ES3025460T3 - Scd inhibitor for the treatment of neurological disorders - Google Patents

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ES3025460T3 ES18735798T ES18735798T ES3025460T3 ES 3025460 T3 ES3025460 T3 ES 3025460T3 ES 18735798 T ES18735798 T ES 18735798T ES 18735798 T ES18735798 T ES 18735798T ES 3025460 T3 ES3025460 T3 ES 3025460T3
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Benjamin Vincent
Daniel Tardiff
Jeff Piotrowski
Eric Solis
Robert Scannevin
Chee-Yeun Chung
Rebecca Aron
Bourdonnec Bertrand Le
Matthew Lucas
Kenneth Rhodes
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

La presente divulgación proporciona compuestos y métodos útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos. Los compuestos de la invención, solos o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos, pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de la SC D para el tratamiento de trastornos neurológicos
Antecedentes de la invención
Una comprensión incompleta de las perturbaciones moleculares que causan la enfermedad, así como un arsenal limitado de sistemas de modelo sólidos, han contribuido a que no se generen terapias eficaces modificadoras de enfermedades para trastornos neurológicos comunes y progresivos, tales como la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA). Se está avanzando en muchos frentes para encontrar agentes que puedan detener el progreso de estos trastornos. Sin embargo, las terapias actuales para la mayoría de estas enfermedades, si no para todas, proporcionan muy poco alivio. En consecuencia, existe la necesidad de desarrollar terapias que puedan alterar el curso de las enfermedades neurológicas (p. ej., enfermedades neurodegenerativas). De manera más general, existe la necesidad de mejores métodos y composiciones para el tratamiento de trastornos neurológicos con el fin de mejorar la calidad de vida de las personas afectadas por tales enfermedades.
Las estearoíl-CoA desaturasas (SCD) introducen un enlace doble en la posición C 9-C 10 de ácidos grasos saturados tales como la palmitoíl-CoA y la estearoíl-CoA, que se convierten en palmitoleoil-CoA y oleoil-CoA, respectivamente. Se ha caracterizado un gen de la SCD, la S C D 1, en seres un ser humanos, para el que hay dos isoformas: S C D 1 y S C D 5. A su vez, hay dos formas de la S C D 5, la S C D 5a y la S C D 5b, que se diferencian en el extremo terminal C. Los presentes inventores han descubierto que la inhibición de las SCD es capaz de suprimir la toxicidad en las células relacionada con el plegamiento incorrecto y/o la agregación de proteínas. En consecuencia, la inhibición de las SCD puede proporcionar nuevos métodos para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la toxicidad causada por el plegamiento incorrecto y/o la agregación de proteínas.
El documento U S-2010/022486 A 1 se refiere a compuestos de 3-aminopirazol sustituidos, que se cree que modulan la actividad de la SCD.
Resumen de la invención
Esta descripción se refiere generalmente a compuestos que modulan la actividad de las SCD (p. ej., la S C D 1 y/o la S C D 5), a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a dichos compuestos y composiciones para utilizar en la modulación de la actividad de las SCD para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la toxicidad causada por proteínas, tales como la toxicidad relacionada con el plegamiento incorrecto y/o la agregación de proteínas, tales como los trastornos neurológicos.
La invención proporciona un inhibidor de la S C D 5 para utilizar en un método para tratar un trastorno neurológico en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método la administración de una cantidad eficaz del inhibidor de la S C D 5, y en donde el trastorno neurológico es la enfermedad de Parkinson (EP) o la demencia con cuerpos de Lewy.
En algunas realizaciones, el método incluye administrar un inhibidor de la S C D 5 en una cantidad suficiente para suprimir la toxicidad en una célula (p. ej., en una célula neuronal de mamífero) relacionada con una proteína (p. ej., la toxicidad relacionada con el plegamiento y/o la agregación incorrectos de una proteína tal como la a-sinucleína o la ApoE4). En algunas realizaciones, la toxicidad es una toxicidad relacionada con la a-sinucleína. En algunas realizaciones, la toxicidad es la toxicidad relacionada con la ApoE4.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene un nivel elevado, o se predice que tendrá un nivel elevado (p. ej., basándose en los marcadores genéticos) de una proteína o una forma particular de una proteína relacionada con un trastorno neurológico (p. ej., la a-sinucleína, la ApoE4 o una forma no deseada de la misma). En algunas realizaciones, el sujeto tiene un nivel elevado de la proteína o la forma particular de la proteína (p. ej., una forma mal plegada de la proteína) relacionada con un trastorno neurológico en comparación con un valor de referencia predeterminado (p. ej., un valor en una muestra de un sujeto sano).
En algunas realizaciones, el sujeto tiene un nivel de aproximadamente el 5 % , aproximadamente 10 % , aproximadamente el 15 % , aproximadamente el 20 % , aproximadamente el 25 % , aproximadamente 30 % , aproximadamente el 35 % , aproximadamente el 40 % , aproximadamente el 45 % , aproximadamente 50 % , aproximadamente el 55 % , aproximadamente el 60 % , aproximadamente el 65 % , aproximadamente 70 % , aproximadamente el 75 % , aproximadamente el 80 % , aproximadamente el 85 % , aproximadamente 90 % , aproximadamente el 95 % , aproximadamente el 100 % , aproximadamente el 150 % , aproximadamente el 200 % , aproximadamente el 300 % , aproximadamente el 400 % , aproximadamente el 500 % o más en comparación con un valor de referencia, tal como el nivel en una muestra de un sujeto sano, de una proteína o una forma particular de una proteína (p. ej., una forma mal plegada de una proteína) relacionada con un trastorno neurológico, a saber, la asinucleína, la ApoE4 , o una forma no deseada de la misma.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la S C D 5 tiene una selectividad para la S C D 5 superior a aquella para la S C D 1. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos anteriores, el inhibidor de la S C D 5 tiene una actividad contra la S C D 5 que es al menos 2,5 veces mayor (p. ej., al menos 5 veces mayor, al menos 10 veces mayor, al menos 20 veces mayor) que la actividad del inhibidor contra la S C D 1. En algunas realizaciones, el inhibidor de la S C D 5 es un inhibidor de la SC D no selectivo.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos anteriores, la administración incluye poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un inhibidor de la S C D 5.
Un inhibidor de la SCD puede ser cualquier compuesto descrito en la presente memoria (p. ej., cualquier compuesto que tenga la estructura de cualquiera de las fórmulas I-LXI). Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula I. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula II. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de fórmula III. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de fórmula IV. Un inhibidor de la SC D puede ser un compuesto de fórmula V. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VI. Un inhibidor de la SC D puede ser un compuesto de fórmula VII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VIII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IX. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula X. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XI. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XIII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XIV. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de fórmula XV. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de fórmula XVI. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de fórmula XVII. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de fórmula XVIII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XIX. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de fórmula XX. Un inhibidor de SC D puede ser un compuesto de la Fórmula XXI. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXII. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de fórmula XXIII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXIV. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la Fórmula XXV. Un inhibidor de la SC D puede ser un compuesto de fórmula XXVI. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXVII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXVIII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXIX. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXX. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXI. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXII. Un inhibidor de la s C d puede ser un compuesto de fórmula XXXIII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXIV. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXV. Un inhibidor de la SC D puede ser un compuesto de fórmula XXXVI. Un inhibidor de SC D puede ser un compuesto de la fórmula XXXVII. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la fórmula XXXVIII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXIX. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la Fórmula XL. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLI. Un inhibidor de la SC D puede ser un compuesto de fórmula XLII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLIII. Un inhibidor de la SC D puede ser un compuesto de fórmula XLIV. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLVI. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la fórmula XLVII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLVIII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLIX. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula L. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LI. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LII. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la fórmula LIII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LIV. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LV. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LVI. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LVII. Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de fórmula LVIII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LIX. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LX. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LXI.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I-XXX. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de una cualquiera de las fórmulas XXXI-XLII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de una cualquiera de las fórmulas XLIII-XLIV. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de una cualquiera de las fórmulas XLVI-XLVII. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de una cualquiera de las fórmulas L-LX. En algunas realizaciones de uno cualquiera de los métodos anteriores, una célula expresa la a-sinucleína y/o una proteína de apolipoproteína E humana (ApoE) (p. ej., ApoE2 , ApoE3 o ApoE4).
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos anteriores, el sujeto porta una o dos copias del alelo de ApoE4. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos, el sujeto es un ser humano.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos anteriores, la célula es una célula neuronal (p. ej., una neurona o una célula glial).
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos anteriores, el método incluye la inhibición de la degeneración de las neuritas o la muerte celular.
Los trastornos neurológicos incluyen la enfermedad de Alexander,
enfermedad de Alpers, enfermedad de Alzheimer (EA), esclerosis lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph, esclerosis múltiple, EP, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedad de Ref sum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, tabes dorsalis, demencia temporal frontal, demencia vascular, síndrome de Down y síndrome de Guillain-Barre.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos anteriores, el método incluye además administrar un agente terapéutico adicional (p. ej., una molécula pequeña, un anticuerpo o fragmento del mismo, o un ácido nucleico) al sujeto. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos anteriores, el método incluye además administrar al sujeto un agente potenciador de la cognición, un agente antidepresivo, un agente ansiolítico, un agente antipsicótico, un sedante, un promotor de dopamina o un agente antitemblor. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional y el inhibidor de la S C D 5 se administran dentro de los 28 días uno con respecto al otro (p. ej., dentro de 21, 14, 10, 7, 5, 4 , 3, 2 o 1 días) o dentro de 24 horas (p. ej., 12, 6 , 3, 2 o 1 horas; o concomitantemente) en cantidades que juntas son eficaces para tratar al sujeto.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula Ia-Id:
en donde:
n e y son cada uno independientemente 0, 1,2 o 3;
cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2;
o dos grupos R4 adyacentes, junto con los carbonos a los que se unen, pueden formar un sistema de anillo arilo, heteroarilo o hete rociclilo;
R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; o R5 y R5a juntos, R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R6 y R6a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
o uno de R5, R5a, R6 y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un enlace directo o un puente alquileno, mientras que R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; y
cada R9 se selecciona, independientemente entre sí, de H y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula la,
G es -N(R4)-, -O-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -C(R4)= o -C(R4)=C(R4)-;
J y K son cada uno independientemente N o C(R10);
L y M son cada uno independientemente -N= o -C(R4) =, siempre que cuando G sea -C(R4)= o -C(R4)=C(R4)-, L y M no puedan ser ambos -C(R4)=;
Q es -N(R4)-, -O-, -S(O)t (donde t es 0 , 1 o 2), -C(O)-, -C(S)-, una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; V es un enlace directo, -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2) o -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2);
W es un enlace directo, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p- (donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O- o -C (R 1)2-;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R10 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12 o alcoxi C1-C12; o como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, como una mezcla de estereoisómeros, como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula Ib,
G es -N(R4)-, -O - o -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2);
J y K son cada uno independientemente N o C(R11);
L y M son cada uno independientemente -N= o -C (R 4)=;
V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C (R 10)H-, -N(R1)-, -O-;
W es un enlace directo, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p - (donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R11 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12 o alcoxi C1-C12; o un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula Ic,
G es -N(R4)-, -O-, -S(O)t (donde t es 0 , 1 o 2), -C(R4)= o -C(R4)=C(R4)-;
J es N o C(R10);
L y M son cada uno independientemente -N= o -C(R4) =, siempre que cuando G sea -C(R4)= o -C(R4)=C(R4)-, L y M no puedan ser ambos -C(R4)=;
V es un enlace directo, -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)p- (donde p es 1 o 2), o -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2);
W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p- (donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O- o -C (R 1)2-;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R10 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12 o alcoxi C1-C12; o como estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula Id,
G es -N(R4)-, -O-, -S(O)t (donde t es 0 , 1 o 2), -C(R4)= o -C(R4)=C(R4)-;
J y K son cada uno independientemente N o C(R10);
L y M son cada uno independientemente -N= o -C(R4) =, siempre que cuando G sea -C(R4)= o -C(R4)=C(R4)-, L y M no puedan ser ambos -C(R4)=;
V es un enlace directo, -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)p- (donde p es 1 o 2), o -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2);
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R10 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12 o alcoxi C1-C12; o
como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, como una mezcla de estereoisómeros, como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula Ib que tiene la siguiente fórmula Iba:
en donde:
x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3,
M es -C (R 4)= o -N=;
R12 es hidrógeno, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12 o aralquilo
C7-C19; y
cada R13 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12; o
como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, como una mezcla de estereoisómeros, como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en las publicaciones de patente internacionales WO2006/034341, WO2006/034315, WO2006/034338 y WO2006/034440.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en las publicaciones de patente internacionales WO2006/034341, WO2006/034315, WO2006/034338 y WO2006/034440
Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la Fórmula II:
en donde:
y es 0, 1, 2 o 3;
G es -N(R4)-, -O-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -C(R 4)= o -C(R4)=C(R4)-;
K es N o C(R10);
L y M son cada uno independientemente -N= o -C(R4) =, siempre que cuando G sea -C(R4)= o -C(R4)=C(R4)-, L y M no puedan ser ambos -C(R4)=;
V es -N(R1)-, -O-, -C (R 10)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2) o -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), siempre que cuando K sea N, V no pueda ser -S-;
W es un enlace directo, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es
0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p- (donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, o -N(R1)C(O)O-;
cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo
C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12 heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2;
o dos grupos R4 adyacentes, junto con los carbonos a los que se unen, pueden formar un sistema de anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo;
R4a es hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2;
o R4a es un enlace directo a un carbono adyacente;
R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R6 y R6a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
o uno de R6 y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un enlace directo o un puente alquileno, mientras que los
R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
cada R9 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno o alquilo C1-C6; y
R10 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12 o alcoxi C1-C12; o
como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, como una mezcla de estereoisómeros, como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2006/034279. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2006/034279.
Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la Fórmula III:
en donde:
p es 0 a 8;
cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo;
cada R1a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilalquilo, -O R1 y ciano;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
o un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o una mezcla racémica o no racémica de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula Illa,
W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)-, -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(NR1a)N(R1)-, -N(R1)C(S)N(R1)-, -N(R1)C(NR1a)-, -C(N R1a)N(R1)-, heteroarilo, heterociclilo o un enlace directo;
L y M se seleccionan independientemente de -N= o -C(R 4)=;
G se selecciona de -C(R4)=C(R4)-, -C(R4)=N-; -N =C(R4)-, -N=N-, -N(R4)-, -O - o -S(O)t-(donde t es 0, 1 o 2);
J se selecciona de N o C(R6);
cada R4 es alquilo;
o uno de R4 junto con otro de R4 en un átomo de carbono diferente forma un puente de alquileno, mientras que los R4 restantes son cada uno de ellos alquilo;
R5 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, fluoro, cloro o -C(O)OR7;
R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, fluoro o cloro; y
R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo.
En algunas realizaciones de los son compuestos de fórmula Illb,
W es -N(R1)C(O)-R9-, -S(O)t-R9- (donde t es 1, 2), -C(O)-R9-, -OC(O)-R9-, -N(R1)C(NR1a)-R9-, -C(N R1a)-R9-, -N(R1)C(S)-R9-, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o un enlace directo;
K se selecciona de N o C(R7);
cuando K es N, V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2), -S(O)qN(R1)- (donde q es 1 o 2), -C(R8)H- o -C(N R1a)-;
cuando K es C(R7), V es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -S(O)qN(R1)- (donde q es 1 o 2), -N(R1)S(O)q- (donde q es 1 o 2 ), -C(R8)H- o -C(NR1a)-;
J se selecciona de -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2) o -C(R6)2-;
R4 y R4a se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo;
o R4 y R4a juntos forman un grupo oxo;
R5 y R5a se seleccionan cada uno independientemente de un hidrógeno o un alquilo,
o R5 y R5a juntos forman un grupo oxo;
cada R6 es alquilo;
o uno de R6 junto con otro R6 en un átomo de carbono diferente de un puente de alquileno y los otros R6 son cada uno alquilo;
R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo, fluoro o cloro;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo, fluoro, cloro, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R1)2; y
cada R9 es independientemente un enlace directo, una cadena de alquileno lineal o ramificada o una cadena de alquenileno lineal o ramificada.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula Illc,
W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)-, -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(NR1a)N(R1)-, -N(R1)C(S)N(R1)-, -N(R1)C(NR1a)-, -C(N R1a)N(R1)-, heteroarilo, heterociclilo o un enlace directo;
K se selecciona de N o C(R9);
cuando K es N, V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2), -S(O)qN(R1)- (donde q es 1 o 2), -C(R8)H- o -C(N R1a)-;
cuando K es C(R9), V es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -S(O)t-(donde t es 0, 1 o 2), -S(O)qN(R1)- (donde q es 1 o 2), -N(R1)S(O)q- (donde q es 1 o 2 ), -C(R8)H- o -C(NR1a)-;
R4 y R4a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, fluoro o cloro;
o R4 y R4a juntos forman un grupo oxo;
R5 se selecciona de alquilo, arilo, heteroarilo, ciano o -N(R1)2;
cada R6 es alquilo;
o uno de R6 junto con otro R6 en un átomo de carbono diferente de un puente de alquileno y los otros R6 son cada uno alquilo;
R7 y R7a se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo, fluoro, cloro, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R1)2; y
R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, fluoro o cloro.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en las publicaciones de patente internacionales WO2006/ 125181, WO2007/046868 y WO2006/125194. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en las publicaciones de patente internacionales WO2006/ 125181, WO2007/046868 y WO2006/ 125194.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVA-IVb:
en donde:
cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12 heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R7, R7a, R8, R8a, R9, R9a, R10 y R10a se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 o R9a juntos, o R10 y R10a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los R7, R7a, R8, R8a, R9, R9a, R10 y R10a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
o uno de R10, R10a, R7 y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente de alquileno, mientras que los R10, R10a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
cada R13 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno o alquilo C1-C6; o
un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula IVa,
W es -O-, -N(R1)-, -C (R 1)2-, -C(O)-, -OC(O)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)t- (donde t es 1 o 2), -S(O)2N(R1)-, -C(O)N(R1)-, -C(S)N(R1)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -OC(S)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)- o -N(R1)C(S)N(R1)-; V es -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -S(O)t- (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(R1)- (donde t es 1 o 2) o -C(R11)H;
R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, bromo, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R13)2;
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula IVb,
W es -O-, -N(R1)-, -C(O)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -OS(O)2N(R1)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -C(S)N(R1)-, -OC(S)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -N(R1)C(O)N(R1)-;
V es -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -C(O)O-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)- o -C(R11)H-;
R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R13)2;
Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de fórmula (IVa) que tiene la siguiente fórmula (IVca):
en donde:
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C7-C12, alquenilo C3-C12, hidroxialquilo C7-C12, alcoxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C13-C19, heteroarilo C1-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12 y heteroarilalquilo C3-C12, siempre que R2 no sea pirazinilo, piridinonilo, pirrolidinonilo o imidazolilo;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C3-C12, alquenilo C3-C12, hidroxialquilo C3-C12, hidroxialquenilo C3-C12, alcoxi C3-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo
C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
o R9 o R9a juntos, o R10 y R10a juntos forman un grupo oxo, mientras que los R7a, R8, R8a, restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVa que tiene la siguiente fórmula IVcB:
en donde:
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C6, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo se sustituye con tienilo opcionalmente sustituido;
o R9 o R9a juntos, o R10 y R10a juntos forman un grupo oxo, mientras que los R7 R7a, R8, R8a, R9, restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; y
cada R12 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo o aralquilo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVa que tiene la siguiente fórmula IVd:
en donde:
Va es -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -C(S)N(R1)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -S(O)t- (donde t es 1 o 2) o -S(O)tN(R1)- (donde t es
1 o 2);
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C6, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo
C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVa que tiene la siguiente fórmula IVe:
en donde:
Va es -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -C(S)N(R1)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -S(O)t- (donde t es 1 o 2) o -S(O)tN(R1)- (donde t es 1 o 2);
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVa que tiene la siguiente fórmula IVf:
en donde:
Wa es -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2);
Va es -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -C(S)N(R1)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -S(O)t- (donde t es 1 o 2) o -S(O)tN(R1)- (donde t es 1 o 2);
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVa que tiene la siguiente fórmula IVaa:
en donde:
W es -N(R1)S(O)t- (donde t es 1 o 2);
V es -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -C(S)N(R1)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -S(O)t- (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(R1)- (donde t es 1 o 2 ) o -C (R 11)H.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVb que tiene la siguiente fórmula IVha:
en donde:
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C7-C12, alquenilo C3-C12, hidroxialquilo C7-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C13-C19, heteroarilo
C1-C12, heterociclilalquilo C3-C12 y heteroarilalquilo C3-C12, siempre que R2 no sea pirazinilo, piridinonilo, pirrolidinona o imidazolilo;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C3-C12, alquenilo C3-C12, hidroxialquilo C3-C12, hidroxialquenilo C3-C12, alcoxi C3-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo
C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R9 o R9a juntos, o R10 y R10a juntos forman un grupo oxo, mientras que los R7a, R8, R8a, restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVb que tiene la siguiente fórmula IVHb:
en donde:
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C6, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y trihaloalquilo C1-C6;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo se sustituye con tienilo opcionalmente sustituido;
o R9 o R9a juntos, o R10 y R10a juntos forman un grupo oxo, mientras que los R7 R7a, R8, R8a, R9, restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
cada R12 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo o aralquilo.
Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la fórmula IVb que tiene la siguiente fórmula IVi:
en donde:
Va es -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -C(O)O-, -S(O)2- o -S(O)2N(R1)-;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C6, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo
C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVb que tiene la siguiente fórmula IVj:
en donde:
Va es -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -C(O)O-, -S(O)2- o -S(O)2N(R1)-;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVb que tiene la siguiente fórmula IVk:
en donde:
Wa es -O-, -N(R1)- o -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2 );
Va es -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -C(O)O-, -S(O)2- o -S(O)2N(R1)-;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVb que tiene la siguiente fórmula IVla:
en donde:
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C7-C12, alquenilo C3-C12, hidroxialquilo C7-C12, alcoxialquilo C2-C12, aralquilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C13-C19, heterociclilalquilo C3-C12 y heteroarilalquilo C 3-C 12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C3-C12, alquenilo C3-C12, hidroxialquilo C3-C12, hidroxialquenilo C3-C12, alcoxi C3-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C 5 -C 12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula IVb que tiene la siguiente fórmula IVlb:
en donde:
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12 hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo se sustituye con tienilo opcionalmente sustituido, y siempre que cuando R3 sea naftilo, R2 no pueda ser alquilo C1-C6, hidroxialquilo C2-C6 o fenilo se sustituye con amino;
cada R12 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo o aralquilo.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en las publicaciones de patente internacionales WO2005/011656 y WO2005/011654. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en las publicaciones de patente internacionales WO2005/011656 y WO2005/011654
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula V:
en donde:
cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno o alquilo C1-C3; o R5 y R5a juntos, o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R6 y R6a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
cada R9 se selecciona, independientemente entre sí, de H y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula Va,
x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3,
G, J, L y M se seleccionan cada uno independientemente de -N= o -C (R 4)=; siempre que como máximo dos de G, J, L y M sean -N=;
V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C (R 10)H-, -N(R1)-, -C(=N R1a)-, o -O-;
W es un enlace directo, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p- (donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-, -N R1C(=NR1a)NR1-, -N R1C(=S)NR1-, o-C(=NR1a)NR1-;
cada R1a se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, OR1 y ciano;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12 heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2;
o uno de R5, R5a, R6 y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente de alquileno, mientras que los R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
siempre que G, J y L sean cada uno -C(R4), donde cada R4 sea hidrógeno, y M sea -N=, y x sea 1 o 2 e y sea 1; W no puede ser -N(R1)C(O)-;
un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula Vb,
n e y son cada uno independientemente 0, 1,2 o 3;
G es -N= o -C(R4)=;
J y K son cada uno independientemente N o C(R10);
L y M son cada uno independientemente -N= o -C(R4)=; siempre que L y M no puedan ser -C(R4) = cuando G es -C(R4)= y siempre que L y M no puedan ser -N= cuando G sea -N=;
V es un enlace directo, -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)p- (donde p es 0, 1 o 2) o -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2);
W es un enlace directo, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p - (donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2;
o uno de R5, R5a, R6, y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente directo o un puente de alquileno, mientras que los R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
R10 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12 o alcoxi C1-C12; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, como una mezcla de estereoisómeros, como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula Va que tiene la siguiente fórmula Vc:
en donde:
W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O- o-N(R1)C(O)O-;
V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C (R 10)H-;
G, J, L y M se seleccionan cada uno independientemente de -N= o -C(R4)=; siempre que al menos dos de G, J, L y M sean -N=, y siempre que G y J sean ambos -C(R4)=, L y M no puedan ser -N=, y cuando L y M sean ambos -C(R4) =, G y J no puedan ser -N=;
un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula Va que tiene la siguiente fórmula Vd:
en donde:
W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O- o-N(R1)C(O)O-;
V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C (R 10)H-;
J y M se seleccionan cada uno independientemente de -N= o -C(R4) =;
un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula Va que tiene la siguiente fórmula Ve:
en donde:
W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)- o -OC(O)N(R1)-;
G y M son cada uno -C(R4)=;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo se sustituye con tienilo opcionalmente sustituido;
cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno o alquilo C1-C3; o R5 y R5a juntos o R7 y R7a juntos forman un grupo oxo, mientras que los R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 and R8a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
cada R12 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo o aralquilo; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula Va que tiene la siguiente fórmula Vf:
en donde:
W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)- o -OC(O)N(R1)-;
G y L son cada uno -C(R4)=;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos
los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo se sustituye
con tienilo opcionalmente sustituido;
cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno o alquilo C1-C3;
o R5 y R5a juntos o R7 y R7a juntos forman un grupo oxo, mientras que los R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 and R8a restantes
se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
cada R12 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo o aralquilo;
un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula Va que tiene la siguiente fórmula Vca:
en donde:
W es -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(O)O- o -N(R1)C(O)O-V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)-;
G, J, L y M se seleccionan cada uno independientemente de -N= o -C(R4)=; siempre que al menos dos de G, J, L y M
sean -N=, y siempre que G y J sean ambos -C(R4)=, L y M no puedan ser -N=, y cuando L y M sean ambos -C(R4) =,
G y J no puedan ser -N=;
un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos
en las publicaciones de patente internacionales WO2006/086445, WO2006/034446 y WO2005/011657. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en las publicaciones de patente internacionales WO2006/086445, WO2006/034446 y WO2005/011657.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VI:
en donde:
x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3,
W es -C(O)N(R1)-, -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)- o -N(R1)C(O)-;
V es -C(O)-, -C(S)-, -C (R 10)H-;
A) R1 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo
C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metoxi e hidroxilo;
R1a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 y cicloalquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C1 C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos
los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R12)2;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; o R6 and R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
o uno de R6, R6a, R7 y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 and R9a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R12 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno o alquilo C1-C6;
un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VI que tiene la siguiente fórmula Vla:
en donde:
W es -C(O)N(R1)- o -N(R1)C(O)-;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C7-C12, alquenilo C3-C12, hidroxialquilo C7-C12, alcoxialquilo C2-C12, aralquilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C13-C19, heterociclilalquilo C3-C12 y heteroarilalquilo C 3-C 12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C3-C12, alquenilo C3-C12, hidroxialquilo C3-C12, hidroxialquenilo C3-C12, alcoxi C3-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C 4-C 12, arilo, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C5-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VI que tiene la siguiente fórmula Vlb:
en donde:
A es oxígeno o azufre;
W es -C(O)N(R1)- o -N(R1)C(O)-;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C6, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N(R11)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R11)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo se sustituye con tienilo opcionalmente sustituido;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo. Cada R11 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo o aralquilo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VI que tiene la siguiente fórmula VIc:
en donde:
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VI que tiene la siguiente fórmula Vlda:
en donde:
W es -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)- o -N(R1)C(O)-;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C7-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C7-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C13-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R12 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno o alquilo C1-C6;
sin embargo, la condición es que R2 no pueda ser pirazinilo, piridinonilo, pirrolidinonilo o imidazolilo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VI que tiene la siguiente fórmula Vldb:
en donde:
W es -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)- o -N(R1)C(O)-;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C7-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12 o alcoxialquilo C2-C12.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VI que tiene la siguiente fórmula Vle:
en donde:
W es un enlace directo, -C(O)N(R1)-, -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)S(O)p-(donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -O(C)O-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(=NR1a)N(R1)-, -N(R1)C(=S)N(R1)-, -N(R1)C(=NR1a)-, o -C(=N R1a)N(R1)-;
V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1), -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C (R 10)H- o-C(=NR1a)-;
R1a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -O R1, ciano, alquilo C1-C6 y cicloalquilalquilo.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en las publicaciones de patente internacionales WO2005/011655, WO2006/086447 y WO2009/106991. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en las publicaciones de patente internacionales WO2005/011655, WO2006/086447 y WO2009/ 106991.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VII:
en donde:
cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo
C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R5, R 5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
o R5 y R5a juntos, R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R6 y R6a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los R5, R5a, R6, R6a, restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;
o uno de R5, R5a, R6 y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un enlace directo o un puente alquileno, mientras que R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a restantes se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo
C 1-C 3;
cada R9 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno o alquilo C1-C6;
como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, como una mezcla de estereoisómeros, como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula Vlla,
x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3,
J y K son cada uno independientemente N o C(R11);
L es N o C(R4);
M es -N= o -C(R4)-;
W es un enlace directo, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es
0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p- (donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O- o -C (R 1)2-;
V es -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)p- (donde p es 0, 1 o 2) o -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2) o -C (R 10)H;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12 heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R11 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12 o alcoxi C1-C12;
en algunas realizaciones del compuesto de fórmula VIIb,
n e y son cada uno independientemente 0, 1,2 o 3;
J y K son cada uno independientemente N o C(R10);
V es un enlace directo, -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)p- (donde p es 0, 1 o 2) o -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2);
W es R2-N(R1)C(O)-, R2-C(O)N(R1)-, R2-OC(O)N(R1)-, R2-N(R1)C(O)N(R1)-, R2-O-, R2-N(R1)-, R2-S(O)t- (donde t es 0, 1, o 2), R2-N(R1)S(O)p- (donde p es 1 o 2), R2-S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), R2-C(O)-, R2-OS(O)2N(R1)-, R2-OC(O)-, R2-C(O)O-, R2-N(R1)C(O)O- o R2- C ( R V ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12, siempre que R3 no sea ciclopentilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxilo, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2;
cada R10 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C12 o alcoxi C1-C12.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula Vlla que tiene la siguiente fórmula Vllc:
A, D, E, G, Z, L y M son cada uno independientemente N, NH o C(R4);
T y Q son cada uno independientemente C o N.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VIIb que tiene la siguiente fórmula Vlld:
W es -CN, R2-N(R1)C(O)-, R2-C(O)N(R1)-, R2-OC(O)N(R1)-, R2-N(R1)C(O)N(R1)-, R2-O-, R2-N(R1)-, R2-S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), R2-N(R1)S(O)p- (donde p es 1 o 2), R2-S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), R2-C(O)-, R2-OS(O)2N(R1)-, R2-OC(O)-, R2-C(O)O-, R2-N(R1)C(O)O- o R2-C (R 1)2-.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en las publicaciones de patente internacionales WO2006/034312 y WO2006/034441. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en las publicaciones de patente internacionales WO2006/034312 y WO2006/034441
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula VIII:
en donde:
K se selecciona de N o C(R6);
L es -N= o -C(R4)=;
cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo;
cada R5 es alquilo;
o uno de R5 junto con uno de R5 en un átomo de carbono diferente forman un puente de alquileno, mientras que los R5 restantes son cada uno alquilo;
R6 es hidrógeno, alquilo, fluoro o cloro; y
R7 es hidrógeno, alquilo, fluoro, cloro, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R1)2;
o un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o una mezcla racémica o no racémica de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula VIIIa,
p es 0 a 7;
Q es un puente de alquileno opcionalmente sustituido o -(CH2)xA(CH2)y - donde x e y se seleccionan independientemente de 0, 1, 2 o 3 y A se selecciona de -O-, -C(O)-, -N(R1)-, - n (r 1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t-(donde t es 0, 1 o 2);
W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)-, -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(NR1a)N(R1)-, -N(R1)C(S)N(R1)-, -N(R1)C(NR1a)-, -C(N R1a)N(R1)-, heteroarilo, heterociclilo o un enlace directo;
cuando K es C(R6), V es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -S(O)qN(R1)- (donde q es 1 o 2), -N(R1)S(O)q- (donde q es 1 o 2 ), -C(R7)H- o -C(NR1a)-;
cada R1a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilalquilo, -O R1 y ciano;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 es alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R1)2.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula VIIIb,
p es 0 a 2 ;
q es 0 a 8;
W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)-, -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-, -N R1C(=NR1a)NR1-, -N R1C(=S)NR1-, -NR1(R1aN)C-, o-C=(NR1a)NR1-, un grupo heteroarilo, un grupo heterociclilo o un enlace directo;
V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), -C(R7)H- o -C(=NR1a)-;
Q es un puente alquileno C8-C20 opcionalmente sustituido, o -(CH2)xA(CH2)y- donde x e y se seleccionan independientemente de 0 a 10, siempre que la suma de x e y sea de 8 a 20, y A se selecciona de
-O-, -C(O)-, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 o 2), arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R1a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilalquilo, -O R1, nitro, -S(O)2R1b y ciano; R1b es alquilo C1-C6.
