092 cm<-1>; LCMS (+) ESI: m/z izračunato za C10H13NO3: 195, nađeno 196 (M+H);<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.0-6.0 (br s, 3 H), 6.83 (AA'BB' sistem, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.43 (AA'BB' sistem, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.76 (ABX sistem, J = 7.5, 5.3 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.75 (ABX sistem, J= 13.9, 5.3 Hz, 1 H), 2.65 (ABX sistem, J = 13.9, 7.5 Hz, 1 H). Anal. izrač. za: (C10H13NO3): C, 61.45; H, 6.79; N 7.12; O 24.65.
Priprema (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VII):
[0119]
Tabela 6. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (VII))
[0120] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen suvom (S)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanskom kiselinom (VI) (9.6 kg) i etil acetatom (14.4 kg) na 0 do 10 °C, uz ispiranje azotom. Reakciona masa je zagrejana na 60 do 70 °C i dodat je anhidrid sirćetne kiseline (5.6 kg) kroz kertridž filter tokom oko 30 minuta. Reakcija je mešana na 60 do 70 °C tokom 1 sata, zatim tretirana dejonizovanom vodom (0.5 kg) i mešana na 60 do 70 °C najmanje 15 minuta za koje vreme se formira talog. Smeša je ohlađena na 10 do 20 °C i mešana najmanje 30 minuta, zatim centrifugirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom (4.80 kg) i dejonizovanom vodom (14.4 kg). Dobijeni proizvod je sušen na 60 do 70 °C tokom 13-16 sati, i mleven da se dobije (S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropanska kiselina (VII) (10.3 kg).
[0121] (A)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionska kiselina: (VII): [α]D<20>-26 do -19 (1% v/v H2O/CH3OH (1:1 v/v)); IC: 3322, 3089, 2930, 2827, 2714, 2490, 1722, 1637, 1601, 1551, 1516, 1231, 1207, 1120, 1110 cm<-1>; LCMS (+)ESI: m/z izračunato za C12H15NO4: 237, nađeno 238 (M+H);<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 7.43 (AA'BB' sistem , J = 8.5 Hz, 2 H), 7.10 (AA'BB' sistem , J = 8.5 Hz, 2 H), 3.86 (ABX sistem, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.95-2.70 (ABX sistem, J = 13.9, 7.6, 5.2 Hz, 2 H), 2.00 (s, 3 H).
Tabela 7. Specifikacije (S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropanske kiseline (VII) kao što je pripremljena u šemi 7
4
Primer 3: Priprema metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propionata (I):
Tabela 8. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (I))
Priprema 4-nitrobenzaldehida u suspenziji metil metoksiacetata i tetrahidrofurana:
[0123] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen 4-nitrobenzaldehidom (47.5 kg), metil metoksiacetatom (52 kg) i tetrahidrofuranom (47.5 kg) i ohlađen na -10 do -5 °C uz mešanje.
Priprema metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propionata (I):
[0124] Reaktor od nerđajućeg čelika je ispran azotom (2x) i napunjen natrijum metoksidom (28.5 kg) i tetrahidrofuranom (119 kg) uz ispiranje azotom. Reaktor je zatim ispran azotom 1 min i rastvor natrijum metoksida je ohlađen na -10 do -7 °C, uz mešanje. Ohlađeni rastvor je zatim tretiran prethodno pripremljenom suspenzijom 4-nitrobenzaldehida u metil metoksiacetatu i tetrahidrofuranu uz održavanje temperature reakcione mase ispod 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, prazan reaktor je ispran tetrahidrofuranom (23.8 kg) i sipan u reakciju. Reakcija je mešana na -5 do 0 °C ne više od 5 minuta. Održavajući temperaturu na -10 do 0 °C, brzo je dodat hladan toluen (95 kg, -10 do 0 °C), a zatim, nakon toga, brzo je dodata glacijalna sirćetna kiselina (36 kg) i reakcija je mešana 10 minuta na -10 do 10 °C. Dodata je dejonizovana voda (143 kg) i reakciona masa je mešana na 0 do 10 °C najmanje 10 minuta, zatim na 25 do 30 °C najmanje 10 minuta da bi se obezbedilo potpuno rastvaranje, nakon čega je mešanje prekinuto i fazama je dozvoljeno da se razdvoje. Vodena faza je eliminisana, a izdvojena organska faza je tretirana vodenim rastvorom natrijum hlorida (prethodno pripremljenog dodavanjem 4.75 kg natrijum hlorida u 48 kg dejonizovane vode). Masa je zatim zagrevana na 25 do 30 °C, uz mešanje najmanje 15 minuta. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje. Vodena faza je eliminisana (64 kg). Odvojena organska faza je zatim destilovana do uljastog ostatka pod vakuumom, do temperature od 70 do 80 °C. Reaktor koji je sadržao vrući ostatak je ispran azotom, a zatim tretiran toluenom (47.5 kg), i toluen je destilovan pod vakuumom, do temperature od 70 do 80 °C, dajući uljani ostatak. Dobijeni vrući ostatak je ispran azotom, zatim tretiran toluenom (221 kg) i masa je mešana najmanje 10 minuta na 40 do 50 °C. Rastvor je upotrebljen u dobijenom stanju u sledećem koraku.
Primer 4: Postupak za pripremu (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VI) i (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VII)
Priprema 2-metoksi-3-(4-nitrofenil)akrilne kiseline (IV):
Tabela 9. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (IV))
[0127] Metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propanoat (I) u rastvoru toluena u reaktoru od nerđajućeg čelika je ohlađen do 0 do 10 °C uz ispiranje azotom, i uz održavanje temperature na 0 do 10 °C dodati su trietilamin (42.8 kg) i metansulfonil hlorid (38 kg), i reakcija je mešana na 0 do 10 °C tokom 60 minuta. Polako je dodavana dejonizovana voda (143 kg) i dobijena masa je mešana na 55 do 60 °C tokom 10 minuta, nakon čega je mešanje zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje. Vodena faza je eliminisana (199 kg), a organska faza je filtrirana uz pranje filtera sa toluenom (7.1 kg). Filtrirani rastvor je zagrevan na 55 do 60 °C tokom 10 minuta. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje; moguća vodena faza je poslata u otpad (3.5 kg). Pod vakuumom i uz mešanje, alikvota toluena je destilovana uzimajući u obzir sledeću proporciju: za 50 kg nitrobenzaldehida upotrebljenog u Šemi 8, destilovano je približno 5 kg toluena i ova alikvota destilovanog toluena je poslata u otpad. Toluen je uklonjen destilacijom pod vakuumom i bez prekoračenja 60 °C, da bi se dobio uljasti ostatak. Dobijeni ostatak je zatim tretiran metanolom (147 kg), ispran azotom, ohlađen na 20 do 30 °C i polako tretiran sa 30% natrijum hidroksida (88 kg). Reakcija je mešana na 20 do 30 °C tokom 3 sata. Dodata je dejonizovana voda (184 kg) i rastvor je zagrevan do 60 do 65 °C. Na ovoj temperaturi, polako je dodavana 37% hlorovodonična kiselina (35.2 kg) i 85% fosforna kiselina (7.6 kg) da se proizvod istaložio. Ako je potrebno, dodata je 85% fosforna kiselina da bi se dobio pH ≤ 3.0. Dobijeni istaloženi proizvod je mešan na 60 do 65 °C najmanje 30 minuta, a zatim ohlađena na 35 do 40 °C, i mešana najmanje 30 minuta. Smeša je centrifugirana uz ispiranje sa dejonizovanom vodom (190 kg), a zatim isprana toluenom (114 kg), (matična tečnost: 749 kg). Vlažni proizvod (oko 82 kg) je korišćen u sledećem koraku.
