ES3014743T3 - Treatment of pain and vasoconstriction - Google Patents

Abstract

En este documento se describen métodos para tratar enfermedades y trastornos que utilizan (i) bloqueadores de los canales de calcio duales de tipo N y tipo L selectivos para el canal de calcio de tipo N y/o (ii) bloqueadores de los canales de sodio Nav 1.7, incluido cilnidipino. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de dolor y vasoconstricción

Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de solicitud provisional estadounidense No. 63/986,544, presentada el 6 de marzo de 2020, y la solicitud provisional estadounidense No. 63/013.468, presentada el 21 de abril de 2021. Campo técnico

Esta divulgación se refiere a cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento del síndrome de Raynaud en un sujeto en necesidad del mismo.

Antecedentes

Se puede provocar dolor neuropático por enfermedades y trastornos que afectan el sistema somatosensorial. El dolor neuropático puede ser un síntoma debilitante y consecuencia de una variedad de dolencias que incluyen diabetes, amputación, diferentes cánceres malignos o benignos, enfermedades infecciosas, condiciones hereditarias, daño a los nervios por cualquier causa, entre otros. El dolor neuropático se puede asociar o estar presente con sensaciones anormales como tal alodinia (dolor por estímulos no dolorosos), hiperestesia (sensación incrementada a los estímulos) o disestesia (sensación anormal comúnmente percibida como dolorosa, picazón, ardor o restrictiva), y puede tener componentes continuos y/o episódicos (por ejemplo, paroxísticos).

En ciertas enfermedades y trastornos, el dolor neuropático acompaña a la desregulación del flujo sanguíneo (por ejemplo, vasoconstricción). Por ejemplo, el síndrome de Raynaud es una condición médica que se caracteriza por reducciones episódicas y periódicas del flujo sanguíneo (referidas como “ataques”) a, por ejemplo, las extremidades, provocando dolor, entumecimiento, decoloración, sensación de ardor y dolor neuropático. La decoloración de la piel cuyo suministro de sangre se reduce y entonces se reperfunde puede acompañar a estos síntomas. La isquemia tisular por flujo sanguíneo reducido, así como la reperfusión cuando cesa la vasoconstricción, produce sensaciones de ardor dolorosas que el sujeto puede experimentar durante el ataque isquémico, así como cuando se restablece el flujo sanguíneo. Los síntomas del síndrome de Raynaud se pueden experimentar después de, por ejemplo, cambios en la temperatura (frío o caliente) en los tejidos corporales y/o la experiencia de emociones fuertes (por ejemplo, estrés) por el sujeto. En algunos sujetos que se afectan gravemente, los síntomas pueden progresar a ulceración digital y/o gangrena con pérdida de extremidades o dedos.

Los tratamientos existentes del síndrome de Raynaud y/o tratamiento del dolor neuropático pueden incluir tratamiento quirúrgico (simpatectomía), aunque es raro, para disminuir la actividad simpática en la o las extremidades afectadas. Los métodos de tratamiento más comunes incluyen la administración de bloqueadores de canales de calcio por su efecto vasodilatador, que se recomiendan como farmacoterapia de primera línea, y evitar exposiciones desencadenantes (por ejemplo, cambios en la temperatura o eventos emocionales). Sin embargo, los efectos secundarios de los bloqueadores de canales de calcio se presentan comúnmente con el uso y pueden incluir, por ejemplo, estreñimiento, náuseas, dolor de cabeza, fatiga, erupción cutánea, edema, edema pulmonar, somnolencia, mareos, debilidad muscular, calambres musculares, latidos cardíacos anormales, disfunción hepática, crecimiento excesivo de las encías orales, enrojecimiento, presión arterial baja, reflujo gastroesofágico, bradicardia, taquicardia, prolongación del intervalo QT, apetito incrementado, sensibilidad o sangrado de las encías, disfunción sexual, dolor abdominal, desmayos, dificultad para respirar, alteración del gusto, astenia, calambres musculares y picazón. En algunos casos, la administración de algunos tipos de bloqueadores de canales de calcio puede provocar hipotensión ortostática. Otros enfoques farmacológicos, incluido el uso de inhibidores de fosfodiesterasa, prostanoides, bloqueadores de receptores de angiotensina, antagonistas de receptores de endotelina y cremas tópicas que contienen nitroglicerina, han tenido un impacto marginal y frecuentemente, se acompañan de efectos secundarios que limitan el tratamiento. Estas se consideran opciones de tratamiento de segunda línea, pero todavía existe una necesidad médica significativa de una opción farmacológica efectiva y segura para el tratamiento del síndrome de Raynaud y las enfermedades en las que se incluye en el complejo de síntomas de esa enfermedad.

Ennis Holly et al, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016, describen un estudio para valorar los efectos de diferentes bloqueadores de canales de calcio para el fenómeno de Raynaud primario como se determina por las tasas de ataque, puntuaciones de severidad, puntuaciones de preferencia de participantes y las mediciones fisiológicas.

Konno Yuusuke et al, Int. Heart J, 2008 describen un estudio para valorar el efecto vasodilatador de cilnidipino en arteriolas glomerulares de riñón de rata.

Minami Junichi et al, British Journal of Clinical Pharmacology., 50, 2000, 615-620 describen los efectos del cilnidipino sobre función autónoma, presión arterial ambulatoria y frecuencia cardíaca en pacientes con hipertensión esencial.

Chandra K. Sarat et al, Indian Heart Journal, 65, 2013, 691-695 proporcionan una revisión de fármacos antihipertensivos que incluyen cilnidipino.

Lee Seungkyu et al, ELIFE, 8, 2019 describen un derivado catiónico de un inhibidor de canal de calcio tipo N para ser aplicado extracelularmente.

Edward C Emery et al, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 20, 2016 describen los canales de sodio activados por voltaje Nav1.7 como dianas farmacológicas para el alivio de dolor.

Yamamoto Shohei et al, European Journal of Pharmacology, 793, 2016, 66-75 describen el uso de cilnidipino para el tratamiento de dolor neuropático.

Ma Renee Siu Yu et al, Journal of Pain Research, 12, 2019, 2709-2722 describen los canales de sodio activados por voltaje como dianas terapéuticas para el dolor crónico.

Sumario

La presente invención es como se define en las reivindicaciones anexas.

Los canales de calcio tipo N se localizan, por ejemplo, en las terminales nerviosas presinápticas simpáticas y juegan un papel en la liberación de neurotransmisores tal como ácido gamma-aminobutírico (GABA), acetilcolina, dopamina y norepinefrina. Se conoce que los canales de calcio tipo N regulan, por ejemplo, la excitabilidad neuronal y la activación de potenciales de acción en las neuronas, lo que incrementa la transmisión de neurotransmisores en vías nociceptivas. Estos neurotransmisores se unen a los receptores de las neuronas sensoriales que provocan que una persona sienta dolor. La inducción de dolor neuropático puede, en ciertos casos, ser el resultado de la redistribución y alteración de las composiciones de subunidades de los canales de sodio y calcio que pueden dar por resultado la activación espontánea en ubicaciones anormales a lo largo de la vía sensorial. Esto puede dar por resultado percepciones sensoriales desagradables que incluyen, por ejemplo, dolor ardiente, sensación de humedad, picazón, dolor por descarga eléctrica y sensación de alfileres y agujas.

El dolor neuropático es notoriamente difícil de tratar, ya que solo 40-60 % de los pacientes logran un grado de alivio después del tratamiento. Los fármacos existentes tienen el potencial de adicción y/o pueden provocar efectos secundarios graves que, sin desear que se limite por teoría, se cree que son al menos en parte el resultado de la inhibición no selectiva (por ejemplo, no discriminatoria o de baja selectividad) de los canales de calcio.

Con base en estas consideraciones, la inhibición dual N-selectiva de los canales de calcio tipo N, N y L puede ser útil para tratar enfermedades y trastornos que se asocian con la desregulación del flujo sanguíneo e hiperactividad del sistema nervioso simpático, incluidas aquellas que presentan síntomas de dolor neuropático.

Un efecto beneficioso de la inhibición de canales de calcio tipo L es la dilatación de las arterias en el músculo liso, provocando un incremento en el diámetro arterial, referido como vasodilatación. Sin embargo, la inhibición de canales de calcio tipo L induce un mecanismo reflejo homeostático en el que se produce norepinefrina. La norepinefrina induce vasoconstricción, compensando de este modo parcialmente los efectos vasodilatadores de la inhibición de canales de calcio tipo L. Un efecto complementario útil de la inhibición de canal de calcio tipo N es la disminución de la liberación de norepinefrina y el flujo de salida simpático pre-sinápticamente en la médula espinal a nivel del ganglio de la raíz dorsal, que puede contrarrestar el mecanismo de homeostasis desencadenado por el bloqueo del canal de calcio tipo L. En la presente se divulgan bloqueadores duales de canales de calcio tipo N y tipo L selectivos para el canal de calcio tipo N (por ejemplo, selectivos de aproximadamente 5 veces a 50 veces a aproximadamente 100 veces) que pueden, por ejemplo, (1) reducir el dolor neuropático, (2) inducir vasodilatación y (3) contrarrestar la vasoconstricción homeostática desencadenada por el bloqueo del canal de calcio tipo L. Por lo tanto, los bloqueadores de canales de calcio tipo N y tipo L duales selectivos para el canal de calcio tipo N son particularmente efectivos en el tratamiento, por ejemplo, de la enfermedad de Raynaud.

Se cree que la inhibición selectiva del canal de calcio tipo N, sin desear que se limite por teoría, da como resultado severidad y/o frecuencia reducida de los efectos secundarios y tolerabilidad incrementada en comparación con el bloqueo no selectivo del canal de calcio N. Además, los CCB tipo N selectivos pueden ser efectivos para ciertas condiciones a dosis más bajas y pueden proporcionar una mayor eficacia en relación con los bloqueadores de canales de calcio menos selectivos. Las ventajas adicionales incluyen un incremento en la densidad ósea en ciertos sujetos (por ejemplo, sujetos afectados por osteoporosis) y efectos renales beneficiosos. Sin desear que se limite por teoría, se cree que los efectos renales beneficiosos son un efecto de la reducción de la constricción renal, mejora en el funcionamiento de los podocitos renales y flujo sanguíneo mejorado en el riñón.

Las ventajas adicionales del bloqueo selectivo de canales N por los CCB, en comparación con los CCB que carecen de selectividad de canales N, pueden incluir:

• Mejora de la función endotelial y concentraciones endoteliales de óxido nítrico al mejorar el flujo sanguíneo, reduciendo el dolor que es, por ejemplo, una consecuencia del flujo sanguíneo reducido.

• Mejora en el funcionamiento cardíaco y del ventrículo izquierdo dando por resultado reducción del dolor debido, por ejemplo, a isquemia.

• Mejora en la incidencia y severidad de la aterosclerosis, incluida la reducción del dolor provocado, por ejemplo, por una reducción en el flujo sanguíneo y la reducción de la incidencia total de eventos relacionados con la aterosclerosis.

