ES3029866T3

ES3029866T3 - Furoindazole derivatives

Info

Publication number: ES3029866T3
Application number: ES20823813T
Authority: ES
Inventors: Olaf Panknin; Frank Sacher; Nicole Schmidt; Gernot Langer; Katrin Nowak-Reppel; Reinhard Nubbemeyer; Sabine Pilari; Antje Rottmann; Ondozabal Miyatake; Holger Siebeneicher; Laak Antonius Ter; Hana Cernecka
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2019-12-19
Filing date: 2020-12-14
Publication date: 2025-06-25
Anticipated expiration: 2040-12-14
Also published as: CN115135656A; EP4077334C0; JOP20220156A1; EP4077334B1; JP7797389B2; PL4077334T3; PH12022551509A1; US20230112499A1; CR20220291A; GEP20247585B; EP4077334A1; ECSP22047527A; BR112022011237A2; TW202136271A; AU2020408908A1; CN115135656B; WO2021122415A1; CO2022008338A2; IL293968B1; US12570666B2

Abstract

La presente invención cubre compuestos de furoindazol de fórmula general (I): en la que (I) son como se definen en este documento, métodos para preparar dichos compuestos, compuestos intermedios útiles para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para fabricar composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, uveítis autoinmune primaria y secundaria, trastornos inflamatorios como endometriosis, enfermedades oculares inflamatorias, enfermedades renales inflamatorias, enfermedades hepáticas inflamatorias como enfermedades del hígado graso no alcohólico, alcohólico y tóxico, enfermedades pulmonares como asma, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos metabólicos y metabólico-endocrinos como síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I y tipo II, y trastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos de dolor neuropático e inflamatorio en humanos y animales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de furoindazol

La presente invención cubre compuestos de furoindazol de fórmula general (I) como se describe y define en el presente documento, procedimientos para preparar dichos compuestos, compuestos intermediarios útiles para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para fabricar composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, uveítis autoinmune primaria y secundaria, trastornos inflamatorios como endometriosis, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades renales inflamatorias, enfermedades inflamatorias del hígado como enfermedades del hígado graso no alcohólicas, alcohólicas y tóxicas, enfermedades pulmonares como asma, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos metabólicos y metabólico-endocrinos como el síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I y tipo II, y trastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos por dolor neuropático e inflamatorio.

ANTECEDENTES

La presente invención cubre compuestos de furoindazol de fórmula general (I) que son antagonistas del receptor 84 acoplado a proteína G (también conocido como GPR84). La relevancia de GPR84 para la enfermedad humana se ha descripto y estudiado en varias publicaciones.

Los ácidos grasos libres de cadena media (MCFFA) son ácidos grasos con colas de 6 a 12 carbonos y pueden activar GPR84 (Wang Jet al.,J. Biol. Chem. 10 de noviembre de 2006, 281 (45): 34457-64). Hay dos fuentes de AG para el metabolismo animal, los AG derivados exógenamente (dietéticos) y los AG sintetizados endógenamente. La biosíntesis de este último es catalizada por FASN. Los MCFFA estimulan la liberación de IL6 de los fibroblastos (Smith y Tasi, Nat. Prod. Rep. 2007 Oct, 24 (5): 1041-72) y el ácido mirístico aumenta los niveles de IL6 e IL8 en el músculo liso arterial coronario humano (HCASM) y en las células endoteliales (HCEC) (Soto-Vaca A.et al.,J. Agric. Food Chem. 23 de octubre de 2013, 61 (42): 10074-9).

El GPR84 pertenece al grupo de receptores de ácidos grasos libres (FFA) (Wang J. et. al, J. Biol. Chem. 10 de noviembre de 2006, 281 (45): 34457-64). El grupo de receptores<f>F<a>consta de 4 GPCR (FFA1-FFA2) y los nuevos miembros GPR42 y GPR84. Los receptores de FFA están implicados en procesos biológicos tales como los receptores de función inmunológica y metabólica (Wang J. et. al., J. Biol. Chem. 10 de noviembre de 2006, 281 (45): 34457-64).

A diferencia de todos los demás receptores de FFA que tienen un patrón de expresión más amplio, el GPR84 se describe como expresión principalmente en diversas poblaciones de leucocitos y adipocitos (Wang J.et al.,J. Biol. Chem. 200610 de noviembre, 281 (45): 34457-64; Lattin JEet al.,Immunome Res. 29 de abril de 2008, 4: 5; Nagasaki H.et al.,FEBS Lett. 17 de febrero de 2012, 586 (4): 368-72).

La activación de GPR84 promueve una respuesta celular fibrótica e inflamatoria integral, ejercida por una migración de macrófagos y neutrófilos mejorada, una polarización de macrófagos proinflamatorios M1 anunciada y una respuesta y secreción de citocinas inflamatorias clave tales como IL1 beta y TNF alfa (Gagnon L.et al.,Am. J. Pathol. mayo de 2018, 188 (5): 1132-1148; Muredda L.et al.,Arch. Physiol. Biochem. mayo de 2018, 124 (2): 97-108; Huang Q.et al.,Dev. Comp. Immunol. 2014, 45(2): 252-258). Sobre la base de la participación de GPR84 en la respuesta celular inflamatoria y fibrótica, se sostiene que varias enfermedades son dependientes de GPR84.

El GPR84 como proteína asociada a la microglia se expresa en condiciones neuroinflamatorias y se describe como un objetivo potencial para el tratamiento de la esclerosis múltiple (Bouchard C.et al.,Glia junio de 2007, 55 (8): 790-800) y para endometriosis asociada y dolor inflamatorio (Sacher F.et al.2018, Conference Abstract SRI 2018). Además, la inhibición de la actividad y/o la desactivación del GPR84 también son eficaces en el tratamiento del dolor neuropático en varios modelos preclínicos (Romanet al.2010, 7th Forum of European Neuroscience (FENS)).

Se ha demostrado la relevancia del GPR84 para las enfermedades inflamatorias del riñón en experimentos con ratones knockout-Gpr84 o antagonistas del GPR84 en modelos de fibrosis renal y en modelos para enfermedades inflamatorias del hígado tales como las enfermedades del hígado graso no alcohólico, alcohólico y tóxico (Puengelet al.2018, Congreso Internacional del Hígado (ILC) 2018 de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL); Thibodeau JFet al.2018, 51a Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Nefrología (ASN): Semana del Riñón 2018).

Como se describió anteriormente para macrófagos y monocitos, los cambios inflamatorios en el tejido adiposo mejoran la expresión de GPR84 en los adipocitos y la modulación del GPR84 regula las capacidades de respuesta inmune de los adipocitos (Mureddaet al.,Archives of Physiology and Biochemistry 2017 Aug, 124 (2): 1-12) lo que indica la relevancia de GPR84 en trastornos metabólicos y metabólico-endocrinos tales como el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus tipo I y tipo II y el síndrome de ovario poliquístico (SOP) a través de la normalización de la inflamación del tejido adiposo.

También se describió a la regulación de la actividad de los neutrófilos y a la inflamación general por GPR84 como relevante para enfermedades pulmonares tales como el asma, la fibrosis pulmonar idiopática y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Nguyenet al.2018; Annual Congress Scientific Sessions of the American Heart Association (AHA2018); Saniere L.et al.2019; Conferencia Internacional 2019 de la American Thoracic Society (ATS)).

Se conocen pocos compuestos como antagonistas de GPR84, por ejemplo, las solicitudes de patente WO2013092791 y WO2014095798 divulgan dihidropirimidinoisoquinolinonas que tienen actividad como antagonistas de GPR84. Dichos compuestos encuentran utilidad en varias aplicaciones terapéuticas que incluyen afecciones inflamatorias.

