ES3016670T3 - Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors - Google Patents

Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors Download PDF

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Abstract

En el presente documento se proporcionan inhibidores de dUTPasa, composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos de uso de dichos compuestos y composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la desoxiuridina trifosfatasa que contienen hidantoína
ANTECEDENTES
El metabolismo del timidilato es necesario para producir bloques de construcción esenciales necesarios para replicar el ADN en las células en división y ha sido durante mucho tiempo un objetivo terepéutico importante para fármacos oncológicos fundamentales. Los fármacos dirigidos a esta vía, tal como el 5-fluorouracilo (5-FU), inhiben la enzima timidilato sintasa (TS) y son actualmente terapias estándar críticas. Los agentes dirigidos a la TS se utilizan para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, tal como los de colon, gástricos, cabeza y cuello, mama, pulmón y hematológicos, entre otros. Grem, J.L., 5-Fluorouracil plus leucovorin in cancer therapy, en Principals and Practice of Oncology Update Series, J. De Vita, V. T., S. Hellman y A. Rosenberg, Editores. 1988, J.B. Lippincott: Filadelfia, Pa.
Existen dos clases de fármacos dirigidos contra la enzima TS: las fluoropirimidinas y los antifolatos. Las fluoropirimidinas, 5-FU, S-1 y capecitabina (Xeloda®), tienen un amplio uso en el tratamiento de cánceres gastrointestinales y de mama, mientras que el antifolato pemetrexed (Alimta®) se utiliza actualmente para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Desde el descubrimiento del 5-FU hace más de cincuenta años por Charles Heidelberger, las fluoropirimidinas siguen siendo uno de los medicamentos contra el cáncer más comunes y eficaces utilizados en todo el mundo. Debido a este hecho, existe abundante experiencia clínica y conocimientos sobre el mecanismo de acción de estos agentes.
El inhibidor de TS 5-fluorouracilo (5 FU) sigue siendo la base de muchos regímenes de primera y segunda línea en el tratamiento del cáncer de colon. Las terapias con un único agente, incluidos oxaliplatino, irinotecán, Erbitux y Avastin, demuestran una menor actividad en el cáncer de colon en comparación con el 5-FU. Además del cáncer de colon, los agentes inhibidores de la TS han demostrado su eficacia en otros tipos de tumores sólidos. En la actualidad, el tratamiento estándar incorpora 5-FU como fármaco principal en combinación con oxaliplatino, irinotecán u otro agente.
La desoxiuridina trifosfatasa ("dUTPasa") es una enzima ubicua esencial para la viabilidad tanto en organismos procariotas como eucariotas; como principal regulador de las reservas de dUTP, la expresión de la dUTPasa podría tener profundos efectos sobre la utilidad de los quimioterápicos que inhiben la biosíntesis de timidilato. Normalmente, la dUTPasa desempeña una función protectora al limitar la expansión de los depósitos de dUTP y contrarrestar el efecto citotóxico de la mala incorporación del uracilo. De acuerdo con este modelo, los niveles elevados de dUTPasa podrían impedir la acumulación de dUTP inducida por inhibidores de TS e inducir resistencia a los fármacos. Se ha demostrado que la sobreexpresión de dUTPasa provoca una disminución significativa de la acumulación de dUTP y una mayor resistencia al tratamiento farmacológico en comparación con los controles.
Los agentes quimioterapéuticos que se dirigen al metabolismo de novo del timidilato son críticos para el tratamiento de una variedad de tumores sólidos, sin embargo, la eficacia clínica a menudo se ve obstaculizada por la resistencia a los fármacos. Dado que la resistencia a estos agentes es un fenómeno común, es importante identificar y explotar nuevos determinantes de la sensibilidad a los fármacos dentro de esta vía de utilidad terapéutica demostrada. Según lo divulgado por Ladner et al. en Publ. de Patente. de EE. UU. No. US 2011/0212467, la enzima dUTPasa y la vía de desincorporación del uracilo-ADN pueden desempeñar un papel impulsor en la mediación de la citotoxicidad de las quimioterapias dirigidas porTS.
Por ejemplo, casi la mitad de los pacientes con cáncer no se benefician del tratamiento basado en 5-FU debido a la resistencia intrínseca o adquirida al fármaco. Debido a este hecho, existe una necesidad crítica de superar el reto fundamental de la farmacorresistencia y proporcionar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar el resultado de los pacientes. Esta divulgación satisface esta necesidad y proporciona también ventajas relacionadas.
SUMARIO
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos, composiciones y métodos que inhiben la dUTPasa cuando se usan solos o en combinación con al menos una quimioterapia dirigida por dUTPasa. En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos, composiciones y métodos para tratar el cáncer, matar células cancerosas y/o inhibir el crecimiento de células cancerosas cuando se usan en combinación con al menos una quimioterapia dirigida por TS. Los compuestos de esta clase incluyen, sin limitación, los siguientes compuestos de fórmulas (I).
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de Fórmula (I):
o un tautómero del mismo; o un isótopo de deuterio de cada uno de los anteriores en el que hasta 10, preferentemente hasta 6, más preferentemente hasta 3 átomos de hidrógeno que están unidos a uno o más átomos de carbono se sustituyen por deuterio(s); o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores; o un solvato farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores,
en donde
A es
L1 se selecciona del grupo que consiste en:
en el que el lado izquierdo de las moléculas está unido a A,
L2 es -SO<2>NR<50>-, en el que el azufre está unido a L1; R50 es hidrógeno, un alquilo C<1>-C<6>, un heteroalquilo C<2>-Ca, un alquenilo C<2>-C<6>, un heteroalquenilo C<3>-C<6>, un alquinilo C<2>-C<6>, un heteroalquinilo C<3>-C<6>, o Z;
Z es
cada R51 y R52 independientemente es hidrógeno o un alquilo C<1>-C<10>;
X es un grupo hidroxi, un grupo NH<2>o un grupo SH;
L3 se selecciona del grupo que consiste en:
en el que el lado izquierdo de las moléculas está unido a L2 y
B se selecciona del grupo que consiste en:
en donde
cada R6 independientemente es hidrógeno, alcoxi C<1>-C<6>, o halo;
cada R7 independientemente es alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxi, cicloalquilo C<3>-C<10>y C<3>-C<10>heterocíclico; alquenilo C<2>-C6, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo C<3>-C<10>, heterociclilo C<3>-C<10>, o arilo C<6>-C<10>tal como fenilo; o
R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-7 miembros; o 2 grupos R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con cicloalquilo C<3>-C<8>.
El compuesto divulgado en el presente documento, pero que no forma parte de la invención, en el presente documento puede ser un profármaco. Como se utiliza en el presente documento, "profármaco" se refiere a un compuesto que, tras su administración, se metaboliza o se convierte de otro modo en un compuesto biológicamente activo o más activo (o fármaco) con respecto a al menos una propiedad. Un profármaco, en relación con el fármaco, se modifica químicamente de forma que lo hace, en relación con el fármaco, menos activo o inactivo, pero la modificación química es tal que el fármaco correspondiente se genera por procesos metabólicos u otros procesos biológicos tras la administración del profármaco. Un profármaco puede tener, en relación con el fármaco activo, estabilidad metabólica o características de transporte alteradas, menos efectos secundarios o menor toxicidad, o un sabor mejorado (por ejemplo, véase la referencia Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392). Un profármaco puede sintetizarse utilizando reactivos distintos del fármaco correspondiente. También se proporcionan ejemplos de profármacos y métodos para fabricarlos en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. 20160024127.
En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento contiene uno o más deuterios. Ejemplos de un compuesto que contiene deuterio proporcionado en el presente documento, en el que hasta 10, preferentemente hasta 6, más preferentemente hasta 3 átomos de hidrógeno que están unidos a átomos de carbono se sustituyen con un deuterio, incluyen, sin limitación: un compuesto en el que un grupo metilo se convierte en -CH<2>D, -CHD<2>, o -CD<3>; un compuesto en el que un grupo metileno se convierte en un -CHD- o -CD<2>-, un anillo fenilo en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de deuterio, etc.
En algunas realizaciones, A y L1, preferentemente, R<30>y L<1>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-7 miembros.
En algunas realizaciones, A se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, A es.
En algunas realizaciones, A es.
En algunas realizaciones, A es.
En algunas realizaciones, A no es:
En algunas realizaciones, A no es:
En algunas realizaciones, L2 es -SO<2>NR<50>-, en el que el azufre está unido a L1.
En algunas realizaciones, R50 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R50 es un alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, R50 es un heteroalquilo C<2>-C<6>. En algunas realizaciones, R50 es un alquenilo C<2>-C<6>. En algunas realizaciones, R50 es un heteroalquenilo C<3>-C<6>. En algunas realizaciones, R50 es un alquinilo C<2>-C<6>. En algunas realizaciones, R50 es un heteroalquinilo C<3>-C<6>. En algunas realizaciones, R50 es Z.
En algunas realizaciones, Z es
en donde cada R51 y R52 independientemente es hidrógeno o un alquilo C<1>-C<10>y X es un grupo hidroxi, un grupo NH<2>, o un grupo SH.
En algunas realizaciones, R51 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R51 es un alquilo C<1>-C<10>. En algunas realizaciones, R52 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R52 es un alquilo C<1>-C<10>.
En algunas realizaciones, X es un grupo hidroxi. En algunas realizaciones, X es un grupo NH<2>. En algunas realizaciones, X es un grupo SH.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido se refiere sin limitación a alquilado, arilado, cicloalquilado, heterociclilado, acilado, carboxilado (es decir, generando un carbonato, carbamato, tiocarbonato, tiacarbamato que contenga alquilo, arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, y otras moléculas), fosforilado, fosfonilado, sulfonilado, formas de un grupo hidroxi, como sería evidente para el experto en la materia a la vista de la presente divulgación.
Como se usa en el presente documento, un grupo NH<2>opcionalmente sustituido se refiere sin limitación a alquilado, arilado, cicloalquilado, heterociclado, acilado, carboxilado (es decir, generando un carbonato, carbamato, tiocarbonato, tiacarbamato que contenga alquilo, arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, y otras moléculas), fosforiladas, fosfoniladas, sulfoniladas, formas de un grupo NH<2>, como sería evidente para el experto en la técnica a la vista de la presente divulgación.
Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo SH opcionalmente sustituido se refiere sin limitación a alquilado, arilado, cicloalquilado, heterociclilado, acilado, carboxilado (es decir, generando un carbonato, carbamato, tiocarbonato, tiacarbamato que contenga alquilo, arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, y otras moléculas), fosforilado, fosfonilado, sulfonilado, formas de un grupo -SH, como sería evidente para el experto en la materia a la vista de la presente divulgación.
En algunas realizaciones, L3 se selecciona del grupo que consiste en:
y versiones opcionalmente sustituidas de los mismos en los que 1-5, preferentemente, 1-3 átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos, los sustituyentes preferidos incluyen sin limitación, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 halo, tal como fluoro, y/o alcoxi C<1>-C<6>; opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>; y halo, preferentemente fluoro, en el que el lado izquierdo de las moléculas está unido a L2
En algunas realizaciones, L3 es:
En algunas realizaciones, L3 es:
En algunas realizaciones, L3 es:
En algunas realizaciones, L3 es:
En algunas realizaciones, L3 es:
En algunas realizaciones, L3 es:
En una realización, el lado izquierdo está unido a A.
En algunas realizaciones, L3 es:
En algunas realizaciones, L3 es:
En una realización, el lado izquierdo está unido a A.
En algunas realizaciones, la L3 está opcionalmente sustituida en la que 1-5 átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, L3 es una versión opcionalmente sustituida de la misma en la que 1-3 átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, los sustituyentes incluyen sin limitación alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 halo, tal como fluoro. En algunas realizaciones, los sustituyentes incluyen sin limitación alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, los sustituyentes incluyen sin limitación un alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, los sustituyentes incluyen sin limitación un halo. En algunas realizaciones, los sustituyentes incluyen un fluoro.
En algunas realizaciones, cuando L3 es.
entonces A es una fracción de hidantoína como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, L3 no es:
En algunas realizaciones, L3 se selecciona del grupo que consiste en:
y versiones opcionalmente sustituidas de los mismos en los que 1-5, preferentemente, 1-3 átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos, los sustituyentes preferidos incluyen sin limitación, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 halo, tal como fluoro, y/o alcoxi C<1>-C<6>; opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>; y halo, preferentemente fluoro, en el que el lado izquierdo de las moléculas está unido a L2
En algunas realizaciones, L3 es:
en el que el lado izquierdo está unido a A.
En algunas realizaciones menos preferidas, L3 es:
en el que el lado izquierdo está unido a A.
En algunas realizaciones, L3 es:
en el que el lado izquierdo está unido a A.
En algunas realizaciones, L3 es:
en el que el lado izquierdo está unido a A.
En algunas realizaciones, L3 es:
en el que el lado izquierdo está unido a A.
En algunas realizaciones, L3 es:
en el que el lado izquierdo está unido a A.
En algunas realizaciones, la L3 está opcionalmente sustituida, en donde 1-5 átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, L1 es una versión opcionalmente sustituida de la misma en la que 1-3 átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, los sustituyentes incluyen sin limitación alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 halo, tal como fluoro. En algunas realizaciones, los sustituyentes incluyen sin limitación alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, los sustituyentes incluyen sin limitación un alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, los sustituyentes incluyen sin limitación un halo. En algunas realizaciones, los sustituyentes incluyen un fluoro.
En algunas realizaciones, B se selecciona del grupo que consiste en:
en donde
cada R6 independientemente es hidrógeno, alcoxi C<1>-C<6>, o halo;
cada R7 independientemente es alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxi, cicloalquilo C<3>-C<10>y C<3>-C<10>heterocíclico; alquenilo C<2>-C6, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo C<3>-C<10>, heterociclilo C<3>-C<10>, o arilo C<6>-C<10>tal como fenilo; o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-7 miembros; o 2 grupos R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con cicloalquilo C<3>-C<8>.
En algunas realizaciones, B es:
En algunas realizaciones, B es:
En algunas realizaciones, B es:
En algunas realizaciones, B se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, B es:
Se describe en el presente documento, pero no forma parte de la invención reivindicada, un compuesto de fórmula (I)
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, en los que
A es:
Y1 es H o alquilo C<1>-C<3>;
L1 es un alquileno C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, en el que al menos dos hidrógenos gemínicos están opcionalmente sustituidos con ciclopropano o ciclobutano; alquenileno C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, C<3>-C<10>heteroalquileno opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido C<3>-C<10>heteroalquenileno, o -L11-L12-L13-; en el que L11 está unido a A y L11 es O, S, NR, alquileno C<1>-C<2>, alquenileno C<2>, heter heteroalquenileno C<3>; L12 es arileno o heteroarileno; L13 es un enlace o un alquileno C<1>-C<5>opcionalmente sustituido; y R es H o alquilo C<1>-C<3>;
L2 es -S(O)<2>NH-, en donde el azufre está unido a L1 o -NHS(O)<2>-, en donde el nitrógeno está unido a L1;
L3 es un enlace o un alquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, preferentemente
cada R1-R3 independientemente es H, F, Cl, alquilo C<1>-C<3>, u OR20;
R20 es CH<2>-R<21>; metilo opcionalmente sustituido con 2 o 3 átomos de flúor; cicloalquilo C<3>-C<6>; o alquilo C<1>-C<6>; R21 es un cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido; un arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido; un heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido; un heterociclilo de 4-15 miembros opcionalmente sustituido; alquilo C<1>-C<10>, preferentemente alquilo C<3>-C<10>ramificado, más preferentemente isopropilo o t-butilo, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o fluoro; cicloalquilo C<3>-C<6>, preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo; o
donde cada R22-R24 independientemente es un alquilo C<1>-C<3>o hidroxilo opcionalmente sustituido, o dos de R22 -R24 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.
La presente divulgación también proporciona un tautotómero, o su sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se divulga en el presente documento.
La presente divulgación también proporciona un enantiómero estereoquímicamente puro de un compuesto como se describe en el presente documento, su tautotómero, diastereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable. Los métodos para purificar e identificar el enantiómero puro son conocidos en la técnica y se describen en el presente documento.
En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento composiciones que comprenden uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y un portador. En una realización, la composición es una composición farmacéutica y, por lo tanto, comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable o un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones están formuladas para diversos modos de administración, por ejemplo, sistémica (oral) o local.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos como se proporcionan en el presente documento y una quimioterapia dirigida por dUTPasa y un portador, tal como un portador farmacéuticamente aceptable. El compuesto y la quimioterapia pueden estar en cantidades variables, y en un aspecto, cada uno en una cantidad eficaz cuando se utiliza en combinación, proporciona un beneficio terapéutico como se describe en el presente documento. Las composiciones están formuladas para diversos modos de administración, por ejemplo, sistémica (oral) o local.
En un aspecto, se proporciona una composición que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento y al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
En lo que sigue, si hay una referencia a un método de tratamiento, debe entenderse que esta referencia es a un compuesto o composición para su uso en dicho método de tratamiento.
En otro aspecto, se describen métodos para inhibir la desoxiuridina trifosfatasa (dUTPasa) que comprenden poner en contacto la dUTPasa con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición proporcionada en el presente documento. El método comprende además el contacto de la dUTPasa con una quimioterapia dirigida a la dUTPasa sola o en combinación con el compuesto según se proporciona en el presente documento. El contacto puede ser in vitro, in vivo, simultáneo o concurrente. En otro aspecto, la quimioterapia dirigida por dUTPasa se pone en contacto antes con el compuesto o la composición descritos en el presente documento. En otro aspecto, la quimioterapia dirigida por dUTPasa se pone en contacto posteriormente con el compuesto o la composición. En otro aspecto, el compuesto o composición y la quimioterapia dirigida por dUTPasa se administran secuencialmente a través de varias rondas de terapia. El contacto puede ser simultáneo o concurrente y/o in vitro (libre de células), ex vivo o in vivo. En otro aspecto, los compuestos o composiciones de la presente divulgación se administran a un paciente identificado o seleccionado para la terapia determinando que el paciente tiene un tumor o masa que sobreexpresa dUTPasa. Los métodos para identificar a estos pacientes son conocidos en la técnica. Los métodos, cuando se administran a un sujeto como un paciente humano, pueden ser de primera línea, segunda línea, tercera línea, cuarta línea o terapia adicional.
También se describe un método para revertir la resistencia a una quimioterapia dirigida por dUTPasa que comprende contactar una célula que sobreexpresa dUTPasa con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición proporcionada en el presente documento, solo o en combinación con una quimioterapia dirigida por dUTPasa. En un aspecto, la célula se identifica primero como sobreexpresante de dUTPasa mediante un cribado como el descrito en Patente de EE.UU. No. 5,962,246. El método comprende además poner en contacto posteriormente la célula que expresa dUTPasa con una quimioterapia dirigida por dUTPasa. Los métodos pueden administrarse como terapia de segunda línea, tercera línea, cuarta línea o adicional.
Se describe además un método para mejorar la eficacia de una quimioterapia dirigida por dUTPasa que comprende poner en contacto una célula, por ejemplo, en un aspecto una célula que sobreexpresa dUTPasa, con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición proporcionados en el presente documento. El método comprende además el contacto de la célula con una quimioterapia dirigida por dUTPasa. El contacto puede ser simultáneo o concurrente y/o in vitro (libre de células), ex vivo o in vivo. En otro aspecto, la quimioterapia dirigida por dUTPasa se pone en contacto antes con el compuesto o la composición descritos en el presente documento, o viceversa. Los métodos, cuando se administran a un sujeto como un paciente humano, pueden ser de primera línea, segunda línea, tercera línea, cuarta línea o terapia adicional.
En otro aspecto, se describe en el presente documento un método para tratar una enfermedad asociada con la vía de la dUTPasa, por ejemplo, cáncer, infección vírica, infección bacteriana o un trastorno autoinmunitario, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento o una composición proporcionada en el presente documento en combinación con un agente que es adecuado para tratar la enfermedad, tratando así la enfermedad. La administración del compuesto de esta invención y del agente adecuado para la enfermedad (por ejemplo, un inhibidor de la dUTPasa) puede ser simultánea o concurrente y/o in vitro (libre de células), ex vivo o in vivo. En otro aspecto, el agente adecuado para tratar la enfermedad se administra antes del compuesto o la composición descritos en el presente documento, o viceversa. En un aspecto, el paciente a tratar se selecciona para la terapia mediante el cribado de una muestra de células o tejido aislado del paciente para la sobreexpresión de dUTPasa. A continuación, se administra la terapia a este paciente después de la pantalla, y el paciente se ha seleccionado para la terapia.
En otro aspecto, se describe en el presente documento un método de inhibición del crecimiento de una célula cancerosa que comprende poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos o composiciones según se divulga en el presente documento y una cantidad eficaz de un terapéutico dirigido a dUTPasa, inhibiendo de ese modo el crecimiento de la célula cancerosa.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un kit que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento o una composición proporcionada en el presente documento. El kit puede comprender además un inhibidor de la dUTPasa (por ejemplo, un agente antitumoral) e instrucciones para administrar el agente. El kit también incluye reactivos e instrucciones para detectar la expresión de dUTPasa.
En cada una de las realizaciones anteriores, un ejemplo no limitante de la quimioterapia mediada por dUTPasa comprende un inhibidor de TS, por ejemplo, 5-FU o terapia que contiene 5-FU tal como terapia adyuvante basada en 5-FU y equivalentes químicos de la misma.
En un aspecto, se describe un método de uno o más de inhibir dUTPasa o mejorar la eficacia de una terapia dirigida a dUTPasa que comprende contactar la dUTPasa con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición proporcionado en el presente documento.
En un aspecto, se describe un método para revertir la resistencia a una terapia dirigida por dUTPasa que comprende poner en contacto la dUTPasa con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición proporcionado en el presente documento.
En un aspecto, se describe un método para tratar una enfermedad cuyo tratamiento se ve impedido por la expresión o sobreexpresión de dUTPasa, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición proporcionados en el presente documento.
En un aspecto, se describe un método de inhibición del crecimiento de una célula cancerosa que comprende poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición proporcionado en el presente documento y una cantidad terapéuticamente eficaz de un terapéutico dirigido a dUTPasa, inhibiendo de este modo el crecimiento de la célula cancerosa.
En algunas realizaciones, la célula cancerosa se selecciona de una célula de cáncer de colon, una célula de cáncer colorrectal, una célula de cáncer gástrico, una célula de cáncer de cabeza y cuello, una célula de cáncer de mama, una célula de cáncer de pulmón o una célula sanguínea.
En un aspecto, se describe un método para tratar una enfermedad en un paciente cuyo tratamiento se ve impedido por la expresión o sobreexpresión de dUTPasa, que comprende: a) cribado de una muestra de células o tejido del paciente; b) determinación del nivel de expresión de dUTPasa en la muestra; y c) administración a un paciente cuya muestra, muestra sobreexpresión de dUTPasa, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición proporcionados en el presente documento.
En algunas realizaciones, la enfermedad es cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar o cáncer de páncreas o leucemia.
En un aspecto, se proporciona un kit que comprende un compuesto o composición proporcionado en el presente documento e instrucciones para su uso en un método diagnóstico o terapéutico como se describe en el presente documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
A lo largo de la presente divulgación, se hace referencia a diversas publicaciones, patentes y especificaciones de patentes publicadas mediante una cita identificativa. Las divulgaciones de estas publicaciones, patentes y especificaciones de patentes publicadas describen el estado de la técnica al que pertenece esta invención.
La práctica de la presente tecnología empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de química orgánica, farmacología, inmunología, biología molecular, microbiología, biología celular y ADN recombinante, que están dentro de la habilidad del arte. Véase, por ejemplo, Sambrook, Fritsch y Maniatis, Molecular Cloning:. A Laboratory Manual, 2a edición (1989); Current Protocols In Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al. eds., (1987)); la serie Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.):. PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames y G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow y Lane, eds. (1988) Antibodies, a Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)).
Tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones, la forma singular "un", "una" y "la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por ejemplo, el término "una célula" incluye una pluralidad de células, incluyendo sus mezclas.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "que comprende" pretende significar que los compuestos, composiciones y métodos incluyen los elementos recitados, pero no excluyen otros. Cuando se utilice para definir compuestos, composiciones y métodos, se entenderá que "consiste esencialmente en" excluye otros elementos de importancia esencial para la combinación. Por lo tanto, una composición que consista esencialmente en los elementos definidos en el presente documento no excluiría trazas de contaminantes, por ejemplo, del método de aislamiento y purificación y portadores farmacéuticamente aceptables, conservantes y similares. Por "compuesto de" se entenderá la exclusión de más elementos que trazas de otros ingredientes. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del ámbito de esta tecnología.
Todas las designaciones numéricas, por ejemplo, pH, temperatura, tiempo, concentración y peso molecular, incluidos los rangos, son aproximaciones que se varían (+) o (-) por incrementos de 1, 5 o 10%. Debe entenderse, aunque no siempre se indique explícitamente, que todas las designaciones numéricas van precedidas del término "aproximadamente". También debe entenderse, aunque no siempre se indique explícitamente, que los reactivos descritos en el presente documento son meramente ejemplares y que sus equivalentes son conocidos en la técnica.
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados como metilo (CH<3>-), etilo (CH<3>CH<2>-), n-propilo (CH<3>CH<2>CH<2>-), isopropilo ((CH<3>)<2>CH-), n-butilo (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>-), isobutilo ((CH<3>)<2>CHCH<2>-), sec-butilo ((CH<3>)(CH<3>CH<2>)CH-), t-butilo ((CH<3>)<3>C-), n-pentilo (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-), y neopentilo ((CH<3>)<3>CCH<2>-).
"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes rectos o ramificados que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono o preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturación vinilo (>C=C<). Tales grupos son, por ejemplo, el vinilo, el alilo y el bu-3-en-1-ilo. Se incluyen en este término los isómeroscisytranso mezclas de estos isómeros.
"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes rectos o ramificados que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono o preferentemente de 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturación acetilénica (-CEC-). Ejemplos de tales grupos alquinilo incluyen acetilenilo (-CECH), y propargilo (-CH<2>CECH).
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, o más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi sustituido, tioacil, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en los que dichos sustituyentes son como se definen en el presente documento.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo uno o más carbonos se sustituye con -O-, -S-, SOz, una fracción que contiene P como se proporciona en el presente documento, -NRQ-,
en donde RQ es H o alquilo C<1>-C<6>. Heteroalquilo sustituido se refiere a un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, o más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi sustituido, tioacil, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en los que dichos sustituyentes se definen en el presente documento.
"Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltiotio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio sustituido, heteroariltio, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi sustituido, tioacil, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en los que dichos sustituyentes son como se definen en el presente documento y con la condición de que cualquier sustitución hidroxilo o tiol no esté unida a un átomo de carbono vinílico (insaturado).
"Heteroalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo uno o más carbonos se sustituye con -O-, -S-, SO<2>, una fracción que contiene P como se proporciona en el presente documento, -NRQ-,
en donde RQ es H o alquilo C<1>-C<6>. Heteroalquenilo sustituido se refiere a un grupo heteroalquenilo que tiene de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, o más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi sustituido, tioacil, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en los que dichos sustituyentes se definen en el presente documento.
"Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltiotio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterociclilo heterocicloxi sustituido, heterocicloltio, heterocicloltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi sustituido, tioacil, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en los que dichos sustituyentes son como se definen en el presente documento y con la condición de que cualquier sustitución hidroxilo o tiol no esté unida a un átomo de carbono acetilénico.
"Heteroalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo uno o más carbonos se sustituyen con -O-, -S-, SO<2>, una fracción que contiene P como se proporciona en el presente documento, -NRQ-,
en donde RQ es alquilo H o C<1>-C<6>. Heteroalquinilo sustituido se refiere a un grupo heteroalquinilo que tiene de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, o más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi sustituido, tioacil, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en los que dichos sustituyentes son como se definen en el presente documento.
"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados divalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente que tienen de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono que son de cadena recta o ramificados. Este término se ejemplifica mediante grupos como metileno (-CH<2>-), etileno (-CH<2>CH<2>-), n-propilono (-CH<2>CH<2>CH<2>-), iso-propileno (-CH<2>CH(CH<3>)- o -CH(CH<3>)CH<2>-), butileno (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-), isobutileno (-CH<2>CH(CH<3>)CH<2>-), sec-butileno (-CH<2>CH<2>(CH<3>)CH-), y similares. Del mismo modo, "alquenileno" y "alquileno" se refieren a una fracción de alquileno que contiene respectivamente 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono.
"Alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 hidrógenos sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacil, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, éster de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y oxo, en donde dichos sustituyentes se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, el alquileno tiene de 1 a 2 de los grupos mencionados, o tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituidos con -O-, -S-, o -NRQ-, en donde RQ es H o alquilo C<1>-C<6>. Cabe señalar que cuando el alquileno está sustituido por un grupo oxo, 2 hidrógenos unidos al mismo carbono del grupo alquileno se sustituyen por "=O". Los términos "alquenileno sustituido" y "alquinileno sustituido" se refieren a las fracciones de alquenileno y alquinileno sustituidas con sustituyentes como se describe para el alquileno sustituido.
"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo divalentes rectos o ramificados que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono o preferentemente de 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturación acetilénica (-C=C-). Ejemplos de tales grupos alquileno incluyen -CeC- y -CH<2>CEC-.
"Alquileno sustituido" se refiere a grupos alquileno que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterociclilo heterocicloxi sustituido, heterocicloltio, heterocicloltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi sustituido, tioacil, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en los que dichos sustituyentes son como se definen en el presente documento y con la condición de que cualquier sustitución hidroxilo o tiol no esté unida a un átomo de carbono acetilénico.
"Heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno en el que uno o más carbonos se sustituyen con -O-, -S-, SOz, una fracción que contiene P tal como se proporciona en el presente documento, -NRQ-,
en donde RQ es H o alquilo C<1>-C<6>. Por "heteroalquileno sustituido" se entienden los grupos heteroalquileno que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados entre los sustituyentes divulgados para el alquileno sustituido.
"Heteroalquenileno" se refiere a un grupo alquenileno en el que uno o más carbonos se sustituyen con -O-, -S-, SOz, una fracción que contiene P tal como se proporciona en el presente documento, -NRQ-,
donde RQ es alquilo H o C<1>-C<6>. Por "heteroalquenileno sustituido" se entienden los grupos heteroalquenileno que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados entre los sustituyentes divulgados para el alquenileno sustituido.
"Heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno en el que uno o más carbonos se sustituyen con -O-, -S-, SOz, una fracción que contiene P tal como se proporciona en el presente documento, -NRQ-,
donde RQ es H o alquilo C<1>-C<6>. Por "heteroalquinileno sustituido" se entienden los grupos heteroalquinileno que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados entre los sustituyentes divulgados para el alquinileno sustituido.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo en el que alquilo se define en el presente documento. Los alcoxi incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi.
"Alcoxi sustituido" se refiere al grupo -O-(alquilo sustituido) en el que alquilo sustituido se define en el presente documento.
"Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquilo-C(O)-, alquilo-C(O)- sustituido, alquenilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-sustituido, alquinilo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, alquinilo-C(O)- sustituido, cicloalquilo-C(O)-, cicloalquilo-C(O)- sustituido, cicloalquenilo-C(O)-, cicloalquenilo-C(O)- sustituido, arilo-C(O)-, arilo-C(O)- sustituido, heteroarilo-C(O)-, heteroarilo-C(O)- sustituido, heterocíclico-C(O)-, y heterocíclico-C(O)- sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento. El acilo incluye el grupo "acetilo" CH<3>C(O)-.
"Acilamino" se refiere a los grupos -NR47C(O)alquilo, -NR47C(O)alquilo sustituido, -NR47C(O)cicloalquilo, -NR47C(O)cicloalquilo sustituido, -NR47C(O)cicloalquenilo, -NR47C(O)cicloalquenilo sustituido, -NR47C(O)alquenilo, -NR47C(O)alquenilo sustituido, -NR47C(O)alquinilo, -NR47C(O)alquinilo sustituido, -NR47C(O)arilo, -NR47C(O)arilo sustituido, -NR47C(O)heteroarilo, -NR47C(O)heteroarilo sustituido, -NR47C(O)heterocíclico, y -NR47C(O)heterocíclico sustituido en donde R47 es hidrógeno o alquilo y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Aciloxi" se refiere a los grupos alquilo-C(O)O-, alquilo-C(O)O- sustituido, alquenilo-C(O)O-, alquenilo-C(O)O-sustituido, alquino-C(O)O-, alquino-C(O)O-, alquino-C(O)O- sustituido, arilo-C(O)O-, arilo-C(O)O- sustituido, cicloalquilo-C(O)O-, cicloalquilo-C(O)O- sustituido, cicloalquenilo-C(O)O-, cicloalquenilo-C(O)O- sustituido, heteroarilo-C(O)O-, heteroarilo-C(O)O- sustituido, heterocíclico-C(O)O-, y heterocíclico-C(O)O- sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
Un animal, sujeto o paciente para diagnóstico o tratamiento se refiere a un animal tal como un mamífero, o un humano, ovino, bovino, felino, canino, equino, simio, etc. Los animales no humanos sujetos a diagnóstico o tratamiento incluyen, por ejemplo, simios, murinos, tales como, ratas, ratones, caninos, lepóridos, ganado, animales de deporte y mascotas.
"Amino" se refiere al grupo -NH<2>.
"Amino sustituido" se refiere al grupo -NR48R49 donde R48 y R49 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, -SO<2>-alquilo, -SO<2>-alquilo sustituido, -SO<2>-alquenilo, -SO<2>-alquenilo sustituido, -SO<2>-cicloalquilo, -SO<2>-cicloalquilo sustituido, -SO<2>-cicloalquenilo, -SO<2>-cicloalquenilo sustituido, -SO<2>-arilo, -SO<2>-arilo sustituido, -SO<2>-heteroarilo, -SO<2>- heteroarilo sustituido, -SO<2>-heterocíclico, y -SO<2>-heterocíclico sustituido y en los que R48 y R49 están opcionalmente unidos, junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre que R48 y R49 no sean hidrógeno, y en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido sean como se definen en el presente documento. Cuando R48 es hidrógeno y R49 es alquilo, el grupo amino sustituido se denomina a veces en el presente documento alquilamino. Cuando R48 y R49 son alquilo, el grupo amino sustituido se denomina a veces en el presente documento dialquilamino. Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se entiende que o bien R48 o bien R49 es hidrógeno, pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido, se quiere decir que ni R48 ni R49 son hidrógeno.
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NR50R51 donde R50 y R51 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R50 y R51 están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno ligado al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Aminotiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)NR50R51 donde R50 y R51 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R50 y R51 están unidos opcionalmente con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.
"Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NR47C(O)NR50R51 donde R47 es hidrógeno o alquilo y R50 y R51 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y donde R50 y R51 están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Aminotiocarbonilamino" se refiere al grupo -NR47C(S)NR50R51 donde R47 es hidrógeno o alquilo y R50 y R51 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R50 y R51 están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -O-C(O)NR50R51 donde R50 y R51 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R50 y R51 están unidos opcionalmente con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en el presente documento.
"Aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO<2>NR50R51 donde R50y R51 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R50 y R51 están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno ligado al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Aminosulfoniloxi" se refiere al grupo -O-SO<2>NR50R51 donde R50 y R51 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R50 y R51 están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno ligado al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Aminosulfonilamino" se refiere al grupo -NR47SO<2>NR50R51 donde R47 es hidrógeno o alquilo y R50 y R51 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R50 y R51 están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Amidino" se refiere al grupo -C(=NR52)NR50R51 donde R50, R51, y R52 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R50 y R51 están opcionalmente unidos junto con el nitrógeno ligado al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo(por ejemplo,fenilo) o múltiples anillos condensados(por ejemplo,naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden o no ser aromáticos(por ejemplo,2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one-7-ilo, y similares) siempre que el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático. Los grupos arilo preferidos son el fenilo y el naftilo.
"Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que están sustituidos con 1 a 5, preferentemente 1 a 3, o más preferentemente 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, aril, aril sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltio sustituido, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi sustituido, tioacil, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en los que dichos sustituyentes son como se definen en el presente documento.
"Arileno" se refiere a un grupo carbocíclico aromático divalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo único o múltiples anillos condensados. "Arileno sustituido" se refiere a un arileno que tiene de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, o más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes como se define para los grupos arilo.
"Heteroarileno" se refiere a un grupo aromático divalente de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. "Heteroarileno sustituido" se refiere a grupos heteroarileno que están sustituidos con 1 a 5, preferentemente 1 a 3, o más preferentemente 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en el mismo grupo de sustituyentes definido para el aril sustituido.
"Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, donde arilo es como se define en el presente documento, que incluye, a modo de ejemplo, fenoxi y naftoxi.
"Ariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(arilo sustituido) donde arilo sustituido es como se define en el presente documento.
"Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, donde arilo es como se define en el presente documento.
"Ariltio sustituido" se refiere al grupo -S-(arilo sustituido), donde arilo sustituido es como se define en el presente documento.
"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)- que es equivalente a -C(=O)-.
"Carboxilo" o "carboxi" se refiere a -COOH o sales de los mismos.
"Éster carboxílico" o "éster carboxílico" se refiere al grupo -C(O)(O)-alquilo, -C(O)(O)-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo, -C(O)(O)-alquenilo sustituido, -C(O)(O)-alquinilo, - C(O)(O)-alquinilo sustituido, -C(O)(O)-arilo, -C(O)(O)-arilo sustituido, -C(O)(O)-cicloalquilo, -C(O)(O)-cicloalquilo sustituido, -C(O)(O)-cicloalquenilo, -C(O)(O)-cicloalquenilo sustituido, -C(O)(O)-heteroarilo, -C(O)(O)-heteroarilo sustituido, -C(O)(O)-heterociclilo y -C(O)(O)-heterociclilo sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquino, alquino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en el presente documento.
"(Ester carboxílico)amino se refiere al grupo -NR47C(O)(O)-alquilo, -NR47C(O)(O)-alquilo sustituido, -NR47C(O)O-alquenilo, -NR47C(O)(O)-alquenilo sustituido, -NR47C(O)(O)-alquinilo, -NR47C(O)(O)-alquinilo sustituido, -NR47C(O)(O)-arilo, -NR47C(O)(O)-arilo sustituido, -NR47C(O)(O)-cicloalquilo, -NR47C(O)(O)-cicloalquilo sustituido, -NR47C(O)(O)-cicloalquenilo, -NR47C(O)(O)-cicloalquenilo sustituido, -NR47C(O)(O)-heteroarilo, -NR47C(O)(O)-heteroarilo sustituido, -NR47C(O)(O)-heterocíclico, y-NR47C(O)(O)-heterocíclico sustituido en los que R47 es alquilo o hidrógeno, y en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
"(Carboxil éster)oxi se refiere al grupo -O-C(O)O-alquilo, -O-C(O)O-alquilo sustituido, -O-C(O)O-alquenilo, -O-C(O)O-alquenilo sustituido, -O-C(O)O-alquinilo, -O-C(O)(O)-alquinilo sustituido, -O-C(O)O-arilo, -O-C(O)O-arilo sustituido, -O-C(O)O-cicloalquilo, -O-C(O)O-cicloalquilo sustituido, -O-C(O)O-cicloalquenilo, -O-C(O)O-cicloalquenilo sustituido, -O-C(O)O-heteroarilo, -O-C(O)O-heteroarilo sustituido, -O-C(O)O-heterocíclico sustituido y -O-C(O)O-heterocíclico sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
Una "composición", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un agente activo, tal como un compuesto tal como se divulga en el presente documento y un portador, inerte o activo. El portador puede ser, sin limitación, sólido, como una perla o resina, o líquido, como una solución salina tamponada con fosfato.
La administración o tratamiento en "combinación" se refiere a la administración de dos agentes de forma que sus efectos farmacológicos se manifiesten al mismo tiempo. La combinación no requiere la administración al mismo tiempo o prácticamente al mismo tiempo, aunque la combinación puede incluir tales administraciones.
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simples o múltiples incluyendo sistemas de anillos fusionados, en puente y espiro. El anillo fusionado puede ser un anillo arilo siempre que la parte no arilo esté unida al resto de la molécula. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados son, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclooctilo.
"Cidoalquenilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos no aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simples o múltiples y que tienen al menos una insaturación de anillo >C=C< y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturación de anillo >C=C<.
"Cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 1 a 5 o preferentemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltio sustituido, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroarilo sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi sustituido, tioacil, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en los que dichos sustituyentes son como se definen en el presente documento.
"Ciclopropano" se refiere a :
"Ciclobutano" se refiere a :
"Cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquilo.
"Cicloalquiloxi sustituido se refiere a -O-(cicloalquilo sustituido).
"Cicloalquiltio" se refiere a -S-cicloalquilo.
"Cicloalquiltio sustituido" se refiere a -S-(cicloalquilo sustituido).
"Cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquenilo.
"Cicloalqueniloxi sustituido" se refiere a -O-(cicloalquenilo sustituido).
"Cicloalqueniltio" se refiere a -S-cicloalquenilo.
"Cicloalqueniltio sustituido" se refiere a -S-(cicloalquenilo sustituido).
"Guanidino" se refiere al grupo -NHC(=NH)NH<2>.
"Guanidino sustituido" se refiere a -NR53C(=NR53)N(R53)<2>donde cada R53 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y dos grupos R53 unidos a un átomo de nitrógeno guanidino común se unen opcionalmente con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre que al menos un R53 no sea hidrógeno, y en el que dichos sustituyentes son como se definen en el presente documento.
"Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo(por ejemplo,piridinilo o furilo) o múltiples anillos condensados(por ejemplo,indolizinilo o benzotienilo) en los que los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo siempre que el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. En una realización, el nitrógeno y/o el/los átomo(s) de anillo de azufre del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar las moléculas N-óxido (N ^O ), sulfinilo o sulfonilo. Ciertos ejemplos no limitantes incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, oxazolilo, tizolilo y furanilo. "Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, o más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en el mismo grupo de sustituyentes definido para arilo sustituido.
"Heteroariloxi" se refiere a -O-heteroarilo.
"Heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(heteroarilo sustituido).
"Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo.
"Heteroariltio sustituido" se refiere al grupo -S-(heteroarilo sustituido).
"Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en anillo y de 1 a 4 heteroátomos en anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno. Los heterociclos abarcan los anillos condensados simples o múltiples, incluyendo los sistemas de puentes fusionados y de espiroanillos. En los sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo, siempre que el punto de unión sea a través de un anillo no aromático. En una realización, los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar las moléculas N-óxido, sulfinilo o sulfonilo.
"Heterocíclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilo que están sustituidos con de 1 a 5 o preferentemente de 1 a 3 de los mismos sustituyentes definidos para el cicloalquilo sustituido.
"Heterocicloxi" se refiere al grupo -O-heterociclo.
"Heterocicloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(heterociclo sustituido).
"Heterociclotio" se refiere al grupo -S-heterociclo.
"Heterociclotio sustituido" se refiere al grupo -S-(heterociclo sustituido).
Ejemplos de heterociclo y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinoleína, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también denominado tiamorfolinilo), 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina y tetrahidrofuranoilo.
"Nitro" se refiere al grupo -NO<2>.
"Oxo" se refiere al átomo (=O).
Fenileno se refiere a un anillo de arilo divalente, donde el anillo contiene 6 átomos de carbono.
Fenileno sustituido se refiere a fenilenos que están sustituidos con 1 a 4, preferentemente 1 a 3, o más preferentemente 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, aril, aril sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltio sustituido, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO<3>H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi sustituido, tioacil, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en los que dichos sustituyentes son como se definen en el presente documento.
"Espirocicloalquilo" y "sistemas de anillos espiro" se refiere a grupos cíclicos divalentes de 3 a 10 átomos de carbono que tienen un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo con una unión espiro (la unión formada por un solo átomo que es el único miembro común de los anillos) como se ejemplifica en la siguiente estructura:
"Sulfonilo" se refiere al grupo divalente -S(O)<2>-.
"Sulfonilo sustituido" se refiere al grupo-SO<2>-alquilo, -SO<2>-alquilo sustituido, -SO<2>-alquenilo, -SO<2>-alquenilo sustituido, -SO<2>-cicloalquilo, -SO<2>-cicloalquilo sustituido, -SO<2>-cicloalquenilo, -SO<2>-cicloalquenilo sustituido, -SO<2>-arilo, -SO<2>-arilo sustituido, -SO<2>-heteroarilo, -SO<2>-heteroarilo sustituido, -SO<2>-heterocíclico, -SO<2>-heterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento. El sulfonilo sustituido incluye grupos como metil-SOz-, fenil-S02-, y 4-metilfenil-SO2-.
"S sulfoniloxi sustituido" se refiere al grupo -OSO<2>-alquilo, -OSO<2>-alquilo sustituido, -OSO<2>-alquenilo, -OSO<2>-alquenilo sustituido, -OSO<2>-cicloalquilo, -OSO<2>-cicloalquilo sustituido, -OSO<2>-cicloalquenilo, -OSO<2>-cicloalquenilo sustituido,-OSOz-arilo, -OSOz-arilo sustituido, -OSOz-heteroarilo, -OSOz-heteroarilo sustituido, -OSOz-heterocíclico, -OSOzheterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Tioacilo" se refiere a los grupos H-C(S)-, alquilo-C(S)-, alquilo-C(S)- sustituido, alquenilo-C(S)-, alquenilo-C(S)-sustituido, alquino-C(S)-, alquino-C(S)- sustituido, alquino-C(S)- sustituido, cicloalquilo-C(S)-, cicloalquilo-C(S)-sustituido, cicloalquenilo-C(S)-, cicloalquenilo-C(S)-, cicloalquenilo-C(S)- sustituido, arilo-C(S)-, arilo-C(S)- sustituido, heteroarilo-C(S)-, heteroarilo-C(S)- sustituido, heterocíclico-C(S)- y heterocíclico sustituido-C(S)-, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido son como se definen en el presente documento.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
"Tiocarbonilo" se refiere al grupo divalente -C(S)- que es equivalente a -C(=S)-.
"Tioxo" se refiere al átomo (=S).
"Alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo en el que alquilo es como se define en el presente documento.
"Alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-(alquilo sustituido) en el que el alquilo sustituido es como se define en el presente documento.
Un anillo sustituido puede estar sustituido con uno o más gliclos fusionados y/o sprio. Dichos ciclos fusionados incluyen un cicloalquilo fusionado, un heterociclilo fusionado, un arilo fusionado, un anillo heteroarilo fusionado, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido. Dichos espirociclos incluyen un cicloalquilo fusionado y un heterociclilo fusionado, cada uno de cuyos anillos puede estar sin sustituir o sustituido.
"Opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo seleccionado de dicho grupo y una forma sustituida de dicho grupo. Los sustituyentes son los definidos anteriormente. En una realización, los sustituyentes se seleccionan de C<1>-C<10>o alquilo C<1>-C<6>, C<1>-C<10>o alquilo C<1>-C<6>sustituido, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, ariloC<6>-C<10>, C<3>-C<8>, heterociclilo C<2>-C<10>, cicloalquilo C<1>-C<10>heteroarilo, alquenilo C<2>-C<6>sustituido, alquinilo C<2>-C<6>sustituido, arilo C<6>-C<10>sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido, heterociclilo C<2>-C<10>sustituido, C<1>-C<10>heteroarilo sustituido, halo, nitro, ciano, -COzH o un éster de alquilo C<1>-C<6>de los mismos.
Amenos que se indique lo contrario, se llega a la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen explícitamente en el presente documento nombrando la porción terminal de la funcionalidad seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "alcoxicarbonilalquilo" se refiere al grupo (alcoxi)-C(O)-(alquilo)-.
Se entiende que, en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega mediante la definición de sustituyentes con otros sustituyentes a sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que está a su vez sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están previstos para su inclusión en el presente documento. En estos casos, el número máximo de sustituyentes es de tres. Es decir, cada una de las definiciones anteriores está constreñida por la limitación de que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
Se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluoro). Tales patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el artesano experto.
"Tautómero" se refiere a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posición de un protón, tales como los tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen un átomo de anillo unido tanto a una fracción del anillo -NH- como a una fracción del anillo =N-tales como pirazoles, imidazoles, benzimidazoles, triazoles y tetrazoles.
"Isóster de uracilo" se refiere a un isóster de uracilo y no incluye uracilo ni ningún halouracilo. Dicha fracción proporciona una parte o la totalidad de la propiedad aceptora-donadora-aceptora de enlaces de hidrógeno del uracilo y, opcionalmente, proporciona otras características estructurales del uracilo. Un artesano experto apreciará aún más el significado de este término leyendo los ejemplos no limitantes de tales isósteros de uracilo proporcionados en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término estereoquímicamente puro denota un compuesto que tiene 80% o más en peso del estereoisómero indicado y 20% o menos en peso de otros estereoisómeros. En otra realización, el compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) tiene 90% o más en peso del estereoisómero indicado y 10% o menos en peso de otros estereoisómeros. En otra realización, el compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) tiene 95% o más en peso del estereoisómero indicado y 5% o menos en peso de otros estereoisómeros. En otra realización, el compuesto de fórmula (I), (II) o (III) tiene 97% o más en peso del estereoisómero indicado y 3% o menos en peso de otros estereoisómeros.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto, cuyas sales son adecuadas para uso farmacéutico y se derivan de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, cuando el compuesto contiene una funcionalidad ácida, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetraalquilamonio; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato y oxalato (véase Stahl y Wermuth, eds., "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts," (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, Suiza), para una discusión de las sales farmacéuticas, su selección, preparación y uso.
Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen sustancialmente una o más de las actividades farmacológicas deseadas del compuesto original y que son adecuadas para la administraciónin vivo.Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen, a título de ejemplo y no limitativo, ácidos hidrohalogenados(por ejemplo,ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.
Los ácidos orgánicos adecuados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónicos(por ejemplo,ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, etc.), ácidos arilsulfónicos(por ejemploácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforosulfónico, etc.), ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental se sustituye por un ion metálico(por ejemplo,un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio) o por un ion de amonio(por ejemplo,un ion amonio derivado de una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, trietilamina y amoníaco).
Una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para efectuar resultados beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones, aplicaciones o dosificaciones. Dicha administración depende de una serie de variables, incluyendo el periodo de tiempo durante el que se va a utilizar la unidad de dosificación individual, la biodisponibilidad del agente terapéutico, la vía de administración, etc. Se entiende, sin embargo, que los niveles de dosis específicos de los agentes terapéuticos descritos en el presente documento para cualquier sujeto particular depende de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la biodisponibilidad del compuesto, la vía de administración, la edad del animal y su peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta del animal, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad del trastorno particular que se está tratando y la forma de administración. En general, se deseará administrar una cantidad del compuesto que sea eficaz para alcanzar un nivel sérico acorde con las concentraciones que se han encontrado eficacesin vivo.Estas consideraciones, así como las formulaciones eficaces y los procedimientos de administración son bien conocidos en la técnica y se describen en libros de texto estándar....
"Cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco o de un agente se refiere a una cantidad del fármaco o del agente que es una cantidad suficiente para obtener una respuesta farmacológica tal como la inhibición de la dUTPasa; o alternativamente, es una cantidad del fármaco o del agente que, cuando se administra a un paciente con un trastorno o enfermedad especificados, es suficiente para tener el efecto pretendido, por ejemplo, tratamiento, alivio, mejora, paliación o eliminación de una o más manifestaciones del trastorno o enfermedad especificados en el paciente. Un efecto terapéutico no se produce necesariamente con la administración de una dosis, y puede ocurrir sólo tras la administración de una serie de dosis. Así, una cantidad terapéuticamente eficaz puede administrarse en una o más administraciones.
Tal como se utiliza en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad en un paciente se refiere a (1) evitar que los síntomas o la enfermedad se produzcan en un animal que está predispuesto o que aún no muestra síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad o detener su desarrollo; o (3) mejorar o causar la regresión de la enfermedad o de los síntomas de la enfermedad. Tal y como se entiende en la técnica, un "tratamiento" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo los resultados clínicos. Para los fines de esta tecnología, los resultados beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más, pero no se limitan a, alivio o mejora de uno o más síntomas, disminución de la extensión de una afección (incluyendo una enfermedad), estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de una afección (incluyendo la enfermedad), retraso o ralentización de la afección (incluyendo la enfermedad), progresión, mejora o paliación de la afección (incluyendo la enfermedad), estados y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable.
"dUTPasa" significa cualquiera de las siguientes, que se consideran sinónimas, "desoxiuridina trifosfato nucleotidohidrolasa", "desoxiuridina trifosfato pirofosfatasa", "dUTP nucleotidohidrolasa", "dUTP pirofosfatasa", y otra nomenclatura equivalente para la enzima dUTPasa. En un aspecto, la dUTPasa pretende DUT-N y DUT-M. En otros aspectos, es sólo DUT-N, o alternativamente, sólo DUT-M. Las secuencias de aminoácidos y de codificación de la dUTPasa son conocidas en la técnica y se divulgan en la Patente de EE.UU. No. 5,962,246. Los métodos para expresar y cribar el nivel de expresión de la enzima se divulgan en Patente de EE.UU. No. 5,962,246 y Ladner et al.. (Publ. de Patente de EE.UU. No. 2011/0212467A1).
"DUT-N" significa la forma nuclear de la dUTPasa.
"DUT-M" significa la forma mitocondrial o citoplasmática de la dUTPasa.
"terapia dirigida a la dUTPasa" se refiere a terapias dirigidas a la vía de la dUTPasa, por ejemplo, en el caso del cáncer, por ejemplo, terapias dirigidas a la TS y las fluoropirimidinas (tales como 5-FU), pemetrexed (Alimta®), capecitabina (Xeloda®), S-1 y antifolatos (tales como metotrexato) y equivalentes químicos de los mismos. Entre los ejemplos no limitantes se incluyen el 5-flurouracilo (5-FU), las terapias dirigidas por TS y la terapia adyuvante basada en 5-FU. Las terapias combinadas pueden incluir cualquier intervención que altere las reservas de nucleótidos y/o sensibilice las células inmunitarias o los virus al inhibidor de dUTPasa, como bien sabe el experto. Para la artritis reumatoide, por ejemplo, la combinación puede ser con un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR) tal como el metotrexato.
El 5-fluorouracilo (5-FU) pertenece a la familia de fármacos terapéuticos denominados antimetabolitos basados en pirimidina. Es un análogo de la pirimidina, que se transforma en diferentes metabolitos citotóxicos que se incorporan al ADN y al ARN, induciendo así la detención del ciclo celular y la apoptosis. Los equivalentes químicos son análogos de la pirimidina que provocan la interrupción de la replicación del ADN. Los equivalentes químicos inhiben la progresión del ciclo celular en la fase S, lo que provoca la interrupción del ciclo celular y, en consecuencia, la apoptosis. Los equivalentes al 5-FU incluyen profármacos, análogos y derivados de éste, como la 5'-desoxi-5-fluorouridina (doxifluoroidina), el 1-tetrahidrofuranoil-5-fluorouracilo (ftorafur), la capecitabina (Xeloda®), el S-1 (MBMS-247616, que consiste en tegafur y dos moduladores, una 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina y oxonato potásico), ralititrexed (tomudex), nolatrexed (Thymitaq, AG337), LY231514 y ZD9331, como se describe por ejemplo en Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487.
"Terapia adyuvante basada en 5-FU" se refiere a 5-FU solo o alternativamente la combinación de 5-FU con otros tratamientos, que incluyen, pero no se limitan a radiación, metil-CCNU, leucovorina, oxaliplatino, irinotecina, mitomicina, citarabina, levamisol. Los regímenes adyuvantes de tratamiento específicos son conocidos en la técnica como FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, MOF (semustina (metil-CCNU), vincrisina (Oncovin®) y 5-FU). Para una revisión de estas terapias, véase Beaven y Goldberg (2006) Oncology 20(5):461-470. Un ejemplo de ello es una cantidad eficaz de 5-FU y Leucovorin. Pueden añadirse otros quimioterápicos, por ejemplo, oxaliplatino o irinotecán.
La capecitabina es un profármaco de (5-FU) que es convertido a su forma activa por la enzima específica del tumor PynPasa siguiendo una vía de tres pasos enzimáticos y dos metabolitos intermedios, 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) y 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR). La capecitabina es comercializada por Roche con el nombre comercial de Xeloda®.
La leucovorina (ácido folínico) es un adyuvante utilizado en la terapia del cáncer. Se utiliza en combinación sinérgica con 5-FU para mejorar la eficacia del agente quimioterapéutico. Sin estar atado por la teoría, se cree que la adición de Leucovorin aumenta la eficacia de 5-FU al inhibir la timidilato sintasa. Se ha utilizado como antídoto para proteger a las células normales de dosis elevadas del fármaco anticanceroso metotrexato y para aumentar los efectos antitumorales del fluorouracilo (5-FU) y el tegafur-uracilo. También se conoce como factor citrovorum y Wellcovorin. Este compuesto tiene la denominación química de ácido L-glutámico N[4[[(2-amino-5-formil1,4,5,6,7,8hexahidro4oxo6-pteridinil)metil]amino]b-enzoil], sal cálcica (1:1).
"Oxaliplatino" (Eloxatino) es un fármaco quimioterápico basado en platino de la misma familia que el cisplatino y el carboplatino. Suele administrarse junto con fluorouracilo y leucovorina en una combinación conocida como FOLFOX para el tratamiento del cáncer colorrectal. En comparación con el cisplatino, los dos grupos amina se sustituyen por ciclohexildiamina para mejorar la actividad antitumoral. Los ligandos de cloro se sustituyen por el bidentato oxalato derivado del ácido oxálico para mejorar la solubilidad en agua. Los equivalentes al oxaliplatino son conocidos en la técnica e incluyen, entre otros, cisplatino, carboplatino, aroplatino, lobaplatino, nedaplatino y JM-216 (véase McKeage etal.). (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 y, en general, Chemotherapy for Gynecological Neoplasm, Curr.. Therapy and Novel Approaches, en la serie Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004).
"FOLFOX" es una abreviatura de un tipo de terapia combinada que se utiliza para tratar el cáncer. Esta terapia incluye 5-FU, oxaliplatino y leucovorina. "FOLFIRI" es la abreviatura de un tipo de terapia combinada que se utiliza para tratar el cáncer y que comprende, o alternativamente consiste esencialmente, o aún más consiste en 5-FU, leucovorina e irinotecán. La información relativa a estos tratamientos está disponible en el sitio web del National Cancer Institute,cancer.gov, consultado por última vez el 16 de enero de 2008.
El irinotecán (CPT-11) se vende bajo el nombre comercial de Camptosar. Es un análogo semisintético del alcaloide camptotecina, que se activa por hidrólisis a SN-38 y se dirige a la topoisomerasa I. Los equivalentes químicos son los que inhiben la interacción de la topoisomerasa I y el ADN para formar un complejo topoisomerasa I-ADN catalíticamente activo. Los equivalentes químicos inhiben la progresión del ciclo celular en la fase G2-M, lo que provoca la interrupción de la proliferación celular.
El término terapia "adyuvante" se refiere a la administración de una terapia o régimen quimioterapéutico a un paciente después de la extirpación de un tumor mediante cirugía. La terapia adyuvante suele administrarse para minimizar o prevenir una posible reaparición del cáncer. Alternativamente, la terapia "neoadyuvante" se refiere a la administración de terapia o régimen quimioterapéutico antes de la cirugía, típicamente en un intento de reducir el tamaño del tumor antes de un procedimiento quirúrgico para minimizar la extensión del tejido extirpado durante el procedimiento.
