JPS5839672A - ウラシル誘導体 - Google Patents
ウラシル誘導体Info
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- JPS5839672A JPS5839672A JP56137822A JP13782281A JPS5839672A JP S5839672 A JPS5839672 A JP S5839672A JP 56137822 A JP56137822 A JP 56137822A JP 13782281 A JP13782281 A JP 13782281A JP S5839672 A JPS5839672 A JP S5839672A
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- Japan
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- fluorouracil
- chloroform
- alkyl
- dissolved
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- Pending
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はすぐれた制ガン作用を有する新規化合物に関す
る。
る。
ダン原子。水酸基または＝ トａ基を意味し、Ｒ４゜Ｒ
ｉｌ・のうち２個が一体となってアルキレンジオキシ基
を形成してもよい＊ ）＠ Ｒ１は水素原子ま念はアル
キル基を意味し、絢は水素原子、アシル基。
ｉｌ・のうち２個が一体となってアルキレンジオキシ基
を形成してもよい＊ ）＠ Ｒ１は水素原子ま念はアル
キル基を意味し、絢は水素原子、アシル基。
（フル＋装置’１ｋまたは非置換フェニルスルフォニル
基）またはアルキルスルフォニル基を、Ｘは永素原子、
ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基または
ハロゲン原子を意味する。〕で表わされるつ２シル誘導
体に関する。
基）またはアルキルスルフォニル基を、Ｘは永素原子、
ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基または
ハロゲン原子を意味する。〕で表わされるつ２シル誘導
体に関する。
一般式（１） において記号Ｒ１が意味するところの１
アル中ル基”は炭素数が１ないし１４個の直鎖マ九は分
岐した基であ）、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル。
アル中ル基”は炭素数が１ないし１４個の直鎖マ九は分
岐した基であ）、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル。
オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル９．ドデシル、
テトラデシル途挙げられる。′シクｄアルキル基１は炭
素数が３な−し８個の基であり、シフ四プ四ピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチルなどである。
テトラデシル途挙げられる。′シクｄアルキル基１は炭
素数が３な−し８個の基であり、シフ四プ四ピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチルなどである。
記号Ｒ４＠ Ｒｇ Ｉ ｎ・の意味するとζろの１アル
キル基”は炭素数が１ないし５個の直鎖または分岐し九
低級アルキル基でＴｏ夛、メチル、エチルジプロピル、
イノプロピル、ブチル、イノブチル、ペンチル、インペ
ンチルが挙げられる。
キル基”は炭素数が１ないし５個の直鎖または分岐し九
低級アルキル基でＴｏ夛、メチル、エチルジプロピル、
イノプロピル、ブチル、イノブチル、ペンチル、インペ
ンチルが挙げられる。
１アルツキシ基”としてはメトキシ、エトキシ。
プロポキシ、イソプ四ボキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数１ない
し６個までの直鎖または分岐し九低 １級アルコキシが
挙げられる。
、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数１ない
し６個までの直鎖または分岐し九低 １級アルコキシが
挙げられる。
１アシルオキシ基ｍけ炭素数が２ないし４個のアセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどの脂
肪族アシルオキシが挙げられる。
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどの脂
肪族アシルオキシが挙げられる。
”ハロゲン原子”け７ツ素原子、塩素原子、臭素原子、
９つ素原子である。
９つ素原子である。
Ｒ４、Ｒｉ ＃ Ｒｇのうち２個が一体となって１アル
キレンジオキシ基“を形成している場合、メチレンジオ
キシが好ましい。
キレンジオキシ基“を形成している場合、メチレンジオ
キシが好ましい。
記号Ｒ１Ｏ意味するところの１アルキル基”は炭素数が
１ないし５個の直鎖を九は分岐した低級アルキル基であ
夛、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ペンチル、イソペンチルが挙げられる。
１ないし５個の直鎖を九は分岐した低級アルキル基であ
夛、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ペンチル、イソペンチルが挙げられる。
記号Ｒｊの意味するとζろの１７シル基”は炭素数が１
ないし５個の直鎖または分岐し九低級アルカノイル基で
あり、ホルンルウアセチル、プロビオニル。ブチリル、
インブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルな
どが挙げられる。＠アルキル置換ｔたＨ非置換フェニル
スルフォニル基“Ｉｄ ｐ −）ルエンスルフォニル、
ｐ−エチルベンゼンスルフォニル、ベンゼンスルフォニ
ル等でアル。
ないし５個の直鎖または分岐し九低級アルカノイル基で
あり、ホルンルウアセチル、プロビオニル。ブチリル、
インブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルな
どが挙げられる。＠アルキル置換ｔたＨ非置換フェニル
スルフォニル基“Ｉｄ ｐ −）ルエンスルフォニル、
ｐ−エチルベンゼンスルフォニル、ベンゼンスルフォニ
ル等でアル。
１アルキルスルフオニル基＃ケメチルスル７オニル、エ
チルスルフォニル、フロビルスルフォニル等の低級アル
中ルスル７オニルが挙げられる。
チルスルフォニル、フロビルスルフォニル等の低級アル
中ルスル７オニルが挙げられる。
記号Ｘの意味するとζろの１アルキル基”は炭素数が１
ないし４個の直鎖または分岐したメチル。
ないし４個の直鎖または分岐したメチル。
エチル、プロピル、イソプレピル、ブチル、イソブチル
などの低級アルキルであ）、トリフルオロメチルのごと
く置換されていてもよい、′ハロゲン原子”はフッ素原
子、塩素厘子、臭素原子１Ｍり素原子である。
などの低級アルキルであ）、トリフルオロメチルのごと
く置換されていてもよい、′ハロゲン原子”はフッ素原
子、塩素厘子、臭素原子１Ｍり素原子である。
本発明の目的化合物には不斉炭素原子を一個有する化合
物４含まれてか〕、通常ラセミ体として得られる。ラセ
ミ体を公知の分割方法で分割することＫよｊｌＬ−およ
びＤ一体を得ることもできる。
物４含まれてか〕、通常ラセミ体として得られる。ラセ
ミ体を公知の分割方法で分割することＫよｊｌＬ−およ