• Disminución de la actividad total del sistema nervioso simpático y de la concentración plasmática de norepinefrina, que puede disminuir el dolor debido a la dilatación arterial neta y disminuir los síndromes de dolor mediados simpáticamente.

• Mejora en el funcionamiento autónomo total, que puede mejorar la función intestinal en pacientes cuya función intestinal (por ejemplo, competencia del esfínter esofágico inferior y peristaltismo y vaciado gástrico) se ve comprometida debido a una función autónoma alterada como se presenta en ciertos estados de enfermedad (por ejemplo, esclerodermia).

Los CCB selectivos tipo N también son susceptibles de combinación con otros agentes que pueden tener un efecto aditivo o complementario con el CCB selectivo tipo N. Por ejemplo, los CCB selectivos tipo N pueden reducir la presión arterial de un sujeto hipertenso, que se puede contrarrestar al combinar el CCB selectivo tipo N con un agente que incrementa la presión arterial. Sin desear que se limite por teoría, los CCB tipo N selectivos no disminuyen la presión arterial de un sujeto normotenso (es decir, un sujeto que no tiene presión arterial anormal; por ejemplo, un sujeto que no tiene hipertensión). Además, los efectos vasodilatadores de los CCB tipo N selectivos pueden mejorar la efectividad de un agente que trata la disfunción eréctil. Además, los efectos vasodilatadores de los CCB selectivos tipo N pueden mejorar la efectividad de otros agentes usados como tratamiento de segunda línea para pacientes que tienen, por ejemplo, enfermedad de Raynaud y esclerodermia. El cilnidipino ejerce un equilibrio de inhibición selectiva de los canales de calcio tipo N versus L (que puede tener una selectividad de 5 veces a 50 veces a 100 veces para el canal de calcio tipo N sobre el canal de calcio tipo L), por lo que es sorprendentemente efectivo en el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por dolor neuropático y vasoconstricción.

En un aspecto, en la presente se divulga un compuesto que es cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento del síndrome de Raynaud en un sujeto en necesidad del mismo.

Definiciones

Como se usa en la presente, los términos “aproximadamente” y “de manera aproximada” se usan indistintamente, y cuando se usan para referirse a modificar un valor numérico, abarcan un intervalo de incertidumbre del valor numérico de 0 % a 10 % del valor numérico.

Como se usa en la presente, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicta claramente lo contrario.

Como se usa en la presente, los términos “tratar” o “tratamiento” se refieren a medidas terapéuticas o paliativas. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, el alivio, total o parcial, de los síntomas asociados a una enfermedad o trastorno o afección, disminución de la extensión de la enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad (por ejemplo, uno o más síntomas de la enfermedad), y remisión (parcial o total), detectable o indetectable. El “tratamiento” también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.

Como se usa en la presente, los términos “sujeto”, “ individuo” o “paciente”, utilizados indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluidas mamíferos como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, primates y humanos. En algunas realizaciones, el paciente es un humano. En algunas realizaciones, el sujeto ha experimentado y/o exhibido al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno que se va a tratar y/o prevenir. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno se asocia con la desregulación del flujo sanguíneo e hiperactividad del sistema nervioso simpático. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno se caracteriza por dolor neuropático, vasoconstricción, dolor disestésico, dolor ardiente, cambios de temperatura corporal del sujeto, hiperestesia, cambios en el color de la piel o tejido, edema, cambios en la turgencia de piel, rublo, palidez, cianosis, vasoespasmo o cualquier combinación de lo mismo.

Como se usa en la presente, la frase “soporte de diálisis” se refiere a la asistencia para mantener concentraciones de solutos (por ejemplo, urea y/o creatinina) en la sangre de un sujeto dentro de intervalos que se presentan en sujetos que tienen función renal normal.

Como se usa en la presente, la frase “forma de dosis fija” se refiere a la administración simultánea de un bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N (cilnidipino en la presente invención) y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un inhibidor de calcineurina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, o ambos a un sujeto en la forma de una composición o dosis individual.

Como se usa en la presente, la frase “desregulación del flujo sanguíneo y hiperactividad del sistema nervioso simpático” se refiere a un flujo sanguíneo reducido en cualquier parte del cuerpo de un sujeto y flujo de salida simpático concomitante incrementado en el tronco encefálico del sujeto. En algunas realizaciones, flujo de salida simpático incrementado se evidencia por una disminución en la función cardíaca. En algunas realizaciones, la función nerviosa autónoma cardíaca y los parámetros termográficos (por ejemplo, termográficos infrarrojos) se pueden valorar para indicar si un sujeto exhibe desregulación del flujo sanguíneo y/o hiperactividad del sistema nervioso simpático. En ciertas realizaciones, la valoración de la función nerviosa autónoma cardíaca y los parámetros termográficos permite, por ejemplo, una comparación de la función del sistema nervioso autónomo cardíaco y la respuesta periférica a la exposición al frío. Ver ensayo clínico NCT 03094910 en clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03094910. En algunas realizaciones, la hiperactividad del sistema nervioso simpático se puede valorar antes y/o durante una prueba aritmética mental estandarizada. En ciertas realizaciones, la prueba de aritmética mental se puede llevar a cabo en una sala climática. Los parámetros que se pueden medir durante la prueba de aritmética mental incluyen, pero no se limitan a, presión arterial, frecuencia cardíaca, flujo sanguíneo del antebrazo, flujo Doppler láser de la yema del dedo y/o concentraciones venosas de norepinefrina y epinefrina del dorso de la mano. En algunas realizaciones, la o las mediciones de los parámetros anteriores se comparan con un grupo de control que no padece desregulación del flujo sanguíneo y/o hiperactividad del sistema nervioso simpático. En algunas realizaciones, las indicaciones de hiperactividad del sistema nervioso simpático incluyen, pero no se limitan a, un incremento en el flujo de láser Doppler en relación con el grupo de control, una mayor presión arterial diastólica de línea de base en relación con el grupo de control, una mayor frecuencia cardíaca en relación con el grupo de control, una mayor concentración venosa de epinefrina en relación con el grupo de control y/o una mayor concentración venosa de norepinefrina en relación con el grupo de control. Ver Int. Angiol., 1990, 9(2), 84-89.

Como se usa en la presente, el término “bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N”, “bloqueador selectivo de canales de calcio tipo N”, “CCB selectivo tipo N” y “CCB selectivo tipo N” se refiere a un agente que inhibe tanto los canales de calcio tipo N como los tipo L, e inhibe el canal de calcio tipo N en mayor grado que el canal de calcio tipo L. En algunas realizaciones, el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N tiene al menos una selectividad de 5 veces para el canal de calcio tipo N sobre el canal de calcio tipo L. Por ejemplo, el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N exhibe al menos una selectividad de 10 veces, al menos 30 veces, al menos 50 veces, al menos 80 veces, al menos 100 veces, al menos 300 veces, al menos 500 veces, al menos 800 veces, al menos 900 veces o al menos 1000 veces para el canal de calcio tipo N sobre el canal de calcio tipo L. Por ejemplo, el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N exhibe al menos una selectividad de 50 veces a 100 veces para el canal de calcio tipo N sobre el canal de calcio tipo L. En la presente invención, el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N es cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

En la presente invención, el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N también es un bloqueador de canales de sodio Nav 1.7 (es decir, el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N inhibe adicionalmente un canal de sodio Nav 1.7). En la presente invención, el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N que inhibe adicionalmente un canal de sodio (por ejemplo, Nav 1.7) es cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se usa en la presente, el término “bloqueador de canales de calcio selectivo no tipo N” se refiere a un agente que bloquea uno o más canales de calcio, pero (1) no bloquea el canal de calcio tipo N, o (2) bloquea el canal de calcio tipo N, pero no selectivamente sobre el canal de calcio tipo L. Los ejemplos de bloqueadores de canales de calcio selectivos no tipo N incluyen, pero no se limitan a, nifedipino, nicardipino, amlodipino, Z-944, nimodipino, verapamilo, diltiazem, felodipino, isradipino, nisoldipino, mibafredil, nilvidipino barnidipina, benidipino lacidipino, lercanidipino, manidipino y nitrendipino, y sales farmacéuticas de los mismos.

Como se usa en la presente, el término “bloqueador de canal de sodio Nav 1.7” o “inhibidor de canal de sodio Nav 1.7” se refiere a un agente que puede inhibir el canal de sodio Nav 1.7. En algunas realizaciones, el bloqueador de canal de sodio Nav 1.7 inhibe el estado cerrado del canal de sodio Nav 1.7. En algunas realizaciones, el bloqueador de canal de sodio Nav 1.7 inhibe el estado inactivado del canal de sodio Nav 1.7. En la presente invención, el bloqueador de canal de sodio Nav 1.7 también es un bloqueador de canal de calcio tipo N y tipo L dual selectivo para el canal de calcio tipo N (es decir, el bloqueador de canal de sodio Nav 1.7 inhibe además los canales de calcio tipo N y tipo L selectivamente para el canal de calcio tipo N). En la presente invención, el bloqueador de canales de sodio Nav 1.7 que inhibe adicionalmente los canales de calcio tipo N y tipo L selectivamente para el canal de calcio tipo N es cilnidipino.

Como se usa en la presente, el término “efecto adverso” se refiere a un efecto indeseable que resulta de una alteración en la fisiología normal en un sujeto.

Como se usa en la presente, el término “vasoconstricción” se refiere a la reducción en el diámetro de un vaso sanguíneo (por ejemplo, una arteria, vena o capilar) que da por resultado un flujo sanguíneo reducido al tejido al que los vasos sanguíneos vasoconstrictos hacen circular sangre hacia y desde.

Como se usa en la presente, el término “reducir la susceptibilidad de un sujeto al dolor o malestar inducido por frío” se refiere a reducir la respuesta patológica de un sujeto a experimentar dolor o malestar cuando se somete a un ambiente que disminuye la temperatura de una parte del cuerpo del sujeto. En algunas realizaciones, reducir la susceptibilidad de un sujeto al dolor o malestar inducido por frío puede incluir reducir la probabilidad de que un sujeto experimente dolor o malestar cuando se somete a un ambiente que disminuye la temperatura de una parte del cuerpo del sujeto. En algunas realizaciones, reducir la susceptibilidad de un sujeto al dolor o malestar inducido por frío puede incluir reducir la magnitud o intensidad del dolor o malestar que siente un sujeto cuando se somete a un ambiente que disminuye la temperatura de una parte del cuerpo del sujeto.

Como se usa en la presente, el término “temperatura corporal” se refiere al intervalo de temperatura del cuerpo en un sujeto sano, despierto en condiciones normales de termorregulación como se mide en la boca, el recto, la axila o el oído. Por ejemplo, el intervalo de temperatura en un sujeto humano sano en condiciones normales de termorregulación es 36,1 °C a 37,8 °C.