Las solicitudes de patente WO2015197550 y WO2016169911 divulgan dihidropiridoisoquinolinonas relacionadas como antagonistas de GPR84.

La solicitud de patente WO2018161831 divulga hidrógenofosfatos de dibenzoannuleno como antagonistas de GPR84.

La solicitud de patente WO2009023773 divulga inhibidores de galactoquinasa que se identificaron por medio de un enfoque de detección de alto rendimiento. Entre los éxitos identificados se encuentran dos compuestos de furoindazol.

La solicitud de patente US20090163545 divulga compuestos para alterar la vida útil de organismos eucariotas que se identificaron por medio de un enfoque de detección fenotípico de alto rendimiento basado en células. Entre los éxitos identificados se encuentran dos compuestos de furoindazol.

Las solicitudes de patente US6245796B1, WO2001083487 y WO2011071136 divulgan derivados aromáticos de pirrol o pirazol tricíclicos tales como los ligandos 5-HT2c.

La solicitud de patente WO2016085990 divulga compuestos que inhiben la actividad de la serina hidroximetiltransferasa 2 que se identificaron por medio de un enfoque de detección de alto rendimiento. Entre los resultados identificados se encuentran nueve compuestos de furoindazol.

La solicitud de patente WO2019084271 divulga compuestos que inhiben el dominio asociado de poli (A) ARN polimerasa no canónico que contiene la proteína 5 (PAPD5) que se origina a partir de diversas clases de compuestos que se identificaron por medio de un enfoque de detección de alto rendimiento. Entre los resultados identificados se encuentran ocho compuestos de furoindazol.

Sin embargo, el estado de la técnica no describe los compuestos de furoindazol de fórmula general (I) de la presente invención como se describen y definen en el presente documento.

Actualmente, se ha descubierto, y esto constituye la base de la presente invención, que los compuestos de la presente invención tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.

En particular, se ha descubierto sorpresivamente que los compuestos de la presente invención son antagonistas eficaces de GPR84 humano y se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, uveítis autoinmune primaria y secundaria, trastornos inflamatorios como endometriosis, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades inflamatorias del hígado como enfermedades del hígado graso no alcohólico, alcohólico y tóxico, enfermedades pulmonares como asma, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos metabólicos y metabólico-endocrinos como síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I y tipo II, y trastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos de dolor neuropático e inflamatorio.

Cualquier referencia a procedimientos de tratamiento en la siguiente descripción debe entenderse como compuestos para su uso en dichos procedimientos. Sin embargo, dichos compuestos no forman parte de las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I):

en la cual:

R<1>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o haloalquilo-C1-C4;

R<2>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o haloalquilo-C1-C4; o

R<1>y R<2>junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;

R<3>representa cicloalquilo-C<3>-C 6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, o heteroarilo, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<8>, o

R<3>representa fenilo, que está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<8>, y adicionalmente R<7a>y R<7b>representan deuterio;

R<4>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4o cicloalquilo-C<3>-C 6;

R<5>, R6 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-C1-C4, hidroxialquilo-C<2>-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C<2>-C4), cicloalquilo-C<3>-C 6 , haloalquilo-C1-C4, halocicloalquilo-C<3>-C 6 , heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, heterocicloalquil-(alquilo-C1-C3) de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquil-(alquilo-C1-C3), (heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo)-(alquilo-C1-C3)-, fenil-(alquilo-C1-C3) o heteroaril-(alquilo-C1-C3), donde dichos grupos heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquilo, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>, o

R<5>y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo o grupo que contiene heteroátomo adicional seleccionado de O, NH y S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>;

R<7a>representa hidrógeno, deuterio, o alquilo-C1-C4;

R<7b>representa hidrógeno, deuterio, o alquilo-C1-C4;

R<3>representa halógeno, ciano, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3, cicloalquilo-C<3>-C 6 , cicloalquil-C<3>-C 6-(alquilo-C1-C3)-, R<13>-(C=O)-, R<10>-O -(C=O )-, R<11>-N H -(C=O)-, o R<12>-(SO<2>)-;

R<9>representa halógeno, ciano, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, H<2>N-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3, cicloalquilo-C<3>-C 6, R<10>-O -(C=O )-, oxo, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquil-(alquilo-C1-C3) de 5 a 6 miembros, fenilo, o heteroarilo, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con halógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3, o haloalcoxi-C1-C3;

R<10>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, o fenilo-CH<2>-;

R<11>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, o heterocicloalquil-(alquilo-C1-C3) de 5 a 6 miembros;

R<12>representa alquilo-C1-C4o fenilo;

R<13>representa alquilo- C1-C4, haloalquilo-C1-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C1-C4), alquilo-C1-C4-(C=O)-, cicloalquilo-C<3>-C 6, o fenilo, donde dicho grupo cicloalquilo-C3-C 6 está opcionalmente sustituido con alquilo-C1-C4- o hidroxi y dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con halógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3, o haloalcoxi-C1-C3;

y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de ellos, y sus mezclas.

DEFINICIONES

El término “sustituido” significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes. Se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables.

El término “opcionalmente sustituido” significa que el número de sustituyentes puede ser igual o distinto de cero. A menos que se indique lo contrario, es posible que los grupos opcionalmente sustituidos estén sustituidos por cuantos sustituyentes opcionales sea posible acomodar reemplazando un átomo de hidrógeno por un sustituyente distinto de hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Comúnmente, es posible que el número de sustituyentes opcionales, cuando están presentes, sea 1, 2, 3, 4 o 5, en particular i, 2 o 3.

Tal como se usa en la presente, el término “uno o más”, por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención, significa 1, 2, 3, 4 o 5, particularmente 1, 2, 3 o 4, más particularmente i, 2 o 3, incluso más particularmente i o 2.

Tal como se usa en la presente, un sustituyente oxo representa un átomo de oxígeno, que está unido a un átomo de carbono a través de un doble enlace.

En caso de que un sustituyente compuesto esté conformado por más de una parte, por ejemplo (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C1-C4), es posible que una parte dada esté en cualquier posición adecuada de dicho sustituyente compuesto, es decir la parte alcoxi-C1-C4puede estar unida a cualquier átomo de carbono de la parte alquilo-C1—C4de dicho grupo (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C1-C4)-. Un guion al principio o al final de dicho sustituyente compuesto indica el punto de unión de dicho sustituyente compuesto con el resto de la molécula. En caso de que un anillo, que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos, tales como átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre por ejemplo, esté sustituido con un sustituyente, es posible que dicho sustituyente esté unido en cualquier posición adecuada de dicho anillo, ya sea que esté unido a un átomo de carbono adecuado y/o a un heteroátomo adecuado.

El término “que comprende”, cuando se usa en la memoria descriptiva, incluye “que consiste en”.

Si dentro del presente texto cualquier ítem se indica como “tal como se menciona en la presente”, significa que puede estar mencionado en cualquier lugar del presente texto.

Los términos mencionados en el presente texto tienen los siguientes significados:

El término “átomo de halógeno” significa un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo, particularmente un átomo de flúor, cloro o bromo.

El término “alquilo-C1-C4” significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente, que tiene i, 2, 3, o 4 átomos de carbono, por ejemplo un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo,ter-butilo. Particularmente, dicho grupo tiene i, 2, o 3 átomos de carbono (“alquilo-C1-C3”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, más particularmente i o 2 átomos de carbono (“alquilo-C1-C<2>”), por ejemplo un grupo metilo o etilo.

