RS66759B1 - Farmaceutski sastav koji sadrži karbetocin - Google Patents

Farmaceutski sastav koji sadrži karbetocin

Info

Publication number
RS66759B1
RS66759B1 RS20250410A RSP20250410A RS66759B1 RS 66759 B1 RS66759 B1 RS 66759B1 RS 20250410 A RS20250410 A RS 20250410A RS P20250410 A RSP20250410 A RS P20250410A RS 66759 B1 RS66759 B1 RS 66759B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carbetocin
composition
formulation
buffer
composition according
Prior art date
Application number
RS20250410A
Other languages
English (en)
Inventor
Anders Nilsson
Mattias Malm
Kazimierz Wisniewski
Britta Siekmann
Original Assignee
Ferring Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43478408&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66759(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferring Bv filed Critical Ferring Bv
Publication of RS66759B1 publication Critical patent/RS66759B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave, na primer farmaceutske sastave za lečenje postpartalne hemoragije (PPH) ili druge medicinske primene. Posebno se odnosi na farmaceutske sastave sa poboljšanom stabilnošću, na primer na sobnoj ili ambijentalnoj temperaturi.
[0002] Postpartalna hemoragija (PPH) je jedan od vodećih uzroka mortaliteta povezanog sa trudnoćom i teškog morbiditeta kako u zemljama u razvoju, tako i u industrijalizovanom svetu. To je potencijalno po život opasno stanje, što pokazuje oko 140.000 smrtnih slučajeva godišnje, jedan na svaka četiri minuta, pri čemu ogromna većina otpada na žene koje nemaju pristup adekvatnoj akušerskoj zdravstvenoj zaštiti. Iako je problem brojčano značajan, nisu svi regioni industrijalizovanog sveta podjednako pogođeni, a u Evropi stope smrtnosti povezane sa maternalom hemoragijom značajno variraju od zemlje do zemlje. Populaciono istraživanje sprovedeno u 11 regiona unutar evropskih zemalja pokazalo je da su se stope teške hemoragije kretale od 0,1% do 0,9% trudnoća (MOMS-B group, 1999). Postoje dobri razlozi da se veruje da razlike u kliničkoj praksi mogu biti od velike važnosti za razlike u morbiditetu/mortalitetu. U Ujedinjenom Kraljevstvu, Poverljiva istraga o smrtnosti majki, koja pokriva period od 1994. do 1996. godine, pokazala je da nakon što su preduzete mere u svim porodilištima da se uspostave smernice za upravljanje trećom porođajnom fazom i postpartalnom hemoragijom, nije bilo smrtnih slučajeva usled hemoragije kod nekomplikovanih vaginalnih porođaja (Department of Health et al, 1998). Ovo postignuće podržava pretpostavku da kliničko upravljanje ima ključnu ulogu u prevenciji teške maternalne hemoragije.
[0003] Postpartalnom hemoragijom je teško upravljati jer je procena gubitka krvi u porođajnoj sali nepouzdana. Mere se često preduzimaju kao odgovor na pojavu maternalnih znakova kao što su hipotenzija ili malaksalost, a ne na osnovu procenjenog gubitka krvi. Zakasnela reakcija je odgovorna za mnoge slučajeve teške hemoragije, i može biti potrebna hitna hirurška intervencija jer bi vreme provedeno u primeni drugih metoda lečenja bilo opasno za pacijentkinju. Ova razmatranja govore u prilog primeni politike rutinske profilaktičke primene uterotonika svim porodiljama. Argumente za takvu politiku dodatno jača činjenica da je atonija materice najznačajniji faktor koji doprinosi nastanku PPK. Atonija materice je gubitak tonusa mišića materice. Normalno, kontrakcija mišića materice komprimuje krvne sudove i smanjuje protok krvi. Ovo povećava verovatnoću koagulacije i sprečava krvarenje. Stoga, nedostatak kontrakcije mišića materice može izazvati akutnu hemoragiju. Klinički, 75-80% postpartalnih hemoragija nastaje usled atonije materice.
[0004] Pregledi studija su pokazali ubedljive dokaze u prilog rutinskoj profilaktičkoj primeni uterotonika, bilo samostalno ili kao deo entiteta poznatog kao Aktivno vođenje treće porođajne faze (AMTSL); AMTSL se obično definiše kao intervencija sa tri komponente: profilaktička primena uterotoničnog sredstva, rano podvezivanje pupčane vrpce i kontrolisana trakcija pupčanika. Dalje, pokazano je da je AMTSL podjednako efikasan kod žena sa „niskim rizikom“ i „visokim rizikom“. Danas je upotreba uterotoničnih lekova kao profilakse kod svih vaginalnih porođaja u bolničkim uslovima radi prevencije teške hemoragije rutinska klinička praksa u većem delu Evrope, a ova praksa se širi i globalno.
[0005] Trenutno dostupni uterotonični lekovi su oksitocin, ergometrin, Syntometrine<®>(kombinacija oksitocina i ergometrina) i misoprostol. Međutim, oni nisu bez nedostataka. Misoprostol se primenjuje oralno ili vaginalno i manje je efikasan od injekcionih uterotonika; generalno se preporučuje da se ne koristi tamo gde su dostupni injekcioni uterotonici. Syntometrine<®>je licenciran samo u nekoliko zemalja u Evropi. Moguće je da je efikasniji od samog oksitocina, ali je povezan sa više neželjenih efekata, posebno mučninom i povraćanjem. Dalje, nije pogodan za upotrebu kod žena sa hipertenzijom, preeklampsijom i srčanim oboljenjima, čime se smanjuje njegova pogodnost za rutinsku profilaktičku upotrebu. Sam oksitocin ima nedostatak kratkog poluvremena eliminacije. Iako se ovo može prevazići primenom u vidu kontinuirane intravenske infuzije kako bi se obezbedila održana uterotonična aktivnost, ovo je nepraktičnije od pojedinačne injekcije. Ako se primenjuje kao pojedinačna bolus doza, bilo kao intravenska ili intramuskularna injekcija, neophodno je pažljivo praćenje tonusa materice i može biti potrebna dodatna uterotonična terapija zbog kratkog poluvremena eliminacije.
[0006] Karbetocin [(1-dezamino-1-monokarba-2(O-metil)-tirozin)oksitocin] je dugodelujući sintetički analog oksitocina, sa agonističkim dejstvom. Karbetocin (PABAL<®>, DURATOCIN<®>) je trenutno odobren za prevenciju atonije materice nakon porođaja carskim rezom pod epiduralnom ili spinalnom anestezijom. U sadašnjoj upotrebi na tržištu, intravenska primena karbetocina obezbeđuje poluvreme eliminacije od približno 40 minuta, što je 4 do 10 puta duže od prijavljenog poluvremena eliminacije oksitocina (4 do 10 minuta). Međutim, kod intramuskularne injekcije, karbetocin dostiže vršne koncentracije u plazmi za manje od trideset minuta i ima bioraspoloživost od 80% (W Rath, European Journal of Obstetrics and Gynaecology and Reproductive Biology 147 (2009) 15-20). Stoga, karbetocin ima potencijal da bude skoro idealan lek za rutinsku profilaksu postpartalne hemoragije, koji se nudi kod svih bolničkih vaginalnih porođaja, jer je pogodan i za intramuskularnu injekciju i za intravensku primenu, nudeći praktičnost i jednostavnu implementaciju; ima brz početak dejstva; dugodelujući je, posebno u poređenju sa oksitocinom; retko je povezan sa neželjenim reakcijama na lek; i ima odličnu podnošljivost. U objavljenim kliničkim ispitivanjima, karbetocin je pokazao efikasnost sličnu lekovima oksitocin i Syntometrine<®>, ili čak tendenciju ka boljoj efikasnosti, što je dokazano na osnovu nekoliko ishoda: gubitak krvi (mereni ili procenjeni), incidenca gubitka krvi >500 ml, dodatna upotreba uterotoničnih lekova ili ukupan broj uterotoničnih intervencija. Stoga bi karbetocin trebalo da ponudi poboljšanje u odnosu na trenutno dostupne opcije za prevenciju atonije materice i prekomernog krvarenja nakon vaginalnog porođaja. U poređenju sa oksitocinom, njegova prednost je prvenstveno u tome što bi zamenio potrebu za kontinuiranom infuzijom ili dodatnom uterotoničnom intervencijom. U praksi, karbetocin ima potencijal da zameni 2-4 sata rutinske postpartalne infuzione terapije, i/ili da poboljša ishod u poređenju sa bolus injekcijom oksitocina. Dalje, svako smanjenje dodatnih intervencija predstavlja povoljan farmakoekonomski argument za upotrebu karbetocina. U poređenju sa lekom Syntometrine<®>, njegova prednost je prvenstveno bolja podnošljivost i bezbednost, kao i odsustvo važnih kontraindikacija. U svakom slučaju, karbetocin je pogodniji za rutinsku profilaktičku upotrebu i verovatno će olakšati njenu implementaciju.