El término “cantidad terapéuticamente efectiva”, como se usa en la presente, se refiere a una cantidad suficiente de una entidad química (por ejemplo, un bloqueador de canales de calcio tipo N y tipo L dual selectivo para el canal de calcio tipo N y/o un bloqueador de canales de sodio Nav 1.7) que se administra que aliviará en un grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que se trata. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una “cantidad efectiva” para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se divulga en la presente requerido para proporcionar una disminución clínicamente significativa en los síntomas de enfermedad. Una cantidad “efectiva” apropiada en cualquier caso individual se determina usando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio de aumento en escala de dosis.

El término “excipiente farmacéuticamente aceptable”, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un agente de relleno líquido o sólido, diluyente, portador, solvente o material de encapsulación. En una realización, cada componente es “farmacéuticamente aceptable” en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para usarse en contacto con el tejido u órgano de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, proporcional con una relación beneficio/riesgo razonable. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, F<l>, 2009.

El término “sal farmacéuticamente aceptable” puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. En ciertos casos, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen al hacer reaccionar un compuesto descrito en la presente, con ácidos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. El término “sal farmacéuticamente aceptable” también puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas al hacer reaccionar un compuesto que tiene un grupo ácido con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tal como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina y sales con aminoácidos tal como arginina, lisina y similares, o por otros métodos previamente determinados. La sal farmacológicamente aceptable no se limita específicamente en la medida en que se pueda usar en medicamentos. Los ejemplos de una sal que los compuestos descritos en la presente forman con una base incluyen los siguientes: sales de los mismos con bases inorgánicas tal como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales de los mismos con bases orgánicas tal como metilamina, etilamina y etanolamina; sales de los mismos con aminoácidos básicos tal como lisina y ornitina; y sal de amonio. Las sales pueden ser sales de adición de ácido, que se ejemplifican específicamente por sales de adición de ácido con lo siguiente: ácidos minerales tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico: ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico; aminoácidos ácidos tal como ácido aspártico y ácido glutámico.

El término “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente con otros componentes químicos (referidos de manera colectiva en la presente como “excipientes”), tal como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión y/o agentes espesantes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen múltiples técnicas de administración de un compuesto en la técnica que incluyen, pero no se limitan a: administración transdérmica, de manera intranasal, sublingual, intraespinal u ocular.

Los detalles de una o más realizaciones de la invención se establecen en la siguiente descripción. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y de las figuras, y así como a partir de las reivindicaciones.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 representa un diagrama esquemático con base en la hipótesis modulada de la unión del fármaco a diferentes estados de un canal de sodio (NaCh).

La figura 2 representa un protocolo de voltaje de dos pulsos. La línea marcada con un asterisco indica el voltaje que se aplicó a la celda.

La figura 3A es una superposición de trazas de corriente de inactivación de VP1.

La figura 3B representa trazas de corriente en estados cerrado e inactivado del protocolo de voltaje de dos pulsos (VP2).

La figura 4A representa una gráfica It para amlodipino en el estado cerrado (P1).

La figura 4B representa una gráfica It para amlodipino en el estado inactivado (P2).

La figura 5A representa una gráfica It para cilnidipino en el estado cerrado (P1).

La figura 5B es una gráfica It para cilnidipino en estado inactivado (P2).

La figura 6A representa una gráfica It para gabapentina en el estado cerrado (P1).

La figura 6B representa una gráfica It para gabapentina en el estado inactivado (P2).

La figura 7A representa un ejemplo de una gráfica It para bupivacaína en el estado cerrado (P1).

La figura 7B representa una gráfica It para bupivacaína en el estado inactivado (P2).

La figura 8A representa un ajuste de colina de grupo para amlodipino en el estado cerrado (P1).

La figura 8B representa un ajuste de colina de grupo para amlodipino en el estado inactivado (P2).

La figura 9A representa un ajuste de colina de grupo para cilnidipino en el estado cerrado (P1).

La figura 9B representa un ajuste de colina de grupo para cilnidipino en el estado inactivado (P2).

La figura 10A representa un ajuste de colina de grupo para gabapentina en el estado cerrado (P1).

La figura 10B representa un ajuste de colina de grupo para gabapentina en el estado inactivado (P2).

La figura 11A representa un ajuste de colina de grupo para bupivacaína en estado cerrado (P1).

La figura 11B representa un ajuste de colina de grupo para bupivacaína en estado inactivado (P2).

La figura 12 representa el por ciento de inhibición del canal de sodio Nav 1.7 a Cmáx para nifedipino 40 mg, cilnidipino 10 mg, cilnidipino 20 mg, amlodipino 10 mg, gabapentina 1800 mg y bupivacaína 1 |<j>M.

Descripción detallada

En un aspecto, en la presente se divulga un compuesto que es cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento del síndrome de Raynaud en un sujeto en necesidad del mismo.

Los ejemplos de canales de calcio tipo N incluyen, pero no se limitan a, el tipo Cav2.2, que tiene dos subunidades, Cav 2.2a y Cav2.2b, las cuales tienen una subunidad alfa 1 de 2.2 y se afectan por la corriente tipo N.

En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva de cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se reduce en comparación con la cantidad terapéuticamente efectiva de un bloqueador de canales de calcio no selectivo para N útil para tratar la enfermedad o trastorno.

En algunas realizaciones, uno o más efectos secundarios experimentados por el sujeto después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son menos severos o menos frecuentes en comparación con los efectos secundarios experimentados por un sujeto después de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un bloqueador de canales de calcio no selectivo para N útil para tratar la enfermedad o trastorno. Sin desear que se limite por teoría, esto puede permitir que se administre una dosis más alta del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, que puede, por ejemplo, dar por resultado una eficacia de tratamiento más alta que el bloqueador de canales de calcio no selectivo para N.

En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es más efectivo que el bloqueador de canales de calcio no selectivo de N en el tratamiento de un efecto adverso de la enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, el efecto adverso es un síntoma o una manifestación clínica de la enfermedad o trastorno.

Se ha mostrado que los bloqueadores duales de canales de calcio tipo N y tipo L selectivos para los canales de calcio tipo N tienen menos efectos secundarios y menos severos, mejor tolerabilidad y son más seguros que los bloqueadores de canales de calcio menos selectivos para N. Se cree que esto se debe a la inhibición incrementado del canal N en relación con el canal L. Al disminuir la actividad simpática, así como al dilatar no solo las arteriolas sino el sistema venoso, los bloqueadores duales de canales de calcio tipo N y tipo L selectivos para el canal de calcio tipo N parecen estar asociados con menos eventos adversos en pacientes tratados por hipertensión que pacientes tratados con antagonistas duales de canales de calcio L y N con niveles más bajos de selectividad N.

La enfermedad o trastorno que se va a tratar es el síndrome de Raynaud. Por ejemplo, el síndrome de Raynaud se selecciona del grupo que consiste en: síndrome de Raynaud primario; síndrome de Raynaud secundario; síndrome de Raynaud del pezón, nariz, oído, pene, lengua y/o cualquier región circulatoria alar. Por ejemplo, el síndrome de Raynaud es síndrome de Raynaud secundario.

En algunas realizaciones, el bloqueador de canales de calcio no selectivo para N es una dihidropiridina. En algunas realizaciones diferentes, el bloqueador de canales de calcio no selectivo para N es una dihidropiridina. Los ejemplos no limitantes de bloqueadores de canales de calcio no selectivos para N incluyen, pero no se limitan a; nifedipino, nicardipino, amlodipino, Z-944, nimodipino, verapamilo, diltiazem, felodipino, isradipino, nisoldipino, mibafredil, nilvidipino barnidipina, benidipino lacidipino, lercanidipino, manidipino y nitrendipino, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es al menos 10 % menor que la cantidad terapéuticamente efectiva del bloqueador de canales de calcio no selectivo para N. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es al menos 15 % menor, al menos 20 % menor, al menos 25 % menor, al menos 30 % menor, al menos 35 % menor, al menos 40 % menor, al menos 45 % menor, al menos 50 % menor, al menos 55 % menor, al menos 60 % menor, al menos 65 % menor, al menos 70 % menor, al menos 75 % menor, al menos 80 % menor, al menos 85 % menor, al menos 90 % menor o al menos 95 % menor que la cantidad terapéuticamente efectiva del bloqueador de canales de calcio no selectivo para N.

En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuye la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) del sujeto en un grado menor que la cantidad terapéuticamente efectiva del bloqueador de canales de calcio no selectivo para N. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuye la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) del sujeto al menos 5 % menos que el bloqueador de canales de calcio no selectivo para N. Por ejemplo, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuye la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) del sujeto al menos 10 % menos, al menos 15 % menos, al menos 20 % menos, por lo menos 25 % menos, al menos 30 % menos, al menos 35 % menos, al menos 40 % menos, al menos 45 % menos, al menos 50 % menos, al menos 55 % menos, al menos 60 % menos, al menos 65 % menos, al menos 70 % menos, al menos 75 % menos, al menos 80 % menos, al menos 85 % menos, al menos 90 % menos o al menos 95 % menos, que el bloqueador de canales de calcio no selectivo para N.

En algunas realizaciones, los efectos secundarios se seleccionan del grupo que consiste en: estreñimiento, náuseas, dolor de cabeza, fatiga, erupción cutánea, edema, edema pulmonar, edema periférico, cambios en la frecuencia cardíaca, somnolencia, mareos, debilidad muscular, calambres musculares, latidos cardíacos anormales, disfunción hepática, crecimiento excesivo de las encías orales, enrojecimiento, presión arterial baja, reflujo gastroesofágico, bradicardia, taquicardia, prolongación del intervalo QT, apetito incrementado, sensibilidad o sangrado de las encías, disfunción sexual, dolor abdominal, desmayo, dificultad para respirar, gusto alterado, astenia, calambres musculares y picazón.

En algunas realizaciones, al sujeto también se le diagnostica hipertensión; y donde después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) del sujeto se reduce.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; y donde después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) del sujeto se reduce.

En algunas realizaciones, el sujeto se trata por hipertensión; y donde después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) del sujeto se reduce.

