ES3027637T3

ES3027637T3 - Pharmaceutical composition comprising carbetocin

Info

Publication number: ES3027637T3
Application number: ES24166417T
Authority: ES
Inventors: Anders Nilsson; Mattias Malm; Kazimierz Wisniewski; Britta Siekmann
Original assignee: Ferring BV
Current assignee: Ferring BV
Priority date: 2010-09-30
Filing date: 2011-09-29
Publication date: 2025-06-16
Anticipated expiration: 2031-09-29
Also published as: SI3222272T1; JOP20180102B1; TWI750934B; PT2621468T; PL3246018T3; PT4374878T; DK4374878T3; SI3246018T1; IL245326B; US20170106044A1; US20170106043A1; TWI680773B; IL245326A0; MX352949B; EP3246018B1; TW201729797A; SI2621468T1; SMT201700420T1; CY1119245T1; EP4374878A2

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que tienen una estabilidad mejorada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica que comprende carbotecina

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, por ejemplo, para el tratamiento de la hemorragia post-parto (PPH, por sus siglas en inglés) u otras aplicaciones médicas. En particular, se refiere a composiciones farmacéuticas con estabilidad mejorada, por ejemplo, a temperatura ambiente.

La hemorragia post-parto (PPH) es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad grave relacionadas con el embarazo, tanto en países en desarrollo como en el mundo industrializado. Es una afección potencialmente mortal, que se manifiesta con aproximadamente 140.000 muertes anuales, una cada cuatro minutos, la gran mayoría de ellas en mujeres que no tienen acceso a una atención obstétrica adecuada. Si bien el problema es numéricamente importante, no todas las regiones del mundo industrializado se ven afectadas de la misma manera, y en Europa las tasas de mortalidad asociadas con la hemorragia materna varían considerablemente de un país a otro. Una encuesta poblacional realizada en 11 regiones de países europeos mostró que las tasas de hemorragia grave oscilaban entre el 0,1 % y el 0,9 % de los embarazos (grupo MOMS-B, 1999). Existen buenas razones para creer que las diferencias en la práctica clínica pueden ser de gran importancia para las diferencias en la morbilidad/mortalidad. En el Reino Unido, la Investigación Confidencial sobre Muertes Maternas, que abarcó los años 1994-1996, demostró que, tras la adopción de medidas en todas las unidades de maternidad para establecer directrices para la gestión de la hemorragia en el alumbramiento y post-parto, no se registraron muertes por hemorragia en partos vaginales sin complicaciones (Department of Health et al, 1998). Este logro respalda la premisa de que la gestión clínica desempeña un papel fundamental en la prevención de la hemorragia materna grave.

La PPH es difícil de gestionar debido a la falta de fiabilidad en la evaluación de la pérdida de sangre en la unidad de partos. A menudo, se toman medidas en respuesta a la aparición de signos maternos, tales como hipotensión o malestar general, en lugar de basarse en la pérdida de sangre estimada. El retraso en la acción es responsable de muchos casos de hemorragia grave, y puede requerirse cirugía inmediata, ya que el tiempo empleado en otros métodos de tratamiento sería peligroso para la paciente. Estas consideraciones hablan en favor de la aplicación de una política de administración profiláctica rutinaria de un uterotónico a todas las parturientas. La justificación de una política de este tipo se ve reforzada por el hecho de que la atonía uterina es el factor que más contribuye a la PPH. La atonía uterina es una pérdida de tono en la musculatura uterina. Normalmente, la contracción del músculo uterino comprime los vasos y reduce el flujo. Esto aumenta la probabilidad de coagulación y previene las hemorragias. Por lo tanto, la falta de contracción muscular uterina puede provocar una hemorragia aguda. Clínicamente el 75-80 % de las hemorragias post-parto se deben a atonía uterina.

Diversas revisiones han mostrado evidencia contundente que respalda la administración profiláctica rutinaria de un uterotónico, ya sea de forma aislada o como parte de la Gestión Activa de la Tercera Etapa del Parto (AMTSL); AMTSL se define habitualmente como una intervención con tres componentes: administración profiláctica de un agente uterotónico, pinzamiento temprano del cordón umbilical y tracción controlada del cordón. Además, AMTSL ha demostrado ser igualmente eficaz en mujeres de "bajo riesgo" y "alto riesgo". Actualmente, el uso de un fármaco uterotónico como profilaxis en todos los partos vaginales hospitalarios para prevenir hemorragias graves es un tratamiento clínico rutinario en la mayor parte de Europa, y su práctica está en aumento a nivel mundial.

Los fármacos uterotónicos actualmente disponibles son oxitocina, ergometrina, Syntometrine® (una combinación de oxitocina y ergometrina) y el misoprostol. Sin embargo, estos no están exentos de desventajas. Misoprostol se administra por vía oral o vaginal y es menos eficaz que los uterotónicos inyectables; generalmente se recomienda no utilizarlo donde haya uterotónicos inyectables disponibles. Syntometrine® autorizada solo en unos pocos países de Europa. Es posiblemente más eficaz que la oxitocina sola, pero se asocia con más efectos secundarios, en particular náuseas y vómitos. Además, no es adecuada para uso en mujeres con hipertensión, preeclampsia y cardiopatías, lo que reduce su idoneidad para el uso profiláctico rutinario. La oxitocina en sí misma tiene la desventaja de una semivida corta. Si bien esto se puede evitar mediante la administración como una infusión intravenosa continua para proporcionar una actividad uterotónica sostenida, esto es más inconveniente que una sola inyección. Si se administra como una dosis única en bolo, ya sea por inyección intravenosa o intramuscular, se requiere una estrecha monitorización del tono uterino y puede ser necesaria medicación uterotónica adicional debido a la corta semivida.