Priprema 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanske kiseline (V):
[0128]
Šema 11
Tabela 10. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (V))
Priprema vodene suspenzije paladijuma na 5% ugljenika u vodi:
[0129] Odgovarajući reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen dejonizovanom vodom (9.5 kg), 5% paladijumom na ugljeniku (4.75 kg), a zatim je kesa isprana dva puta dejonizovanom vodom (2 x 2.4 kg).
Priprema 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanske kiseline (V):
[0130] Reaktor od nerđajućeg čelika ispran azotom (2x) napunjen je vlažnom 2-metoksi-3-(4-nitrofenil)akrilnom kiselinom (IV) (82 kg), metanolom (143 kg) i 30% amonijakom (14.3 kg). Nakon uspostavljanja atmosferskog pritiska, smeša je mešana na 20 do 30 °C do potpunog rastvaranja. Dobijeni rastvor je ispran azotom (2x) i tretiran prethodno pripremljenim rastvorom 5% paladijuma na ugljeniku u dejonizovanoj vodi, a prazan sud je ispran dejonizovanom vodom (2.4 kg). Reakcija je isprana azotom (2x), zagrejana na 60 do 80 °C, a zatim napunjena vodonikom dok se ne dobije pritisak od 4.0 do 4.5 atm. (1 atm: 0.10 MPa). Reakcija je ostavljena da teče, održavajući pritisak između 4.0 i 4.5 atm dok se ne prestane potrošnja vodonika i potvrdi da je reakcija završena. (1 atm: 0.10 MPa). Reaktor je vraćen na atmosferski pritisak i reakcija je ohlađena na 20 do 30 °C, filtrirana kroz sparkler filter, isprana azotom (2x) i tretirana dejonizovanom vodom (19 kg) koja je kombinovana sa rastvorom koji sadrži proizvod. Bez prekoračenja 50 °C, rastvarač je destilovan uz mešanje i pod vakuumom do uljastog ostatka. Ostatak je tretiran dejonizovanom vodom (95 kg), zagrevan do 65 do 70 °C i proizvod je istaložen dodavanjem 37% hlorovodonične kiseline (15.2 kg) i 80% sirćetne kiseline (10.5 kg). Smeša je mešana na 65 do 70 °C najmanje 10 minuta, a zatim je smeša tretirana etil acetatom (71 kg), isprana azotom i mešana na 65 do 70 °C najmanje 15 minuta. Reakciona masa je ohlađena na 15 do 20 °C i mešana najmanje 30 minuta. Suspenzija je centrifugirana u porcijama uz pranje dejonizovanom vodom (47.5 kg) i etil acetatom (47.5 kg). Vlažni proizvod je osušen na 60 do 70 °C da bi se dobila 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanska kiselina (V) (40.5 kg).
Priprema (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline soli S-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline:
4
Tabela 11. Formula serije u proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (VI)•(S)-CSA)
[0132] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanskom kiselinom (V) (40.5 kg) i (S)-(+)-kamfor-10-sulfonskom kiselinom (49.9 kg); azot je ispran i dodat je aceton (81 kg). Dodata je dejonizovana voda (6.5 kg). Reakcija je zagrevana do približno 58 °C tokom 2 sata (refluks, rastvaranje se ne dešava). Dodat je aceton (81 kg) (temperatura približno 58 °C) i reakciona masa je držana na refluksu (približno 58 °C) 1 sat. Reakciona masa je zatim ohlađena do 37 do 42 °C i centrifugirana u porcijama uz pranje acetonom (61 kg). Centrifugirani proizvod (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionska kiselina soli S-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline (VI)•(S)-CSA (vlažna težina: 43.1 kg, 36.1 kg osušena) je korišćen direktno u sledećem koraku.
Priprema (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VI):
[0133]
Šema 13
Tabela 12. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (VI))
[0134] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen dejonizovanom vodom (72 kg) i vlažnom ((S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionskom kiselinom soli S-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline (VI)•(S)-CSA (vlažna težina: 43.1 kg, 36.1 kg kao osušena), isprana azotom i zagrevana najmanje 10 minuta na 20 do 40 °C do potpunog rastvaranja. Rastvor je filtriran i ispran dejonizovanom vodom (7.2 kg), zatim etil acetatom (36.1 kg). Dobijeni rastvor je ispran azotom, zagrejan do 55 do 60 °C i dodat je 30% amonijak (4.54 kg) da bi se proizvod istaložio. Dobijena smeša je mešana najmanje 15 minuta na 55 do 60 °C, zatim je 80% sirćetna kiselina (1.81 kg) dodata kroz filter i reakcija je isprana azotom i mešana na 55 do 60 °C najmanje 30 minuta, a zatim ohlađena na 2-7 °C i mešana najmanje 1 sat. Reakciona masa je centrifugirana u porcijama i isprana dejonizovanom vodom (25.3 kg), etil acetatom (25.3 kg) da bi se dobila vlažna (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionska kiselina (VI) (vlažna težina 11.8 kg, 10.8 kg osušena), koja je korišćena (vlažna) direktno u sledećem koraku.
Priprema (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VII):
[0135]
Tabela 13. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (VII))
[0136] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen vlažnom (S)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanskom kiselinom (VI) (vlažna težina 11.8 kg, 10.8 kg kao osušena) i etil acetatom (16.2 kg), pod azotom. Smeša je zagrevana do 65 do 70 °C i dodat je anhidrid sirćetne kiseline (7.0 kg) kroz kertridž filter tokom oko 15 minuta. Reakcija je mešana na 65 do 70 °C tokom 60 minuta i, kada je detektovan kraj reakcije, kontinuirano je mešana do formiranja taloga. Smeša je ohlađena do 10 do 20 °C i mešana na 10 do 20 °C tokom 30 minuta, zatim centrifugirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom (5.4 kg) i dejonizovanom vodom (16.2 kg). Dobijeni proizvod je sušen na 60 do 70 °C tokom 13-16 sati, i mleven da se dobije (S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropanska kiselina (VII) (12.3 kg).
Primer 5: Priprema metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propionata (I):
[0137]
4
Šema 15
Tabela 14. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (I))
Priprema 4-nitrobenzaldehida u suspenziji metil metoksiacetata i tetrahidrofurana:
[0138] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen 4-nitrobenzaldehidom (380 kg), metil metoksiacetatom (418 kg) i tetrahidrofuranom (380 kg) i ohlađen do -10 do -5 °C uz mešanje.