La frase "primera línea" o "segunda línea" o "tercera línea", etc., se refiere al orden de tratamiento recibido por un paciente. Los regímenes de terapia de primera línea son los tratamientos administrados en primer lugar, mientras que la terapia de segunda o tercera línea se administran después de la terapia de primera línea o después de la terapia de segunda línea, respectivamente. El National Cancer Institute define la terapia de primera línea como "el primer tratamiento para una enfermedad o afección". En pacientes con cáncer, el tratamiento primario puede ser cirugía, quimioterapia, radioterapia o una combinación de estas terapias. Los expertos en la técnica también denominan a la terapia de primera línea terapia primaria y tratamiento primario". Véase el sitio web del National Cancer Institute en www.cancer.gov, visitado por última vez el 1 de mayo de 2008. Normalmente, un paciente recibe un régimen de quimioterapia posterior porque no ha mostrado una respuesta clínica o subclínica positiva al tratamiento de primera línea o porque el tratamiento de primera línea se ha interrumpido.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "antifolato" hace referencia a un fármaco o producto biológico que deteriora la función de los ácidos fólicos, por ejemplo, un agente antimetabolito que inhibe el uso de un metabolito, es decir, otra sustancia química que forma parte del metabolismo normal. En el tratamiento del cáncer, los antimetabolitos interfieren en la producción de ADN y, por tanto, en la división celular y el crecimiento del tumor. Ejemplos no limitantes de estos agentes son los inhibidores de la dihidrofolato reductasa, tal como el metotrexato, la aminopterina y el pemetrexed; los inhibidores de la timidilato sintasa, tales como el raltitrexed o el pemetrexed; los basados en purinas, es decir un inhibidor de la adenosina deaminasa, tal como Pentostatina, una tiopurina, como Tioguanina y Mercaptopurina, un inhibidor de la halogenada/ribonucleótido reductasa, tal como Cladribina, Clofarabina, Fludarabina, o una guanina/guanosina: tiopurina, tal como Tioguanina; o a base de pirimidina, es decir, citosina/citidina: agente hipometilante, tal como la Azacitidina y la Decitabina, un inhibidor de la ADN polimerasa, tal como la Citarabina, un inhibidor de la ribonucleótido reductasa, tal como la Gemcitabina, o un inhibidor de la timina/timidina: timidilato sintasa, tal como el Fluorouracilo (5-FU).
En un aspecto, el término "equivalente químico" significa la capacidad de la sustancia química para interaccionar selectivamente con su proteína objetivo, ADN, ARN o fragmento del mismo, medida por la inactivación de la proteína diana, la incorporación de la sustancia química en el ADN o ARN u otros métodos adecuados. Los equivalentes químicos incluyen, pero no se limitan a, aquellos agentes con la misma o similar actividad biológica e incluyen, sin limitación, una sal farmacéuticamente aceptable o mezclas de las mismas que interactúan con y/o inactivan la misma proteína objetivo, ADN o ARN que la sustancia química de referencia.
Los términos "oligonucleótido" o "polinucleótido" o "porción" o "segmento" de los mismos se refieren a un tramo de residuos polinucleotídicos que es lo suficientemente largo como para utilizarlo en PCR o diversos procedimientos de hibridación para identificar o amplificar partes idénticas o relacionadas de moléculas de ARNm o ADN. Las composiciones polinucleotídicas de esta invención incluyen ARN, ADNc, ADN genómico, formas sintéticas y polímeros mixtos, tanto cadenas en sentido como en antisentido, y pueden estar modificadas química o bioquímicamente o contener bases nucleotídicas no naturales o derivatizadas, como apreciarán fácilmente los expertos en la técnica. Dichas modificaciones incluyen, por ejemplo, etiquetas, metilación, sustitución de uno o más de los nucleótidos naturales por un análogo, modificaciones internucleotídicas tal como enlaces no cargados (por ejemplo, fosfonatos de metilo, fosfotriesteres, fosfoamidatos, carbamatos, etc.), enlaces cargados (por ejemplo, fosforotioatos, fosforoditioatos, etc.), elementos colgantes (por ejemplo, polipéptidos), intercaladores (por ejemplo, acridina, psoraleno, etc.), quelantes, alquiladores y enlaces modificados (por ejemplo, ácidos nucleicos alfa anoméricos, etc.). También se incluyen moléculas sintéticas que imitan a los polinucleótidos en su capacidad de unirse a una secuencia designada mediante enlaces de hidrógeno y otras interacciones químicas. Tales moléculas son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas en las que los enlaces peptídicos sustituyen a los enlaces fosfato en la columna vertebral de la molécula.
Cuando un marcador genético, por ejemplo, sobreexpresión de dUTPasa, se utiliza como base para seleccionar a un paciente para un tratamiento descrito en el presente documento, el marcador genético se mide antes y/o durante el tratamiento, y los valores obtenidos son utilizados por un clínico en la evaluación de cualquiera de los siguientes: (b) probable o probable inadecuación de un individuo para recibir inicialmente tratamiento(s); (c) respuesta al tratamiento; (d) probable o probable adecuación de un individuo para continuar recibiendo tratamiento(s); (e) probable o probable inadecuación de un individuo para continuar recibiendo tratamiento(s); (f) ajuste de la dosificación; (g) predicción de la probabilidad de beneficios clínicos; o (h) toxicidad. Como es bien sabido, la medición del marcador genético en un entorno clínico es una indicación clara de que este parámetro se utilizó como base para iniciar, continuar, ajustar y/o suspender la administración de los tratamientos descritos en el presente documento.
"Cáncer" es un conocido médicamente como neoplasia maligna, es un amplio grupo de enfermedades que implican un crecimiento celular no regulado. En el cáncer, las células se dividen y crecen sin control, formando tumores malignos, e invaden partes cercanas del cuerpo. Ejemplos no limitantes incluyen cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar o cáncer de páncreas o leucemia.
Compuestos
Se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada en el presente documento, un compuesto de fórmula (I)
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, en los que
A es
Y1 es H o alquilo C<1>-C<3>;
L1 es un alquileno C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, en el que al menos dos hidrógenos gemínicos están opcionalmente sustituidos con ciclopropano o ciclobutano; alquenileno C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heteroalquileno C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heteroalquileno C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, o -L11-L12-L13-, donde L11 está unido a A y L11 es O, S, NR, alquileno C<1>-C<2>, alquenileno C<2>, heteroalquileno C<2>, heteroalquileno C<3>, L12 es arileno o heteroarileno, L13 es un enlace o un C<1>-C<5>alquileno opcionalmente sustituido, y R es H o C<1>-C<3>alquilo;
L2 es -S(O)<2>NH-, en donde el azufre está unido a L1 o -NHS(O)<2>-, en donde el nitrógeno está unido a L1;
L3 es un enlace o un alquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, preferentemente
más preferentemente:
B es
cada R1-R3 independientemente es H, F, Cl, alquilo C<1>-C<3>, u OR20;
R20 es CH<2>-R<21>; metilo opcionalmente sustituido con 2 o 3 átomos de flúor; cicloalquilo C<3>-C<6>; o alquilo C<1>-C<6>;
R21 es alquilo C<1>-C<10>, preferentemente alquilo C<3>-C<10>ramificado, más preferentemente isopropilo o t-butilo, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o fluoro; cicloalquilo C<3>-C<6>, preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo; o
donde cada R22-R24 independientemente es un alquilo C<1>-C<3>o hidroxi opcionalmente sustituido.
R21 es
o
o
o
o
o
o
o
A se selecciona del grupo que consiste en:
L<1>es
-(CH<2>)q-, en el que uno o más hidrógenos están opcionalmente sustituidos con alquilo C<1>-C<3>y/o al menos dos o más hidrógenos gemínicos están opcionalmente sustituidos con ciclopropano o ciclobutano; y en el que q es 4, 5,<6>, 7 u<8>, o
L<1>es
en el que uno o más hidrógenos están opcionalmente sustituidos con alquilo C<1>-C<3>y/o al menos dos o más hidrógenos gemínicos están opcionalmente sustituidos con ciclopropano o ciclobutano; y en el que p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5 y z es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, o
L1 es
-(CH<2>)m-X-(CH<2>)n-, en el que uno o más hidrógenos están opcionalmente sustituidos con alquilo C<1>-C<3>y/o al menos dos o más hidrógenos gemínicos están opcionalmente sustituidos con ciclopropano o ciclobutano; y en el que m es 0, 1, 2 o 3 y n es 3, 4, 5, 6 o 7, o
L1 es
en el que uno o más hidrógenos están opcionalmente sustituidos con alquilo C<1>-C<3>y/o al menos dos o más hidrógenos gemínicos están opcionalmente sustituidos con ciclopropano o ciclobutano; y en el que o es 0, 1, 2 o 3; r es 1, 2 o 3; y s es 0, 1, 2, 3 o 4; y
en donde X es NR40, O, o S, en donde R40 es H o alquilo C<1>-C<3>.
L1 se selecciona del grupo que consiste en:
en el que el lado izquierdo de las moléculas está unido a A.
-L101-L12-L13- es
en los que el lado izquierdo de las moléculas está unido a A.
B es
B se selecciona del grupo que consiste en:
B es
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto seleccionado de la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto seleccionado de la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
en la que R<70>es como se ha definido anteriormente y R<30>es como se ha definido anteriormente.
Síntesis
Estos y otros compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan siguiendo métodos reconocidos en la técnica con la sustitución adecuada de reactivos disponibles comercialmente según sea necesario. Por ejemplo, y sin limitación, los métodos para sintetizar otros compuestos determinados se describen en los documentos US 2011/0082163; US 2012/0225838; WO 2014/107622; PCT/US2015/010059; Miyahara et al., J. Med.. Chem. (2012) 55, 2970-2980; Miyakoshi etal., J. Med.. Chem. (2012) 55, 2960-2969; Miyahara etal., J. Med.. Chem. (2012) 55 (11), pp 5483-5496; y Miyakoshi et al., J. Med.. Chem. (2012) 55 (14), pp 6427-6437 (cada uno supra), cuyos métodos pueden ser adaptados por el artesano experto tras la lectura de la presente divulgación y/o basándose en métodos sintéticos bien conocidos en la técnica, para preparar los compuestos proporcionados en el presente documento. Los métodos de desprotección protectora y los grupos protectores útiles para tales fines son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta Edición, Wiley, 2006, o una edición posterior del libro.
Los compuestos y los intermedios se separan de la mezcla de reacción, cuando se desea, siguiendo métodos conocidos en la técnica tales como cristalización, cromatografía, destilación y similares. Los compuestos y las sustancias intermedias se caracterizan por métodos conocidos en la técnica, tal como la cromatografía en capa fina, la espectroscopia de resonancia magnética nuclear, la cromatografía líquida de alta resolución y similares. Como se describe en detalle en el presente documento, una mezcla racémica o diastereomérica del compuesto puede separarse o enriquecerse hasta los enantiómeros y diastereómeros y analizarse y utilizarse diagnóstica o terapéuticamente como se describe en el presente documento.
Los métodos de ensayo y uso de los compuestos proporcionados en el presente documento se realizan siguiendo métodos in vitro (libres de células), ex vivo o in vivo reconocidos en la técnica. Por ejemplo, y sin limitación, ciertos métodos para probar y utilizar otros compuestos se describen en los documentos US 2011/0082163; US 2012/0225838; Miyahara et al., J. Med.. Chem. (2012) 55, 2970-2980; Miyakoshi et al., J. Med.. Chem. (2012) 55, 2960-2969; Miyahara et al., J. Med.. Chem. (2012) 55 (11), pp 5483-5496; Miyakoshi et al., J. Med.. Chem. (2012) 55 (14), pp 6427-6437, cuyos métodos pueden ser adaptados por el artesano experto tras la lectura de la presente divulgación y/o basándose en métodos bien conocidos en la técnica, para probar y utilizar los compuestos proporcionados en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una composición que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones, incluyendo las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento pueden fabricarse mediante procesos convencionales de mezclado, solución, granulación, levigado por arrastre, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más portadores, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables que faciliten la transformación de los compuestos proporcionados en el presente documento en preparados que puedan utilizarse farmacéuticamente.
Los compuestos de la tecnología pueden administrarse por vía parenteral(por ejemplo,intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), oral, por pulverización inhalatoria nasal, vaginal, rectal, sublingual, uretral(por ejemplo,supositorio uretral) o vías de administración tópicas(por ejemplo,gel, pomada, crema, aerosol, etc.) y pueden formularse, solas o juntas, en formulaciones adecuadas de unidades de dosificación que contengan portadores, adyuvantes, excipientes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables apropiados para cada vía de administración.
En una realización, esta tecnología se refiere a una composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento y un portador.
En otra realización, esta tecnología se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, esta tecnología se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos pueden presentarse convenientemente en forma de unidades de dosificación y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse, por ejemplo, asociando de manera uniforme e íntima los compuestos proporcionados en el presente documento a un portador líquido, a un portador sólido finamente dividido o a ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto proporcionado en el presente documento se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la tecnología pueden adoptar una forma adecuada para prácticamente cualquier modo de administración, incluyendo, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, infusión, transdérmica, rectal y vaginal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración tópica, los compuestos pueden formularse como soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., como es bien conocido en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para administración por inyección (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, infusión, intramuscular, intratecal o intraperitoneal) así como las diseñadas para administración transdérmica, transmucosa, oral o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles de los compuestos proporcionados en el presente documento en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en forma de dosificación unitaria,por ejemplo,en ampollas o en recipientes multidosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Alternativamente, la formulación inyectable puede proporcionarse en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, incluyendo, pero no limitado a agua estéril libre de pirógenos, tampón y solución de dextrosa, antes de su uso. Con este fin, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden secarse mediante cualquier técnica conocida, tal como la liofilización, y reconstituirse antes de su uso.
Para la administración transmucosa, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que se va a permeabilizar. Tales penetrantes son conocidos en la técnica.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, pastillas, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica con, por ejemplo, azúcares, películas o recubrimientos entéricos.
Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. Los comprimidos contienen los compuestos proporcionados en el presente documento en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico); agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón, gelatina o acacia); y agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco). Los comprimidos pueden dejarse sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo tal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante técnicas bien conocidas por el artesano experto. Las composiciones farmacéuticas de la tecnología también pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma, por ejemplo, de elixires, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión(por ejemplo,jarabe de sorbitol, derivados de la celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes(por ejemplo,lecitina, o acacia); vehículos no acuosos(por ejemplo,aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico, cremóforo™, o aceites vegetales fraccionados); y conservantes(por ejemplo,metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Los preparados también pueden contener sales tampón, conservantes, aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según proceda.
Uso de compuestos para preparar medicamentos
Los compuestos y composiciones de la presente invención también son útiles en la preparación de medicamentos para tratar una variedad de patologías como se describe en el presente documento. Los métodos y técnicas para preparar medicamentos de una composición son conocidos en la técnica. A título meramente ilustrativo, en el presente documento se detallan las formulaciones farmacéuticas y las vías de administración.
Así, un experto en la técnica apreciaría fácilmente que cualquiera de una o más de las composiciones descritas anteriormente, incluyendo las muchas realizaciones específicas, pueden usarse aplicando procedimientos de fabricación farmacéutica estándar para preparar medicamentos para tratar los muchos trastornos descritos en el presente documento. Dichos medicamentos pueden administrarse al sujeto utilizando métodos de administración conocidos en las técnicas farmacéuticas.
Métodos de tratam iento y terapias
Las composiciones y compuestos tal como se divulgan en el presente documento son útiles en métodos de inhibición de dUTPasa o de mejora de la eficacia de una terapia dirigida a dUTPasa, o aún más, de reversión de la resistencia a terapias de dUTPasa. Los métodos comprenden, o alternativamente consisten esencialmente en, o aún más consisten en, contactar la dUTPasa con una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o composición como se divulga en el presente documento. Los métodos comprenden, además, o alternativamente consisten esencialmente en, o además consisten en, poner en contacto la dUTPasa con una cantidad eficaz de una terapia dirigida por dUTPasa. En un aspecto, el contacto de la terapia dirigida por dUTPasa es previo, concurrente o posterior al contacto con el compuesto o composición de la presente divulgación.
Un experto en la técnica también puede determinar si el compuesto o la combinación inhibe la dUTPasa in vitro poniendo en contacto el compuesto o la combinación con dUTPasa purificada o recombinante en un sistema libre de células. La dUTPasa purificada o recombinante y puede ser de cualquier especie, por ejemplo, simia, canina, bovina, ovina, rata, ratón o humana. En un aspecto, la dUTPasa es DUT-N o DUT-M. El aislamiento, caracterización y expresión de isoformas de dUTPasa se describen en la Patente de EE. UU. No. 5,962,246 y son conocidos en la técnica.
El contacto puede realizarse libre de células in vitro o ex vivo con una célula o en un cultivo celular. Cuando se realiza in vitro o ex vivo, los compuestos, composiciones o agentes pueden añadirse directamente a la solución enzimática o añadirse al medio de cultivo celular. Cuando se practica in vitro o ex vivo, el método puede utilizarse para detectar nuevas terapias combinadas, formulaciones o regímenes de tratamiento, antes de su administración a un animal o a un paciente humano. Los métodos para cuantificar la inhibición son conocidos en la técnica, véase, Publ. de Pat. de EE.UU.. Nos. 2010/0075924 y 2011/0212467 y Patente de EE.UU No. 7,601,702. Por ejemplo, puede añadirse al sistema una dosis fija de una terapia dirigida por dUTPasa (por ejemplo, 5-FU o Pemetrexed) y posteriormente pueden añadirse al sistema cantidades variables del compuesto. Alternativamente, se puede añadir al sistema una dosis fija de un compuesto de esta invención y posteriormente se pueden añadir al sistema cantidades variables del compuesto de la terapia dirigida por dUTPasa (por ejemplo, 5-FU o Pemetrexed).
En un aspecto, el contacto es ex vivo y la célula o tejido a contactar sobreexpresa dUTPasa. Estas células pueden aislarse de un paciente antes de administrárselas o pueden adquirirse en un depósito como la American Type Culture Collection (ATCC). Ejemplos no limitantes de células animales (por ejemplo, caninas, equinas, bovinas, felinas, ovinas, ratones, ratas o simios) y humanas que se sabe que sobreexpresan dUTPasa incluyen, sin limitación, células cancerosas, por ejemplo, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de estómago o cáncer de pulmón. El cáncer puede ser metastásico o no metastásico. Los métodos para cuantificar la inhibición son conocidos en la técnica, véase, Publ. de Pat. de EE.UU.. Nos. 2010/0075924 y 2011/0212467 y Patente de EE. UU No. 7,601,702 y Wilson et al.. (2012) Mol. CancerTher. 11:616-628.
Cuando se practica in vivo en un paciente tal como un animal o un ser humano, los compuestos, composiciones o agentes se administran en una cantidad eficaz por una vía de administración adecuada, según determine un médico tratante teniendo en cuenta el paciente, la enfermedad y otros factores. Cuando se practica en un animal no humano, por ejemplo, un modelo de ratón apropiado, el método puede utilizarse para detectar nuevas terapias combinadas, formulaciones o regímenes de tratamiento, antes de su administración a un paciente humano.
La presente divulgación también proporciona métodos de tratamiento de una enfermedad cuyo tratamiento se ve impedido por la expresión de dUTPasa, que comprenden, o alternativamente consisten esencialmente en, o además consisten en, administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición de la presente divulgación, tratando así la enfermedad. El método comprende además el aislamiento de una muestra de células o tejido del paciente y el cribado del nivel de expresión de dUTPasa, en el que la sobreexpresión de dUTPasa en la muestra en comparación con una muestra de control sirve de base para seleccionar al paciente como adecuado para el método y las terapias. Los métodos para cuantificar la dUTPasa son conocidos en la técnica. Las cantidades efectivas variarán en función del paciente, la enfermedad y el estado general de salud del paciente y serán determinadas por el médico tratante. Los métodos para cuantificar la inhibición son conocidos en la técnica, véase, Publ. de Pat. de EE.UU.. Nos. 2010/0075924 y 2011/0212467 y Patente de EE.UU No. 7,601,702 y Wilson et al.. (2012) Mol. CancerTher. 11 :616-628. Si la muestra del paciente muestra sobreexpresión de dUTPasa, se administra la terapia al paciente. Si la muestra del paciente no muestra sobreexpresión, se elige una terapia alternativa. La pantalla puede repetirse a lo largo de la terapia como medio para supervisar la terapia y/o el régimen de dosificación.
Para practicar este método, la muestra es una muestra de paciente que contiene el tejido tumoral, tejido normal adyacente a dicho tumor, tejido normal distal a dicho tumor o linfocitos de sangre periférica. En otro aspecto, el paciente o la población de pacientes a tratar también son ingenuos al tratamiento.
En un aspecto, el método también requiere aislar una muestra que contenga el material genético a analizar; sin embargo, es concebible que un experto en la técnica sea capaz de analizar e identificar marcadores genéticos in situ en algún momento en el futuro. Por consiguiente, en un aspecto, las invenciones de la presente solicitud no deben limitarse a requerir el aislamiento del material genético antes del análisis.
Estos métodos tampoco están limitados por la técnica que se utiliza para identificar el nivel de expresión o en aspectos en los que la expresión se ha relacionado con un polimorfismo, el polimorfismo de interés. Los métodos adecuados incluyen, entre otros, el uso de sondas de hibridación, anticuerpos, cebadores para análisis PCR y chips de genes, portaobjetos y software para análisis de alto rendimiento. Pueden ensayarse marcadores genéticos adicionales y utilizarse como controles negativos.
En un aspecto, el sujeto o paciente es un animal o un paciente humano. Ejemplos no limitantes de animales incluyen un felino, un canino, un bovino, un equino, un ovino, un ratón, una rata o un simio.
Las enfermedades en las que el tratamiento se ve impedido por la expresión de dUTPasa incluyen, sin limitación, cáncer, infección vírica, infección bacteriana o un trastorno autoinmune. Por ejemplo, en la enfermedad inflamatoria intestinal u otros trastornos autoinmunes, puede utilizarse un inhibidor de la dUTPasa en combinación con un antifolato o fluoropirimidina u otros inhibidores de la timidilato sintasa y la dihidrofolato reductasa; las infecciones parasitarias, víricas o bacterianas pueden tratarse de forma similar empleando una terapia combinada que incluya un inhibidor de la dUTPasa. Ejemplos no limitantes de cáncer incluyen, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de estómago, cáncer de pulmón o una leucemia. El cáncer puede ser metastásico o no metastásico.
En otro aspecto, los compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento son útiles en métodos de inhibición del crecimiento de una célula cancerosa. Los métodos comprenden, o alternativamente consisten esencialmente en, o aún más consisten en, contactar la célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos o composiciones divulgados en el presente documento y una cantidad terapéuticamente efectiva de un terapéutico dirigido a la dUTPasa, inhibiendo así el crecimiento de la célula cancerosa.
En una realización, la célula cancerosa se selecciona de una célula cancerosa de colon, una célula cancerosa colorrectal, una célula cancerosa gástrica, una célula cancerosa de cabeza y cuello, una célula cancerosa de mama, una célula cancerosa de pulmón o una célula sanguínea.
En un aspecto, el compuesto o composición se administra como uno o más de: una terapia de primera línea o alternativamente, una terapia de segunda línea, una terapia de tercera línea, o una terapia de cuarta línea o subsiguiente a la administración de una terapia dirigida por dUPTasa. Ejemplos no limitantes de terapias dirigidas por dUTPasa incluyen un antimetabolito o una terapia con fluoropirmidina o una terapia adyuvante basada en 5-FU o un equivalente o cada una de ellas, tal como 5-FU, tegafur, gimeracilo, oteracil potásico, capcitabina, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, metotrexato o pemetrexed o un equivalente de cada una de las mismas.
Ciertos compuestos proporcionados en el presente documento demostraron un efecto inhibidor de la dUTPasa sustancial, tal como, del 1% a más del 100%, tal como 100-140%, 100-200%, o 120-200%, una capacidad para inhibir la dUTPasa en condiciones descritas en el presente documento a continuación, y/o conocidas por el artesano experto, en comparación, por ejemplo, con un control positivo:
En algunas realizaciones, ciertos compuestos proporcionados en el presente documento demuestran un efecto inhibidor de la dUTPasa del 100-140%, una capacidad para inhibir la dUTPasa en las condiciones descritas en el presente documento a continuación, y/o conocidas por el experto en la técnica, en comparación, por ejemplo, con el control positivo. En algunas realizaciones, ciertos compuestos proporcionados en el presente documento demuestran un efecto inhibidor de la dUTPasa del 120-200%, una capacidad para inhibir la dUTPasa en las condiciones descritas en el presente documento y/o conocidas por el experto en la técnica, en comparación, por ejemplo, con el control positivo. En algunas realizaciones, ciertos compuestos proporcionados en el presente documento demuestran un efecto inhibidor de la dUTPasa del 100-200%, una capacidad para inhibir la dUTPasa en las condiciones descritas en el presente documento y/o conocidas por el experto en la técnica, en comparación, por ejemplo, con el control positivo.
Kits
Los compuestos y composiciones, tal como se describen en el presente documento, pueden proporcionarse en kits. Los kits pueden contener además inhibidores de dUTPasa adicionales y, opcionalmente, instrucciones de uso. En otro aspecto, el kit contiene reactivos e instrucciones para realizar el cribado con el fin de identificar a los pacientes con más probabilidades de responder a la terapia descrita anteriormente.
Ensayos de cribado
La presente divulgación también proporciona ensayos de cribado para identificar agentes terapéuticos potenciales de compuestos y combinaciones conocidos y nuevos. Por ejemplo, un experto en la técnica también puede determinar si el compuesto o la combinación inhibe la dUTPasa in vitro poniendo en contacto el compuesto o la combinación con dUTPasa purificada o recombinante en un sistema libre de células. La dUTPasa purificada o recombinante y puede ser de cualquier especie, por ejemplo, simia, canina, bovina, ovina, rata, ratón o humana. En un aspecto, la dUTPasa es DUT-N o DUT-M. El aislamiento, caracterización y expresión de isoformas de dUTPasa se describen en la Patente de EE. UU. No. 5,962,246 y son conocidos en la técnica.
El contacto puede realizarse libre de células in vitro o ex vivo con una célula o en un cultivo celular. Cuando se realiza in vitro o ex vivo, los compuestos, composiciones o agentes pueden añadirse directamente a la solución enzimática o añadirse al medio de cultivo celular. Cuando se practica in vitro o ex vivo, el método puede utilizarse para detectar nuevas terapias combinadas, formulaciones o regímenes de tratamiento, antes de su administración a un animal o a un paciente humano. Los métodos para cuantificar la inhibición son conocidos en la técnica, véase, Publ. de Pat. de EE.UU.. Nos. 2010/0075924 y 2011/0212467 y Patente de EE.UU. No. 7,601,702. Por ejemplo, puede añadirse al sistema una dosis fija de una terapia dirigida por dUTPasa (por ejemplo, 5-FU o Pemetrexed) y posteriormente pueden añadirse al sistema cantidades variables del compuesto. Alternativamente, se puede añadir al sistema una dosis fija de un compuesto de esta invención y posteriormente se pueden añadir al sistema cantidades variables del compuesto de la terapia dirigida por dUTPasa (por ejemplo, 5-FU o Pemetrexed).
En otro aspecto, el ensayo requiere poner en contacto una primera muestra que comprende células o tejido adecuados ("muestra de control") con una cantidad eficaz de una composición de la presente invención y opcionalmente un inhibidor de dUTPasa, y poner en contacto una segunda muestra de las células o tejido adecuados ("muestra de ensayo") con el agente a ensayar y opcionalmente un inhibidor de dUTPasa. En un aspecto, la célula o tejido sobreexpresa dUTPasa. Se determina la inhibición del crecimiento de la primera y la segunda muestras celulares. Si la inhibición del crecimiento de la segunda muestra es sustancialmente igual o mayor que la de la primera, entonces el agente es un fármaco potencial para la terapia. En un aspecto, la inhibición sustancialmente igual o mayor del crecimiento de las células es una diferencia de menos de aproximadamente<1>%, o alternativamente menos de aproximadamente 5%, o alternativamente menos de aproximadamente 10%, o alternativamente mayor de aproximadamente<1 0>%, o alternativamente mayor de aproximadamente<2 0>%, o alternativamente mayor de aproximadamente 50%, o alternativamente mayor de aproximadamente 90%. El contacto puede ser in vitro o in vivo. Los medios para determinar la inhibición del crecimiento de las células son bien conocidos en la técnica.
En un aspecto adicional, el agente de ensayo se pone en contacto con una tercera muestra de células o tejido que comprende células o tejido homólogos normales al control (o alternativamente células que no sobreexpresan dUTPasa) y muestras de ensayo y agentes de selección que tratan la segunda muestra de células o tejido, pero no afectan negativamente a la tercera muestra. A efectos de los ensayos descritos en el presente documento, se describe una célula o tejido adecuado, tal como el cáncer u otras enfermedades descritas en el presente documento. Ejemplos de ello son, entre otros, células o tejidos cancerosos obtenidos por biopsia, sangre, células mamarias, células de colon.
La eficacia de la composición de ensayo se determina usando métodos conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a ensayos de viabilidad celular o evaluación de apoptosis.
En otro aspecto más, el ensayo requiere al menos dos tipos de células, siendo la primera una célula de control adecuada.
Los ensayos también son útiles para predecir si un sujeto será tratado adecuadamente por esta invención administrando una composición a una muestra que contiene la célula a tratar y ensayando para el tratamiento que variará con la patología o para el cribado de nuevos fármacos y combinaciones. En un aspecto, la célula o tejido se obtiene del sujeto o paciente mediante biopsia. Los solicitantes proporcionan kits para determinar si una célula patológica o un paciente serán tratados adecuadamente por esta terapia proporcionando al menos una composición de esta invención e instrucciones de uso.
Las células de ensayo pueden cultivarse en pequeñas placas de múltiples pocillos y se utiliza para detectar la actividad biológica de los compuestos de ensayo. A efectos de esta invención, el fármaco candidato seleccionado bloqueará el crecimiento o matará al patógeno, pero dejará indemne al tipo de célula de control.
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar algunas realizaciones de la divulgación. Sin embargo, los expertos en la técnica deben, a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las realizaciones específicas que se divulgan y aun así obtener un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLOS
Ejemplos sintéticos
Procedimiento ejemplar para la preparación de N-alilcianamida (I):
A una solución agitada de prop-2-en-1-amina (3,0 g, 0,52 mmol) en Et<2>O (50 mL), se añadió gota a gota CNBr (3,33 g, 0,31 mmol) en Et<2>O (50 mL) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con agua y se secó para obtener I.
Rendimiento: 1,7 g, 39,4 %; 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)<8>5,91-5,87 (m, 1H), 5,40-5,26 (m, 2H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,53-3,43 (m, 1H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de N-alil-N-cianoglicinato de etilo (II):
A una solución agitada de I (1,7 g, 20,7 mmol) en THF seco<( 8>mL), se añadió NaH (0,54 mL, 22,7 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió gota a gota 3 (3,34 g, 20,7 mmol) en THF<( 8>mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con DCM. La capa combinada de DCM se secó, se concentró a presión reducida para obtener II..