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, de alquilo, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R1)2.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en las publicaciones de patente internacionales WO2006/125179 y WO2007/136746. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en las publicaciones de patente internacionales WO2006/125179 y WO2007/136746
Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la Fórmula IX:
en donde:
W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)-, -N(R1)S(O)2, -S(O)2N(R1)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(NR1a)N(R1)-, -N(R1)C(S)N(R1)-, -n (r 1)c (n R13)-, -C(N R1a)N(R1)-, heteroarilo, heterociclilo o un enlace directo;
V es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2), -S(O)qN(R1)- (donde q es 1 o 2), -N(R1)S(O)q- (donde q es 1 o 2), -C(R5)H- o -C(N R1a)-;
c c
w
se selecciona de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
J, K, L y M se seleccionan independientemente de -N= o -C(R4)=;
cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo;
cada R1a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilalquilo, -O R1 y ciano;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí; y
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, fluoro, cloro, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R1)2;
o un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o una mezcla racémica o no racémica de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2007/044085. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2007/044085.
Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de fórmula X,
en donde:
m es 1, 2 o 3;
n es 1, 2 , 3, o 4 ;
p es 2, 3 o 4 ;
V es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2;
R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo o cicloalquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -R 7-O R8, -R 7-N(R8)2, -R 7-S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido heteroarilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -R 9-O R8, -R 9-N(R8)2, alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido;
cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, arilo, ciano, nitro, -R 9-O R8, -R 9-N(R8)2 o -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2);
cada R5 y R6 es independientemente hidrógeno, oxo, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo o arilo;
o un R5 y un R6 pueden formar juntos un puente de alquileno lineal o ramificado;
cada R7 es independientemente una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada;
cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y R10 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
como un estereoisómero único, una mezcla de estereoisómeros, una mezcla racémica de los mismos de estereoisómeros, o como un tautómero.
Los compuestos de fórmula (X) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2006/014168. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2006/014168.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XI.
en donde:
X es CH o N;
Y es NH, N-CH3, O o S;
W se selecciona de -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -S(O)t, -N(R5)S(O)t, -S(O)tN(R5)-, -OS(O)tN(R5)-, C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, o un enlace directo;
V se selecciona de -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -S(O)t, -N(R5)S(O)t, -S(O)tN(R5)-, -OS(O)tN(R5)-, C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, =C(R5)- o un enlace directo;
n es 0, 1, 2 , o 3;
p es un entero del 0 al 9;
t es 1 o 2 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano y -N(R5E cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, -N(R5)2, cicloalquilalquilo y aralquilo;
o dos R4 unidos al mismo carbono forman un oxo, mientras que cada uno de los R4 restantes es como se ha descrito anteriormente;
cada R5 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo; y
R5a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y ciano; o
un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
Los compuestos de fórmula (XI) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/036715. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/036715.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XII.
en donde:
W se selecciona de -O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R5)-, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -N(R5)S(O)2, -S(O)t- (donde t es 0, 1 o 2) o -S(O)2N(R5)-;
V se selecciona de -C(O)-, -C(O)N(R5)-, -C(O)O-, -S(O)t- (donde t es 1 o 2) o un enlace directo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, -R 6-O R7, hidroxialquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, R6-O R7, hidroxialquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidrdoxialquilo, hidroxialquenilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, fluoro, cloro, bromo, trihaloalquilo, trihaloalcoxi, ciano, nitro, -O R4, -OC(O)R2, -N(R5)C(O)OR5, -N(R5)C(O)N(R4)(R5) o-N(R5)S(O)2R2;
cada R4 y R5 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en
R6-N(R7)2, -R 6-O R7, -R 6-C(O)OR7, hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo;
cada R6 es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y
cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
o un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, o una mezcla racémica o no racémica de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2007/130075. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2007/130075.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XIII.
en donde:
V se selecciona de -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)t-, -N(R5)S(O)t-, -S(O)tN(R5)-, -OS(O)2, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)C(=S)NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, heteroarilo, un cicloalquilo, un heterociclilo o un enlace directo;
W se selecciona de -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S ,-S (O )t-, -N(R5)S(O)t-,S(O)tN(R5)-, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, arilo, un heteroarilo, heterociclilo, alquinileno, alquenileno, alquileno o enlace directo;
X se selecciona de C(H) o N;
Y se selecciona de S, O, N(H) o N(CH3);
p es 0, 1, 2 , o 3;
t es 1 o 2 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, haloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano y -N(R5)2;
R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -OCF3, -OC(H)F2 y ciano;
o dos grupos R4 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que se unen, pueden formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo y los grupos R4 restantes, si están presentes, son como se ha descrito anteriormente;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo;
R5a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y ciano;
un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2007/143597. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2007/143597.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XIV.
en donde:
Q es
W es -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6 o un enlace directo;
V se selecciona de un alquileno C1-C6;
n es 1, 2 o 3;
p es 1, 2 , 3, 5, o 6 ;
R1 es hidrógeno, un alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C7, hidroxialquilo
C1-C4, alcoxi C 1-C 7alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 7alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C4, arilo C6-C10alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-C10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-C10alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C10 opcionalmente sustituido, o heteroarilo C1-C10alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R2 es alquilo C3-C7, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C7, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-C10 opcionalmente sustituido, o heteroarilo C1-C10 opcionalmente sustituido, siempre que V -R 2 no sea quinolin-4-ilmetilo cuando R1 sea alquilo;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6alquilo
C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C 3-C 7alquilo C1-C4, heterociclilo C2-C10, arilo C6-C10, arilo C6-C heteroarilo C1-C10, halo, haloalquilo C1-C4, trifluorometoxi, ciano, hidroxi o -N(R8)2;
R5 y R5a se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C 7alquilo C1-C4 y arilo C6-C10alquilo C1-C4;
o R5 y R5a se juntan para formar un grupo oxo (=O), o para formar un cicloalquilo C3-C7;
R6, para cada aparición, se selecciona, independientemente entre sí, de alquilo C1-C6, arilo Ca-Cio, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo C1-C10, heterociclilo C2-C10, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi Ci-Ca, cicloalquilo C 3-C C1-C4, arilo Ca-C1oalquilo C 1-C 4-N(R8)C(O)R12, -C(O)N(R8)R12, -OC(O)N(R8)R12, -N(R8)C(O)OR12, -N(R8)C(O)N(R8)R12, -O R12, -S R 12, -N(R8)R12, -S(O)tR12, -N(R8)S(O)2R12, -S(O)2N(R8)R12, -OS(O)2N(R8)R12, -C(O)R12,
- OC(O)R12, -N(R8)C(=N(R8a))N(R8)R12, -N(R8)C(=S)N(R8)R12, -N(R8)((R8a)N=)CR12, y - C(=N(R8a))N(R8)R12;
o R5 y R8 en carbonos adyacentes juntos para formar un cicloalquilo C3-C7 o un arilo Ca-C1o;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C4, arilo C8-C10, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo C1-C10, heterociclilo C2-C10, hidroxialquilo C1-C4, cicloalquilo C 3-C 7alquilo C1-C4 o aralquilo;
R8, para cada aparición, se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-C7, hidroxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C 3-C 7alquilo C1-C4, arilo Ca-C10, heteroarilo C1-C10, heterociclilo C2-C10 y aralquilo; y
R8a, para cada aparición, se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C 7alquilo C1-C4 y ciano;
R12, para cada aparición, se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C3-C7, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, alcoxilo C1-C7, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi C1-Caalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo
C 3-C 7alquilo C1-C4, arilo Ca-C10, haloalquilo C1-C4, aralquilo, aralquiloxi, heterociclilo C2-C10, heterociclilo C2-C10alquilo
C1-C4, heteroarilo C1-C10 y heteroarilo C1-C10alquilo C1-C4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2011/039358. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2011/039358.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XV.
X es N o CH;
Y es NH, O, S o N-CH3;
Q es
W se selecciona de -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -O-, -N(Ra)-, -S-, -S(O)t-, -N(Ra)S(O)t-, -S(O)tN(Ra)-, -OS(O)tN(Ra)-, -C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -N(Ra)C(=N(Raa))N(Ra)-, -N(Ra)((Raa)N=)C-, -C(=N(Raa))N(Ra)-, un arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, alquileno o un enlace directo;
V se selecciona de -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S -, -S(O)t-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)2N(R5)-, -OS(O)2N(R5)-, -C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -C R 5C(O)N(R5)-, -(CR52)nC(O)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(Ra)-, -(CR52)nN(R5)C(O)-, -(CR52)nN(R5)C(O)O-, -(CR52)nN(R5)S(O)t-, -N(R5)C(=N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N=)C-, -C(=N(R5a))N(R5)-, -(CR5)nCR5=C R 5, un alquinileno, un alquenileno, un alquinilo y alquileno o un enlace directo;
t es 1 o 2 ;
p es 0, 1 o 2 ;
n es un entero del 1 al a;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halo, trifluorometilo trifluorometoxilo, ciano y -N(R6)2;
R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, halo, -N(R6)2, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, -N(R2)2, cicloalquilalquilo y aralquilo;
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo;
R5a y R4b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y ciano.
o como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula XVa:
en donde cuando Q es
o
V se selecciona de -C(O)N(R5)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R5)-, -C(O)-, -C(C)O, -C R 52C(O)N(R5)-, -(CR 52)nC(O)-, -(CR 52)nO-,-(CR52)nN(R6)-, -(C R 52)nN(R5)C(O)-, -(CR 52)nN(R5)C(O)O-,-(CR52)nN(R5)S(O)t-, un arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo;
r es 0, 1 o 2 ;
R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, -N(R2)2, cicloalquilalquilo y aralquilo; R5a y R4b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y ciano.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/024390. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/024390.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XVI.
en donde cuando Q es
W es -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno o un enlace directo;
V es -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, -O-, -S-, -S(O)t, -N(R7)S(O)t, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -C(R72)nC(O)N(R7)-, -(CR72)nC(O)-, -(C R 72)nO-, -(C R 72)n-, -(CR72)nN(R7)-, -(CR 72)nN(R7)C(O)-, -(CR 72)nN(R7)C(O)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno o un enlace directo;
X es N o CH;
Y es NH, O, S o N-CHa;
t es 1 o 2 ;
n es un entero del 1 al 6 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, nitro y -N(R7)2;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo;
cada R7 es igual o diferente y se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo;
R7a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y ciano; y
R8 es hidrógeno o alquilo; o
un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
o
en donde cuando Q es
W es -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno o un enlace directo;
V es -S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -C(R 72)nC(O)N(R7)-, -(CR 72)nC(O)-, -(CR 72)nO-, -(CR72)n-, -(CR72)nN(R7)-, -(CR 72)nN(R7)C(O)-, -(CR 72)nN(R7)C(O)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno o un enlace directo.
Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/074835. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/074835.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XVII.
donde Q es
W es -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, o un enlace directo;
Z es -C(R4)u-, -C(O)-, -O-, -N(R7)-, -S(O)t-, -O - o -S-;
k es 0 o 1;
m es 0 a 8;
n es 0, 1, 2 , 3 o 4;
p es 0, 1, 2 , 3 o 4;
q es 1, 2 o 3;
t es 1 o 2 ;
u es 1 o 2 ;
R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, haloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
O R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos son independientemente cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí; R2 es hidrógeno o alquilo;
R3 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi o -N(R7)2;
R4 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi o -N(R7)2; R5 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, cicloalquilo o -N(R7)2;
o dos R5 en el mismo átomo de carbono forman un oxo (=O);
R6 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi o -N(R7)2; y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo; o
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2010/112520. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2010/112520
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XVIII.
(XVIII)
en donde:
X es N o CH:
Y es NH, O, S o N-CHa;
Q es
W se selecciona de -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -N(R6)-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, o un enlace directo;
V se selecciona de -R 8-C(O)N(R6)-, -R 8-OC(O)N(R6)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R6)-, -R 8-C(O)-, -R 8-O(C)O-, -C(=N(R6a))N(R6)-, o un enlace directo;
n es 1, 2 o 3;
p es 0, 1, 2 , a 2n:
t es 1 o 2 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en halo, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, haloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano o -N(R6)2; cada uno de R4 y R4a se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo o aralquilo;
O R4 y R4a se juntan para formar un grupo oxo (=O) o un cicloalquilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, aralquilo, -N(R6)C(O)R2-, -C(O)N(R6)R2-, -OC(O)N(R6)R2-, -N(R6)C(O)OR2-, -N(R6)C(O)N(R6)R2-, -OR2-, -S R 2-, -N(R6)R2-, -S(O)tR2-, -N(R6)S(O)2R2-, -S(O)2N(R6)R2-,-OS(O)2N(R6)R2-, -C(O)R2-, -O(C)OR2-, -C(O)OR2-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)R2-, -N(R6)C(=S)N(R6)R2-, -N(R6)((R6a))N=)CR2-, o-C(=N(R6a))N(R6)R2-;
cada R6 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo;
cada R6a se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo o ciano;
cada R7 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo; y
cada R8 es independientemente un enlace directo, una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena de alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena de alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; o
como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo.
Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/127349. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/127349.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XIX.
en donde:
Q es
W es -N(R6)C(O)-, -R 8-C(O)N(R6)-, -R 8-OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -N(R6)-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -R 8-C(O)-, -O(C)O, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -c(=N(R6a))N(R6)-, o un enlace directo;
V se selecciona de -C(O)N(R6)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R6)-, -C(O)-, -R 8-C(O)O-, R8-OC(O)N(R6)-, R8-C(O)N(R6)-, -R 8-C(O)-, -C(=N(R6a))N(R6)-, o un enlace directo;
t es 1 o 2 ;
R1 es halo, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, haloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;
R3 es hidrógeno o alquilo;
R4 y R4a son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo o aralquilo;
O R4 y R4a se toman juntos para formar un grupo oxo (=O), cicloalquilo o heterociclilo;
R5 y R5a son independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo;
R4 y R5 se toman de un cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, y los R4a y R5a restantes son como se ha descrito anteriormente;
R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo;
R6a son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo o ciano;
R7 es hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo; y
R8 es independientemente un enlace directo, una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena de alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena de alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; o
como estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2009/103739. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2009/103739.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XX.
R1-W -P-Q -R2 (XX)
en donde P es
Q es
W se selecciona de -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)- o un enlace directo;
n es 1, 2 o 3;
p es 0, 1 , 2, a 2n;
q es 0, 1 , 2 o 3;
R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, haloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, haloalquilo, aralquilo, aralquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, trifluorometoxilo, ciano, hidroxi o -N(R6)<2>;
R5 y R5a son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo o aralquilo;
O R5 y R5a se juntan para formar un grupo oxo (=O), o para formar un cicloalquilo;
R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo o aralquilo; o R5 y R6 en carbonos adyacentes se juntan para formar un cicloalquilo, o para formar un arilo;
R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo; y
R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo; o
un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo.
Los compuestos de fórmula (XX) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2009/156484. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2009/156484.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXI.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
A se selecciona del grupo que consiste en:
g es un enlace sencillo o un enlace doble;
J y K se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: S, O, NH, CH y CH<2>, en donde cada<n>H no se sustituye o se sustituye con Rg y en donde cada CH y CH<2>no se sustituye o se sustituye con R<2>, siempre que cuando g sea un enlace sencillo, al menos uno de J y K sea CH<2>no sustituido o sustituido con R<2>, y siempre que cuando g sea un enlace doble, tanto J como K sean CH;
L y M se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: S, O, NH y CH<2>, en donde cada NH no se sustituye o se sustituye con Rg, y en donde cada CH<2>no se sustituye o se sustituye con R<2>;
T, U, V y W se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en donde cada CH no se sustituye o se sustituye con R3, siempre que al menos dos de T, U, V y W sean CH;
X es CH<2>, en donde CH<2>no se sustituye o se sustituye con R2;
Y se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: O, NH y CH<2>, en donde cada NH no se sustituye o se sustituye con Rg, y en donde cada CH<2>no se sustituye o se sustituye con R2;
Z se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: S, S(O), S(O)<2>, O, NH y CH<2>, en donde cada NH no se sustituye o se sustituye con Rg, y en donde cada CH<2>no se sustituye o se sustituye con R2;
cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo no se sustituye o se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxi;
cada R2 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo C<1>-6, (CH2)nORe, (CH2)nN(Re)2, (CH2)nCEN, (CH2)nCORe y (CH2)nS(O)qRe,
en donde alquilo no se sustituye o se sustituye con hidroxi o uno a tres halógenos, y en donde cualquier CH<2>en R2 no se sustituye o se sustituye con uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi y alquilo C<1>-<4>no sustituido o sustituido con uno a cinco flúor;
cada Ra se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
alquilo C<1 -4>, no sustituido o sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, no sustituido o sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, no sustituido o sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>;
-C O<2>H,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
cada Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C<1 -4>;
en donde alquilo no se sustituye o se sustituye con uno a cinco flúor;
cada Rc se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: -(CH<2>)mCO<2>H, -(CH2)mCO2C1-3 alquilo, -(CH<2>)m-NRb-(CH<2>)pCO<2>H, -(CH<2>)m-NRb-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)m-O-(CH<2>)pCO<2>H, -(CH<2>)m-O-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)m-S-(CH<2>)pCO<2>H y -(CH<2>)m-S-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>,
en donde cualquier CH<2>en Rc no se sustituye o se sustituye con uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi y alquilo C<1 -4>no sustituido o sustituido con uno a cinco flúor;
cada Rd se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: -(CH<2>)nCO<2>H, -(CH<2>)nCO<2>alquilo C<1><3>, -(CH<2>)n-NRb-(CH<2>)pCO<2>H, -(CH<2>)n-NRb-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)n-O-(CH<2>)pCO<2>H, -(CH<2>)n-O-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)n-S-(CH<2>)pCO<2>H, and -(CH<2>)n-S-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>,
en donde cualquier CH<2>en Rd no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, hidroxi y alquilo C<1 -4>no se sustituye o se sustituye con uno a cinco flúor; cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C<1 - 6>;
en donde alquilo no se sustituye o se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, -alcoxi C<1 -4>, -alquiltio C<1 - 4>, -alquilsulfonilo C<1 -4>, -C O<2>H, y -C O<2>alquilo C<1 -4>; cada Rg se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C<1 -6>;
m es un entero del 1 al 3;
n es un entero del 0 al 3;
p es un entero del 1 al 3;
q es un entero del 1 al 2;
t es un entero del 0 al 8;
d es un entero del 0 al 2; y
e es un entero del 0 al 2,
siempre que d e sea 2.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula XXIa,
B es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de NH, O y S, en donde cualquier CH no se sustituye o se sustituye con un sustituyente seleccionado de Ra, y en donde cualquier NH no se sustituye o se sustituye con un sustituyente seleccionado de Rb;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -alquilo C<1 - 6>, -alquenilo C<1 -6>, -Oalquilo C<1 - 6>, (CH<2>)nORe, (CH<2>)nN(Re)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH<2>)nCORe y (CH<2>)nS(O)qRe,
en donde alquilo no se sustituye o se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, alquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3 -6>, cicloheteroalquilo C<2 - 5>, arilo y heteroarilo,
en donde alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidroxi y alquilo C<1 -4>no sustituido o sustituido con uno a cinco flúor, y en donde cualquier CH<2>en R3 no se sustituye o se sustituye con uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi y alquilo C<1 -4>no sustituido o sustituido con uno a cinco flúor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula XXIb,
B se selecciona del grupo que consiste en:
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -alquilo C<1 - 6>, -Oalquilo C<1 -6>, (CH<2>)nORe, (CH<2>)nN(Re)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH<2>)nCORe y (CH<2>)nS(O)qRe,
en donde alquilo no se sustituye o se sustituye con hidroxi o uno a tres halógenos, y en donde cualquier CH<2>en R3 no se sustituye o se sustituye con uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, y alquilo C<1 -4>no se sustituye o se sustituye con uno a cinco flúor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en las publicaciones de patente internacionales WO2010/094120 y W O2011/047481. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en las publicaciones de patente internacionales WO2010/094120 y W O 2011/047481.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXII.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde X e Y son cada uno independientemente CH o N;
W es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
R1 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
en donde
Rd es -(CH<2>)nCO<2>H, -(CH<2>)nCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)n-Z-(CH<2>)pCO<2>H, o -(CH<2>)nZ-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>;
Re es -(CH<2>)mCO<2>H, -(CH<2>)mCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>H, o -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>;
m es un entero del 1 al 3;
p es un entero del 1 al 3;
n es un entero del 0 al 3;
Z es O o S;
cada R2 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>;
carboxi,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
R3 es hidrógeno o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco flúor;
Ar es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:
halógeno,
alquilo C<1 -6>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquenilo C<2 -6>;
alquinilo C<2 -6>;
alquiltio C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, y
cicloalquilo C<3 -6>;
Ra es hidrógeno o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco flúor; y
Rb y RC son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco flúor;
o Rb y Re se toman juntos para formar un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N.
Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2010/025553. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2010/025553.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXIII.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
X e Y son cada uno independientemente CH o N;
W es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
en donde W se sustituye además, opcionalmente, con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de R4;
R1 se selecciona del grupo que consiste en: -(CH<2>)pCO<2>H, -(CH2)pCO2C1-4alkil, -Z(CH<2>)mCO<2>H, -Z(CH<2>)mCO<2>alquilo C<1>-4, -(CH2)nOR6, -(CH2)n-CONR6R7, -(CH2)n-OCONR6R7, -(CH2)n-SO2NR6R7, -(CH2)n-SO2R8, -(CH2)n-NR9SO 2R 8, -(CH<2>)n-NR9CONR6R7, -(CH<2>)n-NR9CO R 9 y -(CH2)n-NR9CO2R8;
R2 es -(CH<2>)mCO<2>H o -(CH<2>)mCO<2>alquilo C<1 - 3>;
cada m es independientemente un entero del 1 al 3;
cada n es independientemente un entero del 0 al 3;
cada p es independientemente un entero del 0 al 3;
T es O, S o NR5;
Z es O, S o NR5;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>;
carboxi,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
R5 es hidrógeno o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco flúor;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
(CH<2>)n-fenilo,
(CH<2>)n-cicloalquilo C3-6 y
alquilo C<1 -6>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi y en donde fenilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>y alcoxi C<1 -6>, en donde alquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con uno a cinco flúor;
o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, en donde dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -6>y alcoxi C<1 -6>, en donde alquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con uno a cinco flúor;
cada R8 es independientemente alquilo C<1 -6>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxilo;
R9 es hidrógeno o R8.
Ar es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:
halógeno,
alquilo C<1 -6>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquenilo C<2 -6>;
alquinilo C<2 -6>;
alquiltio C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, y
cicloalquilo C<3 -6>;
Ra es hidrógeno o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco flúor; y
Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco flúor;
o Rb y RC se toman juntos para formar un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N.
Los compuestos de fórmula (XXIII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2010/037225. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2010/037225.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXIV.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
X es NH, Y es C y Z es N o C R 5;
o X y Z son cada uno C R 5, e Y es N;
un compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
en donde cada Ra se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, y
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor;
R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, y
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor;
R2 se selecciona del grupo que consiste en:
SO<2>ciclopropilo,
S alquilo C<1 - 3>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
S(O)alquilo C<1 - 3>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
SO<2>alquilo C<1 - 3>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, y
SO<2>NRbRb, en donde cada Rb es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>; y
R1 se selecciona del grupo que consiste en: ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, y heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en: piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo y pirazolilo;
en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano y alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco flúor.
Los compuestos de fórmula (XXIV) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2009/129625. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2009/129625.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXV.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Z se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: S, S(O), S(O)<2>, O, NH y CH<2>, en donde cada NH no se sustituye o se sustituye con Rg, y en donde CH<2>no se sustituye o se sustituye con R2;
B es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de NH, O y S, en donde cualquier CH no se sustituye o se sustituye con un sustituyente seleccionado de Ra, y en donde cualquier NH no se sustituye o se sustituye con un sustituyente seleccionado de Rb;
cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo no se sustituye o se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxi;
cada R2 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, arilo, heteroarilo, bifenilo, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)nORe, (CH<2>)nN(Re)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH<2>)nCORe y (CH<2>)nS(O)qRe,
en donde CH<2>, alquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no se sustituyen o se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Rf;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -alquilo C<1 - 6>, -Oalquilo C<1 -6>, (CH<2>)nORe, (CH<2>)nN(Re)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH<2>)nCORe y (CH<2>)nS(O)qRe,
en donde alquilo no se sustituye o se sustituye con hidroxi o de uno a tres halógenos, y en donde cualquier CH<2>en R3 no se sustituye o se sustituye con uno a dos grupos seleccionados independientemente
de halógeno, hidroxi, y alquilo C<1 -4>no se sustituye o se sustituye con uno a cinco flúor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
cada Ra se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
ciano,
alquilo C<1 -4>, no sustituido o sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, no sustituido o sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, no sustituido o sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>;
-C O<2>H,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
cada Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C<1 -4>;
en donde alquilo no se sustituye o se sustituye con uno a cinco flúor;
cada Rc se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: -(CH<2>)mCO<2>H, -(CH<2>)mCO<2>alquilo C<1>-<3>, -(CH<2>)m-NRb-(CH<2>)pCO<2>H, -(CH<2>)m-NRb-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)m-O-(CH<2>)pCO<2>H, -(CH<2>)m-O-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)m-S-(CH<2>)pCO<2>H y -(CH<2>)m-S-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>,
en donde cualquier CH<2>en Rc no se sustituye o se sustituye con uno a dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi y alquilo C<1 -4>no sustituido o sustituido con uno a cinco flúor;
cada Rd se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: -(CH<2>)nCO<2>H, -(CH<2>)nCO<2>alquilo C<1><3>, -(CH<2>)n-NRb-(CH<2>)pCO<2>H, -(CH<2>)n-NRb-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)n-O-(CH<2>)pCO<2>H, -(CH<2>)n-O-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)n-S-(CH<2>)pCO<2>H, and -(CH<2>)n-S-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>,
en donde cualquier CH<2>en Rd no se sustituye o se sustituye con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, y alquilo C<1 -4>no se sustituye o se sustituye con uno a cinco flúor; cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo Ci-6;
en donde alquilo no se sustituye o se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, -alcoxi C<1 -4>, -alquiltio C<1 - 4>, -alquilsulfonilo C<1 -4>, -C O<2>H, y -C O<2>alquilo C<1 -4>; cada Rf se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -alquilo C<1 -6>, -Oalquilo C<1 -6>, (CH<2>)nORe, (CH<2>)nN(Re)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH<2>)nCORe, (CH<2>)nS(O)qRe y arilo,
en donde CH<2>, alquilo y arilo no se sustituyen o se sustituyen con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, y alquilo C<1 -4>no se sustituye o se sustituye con uno a cinco flúor; cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C<1 - 6>;
m es un entero del 1 al 3;
n es un entero del 0 al 3;
p es un entero del 1 al 3;
q es un entero del 1 al 2;
r es un entero del 0 al 2;
s es un entero del 0 al 4;
t es un entero del 0 al 8;
d es un entero del 0 al 2; y
e es un entero del 0 al 2,
siempre que d e sea 2.
Los compuestos de fórmula (XXV) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional W O 2011/011872. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional W O 2011/011872.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXVI.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
cada p es independientemente 0, 1 o 2;
m es 1 ,2 o 3;
W y Z son cada uno independientemente CH o N, con la condición de que al menos uno de W y Z sea N;
X -Y es N-C(O), N-S(O)<2>, N -CR1R2, CH-O, CH-S(O)p, CH -N R5, o C H -C R 1R2;
Ar es fenilo, bencilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes R3;
Ra es fenilo, naftilo o un anillo heteroaromático se selecciona del grupo que consiste en: oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo e imidazo[1,2-a]piridilo;
en donde fenilo, naftilo y el anillo heteroaromático se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxi;
cada R6 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -4>, (CH<2>)nOR4, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH2)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nOC(O)R4, (CH2)nCOR4, NO<2>, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(OR4)R4, (CH2)nC(O)N(NH2)R4, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4,(CH2)nP(=O)(OR4)2,(CHz)nOP(=O)(OR4)2, (CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2, O(CH2)nC(O)N(R4)2,CF3,CH2CF3, O C F<3>y OCH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C<1 -4>, alquilsulfonilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o uno a tres flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R6 se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, y alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo; cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, (CH<2>)nOR4, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n -heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nCOR4, NO<2>, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(OR4)R4,(CH2)nC(O)N(NH2)R4, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nP(=O)(OR4)2, (CH2)nOP(=O)(OR4)2, (CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2, CF3, CH<2>C F<3>, O C F<3>, and OCH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o uno a tres flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R3 se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, y alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-naftilo y (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de alquilo O, S y Nalquilo C<1 -4>; y
R5 es hidrógeno o alquilo C<1 -6>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor.
Los compuestos de fórmula (XXVI) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2007/009236. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2007/009236.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXVII.
HetAr-W-X-Ar (XXVII)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -NR9- o -C R 10R11;
W se selecciona del grupo que consiste en:
HetAr es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
R1 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
en donde
Rb es -(CH<2>VCO<2>H, -(CH<2>)rCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)r-Z-(CH<2>)pCO<2>H o -(CH<2>)r-Z-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>;
RC es -(CH<2>)mCO<2>H, -(CH<2>)mCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>H o
-(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>;
y en donde dicho anillo heteroarilo R1 se sustituye está opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, alquiltio C<1 - 4>, alquilsulfonilo C<1 -4>y trifluorometilo;
cada R2 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
hidroxi,
ciano,
munición,
nitro,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>;
carboxi,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
Ar es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R3; cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)nheteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 - 7>, halógeno, nitro, (CH<2>)nOR4, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)0-2R4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH<2>)nNR4C(O)R4, (CH<2>)nNR4CO<2>R4, (CH2)nC(O)R4, O(CH<2>)nC(O)N(R4)<2>, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-fenilo, (CH2)s-Z-(CH2)tnaftilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heteroarilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heterociclilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-cicloalquilo C<3 -7>, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-OR4, (CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-CEN, (CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)o-2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-C(O)R4, C F<3>, CH<2>C F<3>, O C F<3>y O CH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -4>,
trifluorometilo y alcoxi C<1 - 4>; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R3 se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y
alquilo C<1 -4>; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
Z es O, S o NR4;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-naftilo y (CH<2>)n cicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH y Nalquilo C1-4;
cada R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco flúor;
cada R8 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco flúor;
R9, R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco flúor;
m es un entero del 0 al 2;
r es un entero del 0 al 3;
m es un entero del 1 al 3;
cada p es independientemente un entero del 1 al 3;
cada n es independientemente un entero del 0 al 2;
cada s es independientemente un entero del 1 al 3; y
cada t es independientemente un entero del 1 al 3.
Los compuestos de fórmula (XXVII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2009/073973. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2009/073973.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXVIII.
W -X-(CH<2>)u-Y-Ar (XXVIII)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en (CH<2>)u se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes R5 seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, oxo, hidroximetilo y alquilo C<1 -4>; o dos sustituyentes R5, cuando están en el mismo átomo de carbono (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo cicloalquilo C<3 -6>; o cualesquiera dos átomos de carbono de metileno (CH<2>) se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros saturado o monoinsaturado;
X e Y son cada uno independientemente un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -N R6-,
W es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
R1 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
en donde
Rb es -(CH<2>)rCO<2>H, -(CH<2>)rCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)r-Z-(CH<2>)pCO<2>H, o -(CH<2>)r-Z-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>;
Rc es -(CH<2>)mCO<2>H, -(CH<2>)mCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>H o -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>;
y en donde dicho anillo heteroarilo R1 se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, alquiltio C<1 -4>, alquilsulfonilo C<1 -4>y trifluorometilo;
cada R2 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
hidroxi,
ciano,
amino,
nitro,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>;
carboxi,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
Ar es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R3; cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n -heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, nitro,(CH<2>)nOR4, (cH<2>)nN(R4)<2>, (C^)nCEN , (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)0-2R4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH<2>)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH<2>)nC(O)R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-fenilo, (CH2)s-Z-(CH2)tnaftilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heteroarilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heterociclilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-cicloalquilo C<3 -7>, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-OR4, (CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-CEN, (CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)o-2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-C(O)R4, C F<3>, CH<2>C F<3>, O C F<3>y O CH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -4>, trifluorometilo y alcoxi C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R<3>se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-naftilo y (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH y Nalquilo C1-4;
cada R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a cinco flúor;
u es un entero del 1 al 4;
r es un entero del 1 al 3;
m es un entero del 0 al 3;
cada p es independientemente un entero del 1 al 3;
cada n es independientemente un entero del 0 al 2;
cada s es independientemente un entero del 1 al 3; y
cada t es independientemente un entero del 1 al 3.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/128335. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/128335.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXIX.
W-Het-Ar (XXIX)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
Het es un sistema anular heterobicíclico seleccionado del grupo que consiste en:
W es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
R1 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
en donde
Rb es -(CH<2>)rCO<2>H, -(CH<2>)rCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)r-Z-(CH<2>)pCO<2>H, o -(CH<2>)r-Z-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>; Rc es -(CH<2>)mCO<2>H, -(CH<2>)mCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>H o -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>; Z es O, S(O)q o NR4;
cada R2a se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
hidroxi,
ciano,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
carboxi,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
cada R2b se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
Ar es fenilo, naftilo, tienilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R3;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
halógeno,
ciano,
alquilo C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
-O CH<2>cicloalquilo C<3 -6>;
alquiltio C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, y
fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente
de halógeno, alquilo C<1 - 4>, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-naftilo y (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo, naftilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>;
R5a y R5b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:
hidrógeno,
flúor,
hidroxi,
alquilo C<1 - 3>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, y
alquilcarboniloxi C1-4;
m es un entero del 0 al 3;
n es un entero del 0 al 2;
p es un entero del 1 al 3;
q es un entero del 0 al 2; y
r es un entero del 1 al 3.