El término “hidroxialquilo-C<2>-C4” significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente, en el cual el término “alquilo-C<2>-C4” se define anteriormente, y en el cual un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo hidroxi, por ejemplo un grupo i-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2 -hidroxipropilo, i-hidroxipropilo, i-hidroxipropan-2-ílo, 2-hidroxipropan-2-ílo, 3-hidroxi-2-metil-propilo, 2 -hidroxi-2-metil-propilo, i-hidroxi-2-metil-propilo.

El término “haloalquilo-C1-C4” significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente, en el cual el término “alquilo-C1-C4” es como se definió anteriormente, y en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados, de manera idéntica o diferente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor. Dicho grupo haloalquilo-C1-C4es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo o i,3-difluoropropan-2-ilo.

El término “alcoxi-C1-C / significa un grupo lineal o ramificado, saturado, monovalente, de fórmula (alquilo— C1-C 4HO-, en la cual el término “alquilo—Ci—C4” es como se definió anteriormente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n—propoxi, isopropoxi, n—butoxi, sec—butoxi, isobutoxi, o fer-butoxi.

El término “haloalcoxi—Ci—C4” significa un grupo alcoxi—Ci—C4lineal o ramificado, saturado, monovalente, tal como se definió anteriormente, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno está reemplazado, en forma idéntica o diferente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor. Dicho grupo haloalcoxi—Ci—C4es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2— trifluoroetoxi o pentafluoroetoxi.

El término “cicloalquilo—C<3>—C6” significa un anillo hidrocarburo saturado, monovalente, monocíclico, que contiene 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono (“cicloalquilo—C<3>—C6”). Dicho grupo cicloalquilo—C<3>—C6 es, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término “halocicloalquilo—C<3>—C6” significa un anillo hidrocarburo saturado, monovalente, monocíclico en el cual el término “halocicloalquilo—C<3>—C6” es como se definió anteriormente, y en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados, en forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor.

El término “heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros” significa un heterociclo monocíclico saturado con 4, 5 o 6 átomos anulares en total, que contiene uno o dos heteroátomos anulares idénticos o diferentes de la serie N, O y S, siendo posible que dicho grupo heterocicloalquilo esté unido al resto de la molécula a través de uno de los átomos de carbono o, si está presente, un átomo de nitrógeno.

Dicho grupo heterocicloalquilo puede ser, sin limitaciones, un anillo de 4 miembros, tal como azetidinilo, oxetanilo o tietanilo, por ejemplo; o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranilo, i,3 —dioxolanilo, tiolanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, i , i —dioxidotiolanilo, i,2 —oxazolidinilo, i,3 —oxazolidinilo o i,3 —tiazolidinilo, por ejemplo; o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, i,3 —dioxanilo, i,4 —dioxanilo o i,2 —oxazinanilo, por ejemplo.

Particularmente, “heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros” significa un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, tal como se definió anteriormente, que contiene un átomo anular de nitrógeno u oxígeno y opcionalmente otro heteroátomo anular de la serie: N, O, S. Más particularmente, “heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros” significa un heterociclo monocíclico saturado con 5 o 6 átomos anulares en total, que contiene un átomo anular de nitrógeno u oxígeno y opcionalmente otro heteroátomo anular de la serie: N, O.

El término “heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo” significa un heterociclo bicíclico con 8, 9 o i0 átomos anulares en total, en el cual los dos anillos comparten dos átomos anulares adyacentes, y en el cual la parte “heterocicloalquilo” contiene uno o dos heteroátomos anulares idénticos o diferentes de la serie: N, O y/o 5, y el término “heteroarilo” significa un anillo aromático monocíclico que tiene 5 o 6 átomos anulares (un grupo “heteroarilo de 5 a 6 miembros”), que contiene al menos un heteroátomo anular y opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos anulares adicionales de la serie N, O y/o S; siendo posible que dicho grupo heterocicloalquilo fusionado esté unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, un átomo de nitrógeno.

El término “heteroespirocicloalquilo” significa un heterociclo bicíclico saturado con 6, 7, 8, 9, i0 o i i átomos anulares en total, en el cual los dos anillos comparten un átomo de carbono anular común, donde el “heteroespirocicloalquilo” contiene uno o dos heteroátomos anulares idénticos o diferentes de la serie: N, O, S; siendo posible que dicho grupo heteroespirocicloalquilo esté unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono, excepto el átomo de carbono espiro, o, si está presente, un átomo de nitrógeno.

Dicho grupo heteroespirocicloalquilo es, por ejemplo, azaspiro[2.3]hexilo, azaspiro[3.3]heptilo, oxaazaspiro[3.3]heptilo, tiaazaspiro[3.3]heptilo, oxaspiro[3.3]heptilo, oxazaspiro[5.3]nonilo, oxazaspiro[4.3]octilo, azaspiro[4,5]decilo, oxazaspiro [5.5]undecilo, diazaspiro[3.3]heptilo, tiazaspiro[3.3]heptilo, tiazaspiro[4.3]octilo, azaspiro[5.5]undecilo, o uno de los otros andamiajes homólogos tales como spiro[3.4]—, spiro[4.4]—, spiro[2.4]—, spiro[2.5]—, spiro[2.6]—, spiro[3.5]—, spiro[3.6]—, spiro[4.5]— y spiro[4.6]—.

El término “heteroarilo” significa un anillo monovalente, monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que tiene 5, 6, 8, 9 o i0 átomos anulares (un grupo “heteroarilo de 5 a i0 miembros”), particularmente 5, 6, 9 o i0 átomos anulares, que contiene al menos un heteroátomo anular y opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos anulares adicionales de la serie: N, O y/o S, y que se une a través de un átomo de carbono anular u opcionalmente a través de un átomo de nitrógeno anular (si la valencia lo permite).

Dicho grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo de 5 miembros, tal como, por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo; o un grupo heteroarilo de 6 miembros, tal como, por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo; o un grupo heteroarilo tricíclico, tal como, por ejemplo, carbazolilo, acridinilo o fenazinilo;

o un grupo heteroarilo de 9 miembros, tal como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo o purinilo; o un grupo heteroarilo de 10 miembros, tal como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo o pteridinilo.

En general, y a menos que se indique lo contrario, los grupos heteroarilo incluyen todas las posibles formas isoméricas de ellos, por ejemplo: tautómeros e isómeros posicionales con respecto al punto de unión al resto

de la molécula. Por ende, para algunos ejemplos ilustrativos no restrictivos, el término “piridinilo” incluye piridin—

2-ilo, piridin—3—ilo y piridin-4-ilo; o el término “tienilo” incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.

Particularmente, el grupo heteroarilo es un grupo piridinilo.

El término “C1-C<a>”, tal como se usa en el presente texto, por ejemplo en el contexto de la definición de “alquilo— C1—C6”, “haloalquilo— C1—C6”, “hidroxialquilo—C1—C6”, “alcoxi—C1—C6” o “haloalcoxi—C1—C6” significa un grupo

alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5 o a átomos de carbono.

Además, tal como se usa en la presente, el término “C<3>—C<8>”, según se usa en el presente texto, por ejemplo en

el contexto de la definición de “cicloalquilo—C<3>—C<8>”, significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de

átomos de carbono de 3 a 8, es decir 3, 4, 5, a, 7 u 8 átomos de carbono.

Cuando se proporciona un rango de valores, dicho rango comprende cada valor y subrango dentro de dicho

rango.