Priprema metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propionata (I):
[0139] Reaktor od nerđajućeg čelika je ispran azotom (2x) i napunjen natrijum metoksidom (228 kg) i tetrahidrofuranom (1100 kg) uz ispiranje azotom. Reaktor je zatim ispran azotom 1 min i rastvor natrijum metoksida je ohlađen na -15 do -10 °C, uz mešanje. Ohlađeni rastvor je zatim tretiran prethodno pripremljenom suspenzijom 4-nitrobenzaldehida u metil metoksiacetatu i tetrahidrofuranu uz održavanje temperature reakcione mase ispod 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, prazan reaktor je ispran tetrahidrofuranom (40 kg) i sipan u reakciju. Reakcija je mešana na -5 do 0 °C ne više od 5 minuta. Održavajući temperaturu na -10 do 0 °C, brzo su dodati hladni toluen (760 kg, -10 do 0 °C) i, u isto vreme, glacijalna sirćetna kiselina (285 kg) i reakcija je mešana 10 minuta na - 10 do 10 °C. Dodata je dejonizovana voda (1140 kg) i reakciona masa je mešana na 0 do 10 °C najmanje 10 minuta, zatim na 25 do 30 °C najmanje 10 minuta da bi se obezbedilo potpuno rastvaranje, nakon čega je mešanje prekinuto i fazama je dozvoljeno da se razdvoje. Vodena faza je eliminisana, a izdvojena organska faza je tretirana vodenim rastvorom natrijum hlorida (prethodno pripremljenog dodavanjem 38 kg natrijum hlorida u 380 kg dejonizovane vode). Masa je zatim zagrevana na 25 do 30 °C, uz mešanje najmanje 10 minuta. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje. Vodena faza je eliminisana. Odvojena organska faza je zatim destilovana do uljastog ostatka pod vakuumom, do temperature od 70 do 80 °C. Reaktor koji je sadržao vrući ostatak je ispran azotom, zatim tretiran toluenom (380 kg), a toluen je destilovan pod vakuumom, do temperature od 70 do 80 °C, dajući uljani ostatak. Dobijeni vrući ostatak je ispran azotom, zatim tretiran toluenom (1767 kg) i masa je mešana najmanje 10 minuta na 40 do 50 °C. Rastvor je upotrebljen u dobijenom stanju u sledećem koraku.
Primer 6: Postupak za pripremu (S)-(-)-3-(4-Aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VI) i (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VII)
[0140]
4
Šema 16
Priprema 2-metoksi-3-(4-nitrofenil)akrilne kiseline (IV):
Tabela 15. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (IV))
4
[0142] Metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propanoat (I) u rastvoru toluena u reaktoru od nerđajućeg čelika je ohlađen do 0 do 10 °C uz ispiranje azotom, i uz održavanje temperature na 0 do 10 °C dodati su trietilamin (342 kg) i metansulfonil hlorid (304 kg), i reakcija mešana na 0 do 10 °C tokom 60 minuta. Polako je dodavana dejonizovana voda (1140 kg) i dobijena masa je mešana na 55 do 60 °C tokom 10 minuta, nakon čega je mešanje zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje. Vodena faza je eliminisana, a organska faza je filtrirana, ispranjem filtera toluenom (57 kg). Filtrirani rastvor je zagrevan do 55 do 60 °C tokom 10 minuta. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje; moguća vodena faza je poslata na otpad. Pod vakuumom i uz mešanje destilovati alikvotu toluena uzimajući u obzir sledeću proporciju: za 380 kg nitrobenzaldehida upotrebljenog u Šemi 15, destilovano je približno 38 kg toluena i ova alikvota destilovanog toluena je poslata u otpad. Toluen je uklonjen destilacijom pod vakuumom i bez prekoračenja 60 °C, da bi se dobio uljasti ostatak. Dobijeni ostatak je zatim tretiran metanolom (1178 kg), ispran azotom, ohlađen do 20 do 30 °C i polako tretiran sa 30% natrijum hidroksidom (707 kg). Reakcija je mešana na 20 do 30 °C tokom 3 sata. Dodata je dejonizovana voda (1474 kg) i rastvor je zagrejan do 60 do 65 °C. Na ovoj temperaturi, polako su dodate 37% hlorovodonična kiselina (281 kg) i 85% fosforna kiselina (61 kg) da bi se istaložio proizvod. Ako je potrebno, dodata je 85% fosforna kiselina da bi se dobio pH ≤ 3.0. Dobijeni istaloženi proizvod je mešan na 60 do 65 °C najmanje 30 minuta, a zatim ohlađen do 35 do 40 °C, i mešan najmanje 30 minuta. Smeša je centrifugirana uz pranje dejonizovanom vodom (1520 kg), a zatim isprana toluenom (912 kg). Vlažni proizvod (oko 786 kg) je korišćen u sledećem koraku.
Priprema 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanske kiseline (V):
4
Šema 18
Tabela 16. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (V))
Priprema vodene suspenzije paladijuma na 5% ugljenika u vodi:
[0144] Odgovarajući reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen dejonizovanom vodom (76 kg), 5% paladijumom na ugljeniku (38 kg), a zatim je kesa isprana dejonizovanom vodom (19 kg).
Priprema 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanske kiseline (V):
4
[0145] Reaktor od nerđajućeg čelika ispran azotom (2x) napunjen je vlažnom 2-metoksi-3-(4-nitrofenil)akrilnom kiselinom (IV) (786 kg), metanolom (1140 kg) i 30% amonijakom (114 kg). Nakon uspostavljanja atmosferskog pritiska, smeša je mešana na 20 do 30 °C do potpunog rastvaranja. Dobijeni rastvor je ispran azotom (2x) i tretiran prethodno pripremljenim rastvorom 5% paladijuma na ugljeniku u dejonizovanoj vodi, a prazan sud je ispran dejonizovanom vodom (19 kg). Reakcija je isprana azotom (2x), zagrejana do 60 do 80 °C, a zatim napunjena vodonikom dok se ne dobije pritisak od 4.0 do 4.5 atm. (1 atm: 0.10 MPa). Reakcija je ostavljena da se nastavi, održavajući pritisak između 4.0 i 4.5 atm dok se ne prestane potrošnja vodonika i potvrdi da je reakcija završena. (1 atm: 0.10 MPa). Reaktor je vraćen na atmosferski pritisak i reakcija je ohlađena na 20 do 30 °C, filtrirana kroz sparkler filter, isprana azotom (2x) i tretirana dejonizovanom vodom (152 kg) koja je kombinovana sa rastvorom koji sadrži proizvod. Bez prekoračenja 50 °C, rastvarač je destilovan uz mešanje i pod vakuumom do uljastog ostatka. Ostatak je tretiran dejonizovanom vodom (760 kg), zagrejan do 65 do 70 °C i proizvod je istaložen dodavanjem 37% hlorovodonične kiseline (122 kg) i 80% sirćetne kiseline (84 kg). Smeša je mešana na 65 do 70°C najmanje 10 minuta; u ovoj fazi je potvrđeno da je pH između 3.8 i 4.2 (ne više od 4.2), a zatim je smeša tretirana etil acetatom (570 kg), isprana azotom i mešana na 65 do 70 °C najmanje 15 minuta. Reakciona masa je ohlađena do 15 do 20 °C i mešana najmanje 30 minuta. Suspenzija je centrifugirana u porcijama uz pranje dejonizovanom vodom (380 kg) i etil acetatom (380 kg). Vlažni proizvod je granulisan i osušen na 60 do 70 °C da bi se dobila 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanska (V) (~295 kg).