[0007] Sadašnja formulacija karbetocina (PABAL<®>100 mikrograma/mL rastvor za injekciju, Ferring Pharmaceuticals Limited) nije stabilna na sobnoj temperaturi (RT) i zahteva čuvanje u frižideru na temperaturi od 2-8 ºC. Stoga postoji potreba za formulacijom karbetocina koja je stabilna na sobnoj temperaturi (na primer, na 25ºC i 60% relativne vlažnosti) do dve godine, što bi omogućilo, na primer, upotrebu u vozilima hitne pomoći. Ovo bi predstavljalo prednost u klimatskim zonama I/II. Još važnije, postoji potreba za formulacijom koja se može čuvati bez hlađenja u regionima klimatskih zona III/IV (visoka temperatura, npr. tropskim) - to jest, koja ispunjava zahteve stabilnosti na temperaturu i vlažnost za ove zone, na primer, dokumentovanu dugoročnu temperaturnu stabilnost na 30ºC i relativnu vlažnost do 75%. Terminologiju klimatskih zona koriste FDA i EMEA i poznata je stručnjacima u ovoj oblasti. Dakle, klimatska zona I je umerena klima; klimatska zona II je suptropska i mediteranska klima; klimatska zona III je topla i suva; a klimatska zona IV je topla i vlažna.
[0008] WO 2008/150305 opisuje metode i sastave koji sadrže oksitocin ili analog oksitocina kao što je karbetocin.
[0009] Prema ovom pronalasku, obezbeđen je tečni sastav (npr. tečni farmaceutski sastav) koji sadrži karbetocin ili njegovu farmaceutski aktivnu so; pri čemu je pH vrednost sastava od 5,4 do 5,65, a koncentracija karbetocina od 0,05 do 0,5 mg/mL.
[0010] Poželjno je da sastav bude vodeni sastav (npr. vodeni farmaceutski sastav) koji sadrži karbetocin ili njegovu farmaceutski aktivnu so; pri čemu je pH vrednost sastava od 5,4 do 5,65, a koncentracija karbetocina od 0,05 do 0,5 mg/mL. Podrazumeva se da je sastav prema pronalasku poželjno vodeni rastvor. Iako je voda (npr. voda za injekcije ili WFI) poželjni rastvarač, mogu se koristiti i drugi rastvarači (smeše vode sa drugim farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, farmaceutski prihvatljivi alkoholi, itd.).
[0011] Podnosioci prijave su utvrdili (primeri 1 do 3) da se sastav, npr. farmaceutski sastav, koji sadrži karbetocin ili njegovu farmaceutski aktivnu so, i ima pH vrednost unutar definisanog specifičnog opsega pH, može čuvati na sobnoj temperaturi (npr. na 25ºC i 60% relativne vlažnosti) tokom dužeg perioda (npr. do 2 godine). Sastav takođe može imati dugoročnu temperaturnu stabilnost na 30ºC i 40ºC i relativnu vlažnost do 75%, te stoga biti pogodan za upotrebu u regionima zone III/IV bez potrebe za hlađenjem.
[0012] Sastav može uključivati (sadržati) pufersko sredstvo, na primer farmaceutski prihvatljivo pufersko sredstvo. Ovde, termin pufersko sredstvo označava sredstvo koje je sposobno da dovede kiseli ili bazni rastvor do određenog pH stanja, a zatim spreči promenu tog stanja; drugim rečima, pufersko sredstvo je sredstvo koje se dodaje već kiselom ili baznom rastvoru da bi se modifikovao pH, a zatim održao pH na modifikovanom nivou. Generalno, pufersko sredstvo je slaba kiselina ili slaba baza koja bi bila sadržana u puferskom rastvoru i bila odgovorna za pufersko dejstvo koje se vidi u tim rastvorima. Pufersko sredstvo može biti, na primer, sirćetna kiselina, adipinska kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina ili fosfat (npr. natrijum-fosfat, npr. dinatrijum-fosfat dihidrat). Poželjno je da pufersko sredstvo bude sukcinska kiselina. Sastav može uključivati jedno pufersko sredstvo (tj. ne uključuje dva ili više puferskih sredstava). Sastav može uključivati dva ili više puferskih sredstava (npr. limunsku kiselinu i (npr. natrijum) fosfat).
[0013] U drugom aspektu, sastav može uključivati (sadržati) puferski rastvor. Ovde, termin pufer ili puferski rastvor označava rastvor koji uključuje smešu slabe kiseline i njene konjugovane baze ili slabe baze i njene konjugovane kiseline, koji ima svojstvo da se pH rastvora vrlo malo menja kada se doda mala količina jake kiseline ili baze, tako da se pH pufera (rastvora) održava. Pufer (rastvor) može biti, na primer, citratni pufer (rastvor), koji sadrži limunsku kiselinu i citrat (npr. natrijum-citrat); sukcinatni pufer (rastvor) koji sadrži sukcinsku kiselinu i sukcinat (npr. natrijum-sukcinat), acetatni pufer (rastvor) koji sadrži sirćetnu kiselinu i acetat (npr. natrijum-acetat); citratno/fosfatni pufer (rastvor) koji sadrži limunsku kiselinu i fosfat; ili fosfatni pufer (rastvor) koji sadrži npr. (mononatrijum) fosfat i njegovu konjugovanu bazu, (dinatrijum-fosfat). Poželjni pufer je sukcinatni pufer. Sastav može uključivati jedan pufer (tj. ne uključuje dva ili više pufera). Sastav može uključivati dva ili više pufera.
[0014] Podnosioci prijave su utvrdili da uključivanje sukcinske kiseline kao puferskog sredstva (ili upotreba sukcinatnog pufera) može obezbediti efektivnu stabilnost na sobnoj temperaturi (npr. na 25ºC i 60% relativne vlažnosti) uz moguće pružanje dodatnih prednosti -na primer, upotreba sukcinske kiseline kao puferskog sredstva ili sukcinatnog pufera može doprineti smanjenju reakcija na mestu injekcije i povezanog bola u poređenju sa drugim puferovanim formulacijama.
[0015] Koncentracija karbetocina u tečnom (sastavu, npr. vodenom sastavu) je od 0,05 do 0,5 mg/mL, na primer 0,1 mg/mL.
[0016] Sastavi prema pronalasku mogu dalje sadržati antioksidans. Antioksidans može biti bilo koji antioksidans koji se uobičajeno koristi u struci, na primer bilo koji antioksidans odobren za upotrebu kao farmaceutski ekscipijens. Na primer, antioksidans može biti metionin, EDTA, butilhidroksitoluen, natrijum-metabisulfit itd. Poželjno je da antioksidans bude prisutan u količini od 0,01% do 10% (m/v), na primer 0,05% do 5% (m/v), najpoželjnije 0,08% do 1% (m/v). Poželjno je da antioksidans bude metionin, EDTA ili kombinacija metionina i EDTA. Na primer, antioksidans može biti metionin i prisutan u količini od 0,1% m/v (ili 1 mg/mL -videti primer 2).
[0017] Sastav može dalje sadržati sredstvo za izotonizaciju. Sredstva za izotonizaciju, na primer manitol ili NaCl, dobro su poznata u struci. Poželjno je da sredstvo za izotonizaciju bude prisutno u količini dovoljnoj da obezbedi izotoničan sastav (rastvor), na primer u količini od 0,01% do 10% (m/v). Poželjno je da sredstvo za izotonizaciju bude manitol. Ako je sredstvo za izotonizaciju manitol, može biti prisutno u količini od 0,5% do 7,5% (m/v), poželjnije 4,0% do 5,5% (m/v), na primer 5,0% (m/v). Ako je sredstvo za izotonizaciju manitol, može biti prisutno u količini od 0,05% do 7,5% (m/v). Ako je sredstvo za izotonizaciju NaCl, može biti prisutno u količini od 0,05% do 1,2% (m/v), poželjnije 0,08% do 1% (m/v), na primer 0,9% (m/v). Sredstvo za izotonizaciju može biti prisutno u količini od 0,1 do 100 mg/mL, na primer 0,5 do 7 mg/mL, na primer 1 do 5 mg/mL. Na primer, ako je sredstvo za izotonizaciju manitol, može biti prisutno u količini od 5 do 75 mg/mL, na primer 40 do 55 mg/mL (videti npr. tabelu 3a). Ako je sredstvo za izotonizaciju NaCl, može biti prisutno u količini od 0,5 do 12 mg/mL, na primer 8 do 10 mg/mL (videti npr. tabelu 3b), na primer 7,5 mg/mL (videti primer 6).
[0018] Sastav može biti namenjen za bilo koji put primene leka, npr. oralni, rektalni, bukalni, nazalni, vaginalni, transdermalni (npr. tehnologija flastera); parenteralnu, intravensku, intramuskularnu ili supkutanu injekciju; intracisternalnu, intravaginalnu, intraperitonealnu, lokalnu primenu (praškovi, masti ili kapi) ili kao bukalni ili nazalni sprej. Poželjno je da sastav bude sastav za injekcije ili formulacija za injekcije. Formulacije za injekcije mogu se isporučivati u bilo kom odgovarajućem kontejneru, npr. ampuli, bočici, napunjenom špricu, uređaju za injekciju (npr. uređaj za jednokratnu upotrebu kao što je onaj koji se prodaje pod markom Uniject kompanije Becton Dickinson), injekcionom kertridžu, ampuli, (višedoznom) penu i slično. Poželjno je da je sastav namenjen za intramuskularnu primenu (npr. intramuskularnu injekciju) ili intravensku primenu (npr. IV injekciju).