Carbetocina [(1-desamino-1-monocarba-2(O-metil)-tirosina)oxitocina] es un análogo sintético de acción prolongada de la oxitocina, con acción agonista. Carbetocina (PABAL®, DURATOCIN®) está actualmente aprobada para la prevención de la atonía uterina después del parto por cesárea bajo anestesia epidural o raquídea. En su uso comercializado actual, la administración intravenosa de carbetocina proporciona una semivida de aproximadamente 40 minutos, que es de 4 a 10 veces más larga que la semivida reseñada de la oxitocina (4 a 10 minutos). Sin embargo, utilizando la inyección intramuscular, la carbetocina alcanza concentraciones plasmáticas máximas en menos de treinta minutos y tiene una biodisponibilidad del 80 % (W Rath, European Journal of Obstetrics and Gynaecology and Reproductive Biology 147 (2009) 15-20). Por lo tanto, la carbetocina tiene el potencial de ser un fármaco prácticamente ideal para la profilaxis rutinaria de la hemorragia post-parto, ofrecida en todos los partos vaginales hospitalarios, ya que es adecuada tanto para inyección intramuscular como intravenosa, ofreciendo comodidad y una implementación sencilla; tiene un inicio de acción rápido; es de acción prolongada, especialmente en comparación con la oxitocina; rara vez se asocia con reacciones adversas a medicamentos; y tiene una excelente tolerabilidad. En ensayos clínicos publicados, la carbetocina ha demostrado una eficacia similar a la de la oxitocina y Syntometrine® o incluso una tendencia hacia una mayor eficacia, demostrada en varios resultados: pérdida de sangre (medida o estimada), incidencia de pérdida de sangre >500 ml, uso adicional de medicación uterotónica o intervenciones uterotónicas totales. Por lo tanto, la carbetocina debería ofrecer una mejora con respecto a las opciones actualmente disponibles para la prevención de la atonía uterina y el sangrado excesivo después del parto vaginal. En comparación con la oxitocina, su principal ventaja radica en que reemplazaría la necesidad de infusión continua o intervención uterotónica adicional. En la práctica, la carbetocina tiene el potencial de reemplazar de 2-4 horas la terapia de infusión rutinaria post-parto y/o mejorar los resultados en comparación con la inyección de bolo de oxitocina. Además, cualquier reducción en las intervenciones adicionales representa un argumento farmacoeconómico favorable para el uso de carbetocina. En comparación con Syntometrine®, su ventaja reside principalmente en una mejor tolerabilidad y seguridad, así como en la ausencia de contraindicaciones importantes. En cualquier caso, la carbetocina es más adecuada para el uso profiláctico rutinario y probablemente facilite su implementación.

La formulación actual de carbetocina (PABAL® 100 microgramos/mL solución inyectable, Ferring Pharmaceuticals Limited) no es estable a temperatura ambiente (TA) y requiere almacenamiento refrigerado a una temperatura de 2-8 °C. Por lo tanto, existe la necesidad de una formulación de carbetocina que sea estable a temperatura ambiente (por ejemplo, a 25 °C y 60 % de humedad relativa) durante hasta dos años, lo que permitiría, por ejemplo, su uso en ambulancias. Esto proporcionaría una ventaja en las zonas climáticas I/II. Más importante aún, existe la necesidad de una formulación que pueda almacenarse sin refrigerar en las regiones de las zonas climáticas III/IV (alta temperatura, p. ej., tropicales), es decir, que cumpla con los requisitos de estabilidad de temperatura y humedad para estas zonas, por ejemplo, una estabilidad de temperatura a largo plazo documentada a 30 °C y una humedad relativa de hasta el 75 %. La terminología de zona climática es utilizada por la FDA y la EMEA y es familiar para los expertos en la técnica. Por lo tanto, la zona climática I es un clima templado; la zona climática II es un clima subtropical y mediterráneo; la zona climáticaIIIes cálida y seca; y la zona climática IV es cálida y húmeda.

El documento WO 2008/150305 describe métodos y composiciones que contienen oxitocina o un análogo de oxitocina tal como la carbetocina.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición líquida (p. ej., una composición farmacéutica líquida) que comprende carbetocina o una sal farmacéuticamente activa de la misma; en donde el pH de la composición es de 5,4 a 5,65 y la concentración de carbetocina es de 0,05 a 0,5 mg/mL.

Preferiblemente, la composición es una composición líquida (p. ej., una composición farmacéutica acuosa) que comprende carbetocina o una sal farmacéuticamente activa de la misma; en donde el pH de la composición es de 5,4 a 5,65 y la concentración de carbetocina es de 0,05 a 0,5 mg/mL. Se apreciará que la composición de la invención es preferiblemente una solución acuosa. Si bien el agua (p. ej., agua para inyección o WFI (por sus siglas en inglés) es el disolvente preferido, se pueden utilizar otros disolventes (mezclas de agua con otros disolventes farmacéuticamente aceptables, alcoholes farmacéuticamente aceptables, etc.).

La solicitante ha constatado (Ejemplos 1 a 3) que una composición, p. ej., una composición farmacéutica, que comprende carbetocina o una sal farmacéuticamente activa de la misma, y que tiene un pH dentro de un intervalo específico definido, puede almacenarse a temperatura ambiente (p. ej., a 25 °C y 60 % de humedad relativa) durante un periodo prolongado (p. ej., hasta 2 años). La composición también puede presentar estabilidad térmica a largo plazo a 30 °C y 40 °C y una humedad relativa de hasta el 75 % y, por lo tanto, es adecuada para su uso en regiones de las zonas III/IV sin necesidad de refrigeración.

La composición puede incluir (comprender) un agente tampón, por ejemplo, un agente tampón farmacéuticamente aceptable. En esta memoria, la expresión agente tampón es un agente que es capaz de llevar una solución de carácter ácido o básico a un determinado estado de pH y, posteriormente, prevenir un cambio de ese estado; en otras palabras, un agente tampón se añade a una solución ya de carácter ácido o básico para modificar el pH y mantener el pH en el nivel modificado. Generalmente, un agente tampón es un ácido débil o una base débil que estaría comprendido en una solución tampón y sería responsable de la acción tampón observada en estas soluciones. El agente tampón puede ser, por ejemplo, ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico o fosfato (p. ej., fosfato de sodio, p. ej., fosfato de sodio dibásico dihidrato). Preferiblemente, el agente tampón es ácido succínico. La composición puede incluir un solo agente tampón (es decir, no incluye dos o más agentes tampón). La composición puede incluir dos o más agentes tampón (p. ej., ácido cítrico y fosfato (p. ej., de sodio).

En otro aspecto, la composición puede incluir (comprender) una solución tampón. En esta memoria, el término tampón o la expresión solución tampón se refiere a una solución que incluye una mezcla de un ácido débil y su base conjugada, o una base débil y su ácido conjugado, que tiene la propiedad de que el pH de la solución cambia muy poco al añadir una pequeña cantidad de ácido o base fuerte, de modo que se mantiene el pH del (de la solución) tampón. El tampón (solución) puede ser, por ejemplo, un tampón (solución) citrato, que comprende ácido cítrico y un citrato (p. ej., citrato de sodio); un tampón succinato (solución), que comprende ácido succínico y un succinato (p. ej., succinato de sodio); un tampón (solución) acetato, que comprende ácido acético y un acetato (p. ej., acetato de sodio); un tampón (solución) citrato/fosfato, que comprende ácido cítrico y fosfato; o un tampón (solución) fosfato, que comprende, p. ej., fosfato (monosódico) y su base conjugada (fosfato disódico). Un tampón preferido es un tampón succinato. La composición puede incluir un solo tampón (es decir, no incluye dos o más tampones). La composición puede incluir dos o más tampones.