Los compuestos de fórmula (XXIX) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2010/108268. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2010/108268.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXX.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
X -Y es CH-O, C H -S o C H -C R 1R2.
cada uno de U y T es CH o N, con la condición de que al menos uno de U y T sea N;
Ar es fenilo, bencilo, naftilo o piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R3;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
cada R5 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: (CH<2>)nCO<2>R4, (CH<2>)nOC(O)R4, (CH<2>)nCOR4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH<2>)nS(O)qR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH<2>)nC(O)N(OR4)R4, (CH<2>)nC(O)NR4NC(O)R4, (CH<2>)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4 y O(CH2)nC(O)N(R4)2;
en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R5 se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
halógeno,
alquilo Ci-6, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
(CH2)nOR4,
(CH2)nN(R4)2,
(CH2)nCEN,
(CH<2>)nCOR4 y
(CH2)nS(O)qR4;
en donde alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o uno a tres flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R3 se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, y alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo; cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)m-fenilo, (CH<2>)m-heteroarilo, (CH<2>)m-naftilo y (CH<2>)m cicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -alcoxi C<1 -4>, -alquiltio C<1 -4>, -alquilsulfonilo C<1 -4>, -carboxi y
-C O<2>alquilo C<1 -4>; y en donde fenilo, naftilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en:
halógeno,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilcarbonilo C1-4;
alquiloxicarbonilo C1-4;
amino,
mono-(alquilo C1-4)amino,
di-(alquilo C1-4)amino,
-O(CH2)pCO2H,
-O(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 -4>,
-S(O)q(CH2)pCO2H,
-S(O)q(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 -4>,
-NH(CH2)pCO2H,
-NH(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 -4>,
-(CH2)pCO2H,
- (CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 -4>,
-N(R10)C(O)(R10),
fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, carboxi y alquilo C<1 -4>, y heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, carboxi y alquilo C<1 -4>; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de alquilo O, S y Nalquilo C<1 -4>; cada n es independientemente un entero del 0 al 2;
cada m es independientemente un entero del 0 al 2;
cada p es independientemente un entero del 1 al 3;
cada q es independientemente un entero del 0 al 2;
R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi; y cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor.
Los compuestos de fórmula (XXX) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2010/043052. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2010/043052.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXI.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
q es 1 o 2;
r es 1 o 2;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
cada m es independientemente 0, 1 o 2.
cada p es independientemente 0, 1 o 2;
X -Y es N-C(O), N-S(O)<2>, N -CRaRb, CH-O, CH-S(O)p, CH -N R5 o C H -C R aRb;
Ar es fenilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes R6; Z es fenilo, naftilo o un anillo heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en: oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo e imidazo[1,2-a]piridilo;
en donde fenilo, naftilo y el anillo heteroaromático se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R3;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
cada R2 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
hidroxi,
ciano,
amino,
nitro,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>;
carboxi,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -4>, (CH<2>)nOR4, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH2)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nOC(O)R4, (CH2)nCOR4, NO<2>, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(OR4)R4, (CH2)nC(O)N(NH2)R4, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nP(=O)(OR4)2,(CH2)nOP(=O)(OR4)2, (CH2)nOCH2P(=O)(OR4)2, O(CH2)nC(O)N(R4)2, C F<3>, CH2CF3, O C F<3>, and O CH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C<1 -4>, alquilsulfonilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o uno a tres flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R3 se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, y alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo; cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)m-fenilo, (CH<2>)m-heteroarilo, (CH<2>)m-naftilo y (CH<2>)m cicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>, en donde alquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con uno a cinco flúor; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de alquilo O, S y Nalquilo C<1>-4;
cada R1 es independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
R5' es hidrógeno o alquilo C<1 -6>; y
cada R6 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, (CH<2>)nOR4, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nCOR4, NO2, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(OR4)R4, (CH2)nC(O)N(NH2)R4, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, O(CH<2>)nC(O)N(R4)<2>, CF3, CH2CF3, OCF3 y OCH2CF3;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o uno a tres flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R6 se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, y alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo.
Los compuestos de fórmula (XXXI) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2007/134457. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2007/134457.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXIII.
R6 R7
H etA r-N .XX - Y - A r
R8XR9
(XXXII)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
X -Y es N-C(O), N -CR1R2, CH-O, CH-S(O)p, CH -N R10 o C H -C R 1R2;
Ar es fenilo, bencilo, naftilo o piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R3;
HetAr representa un anillo heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en: oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, piridinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, piridinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, en el que el anillo heteroaromático se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de R5;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
cada R5 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -4>, (CH<2>)nOR4, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH2)nO=N, (CH2)nCO2R4, (CH2)nOC(O)R4, (CH2)nCOR4, NO<2>, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(OR4)R4, (CH2)nC(O)N(NH2)R4, (CH2)nC(O)NR4NC(O)R4; (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nP(=O)(OR4)2, (CH2)nOP(=O)(OR4)2, (CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2, O(CH<2>)nC(O)N(R4)<2>, C F<3>, CH<2>C F<3>, O C F<3>y O CH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C<1 -4>, alquilsulfonilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3 -6>, carboxialquilo C<1 - 3>, alquiloxicarbonilo C1-3-alquilo C<1 -3>y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o uno a tres flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R5 se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, (CH<2>)nOR4, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n -heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nCOR4, NO<2>, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4,(CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(OR4)R4, (CH2)nC(O)N(NH2)R4, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nP(=O)(OR4)2,(CH2)nOP(=O)(OR4)2, (CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2, C F<3>, CH<2>C F<3>, O CF<3>y OCH2CF3;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o uno a tres flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R3 se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, y alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)m-fenilo, (CH<2>)m-heteroarilo, (CH<2>)m-naftilo y (CH<2>)m cicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de alquilo O, S y Nalquilo C<1 -4>;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
cada p es independientemente 0, 1 o 2;
cada m es independientemente 0, 1, o 2.
R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi; y
R10 es hidrógeno o alquilo C<1 -6>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor.
Los compuestos de fórmula (XXXII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2007/143823. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2007/143823.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXIII.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
Y es O, S (O)p o C R 1R2;
Ar es fenilo, bencilo, naftilo o piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R3;
HetAR es un anillo heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en: oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo;
en el que el anillo heteroaromático se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de R5;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, (CH<2>)nOR4, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nCOR4, NO<2>, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(OR4)R4, (CH2)nC(O)N(NH2)R4, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nP(=O)(OR4)2, (CH2)nOP(=O)(OR4)2, (CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2, C F<3>, CH<2>C F<3>, O C F<3>, and OCH2CF3;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o uno a tres flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R3 se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, y alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)m-fenilo, (CH<2>)m-heteroarilo, (CH<2>)m-naftilo y (CH<2>)m cicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>, en donde alquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con uno a cinco flúor; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de alquilo O, S y Nalquilo C<1>-4;
cada R5 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -4>, (CH<2>)nOR4, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH2)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nOC(O)R4, (CH2)nCOR4, NO<2>, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(OR4)R4, (CH2)nC(O)N(NH2)R4, (CH2)nC(O)NR4NC(O)R4, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nP(=O)(OR4)2, (CH2)nOP(=O)(OR4)2, (CH2)nO(CH2)nP(=O)(OR4)2, O(CH<2>)nC(O)N(R4)<2>, CF3, CH2CF3, OCF3 y OCH2CF3;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C<1 -4>, alquilsulfonilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con carboxi, hidroxi o uno a tres flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R5 se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo; R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxilo;
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
cada m es independientemente 0, 1 o 2. y
p es 0, 1 o 2;
los compuestos de fórmula (XXXIII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2007/143824. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2007/143824.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXIV.
R7 Re
WR%-NíEX -RY5- A r
r S - W ^ - R 12
R 10 R11
(XXXIV)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
Z es O, S o NR4;
X -Y es N-C(O), N -CRaRb, C R 14-O, C R 14-S(O)<0-2>o CR rs-CRaRb;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
W es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
R1 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
en donde Rc es -(CH<2>)mCO<2>H, -(CH<2>)mCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>H, o -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>; en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en (CH<2>)m o (CH<2>)p se sustituye opcionalmente con un hidroxi, un amino o uno a dos flúor; y
en donde dicho anillo de heteroarilo R1 se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, alquiltio C<1 -4>, alquilsulfonilo C<1 -4>y trifluorometilo;
cada R2 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
hidroxi,
ciano,
amino,
nitro,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>;
carboxi,
alquiloxicarbonilo C1-4, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
Ar es fenilo, naftilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R3; cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)nheteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 - 7>, halógeno, nitro, (CH<2>)nOR4, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)0-2R4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH<2>)nNR4C(O)R4, (CH<2>)nNR4CO<2>R4, (CH<2>)nC(O)R4, O(CH<2>)nC(O)N(R4)<2>, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-fenilo, (CH2)s-Z-(CH2)tnaftilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heteroarilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heteroddilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-cicloalquilo C<3 -7>, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-OR4, (CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-CEN, (CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)o-2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-C(O)R4, C F<3>, CH<2>C F<3>, O C F<3>y O CH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -4>, trifluorometilo y alcoxi C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R<3>se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-naftilo y (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH y Nalquilo C<1 -4>;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
R13 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, flúor o hidroxi;
cada R14 es hidrógeno o alquilo C<1 - 3>;
cada m es independientemente un entero del 0 al 4;
cada p es independientemente un entero del 1 al 3;
cada n es independientemente un entero del 0 al 2;
cada s es independientemente un entero del 1 al 3; y
cada t es independientemente un entero del 1 al 3.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula XXXIV se puede seleccionar de:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un inhibidor de la SCD puede ser
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXIV seleccionado de:
ácido [5-(5-{4-[2-(trifluorometil)fenoxi]piperidin-1-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2H-tetrazol-2-il]acético
ácido [5-(5-{4-[2-(trifluorometil)fenoxi]piperidin-1-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-H-tetrazol-1-il]acético
ácido (5-{5-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2H-tetrazol-2-il)acético
ácido (5-{5-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-1H-tetrazol-1-il)acético
ácido (2'-{4-[2-(trifluorometil)fenoxi]piperidin-1-il}-2,5'-bi-1,3-tiazol-4-il)acético
ácido (5-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]isoxazol-5-il}-2H-tetrazol-2-il)acético
ácido (3-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirrol-1-il)acético
ácido (3-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1-il)acético
ácido (5-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)acético
ácido (4-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)acético
acetato de (5-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperi-din-1-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2H-tetrazol-2-il)sodio
ácido 3-(3-{5-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoico ácido (5-{3-[4-(5-bromo-2-clorofenoxi)piperidin-1-il]isoxazol-5-il}-2H-tetrazol-2-il)acético
ácido 3-(3-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-LH-pirazol-1-il)propanoico
ácido (2R)-3-(3-{5-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperi-din-Hl]-1,3,4-tiadiazoi-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-hidroxipropanoico
ácido (2S)-3-(3-{5-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperi-din-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-hidroxipropanoico
3-(3-{5-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-L-alanina
ácido {5-[3-(4-{[4-cloro-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-il]oxi}piperidin-1-il)isoxazol-5-il]-2H-tetrazol-2-il}acético ácido (5-{2-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-1,3-oxazol-4-il}-2H-tetrazol-2-il)acético
ácido (5-{2-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-1,3-oxazol-4-il}-1H-tetrazol-1-il)acético
Los compuestos de fórmula (XXXIV) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la patente US-8.063.224 B2. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la patente US-8.063.224 B2.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXV.
R7 R6
WR!-%NEX -RY5-A r
R94V E -R12
R10 R11
(XXXV)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
cada m es independientemente un entero del 0 al 4;
cada n es independientemente un entero del 0 al 2;
cada s es independientemente un entero del 1 al 3;
cada t es independientemente un entero del 1 al 3;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
Z es O, S o NR4;
X -Y es N -CRaRb, C R 14-O, C R 14-S(O)<0- 2>, o C R 13-C R aRb;
W es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
Ar es fenilo, naftilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R3;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
R1 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
en el que Rc es -(CH<2>)m CO<2>H, -(CH<2>)mCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>H, o -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>, en donde cada grupo metileno (CH<2>) se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1 -4>, flúor, oxo e hidroxi; y en donde dicho anillo heteroarilo R1 se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, alquiltio C<1 -4>, alquilsulfonilo C<1 -4>y trifluorometilo;
cada R2 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
hidroxi,
ciano,
amino,
nitro,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>;
carboxi,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, (CH<2>)nfenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, nitro, (CH<2>)nOR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)0-2R4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH<2>)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH<2>)nC(O)R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-fenilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-naftilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heteroarilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heterociclilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-cicloalquilo C<3 -7>, (CH2)s-Z-(CH2)t-OR4, (CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-CEN, (CH2)s-Z-(CH2)t-CO<2>R<4>, (CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)o-2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-NR4C(O)R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-C(O)R4, C F<3>, CH<2>C F<3>, O C F<3>y OCH2CF3;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -4>, trifluorometilo y alcoxi C<1 -4>; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R<3>se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-naftilo y (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>;
en el que alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>; o
dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH y Nalquilo C<1 - 4>;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
R13 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, flúor o hidroxi; y
cada R14 es hidrógeno o alquilo C1-3;
Los compuestos de fórmula (XXXV) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/089580. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/089580.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXVI:
R<7>
W -N 3 X - Y - A r
Río Rn
(XXXVI)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
a es un entero seleccionado de 0, 1 y 2;
b es un entero seleccionado de 0, 1 y 2;
con la condición de que a y b no puedan ser ambos 2;
X -T es N -CR5R6C = C R 5 o C R 13-C R 5R6;
Y es un enlace o C (=O);
W es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
R1 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
en donde
Rb es -(CH<2>)rCO<2>H, -(CH<2>)rCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)r-Z-(CH<2>)pCO<2>H, o -(CH<2>)r-Z-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>;
Rc es -(CH<2>)mCO<2>H, -(CH<2>)mCO<2>alquilo C<1 - 3>, -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>H o -(CH<2>)m-Z-(CH<2>)pCO<2>alquilo C<1 - 3>;
Z es O, S o NR4;
cada R2a se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
hidroxi,
ciano,
amino,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, carboxi,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C1-4;
cada R2b se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiloxicarbonilo C1-4, y
alquilcarbonilo C1-4;
Ar es fenilo, naftilo, tienilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R3;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
halógeno,
ciano,
alquilo C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
cicloalquilo C<3 -5>;
cicloalquilmetilo C<3 -5>, opcionalmente sustituido con alquilo C<1 - 3>, alcoxi C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, y
alquilsulfonilo C<1 -6>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-naftilo y (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>;
en el que alquilo, fenilo, heteroarilo, naftilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
o uno de R5, R6, R7 y R8 junto con uno de R9, R10, R11 y R12 forman un enlace directo o un puente alquileno C<1 - 2>; R13 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, flúor o hidroxi;
m es un entero del 0 al 3;
n es un entero del 0 al 2;
p es un entero del 1 al 3; y
r es un entero del 1 al 3.
Los compuestos de fórmula (XXXVI) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2010/094126. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2010/094126.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXVII:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
cada m es independientemente un entero del 0 al 4;
cada n es independientemente un entero del 0 al 2;
cada s es independientemente un entero del 1 al 3;
cada t es independientemente un entero del 1 al 3;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
Z es O, S o NR4;
X -Y es N-C(O), N -CRaRb, C R 14-O, C R 14-S(O)<0-2>o C R 13-C R aRb;
W es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
Ar es fenilo, naftilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R3;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
R1 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
en donde heteroarilo se monosustituye con -(CH<2>)mCO<2>H o -(CH<2>)mCO<2>alquilo C<1 -3>y se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, alquiltio C<1 -4>, alquilsulfonilo C<1 -4>y trifluorometilo;
cada R2 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:
hidrógeno,
halógeno,
hidroxi,
ciano,
munición,
nitro,
alquilo C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquiltio C<1 -4>, opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor,
alquilsulfonilo C<1 -4>;
carboxi,
alquiloxicarbonilo C<1 - 4>, y
alquilcarbonilo C<1 - 4>;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, (CH<2>)nfenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, nitro, (CH<2>)nOR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nO=N, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)0-2R4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH<2>)nC(O)N(R4)<2>, (CH<2>)nNR4C(O)R4, (CH<2>)nNR4CO<2>R4, (CH<2>)nC(O)R4, O(CH<2>)nC(O)N(R4)<2>, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-fenilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-naftilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heteroarilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heterociclilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-cicloalquilo C<3 -7>, (CH2)s-Z-(CH2)t-OR4, (CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-CEN, (CH2)s-Z-(CH2)t-CO<2>R<4>; (CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-NR4C(O)R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-C(O)R4, C F<3>, CH<2>C F<3>, O C F<3>y OCH2CF3;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -4>, trifluorometilo y alcoxi C<1 -4>; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R<3>se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-naftilo y (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH y Nalquilo C1-4;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
R13 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, flúor o hidroxi; cada R14 es hidrógeno o alquilo C<1 - 3>;
Los compuestos de fórmula (XXXVII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/046226. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/046226.
Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la fórmula XXXVIII:
R7 R6
H etARr%-NrEX -RY!- A r
<r>9 4 H " R 12
R 10 R11
(XXXVIII)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
HetAr es un anillo heteroaromático fusionado seleccionado del grupo que consiste en:
en donde W es N o C R 16;
Z es OS o NR15;
T 1, T2 y T3 son cada uno independientemente N o C R 16, con la condición de que al menos uno de T 1, T2 y T3 sea N; q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
X -Y es N-C(O), C R 14-O, C R 14-S(O)<0-2>o C R 13-C R 1R2;
Ar es fenilo, bencilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes R3;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxilo;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 - 6>, alquenilo C<2 -6>, (CH<2>)nfenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, nitro, (CH<2>)nOR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)0-2R4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH<2>)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH<2>)nC(O)R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-fenilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-naftilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heteroarilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heterociclilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-cicloalquilo C<3 -7>, (CH2)s-Z-(CH2)t-OR4, (CH2)s-Z-(CH2)1-N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-CEN, (CH2)s-Z-(CH2)t-CO<2>R<4>, (CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)o-2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4, C F<3>, CH<2>C F<3>, O CF<3>, and OCH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -4>, trifluorometilo y alcoxi C<1 -4>; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R<3>se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
Z es O, S o NR4;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)m-fenilo, (CH<2>)m-heteroarilo, (CH<2>)m-naftilo y (CH<2>)m cicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH y Nalquilo C1-4;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
R13 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, flúor o hidroxi;
cada R14 es hidrógeno o alquilo C1-3;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1 -4>, alquilcarbonilo C<1 -4>, aril-alquilcarbonilo C<1 - 2>, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo C<1 - 4>, alquilsulfonilo C<1 -4>, arilsulfonilo, aril-alquilsulfonilo C<1 - 2>, alquiloxicarbonilo C<1 -4>, ariloxicarbonilo y arilalquiloxicarbonilo C<1 - 2>;
R16 es hidrógeno, amino, halógeno o alquilo C<1 -3>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor;
R17 se selecciona del grupo que consiste en: -(CH<2>)vC(O)Ra, -O(CH<2>)wC(O)Ra, -S(CH<2>)wC(O)Ra, -NH(CH<2>)wC(O)Ra, -NCH3(CH2)wC(O)Ra,
Ra es OH, -Oalquilo C<1 -4>, -NHSO<2>, -N HSO<2>alquilo C<1 -4>, -NHSO<2>cicloalquilo C<3-6>o -NHSO<2>CH<2>CÍcloalquilo C<3 -6>; cada m es independientemente un entero del 0 al 2;
cada n es independientemente un entero del 0 al 2;
cada s es independientemente un entero del 1 al 3;
cada t es independientemente un entero del 1 al 3;
v es un entero del 1 al 3; y
cada w es un entero del 1 al 2.
Los compuestos de fórmula (XXXVIII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2009/012573. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2009/012573.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XXXIX:
(XXXIX)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
HetAr es un anillo heteroaromático fusionado seleccionado del grupo que consiste en:
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
W es O, S o NR15;
X -Y es N-C(O), C R 14-O, C R 14-S(O)<0-2>o C R r3-C R 1R2;
Ar es fenilo, naftilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R3;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, (CH<2>)nfenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, nitro, (CH<2>)nOR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)0-2R4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2,(CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nC(O)R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-fenilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)-naftilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heteroarilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-heterociclilo, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-cicloalquilo C<3 -7>, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-OR4, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-N(R4)<2>, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-NR4SO<2>R4, (CH<2>)s-Z-(CH<2>)t-CEN, (CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)o-2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4, CFa, CH<2>C F<3>, O C F<3>y O CH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -4>, trifluorometilo y alcoxi C<1 -4>; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R<3>se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
Z es O, S o NR4;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)m-fenilo, (CH<2>)m-heteroarilo, (CH<2>)m-naftilo y (CH<2>)m cicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH y Nalquilo C1-4;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
R13 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, flúor o hidroxi; cada R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1 -4>, alquilcarbonilo C<1 -4>, aril-alquilcarbonilo C<1 - 2>, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo C<1 - 4>, alquilsulfonilo C<1 -4>, arilsulfonilo, aril-alquilsulfonilo C<1 - 2>, alquiloxicarbonilo C<1 -4>, ariloxicarbonilo y arilalquiloxicarbonilo C<1 - 2>;
R16 es hidrógeno o alquilo C<1 -3>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor;
R17 se selecciona del grupo que consiste en: -(CH<2>)vC(O)Ra, -(CH<2>)y-T-(CH<2>)zC(O)Ra, -(CH2)y-T-(CH2)zSO3H, -(CH<2>)y-T-(CH<2>)w-fenilo, -(CH<2>)y-T-(CH<2>)w-heteroarilo,
en donde fenilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 - 4>, -(CH<2>)xC(O)Ra y -CH =CH C(O )Ra;
en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R17 se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de amino, carboxi, flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono
al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
T es OS o NR14;
Ra es OH, -Oalquilo C1-4, -N HSO<2>, -N HSO<2>alquilo C1-4, -NHSO<2>cicloalquilo C3-6 o -NHSO<2>CH<2>cicloalquilo C3-6;
R18 se selecciona del grupo que consiste en: amino, halógeno, alcoxi C<1 -4>, opcionalmente sustituido con hidroxi o carboxi, alquiltio C<1 - 4>, opcionalmente sustituido con hidroxi o carboxi, alquilamino C<1 -4>, di-(alquilo C1-4)amino, arilamino, aril-alquilamino C<1 - 2>, alquilcarbonilamino C1-4, aril-alquilcarbonilamino C<1 - 2>, arilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C<1 - 4>, alquilsulfonilamino C<1 -4>, arilsulfonilamino, aril-alquilsulfonilamino C<1 - 2>, alquiloxicarbonilamino C1-4, ariloxicarbonilamino y aril-alquiloxicarbonilamino C<1 - 2>;
cada m es independientemente un entero del 0 al 2;
cada n es independientemente un entero del 0 al 2;
cada s es independientemente un entero del 1 al 3;
cada t es independientemente un entero del 1 al 3;
v es un entero del 0 al 4;
w es un entero del 0 al 2;
z es 1 o 2;
cada x es un entero del 0 al 2; y
cada y es 0 o 1.
Los compuestos de fórmula (XXXIX) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/141455. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/141455.
Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la Fórmula XL:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde cada n es independientemente 0, 1 o 2;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2;
X -Y es N-C(O), N-S(O)<2>, N -CR1R2, CH-O, CH-S(O)p, CH -N R 13 o C R 17-C R 1R2;
Ar es fenilo, naftilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R3;
HetAr es un anillo heteroaromático fusionado seleccionado del grupo que consiste en:
en donde Z es O, S o N-R18;
W es N o C -R 15;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que se unen pueden formar un sistema de anillo de espirociclopropilo;
cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)nnaftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)n cicloalquilo C<3 -7>, halógeno, OR4(CH<2>)nN(R4)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH2)nCO2R4, NO<2>, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH<2>)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, C F<3>, CH<2>C F<3>, O C F<3>y OCH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -4>, trifluorometilo y alcoxi C<1 -4>; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R<3>se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-naftilo y (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>; o dos grupos R4
junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH y Nalquilo C<1 -4>;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi; cada R13 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -6>;
R14 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en amino, hidroxi, mercapto, alcoxi C<1 -4>, alquiltio C<1 - 4>, alquilamino C<1 -4>, di-(alquilo C1-4)amino, arilamino, aril-alquilamino C<1 - 2>, alquilcarbonilamino C<1 -4>, arilalquilcarbonilamino C<1 - 2>, arilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C<1 -4>, alquilsulfonilamino C<1 -4>, arilsulfonilamino, aril-alquilsulfonilamino C<1 - 2>, alquiloxicarbonilamino C<1 -4>, ariloxicarbonilamino y aril-alquiloxicarbonilamino C<1 - 2>;
R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, alcoxi C<1 -4>, alquiltio C<1 -4>, alquilsulfonilo C<1 -4>, alquilcarboniloxi C<1 -4>, fenilo, heteroarilo o uno a cinco halógenos;
R17 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, flúor o hidroxi; y
R18 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1 -4>, alquilcarbonilo C<1 -4>, aril-alquilcarbonilo C<1 - 2>, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo C<1 - 4>, alquilsulfonilo C<1 -4>, arilsulfonilo, aril-alquilsulfonilo C<1 - 2>, alquiloxicarbonilo C<1 -4>, ariloxicarbonilo, aril-alquiloxicarbonilo C<1 - 2>, p-D-ribofuranosilo, a-D-ribofuranosilo, p-D-glucopiranosilo y a-D -glucopiranosilo.
Los compuestos de fórmula (XL) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional W O2008/017161. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/017161.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLI:
R7 R6
H etA rr,-4N ííE X - r Y5 - A r
R S - fH -R 12
R 1° R11
(XLI)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
p es 0, 1 o 2;
X -Y es N-C(O), N-S(O)<2>, N -CR1R2, CH-O, CH-S(O)p, CH-N R13, C R 17-C R 1R2 o CH-C(O);
Ar es fenilo, naftilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R3;
HetAr es un anillo heteroaromático fusionado seleccionado del grupo que consiste en:
en donde Z es O, S o N-R18;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que se unen pueden formar un sistema de anillo de espirociclopropilo; cada R3 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: alquilo C<1 - 6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, OR4, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH<2>)nCEN, (CH<2>)nCO<2>R4, NO<2>, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH<2>)nNR4CO<2>R4, O(CH<2>)nC(O)N(R4)<2>, C F<3>, CH<2>C F<3>, O C F<3>, and O CH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo C<1 -4>, trifluorometilo y alcoxi C<1 -4>; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R<3>se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo;
cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1 -6>, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-naftilo y (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH y Nalquilo C1-4;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi; cada R13 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-a;
R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino, hidrógeno, mercapto, alquiloxi Ci-4, alquiltio Ci-4, alquilamino Ci-4, di-(alquilo Ci-4)amino, arilamino, aril-alquilamino C<1 - 2>, alquilcarbonilamino C<1 -4>, arilalquilcarbonilamino C<1 - 2>, arilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C<1 -4>, alquilsulfonilamino C<1 -4>, arilsulfonilamino, aril-alquilsulfonilamino C<1 - 2>, alquiloxicarbonilamino C<1 -4>, ariloxicarbonilamino y aril-alquiloxicarbonilamino C<1 - 2>;
R15 y Ria son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, alcoxi C<1 -4>, alquiltio C<1 -4>, alquilsulfonilo C<1 -4>, alquilcarboniloxi C<1 -4>, fenilo, heteroarilo o uno a cinco halógenos;
R17 es hidrógeno, alquilo C<1 - 3>, flúor o hidroxi; y
R18 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1 -4>, alquilcarbonilo C<1 -4>, aril-alquilcarbonilo C<1 - 2>, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo C<1 - 4>, alquilsulfonilo C<1 -4>, arilsulfonilo, aril-alquilsulfonilo C<1 - 2>, alquiloxicarbonilo C<1 -4>, ariloxicarbonilo y alquiloxicarbonilo C<1 - 2>.
Los compuestos de fórmula (XLI) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2007/056846. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2007/056846.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLII:
R7 R6
H etARr%-Nr^X -RY5- A r
R S-jV ^-R 12
R 10 R11
(XLII)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
cada n es independientemente 0, 1 o 2;
cada m es independientemente 0, 1 o 2.
cada p es independientemente 0, 1 o 2;
X -Y es N-C(O), N-S(O)<2>, N -CR1R2, CH-O, CH-S(O)p, CH -N R 13, C H -C R 1R2 o CH-C(O);
Ar es fenilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno a cinco sustituyentes R3a; HetAR es un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente fusionado seleccionado del grupo que consiste en: oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-tiazadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo; en el que el anillo heteroaromático se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de R3b;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi;
cada R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-a, (CH<2>)nOR4, (CH<2>)n-fenilo, (CH<2>)n-naftilo, (CH<2>)n-heteroarilo, (CH<2>)n-heterociclilo, (CH<2>)ncicloalquilo C<3 -7>, halógeno, (CH<2>)nN(R4)<2>, (CH2)nCEN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nCOR4, NO<2>, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(OR4)R4, (CH2)nC(O)N(NH2)R4, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH<2>)nNR4CO<2>R4, O(CH<2>)nC(O)N(R4)<2>, C F<3>, CH<2>C F<3>, O C F<3>y O CH<2>C F<3>;
en el que fenilo, naftilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C3-a y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi o uno a tres flúor; y en donde cualquier átomo de carbono de metileno (CH<2>) en R3a o R3b se sustituye opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alquilo C<1 -4>opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor; o dos sustituyentes, cuando están en el mismo grupo metileno (CH<2>), se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar un grupo ciclopropilo; cada R4 se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1>-a, (CH<2>)m-fenilo, (CH<2>)m-heteroarilo, (CH<2>)m-naftilo y (CH<2>)m cicloalquilo C<3 -7>;
en donde alquilo, fenilo, heteroarilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1 -4>y alcoxi C<1 -4>, en donde alquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con uno a cinco flúor; o dos grupos R4 junto con el átomo al que se unen forman un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de alquilo O, S y Nalquilo C<1>-4;
R5, Ra, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C<1 - 3>, en donde alquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor e hidroxi; y R13 es hidrógeno o alquilo C<1>-a;
Los compuestos de fórmula (XLII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO200a/13098a. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO200a/13098a.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLIII.
en donde:
A es -C H - o nitrógeno;
R1 es -O -CH<2>-R<3>, -C H<2>-O -R<3>o -C H<2>-R<4>;
R2 es hidrógeno o halógeno;
R3 es -fenilo, opcionalmente monosustituido o bisustituido independientemente con alquilo inferior, alcoxi, halógeno, -CN, -C F<3>, -O C F<3>, -S C F<3>, -S(=O)CF3 o -SO<2>CH<3>, o -piridinilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halógeno; y
R4 es indolilo, dihidroindolilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, tetrahidroquinolinilo, metildihidroindolilo o metilindolilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLIII seleccionado de:
amida del ácido 3-[4-(2-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-trifluorometanosulfinil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-metoxibenciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(3,4-dimetil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-cianobenciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2,6-dicloro-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-fluorobenciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-metil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-lodo-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-cloro-6-fluorobenciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-cloro-5-fluorobenciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[5-(2-cloro-benciloxi)-piridin-2-il]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(3-fluorobenciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-cloro-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-bromo-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-metanosulfonil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-(4-o-toliloximetil-fenil)-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-(4-m-toliloximetil-fenil)-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-metoxi-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(3-metoxi-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(4-metoxi-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2,6-dimetil-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-isopropil-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-trifluorometoxi-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-etil-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-terc-butilfenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-ciano-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(3-metil-piridin-2-iloximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-fluorofenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(5-cloro-2-metil-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(3-cloro-2-metil 1-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(4-fluoro-2-metil-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(5-fluoro-2-metil-fenoximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-metil-piridin-3-iloximetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2,3-dihidro-indol-1-ilmetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico; .
amida del ácido 3-(4-indol-I-ilmetil-fenil)-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-(4-benzotriazol-1-ilmetil-fenil)-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-(4-benzoimidazol-1-ilmetil-fenil)-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-(4-indazol-1-ilmetil-fenil)-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-(4-indazol-2-ilmetil-fenil)-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(2-metil-2,3-dihidroindol-1-ilmetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico;
amida del ácido 3-[4-(4-metil-indol-1-ilmetil)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico; o
amida del ácido 3-[3-cloro-4-(2-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-5-carboxílico.