Por ejemplo:

" C1—C6" comprende C1, C<2>, C<3>, C4, C<5>, C6 , C1—C6, C1—C6, C1—C4, C1—C<3>, C1—C<2>, C<2>—C<a>, C<3>—C<a>, C<3>—C<5>, C<3>—C4, C4—C<a>, C4—C<5>y C<5>—C6;

"C2—C6" comprende C2 , C3, C4 , C5, C6, C2—C6, C2—C5, C2"C4, C2—C3, C3—C6, C3—C5,

C4—Ca, C4—C5 y C5—C6;

"C3—C1q" comprende C3 , C4, C5, C6, C7, C8, C9, C;io, C3—-Ció, C3—C9, C3—C8, C3—C7,

C3—C6, C3—C5 , C3—C4, C4-—Ció, C4—C9, C4—C8, C4—C7 , C4-—C6, C4—C5, C5—-Ció, C5—C9, C5—C8, C5—C7, C5—C6, C6—C10, C6—C9, C6—C8 , C6—C7, C7—C:io, C7—C9, C7—C8, C8—C1q, C8—C9yC9—C10;

"C3—C8 ' comprende C3 , C4 , C5 , C6, C7, C8 , C3—C8 , C3—C7, C3—C6, C3—C5, C3—C4, C4 C8 , C4—C7 , C4—C6, C4—C5,

C5—C7 , C5—C6, C6—C8, C6—C7 y C7—C8;

"C3—C6"' comprende C3, C4, C5 , C6, C3—C6, C3—C5, C3—C4 , C4—C6, C4—C5 y C5—C6;

"C4—C8 ' comprende C4 , C5, C6, C7, C8, C4—C8, C4—C7, C4—C6, C4—C5, C5—C8, C5—C7,

C6—C8 , C6—C7 y C7—C8 ;

' comprende C4, C5, C6, C7, C4—C7, C4—C6, C4—C5, C5—C7, C5—C6y C6—C7;

"C4—C6" comprende C4, C5, C6, C4—C6, C4—C5 y C5—C6;

"C5—C10" comprende C5, C6, C7 , C8, C9, C10, C5—C10, C5—C9, C5—C8, C5—C7 , C5—C6, C6—C10, C6—C9, C6—C8, C6—

C7 , C7—C10, C7—C9, C7—C8, C8—C! 0 , C8—C9 y C9—C10;

"C6—C10" comprende C6, C7 , C8, C9, C10, C6—C10, C6—C9 , C6—C8 , C6—C7 , C7—C10, C7—C9, C7—C8, C8—C10, C9—C10 .

Tal como se usa en la presente, el término “grupo saliente” significa un átomo o un grupo de átomos que es desplazado en una reacción química como especie estable, llevándose con él los electrones de enlace. En

particular, dicho grupo saliente se selecciona del grupo que comprende: haluro, en particular fluoruro, cloruro,

bromuro o ioduro, (metilsulfonil)oxi, [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4—metilfenil)sulfonil]oxi, [(4—bromofenil)sulfonil]oxi, [(4—nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2—nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4— isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,a—triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,a—trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4—íer—butilfenil)sulfonil]oxi y [(4—metoxifenil)sulfonil]oxi.

Es posible que los compuestos de la formula general (I) existan como variantes isotópicas. Por lo tanto, la invención incluye una o más variantes isotópicas de los compuestos de la fórmula general (I), particularmente compuestos de la fórmula general (I) que contienen deuterio.

Se define “variante isotópica” de un compuesto o un reactivo como un compuesto que presenta una proporción

natural de uno o más de los isótopos que lo constituyen.

Se define “variante isotópica del compuesto de la formula general (I)” como un compuesto de la formula general (I) que presenta un proporción antinatural de uno o más de los isótopos que lo constituyen.

La expresión “proporción antinatural” significa una proporción de dicho isótopo más elevada que su abundancia natural. Las abundancias naturales de los isótopos que se aplicarán en este contexto se describen en “ Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.

Ejemplos de dichos isótopos incluyen isótopos estables y radioactivos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo e iodo, como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32p, 33p, 33s , 34s , 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I y 131I, respectivamente.

Con respecto al tratamiento o la profilaxis de los trastornos aquí especificados, las variantes isotópicas de los compuestos de la fórmula general (I) contienen preferentemente deuterio (“compuestos de la fórmula general (I) que contienen deuterio”). Las variantes isotópicas de los compuestos de la fórmula general (I) en la cual se incorporan uno o más isótopos radioactivos, como 3H o 14C, son útiles, por ejemplo, en estudios de distribución tisular de fármacos o sustratos. Se prefieren estos isótopos en particular debido a la facilidad de su incorporación y detectabilidad. Los isótopos emisores de positrones, como 18F o 11C, pueden incorporarse en un compuesto de la fórmula general (I). Estas variantes isotópicas de los compuestos de la fórmula general (I) son útiles para aplicaciones de imágenes in vivo. Los compuestos de la fórmula general (I) que contienen deuterio y 13C pueden usarse en análisis de espectrometría de masas en el contexto de estudios clínicos o preclínicos.

Las variantes isotópicas de los compuestos de la fórmula general (I) normalmente pueden prepararse usando los procedimientos conocidos para un experto en la técnica, como los descritos en los esquemas y ejemplos aquí incluidos, sustituyendo un reactivo por una variante isotópica de dicho reactivos, preferentemente un reactivo que contenga deuterio. Según los sitios de deuteración deseados, en algunos casos, el deuterio de D<2>O puede incorporarse directamente a los compuestos o a los reactivos que son útiles para sintetizar tales compuestos. El gas de deuterio también es un reactivo útil para incorporar deuterio a las moléculas. La deuteración catalítica de enlaces olefínicos y enlaces acetilénicos es una vía rápida para la incorporación de deuterio. Los catalizadores metálicos (es decir, Pd, Pt y Rh) en presencia del gas de deuterio pueden usarse para intercambiar directamente deuterio por hidrógeno en grupos funcionales que contienen hidrocarburos. Hay una variedad de reactivos deuterados y elementos básicos sintéticos disponibles en el mercado, que comercializan empresas como, por ejemplo, C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, Estados Unidos; y CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, Estados Unidos.

Se define “compuesto de la formula general (I) que contiene deuterio” se define como un compuesto de la formula general (I), en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o más átomos de deuterio, y en el que la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto de la fórmula general (I) es mayor que la abundancia natural de deuterio, que es de aproximadamente 0,015%. En particular, en un compuesto de la fórmula general (I) que contiene deuterio, la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto de la fórmula general (I) es mayor que 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% u 80%, preferentemente mayor que 90%, 95%, 96% o 97%, e incluso preferentemente mayor que 98% o 99% en las posiciones mencionadas. Se entiende que la abundancia de deuterio en cada posición deuterada es independiente de la abundancia de deuterio en otra posición deuterada.

La incorporación selectiva de uno o más átomos de deuterio a un compuesto de la fórmula general (I) puede alterar las propiedades fisicoquímicas (como por ejemplo, acidez [C. L. Perrin,et al.,J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], basicidad [C. L. Perrinet al.,J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipofilicidad [B. Testaet al.,Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) y el perfil metabólico de la molécula, y puede ocasionar cambios en la relación entre el compuesto de origen y los metabolitos, o en las cantidades de los metabolitos formados. Tales cambios pueden generar ciertas ventajas terapéuticas y, por consiguiente, pueden ser preferibles en algunas circunstancias. Se han informado índices reducidos de metabolismo y de conmutación metabólica, en los que el índice de metabolitos cambia (A. E. Mutlibet al.,Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Estos cambios en la exposición al fármaco de origen y en los metabolitos pueden tener consecuencias importantes con respecto a la farmacodinámica, la tolerabilidad y la eficacia del compuesto que contiene deuterio de la fórmula general (I). En algunos casos, la sustitución de deuterio reduce o elimina la formación de un metabolito no deseado o tóxico, y potencia la formación del metabolito buscado (por ejemplo, Nevirapine: A. M. Sharmaet al.,Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlibet al.,Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). En otros casos, el efecto principal de la deuteración es reducir el índice de depuración sistémica. Como resultado, aumenta la semivida biológica del compuesto. Los beneficios clínicos potenciales incluirían la capacidad de mantener una exposición sistémica similar con niveles máximos más bajos y niveles mínimos más altos. Esto podría derivar en efectos secundarios menores y una mayor eficacia, según la relación particular entre la farmacocinética y la farmacodinámica del compuesto. ML-337 (C. J. Wenthuret al.,J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) y Odanacatib (K. Kassahunet al.,WO2012/112363) son ejemplos de este efecto deutérico. Sin embargo, se han informado otros casos en los que los índices metabólicos más bajos derivaron en un aumento de la exposición del fármaco sin cambiar el índice de depuración sistémica (por ejemplo, Rofecoxib: F. Schneideret al.,Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltaiset al.,J.