La solicitante ha descubierto que la inclusión de un agente tampón de ácido succínico (o el uso de un tampón succinato) puede proporcionar una estabilidad eficaz a temperatura ambiente (p. ej., a 25 °C y 60 % de humedad relativa) al tiempo que posiblemente confiera ventajas adicionales - por ejemplo, el uso de un agente tampón de ácido succínico o un tampón succinato puede contribuir a reducir las reacciones en el lugar de la inyección y el dolor asociado en comparación con otras formulaciones tamponadas.

La concentración de carbetocina en el líquido (composición, p. ej., composición acuosa) es de 0,05 a 0,5 mg/mL, por ejemplo, 0,1 mg/mL.

Las composiciones de la invención pueden comprender, además, un antioxidante. Este antioxidante puede ser cualquier antioxidante comúnmente utilizado en la técnica, por ejemplo, cualquier antioxidante aprobado para su uso como excipiente farmacéutico. Por ejemplo, el antioxidante puede ser metionina, EDTA, hidroxitolueno butilado, metabisulfito de sodio, etc. Preferiblemente, el antioxidante está presente en una cantidad de 0,01 % a 10 % (p/v), por ejemplo, de 0,05 % a 5 % (p/v), lo más preferiblemente, de 0,08 % a 1 % (p/v). Preferiblemente, el antioxidante es metionina, EDTA o una combinación de metionina y EDTA. Por ejemplo, el antioxidante puede ser metionina y puede estar presente en una cantidad de 0,1 % p/v (o 1 mg/mL - véase el Ejemplo 2).

La composición puede incluir, además, un agente de isotonicidad. Agentes de isotonicidad, por ejemplo, manitol o NaCl, son bien conocidos en la técnica. Preferiblemente, el agente de isotonicidad está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una composición (solución) isotónica, por ejemplo, en una cantidad de 0,01 % a 10 % (p/v). Preferiblemente, el agente de isotonicidad es manitol. Si el agente de isotonicidad es manitol, éste puede estar presente en una cantidad de 0,5 % a 7,5 % (p/v), más preferiblemente de 4,0 % a 5,5 % (p/v), por ejemplo, 5,0 % (p/v). Si el agente de isotonicidad es manitol, éste puede estar presente en una cantidad de 0,05 % a 7,5 % (p/v). Si el agente de isotonicidad es NaCl, éste puede estar presente en una cantidad de 0,05 % a 1,2 % (p/v), más preferiblemente de 0,08 % a 1 % (p/v), por ejemplo, 0,9 % (p/v). El agente de isotonicidad puede estar presente en una cantidad de 0,1 a 100 mg/mL, por ejemplo 0,5 a 7 mg/mL, por ejemplo 1 a 5 mg/mL. Por ejemplo, si el agente de isotonicidad es manitol, éste puede estar presente en una cantidad de 5 a 75 mg/mL, por ejemplo 40 a 55 mg/mL (véase, p. ej., la Tabla 3a). Si el agente de isotonicidad es NaCl, éste puede estar presente en una cantidad de 0,5 a 12 mg/mL, por ejemplo de 8 a 10 mg/mL (véase, p. ej., la Tabla 3b), por ejemplo 7,5 mg/mL (véase el Ejemplo 6).

La composición puede administrarse por cualquier vía de administración de fármacos, p. ej., oral, rectal, bucal, nasal, vaginal o transdérmica (p. ej., tecnología de parches); parenteral, intravenosa, intramuscular o subcutánea; intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local (polvos, ungüentos o gotas) o como un espray bucal o nasal. Preferiblemente, la composición es una composición inyectable o una formulación inyectable. Las formulaciones inyectables pueden suministrarse en cualquier envase adecuado, p. ej., ampollas, viales, jeringas precargadas, dispositivos de inyección (p. ej., dispositivos de inyección de un solo uso tales como los comercializados bajo la marca Uniject de Becton Dickinson), cartuchos de inyección, ampollas, plumas (multidosis) y similares. Preferiblemente, la composición es para administración intramuscular (p. ej., inyección intramuscular) o intravenosa (p. ej., inyección IV).

La composición puede incluir un potenciador, un excipiente que potencia la dosis efectiva (p. ej., potencia la dosis efectiva tras la administración nasal). El potenciador puede ser cualquier potenciador comúnmente utilizado en la técnica, por ejemplo, cualquier potenciador aprobado para uso como excipiente farmacéutico. El potenciador puede ser, por ejemplo, metil-p-ciclodextrina, polisorbato 80, carboximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa.

Las composiciones de la invención pueden ser para uso en (o en la fabricación de medicamentos para) el tratamiento o la prevención de la atonía uterina. Las composiciones pueden ser para uso en el tratamiento o la prevención de la atonía uterina tras un parto vaginal. Las composiciones pueden ser para uso en el tratamiento o la prevención de la atonía uterina tras un parto por cesárea, por ejemplo, tras un parto vaginal bajo anestesia epidural o raquídea Las composiciones pueden ser para uso en el tratamiento o la prevención de la atonía uterina, por ejemplo, en pacientes con riesgo de desarrollar PPH. Las composiciones pueden ser para uso en (o en la fabricación de medicamentos para) el tratamiento o la prevención del sangrado (p. ej., sangrado excesivo) tras un parto vaginal. Las composiciones de la invención pueden utilizarse como formulación uterónica. Las composiciones de la invención pueden administrarse (p. ej., de forma rutinaria) tras un parto vaginal.

De acuerdo con la presente invención, en un aspecto adicional, se proporciona un método de tratamiento o prevención de atonía uterina (por ejemplo, después de un parto vaginal o un parto por cesárea, o en una paciente que está en riesgo de desarrollar PPH) o un método de tratamiento o prevención de sangrado excesivo después de un parto vaginal que comprende una etapa de administración a una paciente que lo necesita de una composición como se establece arriba.

Se prefiere que las composiciones de la invención no incluyan un compuesto de amina cuaternaria tal como cloruro de benzalconio. Se prefiere que las composiciones de la invención no incluyan un conservante de parahidroxibenzoato ni una combinación de conservante de parahidroxibenzoato con un codisolvente. Se prefiere que las composiciones de la invención tengan un contenido de iones de metales divalentes inferior a 2 mM, por ejemplo, 0,195 mM o menos, por ejemplo, 0,1 nM o menos. Se prefiere que las composiciones de la invención no incluyan un solubilizante. Se prefiere que las composiciones de la invención no incluyan metil-p-ciclodextrina.