Los compuestos de fórmula (XLIII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la patente US-9.296.711 B2. Un inhibidor de la SC D puede ser un compuesto descrito en la patente US-9.296.711 B2.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLIV.
en donde:
A es -C H - o nitrógeno;
R1 es -O(CH<2>)nR4, -C H<2>NHR<4>, -C H<2>CH<2>R<4>, -O CH<2>C(O)R4 o -C H<2>OR<4>;
R2 es hidrógeno o halógeno;
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
R4 es fenilo, piridinilo, 1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1lambda*6*-benzo[b]tiofenilo o 1,1-dioxo-1H-1lambda*6*-benzo[b]tiofenilo, dicho fenilo opcionalmente monosustituido o bisustituido independientemente con halógeno, alquilo inferior, alcoxi, -C(O)OCH3, -S(O)2CH3, -NO<2>, -CN, -C F<3>, -O C F<3>, -S C H<3>, -SO<2>-fenilo, -S C F<3>o -SO<2>CH<2>CH<3>; y n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLIII seleccionado de:
3-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
3-(4-benciloxi-fenil)-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(4-metoxi-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de éster metílico del ácido 4-[4-(4-amino-isoxazol-3-il)-fenoximetil]-benzoico;
3-[4-(4-metanosulfonil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de 3-{4-[(4-metanosulfonil-fenilamino)-metil]-fenil}-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(2-cloro-4-metanosulfonil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
3-{4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-isoxazol-4-ilamina;
3-(5-fenetiloxi-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
3-[5-(4-metanosulfonil-benciloxi)-piridin-2-il]-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(4-metanosulfonil-benciloxi)-fenil]-5-metil-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de 2-[4-(4-amino-isoxazol-3-il)-fenoxi]-1-fenil-etanona;
clorhidrato de 3-[4-(4-nitro-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de 4-[4-(4-amino-isoxazol-3-il)-fenoximetil]-benzonitrilo;
clorhidrato de 3-[4-(4-amino-isoxazol-3-il)-fenoximetil]-benzonitrilo;
clorhidrato de 3-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de 3-[4-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de 3-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de 3-[4-(2-cloro-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de 3-[4-(3,4-dimetil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de 3-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de 3-[4-(4-metil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(4-yodo-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(4-isopropil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
clorhidrato de 3-[4-(4-metanosulfonil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(4-etanosulfonil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1lambda*6*-benzo[b]tiofen-5-ilmetoxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(1,1-dioxo-1H-1lambda*6*-benzo[b]tiofen-5-il-metoxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(4-bencenosulfonil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina;
3-[4-(4-metilsulfanil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina; y
3-[4-(4-trifluorometilsulfanil-benciloxi)-fenil]-isoxazol-4-ilamina.
Los compuestos de fórmula (XLIV) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la patente US-9.290.465 B2. Un inhibidor de la SC D puede ser un compuesto descrito en la patente US-9.290.465 B2.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV.
en donde
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es arilo o heteroarilo;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; o
R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un grupo cicloalquilo;
R5 es hidrógeno o alquilo;
m y n son, independientemente, 1 o 2;
X es -O-, -NR6-, -S-, -S(O)- o -S(O)<2>- donde R6 es hidrógeno o alquilo;
en donde, cuando está presente, un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroílo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos;
o sales, solvatos, hidratos, solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o enantiómeros o diastereómeros de los mismos;
con la condición de que dicho compuesto no sea
4-[[(2R)-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il]metoxi]-N-[2-oxo-2-[4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-piperidinil]etil]-benzamida,
N-[2-[4-[[4-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-2-tiazolil]amino]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-M-metil-benzamida,
4-amino-N-[2-[4-[[4-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-2-tiazolil]amino]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV seleccionado de:
{2-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-ciclopentil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; {2-[4-(5-ciano-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-morfolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; {2-[4-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-morfolin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; {2-[3-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico;
{2-[4-(2,5-difluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico; y
{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico,
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV seleccionado de:
{2-oxo-2-[4-(2-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
{2-[4-(2-bromo-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
{2-[4-(2-bromo-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
{2-oxo-2-[4-(2-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
(2-{4-[metil-(2-trifluorometil-fenil)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxoetil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
(2-{4-[(2-cloro-fenil)-metil-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
(2-{4-[(2-bromo-fenil)-metil-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico,
{2-[4-(2-bromo-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-bromo-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico, (2-{4-[(2-bromo-fenil)-metil-amino]-piperidin-1-il}-2-oxoetil)-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico,
{2-oxo-2-[4-(2-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico,
(2-{-4-[metil-(2-trifluorometil-fenil)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico, N-{2-oxo-2-[4-(2-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-etil}-4-fenilamino-benzamida,
N-{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-fenilamino-benzamida
N-{2-[4-(2-bromo-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-fenilamino-benzamida
N-(2-{4-[metil-(2-trifluorometil-fenil)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-4-fenilamino-benzamida,
N-{2-[4-(2-bromo-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-fenilamino-benzamida
{2-[4-(2-bromo-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil} del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil} del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico
{2-[4-(2-bromo-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil} del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico
{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil} del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico
{2-[4-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil} del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico
{2-oxo-2-[4-(2-trifluorometil-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-clorofenilsulfanil)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-nitro-fenoxi)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etil} del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico
{2-[4-(2-amino-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2,3-dimetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, y
{2-[4-(2,4-dimetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV seleccionado de:
{2-[4-(2,5-dimetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxoetil} del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico
{2-[4-(2-terc-butil-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil} del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico
{2-[4-(2,5-difluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil} del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico
{2-[4-(2-bromo-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil} del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico
[2-oxo-2-(4-o-tolilamino-piperidin-1-il)-etil]-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-pipendin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(3-hidroxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-piridin-2-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-piridin-2-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(4-hidroxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(2-hidroxi-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico, síntesis de la {2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(2-hidroxi-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(2-hidroxi-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(2-hidroxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(2-hidroxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico,
N-{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-6-fenilamino-nicotinamida,
N-{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-6-fenilamino-nicotinamida,
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenilamino-piridin-2-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenilamino-piridin-2-carboxílico,
{2-[4-(5-bromo-2-metoxi-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(2,4-difluoro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-acetil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(5-ciano-2-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(2-trifluorometil-bencenosulfinil)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(piridin-4-iloxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, y
{2-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV seleccionado de:
{2-[4-(2-hidroxi-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-oxo-2-[4-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
éster metílico del ácido 4-metil-3-(1-{2-[(5-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-acetil}-piperidin-4-iloxi)-benzoico, {2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(2-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(4-hidroxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(3-hidroxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(4-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(4-fl u o ro-fe nil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
ácido 3-(1-{2-[(5-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-acetil}-piperidin-4-iloxi)-benzoico,
{2-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-( 3-fl u o ro-fe nil)-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[2-oxo-2-(4-m-toliloxi-piperidin-1-il)-etil]-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico,
ácido 3-(5-{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etilcarbamoil}-1H-pirazol-3-il)-benzoico,
{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-piridin-3-il-1 H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-piridin-3-il-1 H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(4-metil-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
{2-oxo-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5- (5-cloro-tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(2,5-difluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico, y {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(2-hidroxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV seleccionado de:
{2-[4-(2-metanosulfonil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico,
{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico,
{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(2-hidroxi-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(3-hidroxi-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(4-hidroxi-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, {2-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, {2-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico,
2-[(bifenil-4-ilmetil)-amino]-1-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etanona,
N-{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-benzamida,
{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 4-fenil-pirazol-1-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-(3-fluoro-fenil)-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-(3-fluoro-fenil)-1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico
{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-m-tolil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-m-tolil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-(2-ciano-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-(2-ciano-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1 -o-tolil-1 H-[1,2,3] triazol-4-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-ciclopentil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-(5-fluoro-piridin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, N-{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzamida, y
{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 3'-dimetilamino-bifenil-4-carboxílico,
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV seleccionado de:
N-{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-4-(pirrolidina-1-carbonil)-benzamida,
{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 9H-carbazol-3-carboxílico,
{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico,
{2-[4-(2-formil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
ácido 2-(1-{2-[(5-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-acetil}-piperidin-4-iloxi)-benzoico,
{2-[4-(2-hidroximetil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
{2-oxo-2-[4-(3,4,5-trifluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
(2-{4-[2-(hidroxiimino-metil)-fenoxi]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(2-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(3-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
(2-{4-[2-(metoxNmino-metil)-fenoxi]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 5-fenil-l H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(2-metilcarbamoil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenil-l H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-carbamoil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(2-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(3-ciano-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(adamantan-2-ilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-(2-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-pirrolidin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico ,
{2-[4-(2-clorofenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-(3,5-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-(3,5-difluoro-fenil)-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-piperidin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-[4-(2,5-difluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-[4-(5-ciano-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3] triazol-4-carboxílico, {2-oxo-2-[3-(3-trifluorometil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-N-(2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-benzamida,
{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-ciclopropil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, y {2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-morfolin-4-il-lH-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV seleccionado de:
{2-[4-(3-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-[3-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-oxo-2-[3-(3-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-oxo-2-[3-(3-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-piridin-3-il-1 H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[3-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2,5-difluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico,
{2-[4-(5-ciano-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico,
{2-[3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico, {2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico, {2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico, {2-[3-(2-cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico,
{2-[3-(5-ciano-2-metil-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico,
{2-[3-(2-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico,
{2-[3-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico,
{2-[4-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 2-fenil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico, {2-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 6-pirazol-1-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico, {2-[4-(3-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-[3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-[3-(2-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-[3-(2-cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
{2-[3-(5-ciano-2-metil-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-oxo-2-[4-(2-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, {2-[3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, {2-[3-(2-cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico, y
{2-[3-(5-ciano-2-metil-fenoxi)-azetidin-1-il]-2-oxoetil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico,
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV que tiene la estructura:
en donde
R1 es heteroarilo;
R2 es arilo o heteroarilo;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; o
R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un grupo cicloalquilo;
R5 es hidrógeno o alquilo;
m y n son, independientemente, 1 o 2;
X es -O-, -NR6-, -S-, -S(O)- o -S(O)<2>- donde R6 es hidrógeno o alquilo;
donde, cuando está presente, un grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroílo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos;
o sales o enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV que tiene la estructura:
en donde
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es arilo o heteroarilo;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; o
R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un grupo cicloalquilo;
R5 es hidrógeno o alquilo;
X es -O-, -NR6-, -S-, -S(O)- o -S(O)<2>- donde R6 es hidrógeno o alquilo;
donde, cuando está presente, un grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroílo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
con la condición de que dicho compuesto no sea
4-[[(2R)-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il]metoxi]-N-[2-oxo-2-[4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-piperidinil]etil]-benzamida,
N-[2-[4-[[4-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-2-tiazolil]amino]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-M-metil-benzamida,
4-amino-N-[2-[4-[[4-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-2-tiazolil]amino]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV que tiene la estructura:
en donde
R7 es arilo o heteroarilo;
R8 es arilo o heteroarilo;
R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; o
R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un grupo cicloalquilo;
R11 es hidrógeno o alquilo;
X es -O-, -N R12-, -S-, -S(O)- o -S(O)<2>- donde R12 es hidrógeno o alquilo;
donde, cuando está presente, un grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroílo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV seleccionado de:
N-bifenil-4-il-3-[4-(2-bromo-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-oxo-propionamida,
N-bifenil-4-il-3-[4-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-oxo-propionamida,
N-bifenil-4-il-3-[4-(2-bromo-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-oxo-propionamida,
N-bifenil-4-il-3-[4-(2-bromo-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-3-oxo-propionamida,
N-bifenil-4-il-3-oxo-3-(4-o-tolilamino-piperidin-1-il)-propionamida,
N-bifenil-4-il-3-[4-(2-nitro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-oxo-propionamida,
3-[4-(2-amino-fenoxi)-piperidin-1-il]-N-bifenil-4-il-3-oxo-propionamida,
N-bifenil-4-il-3-[4-(2,3-dimetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-oxo-propionamida,
N-bifenil-4-il-3-[4-(2,4-dimetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-oxo-propionamida,
N-bifenil-4-il-3-[4-(2,5-dimetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-oxo-propionamida,
N-bifenil-4-il-3-[4-(2-terc-butil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-oxo-propionamida,
N-bifenil-4-il-3-[4-(2,5-difluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-oxo-propionamida,
3-[4-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-oxo-N-(6-fenil-piridin-3-il)-propionamida,
3-[4-(2-cloro-5-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-oxo-N-(5-fenil-piridin-2-il)-propionamida,
3-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-oxo-N-(6-fenil-piridin-3-il)-propionamida,
3-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-oxo-N-(6-fenil-piridin-3-il)-propionamida,
3-[4-(2-bromo-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-oxo-N-(6-fenil-piridin-3-il)-propionamida,
3-oxo-N-(6-fenil-piridin-3-il)-3-[4-(2-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-propionamida,
3-[4-(2-cloro-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-3-oxo-N-(6-fenil-piridin-3-il)-propionamida,
3-[4-(2-bromo-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-3-oxo-N-(6-fenil-piridin-3-il)-propionamida,
3-oxo-N-(6-fenil-piridin-3-il)-3-[4-(2-trifluorometil-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-propionamida,
3-oxo-N-(6-fenil-piridin-3-il)-3-[4-(2-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-propionamida,
3-oxo-N-(6-fenil-piridin-3-il)-3-(4-o-tolilamino-piperidin-1-il)-propionamida,
3-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-oxo-N-(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-propionamida,
3-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-N-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenil)-3-oxo-propionamida,
3-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-oxo-N-(5-fenil-tiazol-2-il)-propionamida,
3-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-oxo-N-(5-fenil-tiazol-2-il)-propionamida,
bifenil-4-ilamida del ácido 1-[4-(2-cloro-fenoxi)-piperidina-1-carbonil]-ciclopropano carboxílico,
N-bifenil-4-il-3-oxo-3-[4-(3,4,5-trifluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-propionamida, y
N-bifenil-4-il-3-[4-(3-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-oxo-propionamida,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV, en donde el compuesto es:
(2-{4-[metil-(2-trifluorometil-fenil)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxoetil)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV, en donde el compuesto es:
{2-[4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV, en donde el compuesto es:
{2-oxo-2-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il] -etil}-amida del ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV, en donde el compuesto es:
{2-[4-(5-ciano-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLV, en donde el compuesto es:
{2-[4-(2,5-difluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Los compuestos de fórmula (XLV) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la patente US-8.129.376 B2. Un inhibidor de la SC D puede ser un compuesto descrito en la patente US-8.129.376 B2.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLVI.
en donde
n es 1 o 2;
R1 es arilo, heterocicloalcano, heteroarilo o heterociclo;
R2 es arilo, heteroarilo o heterociclo;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; o
R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un grupo cicloalquilo;
R5 es hidrógeno o alquilo;
en donde cuando n es 1, entonces X es -C(O)-, -S(O)<2>- o -S(O)-, y cuando n es 2, entonces X es -C(O)-, -S(O)<2>-, -S(O)- o -C R 6R7- donde R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
en donde, cuando está presente, un grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, -O-C(O)-NH-, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroílo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos;
y sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula (XLVI) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional W O2009/117659. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2009/117659.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLVII.
en donde
R1 es alquilo halogenado (p. ej., C F<3>);
R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroílo, acilo, alcoxi, ariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo;
R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo;
R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo;
X es -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)<2>-, -S(O)-, o -C(O)NR10-, donde R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo;
Y es -C(O)-, -S(O)<2>- o -S(O)-;
en donde, cuando está presente, cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroílo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, arilalquil-C(O)-, -C(O)O-alquilo, benzodioxol, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, cicloalquil-NH-C(O)-, y combinaciones de los mismos;
o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos) o N-óxidos de los mismos, o solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los N-óxidos de los mismos;
con la condición de que dicho compuesto no sea 4-cloro-N-[2-oxo-2-[4-[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]etil]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Los compuestos de fórmula (XLVII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/157844. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/157844.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula XLVIII.
R es hidrógeno, alquilo (C<1>-C<16>), alquiloxi (C<1>-C<5>), alquiltio (C<1>-C<5>), alquilamino (C<1>-C<5>), di-alquilamino (C<2>-C<8>), alquileno (C0-C4)-arilo (C<6>-C<10>), alquileno (C0-C4)-heteroarilo (C<5>-C<12>), alquileno (C0-C4)-heterociclilo (C<3>-C<12>), alquileno (C0-C4)-cicloalquilo (C<3>-C<12>), un sistema de anillo bicíclico (C<8>-C<14>), donde arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o el sistema de anillo bicíclico (C<8>-C<14>) pueden estar monosustituidos o polisustituidos por halógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alquiloxi (C<1>-C<3>), hidroxilo, alquilmercapto (C<1>-C<6>), amino, alquilamino (C<1>-C<6>), di-alquilamino (C<2>-C<12>), monoalquilaminocarbonilo (C<1>-C<6>), di-alquilaminocarbonilo (C<2>-C<8>), alcoxicarbonilo (C<1>-C<6>), alquilcarbonilo (C<1>-C<6>), ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquilsulfonilo (C<1>-C<6>) o aminosulfonilo;
R1 es hidrógeno, -alquilo (C<1>-C<10>), -arilo (C<6>-C<10>), -heteroarilo (C<5>-C<12>), -heterociclilo (C<3>-C<12>), -cicloalquilo (C<3>-C<12>); donde alquilo se puede sustituir con halógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alquiloxi (C<1>-C<3>), hidroxilo, alquilmercapto (C<1>-C<6>), amino, alquilamino (C<1>-C<6>), di-alquilamino (C<2>-C<12>), -arilo (C<6>-C<10>), -heteroarilo (C<5>-C<12>), -heterociclilo (C<3>-C<12>) o -cicloalquilo (C<3>-C<12>), donde arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo pueden estar opcionalmente monosustituidos o polisustituidos con halógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alquiloxi (C<1>-C<3>), hidroxilo, alquilmercapto (C<1>-C<6>), amino, alquilamino (C<1>-C<6>) o di-alquilamino (C<2>-C<12>);
R2 es hidrógeno, alquilo (C<1>-C<16>) o alquileno (C0-C4)-arilo (C<6>-C<10>);
R3 es hidrógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alquiloxi (C<1>-C<3>), hidroxilo, alquilmercapto (C<1>-C<6>), amino, alquilamino (C<1>-C<6>), dialquilamino (C<2>-C<12>), ciano, alquilcarbonilo (C<1>-C<6>), halógeno, trifluorometilo, trifluorometiloxi, alquilsulfonilo (C<1>-C<6>) o aminosulfonilo;
A es O, S, N(R2), C(R3) o C(R3)=C(R3);
B es C(R3) o N;
D es c (r 3) o N; donde al menos uno de los elementos A, B o D debe ser nitrógeno;
n es en cada caso independientemente 1 o 2;
L es un enlace, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R2)-, -C(=O)-O-, -S(O)<0 -2>-, -S(O)<0 -2>-N(R2)-, un sistema de anillo monocíclico o bicíclico en el que uno o más miembros de anillo pueden ser N(R3), O, S o -C(=O)-;
M es -O - o -O -CH<2>-;
y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Los compuestos de fórmula (XLVIII) se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la patente US-8.673.917 B2. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la patente US-8.673.917 B2.
Un inhibidor de la SCD puede ser un conjugado de ácido graso-ácido biliar, p. ej., un ácido biliar tal como el ácido cólico conjugado con un ácido graso a través de un enlace amida en la posición 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, un inhibidor de la SCD puede tener la estructura de fórmula XLIX:
en donde n es un entero del 1 al 20.
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un inhibidor de la SCD puede ser el ácido 3p-araquidilamido-7a,12a-dihidroxi-5p-colan-24-oico, también conocido como aramchol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser un isómero del ácido 10 ,12 linoleico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de la SCD puede ser una piridazina de oxadiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de 1-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2-arilaminoetanona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de la SC D puede ser un ácido graso ciclpropenoide o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de la SCD puede ser un ácido graso-tia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de la SCD puede ser pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, englitazona, troglitazona, leptina o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula L:
en donde X representa -CONH-, -N H CO - o -C H<2>NH-;
R1 representa arilo C<6 -10>(tal como fenilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de:
(a) -alquilo C<1 -6>(tal como -C H<3>o -CH(CH3)2), -O CH<3>, -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>), -Ohaloalquilo C<1 -5>(tal como -O C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, -Ocicloalquilo C<3 -5>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro);
(b) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro);
R2 representa hidrógeno o alquilo C<1 -6>(tal como -C H<3>);
R3 representa -arilo C<6 -10>(tal como fenilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de:
(a) -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>), -alquenilo C<1 - 5>, -alcoxi C<1 -5>(tal como -O CH<3>o -OC2H4CH(CH3)2), -O(CH<2>)mR4, -(CH<2>)mOC(=O)R4, -(CH<2>)nCO<2>R5, -(CH<2>)nOC(=O)R5, -alquilo C<0-6>OH (tal como -C H<2>OH, -C(CH3)2OH o -CH(CH3)OH), -C(=O)NHR6, -(CH<2>)pNHC(=O)R7, -O(CH<2>)qNR8R9, -Oalquilo C<1 - 5>OH, -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -Ohaloalquilo C1-5(tal como -O C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, -Ocicloalquilo C<3 -5>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro);
(b) -heteroarilo C<5>(tal como oxazol);
R4 representa -arilo C<6 -10>(tal como fenilo);
R5 representa -H o -alquilo C<1 -6>(tal como -C H<3>);
R6 representa -H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>) o -alquilo C<1 - 3>OH;
R7 representa -H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>);
R8 representa -H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>);
R9 representa -H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>);
m representa 1-3;
n representa 0-3;
p representa 0-3; y
p representa 1-3.
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un inhibidor de la SCD puede ser N-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-1-[(4-fluorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-1-[(4-bromofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(4-bromofenil)metil]-5-metil-N-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(4-fluorofenil)metil]-5-metil-N-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(4-fluorofenil)metil]-5-metil-N-{4-[(3-metilbutil)oxi]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(4-bromofenil)metil]-5-metil-N-{4-[(3-metilbutil)oxi]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 5-metil-1-(fenilmetil)-N-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 5-metil-N-{4-[(3-metilbutil)oxi]fenil}-1-(fenilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(2'-cloro-4-bifenilil)metil]-5-metil-N-{4-[(3-metilbutil)oxi]fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 5-metil-N-{4-[(3-metilbutil)oxi]fenil}-1-[(4-metilfenil)metil]-1 H -1 ,2,3-triazol-4-carboxamida, 5-metil-N-{4-[(3-metilbutil)oxi]fenil}-1-{[4-(1-metiletil)fenil]metil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-5-metil-1-[(4-metilfenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-(2-bifenililmetil)-N-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-N-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1 -[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[4-(hidhidroximetil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, metil-4-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-3-(metiloxi)benzoato, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-N-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-N-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, etil-3-[({1 -[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1 H-1,2,3-triazol4 - il}carbonil)amino]benzoato, N-[3-(acetilamino)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metiMH-1,2,3-3-triazol-4-carboxamida, N-[4-(acetilamino)fenil]-1-[(3,4-didorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1 -[(3,4-didorofenil)metil]-N-[3-(hidroximetil)-2-metilfenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[3-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, metil-3-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1 H -1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-(metiloxi)benzoato, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-5-metiMH-1.2.3- triazol-4-carboxamida, etil-{4-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]fenil}acetato, metil-4-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-2-(metiloxi)benzoato, metil-5-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-2-hidroxibenzoato, metil {3-[({1-[(3,4-diclorophfenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]fenil}acetato, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-(3-hidroxifenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, metil-5-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-2-fluorobenzoato, N-[5-(aminocarbonil)-2-(metiloxi)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5 - metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 4-cloro-3-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]benzoato de metilo, [3-[({1-[(3,4-didorofenil)metil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-(metiloxi)fenil]acetato de metilo, 3-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-fluorobenzoato de metilo, N-[3-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1-(fenilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[4-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1-(fenilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3-(hidroximetil)-2-metilfenil]-5-metiM-(fenilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-N-[3-(hidroximetil)fenil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4- carboxamida, 3-[({1-[(3,5-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-(metiloxi)benzoato de metilo, 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-N-[3-(hidroximetil)-2-metilfenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-{3-[(acetilamino)metil]fenil}-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[4-cloro-3-(hidroximetil)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5 - metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 4-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,2-bencenodicarboxilato de dimetilo, 5-[({1-[(3,5-diclorofenil)metil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo, 4-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]benzoato de etilo, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[4-(hidroximetil)-2-(metiloxi)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-2-(metiloxi)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[5-(2-hidroxietil)-2-(metiloxi)fenil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4carboxamida, N-[2-cloro-5-(hidroximetil)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,5-diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-2-(metiloxi)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,4-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,5-diclorofenil)metil] -N-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-5-metiM-(fenilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3-clorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[-(2-hidroxietil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, ácido 3-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]benzoico, ácido 3-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-(metiloxi)benzoico, 5-({[5-metil-1-(fenilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil}amino)-1,3-bencenodicarboxílico, ácido 4-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]benzoico, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-(3-[(etilamino)carbonil]fenil}-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-(3-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}fenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-N-[5-[(metilamino)carbonil]-2-(metiloxi)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, {3-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]fenil}metilacetato, {3-[({1-[(3,5-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]fenil}metilacetato, {3-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]fenilo}metilbenzoato, {3-[({1-[(3,5-diclorofenil)metil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]fenil}metilbenzoato, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-{4-[(2-hidroxietil)oxi]fenil}-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-N-[4-(1-metiletenil)-2-(metiloxi)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[3-(1-hidroxM-metiletil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-[4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-3-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-{3-[(2-hidroxietil)oxi]fenil}-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-carboxamida, o {5-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)amino]benceno-1,3-diil}dimetanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un inhibidor de la SCD puede ser N-[3,4-bis(hidroximetil)fenil]-5-metil-1-(fenilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(4-fluorofenil)metil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,4-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3-clorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,4-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(4-fluorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3-fluorofenil)metil]-5-metiMH-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[3,4-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3-fluorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3-clorofenil)metil]-N-[3-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(4-fluorofenil)metil]-N-[3-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3-clorofenil)metil]-N-[4-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1H-1.2.3- triazol-4-carboxamida, 1-[(3-fluorofenil)metil]-N-[3-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(4-fluorofenil)metil]-N-[4-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3-fluorofenil)metil]-N-[4-(hidroximetil)fenil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-{3-(hidroximetil)-5-[(metilamino)carbonil]fenil}-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, o N-{1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}-4-(hidroximetil)benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Un inhibidor de la SCD puede ser la N-{1-[(3,4-didorofenil)metil]-5-metil-1H-1 ,2,3-triazol-4-il}-4-(hidroximetil)benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Los compuestos de fórmula L se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2009/060053.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LI:
en donde X representa -CONH-, -N H CO - o -C H<2>NH-;
R1 representa: -arilo C<6 -10>(tal como fenilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>), -alcoxi C<1 -5>(tal como -O CH<3>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -Ohaloalquilo C<1 -5>(tal como -O C F<3>), -Ocicloalquilo C<3 -5>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro);
R2 representa hidrógeno, -alquilo C<1 -6>(tal como -C H<3>) o -alquilo C1-3Oalquilo C<1 -3>(tal como -C H<2>OCH<3>);
R3 representa: -heteroarilo C<5 -9>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>), -alcoxi C<1 -6>(tal como -O CH<3>), -C O<2>R<4>, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NHalquilo C1-3NR7R8, -C(=O)NHalquilo C1-3Oalquilo C<1 - 3>, -C(=O)NHalquilo C<1 - 3>OH, -C(=O)R9, -alquilo C<1 -6>OH (tal como -C H<2>OH o -C<2>H<4>OH), -C=O, -CHO, -alquilo C1-3CO2alquilo C<1 - 3>, -alquilo C1-3Oalquilo C<1 - 3>, -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -Ohaloalquilo C<1 -5>(tal como -O C F<3>), -Ocicloalquilo C<3 -6>, -cicloalquilo C<3-6>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro);
R4 representa -H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>o -C<2>H<5>);
R5 representa -H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>);
R6 representa -H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>);
R7 representa -H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>);
R8 representa -H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>);
R9 representa un heterociclo -C6 (tal como morfolina o piperazina) que se sustituye opcionalmente con un grupo seleccionado independientemente de: -alquilo C<1 -6>(tal como -C H<3>);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula LI se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2009/060054. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2009/060054.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LII:
Fórmula LII
en donde X representa -CO N H - o -NHCO-;
R1 representa: (i) un sustituyente seleccionado entre: H, -alquilo C<1 - 5>, -cicloalquilo C<3 -5>o -cicloalquenilo C<3 -5>; (ii) -arilo C<6 -10>(tal como fenilo o naftilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de (a) -alquilo C<1 -5>(tal como -CH<3>), -alcoxi C<1 -5>(tal como -O CH<3>u -O C<4>H<9>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como C F<3>), -cicloalquilo C<3 -6>, -Ohaloalquilo C<1 -6>(tal como -O C F<3>), -CN o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro); (b) -arilo C<5 -10>(tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el anillo -arilo C<5 -10>(tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>), -alcoxi C<1 -5>(tal como -O CH<3>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>) o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro);
Y representa -C H<2>- u -O CH<2>-. y
W representa un -heteroarilo C<5 -10>opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos -alquilo C<1 -6>(tal como -C H<3>); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula LII se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2009/056556. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2009/056556.
Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la fórmula LIII:
en donde X representa -CO N H - o -NHCO-;
R1 representa (i) un sustituyente seleccionado de: -H o -alquilo Ci-6, (ii) -arilo Ca-io (tal como fenilo o naftilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo C<1 -2>(tal como metilo), -haloalquilo Ci-a (tal como -C F<3>) o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -arilo Ca-io (tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o heterociclilo -C<5 -10>, en donde el anillo arilo -Ca-io, heteroarilo -C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 - 3>, -alcoxi C<1 -5>o -haloalquilo Ci-a (tal como -C F<3>), (iii) benzotiofeno o tiofeno en donde el benzotiofeno o tiofeno se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo Ci-a, -haloalquilo Ci-a (tal como -C F<3>) o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro),
Y representa -C H<2>- o -O CH<2>-.
R2 representa H,
R3 representa -H o -alquilo C<1 -2>(tal como metilo),
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula LIII se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional W 02009/016216. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional W02009/016216.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LIV:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula LIV se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional W02009/010560. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional W02009/010560.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LV:
en donde X representa -CONH-, -N H CO - o -N(CH3)CO-,
R1 representa (i) un sustituyente seleccionado de: H, -alquilo Ci-a o -cicloalquilo C<3 -6>, (ii) -arilo Ca-i<0>(tal como fenilo o naftilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo Ci-a (tal como -C H<3>), -haloalquilo Ci-a (tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -6>, -alcoxi C<1 -5>(tal como -O CH<3>), -O R3, -CN o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -arilo Ca-i<0>(tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el anillo -arilo C<5 -10>, -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo Ci-a (tal como -C H<3>), -haloalquilo Ci-a (tal como -C F<3>), -alcoxi Ci-a (tal como -O CH<3>), -O R3, -CN o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (iii) -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, -alcoxi C i-<5>(tal como -O CH<3>), -O R3, -CN o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -arilo C<5 -10>(tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o heterociclilo C<5 -10>, en donde el anillo -arilo C<5 -10>, -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -6>(tal como -C H<3>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -alcoxi C<1 -5>(tal como -O CH<3>), -O R3, -CN o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), Y representa -(CH<2>)m-, -O(CH<2>)m- o -NR7(CH<2>)m-,
R2 representa H, -alquilo C<1 - 5>, -C(=O)alquilo C<1 - 6>, -C(=O)cicloalquilo C<3 -5>, -C(=O)arilo C<6 -10>, -C(=O)alquilo C<1 -5>OH, -COalquilo C1-3NR4R5 o -heteroarilo C<5>R<6>,
R3 representa -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>) o cicloalquilo C<3 -6>,
R4 representa H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>),
R5 representa H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>),
R6 representa alquilo C<1 - 3>OH,
R7 representa H o -alquilo C<1 -3>(tal como -C H<3>), y
m representa enteros del 1 al 4,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula LV se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/104524. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/104524.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LVI:
en donde X representa -CO N H - o -NHCO-;
R1 representa -arilo C<5 -10>(tal como fenilo) sustituido con -alcoxi C<1 -5>u -Ohaloalquilo C<1 -5>(tal como -O C F<3>), y se sustituye además, opcionalmente, con uno o dos grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo C<1 - 5>, alcoxi C<1 - 5>, -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -Ohaloalquilo C<1 -5>(tal como -O C F<3>), -cicloalquilo C<3-6>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -arilo C<5 -10>(tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el anillo arilo C<5 -10>, heteroarilo C<5 -10>o heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -6>, -O R5, -haloalquilo C<1 -6>(tal como C F<3>) o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro); R2 representa H o -alquilo C<2 -6>; y
R3 representa -alquilo C<2 -5>o -cicloalquilo C<3 -5>;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula LVI se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/074834. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/074834.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LVII:
en donde X representa -CO N H - o -NHCO-;
R1 representa fenilo sustituido con -O CH<3>u -O C F<3>y se sustituye además, opcionalmente, con uno o dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -6>, -alcoxi C<1 - 6>, -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>), -Ohaloalquilo C<1-6>(tal como -O C F<3>), -cicloalquilo C<3-6>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro); y
R2 representa H o -alquilo C<2 -6>;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula LVII se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/074833. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/074833.