Med. Chem., 2009, 52, 7993). Es posible que los fármacos deuterados que muestran este efecto hayan disminuido los requisitos de dosificación (por ejemplo, una cantidad menor de dosis o una dosificación más baja para obtener el efecto deseado) o hayan generado cargas menores de metabolitos.

Un compuesto de la formula general (I) puede tener múltiples sitios de ataque potenciales para el metabolismo. Con el fin de optimizar los efectos antes descritos sobre las propiedades fisicoquímicas y el perfil metabólico, pueden seleccionarse compuestos de la fórmula general (I) que contienen deuterio y con un cierto patrón de uno o más intercambios deuterio-hidrógeno. En particular, los átomos de deuterio de los compuestos de la fórmula general (I) que contienen deuterio se fijan a un átomo de carbono o se ubican en esas posiciones del compuesto de la fórmula general (I), que son sitios de ataque para metabolizar enzimas como, por ejemplo, citocromo P<450>.

Las formas plurales de los compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares aquí utilizados se refiere a un solo compuesto, sal, hidrato, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similares.

Los términos "compuesto estable' o "estructura estable" se refieren a un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.

Los compuestos de la presente invención contienen, de manera opcional, uno o más centros asimétricos según la ubicación y la naturaleza de los varios sustituyentes deseados. Es posible que haya uno o más átomos de carbono asimétricos en la configuración (R) o (S), lo que puede derivar en mezclas racémicas en el caso de un centro asimétrico único, y en mezclas diastereoméricas en el caso de centros asimétricos múltiples. En ciertas instancias, es posible que también haya asimetría debido a la rotación limitada en relación a un enlace dado, por ejemplo, el enlace central adyacente a dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos específicos.

Los compuestos preferidos son aquellos que generan la actividad biológica más deseable. Los isómeros o estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados, o las mezclas racémicas o diastereoméricas de los compuestos de la presente invención también están incluidos en el ámbito de aplicación de la presente invención. La purificación y la separación de estos materiales pueden realizarse mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica.

Los isómeros preferidos son aquellos que generan la actividad biológica más deseable. Estos isómeros separados, puros o parcialmente purificados, o las mezclas racémicas de los compuestos de la presente invención también están incluidos en el ámbito de aplicación de la presente invención. La purificación y la separación de estos materiales pueden realizarse mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica.

Los isómeros ópticos pueden obtenerse a través de la resolución de las mezclas racémicas según los procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o base ópticamente activo(a) o una formación de diastereómeros covalentes. Ejemplos de ácidos adecuados son el tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y alcanforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros pueden separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas o químicas aplicando procedimientos conocidos en técnica, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Luego los ácidos o bases ópticamente activos son liberados de las sales diastereoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC que usan una fase quiral), con o sin derivatización convencional, elegida de manera óptima para maximizar la separación de enantiómeros. Las columnas de HPLC adecuadas que usan una fase quiral están disponibles en el mercado, como las fabricadas por Daicel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel O<j>, entre muchas otras opciones que se utilizan de manera rutinaria. Las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización, también son útiles. De igual modo, los compuestos ópticamente activos de la presente invención pueden obtenerse mediante síntesis quirales usando materiales iniciales ópticamente activos.

Para distinguir los diferentes tipos de isómeros, hay otra referencia sobre el tema en IUPAC Rules Section E (PureAppl Chem 45, 11-30, 1976).

La presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles de los compuestos presentes en dicha invención como estereoisómeros únicos, o como una combinación de los estereoisómeros mencionados, por ejemplo, isómeros (R) o (S), en cualquier proporción. Para aislar un estereoisómero único, por ejemplo, un enantiómero único o un diastereómero único, de un compuesto de la presente invención, se puede aplicar cualquier procedimiento de avanzada apropiado como cromatografía, especialmente cromatografía quiral.

Además, es posible que los compuestos de la presente invención existan como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contenga una fracción de indazol puede existir como un tautómero 1H o un tautómero 2H, o incluso como una combinación de cualquier cantidad de dos tautómeros, a saber:

TautómerolH Tautómero

La presente invención incluye todos les tautómeres posibles de les compuestos de dicha invención come tautómeres únicos, o come una combinación de les tautómeres mencionados en cualquier proporción.

Además, les compuestos de la presente invención pueden existir come N-óxidos, así definidos porque al menos un áteme de nitrógeno de les compuestos de la presente invención está oxidado. La presente invención incluye todos les N-óxides posibles.

La presente invención también comprende formas útiles de les compuestos de dicha invención, come metabelites, hidrates, selvates, prefármaces, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables, o coprecipitados.

Les compuestos de la presente invención pueden existir come hidrate o selvate, donde les compuestos de la presente invención contienen solventes pelares, en particular agua, metano o etanel, per ejemplo, come elemente estructural de la red cristalina de les compuestos. Es posible que la cantidad de solventes pelares, en particular agua, existan en una relación estequiemétrica o no estequiemétrica. En el case de selvates estequiemétrices, per ejemplo un hidrate, es posible que sean hemi, (semi), mono, sesqui, di, tri, tetra, penta, etc. selvates o hidrates, respectivamente. La presente invención incluye la totalidad de tales hidrates o selvates.

Per otra parte, es posible que les compuestos de la presente invención existan come formas libres, per ejemplo, come una base libre, un ácido libre, un zwitterión, o una sal. Esta puede ser cualquier sal, una sal de adición orgánica o inorgánica, en particular cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable que se use habitualmente en farmacia o, per ejemplo, que se use para aislar o purificar les compuestos de la presente invención.

El término “sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición ácida orgánica o inorgánica de un compuesto de la presente invención. Per ejemplo, véase S. M. Berge,et al.“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Una sal farmacéuticamente aceptable de les compuestos de la presente invención puede ser, per ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la presente invención que contenga un áteme de nitrógeno de cadena o de anille, per ejemplo, que es suficientemente básica, come una sal de adición ácida con un ácido inorgánico o un “ácido mineral”, come ácido clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, sulfúrico, sulfámice, bisulfúrice, fosfórico o nítrico, per ejemplo; o con un ácido inorgánico, come ácido fórmico, acético, aceteacétice, pirúvice, trifluereacétice, prepiónice, butírico, hexaneice, heptaneice, undecaneice, láurice, benzoico, salicílice, 2 -(4 -hidroxibenzoil)-benzoico, alcanfórico, cinámico, ciclepentaneprepiónice, diglucónice, 3-hidroxi-2-naftoico, nicetínice, pameice, pectínice, 3-fenilpropiónico, piválice, 2-hidrexietanesulfónice, itacónice, triflueremetanesulfónice, dedecilsulfúrice, etanesulfónice, bencenesulfónice, paratolóenosólfónico, metanesulfónice, 2-naftalenesulfónice, naftalinedisulfónice, alcanfersulfónice, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónice, succínice, málice, adípice, algínice, maleice, fumárice, D-glucónice, mandélice, ascórbice, gluceheptaneice, glicerefesfórice, aspártico, sulfesalicílice, o tieciánice, per ejemplo.