Rendimiento: 2,7 g, 77,5%; NMR: 1NMRH (400 MHz, Cloroformo-d)<8>5,88-5,84 (m, 1H), 5,40-5,28 (m, 2H), 4,25 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 3,80-3,73 (m, 4H), 0,88-0,85 (m, 3H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de 1-alilimidazolidina-2,4-diona (III):
Se añadió gota a gota a una solución agitada de II (2,70 g, 16,0 mmol) en Et<2>O (27 mL), H<2>SO<4>al 50% (13,5 mL) a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min y se dejó a temperatura ambiente durante 7 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió con agua helada y el sólido precipitado se filtró y se lavó con éter para obtener III.
Rendimiento: 0,1 g, 7,14 %; 1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>10,78 (s, 1H), 5,90-5,69 (m, 1H), 5,25-5,05 (m, 2H), 3,91 3,79 (m, 4H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de ácido but-3-eno-1-sulfónico (IV)
A una solución agitada de 4-bromobut-1-eno (4,00 g, 33,05 mmol) en agua (30 mL), se añadió Na<2>SO<3>(8,33 g, 66,11mmol) y se calentó a 100°C durante 16h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se apagó con agua y se lavó con éter. La capa acuosa se concentró hasta sequedad para obtener el compuesto del título IV..
Rendimiento: 7 g, crudo; 1NMRH (400 MHz, D<2>O)<8>5,97-5,95 (m, 1H), 5,29-5,06 (m, 2H), 3,17-2,89 (m, 2H), 2,57-2,46 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de cloruro de but-3-eno-1-sulfonilo (V)
A una solución agitada de IV (7 g, 48,61 mmol) en (COCl<)2>(70 mL), se añadió DMF (1,5 mL) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter para obtener V.
Rendimiento: 2 g, crudo: 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>5,94-5,74 (m, 1H), 5,30-5,02 (m, 2H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,86 2,73 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorobenzoato de metilo (VI):
A una solución agitada de ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorobenzoico (3,00 g, 14,28 mmol) en MeOH (100 mL) se añadió H<2>SO<4>conc. (1 mL) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante<8>h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO<3>acuoso y se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/hexano al 20% para obtener VI.
Rendimiento: 2,3 g, 71,87%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,65-7,53 (m, 2H), 7,41-7.24 (m, 1H), 3,96 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,28-1,25 (m, 1H), 0,58-0,56 (m, 2H), 0,36-0,33 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil) metanol (VII):
A una solución agitada de VI (2,30 g, 10,26 mmol) en DCM seco (20 mL), se añadió LiBH<4>(sol. IM en DCM, 20mL, 20,53 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener VII.
Rendimiento: 2 g, crudo; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,36-7,00 (m, 2H), 6,87-6,85 (m, 1H), 5,18 (t,J= 5,7 Hz, 1H), 4,44 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 4,08-3,75 (m, 2H), 1,32-1,13 (m, 1H), 0,64-0,49 (m, 2H), 0,35-0,32 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorobenzaldehído (VIII):
A una solución agitada de VII (2,00 g, 10,20 mmol) en DCM seco (20 mL), se añadió PCC (4,38 g, 20,40 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 5 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener VIII.
Rendimiento: 2,00 g, crudo; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,92 (s, 1H), 7,71-7,52 (m, 2H), 7,52-7,06 (m, 1H), 3,99 (d,J=7,1 Hz, 2H), 1,34-1,16 (m, 1H), 0,68-0,51 (m, 2H), 0,38-0,36 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de (Z)-W-(tert-butil (1-oxidanil)-l3-sulfanil)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil) metanimina (IX):
A una solución agitada de VIII (2,00 g, 10,25 mmol) y ted-butil-3-sulfanamina (1,2 g, 10,25 mmol) en tolueno seco (20 mL), se añadió Ti(O'Pr<)4>(5,82 g, 20,50 mmol) y se calentó a 90 °C durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/hexano al 10% para obtener IX.
Rendimiento: 2,3 g, 75,65%; NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,50 (s, 1H), 7,69 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,57 7,55 (m, 1H), 7,38 (dd,J=11,2, 8,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,01-3,91 (m, 2H), 1,18 (s, 9H), 0,64-0,52 (m, 2H), 0,40-0,28 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de (R)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etan-1-amina (X): A una solución agitada de IX (2,30 g, 38,72 mmol) en THF seco (40 mL), se añadió una solución de CH<3>MgBr (soln.
2M en THF, 7,7 mL, 77,44 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron a presión reducida. Al residuo se le añadió una solución de HCl en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter para obtener X.
Rendimiento: 2 g, NMR: 1NMRH (400 MHz, DMSO-da)<8>8,64 (s, 2H), 7,48 (dd,J=8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (dd,J=11,4, 8,3 Hz, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 4,34 (p,J= 5,9 Hz, 1H), 3,93 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 1,50 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 1,30-1,24 (m, 1H), 0,60-0,58 (m, 2H), 0,40-0,27 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de (R)-W-(1-(3-(ciclopropMmetoxi)-4-fluorofenM) etil) but-3-eno-1-sulfonamida (XI):
A una solución agitada de X (0,2 g, 0,93 mmol) en DCM seco (5 mL), se añadió Et<3>N (0,241 g, 2,39 mmol) y se agitó a rt durante 10 min. Después se añadió gota a gota V (0,176 g, 1,14 mmol) en DCM (5 mL) y se agitó a rt durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando MeOH al 3% en DCM para obtener XI.
Rendimiento: 0,15g, 48%.
Ejemplo 3 de Producción. Síntesis de(R,E)-W-(1-(3-(ciclopropMmelhoxi)-4-fluorofenil)etM)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
A una solución agitada del compuesto XI (0,292 g, 0,89 mmol) y el compuesto III (0,125 g, 0,89 mmol) en DCM (2 mL), se añadió el catalizador de Grubb de generación IInd (0,015 g, 0,017 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/hexano al 60% para obtener (R,E)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida.
Rendimiento: 0,07 g, 17%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<8>10,7 (s, 1H), 7,70 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 1H), 5,49-5,45 (m, 1H), 5,42-5,23 (m, 1H), 4,47-4,35 (m, 1H), 3,92 -3,70 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,79 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 2H), 1,43-1,14 (m, 4H), 0,60-0,57 (m, 2H), 0,38 0,29 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<26>FN<3>O<5>S: 439,50; masa observada; 456,97 (M+H<2>O); pureza HPLC: 99,5%; R<í>.: 5,8
Ejemplo<8>de Producción. Síntesis de (R, E)-5-(2,4-dioxoimidazoMdin-1-M)-N-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)etil)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando 1-alilimidazolidina-2,4-diona y (R)-N-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)etil)but-3-eno-1-sulfonamida y 1-alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,075 g, 14 %; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,75 (s, 1H), 7,73 (dd,J= 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,26-7,08 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 5,53-5,41 (m, 1H), 5,34-5,23 (m, 1H), 4,48-4,35 (m, 1H), 3,87-3,70 (m,<6>H), 2,90 -2,87 (m, 1H), 2,63-2,59(m, 1H), 2,23-2,19 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,37 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 0,99 (d,J= 6,9, Hz,<6>H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<28>FN<3>O<5>S: 441,52;masa observada; 464,10 (M+Na); pureza HPLC: 99,3%; Rí- 8,2
Ejemplo 26 de Producción. Síntesis de (R, E)-5-(2,4-dioxoimidazoMdin-1-M)-W-(1-(4-fluoro-3-(neopentiloxi)fenil)etil)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R)-A/-(1-(4-fluoro-3-(neopentiloxi)fenil)etil)but-3-eno-1-sulfonamida y 1-alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,05 g, 20%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<8>10,7 (s, 1H), 7,73 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 7,22 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 1H), 5,49-5,46 (m, 1H), 5,30-5,27 (m, 1H), 4,41 (t,J=8,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,75-3,64 (m, 4H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,41-2,22 (m, 1H), 2,24-2,20 (m, 2H), 1,40-1,31 (m, 3H), 1,01 (s, 9H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<30>FN<3>O<5>S: 455,55; masa observada: 473,20 (M+H<2>O); pureza HPLC: 97,1%; R<í>;<8 , 6>
Ejemplo 28 de Producción. Síntesis de (R, E)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(4-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)etil)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R)-A/-(1-(4-fluoro-3-(2-hidrox¡-2-met¡lpropox¡)fen¡l)et¡l)but-3-eno-1-sulfonamida y 1-al¡l¡m¡dazol¡d¡na-2,4-d¡ona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,11 g, 36%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10,75 (s, 1H), 7,74 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,23 (dd,J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (dd,J=11,4, 8,3 Hz, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 5,47-5,42 (m, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,48 4,35 (m, 1H), 3,82-3,69 (m,<6>H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,66-6,32 (m, 1H), 2,33-2,12 (m, 2H), 1,37 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 1,21 (s,<6>H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<28>FN<3>O<6>S: 457,52; masa observada; 456,10 (M-H); pureza HPLC: 99,8%; Rí;<6 , 8>
Ejemplo 29 de Producción. Síntesis de(R,E)-W-(1-(3-(ciclopropMmetoxi)fenil)etM)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R)-N-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)fen¡l)et¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da y 1-alil¡m¡dazolid¡na-2,4-d¡ona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,09 g, 16,5%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10,7 (s, 1H), 7,74 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,21 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,01-6,88 (m, 2H), 6,79-6,74 (m, 1H), 5,41-5,38 (m, 1H), 5,32-5,20 (m, 1H), 4,46-4,32 (m, 1H), 3,87-3,64 (m,<6>H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,41-1,31 (m, 3H), 1,29-1,13 (m, 1H), 0,61-0,50 (m, 2H), 0,38 0,24 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<27>N<3>O<5>S: 421,51; masa observada: 422,10 (M+H); pureza HPLC: 94,1%; Rí; 7,7
Ejemplo 57 de Producción. Síntesis de [(R, E)-5-(2,4-dioxoimidazoMdin-1-M)-N-(1-(3-isobutoxifenil)etil]pent-3-eno-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R)-W-(1-(3-¡sobutox¡fen¡l)etil)but-3-eno-1-sulfonam¡da y 1 -alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción 3.
Rendimiento: 0,16 g, 25 %;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10,7 (s, 1H), 7,74 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 7,21 (t,J=7,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,78 (dd,J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 5,45-5,40 (m, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 4,39 4,30 (m, 1H), 3,74-3,70 (m,<6>H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,37 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 0,98 (d,J= 6,7 Hz,<6>H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<29>N<3>O<5>S: 423,53; masa observada; 422,20 (M-1); pureza HPLC: 97,3%; Rí; 7,9
Ejemplo 67 de Producción. Síntesis de (R, E)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(4-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)etil)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R)-A/-(1-(4-fluoro-3-(2-hidrox¡-2-met¡lpropox¡)fen¡l)et¡l)but-3-eno-1-sulfonamida y 1-alil¡m¡dazolid¡na-2,4-d¡ona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,11 g, 36%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10,7 (s, 1H), 7,74 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,23 (dd,J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (dd,J= 11,4, 8,3 Hz, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 5,47-5,40 (m, 1H), 5,29-5,52 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,48 4,35 (m, 1H), 3,82-3,69 (m,<6>H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,66-6,32 (m, 1H), 2,33-2,12 (m, 2H), 1,37 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 1,21 (s,<6>H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<28>FN<3>O<6>S: 457,52; masa observada; 456,10 (M-H); pureza HPLC: 99,8%;Rí:<6 , 8>
Ejemplo 43 de Producción. Síntesis de(R,E)-W-(1-(3-(ciclopropMmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R)-A/-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l)propil)but-3-eno-1-sulfonam¡da y 1-alil¡m¡dazolid¡na-2,4-d¡ona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,108 g, 12,5%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<6>10,7 (s, 1H), 7,70 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,22-7,08 (m, 2H), 6,90 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 5,47-5,29 (m, 1H), 5,23-5,20 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,71 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,28-2,07 (m, 2H), 1,66-1,62 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 3H), 0,85-0,77 (m, 3H), 0,58-0,50 (m, 2H), 0,32-0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<28>FN<3>O<5>S: 453,53 masa observada: 454,10 (M 1); pureza HPLC: 99,9%; Rí; 8,0
Ejemplo 95 de Producción. Síntesis de(R,E)-W-(1-(3-(ciclopropMmetoxi)fenil)propM)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R)-W-(1-(3-(cicloprop¡lmetox¡)fenil)prop¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da y 1-alil¡m¡dazolid¡na-2,4-d¡ona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,095 g, 17,6%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10,7 (s, 1H), 7,73 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,20 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H),<6 , 8 8>(d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,77 (dd,J= 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,35-5,30 (m, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,89-3,62 (m,<6>H), 2,81-2,78 (m, 1H), 2,45-2,42 (m, 1H), 2,21-2,18 (m, 2H), 1,76-1,55 (m, 2H), 1,23-1,20 (m, 1H), 0,82 (t,J= 7,3 Hz, 3H), 0,61-0,50 (m, 2H), 0,38-0,26 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<29>N<3>O<5>S: 435,54 masa observada; 434,20 (M-H); pureza HPLC: 99,1%; Rí; 7,7
Ejemplo 1 de Producción. Síntesis de (R)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida:
A una solución agitada de (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida (0,06 g, 0,13 mmol) en MeOH (4 mL), se añadió Rh/AhO<3 ( 6>mg) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/hexano al 50% para obtener (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pentano-1 -sulfonamida.
Rendimiento: 0,03 g, 50%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<8>10,7 (s, 1H), 7,66 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,23-7,09 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 1H), 4,46-4,33 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 4H), 3,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,56-2,32 (m, 1H), 1,57-1,00 (m, 10H), 0,60-0,57 (m, 2H), 0,33-0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<28>FN<3>O<5>S: 441,52 masa observada; 464,15 (M+Na); pureza HPLC: 95,9%; Rí:7,8
Ejemplo 20 de Producción. Síntesis de 5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (E)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)pent-3-eno-1-sulfonamida de manera similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior. Rendimiento: 0,045 g, 56%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,12 (dd,J=11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 4H), 3,12 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,54 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 2,06 2,02 (m, 1H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,35-1,14 (m, 4H), 1,11-0,95 (m, 10H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<30>FN<3>O<5>S: 455,55; masa observada: 456,20 (M+H); pureza HPLC: 99,4%; R<í>; 8,2
Ejemplo 22 de Producción. Síntesis de (R)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(4-fluoro-3-(2-hidroxi-2-m etilpropoxi)fenil)etil)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R, E)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(4-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)etil)pent-3-eno-1-sulfonamida de manera similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior. Rendimiento: 0,09 g, 93 %;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 7,69 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,23 (dd,J= 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,19-7,09 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,47-4,34 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,13 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,81-2,78 (m, 1H), 2,61-2,50 (m, 1H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,34-1,30 (m, 5H), 1,30 (s,<6>H), 1,10-1,00 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<30>FN<3>O<6>S: 459,53; masa observada: 482,20 (M+Na); pureza HPLC: 93,3%; Rí; 6,9
Ejemplo 63 de Producción. Síntesis de (R)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(3-isobutoxifenil)etil)pentano-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando((R,E)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(3-isobutoxifeno anterior.
Rendimiento: 0,1 g, 77%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 7,67 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,22 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,72 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,78-2,74 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 1H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,58-1,21 (m,<6>H), 1,19-0,91 (m, 9H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<31>N<3>O<5>S: 425,54; masa observada: 424,15 (M-H); pureza HPLC: 96,8%; Rí; 7,9 Ejemplo 64 de Producción. Síntesis de (R)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1 -sulfonamida de manera similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,04 g, 61,3 %;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 7,68 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,82-6,74 (m, 1H), 4,48-4,31 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78-2,74 (m, 1H), 2,58-2,42 (m, 1H), 1,58-0,96 (m, 10H), 0,61-0,50 (m, 2H), 0,38-0,27 (m, 2H); ESI-EM (m/z): Calculado para: C<20>H<29>N<3>O<5>S: 423,53 masa observada; 422,10 (M-H); pureza HPLC: 99,9%; Rí; 7,5
Ejemplo 80 de Producción. Síntesis de (R)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R,E)-W-(1-(3-(c¡doprop¡lmetoxi)-4-fluorofeml)prop¡l)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-ene-1-sulfonamida de manera similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,082 g, 93%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,7 (s, 1H), 7,64 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,22-7,09 (m, 2H), 6,90-6,88 (m, 1H), 4,10 (q,J=7,9 Hz, 1H), 3,92-3,81 (m, 4H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,74-2,70 (m, 1H), 2,48-244 (m, 1H), 1,67-1,64 (m, 2H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 1H), 1,33-1,19 (m, 3H), 1,09-1,05 (m, 2H), 0,81 (t,J= 7,3 Hz, 3H), 0,6-0,57 (m, 2H), 0,39-0,27 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<30>FN<3>O<5>S: 455,55; masa observada: 456,10 (M+H); pureza HPLC: 98,4%; Rí; 8,0
Ejemplo 96 de Producción. Síntesis de (R)-W-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)feml)prop¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡dm-1-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R,E)-W-(1-(3-(ddoprop¡lmetox¡)fen¡l)prop¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-il)pent-3-eno-1 - sulfonamida de manera similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,082 g, 93 %; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H),<6 , 8 8>(d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,72-2,69 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,43-1,15 (m,<6>H), 1,09-1,04 (m, 1H), 0,96-0,92 (m, 1H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,61-0,50 (m, 2H), 0,33-0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<31>N<3>O<5>S: 437,56; masa observada: 436,15 (M-H); pureza HPLC: 93,4%; R<í>; 7,8
Ejemplo 21 de Producc¡ón : Síntes¡s de (R, E)-N-(1-(3-(2,2-d¡fluoroetox¡)-4-fluorofen¡l)et¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)pent-3-eno-1-sulfonam¡da:
El compuesto del título se preparó usando (R)-W-(1-(3-(2,2-d¡fluoroetox¡)-4-fluorofen¡l)et¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da y 1-alilimidazoNdina^^-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,051 g, 13%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,8 (s, 1H), 7,72 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,33-7,16 (m, 2H), 7,025-7,01 (m, 1H), 6,42 (tt,J=56,0, 3,6 Hz, 1H), 5,55-5,36 (m, 1H), 5,34-5,29 (m, 1H), 4,50-4,27 (m, 3H), 3,87-3,68 (m, 4H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,73-2,69 (m, 1H), 2,24-2,22 (m, 2H), 1,38 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<18>H<22>F<3>N<3>O<5>S: 449,45: masa observada; 472,90 (M+Na); pureza HPLC: 95,5%; R<í>; 7,4
Ejemplo 23 de Producc¡ón Síntes¡s de (R)-W-(1-(3-(2,2-d¡fluoroetox¡)-4-fluorofeml)et¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡dm-<1>-¡l)pentano-<1>-sulfonam¡da:
El compuesto del título se preparó usando(R,E)-W-(1-(3-(2,2-d¡fluoroetox¡)-4-fluorofen¡l)et¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida de manera similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,03 g,<86>%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,7 (s, 1H), 7,66 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,33-7,16 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,42 (tt,J= 56,0, 3,6 Hz, 1H), 4,4-4,37 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,13 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,63-2,60 (m, 1H), 1,60-1,27 (m, 9H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<18>H<24>F<3>N<3>O<5>S: 451,46; masa observada: 469,10 (M+H<2>O); pureza HPLC: 97,9%; R<í>; 7,5
Proced¡m¡ento ejemplar para la preparac¡ón de 3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorobenzon¡tr¡lo (XII)
A una solución agitada de 4-fluoro-3-h¡drox¡benzon¡tr¡lo (10,0 g, 78,74 mmol) en DMF seca (100 mL), se añadió K<2>CO<3>(21,73 g, 157,4 mmol) seguido de la adición de bromuro de ciclopropilo y metilo (12,85 g, 94,48 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se apagó con agua fría y el sólido precipitado se filtró, se lavó con pentano para obtener XII.
Rendimiento: 12 g, 94%; 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>7,28-7,11 (m, 3H), 3,90 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 1,32-1,29 (m, 1H), 0,76-0,63 (m, 2H), 0,45-0,32 (m, 2H).
Proced¡m¡ento ejemplar para la preparac¡ón de 1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l)c¡clopropan-1-am¡na (XMI)
A una solución agitada de XII (7,8 g, 40,83 mmol) en THF seco (40 mL), se añadió Ti (O'Pr<)4>(12,75 g, 44,92 mmol) a -78 °C. Se añadió gota a gota CH<3>CH<2>MgBr (soln. 3M en Et<2>O, 29 mL, 89,82 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió gota a gota BF<3>.OEt<2>(5,68 g, 80,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con HCl 1N y se agitó durante 10 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó con NaOH acuoso y se extrajo con Et<2>O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAC/hexano al 30% para obtener XIII.
Rendimiento: 4,1 g, 47%. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>4,04 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,48-2,27 (m, 5H), 1,90-1,72 (m, 2H), 1,17-1,10 (m, J = 7,0 Hz,2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida (XIV).
A una solución agitada de XIII (0,1 g, 0,44 mmol) en DCM seco (4 mL), se añadió Et<3>N (0,08 mL, 0,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadió gota a gota V (0,083 g, 0,53 mmol) en DCM (4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando 30 % de EtOAC/hexano en DCM para obtener XIV.
Rendimiento: 0,043 g, 30%; NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCk)<8>7,11-6,92 (m, 3H), 5,60-5,55 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,04-4,89 (m, 2H), 3,89 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 2,79-2,63 (m, 2H), 2,36-2,25 (m, 2H), 1,56 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 1,44-1,24 (m, 4H), 1,24-1,10 (m, 2H), 0,72-0,60 (m, 2H). ESI-MS (m/z); 342,10 (M+H);
Ejemplo<8>de Producción : Síntesis de (E)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando W-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida y 1-alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,1 g, 15,2%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<8>10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,12 (dd,J= 11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 5,53-5,41 (m, 1H), 5,34-5,23 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 4H), 3,86-3,76 (m, 2H), 2,66-2,52 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,23 (s, 4H), 1,12-0,90 (m, 7H); ESI-MS (m/z): Calculado para : C<21>H<28>FN<3>O<5>S: 453,53; masa observada: 454,1(M+H); pureza HPLC: 98,5%; R<í>; 8,2
Ejemplo 10 de Producción : Síntesis de (E)-W-(1-(3-(ciclobutilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando W-(1-(3-(ciclobutilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida y 1-alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,1 g, 15,22%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,24 (dd,J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,22-7,05 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 5,45-5,39 (m, 1H), 5,36-5,18(m, 1H), 4,01 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,79 3,69 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,32-1,75 (m,<8>H), 1,29-1,05 (m, 5H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<22>H<28>FN<3>O<5>S: 465,54 masa observada; 466,20 (M+H); pureza HPLC: 91,4%; Rí; 8,4
Ejemplo 11 de Producción : Síntesis de (E)-W-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando A/-(1-(3-(2,2-d¡fluoroetox¡)-4-fluorofen¡l)c¡clopropil)but-3-eno-1-sulfonam¡da y 1-alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,03 g, 7,59 %;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,05-7,02(m, 1H), 6,20 (tt,J= 56,0, 3,6 Hz, 1H), 5,49-5,21 (m, 2H), 4,37 (dt,J=14,6, 3,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,72 (d,J= 5,9 Hz, 2H), 2,67 (dd,J=<8>,<8>, 6,5 Hz, 2H), 2,17 (q,J=7,1 Hz, 2H), 1,30-1,08 (m, 4H); ESI-MS (m/z): Calculado para : C<19>H<22>F<3>N<3>O<5>S: 461,46; masa observada: 462,05 (M+H); pureza HPLC: 98,0%; R<í>; 7,4
Ejemplo 12 de Producción : Síntesis de (E)-W-(1-(3-(ciclopentilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando A/-(1-(3-(ciclopentilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida y 1-alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,08 g, 12,3%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,23 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 7,29-7,16 (m, 1H), 7,16-7,06 (m, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 5,41-5,38 (m, 1H), 5,25-5,20 (m, 1H), 3,90 (d,J=<6 , 8>Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,72 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 3,36-3,20 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,59-1,55 (m, 4H), 1,39-1,04 (m,<6>H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<23>H<30>FN<3>O<5>S: 479,57; masa observada: 480,20 (M+H); pureza HPLC: 98,3%; R<í>;<8 , 6>
Ejemplo 13 de Producción : Síntesis de (E)-5-(2, 4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(4-fluoro-3-(neopentiloxi)fenil)ciclopropil)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando W-(1-(4-fluoro-3-(neopent¡lox¡)fen¡l)c¡cloprop¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da y 1-alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,045 g, 15%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>10,8 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,25 (dd,J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (dd,J= 11,4, 8,5 Hz, 1H), 5,41 (dd,J= 15,4 Hz, 1H), 5,29-5,19 (m, 1H), 3,80-3,66 (m,<6>H), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,23 (d,J= 4,7 Hz, 3H), 1,09 (t,J= 3,6 Hz, 2H), 1,01 (s, 9H); ESI-MS (m/z): Calculado para : C<22>H<30>FN<3>O<5>S: 467,56; masa observada: 468,05 (M+H); pureza HPLC: 98,7%; R<í>; 8,5
Ejemplo 14 de Producción : Síntesis de (E)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(4-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)ciclopropil)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando W-(1-(4-fluoro-3-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)fen¡l)c¡cloprop¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da y 1-al¡l¡m¡dazol¡d¡na-2,4-d¡ona de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 3 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,035 g, 5,32%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<8>10,8 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,25-7,08 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 1H), 5,37-5,31 (m, 1H), 5,23-5.19 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,88 (d,J= 7,1 Hz, 4H), 3,51 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,38-1,03 (m,<8>H), 0,90-0,76 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<28>FN<3>O<6>S: 469,53; masa observada: 491,75 (M+Na); pureza HPLC: 97,5%; R<í>;<6 , 8>
Ejemplo 60 de Producción : Síntesis de (£)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)fenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando A/-(1-(3-(2,2-d¡fluoroetox¡)fen¡l)c¡cloprop¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da y 1-al¡l¡m¡dazol¡d¡na-2,4-d¡ona de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 3 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,076 g, 19%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,8 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,07-6,96 (m, 2H), 6,88-6,74 (m, 1H), 6,34 (tt,J= 56,0, 3,7 Hz, 1H), 5,45-5,33 (m, 1H), 5,32-5,20 (m, 1H), 4,28 (dt,J= 14,8, 3,6 Hz, 2H), 3,89-3,75 (m, 2H), 3,72 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 1,30-1,14 (m, 2H), 1,10 1,04 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<19>H<23>F<2>N<3>O<5>S: 443,47 masa observada; 443,75 (M+H); pureza HPLC: 98,0%; Rí; 7,3
Ejemplo 57 de Producción : Síntesis de (E)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(3-isobutoxifenil)ciclopropil)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando A/-(1-(3-¡sobutox¡fen¡l)c¡cloprop¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da y 1-al¡l¡m¡dazol¡d¡na-2,4-d¡ona de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 3 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,06 g, 11%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,19 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,92 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,80-6,72 (m, 1H), 5,39-5,35 (m, 1H), 5,28-5,16 (m, 1H), 3,79-3,67 (m,<6>H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,30-1,03 (m, 4H), 0,97 (d,J= 6,5 Hz,<6>H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<29>N<3>O<5>S: 435,54 masa observada; 435,85 (M+H); pureza HPLC: 93,4%; Rí; 8,0
Ejemplo 58 de Producción : Síntesis de (E)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida.
El compuesto del título se preparó usando A/-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)fen¡l)c¡cloprop¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da y 1-al¡l¡m¡dazol¡d¡na-2,4-d¡ona de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 3 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,11 g, 16,3%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,8 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,17 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 6,73 (dd,J= 8,0, 2,6 Hz, 1H), 5,36-5,31 (m, 1H), 5,25-5,20 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 4H), 3,70 (d,J= 5,8 Hz, 2H), 2,59 (dd,J= 9,8, 6,1 Hz, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 3H), 1,06-1,00 (m, 2H), 0,60-0,50 (m, 2H), 0,30-0,26 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<27>N<3>O<5>S: 433,52; masa observada: 434,10 (M+H); pureza HPLC: 99,5%; Rt :7,6
Ejemplo 5 de Producción : Síntesis de W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida.
El compuesto del título se preparó usando (E)-A/-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l)c¡cloprop¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)pent-3-eno-1-sulfonam¡da de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 1 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,09 g, 90 %;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,12 (dd,J= 11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 4H), 3,12-3,10 (m, 2H), 2,56-2,53 (m, 2H), 1,42-1,03 (m, 11H), 0,65-0,60 (m, 2H), 0,38-0,32 (d,J= 5,0 Hz, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<28>FN<3>O<5>S: 453,53; masa observada: 454,10 (M+H); pureza HPLC: 99,3 %; Rt :7,9
Ejemplo 7 de Producción : Síntesis de 5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (E)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)-A/-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)cidopropil)pent-3-eno-1-sulfonamida de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 1 de Producc¡ón anterior.