Un inhibidor de SCD puede ser un compuesto de la fórmula LVIII:
donde X representa -CONH-, -N HCO - o -NHCONH-,
R1 representa (i) un sustituyente seleccionado de: H, -alquilo C<1 -5>o -cicloalquilo C<3 -5>, (ii) -arilo C<6 -10>(tal como fenilo o naftilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo C<1 -5>(como -C H<3>), -haloalquilo C<1 -5>(como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, -alcoxi C<1 -6>(como -O CH<3>), -O R 5, -CN o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -arilo C<5 -10>(como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el anillo -arilo C<6 -10>, -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -6>alquilo (tal como -C H<3>), -O R5, -alcoxi C<1 -6>(tal como -O CH<3>), -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>), -CN o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (iii) -heteroarilo C5-10o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, alcoxi C<1>-<5>(tal como -O CH<3>), -O R5, -CN o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -arilo C<6 -10>(tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el anillo -arilo C<5 -10>, -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -6>(tal como -CH3), -O R 5, -alcoxi C<1 -6>(tal como -O CH<3>), -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>), -CN o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), Y representa -(CH<2>)m- u -O(CH<2>)m-.
uno de R2 o R3 representa hidrógeno y el otro representa H, -alquilo C<1 -6>(tal como -C H<3>) o -cicloalquilo C<3 -5>, R4 representa H, -alquilo C<1 -6>, -C(=O)alquilo C<1 -6>, -C(=O)cicloalquilo C<3 -6>, o -C O<2>alquilo C<1 - 6>;
R5 representa -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>) o cicloalquilo C<3 -6>, y
m representa enteros del 1 al 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula LVIII se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/074824. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/074824.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LIX:
en donde X representa -CO N H - o -NHCO-;
R1 representa (i) un sustituyente seleccionado de: -alquilo C<1 -6>o cicloalquilo C<3 -6>, (ii) -arilo C<5 -10>(tal como fenilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo C<1 -6>(tal como -C<h 3>), -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3-6>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -arilo C<5 -10>(tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el anillo -arilo C<5 -10>, -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -6>, -OR 5, -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>) o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (iii) -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5>-<10>, en donde el -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo C<1 - 5>, -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, alcoxilo C<1>-<5>, haloalquilo C<1 -6>, -O(CH<2>)n cicloalquilo C<3 -6>, -O r 5 o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -arilo C<5 -10>(tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el anillo -arilo C<5 -10>, -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -6>, -O R5, -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>) o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro),
R2 representa H o -alquilo C<2 -6>;
R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, -alquilo Ci-6 (tal como metilo) o -cicloalquilo C<3-6>con la condición de que R3 y R4 no representen ambos hidrógeno;
R5 representa -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>) o -cicloalquilo C<3 -6>; y
n representa enteros del 0 al 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula LIX se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2008/074832. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2008/074832.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LX:
en donde Z representa:
donde * representa el punto de unión,
cuando Z representa (A) o (B), entonces R1 representa (i) H o -alquilo C<1 -6>, (ii) -arilo C<6 -10>(tal como fenilo o naftilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo C<1 -6>(tal como -C H<3>), -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -6>, -alcoxi C<1 -6>(tal como -O CH<3>o -O c H2CH(Ch 3)2), -O R3, -CN, -NO<2>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -arilo C<6 -10>(tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5>-<10>, en donde el anillo -arilo C<5 -10>, -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, alcoxi C<1 -5>(tal como -O CH<3>), -O R 3, -CN, -NO<2>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (iii) -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, -alcoxi C<1 -6>(tal como -O CH<3>), -O R 3, -CN, -NO<2>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -arilo C<6 -10>(tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el anillo -arilo C<5 -10>, -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, -alcoxi C<1 -5>(tal como -O CH<3>), -OR3, -CN, -NO<2>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro),
Y representa -(CH<2>)m- o -CO N H CH<2>-.
R2 representa H, -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>, -C<2>H<4>o -C<3>H<7>) o -cicloalquilo C<3 -5>,
R3 representa -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>) o cicloalquilo C<3 -6>, y
m representa 1 o 2;
cuando Z representa (C) o (D) que
R1 representa: (i) -arilo C<6 -10>(tal como fenilo o naftilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>), haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -C<3 -5>cicloalquilo, -OR 3, -CN, -NO 2 o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -C<6 -10>arilo (tal como fenilo), -C<5 -10>heteroarilo o -C<5 -10>heterociclilo, en donde el -C<5 -10>El anillo de arilo, -C<5 -10>, heteroarilo o -C<5 -10>heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos. seleccionado independientemente de: -alquilo C<1 -5>(tal como -CH<3>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, alcoxi C<1 -5>(tal como -O CH<3>), -O R3, -CN, -NO 2 o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (ii) -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>,en donde o el -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: (a) -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, -alcoxi C<1 -6>(tal como -O CH<3>), -O R3, CN, -NO<2>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), (b) -arilo C<6 -10>(tal como fenilo), -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>, en donde el anillo -arilo C<5 -10>, -heteroarilo C<5 -10>o -heterociclilo C<5 -10>se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de: -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>), -haloalquilo C<1 -5>(tal como -C F<3>), -cicloalquilo C<3 -5>, -alcoxi C<1 -5>(tal como -O CH<3>), -O R 3, -CN, -NO<2>o halógeno (tal como cloro, bromo o fluoro), Y representa -(CH<2>)m-,
R2 representa H, -alquilo C<1 -5>(tal como -C H<3>o -C<2>H<4>) o -cicloalquilo C<3 -5>,
R3 representa -haloalquilo C<1 -6>(tal como -C F<3>) o -cicloalquilo C<3 -6>, y m representa 0, 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula LX se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2009/150196. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2009/150196.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto de fórmula LXI:
Los compuestos de fórmula LXI se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en la publicación de patente internacional WO2009/019566. Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en la publicación de patente internacional WO2009/019566.
Un inhibidor de la SCD puede ser un compuesto descrito en una cualquiera de las publicaciones de patente internacionales
W O 2015/137385, W O2015/132610, W O2014/116386, W O 2013/160811, WO2012/046681, W O 2011/131593, WO20 11/030312, W O2011/015629, WO2010/045374, WO2010/045371, WO2010/035052, WO2010/006962, WO2010/007 482, WO2009/124259, WO2013/134546, WO2013/085954, WO2013/085957, W O 2011/011508, W O 2011/011506, W O2010/056230, WO2009/070533, WO2009/037542, WO2008/139845, WO2008/120744, WO2008/120759, WO2008 /123469, WO2008/116898, WO2008/096746, WO2008/062276, WO2008/056687, WO2008/044767, WO2008/04308 7, WO2008/029266, WO2008/003753, WO2006/057902, WO2006/015621, W O2005/011657 y WO1999/063979, publicaciones de patente US2012/252850, US2010/160323, US2009/253738, US2009/170822, US2009/253693, US2009/149466, US2008/24 9100, US2008/255130, US2008/255161, US2007/087363 y US2005/119242, publicaciones de patente japonesas JP2010/043052, JP2009/019013 y JP2005/213233, y publicaciones de patente coreanas KR2015/014719 y KR2015/015305.
Un inhibidor de la SC D puede ser una molécula de ácido nucleico capaz de mediar en la interferencia de ARN contra los genes de la SCD. Por ejemplo, un inhibidor de la SC D puede ser una molécula pequeña de ácido nucleico, tal como un ácido nucleico interferente corto (ANic), un ARN interferente corto (ARNip), un ARN bicatenario (ARNbc), un microARN (miARN) o un ARN de horquilla corta (ARNhc) capaz de mediar en la interferencia de ARN contra los genes de la SCD. Las moléculas de ácido nucleico capaces de mediar en la interferencia de ARN contra los genes de la SCD se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica, p. ej., los descritos en las publicaciones de patente internacionales WO2003/070885 y WO2005/014607 y en la publicación de patente US2005/0256068. Un inhibidor de la SCD puede ser una molécula de ácido nucleico descrita en las publicaciones de patente internacionales WO2003/070885 o WO2005/014607, o en la publicación de patente US2005/0256068.
Términos químicos
Se debe entender que la terminología empleada en la presente memoria tiene el propósito de describir realizaciones particulares y no pretende ser limitante.
El término «acilo», como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo hidrógeno o alquilo, como se define en la presente memoria, que se une a un grupo molecular original a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria, y se ilustra mediante formilo (es decir, un grupo carboxialdehído), acetilo, trifluoroacetilo, propionilo y butanoilo. Los grupos acilo no sustituidos ilustrativos incluyen los de 1 a 6, de 1 a 11 o de 1 a 21 carbonos.
El término «alquilo», como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono (p. ej., 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono o 1 a 6 átomos de carbono). Un alquileno es un grupo alquilo divalente.
El término «alquenilo», como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un enlace doble carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (p. ej., de 2 a 16 átomos de carbono, de 2 a 10 átomos de carbono, de 2 a 6 o 2 átomos de carbono).
El término «alquinilo», como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un enlace triple carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (p. ej., de 2 a 16 átomos de carbono, de 2 a 10 átomos de carbono, de 2 a 6 o 2 átomos de carbono).
El término «amino», como se utiliza en la presente memoria, representa -N(RN1)<2>, en donde cada RN1 es, independientemente, H, OH, NO<2>, N(RN2)<2>, SO<2>ORN2, SO<2>RN2, SO R N2, un grupo protector de N, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, acilo (p. ej., acetilo, trifluoroacetilo, u otros descritos en la presente memoria), en donde cada uno de estos grupos RN1 citados puede estar opcionalmente sustituido; o dos R N1 se combinan para formar un alquileno o heteroalquileno, y en donde cada RN2 es, independientemente, H, alquilo o arilo. Los grupos amino de la invención pueden ser un amino no sustituido (es decir, -NH<2>) o un amino sustituido (es decir, -N(RN1)<2>).
El término «arilo», como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical monocarbocíclico o policarbocíclico aromático de 6 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un anillo aromático. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1 ,2-dihidronaftilo, indanilo y 1 H-indenilo. El término «arilalquilo», como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo no sustituidos ilustrativos tienen de 7 a 30 carbonos (p. ej., de 7 a 16 o de 7 a 20 carbonos, tales como alquilo C<1 -6>arilo C<6 -10>, alquilo C<1 - 10>arilo C<6 -10>, o alquilo C<1 -20>arilo C<6 -10>), tales como bencilo y fenetilo. En algunas realizaciones, el alquilo y el arilo se pueden sustituir adicionalmente cada uno con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se define en la presente memoria para los grupos respectivos.
El término «azido», como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo -N<3>.
El término «amino», como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo -CN.
El término «carbociclilo», como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una estructura monocíclica, bicíclica o tricíclica C<3 -12>no aromática en la que los anillos están formados por átomos de carbono. Las estructuras de carbociclilo incluyen grupos cicloalquilo y radicales carbociclilo insaturados.
El término «cicloalquilo», como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical monocarbocíclico o policarbocíclico monovalente, no aromático, saturado, de tres a diez, preferiblemente de tres a seis átomos de carbono. Este término se ejemplifica además mediante radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y adamantilo.
El término «halógeno», como se utiliza en la presente memoria, significa un radical flúor (fluoro), cloro, bromo o yodo. El término «heteroalquilo», como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, en el que uno o más de los átomos de carbono constituyentes se han reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el grupo heteroalquilo se puede sustituir además con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se describe en la presente memoria para los grupos alquilo. Los ejemplos de grupos heteroalquilo son un «alcoxi» que, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a alquil-O- (p. ej., metoxi y etoxi). Un heteroalquileno es un grupo heteroalquilo divalente.
El término «heteroalquenilo», como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquenilo, como se define en la presente memoria, en el que uno o más de los átomos de carbono constituyentes se han reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el grupo heteroalquenilo se puede sustituir además con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se describe en la presente memoria para los grupos alquenilo. Los ejemplos de grupos heteroalquenilo son un «alquenoxi» que, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a alquenil-O-. Un heteroalquenileno es un grupo heteroalquenilo divalente.
El término «heteroalquinilo», como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquinilo, como se define en la presente memoria, en el que uno o más de los átomos de carbono constituyentes se han reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el grupo heteroalquinilo se puede sustituir además con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se describe en la presente memoria para los grupos alquinilo. Los ejemplos de grupos heteroalquinilo son un «alquinoxi» que, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a alquinil-O-. Un heteroalquinileno es un grupo heteroalquinilo divalente.
El término «heteroarilo», como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical aromático monocíclico o policíclico de 5 a 12 átomos que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes C. Uno o dos átomos de carbono del anillo del grupo heteroarilo pueden reemplazarse por un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridilo, pirazoilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, imidazolilo, oxaxolilo y tiazolilo.
El término «heteroarilalquilo», como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilalquilo no sustituidos ilustrativos tienen de 7 a 30 carbonos (p. ej., de 7 a 16 o de 7 a 20 carbonos, tales como alquilo C<1 -6>heteroarilo C<2 -9>, alquilo C<1 -10>heteroarilo C<2-9>o alquilo C<1 -20>heteroarilo C<2>-<9>). En algunas realizaciones, el alquilo y el heteroarilo se pueden sustituir adicionalmente cada uno con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se define en la presente memoria para los grupos respectivos.
El término «heterociclilo», como se utiliza en la presente memoria, indica un radical monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 12 átomos que tiene al menos un anillo que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados de N, O o S, en donde ningún anillo es aromático. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, aunque no de forma limitativa, morfolinilo, tiomorfolinilo, furilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y 1,3-dioxanilo.
El término «heterociclilalquilo», como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo. Los grupos heterociclilalquilo no sustituidos ilustrativos tienen de 7 a 30 carbonos (p. ej., de 7 a 16 o de 7 a 20 carbonos, tales como alquilo C<1 -6>heterociclilo C<2 -9>, alquilo C<1 - 10>heterociclilo C<2 -9>, o alquilo C<1 -20>heterociclilo C<2 -9>). En algunas realizaciones, el alquilo y el heterociclilo se pueden sustituir adicionalmente cada uno con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se define en la presente memoria para los grupos respectivos.
El término «hidroxilo», como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo -OH.
<El término «grupo protector de>N»,<como se utiliza en la presente memoria, representa aquellos grupos destinados a>proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores de N de uso común se describen en Greene, «Protective Groups in Organic Synthesis», tercera edición (John Wiley & Sons, Nueva York, 1999). Los grupos protectores de N incluyen grupos acilo, ariloilo o carbamilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, onitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo l, 4-nitrobenzoílo y auxiliares quirales tales como D-aminoácidos, L-aminoácidos o D y L-aminoácidos protegidos o no protegidos, tales como alanina, leucina y fenilalanina; grupos que contienen sulfonilo tales como bencenosulfonilo y p-toluenosulfonilo; grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, pnitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1 -(p-bifenilil)-1 -metiletoxicarbonilo, a,a-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo y feniltiocarbonilo, grupos arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo y benciloximetilo, y grupos sililo tales como trimetilsililo. Los grupos protectores de N preferidos son aloc, formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, alanilo, fenilsulfonilo, bencilo, tbutiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
El término «nitro», como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo -NO<2>.
El término «tiol», como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo -SH.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo (p. ej., cicloalquilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo se pueden sustituir o no sustituir. Cuando se sustituye, generalmente habrá de 1 a 4 sustituyentes presentes, a menos que se especifique lo contrario. Los sustituyentes incluyen, por ejemplo: arilo (p. ej., fenilo sustituido y no sustituido), carbociclilo (p. ej., cicloalquilo sustituido y no sustituido), halógeno (p. ej., fluoro), hidroxilo, heteroalquilo (p. ej., metoxi, etoxi o tioalcoxi sustituido y no sustituido), heteroarilo, heterociclilo, amino (p. ej., NH<2>o monoalquilamino o dialquilamino), azido, ciano, nitro o tiol. Los grupos arilo, carbociclilo (p. ej., cicloalquilo), heteroarilo y heterociclilo también se pueden sustituir con alquilo (no sustituido y sustituido, tal como arilalquilo [p. ej., bencilo sustituido y no sustituido]).
Los compuestos pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas se pueden obtener, por ejemplo, mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un eluyente o adsorbente quiral). Es decir, algunos de los compuestos descritos pueden existir en diversas formas estereoisómeras. Los estereoisómeros son compuestos que difieren solo en su disposición espacial. Los enantiómeros son pares de estereoisómeros cuyas imágenes especulares no se pueden superponer, más comúnmente porque contienen un átomo de carbono sustituido asimétricamente que actúa como centro quiral. Por «enantiómero» se entiende una de un par de moléculas que son imágenes especulares entre sí y no se pueden superponer. Los diastereómeros son estereoisómeros que no se relacionan como imágenes especulares, lo que más comúnmente se debe a que contienen dos o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente, y representan la configuración de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. Los enantiómeros de un compuesto se pueden preparar, por ejemplo, separando un enantiómero de un racemato utilizando una o más técnicas y métodos bien conocidos, tales como, por ejemplo, la cromatografía quiral y los métodos de separación basados en la misma. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente la técnica y/o el método apropiados para separar un enantiómero de un compuesto descrito en la presente memoria de una mezcla racémica. «Racemato» o «mezcla racémica» significa un compuesto que contiene dos enantiómeros, en donde tales mezclas no presentan actividad óptica; es decir, no rotan el plano de la luz polarizada. Por «isómero geométrico» se entiende los isómeros que difieren en la orientación de los átomos sustituyentes en relación con un enlace doble carbono-carbono, con un anillo cicloalquilo o con un sistema bicíclico con puente. Los átomos (distintos de H) en cada lado de un enlace doble carbono-carbono pueden estar en una configuración E (los sustituyentes están en lados opuestos del enlace doble carbono-carbono) o Z (los sustituyentes están orientados en el mismo lado). «R», «S», «S*», «R*», «E», «Z», «cis» y «trans» indican configuraciones relativas a la molécula central. Algunos de los compuestos descritos pueden existir en formas atropisoméricas. Los atropisómeros son estereoisómeros que resultan de una rotación impedida alrededor de enlaces simples donde la barrera de deformación estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los confórmeros. Los compuestos se pueden preparar como isómeros individuales mediante síntesis específica de isómero o se pueden resolver a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen formar la sal de una base libre de cada isómero de un par isomérico utilizando un ácido ópticamente activo (seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), formar la sal de la forma ácida de cada isómero de un par isomérico utilizando una amina ópticamente activa (seguida de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre), formar un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isómérico utilizando un ácido, amina o alcohol ópticamente puro (seguido de una separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral), o resolver una mezcla isomérica de un material de partida o un producto final utilizando varios métodos cromatográficos bien conocidos. Cuando la estereoquímica de un compuesto descrito se nombra o se representa por estructura, el estereoisómero nombrado o representado representa al menos el 60 % , 70 % , 80 % , 90 % , 99 % o 99,9 % en peso con respecto a los otros estereoisómeros. Cuando un único enantiómero se nombra o se representa por estructura, el enantiómero representado o nombrado es puro ópticamente en al menos un 60 % , 70 % , 80 % , 90 % , 99 % o 99,9 % en peso. Cuando un único diastereómero se nombra o se representa por estructura, el diastereómero representado o nombrado es puro en al menos un 60 % , 70 % , 80 % , 90 % , 99 % o 99,9 % en peso. El porcentaje de pureza óptica es la relación entre el peso del enantiómero o sobre el peso del enantiómero más el peso de su isómero óptico. La pureza diastereomérica en peso es la relación entre el peso de un diastereómero o sobre el peso de todos los diastereómeros. Cuando la estereoquímica de un compuesto descrito se nombra o se representa por estructura, el estereoisómero nombrado o representado es puro en al menos un 60 % , 70 % , 80 % , 90 % , 99 % o 99,9 % en fracción molar con respecto a los otros estereoisómeros. Cuando un único enantiómero se nombra o se representa por estructura, el enantiómero representado o nombrado es puro en al menos un 60 % , 70 % , 80 % , 90 % , 99 % o 99,9 % en fracción molar. Cuando un único diastereómero se nombra o se representa por estructura, el diastereómero representado o nombrado es puro en al menos un 60 % , 70 % , 80 % , 90 % , 99 % o 99,9 % en fracción molar. El porcentaje de pureza en fracción molar es la relación de los moles del enantiómero o entre los moles del enantiómero más los moles de su isómero óptico. Similarmente, el porcentaje de pureza en fracción molar es la relación de los moles del diastereómero o de los moles del diastereómero más los moles de su isómero. Cuando un compuesto descrito se nombra o se representa por estructura sin indicar la estereoquímica, y el compuesto tiene al menos un centro quiral, debe entenderse que el nombre o la estructura abarcan cualquier enantiómero del compuesto libre del correspondiente isómero óptico, una mezcla racémica del compuesto o mezclas enriquecidas en un enantiómero con respecto a su correspondiente isómero óptico. Cuando un compuesto descrito se nombra o se representa por estructura sin indicar la estereoquímica y tiene dos o más centros quirales, debe entenderse que el nombre o la estructura abarcan un diastereómero libre de otros diastereómeros, varios diastereómeros libres de otros pares diastereoméricos, mezclas de diastereómeros, mezclas de pares diastereoméricos, mezclas de diastereómeros en las que un diastereómero se enriquece en relación con el(los) otro(s) diastereómero(s) o mezclas de diastereómeros en las que uno o más diastereómeros se enriquecen en relación con el otro u otros diastereómeros. La invención abarca todas estas formas.
Definiciones
El término «alfa-sinucleína» se refiere a proteínas cuya secuencia de aminoácidos comprende o consiste en una secuencia de aminoácidos de una proteína alfa-sinucleína silvestre de origen natural, así como a proteínas cuya secuencia de aminoácidos comprende o consiste en una secuencia de aminoácidos de una proteína alfa-sinucleína mutante de origen natural. La alfa-sinucleína también se conoce como sinucleína alfa (SNCA). La alfa-sinucleína humana tiene el ID de gen del NCBI n.° 6622. La alfa-sinucleína se considera una proteína intrínsecamente desordenada. Las proteínas alfa-sinucleína mutantes de origen natural incluyen A53T, A30P, E46K, H50Q y G51D.
Como se utiliza en la presente memoria, «toxicidad inducida por alfa-sinucleína» y «toxicidad mediada por alfasinucleína» se utilizan indistintamente para referirse a una reducción, deterioro u otra anomalía en una o más funciones o estructuras celulares, una reducción en el crecimiento o la viabilidad, o una combinación de las mismas, que se produce como resultado de la expresión de una proteína alfa-sinucleína, o está asociada con ella. En el contexto de una célula de levadura, la toxicidad mediada por la alfa-sinucleína puede manifestarse como una reducción en el crecimiento o la viabilidad, p. ej., una viabilidad reducida o inviabilidad, o una reducción, deterioro u otra anomalía en una o más funciones o estructuras celulares, p. ej., reducción, deterioro u otra anomalía en la endocitosis o el tráfico de vesículas. En el contexto de una neurona o célula glial, p. ej., una neurona o célula glial de un mamífero, la toxicidad mediada por la alfa-sinucleína puede manifestarse como una reducción del crecimiento o la viabilidad, p. ej., una viabilidad reducida o inviabilidad, o una reducción, deterioro u otra anomalía en una o más funciones o estructuras celulares. Las funciones celulares incluyen cualquiera de los procesos y trayectorias biológicos realizados en una célula o por una célula, ya sea por sí misma o junto con una o más células diferentes, in vitro o in vivo (p. ej., en el contexto de un tejido u órgano in vivo). En algunas realizaciones, una función celular es la endocitosis, el tráfico de vesículas, el transporte axonal, la función mitocondrial (p. ej., la producción de ATP), el crecimiento de neuritas, la neurotransmisión, la neurogénesis o el mantenimiento de la homeostasis. La toxicidad mediada por la alfa-sinucleína in vivo puede manifestarse en diversos grados y de diversas maneras que van desde la disfunción celular hasta la muerte. En algunas realizaciones, la toxicidad mediada por la alfa-sinucleína puede evidenciarse en un sujeto por el desarrollo de una sinucleinopatía o por una mayor propensión a desarrollar una sinucleinopatía. En algunas realizaciones, la toxicidad mediada por la alfa-sinucleína puede manifestarse como una disminución o un defecto en la cognición, el comportamiento o la memoria en comparación con un control normal. En algunas realizaciones, poner en contacto células de mamífero o tratar a un sujeto mamífero con un agente como se describe en la presente memoria alivia una o más manifestaciones de la toxicidad mediada por la alfa-sinucleína.
El término «apolipoproteína E (ApoE)» se refiere a proteínas cuya secuencia de aminoácidos comprende o consiste en una secuencia de aminoácidos de una proteína ApoE silvestre de origen natural, así como a proteínas cuya secuencia de aminoácidos comprende o consiste en una secuencia de aminoácidos de una variante alélica de la proteína ApoE de origen natural. La ApoE humana tiene el ID de gen del NCBI n.° 348. El APO E tiene tres alelos comunes en los seres humanos: ApoE £2 (frecuencia ~8 % ), ApoE £3 (frecuencia ~80 % ) y ApoE £4 (frecuencia<~14 % ). Las proteínas codificadas por los tres alelos de la>APOE<comunes difieren en dos aminoácidos, ubicados en>las posiciones 112 y 158 de la proteína madura. La ApoE2 tiene cisteína en los residuos 112 y 158; La ApoE3 tiene cisteína en el residuo 112 y arginina en el residuo 158; y la ApoE4 tiene arginina en los residuos 112 y 158. La proteína ApoE humana se sintetiza naturalmente como un polipéptido precursor de 317 aminoácidos, incluida una secuencia señal de 18 aminoácidos, que se escinde para producir el polipéptido maduro de 299 aminoácidos. La secuencia del polipéptido precursor de la ApoE3 humana se encuentra en la secuencia de referencia del NCBI: n.° de acceso NP_000032.1. Las mutaciones de origen natural de la ApoE incluyen la ApoE4 (L28P), que confiere a los portadores un mayor riesgo de aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer, que sigue siendo significativo incluso después de ajustar el efecto de la propia ApoE4 (Kamboh y col. Neuroscis Lett. 263(2-3):129-32, 1999). Otras variantes incluyen E13K, R136C, G196S, Q248E, R 251G y G278W (Tindale y col., Neurobiology of Aging 35, 727e1-727e3, 2014).
Como se utiliza en la presente memoria, «toxicidad inducida por ApoE» y «toxicidad mediada por ApoE» se utilizan indistintamente para referirse a una reducción, deterioro u otra anomalía en una o más funciones o estructuras celulares, una reducción en el crecimiento o la viabilidad, o una combinación de las mismas, que se produce como resultado de la expresión de una proteína ApoE, o está asociada con ella. En el contexto de una célula de levadura, la toxicidad mediada por la ApoE puede manifestarse como una reducción en el crecimiento o la viabilidad, p. ej., una viabilidad reducida o inviabilidad, o una reducción, deterioro u otra anomalía en una o más funciones o estructuras celulares, p. ej., reducción, deterioro u otra anomalía en la endocitosis o el tráfico de vesículas. En el contexto de una neurona o célula glial, p. ej., una neurona o célula glial de un mamífero, la toxicidad mediada por la ApoE puede manifestarse como una reducción del crecimiento o la viabilidad, p. ej., una viabilidad reducida o inviabilidad, o una reducción, deterioro u otra anomalía en una o más funciones o estructuras celulares. Las funciones celulares incluyen cualquiera de los procesos y trayectorias biológicos realizados en una célula o por una célula, ya sea por sí misma o junto con una o más células diferentes, in vitro o in vivo (p. ej., en el contexto de un tejido u órgano in vivo). En algunas realizaciones, una función celular es la endocitosis, el tráfico de vesículas, el transporte axonal, la función mitocondrial (p. ej., la producción de ATP), el crecimiento de neuritas, la neurotransmisión, la neurogénesis o el mantenimiento de la homeostasis. La toxicidad mediada por la ApoE in vivo puede manifestarse en diversos grados y de diversas maneras que van desde la disfunción celular hasta la muerte. En algunas realizaciones, la toxicidad mediada por la ApoE puede evidenciarse en un sujeto por el desarrollo de una enfermedad mediada por la ApoE (o uno o más síntomas o signos de una enfermedad mediada por la ApoE) o por una mayor propensión a desarrollar una enfermedad mediada por la ApoE en sujetos que expresan una isoforma particular de la ApoE. En algunas referencias, la toxicidad mediada por la ApoE puede manifestarse, al menos en parte, como un aumento en la formación, la deposición, la acumulación o la persistencia de los agregados de beta amiloide, o un aumento en la toxicidad mediada por la beta amiloide, en comparación con un control normal. En algunas realizaciones, la toxicidad mediada por la ApoE puede manifestarse como una disminución o un defecto en la cognición, el comportamiento o la memoria, en comparación con un control normal. En algunas realizaciones, poner en contacto células de mamífero o tratar a un sujeto mamífero con un agente como se describe en la presente memoria alivia una o más manifestaciones de la toxicidad mediada por la ApoE.
Por «determinación del nivel de una proteína» se entiende la detección de una proteína o ARNm mediante métodos conocidos en la técnica, ya sea directa o indirectamente. «Determinar directamente» significa realizar un proceso (p. ej., realizar un ensayo o prueba en una muestra o «analizar una muestra», como se define ese término en la presente memoria) para obtener la entidad física o valor. «Determinar indirectamente» se refiere a recibir la entidad física o valor de otra parte o fuente (p. ej., un laboratorio externo que adquirió directamente la entidad física o valor). Los métodos para medir el nivel de proteína generalmente incluyen, aunque no de forma limitativa, la transferencia Western, la inmunotransferencia, el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), el radioinmunoensayo (RIA), la inmunoprecipitación, la inmunofluorescencia, la resonancia de plasmones superficiales, la quimioluminiscencia, la polarización fluorescente, la fosforescencia, el análisis inmunohistoquímico, la espectrometría de masas de desorción/ionización láser asistida por matriz con tiempo de vuelo (MALDI-TOF), la cromatografía líquida (LC)-espectrometría de masas, la microcitometría, la microscopía, la clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) y la citometría de flujo, así como ensayos basados en una propiedad de una proteína que incluyen, aunque no de forma limitativa, la actividad enzimática o la interacción con otras proteínas asociadas. Los métodos para medir los niveles de ARNm son conocidos en la técnica.
En la presente invención, una «cantidad eficaz» de uno cualquiera de los compuestos descritos o una combinación de cualquiera de los compuestos descritos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra mediante cualquiera de los métodos habituales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea individualmente o en combinación.
Por «nivel» se entiende un nivel de una proteína o ARNm, en comparación con una referencia. La referencia puede ser cualquier referencia útil, tal como se define en el presente documento. Por «nivel disminuido» o «nivel aumentado» de una proteína se entiende una disminución o aumento en el nivel de proteína, en comparación con una referencia (p. ej., una disminución o un aumento de aproximadamente el 5 % , aproximadamente el 10 % , aproximadamente el 15 % , aproximadamente el 20 % , aproximadamente el 25 % , aproximadamente el 30 % , aproximadamente el 35 % , aproximadamente el 40 % , aproximadamente el 45 % , aproximadamente el 50 % , aproximadamente el 55 % , aproximadamente el 60 % , aproximadamente el 65 % , aproximadamente el 70 % , aproximadamente el 75 % , aproximadamente el 80 % , aproximadamente el 85 % , aproximadamente el 90 % , aproximadamente el 95 % , aproximadamente el 100 % , aproximadamente el 150 % , aproximadamente el 200 % , aproximadamente el 300 % , aproximadamente el 400 % , aproximadamente el 500 % o más; una disminución o un aumento de más de aproximadamente el 10 % , aproximadamente el 15 % , aproximadamente el 20 % , aproximadamente el 50 % , aproximadamente el 75 % , aproximadamente el 100 % o aproximadamente el 200 % , en comparación con una referencia; una disminución o un aumento de menos de aproximadamente 0,01 veces, aproximadamente 0,02 veces, aproximadamente 0,1 veces, aproximadamente 0,3 veces, aproximadamente 0,5 veces, aproximadamente 0,8 veces o menos; o un aumento de más de aproximadamente 1,2 veces, aproximadamente 1,4 veces, aproximadamente 1,5 veces, aproximadamente 1,8 veces, aproximadamente 2,0 veces, aproximadamente 3,0 veces, aproximadamente 3,5 veces, aproximadamente 4,5 veces, aproximadamente 5,0 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 15 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 30 veces, aproximadamente 40 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 1000 veces o más). El nivel de una proteína se puede expresar en masa/volumen (p. ej., g/dl, mg/ml, |jg/ml, ng/ml) o en porcentaje con respecto a la cantidad total de proteína o ARNm en una muestra.
El término «composición farmacéutica», como se utiliza en la presente memoria, representa una composición que contiene un compuesto descrito en la presente memoria formulado con un excipiente farmacéuticamente aceptable y fabricado o vendido con la aprobación de una agencia reguladora gubernamental como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento de la enfermedad en un mamífero. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular, por ejemplo, para administración oral en una forma farmacéutica unitaria (p. ej., un comprimido, cápsula, comprimido recubierto con película, cápsula de gel o jarabe); para administración tópica (p. ej., como crema, gel, loción o pomada); para administración intravenosa (p. ej., como solución estéril exenta de émbolos particulados y en un sistema disolvente adecuado para uso intravenoso); o en cualquier otra formulación farmacéuticamente aceptable.
Un «trastorno neurodegenerativo» se refiere a un trastorno caracterizado por la pérdida progresiva del número (p. ej., por muerte celular), la estructura y/o la función de las neuronas. En algunos casos, una enfermedad neurodegenerativa puede estar asociada con un plegamiento incorrecto de las proteínas, defectos en la degradación de las proteínas, defectos genéticos, muerte celular programada, daño de la membrana u otros procesos. Los trastornos neurodegenerativos ilustrativos y no limitativos incluyen la EA, la EP, los trastornos neurodegenerativos asociados a la ApoE, la enfermedad de Alpers, la ataxia, la telangectsia, la enfermedad de Canavan, el síndrome de Cockayne, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Kennedy, la enfermedad de Krabbe, la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, la esclerosis lateral primaria, la enfermedad de Refsum, la enfermedad de Sandhoff, la enfermedad de Schilder, la enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, la tabes dorsal, la demencia vascular y el síndrome de Guillain-Barré.