Per otra parte, otra sal farmacéuticamente aceptable y adecuada de un compuesto de la presente invención, que es suficientemente ácida, es una sal metálica alcalina, per ejemplo, de sodio o de potasio; una sal metálica alcalinetérrea, per ejemplo, de calcio, de magnesio o de estroncio; una sal de aluminio o zinc; o una sal amoniacal derivada de amoníaco o de una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria con 1 a 20 átomos de carbono, come etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiiseprepilamina, meneetanelamina, dietanelamina, trietanelamina, diciclehexilamina, dimetilamineetanel, dietilamineetanel, tris(hidroximetil)aminometano, precaína, dibenzilamina, W-metilmerfelina, arginina, lisina, 1,2-etilenediamina, W-metilpiperidina, W-metilglucamina, W,W-dimetil-glucamina, W-etil-glucamina, 1,6-hexanediamina, glucesamina, sarcesina, serinel, 2 -amino-1,3-propanediol, 3-amino-1,2-propanediol, 4-amine-1,2,3-butanetriel, o una sal con ion amonio cuaternario con 1 a 20 átomos de carbono, come tetrametilamenie, tetraetilamenie, tetra(n-prepil)amenie, tetra(n-butil)amenie, W-bencil-W,W,W-trimetilamenie, colina o benzalcenie.

Les expertos en la técnica también reconocerán que es posible preparar las sales de adición ácidas de les compuestos declarados mediante la reacción de dichos compuestos con el ácido orgánico o inorgánico apropiado mediante cualquiera de les distintos procedimientos conocidos. Opcienalmente, se preparan sales alcalinas y sales metálicas alcalinotérreas mediante reacción de los compuestos de la presente invención con la base apropiada aplicando diversos procedimientos conocidos.

La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de dicha invención como sales únicas, o como una combinación de dichas sales en cualquier proporción.

En este texto y en particular en la “Sección experimental”, para la síntesis de los productos intermedios y de los ejemplos de compuestos de la presente invención, cuando se dice que un compuesto es una forma salina con la base o el ácido correspondiente, la composición estequiométrica exacta de la forma salina mencionada obtenida mediante el respectivo proceso de preparación o purificación se desconoce en la mayoría de los casos.

A menos que se especifique lo contrario, los sufijos de los nombres químicos o fórmulas estructurales relativas a sales, como "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal sódica" o "x HCl", "x CF<3>COOH", "x Na<+>", por ejemplo, se refieren a una forma salina, y la estequiometría de dicha forma salina no se especifica.

De manera análoga, esto se aplica a los casos en los cuales los productos intermedios, o los ejemplos de compuestos de síntesis, o las sales derivadas se obtuvieron mediante los procesos de preparación o purificación antes descritos, como solvatos o hidratos cuya composición estequiométrica (si se definió) es desconocida.

Además, la presente invención incluye todas las formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de dicha invención, ya sea como polimorfo único o como una combinación de uno o más polimorfos en cualquier proporción.

Por otra parte, la presente invención también incluye profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término “profármacos” aquí utilizado designa compuestos que, en sí mismos, pueden ser biológicamente activos o inactivos pero se convierten (por ejemplo, metabólicamente o hidrolíticamente) en compuestos de conformidad con la invención durante su tiempo de permanencia en el organismo.

De acuerdo con una segunda forma de realización del primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I),supra,en la cual:

R<1>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o haloalquilo-C1-C4;

R<2>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o haloalquilo-C1-C4; o

R<5>, R6 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-C1-C4, hidroxialquilo-C<2>-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C<2>-C4)-, cicloalquilo-C<3>-C 6, haloalquilo-C1-C4, halocicloalquilo-C<3>-C 6 , heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, heterocicloalquil-(alquilo-C1-C3) de 3 a 6 miembros, (heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo)-(alquilo-C1-C3)-, fenil-(alquilo-C1-C3) -o heteroaril-(alquilo-C1-C3)-, donde dicho grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>, o

R<5>y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene nitrógeno, que opcionalmente contiene un heteroátomo o grupo que contiene heteroátomo adicional seleccionado de O, NH y S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>;

R<7a>representa hidrógeno, deuterio o alquilo-C1-C4;

R<7b>representa hidrógeno, deuterio o alquilo-C1-C4;

R<8>representa halógeno, ciano, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3, cicloalquilo-C<3>-C 6, alquilo-C1-C4-(C=O)-, R<10>-O -(C=O )-, R<1 i>-N H -(C =O )-o R<12>-(SO<2>)-;

i i

R<9>representa halógeno, ciano, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, H<2>N-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3, cicloalquilo-C<3>-C 6, R<10>-O -(C=O )-, oxo, heterocicloalquilo- de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-(alquilo-C1-C3)-, fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con halógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3o haloalcoxi-C1-C3;

R<10>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o fenilo-CH<2>-;

R<11>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-(alquilo-C1-C3)-; R<12>representa alquilo-C1-C4o fenilo;

De acuerdo con una tercera forma de realización del primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I),supra,en la cual:

R<1>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o haloalquilo-C1-C4;

R<2>representa hidrógeno o alquilo-C1-C4; o

R<1>y R<2>junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 4 miembros;

R<3>representa cicloalquilo-C<3>-C 6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilo fusionado con heteroarilo o heteroarilo, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<8>, o

R<5>, R6 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxialquilo-C<2>-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C<2>-C4)-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-(alquilo-C1-C3)-, heteroespirocicloalquil-(alquilo-C1-C3), (heterocicloalquilo fusionado con heteroarilo)-(alquilo-C1-C3) - o heteroarilo-(alquilo-C1-C3)-, donde dichos grupos heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>, o

R<5>y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno, que puede estar opcionalmente sustituido, una vez con R<9>;

R<7a>representa hidrógeno, deuterio o metilo;

R<7b>representa hidrógeno, deuterio o metilo;

R<3>representa halógeno, ciano, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3, cicloalquilo-C<3>-C 6 cicloalquil-C<3>-C 6-(a lquilo-C1-C3)-, R<13>-(C=O)-, R<10>-O -(C=O )-, R<11>-N H -(C =O )-o R12 -(SO<2>)-; R<9>representa halógeno, ciano, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, H<2>N-alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C<3>-C6 , R<10>-O -(C=O )-, oxo, heterocicloalquilo de 6 miembros-(alquilo-C1-C3)-, fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con halógeno, haloalquilo-C1-C4o alcoxi-C1-C3;

R<10>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o fenilo-CH<2>-;

R<11>representa heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-(alquilo-C1-C3)-;

R<12>representa alquilo-C1-C4;

R<13>representa alquilo-C1-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C1-C4)-, alquilo-C1-C4-(C=O)-, cicloalquilo-C<3>-C6 o fenilo, donde dicho grupo cicloalquilo-C<3>-C 6 está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi; y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de ellos, y sus mezclas.