びＤ一体を得ることもできる。
これらは何れも本発明の目的化合物Ｋｔすれる。
本発明の目的化合物（１）は次の方法で製造される。す
なわち、一般式（１） （式中Ｒ１ａ Ｒ４は前記と同一の意味を有する。）で
示されるアセタール類と一般式（１）（式中Ｘけ前記と
同一の意味を有する。）で示されるウラシル誘導体又は
それらのトリアルキルシリルエーテル誘導体とをルイス
酸触媒の存在下に反応させ、次いで前記一般式（１）
においてＲ８がアシル基の場合はアシル化反応を行なわ
せることを特徴とする製法である。
なわち、一般式（１） （式中Ｒ１ａ Ｒ４は前記と同一の意味を有する。）で
示されるアセタール類と一般式（１）（式中Ｘけ前記と
同一の意味を有する。）で示されるウラシル誘導体又は
それらのトリアルキルシリルエーテル誘導体とをルイス
酸触媒の存在下に反応させ、次いで前記一般式（１）
においてＲ８がアシル基の場合はアシル化反応を行なわ
せることを特徴とする製法である。
上記製法の出発原料である一般式（１）（式中Ｒ１，Ｒ
１は前記と同一の意味を有する。）で示されるアセター
ル類はＲ１０Ｍ０で示されるアルデヒド類と置換エチレ
ングリコールとを峻触媒存存下脱水縮合させる仁とＫよ
り容易に得ることがＲ雪 （式中Ｒ１、Ｒ１は前記と同一の意味を有する。）使用
される触媒はｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、又はアンバーラ
イトＩＲ−１２０（Ｅｌ−人アンドハース社１１）、ア
ンバーリスト１５（ロームアンドへ−ス社Ｉｌ）等の強
酸性イオン交換樹脂が好ましい。
１は前記と同一の意味を有する。）で示されるアセター
ル類はＲ１０Ｍ０で示されるアルデヒド類と置換エチレ
ングリコールとを峻触媒存存下脱水縮合させる仁とＫよ
り容易に得ることがＲ雪 （式中Ｒ１、Ｒ１は前記と同一の意味を有する。）使用
される触媒はｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、又はアンバーラ
イトＩＲ−１２０（Ｅｌ−人アンドハース社１１）、ア
ンバーリスト１５（ロームアンドへ−ス社Ｉｌ）等の強
酸性イオン交換樹脂が好ましい。
上記製法Ｏもう一方の原料である一般式（厘）（式中Ｘ
は前記と同一の意味を有する。）で示されるウラシル誘
導体は公知化合物であ）既知方法で容易Ｋｌｌ造するこ
とができる。
は前記と同一の意味を有する。）で示されるウラシル誘
導体は公知化合物であ）既知方法で容易Ｋｌｌ造するこ
とができる。
一般式（曹）で示されるウラシル誘導体としては、ウラ
シル、５−フルオロウラシル、５−ブロムウラシル、５
−ヨードウラシル、５−メチルウラシル、５−エチルウ
ラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、及びそれら
のビストリメチルシリルエーテル誘導体が挙げられる。
シル、５−フルオロウラシル、５−ブロムウラシル、５
−ヨードウラシル、５−メチルウラシル、５−エチルウ
ラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、及びそれら
のビストリメチルシリルエーテル誘導体が挙げられる。
使用される溶媒は、一般式（「）で示されるアセタール
類、一般式（厘）で示されるウラシル誘導体及びそれら
のビストリメチルシリルエーテル誘導体、ルイス酸触媒
を分解することなく溶解させるものであることが必要で
あシ、ジクロルメタン。
類、一般式（厘）で示されるウラシル誘導体及びそれら
のビストリメチルシリルエーテル誘導体、ルイス酸触媒
を分解することなく溶解させるものであることが必要で
あシ、ジクロルメタン。
クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセド
ア建ド等が好ましい例である。
ア建ド等が好ましい例である。
触媒としてのルイス酸は無水基化第二スズ、＆！ｇ塩化
チタン、トリフルオロホウ素、塩化亜鉛、塩化アルンニ
ウム、塩化エチルアル建ニウム等が好ましい、触媒の使
用量はウラシル類に対して約００１〜１０倍モル、好ま
しぐはａｌ〜ＬＯ轟量で使用することが望ましい。
チタン、トリフルオロホウ素、塩化亜鉛、塩化アルンニ
ウム、塩化エチルアル建ニウム等が好ましい、触媒の使
用量はウラシル類に対して約００１〜１０倍モル、好ま
しぐはａｌ〜ＬＯ轟量で使用することが望ましい。
反応温度は−１０−１００℃、よ〕好ましくは２０〜５
０℃の範囲で行なうことができる。
０℃の範囲で行なうことができる。
反応時間はα５〜５０時間、好ましくは１〜１２時間で
あるが、触媒量によ）適宜選択する仁とが可能であり、
たとえば触媒量が１０倍モル比のとき室温下約１時間で
反応は終了する。
あるが、触媒量によ）適宜選択する仁とが可能であり、
たとえば触媒量が１０倍モル比のとき室温下約１時間で
反応は終了する。
本発明の目的化合物（１）のうちＢＳがアシル基である
化合物は、一般式（１） においてＲ３が水素原子であ
るヒト四キシ体を通常のアシル化剤を使用してアシル化
することｋよシ得ることができる。
化合物は、一般式（１） においてＲ３が水素原子であ
るヒト四キシ体を通常のアシル化剤を使用してアシル化
することｋよシ得ることができる。
アシル化剤としては無水酢酸、無水プロピオン酸、無水
酪酸のととを酸無水物、酢酸クロライド。
酪酸のととを酸無水物、酢酸クロライド。
プレりオン酸クロライド、ベンゾイルクロライドＯごと
き酸り詣ライド等が好ましい、これらのアシル化剤は単
独でも使用され得るが、酸受容体としてピリジン、トリ
エチルアｉン、ジメチルアニリン等の第３級ア建ン類と
共に使用す曇ことが望ましい。
き酸り詣ライド等が好ましい、これらのアシル化剤は単
独でも使用され得るが、酸受容体としてピリジン、トリ
エチルアｉン、ジメチルアニリン等の第３級ア建ン類と
共に使用す曇ことが望ましい。
アシル化反応の溶媒としては前記ヒドロキシ体を溶解し
、アシル化を妨げないものがよく、好ましくはピリジン
、シタ四ルメタン、クロロホルム。
、アシル化を妨げないものがよく、好ましくはピリジン
、シタ四ルメタン、クロロホルム。
テトラヒドロ７ラン等である。
反応温度は水冷下から室温までの範囲で適宜選択でき、
ピリジンを用いた場合は室温下約３時間で反応が終了す
る０反応混合物からの目的物の単離および精製は常法を
適用して容易に行なうことができる。
ピリジンを用いた場合は室温下約３時間で反応が終了す
る０反応混合物からの目的物の単離および精製は常法を
適用して容易に行なうことができる。
例えば反応混合物からシリル基を脱離するためメタノー
ルで処理し丸後、溶媒を留去し、残留物をり四ロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解させ
、触媒を除いた後、飽和食塩水で洗滌する０次いで硫酸
ナトリウ＾、硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し溶媒
を留去して組成物を得る。また反応混合物にアルコール
類、例えば、メタノールと無機塩基、例えば、重炭酸ナ
トリウム、炭酸ナトリウムを加えて触媒を沈澱物として
除去し、溶媒を留去して組成物を得ることもできる。組
成物からの目的物の精製はシリカゲルまたはアルきすを
使用し九カラムり四！トゲラフイーによる通常の手段に
よって行なわれる。
ルで処理し丸後、溶媒を留去し、残留物をり四ロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解させ
、触媒を除いた後、飽和食塩水で洗滌する０次いで硫酸
ナトリウ＾、硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し溶媒
を留去して組成物を得る。また反応混合物にアルコール