Priprema (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline soli S-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline:
4
[0147] Početni materijal 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanoična kiselina dobijena iz dve serije je kombinovana (jedna cela serija i alikvota iz druge) da bi se dobila ukupna količina od 400 kg 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanske kiseline. Ova količina je ekvivalentna količini koja bi se dobila počevši od 500 kg 4-nitrobenzaldehida.
Tabela 17. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (
[0148] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanskom kiselinom (V) (400 kg) i (S)-(+)-kamfor-10-sulfonskom kiselinom (493 kg); azot je ispran i dodat je aceton (800 kg). Dodata je dejonizovana voda (64 kg). Reakcija je zagrevana do približno 58 °C tokom 1 sata (refluks, rastvaranje se ne dešava). Dodat je aceton (800 kg) (temperatura približno 58 °C) i reakciona masa je držana na refluksu (približno 58 °C) 1 sat; reakciona masa je zatim ohlađena na 37 do 42 °C i centrifugirana u porcijama uz pranje acetonom (600 kg) (između svakog koraka centrifugiranja, alikvota suspenzije koja nije bila uključena u centrifugiranje je prvo zagrejana na 45 do 50 °C, a zatim je, pre naknadnog centrifugiranja, suspenzija ponovo ohlađena do 37 do 42 °C). Centrifugirani proizvod (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionska kiselina soli S-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline (VI)•(S)-CSA (vlažna težina: 470 kg, 409,7 kao osušena) je direktno korišćena u sledećem koraku.
Priprema (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VI):
[0149]
Šema 20
Tabela 18. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (VI))
[0150] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen dejonizovanom vodom (819 kg) i vlažanom ((S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionskom kiselinom soli S-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline (VI)•(S)-CSA (vlažna težina: 470 kg, 409,7 kao osušena), ispran azotom i zagrevan najmanje 10 minuta na 20 do 40 °C do potpunog rastvaranja. Rastvor je filtriran uz ispiranje dejonizovanom vodom (82 kg), zatim etil acetatom (410 kg). Dobijeni rastvor je ispran azotom, zagrevan do 55 do 60 °C i dodat je 30% amonijak (51 kg) da bi se proizvod istaložio. Dobijena smeša je mešana najmanje 15 minuta na 55 do 60 °C, zatim je 80% sirćetna kiselina (20.5 kg) dodata kroz filter i reakcija je isprana azotom i mešana na 55 do 60 °C najmanje 30 minuta, a zatim ohlađena na 2-7 °C i mešana najmanje 1 sat. Reakciona masa je centrifugirana u porcijama i isprana dejonizovanom vodom (287 kg), etil acetatom (287 kg) da bi se dobila vlažna (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropionska kiselina (VI) (vlažna težina 162 kg, 138.8 kg osušena), koja je korišćena (vlažna) direktno u sledećem koraku.
1
Priprema (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionske kiseline (VII):
Tabela 19. Formula serije na proizvodnoj skali (sinteza jedinjenja (VII))
[0152] Reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen vlažnom (S)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanskom kiselinom (VI) (vlažna težina 162 kg, 138.8 kg kao osušena) i etil acetatom (208 kg), pod azotom. Smeša je zagrejana do 65 do 70 °C i dodat je anhidrid sirćetne kiseline (90 kg) kroz kertridž filter tokom oko 15 minuta. Reakcija je mešana na 65 do 70 °C tokom 90 minuta i, kada je detektovan kraj reakcije, kontinuirano je mešana do formiranja taloga. Smeša je ohlađena do 10 do 20 °C i mešana na 10 do 20 °C tokom 30 minuta, zatim centrifugirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom (69 kg) i dejonizovanom vodom (208 kg). Dobijeni proizvod je sušen na 60 do 70 °C tokom 19 sati i mleven da se dobije (S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropanska kiselina (VII) (154.5 kg).
[0153] (A)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoksipropionska kiselina (VII): IC: 3319, 2888, 2825, 1718, 1633, 1599, 1548, 1107 cm<-1>; LCMS (+)ESI: m/z izračunato za C12H15NO4: 237, nađeno 236 (M-H)-;<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 7.45 (d, 2
2
H), 7.12 (d, 2 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 2.80 (ABd, 2 H), 2.00 (s, 3 H).<13>C NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 24.09 (CH3-CO-NH-), 37.94 (-C-CH2-C-), 57.47 (CH3-O-), 80.98 (-C-CH(O)-C-), 119.25 (2C, aromatično), 129.65 (2C, aromatično), 132.24 (1C, aromatično), 137.87 (1C, aromatično), 168.47 (CH3-CO-NH-), 173.21 (-COOH). EA: C 60.82% (teor.
60.75%), H 6.44% (teor. 6.37%), N 5.91% (teor. 5.90%), O 26.97% (teor. 26.97%). DSC: topljenje 154-167 °C (početak 159 °C). Specifična optička rotacija: -22.7. (S)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropanska kiselina (HPLC): 0.06% (HPLC). Hiralna čistoća (HPLC): 99.7% (HPLC). Preostali rastvarači (etil acetat): 277 ppm (GC).
Primer 7: Rendgensko određivanje kristalne strukture jedinjenja formule (VII)
[0154] Kristal korišćen za određivanje strukture dobijen je parnom difuzijom rastvora jedinjenja formule (VII) i L-prolina (2:1) u etanolu, upotrebom heptana kao antirastvarača. Izvršena je analiza difrakcije rendgenskih zraka monokristala. Rezultati ove analize su prikazani na Sl. 1. Prečišćavanje na P212121prostornoj grupi dovodi do R indeksa od 0.062. Asimetrična jedinica je sastavljena od dva jedinjenja formule (VII) i dva molekula L-prolina.
[0155] Analiza podataka difrakcije monokristala pokazuje da je apsolutna konfiguracija ugljenika alfa prema grupi karboksilne kiseline jednaka (S). Na osnovu ovih rezultata, apsolutna stereohemija jedinjenja formule (VII) je prikazana u strukturi ispod.
[0156] Optička rotacija istog jedinjenja, tj. jedinjenja formule (VII), je negativna, što znači da skreće ravan polarizovane svetlost ulevo. Specifikacija specifične rotacije za čisto jedinjenje je -26.0° do -19.0°. Shodno tome, pošto se u postupku razlaganja racemske smeše uvek koriste isti reagensi, karakterizacija da dobijeni proizvod ima (S) konfiguraciju potvrđena je specifičnom optičkom rotacijom.
[0157] Pored toga, hiralna čistoća (HPLC) jedinjenja formule (VII) se može odrediti, na primer upotrebom ovde opisanog postupka.