De acuerdo con una cuarta forma de realización del primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I),supra,en la cual:

R<1>representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo;

i2

R<2>representa hidrógeno o metilo; o

R<1>y R<2>junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 4 miembros; R<3>representa ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2 - ilo o heteroarilo, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<8>, o

R<4>representa hidrógeno, metilo, haloalquilo-C1o ciclopropilo;

R<5>representa hidrógeno;

R6 representa metoxi-etilo, heteroarilo de 5 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-(alquilo-C1-C<2>)-, heterospirocicloalquil-metilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros-(alquilo-C1-C<2>)-, donde dichos grupos heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>;

R<7a>representa hidrógeno, deuterio o metilo;

R<7b>representa hidrógeno, deuterio o metilo;

R<3>representa fluoro, cloro, alquilo-C1-C<2>, trifluorometilo, alcoxi-C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, R<13>-(C=O)-, R<10>-O -(C=O )-, R<11>-N H -(C =O )-o R<12>-(SO<2>)-;

R<9>representa fluoro, cloro, alquilo-C1-C3, trifluorometilo, ciclopropilo u oxo;

R<10>representa alquilo-C1-C4o fenilo-CH<2>-;

R<11>representa heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-metilo;

R<12>representa metilo;

R<13>representa metilo, metoximetilo, etilo-(C=O)-, ciclopropilo o fenilo, donde dicho grupo ciclopropilo está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi;

De acuerdo con una quinta forma de realización del primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I),supra,en la cual:

R<1>representa hidrógeno o metilo;

R<2>representa hidrógeno o metilo; o

R<1>y R<2>junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 4 miembros; R<3>representa ciclopropilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilo, oxetan-3-ilo, oxolan-3-ilo, oxolan-2-ilo, 3-metiloxetan-3-ilo, 3-fluorooxetan-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, oxan-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 2 -metilpiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 3-cloropiridin-2-ilo, 6-etilpiridin-3-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 3 - cloro-5-etoxipiridin-2-ilo, 1-benzoilpiperidin-4-ilo o un grupo seleccionado de:

R3 representa fenilo, y adicionalmente R7a y R7b representan deuterio;

R4 representa metilo, difluorometilo, trifluorometilo o ciclopropilo;

R5 representa hidrógeno;

R6 representa (oxolan-2-il)metilo, (1,3-oxazol-4-il)metilo, (1,2-oxazol-3-il)metilo, (4-metiloxolan-2-il)metilo, (pirimidin—2—il)metilo, (pirazin—2—il)metilo, (5-metiloxolan-2-il)metilo, (5-metiloxolan-2-il)metilo, (1,4-dioxan-2-il)metilo, (4-metilfenil)metilo, (5-metilpirimidin-2-il)metilo, (5-metilpirazin-2—il)metilo, (5-cloropirazin-2-il)metilo, (5-ciclopropil-pirazin-2-il)metilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetilo, 1,3-oxazol-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-2-ilmetilo, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metilo, (1 -metil-1H-imidazol-4-il)metilo, (5-isopropil-1,2-oxazol-3-il)metilo, (5-ciclopropil-1,2-oxazol-3il)metilo, (5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metilo, (4,4-difluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, (6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-il)metilo, 5-oxaspiro[2.4]heptan-6-ilmetilo o 2,6-dioxaspiro[3.4]octan-7-ilmetilo; R7a representa hidrógeno;

R7b representa hidrógeno;

Otras formas de realización del primer aspecto de la presente invención:

En otra forma de realización del primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula (I),supra,en la cual:

R1 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o haloalquilo-C1-C4;

R1 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo;

R1 representa hidrógeno o alquilo-C1-C4;

R1 representa hidrógeno o alquilo-C1-C3;

R1 representa hidrógeno o metilo;

R2 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o haloalquilo-C1-C4;

R2 representa hidrógeno o alquilo-C1-C4;

R2 representa hidrógeno o alquilo-C1-C3;

R2 representa hidrógeno o metilo;

R<1>y R<2>junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de ellos, y sus mezclas.

R<1>y R<2>junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 5 miembros; y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de ellos, y sus mezclas.

R<1>y R<2>junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 4 miembros; y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de ellos, y sus mezclas.

R<3>representa cicloalquilo-C<3>-C 6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, o heteroarilo, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<8>;

R<3>representa cicloalquilo-C<3>-C 6 , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<8>;

R<3>representa cicloalquilo-C<3>-C 6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilo fusionado con heteroarilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<8>;

R<3>representa ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<8>;

R3 representa cicloalquilo-C<3>-C 6 , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilo fusionado con heteroarilo, o heteroarilo, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R8;

R3 representa ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, 2,3—dihidro[1,4]dioxino[2,3—b]piridin— 2-ilo o heteroarilo, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R8;

y estereoisómeros, tautómeros, N—óxidos, hidratos, solvatos, y sales de ellos, y sus mezclas.

R3 representa ciclopropilo, 2,3—dihidro[1,4]dioxino[2,3—b]piridin—2—ilo, oxetan—3—ilo, oxolan—3—ilo, oxolan—2—ilo, 3—metiloxetan—3—ilo, 3—fluorooxetan—3—ilo, piridin—4—ilo, piridin—3—ilo, piridin—2—ilo, oxan—4—ilo, 1,4—dioxan—2—ilo, 6—metilpiridin—3—ilo, 5—metilpiridin—2—ilo, 3—metilpiridin—2—ilo, 2—metilpiridin—4—ilo, 6— metilpiridin—2—ilo, 3—cloropiridin—2—ilo, 6—etilpiridin—3—ilo, 1 —acetilpiperidin—4—ilo, 3—cloro—5—etoxipiridin—2—ilo, 1—benzoilpiperidin—4—ilo o un grupo seleccionado de:

R3 representa fenilo, que está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R8, y adicionalmente R<7a>y R<7b>representan deuterio;

R3 representa fenilo, que está opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente entre sí, con R8, y adicionalmente R<7a>y R<7b>representan deuterio;

R3 representa fenilo, y adicionalmente R<7a>y R<7b>representan deuterio;

R4 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4o cicloalquilo-C<3>-C 6;

R4 representa hidrógeno, alquilo-C1-C3, haloalquilo-C1-C3o cicloalquilo-C<3>-C 6;

R4 representa hidrógeno, alquilo-C1-C3, haloalquilo-C1-C3o cicloalquilo-C<3>-C<5>

i8

R<4>representa hidrógeno, metilo, haloalquilo-C1o ciclopropilo;

R<4>representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o ciclopropilo;

R<5>, R6 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-C1-C4, hidroxialquilo-C<2>-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C<2>-C4)-, cicloalquilo-C<3>-C 6, haloalquilo-C1-C4, halocicloalquilo-C<3>-C 6 , heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, heterocicloalquil-(alquilo-C1-C3) de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquil-(alquilo-C1-C3), (heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo)-(alquilo-C1-C3)-, fenil-(alquilo-C1-C3) - o heteroaril-(alquilo-C1-C3)-, donde dichos grupos heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquilo, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>;

R<5>, R6 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxialquilo-C<2>-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C<2>-C4)-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-(alquilo-C1-C3)-, heteroespirocicloalquil-(alquilo-C1-C3), (heterocicloalquilo fusionado con heteroarilo)-(alquilo-C1-C3)-, o heteroaril-(alquilo-C1-C3)-, donde dichos grupos heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>;

R<5>, R6 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-C1-C4, hidroxialquilo-C<2>-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C<2>-C4)-, cicloalquilo-C<3>-C 6 , haloalquilo-C1-C4, halocicloalquilo-C<3>-C 6 , heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, heterocicloalquil-(alquilo-C1-C3) de 3 a 6 miembros, (heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo)-(alquilo-C1-C3)-, fenil-(alquilo-C1-C3) - o heteroaril-(alquilo-C1-C3)-, donde dicho grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>; y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de ellos, y sus mezclas.