類、例えば、メタノールと無機塩基、例えば、重炭酸ナ
トリウム、炭酸ナトリウムを加えて触媒を沈澱物として
除去し、溶媒を留去して組成物を得ることもできる。組
成物からの目的物の精製はシリカゲルまたはアルきすを
使用し九カラムり四！トゲラフイーによる通常の手段に
よって行なわれる。
本発明の目的化合物（１）は強い抗１［４１作用を有し
、抗喧瘍剤として有用である。
、抗喧瘍剤として有用である。
本発明の化合物は、上記医薬として用いる場合、患者に
経口的・非経口的に投与される０錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤とする場合には、医薬担体としては、乳糖、
でんぷん、デ中ストリン、白糖、結晶セル四−ス、カオ
リン、炭酸カルシウム。
経口的・非経口的に投与される０錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤とする場合には、医薬担体としては、乳糖、
でんぷん、デ中ストリン、白糖、結晶セル四−ス、カオ
リン、炭酸カルシウム。
タルク、ステアリン酸マグネクウム等が好ましい。
注射剤とする場合には、蒸留水かあるいは塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム等の塩溶液に溶解するのが好ましい。
ム、塩化カリウム等の塩溶液に溶解するのが好ましい。
投与量は、５０〜Ｚ ＯＯＧｍ１Ｐ／ｄａｙ 、好まし
くはＩ ＯＯＮｌ ５００１９／ｄａｙで所望の量を１
〜数１ｉＫ投与される。
くはＩ ＯＯＮｌ ５００１９／ｄａｙで所望の量を１
〜数１ｉＫ投与される。
次に１本発明をよ）詳細に説明する丸めに実験例、実施
例を示すが、本発明はこれらによって限定されるもので
はない。
例を示すが、本発明はこれらによって限定されるもので
はない。
実検例Ｌ
１群６匹の０ＤＦｌ系マウス（ｓ、６週令）の腹腔内Ｋ
Ｐ３８８白血病細胞をｌＸｌ０”個／マウスに移植し、
２４時間後より１日１回１本発明で得られ九化合物の各
量を生理的食塩液、ま九け０，５％カルゲΦジメチルセ
ルｐ−ス溶液Ｋｌｌ濁または溶解させ５日間連続して腹
腔内（ｔ、 ｐ、 ）または経口（Ｐ、Ｏ，）投与する
。
Ｐ３８８白血病細胞をｌＸｌ０”個／マウスに移植し、
２４時間後より１日１回１本発明で得られ九化合物の各
量を生理的食塩液、ま九け０，５％カルゲΦジメチルセ
ルｐ−ス溶液Ｋｌｌ濁または溶解させ５日間連続して腹
腔内（ｔ、 ｐ、 ）または経口（Ｐ、Ｏ，）投与する
。
抗踵瘍活性は生存日数延長率（ＩＬ８％）をもって判定
される。
される。
表１．Ｐ３８８白血病細胞に対する本発明実験例λ
実験例１と同様の方法により本願化合物の抗腫瘍活性を
求め、表２の結果を得た。
求め、表２の結果を得た。
表２．Ｐ３ＢＢ白血病細胞に対する抗、１１１４１活性
実験例１ １−角の腫瘍片を移植針を用いて各々の被験マウスの脇
腹皮下に移植し、３日後に腫瘍片の着床が確認されたマ
ウスを１群６〜８匹に分けた。薬物は所定量を′０．２
５％０Ｍ０Ｋ！ｌ濁あるい１ｉ溶解させ（Ｌｉｍ／１０
ｆ体重を、膚瘍移植後３日目よ）１日１回、５日間連続
して経口投与し喪、城瘍移植後、２１日０κ腫瘍を摘出
しその湿重量を測定し、増殖阻止率（ｇｒｏｗｔｈ １
ｓｚｈｉｂｉｔｌｏａ ｒａｔｊｏ ： Ｇ ＩＲＸ）
として表３に示した。
実験例１ １−角の腫瘍片を移植針を用いて各々の被験マウスの脇
腹皮下に移植し、３日後に腫瘍片の着床が確認されたマ
ウスを１群６〜８匹に分けた。薬物は所定量を′０．２
５％０Ｍ０Ｋ！ｌ濁あるい１ｉ溶解させ（Ｌｉｍ／１０
ｆ体重を、膚瘍移植後３日目よ）１日１回、５日間連続
して経口投与し喪、城瘍移植後、２１日０κ腫瘍を摘出
しその湿重量を測定し、増殖阻止率（ｇｒｏｗｔｈ １
ｓｚｈｉｂｉｔｌｏａ ｒａｔｊｏ ： Ｇ ＩＲＸ）
として表３に示した。
なお、０・１ｏ■２６に対する宿主マウスとしては０Ｄ
ＦＩ ｃｒｌ 、 １８ ｅ ６〜７周金管、ルイスｌ
Ｉ［（Ｌ・ｗｌｓ ＩＩＩＱＩζａｒｃｉｎｏｍｓ ）
Ｋ対する宿主マウスとしてはＢＤＷＩ ｃｒｊ ＃雄
、６〜７金管を各々使用し友。
ＦＩ ｃｒｌ 、 １８ ｅ ６〜７周金管、ルイスｌ
Ｉ［（Ｌ・ｗｌｓ ＩＩＩＱＩζａｒｃｉｎｏｍｓ ）
Ｋ対する宿主マウスとしてはＢＤＷＩ ｃｒｊ ＃雄
、６〜７金管を各々使用し友。
０１１％は次式によって算出した。
Ｇ Ｉ ＩＬＸ＝ ０−Ｔ１０ Ｘ １０Ｇテ：薬物投
与群の平均腫瘍重量 ０！対照群の平均腫瘍重量 表３．固型Ｉｌ瘍００鳳＠！ｌ ２６およびルイス肺癌
（Ｌ＠ｗｌｉｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ）Ｋ対
する抗糎瘍活性本発明化合物の製造法を具体的に説明す
るため以下に実施例を挙げる。
与群の平均腫瘍重量 ０！対照群の平均腫瘍重量 表３．固型Ｉｌ瘍００鳳＠！ｌ ２６およびルイス肺癌
（Ｌ＠ｗｌｉｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ）Ｋ対
する抗糎瘍活性本発明化合物の製造法を具体的に説明す
るため以下に実施例を挙げる。
実施例Ｌ
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）１０２をヘキサメチ
ルジシラザン４Ｏｉｄ中で５時間還流させ、過剰のへキ
サメチルジシラザンを留去して得られる５−フルオロウ
ラシルビストリメチルシリルエーテルを乾燥クロロホル
ムに溶解させ、ｌ、３−ジオキソラン１０ｍを加える０
次に無水塩化第二スズａ２ｓｇｊを含むクロロホルム１
５ｄの溶液を室温下１時間で滴下する１滴下後３０分間
室温で反応させ、反応混合物を重炭酸ナトリウム３０ｆ
を加え九メタノール２００ｄ中（加え、１時間攪拌する
。析出した水酸化第二スズをＦ去し、Ｆ液を濃縮乾固す
る。濃縮物を少量のメタノールで処理して１−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）メチル−５−フルオロウラシルの結
晶３ｔを得る。
ルジシラザン４Ｏｉｄ中で５時間還流させ、過剰のへキ
サメチルジシラザンを留去して得られる５−フルオロウ
ラシルビストリメチルシリルエーテルを乾燥クロロホル
ムに溶解させ、ｌ、３−ジオキソラン１０ｍを加える０
次に無水塩化第二スズａ２ｓｇｊを含むクロロホルム１
５ｄの溶液を室温下１時間で滴下する１滴下後３０分間
室温で反応させ、反応混合物を重炭酸ナトリウム３０ｆ
を加え九メタノール２００ｄ中（加え、１時間攪拌する
。析出した水酸化第二スズをＦ去し、Ｆ液を濃縮乾固す
る。濃縮物を少量のメタノールで処理して１−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）メチル−５−フルオロウラシルの結
晶３ｔを得る。
ｒｘｘｐ １５１５〜１５５Ｃ（メタノールから再
結晶）Ｎ Ｍ ｌ （ＤＭ８０−ａｓ３ ａ ｓ ７．
９ｇ（ＩＨ，ｄ 、Ｈ−６） 。
結晶）Ｎ Ｍ ｌ （ＤＭ８０−ａｓ３ ａ ｓ ７．
９ｇ（ＩＨ，ｄ 、Ｈ−６） 。
０
４９ｇ（２）（，８，ＯＯ珈、Ｎ）、！４７（４Ｍ。
ｂｓ、ＨＯＯ旦ｘＯＪｉ＊ｏ−）。
実施例２
実施例１で得られた１−（２−ヒドロキシエトキシ）メ
チル−５−フルオロウラシルｌｆｔ無水酢酸５ｍとピリ
ジン５ｄの混合液に溶解させ３時間室温で攪拌する０反
応液を氷水中に注ぎ、析出した油分をクロロホルム３０
ｄで抽出する。抽出液を塩酸１重曹水、水の順で洗滌し
、−硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧でクロロホルムを
留去する。
チル−５−フルオロウラシルｌｆｔ無水酢酸５ｍとピリ
ジン５ｄの混合液に溶解させ３時間室温で攪拌する０反
応液を氷水中に注ぎ、析出した油分をクロロホルム３０