[0019] Sastav može uključivati pojačivač, ekscipijens koji pojačava efektivnu dozu (npr. pojačava efektivnu dozu nakon nazalne primene). Pojačivač može biti bilo koji pojačivač koji se uobičajeno koristi u struci, na primer bilo koji pojačivač odobren za upotrebu kao farmaceutski ekscipijens. Pojačivač može biti, na primer, metil-β-ciklodekstrin, Polisorbat 80, karboksimetilceluloza ili hidroksipropilmetilceluloza.
[0020] Sastavi prema pronalasku mogu biti za upotrebu u (ili u proizvodnji lekova za) lečenje ili prevenciju atonije materice. Sastavi mogu biti za upotrebu u lečenju ili prevenciji atonije materice nakon vaginalnog porođaja. Sastavi mogu biti za upotrebu u lečenju ili prevenciji atonije materice nakon porođaja carskim rezom, na primer porođaja carskim rezom pod epiduralnom ili spinalnom anestezijom. Sastavi mogu biti za upotrebu u lečenju ili prevenciji atonije materice, na primer kod pacijentkinje koja je pod rizikom od razvoja PPH (postpartalne hemoragije). Sastavi mogu biti za upotrebu u (ili u proizvodnji lekova za) lečenje ili prevenciju krvarenja (npr. prekomernog krvarenja) nakon vaginalnog porođaja (deteta). Sastavi prema pronalasku mogu biti za upotrebu kao uterotonična formulacija. Sastavi prema pronalasku mogu biti za (npr. rutinsku) primenu nakon vaginalnog porođaja.
[0021] Prema ovom pronalasku, u daljem aspektu, obezbeđena je metoda lečenja ili prevencije atonije materice (na primer nakon vaginalnog porođaja ili porođaja carskim rezom, ili kod pacijentkinje koja je pod rizikom od razvoja PPH) ili metoda lečenja ili prevencije prekomernog krvarenja nakon vaginalnog porođaja, koja obuhvata korak primene sastava kao što je gore navedeno pacijentkinji kojoj je to potrebno.
[0022] Poželjno je da sastavi prema pronalasku ne uključuju jedinjenje kvaternarnog amina, kao što je benzalkonijum-hlorid. Poželjno je da sastavi prema pronalasku ne uključuju parahidroksibenzoatni konzervans, ili kombinaciju parahidroksibenzoatnog konzervansa sa kosolventom. Poželjno je da sastavi prema pronalasku imaju sadržaj dvovalentnih metalnih jona manji od 2 mM, na primer 0,195 mM ili manje, na primer 0,1 nM ili manje. Poželjno je da sastavi prema pronalasku ne uključuju solubilizator. Poželjno je da sastavi prema pronalasku ne uključuju metil-β-ciklodekstrin.
[0023] Prema ovom pronalasku, u daljem aspektu, obezbeđena je metoda lečenja ili prevencije atonije materice [na primer, lečenje ili prevencija atonije materice nakon vaginalnog porođaja, lečenje ili prevencija atonije materice nakon porođaja carskim rezom, na primer porođaja carskim rezom pod epiduralnom ili spinalnom anestezijom, ili lečenje ili prevencija atonije materice kod pacijentkinje koja je pod rizikom od razvoja PPH], ili metoda lečenja ili prevencije krvarenja (npr. prekomernog krvarenja) nakon vaginalnog porođaja (deteta), koja obuhvata: primenu tečnog (npr. vodenog) farmaceutskog sastava koji sadrži karbetocin ili njegovu farmaceutski aktivnu so pacijentkinji kojoj je to potrebno; pri čemu je pH vrednost sastava od 5,4 do 5,65, a koncentracija karbetocina od 0,05 do 0,5 mg/mL.
[0024] Prema ovom pronalasku, u daljem aspektu, obezbeđen je komplet delova koji sadrži: tečni (npr. vodeni) farmaceutski sastav koji sadrži karbetocin ili njegovu farmaceutski aktivnu so, pri čemu je pH vrednost sastava od 5,4 do 5,65, a koncentracija karbetocina od 0,05 do 0,5 mg/mL; i kontejner [npr. ampula, bočica, napunjeni špric, uređaj za injekciju (npr. uređaj za jednokratnu upotrebu kao što je onaj koji se prodaje pod markom Uniject kompanije Becton Dickinson), injekcioni kertridž, ampula, višedozni pen] za sastav, opciono sa odvojenim sredstvom za injekciju (npr. ako je potrebno za primenu), opciono sa uputstvom za primenu sastava.
[0025] Prema ovom pronalasku, u daljem aspektu, obezbeđen je komplet delova koji sadrži: tečni (npr. vodeni) farmaceutski sastav koji sadrži karbetocin ili njegovu so i opciono antioksidans, pri čemu je pH vrednost sastava od 5,4 do 5,65, a koncentracija karbetocina od 0,05 do 0,5 mg/mL; i kontejner (npr. bočica, napunjeni špric, uređaj za injekciju [npr. napunjeni uređaj za jednokratnu upotrebu kao što je onaj koji se prodaje pod markom Uniject kompanije Becton Dickinson), injekcioni kertridž, ampula, višedozni pen]za sastav, opciono sa odvojenim sredstvom za injekciju (npr. ako je potrebno za primenu), opciono sa uputstvom za primenu sastava.
[0026] Prema ovom pronalasku, u daljem aspektu, obezbeđen je komplet delova koji sadrži: tečni (npr. vodeni) farmaceutski sastav koji sadrži karbetocin ili njegovu farmaceutski aktivnu so, pri čemu je pH vrednost sastava od 5,4 do 5,65, a koncentracija karbetocina od 0,05 do 0,5 mg/mL; i kontejner [npr. ampula, bočica, napunjeni špric, uređaj za injekciju (npr. uređaj za jednokratnu upotrebu kao što je onaj koji se prodaje pod markom Uniject kompanije Becton Dickinson), injekcioni kertridž, ampula, višedozni pen] za sastav, opciono sa odvojenim sredstvom za injekciju (npr. ako je potrebno za primenu), opciono sa uputstvom za primenu sastava.
[0027] Prema ovom pronalasku, u daljem aspektu, obezbeđen je komplet delova koji sadrži: tečni (npr. vodeni) farmaceutski sastav koji sadrži karbetocin ili njegovu so i opciono antioksidans, pri čemu je pH vrednost sastava od 5,4 do 5,65, a koncentracija karbetocina od 0,05 do 0,5 mg/mL; i kontejner (npr. bočica, napunjeni špric, uređaj za injekciju [npr. napunjeni uređaj za jednokratnu upotrebu kao što je onaj koji se prodaje pod markom Uniject kompanije Becton Dickinson), injekcioni kertridž, ampula, višedozni pen]za sastav, opciono sa odvojenim sredstvom za injekciju (npr. ako je potrebno za primenu), opciono sa uputstvom za primenu sastava.
Detaljan opis pronalaska i obelodanjivanje
[0028] Ovaj pronalazak i obelodanjivanje će sada biti ilustrovani pozivanjem na priložene crteže na kojima:
Slika 1 prikazuje UPLC hromatogram smeše nečistoća karbetocina i degradacionih proizvoda;
Slika 1a prikazuje hemijske formule karbetocina i degradacionih proizvoda;
Slika 2 prikazuje sadržaj degradacionog (hidrolitičkog) proizvoda [Gly<9>OH]karbetocina (videti sliku 1a) u uzorcima iz studije antioksidanasa kao funkciju vremena (konstantan pH);
Slika 3 prikazuje sadržaj degradacionog (oksidativnog) proizvoda sulfoksid II karbetocina (videti sliku 1a) u uzorcima iz studije antioksidanasa kao funkciju vremena (konstantan pH);
Slika 4 prikazuje pojedinačne degradacione proizvode pri različitim pH vrednostima (studija pH, konstantan antioksidans);
Slika 5 prikazuje sumu degradacionih proizvoda pri različitim pH vrednostima (studija pH, konstantan antioksidans);
Slika 6 prikazuje stabilnost FE 202767 u odabranim puferima; i
Slika 7 prikazuje sumu nečistoća različitih formulacija karbetocina nakon 12 meseci na 40°C i 75% relativne vlažnosti (R.H.), kao što je opisano u eksperimentu 3A.
ANALITIČKA METODA
[0029] Ovo je analitička metoda za primere karbetocina (primeri 1 do 6), u nastavku.
[0030] Svi rastvori su analizirani na Waters Acquity UPLC (tečna hromatografija ultravisokih performansi) sistemu koristeći izokratske uslove. Mobilna faza je bila 20% acetonitril (JT Baker, Ultra Gradient Grade) u 5 mM nepuferovanom amonijum-acetatu (Fluka, Ultra ≥ 99,0%). Kolona je bila Waters Acquity UPLC BEH Shield RP18, 2,1 * 100 mm, 1,7 µm (protok: 0,5 ml/min, temp. kolone: 50°C). Zapremina injekcije je bila 20 µl. Detekcija je vršena UV detektorom na 220 nm. Različite nečistoće su procenjene kao % površine u odnosu na ukupnu površinu.