EKVIVALENTI
[0158] Dok su diskutovani specifični primeri izvođenja predmetnog otkrića, gornja specifikacija je ilustrativna, a ne ograničavajuća. Mnoge varijacije otkrića će postati očigledne stručnjacima u ovoj oblasti nakon pregleda ove specifikacije. Potpuni obim otkrića treba da bude određen pozivanjem na patentne zahteve.
[0159] Osim ako nije drugačije naznačeno, svi brojevi koji izražavaju količine sastojaka, reakcione uslove i tako dalje korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima treba da se razumeju kao modifikovani u svim slučajevima terminom "oko". Shodno tome, osim ako nije naznačeno suprotno, numerički parametri navedeni u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima su aproksimacije koje mogu varirati u zavisnosti od željenih svojstava koji se žele postići ovim otkrićem.
4

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu suštinski optički čistog jedinjenja formule (VII):
    pri čemu postupak sadrži: reagovanje jedinjenja formule (I):
    sa aktivacionim sredstvom, u izbornom prisustvu baze, da bi se formirao intermedijer formule (I-A):
    pri čemu, LG je odlazeća grupa; tretiranje intermedijera formule (I-A) rastvorom baze u prisustvu alkoholnog rastvarača, da bi se eliminisala odlazeća grupa i na taj način formirao intermedijer formule (I-B):
    hidrolizovanje intermedijera formule (I-B) da bi se formiralo jedinjenje formule (IV):
    hidrogenisanje jedinjenja Formule (IV) da bi se formiralo jedinjenje Formule (V):
    razlaganje jedinjenja Formule (V) da bi se formiralo suštinski optički čisto jedinjenje Formule (VI):
    i acilovanje jedinjenja Formule (VI) da bi se formiralo jedinjenje Formule (VII).
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što: a) reagovanje jedinjenja formule (I) sa aktivacionim sredstvom sadrži reagovanje u prisustvu baze i rastvarača, izborno pri čemu je rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od toluena, dihlorometana, tetrahidrofurana, dietil etra, 2-metiltetrahidrofurana i acetonitrila, izborno pri čemu, rastvarač je toluen; i/ili b) baza je baza amin, izborno pri čemu je baza amin izabrana iz grupe koja se sastoji od trietilamina, N,N-diizopropiletilamina i piridina, izborno pri čemu baza amin je trietilamin; i/ili c) aktivaciono sredstvo je sulfonilaciono sredstvo ili halogenaciono sredstvo, izborno pri čemu, aktivaciono sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od metansulfonil hlorida, ptoluensulfonil hlorida, p-brombenzensulfonil hlorida, fenil triflimida, trifličnog anhidrida i nonafluorobutansulfonskog anhidrida, izborno pri čemu, aktivaciono sredstvo je metansulfonil hlorid.
  3. 3. Postupak prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što je odlazeća grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: -OSO2-aril, -OSO2-C1-4alkil, hloro, bromo i jodo; pri čemu C1- 4alkil i aril mogu biti izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran, za svako pojavljivanje, iz grupe koja se sastoji od fluoro, bromo i -CH3, izborno pri čemu, odlazeća grupa je -OSO2-fenil ili -OSO2-C1-4alkil, izborno pri čemu je odlazeća grupa nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od: -OSO2Me,
    -OSO2CF3,
    i -OSO2CF2CF2CF2CF3, izborno pri čemu, odlazeća grupa je -OSO2Me.
  4. 4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 naznačen time što: a) alkoholni rastvarač sadrži najmanje jedan od metanola, etanola, izopropanola i butanola, izborno pri čemu alkoholni rastvarač sadrži metanol; i/ili b) rastvor baze, sadrži najmanje jedan od: natrijum hidroksida, litijum hidroksida i kalijum hidroksida, izborno pri čemu rastvor baze sadrži natrijum hidroksid, izborno pri čemu rastvor baze sadrži oko 30% natrijum hidroksid.
  5. 5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 naznačen time što hidroliza intermedijera formule (I-B) da bi se formiralo jedinjenje formule (IV) sadrži: (i) dovođenje u kontakt intermedijera formule (I-B) sa alkalnim hidroksidom i vodom; i (ii) neutralizaciju da bi se formiralo jedinjenje Formule (IV); izborno pri čemu, alkalni hidroksid je natrijum hidroksid; i/ili pri čemu neutralizacija sadrži zakiseljavanje do pH manje od ili jednako 3 dodavanjem kiseline, izborno pri čemu, kiselina je fosforna kiselina ili hlorovodonična kiselina, ili njihova smeša.
  6. 6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačen time što: a) hidrogenisanje jedinjenja Formule (IV) da bi se formiralo jedinjenje Formule (V) sadrži dovođenje u kontakt jedinjenja Formule (IV) sa vodonikom i katalizatorom, izborno pri čemu katalizator je oko 5% Pd/C; i/ili b) hidrogenisanje se vrši na reakcionoj temperaturi koja se održava između 60-80 °C i na pritisku između 3 do 5 atm.
  7. 7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što razlaganje jedinjenja Formule (V) da bi se formiralo suštinski optički čisto jedinjenje Formule (VI) sadrži: (a) razlaganje jedinjenja Formule (V) u prisustvu hiralne kiseline čime se formira hiralna so jedinjenja Formule (VI); i (b) neutralisanje hiralne soli jedinjenja formule (VI) čime se formira jedinjenje formule (VI); izborno pri čemu: (i) hiralna kiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji od (S)-(+)-kamfor-10-sulfonske kiseline, (2R,3R)-(+)-vinske kiseline, (S)-(-)-jabučne kiseline i (R)-(-)-bademove kiseline ili njenog enantiomera, izborno pri čemu hiralna kiselina je (S)-(+)-kamfor-10-sulfonska kiselina; i/ili (ii) hiralna so jedinjenja formule (VI) je:
    • (S)-(+)-kamfor-10-sulfonska kiselina ; i/ili (iii) neutralizacija sadrži dovođenje u kontakt hiralne soli jedinjenja formule (VI), sa (i) vodenom bazom; i zatim (ii) zakiseljavanje rastvora dodavanjem kiseline; izborno pri čemu vodena baza sadrži vodeni rastvor amonijum hidroksida.
  8. 8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačen time što: a) rastvaranje dalje sadrži održavanje temperature između 55-60 °C uz mešanje; i/ili b) acilovanje sadrži dovođenje u kontakt jedinjenja formule (VI) sa acilacionim sredstvom u prisustvu organskog rastvarača izabranog iz grupe koja se sastoji od etil acetata, tetrahidrofurana, dietil etra, dihlorometana i toluena, izborno pri čemu, acilaciono sredstvo je anhidrid sirćetne kiseline i/ili pri čemu, organski rastvarač je etil acetat; i/ili c) acilovanje se dešava na temperaturi između 60-70 °C.
  9. 9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačen time što jedinjenje formule (VII) je proizvedeno na skali od više kilograma, izborno pri čemu se dobija najmanje 130 kg jedinjenja formule (VII).
  10. 10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačen time što, suštinski optički čisto jedinjenje formule (VII) je najmanje 98% enantiomera:
    (izraženo kao procenat oba enantiomera).