En algunas realizaciones, el sujeto también tiene hipertensión; y donde después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) del sujeto se reduce. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; y donde después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) del sujeto no se reduce. Sin desear que se limite por teoría, se cree que cuando el sujeto tiene hipertensión, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce la presión arterial del sujeto; sin embargo, cuando el sujeto no tiene hipertensión (es decir, el sujeto es normotenso), el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo no reduce la presión arterial del sujeto. En algunas realizaciones, después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, se mejora la función cardíaca del sujeto (por ejemplo, se mejora la función ventricular izquierda del sujeto). En algunas realizaciones, después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, se mejora la función cardíaca del sujeto. En algunas realizaciones, mejorar la función cardíaca en el sujeto comprende mejorar la función ventricular izquierda del sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la función cardíaca (por ejemplo, la función ventricular izquierda) del sujeto mejora.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la función cardíaca (por ejemplo, la función ventricular izquierda) del sujeto mejora.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión y osteoporosis; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la densidad ósea en el sujeto se incrementa.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; el sujeto tiene osteoporosis; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la densidad ósea en el sujeto se incrementa.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la densidad ósea en el sujeto se incrementa.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la densidad ósea en el sujeto se incrementa.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión y aterosclerosis; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la aterosclerosis en el sujeto mejora. En algunas realizaciones, el sujeto exhibe una cantidad reducida de deposición de placa en una arteria carótida. En algunas realizaciones, la deposición de placa reducida se mide por ultrasonido o resonancia magnética.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; el sujeto tiene aterosclerosis; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la aterosclerosis en el sujeto mejora. En algunas realizaciones, el sujeto exhibe una cantidad reducida de deposición de placa en una arteria carótida. En algunas realizaciones, la deposición de placa reducida se mide por ultrasonido o resonancia magnética.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la función renal en el sujeto mejora.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la función renal en el sujeto mejora.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la función renal en el sujeto mejora. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la función renal en el sujeto mejora.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; el sujeto se trató previamente con agentes antihipertensivos antes de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; el sujeto se trató previamente con agentes antihipertensivos antes de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; el sujeto tiene esclerodermia; el sujeto tiene una úlcera digital; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y se trata la úlcera digital. En algunas realizaciones, tratar la úlcera digital comprende curar o mejorar la condición de la úlcera digital.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; el sujeto tiene esclerodermia; el sujeto tiene una úlcera digital; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no se reduce, y la úlcera digital se trata. En algunas realizaciones, tratar la úlcera digital comprende curar o mejorar la condición de la úlcera digital.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; el sujeto tiene esclerodermia; la enfermedad o trastorno asociado con la desregulación del flujo sanguíneo e hiperactividad del sistema nervioso simpático es el síndrome de Raynaud; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; el sujeto tiene esclerodermia; la enfermedad o trastorno asociado con la desregulación del flujo sanguíneo e hiperactividad del sistema nervioso simpático es el síndrome de Raynaud; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la presión arterial del sujeto no se reduce.

En algunas realizaciones, la presión arterial (por ejemplo, presión arterial sistólica) del sujeto se reduce por más de 1 mm Hg. Por ejemplo, la presión arterial sistólica del sujeto se reduce por más de 2, 5, 8, 10, 12, 15, 20, 25 o 30 mm Hg. Por ejemplo, la presión arterial sistólica del sujeto se reduce por aproximadamente 1-5 mm Hg, aproximadamente 5-10 mm Hg, aproximadamente 10-15 mm Hg, aproximadamente 15-20 mm Hg o aproximadamente 20-30 mm Hg.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene aterosclerosis; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la aterosclerosis en el sujeto mejora. En algunas realizaciones, el sujeto exhibe una cantidad reducida de deposición de placa en una arteria carótida. En algunas realizaciones, la deposición de placa reducida se mide por ultrasonido o resonancia magnética.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene una úlcera digital; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la úlcera digital se trata. En algunas realizaciones, tratar la úlcera digital comprende curar o mejorar la condición de la úlcera digital.

En algunas realizaciones, el sujeto también se trata por lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar primaria, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el sujeto tiene lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, al sujeto se le diagnostica lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el tratamiento para lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos comprende administrar un agente terapéutico. Los agentes terapéuticos conocidos en la técnica para tratar lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis y síndrome de Sjogren se pueden encontrar, por ejemplo, en la referencia del escritorio de los médicos. (71st ed.). (2017). Montvale, NJ: P<d>R Network.

En ciertas realizaciones, el sujeto se trata por esclerodermia. Por ejemplo, el sujeto se trata por esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene esclerodermia. Por ejemplo, el sujeto tiene esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial. En ciertas realizaciones, el sujeto se diagnostica con esclerodermia. Por ejemplo, el sujeto se diagnostica con esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: un inhibidor de calcineurina, ciclofosfamida, nintedanib, metotrexato, micofenolato, un glucocorticoide (por ejemplo, prednisona, dexametasona e hidrocortisona), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), D-penicilamina, un diurético, omeprazol, bosentan, epoprostenol, enalapril, Lisinopril, captopril o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con nintedanib. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un inhibidor de calcineurina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, o ambos. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran por separado, secuencialmente o simultáneamente. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran por separado. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran de manera secuencial. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran de manera simultánea. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran de manera simultánea como una forma de dosis fija. En algunas realizaciones, el inhibidor de la calcineurina es la ciclosporina. En algunas realizaciones, el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es aspirina.

En ciertas realizaciones, el sujeto se trata por lupus. En ciertas realizaciones, el sujeto se diagnostica con lupus. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene lupus. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: un fármaco antipalúdico (por ejemplo, hidroxicloroquina), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), belimumab, un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato y micofenolato mofetilo), o cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, el sujeto se trata por artritis reumatoide. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene artritis reumatoide. En ciertas realizaciones, el sujeto se diagnostica con artritis reumatoide. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (por ejemplo, metotrexato o sulfasalazina), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un biológico (por ejemplo, anakinra o tocilizumab), o cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, el sujeto se trata por el síndrome de Sjogren. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene síndrome de Sjogren. En ciertas realizaciones, el sujeto se diagnostica con síndrome de Sjogren. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: plaquenil, un fármaco antipalúdico (por ejemplo, hidroxicloroquina), evoxac, cevimelina, infliximab o cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, el sujeto se trata para fibrosis pulmonar idiopática. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene fibrosis pulmonar idiopática. En ciertas realizaciones, el sujeto se diagnostica con fibrosis pulmonar idiopática. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: nintedanib, pirfenidona o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno asociado con la desregulación del flujo sanguíneo y la hiperactividad del sistema nervioso simpático en un sujeto es enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto también se trata por esclerodermia; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo que consiste en: un inhibidor de calcineurina, ciclofosfamida, nintedanib, metotrexato, micofenolato, un glucocorticoide (por ejemplo, prednisona, dexametasona e hidrocortisona), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), D-penicilamina, un diurético, omeprazol, bosentan, epoprostenol, enalapril, Lisinopril, captopril o cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, nintedanib).

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno asociado con la desregulación del flujo sanguíneo y la hiperactividad del sistema nervioso simpático en un sujeto es enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto también se trata por esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo que consiste en: un inhibidor de calcineurina, ciclofosfamida, nintedanib, metotrexato, micofenolato, un glucocorticoide (por ejemplo, prednisona, dexametasona e hidrocortisona), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), D-penicilamina, un diurético, omeprazol, bosentan, epoprostenol, enalapril, Lisinopril, captopril o cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, nintedanib).

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno asociado con la desregulación del flujo sanguíneo y la hiperactividad del sistema nervioso simpático en un sujeto es la enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto también se trata por lupus; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo que consiste en: un fármaco antimalárico (por ejemplo, hidroxicloroquina), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), belimumab, un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato y m ic o fe n o la to mofetilo), o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno asociado con la desregulación del flujo sanguíneo y la hiperactividad del sistema nervioso simpático en un sujeto es la enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto

también se trata por artritis reumatoide; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el

canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo que

consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (por ejemplo, metotrexato o sulfasalazina),

un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un biológico (por ejemplo, anakinra o tocilizumab) o cualquier combinación

de los mismos.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno asociado con la desregulación del flujo sanguíneo y la hiperactividad del sistema nervioso simpático en un sujeto es enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto

también se trata por síndrome de Sjogren; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el

canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo que

consiste en: plaquenil, un fármaco antimalárico (por ejemplo, hidroxicloroquina), evoxac, cevimelina, infliximab o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno asociado con la desregulación del flujo sanguíneo y la hiperactividad del sistema nervioso simpático en un sujeto es la enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto

también se trata por fibrosis pulmonar idiopática; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo

para el canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo

que consiste en: nintedanib, pirfenidona o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el efecto adverso es dolor (por ejemplo, dolor neuropático o migraña (por ejemplo,

migraña congénita)), ataxia cerebelosa, angina, epilepsia, hipertensión, isquemia y arritmia. En ciertas realizaciones, el dolor es dolor neuropático. Por ejemplo, el dolor neuropático es dolor ardiente, una sensación de humedad, prurito (picazón), dolor por choque eléctrico, la sensación de alfileres y agujas, un dolor lancinante, un

dolor sordo o un dolor cólico. En ciertas realizaciones, el dolor es un dolor lancinante, un dolor sordo o un dolor de calambre. En algunas realizaciones, el efecto adverso es entumecimiento, sedación, disminución de la frecuencia respiratoria, estreñimiento, desorientación, taquicardia, movimientos hipercinéticos, adicción (por ejemplo, adicción

al alcohol) e inflamación.

En algunas realizaciones, el efecto adverso es vasoconstricción. En ciertas realizaciones, la vasoconstricción comprende la vasoconstricción de una parte del cuerpo, y la temperatura de la parte del cuerpo con vasoconstricción es menor que la temperatura corporal del sujeto. En ciertas de estas realizaciones, el cilnidipino

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incrementa la temperatura de la parte del cuerpo con vasoconstricción a la temperatura corporal del sujeto al menos 5 % más rápido que el bloqueador de los canales

de calcio no selectivo para N. Por ejemplo, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incrementa la temperatura de la parte del cuerpo con vasoconstricción a la temperatura corporal del sujeto al

menos 10 % más rápido, al menos 15 % más rápido, l menos 20 % más rápido, al menos 25 % menos 30 % más rápido, al menos 35 más rápido, menos 40 % más rápido, al menos 45 % menos 50 % más rápido, al menos 55 más rápido, menos 60 % más rápido, al menos 65 % menos 70 % más rápido, al menos 75 % más rápido, al menos 80 % más rápido, al menos 85 % menos 90 % más rápido o al menos 95 % más rápido que el bloqueador de canales de calcio no selectivo para N.

En algunas realizaciones, la diferencia se puede medir en segundos o minutos.

En la presente invención, la enfermedad o trastorno es el síndrome de Raynaud (por ejemplo, síndrome de Raynaud primario o síndrome de Raynaud secundario); por ejemplo, el síndrome de Raynaud se selecciona del

grupo que consiste en: síndrome de Raynaud primario; síndrome de Raynaud secundario; síndrome de Raynaud

del pezón, nariz, oído, pene, lengua y/o cualquier región circulatoria alar. Por ejemplo, el síndrome de Raynaud es síndrome de Raynaud secundario.

En algunas realizaciones, el sujeto también se diagnostica con hipertensión; y donde después de la administración

del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial (por ejemplo, la presión

arterial sistólica) del sujeto se reduce.

En algunas realizaciones, el sujeto también tiene hipertensión; y donde después de la administración del cilnidipino

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) del sujeto se reduce. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; y donde después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) del sujeto no se reduce. Sin desear que se limite por teoría, se cree que

cuando el sujeto tiene hipertensión, el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal

de calcio tipo N reduce la presión arterial del sujeto; sin embargo, cuando el sujeto no tiene hipertensión (es decir,

el sujeto es normotenso), el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio

tipo N no reduce la presión arterial del sujeto. En algunas realizaciones, después de la administración del cilnidipino

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, se mejora la función cardíaca del sujeto (por ejemplo,

se mejora la función ventricular izquierda del sujeto).