Rend¡m¡ento: 0,045 g, 56%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,12 (dd,J= 11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 4H), 3,12 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,54-2,50 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,35-1,14 (m, 4H), 1,11-0,95 (m, 10H); ESI-MS (m/z): Calculado para : C<21>H<30>FN<3>O<5>S: 455,55; masa observada 456,20 (M+H); pureza HPLC: 99,4%; R<í>; 8,2
Ejemplo 9 de Producción : Síntesis de W-(1-(3-(ciclobutilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (E)-W-(1-(3-(c¡clobut¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l)c¡cloprop¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)pent-3-eno-1-sulfonam¡da de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 1 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,06 g, 60 %;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (dd,J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (dd,J=11,4, 8,4 Hz, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 4,02 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,12 (t,J=7,1 Hz, 2H), 2,78 2,71 (m, 1H), 2,54-2,51 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,96-1,75 (m, 4H), 1,49-1,37 (m, 2H), 1,36-0,98 (m,<8>H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<22>H<30>FN<3>O<5>S: 467,56; masa observada 468,10 (M+H); pureza HPLC: 99,2%; R<í>; 8,3
Ejemplo 35 de Producción : Síntesis de W-(1-(3-(ciclopentilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(2,4-d ioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (E)-A/-(1-(3-(c¡clopent¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l)c¡cloprop¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)pent-3-eno-1-sulfonam¡da de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 1 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,025 g, 40,2 %;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 3,94-3,80 (m, 4H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63-2,47 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,68-0,97 (m, 16H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<23>H<32>FN<3>O<5>S: 481,58; masa observada; 482,15 (M+H); pureza HPLC: 95,8%; Rí; 8,7
Ejemplo 36 de Producción : Síntesis de W-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(2,4-d ioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (E)-W-(1-(3-(2,2-d¡fluoroetox¡)-4-fluorofen¡l)c¡cloprop¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)pent-3-eno-1-sulfonam¡da de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 1 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,05 g, 83,3 %;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,40 (tt,J= 56,0, 3,3 Hz, 1H), 4,37 (dt,J= 14,6, 3,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,11 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,62-2,53 (m, 2H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,36-1,00 (m,<8>H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<19>H<24>F<3>N<3>O<5>S: 463,47; masa observada; 464,07 (M+H); pureza HPLC: 97,1%; Rí; 7,4
Ejemplo 37 de Producción : Síntesis de 5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(4-fluoro-3-(neopentiloxi)fenil)ciclopropil)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (E)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)-A/-(1-(4-fluoro-3-(neopent¡lox¡)fen¡l)c¡cloprop¡l)pent-3-eno-1-sulfonam¡da y Rh.AhO<3>de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 1 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,022 g, 73,3 %;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (dd,J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (dd,J= 11,4, 8,4 Hz, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,12 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,54-2,51 (m, 2H), 1,42-1,38 (m, 2H), 1,36-1,16 (m,<8>H), 1,01 (s, 9H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<22>H<32>FN<3>O<5>S: 469,57 masa observada; 470,15 (M+H); pureza HPLC: 95,4%; Rí; 8,7
Ejemplo 38 de Producción : Síntesis de 5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(4-fluoro-3-(2-hidroxi-2-m etilpropoxi)fenil)ciclopropil)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (E)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)-A/-(1-(4-fluoro-3-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)fen¡l)c¡cloprop¡l)pent-3-eno-1-sulfonam¡da de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 1 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,022 g, 73,3%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,25 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,11 (t,J=10,0 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,11 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,54 (dd,J=<6>,<6>, 4,1 Hz, 2H), 1,47-1,45 (m, 2H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,33-1,14 (m,<8>H), 1,05-0,98 (m, 4H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<30>FN<3>O<6>S: 471,54; masa observada; 470 (M-H); pureza HPLC: 98,1%; Rí; 7,0
Ejemplo 75 de Producción : Síntesis de (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (R)-A/-(1-(3-(c¡doprop¡lmetox¡)feml)prop¡l)but-3-eno-1-sulfonamida de manera similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,095 g, 17,6%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,8 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 2,0 Hz, 1H),<6 , 8 8>(d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,37-5,32 (m, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,89-3,62 (m,<6>H), 2,81-2,78 (m, 1H), 2,45-2,42 (m, 1H), 2,21-2,18 (m, 2H), 1,76-1,55 (m, 2H), 1,23-1,20 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,61-0,50 (m, 2H), 0,38-0,26 (m, 2H); ESI-EM (m/z): Calculado para: C<21>H<29>N<3>O<5>S: 435,54; masa observada; 434,20 (M-H); pureza HPLC: 99,1%; R<í>; 7,7
Ejemplo 76 de Producción : Síntesis de N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-1-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (E)-W-(1-(3-(ddoprop¡lmetox¡)fen¡l)ddoprop¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida de manera similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,082 g,<6 8>%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,19 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,00 (t,J=1,9 Hz, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 6,76 (dd,J= 8,1, 2,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,79 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 3,12 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,54-2,51 (m, 2H), 1,43-1,40 (m, 3H), 1,36-0,95 (m,<8>H), 0,61-0,50 (m, 2H), 0,35-0,26 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<29>N<3>O<5>S: 435,54; masa observada: 436,19 (M+H); pureza HPLC: 98,0%; Rí; 7,5
Ejemplo 78 de Producción : Síntesis de N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)fenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (E)-A/-(1-(3-(2,2-d¡fluoroetox¡)fen¡l)ddoprop¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-il)pent-3 -eno-1 -sulfonamida de manera similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,082 g,<6 8>%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,07 6,98 (m, 2H), 6,90-6,83 (m, 1H), 6,38 (tt,J= 56,0, 3,6 Hz, 1H), 4,29 (dt,J=14,7, 3,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,14 (t,J= 9,5, 7,1 Hz, 2H), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 2H), 1,30-1,27 (m, 4H), 1,09-1,04 (m, 4H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<19>H<25>F<2>N<3>O<5>S: 445,48; masa observada: 446,10 (M+H); pureza HPLC: 96,7%; Rí; 7,3
Procedimiento ejemplar para la preparación de 2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-ol (XV):
A una solución agitada de VI (11,0 g, 49,3 mmol) en THF seco (280 mL), se añadió una solución de CH<3>MgBr (soln.
1,4M en THF, 176,0 mL, 246,6 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se apagó con NH<4>Cl acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener XV.
Rendimiento: 10,13 g, crudo, LCMS: 225,45(M+1).
Procedimiento ejemplar para la preparación de 4-(2-azidopropan-2-il)-2-(ciclopropilmetoxi)-1-fluorobenceno (XVI):
A una solución agitada de XV (10,13 g, 45,8 mmol) en DCM seco (200 mL), se añadieron NaN<3>(27,00 g 406,8 mmol) y TFA (50 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener XVI.
Rendimiento: 10,10 g, crudo;<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>7,10-6,99 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H), 3,91 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 1,62-1,56(m,<6>H), 1,38-1,19 (m, 2H), 0,71-0,57 (m, 2H), 0,42-0,28 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de 2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-amina (XVII):
A una solución agitada de XVI (10,0 g, 40,11mmol) en MeOH (150 mL), se añadió Pd/C al 10% (4,0 g) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a temperatura ambiente durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando MeOH al 5% en DCM para obtener XVII.
Rendimiento: 4,1 g, 45,8 %;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,28 (dd, J =<8>,<6>, 2,2 Hz, 1H), 7,11-6,96 (m, 2H), 3,89 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,34 (s,<6>H), 0,60-0,58 (m, 2H), 0,34-0,32 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de W-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-il)but-3-eno-1-sulfonamida (XVIII):
A una solución agitada de XVII (1,0 g, 4,47 mmol) en DCM seco (10 mL), se añadió Et<3>N (1,87 mL, 13,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadió gota a gota V (1,17 g, 7,61 mmol) en DCM (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAC. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash usando 15%EtOAC/hexano para obtener XVIII.
Rendimiento: 1,04 g, 64,8%;<1>HNMR(400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,48 (s, 1H), 7,26 (td,J= 7,9, 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd,J= 11,3, 8,5 Hz, 1H), 7,05-7,0 (m, 1H), 5,78-5,63 (m, 1H), 5,04-4,94 (m, 2H), 3,90 (dd,J= 7,3, 4,6 Hz, 2H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,30 (q,J= 7,3 Hz, 2H), 1,59 (d,J= 3,2 Hz,<6>H), 1,24 (td,J= 7,8, 4,0 Hz, 1H), 0,63-0,52 (m, 2H), 0,42-0,31 (m, 2H).
Ejemplo 44 de Producción : Síntesis de (E)-W-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-il)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando W-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-il)but-3-eno-1-sulfonamida y 1-alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,095 g, 20,65%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,8 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7,26 (dd,J= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,12 (dd,J= 11,2, 8,5 Hz, 1H), 7,06-6,97 (m, 1H), 5,56-5,53 (m, 1H), 5,39-5,36 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,70-3,68 (m, 2H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,33-2,24 (m, 2H), 1,58 (s,<6>H), 1,24-1,20 (m, 1H), 0,63-0,53 (m, 2H), 0,37-0,29 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<28>FN<3>O<5>S: 453,53: masa observada; 471,25 (M+H<2>O); pureza HPLC: 99,8%; Rí; 8,0
Ejemplo 48 de Producción : Síntesis de (E)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(2-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)propan-2-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando W-(2-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)propan-2-il)but-3-eno-1-sulfonamida y 1-alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,056 g, 11%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>)<8>10,8 (s, 1H), 7,49 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 (dd,J=11,3, 8,1 Hz, 1H), 7,01 (dd,J= 7,7, 4,0 Hz, 1H), 5,54-5,51 (m, 1H), 5,37-5,34 (m, 1H), 3,89-3,73 (m,<6>H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,30-2,26 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,59 (s,<6>H), 0,99 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<30>FN<3>O<5>S: 455,55; masa observada; 454,20 (M-H); pureza HPLC: 98,9%; Rí; 8,2
Ejemplo 81 de Producción : Síntesis de W-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-il)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (E)-A/-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-il)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida de manera similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior. Rendimiento: 0,05 g, 71,4%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (dd,J= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd,J= 11,3, 8,5 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 4H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,66-2,57 (m, 2H), 1,56-1,54 (m,<8>H), 1,40-1,38 (m, 2H), 1,31-1,12 (m, 3H), 0,63-0,53 (m, 2H), 0,38-0,29 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<30>FN<3>O<5>S : 455,55; masa observada; 473,15 (M+H<2>O); pureza HPLC: 94,7%; Rí; 7,9
Ejemplo<8 6>de Producción : Síntesis de 5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(2-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)propan-2-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (£)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(2-( 4-fluoro-3-isobutoxifenil)propan-2-il)pent-3-eno-1-sulfonamida de manera similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,028 g, 70%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,12 (dd,J= 11,4, 8,4 Hz, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,81 (d,J= 6,5 Hz, 2H), 3,17 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,50-2,48 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,56-1,54 (m,<8>H), 1,40-1,37 (m, 2H), 1,20-1,00 (m, 2H), 0,99 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<32>FN<3>O<5>S: 457,56; masa observada: 479,85 (M+Na); pureza HPLC: 96,3%; R<í>; 8,2 Procedimiento ejemplar para la preparación de W-alilcianamida (XIX):
Auna solución agitada de L-alaninato de metilo (5,0 g, 35 mmol) en ACN seco (25 mL), se añadió Et<3>N (10,0 mL, 71,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadió 3-bromoprop-1 -eno (2,78 mL, 32,0 mmol) en ACN (25 mL) a 0 °C gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando MeOH al 10%/DCM para obtener XIX.
Rendimiento: 0,8 g, 15,6 %; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>5,80 - 5,77 (m, 1H), 5,22-4,98 (m, 2H), 4,03 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 3,35-3,10 (m, 3H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,17 (dd,J=7,1, 5,3 Hz, 5H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de W-alil-W-ciano-L-alaninato de metilo (XX):
A una solución agitada de XIX (0,8 g, 5,5 mmol) en EtO<2>(10 mL), se añadieron gota a gota BrCN (7,11 g, 6.7 mmol) y NaHCO<3>(1,40 g, 16,6 mmol) se añadieron gota a gota a 0°C y se agitó durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtO<2>. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para obtener XX.
Rendimiento: 0,8 g, crudo; NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>5,84-5,81 (m, 1H), 5,36-5,21 (m, 2H), 3,93 (d,J=7,3 Hz, 1H), 3,79-3,58 (m, 5H), 1,46-1,34 (m, 3H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de (S)-1-alil-5-metilimidazolidina-2,4-diona (XXI).
A una solución agitada de XX (0,8 g, 4,7 mmol) en tolueno<( 8>mL), se añadió fosfato de dibutilo (2,5 mL, 1,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en Et2O: hexano (2:8 mL), se filtró el sólido precipitado que se purificó por trituración con hexano frío para obtener XXI.
Rendimiento: 0,25 g, 34%; NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,80 (s, 1H), 5,80 - 5,77 (m, 1H), 5,27-5,11 (m, 2H), 4,14-3,94 (m, 2H), 3,70 (dd,J= 16,1, 6,3 Hz, 1H), 1,41-1,22 (m, 3H).
Ejemplo 15 de Producción : Síntesis de (R,E)-W-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)-5-(5-metil-2,4-dioxoim idazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando A/-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida y (R)-1-alil-5-metilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,028 g, 18%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,8 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,23 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,15 7,05 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,48-5,36 (m, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 2H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 1H), 2,57-2,54 (m, 2H), 2,19-1,95 (m, 4H), 1,29-1,12 (m, 4H), 1,07 (s, 2H), 1,01-0,94 (m,<6>H); ESI-MS(m/z): Calculado para: C<22>H<30>FN<3>O<5>S: 467,56; masa observada; 468,15 (M+H); pureza HPLC: 94,7%; Rí; 8,2
Ejemplo 16 de Producción : Síntesis de (S,E)-N-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)-5-(5-metil-2,4-dioxoim idazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando A/-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida y (S)-1-alil-5-metilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,025 g, 18%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,8 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,28-7,06 (m, 2H), 6,92 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 5,49-5,37 (m, 1H), 5,26-5,23 (m, 1H), 4,05-3,87 (m, 2H), 3,81 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 3,53-3,50 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 3H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 5H), 1,09-1,04 (m, 2H), 0,99 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<22>H<30>FN<3>O<5>S: 467,56; masa observada: 468,20 (M+H); pureza HPLC: 99,8%; Rí- 8,2
Ejemplo 17 de Producción : Síntesis de (R, E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando A/-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida y (R)-1-alil-5-metilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,038 g, 14%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,8 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,20 (dd,J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (dd,J=11,4, 8,4 Hz, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 5,49-5,37 (m, 1H), 5,30-5,18 (m, 1H), 3,99-3,85 (m, 4H), 3,53 (dd,J= 15,6, 6,9 Hz, 1H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,14-2,11 (m, 2H), 1,29-1,17 (m,<6>H), 1,11-1,03 (m, 2H), 0,63-0,53 (m, 2H), 0,38-0,29 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<22>H<28>FN<3>O<5>S: 465,54; masa observada; 466,15 (M+H); pureza HPLC: 99,9%; Rí; 7,8
Ejemplo 18 de Producción : Síntesis de (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropNmetoxi)-4-fluorofenN)ciclopropM)-5-(5-metN-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando N-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l)c¡cloprop¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da y (S)-1-al¡l-5-met¡l¡m¡dazol¡d¡na-2,4-d¡ona de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 3 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,06 g, 23%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 510,8 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,26 (dt,J= 7,9, 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd,J= 11,3, 8,5 Hz, 1H), 7,05-7,0 (m, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H), 5,12-5,08 (m, 1H), 3,99-3,85 (m, 4H), 3,37 3,25 (m, 1H), 2,59 (t,J=7,8 Hz, 2H), 2,15 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 1,26-1,17 (m,<6>H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,63-0,53 (m, 2H), 0,36-0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para C<22>H<28>FN<3>O<5>S: 465,54; masa observada; 464,20 (M-H); pureza HPLC: 99,4%; R* 7,7
Ejemplo 71 de Producción : Síntesis de (R)-W-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenN)ciclopropN)-5-(5-metM-2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando N-(1-(4-fluoro-3-¡sobutox¡fen¡l)c¡cloprop¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 1 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,022 g, 62%; 1H NMR (400 MHz, DMSO- efe) 510,7 (d,J=11,1 Hz, 1H), 8,19 (d,J=13,7 Hz, 1H), 7,25 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (dd,J=11,4, 8,3 Hz, 1H), 6,96-6,90 (m, 1H), 4,01-3,38 (m, 1H), 3,81 (d,J=<6 , 6>Hz, 2H), 2,96-2,91 (m, 1H), 2,57-2,54 (m, 3H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,49 - 1,18 (m,<8>H), 1,11 - 0,92 (m, 11H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<22>H<32>FN<3>O<5>S: 469,57; masa observada; 470,20 (M+H); pureza HPLC: 92,2%; Rt; 8,5 Ejemplo 72 de Producción : Síntesis de (S)-W-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenN)ciclopropN)-5-(5-metM-2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando N-(1-(4-fluoro-3-¡sobutox¡fen¡l)c¡cloprop¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 1 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,042 g, 83,6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 10,7 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H), 4,01-3,39 (m, 1H), 3,81 (d, J =<6 , 6>Hz, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,06-2,03(m, 2H), 1,43-1,40(m, 2H), 1,36-1,18 (m,<8>H), 1,11-0,95(m, 7H); ESI-EM (m/z): Calculado para: C<22>H<32>FN<3>O<5>S: 469,57; masa observada; 470,2 (M+H); pureza HPLC: 98,0%; Rí 8,3
Ejemplo 73 de Producción : Síntesis de (R)-W-(1-(3-(ciclopropNmetoxi)-4-fluorofenN)ciclopropM)-5-(5-metN-2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando N-(1-(4-fluoro-3-¡sobutox¡fen¡l)c¡cloprop¡l)but-3-eno-1-sulfonam¡da de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 1 de Producc¡ón anter¡or.
Rend¡m¡ento: 0,02 g, 80,0%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-efe) 510,7 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 4,03-4,00 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,51-2,40 (m, 2H), 1,41-1,38 (m, 2H), 1,28-1,17 (m, 9H), 1,04-1,00 (m, 4H), 0,60-0,55 (m, 2H), 0,32-0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<22>H<30>FN<3>O<5>S: 467,56; masa observada; 468,20 (M+H); pureza HPLC: 94,1%; Rt: 7,7 Ejemplo 74 de Producción : Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropNmetoxi)-4-fluorofenN)ciclopropM)-5-(5-metN-2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (S,E)-N-(1-(4-fluoro-3-¡sobutox¡fen¡l)c¡cloprop¡l)-5-(5-met¡l-2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)pent-3-ene-1-sulfonam¡da de manera s¡m¡lar al método del Ejemplo 1 de Producc¡ón anter¡or. Rend¡m¡ento: 0,035 g, 77,7%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 510,7 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,21 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,12 (dd,J=11,4, 8,2 Hz, 1H), 6,97-6,89 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,88 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 2,99-2,87 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 1,48-1,18 (m, 12H), 1,05-1,02 (m, 2H), 0,59-0,54 (m, 2H), 0,33-0,31 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<22>H<30>FN<3>O<5>S: 467,56; masa observada; 468,15 (M+H); pureza HPLC: 96,9%; Rí 7,7
Procedimiento ejemplar para la preparación de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (XXII):
A una mezcla de ác¡do 3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorobenzo¡co (10,12 g, 4,80 mmol) en DMF seco (131 mL), N,O-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (5,63 g, 5,70 mmol), HOBt( 7.69 g, 5,70 mmol), Et<3>N(<8 , 7 5>ml, 6,20 mmol) y EDCI.HCl ( 13,85 g, 7,20 mmol) se añad¡eron a 0°C y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 40%EtOAc/hexano para obtener XXII. Rendimiento: 10,5 g, 86,1%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)<8>7,39-7,24 (m, 2H), 7,08 (dd,J=10,9, 8,4 Hz, 1H), 3,90 (dd,J= 7,0 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 1,37-1,23 (m, 1H), 0,72-0,59 (m, 2H), 0,43-0,29 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-1-ona (XXIII): A una solución agitada de XXII (10,5 g, 41,40 mmol) en THF seco (158 mL), se añadió una solución de CH<3>CH<2>MgBr (soln. 1.0M en THF, 34,5 mL, 103,0 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/hexano al 25% para obtener XXIII.
Rendimiento: 7,58 g, 82,3%; ESI-MS (m/z): 222,85 (M+H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de 4-(but-1-en-2-il)-2-(ciclopropilmetoxi)-1-fluorobenceno (XXIV): A una solución agitada de Ph<3>PCH3Br (17,93 g, 50,2 mmol) en THF seco (120 mL), se añadió NaHMDS (1M en THF 50 mL, 50,2 mmol) 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. XXIII (6,2 g, 27,8 mmol) en THF (50 mL) se añadió gota a gota 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/hexano al 5% para obtener XXIV.
Rendimiento: 5,6 g, 91,2 %; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)<8>7,06-6,88 (m, 3H), 5,19 (s, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 3,89 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 2,46 (q,J= 7,3 Hz, 2H), 1,33-1,30 (m, 1H), 1,09 (td,J= 7,4, 1,3 Hz, 3H), 0,70-0,58 (m, 2H), 0,43-0,32 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de (S)-2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)butano-1,2-diol (XXV): A una mezcla de XXIV (3,0 g, 13,6 mmol) en f-Butanol (48 mL) y agua (48 mL), se añadió AD-mix-alfa (18,0 g) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se apagó con Na<2>SO<4>anhidro y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/hexano al 35% para obtener XXV.
Rendimiento: 2,8 g, 80,92 %; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)<8>7,13-7,00 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 1H), 3,90 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 3,81 (dd,J= 11,1, 4,6 Hz, 1H), 3,67 (dd,J= 11,0, 8,0 Hz, 1H), 2,54 (s, 1H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,58 (dd,J= 8,1, 4,7 Hz, 1H), 1,29-1,27 (m, 2H), 0.77 (dd,J= 8,0,<6 , 8>Hz, 3H), 0,70-0,58 (m, 2H), 0,37 (t,J= 5,2 Hz, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de (S)-2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-1-(metilsulfonil)butan-2-ol (XXVI):
A una solución agitada de XXV (0,86 g, 3,38 mmol) y Et3N (0,711 mL, 5,07 mmol) en DCM seco (<8 , 6>mL), se añadió MsCl (0,31 mL, 4,06 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una vez completada la reacción, la mezcla se apagó con solución de NaHCOs y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para obtener XXVI.
Rendimiento: 1,0 g, crudo.
Procedimiento ejemplar para la preparación de (S)-1-azido-2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)butan-2-ol (XXVII) :
A una solución agitada de XXVI (0,75 g, 2,20 mmol) en DMF (15 mL), se añadió gota a gota azida sódica (0,586, 9,02 mmol) y se agitó a 90°C durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/hexano al 35% para obtener XXVII.
Procedimiento ejemplar para la preparación de (S)-1-amino-2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)butan-2-ol (XXVIII) :
A una solución agitada de XXVII (0,3 g, 10,7 mmol) en EtOH<( 6>mL), se añadió Pd/C al 10% (0,06 g) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/hexano al 40% para obtener XXVIN.
Rendimiento: 0,097 g, 34,7%; 1H NMR (400 MHz, DMSO- da)<8>7,15-7,05 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,87 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 2,79 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 2,70 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 1H), 0,68-0,50 (m, 5H), 0,40-0,26 (m, 2H).
Procedimiento ejemplar para la preparación de (S)-N-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-hidroxibutil)prop-2-eno-1-sulfonamida (XXIX):
A una solución agitada de XXVIII (1. g, 7,1 mmol) en DCM seco (25 mL), se añadió Et<3>N (3,0 mL, 2,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadió gota a gota V (1,49 g, 1,0 mmol) en DCM (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 20-30%EtOAc/hexano para obtener XXIX.
Rendimiento: 0,8 g, 32 %; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>)<8>7,16-7,11 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,70 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 5,72-5,69 (m, 1H), 5,34-5,25 (m, 2H), 4,94 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,39-3,15 (m, 1H), 1,74 (q,J= 7,5 Hz, 2H), 1,25-1,21 (m, 2H), 0,66-0,52 (m, 5H), 0,33 (t,J=4,3 Hz, 2H).
Ejemplo 97 de Producción : Síntesis de (S,E)-N-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-hidroxibutM)-4-(2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)but-<2>-eno-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (S)-W-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-hidroxibutil)prop-2-eno-1-sulfonamida y 1-alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,037 g, 7,1%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,8 (s, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 6,96-6,88 (m, 1H), 6,79 6,76 (m, 1H), 5,71-5,68 (m, 1H), 5,53-5,50 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 3,88-3,84 (m,<6>H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 2H), 1,73-1,70 (m, 2H), 1,22-1,20 (m, 1H), 0,65-0,54 (m, 5H), 0,33-0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<28>FN<3>O<6>S: 469,53; masa observada; 492,20 (M+Na); pureza HPLC: 96,5%; Re 7,7
Ejemplo 82 de Producción : Síntesis de (S,E)-4-(2,4-dioxoimidazoMdin-1-il)-N-(2-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)-2-h idroxibutil)but-<2>-eno-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (S,E)-4-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(2-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)-2-hidroxibutil)but-2-eno-1-sulfonamida y 1-alilimidazolidina-2,4-diona de manera similar al método del Ejemplo 3 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,022 g, 3,67%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,8 (s, 1H), 7,18-7,06 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,77 (t,J= 6,3 Hz, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 5,52-5,49 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,87-3,77 (m,<6>H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 1H), 1,74-1,71 (m, 2H), 0,98 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H), 0,60 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<30>FN<3>O<6>S: 471,54; masa observada; 489,30 (M+H<2>O); pureza HPLC: 94,7%; Re 7,9
Ejemplo 98 de Producción : Síntesis de (S)-W-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-hidroxibutM)-4-(2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)butano-<1>-sulfonamida:
El compuesto del título se preparó usando (S,E)-A/-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-hidroxibutil)-4-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)but-2-eno-1-sulfonamida de forma similar al método del Ejemplo 1 de Producción anterior.
Rendimiento: 0,06 g, 48%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,7 (s, 1H), 7,15-7,11 (m 2H), 6,97-6,89 (m, 1H), 6,65 (t,J= 6,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,89-3,86 (m, 4H), 3,20-3,17 (m, 4H), 2,89-2,86 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,29-1,13 (m, 1H), 0,60-0,56 (m, 5H), 0,33-0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<30>FN<3>O<6>S; masa observada; 470,25 (M-H); pureza HPLC: 97,9; Re 7,3.
Ejemplo<6 6>a de producción : Síntesis de (S)-W-(1-(4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi) fenil) etil)-5-(2, 4-dioxoim idazolidin-<1>-il) pentano-<1>-sulfonamida.
Esquema 1.
Paso 1: Síntesis de 1-(4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi) fenil) etan-1-ona (3-a)
A una solución agitada de 1-a (3,0 g, 17,6 mmol) en DMF (25 mL) se añadió K<2>CO<3>(7.3 g, 52,9 mmol) seguido de la adición de (bromometil)ciclopropano (2,8 g, 21,1 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 3-a (3,2 g, crudo).
Paso 2: Síntesis de W-(1-(4-cloro-3-(c¡cloprop¡lmetox¡)feml)et¡Mdeno)-2-met¡lpropano-2-sulfmam¡da (5-a)
A una solución agitada del compuesto 3-a (3,2 g, 14,2 mmol) y el compuesto 4-a (2.5 g, 21,4 mmol) en tolueno seco (150 mL) se añadió Ti(O'Pr)<4>(8,1 g, 28,5 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto 5-a (2,4 g, crudo). LCMS: 327,95 (M+1).
Paso 3: Síntes¡s de (S)-N-((S)-1-(4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (<6>-a)
A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 22 mL, 22,0 mmol) en tolueno seco (10 mL), se añadió gota a gota una solución del compuesto 5-a (2,4 g, 7,33 mmol) en tolueno (10 mL) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto<6>-a (1,6 g, 66%). LCMS: 330,1 (M+1).
Paso 4: Síntes¡s de clorh¡drato de (Sj-1-(4-fluoro-3-propox¡fen¡l) etano-1-am¡na (7-a).
A una solución agitada del compuesto6-a(1,6 g, 4,86 mmol) en MeOH (15 mL), se añadió HCl 4M en dioxano (2,4 mL, 9,72 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (reacción considerada completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico para obtener 7-a (0,9 g, 75%). LCMS: 208,9 (M-18).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>8,42 (s, 3H), 7,42 (d,J= 8.7 Hz 1H), 7,20 (s, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 3,96 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 1,45 - 1,42(s, 3H), 1,28 - 1,0 (m, 2H), 0,62 - 0,56 (m, 2H), 0,38 - 0,34 (m, 2H).
Paso 5: Síntesis de 3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)im idazolidina-2,4-diona (9-a)
A una solución agitada del compuesto<8>-a (6,0 g, 60,0 mmol) y DIPEA(30mL, 180 mmol) en CH<2>CI<2>(60 mL) se añadió SEM-Cl (12.7 mL, 72,0 mmol) a 0 °C durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto<8>-a. La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl (150 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (150 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 2N (75 mL x 2) y salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 9-a (9,2 g, bruto).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>4,98 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 0,98 - 0,95 (m, 2H), 0,09 (s, 9H).
Paso<6>: Síntesis de (1-(5-bromopentil)-3-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) imidazolidina-2, 4-diona (11-a)
A una solución agitada del compuesto 9-a (3,0 g, 13,0 mmol) en ACN (50 mL) se añadió CS<2>CO<3>(12.7 g, 39,1 mmol) seguido de la adición del compuesto 10-a (6,0 g, 26,0 mmol) y se agitó a 80°C durante 4h. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se tomó en solución saturada de agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (150 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con salmuera (150 mL) respectivamente, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para obtener 11-a (2,8 g, 56%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>4,73 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,52 - 3,50 (m, 4H), 3,22-3,20(m, 2H), 1,85 - 1,79(m, 2H), 1,59 - 1,55(m, 2H), 1,41 - 1,34(m, 2H), 0,88 - 0,82 (m, 2H), 0,09 (s, 9H).
Paso 7: Síntesis de S-(5-(2,4-dioxo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-1-il)pentilo)etanotioato (12-a).
A una solución del compuesto 11-a (2,8 g, 7,38 mmol) en DMF (30 mL) se añadió AcSK (1 g,<8 , 8 6>mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una vez completado el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con EtOAc (75 mL * 3). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 mL) respectivamente y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener<1 2>-a (2,6 g, crudo). Se pasó al paso siguiente sin purificación.
Paso<8>: Síntesis de cloruro de 5-(2,4-dioxo-3-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) imidazolidin-1-il) pentano-1-sulfonilo (13-a)
Se añadió HCl 2N (4 mL) a una solución agitada del compuesto 12-a (2,6 g, 6,87 mmol) en acetonitrilo (40 mL) a 0 °C. A esto le siguió la adición por porciones de W-clorosuccinimida (3,67 g, 27,5 mol) durante 30 min y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, agitándose durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Tras el consumo completo de 12-a, la mezcla de reacción se apagó con agua helada (150 mL) y se extrajo con éter dietílico (150 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato sódico (150 mL) y salmuera (75 mL) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 13-a como un sólido blanquecino (1,9 g, 69,3%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO)<8>4,90 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,69-3,59 (m, 2H), 3,46-3,42 (m, 2H), 2,13-2,0 (m, 2H), 1,70 1,64 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,27-1,23(m, 2H), 0,96-0,92(m,2H), 0,004(s, 9H).
Paso 9: Síntesis de (S)-W-(1-(4-cloro-3-(ciclopropMmetoxi)fenN)etM)-5-(2,4-dioxo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)im idazolidin-1-il)pentano-1-sulfonamida (14-a)
A una solución agitada del compuesto 7-a -Sal HCl (0,2 g, 0,76 mmol) en CH<2>Ch (5 mL) se añadió trietilamina (0,25 mL, 2,28 mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se le añadió el compuesto 13-a (0,33 g, 0,83 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se controló mediante TLC para el consumo completo del compuesto 7-a. La mezcla de reacción se extinguió con agua (25 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(25 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mL * 2) y salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc / hexanos al 15-20% para proporcionar 14-a como un sólido blanquecino (0,155 g, 34%). LCMS: 588,05 (M+1).