  11. 11. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I):
    pri čemu postupak sadrži obezbeđivanje smeše jedinjenja formule (II):
    i jedinjenja formule (III):
    i dovođenje smeše u kontakt sa bazom; čime se formira jedinjenje formule (I).
  12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što: a) dovođenje u kontakt se dešava u rastvaraču, izborno pri čemu, rastvarač je tetrahidrofuran; i/ili b) dovođenje u kontakt se izvodi na temperaturi manjoj ili jednakoj 0 °C; i/ili c) dovođenje u kontakt sadrži mešanje oko 5 minuta i/ili se izvodi na reakcionoj temperaturi koja se održava između -5 do 0°C; i/ili d) baza je alkoksid alkalnog metala, izborno pri čemu je alkoksid alkalnog metala izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum metoksida, litijum metoksida i kalijum metoksida, izborno pri čemu, alkoksid alkalnog metala je natrijum metoksid.
  13. 13. Jedinjenje predstavljeno Formulom (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20250159A 2019-02-08 2020-02-10 Postupak pripreme 3-(4'-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseli-ne i njenih analoga i intermedijera RS66513B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962802802P 2019-02-08 2019-02-08
EP20706375.1A EP3921299B1 (en) 2019-02-08 2020-02-10 Process of making 3-(4'-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof
PCT/EP2020/053369 WO2020161362A1 (en) 2019-02-08 2020-02-10 Process of making 3-(4'-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66513B1 true RS66513B1 (sr) 2025-03-31

Family

ID=69582097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250159A RS66513B1 (sr) 2019-02-08 2020-02-10 Postupak pripreme 3-(4'-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseli-ne i njenih analoga i intermedijera

Country Status (22)

Country Link
US (2) US11905232B2 (sr)
EP (2) EP4495101A3 (sr)
JP (2) JP7588593B2 (sr)
KR (1) KR102946592B1 (sr)
CN (2) CN120081755A (sr)
AU (1) AU2020217884B2 (sr)
DK (1) DK3921299T3 (sr)
EA (1) EA202192207A1 (sr)
ES (1) ES3014224T3 (sr)
FI (1) FI3921299T3 (sr)
HR (1) HRP20250208T1 (sr)
HU (1) HUE070120T2 (sr)
IL (1) IL285339B2 (sr)
LT (1) LT3921299T (sr)
MX (1) MX2021009498A (sr)
PL (1) PL3921299T3 (sr)
PT (1) PT3921299T (sr)
RS (1) RS66513B1 (sr)
SI (1) SI3921299T1 (sr)
SM (1) SMT202500054T1 (sr)
UA (1) UA129325C2 (sr)
WO (1) WO2020161362A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109999017A (zh) 2012-02-09 2019-07-12 诺格拉制药有限公司 治疗纤维化的方法
EP4495101A3 (en) 2019-02-08 2025-04-30 Nogra Pharma Limited Process of making 3-(4'-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof
WO2022069701A1 (en) 2020-10-01 2022-04-07 Nogra Pharma Limited Methods of treating pulmonary fibrosis
TW202541791A (zh) 2023-12-20 2025-11-01 愛爾蘭商諾格拉製藥有限公司 痤瘡局部用調配物
WO2026068753A1 (en) 2024-09-27 2026-04-02 Nogra Pharma Limited Process of making 3-(4'-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB767788A (en) 1953-12-28 1957-02-06 Schering Corp Polyiodinated phenyl fatty acid compounds and process for their manufacture
US3211610A (en) 1961-09-29 1965-10-12 Merck & Co Inc Benzoic acid ester derivatives for treating coccidiosis and method of using same
US3444232A (en) 1966-05-18 1969-05-13 Squibb & Sons Inc O-alkyl or phenylalkyl benzohydroxamic acids
GB1359560A (en) 1972-02-25 1974-07-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrrylsalicylic acid
US4036951A (en) 1973-03-12 1977-07-19 Synergistics, Inc. Ultra-violet filtration with certain aminosalicylic acid esters
FR2440353A1 (fr) 1978-11-03 1980-05-30 Science Union & Cie Nouveaux arylethanols, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament
US4348223A (en) 1980-12-05 1982-09-07 Ppg Industries, Inc. N-Alkyl-N-[3-(alkoxyalkyl)phenyl]-2-haloacetamide herbicides
EP0055689B1 (de) 1980-12-22 1984-07-04 Schering Aktiengesellschaft In 3-Stellung substituierte 2,4,6-trihalogenierte Benzamide und deren Salze, deren Herstellung und Verwendung als Ersatzstoffe für natürliche Süssstoffe sowie Süssungsmittel auf Basis dieser Verbindungen
JPS58194814A (ja) 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
IL69282A (en) 1982-09-02 1988-06-30 Euro Celtique Sa Method for the carboxylation of potassium phenoxide with carbon dioxide
GB8302708D0 (en) 1983-02-01 1983-03-02 Efamol Ltd Pharmaceutical and dietary composition
EP0279096B1 (en) 1987-02-05 1993-07-07 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Benzyl ether compound and process for producing the same
NZ224087A (en) 1987-04-01 1990-08-28 Dak Lab As Topical pharmaceutical compositions containing 4- or 5- amino salicylic acid or a functional derivative thereof
DE68919009T2 (de) 1988-05-05 1995-02-23 Tillotts Pharma Ag Verwendung von 5-Amino-salicylsäure für die Behandlung von Hautkrankheiten.
US5519014A (en) 1990-10-22 1996-05-21 Borody; Thomas J. Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders
CA2090220C (en) 1990-10-22 2003-07-08 Thomas Julius Borody Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders
US5262549A (en) 1991-05-30 1993-11-16 Polaroid Corporation Benzpyrylium dyes, and processes for their preparation and use
US5302751A (en) 1992-01-21 1994-04-12 Ethyl Corporation Profen resolution
NZ249588A (en) 1992-03-17 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Anthelmintic agent
ATE214608T1 (de) 1992-06-30 2002-04-15 Howard K Shapiro Verwendung einer kombination bestehend aus einem aminderivat oder aminverwandten derivat der benzoesäure und einem amino-polysaccharide zur herstellung eines medikaments fuer die behandlung von entzündlichen erkrankungen
US5594151A (en) 1994-01-28 1997-01-14 Prolinx, Inc. Phenylboronic acid complexing reagents derived from aminosalicylic acid
EP0759750A4 (en) 1994-05-11 1998-05-27 Howard K Shapiro PREPARATIONS FOR TREATING CHRONIC FLAMMABLE DISEASES
US5594015A (en) 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
AU5397496A (en) 1995-03-28 1996-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Low dose ridogrel formulations and their use for the treatme nt of inflammatory bowel diseases
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9617001D0 (en) 1996-08-13 1996-09-25 Tillotts Pharma Ag Oral composition
DE19647582A1 (de) 1996-11-18 1998-05-20 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen mittels Katalyse durch Palladaphosphacyclobutane
AU6773598A (en) 1997-03-26 1998-10-20 Institut Pasteur Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators
WO1999005161A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
AU9002798A (en) 1997-09-19 1999-04-12 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Fused or nonfused benzene compounds
ES2252874T3 (es) 1997-12-12 2006-05-16 Purdue Research Foundation Utilizacion de acido linoleico conjugado para tratamiento de la diabetes mellitus tipo ii.