En algunas realizaciones, después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, se mejora la función cardíaca del sujeto. En algunas realizaciones, mejorar la función cardíaca en el sujeto comprende mejorar la función ventricular izquierda del sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la función cardíaca (por ejemplo, la función ventricular izquierda) del sujeto mejora.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la función cardíaca (por ejemplo, la función ventricular izquierda) del sujeto mejora.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión y osteoporosis; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la densidad ósea en el sujeto se incrementa.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; el sujeto tiene osteoporosis; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la densidad ósea en el sujeto se incrementa.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la densidad ósea en el sujeto se incrementa.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la densidad ósea en el sujeto se incrementa.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión y aterosclerosis; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la aterosclerosis en el sujeto mejora. En algunas realizaciones, el sujeto exhibe una cantidad reducida de deposición de placa en una arteria carótida. En algunas realizaciones, la deposición de placa reducida se mide por ultrasonido o resonancia magnética.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; el sujeto tiene aterosclerosis; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la aterosclerosis en el sujeto mejora. En algunas realizaciones, el sujeto exhibe una cantidad reducida de deposición de placa en una arteria carótida. En algunas realizaciones, la deposición de placa reducida se mide por ultrasonido o resonancia magnética.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la función renal en el sujeto mejora.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la función renal en el sujeto mejora.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y la función renal en el sujeto mejora. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye y la función renal en el sujeto mejora.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; el sujeto se trató previamente con agentes antihipertensivos antes de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; el sujeto se trató previamente con agentes antihipertensivos antes de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no disminuye.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; el sujeto tiene esclerodermia; el sujeto tiene una úlcera digital; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye y se trata la úlcera digital. En algunas realizaciones, tratar la úlcera digital comprende curar o mejorar la condición de la úlcera digital.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; el sujeto tiene esclerodermia; el sujeto tiene una úlcera digital; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no se reduce, y la úlcera digital se trata. En algunas realizaciones, tratar la úlcera digital comprende curar o mejorar la condición de la úlcera digital.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene hipertensión; el sujeto tiene esclerodermia; la enfermedad o trastorno asociado con la desregulación del flujo sanguíneo e hiperactividad del sistema nervioso simpático es el síndrome de Raynaud; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto disminuye.

En algunas realizaciones, el sujeto no tiene hipertensión; el sujeto tiene esclerodermia; la enfermedad o trastorno asociado con la desregulación del flujo sanguíneo e hiperactividad del sistema nervioso simpático es el síndrome de Raynaud; y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la presión arterial del sujeto no se reduce.

En algunas realizaciones, la presión arterial (por ejemplo, presión arterial sistólica) del sujeto se reduce por más de 1 mm Hg. Por ejemplo, la presión arterial sistólica del sujeto se reduce por más de 2, 5, 8, 10, 12, 15, 20, 25 o 30 mm Hg. Por ejemplo, la presión arterial sistólica del sujeto se reduce por aproximadamente 1-5 mm Hg, aproximadamente 5-10 mm Hg, aproximadamente 10-15 mm Hg, aproximadamente 15-20 mm Hg o aproximadamente 20-30 mm Hg.

En algunas realizaciones, el sujeto también se trata por lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar primaria, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el sujeto tiene lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar primaria, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el sujeto se diagnostica con lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar primaria, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el tratamiento para lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar primaria, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos comprende administrar un agente terapéutico. Los agentes terapéuticos conocidos en la técnica para tratar lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar primaria, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos se pueden encontrar, por ejemplo, en la referencia del escritorio de los médicos. (71st ed.). (2017). Montvale, NJ: PDR Network.

En ciertas realizaciones, el sujeto se trata por esclerodermia. Por ejemplo, el sujeto se trata por esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial. En algunas realizaciones, el sujeto tiene lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar primaria, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el sujeto se diagnostica con lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar primaria, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: un inhibidor de calcineurina, ciclofosfamida, nintedanib, metotrexato, micofenolato, un glucocorticoide (por ejemplo, prednisona, dexametasona e hidrocortisona), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), D-penicilamina, un diurético, omeprazol, bosentan, epoprostenol, enalapril, Lisinopril, captopril o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con nintedanib. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un inhibidor de calcineurina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, o ambos. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran por separado, secuencialmente o simultáneamente. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran por separado. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran de manera secuencial. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran de manera simultánea. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran de manera simultánea como una forma de dosis fija. En algunas realizaciones, el inhibidor de la calcineurina es la ciclosporina. En algunas realizaciones, el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es aspirina.

En ciertas realizaciones, el sujeto se trata por lupus. En ciertas realizaciones, el sujeto se diagnostica con lupus. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene lupus. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: un fármaco antipalúdico (por ejemplo, hidroxicloroquina), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), belimumab, un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato y micofenolato mofetilo), o cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, el sujeto se trata por artritis reumatoide. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene artritis reumatoide. En ciertas realizaciones, el sujeto se diagnostica con artritis reumatoide. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (por ejemplo, metotrexato o sulfasalazina), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un biológico (por ejemplo, anakinra o tocilizumab), o cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, el sujeto se trata por el síndrome de Sjogren. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene síndrome de Sjogren. En ciertas realizaciones, el sujeto se diagnostica con síndrome de Sjogren. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: plaquenil, un fármaco antipalúdico (por ejemplo, hidroxicloroquina), evoxac, cevimelina, infliximab o cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, el sujeto se trata para fibrosis pulmonar idiopática. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene fibrosis pulmonar idiopática. En ciertas realizaciones, el sujeto se diagnostica con fibrosis pulmonar idiopática. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: nintedanib, pirfenidona o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno caracterizado por vasoconstricción o dolor neuropático en un sujeto es enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto también se trata por esclerodermia; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo que consiste en: un inhibidor de calcineurina, ciclofosfamida, nintedanib, metotrexato, micofenolato, un glucocorticoide (por ejemplo, prednisona, dexametasona e hidrocortisona), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), D-penicilamina, un diurético, omeprazol, bosentan, epoprostenol, enalapril, Lisinopril, captopril o cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, nintedanib).

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno caracterizado por vasoconstricción o dolor neuropático en un sujeto es enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto también se trata por esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo que consiste en: un inhibidor de calcineurina, ciclofosfamida, nintedanib, metotrexato, micofenolato, un glucocorticoide (por ejemplo, prednisona, dexametasona e hidrocortisona), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), D-penicilamina, un diurético, omeprazol, bosentan, epoprostenol, enalapril, Lisinopril, captopril o cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, nintedanib).

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno caracterizado por vasoconstricción o dolor neuropático en un sujeto es la enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto también se trata por lupus; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo que consiste en: un fármaco antimalárico (por ejemplo, hidroxicloroquina), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), belimumab, un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato y micofenolato mofetilo), o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno caracterizado por vasoconstricción o dolor neuropático en un sujeto es la enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto también se trata por artritis reumatoide; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (por ejemplo, metotrexato o sulfasalazina), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un biológico (por ejemplo, anakinra o tocilizumab) o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno caracterizado por vasoconstricción o dolor neuropático en un sujeto es enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto también se trata por síndrome de Sjogren; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo que consiste en: plaquenil, un fármaco antimalárico (por ejemplo, hidroxicloroquina), evoxac, cevimelina, infliximab o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno caracterizado por vasoconstricción o dolor neuropático en un sujeto es enfermedad de Raynaud secundaria; el sujeto también se trata por fibrosis pulmonar idiopática; el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N es cilnidipino; y al sujeto se le administra además un agente seleccionado del grupo que consiste en: nintedanib, pirfenidona o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con al menos un agente terapéutico adicional al sujeto. El al menos un agente terapéutico adicional se puede administrar de manera simultánea, por separado, de manera secuencial o en combinación (por ejemplo, para más de dos agentes) con el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales incluyen bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores de canales de sodio (por ejemplo, bloqueador de canales de sodio Nav 1.7) y agentes terapéuticos que alivian el dolor.

En ciertas realizaciones, el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: riociguat, amlodipino, nifedipino, nicardipino, conotoxinas, cadmio, caroverina, gabapentina, levetiracetam, lamotrigina, NP078585, pregabalina, TROX-1, acetaminofeno, agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno) y ziconotida.

En ciertas realizaciones, el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: oxicodona, tramadol, Dilaudid, OxyContin, Cymbalta, una estatina, gabapentina, pregabalina, un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (ACE), un bloqueador de receptor de angiotensina (ARB), niacina, un inhibidor de bomba de protones, aspirina, sistema transdérmico de fentanilo, acetaminofén/oxicodona, roxicodona, Ultram, hidromorfona, Percocet, MS Contin, Butrans, morfina, hidromorfona, metadona, buprenorfina, duloxetina, fentanilo, Duragesic, Endocet, Roxanol, Kadian, Roxicet, ConZip, Metadosis, Oxyfast, Dazidox, Fentora, Irenka, Disquetes de Metadona, Oramorph SR, Roxicodona Intensol, Xtampza ER, Actiq, Belbuca, ETH-Oxydose, Infumorph, naloxona / pentazocina, Oxaydo, Oxydose, OxyIR, ziconotida, Abstral, Astramorph PF, Buprenex, Dolophine, Duramorph, Duramorph PF, Embeda, Lazanda, MorphaBond ER, morfina/naltrexona, Prialt, RMS, Roxanol-T, Sublimaze, Subsys, Talwin Nx, Magnacet, Nalocet, Narvox, Perloxx, Primlev, Xolox, y Prolate.

En otro aspecto, en la presente se divulga un compuesto que es cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento del síndrome de Raynaud secundario en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende además administrar al sujeto al menos un agente terapéutico adicional.

Sin desear que se limite por teoría, se cree que el síndrome de Raynaud secundario es una consecuencia de otra enfermedad o trastorno (también referido en la presente como una enfermedad o trastorno “primario”). En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno primario es lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar primaria, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el al menos un agente terapéutico adicional es un tratamiento aceptado para la enfermedad o trastorno primario.

En ciertas realizaciones, el trastorno primario es esclerodermia. Por ejemplo, el trastorno primario es la esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial. En algunas de las realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: un inhibidor de calcineurina, ciclofosfamida, nintedanib, metotrexato, micofenolato, un glucocorticoide (por ejemplo, prednisona, dexametasona e hidrocortisona), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), D-penicilamina, un diurético, omeprazol, bosentan, epoprostenol, enalapril, Lisinopril, captopril o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con nintedanib. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un inhibidor de calcineurina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, o ambos. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran por separado, secuencialmente o simultáneamente. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran por separado. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran de manera secuencial. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran de manera simultánea. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de calcineurina y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se administran de manera simultánea como una forma de dosis fija. En algunas realizaciones, el inhibidor de la calcineurina es la ciclosporina. En algunas realizaciones, el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es aspirina.