Paso 10: Síntesis de (S)-W-(1-(4-cloro-3-(ciclopropMmetoxi) fenil) etil)-5-(2, 4-dioxoim idazolidin-1-il) pentano-1-sulfonamida (Ejemplo<6 6>a de Producción ).
A una solución agitada del compuesto 14-a (0,15 g, 0,52 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TFA (0,3 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC hasta el consumo completo del compuesto 14-a. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se llevó a solución saturada de NaHCO<3>(50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con agua (50 mL * 2) y salmuera (10 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para proporcionar el Ejemplo<6 6>a de Producción como un sólido pegajoso blanco (75 mg, 64% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>10,68 (s, 1H), 7,69 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,93 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 4,40 -4,35 (m, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 4H), 3,12 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,82 -2,77 (m, 1H), 2,63 - 2,60 (m, 1H), 1,59 - 1,38 (m, 2H), 1,38 - 0,99 (m,<8>H), 0,58 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 0,35 (d,J= 7,6 Hz, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<28>CIN<3>O<5>S: 457,97, masa observada; 456,05(M-H); pureza HPLC: 97,7%
Ejemplo 67a de producción : Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropMmetoxi)-4-(trifluorometil)fenil) etil)-5-(2,4-dioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida.
Paso 1: Síntesis de 3-hidroxi-W-metoxi-W-metil-4-(trifluorometil)benzamida(2-b)
A una solución agitada del compuesto 1-b (3,5 g, 16,9 mmol) en DCM (35 mL), se añadió trietilamina (4,72 mL, 33.9 mmol) seguido de la adición de A/,0-d¡met¡lh¡droxilam¡na.HCl (1,98 g, 20,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió EDC.HCl (4,88 g, 25,4 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NaHCO<3>y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 2-b (2,0 g, bruto). LCMS: 250,15 (M+1).
Paso 2: Síntesis de 3-(ciclopropMmetoxi)-W-metoxi-W-metil-4-(trifluorometil) benzamida (4-b)
A una solución agitada del compuesto 2-b (2,0 g, 8,03 mmol) en DMF (20 mL), se añadió K<2>CO<3>(2.21 g, 16,0 mmol) seguido de (bromometil)ciclopropano (0,9 mL, 9,63 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 25-30% EtOAc / hexano para obtener el compuesto 4-b (1,0 g, 40%). LCMS: 304,05 (M+1).
Paso 3: Síntesis de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-(trifluorometil) fenil) etan-1-ona (<6>-b)
A una solución agitada del compuesto 4-b (0,7 g, 2,31 mmol) en THF seco (15 mL) se añadió bromuro de metil magnesio (3,0 M en THF, 1,5 mL, 4,62 mmol) a -10°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para proporcionar el compuesto<6>-b (0,4 g, 67,4%). LCMS: 259,20 (M+1).
Paso 4: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-(trifluorometil)fenil)etilideno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (<8>-b)
A una solución agitada del compuesto<6>-b (0,4 g, 1,55 mmol) y el compuesto 7-b (0.3 g, 2,48 mmol) en tolueno seco (10 mL) se añadió Ti(O'Pr<)4>(1,32 g, 4,65 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para proporcionar el compuesto<8>-b (0,33 g, 60%). LCMS: 362,1 (M+1).
Paso 5: Síntesis de (S)-W-((S)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-(trifluorometil) fenil) etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (9-b).
A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 1,85 mL, 2,77 mmol) en tolueno seco (5 mL), se añadió una solución del compuesto<8>-b (0,33 g, 0,92 mmol) en tolueno (5 mL) gota a gota a -78°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto 9-b (0,33 g, crudo). LCMS: 364,15 (M+1).
Paso<6>: Síntesis de clorhidrato de (S)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-(trifluorometil) fenil) etano-1-amina (10-b).
A una solución agitada del compuesto 9-b (0,33 g, 0,91 mmol) en MeOH<( 8>mL), se añadió HCl 4M en dioxano (0,5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico para obtener 10-b (0,14 g, 53%). LCMS: 261,1 (M+1).
Paso 7: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-(trifluorometil) fenil) etil)-5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentano-<1>-sulfonamida (<1 2>-b)
A una solución agitada del compuesto 10-b -Sal HCl (0,14 g, 0,48 mmol) en CH<2>Ch (5 mL) se añadió trietilamina (0,24 mL, 2,42 mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se le añadió el compuesto 11-b (0,22 g, 0,72 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se controló mediante TLC para el consumo completo del compuesto 11-b. La mezcla de reacción se extinguió con agua (25 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (75 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc / hexanos al 15-20% para proporcionar 12-b como un sólido blanquecino (0,17 g, 67%). LCMS: 539,15 (M+1).
Paso<8>: Síntesis de (S)-5-amino-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-(trifluorometil) fenil) etil) pentano-1-sulfonamida (13-b).
A una solución agitada del compuesto 12-b (0,17 g, 0,32 mmol) en metanol (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (99%, 0,19 mL, 1,62 mmol) a 0°C. Después se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completado el proceso, se eliminó el metanol de la mezcla de reacción a presión reducida. El material crudo se disolvió en HCl 2N<( 6>mL) y se lavó con éter dietílico (10 mL * 3). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso (pH = ~<8>) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL * 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 13-b como una masa pegajosa (0,11 g, crudo). Este producto pasó a la etapa siguiente sin purificarse. LCMS: 409,2 (M+1).
Paso 9: Síntesis de (S)-(5-(W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-(trifluorometil)fenil)etilo)sulfamoil) pentilo)glicinato de etilo (15-b).
A una solución del compuesto 13-b (0,11 g, 0,28 mmol) en etanol (5 mL), se añadió 2-oxoacetato de etilo (solución al 50% en tolueno, 0.03 mL, 0,31 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(20 mg, 0,33 mmol) en etanol (3 mL; conteniendo 1 gota de AcOH) gota a gota durante 10 min a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 13-b. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se llevó a solución saturada de NaHCOs (25 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con salmuera (25 mL) respectivamente y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 15-b (0,04 g, bruto). Se pasó al paso siguiente sin purificación. LCMS: 495,1 (M+1).
Paso 10: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-(trifluorometil) fenil) etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pentano-1-sulfonamida (Ejemplo 67a de Producción ).
A una solución agitada del compuesto 15-b (0,04 g, 0,08 mmol) en AcOH (2 mL) se añadió KOCN (14 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se tomó en solución saturada de NaHCO<3>(15 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con agua (15 mL * 2) y salmuera (20 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para proporcionar el Ejemplo 67a de Producción como un sólido blanco (40 mg, crudo).
40 mg de compuesto crudo sometido a purificación previa por HPLC que proporcionó 4 mg del compuesto del Ejemplo 67a de Producción con un 76% de pureza por HPLC.
Ejemplo<6 8>a de producción : Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-metilfenil) etil)-5-(2, 4 dioxoim idazolidin-1-il) pentano-1-sulfonamida.
Paso 1: Síntesis de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-metilfenil) etan-1-ona (2-c)
A una solución agitada del compuesto 1-c (3,0 g, 20,0 mmol) en DMF (50 mL), se añadió K<2>CO<3>(8,2 g, 60,0 mmol) seguido de la adición de (bromometil)ciclopropano (3,2 g, 24 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 3-c (3,2 g, bruto). LCMS: 205,05 (M+1).
Paso 2: Síntesis de (S)-N (1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-metilfenil)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5-c) A una solución agitada del compuesto 3-c (3,2 g, 15,6 mmol) y el compuesto 4-c (2.8 g, 23,5 mmol) en tolueno seco (150 mL) se añadió Ti(O'Pr)<4>(8,9 g, 31,3 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto 5-c (2,8 g, 62%). LCMS: 308,15 (M+1).
Paso 3: Síntesis de (S)-N-((S)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (<6>-c) A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 2,7 mL, 27,3 mmol) en tolueno seco (15 mL), se añadió gota a gota una solución del compuesto5-c(2,8 g, 9,1 mmol) en tolueno (10 mL) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>CI y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto<6>-c (2,0 g, 71%). LCMS: 310 (M+1).
Paso 4: Síntesis de clorhidrato de (S)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-metilfenil) etano-1-amina (7-c).
A una solución agitada del compuesto<6>-c (2,0 g, 6,47 mmol) en MeOH (20 mL), se añadió HCl 4M en dioxano (3,2 mL, 12,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico para obtener 7-c (0,9 g, 61%). LCMS: 207,85 (M+1).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>8,60 (s, 3H), 7,10-7,07 (d,J=8,9 Hz, 2H), 6,98-6,88 (d,J=7,5 Hz, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 4,05 - 4,0 (m, 1H), 3,83 - 3,85 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,46 - 1,35 (m, 3H), 0,62 - 0,50 (m, 2H), 0,33 - 0,23 (m, 2H).
Paso 5: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropMmetoxi)-4-metilfenil) etil)-5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) pentano-1-sulfonamida (9-c)
A una solución agitada del compuesto 7-c-sal HCl (0,3 g, 1,23 mmol) en CH<2>Ch (5 mL) se añadió trietilamina (0,68 mL, 4,89 mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se le añadió el compuesto<8>-c (0,47 g, 1,48 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se controló mediante TLC para el consumo completo del compuesto 7-c. La mezcla de reacción se extinguió con agua (50 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (50 mL * 2). El extracto de la capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mL * 2) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc / hexanos al 15-20% para obtener 9-c como un sólido blanquecino (0,42 g, 70%). LCMS: 485,2 (M+1).
Paso<6>: Síntesis de (S)-5-ammo-W-(1-(3-(ciclopropMmetoxi)-4-metilfenil) etil) pentano-1-sulfonamida (10-c).
A una solución agitada del compuesto 9-c (0,44 g, 0,9 mmol) en metanol (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (99%, 227 mL, 4,54 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. A continuación, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción se controló por TLC hasta el consumo completo del compuesto 9-c. Una vez completado, el metanol se eliminó de la mezcla de reacción a presión reducida. El material crudo se disolvió en HCl 2N (10 mL) y se lavó con éter dietílico (10 mL * 3). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso (pH = ~<8>) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL * 4). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener<1 0>-c como una masa pegajosa (0,22 g,<6 8>% de rendimiento). Este producto pasó a la etapa siguiente sin purificarse. LCMS: 355,15 (M+1).
Paso 7: Síntesis de (S)-(5-(N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-metilfenil) etil)sulfamoil) pentilo)glicinato de etilo (11-c)
A una solución del compuesto 10-c (0,22 g, 0,62 mmol) en etanol (5 mL) se añadió 2-oxoacetato de etilo (solución al 50% en tolueno, 0,15 mL, 0,68 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(47 mg, 0.74 mmol) en etanol (5 mL; conteniendo 2 gotas de AcOH) gota a gota durante 10 min a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 10-c. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se llevó a solución saturada de NaHCO<3>(10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL * 3). El extracto orgánico se lavó con agua (5 mL * 3) y salmuera (10 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 11-c (0,3 g, bruto). Se pasó al paso siguiente sin purificación. LCMS: 441,15 (M+1).
Paso<8>: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropMmetoxi)-4-metilfenil) etil)-5-(2, 4-dioxoim idazolidin-1-il) pentano-1-sulfonamida (Ejemplo<6 8>a de Producción ).
A una solución agitada del compuesto 11-c (0,3 g, 0,68 mmol) en AcOH (5 mL) se añadió KOCN (110 mg, 1,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante<6>h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trató con solución saturada de NaHCOs (10 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con agua (10 mL * 2) y salmuera (10 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para proporcionar el Ejemplo<6 8>a de Producción como un sólido blanco (120 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 5 10,69 (s, 1H), 7,62 (d,J = 8,9 Hz,1H), 7,06 (d,J = 7,5 Hz,1H), 6,97 (d,J =1,7 Hz, 1H), 6,81 (dd,J= 7,6, 1,6 Hz, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H), 3,89 - 3,80 (m, 4H), 3,11 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,72 - 2,62(m, 2H), 2,51 - 2,40 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,46 - 1,35 (m, 3H), 1,38 - 1,18 (m, 2H), 1,11-1,05 (m, 2H), 0,98-0,95 (m, 1H), 0,62 -0,50 (m, 2H), 0,33 - 0,23 (m, 2H).;ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<31>N<3>O<5>S: 437,56, masa observada; 436,1(M-H); pureza HPLC: 96,07%.
Ejemplo 69a de producción : Síntesis de (S)-W-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etil)-5-(2, 4-dioxoim idazolidin-<1>-il) pentano-<1>-sulfonamida.
Paso 1: Síntesis de 1-(5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil)etan-1-ona (3-d)
A una solución agitada de 1-d (2,5 g, 16,2 mmol) en DMF (30 mL), se añadió K<2>CO<3>(6.7 g, 48,7 mmol) seguido de la adición de (bromometil)ciclopropano (2,6 g, 19,4 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 3-d (2,6 g, crudo). LCMS: 209,0 (M+1).
Paso 2: Síntesis de N-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofeml)etilideno)pivalamida (5-d)
A una solución agitada del compuesto 3-d (2,06 g, 12,44 mmol) y el compuesto 4-d (2,25 g, 18,6 mmol) en tolueno seco (50 mL) se añadió Ti(O'Pr)<4>(7,0 g, 24,8 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto 5-d (1,6 g, 42%). LCMS: 292,05 (M+1).
Paso 3: Síntesis de (S)-N-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofeml)etil)pivalamida (<6>-d)
A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 12,8 mL, 12,86 mmol) en tolueno seco (5 mL), se añadió gota a gota una solución del compuesto 5-d (1,6 g, 5,14 mmol) en tolueno (10 mL) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto<6>-d (0,8 g, 50%). LCMS: 294,15 (M+1).
Paso 4: Síntesis de (S)-W-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etil) pivalamida (7-d)
A una solución agitada del compuesto6-d(0,8 g, 2,55 mmol) en MeOH (5 mL), se añadió HCl 4M en dioxano (1,27 mL, 5,11 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico para obtener 7-d (0,4 g, 63%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>8,60 (s, 3H), 7,10-7,09 (m, 2H), 6 ,98-6,94(m , 1H), 4 ,60-4,55(m , 1H), 3,82 (s, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,25 - 1,20(m, 2H), 0,61 - 0,52 (m, 2H), 0,35 - 0,27 (m, 2H).
Paso 5: Síntesis de (S)-W-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etil)-5-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) pentano-1-sulfonamida (9-d)
A una solución agitada del compuesto 7-d -Sal HCl (0,4 g, 1,63 mmol) en CH<2>CI<2>(10 mL) se añadió trietilamina (0,68 mL, 4,89 mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se le añadió el compuesto<8>-d (0,56 g, 1,79 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se controló mediante TLC para comprobar el consumo completo del compuesto 7. La mezcla de reacción se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL * 2) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc / hexanos al 15-20% para obtener 9-d como un sólido blanquecino (0,25 g, 31%). LCMS: 489,2 (M+1).
Paso<6>: Síntesis de (S)-5-amino-W-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etil) pentano-1-sulfonamida (10-d)
A una solución agitada del compuesto 9-d (0,25 g, 0,51 mmol) en metanol (2 mL) se añadió hidrato de hidrazina (99%, 13<|j>L, 2,56 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. A continuación, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción se controló mediante TLC hasta el consumo completo del compuesto 9-d. Una vez completado, el metanol se eliminó de la mezcla de reacción a presión reducida. El material crudo se disolvió en HCl 2N (10 mL) y se lavó con éter dietílico (10 mL * 3). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso (pH = ~<8>) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL * 4). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener<1 0>-d como una masa pegajosa (0,15 g, 84% de rendimiento). Este producto pasó a la etapa siguiente sin purificarse. LCMS: 359,05 (M+1).
Paso 7: Síntesis de (S)-(5-(W-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etil) sulfamoil) pentilo) g licinato de etilo (11-d)
A una solución del compuesto 10-d (0,15 g, 0,43 mmol) en etanol (2 mL) se añadió 2-oxoacetato de etilo (solución al 50% en tolueno, 0,1 mL, 0,47 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(33.1 mg, 0,51 mmol) en etanol (5 mL; con 2 gotas de AcOH) gota a gota durante 10 min a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó de nuevo durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 10-d. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se llevó a solución saturada de NaHCO<3>(10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL * 3). El extracto orgánico se lavó con agua (5 mL * 3) y salmuera (10 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 11-d (0,2 g, bruto). Se pasó al paso siguiente sin purificación. LCMS: 445,1 (M+1).
Paso<8>: Síntesis de (S)-W-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etil)-5-(2, 4-dioxoim idazolidin-1-il) pentano-1-sulfonamida (Ejemplo 69a de Producción).
A una solución agitada del compuesto 11-d (0,2 g, 0,44 mmol) en AcOH (2 mL) se añadió KOCN (73 mg, 0,89 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante<6>h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se tomó en solución saturada de NaHCOs (10 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con agua (10 mL * 2) y salmuera (10 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para proporcionar el Ejemplo 69a de Producción como un sólido blanco (65 mg, rendimiento del 32%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,70 (s, 1H), 7,77 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,13-7,01 (m, 2H), 6,81 -6,78(m, 1H), 4 ,68 4,62 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,78 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 3,14 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,88 - 2,80(m, 1H), 2,64 - 2,60 (m, 1H), 1,58 - 1,43 (m, 2H), 1,36 - 1,31(m,<6>H), 1,28 - 1,04 (m, 2H), 0,61 - 0,52 (m, 2H), 0,35 - 0,27 (m, 2H);ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<28>FN<3>O<5>S: 441,52, masa observada; 440(M-H); pureza HPLC: 97,51%.
Ejemplo 70a de producción : Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etil)-5-(2,4-d ioxoim idazolidin-<1>-il)pentano-<1>-sulfonamida.
Paso 1: Síntesis de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil)etan-1-ona (3-e)
A una solución agitada de 1-e (3,0 g, 19,4 mmol) en DMF (30 mL) se añadió K<2>CO<3>(8,0 g, 58,4 mmol) seguido de la adición de (bromometil)ciclopropano (2-e) (3,1 g, 23,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h (la reacción se consideró completa mediante TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 3-e (3,4 g, crudo).
Paso 2: Síntesis de (S)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofeml)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfmamida (5-e) A una solución agitada del compuesto 3-e (3,4 g, 16,2 mmol) y el compuesto 4-e (2,95 g, 24,4 mmol) en tolueno seco (50 mL) se añadió Ti(O'Pr<)4>(9,2 g, 32,5 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto 5-e (3,2 g, 63%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>7,12 - 7,08 (m, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 3,82 - 3,87 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,32 (s, 9H), 0,67 - 0,64 (m, 2H), 0,38 - 0,36 (m, 2H).
Paso 3: Síntesis de (S)-N-((S)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (<6>-e) A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 30,0 mL, 30,8 mmol) en tolueno seco (10 mL), se añadió gota a gota una solución del compuesto 5-e (3,2 g, 10,2 mmol) en tolueno (10 mL) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto<6>-e (1,8 g, 56%).
Paso 4: Síntesis de clorhidrato de (S)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etano-1-amina (7-e).
A una solución agitada del compuesto<6>-e (1,8 g, 5,75 mmol) en MeOH (20 mL), se añadió HCl 4M en dioxano (2,8 mL, 11,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico para obtener 7-e (0,9 g, 64%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>8,62 (s, 3H), 7,21 - 7,08 (m, 3H), 4,61- 4,48 (m, 1H), 3,82 - 3,80 (m, 2H), 1,42 - 1,40 (m, 2H), 1,22 - 1,18 (m, 1H), 0,60 - 0,56 (m, 2H), 0,38-0,26 (m, 2H).
Paso 5: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etil)-5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentano-1-sulfonamida (9-e):
A una solución agitada del compuesto 7-e -Sal HCl (0,3 g, 1,22 mmol) en CH<2>CI<2>(5 mL) se añadió trietilamina (0,5 mL, 3,67 mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se le añadió el compuesto<8>-e (0,46 g, 1,46 mmol) en CH<2>Ch (5 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se controló mediante TLC para el consumo completo del compuesto 7-e. La mezcla de reacción se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL * 2) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc / hexanos al 15-20% para proporcionar 9-e como un sólido blanquecino (0,43 g, 72%). LCMS: 489,15 (M+1).
Paso<6>: Síntesis de (S)-5-amino-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etil) pentano-1-sulfonamida (10-e).
A una solución agitada del compuesto 9-e (0,42 g, 0,86 mmol) en metanol (5 mL), se añadió hidrato de hidrazina (99%, 215 mg, 4,30 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. A continuación, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción se controló por TLC hasta el consumo completo del compuesto 9-e. Una vez completada, el metanol se eliminó de la mezcla de reacción a presión reducida. El material crudo se disolvió en HCl 2N (10 mL) y se lavó con éter dietílico (25 mL * 3). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso (pH = ~<8>) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL * 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar<1 0>-e como una masa pegajosa (0,15 g, 84% de rendimiento). Este producto pasó a la etapa siguiente sin purificarse. LCMS: 359 (M+1).
Paso 7: Síntesis de (S)-(5-(W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etil) sulfamoil) pentilo) g licinato de etilo (11-e).
A una solución del compuesto 10-e (0,26 g, 0,72 mmol) en etanol (4 mL) se añadió 2-oxoacetato de etilo (solución al 50% en tolueno, 163<|j>L, 0,79 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<4>(56,7 mg, 0,87 mmol) en etanol (5 mL; con 2 gotas de AcOH) gota a gota durante 10 min a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó de nuevo durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 10-e. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se llevó a solución saturada de NaHCO<3>(25 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL * 3). El extracto orgánico se lavó con agua (20 mL * 2) y salmuera (20 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 11-e (0,3 g, crudo). Se pasó al paso siguiente sin purificación. LCMS: 445,15 (M+1).
Paso<8>: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil) etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pentano-1-sulfonamida (Ejemplo 70a de Producción ).
A una solución agitada del compuesto 11-e (0,3 g, 0,67 mmol) en AcOH (2 mL) se añadió KOCN (0,1 g, 1,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante<6>h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se tomó en solución saturada de NaHCO<3>(15 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con agua (15 mL * 2) y salmuera (15 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para proporcionar el Ejemplo 70a de Producción como un sólido blanco (0,123 mg, 41%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,68 (s, 1H), 7,80 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,13 - 6,94 (m, 3H), 4,71-4,65 (m, 1H), 3,89 -3,77 (m, 4H), 3,13 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,62-2,59 (m, 1H), 1,58 -1,51 (m, 2H), 1,35 (t,J= 7,8 Hz, 5H), 1,28-1,02 (m, 3H), 0,56-0,52 (m, 2H), 0,29-0,22 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<28>FN<3>O<5>S: 441,52, masa observada; 440,05(M-H); pureza HPLC: 99,08%.
Ejemplo 71a de producción : Síntesis de (S)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(4-fluoro-3-propoxifenil)etil)pentano-<1>-sulfonamida
Paso 1: Síntesis de 1-(4-fluoro-3-propoxifenil)etan-1-ona (3-1)
A una solución agitada de 1-f (3,0 g, 19,4 mmol) en DMF (50 mL) se añadió K<2>CO<3>(8,0 g, 58.4 mmol) seguido de la adición de 1-bromopropano (2-f) (4,75 g, 38,9 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 3-f (4,0 g, crudo).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>7,65-7.57 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,12 (t,J=53 Hz, 1H), 4,06-4,03 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,92-1,82 (m, 2H). 1,07-1,04 (m, 3H).
Paso 2: Síntesis de (S)-W-(1-(4-fluoro-3-propox¡feml)et¡l¡deno)-2-met¡lpropano-2-sulfmam¡da (5-f)
A una solución agitada del compuesto 3-f (4,0 g, 20,4 mmol) y del compuesto 4-f (3,95 g, 51,0 mmol) en tolueno seco (40 mL) se añadió Ti(O'Pr)<4>(14,4 g, 32,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 5-f (5,82 g, crudo). LCMS: 300,05 (M+1).
Paso 3: Síntes¡s de (S)-N-((S)-1-(4-fluoro-3-propoxifenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (<6>-f)
A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 25 mL, 25,0 mmol) en tolueno seco (10 mL), se añadió gota a gota una solución del compuesto 5-f (3,0 g, 10,0 mmol) en tolueno (10 mL) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto<6>-f (1,6 g, 8,53%). LCMS: 302,15 (M+1).
Paso 4: Síntes¡s de clorh¡drato de (S)-1-(4-fluoro-3-propox¡feml)etan-1-amma (7-f)
A una solución agitada del compuesto<6>-f (1,6 g, 5,31 mmol) en MeOH (5 mL), se añadió HCl 4M en dioxano (1,5 mL, 5,84 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico para obtener 7-f (0,7 g, 57%).
Paso 5: Síntes¡s de (S)-5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(1-(4-fluoro-3-propoxifenil)etil)pentano-1-sulfonamida (9-f)
A una solución agitada del compuesto 7-f -Sal HCl (0,7 g, 3,0 mmol) en CH<2>Ch (5 mL) se añadió trietilamina (2,0 mL, 15,0 mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se le añadió el compuesto<8>-f (1,4 g, 4,5 mmol) en CH<2>Ch (5 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se controló mediante TLC para el consumo completo del compuesto 7-f. La mezcla de reacción se extinguió con agua (50 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc / hexanos al 15-20% para proporcionar 9-f como un sólido blanquecino (1,4 g, 98%). LCMS: 494,2 (M-18).
Paso<6>: Síntesis de (S)-5-amino-W-(1-(4-fluoro-3-propoxifeml) etil) pentano-1-sulfonamida (10-1).
A una solución agitada del compuesto<8>-f (1,5 g, 3,15 mmol) en metanol (5 mL), se añadió hidrato de hidracina (99%, 0,78 mL, 15,5 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completado el proceso, se eliminó el metanol de la mezcla de reacción a presión reducida. El material crudo se disolvió en HCl 2N (10 mL) y se lavó con éter dietílico (10 mL ^ 3). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso (pH = ~<8>) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL * 4). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 10-f como una masa pegajosa (1,0 g, 91,7% de rendimiento). Este producto pasó a la etapa siguiente sin purificarse. LCMS: 347,05 (M+1).
Paso 7: Síntesis de (S)-(5-(W-(1-(4-fluoro-3-propoxifenil) etil) sulfamoil) pentilo) g lic inato de etilo (11-f)
A una solución del compuesto 10-f (1,0 g, 2,89 mmol) en metanol (10 mL) se añadió 2-oxoacetato de etilo (solución al 50% en tolueno, 0,3 mL, 3,17 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(0.21 mg, 3,46 mmol) en etanol (5 mL; con 2 gotas de AcOH) gota a gota durante 10 min a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó de nuevo durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 10-f. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se llevó a solución saturada de NaHCOs (25 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL * 3). El extracto orgánico se lavó con agua (25 mL * 3) y salmuera (25 mL) respectivamente y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 11-f (0,5 g, crudo). Se pasó al paso siguiente sin purificación. LCMS: 433,1 (M+1).
Paso<8>: Síntesis de (S)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(4-fluoro-3-propoxifeml) etil) pentano-1-sulfonamida (Ejemplo 71a de Producción ).
A una solución agitada del compuesto 11-f (0,5 g, 1,16 mmol) en AcOH (4 mL) se añadió KOCN (0,18 g, 2,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante<6>h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se tomó en solución saturada de NaHCOs (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con agua (50 mL * 2) y salmuera (10 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para proporcionar el Ejemplo 71a de Producción como un sólido blanco (30 mg, rendimiento del 6,48%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,71 - 10,66 (m, 1H), 7,67 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,25 - 7,09 (m, 2H), 6,91 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 4,40 (p,J= 7,1 Hz, 1H), 3,99 (t,J=<6 , 6>Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,13 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 3H), 1,58 - 1,40 (m, 3H), 1,40 - 0,94 (m, 7H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<28>FN<3>O<5>S: 441,52, masa observada; 440(M-H); pureza HPLC: 97,51%.
Ejemplo 72a de producción : Síntesis de (S)-W-(1-(3-(aliloxi)-4-fluorofenil) etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pentano-<1>-sulfonamida.
Esquema 7.
Paso 1: Síntesis de 1-(3-(aliloxi)-4-fluorofenil)etan-1-ona (3-g)
A una solución agitada de 1-g (2,0 g, 12,9 mmol) en DMF (10 mL) se añadió K<2>CO<3>(5,37 g, 38,9 mmol) seguido de la adición de 3-bromoprop-1-eno (3-g) (3,14 g, 25,9 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 3-g (1,8 g, bruto). LCMS: 195,05 (M+1).
Paso 2: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(aliloxi)-4-fluorofeml)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfmamida (5-g)
A una solución agitada del compuesto 3-g (1,8 g, 9,27 mmol) y el compuesto 4-g (1,79 g, 14,8 mmol) en tolueno seco (20 mL) se añadió Ti(O'Pr)<4>(6,58 g, 23,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 5-g (2,7 g, crudo). LCMS: 298,10 (M+1).
Paso 3: Síntesis de (S)-N-((S)-1-(3-(aliloxi)-4-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6 g)
A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 1,94 mL, 10,9 mmol) en tolueno seco (5 mL), se añadió gota a gota una solución del compuesto 5-g (2,7 g, 9,09 mmol) en tolueno (25 mL) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para proporcionar el compuesto 6-g (2,0 g, 73,5%). LCMS: 300,1 (M+1).
Paso 4: Síntesis de clorhidrato de (S)-1-(3-(aliloxi)-4-fluorofenil)etan-1-amina (7-g)
A una solución agitada del compuesto 6-g (2,0 g, 6,68 mmol) en MeOH (20 mL), se añadió HCl 4M en dioxano (2,0 mL, 7,35 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico para obtener 7-g (0,65 g, 50%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 67,07-7,01 (m, 2H), 6,89 - 6,87 (m, 1H), 6,12-6,02 (m, 1H), 5,45 (d,J= 13 Hz, 1H), 5,30 (d,J= 13 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,97 (s, 3H).