ｄで抽出する。抽出液を塩酸１重曹水、水の順で洗滌し
、−硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧でクロロホルムを
留去する。
残留物をメタノールで処理して１−（２−アセトキシエ
トキシ）メチル−５−フルオロウラシルα９ｔを得る。
トキシ）メチル−５−フルオロウラシルα９ｔを得る。
ｍｐ １４５〜１４＆５℃（メタノールよシ再結晶
）ＮＭＲ（ＯＤＯ羞３＋ＤＭ８０−ｄ＠）Ｊ ！
７．７７ＣＩＨ，ｄ。
）ＮＭＲ（ＯＤＯ羞３＋ＤＭ８０−ｄ＠）Ｊ ！
７．７７ＣＩＨ，ｄ。
０
Ｈ−６） 、 Ｌｌ １ （２Ｈ，８、Ｏｊｉ、Ｎ）
ａ ４１０〜４０４（２Ｈ，ｍ、０Ｈ１００００ｊｉ！
０Ｈ１０）−１９２〜１６４（２Ｈ，ｆｉｌ、０ＨｓＯ
ＯＯＯＨ！０Ｈ）０）、１０２（３Ｈ，８，０旦１ｏｏ
ｏ）。
ａ ４１０〜４０４（２Ｈ，ｍ、０Ｈ１００００ｊｉ！
０Ｈ１０）−１９２〜１６４（２Ｈ，ｆｉｌ、０ＨｓＯ
ＯＯＯＨ！０Ｈ）０）、１０２（３Ｈ，８，０旦１ｏｏ
ｏ）。
実施例ユ
実施例１で得られた１−（２−ヒドロキシエトキシ）メ
チル−５−フルオロウラシルｌｆｆピリジン５１１Ｌｌ
に溶解させ、水冷下９−）ルエンスルホニルクロライド
Ｌ１２ｆを加え、室温で１−５時間攪拌する０反応終了
後反応液を氷水中に注ぎ、析出した油分をクロロホルム
３０ｄで抽出する。り四ロホルム層を塩酸水、水の順で
洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥して１−（２−ｐ−）
ルエンスルホニルオキシエトキシ）メチル−５−フルオ
ロウラシル１２ｆを得る。
チル−５−フルオロウラシルｌｆｆピリジン５１１Ｌｌ
に溶解させ、水冷下９−）ルエンスルホニルクロライド
Ｌ１２ｆを加え、室温で１−５時間攪拌する０反応終了
後反応液を氷水中に注ぎ、析出した油分をクロロホルム
３０ｄで抽出する。り四ロホルム層を塩酸水、水の順で
洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥して１−（２−ｐ−）
ルエンスルホニルオキシエトキシ）メチル−５−フルオ
ロウラシル１２ｆを得る。
ｍｐ １４１〜１４！Ｓ’Ｃ
ＴｓＯ−ＯＨＩＯＨＩＯ−）、１８０〜１５５（２Ｈ，
ｍ。
ｍ。
Ｔｗｏ ０８１０ＲＢ Ｏ−）−λ４１（３Ｈ，８，０
旦３つ）。
旦３つ）。
実施倒毛
５−フルオロウラシルｌＯｆをへ午サメチルジシラザン
中で還流させ過剰のへキサメチルジシラザンを留去して
得られ九５−フルオロウラシルービストリメチルシリル
エーテルをクロ胃ホルム５０１１ＩＫ溶解させ、２−メ
チル−１，３−ジオキソラン１６ｔｈを加える。室温下
で攪拌しつつ塩化第二スズ６ｄをクロロホルム１５−に
溶解させた液ｔ−１時間で滴下する。３０分間攪拌し九
後反応液を５０Ｘ含水メタノ一ル１００ｍに重曹２４ｆ
ｔ−加えた溶液に激しく攪拌しながら加える。析出した
沈浸をＦ去しＰ液を減圧下濃縮し、析出した塩化ナトリ
ウムをｐ去し九後アンバーライトＸＡＤ−４（ロームア
ンドハース社製）のカラムクロマトグラフィーで精製し
て１−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−５
−フルオロウラシル５ｆを得る。
中で還流させ過剰のへキサメチルジシラザンを留去して
得られ九５−フルオロウラシルービストリメチルシリル
エーテルをクロ胃ホルム５０１１ＩＫ溶解させ、２−メ
チル−１，３−ジオキソラン１６ｔｈを加える。室温下
で攪拌しつつ塩化第二スズ６ｄをクロロホルム１５−に
溶解させた液ｔ−１時間で滴下する。３０分間攪拌し九
後反応液を５０Ｘ含水メタノ一ル１００ｍに重曹２４ｆ
ｔ−加えた溶液に激しく攪拌しながら加える。析出した
沈浸をＦ去しＰ液を減圧下濃縮し、析出した塩化ナトリ
ウムをｐ去し九後アンバーライトＸＡＤ−４（ロームア
ンドハース社製）のカラムクロマトグラフィーで精製し
て１−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−５
−フルオロウラシル５ｆを得る。
ｒａｐ １１Ｓ〜１２０℃
Ｎ Ｍ Ｒ（０Ｄ３０Ｄ） Ｊ ＋ ７．７８（ＩＨ，
ｄ 、Ｈ−６） 、４０〜＆６（ＩＨ，ｑ 、ＯＨ３０
Ｈ’） 、３．８〜＆４（４Ｈ−＼Ｎ ｍ、ＨＯＯＨ１０Ｈ！Ｏ−）、Ｌ４４（３Ｈ，ｄ、０Ｈ
ｓＯＨで仝）。
ｄ 、Ｈ−６） 、４０〜＆６（ＩＨ，ｑ 、ＯＨ３０
Ｈ’） 、３．８〜＆４（４Ｈ−＼Ｎ ｍ、ＨＯＯＨ１０Ｈ！Ｏ−）、Ｌ４４（３Ｈ，ｄ、０Ｈ
ｓＯＨで仝）。
実施例＆
実施例４で得られた１−（１−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル）−５−フルオロウラシル２ｆを実施例２と
同様に無水酢酸とピリジンで処理すると１−（１−（２
−アセトキシエトキシ）エチル〕−５−フルオｐウラシ
ルＬ５Ｆを得る。
シ）エチル）−５−フルオロウラシル２ｆを実施例２と
同様に無水酢酸とピリジンで処理すると１−（１−（２
−アセトキシエトキシ）エチル〕−５−フルオｐウラシ
ルＬ５Ｆを得る。
ｆａＰ １２１〜１２２℃（含水メタノールから再
結晶）Ｎ Ｍ Ｂ （ＯＤＯｊｓ） ７１７．４４（Ｉ
Ｉ（、ｄ 、Ｈ−６） 、５．８８（ＩＨ、ｑ 、 ０
Ｈ３０Ｈ” ） Ｉ ４．１〜４４５ （２Ｈ、ｍ。
結晶）Ｎ Ｍ Ｂ （ＯＤＯｊｓ） ７１７．４４（Ｉ
Ｉ（、ｄ 、Ｈ−６） 、５．８８（ＩＨ、ｑ 、 ０
Ｈ３０Ｈ” ） Ｉ ４．１〜４４５ （２Ｈ、ｍ。
−＼Ｎ
ｏＨ３ｏｏｏｏジ０）１１０−）、３．５８〜３．８５
（２Ｈ，ｒｍ、０Ｈ１００００Ｈ！０）ｊｌｏ−）、１
０７（３Ｈ。
（２Ｈ，ｒｍ、０Ｈ１００００Ｈ！０）ｊｌｏ−）、１
０７（３Ｈ。
８．０旦５０００−）、Ｌ４Ｇ（３Ｈ，ｄ、０Ｈ１０Ｈ
〆〇 −Ｎ）。
〆〇 −Ｎ）。
実施例＆
５−フルオロウラシル１０ｆを実施例１と同様に処理し
て得られ友５−フルオロクラシルービストリメチルシリ
ルエーテルをクロロホルム２０ｄＫ溶解させ、プレピオ
ンアルデヒド２５ｄとエチレングリコール２５ｚｌより
製造された２−エチル−１，３−ジオキソラン１５ｄを
加える０次いで無水塩化第二スズ６−をクロロホル＾１
５ｗＬｌに溶解させ喪液を水冷下１時間で滴下する。１
時間室温で攪拌し死後、重曹３０ｔを加えたメタノール
１００ｄ中に反応液を注ぎ、析出した沈澱を戸去し、Ｆ
液を減圧濃縮する。残渣を水１０ｄＫ溶解シ、アンバー
９４）ＸＡＤ−４（ロームアンドハース社製）を使用し
たカラムクロマトグラライ−で精製して、ベンゼンで処
理すると１−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）フロビ
ル）−５−フルオロウラシルの結晶＆７Ｆを得る。
て得られ友５−フルオロクラシルービストリメチルシリ
ルエーテルをクロロホルム２０ｄＫ溶解させ、プレピオ
ンアルデヒド２５ｄとエチレングリコール２５ｚｌより
製造された２−エチル−１，３−ジオキソラン１５ｄを
加える０次いで無水塩化第二スズ６−をクロロホル＾１
５ｗＬｌに溶解させ喪液を水冷下１時間で滴下する。１
時間室温で攪拌し死後、重曹３０ｔを加えたメタノール
１００ｄ中に反応液を注ぎ、析出した沈澱を戸去し、Ｆ
液を減圧濃縮する。残渣を水１０ｄＫ溶解シ、アンバー
９４）ＸＡＤ−４（ロームアンドハース社製）を使用し
たカラムクロマトグラライ−で精製して、ベンゼンで処
理すると１−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）フロビ
ル）−５−フルオロウラシルの結晶＆７Ｆを得る。
ｍｐ １１１〜１１２℃
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭ８０−ｄ＠） Ｊ ！ ７．７５（Ｉ
Ｈ，ｄ 、Ｈ−６） 。
Ｈ，ｄ 、Ｈ−６） 。