En ciertas realizaciones, el trastorno primario es lupus. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: un fármaco antipalúdico (por ejemplo, hidroxicloroquina), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), belimumab, un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato y micofenolato mofetilo), o cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, el trastorno primario es artritis reumatoide. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (por ejemplo, metotrexato o sulfasalazina), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un biológico (por ejemplo, anakinra o tocilizumab), o cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, el trastorno primario es síndrome de Sjogren. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con un agente seleccionado del grupo que consiste en: plaquenil, un fármaco antipalúdico (por ejemplo, hidroxicloroquina), evoxac, cevimelina, infliximab o cualquier combinación de los mismos.

En la presente invención, el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N es cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

En algunas realizaciones, la dosis del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es aproximadamente 0,003 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Por ejemplo, la dosis del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, 0,03 mg/kg a aproximadamente 0,9 mg/kg, 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,18 mg/kg, o aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg. En algunas realizaciones, la dosis del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 20 mg.

Sin desear que se limite por teoría, se cree que el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para los canales de calcio tipo N puede disminuir la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) de sujetos que son hipertensos. Como tal, puede ser beneficioso administrar un agente que incremente la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) en combinación con el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente que incrementa la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica). En ciertas realizaciones, el agente que incrementa la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) se selecciona del grupo que consiste en: midodrina, cortisona, prednisona, trimipramina, venlafaxina, esteroides anabólicos, antidepresivos, fármacos contra la obesidad, inhibidores de CETP, preparaciones hierbales, inmunosupresores, mineralocorticoides, NSAID/coxib, serotoninérgicos, estimulantes, sulfonilureas y aminas simpaticomiméticas. En ciertas realizaciones, la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) del sujeto antes y después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente que aumenta la presión arterial (por ejemplo, la presión arterial sistólica) es sustancialmente el mismo.

En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de manera oral, de manera parenteral, de manera transdérmica, por inhalación, de manera intranasal, de manera sublingual, de manera neuroaxial o de manera ocular

En algunas realizaciones, la densidad ósea del sujeto no disminuye. En algunas de estas realizaciones, la densidad ósea del sujeto incrementa. Esto puede presentarse a través de una reducción en el número de osteoclastos en el sujeto y/o un incremento en la relación de fosfato alcalino a fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP).

En algunas realizaciones, el sujeto se identifica o diagnostica como que tiene densidad ósea reducida. En ciertas realizaciones, el sujeto identificado o diagnosticado como que tiene densidad ósea reducida padece osteoporosis. En ciertas de estas realizaciones, el sujeto es mujer. En algunas realizaciones, después de la administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto, la densidad ósea en el sujeto se incrementa. Sin desear que se limite por teoría, el incremento en la densidad ósea se presenta por medio de la resorción ósea. En algunas realizaciones, después de la administración del bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N al sujeto, se mejora la osteoporosis en el sujeto.

En algunas realizaciones, el sujeto se identifica o diagnostica como que tiene función renal reducida. En ciertas realizaciones, la función renal del sujeto no se reduce después del tratamiento. En ciertas realizaciones, la función renal del sujeto mejora después del tratamiento.

En algunas realizaciones, cada administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se separa por al menos aproximadamente 12 horas. Por ejemplo, cada administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se separa por al menos aproximadamente 24 horas, al menos aproximadamente 30 horas, al menos aproximadamente 48 horas, al menos aproximadamente 60 horas, al menos aproximadamente 72 horas, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 9 días, al menos aproximadamente 12 días o al menos aproximadamente 2 semanas.

En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo provoca disminución del tono simpático, relajación directa del músculo liso, dolor disestésico, ardor, cambios en la temperatura corporal del sujeto, hiperestesia, cambios en el color de la piel o del tejido, edema, cambios en la turgencia de la piel, rublo, palidez, cianosis, vasoespasmo o cualquier combinación de los mismos en el sujeto.

En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe al menos una selectividad de 5 veces para el canal de calcio tipo N sobre un canal de calcio tipo L. Por ejemplo, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe al menos una selectividad de 10 veces, al menos 30 veces, al menos 50 veces, al menos 80 veces, al menos 100 veces, al menos 300 veces, al menos 500 veces, al menos 800 veces, al menos 900 veces o al menos 1000 veces para el canal de calcio tipo N sobre un canal de calcio tipo L. Por ejemplo, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe al menos una selectividad de 50 veces a 100 veces para el canal de calcio tipo N sobre un canal de calcio tipo L.

En la presente invención, el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N inhibe adicionalmente un canal de sodio. El canal de sodio es un canal de sodio Nav 1.7. En la presente invención, el bloqueador dual de canales de calcio tipo N y tipo L selectivo para el canal de calcio tipo N que inhibe adicionalmente un canal de sodio es cilnidipino. En algunas realizaciones, el cilnidipino o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que inhibe adicionalmente un canal de sodio Nav 1.7 es más efectivo en el tratamiento de la enfermedad o trastorno asociado con la desregulación del flujo sanguíneo e hiperactividad del sistema nervioso simpático que una dosis equivalente de un bloqueador de canales de calcio no selectivo para N útil para tratar la enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, el cilnidipino o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que inhibe adicionalmente un canal de sodio Nav 1.7 es más efectivo en el tratamiento de la enfermedad o trastorno caracterizado por dolor neuropático o vasoconstricción que una dosis equivalente de un bloqueador de canales de calcio no selectivo para N útil para tratar la enfermedad o trastorno.

En algunas realizaciones, después de la administración del cilnidipino o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mejora la disfunción endotelial en el sujeto.

En algunas realizaciones, después de la administración del cilnidipino o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mejora la disfunción endotelial en el sujeto.

En algunas realizaciones, después de la administración del cilnidipino o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se disminuye el estrés oxidativo en el sujeto.

En algunas realizaciones, después de la administración del cilnidipino o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se disminuye el estrés oxidativo en el sujeto.

En algunas realizaciones, no se administra un antioxidante al sujeto. En algunas realizaciones, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en un compuesto de hidralazina, un glutatión, vitamina C, cisteína, p-caroteno, una ubiquinona, un ubiquinol-10, un tocoferol, coenzima Q o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la aparición de fibrilación auricular disminuye en el sujeto. Sin desear que se limite por teoría, se cree que la disminución de la aparición de fibrilación auricular en el sujeto se presenta por medio de una disminución en la disfunción autonómica.

En algunas realizaciones, el sujeto no está infectado con SARS-CoV-2. En algunas realizaciones, el sujeto no se está tratado por SARS-CoV-2. En algunas realizaciones, el sujeto no se diagnostica con SARS-CoV-2 (por ejemplo, después de que el sujeto se somete a una prueba que diagnostica si el sujeto se infecta con SARS-CoV-2 (por ejemplo, una prueba de PCR, una prueba de antígeno o una prueba de anticuerpo)).

Composiciones y Formulaciones farmacéuticas

En la presente se divulga una composición farmacéutica que comprende cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un agente que incrementa la presión arterial y opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, en la presente se divulga una composición farmacéutica que comprende cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: oxicodona, tramadol, Dilaudid, OxyContin, Cymbalta, una estatina, gabapentina, pregabalina, un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (ACE), un bloqueador de receptor de angiotensina (ARB), niacina, un inhibidor de bomba de protones, aspirina, sistema transdérmico de fentanilo, acetaminofén/oxicodona, roxicodona, Ultram, hidromorfona, Percocet, MS Contin, Butrans, morfina, hidromorfona, metadona, buprenorfina, duloxetina, fentanilo, Duragesic, Endocet, Roxanol, Kadian, Roxicet, ConZip, Metadosis, Oxyfast, Dazidox, Fentora, Irenka, Disquetes de Metadona, Oramorph SR, Roxicodona Intensol, Xtampza ER, Actiq, Belbuca, ETH-Oxydose, Infumorph, naloxona / pentazocina, Oxaydo, Oxydose, OxyIR, ziconotida, Abstral, Astramorph PF, Buprenex, Dolophine, Duramorph, Duramorph PF, Embeda, Lazanda, MorphaBond ER, morfina/naltrexona, Prialt, RMS, Roxanol-T, Sublimaze, Subsys, Talwin Nx, Magnacet, Nalocet, Narvox, Perloxx, Primlev, Xolox, y Prolate; y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, el agente que incrementa la presión arterial se selecciona del grupo que consiste en: midodrina, cortisona, prednisona, trimipramina, venlafaxina, esteroides anabólicos, antidepresivos, fármacos contra la obesidad, inhibidores de CETP, preparaciones herbales, inmunosupresores, mineralocorticoides, NSAID/coxib, serotoninérgicos, estimulantes, sulfonilureas y aminas simpaticomiméticas.

En la presente se describe una composición farmacéutica que comprende cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un agente que trata la disfunción eréctil y opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, el agente que trata la disfunción eréctil es sildenafilo, tadafenilo o inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5.

En la presente se divulga una composición farmacéutica que comprende cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ciclofosfamida, nintedanib, metotrexato, micofenolato, un glucocorticoide (por ejemplo, prednisona, dexametasona e hidrocortisona), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), D-penicilamina, un diurético, omeprazol, bosentan, epoprostenol, enalapril, Lisinopril, captopril o cualquier combinación de los mismos; y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En la presente se describe una composición farmacéutica que comprende cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; nintedanib; y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En la presente se divulga una composición farmacéutica que comprende cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un fármaco antipalúdico (por ejemplo, hidroxicloroquina), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), belimumab, un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un inmunosupresor (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato y micofenolato mofetilo), o cualquier combinación de los mismos; y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En la presente se divulga una composición farmacéutica que comprende cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (por ejemplo, metotrexato o sulfasalazina), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), un corticosteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona), un biológico (por ejemplo, anakinra o tocilizumab), o cualquier combinación de los mismos; y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En la presente se divulga una composición farmacéutica que comprende cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; plaquenil, un fármaco antipalúdico (por ejemplo, hidroxicloroquina), evoxac, cevimelina, infliximab o cualquier combinación de los mismos; y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En la presente se divulga una composición farmacéutica que comprende cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; nintedanib, pirfenidona o cualquier combinación de los mismos; y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En la presente se divulga una composición farmacéutica que comprende cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de calcineurina y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, el inhibidor de la calcineurina es la ciclosporina.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un fármaco antiinflamatorio no esteroideo. En algunas realizaciones, el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es aspirina.

En algunas realizaciones, una entidad química (por ejemplo, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)) se administra como una composición farmacéutica que incluye el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en la presente.