Paso 5: Síntesis de (S)-N-(1-(3-(aliloxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentano-1-sulfonamida (9 g)
A una solución agitada del compuesto 7-g -Sal HCl (0,65 g, 3,31 mmol) en CH<2>Ch (5 mL) se añadió trietilamina (0,26 mL, 8,60 mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se le añadió el compuesto 8-g (1,5 g, 4,97 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se controló mediante TLC para el consumo completo del compuesto 7-g. La mezcla de reacción se extinguió con agua (50 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc / hexanos al 15-20% para proporcionar 9-g como un sólido blanquecino (0,8 g, 53,3%). LCMS: 475,05 (M+1).
Paso 6: Síntesis de ((S)-W-(1-(3-(aliloxi) -4-fluorofenil) etil)-5-aminopentano-1-sulfonamida (10-g)
A una solución agitada del compuesto 9-g (0,8 g, 1,68 mmol) en metanol (10 mL) se añadió hidrato de hidrazina (99%, 0,25 mL, 8,4 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. A continuación, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción se controló mediante TLC hasta el consumo completo del compuesto 9-g. Una vez completado, el metanol se eliminó de la mezcla de reacción a presión reducida. El material crudo se disolvió en HCl 2N (25 mL) y se lavó con éter dietílico (25 mL * 2). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso (pH = ~<8>) y se extrajo con acetato de etilo (25 mL * 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 10-g como masa pegajosa (0,59 g,<8 6>,<6>% de rendimiento). Este producto pasó a la etapa siguiente sin purificarse. LCMS: 345,15 (M+1).
Paso 7: Síntesis de (S)-(5-(W-(1-(3-(aliloxi)-4-fluorofenil) etil) sulfamoil) pentilo) glicinato de etilo (11-g)
A una solución del compuesto 10-g (0,5 g, 1,45 mmol) en etanol (5 mL) se añadió 2-oxoacetato de etilo (solución al 50% en tolueno, 0,16 mL, 1,59 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(0,10 mg, 1,74 mmol) en etanol (5 mL; con 2 gotas de AcOH) gota a gota durante 10 min a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó de nuevo durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 10-g. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se llevó a solución saturada de NaHCO<3>(15 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con agua (20 mL) y salmuera (15 mL) respectivamente y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 11-g (0,5 g, crudo) que se llevó al paso siguiente sin purificación. LCMS: 431,15 (M+1).
Paso 8: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(aliloxi)-4-fluorofenil) etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pentano-1-sulfonamida (Ejemplo 72a de Producción ).
A una solución agitada del compuesto 11-g (0,5 g, 1,16 mmol) en AcOH (4 mL) se añadió KOCN (0,18 g, 2,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante<6>h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se tomó en solución saturada de NaHCO<3>(50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con agua (50 mL ) y salmuera (15 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para proporcionar el Ejemplo 72a de Producción como un sólido blanco (25 mg, rendimiento del 5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,68 (s, 1H), 7,67 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,27-7,11 (m, 2H), 6 ,98-6,90 (m, 1H), 6 ,05 6,0 (m, 1H), 5,43 (dd,J=17,2, 1,8 Hz, 1H), 5,29 (d,J=10,5 Hz, 1H), 4,63 (d,J= 5,4 Hz, 2H), 4,40 (p,J=7,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,13 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,77-2,75 (m, 1H), 2 ,62-2,53 (m, 1H), 1,49- 1,40 (m, 2H), 1,40- 1,00 (m, 7H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<26>FN<3>O<5>S: 427,49, masa observada; 426(M-H); pureza HPLC: 99,9%.
Ejemplo 73a de producción : Síntesis de (S)-W-(1-(3-(2-ciclopropiletoxi)-4-fluorofenil) etil)-5-(2, 4-dioxoim idazolidin-1-il) pentano-1-sulfonamida.
Paso 1: Síntesis de 1-(3-(2-ciclopropiletoxi)-4-fluorofenil)etan-1-ona (3-h)
A una solución agitada de 1-h (2,6 g, 16,8 mmol) en DMF (25 mL) se añadió K<2>CO<3>(4.65 g, 33,7 mmol) seguido de (2-bromoetil)ciclopropano (3,0 g, 20,2 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-h (3,5 g, crudo). LCMS: 223,15 (M+1).
Paso 2: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(2-c¡clopropMetox¡)-4-fluorofeml)et¡l¡deno)-2-met¡lpropano-2-sulfmam¡da (5-h)
A una solución agitada del compuesto 3-h (2,0 g, 9,00 mmol) y del compuesto 4-h (1,63 g, 13,5 mmol) en tolueno seco (40 mL) se añadió Ti(O'Pr<)4>(5,33 mL, 18,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 5-h (3,0 g, crudo). LCMS: 326,0 (M+1).
Paso 3: Síntes¡s de (S)-N-((S)-1-(3-(2-ciclopropiletoxi)-4-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6-h)
A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 18,4 mL, 27,6 mmol) en tolueno seco (20 mL), se añadió una solución del compuesto 5-h (3,0 g, 9,23 mmol) en tolueno (15 mL) gota a gota a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para proporcionar el compuesto 6-h (1,3 g, 43,1%). LCMS: 328,2 (M+1).
Paso 4: Síntes¡s de clorh¡drato de (S)-1-(3-(2-c¡clopropNetox¡)-4-fluorofeml)etan-1-amma (7-h)
A una solución agitada del compuesto 6-h (1,3 g, 3,97 mmol) en dioxano<( 8>mL) se añadió HCl 4M en dioxano<( 8>mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con pentano para obtener 7-h (0,9 g, 87,3%). LCMS: 224,05 (M+1).
Paso 5: Síntes¡s de (S)-W-(1-(3-(2-ciclopropiletoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentano-1-sulfonam¡da (9-h)
A una solución agitada del compuesto 7-h -Sal HCl (0,63 g, 2,41 mmol) en DCM (5 mL) se añadió trietilamina (1,68 mL, 12. mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se añadió el compuesto 8-h (1,14 g, 3,62 mmol) en DCM (5 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc / hexanos al 15-20% para proporcionar9-hcomo un sólido blanquecino (0,52 g, 43%). LCMS: 501,05 (M-1).
Paso 6: Síntesis de (S)-5-amino-W-(1-(3-(2-ciclopropiletoxi)-4-fluorofenil) etil) pentano-1-sulfonamida (10-h)
A una solución agitada del compuesto 9-h (0,5 g, 0,99 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (99%, 0,24 mL, 4,98 mmol) a 0°C y después se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC hasta el consumo completo del compuesto 9-h. Una vez completada, se eliminó el MeOH de la mezcla de reacción a presión reducida. El material crudo se disolvió en HCl 2N (25 mL) y se lavó con éter dietílico (25 mL * 2). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso saturado (pH = ~8) y se extrajo con EtOAc (25 mL * 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 10-h como un sólido pegajoso de color amarillo (0,33 g, crudo). Este producto pasó a la etapa siguiente sin purificarse. LCMS: 373,05 (M+1).
Paso 7: Síntesis de (S)-(5-(W-(1-(3-(2-ciclopropiletoxi)-4-fluorofenil) etil) sulfamoil) pentilo) g licinato de etilo (11-h)
A una solución del compuesto 10-h (0,33 g, 0,88 mmol) en etanol (8 mL) se añadió 2-oxoacetato de etilo (solución al 50% en tolueno, 99 pL, 0,97 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(67 mg, 1,04 mmol) y AcOH (2 gotas) en etanol (8 mL) añadidos gota a gota durante 10 min a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó más durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 10-h. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se llevó a solución saturada de NaHCOs (15 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con agua (20 mL) y salmuera (15 mL) respectivamente y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 11-h (0,34 g, bruto) que se llevó al paso siguiente sin purificación. LCMS: 459,15 (M+1).
Paso 8: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(2-ciclopropiletoxi)-4-fluorofenil) etil)-5-(2, 4-dioxoim idazolidin-1-il) pentano-1-sulfonamida (Ejemplo 73a de Producción ).
A una solución agitada del compuesto 11-h (0,34 g, 0,74 mmol) en AcOH (5 mL) se añadió KOCN (0,12 g, 1,48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se tomó en solución saturada de NaHCOs (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con agua (50 mL) y salmuera (15 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (eludiendo con 3-4% de MeOH : DCM) para proporcionar el Ejemplo 73a de Producción como un sólido blanco (85 mg, rendimiento del 25%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 87,17 (dd,J= 8,4, 6,6 Hz, 1H), 6,73 - 6,60 (m, 2H), 5,40 - 5,29 (m, 1H), 4,72 - 4,59 (m, 1H), 4,09 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,33 - 3,32 (m, 2H), 2,77 - 2,60 (m, 1H), 2,69 - 2,60 (m, 1H), 1,84 - 1,51 (m, 7H), 1,49 - 1,39 (m, 2H), 1,35 - 1,17 (m, 3H), 0,85 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 0,64 - 0,51 (m, 2H), 0,18 (d,J= 5,1 Hz, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<30>FN<3>O<5>S: 455,55, masa observada; 454,3(M-H); pureza HPLC: 98,5%.
Ejemplo 74a de producción : Síntesis de (R)-5-(2, 4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil) etil) pentano-1-sulfonamida.
Paso 1: Síntesis de (R)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-W-(1-(4-fluoro-3-hidroxifenil) etil) pentano-1-sulfonamida (Ejemplo 74a de Producción ).
A una solución agitada de Ejemplo 1 de Producción (0,15 g, 0,34 mmol) en MeOH (2 mL), se añadió HCl 6N (3 mL) a 80 °C durante 18 h. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se agitó se diluyó con EtOAc (50 mL * 2). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (50 mL), seguida de salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando MeOH al 1-3% / DCM para proporcionar el Ejemplo 74a de Producción como un sólido blanquecino (60 mg, rendimiento del 45,6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>10,69 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,65 (dd,J= 8,3 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 11,3, 8,3 Hz, 1H), 6,95 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,77 - 6,75 (m, 2H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,15 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,78 - 2,74 (m, 1H), 2,56- 2,53 (m, 1H), 1,61 - 1,31 (m,<6>H), 1,12-1,07 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<16>H<22>FN<3>O<5>S: 387,43, masa observada; 385,95 (M-1); pureza HPLC: 99,26%.
Ejemplo 26a de producción : Síntesis de (R)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etM)-6-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)hexano-1-sulfonamida.
Paso 1: Síntesis de 2-(6-bromohexil)isoindolina-1,3-diona (3-i)
A una solución agitada de 1,6-dibromohexano (12,3 mL, 81,0 mmol) en DMF (10 mL), se añadió ftalato potásico (5,0 g, 27,0 mmol) en porciones durante 30 min a temperatura ambiente. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h, se apagó con agua (300 mL) y se extrajo con éter dietílico (150 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL * 2), seguida de salmuera (50 mL * 2) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando EtOAc / hexanos al 5-10% para obtener 3-i como un sólido blanquecino (6,3 g, 76% de rendimiento). LCMS: 310,95 (M+1).
Paso 2: Síntesis de etanotioato de S-(6-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)hexilo) (4-i)
A una solución agitada del compuesto 3-i (6,39 g, 20,3 mol) en DMF (60 mL) se añadió tioacetato potásico (2,78 g, 34,3 mmol) por porciones y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Tras la adición completa, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El progreso de la reacción se controló por TLC; una vez completada, la mezcla de reacción se apagó con agua helada (250 mL) y se agitó durante 1 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (100 mL) y se secóin vacuopara obtener 4-i como un sólido blanquecino (5,8 g, 93,5%). LCMS: 306,20 (M+1).
Paso 3: Síntesis de cloruro de 6-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)hexano-1-sulfonilo (5-i)
Se añadió HCl 2N (3,63 mL) a una solución agitada del compuesto 4-i (2,0 g, 6,55 mol) en acetonitrilo (36 mL) a 0 °C. A esto le siguió la adición por porciones de W-clorosuccinimida (3,85 g, 28,8 mol) durante 30 min y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Tras el consumo completo de 4-i, la mezcla de reacción se apagó con agua helada (100 mL) y se extrajo con éter dietílico (100 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato sódico (50 mL), agua (100 mL) y salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 5-i como un sólido blanquecino (1,81 g, 83,4% de rendimiento).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 57,90-7,80(m, 2H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 3,74 - 3,59 (m, 4H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,72 (p,J= 7,2 Hz, 2H), 1,62 - 1,32 (m, 4H).
Paso 4: Síntesis de (R)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil) etil)-6-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) hexano-1-sulfonamida (7-i).
A una solución agitada del compuesto 6-i -Sal HCl (0,5 g, 2,39 mmol) en DCM (15 mL), se añadió trietilamina (0,9 mL, 6,33 mmol) a 0 °C y se agitó. Aesta mezcla de reacción se añadió el compuesto 6-i (1,18 mL, 3,58 mmol) en DCM (10 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 6-i. La mezcla de reacción se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL * 2) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc/ hexanos al 15-20% para obtener 7-i como un sólido blanquecino (1,0 g, 84%). LCMS: 520,20(M+18).
Paso 5: Síntesis de (R)-6-amino-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil) etil) hexano-1-sulfonamida (8-i).
A una solución agitada del compuesto 7-i (1,0 g, 1,99 mmol) en MeOH (10 mL), se añadió hidrato de hidracina (99%, 0,5 mL, 9,96 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completado, se eliminó el MeOH de la mezcla de reacción a presión reducida. El material crudo se disolvió en HCl 2N (50 mL) y se lavó con éter dietílico (50 mL * 3). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso (pH = ~8) y se extrajo con EtOAc (50 mL * 2). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 8-i como una masa pegajosa (0,61 g, 82,3% de rendimiento). Este material pasó al paso siguiente sin purificarse. LCMS: 373,15 (M+1).
Paso 6: Síntesis de (R)-(6-(W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil) etil) sulfam oil)hexil)glicinato de etilo (9-i).
A una solución del compuesto 8-i (0,61 g, 1,63 mmol) en etanol (15 mL) se añadió 2-oxoacetato de etilo (solución al 50% en tolueno, 0,37 mL, 1,80 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(0,12 g, 1,96 mmol) en etanol (5 mL; conteniendo 2 gotas de AcOH) gota a gota durante 10 min a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó más durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 8-i. El etanol se eliminó a presión reducida. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con solución saturada de NaHCOs (30 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL * 3). El extracto orgánico se lavó con agua (20 mL * 2) y salmuera (20 mL), después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 9-i (0,8 g, bruto) que se llevó al paso siguiente sin purificación. LCMS: 459,20 (M+1).
Paso 7: Síntesis de (R)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil) etil)-6-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)hexano-1-sulfonamida (Ejemplo 26a de Producción ).
A una solución agitada del compuesto 9-i (0,8 g, 1,74 mmol) en AcOH (15 mL), se añadió KOCN (0,28 g, 3,49 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trató con una solución saturada de NaHCOs (25 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL * 2). El extracto orgánico se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para proporcionar el Ejemplo 26a de Producción como un sólido pegajoso blanco (290 mg, 36,4% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 510,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 2H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 4,39 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 3,18 - 3,11 (m, 2H), 2,75 - 2,62 (m, 2H), 2,60 - 2,51 (m, 2H), 1,55 - 1,32 (m, 8H), 1,32 - 1,02 (m, 2H), 0,59 - 0,55 (m, 2H), 0,34 - 0. 25(m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<21>H<30>FN<3>O<5>S: 455,55, masa observada; 473,10 (M+10); pureza HPLC: 99,39%.
Ejemplo 25a de producción : Síntesis de (R)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil) etil)-4-(2,4-dioxoim idazolidin-1-il)butano-1-sulfonamida.
Paso 1: Síntesis de 2-(4-bromobutil)isoindolina-1,3-diona (3-j)
A una solución agitada de 1,4-dibromobutano (2-j) (9,7 mL, 27,0 mmol) en DMF (100 mL), se añadió ftalato potásico (1-j) (5,0 g, 27,0 mmol) por porciones durante 30 min a temperatura ambiente. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h, se apagó con agua (300 mL) y se extrajo con éter dietílico (150 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL * 2), seguida de salmuera (50 mL * 2) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando EtOAc / hexanos al 5-10% para obtener 3-j como un sólido blanquecino (5,5 g, rendimiento del 72,3%). LCMS: 283,9(M+1).
Paso 2: Síntesis de etanotioato de S-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butilo) (4-j)
A una solución agitada del compuesto 3-j (5,5 g, 19,5 mmol) en DMF (50 mL), se añadió tioacetato potásico (2,67 g, 23,4 mmol) en porciones durante 20 min a temperatura ambiente. Tras la adición completa, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada, la mezcla de reacción se apagó con agua helada (250 mL) y se agitó durante 1 h. El precipitado se filtró, se lavó con agua (100 mL) y se secóin vacuopara obtener 4-j como un sólido blanquecino (5,0 g, 92,5%). LCMS: 278(M+1).
Paso 3: Síntesis de cloruro de 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butano-1-sulfonilo (5-j)
Se añadió HCl 2N (3,63 mL) a una solución agitada del compuesto 4-j (2,0 g, 6,55 mmol) en acetonitrilo (36 mL) a 0 °C. A esto le siguió la adición por porciones de W-clorosuccinimida (4,24 g, 31,7 mmol) durante 30 min y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Tras el consumo completo de 4-j, la mezcla de reacción se apagó con agua helada (100 mL) y se extrajo con éter dietílico (100 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato sódico (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 5-j como un sólido blanquecino (1,7 g, 78% de rendimiento).
1H NMR (500 MHz, CDCla): 87,86 -7,80 (m, 2H), 7,79 - 7,68 (m, 2H), 3,76 - 3,65 (m, 4H), 2,09 -2,0 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H).
Paso 4: Síntesis de (R)-W-(1-(3-(ciclopropMmetoxi)-4-fluorofeml) etil)-4-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) butano-1-sulfonamida (7-j)
A una solución agitada del compuesto 6-j -Sal HCl (0,5 g, 2,39 mmol) en CH<2>Ch (15 mL) se añadió trietilamina (0,9 mL, 6,33 mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se añadió el compuesto 5-j (1,08 mL, 3,58 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se controló mediante TLC para el consumo completo del compuesto 6-j. La mezcla de reacción se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (75 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc / hexanos al 15-20% para proporcionar 7-j como un sólido blanquecino (1,0 g, 88,5%). LCMS: 492,10 (M+18).
Paso 5: Síntesis de (R)-4-ammo-W-(1-(3-(ciclopropMmetoxi)-4-fluorofeml) etil) butano-1-sulfonamida (8-j).
A una solución agitada del compuesto7-j(1,0 g, 2,10 mmol) en metanol (10 mL) se añadió hidrato de hidrazina (99%, 0,5 mL, 10,5 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta el consumo completo del compuesto 7-j.. Una vez completado el proceso, se eliminó el metanol de la mezcla de reacción a presión reducida. El material crudo se disolvió en HCl 2N (50 mL) y se lavó con éter dietílico (50 mL * 3). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso (pH = ~<8>) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 8-j como una masa pegajosa (0,64 g,<8 8>% de rendimiento). Este producto pasó a la etapa siguiente sin purificarse. LCMS: 345,15 (M+1).
Paso 6: Síntesis de (R)-(4-(W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil) etil) sulfamoil) butil)g licinato de etilo (9-j).
A una solución del compuesto 8-j (0,64 g, 1,86 mmol) en etanol (15 mL) se añadió 2-oxoacetato de etilo (solución al 50% en tolueno, 0,42 mL, 2,04 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(0,14 g, 2,23 mmol) en etanol (5 mL; conteniendo 2 gotas de AcOH) gota a gota durante 10 min y después se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 8-j.. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se llevó a solución saturada de NaHCOs (30 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL * 3). El extracto orgánico se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) respectivamente y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 9-j (0,84 g, crudo). Se pasó al paso siguiente sin purificación. LCMS: 431,15 (M+1).
Paso 7. Síntesis de (R)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil) etil)-4-(2,4-dioxoimidazolidm-1-il)butano-1-sulfonamida (Ejemplo 25a de Producción ).
A una solución agitada del compuesto 9-j (0,84 g, 1,95 mmol) en AcOH (15 mL), se añadió KOCN (0,31 g, 3,90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante<6>h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se tomó en solución saturada de NaHCOs (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL * 3). El extracto orgánico se lavó con agua (25 mL * 2) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía combiflash (eludiendo con MeOH al 3-4%: DCM) para proporcionar el Ejemplo 25a de Producción como un sólido blanco (130 mg, rendimiento del 15,5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,71 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 4H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,83 - 2,80 (m, 1H), 1 ,55-1,19 (m,<8>H), 0,62 - 0,55 (m, 2H), 0,38 - 0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C<19>H<26>FN<3>O<5>S: 427,49, masa observada; 445,10 (M+18); pureza HPLC: 99,7%.
Ejemplo 75a de producción : Síntesis de W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofeml)-2-metilpropil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pentano-1-sulfonamida.
Paso 1: Síntesis de 4-fluoro-3-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (2-k)
A una solución agitada del compuesto 1-k (10,0 g, 64,1 mmol) en DCM (270 mL), se añadió trietilamina (8,1 mL, 57,6 mmol) seguido de la adición de A/,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na.HCl (7,5 g, 76,9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió EDC.HCl (18,4 g, 96,1 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NaHCOs y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 2-k (10,0 g, crudo). LCMS: 200,15 (M+1).
Paso 2: Síntesis de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-W-metoxi-W-metilbenzamida (4-k)
A una solución agitada del compuesto 2-k (10,0 g, 50,2 mmol) en ACN (100 mL),se añadió CS<2>CO<3>(24,5 g, 75,3 mmol) seguido de la adición de (bromometil)ciclopropano (7,21 mL, 75,3 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 25-30% EtOAc/hexano para obtener el compuesto 4-k (7,32 g, 57,6%). LCMS: 254 (M+1).
Paso 3: Síntesis de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropan-1-ona (6-k)
A una solución agitada del compuesto 4-k (3,0 g, 11,8 mmol) en THF seco (50 mL) se añadió bromuro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF, 11,85 mL, 23,7 mmol) a -10°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto 6-k (1,1 g, 39%). LCMS: 237,05 (M+1).
Paso 4: Síntesis de N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofeml)-2-metilpropilideno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (8-k)
A una solución agitada del compuesto 6-k (1,1 g, 4,66 mmol) y el compuesto 7-k (0,84 g, 6,99 mmol) en tolueno seco (22 mL) se añadió Ti(O'Pr)<4>(2,65 g, 9,32 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto8-k(0,82 g, 76%). LCMS: 340,10 (M+1).
Paso 5: Síntesis de W-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofeml)-2-met¡lprop¡l)-2-met¡lpropano-2-sulfmam¡da (9-k).
A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 6,1 mL, 6,04 mmol) en tolueno seco (10 mL), se añadió una solución del compuesto 8-k (0,82 g, 2,41 mmol) en tolueno (10 mL) gota a gota a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto 9-k (0,36 g, 60%). LCMS: 342,2 (M+1).
Paso 6: Síntes¡s de clorh¡drato de 3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l)-2-met¡lpropan-1-am¡na (10-k)
A una solución agitada del compuesto 9-k (0,67 g, 1,96 mmol) en MeOH (10 mL),se añadió HCl 4M en dioxano (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico para obtener 10-k (0,44 g, 82%). LCMS: 274,1 (M+1).
Paso 7: Síntes¡s de N-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofeml)-2-met¡lprop¡l)-5-(1,3-d¡oxo¡somdolm-2-¡l)pentano-1-sulfonam¡da (12-k).
A una solución agitada del compuesto 10-k -Sal HCl (0,42 g, 1,51 mmol) en DCM (10 mL) se añadió trietilamina (1,12 mL, 8,02 mmol) a 0°C y se agitó. A esta mezcla de reacción se añadió el compuesto 11-k (0,71 g, 2,27 mmol) en DCM (5 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante TLC para el consumo completo del compuesto 11-k.. La mezcla de reacción se apagó con agua (75 mL) y se extrajo con DCM (75 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc / hexanos al 15-20% para proporcionar 12-k como un sólido blanquecino (0,69 g, 87%). LCMS: 517,25 (M+1).
Paso 8: Síntes¡s de 5-ammo-W-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofeml)-2-met¡l prop¡l) pentano-1-sulfonam¡da (13-k)
A una solución agitada del compuesto 12-k (0,69 g, 1,33 mmol) en MeOH (7 mL) se le añadió hidrato de hidrazina (99 %, 0,33 mL, 6,68 mmol) a 0 °C. A continuación, se retiró el baño de hielo, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se controló mediante TLC hasta el consumo completo del compuesto 12-k. Una vez completado, se eliminó el MeOH de la mezcla de reacción a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en HCl 2N (10 mL) y se lavó con éter dietílico (10 mL x 3). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso (pH = ~8) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 4). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 13-k como una masa pegajosa (0,5 g, bruto). Este material pasó al paso siguiente sin purificarse. LCMS: 387,2 (M+1).
Paso 9: Síntes¡s de (5-(W-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofeml)-2-met¡lprop¡l) sulfamo¡l) pent¡lo) gl¡c¡nato de et¡lo (15-k)
A una solución del compuesto 13-k (0,5 g, 1,29 mmol) en MeOH (15 mL), se añadió 2-oxoacetato de etilo (solución al 50% en tolueno, 0,29 mL, 1,42 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(98 mg, 1,55 mmol) en etanol (5 mL; que contenía 2 gotas de AcOH) gota a gota durante 10 min a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h más. La reacción se controló mediante TLC para el consumo completo del compuesto 13-k. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con solución saturada de NaHCOs (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 mL), después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 15-k (0,68 g, crudo) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación. LCMS: 473,05(M+1).
Paso 10: Síntes¡s de N-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofeml)-2-met¡lprop¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡dm-1-¡l)pentano-1-sulfonam¡da (Ejemplo 75a de Producc¡ón ).
A una solución agitada del compuesto 15-k (0,68 g, 1,44 mmol) en AcOH (12 mL) se añadió KOCN (0,23 mg, 2,88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC hasta el consumo completo del compuesto 15-k. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se trató con solución saturada de NaHCOs (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). El extracto orgánico se lavó con agua (25 mL x 2) y salmuera (20 mL), después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para proporcionar elEjemplo 75a de Produccióncomo un sólido blanco<(10>mg, rendimiento del<2>%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3)<8>7,77 (s, 1H), 7,11 -6,98 (m, 1H), 6,91 -6,76 (m, 2H), 5,13 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,03 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,00 - 3,81 (m, 4H), 3,30 - 3,0 (m, 2H), 2,69 - 2,60 (m, 1H), 2,52 - 2,43 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 1H), 1,40 - 1,29 (m, 4H), 1,27 (d,J= 15,0 Hz, 3H), 1,19 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 1,06 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H), 0,80 (d,J= 6,5 Hz, 2H), 0,66 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 0,36 (d,J= 8,1 Hz, 2H);ESI-MS (m/z): Calculado para: C<22>H<32>FN<3>O<5>S: 469,57, masa observada; 470,25(M+H); pureza HPLC: 97,22%.
Paso 11: Síntesis de 2-(5-bromopentil) isoindolina-1, 3-diona (14-k)
A una solución agitada de 1,5-dibromopentano (13-k) (170,58 mL, 1,26 mol) en DMF (1,5 L) se añadió ftalato potásico (12-k) (78,0 g, 0,42 mol) por porciones durante 30 min a temperatura ambiente. Tras la adición completa, la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 18 h, después se apagó con agua (3 L) y se extrajo con éter dietílico (500 mLx 4). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (500 mL x 2), seguidos de salmuera (500 mL x 2) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando EtOAc / hexanos al 5-10% para obtener 14-k como un sólido blanquecino (81 g, 65% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CDCh):<8>7,82 (dd,J= 5,5, 3,1 Hz, 2H), 7,69 (dd,J= 5,5, 3,0 Hz, 2H), 3,68 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 3,38 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,70 (p,J= 7,5 Hz, 2H), 1,53-1,43 (m, 2H).
Paso 12: Síntesis de S-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentilo)etanotioato (15-k)
A una solución agitada del compuesto 14-k (80 g, 0,27 mol) en DMF (745 mL) se añadió tioacetato potásico (34 g, 0,29 mol) por porciones durante 20 min a temperatura ambiente. Tras la adición completa, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El progreso de la reacción se controló mediante TLC; una vez completada, la mezcla de reacción se apagó con agua helada (1 L) y se agitó durante 1 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (500 mL) y se secóal vacíopara obtener 15-k como un sólido blanquecino (75 g, 95%).
1H NMR (400 MHz, CDCh):<8>7,84 (dd,J= 5,5 Hz, 3,0 Hz, 2H), 7,71 (dd,J= 5,5 Hz, 3,1 Hz, 2H), 3,67 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,85 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 3H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 2H);LC-MS: 292,2 (M++1).
Paso 13: Síntesis de cloruro de 5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentano-1-sulfonilo (11 -k)
Se añadió HCl 2N (135 mL) a una solución agitada del compuesto 15-k (74 g, 0,25 mol) en acetonitrilo (1,35 L) a 0 °C. A esto le siguió la adición por porciones de W-clorosuccinimida (135,8 g, 1,10 mol) durante 30 min y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Tras el consumo completo de 15-k, la mezcla de reacción se apagó con agua helada (500 mL) y se extrajo con éter dietílico (500 mLx 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato sódico (500 mL), agua (500 mL) y salmuera (500 mL) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 11-k como un sólido blanquecino (73 g, 91% de rendimiento).
1H NMR (500 MHz, CDCh):<8>7,85 (dd,J= 5,5 Hz, 3,2 Hz, 2H), 7,72 (dd,J= 3,2 Hz, 5,5 Hz, 2H), 3,72 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 3,68-3,63 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H); LC-MS: 316,1 (M++1).
Ejemplo 76a de producción : Síntesis de W-(1-(3-(2-ciclopropiletoxi)-4-fluorofeml) etil)-5-(2, 4-dioxoim idazolidin-1-il) pentano-1-sulfonamida.
Paso 1: Síntesis de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil) etan-1-ona (3-l)
A una solución agitada de 1-l (5,0 g, 32,4 mmol) en DMF (50 mL) se añadió K<2>CO<3>(11,2 g, 81,1 mmol) seguido de la adición de (bromometil)ciclopropano (3,73 g, 38,9 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 3-l (6,61 g, crudo). LCMS: 208,95 (M+1).
Paso 2: Síntesis de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona (5-l)
A una solución agitada del compuesto 3-l (2,2 g, 9,36 mmol) en tolueno seco (30 mL), se añadió KOH (5,24 g, 93,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió éter de 18-corona-6 (1,23 g, 4,68 mmol) seguido de la adición de yoduro de metilo (26,5 g, 187 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 48 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar una mezcla del compuesto 5-l y 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropan-1-ona (1,0 g, 42,7%). LCMS: 251,2 (M+1).