〆０
＆７５〜６．４５（ＩＨ，ｍ、０Ｈ１０Ｈ１０旦、Ｎ）
。
。
１８５〜＆４０（４Ｈ，ｍ、ＨＯＯＨ！０ＨＩＯ−）
。
。
Ｌ７５（２Ｈ，ｑ、０ＨｓＯＨ１−）、０．９５（３Ｈ
。
。
亀、０伽ＯＨ，−）。
実施例７゜
５−フルオロウラシル１０ｆを実施例１と同様に処理し
て得られ九５−フルオロウラシルービストリメチルシリ
ルエーテルにブタン−１，２−ジオールとパラホルムか
ら製造され九４−エチル−１，３−ジオキソラン１０ａ
ｄを加える０次いで無水塩化第二スズ６−をクロロホル
ム１５ＭＩに杉解させた液を水冷下１時間で滴下する。
て得られ九５−フルオロウラシルービストリメチルシリ
ルエーテルにブタン−１，２−ジオールとパラホルムか
ら製造され九４−エチル−１，３−ジオキソラン１０ａ
ｄを加える０次いで無水塩化第二スズ６−をクロロホル
ム１５ＭＩに杉解させた液を水冷下１時間で滴下する。
１時間室温で攪拌した後、重曹３０ｆｔ−加えたメタノ
ール１００１ｉｊ中に反応液を注ぎ１．析出した沈澱を
戸去し、−液を減圧濃縮する。残渣を水１０ｄに溶解し
、アンバーライトＸＡＤ−４（ロームアンドハース社製
）を使用し九カラムクロマトグラフィーで精製し、ベン
ゼンで処理すると１−（１−ヒドロキシメチルプ四ビル
オキシ）メチル−５−フルオロウラシルの結晶＆９ｆを
得る。
ール１００１ｉｊ中に反応液を注ぎ１．析出した沈澱を
戸去し、−液を減圧濃縮する。残渣を水１０ｄに溶解し
、アンバーライトＸＡＤ−４（ロームアンドハース社製
）を使用し九カラムクロマトグラフィーで精製し、ベン
ゼンで処理すると１−（１−ヒドロキシメチルプ四ビル
オキシ）メチル−５−フルオロウラシルの結晶＆９ｆを
得る。
ｍｐ ７６〜７８℃
ＮＭ Ｂ （ＯＤｓＯＤ）Ｊ ｉ ７．８５（ＩＨ，ｄ
、Ｈ−６） 、５．２２′。”’） ｅＬ５Ｇ（２Ｈ
，ｑ 、−０Ｈ１０Ｈ３！！ｌＯ旦〜。
、Ｈ−６） 、５．２２′。”’） ｅＬ５Ｇ（２Ｈ
，ｑ 、−０Ｈ１０Ｈ３！！ｌＯ旦〜。
）、０．９（３Ｈ，ｔ、−ＯＨ，０Ｈｓ）。
実施例＆
５−フルオロウラシル１０ｆを実施例１と同様に処理し
て得られた５−フルオロクラシル−ビストリメチルシリ
ルエーテルにベンズアルデヒドとエチレングリコールか
ら製造されたベンズアルデヒドエチレンアセタール１５
ｆを加える０次いで無水塩化第二スズ６−をりｑロホル
ム１５ｄＫＩ解させた液を水冷下１時間で種下する。１
時間室温で攪拌した後、重曹４０９を含むメタノール２
００ｄ中に注ぎ、室温下１時間攪拌する。析出物を炉去
し、Ｐ液を濃縮乾固する。残渣に無水酢酸２０ｄとピリ
ジン２０７を加え、室温で３時間放置する１反応物を氷
水中に注ぎ析出油分をクロロホルム１００ｄで抽出する
。クロロホルム層ヲ塩酸で洗滌し、次いで水で洗滌し死
後溶媒を減圧下で留去する。残渣をシリカゲルを用い九
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出
させてメタノールで処理すると１−（α−（２−アセト
キシエトキシ）ベンジル）−５−フルオロウラシルの結
晶６．３２を得る。
て得られた５−フルオロクラシル−ビストリメチルシリ
ルエーテルにベンズアルデヒドとエチレングリコールか
ら製造されたベンズアルデヒドエチレンアセタール１５
ｆを加える０次いで無水塩化第二スズ６−をりｑロホル
ム１５ｄＫＩ解させた液を水冷下１時間で種下する。１
時間室温で攪拌した後、重曹４０９を含むメタノール２
００ｄ中に注ぎ、室温下１時間攪拌する。析出物を炉去
し、Ｐ液を濃縮乾固する。残渣に無水酢酸２０ｄとピリ
ジン２０７を加え、室温で３時間放置する１反応物を氷
水中に注ぎ析出油分をクロロホルム１００ｄで抽出する
。クロロホルム層ヲ塩酸で洗滌し、次いで水で洗滌し死
後溶媒を減圧下で留去する。残渣をシリカゲルを用い九
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出
させてメタノールで処理すると１−（α−（２−アセト
キシエトキシ）ベンジル）−５−フルオロウラシルの結
晶６．３２を得る。
４．４５〜４２０ （２Ｂ 、ｍ 、０Ｈ３００００Ｈ
１０Ｈ１０−）、４．１ＯＮ１８Ｇ（２Ｈ，ｍ、０Ｈ３
００００Ｈ２０Ｈ冨〇−）、λ０７（３Ｈ，８，０Ｈｓ
Ｏ００−）。
１０Ｈ１０−）、４．１ＯＮ１８Ｇ（２Ｈ，ｍ、０Ｈ３
００００Ｈ２０Ｈ冨〇−）、λ０７（３Ｈ，８，０Ｈｓ
Ｏ００−）。
実施例張
５−フルオロウラシル１０ｆを実施例１と同様に処理し
て得られ九５−フルオロウラシルービストリメチルシリ
ルエーテルに％ｐ−メトキシベンズアルデヒドとエチレ
ングリコールから製造され九−一メトキシベンズアルデ
ヒドエチレンア童タールを実施例８と同様に反応処理す
るとｌ−〔α−（２−ヒトａ−？シェド中シ）−４−メ
トキシベンジルコ−５−フルオロウツシルの結゛晶＆５
ｆを得る。
て得られ九５−フルオロウラシルービストリメチルシリ
ルエーテルに％ｐ−メトキシベンズアルデヒドとエチレ
ングリコールから製造され九−一メトキシベンズアルデ
ヒドエチレンア童タールを実施例８と同様に反応処理す
るとｌ−〔α−（２−ヒトａ−？シェド中シ）−４−メ
トキシベンジルコ−５−フルオロウツシルの結゛晶＆５
ｆを得る。
ｗｎｐ １２７〜１３２℃
０”％
Ｏ
６，７３（ＩＨ，ｄ、−０Ｈ１Ｎ）、１７ｇ（３Ｈ，８
，００Ｈ３）、１７１（４Ｈ，ｂｓ−，００Ｈ１０ｉ１
１０−）。
，００Ｈ３）、１７１（４Ｈ，ｂｓ−，００Ｈ１０ｉ１
１０−）。
実施例１０゜
５−フルオロウラシルｌＯｔを実施例１と同様に処理し
て得られた５−フルオロウラシル−ビストリメチルシリ
ルエーテルとビペロナールとエチレングリコールから製
造され九ビベロナールエチレンアセタール１＆１ｔをジ
クロルメタン５０ｍに溶解させ、これに無水環化第二ス
ズｌｄのジクロルメタン１０ｇｊ溶液を１時間かけて滴
下する。
て得られた５−フルオロウラシル−ビストリメチルシリ
ルエーテルとビペロナールとエチレングリコールから製
造され九ビベロナールエチレンアセタール１＆１ｔをジ
クロルメタン５０ｍに溶解させ、これに無水環化第二ス
ズｌｄのジクロルメタン１０ｇｊ溶液を１時間かけて滴
下する。
反応液を室温で一夜放蓋した後、重曹３０ｔを加えたメ
タノール２００ｄ中に加え、激しく１時間攪拌し友後、
析出した沈澱をＦ去する。Ｆ液を濃縮させ残渣にアセト
ン１００ｄを加え不溶物を一去する。Ｆ液を留去し、残
渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、２０％アセトン含有クロロホルムで溶出する。溶出
液を濃縮させ残渣をア七トンージイソグロビルエーテル
で処理すると１−（α−（２−ヒドロキシエト午シ）−
３，４−メチレンジオキシベンジルＦ５−フルオロウラ
シルの結晶＆３Ｆを得る。
タノール２００ｄ中に加え、激しく１時間攪拌し友後、
析出した沈澱をＦ去する。Ｆ液を濃縮させ残渣にアセト
ン１００ｄを加え不溶物を一去する。Ｆ液を留去し、残
渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、２０％アセトン含有クロロホルムで溶出する。溶出
液を濃縮させ残渣をア七トンージイソグロビルエーテル
で処理すると１−（α−（２−ヒドロキシエト午シ）−
３，４−メチレンジオキシベンジルＦ５−フルオロウラ
シルの結晶＆３Ｆを得る。
ｍ９ １２５〜１２９℃（アセトン−ジイソプロピル
エーテルで再結晶） ＮＭＲ（ＯＤＯＡ３＋０Ｄ３０Ｄ）Ｊ ： ７．３７（
ＩＨ，ｄ、Ｈ−６実施例ＩＬ 実施例１０で得られた１−（α−（２−ヒドロキシエト
中シ）−３，４−メチレンジオキシベンジつコ−５−フ
ルオ窒ウラシル管無水酢酸’２０ｔ＃。
エーテルで再結晶） ＮＭＲ（ＯＤＯＡ３＋０Ｄ３０Ｄ）Ｊ ： ７．３７（
ＩＨ，ｄ、Ｈ−６実施例ＩＬ 実施例１０で得られた１−（α−（２−ヒドロキシエト