De acuerdo con la presente invención, en un aspecto adicional, se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de la atonía uterina [por ejemplo, el tratamiento o la prevención de la atonía uterina tras un parto vaginal, el tratamiento o la prevención de la atonía uterina tras un parto por cesárea, por ejemplo, un parto por cesárea bajo anestesia epidural o raquídea, o el tratamiento o la prevención de la atonía uterina en una paciente con riesgo de desarrollar PPH], o un método para el tratamiento o la prevención del sangrado (p. ej., sangrado excesivo) tras un parto vaginal, que comprende: la administración a una paciente que lo necesite de una composición farmacéutica líquida (p. ej., acuosa) que comprende carbetocina o una sal farmacéuticamente activa de la misma; en donde el pH de la composición es de 5,4 a 5,65 y la concentración de carbetocina es de 0,05 a 0,5 mg/mL.

De acuerdo con la presente invención, en un aspecto adicional se proporciona un kit de partes que comprende: una composición farmacéutica líquida (p. ej., acuosa) que comprende carbetocina o una sal farmacéuticamente activa de la misma, en donde el pH de la composición es de 5,4 a 5,65 y la concentración de carbetocina es de 0,05 a 0,5 mg/mL; y un recipiente [p. ej., ampolla, vial, jeringa precargada, dispositivo de inyección (p. ej., dispositivo de inyección de un solo uso tal como el que se vende bajo la marca Uniject por Becton Dickinson), cartucho de inyección, ampolla, pluma multidosis] para la composición, opcionalmente con medios de inyección separados (p. ej., si se requiere para la administración), opcionalmente con instrucciones para la administración de la composición.

De acuerdo con la presente invención, en un aspecto adicional se proporciona un kit de partes que comprende: una composición farmacéutica líquida (p. ej., acuosa) que comprende carbetocina o una sal de la misma, en donde el pH de la composición es de 5,4 a 5,65 y la concentración de carbetocina es de 0,05 a 0,5 mg/mL; y un recipiente (p. ej., vial, jeringa precargada, dispositivo de inyección [p. ej., dispositivo de inyección precargado de un solo uso tal como el que se vende bajo la marca Uniject por Becton Dickinson), cartucho de inyección, ampolla, pluma multidosis] para la composición, opcionalmente con medios de inyección separados (p. ej., si se requiere para la administración), opcionalmente con instrucciones para la administración de la composición.

Descripción detallada de la invención y divulgación

La presente invención y divulgación se ilustrarán ahora con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 muestra un cromatograma UPLC de una mezcla de impurezas de carbetocina y productos de degradación;

La Figura 1a muestra las fórmulas químicas de carbetocina y de los productos de degradación;

la Figura 2 muestra el contenido del producto de degradación (hidrólisis) [Gly9OH]carbetocina (véase la Fig. 1a) en las muestras del estudio antioxidante en función del tiempo (pH constante);

la Figura 3 muestra el contenido del producto de degradación (oxidación) sulfóxido de carbetocina (véase la Fig. 1a) en las muestras del estudio antioxidante en función del tiempo (pH constante);

la Figura 4 muestra productos de degradación individuales a diferentes pH (estudio de pH, antioxidante constante);

la Figura 5 muestra productos de degradación individuales a diferentes pH (estudio de pH, antioxidante constante);

la Figura 6 muestra la estabilidad de FE 202767 en tampones seleccionados; y

la Figura 7 muestra la suma de impurezas de diversas formulaciones de carbetocina después de 12 meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa (H.R.), como se describe en el Experimento 3A.

MÉTODO ANALÍTICO

Este es el método analítico para los ejemplos de carbetocina (Ejemplos 1 a 6), que figuran más adelante.

Todas las soluciones se analizaron en un sistema Waters Acquity UPLC (siglas inglesas de cromatografía líquida de ultra-alta presión) utilizando condiciones isocráticas. La fase móvil fue acetonitrilo al 20 % (JT Baker, Calidad de Ultra Gradiente) en acetato de amonio 5 mM no tamponado (Fluka, Ultra > 99,0 %). La columna fue una Waters Acquity UPLC Be H Shield RP18 de 2,1 * 100 mm y 1,7 gm (caudal: 0,5 ml/min, Temp. de la Columna: 50 °C). El volumen de inyección fue de 20 gl. La detección se realizó mediante UV a 220 nm. Las diferentes impurezas se evaluaron como % del área total.

La Figura 1 muestra un cromatograma de una mezcla de impurezas de carbetocina y sus productos de degradación. La solución contenía carbetocina, los productos de hidrólisis [Gly9OH], [Asp5] y [Glu4]carbetocina, los productos de oxidación sulfóxido I y sulfóxido Il-carbetocina, los productos de degradación alcalina [^ Asp5] y [D-Asn5]carbetocina y la impureza relacionada con la síntesis [D-Cys6]carbetocina. Las fórmulas químicas de carbetocina y los productos de degradación (productos de hidrólisis, productos de oxidación y productos de degradación alcalina) se muestran en la Fig. 1a. La nomenclatura tipo "[Glu4]carbetocina" es bien conocida en la técnica. Las resoluciones entre todos los picos fueron > 2,0.

Ejemplo 1: Estudio de Antioxidantes de Formulación (pH constante)

5,0 gramos de D(-)-manitol (Ph Eur, Prolabo) se disolvieron en 1000 ml de agua milliQ. Esta solución se ajustó con ácido acético (Ph. Eur., Merck) a pH 5,2. A continuación, esta solución se dividió en cuatro partes alícuotas de 200 ml. A la parte alícuota 1 se añadieron y disolvieron 0,2 gramos de EDTA disódico dihidrato (Fluka). A la parte alícuota 2 se añadieron y disolvieron 1,0 gramos de L-metionina (Sigma, fuente no animal). A la parte alícuota 3 se añadieron y disolvieron 0,2 gramos de EDTA disódico dihidrato y 1,0 g de 1.0 g de L-metionina. No se añadió nada a la parte alícuota 4. El pH de las partes alícuotas 1-3 se ajustó con ácido acético a pH 5,2 ± 0,1. Se transfirió 1 mg de carbetocina (Polypeptide Laboratories) a cuatro matraces aforados de 10 ml. Las partes alícuotas 1-4 se utilizaron para disolver la sustancia y para la dilución a volumen (0,1 mg/ml de carbetocina). Las soluciones se transfirieron a matraces de tapa azul de 25 ml y se colocaron en un armario a 40 °C y 75 % de H.R. Una muestra de la formulación actual de PABA<l>®, pH 3,9 (medido), se colocó en el mismo armario para su comparación.

Las soluciones se analizaron después de 2, 6, 12, 22 y 33 semanas a 40 °C. Se encontró que las impurezas más abundantes en este estudio fueron el producto de hidrólisis [Gly9OH]carbetocina y el producto de oxidación [sulfóxido ll]carbetocina. El pH en este estudio (pH 5,2) no fue lo suficientemente alto como para iniciar la degradación alcalina de carbetocina. El contenido % (p/p) de la principal impureza formada por hidrólisis, [Gly9OH]carbetocina, y por oxidación, sulfóxido ll-carbetocina, se muestra en las Figuras 2 y 3. La especificación del producto permitida para cada una de las impurezas también se representa gráficamente en cada una de las figuras como referencia. Por lo tanto, en la Fig. 2 se puede observar que si la concentración de [Gly9OH] carbetocina aumenta por encima de 1,5 %, la muestra está "fuera de especificación", es decir, la muestra se ha degradado de tal manera que ya no es apta para su administración.