En algunas realizaciones, el cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticos aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) como d-a-tocoferol, polietilenglicol 1000, succinato, tensoactivos utilizados en formas de dosificación farmacéuticas como Tweens, poloxámeros u otras matrices de poliméricas similares de suministro, proteínas séricas, como la albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, sorbato, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetil celulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y grasa de lana. Las ciclodextrinas tal como a-, p, y Y-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tal como hidroxialquilciclodextrinas, incluidas 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también se pueden usar para mejorar la administración de los compuestos descritos en la presente. Se pueden preparar formas de dosis o composiciones que contienen una entidad química como se describe en la presente en el intervalo de 0,005 % a 100 % con el resto conformado de excipiente no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener 0,001 %-100 % de una entidad química proporcionada en la presente, en una realización 0,1-95 %, en otra realización 75-85 %, en una realización adicional 20-80 %. Los métodos reales de preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán aparentes, para los expertos en la técnica; por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edición (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido. 2012).

Vías de administración y componentes de composición

En algunas realizaciones, las entidades químicas descritas en la presente o una composición farmacéutica de las mismas se pueden administrar al sujeto en necesidad de lo mismo por cualquier vía de administración aceptada. Las vías de administración aceptables incluyen, pero no se limitan a, oral, parenteral, transdérmica, intranasal, sublingual, neuroaxial u ocular.

Las composiciones se pueden formular para administración parenteral, por ejemplo, se pueden formular para inyección mediante la vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso intraperitoneal. Habitualmente, estas composiciones se pueden preparar como inyectables, ya sea como soluciones líquidas o suspensiones; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para usarse para preparar soluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también se pueden emulsionar. La preparación de estas formulaciones se conocerá por aquellos expertos en la técnica a la luz de la presente divulgación.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que pueda inyectarse fácilmente. También debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos.

El portador también puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de recubrimientos, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión, y mediante el uso de tensoactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede producirse debido a varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar por el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles se preparan al incorporar los compuestos activos en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, como se requiera, seguido por esterilización filtrada. En general, las dispersiones se preparan al incorporar los diferentes principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo, más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución filtrada previamente estéril de la misma.

En otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente o una composición farmacéutica de los mismos son adecuados para administración local al tracto digestivo o GI por medio de administración oral (por ejemplo, formas de dosis sólidas o líquidas).

Las formas de dosis sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosis sólidas, la entidad química se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o: a) agentes de relleno o extensores tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tal como parafina, f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tal como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tal como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

En una realización, las composiciones tomarán la forma de una forma unitaria de dosificación, como una píldora o comprimido y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con una entidad química proporcionada en la presente, un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico, o similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante, tal como almidón, goma de acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma sólida de dosificación, un polvo, marume, disolución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, poloxámero 124 o triglicéridos) se encapsula en una cápsula (cápsula a base de gelatina o de celulosa). También se contemplan las formas de dosificación unitarias en las que una o más entidades químicas proporcionadas en la presente, o los agentes activos adicionales están separados físicamente; por ejemplo, cápsulas con gránulos (o comprimidos en una cápsula) de cada fármaco; comprimidos de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimentos, etc. También se contemplan formas de dosificación oral con recubrimiento entérico o de liberación retardada.

Otros compuestos fisiológicamente aceptables incluyen agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de dispersión o conservantes que son particularmente útiles para prevenir el crecimiento o la acción de microorganismos. Se conocen bien diferentes conservadores e incluyen, por ejemplo, fenol y ácido ascórbico.

En ciertas realizaciones, los excipientes son estériles y en general libres de materia indeseable. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Para diferentes excipientes de forma de dosis oral, tal como tabletas y cápsulas, no se requiere esterilidad. El estándar USP/NF es usualmente suficiente.

En ciertas realizaciones, las formas de dosis oral sólidas pueden incluir además uno o más componentes que predisponen química y/o estructuralmente la composición para la administración de la entidad química al estómago o al GI inferior; por ejemplo, el colon ascendente y/o el colon transverso y/o el colon distal y/o el intestino delgado. Las técnicas de formulación de ejemplo se describen en, por ejemplo, Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802.

Los ejemplos incluyen técnicas de direccionamiento al IG superior, por ejemplo, píldora de acordeón (Intec Pharma), cápsulas flotantes y materiales capaces de adherirse a las paredes mucosas.

Otros ejemplos incluyen técnicas de focalización de IG más bajo. Para dirigirse a diferentes regiones en el tracto intestinal, están disponibles varios recubrimientos y excipientes entéricos/sensibles al pH. Estos materiales son habitualmente polímeros que se diseñan para disolverse o erosionarse en intervalos de pH específicos, seleccionados con base en la región GI de liberación de fármaco deseada. Estos materiales también funcionan para proteger los fármacos lábiles al ácido del fluido gástrico o limitar la exposición en casos en los que el principio activo puede ser irritante para el GI superior (por ejemplo, serie de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, Coateric (ftalato de acetato de polivinilo), ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, serie Eudragit (copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo) y Marcoat). Otras técnicas incluyen formas de dosis que responden a la flora local en el tracto GI, cápsula de administración de colon controlada por presión y Pulsincap.

Las composiciones oculares pueden incluir, sin limitación, uno o más de cualquiera de los siguientes: viscógenos (por ejemplo, carboximetilcelulosa, glicerina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol); estabilizadores (por ejemplo, Pluronic (copolímeros de tribloque), ciclodextrinas); conservadores (por ejemplo, cloruro de benzalconio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propilenglicol, sorbitol y cloruro de zinc; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (complejo de oxicloro estabilizado; Allergan, Inc.)).

Las composiciones tópicas pueden incluir ungüentos y cremas. Los ungüentos son preparaciones semisólidas que se basan habitualmente en vaselina u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el agente activo seleccionado son habitualmente emulsiones líquidas o semisólidas viscosas, frecuentemente aceite en agua o agua en aceite. Las bases de crema son habitualmente lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, también llamada a veces fase “interna”, en general se compone de petrolato y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa en general, aunque no necesariamente, excede la fase oleosa en volumen, y en general contiene un humectante. El emulsionante en una formulación de crema es en general un agente tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. Al igual que con otros portadores o vehículos, una base de ungüento debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden incluir uno o más de los siguientes: lípidos, vesículas multilamelares reticuladas entre bicapas, nanopartículas o micropartículas biodegradables basadas en poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) [PLGA] o basadas en poli anhídrido, y bicapas lipídicas soportadas en partículas nanoporosas.

Regímenes

Las dosis anteriores se pueden administrar diariamente (por ejemplo, como una dosis individual o como dos o más dosis divididas) o no diariamente (por ejemplo, cada dos días, cada dos días, cada tres días, una vez por semana, dos veces por semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes).

En algunas realizaciones, cada administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se separa por al menos aproximadamente 12 horas. Por ejemplo, cada administración del cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se separa por al menos aproximadamente 24 horas, al menos aproximadamente 30 horas, al menos aproximadamente 48 horas, al menos aproximadamente 60 horas, al menos aproximadamente 72 horas, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 9 días, al menos aproximadamente 12 días o al menos aproximadamente 2 semanas.

En algunas realizaciones, el período de administración de un compuesto descrito en la presente es durante 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es durante 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización, un compuesto terapéutico se administra a un individuo durante un período de tiempo seguido de un período de tiempo separado. En otra realización, se administra un compuesto terapéutico durante un primer período y un segundo período después del primer período, con la administración detenida durante el segundo período, seguido de un tercer período donde se inicia la administración del compuesto terapéutico y luego un cuarto período después del tercer período donde se detiene la administración. En un aspecto de esta realización, el período de administración de un compuesto terapéutico seguido de un período en el que se detiene la administración se repite durante un período de tiempo determinado o indeterminado. En una realización adicional, un período de administración es durante 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es durante 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más.

Ejemplos

Ejemplo 1: Actividad de ensayo basada en células de cilnidipino, gabapentina, amlodipino, tetrodotoxina (TTX) y bupivacaína.

Alcance

El objetivo de este ensayo fue registrar los valores de IC<50>para 4 compuestos (definidos más adelante) en el subtipo 1.7 de canal de sodio regulado por voltaje (Nav 1.7) tanto en el estado cerrado como en el inactivado usando la plataforma de abrazadera de parche automatizada QPATCH II<™>.

Antecedentes

El canal de sodio Nav 1.7 se expresa en el ganglio de raíz dorsal (DRG) y desempeña un papel en la propagación del potencial de acción en estas células. La abertura del canal de sodio Nav 1.7 despolariza el potencial de membrana. Después de esta despolarización, el canal entra en un estado inactivado que evita que el canal vuelva a “disparar” demasiado pronto. Después de que el potencial de membrana de las células haya vuelto al potencial de reposo, el canal se libera lentamente del estado inactivado al estado cerrado (en reposo). Un bloque dependiente de estado de un canal de sodio.

La figura 1 es un diagrama esquemático basado en la hipótesis modulada de la unión del fármaco a diferentes estados de un canal de sodio (NaCh).VerBenjamín et al. 2006 State-dependent compound inhibition of Nav 1.2 sodium channels using the FLIPR Vm dye: on-target and off-target effects of diverse pharmacological agents. J Biomol Screen. 2006 Feb; 11(1 ):29-39. Los estados representados son como sigue: R (en reposo), O (abierto), I (inactivado). El modelo muestra que un fármaco puede interactuar directamente con cualquiera de los 3 estados. Cuando un fármaco exhibe la misma afinidad por los 3 estados, se considera no dependiente del estado. Cuando un fármaco exhibe mayor afinidad por 1 o 2 estados del canal que por el tercero, se considera dependiente del estado. Cuando un fármaco exhibe una mayor afinidad por los estados abiertos o inactivados que por el estado de reposo, se considera dependiente del uso. Un bloqueador dependiente del estado actuará con más potencia en las células que disparan una alta frecuencia de potenciales de acción. Por esta razón, el desarrollo de fármacos contra los canales de sodio activados por voltaje habitualmente incluye protocolos que permiten distinguir entre los modos de acción.

Materiales y métodos:

Compuestos:

El cilnidipino, gabapentina y amlodipino se obtuvieron de SIGMA ALDRICH<®>, tetrodotoxina (TTX) se obtuvo de ALOMON<e>LABS<®>y bupivacaína se obtuvo de AUROMEDICS<®>. Todos los compuestos se adicionaron a la solución externa y se realizó una dilución en serie de 6 concentraciones para cada compuesto en función de los valores clínicos de C<máx>.

Línea celular:

Las células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan de forma estable Nav 1.7 humano se cultivaron de acuerdo con el procedimiento operativo estándar (SOP) del fabricante y se elevaron enzimáticamente a la solución siguiendo el SOP estándar de Sophion.

Soluciones:

Solución externa: EC 0.0.0 Solución de NaCl-Ringer

Solución interna: IC 7.0.0 KF-Ringer

Referencia:

TTX 3 |jM en solución externa

Protocolos de voltaje:

Protocolo de voltaje 1 (VP1): Se usó un protocolo de voltaje diseñado para generar una relación de voltaje actual y para estimar la mitad de potencial de inactivación (V1/2). El primer protocolo de voltaje se usó como control de calidad y el último se usó más adelante en el experimento (ver más adelante).