[0031] Slika 1 prikazuje hromatogram smeše nečistoća karbetocina i njegovih degradacionih proizvoda. Rastvor je sadržao karbetocin, hidrolitičke proizvode [Gly<9>OH], [Asp<5>] i
[Glu<4>]karbetocin, oksidacione proizvode sulfoksid I i sulfoksid II-karbetocin, proizvode alkalne degradacije [β Asp<5>] i [D-Asn<5>]karbetocin i nečistoću povezanu sa sintezom [D-Cys<6>]karbetocin. Hemijske formule karbetocina i degradacionih proizvoda (hidrolitičkih proizvoda, oksidacionih proizvoda i proizvoda alkalne degradacije) prikazane su na slici 1a. Nomenklatura tipa „[Glu<4>]karbetocin“ je dobro poznata u struci. Rezolucije između svih pikova bile su ≥ 2,0.
Primer 1: Studija formulacija sa antioksidansima (konstantan pH)
[0032] 5,0 grama D(-)-manitola (Ph Eur, Prolabo) rastvoreno je u 1000 ml milliQ-vode. pH ovog rastvora je podešen sirćetnom kiselinom (Ph.Eur., Merck) na 5,2. Ovaj rastvor je zatim podeljen na četiri alikvota od po 200 ml. U alikvot 1 dodato je i rastvoreno 0,2 grama EDTA dinatrijum, dihidrata (Fluka). U alikvot 2 dodato je i rastvoreno 1,0 gram L-metionina (Sigma, ne-životinjskog porekla). U alikvot 3 dodato je i rastvoreno 0,2 grama EDTA dinatrijum, dihidrata i 1,0 g L-metionina. U alikvot 4 ništa nije dodato. pH alikvota 1-3 podešen je sirćetnom kiselinom na 5,2 ± 0,1.1 mg karbetocina (Polypeptide Laboratories) prenet je u četiri volumetrijske tikvice od 10 ml. Alikvoti 1-4 su korišćeni za rastvaranje supstance i za dopunjavanje do zapremine (0,1 mg/ml karbetocina). Rastvori su preneti u boce sa plavim poklopcem od 25 ml i stavljeni u komoru na 40°C i 75% relativne vlažnosti. Uzorak sadašnje PABAL<®>formulacije, pH 3,9 (izmereno), stavljen je u istu komoru radi poređenja.
[0033] Rastvori su analizirani posle 2, 6, 12, 22 i 33 nedelje na 40°C. Utvrđeno je da su najveće nečistoće u ovoj studiji hidrolitički proizvod [Gly<9>OH]karbetocin i oksidacioni proizvod [sulfoksid II]karbetocin. pH u ovoj studiji (pH 5,2) nije bio dovoljno visok da pokrene bilo kakvu alkalnu degradaciju karbetocina. Sadržaj % (m/m) glavne nečistoće nastale hidrolizom, [Gly<9>OH]karbetocina, i oksidacijom, sulfoksid II-karbetocina, prikazan je na slikama 2 i 3. Dozvoljena granica prema specifikaciji proizvoda za svaku nečistoću takođe je ucrtana na svakoj slici kao referenca. Tako se sa slike 2 može videti da ako koncentracija [Gly<9>OH] karbetocina poraste iznad 1,5%, uzorak je „van specifikacije“, odnosno uzorak se degradirao toliko da više nije pogodan za primenu.
[0034] Kao što je prikazano na slici 2, studija antioksidanasa (konstantan pH) pokazala je da je formiranje hidrolitičkih proizvoda, uglavnom [Gly<9>OH]karbetocina, bilo veoma brzo u sadašnjoj PABAL formulaciji (pH 3,9). Što se tiče sadržaja [Gly<9>OH]karbetocina, sadašnja formulacija je brzo izašla iz specifikacije (>1,5%), posle 6 nedelja na 40°C. Sve formulacije na pH 5,2 bile su znatno ispod granice specifikacije posle 33 nedelje na 40°C (0,4-0,6%), što ukazuje da su ove formulacije stabilne najmanje 6 meseci na 40°C i 75% relativne vlažnosti, što se generalno prihvata kao pokazatelj verovatne stabilnosti od najmanje 24 meseca na 25°C i 60% relativne vlažnosti (tj. stabilna formulacija za sobnu temperaturu). Rezultati su se odnosili na sva tri hidrolitička proizvoda. Na slici 3, pokazano je da je dodatak antioksidansa bio veoma efikasan u usporavanju oksidacije karbetocina, uprkos povišenom pH formulacija. Formulacija na pH 5,2 koja nije sadržala nikakve aditive izašla je iz specifikacije (>0,8%) u pogledu sadržaja sulfoksid II-karbetocina posle približno 20 nedelja na 40°C. Formulacije koje su sadržale metionin ili EDTA bile su sve znatno ispod granice specifikacije posle 33 nedelje (0,2-0,4%). Formulacija koja je sadržala kombinaciju EDTA i metionina uopšte nije pokazala povećanje oksidacionih proizvoda u poređenju sa nivoima nađenim u seriji supstance. Zbog niskog pH, sadašnja formulacija nije bila sklona degradaciji oksidacijom (pH 3,9). Rezultati su prikazani u numeričkom obliku u sledećoj tabeli (tabela 1).
Tabela 1 Pojedinačni i suma degradacionih proizvoda (%) posle 33 nedelje na 40°C (konstantan pH).
[0035] Tabela 1 uključuje sumu degradacionih proizvoda za sve uzorke, a posle 33 nedelje efekat EDTA je jasniji. Dalje, uzorak koji sadrži i metionin i EDTA je očigledno bolji od ostalih. Dokazi ukazuju na linearnu degradaciju: pod pretpostavkom da je to zaista slučaj, uzorak manitol pH 5,2+metionin+EDTA će verovatno biti u okviru specifikacije - tj. pogodan za upotrebu - tokom izuzetnih 86 nedelja na 40°C. Ovo se zasniva, kao što je dobro poznato u struci, na linearnoj ekstrapolaciji porasta nečistoća tokom vremena kako bi se odredilo kada bi količina nečistoća bila dovoljno visoka da formulacija bude „van specifikacije“
Primer 2: Studija formulacije po pH vrednosti (konstantan antioksidans)
[0036] 1,2 grama sukcinske kiseline (Sigma-Aldrich, ≥ 99%) i 1,0 g L-metionina (Sigma, neživotinjskog porekla) rastvoreno je u 1000 ml milliQ vode (10 mM). pH ovog rastvora je podešavan, u alikvotima, razblaženim NaOH (Ph.Eur., Merck) na pH 4,0; 4,5; 5,2; 5,65; 6,1; 6,5 i 7,0.55 mg karbetocina (Polypeptide Laboratories) rastvoreno je u 50 ml milliQ vode (1,1 mg/ml). 1,0 ml rastvora karbetocina (1,1 mg/ml) pomešan je sa 10 ml svakog pufera (0,1 mg/ml karbetocina). 0,55 g manitola (5%) dodato je u svaki rastvor i rastvoreno. Rastvori su preneti u staklene bočice od 15 ml sa navojnim zatvaračem i stavljeni u komoru na 40°C pri 75% relativne vlažnosti.
[0037] Rastvori su analizirani posle 12 i 52 nedelje na 40°C. Sadržaj pojedinačnih degradacionih proizvoda i suma degradacionih proizvoda predstavljeni su u tabelama 2a i 2b i na slikama 4 i 5.
Tabela 2a Pojedinačni i suma degradacionih proizvoda (%) pri različitim pH posle 12 nedelja na 40°C (studija pH, konstantan antioksidans).
Tabela 2b Pojedinačni i suma degradacionih proizvoda (%) pri različitim pH posle 52 nedelje na 40°C (studija pH, konstantan antioksidans).
[0038] Kao što je diskutovano u nastavku u vezi sa primerom 3a, granica specifikacije za sumu nečistoća (za sadašnju PABAL<®>formulaciju) je ≤ 5%. Kao što se može videti iz tabele 2b („Suma“), uzorci na pH 5,2 i 5,65 (primeri pronalaska) su i dalje unutar specifikacije posle 52 nedelje (1 godine) na 40°C, dok su svi ostali uzorci van specifikacije posle 52 nedelje (1 godine) na 40°C.
[0039] Rezultati studije pH (slike 4, 5) potvrdili su zapažanja iz studije antioksidanasa. Formiranje hidrolitičkih proizvoda ([Gly<9>OH], [Asp<5>] i [Glu<4>]karbetocina) efektivno je smanjeno povećanjem pH sa 4,0 na oko 5,65. Na višim pH vrednostima (pH 6,1 - 7,0) sadržaj hidrolitičkih proizvoda je ponovo bio povećan. Efikasnost antioksidansa pri koncentraciji od oko 1 mg/ml takođe je potvrđena (u studiji antioksidanasa koncentracija antioksidansa je bila 5 mg/ml). Međutim, ako je oksidacija ograničena u leku ili rastvoru leka (npr. ako lek ili rastvor leka nije sklon oksidaciji), količina antioksidansa se može smanjiti, ili upotreba antioksidansa možda neće biti neophodna. Zahvaljujući antioksidansu, oksidacija karbetocina je bila zanemarljiva, bez obzira na pH. Gornja pH granica optimizovane formulacije bila je umesto toga ograničena alkalnom degradacijom karbetocina. Glavna nečistoća usled alkalne degradacije bila je [D-Asn<5>]karbetocin, čiji je nivo brzo rastao na pH vrednostima iznad 6,1. Takođe je primećeno formiranje dve druge manje nečistoće pri visokom pH, [β Asp<5>]karbetocin i jedna nepoznata nečistoća koja eluira rano u hromatogramu (tR: 2,0 min).