Como se muestra en la Fig. 2, el estudio antioxidante (pH constante) demostró que la formación de productos de hidrólisis, principalmente [Gly9OH]carbetocina, fue muy rápida en la formulación actual de PABAL (pH 3,9). Con respecto al contenido de [Gly9OH]carbetocina, la formulación actual estuvo rápidamente fuera de especificación (>1,5 %), después de 6 semanas a 40 °C. Todas las formulaciones a pH 5,2 estuvieron muy por debajo del límite de especificación después de 33 semanas a 40 °C (0,4-0,6 %), lo que indica que estas formulaciones son estables durante al menos 6 meses a 40 °C y 75 % de H.R., lo que generalmente se acepta para indicar una estabilidad probable durante al menos 24 meses a 25 °C y 60 % de H.R. (es decir, una formulación a TA estable). Los resultados se aplicaron para los tres productos de hidrólisis. En la Fig. 3, se demostró que la adición de antioxidante fue muy eficaz para ralentizar la oxidación de carbetocina, a pesar del aumento del pH de las formulaciones. La formulación a pH 5,2 que no contenía aditivos estaba fuera de especificación (> 0,8 %) con respecto al contenido de sulfóxido ll-carbetocina después de aprox. 20 semanas a 40 °C. Las formulaciones que contenían metionina o EDTA estaban muy por debajo del límite de especificación después de 33 semanas (0,2-0,4 %). La formulación que contenía una combinación de EDTA y metionina no mostró aumento alguno de productos de oxidación en absoluto, en comparación con los niveles encontrados en el lote de la sustancia. Debido al bajo pH, la formulación actual no fue propensa a la degradación por oxidación (pH 3,9). Los resultados se muestran en forma numérica en la siguiente tabla (Tabla 1).

Tabla 1Productos de degradación individuales y suma (%) después de 33 semanas a 40 °C (pH constante).

La Tabla 1 incluye la suma de los productos de degradación de todas las muestras, y después de 33 semanas, el efecto del EDTA es más claro. Además, la muestra que contiene tanto metionina como EDTA es claramente mejor que las demás. La evidencia apunta a una degradación lineal: suponiendo que éste sea el caso, es probable que la muestra de manitol con pH 5,2 metionina EDTA cumpla con las especificaciones - es decir, sea adecuada para su uso - durante un período considerable de 86 semanas a 40 °C. Esto se basa, como es bien sabido en la técnica, en una extrapolación lineal del aumento de impurezas a lo largo del tiempo para determinar cuándo la cantidad de impurezas sería lo suficientemente alta como para que la formulación estuviera "fuera de especificaciones".

Ejemplo 2: Estudio de pH de la Formulación (antioxidante constante)

1,2 gramos de ácido succínico (Sigma-Aldrich, > 99 %) y 1,0 g de L-metionina (Sigma, de fuente no animal) se disolvieron en 1000 ml de agua milliQ (10 mM). Esta solución se ajustó, en partes alícuotas, con NaOH diluido (Ph. Eur., Merck) a pH 4,0, 4,5, 5,2, 5,65, 6,1,6,5 y 7,0. 55 mg de carbetocina (Polypeptide Laboratories) se disolvieron en 50 ml de agua milliQ (1,1 mg/ml). 1,0 ml de la solución de carbetocina (1,1 mg/ml) se mezcló con 10 ml de cada uno de los tampones (0,1 mg/ml de carbetocina). Se añadieron 0,55 g de manitol (5 %) a cada una de las soluciones y se disolvió. Las soluciones se transfirieron a viales de vidrio de 15 ml con tapa de rosca y se colocaron en un armario a 40 °C a 75 % de H.R.

Las soluciones se analizaron tras 12 y 52 semanas a 40 °C. El contenido de los productos de degradación individuales y la suma de de los productos de degradación se presentan en las Tablas 2a y 2b y en las Figuras 4 y 5.

Tabla 2aProductos de degradación individuales y suma (%) a diferente pH después de 12 semanas a 40 °C (estudio de pH, antioxidante constante).

Tabla 2bProductos de degradación individuales y suma (%) a diferente pH después de 52 semanas a 40 °C (estudio de pH, antioxidante constante).

Como se comenta más adelante en relación con el Ejemplo 3a, el límite de especificación para la suma de impurezas (para la formulación actual de PABAL®) es < 5 %. Como se puede observar en la Tabla 2b ("Suma"), las Muestras a pH 5,2 y 5,65 (ejemplos de la invención) siguen dentro de la especificación después de 52 semanas (1 año) a 40 °C, mientras que las demás muestras están fuera de la especificación después de 52 semanas (1 año) a 40 °C.

Los resultados del estudio de pH (Figs. 4, 5) confirmaron las observaciones del estudio antioxidante. La formación de productos de hidrólisis ([Gly9OH], [Asp5] y [Glu4]carbetocina) se redujo efectivamente por un aumento en el pH de pH 4,0 a aproximadamente pH 5,65. A valores de pH más altos (pH 6,1 - 7,0) el contenido de productos de hidrólisis aumentó de nuevo. La efectividad del antioxidante en una concentración de aproximadamente 1 mg/ml también se confirmó (en el estudio antioxidante, la concentración de antioxidante fue de 5 mg/ml). Sin embargo, si la oxidación es limitada en el fármaco o la solución del fármaco (p. ej., si el fármaco o la solución del fármaco no es propenso a la oxidación), la cantidad de antioxidante puede reducirse o el uso de antioxidante puede no ser necesario. Debido al antioxidante, la oxidación de carbetocina fue despreciable, independientemente del pH. El límite superior de pH de una formulación optimizada fue en cambio limitado por la degradación alcalina de la carbetocina. La principal impureza por degradación alcalina fue la [D-Asn5]carbetocina, cuyo pH aumentó rápidamente a valores de pH superiores a pH 6,1. También se observó la formación de otras dos impurezas menores a pH alto, [^Asp5]carbetocina y una impureza desconocida que eluyó al inicio del cromatograma (tR: 2,0 min).

La curva en forma de U de pH frente a la suma de productos de degradación ilustra la meseta de estabilidad de carbetocina a pH 5,0-6,0. A pH 5,2, se encontró que la suma de productos de degradación fue solo el 16 % de la suma de productos de degradación a pH 4,0 (formulación actual). Se encontró que el pH óptimo estaba entre 5,1 y 6, por ejemplo, entre alrededor de 5,2 y 5,65.