中シ）−３，４−メチレンジオキシベンジつコ−５−フ
ルオ窒ウラシル管無水酢酸’２０ｔ＃。
ピリジン２ｔＪｄＫ溶解させ、室温で３時間攪拌する０
反応液を氷水中に注ぎ、析出物をクロロホルム１００＋
ｌｊで抽出する。抽出液を塩酸水、水の願で洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で夕四−ホルムを留
去する。残留物をリグロイン−アセトンで処理すると１
−（α−（２−７セトキシエト中シ）３．４−メチレン
ジオキシベンジル）−５−フルオロウラシルの結晶４．
３２を得る。
反応液を氷水中に注ぎ、析出物をクロロホルム１００＋
ｌｊで抽出する。抽出液を塩酸水、水の願で洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で夕四−ホルムを留
去する。残留物をリグロイン−アセトンで処理すると１
−（α−（２−７セトキシエト中シ）３．４−メチレン
ジオキシベンジル）−５−フルオロウラシルの結晶４．
３２を得る。
ｎａｐ １３１−１３２℃（メタノールで再結晶）
Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯＩ、＋ＤＭ８０−ｄ＠）δニア、２
４（ＩＨ，ｄ、Ｈ）、４０〜１７５（２Ｈ，ｍ、ＯＨ３
００００Ｈ１０Ｈ２０−）ｓｌｏｇ（３Ｈ−８−Ｏｊｉ
３０００−）一実施例１２ サリチルアルデヒド１０Ｆを無水酢酸３０ｍＪとピリジ
ン３０ｄに溶解させ、３時間室温で攪拌する０反応物を
氷水中に注ぎ、析出した沈澱物を戸数する。Ｐ取物をク
ロロホルム１００ｄＫ溶解させ、水洗・後、乾燥し、ク
ロロホルムを留去するとアセチルサリチルアルデヒドが
得られる。アセチルサリチルアルデヒド１３Ｆをベンゼ
ン８０ｄにＳ解さ−ｔ、エチレングリコール１Ｇ＋ｔＪ
、７ンパーリスト１５（ｃＩ−ムアンドハース社製）３
＃Ｉを加え５時間加熱還流する０反応中生じた水は共沸
混合物として除く０反応液を重曹水、水の順で洗滌し、
乾燥留去する。残留物を減圧蒸留し、１１５〜ｂ チルアルデヒドエチレンアセタール１０ｆを得る。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯＩ、＋ＤＭ８０−ｄ＠）δニア、２
４（ＩＨ，ｄ、Ｈ）、４０〜１７５（２Ｈ，ｍ、ＯＨ３
００００Ｈ１０Ｈ２０−）ｓｌｏｇ（３Ｈ−８−Ｏｊｉ
３０００−）一実施例１２ サリチルアルデヒド１０Ｆを無水酢酸３０ｍＪとピリジ
ン３０ｄに溶解させ、３時間室温で攪拌する０反応物を
氷水中に注ぎ、析出した沈澱物を戸数する。Ｐ取物をク
ロロホルム１００ｄＫ溶解させ、水洗・後、乾燥し、ク
ロロホルムを留去するとアセチルサリチルアルデヒドが
得られる。アセチルサリチルアルデヒド１３Ｆをベンゼ
ン８０ｄにＳ解さ−ｔ、エチレングリコール１Ｇ＋ｔＪ
、７ンパーリスト１５（ｃＩ−ムアンドハース社製）３
＃Ｉを加え５時間加熱還流する０反応中生じた水は共沸
混合物として除く０反応液を重曹水、水の順で洗滌し、
乾燥留去する。残留物を減圧蒸留し、１１５〜ｂ チルアルデヒドエチレンアセタール１０ｆを得る。
アセチルサリチルアルデヒドエチレンアセタール１９、
６ ｆをジクロルメタン５０１１ＩＫ溶解し、実施例１
と同様に５−フルオロウラシル１０９を処理して得られ
た５−フルオロウラシル−ビストリメチルシリルエーテ
ルを加えて実施例１ｏと同様に反応処理すると１−（α
−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−アセトキシベンジ
ルコ−５−フルオロウラシルの結晶４．２ｆを得る。
６ ｆをジクロルメタン５０１１ＩＫ溶解し、実施例１
と同様に５−フルオロウラシル１０９を処理して得られ
た５−フルオロウラシル−ビストリメチルシリルエーテ
ルを加えて実施例１ｏと同様に反応処理すると１−（α
−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−アセトキシベンジ
ルコ−５−フルオロウラシルの結晶４．２ｆを得る。
ｍｌ） １６５〜１６ａ５℃（イングロビルエーテ
ルージクロルメタンから再結晶） Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯｊｌ ＋ＯＤ、０Ｉ）） ａ ：
７．９５〜Ｊ９ｓ （５Ｈ。
ルージクロルメタンから再結晶） Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯｊｌ ＋ＯＤ、０Ｉ）） ａ ：
７．９５〜Ｊ９ｓ （５Ｈ。
−〇２
＼Ｎ） 、３．７４（４Ｈ，８，ＨＯＯ町−ＯＨ冨〇−
）。
）。
λ２７（３Ｈ，８，０Ｈｓ０００−）。
実施例１３゜
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドを実施例１２と同様に
ピリジンと無水酢酸でアセチル化させ、ｐ−アセトキシ
ベンズアルデヒドを製造する０次いでエチレングリコー
ルと脱水縮合させてｐ−アセトキシベンズアルデヒドエ
チレンアセタールを製造する。ｐ−アセトキシベンズア
ルデヒドエチレンアセタール１３９をジクロルメタンに
溶解させ、実施例１と同様に５−フルオロウラシル１０
２から製造されたビストリメチルシリルエーテルを加え
、実施例１０と同様に反応を処理すると１−〔α−（２
−ヒドロキシエトキシ）−４−アセトキシベンジルコ−
５−フルオロウラシルの結晶４．５２を得る。
ピリジンと無水酢酸でアセチル化させ、ｐ−アセトキシ
ベンズアルデヒドを製造する０次いでエチレングリコー
ルと脱水縮合させてｐ−アセトキシベンズアルデヒドエ
チレンアセタールを製造する。ｐ−アセトキシベンズア
ルデヒドエチレンアセタール１３９をジクロルメタンに
溶解させ、実施例１と同様に５−フルオロウラシル１０
２から製造されたビストリメチルシリルエーテルを加え
、実施例１０と同様に反応を処理すると１−〔α−（２
−ヒドロキシエトキシ）−４−アセトキシベンジルコ−
５−フルオロウラシルの結晶４．５２を得る。
ｍｐ １４４〜１４５．５ｔＸ（ソプロビルエーテ
ルーエタノールから再結晶） （３Ｈ、８、Ｏ）Ｉ＄ ０００− ）。
ルーエタノールから再結晶） （３Ｈ、８、Ｏ）Ｉ＄ ０００− ）。
実施例１４゜
３．４．５−トリメトキシベンズアルデヒドとエチレン
グリコールから製造され７ｔ３，４．５−トリメトキシ
ベンズアルデヒドエチレンアセタール２０．３ｆをジク
ロルメタン５０ｄに溶解させ５−フルオロウｙシｈｘ
ｏ ｔかｃ：ｐＨ造された５−フルオロウラシル−ビス
トリメチルシリルエーテルを加え、実施例１０と同様に
反応処理すると１−（ａ−（ｚ−ヒドロキシエトキシ）
−３，４，５−）’Ｊ））キシベンジル）−５−フルオ
ロウラシルの結晶７．２２を得る。
グリコールから製造され７ｔ３，４．５−トリメトキシ
ベンズアルデヒドエチレンアセタール２０．３ｆをジク
ロルメタン５０ｄに溶解させ５−フルオロウｙシｈｘ
ｏ ｔかｃ：ｐＨ造された５−フルオロウラシル−ビス
トリメチルシリルエーテルを加え、実施例１０と同様に
反応処理すると１−（ａ−（ｚ−ヒドロキシエトキシ）
−３，４，５−）’Ｊ））キシベンジル）−５−フルオ
ロウラシルの結晶７．２２を得る。
ｍｓ １３＆５〜１３８℃（イソプロピルニーチル
−アセトンから再結晶） Ｎ Ｍ Ｂ （ＯＤＯｊ＄＋ＯＤ＄ＯＤ） Ｊ ： ７
．４２ （ＩＨ，ｄ、Ｈ−００■ｓ）。
−アセトンから再結晶） Ｎ Ｍ Ｂ （ＯＤＯｊ＄＋ＯＤ＄ＯＤ） Ｊ ： ７
．４２ （ＩＨ，ｄ、Ｈ−００■ｓ）。
実施例１５゜
バニリンを実施例１２と同様にアセチル化させ、次いで
アセタール化を行いアセチルパニリンエチｖ ｙ ７−
ｋ ｆｉ −ｋ ’ｋ １Ｍ 造する。ア七チルバニリ
ンエチレンアセタール２２９をジクロルメタン５０ｄＫ
溶解させ、５−フルオロウラシル１０９から製造され九