[0040] Kriva u obliku slova U zavisnosti pH od sume degradacionih proizvoda ilustruje plato stabilnosti karbetocina pri pH 5,0 - 6,0. Na pH 5,2 utvrđeno je da suma degradacionih proizvoda iznosi samo 16% sume degradacionih proizvoda na pH 4,0 (sadašnja formulacija). Utvrđeno je da je optimalni pH negde između 5,1 i 6, na primer između oko 5,2 i 5,65.
[0041] Primeri 1 i 2 daju veoma jaku indikaciju da su formulacije prema pronalasku stabilne na sobnoj temperaturi do dve godine.
Primer 3: Studija formulacija sa agensima za izotonizaciju, NaCl naspram manitola, na 30°C, 40°C
[0042] 4,22 grama limunske kiseline monohidrata (Merck, pro analysi) rastvoreno je u 2000 ml milliQ vode (20 mM). Ovaj rastvor je podeljen na deset alikvota od po 200 ml. 1,8 g natrijum-hlorida (Merck, pro analysi) dodato je u pet tikvica, dok je u drugih pet tikvica dodato 10 g manitola (VWR, Ph Eur). Prema eksperimentalnom dizajnu, dodato je 0,2; 0,6 ili 1,0 g L-metionina (Sigma, ne-životinjskog porekla), a pH je podešen sa 1% NaOH (Merck, pro analysi) na 5,2; 5,65 ili 6,1, videti tabele 3a i 3b.2 mg karbetocina (Polypeptide Laboratories,) preneto je u dvanaest volumetrijskih tikvica od 20 ml i supstanca je rastvorena u svakom puferu (0,1 mg/ml karbetocina). Uzorci koji su sadržali 3 mg/ml metionina pripremljeni su u duplikatu, videti tabele 3a i 3b.
[0043] Dva mL svakog rastvora preneta su u LC-bočice i stavljena u komoru na 30°C/75% relativne vlažnosti. Preostali rastvori su preneti u bočice sa plavim poklopcem od 25 ml i stavljeni u komoru na 40°C/75% relativne vlažnosti. Nivo nečistoća posle 25 nedelja na 30°C/75% relativne vlažnosti prikazan je u sledećim tabelama 3a i 3b.
Tabela 3a
Tabela 3b (NaCl)
[0044] Tabele 3a i 3b pokazuju da postoji veoma mala degradacija u svim uzorcima. Ovaj nivo degradacije odgovara onom primećenom posle 6 nedelja na 40°C.
[0045] Rezultati ukazuju da će najbolji uzorci verovatno biti stabilni 5 godina na 30°C. Kao što se vidi u tabeli 3a, redovi 5 i 8, rezultati za uzorak 2 sa 3 mg/mL metionina, pH 5,65, ukazuju da bi ovaj uzorak ostao unutar specifikacije više od 4 godine na 30°C i 75% relativne vlažnosti. Ovo se zasniva, kao što je dobro poznato u struci, na linearnoj ekstrapolaciji porasta nečistoća tokom vremena kako bi se odredilo kada bi količina nečistoća bila dovoljno visoka da formulacija bude „van specifikacije“ (OOS). Takođe je utvrđeno da je optimalni pH na 30°C viši nego na 40°C (rezultati nisu prikazani). Razlike su male, ali pH 5,65 je blago superiorniji u odnosu na pH 5,2 na 30°C (obrnuto važi na 40°C). Ovi rezultati ukazuju da postoji dobra margina za dobijanje formulacije stabilne u klimatskim zonama III/IV.
[0046] Podnosioci prijave su utvrdili da povećanje metionina dovodi do veće degradacije, uglavnom kroz povećanje [BetaAsp5]karbetocina. Koncentracija od oko 1 mg/ml izgleda da je dovoljna da obezbedi efektivnu stabilizaciju bez značajne degradacije.
Eksperiment 3a - stabilnost karbetocina pri različitim pH vrednostima i uz korišćenje različitih antioksidanasa
[0047] Ova studija je dizajnirana da pruži širu sliku stabilnosti karbetocina pri različitim pH vrednostima i uz korišćenje različitih antioksidanasa.
[0048] 1,2 grama sukcinske kiseline (Sigma-Aldrich, ≥ 99%) rastvoreno je u 1000 ml milliQ vode (10 mM). pH ovog rastvora je podešavan, u alikvotima, razblaženim NaOH (Ph.Eur., Merck) na pH 4,0; 4,5; 5,2; 5,65; 6,1; 6,5 i 7,0.55 mg karbetocina (Polypeptide Laboratories, Strasbourg) rastvoreno je u 50 ml milliQ vode (1,1 mg/ml). 1,0 ml rastvora karbetocina (1,1 mg/ml) pomešan je sa 10 ml svakog pufera (0,1 mg/ml karbetocina). 0,55 g manitola (5%) dodato je u svaki rastvor i rastvoreno. Rastvori su preneti u staklene bočice od 15 ml sa navojnim zatvaračem i stavljeni u komoru na 40°C/75% relativne vlažnosti.
[0049] Isti postupak je ponovljen; sa izuzetkom da je 1,0 g L-metionina (Sigma, neživotinjskog porekla) dodato u 1000 ml milliQ vode, dajući duplirane uzorke koji sadrže 1 mg/ml metionina na svim pH nivoima. Rastvori su preneti u staklene bočice od 15 ml sa navojnim zatvaračem i stavljeni u komoru na 40°C/75% relativne vlažnosti.
[0050] Puferi na pH 5,65; 6,1 i 6,5 takođe su podeljeni u alikvote kojima je dodat EDTA dinatrijum, dihidrat (Fluka). Ovi uzorci su čuvani na 40°C/75% relatvne vlažnosti tokom 12 meseci pre analize.
[0051] Suma nečistoća posle 12 meseci na 40°C/75% relatvne vlažnosti prikazana je na slici 7. Slika takođe prikazuje „granicu specifikacije“, iznad koje je suma nečistoća takva da je formulacija van specifikacije.
[0052] Sve formulacije na pH 5,2 i pH 5,65 bile su unutar specifikacije posle 12 meseci na 40°C/75% relatvne vlažnosti.
[0053] Pozitivan efekat metionina bio je vidljiv i u ovoj studiji. Svi uzorci koji su sadržali metionin pokazali su veoma male količine oksidacionih proizvoda, bez obzira na sastav i pH. Ovo ukazuje na uključivanje metionina u robusnu formulaciju, gde (na primer) sadržaj metalnih jona u aktivnom sastojku karbetocinu, koji može varirati od proizvodne serije i koji, ako je visok, može dovesti do povećane oksidacije, neće biti kontrolisani parametar.
[0054] Najstabilnija formulacija bila je formulacija na pH 5,2 koja sadrži 1 mg/ml metionina (rezultati nisu prikazani). Parametar koji je bio najbliži granici specifikacije posle 12 meseci na 40°C/75% relatvne vlažnosti bila je suma nečistoća (slika 7). Granica specifikacije za sumu nečistoća (za sadašnju PABAL<®>formulaciju) je ≤ 5% (tj.5,5%). Može se pretpostaviti da je degradacija linearna tokom vremena, te se stoga može izračunati da bi formulacija na pH 5,2 koja sadrži 1 mg/ml metionina bila van specifikacije posle približno 80 nedelja na 40°C/75% relatvne vlažnosti, zasnovano na specifikaciji za sadašnju PABAL<®>formulaciju.
[0055] Uobičajena smernica, podržana Arenijusovom jednačinom, jeste da se brzina većine hemijskih reakcija udvostručuje za svako povećanje temperature od 10°C. Ako primenimo ovaj odnos na formulaciju na pH 5,2 koja sadrži 1 mg/ml metionina, procenjeni rok trajanja nove formulacije biće 160 nedelja na 30°C, tj. nešto više od 3 godine, opet zasnovano na specifikaciji za sadašnju PABAL<®>formulaciju. Ovo je verovatno potcenjena vrednost, pošto je prijavljena „suma nečistoća“ u ovom eksperimentu uključivala svaki pik na baznoj liniji, uključujući nečistoće povezane sa sintezom i pikove ispod granice izveštavanja (<0,05%). Nečistoće povezane sa sintezom sastoje se uglavnom od [DCys<6>] i [desGln<4>]karbetocina, koje se ne povećavaju tokom skladištenja. Serija supstance sadržala je 0,9% nečistoća prema navodima dobavljača. Stoga je verovatno da bi se za ovu formulaciju postigao rok trajanja duži od 3 godine na 30°C/75% relatvne vlažnosti.
Primer 4 - Formulacija u sukcinatnom puferu
[0056] Sledeća priprema i dekantovanje izvedeni su u farmaceutskoj prostoriji pod sterilnim uslovima. 47 grama manitola, 1,2 grama sukcinske kiseline kao puferskog sredstva i 1,0 g L-metionina rastvoreno je u oko 900 ml milliQ vode (10 mM). pH rastvora je podešen sa 5M NaOH na 5,4. Rastvor je prenet u volumetrijsku tikvicu od 1000 ml i dopunjen do zapremine sa WFI (vodom za injekcije).