Los Ejemplos 1 y 2 dan una indicación muy fuerte de que las formulaciones de la invención son estables a temperatura ambiente durante hasta dos años.

Ejemplo 3: Estudio de formulación de agentes de isotonicidad, NaCI frente a manitol, a 30 °C, 40 °C

4,22 gramos de ácido cítrico monohidrato (Merck, pro analysi) se disolvieron en 2000 ml de agua milliQ (20 mM). Esta solución se dividió en diez partes alícuotas de 200 ml. 1,8 g de cloruro de sodio (Merck, pro analysi) se añadieron a cinco de los matraces, a los otros cinco matraces se añadieron 10 g de manitol (VWR, Ph Eur). De acuerdo con un diseño experimental, se añadieron 0,2, 0,6 o 1,0 g de L-metionina (Sigma, de fuente no animal) y el pH se ajustó con NaOH al 1 % (Merck, pro analysi) a pH 5,2, 5,65 o 6,1 (véanse las Tablas 3a y 3b). 2 mg de carbetocina (Polypeptide Laboratories) se transfirieron a doce matraces aforados de 20 ml y la sustancia se disolvió en cada uno de los tampones (0,1 mg/ml de carbetocina). Las muestras que contenían 3 mg/ml de metionina se prepararon por duplicado, véanse las Tablas 3a y 3b.

Se transfirieron 2 mL de cada una de las soluciones a viales para LC y se colocaron en un armario a 30 °C/75 % de H.R. Las soluciones restantes se transfirieron a matraces de tapa azul de 25 ml y se colocaron en un armario a 40 °C y 75 % de H.R. El nivel de impurezas después de 25 semanas a 30 °C/75 % de H.R. se muestra en las siguientes Tablas 3a y 3b.

Tabla 3a

Table 3b (NaCI)

Las Tablas 3a y 3b muestran una degradación muy baja en todas las muestras. Este nivel de degradación corresponde al observado tras 6 semanas a 40 °C.

Los resultados indican que es probable que las mejores muestras se mantengan estables durante 5 años a 30 °C. Como se observa en la Tabla 3a, filas 5 y 8, los resultados para la muestra 2 de 3 mg/mL de metionina, pH 5,65, indican que esta muestra se mantendría dentro de la especificación durante más de 4 años a 30 °C y 75 % de H.R. Esto se basa, como es bien sabido en la técnica, en una extrapolación lineal del aumento de impurezas a lo largo del tiempo para determinar cuándo la cantidad de impurezas sería lo suficientemente alta como para que la formulación estuviera "fuera de especificaciones" (OOS, por sus siglas en inglés). También se encontró que el pH óptimo a 30 °C es mayor que a 40 °C (resultados no mostrados). Las diferencias son pequeñas, pero un pH de 5,65 es ligeramente superior a un pH de 5,2 a 30 °C (viceversa a 40 °C). Estos resultados indican que existe un amplio margen para obtener una formulación estable para las zonas climáticas III/IV.

La solicitante encontró que un aumento de metionina conduce a una mayor degradación, principalmente por el aumento de [BetaAsp5]carbetocina. Una concentración de aproximadamente 1 mg/ml parece ser suficiente para proporcionar una estabilización eficaz sin una degradación significativa.

Experimento 3a - la estabilidad de carbetocina a diferentes pH y utilizando diferentes antioxidantes

Este estudio fue diseñado para dar una imagen más amplia de la estabilidad de carbetocina a diferentes pH y utilizando diferentes antioxidantes.

1,2 gramos de ácido succínico (Sigma-Aldrich, > 99 %) se disolvieron en 1000 ml de agua milliQ (10 mM). Esta solución se ajustó, en partes alícuotas, con NaOH diluido (Ph. Eur., Merck) a pH 4,0, 4,5, 5,2, 5,65, 6,1, 6,5 y 7,0. 55 mg de carbetocina (Polypeptide Laboratories, Strasbourg) se disolvieron en 50 ml de agua milliQ (1,1 mg/ml). 1,0 ml de la solución de carbetocina (1,1 mg/ml) se mezcló con 10 ml de cada uno de los tampones (0,1 mg/ml de carbetocina). Se añadieron 0,55 g de manitol (5 %) a cada una de las soluciones y se disolvió. Las soluciones se transfirieron a viales de vidrio de 15 ml con tapa de rosca y se colocaron en un armario a 40 °C/75 % de H.R.

Se repitió el mismo procedimiento, con la excepción de que se añadió 1,0 g de L-metionina (Sigma, de fuente no animal) a los 1000 ml de agua milliQ, obteniéndose muestras duplicadas que contenían 1 mg/ml de metionina a todos los niveles de pH. Las soluciones se transfirieron a viales de vidrio de 15 ml con tapa de rosca y se colocaron en un armario a 40 °C/75 % de H.R.

Los tampones a pH 5,65, 6,1 y 6,5 también se dividieron en partes alícuotas a las que se añadió EDTA disódico dihidrato (Fluka). Estas muestras se almacenaron a 40 °C/75 % durante 12 meses antes del análisis.

La suma de impurezas después de 12 meses a 40 °C/75 % de H.R. se muestra en la Fig. 7. La Figura también muestra el "límite de espec.", por encima del cual la suma de impurezas es tal que la formulación está fuera de especificación. Todas las formulaciones a pH 5,2 y pH 5,65 estuvieron dentro de las especificaciones después de 12 meses a 40 °C/75 % de H.R.

El efecto positivo de la metionina también fue visible en este estudio. Todas las muestras que contenían metionina mostraron cantidades muy bajas de productos de oxidación, independientemente de la composición y el pH. Esto apunta a la inclusión de metionina en una formulación robusta, en donde (por ejemplo) el contenido de iones metálicos del ingrediente activo carbetocina, que puede variar según el lote de producción y, si es alto, puede conducir a un aumento de la oxidación, no será un parámetro controlado.

La formulación más estable fue la de pH 5,2 con 1 mg/ml de metionina (resultados no mostrados). El parámetro que más se aproximó al límite de especificación tras 12 meses a 40 °C/75 % de H.R. fue la suma de impurezas (Fig. 7). El límite de especificación para la suma de impurezas (para la formulación actual de PABAL®) es < 5 % (es decir, 5,5 %). Se puede asumir que la degradación es lineal a lo largo del tiempo y, por lo tanto, se puede calcular que la formulación a pH 5,2 que contenía 1 mg/ml de metionina estaría fuera de especificación tras aproximadamente 80 semanas a 40 °C/75 % de H.R., en base a la especificación de la formulación actual de PABAL®.