Un «trastorno neurodegenerativo asociado a la ApoE» se refiere a un trastorno neurodegenerativo que está asociado con y/o mediado, al menos en parte, por una proteína ApoE (p. ej., la ApoE4). Los trastornos neurodegenerativos asociados al ApoE ilustrativos incluyen, p. ej., la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia con cuerpos de Lewy (DLB; también conocida como «demencia por cuerpos de Lewy»), deterioro cognitivo leve (DCL), demencia frontotemporal (DFT), angiopatía amiloide cerebral (AAC), hemorragia intracerebral asociada a la AAC, deterioro cognitivo vascular, enfermedad de Parkinson (EP), esclerosis múltiple (EM), lesión cerebral traumática (LCT) o síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil.
Un «trastorno neurológico», como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un trastorno del sistema nervioso, por ejemplo, el sistema nervioso central (SNC). Los ejemplos de trastornos neurológicos incluyen, sin limitación, proteopatías (p. ej., sinucleinopatías, tauopatías, enfermedades priónicas y amiloidosis (p. ej., Ap-amiloidosis) y/o trastornos neurodegenerativos (p. ej., trastornos neurodegenerativos asociados a la ApoE).
Debe entenderse que las listas anteriores no son exhaustivas y que un trastorno o enfermedad puede clasificarse dentro de varias categorías. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer se puede considerar una enfermedad neurodegenerativa, una proteopatía y, en algunos casos, también se puede considerar una sinucleinopatía. Del mismo modo, la enfermedad de Parkinson puede considerarse una enfermedad neurodegenerativa y una proteopatía.
Un «excipiente farmacéuticamente aceptable», como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier ingrediente distinto de los compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un vehículo capaz de suspender o disolver el compuesto activo) y que tiene las propiedades de ser sustancialmente no tóxico y no inflamatorio en un paciente. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo: antiadherentes, antioxidantes, aglutinantes, recubrimientos, adyuvantes de compresión, desintegrantes, tintes (colorantes), emolientes, emulsionantes, rellenos (diluyentes), formadores o recubrimientos de película, saborizantes, fragancias, deslizantes (potenciadores de flujo), lubricantes, conservantes, tintas de impresión, sorbentes, agentes de suspensión o dispersión, edulcorantes y aguas de hidratación. Los excipientes ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de calcio, fosfato de calcio (dibásico), estearato de calcio, croscarmelosa, polivinilpirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulosa, metilparabeno, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, povidona, almidón pregelatinizado, propilparabeno, palmitato de retinilo, goma laca, dióxido de silicio, carboximetilcelulosa de sodio, citrato de sodio, almidón glicolato de sodio, sorbitol, almidón (de maíz), ácido esteárico, sacarosa, talco, dióxido de titanio, vitamina A, vitamina E, vitamina C y xilitol.
Como se utiliza en la presente memoria, el término «sal farmacéuticamente aceptable» significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen aquellas que están dentro del alcance del criterio médico sólido, son adecuadas para utilizar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin causar una toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables se describen en: Berge y col., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 y en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl y C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos descritos en la presente memoria o, separadamente, haciendo reaccionar un grupo base libre con un ácido orgánico adecuado.
Los compuestos descritos pueden tener grupos ionizables para poder prepararse como sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden ser sales de adición de ácidos que implican ácidos inorgánicos u orgánicos o las sales pueden, en el caso de formas acídicas de los compuestos de la invención, prepararse a partir de bases inorgánicas u orgánicas. Con frecuencia, los compuestos se preparan o usan como sales farmacéuticamente aceptables preparadas como productos de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Los ácidos y bases farmacéuticamente aceptables adecuados y los métodos para la preparación de las sales apropiadas son bien conocidos en la técnica. Las sales se pueden preparar a partir de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos y bases inorgánicos y orgánicos.
Las sales de adición de ácido representativas incluyen sal de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforada, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato y valerato. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, que incluyen, aunque no de forma limitativa, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina y etilamina.
Una «proteopatía» es un trastorno que se caracteriza por anomalías estructurales de las proteínas (p. ej., plegamiento incorrecto de proteínas y/o agregación de proteínas) que alteran la función de las células, tejidos y/u órganos de un sujeto. En algunos casos, el plegamiento incorrecto puede provocar la pérdida de la función habitual de una proteína. En otros casos, una proteína mal plegada puede adquirir funciones tóxicas. En algunos casos, se puede inducir a las proteínas a presentar anomalías estructurales al exponerlas a la misma proteína (o a una similar) que se ha plegado hasta adoptar una conformación que causa la enfermedad (p. ej., beta amiloide, tau, alfa-sinucleína, superóxido dismutasa-1 [SOD-1], poliglutamina, prión y proteína de unión al a Dn TAR 43 [TDP-43]). Las proteopatías ilustrativas y no limitativas incluyen la EA, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alexander, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad priónica (p. ej., la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Machado-Joseph, la enfermedad de Pick o la demencia frontotemporal.
Por «referencia» se entiende cualquier referencia útil utilizada para comparar los niveles de proteína o ARNm relacionados con trastornos neurológicos. La referencia puede ser cualquier muestra, estándar, curva estándar o nivel que se utilice con fines de comparación. La referencia puede ser una muestra de referencia normal o un estándar o nivel de referencia. Una «muestra de referencia» puede ser, por ejemplo, un control, p. ej., un valor de control negativo predeterminado, tal como un «control normal» o una muestra anterior tomada del mismo sujeto; una muestra de un sujeto sano normal, tal como una célula normal o un tejido normal; una muestra (p. ej., una célula o tejido) de un sujeto que no tiene trastornos neurológicos; una muestra de un sujeto al que se le ha diagnosticado aneurismas o estenosis de la arteria cardíaca; una muestra de un sujeto tratado por trastornos neurológicos; o una muestra de una proteína purificada (p. ej., cualquiera de las descritas en la presente memoria) a una concentración normal conocida. Por «estándar o nivel de referencia» se entiende un valor o número derivado de una muestra de referencia. Un «valor de control normal» es un valor predeterminado indicativo de un estado no patológico, p. ej., un valor esperado en un sujeto de control sano. Típicamente, un valor de control normal se expresa como un rango («entre X e Y»), un umbral alto («no superior a X») o un umbral bajo («no inferior a X»). Un sujeto cuyo valor medido para un biomarcador particular está dentro del valor de control normal típicamente se denomina sujeto «dentro de los límites normales» para ese biomarcador. Un estándar o nivel de referencia normal puede ser un valor o número derivado de un sujeto normal que no tiene un trastorno neurológico. En realizaciones preferidas, la muestra de referencia, un estándar de referencia o un nivel de referencia se compara con la muestra del sujeto en función de al menos uno de los siguientes criterios: edad, peso, sexo, etapa de la enfermedad y estado de salud general. También se puede utilizar como referencia una curva estándar de niveles de una proteína purificada, p. ej., cualquiera de las descritas en la presente memoria, dentro del rango de referencia normal.
Como se utiliza en la presente memoria, el término «sujeto» se refiere a cualquier organismo al que se le pueda administrar una composición según la invención, p. ej., con fines experimentales, diagnósticos, profilácticos y/o terapéuticos. Los sujetos típicos incluyen cualquier animal (p. ej., mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, primates no humanos y seres humanos). Un sujeto puede estar buscando o necesitando tratamiento, requerir tratamiento, estar recibiendo tratamiento, recibir tratamiento en el futuro, o ser un ser humano o un animal que está bajo el cuidado de un profesional capacitado para una enfermedad o afección en particular.
Una “sinucleinopatía” es un trastorno caracterizado por un plegamiento incorrecto y/o una acumulación anormal de agregados de alfa-sinucleína en el sistema nervioso central (p. ej., en las neuronas o las células gliales). Las sinucleinopatías ilustrativas y no limitativas incluyen la enfermedad de Parkinson (EP), la demencia con cuerpos de Lewy, la insuficiencia autonómica pura, la atrofia multisistémica, la enfermedad incidental con cuerpos de Lewy, la neurodegeneración asociada a la pantotenato quinasa, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la enfermedad de Gaucher o el complejo parkinsonismo-demencia de Guam.
Como se utiliza en la presente memoria, los términos “tratar”, “tratado” o “tratando” significan tanto el tratamiento terapéutico como las medidas profilácticas o preventivas en donde el objetivo es prevenir o retardar (atenuar) una afección, trastorno o enfermedad fisiológica no deseada, u obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de los síntomas; disminución de la gravedad de una afección, trastorno o enfermedad; estado de afección, trastorno o enfermedad estabilizado (es decir, que no empeora); retraso en la aparición o ralentización de la afección, trastorno o progresión de la enfermedad; mejora de la afección, trastorno o estado patológico o remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable; una mejora de al menos un parámetro físico medible, no necesariamente perceptible por el paciente; o mejora o disminución de una afección, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye obtener una respuesta clínicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios. El tratamiento también incluye prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.
Breve descripción de las figuras
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Lasfiguras 1Ay1Bson gráficos que muestran que la inhibición del crecimiento de la apolipoproteína E4 (ApoE4) por parte de los 1,2,4-oxadiazoles se produce a través del mismo mecanismo que el del rescate de la toxicidad en el modelo de levadura de la enfermedad de Alzheimer de apolipoproteína E4 (ApoE4). (figura 1A) El compuesto 1, un 1,2,4-oxadiazol representativo, se analizó en condiciones no inductoras de ApoE4 (arriba) y control (abajo) en dosis de 12 puntos (eje X). El eje Y muestra la DO<600>sin procesar. El compuesto 1 mostró una curva dosis-respuesta (DRC, por sus siglas en inglés) en forma de campana en el modelo de ApoE4. En concentraciones justo por encima de la eficacia máxima (Emax), el efecto del rescate disminuyó. En la condición de control (panel inferior), el crecimiento disminuyó a esta misma concentración. (figura 1B) La relación entre la Emax (rescate en la ApoE4) y la inhibición del crecimiento (en la condición de control) se correlacionó en los 34 1,2,4-oxadiazoles analizados. La dosis máxima de rescate (EC100) se muestra en el eje Y para la ApoE4 y la dosis inhibitoria mínima (IC100) en la condición de control se muestra en el eje X. Esta correlación indica que la inhibición del crecimiento es causada por la misma actividad sobre el objetivo que rescata de la toxicidad de la ApoE4.
Lasfiguras 2Ay2Bson gráficos que muestran que el ácido oleico exógeno revierte la inhibición del crecimiento y el rescate del modelo mediante 1,2,4-oxadiazoles dirigidos a O le1/SCD. El crecimiento se midió leyendo la DO<600>en un lector de microplacas y se normalizó con respecto a las muestras de DMSO de control con disolvente. (figura 2A) La<inhibición del crecimiento (24 h) de la cepa GM>yapl ffrl<por parte de los 1,2,4-oxadiazoles dirigidos a O le1/SCD se>revierte con ácido oleico/palmitoleico exógeno 0,5 mM, que no afectó a la inhibición del crecimiento por parte de otros compuestos (los puntos negros indican otros supercóntigos analizados). Se representa gráficamente la inhibición máxima del crecimiento en un rango de dosis de 33 nM a 33 pM. (figura 2B) El rescate (40 h) del modelo de levadura de alfa-sinucleína («aSyn») con 1,2,4-oxadiazoles se revertió con ácido oleico y palmitoleico exógeno 0,5 mM, lo que no afectó al rescate con otros supercóntigos. Se representa gráficamente el rescate máximo del modelo en un rango de dosis de 33 nM a 33 pM.
<Las figuras 3A y 3B son gráficos que muestran que las mutaciones puntuales en la>OLE1<de levadura confieren>resistencia a la inhibición del crecimiento y al rescate del modelo de alfa-sinucleína con 1,2,4-oxadiazoles. El crecimiento se midió leyendo la DO<600>en un lector de microplacas. (figura 3A) Las células de levadura con una<deleción de la copia cromosómica de>OLE1<y que expresaban los mutantes de>OLE1<(silvestre),>ole1P123T<u>ole1E188Q,<a partir de un plásmido basado en pRS316 se cultivaron en el medio sintético completo (CSM)-glucosa>con las dosis indicadas de 1,2,4-oxadiazol (compuesto 2) durante 24 h. El crecimiento se normalizó con respecto a las muestras tratadas con el control de disolvente dimetilsulfóxido (DMSO), establecido en «1». (figura 3B) Las células<de levadura con una deleción de la copia cromosómica de>OLE1<y que expresaban los mutantes>OLE1<(silvestre),>ole1P123T u ole1E188Q,<a partir de un plásmido basado en pRS316 se cultivaron en el medio CSM-galactosa (que>induce la expresión de alfa-sinucleína) con las dosis indicadas de 1,2,4-oxadiazol (compuesto 2) durante 40 h. El crecimiento se normalizó con respecto a las muestras tratadas con el control de disolvente DMSO, donde el rescate se establece en «1».
Lafigura 4es un gráfico que muestra que un mutante por deleción de ole1A es resistente a los efectos inhibidores del crecimiento de los 1 ,2,4-oxadiazoles, pero no a otros compuestos. Se muestra un crecimiento de veinticuatro horas (presentado como DO<600>sin procesar) de la cepa con deleción de ole1A en un medio de extracto de levadura-peptonadextrosa (YPD), con adición de fármacos en las concentraciones indicadas.
<La figura 5 es un gráfico que muestra que la reducción de la expresión de>OLE1<mediante la deleción de>MGA2rescata del crecimiento del modelo de levadura de ApoE4. En las células de levadura que expresaban la ApoE4, se<realizó la deleción del gen>MGA2<y se evaluó su crecimiento a lo largo del tiempo (en comparación con sus homólogas>isogénicas silvestres MGA2). El crecimiento se evaluó mediante DO<600>. Cuando se indicó, se añadieron 0,08 o 0,32 mM de ácidos oleico y palmitoleico (cada uno) al medio de cultivo en tween al 0,01 % (final).
Lafigura 6es una serie de gráficos que muestran que los inhibidores de la SCD comerciales se dirigen a la<S C D 1/S C D 5 humana en levadura. La levadura que sobrevivía únicamente con>OLE1<de levadura, o con la SCD 1 o>SCD 5 humana, se trató con cuatro inhibidores comerciales de la SCD en las concentraciones indicadas. Los datos se expresan como un porcentaje de la afección tratada con DMSO. Los cuatro compuestos redujeron potentemente el crecimiento tanto de la levadura que expresaba SCD 1 como de la levadura que expresaba SCD5, pero no de la cepa que expresaba Ole1. Esta inhibición del crecimiento se revertió mediante la competencia ácido oleico/palmitoleico, similar a los resultados que se muestran en las figuras 2A y 2B.
Lafigura 7es una serie de gráficos que muestran que los 1 ,2,4-oxadiazoles se dirigen a la SCD 1 y la SCD 5 humanas. Se trataron tres cepas «SC D » que expresaban OLE1 de levadura o SCD 1 o SCD 5 humanas con cinco 1,2,4-oxadiazoles representativos y un control de toxicidad con cicloheximida en las concentraciones indicadas en el eje X log<10>. El eje Y indica el porcentaje de la afección tratada con DMSO. Todos los compuestos de 1,2,4-oxadiazol inhibieron potentemente las levaduras que expresan Ole1 y mostraron una inhibición de crecimiento variable de las cepas de levadura que expresaban S C D<1>o SCD5. Estos datos confirman que los 1,2,4-oxadiazoles se dirigen a la proteína humana y vinculan la inhibición de la SC D con el rescate de modelos de enfermedades neurodegenerativas. Aproximadamente la mitad de todos los (250) 1,2,4-oxadiazoles analizados inhibieron la SC D 1 o la SCD 5 de una manera que se revertió mediante el tratamiento con ácido oleico/palmitoleico. La ciclohexamida, un inhibidor de la traducción (panel superior izquierdo), inhibió el crecimiento de las tres cepas con la misma potencia, lo que indica que las diferencias en la inhibición del crecimiento se debieron a que el objetivo era la proteína humana.
Lasfiguras 8A-8Dson gráficos que muestran que el tratamiento de las células de levadura con 1,2,4-oxadiazol (compuesto 2) inhibe la desaturación de lípidos. Las células de levadura silvestres en crecimiento exponencial se trataron con las dosis indicadas de 1,2,4-oxadiazol (compuesto 2) durante los tiempos indicados antes de la lisis celular, la extracción de lípidos y el análisis mediante perfiles por LC-MS/MS globales. La abundancia relativa (fracción de la señal lipídica celular total) después de 1,5 h y 8 h del lípido saturado más abundante, la fosfatidilcolina 26:0, se representa en las figuras 8A y 8B, respectivamente. La abundancia relativa después de 1,5 h y 8 h de tratamiento farmacológico del lípido más abundante con 2 o más grados de insaturación, la fosfatidilcolina 16:1; 18:1, se representa en las figuras 8C y 8D, respectivamente. Los datos indican un aumento de más de 300 veces en la abundancia del lípido saturado fosfatidilcolina 26:0 después de 8 h de tratamiento con el compuesto 2, y una disminución de más de 12 veces en la abundancia del lípido insaturado fosfatidilcolina 16:1, 18:1, lo que indica que el compuesto 2 bloquea la actividad de la desaturasa de ácidos grasos celulares (la ole1 es la única desaturasa de ácido graso en la levadura).
<La figura 9 muestra las mutaciones de>OLE1<que confieren resistencia a la inhibición del crecimiento por parte de>1,2,4-oxadiazoles identificadas mediante la secuenciación del genoma de mutantes resistentes. Las células se sembraron en placas un medio que contenía 10 pM del compuesto 3 de 1,2,4-oxadiazol, se aislaron las colonias resistentes emergentes y se preparó ADN genómico a partir de mutantes y de la cepa de control parental sensible al<fármaco. La secuencia de ADN genómico se alineó con la referencia de>Saccharomyces cerevisiae<y se identificaron>mutaciones únicas en los mutantes resistentes al 1,2,4-oxadiazol. Se muestran la posición de las mutaciones, los cambios de aminoácidos que codifican y la resistencia al pliegue (aumento de la concentración inhibitoria mínima) del compuesto 3.
Lafigura 10es un gráfico que muestra que la coexpresión de Rab1 en células U2OS rescata las disminuciones dependientes de la alfa-sinucleína en los niveles de ATP celular. Las células U2OS se transfectaron sin plásmido (simulación), con 2 |jg de control de plásmido vacío (pcDNA, por sus siglas en inglés) o con 2 |jg de alfa-sinucleína (ASYN). Las células U2OS también se cotransfectaron con 2 jg de alfa-sinucleína en combinación con 0,5 o 0,25 jg de R ab ia de mamífero (mRabla). Los niveles de ATP se normalizaron en todas las muestras, estableciendo el control simulado en el 100 % . Las barras representan los valores medios de las determinaciones por triplicado; Las barras de error indican la desviación estándar. Se utilizó un análisis de varianza unidireccional (ANOVA) para evaluar las diferencias entre el pcDNA solo, la alfa-sinucleína sola o la alfa-sinucleína en combinación con el m Rabla, con una prueba posterior de Bonferroni para ajustar las comparaciones múltiples (*** p 0,001, **** p 0,0001).
Lasfiguras 11Ay11Bson gráficos que muestran que las células U2OS y las neuronas humanas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) expresaron SCD 1 y SCD5. (figura 11A) El ARN total se extrajo de neuronas humanas diferenciadas derivadas de células iPSC obtenidas de un paciente con triplicación del gen de la alfasinucleína (S3), células U2OS y células P C -12 de rata. Se realizó una reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) cuantitativa para cuantificar los niveles de ARNm de la SCD 1 humana (hSCD1) y la SCD 5 humana (hSCD5). Todas las muestras se normalizaron al nivel de hSCD1 en las células U2OS, que se estableció en 1,0. Las barras representan los valores medios de las determinaciones por triplicado; Las barras de error indican la desviación estándar. (figura 11B) Análisis de los niveles de proteína SCD 1 en neuronas S3 y células U2OS. Los extractos de proteínas de las células S3 y U2OS se analizaron mediante inmunotransferencia con un anticuerpo específico para la SC D 1 humana. Se analizaron inmunotransferencias duplicadas con un anticuerpo contra la ptubulina como control de carga.
Lasfiguras 12Ay12Bmuestran que la eliminación de la expresión de la SCD 5 con ARNip rescata las células U2OS de la toxicidad de la alfa-sinucleína. Las células U2OS se transfectaron con un control de vector vacío («pcDNA») o con alfa-sinucleína («a-sinucleína/pcDNA») en combinación con un control de ARNip codificado (SCR) (50 nM) o ARNip de SCD 5 humano (10, 25 o 50 nM). (figura 12A) La salud celular se evaluó 48 h después de la transfección evaluando los niveles de ATP. La toxicidad celular en la alfa-sinucleína más el ARNip del S C R se estableció como el límite inferior del ensayo y, a continuación, todas las muestras se normalizaron a pcDNA con ARNip de SCD5 (establecido como 100 % ) para calcular el porcentaje de rescate normalizado. Las barras representan los valores medios de las determinaciones por triplicado; Las barras de error indican la desviación estándar. Se utilizó una prueba t de dos colas para comparar las condiciones de control con el ARNip de S C R o SCD 5 (* p 0,05). Las células transfectadas con alfa-sinucleína se analizaron juntas mediante ANOVA con la prueba posterior de Dunnett para corregir las comparaciones múltiples (** p 0,01, **** p 0,0001). Se demuestra la importancia de la comparación de cada concentración de alfa-sinucleína más ARNip de SCD5 en comparación con el control de alfa-sinucleína más SCR. (figura 12B) Se utilizó una R T-PC R cuantitativa para confirmar los niveles de ARNm de SCD5. Los valores mostrados son el cambio múltiplo en los niveles de ARNm de SCD 5 en relación con los controles S C R a las 24 horas.
Lafigura 13es un gráfico que muestra que la inhibición de la SCD con CAY10566 rescató de las disminuciones dependientes de la alfa-sinucleína en los niveles de ATP celular. Las células U2OS se transfectaron con alfa-sinucleína y, a continuación, se trataron con DMSO como control (ASYN) o con una valoración del inhibidor de la SCD CAY10566, disponible comercialmente. Los niveles de ATP celular se evaluaron 72 h después de la transfección/tratamiento. Los niveles de ATP se normalizaron con respecto al control de DMSO, que se estableció en el 100 % . Las barras representan los valores medios de las determinaciones por triplicado; Las barras de error indican la desviación estándar. Se utilizó un ANOVA unidireccional para evaluar los efectos del tratamiento con CAY10566 en comparación con los controles de DMSO, con una prueba posterior de Bonferroni para ajustar las comparaciones múltiples (* p 0,05, ** p 0,01).
Lafigura 14es un gráfico que muestra que la inhibición de la SCD con CAY10566 redujo la degeneración de las neuritas dependiente de la alfa-sinucleína (A53T) en las neuronas corticales de rata transfectadas. Los cultivos primarios de neuronas corticales de rata se cotransfectaron con un plásmido indicador de fluorescencia que codificaba la RFP (marcador de neuritas) y el plásmido de control (vacío) o un plásmido que contenía alfa-sinucleína con una mutación A53T, y se trataron con un vehículo (DMSO) o una valoración del CAY10566 que variaba de 10 nM a 10 pM, como se indica. Se realizó un seguimiento de la longitud de las neuritas mediante una señal de RFP cada 6 h durante 7 días. Para realizar el seguimiento de la fase de degeneración, las longitudes de las neuritas se normalizaron con respecto a la longitud máxima de las neuritas para cada afección y se representaron gráficamente durante las siguientes (hasta) 120 h.
Lafigura 15es un gráfico que muestra que la inhibición de la SCD con CAY10566 redujo el riesgo acumulativo de muerte en las neuronas humanas derivadas de iPSC que albergan la mutación de la alfa-sinucleína A53T. Las células iPSC humanas que albergan la mutación de alfa-sinucleína A53T o una línea de control isogénica en la que la mutación se corrigió para convertirla en silvestre se transdiferenciaron en neuronas. Se evaluó la supervivencia de las células individuales (basándose en la morfología general) durante el transcurso del estudio de 192 horas. Los datos de supervivencia celular se analizaron mediante un procedimiento no paramétrico de Kaplan-Meier para estimar la probabilidad de supervivencia, que se muestra como el riesgo acumulativo de muerte celular. (HR: cociente de riesgo; P: valor p (* <0,05, ns = no significativo [>0,05]); CI: intervalo de confianza; N: número de neuronas sometidas a seguimiento).
Lafigura 16es un gráfico que ilustra que el inhibidor de referencia no selectivo de la SCD, CAY10566, reduce el riesgo de muerte en neuronas derivadas de iPSC humanas transfectadas con a-sinucleína A53T. Las neuronas humanas derivadas de iPSC se cotransfectaron con un plásmido indicador de fluorescencia que codificaba la RFP (marcador morfológico) y el plásmido de control (vacío) o un plásmido que contenía la mutación de la a-sinucleína-A53T (syn-A53T). Los grupos de neuronas indicados se trataron con d Ms O o CAY10566 a las dosis indicadas. Se realizó un seguimiento de la vida útil de las neuronas individuales a lo largo del tiempo basándose en la pérdida de la señal de fluorescencia de RFP o en indicadores morfológicos de muerte neuronal, tales como la pérdida de neuritas o la formación de ampollas celulares. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier se utilizó para generar gráficos de riesgo acumulativo de muerte. El riesgo acumulativo de muerte neuronal se representa gráficamente en función del tiempo (horas) para cada grupo, como se indica. El tratamiento con CAY10566 de las neuronas con a-sinucleína-A53T fue protector en cada una de las dosis probadas. Se utilizó el análisis de riesgo proporcional de Cox para estimar el riesgo relativo de muerte, o cociente de riesgo (HR), y el valor P se determinó mediante la prueba de rango logarítmico. CI: intervalo de confianza; N: número de neuronas
Lafigura 17es un gráfico que ilustra que un inhibidor selectivo para SCD 5 reduce el riesgo de muerte en neuronas derivadas de iPSC humanas transfectadas con a-sinucleína A53T. Las neuronas humanas derivadas de iPSC se cotransfectaron con un plásmido indicador de fluorescencia que codificaba la RFP (marcador morfológico) y el plásmido de control (vacío) o un plásmido que contenía la mutación de la a-sinucleína-A53T (syn-A53T). Los grupos de neuronas indicados se trataron con DMSO o con el inhibidor selectivo 1 de la SCD 5 («SC D 5-SI-1») en las dosis indicadas. Se realizó un seguimiento de la vida útil de las neuronas individuales a lo largo del tiempo basándose en la pérdida de la señal de fluorescencia de RFP o en indicadores morfológicos de muerte neuronal, tales como la pérdida de neuritas o la formación de ampollas celulares. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier se utilizó para generar gráficos de riesgo acumulativo de muerte. El riesgo acumulativo de muerte neuronal se representa gráficamente en función del tiempo (horas) para cada grupo, como se indica. El tratamiento con el inhibidor selectivo 1 de la SCD 5 de las neuronas con a-sinucleína-A53T fue protector en cada una de las dosis probadas. Se utilizó el análisis de riesgo proporcional de Cox para estimar el riesgo relativo de muerte, o cociente de riesgo (HR), y el valor P se determinó mediante la prueba de rango logarítmico. CI: intervalo de confianza; N: número de neuronas
Lasfiguras 18A-18Fson una serie de gráficos que muestran una evaluación de la saturación de ácidos grasos en el cerebro de cobaya después de la administración oral de inhibidores de la SCD. A los cobayas se les administraron inhibidores de la SCD por vía oral dos veces al día (cada 12 horas) durante 5 días. A los cobayas se les administró el vehículo, el inhibidor selectivo 1 de la SCD 5 («SCD 5-SI-1»), el inhibidor selectivo 2 de la SCD 5 («SCD5-SI-2»), el CAY10566 («CAY») o el inhibidor 1 de la S C D 1/S C D 5 («SCD1/5-1"), todos los compuestos en una dosis de 25 mg/kg con un control de vehículo de volumen equivalente. Cuatro horas después de la última dosis del día 5, se sacrificaron los cobayas y se extrajeron los cerebros después de la perfusión con solución salina en todo el cuerpo. Los cerebros se homogeneizaron y los ácidos grasos se hidrolizaron a partir de lípidos esterificados, que a continuación se metilaron para generar ésteres metílicos de ácidos grasos (FAME). Las muestras se evaluaron en un cromatógrafo de gases con un detector de ionización de llama (GC-FID) para cuantificar un panel completo de especies de ácidos grasos. Las muestras de cerebro se evaluaron para determinar los niveles de ácidos grasos que contienen 16 (figura 18A) y 18 (figura 18B) carbonos (C16, C 18 respectivamente), y se calculó el índice de desaturación (ID) determinando la relación entre ácidos grasos desaturados y saturados para cada especie. Los compuestos selectivos para SCD5: SC D 5-SI-1 y SC D 5-SI-2 y los inhibidores no selectivos para SCD: CAY10566 y S C D 1/5 -1 disminuyeron el ID de C16, lo que indica que fueron activos en la modulación de la actividad de la SCD en el cerebro y en la promoción de una respuesta farmacodinámica. No se observaron cambios significativos en el C 18 DI. Las muestras de cerebro se evaluaron para determinar los niveles relativos de los isómeros posicionales del C16, incluidos el ácido palmitoleico C 16 :1 n7 (figura 18C) o los ácidos grasos monoinsaturados C16:1n9 (figura 18D). Los ácidos grasos C16:1n9 se derivan de los ácidos grasos C18:1n9 monoinsaturados que han perdido 2 unidades de carbono debido a la poxidación. En comparación con los controles de vehículo, todos los compuestos disminuyeron los niveles de ácidos grasos monoinsaturados C 16 :1. Las figuras 18E y 18F muestran la evaluación de muestras de cerebro para determinar los niveles relativos de ácido linoleico (18:2n6) (figura 18E) y ácido gamma-linoleico (18:3n6) (figura 18F). Ambas especies son ácidos grasos omega-6 esenciales y ambas aumentaron significativamente con la administración de compuestos selectivos o no selectivos para SCD5. n = 8 para cada grupo. Se representan gráficamente puntos individuales, el valor medio se indica mediante barras negras. Las barras de error representan la desviación estándar. Los datos se analizaron mediante ANOVA unidireccional con la prueba post hoc de Tukey para responder a las comparaciones múltiples. ** p <0,01, *** p <0,005, **** p <0,0001. Las barras negras superiores en el gráfico y las correspondientes marcas de significación negras indican la comparación con los controles de vehículo. Las barras inferiores en el gráfico y las correspondientes marcas de significación indican la comparación entre los grupos tratados con el compuesto. Se indican cambios/comparaciones no significativos (n.s.).
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona inhibidores de la SCD 5 para utilizar en métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) o la demencia con cuerpos de Lewy, p. ej., suprimiendo la toxicidad en las células relacionada con el plegamiento incorrecto y/o la agregación de proteínas.
Inhibidores de la SCD
Un inhibidor de la SCD puede ser cualquier compuesto descrito en la presente memoria, tal como un compuesto de una cualquiera de las fórmulas I-LXI, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Se conocen varios enfoques en la técnica para determinar si un compuesto modula la expresión o la actividad de la SCD, por ejemplo, para determinar si un compuesto es un inhibidor de la SCD (p. ej., un inhibidor de la SCD 1 y/o un inhibidor de la SCD5), y se puede utilizar cualquier enfoque adecuado en el contexto de la invención. El ensayo de actividad de la SCD puede basarse en células, basarse en extractos celulares (p. ej., un ensayo microsomal), en un ensayo sin células (p. ej., un ensayo transcripcional) o utilizar proteínas sustancialmente purificadas. Por ejemplo, la identificación de compuestos como inhibidores de la SCD se puede realizar utilizando un ensayo microsomal hepático de la SCD, por ejemplo, como describen Shanklin y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:2510-2514, 1991 o Miyazaki y col. J. Biol. Chem. 275:30132-30138, 2000. En algunos casos, se pueden utilizar enfoques basados en cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC/MS) para medir la actividad de la SCD, por ejemplo, como describen Dillon y col. Anal. Chim. Acta. 627(1):99-104, 2008. Se puede utilizar un ensayo de alto rendimiento, por ejemplo, como describen Soulard y col. Anal. Chim. Acta. 627(1): 105 -111 , 2008. En la patente US-7.790.408 se describen otros enfoques para medir la actividad de la SCD.
Se puede utilizar cualquier método adecuado para determinar si un compuesto se une a la SCD (p. ej., la SCD 1 y/o la SCD5), por ejemplo, espectrometría de masas, resonancia de plasmones superficiales (SPR) o inmunoensayos (p. ej., inmunoprecipitación o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas).
Se puede utilizar cualquier método adecuado para determinar si un compuesto modula la expresión de la SCD (p. ej., la SCD 1 y/o la SCD5), por ejemplo, la transferencia Northern, la transferencia Western, la RT-PCR, la espectrometría de masas o la secuenciación de ARN.
Usos farmacéuticos
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser útiles en los métodos de la invención y, aunque no están sujetos a ninguna teoría, se cree que ejercen sus efectos deseables a través de su capacidad para inhibir la toxicidad causada por el plegamiento incorrecto y/o la agregación de proteínas, p. ej., el plegamiento incorrecto y/o la agregación de la a-sinucleína, en una célula.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a inhibidores de SCD 5 para utilizar en métodos de tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Parkinson (EP) o la demencia con cuerpos de Lewy en un sujeto que lo necesite. La patología de la enfermedad neurodegenerativa puede caracterizarse por la presencia de cuerpos de inclusión en el tejido cerebral de los pacientes afectados.