Paso 3: Síntesis de N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofeml)-2,2-dimetilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7-l).
A una solución agitada del compuesto 5-l (1,0 g, 4,0 mmol) y el compuesto 6-l (0,77 g, 6,4 mmol) en tolueno seco (5 mL) se añadió Ti(O'Pr<)4>(3,40 g, 12,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar una mezcla del compuesto 7-l y W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, crudo). LCMS: 354 (M+1).
Paso 4: Síntesis de N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofeml)-2,2-dimetilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8-1).
[A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 8,0 mL, 8,84 mmol) en tolueno seco (5 mL), se añadió una solución del compuesto 7-l (1,0 g, 2,83 mmol) en tolueno (5 mL) gota a gota a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto 8-l A/-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, crudo). LCMS: 342,05 (M+1).
Paso 5: Síntesis de clorhidrato de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-amina (9-1) A una solución agitada del compuesto 8-l (1,0 g, 2,81 mmol) en MeOH (5 mL), se añadió HCl 4M en dioxano (1 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con metil terbutil éter para proporcionar mezcla del compuesto 9-l (0,5 g, crudo) como un sólido incoloro. LCMS: 236,1 (M+1).
Paso 6: Síntesis de W-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofeml)-2,2-d¡met¡lprop¡l)-5-(1,3-d¡oxo¡somdolm-2-il)pentano-1-sulfonamida (11-1).
A una solución agitada de sal de compuesto 9-l -HCl (0,5 g, 2,12 mmol) en DCM (5 mL) se añadió trietilamina (1,0 mL, 10.6 mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se añadió el compuesto 10-l (1,0 g, 3,19 mmol) en DCM (5 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante TLC para el consumo completo del compuesto 9-l. La mezcla de reacción se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mLx 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 11-l como un sólido blanquecino (0,4 g, crudo). LCMS: 531,1 (M+1).
Paso 7: Síntes¡s de 5-am¡no-N-(1-(3-(2-c¡cloprop¡letox¡)-4-fluorofen¡l)et¡l)pentano-1-sulfonam¡da (12-l)
A una solución agitada del compuesto 11-l (0,4 g, 0,75 mmol) en etanol (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (99%, 0,18 mL, 3,77 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta el consumo completo del compuesto 11-l.. Una vez completado el proceso, se eliminó el etanol de la mezcla de reacción a presión reducida. El material crudo se disolvió en HCl 2N (25 mL) y se lavó con éter dietílico (25 mL x 2). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso saturado (pH = ~8) y se extrajo con EtOAc (25 mL x 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar la mezcla del compuesto 12-l como un sólido pegajoso de color amarillo (0,2 g, crudo). Este material pasó al paso siguiente sin purificarse. LCMS: 401 (M+1).
Paso 8: Síntes¡s de (5-(W-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofeml)-2,2-d¡met¡lprop¡l)sulfamo¡l)pent¡lo)gl¡cmato de et¡lo (14-1)
A una solución del compuesto 12-l (0,2 g, 0,5 mmol) en etanol (8 mL) se añadió 2-oxoacetato de etilo (solución al 50% en tolueno, 56 mg, 0,55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(37,2 mg, 0,6 mmol) en etanol (8 mL; conteniendo 2 gotas de AcOH) añadida gota a gota durante 10 min a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó más durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 11 -l. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con solución saturada de NaHCOs (15 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 2). El extracto orgánico se lavó con agua (20 mL) y salmuera (15 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 14-l (0,15 g, crudo), que se llevó al paso siguiente sin purificación. LCMS: 487,1 (M+1).
Paso 9: Síntes¡s de W-(1-(3-(2-c¡cloprop¡letox¡)-4-fluorofeml) et¡l)-5-(2, 4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l) pentano-1-sulfonam¡da (Ejemplo de Producc¡ón 76a).
A una solución agitada del compuesto 14-l (0,15 g, 0,30 mmol) en AcOH (5 mL) se añadió KOCN (50 mg, 0.61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC hasta el consumo completo del compuesto 14-l. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trató con NaHCO acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). El extracto orgánico se lavó con agua (50 mL) y salmuera (15 mL) respectivamente, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para proporcionar el Ejemplo 76a de Producc¡ón como un sólido blanco (20 mg, 14%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 810,68 (s, 1H), 7,65 (d,J=10,7 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,12 (dd,J= 11,4, 8,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,76 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 4,00 (d,J= 10,6 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 2H), 3,84-3,81 (m, 2H), 3,10-3,01 (m, 2H), 2,65 (d,J= 4,2 Hz, 1H), 2,35 (d,J= 4,2 Hz, 1H), 2,00 (q,J= 7,1 Hz, 1H), 1,34 (d,J=1,7 Hz, 3H), 1.06 - 0,99 (m, 1H), 0,86 (s, 9H), 0,58 - 0,55 (m, 2H), 0,36 - 0,28 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C23H34FN3O5S: 483,60, masa observada; pureza LCMS: 482,15(M-H).
Ejemplo 77a de producc¡ón : Síntes¡s de N-(c¡doprop¡l(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofeml) met¡l)-5-(2, 4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l) pentano-1-sulfonam¡da.
Paso 1: Síntesis de 4-fluoro-3-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (2-m)
A una solución agitada del compuesto 1-m (10,0 g, 64,1 mmol) en DCM (120 mL), se añadió trietilamina (17 g, 121 mmol) seguida de la adición de A/,0-dimetilhidroxilamina.HCl (7,5 g, 76,9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió EDC.HCl (18,4 g, 96,1 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NaHCOs y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 2-m (10 g, crudo). LCMS: 200,15 (M+1).
Paso 2: Síntesis de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-W-metoxi-W-metilbenzamida (4-m)
A una solución agitada del compuesto 2-m (10,0 g, 50,2 mmol) en DMF (100 mL) se añadió K<2>CO<3>(13.8 g, 100 mmol) seguido de la adición de (bromometil)ciclopropano (8,14 g, 60,3 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 25-30% EtOAc/hexano para obtener el compuesto 4-m (10 g, 78,6%). LCMS: 253,9 (M+1).
Paso 3: Síntesis de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenil) etan-1-ona (6-m)
A una solución agitada del compuesto 4-m (4,0 g, 15,8 mmol) en THF seco (30 mL) se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio recién preparado (20,5 mL, 20,5 mmol) a -10°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 15% para obtener el compuesto 6-m (1,5 g, 40,5%). LCMS: 234,95 (M+1).
Paso 4: Síntesis de N-(ciclopropil(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofeml)metilen)-2-metilpropano-2-sulfmamida (8-m)
A una solución agitada del compuesto 6-m (1,5 g, 6,41 mmol) y del compuesto 7-m (1.24 g, 10,2 mmol) en tolueno seco (25 mL) se añadió Ti(O'Pr)<4>(3,79 mL, 12,8 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto 8-m (1,2 g, crudo). LCMS: 338,05 (M+1).
Paso 5: Síntesis de N-(ciclopropil(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofem l)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (9-m) A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 1,78 mL, 1,78 mmol) en tolueno seco (3 mL), se añadió una solución del compuesto 8-m (0,3 g, 0,89 mmol) en tolueno (3 mL) gota a gota a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto 9-m (0,1 g, 33%). LCMS: 340,05 (M+1).
Paso 6: Síntesis de clorhidrato de (R)-c¡cloprop¡l(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofeml)metanamma (10-m)
A una solución agitada del compuesto 9-m (0,1 g, 0,29 mmol) en dioxano (5 mL), se añadió HCl 4M en dioxano (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico para proporcionar el compuesto 10-m (75 mg, crudo). LCMS: 237,1 (M+1).
Paso 7: Síntes¡s de (R)-N-(c¡cloprop¡l (3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l) met¡l)-5-(1,3-d¡oxo¡somdolm-2-¡l)pentano-1-sulfonam¡da (12-m)
A una solución agitada del compuesto 10-m -Sal HCl (0,075 g, 0,27 mmol) en DCM (2 mL) se añadió trietilamina (0,19 mL, 1,38 mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se añadió el compuesto 11-m (0,13 g, 0,41 mmol) en DCM (2 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 10-m. La mezcla de reacción se apagó con agua (25 mL) y se extrajo con DCM (25 mLx 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía cambiflash usando EtOAc/ hexanos al 15-20% para proporcionar el compuesto 12-m (0,1 g, 70,4%). LCMS: 513,15 (M-1).
Paso 8: Síntes¡s de 5-ammo-N-(c¡cloprop¡l (3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l) met¡l) pentano-1-sulfonam¡da (13-m)
A una solución agitada del compuesto 12-m (0,1 g, 0,19 mmol) en MeOH (1 mL), se añadió hidrato de hidrazina (99%, 48<|j>L, 0,97 mmol) a 0°C y después se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC hasta el consumo completo del compuesto 12-m. Tras la finalización, el MeOH se eliminó de la mezcla de reacción a presión reducida. El residuo se disolvió en HCl 2N (10 mL) y se lavó con éter dietílico (10 m Lx 3). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso saturado (pH = ~8) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 4). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 13-m (70 mg, crudo). Este producto pasó a la etapa siguiente sin purificarse. LCMS: 385,1 (M+1).
Paso 9: Síntes¡s de (5-(N-(c¡cloprop¡l (3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l) met¡l) sulfamo¡l) pent¡lo) gl¡c¡nato de et¡lo (15-m)
A una solución del compuesto 13-m (0,07 g, 0,18 mmol) en etanol (3 mL) se añadió el compuesto 14-m (solución al 50% en tolueno, 20 j L, 0,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(13 mg, 0,21 mmol) en etanol (2 mL que contenían 1 gota de AcOH) gota a gota durante 10 min a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó más durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 13-m. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se llevó a solución saturada de NaHCOs (25 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mLx 2). El extracto orgánico se lavó con salmuera (25 mL) respectivamente y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 15-m (70 mg, crudo) que se llevó al paso siguiente sin purificación. LCMS: 471,15 (M+1).
Paso 10: Síntes¡s de N-(c¡cloprop¡l (3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l) met¡l)-5-(2, 4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l) pentano-1-sulfonam¡da (Ejemplo 77a de Producc¡ón ).
Auna solución agitada del compuesto 15-m (0,07 g, 0,14 mmol) en AcOH (2 mL) se añadió KOCN (24 mg, 0,29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se tomó en solución saturada de NaHCOs (25 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mLx 2). El extracto orgánico se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó por Prep-HPLC para obtener Ejemplo 77a de Producc¡ón como un sólido pegajoso (5 mg, pureza HPLC: 77%).
Ejemplo 78a de producc¡ón : Síntes¡s de ((S)-W-(1-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-5-fluorofeml) et¡l)-5-(2,4-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)pentano-1-sulfonam¡da.
E squem a 15.
Paso 1: Síntesis de 3-fluoro-5-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (2-n)
A una solución agitada del compuesto 1-n (3,0 g, 19,2 mmol) en DCM (30 mL), se añadió trietilamina (5,5 mL, 28,0 mmol) seguido de la adición de A/,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na.HCl (2,24 g, 23,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió EDC.HCl (5,53 g, 28,0 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NaHCOs y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 2-n (3,8 g, crudo). LCMS: 200 (M+1).
Paso 2: Síntesis de 3-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (4-n)
A una solución agitada del compuesto 2-n (3,8 g, 19,2 mmol) en ACN (30 mL), se añadió Cs<2>CO<3>(9,1 g, 28,0 mmol) seguido de la adición de (bromometil)ciclopropano (3-n) (3,8 g, 28,0 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 25-30% EtOAc /hexano para obtener el compuesto 4-n (2,6 g, 54,1%). LCMS: 254 (M+1).
Paso 3: Síntesis de 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenil)etan-1-ona (6-n)
A una solución agitada del compuesto 4-n (2,6 g, 10,2 mmol) en THF seco (25 mL) se añadió bromuro de metil magnesio (5-n) (3,0 M en THF, 6,84 mL, 20,5 mmol) a -10°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 12 h (reacción considerada completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 10% EtOAc /hexano para obtener el compuesto 6-n (1,8 g, 84%). LCMS: 209 (M+1).
Paso 4: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropMmetoxi)-5-fluorofenM)etiliden)-2-metil propano -2-sulfinamida (8-n)
A una solución agitada del compuesto 6-n (1,8 g, 8,65 mmol) y del compuesto 7-n (1,78 g, 14,7 mmol) en tolueno seco (20 mL) se añadió Ti(O'Pr)<4>(6,83 mL, 21,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc / hexano al 10% para obtener el compuesto 8-n (2,6 g, crudo). LCMS: 312,15 (M+1).
Paso 5: Síntesis de (S)-N-((S)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (9-n)
A una solución agitada de DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 41,7 mL, 41,75 mmol) en tolueno seco (20 mL), se añadió gota a gota una solución del compuesto 8-n (2,6 g, 8,35 mmol) en tolueno (10 mL) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se apagó con solución de NH<4>Cl y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/ hexano al 10% para obtener el compuesto 9-n (1,2 g, 45,8%). LCMS: 314,05 (M+1).
Paso 6: Síntesis de clorhidrato de (S)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenil) etano-1-amina (10-n).
A una solución agitada del compuesto 9-n (1,2 g, 3,83 mmol) en dioxano (5 mL), se añadió HCl 4M en dioxano (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (la reacción se consideró completa por TLC). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico para obtener 10-n (1,3 g, crudo). LCMS: 210 (M+1).
Paso 7: Síntesis de (S)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenil) etil)-5-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) pentano-1-sulfonamida (12-n).
A una solución agitada de sal de compuesto 10-n -HCl (1,3 g, 5,29 mmol) en CH<2>Ch (10 mL) se añadió trietilamina (2,21 mL, 15,8 mmol) a 0 °C y se agitó. A esta mezcla de reacción se añadió el compuesto 11-n (2,51 g, 7,94 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 mL) gota a gota durante 25 min a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 10-n. La mezcla de reacción se apagó con agua (100 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (100 mLx 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando EtOAc/ hexanos al 15-20% para obtener 12-n como un sólido blanquecino (1,5 g, 58,1%). LCMS: 489,1(M+1).
Paso 8: Síntesis de (S)-5-amino-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenil) etil) pentano-1-sulfonamida (13-n).
A una solución agitada del compuesto 12-n (1,5 g, 3,07 mmol) en metanol (20 mL), se añadió hidrato de hidrazina (99%, 0,48 mL, 15,3 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta el consumo completo del compuesto 12-n. Una vez completada, el metanol se retiró de la mezcla de reacción a presión reducida. El material crudo se disolvió en HCl 2N (10 mL) y se lavó con éter dietílico (10 m Lx 3). La capa acuosa se basificó con amoniaco acuoso (pH = ~<8>) y se extrajo con acetato de etilo (10 m Lx 4). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 13-n como una masa pegajosa (1,1 g, crudo). Este producto pasó a la etapa siguiente sin purificarse. LCMS: 359 (M+1).
Paso 9: Síntesis de (S)-(5-(W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenil) etil) sulfamoil) pentilo) g licinato de etilo (15-n).
A una solución del compuesto 13-n (0,6 g, 1,68 mmol) en etanol (10 mL) se añadió 2-oxoacetato de etilo (14-n) (solución al 50% en tolueno, 0,36 mL, 1,85 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaCNBH<3>(426 mg, 2,02 mmol) en etanol (5 mL; conteniendo 2 gotas de AcOH) gota a gota durante 10 min a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 h. La reacción se monitorizó por TLC para el consumo completo del compuesto 13-n. El etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se llevó a solución saturada de NaHCOs (75 mL) y se extrajo con EtOAc (75 mLx 2). El extracto orgánico se lavó con salmuera (75 mL) respectivamente y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 15-n (0,8 g, crudo). Se pasó al paso siguiente sin purificación.
Paso 10: Síntesis de ((S)-W-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-5-fluorofenil) etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pentano-1-sulfonamida (Ejemplo 78a de producción ).
A una solución agitada del compuesto 15-n (0,8 g, 1,86 mmol) en AcOH (10 mL) se añadió KOCN (0,3 mg, 3,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a 60 °C durante<6>h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se tomó en solución saturada de NaHCOs (100 mL) y se extrajo con EtOAc (75 m Lx 2). El extracto orgánico se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (eludiendo con 3-4% de MeOH en DCM) para proporcionar el Ejemplo 78a de Producción como un sólido blanco (0,22 g, 26%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,68 (s, 1H), 7,69 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 6 ,83-6,72 (m, 2H), 6,64-6,60 (m, 1H), 4 ,45 4,33 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 3,13 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,82 - 2,78 (m, 1H), 2,60 -2,55 (m, 1H), 1,61 -1,41 (m, 2H), 1,34 (t,J= 6,3 Hz, 4H), 1,26- 1,02 (m, 4H), 0,60 - 0,49 (m, 2H), 0,34-0,22 (m, 2H);ESI-MS (m/z): Calculado para: C<20>H<28>FN<3>O<5>S: 441,52, masa observada; 440,1(M-H); pureza HPLC: 99,1%.
Métodos biológicos
A. Fármacos, reactivos y líneas celulares
Los compuestos de ensayo se suspenden en DMSO a una concentración, por ejemplo, de 100 mmol/L, fluorodesoxiuridina (FUdR) que puede obtenerse de Sigma (St Louis, MO) y mantenerse en agua bidestilada estéril a concentraciones madre de 50 mmol/L.
La desoxiuridina nucleotidohidrolasa (dUTPasa) humana recombinante se expresa y purifica como se describe en Ladner RD, Carr SA, Huddleston MJ, McNulty DE, Caradonna SJ.. J Biol Chem. 29 mar 1996;271(13):7752-7. Todas las reservas de medicamentos se alicuotan y diluyen según proceda antes de su uso. Los cebadores oligonucleótidos, las plantillas y las sondas de detección marcadas con fluoróforos y apagador son sintetizados por Integrated DNA Technologies (Coralville, IA), sometidos a purificación por electroforesis en gel de poliacrilamida y reconstituidos en agua estéril libre de nucleasas Omnipur (EMD Chemicals USA, Gibbstown NJ) a una concentración madre de 100 pmol/L. Las dos moléculas de apagado no emisivas (oscuras) incorporadas a las sondas de detección incluyen el apagador de fluoresceína negra de lowa (IBFQ; absorción máxima 531nm) y el ZEN (no abreviado; absorción máxima 532nm). La etiqueta fluorescente utilizada es 6-FAM (5'-carboxifluoresceína; excitación máx. = 494 nm, emisión máx. = 520 nm). Las sondas se diluyen de nuevo hasta una solución de trabajo de 10 pmol/L y se alicuotan para evitar ciclos repetidos de congelación/descongelación. AmpliTaq Gold DNAPolymerase, GeneAmp 10X PCR Buffer2, MgCl2 y MicroAmp Optical 96-well Reaction Plates se adquieren de Applied Biosystems (Carlsbad, CA). Los dNTPs se adquieren individualmente en concentraciones madre de 100 mmol/L de New England Biolabs con una pureza >99% certificada por HPLC (Ipswich, MA).
B. Componentes del ensayo, instrumentación y condiciones de fluorescencia en tiempo real
Las mezclas de reacción contenían cebador, sonda y molde a una concentración final equimolar de 0,4 pmol/L. Se incluye cloruro de magnesio (MgCh) a una concentración final de 2 mmol/L. Los dNTPs no limitantes se incluyen en la mezcla de reacción en exceso a una concentración final de 100 pmol/L (se excluye el dUTP/dTTP). Se añade la ADN polimerasa AmpliTaq Gold a 0,875 U/reacción, se añaden 2,5 pl de tampón de PCR 10X 2 y se añade ddH20 libre de nucleasas hasta un volumen de reacción final de 25 pl. Para el análisis de inhibición de dUTP, el volumen de ddH20 se modifica para dar cabida a 1 pl adicional de dUTPasa (10 ng/pl) y 1 pl de inhibidor o control DMSO. El perfil térmico y la detección por fluorescencia se realizan mediante el programa "isotérmico" a bordo de un sistema PCR en tiempo real 7500 de Applied Biosystems. Para el análisis de dNTPs, el perfil térmico consistió en un paso de 8 min a 37°C seguido de un paso de 10 min a 95°C para "arrancar en caliente" laTaqpolimerasa y un tiempo de extensión del cebador de hasta 30 min a 60°C dependiendo de la aplicación. Los espectros de fluorescencia brutos para 6-FAM se miden utilizando el filtro A a intervalos de tiempo especificados para seguir la progresión del ensayo utilizando el Software de Detección de Secuencias (SDS Versión 1.4, Applied Biosystems) y se exportan y analizan en Microsoft Excel (Microsoft, Redmond WA) y Prism (GraphPad Software, La Jolla CA). Los valores de fluorescencia de las reacciones en blanco (omitiendo los dNTP limitantes) se restan para obtener unidades de fluorescencia normalizadas (NFU) que tengan en cuenta la fluorescencia de fondo.
C. Ensayo de inhibición del crecim iento MTS
El ensayo Cell Titer AQueous MTS (Promega) se lleva a cabo de acuerdo con las directrices del fabricante. Los valores de IC<50>(<72>h) se calcularon a partir de curvas sigmoidales de dosis-respuesta utilizando Prism (Graphpad, San Diego, CA). El efecto de la combinación se determina mediante el método del índice de combinación (IC) utilizando el software Calcusyn (Biosoft, Ferguson, MO). La fracción afectada (FA) se calcula a partir del porcentaje de inhibición del crecimiento: FA=(100 - % de inhibición del crecimiento)/100. Valores de CI <1, sinergismo; 1-1,2, aditivo y >1,2, antagonismo.
D. Ensayo de formación de colonias
Se determina el ensayo de formación de colonias que muestra la capacidad de las células cancerosas de colon (SW620, HCT116), pulmón no microcítico (A549, H460, H1299 y H358) y mama (MCF7) para sobrevivir y proliferar tras una exposición transitoria de 24 horas a los compuestos de ensayo, FUdR y combinaciones. Concretamente, las células se siembran a densidades de entre 50 y 100 células/pocillo en placas de 24 pocillos. Veinticuatro horas después, las células se tratan con concentraciones crecientes de un compuesto rtest, una dosis fija de FUdR y combinaciones de éstos. Transcurridas 24 horas, se retira el fármaco, se enjuagan las células y se deja que crezcan durante 10-14 días. Una vez concluido el crecimiento, las células se fijan en metanol helado al 60% y se tiñen con violeta cristal al 0,1%, se escanean y se cuentan. Los datos se presentan como porcentaje de los controles no tratados (media±SD). La fracción afectada y los índices de combinación se calculan de acuerdo con el método de Chou y Talalay, donde <1 es indicativo de una interacción farmacológica sinérgica.
E. Análisis in vivo
Los experimentos con xenoinjertos se realizan en ratones desnudos NU/NU macho (Charles River, Wilmington, MA) de 6-8 semanas de edad. Se establecen xenoinjertos A549 subcutáneos y se dejan crecer hasta que alcanzan ~50mm3 (día 1). Los animales se asignan aleatoriamente a grupos de tratamiento: vehículo, pemetrexed 50 mg/kg, un compuesto de prueba y combinación de pemetrexed más un compuesto de prueba (n=5, grupo). El pemetrexed se administra a razón de 50 mg/kg mediante inyección intraperitoneal cada dos días. El compuesto de ensayo se administra, por ejemplo, a 75 mg/kg por inyección intraperitoneal cada dos días. La combinación de pemetrexed y el compuesto de ensayo se administra mediante inyección intraperitoneal, por ejemplo, cada dos días. Dos diámetros perpendiculares de los tumores se miden cada 2 días con un calibrador digital por el mismo investigador. El volumen tumoral se calcula de acuerdo con la fórmula siguiente: TV (mm3) = (largo[mm] x (ancho[mm]2) / 2. Todos los días se inspecciona el estado general de salud de los ratones y cada dos días se mide su peso corporal como índice de toxicidad. Todos los protocolos con animales han sido aprobados por el USC Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC).
Inhibición de la dUTPasa
Los compuestos de ensayo se examinan en un ensayo basado en fluorescencia. El ensayo emplea un enfoque basado en la ADN polimerasa que utiliza una plantilla de oligonucleótidos con 3 regiones distintas: una región de unión del cebador en 3', una región de detección de dUTP/timidina trifosfato (TTP) a mitad de la placa y una región de unión de la sonda marcada con 6-flavina adenina mononucleótido (FAM) en 5' que incorpora una fracción de apagado de agujero negro. Durante la reacción, la sonda y el cebador se hibridan con la plantilla de oligonucleótidos para formar el complejo plantilla:cebador:sonda. Cuando laTaqpolimerasa se une al cebador en el complejo TPP y el dUTP está presente, se produce una extensión exitosa de la cadena naciente y la actividad exonucleasa 5' a 3' inherente de laTaqpolimerasa escinde y desplaza la sonda marcada con 6-FAM en dirección 5' a 3', liberando el fluoróforo 6-FAM de su proximidad a los tres apagadores. Este desplazamiento interrumpe eficazmente la transferencia de energía por resonancia de Forster (FRET) y la fluorescencia resultante detectada tras la excitación es directamente proporcional a la cantidad de dUTP disponible en el ensayo para su incorporación. Por el contrario, cuando el dUTP no está disponible, se agota o es degradado por la dUTPasa y ya no está disponible para su incorporación, laTaqpolimerasa se detiene y se produce un retraso en la extensión y/o la terminación en cadena de la cadena naciente. En este caso, la hidrólisis/degradación de la sonda no se produce y la sonda permanece oscura ya que la fluorescencia permanece apagada mediante FRET Dado que la fluorescencia es directamente proporcional a la concentración de dUTP, el ensayo se modifica fácilmente para medir el dUTP y los efectos de los inhibidores sobre la hidrólisis del dUTP por la enzima dUTPasa. La plantilla BHQ-DT6 (Black Hole Quencher - Detection Template 6) para detectar hasta 60 pmoles de dUTP se incluye para esta aplicación del ensayo junto con 50 pmoles de dUTP y 5 ng de dUTPasa recombinante. La reacción se incuba a 37°C durante 8 minutos y se termina con una incubación de 10 minutos a 95°C para inactivar simultáneamente la dUTPasa y activar la Taq polimerasa de arranque en caliente. La fluorescencia generada durante el paso de detección es directamente proporcional a la concentración de dUTP restante tras los 8 minutos de incubación. Se puede determinar la concentración de dUTP en la terminación de la reacción y, por tanto, la inhibición de la dUTPasa en presencia y ausencia de inhibidores y de controles apropiados de dimetilsulfóxido (DMSO).
Se evalúa la actividad antitumoral de los compuestos de ensayo en células de cáncer colorrectal mediante el ensayo de inhibición del crecimiento MTS. Las células HCT116 y SW620 se exponen a concentraciones crecientes de cada agente durante 72 horas y la inhibición del crecimiento se compara directamente con los controles tratados con vehículo. Las líneas celulares de CPNM A549 y H1299 se exponen a concentraciones crecientes de cada agente durante 72 horas y la inhibición del crecimiento se compara directamente con los controles tratados con vehículo.
Inhibición del crecim iento
Se realizan ensayos de inhibición del crecimiento MTS para evaluar la eficacia de los compuestos más típicos solos y en combinación con el inhibidor de la timidilato sintasa (TS) fluoropirimidina 5-fluorouracilo (5-FU) en la inhibición del crecimiento de modelos de líneas celulares colorrectales (HCT116 y SW620). Las concentraciones crecientes de 5-FU entre 0 y 100 pmol/L demostraron aumentos dependientes de la dosis en la inhibición del crecimiento en las dos líneas celulares de cáncer colorrectal evaluadas. Se determina el tratamiento simultáneo con concentraciones crecientes de 5-FU y un compuesto de prueba a concentraciones fijas de 25 pmol/L.
Reducción de la viabilidad de las células cancerosas
Se realizan ensayos de formación de colonias para evaluar la eficacia de los compuestos de ensayo solos y en combinación con el inhibidor de la timidilato sintasa (TS) fluorodeoxiuridina (FUdR) fluoropirimidina para reducir la viabilidad de las células cancerosas en modelos de líneas celulares colorrectales (HCT116), de mama (MCF-7) y de pulmón de células no pequeñas (H1299, A549, H358 y H460). Las concentraciones crecientes de FUdR entre 0,5 y 2,5 pmol/L demostraron disminuciones dependientes de la dosis en las colonias formadas en todas las líneas celulares evaluadas. En células de cáncer colorrectal, se combinan concentraciones de compuestos de ensayo que van, por ejemplo, de 3,1 pmol/La 50 pmol/Lcon 0,5 pmol/Lde FUdR en células HCT116 y 1 pmol/Lde FUdR en células SW620.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    o un tautómero del mismo, o un isótopo de deuterio de cada uno de los anteriores en el que hasta 10, preferentemente hasta 6, más preferentemente hasta 3 átomos de hidrógeno que están unidos a uno o más átomos de carbono se sustituyen por deuterio(s), o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, en el que A es
    L1 se selecciona del grupo que consiste en:
    en el que el lado izquierdo de las moléculas está unido a A, L2 es -SO<2>NR<50>-, en el que el azufre está unido a L1; R50 es hidrógeno, un alquilo C<1>-C<6>, un heteroalquilo C<2>-C6, un alquenilo C<2>-C<6>, un heteroalquenilo C<3>-C<6>, un alquinilo C<2>-C<6>, un heteroalquinilo C<3>-C<6>, o Z; Z es
    cada R51 y R52 independientemente es hidrógeno o un alquilo C<1>-C<10>; X es un grupo hidroxi, un grupo NH<2>o un grupo SH; L3 se selecciona del grupo que consiste en:
    en el que el lado izquierdo de las moléculas está unido a L2 y B se selecciona del grupo que consiste en:
    en donde cada R6 independientemente es hidrógeno, alcoxi C<1>-C<6>, o halo; cada R7 independientemente es alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxi, cicloalquilo C<3>-C<10>y C<3>-C<10>heterocíclico; alquenilo C<2>-C6, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo C<3>-C<10>, heterociclilo C<3>-C<10>, o arilo C<6>-C<10>tal como fenilo; o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-7 miembros; o 2 grupos R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con cicloalquilo C<3>-C<8>.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B se selecciona del grupo que consiste en:
  3. 3. Un compuesto seleccionado de
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