US7015249B1 (en) 1997-12-12 2006-03-21 Purdue Research Foundation Methods and compositions for treating diabetes
FR2773075B1 (fr) 1997-12-31 2000-05-05 Cird Galderma Utilisation d'activateurs de ppar-gamma en dermatologie
US6114382A (en) 1998-11-11 2000-09-05 Moretti; Itagiba G. Methods for treating inflammatory bowel disease
US6326364B1 (en) 1999-02-08 2001-12-04 Cedars-Sinai Medical Center Use of 5-aminosalicylates as antimicrobial agents
FR2791671B1 (fr) 1999-04-01 2001-05-11 Oreal Nouveaux composes derives d'esters d'acide benzoique, composition les comprenant et utilisation
US20040034067A1 (en) 1999-04-15 2004-02-19 Macphee Colin Houston Novel method of treatment
GB9908647D0 (en) 1999-04-15 1999-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9914371D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
WO2001025226A1 (en) 1999-10-05 2001-04-12 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Dithiolane derivatives
US7736661B1 (en) 2000-03-07 2010-06-15 Avon Products, Inc Method of treating skin conditions
CN1939895B (zh) 2000-04-19 2010-05-12 纽若泰克有限公司 预防中枢神经系统急慢性损伤中神经变性的化合物,组合物和方法
US7049342B2 (en) 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
PT1285908E (pt) 2000-05-29 2008-12-04 Kyorin Seiyaku Kk Derivados do ácido fenilpropiónico substituídos
DK1313697T3 (da) 2000-08-29 2006-04-10 Nobex Corp Immunregulatoriske forbindelser, derivater deraf samt anvendelse deraf
US6852874B2 (en) 2000-10-02 2005-02-08 The Scripps Research Institute Second cycle asymmetric dihydroxylation reaction
AU2002222574A1 (en) 2000-12-05 2002-06-18 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
FR2822955B1 (fr) 2001-03-27 2003-10-03 Chru Lille Methode de diagnostic de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
JP2004528329A (ja) 2001-04-18 2004-09-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 炎症を処置するためのＰＰＡＲα〜γのリガンドまたはアゴニスト
CA2354921A1 (en) 2001-05-24 2002-11-24 Yasuo Konishi Drug evolution: drug design at hot spots
IL161429A0 (en) 2001-10-16 2004-09-27 Reddys Lab Ltd Dr Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2003043569A2 (en) 2001-11-16 2003-05-30 Nutrition 21, Inc. Trans-10, cis-12 conjugated linoleic acid isomer for the treatment of diseases
GB0127916D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Rowett Res Inst Method
JP2005513031A (ja) 2001-11-26 2005-05-12 アラクノーバ・セラピューティックス・リミテッド 肺線維症の処置のためのｐｐａｒアクチベーターの使用
UA82835C2 (en) * 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
US20030113815A1 (en) 2001-12-19 2003-06-19 Pfizer Inc. Canine peroxisome proliferator activated receptor gamma
WO2003053974A1 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20030220374A1 (en) 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20040115127A1 (en) 2002-04-12 2004-06-17 Wright Samuel D. Ppar-alpha-gamma ligands or agonists for the treatment of inflammation
US8492438B2 (en) 2002-04-26 2013-07-23 Asan Laboratories Company (Cayman), Limited Treatment skin disorders
US20040009956A1 (en) 2002-04-29 2004-01-15 Dehua Pei Inhibition of protein tyrosine phosphatases and SH2 domains by a neutral phosphotyrosine mimetic
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250080A1 (de) 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20060159648A1 (en) 2003-02-17 2006-07-20 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
GB0303609D0 (en) 2003-02-17 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method and compositions
US20060177444A1 (en) 2003-03-20 2006-08-10 Tatsuo Horizoe Concomitant drug as therapeutic agent for inflammatory bowel disease
ATE455772T1 (de) 2003-07-21 2010-02-15 Merck Serono Sa Alkinylarylcarbonsäureamide
JP2007509180A (ja) 2003-10-21 2007-04-12 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法
EP1680397A2 (en) 2003-10-28 2006-07-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel compounds and their use as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2862870A1 (fr) 2003-12-01 2005-06-03 Galderma Res & Dev Utilisation d'activateurs de recepteurs ppar en cosmetique et dermatologie.
JP2007513173A (ja) 2003-12-03 2007-05-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ロシグリタゾンを用いる乾癬の治療
AU2004314731B2 (en) 2004-01-20 2011-07-07 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases
WO2005084658A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Arakis Ltd. Derivatives of actarit and their therapeutic use
US20050277693A1 (en) 2004-06-10 2005-12-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Basic salts and monohydrates of certain alpha, beta-propionic acid derivative
PE20060594A1 (es) 2004-09-09 2006-08-18 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene un agonista de ppar
WO2006037052A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health Modulating mxa expression
US20060286046A1 (en) 2005-01-05 2006-12-21 Haber C Andrew Skin care compositions
EP1719543A1 (en) 2005-05-04 2006-11-08 Asan Labs., Ltd. Use of histone deacetylase inhibitors for the treatment of gastrointestinal distress
US20060270635A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Wallace John L Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
ITRM20050390A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
WO2007050271A2 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Wyeth 5-lipoxygenase modulators
DE102005061472A1 (de) 2005-12-22 2007-07-05 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-phenylpropionsäuren
WO2007096148A1 (en) 2006-02-23 2007-08-30 Lipid Nutrition B.V. Immunoregulation
US7645801B2 (en) 2007-01-29 2010-01-12 Alaven Pharmaceutical Llc Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD)
IE20070129A1 (en) 2007-02-28 2008-12-24 Giuliani Int Ltd Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression
US8796282B2 (en) 2007-03-28 2014-08-05 Case Western Reserve University Method of treating dermatological disorders
US20090054312A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Wolf Dieter A SMIPs: Small molecule inhibitors of p27 depletion in cancers and other proliferative diseases
IE20070928A1 (en) 2007-12-21 2009-09-30 Giuliani Int Ltd Multi target ligands
ITMI20072429A1 (it) 2007-12-24 2009-06-25 Giuliani Int Ltd Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca
US8030520B2 (en) 2008-03-31 2011-10-04 Saltigo Gmbh Process for preparing organic compounds by a transition metal-catalysed cross-coupling reaction of an aryl-X, heteroaryl-X, cycloalkenyl-X or alkenyl-X compound with an alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl halide
US20090264520A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Asha Lipid Sciences, Inc. Lipid-containing compositions and methods of use thereof
FR2938338B1 (fr) 2008-11-13 2012-10-05 Galderma Res & Dev Modulateurs de l'acetyl-coenzyme a acyltransferase 1 ou 2 dans le traitement de l'acne, d'une dermatite seborrheique ou de l'hyperseborrhee
RU2593939C2 (ru) 2008-11-13 2016-08-10 Ногра Фарма Лимитед Антисмысловые композиции и способы их получения и применения
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
WO2010091894A2 (en) 2009-02-16 2010-08-19 Giuliani International Limited Methods of treating hair related conditions
EP2298321A1 (en) 2009-08-26 2011-03-23 Nordic Pharma Novel pharmaceutical compositions for treating IBD
MX346936B (es) 2011-01-28 2017-04-05 A Shaver William Metodo, composiciones y empaque para limpieza del intestino.