[0057] 50 mg karbetocina (Polypeptide Laboratories) preneto je u volumetrijsku tikvicu od 500 ml i rastvoreno i dopunjeno do zapremine puferom manitol/sukcinska kiselina/metionin pH 5,4. Rastvor je filtriran kroz filter od 0,22 µm i punjen u staklene bočice sa gumenim zapušačima (1,1 ml po bočici). Svaka bočica je sadržala vodeni sastav koji sadrži karbetocin (0,1 mg/mL), a pH sastava je bio 5,4 (tj. od 5,0 do 6,0). Vodeni sastav je takođe uključivao sukcinatni pufer (sukcinsku kiselinu kao pufersko sredstvo), metionin (antioksidans) i manitol (sredstvo za izotonizaciju). U daljem primeru (primer 4A, nije prikazan) rastvor je napravljen potpuno isto kao u primeru 4 i dodat je EDTA (0,1% m/v). Utvrđeno je da je osmolalitet rastvora u primeru 4 i 4A bio 300 ± 20 mOsmol/kg.
[0058] Formulacija iz primera 4 (i ona iz primera 4A) pogodna je za injekciju pacijentkinji sa atonijom materice.
Primer 5 - Formulacija u sukcinatnom puferu
[0059] Sledeća priprema i dekantovanje izvedeni su u farmaceutskoj prostoriji pod sterilnim uslovima. 1,2 grama sukcinske kiseline kao puferskog sredstva (Sigma-Aldrich, ≥ 99%) i 1,0 g L-metionina (Sigma, ne-životinjskog porekla) rastvoreno je u 1000 ml milliQ vode (10 mM) da bi se dobio sukcinatni pufer pH 5,4, pri čemu je pH podešen na ovu vrednost rastvorom NaOH.
[0060] 0,55 g manitola (5%) rastvoreno je u 10 ml sukcinatnog pufera. Metionin 0,5% (m/v) dodat je u rastvor i rastvoren. Karbetocin (Polypeptide Laboratories) je rastvoren u rastvoru tako da je koncentracija karbetocina bila 0,1 mg/mL, a pH podešen na 5,4 pomoću rastvora NaOH. Rastvor je podeljen u količine od 1 mL i zapečaćen u ampule. Svaka ampula je sadržala vodeni sastav koji sadrži karbetocin (0,1 mg/mL), a pH sastava je bio 5,4 (tj. od 5,0 do 6,0). Vodeni sastav je takođe uključivao sukcinatni pufer (sukcinska kiselina kao pufersko sredstvo), metionin (antioksidans) i manitol (sredstvo za izotonizaciju). Podrazumeva se da se sastav može napraviti sa vodom za injekcije (WFI). Formulacija iz primera 5 pogodna je za injekciju pacijentkinji sa atonijom materice.
Primer 6 - Formulacija sa citratno/fosfatnim puferom
[0061] Formulacija navedena u sledećoj tabeli napravljena je sličnim metodama kao one navedene u primerima 4 i 5 iznad.
Tabela 4
[0062] Sastav je pogodan za nazalnu primenu.
[0063] Opciono, antioksidans (npr. metionin u koncentraciji od 1,0 mg/mL može biti uključen u formulaciju). Antioksidans može biti bilo koji antioksidans koji se uobičajeno koristi u struci.
[0064] Opciono, sastav može uključivati pojačivač. Pojačivač može biti bilo koji pojačivač koji se uobičajeno koristi u struci, na primer bilo koji pojačivač odobren za upotrebu kao farmaceutski ekscipijens. Pojačivač može biti, na primer, metil-β-ciklodekstrin, Polisorbat 80, karboksimetilceluloza ili hidroksipropilmetilceluloza.
Uporedni primer 7 - stabilnost FE 202767 u citratnim i citratno-fosfatnim puferima (pH 5,0; 5,5 i 6,0) na 40ºC tokom perioda od šest meseci.
Materijali i metode
[0065] FE 202767 (Ferring) je sintetisan metodom navedenom u WO2009/122285. FE 202767 je rastvoren u koncentraciji od 0,2 mg/ml ili u 25 mM citratnom puferu (izotoničan sa fiziološkim rastvorom) ili u 25 mM citratno-fosfatnom puferu (izotoničan sa fiziološkim rastvorom) pri različitim pH vrednostima (pH 5,0; 5,5; 6,0), metodama poznatim u struci. Rastvori su inkubirani na 40ºC tokom 176 dana, pri čemu su uzorci uzimani 0., 15., 30., 84. i 176. dana.
[0066] Uzorci su procenjeni pomoću HPLC metode da bi se odredila količina preostalog intaktnog peptida u različitim vremenskim tačkama, metodama dobro poznatim u struci, poređenjem % površine pika intaktnog peptida na dan uzorkovanja u odnosu na % površine 0. dana.
[0067] Korišćena HPLC metoda je uključivala instrument Agilent 1200. Mobilne faze su bili HPLC Puferi A (A= 0,01% TFA u vodi) i B (B = 0,01 % TFA u [70 % v/v acetonitrila i 30 % v/v vode]) sa gradijentom 15% B tokom 1 min, zatim 15 do 95% B za 30 min, zatim 95 do 100% B za 3 min, zatim 100% B tokom 5 min i 100% B do 15% B za 1 min pri brzini protoka od 0,3 mL/min. Kolona Phenomenex MAX-RP C18, 2,0 x 150 mm, 4 µm, 80Å bila je na temperaturi od 40°C sa UV detekcijom na 210 nm. Zapremina injektovanja je bila 10 µL.
[0068] Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli 5 i na priloženoj slici 6. U tabeli 5 i na slici 6, CP50 je citratno-fosfatni pufer na pH 5,0; CP55 je citratno-fosfatni pufer na pH 5,5; i CP60 je citratno-fosfatni pufer na pH 6,0; CT50 je citratno-fosfatni pufer na pH 5,0; CT55 je citratnofosfatni pufer na pH 5,5; i CT60 je citratno-fosfatni pufer na pH 6,0.
Tabela 5. % Preostalog intaktnog peptida (normalizovano na 0. dan)
Zaključak
[0069] FE 202767 je pokazao dobru stabilnost u citratno-fosfatnim puferima u testiranom pH opsegu (pH 5,0; 5,5 i 6,0), sa >95% preostalog peptida posle 176 dana pod svim uslovima. Takođe je bio veoma stabilan (>95% preostalog) u citratnom puferu na pH 5,0 i 5,5; međutim, došlo je do značajne degradacije posle 176 dana u citratnom puferu pH 6,0.
[0070] Generalno, očekuje se da formulacija pogodna za nazalnu primenu ima pH između 5,0 i 6,0 i da uključuje minimalan broj reagenasa (npr. bez antioksidansa). Takođe je poželjno da formulacija bude stabilna na sobnoj temperaturi. Primer 7 pokazuje da formulacije poput gore opisanih mogu biti pogodne za nazalnu primenu, jer imaju odgovarajući pH i stabilne su na sobnoj temperaturi bez potrebe za antioksidansom ili drugim aditivima koji bi mogli nepovoljno uticati na nosnu sluzokožu.
Uporedni Primer 8 - stabilnost FE 202767 u različitim puferima na 40ºC tokom jednog i tri meseca.
Materijali i metode
[0071] Metoda je bila slična primeru 7. FE 202767 (Ferring) je sintetisan metodom navedenom u WO2009/122285. FE 202767 je rastvoren u koncentraciji od 0,2 mg/ml ili u 25 mM citratnom puferu (limunska kiselina/Na-citrat), 10 mM acetatnom puferu (sirćetna kiselina/Na-acetat) ili 10 mM sukcinatnom puferu (1mM sukcinska kiselina NaOH do relevantnog pH) pri različitim pH vrednostima (pH 5,0; 5,2; 5,5; 5,65; 5,8; 6,0), metodama poznatim u struci. Kao što je navedeno u tabeli ispod, različiti uzorci su takođe uključivali sredstvo za izotonizaciju (NaCl, 7 mg/mL ili manitol 47 mg/mL) da bi se postigla izotoničnost. Neki od uzoraka su uključivali antioksidans (metionin 1 mg/mL, EDTA 1 mg/mL, ili kombinaciju EDTA 1 mg/mL i metionina 1 mg/mL). Svaka formulacija (videti tabelu ispod) punjena je u staklenu bočicu tipa 10R, zatvorenu gumenim zapušačem i aluminijumskom kapicom.
[0072] Rastvori su inkubirani na 40ºC pri 75% relativne vlažnosti, pri čemu su uzorci uzimani 30. dana (1 mesec) i 90. dana (3 meseca).
[0073] Uzorci su procenjeni pomoću HPLC metode da bi se odredila količina preostalog intaktnog peptida u različitim vremenskim tačkama, metodama dobro poznatim u struci, poređenjem % površine pika intaktnog peptida na dan uzorkovanja u odnosu na % površine 0. dana.