５−フルオロウラシルービストリメチルシリルエーテル
を加えて実施例１Ｇと同様に反応処理すると１−〔α−
（２−とド四キシエトキシ）−３−メトキシ−４−ア七
トキシベンジル〕−５−フルオロウラシルの結晶９．８
ｔを得る。
アセタール化を行いアセチルパニリンエチｖ ｙ ７−
ｋ ｆｉ −ｋ ’ｋ １Ｍ 造する。ア七チルバニリ
ンエチレンアセタール２２９をジクロルメタン５０ｄＫ
溶解させ、５−フルオロウラシル１０９から製造され九
５−フルオロウラシルービストリメチルシリルエーテル
を加えて実施例１Ｇと同様に反応処理すると１−〔α−
（２−とド四キシエトキシ）−３−メトキシ−４−ア七
トキシベンジル〕−５−フルオロウラシルの結晶９．８
ｔを得る。
ｍｐ １３０〜１３２５℃（イソプロピルエーテル
−ジクロルメタンから再結晶）′ Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯｊ３ ＋ＤＭ８０−ｄ、） ａ ！
７．３０（ＩＨ，ｄ 。
−ジクロルメタンから再結晶）′ Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯｊ３ ＋ＤＭ８０−ｄ、） ａ ！
７．３０（ＩＨ，ｄ 。
町ＯＨｚ Ｏ−） 、 ３．７２ （３Ｈ，８，０ＯＨ
ｓ）、１２６（３Ｈ，８，０Ｈ３００−）。
ｓ）、１２６（３Ｈ，８，０Ｈ３００−）。
実施例１６゜
ウラシル１０ｆをへキサメチルジシラザン中で還流させ
、過剰のへキサメチルジシラザンを留去して得られるウ
ラシル−ビストリメチルシリルエーテルと２−メチル−
１，３−ジオキソラン１５ｆをジクロルメタン５０ｄｌ
ＩＣ溶解させ実施例４と同様に反応処理すると１−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチルウラシルの結晶４．４２
を得る。
、過剰のへキサメチルジシラザンを留去して得られるウ
ラシル−ビストリメチルシリルエーテルと２−メチル−
１，３−ジオキソラン１５ｆをジクロルメタン５０ｄｌ
ＩＣ溶解させ実施例４と同様に反応処理すると１−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチルウラシルの結晶４．４２
を得る。
ｍｐ １２４〜１２７℃
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭ８０−ｄａ） Ｊ ｓ ７．５０ 、
５．５８ （ｅａｃｈ ＩＨ。
５．５８ （ｅａｃｈ ＩＨ。
−〇
ｄ 、Ｈ−５、Ｈ−６） 、１７（ＩＨ，Ｑ 、−０■
、Ｎ）。
、Ｎ）。
３．４３ （４Ｈ、ｂｓ 、−００Ｉｊ！Ｏ■１０）、
１．３９（０ ！ＩＨ、ｄ 、０Ｈ３Ｏ）１．Ｎ）。
１．３９（０ ！ＩＨ、ｄ 、０Ｈ３Ｏ）１．Ｎ）。
実施例１７〜ＳＯ。
実施例１Ｇと同様の方法によシ、表４および表ＳＯ化合
物を得る。
物を得る。
実施例３Ｌ
５−フルオロクラシル１０ｔを実施例１と同様に処理し
て得られた５−フルオロウラシル−ビストリメチルシリ
ルエーテルと、ｌ−エトキシベンズアルデヒドとエチレ
ングリコールから製造されｆｔ１−エトキシベンズアル
デヒドエチレンアセタール１５Ｆをジクロルメタン５０
ｍ／に溶解させ、以下実施例１０と同様に反応処理し、
アセチル化すると、１−（α−（２−アセトキシエトキ
シ）−３，４−メチレンジオキシベンジルコ−５−フル
オロウラシルの結晶６．２２を得る。
て得られた５−フルオロウラシル−ビストリメチルシリ
ルエーテルと、ｌ−エトキシベンズアルデヒドとエチレ
ングリコールから製造されｆｔ１−エトキシベンズアル
デヒドエチレンアセタール１５Ｆをジクロルメタン５０
ｍ／に溶解させ、以下実施例１０と同様に反応処理し、
アセチル化すると、１−（α−（２−アセトキシエトキ
シ）−３，４−メチレンジオキシベンジルコ−５−フル
オロウラシルの結晶６．２２を得る。
ｍｐ １６０〜１６５℃（エタノール泰ら再結晶）
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭ８０−ｄ＠） ａ ＝ ７．７〜＆６
（５Ｈ、ｍ 、Ｈ−６４２〜１４ （６Ｈ、ｒｘ＊
、−００Ｈ２０Ｈ２０−，００１２０Ｈ３）、１．３１
（３Ｈ，ｔ、Ｏ旦１０Ｈ３−）。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭ８０−ｄ＠） ａ ＝ ７．７〜＆６
（５Ｈ、ｍ 、Ｈ−６４２〜１４ （６Ｈ、ｒｘ＊
、−００Ｈ２０Ｈ２０−，００１２０Ｈ３）、１．３１
（３Ｈ，ｔ、Ｏ旦１０Ｈ３−）。
実施例３２
実施例１９で得られた１ −（１−（２−ヒドロキ’／
！）”？−／）−３−フェニル−２−プロペニル〕−５
−フルオロウラシル３ｆをピリジン１Ｏ−１無水酢酸１
Ｇ＋ｗＪ中で３時間室温で攪拌する０反応液を氷水中に
注ぎ、クロロホルム３０ｗ１で抽出する。クロロホルム
層を水洗、乾燥後、クロロホルムを留去する。残液を少
量のエタノールで処理すると１−（１−（２−アセトキ
シエトキシ）−３−フェニル−２−プロペニル）−５−
フルオロウラシルの結晶λ８ｔを得る。
！）”？−／）−３−フェニル−２−プロペニル〕−５
−フルオロウラシル３ｆをピリジン１Ｏ−１無水酢酸１
Ｇ＋ｗＪ中で３時間室温で攪拌する０反応液を氷水中に
注ぎ、クロロホルム３０ｗ１で抽出する。クロロホルム
層を水洗、乾燥後、クロロホルムを留去する。残液を少
量のエタノールで処理すると１−（１−（２−アセトキ
シエトキシ）−３−フェニル−２−プロペニル）−５−
フルオロウラシルの結晶λ８ｔを得る。
ｍｐ ７８〜８１℃（エタノール−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ）、４４〜４１５（２Ｈ，ｍ、０Ｈ１００００Ｈ２０Ｈ
！０−）、３．８５−！７０（２Ｈ，ｍ、０Ｈ３０００
０Ｈ１０Ｈ，Ｏ−）、１０ｇ（３Ｈ，８，０ＨｓＯＯＯ
−）。
ーテルから再結晶） ）、４４〜４１５（２Ｈ，ｍ、０Ｈ１００００Ｈ２０Ｈ
！０−）、３．８５−！７０（２Ｈ，ｍ、０Ｈ３０００
０Ｈ１０Ｈ，Ｏ−）、１０ｇ（３Ｈ，８，０ＨｓＯＯＯ
−）。
実施例３１
実施例３０で得られ九１−〔α−（２−ヒドロキシエト
キシ）−３，４−メチレンジオキシベンジルコ−ウラシ
ル３ｆをピリジンｌ Ｏｄ 、無水酢酸１０ｗｊＫ加え
、室温で３時間攪拌させ死後、反応液を氷水中に注ぐ、
析出した油分をクロロホルム３（１＋ｊで抽出する。ク
ロロホルム層を水洗、乾燥後、クロロホルムを留去する
。残留物を少量のエタノールで処理すると１−〔α−（
２−アセトキシ）−３，４−メチレンジオキシベンジル
〕−ウツシルの結晶Ｚ、８ｆを得る。
キシ）−３，４−メチレンジオキシベンジルコ−ウラシ
ル３ｆをピリジンｌ Ｏｄ 、無水酢酸１０ｗｊＫ加え
、室温で３時間攪拌させ死後、反応液を氷水中に注ぐ、
析出した油分をクロロホルム３（１＋ｊで抽出する。ク
ロロホルム層を水洗、乾燥後、クロロホルムを留去する
。残留物を少量のエタノールで処理すると１−〔α−（
２−アセトキシ）−３，４−メチレンジオキシベンジル
〕−ウツシルの結晶Ｚ、８ｆを得る。
ｍｐ １２６〜１２８℃（エタノールから再結晶）
Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯＡｇ＋ＤＭ８０−ｄ＠） Ｊ ＠
７．１４ 、５．５８ （＠ａｄＩＩＨ，ｄ、Ｈ−５，
）Ｉ−６）、＆６３−４９５（４Ｈ。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯＡｇ＋ＤＭ８０−ｄ＠） Ｊ ＠
７．１４ 、５．５８ （＠ａｄＩＩＨ，ｄ、Ｈ−５，
）Ｉ−６）、＆６３−４９５（４Ｈ。
ｍ 、０Ｈ３００００Ｈ１０Ｈ１０−） 、２ｈ０１（
３Ｈ。
３Ｈ。
８ 、０Ｈｓ０００−）。
実施例３４゜