Una guía comúnmente utilizada, respaldada por la ecuación de Arrhenius, indica que la velocidad de la mayoría de las reacciones químicas se duplica por cada aumento de temperatura de 10 °C. Si aplicamos esta relación a la formulación a pH 5,2 que contiene 1 mg/ml de metionina, la vida útil estimada de una nueva formulación será de 160 semanas a 30 °C, es decir, algo más de 3 años, según las especificaciones de la formulación actual de PABAL®. Es probable que esta sea una subestimación, ya que la "suma de impurezas" reseñada en este experimento incluyó cada uno de los picos de la línea de referencia, incluyendo impurezas relacionadas con la síntesis y los picos por debajo del límite reseñado (< 0,05 %). Las impurezas relacionadas con la síntesis consisten principalmente en [DCys6] y [desGln4]carbetocina, que no aumentan durante el almacenamiento. El lote de la sustancia contenía 0,9 % de impurezas, de acuerdo con el proveedor. Por lo tanto, es probable que se pueda lograr una vida útil de más de 3 años a 30 °C/75 % de H.R. para esta formulación.

Ejemplo 4 - Formulación en tampón succinato

La siguiente preparación y decantación se realizaron en una sala farmacéutica en condiciones libres de gérmenes. Se disolvieron 47 gramos de manitol, 1,2 gramos de ácido succínico como agente tampón y 1,0 g de L-metionina en aproximadamente 900 ml de agua milliQ (10 mM). El pH de la solución se ajustó con NaOH 5 M a 5,4. La solución se transfirió a un matraz aforado de 1000 ml y se diluyó a volumen con WFI (siglas inglesas de agua para inyección).

Se transfirieron 50 mg de carbetocina (Polypeptide Laboratories) a un matraz aforado de 500 ml, se disolvieron y diluyeron a volumen con el tampón manitol/ácido succínico/metionina, pH 5,4. La solución se filtró a través de un filtro de 0,22 gm y se envasó en viales de vidrio con tapones de goma (1,1 ml por vial). Cada uno de los viales contenía una composición acuosa que comprendía carbetocina (0,1 mg/mL), y el pH de la composición fue 5,4 (es decir, de 5,0 a 6,0). La composición acuosa también incluía tampón succinato (agente tampón de ácido succínico), metionina (antioxidante) y manitol (agente isotónico). En un Ejemplo adicional (Ejemplo 4A, no mostrado), se preparó una solución exactamente igual que en el Ejemplo 4, a la que se añadió EDTA (al 0,1 % p/v). Se encontró que la osmolalidad de las soluciones de los Ejemplos 4 y 4A era de 300 ± 20 mOsmol/kg.

La formulación del Ejemplo 4 (y la del Ejemplo 4A) es adecuada para inyección a una paciente con atonía uterina.

Ejemplo 5 - Formulación en tampón succinato

La siguiente preparación y decantación se realizaron en una sala farmacéutica en condiciones libres de gérmenes. 1,2 gramos de agente tampón de ácido succínico (Sigma-Aldrich, > 99 %) y 1,0 g de L-metionina (Sigma, fuente no animal) se disolvieron en 1000 ml de agua milliQ (10 mM) para proporcionar un tampón succinato de pH 5,4, ajustándose el pH a este valor con solución de NaOH.

0,55 g de manitol (5 %) se disolvieron en 10 ml de tampón succinato. Se añadió metionina al 0,5 % (p/v) a la solución y se disolvió. Se disolvió carbetocina (Polypeptide Laboratories) en la solución, de modo que la concentración de carbetocina fue de 0,1 mg/mL, y el pH se ajustó a 5,4 utilizando una solución de NaOH. La solución se dividió en porciones de 1 mL y se selló en ampollas. Cada una de las ampollas contenía una composición acuosa que comprendía carbetocina (0,1 mg/mL), y el pH de la composición fue 5,4 (es decir, de 5,0 a 6,0). La composición acuosa también incluía tampón succinato (agente tampón de ácido succínico), metionina (antioxidante) y manitol (agente isotónico). Se apreciará que la composición puede elaborarse con agua para inyección (WFI). La formulación del Ejemplo 5 es adecuada para inyección a una paciente con atonía uterina.

Ejemplo 6 - Formulación con tampón citrato/fosfato

La formulación recogida en la siguiente tabla se preparó mediante métodos similares a los establecidos en los Ejemplos 4 y 5 anteriores.

Tabla 4

La composición es adecuada para la administración nasal.

Opcionalmente, se puede incluir en la formulación un antioxidante (p. ej., metionina a una concentración de 1,0 mg/mL). El antioxidante puede ser cualquier antioxidante comúnmente utilizado en la técnica.

Opcionalmente, la composición puede incluir un potenciador. El potenciador puede ser cualquier potenciador comúnmente utilizado en la técnica, por ejemplo, cualquier potenciador aprobado para uso como excipiente farmacéutico. El potenciador puede ser, por ejemplo, metil-p-ciclodextrina, polisorbato 80, carboximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa.

Ejemplo Comparativo 7 - la estabilidad de FE 202767 en tampones citrato y citrato-fosfato (pH 5,0, 5,5 y 6,0) a 40°C durante un período de seis meses.

Materiales y métodos

FE 202767 (Ferring) se sintetizó mediante el método recogido en el documento WO2009/122285. FE 202767 se disolvió a una concentración de 0,2 mg/ml en tampón citrato 25 mM (isotónico con solución salina) o en tampón citratofosfato 25 mM (isotónico con solución salina) a pH variable (pH 5,0, 5,5 y 6,0), mediante métodos conocidos en la técnica. Las soluciones se incubaron a 40 °C durante 176 días, y se tomaron muestras los días 0, 15, 30, 84 y 176.

Las muestras se evaluaron mediante HPLC para determinar la cantidad de péptido intacto restante en los diversos momentos, mediante métodos bien conocidos en la técnica, comparando el % de Área del pico de péptido intacto en el día de muestreo frente al % de Área en el Día 0.

El método HPLC utilizó un instrumento Agilent 1200. Las fases móviles fueron los tampones HPLC A (A = TFA al 0,01 % en agua) y B (B = TFA al 0,01 % en [70 % v/v de acetonitrilo y 30 % v/v de agua]) con un gradiente de 15 % de B durante 1 min, luego de 15 a 95 % de B durante 30 min, luego de 95 a 100 % de B durante 3 min, luego de 100 % de B durante 5 min y de 100 % de B a 15 % de B durante 1 min a un caudal de 0,3 mL/min. El Phenomenex MAX-RP C18, 2,0 x 150 mm, 4 pm, la columna 80

Á

estaba a una temperatura de 40 con detección UV a 210 nm. El volumen de inyección fue de 10 pL.

Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 5 y en la Figura 6 adjunta. En la Tabla 5 y la Fig. 6, CP50 es tampón citrato fosfato a pH 5,0; CP55 es tampón citrato fosfato a pH 5,5; y Cp60 es tampón citrato fosfato a pH 6,0; CT50 es tampón citrato fosfato a pH 5,0; CT55 es tampón citrato fosfato a pH 5,5; y CT60 es tampón citrato fosfato a pH 6,0.