Protocolo de voltaje 2 (VP2): Protocolo de voltaje de dos pulsos. La figura 2 representa un protocolo de voltaje de dos pulsos. La línea marcada con un asterisco indica el voltaje que se aplicó a la celda. Al principio, todos los canales estaban en estado cerrado (V = -120 mV). Un paso de despolarización a V = 10 mV (P1) activó todos los canales y produjo la mayor corriente posible. Después, las células se mantuvieron en el valor V1/2 durante 1 s. Los compuestos que tienen una afinidad por este estado tuvieron la posibilidad de unirse a este estado durante este tiempo. Una segunda estimulación a V = -10 mV activó todos los canales que estaban en estado cerrado (50 %). Los efectos del compuesto se valoraron tanto en P1 como en P2. Los compuestos dependientes del estado mostrarán un grado diferente de inhibición en los dos pulsos diferentes. Este protocolo se repitió cada 10 s para monitorear los efectos del compuesto en el canal.

Protocolo de aplicación:

Períodos líquidos

Resultados:

Los rastros sin procesar se pueden ver en la figura 3A y figura 3B. La figura 3A es una superposición de trazas de corriente de inactivación de VP1. La figura 3B representa trazas de corriente en estados cerrado e inactivado del protocolo de voltaje de dos pulsos (VP2). Las trazas de corriente se expandieron para indicar la diferencia actual entre los estados cerrado (P1) e inactivado (P2).

Gráficas de corriente con el paso del tiempo para todos los compuestos que muestran la disminución en la corriente después de la exposición al compuesto.

La figura 4A representa una gráfica It para amlodipino en el estado cerrado (P1). La figura 4B representa una gráfica It para amlodipino en el estado inactivado (P2). Las concentraciones de amlodipino fueron: 50 pM, 500 pM, 5 nM, 50 nM, 500 nM y 5 |jM. La figura 5A representa una gráfica It para cilnidipino en el estado cerrado (P1). La figura 5B es una gráfica it para cilnidipino en estado inactivado (P2). La figura 6A representa una gráfica It para gabapentina en estado cerrado (P1). La figura 6B representa una gráfica It para gabapentina en estado inactivado (P2). Las concentraciones de gabapentina fueron: 35 nM, 350 nM, 3,5 j M, 35 j M, 350 j M y 1 mM. Las concentraciones de cilnidipino fueron: 200 pM, 2 nM, 20 nM, 200 nM, 2<j>M y 20<j>M. La figura 7A representa un ejemplo de una gráfica It para bupivacaína en estado cerrado (P1). La figura 7B representa una gráfica It para bupivacaína en estado inactivado (P2). Las concentraciones de bupivacaína fueron: 10nM, 100nM, 1j M, 10j M, 100j M y 1mM.

Curva de respuesta de concentración combinada para el estado cerrado (P1) y el estado inactivado (P2) para cada compuesto.

La figura 8A representa un ajuste de colina de grupo para amlodipino en estado cerrado (P1) y la figura 8B representa un ajuste de colina de grupo para amlodipino en estado inactivado (P2). El eje X es la concentración de compuesto y el eje Y es la velocidad inhibida con 1 establecido como máximo. La figura 9A representa un ajuste de colina de grupo para cilnidipino en estado cerrado (P1) y la figura 9B representa un ajuste de colina de grupo para cilnidipino en estado inactivado (P2). El eje X es la concentración de compuesto y eje Y es la velocidad inhibida con 1 establecido como máximo. La figura 10A representa un ajuste de colina de grupo para gabapentina en estado cerrado (P1) y la figura 10B representa el estado inactivado (P2). El eje X es la concentración de compuesto y el eje Y es la velocidad inhibida con 1 establecido como máximo.

La figura 11A representa un ajuste de colina de grupo para bupivacaína en estado cerrado (P1) y la figura 11B representa el estado inactivado (P2). El eje X es la concentración de compuesto y el eje Y es la velocidad inhibida con 1 establecido como máximo.

Inhibición resumida relativa de canal Nav 1.7

A las concentraciones plasmáticas alcanzadas con una dosis de 10 mg de cilnidipino, versus una dosis clínicamente comparable de 5 mg de amlodipino, el cilnidipino tiene una inhibición relativa de Nav 1.7 un 9,5 % mayor que el amlodipino.

Ejemplo 2: Inhibición relativa de Nav 1.7 del canal de sodio Nav 1.7 de amlodipina, cilnidipino, nifedipino, gabapentina, bupivacaína, lidocaína y DMSO.

Materiales y métodos:

El protocolo de voltaje para este experimento es el mismo que se describe en relación con el ejemplo 1.

Tabla 4. Concentración de prueba para cada compuesto.

Sumario de la velocidad de inhibición para el estado cerrado e inactivado en/alrededor de las concentraciones Cmáx.

Tabla 5. Datos experimentales de valores medios de inhibición para el estado cerrado e inactivado del canal de sodio Nav 1.7.

La figura 12 representa el por ciento de inhibición del canal de sodio en estado inactivado Nav 1.7 a Cmáx para nifedipino 40 mg, cilnidipino 10 mg, cilnidipino 20 mg, amlodipino 10 mg, gabapentina 1800 mg y bupivacaína 1 |jM.

Resultados

El cilnidipino tiene una actividad clínicamente significativa en la subunidad del canal de sodio Nav 1.7, una diana en el desarrollo de tratamientos para el dolor neuropático. La actividad de cilnidipino fue aproximadamente 5 veces mayor que la de amlodipino a dosis clínicas comparables (amlodipino 5 mg a cilnidipino 10 mg y amlodipino 10 mg a cilnidipino 20 mg). Además, el cilnidipino en dosis de 20 mg muestra una actividad que es mayor que la gabapentina, otro fármaco usado para tratar el dolor neuropático. La actividad de cilnidipino a una dosis de 20 mg parece ser mayor que un bloqueador de canales de sodio y anestésico local, bupivacaína, que algunas veces se usa para bloquear el dolor postoperatorio con anestesia regional o infiltración de herida. Los datos muestran que los compuestos en términos de eficacia se clasificarían como gabapentina < amlodipino < cilnidipino -nifedipino.

Otras realizaciones

Debe entenderse que aunque la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, el cual se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que es cilnidipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del síndrome de Raynaud en un sujeto en necesidad del mismo.

2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, donde el síndrome de Raynaud se selecciona del grupo que consiste en síndrome de Raynaud primario; síndrome de Raynaud secundario; síndrome de Raynaud del pezón, nariz, oído, pene, lengua y/o cualquier región circulatoria alar, opcionalmente donde el síndrome de Raynaud es síndrome de Raynaud secundario.

3. El compuesto para uso de las reivindicaciones 1 o 2, donde el sujeto también se diagnostica con hipertensión; y donde después de la administración de cilnidipino al sujeto, la presión arterial del sujeto se reduce, opcionalmente donde la presión arterial sistólica del sujeto se reduce por más de 10 mm Hg.

4. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el sujeto se trata por lupus, esclerodermia, esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar primaria, artritis reumatoide, aterosclerosis, crioglobulinemia, policitemia, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, o cualquier combinación de los mismos, opcionalmente donde el sujeto se trata por esclerodermia, opcionalmente donde el sujeto se trata por esclerodermia con enfermedad pulmonar intersticial, opcionalmente donde el sujeto se trata por lupus, opcionalmente donde el sujeto se trata por artritis reumatoide, opcionalmente donde el sujeto se tratan por síndrome de Sjogren, opcionalmente donde el sujeto se trata por fibrosis pulmonar idiopática.

5. El compuesto para uso de la reivindicación 4, que comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de calcineurina, ciclofosfamida, nintedanib, metotrexato, micofenolato, un glucocorticoide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, D-penicilamina, un diurético, omeprazol, bosentan, epoprostenol, enalapril, lisinopril, captopril o cualquier combinación de los mismos, que comprende opcionalmente además nintedanib, que comprende opcionalmente además un inhibidor de calcineurina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo o ambos, opcionalmente donde el inhibidor de calcineurina es una ciclosporina y opcionalmente, donde el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es aspirina o que comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste en un fármaco antimalárico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, belimumab, un corticosteroide, un inmunosupresupresor o cualquier combinación de los mismos o que comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, sulfasalazina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un corticosteroide, un biológico o cualquier combinación de los mismos, o que comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste en plaquenil, un fármaco antimalárico, evoxac, cevimelina, infliximab, o cualquier combinación de los mismos, o que comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste en: nintedanib, pirfenidona, o cualquier combinación de los mismos.

6. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende al menos un bloqueador de canales de calcio adicional, opcionalmente donde el al menos un bloqueador de canales de calcio adicional se selecciona del grupo que consiste en: amlodipino, nifedipino, nicardipino, nimodipino, verapamilo, diltiazem, felodipino, isradipino, nisoldipino y nitrendipino.

7. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente que incrementa la presión arterial, opcionalmente donde el agente que incrementa la presión arterial se selecciona del grupo que consiste en: midodrina, cortisona, prednisona, trimipramina, venlafaxina, esteroides anabólicos, antidepresivos, fármacos contra la obesidad, inhibidores de CETP, preparaciones hierbales, inmunosupresores, mineralocorticoides, NSAID/coxib, serotoninérgicos, estimulantes, sulfonilureas y aminas simpaticomiméticas.

8. El compuesto para uso de cualquiera de la reivindicación 7, donde la presión arterial del sujeto antes y después de la administración del cilnidipino y el agente que incrementa la presión arterial es sustancialmente la misma.

9. El compuesto para el uso de las reivindicaciones 1 a 8, donde la densidad ósea del sujeto no disminuye.

10. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde se identifica o diagnostica que el sujeto tiene densidad ósea reducida para el tratamiento, opcionalmente donde el sujeto identificado o diagnosticado con densidad ósea reducida padece osteoporosis, opcionalmente donde el sujeto es mujer.

11. El compuesto para el uso de las reivindicaciones 1 a 10, donde se identifica o diagnostica que el sujeto tiene una función renal reducida para el tratamiento, opcionalmente donde la función renal del paciente no se reduce después del tratamiento.

12. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la dosis de cilnidipino es aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, opcionalmente donde la dosis es aproximadamente 0,06 mg/kg a aproximadamente 0,3 mg/kg, opcionalmente donde la dosis es aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,18 mg/kg.

13. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el cilnidipino se administra de manera oral, de manera parenteral, de manera transdérmica, por inhalación, de manera intranasal, de manera sublingual, de manera neuroaxial o de manera ocular.

14. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde cada administración del cilnidipino se separa por al menos aproximadamente 24 horas, opcionalmente por al menos aproximadamente 48 horas, opcionalmente por al menos aproximadamente 72 horas, opcionalmente por al menos aproximadamente 1 semana.

15. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde no se administra un antioxidante al sujeto, opcionalmente donde el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en un compuesto de hidralazina, un glutatión, vitamina C, cisteína, p-caroteno, una ubiquinona, un ubiquinol-10, un tocoferol, coenzima Q o una mezcla de los mismos.