５−フルオロウラシル１０ｔよシ製造された５−フルオ
ロウラシル−ビストリメチルシリルエーテルと、３．４
−ジアセトキシベンズアルデヒドとエチレングリコール
より製造され九３．４−ジアセトキシベンズアルデヒド
エチレンアセタール２８．６Ｆとを実施例１Ｏと同様に
反応処理して得られる生成物をアセチル化すると１−〔
α−（２−アセトキシエトキシ）−３，４−ジアセトキ
シベンジルコ−５−フルオロウラシルの結晶７．４ｆを
得る。
ロウラシル−ビストリメチルシリルエーテルと、３．４
−ジアセトキシベンズアルデヒドとエチレングリコール
より製造され九３．４−ジアセトキシベンズアルデヒド
エチレンアセタール２８．６Ｆとを実施例１Ｏと同様に
反応処理して得られる生成物をアセチル化すると１−〔
α−（２−アセトキシエトキシ）−３，４−ジアセトキ
シベンジルコ−５−フルオロウラシルの結晶７．４ｆを
得る。
ｍｐ １５１５〜１８８℃
４１５ （２Ｈ，１１１，０Ｈ３００００Ｈ１０Ｈ！Ｏ
−） 。
−） 。
表０〜１２６ （２Ｂ 、ｒａｎ 、 ＯＨ２０ＯＯＯ
Ｈ２ＯＨ！０３Ｈ，８，０１（１００００Ｈ鵞０Ｈｆｉ
−）。
Ｈ２ＯＨ！０３Ｈ，８，０１（１００００Ｈ鵞０Ｈｆｉ
−）。
実施例３＆
５−フルオロウラシル１Ｇ？より製造された５−フルオ
ロクラシル−ビストリメチルシリルエーテルと、２．６
−シクロロペンズアルデヒドとエチレングリコールより
製造され九２，６−シクロロペンズアルデヒドエチレン
アセタール３λａｔとを実施例１０と同様に反応する。
ロクラシル−ビストリメチルシリルエーテルと、２．６
−シクロロペンズアルデヒドとエチレングリコールより
製造され九２，６−シクロロペンズアルデヒドエチレン
アセタール３λａｔとを実施例１０と同様に反応する。
反応液にクロロホルム１００ｊＥ／を加え冷飽和食塩水
で２回洗滌する。さらに重炭酸ナトリウム水溶液、つい
で水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す
、２０Ｘアセトン含有クロロホルムで溶出精製すると１
−（α−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，６−ジクロ
ルベンジル）−５−フルオロクツシルの結晶＆９Ｆを得
る。
で２回洗滌する。さらに重炭酸ナトリウム水溶液、つい
で水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す
、２０Ｘアセトン含有クロロホルムで溶出精製すると１
−（α−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，６−ジクロ
ルベンジル）−５−フルオロクツシルの結晶＆９Ｆを得
る。
ｍｐ １６３〜１６８℃
Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤ０１Ｂ＋ＤＭ８０−ａｓ） ’ ：
＆１２ （ｌＨ、ｄ 、ＨＯ■意０−）。
＆１２ （ｌＨ、ｄ 、ＨＯ■意０−）。
実施例３６゜
５−メチルウ２シル（チオン）５Ｆをへ中サメチルシラ
プン２０ｉｌ＃に懸濁し、トリメチルクロルシラン４ｄ
を加え、５時間加熱還流する。析出した塩化アンモニウ
ムをＰ去したのち、母液を留去して残渣として油状の５
−メチルウラシン−ビストリメチルシリルエーテルを得
る。これを乾燥ジクロルメタン１０ｄに溶解し、２−メ
チル−１゜３−ジオキソラン１５ｗＬｌを加え、塩化第
２スズ５−を滴下する。室温で一夜放置した後、反応液
を実施例１０と同様に処理して１−〔α−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−エチル〕−５−メチルウラシル４．６
ｔを得る。融点１４９〜１５０℃（エタノールよ）再結
晶） Ｎ Ｍ Ｒ（ｄａ−ＤＭ８０） Ｊ ｔ ７．４！Ｉ（
ＩＨ，ｄ） 、５．９４〜５．５５（ＩＨ，ｑ） 、３
．７５〜＆２５（４Ｈ，ｍ） 。
プン２０ｉｌ＃に懸濁し、トリメチルクロルシラン４ｄ
を加え、５時間加熱還流する。析出した塩化アンモニウ
ムをＰ去したのち、母液を留去して残渣として油状の５
−メチルウラシン−ビストリメチルシリルエーテルを得
る。これを乾燥ジクロルメタン１０ｄに溶解し、２−メ
チル−１゜３−ジオキソラン１５ｗＬｌを加え、塩化第
２スズ５−を滴下する。室温で一夜放置した後、反応液
を実施例１０と同様に処理して１−〔α−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−エチル〕−５−メチルウラシル４．６
ｔを得る。融点１４９〜１５０℃（エタノールよ）再結
晶） Ｎ Ｍ Ｒ（ｄａ−ＤＭ８０） Ｊ ｔ ７．４！Ｉ（
ＩＨ，ｄ） 、５．９４〜５．５５（ＩＨ，ｑ） 、３
．７５〜＆２５（４Ｈ，ｍ） 。
Ｌ８０（３）Ｉ、８） 、Ｌ３９（３）（、ｄ）実施例
３１〜４１゜ 乙 実施例３５と同様の方法により１表Ｉの化合物を得九。
３１〜４１゜ 乙 実施例３５と同様の方法により１表Ｉの化合物を得九。
第１頁の続き
０発 明 者 部間ゆみ子
東京都豊島区高田三丁目４１番８
号中外製薬株式会社内
０発 明 者 松永功
東京都豊島区高田三丁目４１番８
号中外製薬株式会社内
０発 明 者 松野隆
東京都豊島区高田三丁目４１番８
号中外製薬株式会社内
０発 明 者 高梨茂
東京都豊島区高田三丁目４１番８
号中外製薬株式会社内
０発 明 者 新藤実
東京都豊島区高田三丁目４１番８
号中外製薬株式会社内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 互いに同−又は異なってもよく、水素頁子、アルキル基
、アルコキシ基、テルケニルオキシ幕、アクルオキシ基
、ハロゲン原子、水酸基またはニトロ基を意味しｓ ’
ａ４ ｅ Ｒ１ｅ Ｒ＠のうち２個が一体となりてアル
キレンジオキシ基を形成してもよい、）。 Ｒ１は水素原子まえはアルキル基を意味し、絢は水素原
子、アシル基、アルキル置換または非置換フェニルスル
フォニル基まえはアルキルスル７オ；ル基を、Ｘは水素
製子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基
またはハロゲン原子を意味する。〕で表わされるウラシ
ル鍔導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56137822A JPS5839672A (ja) | 1981-09-03 | 1981-09-03 | ウラシル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56137822A JPS5839672A (ja) | 1981-09-03 | 1981-09-03 | ウラシル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5839672A true JPS5839672A (ja) | 1983-03-08 |
Family
ID=15207652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56137822A Pending JPS5839672A (ja) | 1981-09-03 | 1981-09-03 | ウラシル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5839672A (ja) |
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- 1981-09-03 JP JP56137822A patent/JPS5839672A/ja active Pending
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