Formulaciones combinadas y usos de las mismas
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos. En particular, el agente terapéutico puede ser uno que trate o trate profilácticamente cualquier trastorno neurológico descrito en la presente memoria.
Terapias de combinación
Un compuesto descrito en la presente memoria se puede utilizar solo o en combinación con otros agentes que tratan trastornos neurológicos o síntomas asociados a los mismos, o en combinación con otros tipos de tratamiento para tratar, prevenir y/o reducir el riesgo de enfermedad de Parkinson (EP) o demencia con cuerpos de Lewy. En los tratamientos combinados, las dosificaciones de uno o más de los compuestos terapéuticos pueden reducirse con respecto a las dosificaciones estándar cuando se administran solos. Por ejemplo, las dosis se pueden determinar empíricamente a partir de combinaciones y permutaciones de fármacos o pueden deducirse mediante análisis isobolográfico (p. ej., Black y col., Neurology 65:S3-S6, 2005). En este caso, las dosis de los compuestos cuando se combinan deberían proporcionar un efecto terapéutico.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos descritos en la presente memoria se formulan preferiblemente en composiciones farmacéuticas para<la administración a sujetos humanos en una forma biológicamente compatible adecuada para la administración>in vivo.<En consecuencia, se puede utilizar una composición farmacéutica que comprenda un compuesto descrito en la>presente memoria mezclado con un diluyente, portador o excipiente adecuado.
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar en forma de base libre, en forma de sales o solvatos. Todas las formas están dentro del alcance de la invención. Los compuestos descritos o sales o solvatos de los mismos se pueden administrar a un paciente en una variedad de formas dependiendo de la vía de administración seleccionada, como entenderán los expertos en la técnica. Los compuestos se pueden administrar, por ejemplo, mediante administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, con parche, con bomba, y las composiciones farmacéuticas se formulan en consecuencia. La administración parenteral incluye los modos de administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, transepitelial, nasal, intrapulmonar, intratecal, rectal y tópica. La administración parenteral puede ser mediante infusión continua durante un período de tiempo seleccionado.
Un compuesto se puede administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador comestible asimilable, o se puede incluir en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, o se puede comprimir en comprimidos, o se puede incorporar directamente con el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral, un compuesto se puede incorporar con un excipiente y utilizarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes y obleas.
Un compuesto también se puede administrar por vía parenteral. Las soluciones de un compuesto se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un surfactante, tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, DMSO y mezclas de los mismos con o sin alcohol, y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los procedimientos e ingredientes convencionales para la selección y preparación de formulaciones adecuadas se describen, por ejemplo, en Las Ciencias Farmacéuticas de Remington (2003, 20.a ed.) y en La Farmacopea de Los Estados Unidos: Formulario Nacional (USP 24 NF19), publicada en 1999. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y lo suficientemente fluida para poder administrarse fácilmente con una jeringa. Las composiciones para administración nasal pueden formularse convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente incluyen una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y usualmente se presentan en cantidades de dosis únicas o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o recarga para utilizar con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario, tal como un inhalador nasal de dosis única o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora y destinado a desecharse después del uso. Cuando la forma de dosificación comprenda un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor, que puede ser un gas comprimido, tal como aire comprimido, o un propulsor orgánico, tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tomar la forma de una bombaatomizador. Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar y pastillas, donde el ingrediente activo se formula con un portador, tal como azúcar, goma arábiga, tragacanto, gelatina y glicerina. Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional, tal como manteca de cacao.
Los compuestos se pueden administrar a un animal, p. ej., un ser humano, solos o en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables, como se indica en la presente memoria, cuya proporción se determinará según la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. Dosificaciones
La dosificación de los compuestos descritos en la presente memoria y/o las composiciones que comprenden el compuesto pueden variar dependiendo de muchos factores, tales como las propiedades farmacodinámicas del compuesto; el modo de administración; la edad, la salud y el peso del destinatario; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la frecuencia del tratamiento y el tipo de tratamiento simultáneo, si lo hubiera; y la velocidad de eliminación del compuesto en el animal que se ha de tratar. Un experto en la técnica puede determinar la dosificación apropiada basándose en los factores anteriores. Los compuestos se pueden administrar inicialmente en una dosificación adecuada que se puede ajustar según sea necesario, dependiendo de la respuesta clínica. Generalmente, se pueden obtener resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a un ser humano en una dosis diaria de, por ejemplo, entre 0,05 mg y 3000 mg (medida como la forma sólida). Los intervalos de dosis incluyen, por ejemplo, entre 10-l0o0 mg (p. ej., 50-800 mg). En algunos casos, se administran 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 mg del compuesto. Los intervalos de dosis preferidos incluyen, por ejemplo, entre 0,05-15 mg/kg o entre 0,5-15 mg/kg.
Alternativamente, la cantidad de dosificación se puede calcular usando el peso corporal del paciente. Por ejemplo, la dosis de un compuesto, o composición farmacéutica del mismo, administrada a un paciente puede variar de 0,1 50 mg/kg (p. ej., 0,25-25 mg/kg). En realizaciones ilustrativas, no limitativas, la dosis puede variar de 0,5-5,0 mg/kg (p. ej., 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 o 5,0 mg/kg) o de 5,0-20 mg/kg (p. ej., 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 mg/kg).
Ejemplos
Ejemplo 1: La estearoíl-CoA desaturasa (SCD) es el objetivo de los 1,2,4-oxadiazoles, y la inhibición de la SCD rescata de la toxicidad dependiente de la alfa-sinucleína y la ApoE4 en modelos de enfermedad de levadura
A. Materiales y métodos
Construcción de cepa y reemplazo de OLE1 por SC D 1 o SCD5
La cepa GMYF se construyó a partir de la cepa ABC16/Green Monster descrita en Suzuki y col. Nat. Methods 8(2):159-<164, 2011. En esta cepa, se realizó la deleción de>YAP1<utilizando un casete HIS3-MX6 y la deleción de>FLR1utilizando un casete NAT-MX6 utilizando métodos estándar. Los casetes de deleción se amplificaron mediante PCR a partir de moldes de plásmido (ver, por ejemplo, Bahler y col. Yeast 14[10]:943-951, 1998; Longtine y col. Yeast 14[10]:953-961, 1998) y se transformaron en levadura utilizando una transformación basada en acetato de litio (Gietz<y col. Methods Mol. Biol. 1205 :1-12 , 2014). La cepa con deleción de>yap1::his3<se seleccionó en medios que carecían de histidina y>flr1::NAT<en placas que contenían 100 pg/ml de nourseotricina. Todas las cepas se confirmaron mediante PCR diagnóstica. La cepa W303>pdr1A pdr3A<se construyó a partir de la W 303-1A (Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC, por sus siglas en inglés) 208352) mediante la deleción de>PDR1 y PDR3<con casetes de kan-MX6 por>separado en los aislamientos de MATa y MATa W303a, seguida del apareamiento, la esporulación y la identificación de los haploides de doble deleción mediante disección de tétradas e identificación de tétradas ditipo no parental. La<cepa W-erg3 se derivó de W303>pdr1A pdr3ú<mediante la deleción de SNQ2 con NAT-MX6,>YAP1<con HIS3-MX6 y>ERG3<con BleMX.>
La cepa ApoE-mga2A se generó mediante la amplificación de 1000 pares de bases (pb) corriente arriba y corriente<abajo del ORF de MGA2 en una cepa en la que se realizó la deleción de>MGA2<utilizando un casete de resistencia>G418 (GENETICIN®) (KanMx) (Piotrowski y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112(12):E1490-1497, 2015) y la transformación del casete de deleción resultante en la cepa de ApoE4 en el fondo genético BY4741 (ATCC 201388). La cepa de ApoE se describe, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente internacional WO 2016/040794. La cepa de expresión de la alfa-sinucleína se preparó de la misma manera que se describe en Su y col. Dis. Model Mech. 3(3-4):194-208, 2010, con la excepción de que el constructo de alfa-sinucleína carecía de la etiqueta de proteína fluorescente verde (GFP).
<La cepa>ole1A<(mutante por deleción de>ole1<de levadura) se construyó mediante la deleción de>OLE1<con NAT-MX6>en BY4741, la amplificación del casete de deleción del ADN genómico de la cepa resultante con cebadores que flanqueaban el ORF en 1000 pb corriente arriba y corriente abajo, la transformación del casete de deleción resultante<en W303>pdr1A pdr3A<y la siembra en placas de los transformantes en un medio YPD que contenía G 418 (200 pg/ml)>y nourseotricina (100 pg/ml) con TW EE<n>® -20 al 0,01 % y ácidos oleico y palmitoleico 0,5 mM.
Para generar cepas de levadura que expresaran SC D 1 o SCD 5 como la única desaturasa, los genes SCD 1 y SCD 5 humanos se clonaron a partir de ADNc (base de datos de plásmidos de Harvard, ID de clon HsCD00340237 para<SCD 1 y hSCD00342695 para SCD5) en el plásmido de levadura pRS316 (ATCC 77145) entre el promotor>TDH3<de levadura y el terminador>CYC1.<La secuencia codificante de la levadura>OLE1<también se clonó en este plásmido. A continuación, estos clones se transformaron en la cepa>ole1A<y se sembraron en placas en un medio CSM-Ura (CSM>sin uracilo) con glucosa al 2 % (p/v) y las colonias independientes se aislaron y amplificaron.
Métodos de elaboración de perfiles de compuestos
Todos los experimentos de perfilado de compuestos se realizaron usando el mismo protocolo básico. Se reemplazaron diferentes fondos genéticos (p. ej., deleciones de genes) o condiciones (p. ej., adición de ácido oleico y palmitoleico) como se indica a continuación.
Las levaduras se cultivaron utilizando técnicas estándar en un medio sintético completo (CSM) y una base nitrogenada de levadura suplementada con una fuente de carbono al 2 % (p/v) (glucosa, rafinosa o galactosa) para regular la expresión de la proteína tóxica de la enfermedad. Se inoculó un cultivo iniciador inicial en 3 ml de medio CSM-glucosa y se incubó durante la noche en una incubadora con agitador a 30 °C (225 rpm). A continuación, los cultivos matutinos saturados se diluyeron 1 :20 en un medio fresco de CSM-rafinosa y se cultivaron durante 6 h hasta una DO<600>(densidad óptica) de ~0,4-0,8 a 30 °C con agitación.
Las materias primas de compuesto (10 mM en DMSO al 100 % ) se distribuyeron en placas de polipropileno con fondo en V de 384 pocillos redondos y se diluyeron según los factores de dilución indicados. La administración del compuesto se realizó en dos etapas separadas. En primer lugar, se dispensaron 15 j l de CSM-galactosa (induce la expresión de proteínas tóxicas) en placas de ensayo transparentes de 384 pocillos utilizando un dispensador de reactivo M ULTIDROP™ Combi. A continuación, las placas con materia prima de compuesto diluida se aplicaron a las placas de ensayo utilizando una estación de trabajo automatizada (Perkin Elmer JANUS™) equipada con una herramienta de 384 vástagos que contenía vástagos ranurados que suministraban 100 nl del compuesto. A continuación, los cultivos descritos anteriormente se diluyeron a una concentración de 2x (0,03 y 0,08 para la alfa-sinucleína y la ApoE, DO<600>final de 0,015 y 0,04) en CSM-galactosa. Para las cepas silvestres y que contenían el plásmido O le1/SCD 1/SCD 5, la densidad celular 2x fue de 0,02. En todos los experimentos, se dispensaron a continuación 15 j l de cultivo en la placa de ensayo con vástagos para lograr 30 j l del cultivo OD<600>1x y una concentración máxima de fármaco de 33,3 jM . Para los ensayos de 96 pocillos (figuras 1A y 1B), se generaron diluciones de compuesto en DMSO en placas de 96 pocillos y se pipeteó manualmente 1 j l en placas de ensayo de fondo transparente de 96 pocillos.
Para los experimentos con suplementos de ácido oleico y palmitoleico (figuras 2A, 2B, 4 y 5), primero se añadió TWEEN®-20 al medio de cultivo a una concentración del 0,01 % . A continuación, se añadieron tanto el ácido oleico como el palmitoleico a las concentraciones indicadas (0,08 a 0,5 mM) y se mezclaron completamente antes de suministrar el compuesto mediante los vástagos o añadir la levadura.
Para los experimentos utilizando una copia transmitida por plásmido de Ole1, SCD 1 o SCD5 (figuras 3B, 6 y 7), se utilizaron medios que carecían de uracilo (SX-Ura, donde X es glucosa, rafinosa o galactosa) para todas los pasos del protocolo de elaboración de perfiles de compuestos para garantizar su mantenimiento durante todo el ensayo.
Después del suministro de la levadura, las placas de ensayo se incubaron en condiciones de humedad a 30 °C durante 24 a 40 h. Los experimentos de rescate con ApoE4 se detuvieron a las 24 h, los experimentos con AsyN a las 40 h, con Ole1 a las 24 h y con S C D 1/S C D 5 a las 40 h. El crecimiento de la levadura se monitorizó leyendo la DO<600>de cada pocillo utilizando un lector de microplacas (Perkin Elmer EnVision™). Los datos se analizaron de la siguiente manera. Para los experimentos de rescate de modelo, los datos sin procesar se procesaron restando el fondo y calculando un cambio múltiplo en relación con el control de DMSO [(EXP-0,035)/(DMSO-0,035), donde 0,035 es la DO<600>aportada por un pocillo vacío que contenía 30 pl del medio solo]. Para la inhibición del crecimiento de las células silvestres, los datos sin procesar se procesaron restando el fondo y convirtiendo los valores en un porcentaje de la condición no tratada para esa cepa [(EXP-0,035)/(DMSO-0,035) * 100 %].
Fuentes compuestas
Las fuentes de los compuestos fueron las siguientes: cicloheximida (Sigma Aldrich), A939572 (Abcam), CAY10566 (Abcam), MF-438 (Calbiochem), MK-8245 (Selleckchem), ácido oleico (Sigma Aldrich), ácido palmitoleico (Acros organics), ácido micofenólico (Sigma Aldrich) y tunicamicina (Cayman Chemical).
El compuesto 1 tiene la estructura:
El compuesto 1 se puede sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, como se muestra en el siguiente esquema:
Paso 1: Preparación del ácido 1-(2-benzamidoacetil)piperidin-4-carboxílico.
A una solución agitada de 1-(2-benzamidoacetil)piperidin-4-carboxilato de metilo (5,0 g, 16,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso (2 M, 16,4 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h y después se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado hasta pH 1. La mezcla se extrajo con diclorometano (80 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto ácido 1-(2-benzamidoacetil)piperidin-4-carboxílico (3,25 g, 11 ,2 mmol, 68 % ) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 87,87 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,59-7,42 (m, 3H), 4,39-4,20 (m, 3H), 3,92 (d, J=14,1 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,62 (s, 1 H), 2,08-1,89 (m, 2H), 1,81-1,53 (m, 2H).
Paso 2: Preparación de N-(2-(4-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)benzamida.
A una solución agitada de ácido 1-(2-benzamidoacetil)piperidin-4-carboxílico (2,0 g, 6,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadió N-hidroxi-3,4-dimetoxibencimidamida (1,62 g, 8,27 mmol), N-etil-N-(propan-2-il)propan-2-amina (2,67 g, 20,67 mmol, 3,61 ml) y 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (2,62 g, 6,89 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h y después se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (40 ml), después la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía (sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1 a 1: 2) para dar un sólido de color amarillo. El sólido de color amarillo se lavó con acetato de etilo (30 ml) y, a continuación, la mezcla se filtró y la torta de filtración se secó al vacío para dar N-(2-(4-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)benzamida (1,29 g, 2,86 mmol, 42 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 Mh z , CDCb) 8 7,92-7,84 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,58-7,44 (m, 3H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 6,92 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,58 4,47 (m, 1 H), 4,32 (d, J=3,9 Hz, 2H), 3,99-3,88 (m, 7H), 3,37-3,06 (m, 3H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H]+ = 451.3.
El compuesto 2 tiene la estructura:
El compuesto 2 se puede sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto 2 se puede sintetizar como se muestra en el siguiente esquema:
Paso 1: Preparación de 1,3-dimetil-1H-indazol-6-carbonitrilo.
A una solución agitada de 6-bromo-1,3-dimetil-1H-indazol (400 mg, 1,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió cianuro de zinc (209 mg, 1,78 mmol, 112 |jl) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (205 mg, 178 |jmol, 0,10 eq) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h, después se enfrió a 20 °C, se añadió agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto. Se añadió éter de petróleo (40 ml) al producto bruto y, a continuación, la mezcla se filtró y la torta de filtración se secó al vacío para dar 1,3-dimetil-1H-indazol-6-carbonitrilo (250 mg, 1,46 mmol, 82 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CdCb) 87,78-7,71 (m, 2H), 7,34 (dd, J=1,3, 8,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
Paso 2: Preparación de (Z)-N'-hidroxi-1,3-dimetil-1H-indazol-6-carboximidamida.
A una solución agitada de 1,3-dimetil-1H-indazol-6-carbonitrilo (100 mg, 584 jmol) en etanol (2 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (81 mg, 1 ,17 mmol), trietilamina (118 mg, 1 ,17 mmol, 161 jl) y agua (200 jl). La mezcla se calentó a 75 °C durante 2 h. Tras enfriar a 20 °C, se añadió agua (5 ml) a la solución. La mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (5 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, después se filtraron y se concentraron al vacío para dar (Z) -N'-hidroxi-1,3-dimetil-1H-indazol-6-carboximidamida (140 mg) en forma de un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z:
[M+H] = 205,1.
Paso 3: Preparación de N-(2-(4-(3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)benzamida.
A una solución agitada de ácido 1-(2-benzamidoacetil)piperidin-4-carboxílico (120 mg, 413 jmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió (Z)-N'-hidroxi-1,3-dimetil-1H-indazol-6-carboximidamida (101 mg, 496 jmol), ( hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (156 mg, 413 jmol) y N-etil-N-(propan-2-il)propan-2-amina (160 mg, 1,24 mmol, 216 jl). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h y, a continuación, se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y, a continuación, se purificó directamente mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150 x 2,5 mm, 5 |jm; fase móvil: [agua (carbonato de amonio 10 mM)-acetonitrilo]; % de B: 30 % -65 % , 12 min) para dar N-(2-(4-(3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)benzamida (46 mg, 101 jmol, 25 % ) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CdCl3) 88,02 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 3H), 7,66 (dd, J=0,6, 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,26 (br. s., 1 H), 4,46 (d, J= 14,1) Hz, 1H), 4,24 (d, J =3,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (d, J =13,7 Hz, 1H), 3,29 (ddd, J =3,6, 10,5, 14,2 Hz, 2H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,26-2,15 (m, 1H) H), 2,04-1,89 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 459,3.
El compuesto 3 tiene la estructura:
El compuesto 3 se puede sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto 3 se puede sintetizar como se muestra en el siguiente esquema:
Paso 1: Preparación del ácido 1-(2-benzamidoacetil)piperidin-4-carboxílico.
A una solución agitada de 1-(2-benzamidoacetil)piperidin-4-carboxilato de metilo (5,0 g, 16,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso (2 M, 16,4 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h y después se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado hasta pH 1. La mezcla se extrajo con diclorometano (80 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto ácido 1-(2-benzamidoacetil)piperidin-4-carboxílico (3,25 g, 11 ,2 mmol, 68 % ) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 87,87 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,59-7,42 (m, 3H), 4,39-4,20 (m, 3H), 3,92 (d, J=14,1 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H), 1,81-1,53 (m, 2H).
Paso 2: Preparación de N-(2-(4-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)benzamida.
A una solución agitada de ácido 1-(2-benzamidoacetil)piperidin-4-carboxílico (2,0 g, 6,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadió N-hidroxi-3,4-dimetoxibencimidamida (1,62 g, 8,27 mmol), N-etil-N-(propan-2-il)propan-2-amina (2,67 g, 20,67 mmol, 3,61 ml) y 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (2,62 g, 6,89 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h y después se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (40 ml), después la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía (sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1 a 1: 2) para dar un sólido de color amarillo. El sólido de color amarillo se lavó con acetato de etilo (30 ml) y, a continuación, la mezcla se filtró y la torta de filtración se secó al vacío para dar N-(2-(4-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)benzamida (1,29 g, 2,86 mmol, 42 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,92-7,84 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,58-7,44 (m, 3H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 6,92 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,58 4,47 (m, 1 H), 4,32 (d, J=3,9 Hz, 2H), 3,99-3,88 (m, 7H), 3,37-3,06 (m, 3H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 2H); LCMS (ESI) [M+H]+ = 451.3.
El compuesto 4 tiene la estructura:
El compuesto 4 se puede sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto 4 se puede sintetizar como se muestra en el siguiente esquema:
Paso 1: Preparación de 1,3-dimetil-1H-indazol-6-carbonitrilo.
A una solución agitada de 6-bromo-1,3-dimetil-1H-indazol (400 mg, 1,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió cianuro de zinc (209 mg, 1,78 mmol, 112 jl) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (205 mg, 178 jmol, 0,10 eq) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h, después se enfrió a 20 °C, se añadió agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto. Se añadió éter de petróleo (40 ml) al producto bruto y, a continuación, la mezcla se filtró y la torta de filtración se secó al vacío para dar 1,3-dimetil-1H-indazol-6-carbonitrilo (250 mg, 1,46 mmol, 82 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CdCla) 87,78-7,71 (m, 2H), 7,34 (dd, J=1,3, 8,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
Paso 2: Preparación de (Z)-N'-hidroxi-1,3-dimetil-1H-indazol-6-carboximidamida.
A una solución agitada de 1,3-dimetil-1H-indazol-6-carbonitrilo (100 mg, 584 |jmol) en etanol (2 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (81 mg, 1 ,17 mmol), trietilamina (118 mg, 1 ,17 mmol, 161 jl) y agua (200 jl). La mezcla se calentó a 75 °C durante 2 h. Tras enfriar a 20 °C, se añadió agua (5 ml) a la solución. La mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (5 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, después se filtraron y se concentraron al vacío para dar (Z) -N'-hidroxi-1,3-dimetil-1H-indazol-6-carboximidamida (140 mg) en forma de un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z:
[M+H] = 205,1.
Paso 3: Preparación de N-(2-(4-(3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)benzamida.
A una solución agitada de ácido 1-(2-benzamidoacetil)piperidin-4-carboxílico (120 mg, 413 jmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió (Z)-N'-hidroxi-1,3-dimetil-1H-indazol-6-carboximidamida (101 mg, 496 jmol), ( hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (156 mg, 413 jmol) y N-etil-N-(propan-2-il)propan-2-amina (160 mg, 1,24 mmol, 216 jl). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h y, a continuación, se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y, a continuación, se purificó directamente mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150 x 2,5 mm, 5 jm ; fase móvil: [agua (carbonato de amonio 10 mM)-acetonitrilo]; % de B: 30 % -65 % , 12 min) para dar N-(2-(4-(3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)benzamida (46 mg, 101 jmol, 25 % ) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,02 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 3H), 7,66 (dd, J=0,6, 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,26 (br.<s., 1H), 4,46 (d,>J=14,1<Hz, 1H), 4,24 (d, J=3,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,29 (ddd, J=3,6, 10,5,>14,2 Hz, 2H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,04-1,89 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 459,3.
El compuesto 5 tiene la estructura:
El compuesto 5 se puede sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto 5 se puede sintetizar como se muestra en el siguiente esquema:
Paso 1: Preparación de N-[(R)-2-[4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-piperidil]-1-metil-2-oxo-etil]benzamida y N-[(S)-2-[4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-piperidil]-1-metil-[ 2-oxo-etil]benzamida.
A una solución agitada de 3-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-piperidil)-1,2,4-oxadiazol (150 mg, 518 |jmol) y ácido 2-benzamidopropanoico (105 mg, 544 jmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió (hexafluorofosfato de 2 -(1H -benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (196 mg, 518 jmol) y N-etil-N-(propan-2-il)propan-2-amina (201 mg, 1,56 mmol, 271 jl). La mezcla se agitó a 20 °C durante 5 h. El producto bruto se purificó mediante prep-HPLC (columna: Luna C 18 150 x 25, 5 jm ; fase móvil: [agua (carbonato de amonio 10 mM)-acetonitrilo]; % de B: 35 % -65 % , 12 min) para dar rac-N-(1-(4-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)benzamida y, a continuación, el producto se purificó mediante separación por S F C (columna: AD (250 x 30 mm, 5 jm ); fase móvil:
[Neu-IPA]; % de B: 42 % -42 % , min) para dar N-[2-[4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-piperidil]-1-metil-2-oxoetil]benzamida, enantiómero 1 (63 mg, 134,93 jmol, 26 % ) en forma de un sólido de color blanco y N-[2-[4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-piperidil]-1-metil-2-oxo-etil]benzamida, enantiómero 2 (56 mg, 120 jmol, 23 % ) en forma de un sólido de color blanco.
N-[2-[4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-piperidil]-1-metil-2-oxoetil]benzamida, enantiómero 1:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,63 (br dd, J=7,3, 16,1 Hz, 1H), 7,88 (br d, J=7,5 Hz, 2H), 7,62-7,41 (m, 5H), 7 ,11 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 4,97 (br d, J=6,4 Hz, 1H), 4,43-4,24 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,42 (br t, J=10,8 Hz, 1 H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,99-2,83 (m, 1H), 2,09 (br d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,83-1,60 (m, 1H), 1,30 (br s, 3H); LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 465,3. ee = 100 % .
N-[2-[4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-piperidil]-1-metil-2-oxoetil]benzamida, enantiómero 2:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d 6) 8 = 8,65 (br dd, J = 7,6, 16,1 Hz, 1H), 7,98-7,86 (m, 2H), 7,70-7,41 (m, 5H), 7,13 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,00 (br d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,49-4,24 (m, 1H), 4,12-3,96 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,45 (br t, J=10,7 Hz, 1 H), 3,27 (br s, 1H), 3,05-2,83 (m, 1H), 2 ,12 (br d, J=12,5 Hz, 2H), 1,89-1,61 (m, 2H), 1,32 (br s, 3H); LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 465,3. ee = 99,6
El compuesto 6 tiene la estructura:
El compuesto 6 se puede sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto 6 se puede sintetizar como se muestra en el siguiente esquema:
RMN de 1H (400 MHz, CdCl3) 88,93 (br s, 1H), 8,63 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 4,56 (br d, J= 13,7 Hz, 1H), 4,35 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,96 (br d, J = 13,9 Hz, 1 H), 3,44-3,31 (m, 2H), 3,15 (br t, J=10,7 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,34-2,23 (m, 2H), 2 ,11 -1 ,95 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 460,2.
El compuesto 7 tiene la estructura:
El compuesto 7 se puede sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto 7 se puede sintetizar como se muestra en el siguiente esquema:
<RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5>=<8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,56>7,50 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 4,60-4,41 (m, 5H), 4,16 (s, 3H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 1 H), 2,62-2,57 (m, 3H), 2,25 (br t, J=14,6 Hz, 2H), 2,05-1,94 (m, 2H); LCMS(ESI) m/z: [M+H]+:472,3.
Selección de mutantes resistentes a los fármacos
Las cepas GMYF y W-erg3 se cultivaron hasta la saturación en CSM-glucosa, se centrifugaron, se volvieron a suspender en una solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se sembraron en placas a una densidad de 107 células/placa en placas de Petri sólidas de 15 cm que contenían CSM con galactosa al 2 % (p/v), agar al 2 % (p/v) y el compuesto 3 10 pM, y se incubaron a 30 °C. Se aislaron colonias resistentes después de 5-7 días, se volvieron a sembrar por estrías en el mismo medio y se confirmó nuevamente la resistencia. A continuación, los cultivos de cepas validadas se inocularon para el aislamiento del ADN genómico utilizando un kit de ADN genómico de levadura YeaStar™ (Zymo Research).
Se prepararon bibliotecas para la secuenciación utilizando el kit de preparación de bibliotecas Illumina NEXTERA™ y se secuenciaron mediante Illumina HiSeq™ 2500 1X50 pb (lecturas de un solo extremo). Las secuencias se alinearon<con el genoma de referencia de S.>cerevisiae<(S288CCR 64-1-1, base de datos de genoma de Saccharomyces [SGD,>por sus siglas en inglés]) utilizando el alineador Burrows-Wheeler Aligner (BWA, ver, p. ej., Li y col. Bioinformatics 25:1754-1760, 2009; Li y col. Bioinformatics 2010, publicación electrónica (PMID 20080505). Los archivos SAI de salida de BWA se convirtieron en archivos SAM mediante BWA. Los archivos SAM se ordenaron utilizando SAMTools 1.3.1 (Li y col. Bioinformatics 25:2079-2079, 2009). Las variantes (polimorfismos de un solo nucleótido [SNP], indeles) se identificaron utilizando el detector de variantes FreeBayes (ver, p. ej., arXiv:1207.3907). Las ubicaciones de las variantes se resumieron utilizando snpEFF (Cingolani y col. Fly (Austin) 6(2):80-92, 2012).
Elaboración de perfiles lipídicos cuantitativos
Los cultivos nocturnos de la cepa de levadura W303 pdr1A pdr3A se diluyeron en el medio CSM con rafinosa al 2 % (p/v), DO<600>0,25, y se cultivaron durante 4 h antes de volver a suspenderlos a una DO<600>de 0,2 en el medio CSM con galactosa al 2 % (p/v) y añadir el compuesto 2 o DMSO a las concentraciones indicadas. Las células se cultivaron durante los puntos de tiempo indicados y, a continuación, se centrifugación, se lavaron una vez en PBS y se congelaron los sedimentos. Se extrajeron los lípidos de los sedimentos, volviendo a suspender los sedimentos en 600 pl de metanol, 300 pl de agua y 400 pl de cloroformo, seguido de la lisis celular mediante agitación con vórtex con perlas de vidrio durante 1 min. A continuación, las muestras se centrifugaron a 10.000 * g durante 10 minutos, y la capa inferior que se formó (orgánica/lipídica) se trasladó a un tubo nuevo y se evaporó. A continuación, las muestras se analizaron mediante LC/MS/MS utilizando un Thermo Scientific Q Exactive™ Orbitrap™ acoplado a un sistema de cromatografía de líquidos de ultra alta resolución Dionex Ultimate® 3000, siguiendo el método descrito en Tafesse y col. PLoS Pathog. 11(10): e1005188, 2015.
B. Resultados
El efecto de los 1,2,4-oxiadiazoles sobre el crecimiento celular se evaluó en una condición de control y en un modelo de levadura para determinar la toxicidad de la ApoE4 (ver la publicación de solicitud de patente internacional WO 2016/040794). La condición de control fue el crecimiento de la cepa con ApoE4 en condiciones no inductoras utilizando rafinosa como fuente de carbono. Los 1,2,4-oxadiazoles mostraron una curva de rescate en forma de campana en el modelo de ApoE4 (figura 1A, panel superior). A concentraciones más altas, estos compuestos inhibieron el crecimiento en la condición de control (figura 1B, panel inferior). La potencia del rescate de modelo se correlacionó bien con la potencia de la inhibición del crecimiento en toda la serie de 1,2,4-oxadiazoles analizados (figura 1B). Estas relaciones indican que la inhibición del crecimiento se debe a una actividad «dirigida a un objetivo», es decir, a la sobreactivación o inhibición de un objetivo, lo que da como resultado un crecimiento lento.
Los mutantes resistentes a los fármacos se pueden utilizar para identificar el objetivo de los compuestos, por ejemplo, previniendo o reduciendo la unión del fármaco y, por lo tanto, permitiendo el crecimiento bajo dosis inhibitorias de concentraciones de 1,2,4-oxadiazol. Se aislaron veinte mutantes resistentes a los fármacos y los mutantes se sometieron a secuenciación de genoma completo para identificar las lesiones genéticas asociadas con la resistencia a los fármacos. Sorprendentemente, todas las mutaciones identificadas en los mutantes resistentes a los fármacos se localizaron en OLE1 (YGL055W), la única estearoíl-CoA desaturasa (SCD; también denominada A9-desaturasa) en levaduras (figura 9). Los mutantes resistentes a los fármacos mostraron específicamente resistencia a los 1,2,4-<oxadiazoles, pero no mostraron resistencia cruzada a otros compuestos tóxicos. Las mutaciones de>olel<identificadas>incluyeron indeles y mutaciones de sustitución, incluidas A305V, L118A, S190T, A305T, I301N, A91T, S190T, P 123T y E118Q . Estas mutaciones son relativas a la secuencia de OLE1 silvestre que se proporciona a continuación.