[0074] Korišćena HPLC metoda je uključivala instrument Agilent 1100. Mobilne faze su bili HPLC Puferi A (A= 0,1% TFA u vodi) i B (B = 0,1 % TFA u acetonitrilu) sa gradijentom 20 do 30% B za 40 min, zatim 30 do 60% B za 15 min, zatim 60 do 20% B za 1 min i zatim 20 % B tokom 10 min pri brzini protoka od 0,5 mL/min. Kolona Zorbax 300SB C18, 3,0 x 150 mm, 3,5 µm, 300
bila je na temperaturi od 25°C sa UV detekcijom na 214 nm. Zapremina injektovanja je bila 15 µL.
[0075] Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Tabela 6.
Zaključak
[0076] FE 202767 je pokazao dobru stabilnost u citratnim i acetatnim puferima u testiranom pH opsegu posle 30 dana pod svim uslovima. Takođe je bio veoma stabilan u sukcinatnom puferu pri pH 5,0 do 5,65; međutim, došlo je do značajne degradacije posle 30 dana u nekim uzorcima sukcinatnog pufera pH 6,0 (uzorak 20, 22). Prisustvo ili odsustvo antioksidansa izgledalo je nevažno u vremenskom okviru od 30 dana.
[0077] FE 202767 je takođe pokazao dobru stabilnost u citratnim i acetatnim puferima u testiranom pH opsegu posle 90 dana pod svim uslovima, pri čemu su najbolji rezultati pokazani na gornjem kraju pH opsega (npr. između pH 5,5 i 6, videti uzorke 1 do 6). Takođe je bio stabilan u sukcinatnom puferu pri pH 5,0 do 5,65 posle 90 dana. Rezultati posle 30 i 90 dana za uzorke 21 i 22 sugerišu moguću grešku u analizi.
[0078] Opet, prisustvo ili odsustvo antioksidansa izgledalo je nevažno u vremenskom okviru od 90 dana.
[0079] Rezultati ukazuju da je NaCl bolje sredstvo za izotonizaciju od manitola.
[0080] Kao što je gore navedeno, očekuje se da formulacija pogodna za nazalnu primenu ima pH između 5,0 i 6,0 i da uključuje minimalan broj reagenasa (npr. bez antioksidansa). Takođe je poželjno da formulacija bude stabilna na sobnoj temperaturi. Primer 8 pokazuje da formulacije poput gore opisanih mogu biti pogodne za nazalnu primenu, jer imaju odgovarajući pH i stabilne su na sobnoj temperaturi bez potrebe za antioksidansom ili drugim aditivima koji bi mogli nepovoljno uticati na nosnu sluzokožu.
Uporedni Primer 9 - Formulacija FE 202767 sa citratno/fosfatnim puferom
[0081] FE 202767 (Ferring) je sintetisan metodom navedenom u WO2009/122285. Formulacija navedena u sledećoj tabeli napravljena je sličnim metodama kao one navedene u primerima 4 i 5 iznad.
Tabela 7.
[0082] Sastav je pogodan za nazalnu primenu.
Opciono, antioksidans (npr. metionin u koncentraciji od 1,0 mg/mL može biti uključen u formulaciju).

Claims (11)

Patentni zahtevi
1. Tečni sastav koji sadrži karbetocin ili njegovu farmaceutski aktivnu so; pri čemu je pH sastava od 5,4 do 5,65, a koncentracija karbetocina od 0,05 mg/mL do 0,5 mg/mL.
2. Sastav prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je sastav vodeni sastav.
3. Sastav prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je sastav sastav za injekciju.
4. Sastav prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu koji sadrži pufersko sredstvo.
5. Sastav prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je pufersko sredstvo sukcinska kiselina.
6. Sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 koji sadrži pufer.
7. Sastav prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je pufer sukcinatni pufer ili sukcinat ili citratno/fosfatni pufer.
8. Sastav prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu koji dalje sadrži antioksidans.
9. Sastav prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, koji dalje sadrži sredstvo za izotonizaciju.
10. Sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 za upotrebu u lečenju ili prevenciji atonije materice, na primer nakon vaginalnog porođaja, porođaja deteta carskim, ili za upotrebu u lečenju ili prevenciji atonije materice kod pacijentkinje koja je pod rizikom od razvoja PPH; i/ili za upotrebu u lečenju ili prevenciji prekomernog krvarenja nakon vaginalnog porođaja.
11. Komplet delova koji sadrži: tečni sastav koji sadrži karbetocin ili njegovu farmaceutski aktivnu so; pri čemu je pH sastava od 5,4 do 5,65, a koncentracija karbetocina od 0,05 do 0,5 mg/mL i kontejner za sastav, opciono sa odvojenim sredstvom za injekciju; opciono dalje sadrži sredstvo za izotonizaciju, na primer NaCl.
RS20250410A 2010-09-30 2011-09-29 Farmaceutski sastav koji sadrži karbetocin RS66759B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10251690 2010-09-30
EP24166417.6A EP4374878B1 (en) 2010-09-30 2011-09-29 Pharmaceutical composition comprising carbetocin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66759B1 true RS66759B1 (sr) 2025-05-30

Family

ID=43478408

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250410A RS66759B1 (sr) 2010-09-30 2011-09-29 Farmaceutski sastav koji sadrži karbetocin
RS20220052A RS62873B1 (sr) 2010-09-30 2011-09-29 Farmaceutski sastav karbetocina
RS20170827A RS56220B1 (sr) 2010-09-30 2011-09-29 Farmaceutski sastav karbetocina

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220052A RS62873B1 (sr) 2010-09-30 2011-09-29 Farmaceutski sastav karbetocina
RS20170827A RS56220B1 (sr) 2010-09-30 2011-09-29 Farmaceutski sastav karbetocina

Country Status (27)

Country Link
US (4) US9566311B2 (sr)
EP (5) EP3936117A1 (sr)
JP (2) JP6038797B2 (sr)
KR (2) KR101919119B1 (sr)
CN (4) CN104906032A (sr)
AU (1) AU2011309762B2 (sr)
BR (2) BR112013007362B1 (sr)
CA (1) CA2812510A1 (sr)
CY (2) CY1119245T1 (sr)
DK (4) DK4374878T3 (sr)
ES (4) ES2637988T3 (sr)
FI (1) FI4374878T3 (sr)
HR (3) HRP20250382T1 (sr)
HU (4) HUE056835T2 (sr)
IL (3) IL225238B (sr)
JO (3) JO3400B1 (sr)
LT (3) LT3222272T (sr)
MX (3) MX395271B (sr)
NZ (1) NZ609719A (sr)
PL (4) PL3222272T3 (sr)
PT (4) PT2621468T (sr)
RS (3) RS66759B1 (sr)
RU (2) RU2737264C2 (sr)
SI (4) SI3222272T1 (sr)
SM (3) SMT202200034T1 (sr)
TW (6) TWI680773B (sr)
WO (1) WO2012042371A2 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070224184A1 (en) * 2006-02-22 2007-09-27 The Research Foundation Of The State University Of New York Method for treating cellulite
WO2013169194A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Dilafor Ab Treatment of postpartum haemorrhage with chemically modified heparin or heparan sulphate and a uterotonic agent
HRP20240166T1 (hr) * 2014-09-19 2024-04-26 Ferring B.V. Postupak liječenja prader-willijevog sindroma
EP3200764B1 (en) * 2014-10-01 2020-07-22 Oxytone Bioscience B.V. Orally disintegrating solid pharmaceutical dosage unit containing a partus control substance
RU2701199C2 (ru) 2014-10-01 2019-09-25 Окситон Байосайенс Б.В. Перорально распадающаяся твердая фармацевтическая единица дозирования, содержащая контролирующее родовую деятельность вещество
US11389473B2 (en) 2015-01-07 2022-07-19 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use
WO2016162819A1 (en) * 2015-04-07 2016-10-13 Lupin Limited Stable aqueous pharmaceutical composition of anti-tnf alpha antibody
MX2018012351A (es) 2016-04-12 2019-02-07 Trigemina Inc Formulaciones de oxitocina que contienen magnesio y metodos de uso.
CN107773531B (zh) * 2016-08-31 2021-05-04 成都倍特药业股份有限公司 一种马来酸麦角新碱注射液
CN108236601B (zh) * 2016-12-23 2020-04-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种稳定的含卡贝缩宫素的阴道给药的药用组合物及其制备方法
US10981955B2 (en) * 2017-08-11 2021-04-20 Ferring B.V. Method of manufacturing a pharmaceutical composition
GB201721846D0 (en) * 2017-12-22 2018-02-07 Arecor Ltd Novel composition
WO2019169342A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Trigemina, Inc. Labeled oxytocin and method of manufacture and use
CN108721598B (zh) * 2018-07-03 2020-06-05 北京市新里程医药科技有限公司 一种缩宫素原料的制备方法及其药物组合物和制剂
US20200093884A1 (en) * 2018-09-20 2020-03-26 Mark C. Manning Stable intranasal formulations of carbetocin
WO2020061416A1 (en) * 2018-09-20 2020-03-26 Levo Therapeutics, Inc. Carbetocin drug product and process for preparing same
CN109745544B (zh) * 2018-11-23 2024-11-08 南京新百药业有限公司 稳定的缩宫素药物组合物及其制备方法
WO2020128499A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Arecor Limited Novel composition
JP7390031B2 (ja) * 2018-12-27 2023-12-01 国立大学法人金沢大学 オキシトシン誘導体及びその使用
KR20220011697A (ko) 2019-05-22 2022-01-28 바이오비에 아이앤씨. 테를리프레신 제형
CN110308222A (zh) * 2019-07-17 2019-10-08 武汉赛沃医药科技有限公司 一种卡贝缩宫素原料药有关物质检测方法
CN110403904A (zh) * 2019-07-26 2019-11-05 翔宇药业股份有限公司 卡贝缩宫素注射液及其应用
CN110237230A (zh) * 2019-07-31 2019-09-17 南京康舟医药科技有限公司 一种卡贝缩宫素药物组合物及其制备方法
MX2021015732A (es) * 2019-11-04 2022-01-24 Ferring Bv Administracion intranasal de merotocina para mejorar la lactancia.