EP2731605A4 (en) 2011-07-15 2015-02-25 Sla Pharma Ag Pharmaceutical compositions for rectal administration
BR112014009228A8 (pt) 2011-10-17 2017-06-20 Univ California métodos para avaliar a qualidade de repelente dos materiais orgânicos e métodos e composições para repelir artrópodes
EP2773378B1 (en) 2011-10-31 2016-08-10 Larsen, Claus Selch Prodrugs of non-steroid anti-inflammatory agents (nsaids)
US9044304B2 (en) 2011-12-23 2015-06-02 Alcon Lensx, Inc. Patient interface with variable applanation
CN109999017A (zh) 2012-02-09 2019-07-12 诺格拉制药有限公司 治疗纤维化的方法
CN104284655B (zh) 2012-04-18 2017-10-27 诺格拉制药有限公司 治疗乳糖不耐受的方法
JP6096179B2 (ja) 2012-05-10 2017-03-15 国立大学法人岩手大学 ラクターゼ活性を有するタンパク質、該タンパク質をコードする遺伝子、該遺伝子を含有する組み換えベクター、形質転換体、及びその製造方法並びに用途
EP2861563B1 (en) 2012-06-01 2017-07-12 Nogra Pharma Limited Bicyclic heterocycles capable of modulating t-cell responses, and methods of using same
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
EP3409666A3 (en) 2012-06-07 2019-01-02 Georgia State University Research Foundation, Inc. Seca inhibitors and methods of making and using thereof
CA2883836A1 (en) 2012-09-13 2014-03-20 Nogra Pharma Limited Methods of inhibiting hair growth
AU2013314288B2 (en) * 2012-09-13 2018-07-05 Nogra Pharma Limited Methods of treating hair related conditions
WO2014150377A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Embry-Riddle Aeronautical University, Inc. Electrically coupled counter-rotation for gas turbine compressors
EA029514B1 (ru) 2013-03-26 2018-04-30 Липид Терапойтикс Гмбх Фармацевтическая препаративная форма, содержащая фосфатидилхолин, применяемая для лечения язвенного колита
ITMI20131475A1 (it) 2013-09-06 2015-03-07 Giuliani Spa Composizioni utili nella prevenzione e terapia dei tumori della pelle
KR101423005B1 (ko) 2013-10-17 2014-07-28 강윤식 장 세정용 조성물
CN105566153B (zh) 2014-10-14 2019-05-31 中国医学科学院药物研究所 偶氮苯衍生物及其制法和药物组合物与用途
WO2016154730A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 University Health Network Gut anti-inflammatory agents for regulation of high blood glucose levels
MX389242B (es) 2015-06-15 2025-03-20 Nmd Pharma As Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuromusculares
WO2017046343A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Nogra Pharma Limited Compositions for rectal administration in the treatment of ulcerative colitis and methods of using same
WO2017093444A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Nogra Pharma Limited Compositions for oral administration in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2017144725A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Nogra Pharma Limited Methods of treating lactose intolerance
WO2020152350A1 (en) 2019-01-25 2020-07-30 Nogra Pharma Limited Compositions for use in preventing acne
EP4495101A3 (en) 2019-02-08 2025-04-30 Nogra Pharma Limited Process of making 3-(4'-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN113825739A (zh) 2021-12-21
EA202192207A1 (ru) 2021-10-27
SMT202500054T1 (it) 2025-03-12
KR20210125047A (ko) 2021-10-15
IL285339B1 (en) 2025-01-01
DK3921299T3 (da) 2025-01-27
US11905232B2 (en) 2024-02-20
JP2025015586A (ja) 2025-01-30
EP3921299A1 (en) 2021-12-15
EP4495101A3 (en) 2025-04-30
LT3921299T (lt) 2025-01-10
HUE070120T2 (hu) 2025-05-28
AU2020217884A1 (en) 2021-08-12
WO2020161362A1 (en) 2020-08-13
KR102946592B1 (ko) 2026-04-01
IL285339A (en) 2021-09-30
WO2020161362A9 (en) 2021-09-10
JP7588593B2 (ja) 2024-11-22
CN120081755A (zh) 2025-06-03
ES3014224T3 (en) 2025-04-21
SI3921299T1 (sl) 2025-03-31
HRP20250208T1 (hr) 2025-04-11
UA129325C2 (uk) 2025-03-19
AU2020217884B2 (en) 2025-02-20
JP2022519654A (ja) 2022-03-24
IL285339B2 (en) 2025-05-01
EP3921299B1 (en) 2024-11-20
CN113825739B (zh) 2025-03-28
US12509416B2 (en) 2025-12-30
MX2021009498A (es) 2021-09-08
FI3921299T3 (fi) 2025-02-12
US20240409498A1 (en) 2024-12-12
PT3921299T (pt) 2025-02-17
US20220194894A1 (en) 2022-06-23
CA3128302A1 (en) 2020-08-13
BR112021015609A2 (pt) 2021-10-05
PL3921299T3 (pl) 2025-03-24
EP4495101A2 (en) 2025-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS66513B1 (sr) Postupak pripreme 3-(4&#39;-aminofenil)-2-metoksipropionske kiseli-ne i njenih analoga i intermedijera
JP2000086597A (ja) ２―アミノ―ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン―２，６―ジカルボン酸誘導体類及びそれらの製造方法
JP5684333B2 (ja) 放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法
CN103635458A (zh) Trpv1拮抗剂
CN104557572A (zh) 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
CN111471003B (zh) 一种立他司特中间体的制备方法
JP2025542171A (ja) アルファ４ベータ７インテグリンアンタゴニスト及びその使用
RU2643146C2 (ru) Способ получения аминокислотных соединений
Jain et al. Asymmetric synthesis of (S)-(+)-carnitine and analogs
CA3128302C (en) Process of making 3-(4&#39;-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof
RS64362B1 (sr) Postupak za pripremu 2-[(3r)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-1h-pirazol-5-il)-8-(1h-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
JPH0421691A (ja) ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
Yang et al. Synthesis of novel chiral 1, 3-aminophenols and application for the enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes
BR112021015609B1 (pt) PROCESSOS PARA PREPARAR COMPOSTOS CAPAZES DE MODULAR A ATIVIDADE DOS RECEPTORES PPARs, DITOS COMPOSTOS E USO TERAPÊUTICO DOS MESMOS
EA046346B1 (ru) Способ получения 3-(4&#39;-аминофенил)-2-метоксипропионовой кислоты и ее аналогов и промежуточных соединений
CN105555748A (zh) 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
Jain et al. Asymmetric synthesis of (R)-(−)-carnitine
CN103319363A (zh) 可聚合化合物的前体
EP2655320A1 (en) Process simplification for precursor compound
CN102659832A (zh) 一种四环萜类化合物的制备方法