MPTSGTTIELIDDQFPKDDSASSGIVDEVDLTEANILATGLNKKAPRIVNGFGSLMGSKE
MVSVEFDKKGNEKKSNLDRLLEKDNQEKEEAKTKIHISEQPWTLNNWHQHLNWLNMVLVC
GMPMIGWYFALSGKVPLHLNVFLFSVFYYAVGGVSITAGYHRLWSHRSYSAHWPLRLFYA
IFGCASVEGSAKWWGHSHRIHHRYTDTLRDPYDARRGLWYSHMGWMLLKPNPKYKARADI
TDMTDDWTIRFQHRHYILLMLLTAFVIPTLICGYFFNDYMGGLIYAGFIRVFVIQQATFC
INSLAHYIGTQPFDDRRTPRDNWITAIVTFGEGYHNFHHEFPTDYRNAIKWYQYDPTKVI
IYLTSLVGLAYDLKKFSQNAIEEALIQQEQKKINKKKAKINWGPVLTDLPMWDKQTFLAK
SKENKGLVIISGIVHDVSGYISEHPGGETLIKTALGKDATKAFSGGVYRHSNAAQNVLAD
MRVAVTKESKNSAIRMASKRGEIYETGKFF (SEQ ID NO: 1)
Estos datos sugieren claramente que Ole1 es el objetivo de los 1,2,4-oxadiazoles. Además, la adición de ácido oleico exógeno revirtió tanto la inhibición del crecimiento de las células silvestres como el rescate de la toxicidad en un modelo de levadura de enfermedad de toxicidad de la alfa-sinucleína (figuras 2A y 2B, respectivamente). De la misma manera, estos efectos fueron específicos para los 1,2,4-oxadiazoles, pero no para otros compuestos tóxicos.
Las mutaciones de Ole1 resistentes a los fármacos redujeron la inhibición del crecimiento inducida por 1,2,4-oxadiazol en las células silvestres (figura 3A). Las mismas mutaciones también aumentaron la EC50 (concentración que da la mitad de la respuesta máxima) en el contexto del modelo de alfa-sinucleína, lo que concuerda con una reducción de la unión al objetivo. Estos cambios en la respuesta a la dosis fueron específicos para los 1,2,4-oxadiazoles. Estos datos respaldan además que la O le1/SCD es el objetivo tanto para la inhibición del crecimiento como para el rescate de la toxicidad en los modelos de enfermedad.
<El gen>OLE1<es esencial en>Saccharomyces<cerevisiae. Sin embargo, las cepas en las que se realizó la deleción de>OLE1 (olel<A) son viables si su medio de crecimiento se complementa con ácido oleico/palmitoleico. La cepa olelA>suplementada con ácidos grasos exógenos fue totalmente resistente a los 1,2,4-oxadiazoles (figura 4). En otras palabras, en ausencia del objetivo, O le l, los 1 ,2,4-oxadiazoles no tienen actividad inhibidora del crecimiento. De forma<independiente, un enfoque de genética química identificó el>MGA2,<el factor de transcripción que regula el Ole1. La deleción genética del>MGA2<(mga2A) fenocopió los efectos de los 1,2,4-oxadiazoles (figura 5). Las células mga2A>tienen niveles reducidos de Ole1, lo que a su vez rescata de la toxicidad en los modelos de levadura de enfermedad (p. ej., el modelo de ApoE4). La suplementación de los medios de cultivo con ácido oleico revirtió este efecto, de forma similar a los resultados descritos anteriormente. De acuerdo con estos datos, el tratamiento de las células de levadura con 1,2,4-oxadiazol (compuesto 2) inhibió la desaturación de lípidos (figuras 8A-8D). En general, estos datos proporcionan aún más evidencia de que O le1/SCD es el objetivo de los 1,2,4-oxadiazoles.
Las cepas de levadura humanizadas que expresan las proteínas SC D 1 humanas SCD 1 o SCD 5 se generaron mediante la deleción genética de OLE1 y la expresión de SCD 1 o SCD 5 humana en un plásmido. Las levaduras que<expresan>OLE1<fueron resistentes a los inhibidores conocidos de SCD 1/SCD 5, tales como A939572, CAY10566, MF->438 y MK-8245 (figura 6), lo que sugiere que no se dirigen a la enzima de levadura. En marcado contraste, en las cepas humanizadas con SCD 1 y SCD5, los inhibidores conocidos de S C D 1/S C D 5 fueron extremadamente potentes, con valores bajos nanomolares de concentración inhibitoria máxima media (IC50) (figura 6).
El efecto de los 1,2,4-oxadiazoles también se evaluó en los modelos de SCD 1 y SCD 5 humanizados. Los 1,2,4-oxadiazoles inhibieron el crecimiento de las cepas de levadura con SC D 1 y/o S C D 1, y se observaron diferencias en la relación estructura-actividad (SAR) entre las tres proteínas SCD (figura 7). Algunos compuestos inhibieron el crecimiento de las cepas con SC D 1 y SCD5. Otros compuestos parecían dirigirse solo a la enzima de levadura. De un total de 250 1,2,4-oxadiazoles analizados, 117 compuestos mostraron una actividad significativa (p. ej., una inhibición del crecimiento superior al 50 % ) contra las enzimas humanas, es decir, la SCD 1 y/o la SCD5. La SAR divergente proporciona evidencia sólida adicional de que la SC D es el objetivo de los 1,2,4-oxadiazoles.
Finalmente, el tratamiento de las células de levadura con 1,2,4-oxadiazol (compuesto 2) inhibió la desaturación de lípidos (figuras 8A-8D), proporcionando evidencia confirmatoria adicional de que la SCD es el objetivo de los 1,2,4-oxadiazoles.
En conjunto, estos datos demuestran que la O le1/SCD es el objetivo de los 1,2,4-oxadiazoles y que estos compuestos inhiben la O le1/SCD. Además, estos datos muestran que la inhibición de la ole1/SCD rescata las células de la toxicidad asociada con la expresión de proteínas de enfermedades neurológicas en modelos de levadura, incluidos los modelos de ApoE4 y alfa-sinucleína, lo que sugiere que la inhibición de la SC D es un enfoque terapéutico para los trastornos neurológicos, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Ejemplo 2: La inhibición de la SCD rescata las células de la toxicidad dependiente de la alfa-sinucleína, la degeneración de las neuritas y la muerte de las células neuronales
A. Materiales y métodos
Biología molecular y fuentes compuestas
Los constructos de expresión para la alfa-sinucleína silvestre y la A53T (SNCA), los controles de vector vacío (pcDNA, pCAGGS) y la mRab1a se obtuvieron en el Instituto Whitehead (Instituto de Tecnología de Massachusetts, Cambridge, MA). El plásmido pSF-CA G plasmid se obtuvo de Oxford Genetics (Oxford, Reino Unido). El plásmido indicador de la proteína fluorescente roja (RFP), pSF-MAP2-mApple, se construyó reemplazando el promotor CA G por la secuencia promotora MAP2 humana e insertando la secuencia codificante de mApple en el sitio de clonación múltiple. El plásmido indicador de RFP, pSF-CAG-mKate2, se generó insertando la secuencia codificante de mKate2 en el plásmido pSF-CA G mediante ensamblaje por PCR. El CAY10566 se adquirió de Abcam. Los ARNip «SmartPool» para SCD 1 y SCD5 se adquirieron de GE Dharmacon.
Cultivo celular
Las células U2OS (Sigma-Aldrich) entre los pases 12 a 22 se cultivaron en el medio 5A de McCoy (ATCC) suplementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10 % (Thermo Fisher). Las neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) que contenían una triplicación en el gen SCN A (S3) se mantuvieron en un medio de crecimiento suplementado con factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC), adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF, por sus siglas en inglés), como se ha descrito anteriormente (Chung y col. Science 342(6161):983-987, 2013). Cuatro semanas después de la diferenciación neuronal de las células, se recolectaron las células y se extrajo el ARN. Las células P C 12 (ATCC) se cultivaron en el medio F 12K suplementado con suero de caballo al 15 % y suero fetal bovino al 2,5 % (Thermo Fisher). El ARN extraído de las células P C 12 de rata (pase 22) se utilizó como control negativo para la expresión de SCD 1 y SCD5.
Purificación de ARN y reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR)
Las células (neuronas derivadas de iPSC, P C 12 y U2OS) se enjuagaron con PBS enfriado con hielo (pH 7,4). El ARN total se purificó utilizando un mini kit RNEasy® siguiendo las instrucciones del fabricante (Qiagen). La transcripción inversa se realizó con 150 ng de ARN utilizando un kit de transcripción inversa de ADNc de alta capacidad (Thermo Fisher) en un termociclador M ASTERCYCLER® Pro (Eppendorf). Los análisis de PCR en tiempo real de 2 pl de productos de ADNc en un volumen de reacción total de 2o pl se realizaron por duplicado utilizando TagMan® Fast Advanced Master Mix en un sistema de PCR en tiempo real StepOnePlus™ (Thermo Fisher). Los pares de cebadores y las sondas para la amplificación en tiempo real de SC D 1 y SCD 5 fueron ensayos de expresión génica TaqMan® prediseñados (Applied Biosystems n.° HS01682761_m1 y n.° Hs00227692_m1, respectivamente). La beta-actina humana se utilizó como control de mantenimiento endógeno (Applied Biosystems n.° 4310881E). La cantidad relativa de abundancia de transcritos genéticos se calculó utilizando el método AACt.
Inmunotransferencia occidental
Las células se enjuagaron con PBS enfriado con hielo y se lisaron en un tampón de precipitación de radioinmunoensayo enfriado en hielo (RIPA, Thermo Fisher) que contenía mezclas inhibidoras de proteasa y fosfatasa (Sigma-Aldrich) durante 15 minutos en hielo. Los lisados se centrifugaron a 10.000 x g durante 10 min a 4 °C. Se recogió el sobrenadante y se midieron las concentraciones de proteína utilizando un kit de ácido bicinconínico (BCA) (Pierce). Se resolvieron diez microgramos de proteína total en geles NuPAGE® Bis-Tris al 4 -12 % (Thermo Fisher) mediante electroforesis y, a continuación, se transfirieron a membranas de nitrocelulosa utilizando el sistema iBlot® (Thermo Fisher). Las membranas se bloquearon en una dilución 1:1 del tampón de bloqueo ODYSSEY® (LI-COR Biosciences) y PBS durante 1 h a temperatura ambiente, seguida de incubación con anticuerpos primarios anti-SCD1 (dilución 1/1000, Abcam) y anti-p-tubulina (dilución 1/4000, Sigma-Aldrich) en un tampón de bloqueo que contenía un 0,1 % de TWEEN®-20 a 4 °C durante la noche con agitación suave. Después de tres lavados con PBS más TWEEN®-20 (PBST) al 0,1 % , las manchas se incubaron con anticuerpos secundarios conjugados con IRDye® 680 u 800 (1:8.000, Rockland Immunochemicals) en un tampón de bloqueo durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de tres lavados con PBST y dos con agua, las manchas se escanearon en un sistema de imágenes fluorescentes cuantitativas ODYSSEY® (LI-COR Biosciences).
Transfección de células U2OS
Las células U2OS se tripsinizaron utilizando tripsina al 0,25 % -E D T A (Thermo Fisher) durante 5 minutos a 37 °C y, a continuación, se centrifugaron a 800 rpm durante 5 minutos a temperatura ambiente. Los sedimentos celulares se volvieron a suspender en solución S E (Lonza Biologics, Inc.) a una densidad de 1 x 104 células/pl. Se transfectaron los plásmidos silvestres o de control vacíos (pcDNA) de alfa-sinucleína en una proporción de 10 mg por 1.000.000 de células. Para los estudios de modificadores genéticos, el mRab1a se valoró a diversas concentraciones en presencia de plásmidos de SNCA. La nucleofección se realizó utilizando el sistema 4D-NUCLEO FECTO R™ (Lonza Biosciences, Inc.) con el código de programa CM 130 en tiras de Nucleocuvette™ de 20 pl o de Nucleocubetas™ individuales de 100 pl. Las células se recuperaron a temperatura ambiente durante 10 -15 minutos después de la nucleofección antes de su posterior manipulación. Se añadió medio precalentado y las células se mezclaron completamente pero con cuidado hasta obtener una suspensión homogénea antes de sembrarlas en placas. Las células se sembraron a razón de 2 x 104 células/100 pl/pocillo en placas blancas recubiertas con PLD de 96 pocillos (Corning, Inc.) utilizando un programa de pipeteo semiautomático personalizado (VIAFLO 384/96, Integra Biosciences).
Ensayos de ATP en U2OS.
Los polvos de los inhibidores de SCD de referencia (CAY10566, A939572 y MF-438) se resuspendieron y se diluyeron en serie en DMSO. A continuación, se prepararon soluciones de tratamiento de compuesto en un medio de crecimiento de U2OS completo de tal modo que la concentración de los compuestos se mantuviera 6 veces la concentración de tratamiento final prevista. Cuatro horas después de la nucleofección, se añadieron 20 pl de las soluciones de compuesto 6x a los pocillos que contenían células transfectadas con SN CA y 100 pl de medio de crecimiento. La concentración de DMSO final fue de un 0,3 % . Las placas se agitaron suavemente para mezclar la solución de fármaco con el medio de cultivo, y las placas se incubaron durante 72 h con los compuestos. Las placas se sellaron con tapas MicroClime® (Labcyte Inc.) para reducir la evaporación y la variabilidad. A continuación, el contenido de ATP se midió utilizando el kit CellTiter-Glo® (Promega) con señales de luminiscencia medidas en un lector de placas multimodo EnVision (Perkin Elmer).
Transfecciones neuronales primarias
Las neuronas corticales primarias de rata cultivadas en placas de 96 pocillos (Greiner Bio-One) se cotransfectaron con un plásmido indicador de fluorescencia (que codifica mKate2) y plásmidos vacíos o de sobreexpresión de alfasinucleína-A53T mediante lipofección a los 5-6 div (días in vitro). El reactivo de transfección LIPOFECTAMINE® 2000 (Thermo Fisher) (0,5 pl/pocillo) se diluyó en el medio NEUROBASAL® (Thermo Fisher) y se incubó durante 5-10 min. A continuación, la mezcla LIPOFECTAMINE® /NEUROBASAL® se añadió gota a gota a una mezcla de plásmidos diluida en el medio NEUROBASAL® y se incubó durante aproximadamente 40 minutos. Durante este tiempo, el medio acondicionado en las neuronas se sustituyó por un medio que contenían ácido quinurénico 1x (Sigma-Aldrich) en el medio NEUROBASAL® (NBKY). Posteriormente, las soluciones del complejo L<i>P<o>FECTAMINE®/ADN se añadieron gota a gota a las neuronas en el medio NBKY en la placa de 96 pocillos. La lipofección se llevó a cabo durante 30-40 minutos en una incubadora de cultivo celular estándar (37 °C, CO<2>al 5 % ). A continuación, las neuronas se lavaron con el medio NEUROBASAL®, y se aplicó a los cultivos el medio NEUROBASAL® 50 % acondicionado y 50 % fresco que contenía suplemento de B-27 y GlutaMax™ (Thermo Fisher) (NBM).
Las neuronas transdiferenciadas de control humano y derivadas de pacientes se transfectaron con un indicador de RFP impulsado por el promotor MAP2 humano (MAP2-mApple) siguiendo el protocolo para las neuronas primarias de rata descrito anteriormente, con las siguientes excepciones: la lipofección se llevó a cabo durante aproximadamente 1 h y el reemplazo final del medio fue con el medio BrainPhys™ suplementado con BDNF, GND f , cAMP, ácido ascórbico y laminina.
Ensayo de degeneración de neuritas
Los cultivos de neuronas corticales de rata transfectadas se trataron con DMSO o el compuesto CAY10566 4-6 h después de la transfección. El vehículo o el compuesto se diluyeron en NBM a las concentraciones indicadas. Se tomaron imágenes de las placas de cultivo a intervalos de 6 h en el sistema de incubadora/obtención de imágenes IncuCyte® ZOOM (Essen Bioscience) durante aproximadamente 1 semana. Se realizó el seguimiento de la longitud de las neuritas de las neuronas transfectadas mediante un indicador de RFP, mKate2, y se midió mediante el módulo de software NeuroTrack™ (Essen Bioscience). Las longitudes de las neuritas se normalizaron con respecto a la longitud máxima de las neuritas para cada grupo de transfección (6 pocillos replicados) y se representaron gráficamente para evaluar la fase de degeneración de las neuritas.
Ensayo de supervivencia neuronal
Se tomaron imágenes de los cultivos neuronales transfectados a intervalos de 12 a 24 h durante el número de días indicado mediante microscopía robótica. Las imágenes de fluorescencia se adquirieron con un microscopio Nikon Eclipse Ti equipado con una platina motorizada, un objetivo de distancia de trabajo extralarga (ELWD) de 20x y una cámara Andor Zyla CMOS. Durante la adquisición de imágenes, las microplacas se encerraron en una cámara ambiental escénica que controlaba la temperatura, el CO<2>y la humedad (Okolab). Las imágenes se procesaron y analizaron con secuencias de comandos personalizadas en los programas R e ImageJ. La vida útil de las neuronas individuales se determinó mediante el seguimiento de las neuronas marcadas con fluorescencia en ImageJ. Se determinó que la muerte neuronal se producía tras la incidencia de pérdida de señal de RFP o ruptura del cuerpo celular. Se utilizó el análisis de riesgos proporcionales de Cox para generar gráficos de riesgo acumulativo y determinar el riesgo de muerte neuronal. Se utilizó la prueba de rango logarítmico para determinar la significación estadística de la divergencia de la curva de supervivencia entre las cohortes de neuronas.
B. Resultados
Para investigar los eventos celulares relacionados con la patología de la alfa-sinucleína, se desarrolló un ensayo para medir los efectos de la expresión de la alfa-sinucleína en el contenido de ATP celular en las células U2OS transfectadas, que es un indicador general de la salud y la viabilidad celular. Las células U2OS transfectadas con alfasinucleína mostraron una reducción significativa en los niveles de ATP celular en relación con las células transfectadas con el vector de control de pcDNA «vacío» (figura 10). Para evaluar la relevancia de esta disminución de los niveles de ATP dependiente de la alfa-sinucleína, se cotransfectaron U2OS con alfa-sinucleína y Rab1a de mamíferos (mRab1a, un miembro de la familia de las Rab GTPasa), que es un conocido modificador genético de la toxicidad de la alfa-sinucleína en las neuronas y participa en el tráfico de vesículas intracelulares (Cooper y col. Science 313(5785):324-328, 2006). La cotransfección del mRab1a en células U2OS con alfa-sinucleína demostró que los niveles de ATP celular eran significativamente más altos en las células cotransfectadas en comparación con la alfasinucleína sola. Este rescate de la toxicidad de la alfa-sinucleína recuerda a lo que ocurre en las neuronas, lo que indica que la disminución del contenido de ATP dependiente de la alfa-sinucleína en las células U2OS puede estar recapitulando eventos patológicos celulares similares. Esto indica que el modelo de U2OS es útil para evaluar la biología y la toxicidad de la alfa-sinucleína.
Se sabe que los seres humanos expresan dos isoformas diferentes de la estearoíl-CoA desaturasa: la SC D 1 y la SCD 5 (Wang y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 332(3):735-42, 2005). Los niveles de transcripción de la SC D 1 y la SCD 5 se evaluaron primero mediante la R T-PC R para determinar si la línea celular U2OS humana podía utilizarse para caracterizar los efectos de los inhibidores de la SCD. El análisis del ARNm aislado de células U2OS demostró que esta línea celular expresaba niveles medibles tanto de SCD 1 como de SCD5, con niveles relativos de SCD 1 aproximadamente 4 veces más altos (figura 11A). Como control positivo para los conjuntos de sondas de R T-PC R de SCD 1 y SCD5, también se analizó el ARN extraído de neuronas derivadas de iPSC humanas que contenían una triplicación del gen de la alfa-sinucleína (neuronas S3), ya que anteriormente se había demostrado que las muestras de cerebro humano expresaban tanto SCD 1 como SCD 5 (Wang y col., supra). De manera similar a los resultados publicados, se descubrió que los cultivos de neuronas S3 humanas expresan tanto SCD 1 como SCD5, con una expresión de SC D 1 aproximadamente un 25 % más alta. Los extractos de ARN preparados a partir de células P C 12 de rata demostraron la especificidad de los conjuntos de sondas humanas, ya que no se detectó ninguna amplificación significativa en estas muestras.
Para confirmar y ampliar los resultados de la RT-PCR, se analizaron los extractos celulares de las neuronas S3 y las células U2OS para determinar la expresión de la proteína SCD 1 mediante inmunotransferencia Western. Este análisis confirmó que ambas poblaciones de células expresaron SCD 1 a niveles similares, en relación con un control de carga de beta-tubulina (figura 11B). Los intentos de medir la proteína SCD 5 en estas preparaciones celulares no tuvieron éxito, ya que el anticuerpo disponible comercialmente parecía inadecuado para este propósito.
El papel potencial de la SCD en la mediación de la toxicidad inducida por la alfa-sinucleína en las células U2OS se evaluó mediante la eliminación de la expresión de SCD 1 y SCD 5 con ARNip. Las células U2OS se transfectaron con controles vectoriales vacíos o con el mismo plásmido que contenía alfa-sinucleína. Las células también se cotrataron con un ARNip codificado de control o con ARNip contra la SCD 1 o la SCD 5 humana. Las células tratadas con ARNip para SCD 1 mostraron un aumento general en los niveles de ATP tanto en presencia como en ausencia de la alfasinucleína. Por lo tanto, el papel específico de la SCD 1 en la mediación de la toxicidad de la alfa-sinucleína no pudo evaluarse en estas condiciones experimentales. Sin embargo, la eliminación de la SCD 5 dio como resultado un rescate dependiente de la concentración, que se correlacionó inversamente con los niveles de ARNm de la SCD 5 (figuras 12A y 12B), lo que sugiere que la disminución de la transcripción de la SCD 5 y, posteriormente, de la proteína y la actividad, tuvo un efecto beneficioso.
Para investigar más a fondo el posible papel de la SCD en la mediación de la toxicidad celular de la alfa-sinucleína, las células U2OS transfectadas con alfa-sinucleína también se trataron con una valoración de un inhibidor de la SCD disponible comercialmente (CAY10566). Los niveles de ATP se evaluaron 72 h después del tratamiento. El CAY10566 revirtió significativamente las disminuciones dependientes de la alfa-sinucleína en los niveles de ATP de una manera dependiente de la concentración (figura 13). Estos datos indican que la inhibición de la actividad de la SCD en las células U2OS mejoró los efectos patológicos de la alfa-sinucleína en la salud celular general.
El papel de la SCD en la mediación del proceso patológico dependiente de la alfa-sinucleína se investigó a continuación en un sistema neuronal más relevante. Los cultivos primarios de neuronas corticales de rata se transfectaron con a-sinucleína que contenía la mutación A53T y también se trataron con una valoración de CAY10566. La longitud de las neuritas se midió en células vivas cada 6 horas después de la transfección durante un total de 7 días. Las células transfectadas se rastrearon con un indicador fluorescente (mCherry). En relación con los controles de DMSO, las células transfectadas con a-sinucleína y tratadas con CAY10566 mostraron una disminución dependiente de la concentración en la degeneración de las neuritas (figura 14). Las células tratadas con las concentraciones más altas de CAY10566 (10 nM y 3 nM) mostraron una degeneración de las neuritas más lenta que coincidía con los cultivos de control que no se transfectaron con la alfa-sinucleína A53T, lo que sugiere un rescate completo de los efectos perjudiciales de la alfa-sinucleína. Estos datos indican que la inhibición de la actividad de la SCD con CAY10566 fue suficiente para reducir los efectos patológicos de la sobreexpresión de la alfa-sinucleína en la degeneración de las neuritas.
Para evaluar los efectos de la inhibición de SCD en las neuronas humanas, las células iPSC humanas que albergan la mutación de alfa-sinucleína A53T o una línea de control isogénica en la que la mutación A53T se corrigió para convertirla en silvestre, se transdiferenciaron en neuronas y la supervivencia celular se monitorizó en el transcurso de 8 a 10 días. El análisis de los datos acumulados de supervivencia de células individuales indicó que el riesgo de muerte neuronal se redujo significativamente mediante el tratamiento con CAY10566 a 100 nM y 30 nM (figura 15) en relación con los controles de DMSO en las neuronas con A53T. Curiosamente, a estas concentraciones de CAY10566, el riesgo de muerte celular se redujo a los niveles observados en las neuronas de control isogénicas, lo que sugiere que se eliminó la mayor toxicidad de la alfa-sinucleína A53T sobre la viabilidad celular.
En conjunto, estos datos demuestran que la inhibición de la SCD 1 y/o la SCD 5 rescata varios fenotipos asociados con enfermedades neurológicas en modelos de enfermedad relevantes, lo que proporciona más evidencia de que la inhibición de la SCD es un enfoque terapéutico para las enfermedades neurológicas, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Ejemplo 3: La inhibición selectiva de la SCD5, así como la inhibición de la SCD 1 y la SCD5, reducen el riesgo de muerte neuronal por la toxicidad de la a-sinucleína y provocan respuestas farmacodinámicas en el cerebro
Se desarrolló un modelo de toxicidad de la a-sinucleína que utiliza la transfección transitoria en neuronas humanas derivadas de iPSC. En respuesta a la transfección de la a-sinucleína, las neuronas humanas presentan un riesgo de muerte significativamente mayor, pudiendo realizarse un seguimiento en las células vivas a lo largo de varios días. Este modelo se utilizó para evaluar el papel de la SCD en la toxicidad neuronal dependiente de la a-sinucleína. Las neuronas derivadas de iPSC humanas se transfectaron con un constructo que codificaba la a-sinucleína A53T o un vector de control vacío. Posteriormente, las células transfectadas con a-sinucleína A53T se trataron con una valoración del inhibidor de la SCD no selectivo de referencia: CAY10566, o con DMSO como control de vehículo. El análisis de los datos acumulados de supervivencia de células individuales indicó que, en relación con los controles con DMSO, el riesgo de muerte neuronal se redujo significativamente mediante el tratamiento con CAY10566 en todas las concentraciones probadas en las neuronas con a-sinucleína A53T (figura 16 y tabla 1). Dentro del intervalo de concentración relativamente estrecho de 10 veces probado (3 j M a 0,3 j M), no hubo indicios de un efecto dependiente de la concentración. Esto puede indicar una saturación del efecto protector máximo en las concentraciones probadas, o que las células por lo general toleran menos las dosis más altas, por lo que una mayor protección podría quedar oscurecida por la toxicidad general.
Para comprender mejor las contribuciones relativas de las diferentes isoformas de la SCD a la promoción de la protección contra la toxicidad de la a-sinucleína A53T, se desarrollaron compuestos herramienta que mostraron un perfil inhibidor selectivo para SCD5. Los compuestos con este perfil de selectividad no se han descrito previamente en la bibliografía. El inhibidor selectivo 1 para SCD 5 (SCD 5-SI-1) es un compuesto selectivo para SCD 5 que presenta una potencia submicromolar en los ensayos de inhibición del crecimiento de levadura, y se seleccionó para un estudio posterior en células de mamíferos. Las neuronas derivadas de iPSC humanas se transfectaron con un constructo que codificaba la a-sinucleína A53T o un vector de control vacío. Las células transfectadas con a-sinucleína A53T se trataron posteriormente con una valoración del inhibidor selectivo para SCD5, el inhibidor selectivo 1 para SCD5, o con DMSO, como control de vehículo. El análisis de los datos acumulados de supervivencia de células individuales indicó que, en relación con los controles con DMSO, el riesgo de muerte neuronal se redujo significativamente mediante el tratamiento con el inhibidor selectivo 1 de la SCD 5 en todas las concentraciones probadas en las neuronas con a-sinucleína A53T (figura 17). Dentro del intervalo de concentración relativamente estrecho de 10 veces probado (5 j M a 0,6 j M), no hubo indicios de un efecto dependiente de la concentración. Esto puede indicar una saturación del efecto protector máximo en las concentraciones probadas, o que las células por lo general toleran menos las dosis más altas, por lo que una mayor protección podría quedar oscurecida por la toxicidad general.
Para identificar los posibles marcadores farmacodinámicos del sistema nervioso central (SNC) que respondan a la inhibición de la SCD, se seleccionaron cobayas como organismo modelo. A diferencia de las ratas y los ratones, los cobayas expresan una isoforma de SCD similar a la SCD 5 humana, y la expresión de esta isoforma se enriquece en el cerebro. Por estas razones, esta especie se seleccionó para evaluar los inhibidores selectivos y no selectivos para SCD5. Los posibles efectos de los inhibidores de la SC D en el estado estacionario de saturación de ácidos grasos del cerebro, así como en todos los niveles de ácidos grasos, se evaluaron administrando a los cobayas, por vía oral dos veces al día durante 5 días vehículo, compuestos selectivos para SCD 5 (inhibidor selectivo 1 para SCD 5 o inhibidor selectivo 2 para SCD5) o inhibidores no selectivos para SCD (CAY10566 o inhibidor 1 para S C D 1/S C D 5 [«SCD 1/5-1»]). El inhibidor selectivo 1 para SCD 5 es un compuesto selectivo para SCD 5 con una selectividad >3000 veces mayor que aquella para S C D 1, y que presenta una potencia submicromolar en los ensayos de inhibición del crecimiento en levadura. El inhibidor selectivo 2 para SCD 5 es un compuesto selectivo para SCD 5 con una selectividad >500 veces mayor que aquella para S C D 1 , y que presenta una potencia submicromolar en los ensayos de inhibición del crecimiento en levadura. El inhibidor 1 de la S C D 1/S C D 5 tiene una potencia aproximadamente equivalente contra la SCD 1 y la SCD5, que muestra una potencia submicromolar en los ensayos de inhibición del crecimiento en levadura. Todos los compuestos se evaluaron a 25 mg/kg. El último día del estudio, se recolectaron los cerebros de estos cobayas y se evaluaron para determinar los cambios en los niveles de ácidos grasos y el estado de saturación. El índice de desaturación (ID) se calculó para los ácidos grasos de cadena de 16 y 18 carbonos (C16 y C 18 respectivamente) determinando la relación entre ácidos grasos desaturados y saturados de cada especie. En relación con el vehículo, todos los compuestos redujeron significativamente el ID de C 16 (figura 18A). No se observaron efectos significativos en el ID de C 18 (figura 18B). También se evaluaron los niveles relativos de los ácidos grasos C 16 monoinsaturados individuales (expresados como el % de composición del total). Para ambos isómeros posicionales de los ácidos grasos C 16 monoinsaturados, C 16 :1n 7 y C16:1n9, los inhibidores de ambos perfiles de selectividad S C D 1/S C D 5 redujeron significativamente los niveles de ácidos grasos monoinsaturados (figuras 18C y 18D). Los datos de las figuras 18A-18D concuerdan con los compuestos que tienen actividad inhibidora de la SCD, en los que hay una disminución en los niveles de ácidos grasos insaturados. El ácido graso C16:1n9 se deriva del C18:1n9 mediante betaoxidación. Por lo tanto, una disminución de este ácido graso indicó que, aunque no se observaron efectos en la DI de C 18 general, hubo una reducción en las especies de C 18 monoinsaturadas. Curiosamente, el análisis de muestras de cerebro para determinar los niveles relativos de ácido linoleico (18:2n6) (figura 18E) y ácido gamma-linoleico (18:3n6) (figura 18F) reveló que los niveles de estos ácidos grasos omega-6 esenciales aumentaron significativamente con la administración de compuestos selectivos o no selectivos para SCD5. Esta relación inversa en los cambios en los niveles de ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados es coherente con los informes de la literatura. Todos estos datos indican que tanto la inhibición selectiva de la SCD 5 como la inhibición de ambas isoformas de la SCD dan como resultado una respuesta farmacodinámica medible en el tejido de interés para las indicaciones del SNC.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
  2. i. Un inhibidor de la SCD 5 para utilizar en un método para tratar un trastorno neurológico en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método la administración de una cantidad eficaz del inhibidor de la SCD5, y en donde el trastorno neurológico es la enfermedad de Parkinson (EP) o la demencia con cuerpos de Lewy. 2. Un inhibidor de la SCD 5 para utilizar en un método para tratar un trastorno neurológico en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto tiene un nivel elevado o se predice que tendrá un nivel elevado de a-sinucleína, ApoE4 o una forma no deseada de la misma, comprendiendo el método la administración de una cantidad eficaz del inhibidor de la SCD 5 al sujeto, y en donde el trastorno neurológico es la enfermedad de Parkinson (EP) o la demencia con cuerpos de Lewy.
  3. 3. El inhibidor de la SCD 5 para utilizar según la reivindicación 1 o 2, en donde el inhibidor de la SCD 5 tiene una selectividad para SCD 5 superior a aquella para la SC D 1.
  4. 4. El inhibidor de la SCD 5 para utilizar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sujeto porta una o dos copias del alelo de ApoE4.
  5. 5. El inhibidor de la SCD 5 para utilizar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el trastorno neurológico es la enfermedad de Parkinson (EP).
  6. 6. El inhibidor de la SCD 5 para utilizar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el trastorno neurológico es la demencia con cuerpos de Lewy.
  7. 7.El inhibidor de la SCD 5 para utilizar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional al sujeto.
  8. 8. El inhibidor de la SCD 5 para utilizar según la reivindicación 7, en donde el agente terapéutico adicional es una molécula pequeña, un anticuerpo o fragmento del mismo, o un ácido nucleico.
  9. 9. El inhibidor de la SCD 5 para utilizar según las reivindicaciones 7 u 8, en donde el agente terapéutico adicional es un agente potenciador de la cognición, un agente antidepresivo, un agente ansiolítico, un agente antipsicótico, un sedante, un promotor de la dopamina o un agente antitemblor.
  10. 10. El inhibidor de la SCD 5 para utilizar según la reivindicación 1, comprendiendo además el método la administración del inhibidor de la SCD 5 en una cantidad suficiente para suprimir la toxicidad en las células relacionada con el plegamiento incorrecto y/o la agregación de proteínas.
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