Tabla 5. % de Péptido Intacto Restante (normalizado al día 0)

Conclusión

FE 202767 mostró buena estabilidad en tampones citrato-fosfato en el intervalo de pH analizado (pH 5,0, 5,5 y 6,0), con un remanente > 95 % tras 176 días en cada condición. También fue muy estable (> 95 % remanente) en tampón citrato a pH 5,0 y 5,5; sin embargo, se observó una degradación significativa tras 176 días en tampón citrato a pH 6,0.

En general, se espera que una formulación adecuada para administración nasal tenga un pH entre 5,0 y 6,0, incluyendo el número mínimo de reactivos (p. ej., sin antioxidante). También se prefiere que la formulación sea estable a temperatura ambiente. El Ejemplo 7 demuestra que formulaciones como las mencionadas anteriormente pueden ser adecuadas para administración nasal, ya que tienen un pH adecuado y son estables a temperatura ambiente sin necesidad de antioxidantes ni otros aditivos que puedan afectar negativamente a la mucosa nasal.

Ejemplo Comparativo 8 - la estabilidad de FE 202767 en diversos tampones a 40 °C durante uno y tres meses.

Materiales y métodos

El método fue similar al del Ejemplo 7. FE 202767 (Ferring) se sintetizó mediante el método recogido en el documento WO2009/122285. El FE 202767 se disolvió a una concentración de 0,2 mg/ml en tampón citrato 25 mM (ácido cítrico/citrato de Na), tampón acetato 10 mM (acetato acético/acetato de Na) o un tampón succinato 10 mM (ácido succínico 1 mM NaOH a pH relevante) a diferentes pH (pH 5,0, 5,2, 5,5, 5,65, 5,8, 6,0), mediante métodos conocidos en la técnica. Como se indica en la tabla que figura a continuación, las diversas muestras también incluyeron un agente de isotonicidad (NaCl, 7 mg/mL o manitol 47 mg/mL) para lograr la isotonicidad. Algunas de las muestras contenían oxidante (metionina 1 mg/mL, EDTA 1 mg/mL o una combinación de EDTA 1 mg/mL y metionina 1 mg/mL). Cada una de las formulaciones (véase la Tabla que figura más adelante) se envasó en un vial de vidrio 10R sellado con un tapón de caucho y una tapa de aluminio.

Las soluciones se incubaron a 40 °C a 75 % H.R., tomándose muestras el día 30 (1 mes) y el día 90 (3 meses).

El método HPLC utilizó un instrumento Agilent 1100. Las fases móviles fueron los Tampones HPLC A (A = TFA al 0,1 % en agua) y B (B = TFA al 0,1 % en acetonitrilo) con un gradiente de luego de 20 a 30 % de B en 40 min, luego de 30 a 60 % de B en 15 min, luego 60 a 20 % de B en 1 min y luego 20 % de B durante 10 min a un caudal de 0,5 mL/min. La columna Zorbax 300SB C18, 3,0 x 150 mm, 3,5 gm, 300

Á

estaba a una temperatura de 25 con detección UV a 214 nm. El volumen de inyección fue de 15 gL.

Los resultados se muestran en la siguiente Tabla.

Tabla 6

Conclusión

El FE 202767 mostró buena estabilidad en tampones citrato y acetato en el intervalo de pH analizado tras 30 días en cada una de las condiciones. También fue muy estable en tampón succinato a pH 5,0 a 5,65; sin embargo, se observó una degradación significativa tras 30 días en algunas muestras de succinato a pH 6,0 (muestras 20, 22). La presencia o ausencia de antioxidante pareció irrelevante en un periodo de 30 días.

FE 202767 también mostró buena estabilidad en tampones citrato y acetato en el intervalo de pH testado tras 90 días en cada una de las condiciones, mostrándose los mejores resultados en el extremo superior del intervalo de pH (p. ej., entre pH 5,5 y 6; véanse las muestras 1 a 6). También fue estable en tampón succinato a pH 5,0 a 5,65 tras 90 días. Los resultados a 30 y 90 días de las muestras 21 y 22 sugieren una confusión en el análisis.

De nuevo, la presencia o ausencia de antioxidante pareció irrelevante en un periodo de 90 días.

Los resultados indican que NaCl es un mejor agente de isotonicidad que manitol.

Como se indicó arriba, se espera que una formulación adecuada para administración nasal tenga un pH entre 5,0 y 6,0, incluyendo el número mínimo de reactivos (p. ej., sin antioxidante). También se prefiere que la formulación sea estable a temperatura ambiente. El Ejemplo 8 demuestra que formulaciones como las mencionadas anteriormente pueden ser adecuadas para administración nasal, ya que tienen un pH adecuado y son estables a temperatura ambiente sin necesidad de antioxidantes ni otros aditivos que puedan afectar negativamente a la mucosa nasal.Ejemplo Comparativo 9 - Formulación de FE 202767 con tampón citrato/fosfato

FE 202767 (Ferring) se sintetizó mediante el método recogido en el documento WO2009/122285. La formulación recogida en la siguiente tabla se preparó mediante métodos similares a los establecidos en los Ejemplos 4 y 5 anteriores.

Tabla 7

La composición es adecuada para la administración nasal.

Opcionalmente, se puede incluir en la formulación un antioxidante (p. ej., metionina a una concentración de 1,0 mg/mL).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición líquida que comprende carbetocina o una sal farmacéuticamente activa de la misma; en donde el pH de la composición es de 5,4 a 5,65 y la concentración de carbetocina es de 0,05 a 0,5 mg/mL.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición es una composición acuosa.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la composición es una composición inyectable.

4. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende un agente tampón.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el agente tampón es ácido succínico.

6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende un tampón.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el tampón es un tampón succinato o un tampón succinato o un tampón citrato/fosfato.

8. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende, además, un antioxidante.

9. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende, además, un agente de isotonicidad.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento o la prevención de la atonía uterina, por ejemplo, tras un parto vaginal, un parto por cesárea, o para uso en el tratamiento o la prevención de la atonía uterina en una paciente con riesgo de desarrollar PPH; y/o para uso en el tratamiento o la prevención del sangrado excesivo tras un parto vaginal.

11. Un kit de partes que comprende: una composición líquida que comprende carbetocina o una sal farmacéuticamente activa de la misma; en donde el pH de la composición es de 5,4 a 5,65 y la concentración de carbetocina es de 0,05 a 0,5 mg/mL, y un recipiente para la composición, opcionalmente con medios de inyección independientes; que opcionalmente comprende, además, un agente de isotonicidad, por ejemplo, NaCl.