CN111012739A (zh) * 2019-12-04 2020-04-17 长春圣金诺生物制药有限公司 一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液
CA3214303A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Ot4B Treatment of dysphagia
CN114191388B (zh) * 2021-12-27 2023-06-09 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 一种卡贝缩宫素制剂的制备方法
CN114712483B (zh) * 2022-05-12 2023-09-29 成都倍特药业股份有限公司 一种麦角新碱缩宫素复方注射液及其制备方法和用途
EP4687859A2 (en) 2023-04-04 2026-02-11 Tulex Pharmaceuticals, Inc. Desmopressin oral compositions

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5482931A (en) * 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
CN1109558A (zh) * 1994-11-07 1995-10-04 马文亮 装有压力表的双管气筒
SE9604341D0 (sv) * 1996-11-26 1996-11-26 Ferring Bv Hepta-peptide oxytocin analogue
DK0916347T3 (da) 1997-11-18 2003-04-22 Uni Pharma Kleon Tsetis A B E Farmaceutiske injicerbare opløsninger der indeholder paracetamol og kombinationer af paracetamol med andre aktive bestanddele
US6333313B1 (en) 1998-10-29 2001-12-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Clinical use of oxytocin alone or in combination to treat bone disorders
US20070032410A1 (en) * 2000-01-11 2007-02-08 Atossa Healthcare, Inc. Compositions and methods for the treatment of psychiatric disorders
US6894026B1 (en) * 2000-01-11 2005-05-17 Atossa Healthcare, Inc. Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders
JP2001233787A (ja) * 2000-02-04 2001-08-28 Patents Exploitation Co Bv 小・中サイズのペプチド含有薬学的組成物
AT409081B (de) * 2000-02-16 2002-05-27 Gebro Pharma Gmbh Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung
ES2392073T3 (es) 2001-11-08 2012-12-04 Abbott Biotherapeutics Corp. Formulación farmacéutica líquida estable de anticuerpos IGG
EP1556068B1 (en) 2002-10-03 2010-08-18 Neuropharmacology Services, LLC Oxytocin for use in the treatment of Autism and Asperger's disorder
DK1599222T3 (da) 2003-01-08 2009-04-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabiliserede vandige pr parater omfattende v vsfaktorvej-inhibitor (TFPI) eller v vsfaktorvej-inhibitorvariant
CN1938040A (zh) 2003-03-05 2007-03-28 Pr药品有限公司 缩宫素控释制剂及其应用方法
GT200600031A (es) * 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
US20100311655A1 (en) * 2007-06-07 2010-12-09 Mdrna, Inc. Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
SI2178386T1 (sl) 2007-07-02 2011-01-31 Sime Darby Malaysia Berhad Sestavek maščobe za cvrtje
ES2319054B1 (es) 2007-08-06 2010-02-12 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica oral de desmopresina.
DK2260053T3 (da) * 2008-03-31 2014-06-23 Ferring Bv Oxytocin-analoger
KR101419583B1 (ko) * 2008-10-15 2014-07-25 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 고농축 약물 입자, 제형, 현탁액 및 이들의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
SI4374878T1 (sl) 2025-06-30
EP4374878A2 (en) 2024-05-29
BR112013007362A2 (pt) 2016-07-12
EP3936117A1 (en) 2022-01-12
PL2621468T3 (pl) 2017-11-30
DK3222272T3 (da) 2022-01-24
CN103124554A (zh) 2013-05-29
LT4374878T (lt) 2025-04-25
TWI661834B (zh) 2019-06-11
ES3027637T3 (en) 2025-06-16
IL245328A0 (en) 2016-06-30
LT2621468T (lt) 2017-11-27
BR122021001123B1 (pt) 2021-05-18
CA2812510A1 (en) 2012-04-05
BR112013007362B1 (pt) 2021-05-25
DK2621468T3 (en) 2017-09-11
CN107080832B (zh) 2021-05-07
TWI532507B (zh) 2016-05-11
CN104906032A (zh) 2015-09-16
CN107080832A (zh) 2017-08-22
NZ609719A (en) 2014-07-25
RS56220B1 (sr) 2017-11-30
MX395271B (es) 2025-03-21
PL4374878T3 (pl) 2025-06-09
HUE056835T2 (hu) 2022-03-28
US20130210746A1 (en) 2013-08-15
TWI746951B (zh) 2021-11-21
PT3246018T (pt) 2022-01-13
RU2016143751A (ru) 2018-12-18
JP6250770B2 (ja) 2017-12-20
DK3246018T3 (da) 2022-01-17
AU2011309762B2 (en) 2014-07-17
KR20180123599A (ko) 2018-11-16
SMT201700420T1 (it) 2017-11-15
PT2621468T (pt) 2017-09-08
WO2012042371A2 (en) 2012-04-05
KR101919119B1 (ko) 2018-11-15
AU2011309762A1 (en) 2013-04-04
CN107412728A (zh) 2017-12-01
TWI680773B (zh) 2020-01-01
US20230124105A1 (en) 2023-04-20
JP2013543492A (ja) 2013-12-05
HUE034367T2 (en) 2018-02-28
EP3222272A1 (en) 2017-09-27
EP3222272B1 (en) 2021-11-03
ES2905561T3 (es) 2022-04-11
KR102102664B1 (ko) 2020-04-22
EP3246018B1 (en) 2021-11-03
JOP20180103A1 (ar) 2019-01-30
SMT202200034T1 (it) 2022-03-21
JOP20180103B1 (ar) 2022-03-15
RU2737264C2 (ru) 2020-11-26
RU2604690C2 (ru) 2016-12-10
TW202112389A (zh) 2021-04-01
US20170106044A1 (en) 2017-04-20
TW201605466A (zh) 2016-02-16
JP2017048226A (ja) 2017-03-09
SI2621468T1 (sl) 2017-10-30
JO3400B1 (ar) 2019-10-20
PL3246018T3 (pl) 2022-05-02
TWI650134B (zh) 2019-02-11
HUE070972T2 (hu) 2025-07-28
MX352949B (es) 2017-12-15
TWI750934B (zh) 2021-12-21
PL3222272T3 (pl) 2022-03-07
EP4374878B1 (en) 2025-02-12
RU2016143751A3 (sr) 2020-01-16
ES2902418T3 (es) 2022-03-28
JOP20180102B1 (ar) 2022-03-15
IL245326B (en) 2021-04-29
CY1119245T1 (el) 2018-02-14
HRP20250382T1 (hr) 2025-05-23
JOP20180102A1 (ar) 2019-01-30
SI3246018T1 (sl) 2022-02-28
HUE057187T2 (hu) 2022-04-28
SMT202500165T1 (it) 2025-05-12
EP2621468B1 (en) 2017-06-14
FI4374878T3 (fi) 2025-05-16
SI3222272T1 (sl) 2022-01-31
HK1246170A1 (en) 2018-09-07
TW201605465A (zh) 2016-02-16
RU2013112666A (ru) 2014-11-10
HRP20171256T1 (hr) 2017-10-20
ES2637988T3 (es) 2017-10-18
LT3222272T (lt) 2021-12-27
US9566311B2 (en) 2017-02-14
MX2013003365A (es) 2013-07-29
US20170106043A1 (en) 2017-04-20
MX390779B (es) 2025-03-21
TW201729797A (zh) 2017-09-01
TW201940188A (zh) 2019-10-16
EP2621468A2 (en) 2013-08-07
KR20130136467A (ko) 2013-12-12
HRP20211969T1 (hr) 2022-03-18
CY1124924T1 (el) 2023-01-05
PT4374878T (pt) 2025-05-02
EP3246018A1 (en) 2017-11-22
IL245326A0 (en) 2016-06-30
PT3222272T (pt) 2022-01-27
TW201219051A (en) 2012-05-16
IL225238A0 (en) 2013-06-27
WO2012042371A3 (en) 2013-04-04
RS62873B1 (sr) 2022-02-28
DK4374878T3 (da) 2025-05-05
IL245328B (en) 2022-04-01
EP4374878A3 (en) 2024-07-24
JP6038797B2 (ja) 2016-12-07
IL225238B (en) 2018-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4374878B1 (en) Pharmaceutical composition comprising carbetocin
HK40110268A (en) Pharmaceutical composition comprising carbetocin
HK40110268B (en) Pharmaceutical composition comprising carbetocin
HK40064553A (en) Pharmaceutical composition
HK1244442B (en) Pharmaceutical composition of carbetocin
HK1244442A1 (en) Pharmaceutical composition
HK1246170B (en) Pharmaceutical composition
AU2013204097A1 (en) Pharmaceutical composition
HK1181686A (en) Pharmaceutical composition