R<5>y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene nitrógeno, que opcionalmente contiene un heteroátomo o grupo que contiene heteroátomo adicional seleccionado de O, NH y S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>;

R<5>y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene nitrógeno, que puede estar opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>;

R<5>y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno, que está sustituido con aminometilo;

R<5>representa hidrógeno;

R6 representa metoxi-etilo, heteroarilo de 5 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros-(alquilo-C1-C<2>)-, heterospirocicloalquil-metilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros-(alquilo-C1-C<2>)-, donde dichos grupos heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros o heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>;

R6 representa (oxolan-2-il)metilo, (1,3-oxazol-4-il)metilo, (1,2-oxazol-3-il)metilo, (4-metiloxolan-2-il)metilo, (pirimidin-2-il)metilo, (pirazin-2-il)metilo, (5-metiloxolan-2-il)metilo, (5-metiloxolan-2-il)metilo, (1,4-dioxan-2-il)metilo, (4-metilfenil)metilo, (5-metilpirimidin-2-il)metilo, (5-metilpirazin-2-il)metilo, (5 -cloropirazin-2-il)metilo, (5-ciclopropil-pirazin-2-il)metilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetilo, 1,3-oxazol-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-2-ilmetilo, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metilo, (1-metil-1H-im idazol-4-il)metilo, (5-isopropil-1,2-oxazol-3-il)metilo, (5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)metilo, (5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metilo, (4,4-difluoroetrahidrofuran-2-il)metilo, (6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-il)metilo, 5-oxaspiro[2.4]heptan-6-ilmetilo, o 2,6-dioxaspiro[3.4]octan-7-ilmetilo;

R6 representa alquilo-C1-C4, hidroxialquilo-C<2>-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C<2>-C4)-, cicloalquilo-C<3>-C 6, haloalquilo-C1-C4, halocicloalquilo-C<3>-C 6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, heterocicloalquil-(alquilo-C1-C3) de 3 a 6 miembros, (heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo)-(alquilo-C1-C3)-, fenil-(alquilo-C1-C3) - o heteroaril-(alquilo-C1-C3)-, donde dicho grupo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R<9>;

R6 representa alquilo-C1-C3, hidroxialquilo-C<2>-C4, (alcoxi-C1-C3)-(alquilo-C<2>-C4)-, C<3>-cicloalquilo-C<5>, haloalquilo-C1-C3, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo fusionado con heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-(alquilo-C1-C3)-, (heterocicloalquilo fusionado con heteroarilo)-(alquilo-C1-C3)-, fenil-(alquilo-C1-C3) - o heteroarilo de 5 a 6 miembros-(alquilo-C1-C<3>)-, donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R9;

R6 representa hidroxialquilo-C<2>-C4, metoxi-(alquilo-C<2>-C4)-, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-(alquilo-C1-C<2>)-, (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-il)-metilo, fenil-(alquilo-C1-C<2>) - o heteroarilo de 5 a 6 miembros-metilo, donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R9;

R7a representa hidrógeno, deuterio o a lquilo-C1-C4;

R7b representa hidrógeno, deuterio o a lquilo-C1-C4;

R7a representa hidrógeno, deuterio o metilo;

R7b representa hidrógeno, deuterio o metilo;

R7a representa hidrógeno o deuterio;

R7b representa hidrógeno o deuterio;

R7a representa hidrógeno;

R7b representa hidrógeno;

R8 representa halógeno, ciano, a lquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, a lcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C<3>, cicloalquilo-C3-C6, c¡doalqu¡lo-C3-C6-(alquilo-C1-C3)-, R13-(C=O)-, R10-O -(C=O )-, R11-N H -(C =O )-o R12-(SO2)-;

R8 representa halógeno, ciano, a lquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, a lcoxi-C1-C3, cicloalquilo-C<3>-C 6 , cicloalquilo-C3-C6-(alquilo-C1-C3)-, R13-(C=O)-, R10-O -(C=O )-, R11-N H -(C =O )-o R12-(SO<2>)-;

R8 representa fluoro, cloro, alquilo-C1-C<2>, trifluorometilo, alcoxi-C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, R13-(C=O)-, R10-O -(C=O )-, R11-N H -(C =O )-o R12-(SO2)-;

R8 representa halógeno, ciano, a lquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, a lcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C<3>, cicloalquilo-C<3>-C6, alquilo-C1-C4-(C=O)-, R10-O -(C=O )-, R11-N H -(C =O )-o R12-(SO<2>)-;

R8 representa halógeno, a lquilo-C1-C3, haloalquilo-C1-C<3>, a lcoxi-C1-C3, cicloalquilo-C<3>-C 6 , alquilo-C1-C3-(C=O)-, R10-O -(C=O )-, R11-N H -(C =O )-o R12-(SO2)-;

R8 representa fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, etoxi, ciclopropilo, metilo-(C=O)-, R10-O -(C=O )-, R11-NH-(C=O)- o R12-(SO<2>)-;

R<9>representa halógeno, ciano, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, H<2>N-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3, halalcoxi-C1-C3, cicloalquilo-C<3>-C 6, R<10>-O -(C=O )-, oxo, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-(alquilo-C1-C3)-, fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con halógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3o haloalcoxi-C1-C3;

R<9>representa halógeno, ciano, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, H<2>N-alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C<3>-C6 , R<10>-O -(C=O )-, oxo, heterocicloalquilo de 6 miembros-(alquilo-C1-C3)-, fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con halógeno, haloalquilo-C1-C4o alcoxi-C1-C3;

R9 representa halógeno, ciano, a lquilo-C1-C3, haloalquilo-C1-C<3>, H<2>N-alquilo-C1-C3, a lcoxi-C1-C3, cicloalquilo-C<3>-C 6 , R10-O -(C=O )-, oxo, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-, heterocicloalquilo de 5 a 6 m iembros-(alquilo-C1-C<2>)-, fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo-C1-C3 o alcoxi-C1-C3

R9 representa fluoro, ciano, a lquilo-C1-C3, trifluorometilo, aminometilo, etoxi, ciclopropilo, R<10>-O -(C =O )-, oxo, heterocicloalquilo de 6 miembros-metilo, fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con cloro, trifluorometilo o metoxi;

R9 representa fluoro, cloro, alquilo-C1-C3, trifluorometilo, ciclopropilo u oxo;

R<10>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o fenilo-CH<2>-;

R<10>representa alquilo-C1-C4o fenilo-CH<2>-;

R<11>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, o heterocicloalquilo de 5 a 6 m iembros-(alquilo-C1-C<3>)-; y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de ellos, y sus mezclas.

R<11>representa alquilo-C1-C4, o heterocicloalquilo de 5 a 6 m iembros-(alquilo-C1-C<3>)-;

R<11>representa alquilo-C1-C3, o heterocicloalquilo de 5 a 6 m iembros-(alquilo-C1-C<2>) -y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de ellos, y sus mezclas.

R<11>representa alquilo-C1-C3, o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-metilo

R<11>representa heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-(alquilo-C1-C3)-;

R<11>representa heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-metilo;

R<11>representa tetrahidrofurano-2-il-metilo o 1,4-dioxan-2-il-metilo;

R<12>representa alquilo-C1-C4o fenilo;

R<12>representa alquilo-C1-C3o fenilo;

R<12>representa alquilo-C1-C4;

R<12>representa metilo;

R<13>representa alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C1-C4)-, alquilo-C1-C4-(C=O)-, cicloalquilo-C<3>-C 6 o fenilo, donde dicho grupo cicloalquilo-C<3>-C 6 está opcionalmente sustituido con alquilo-C1-C4o hidroxi y dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con halógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3o haloalcoxi-C1-C<3>;

R<13>representa alquilo-C1-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C1-C4)-, alquilo-C1-C4-(C=O)-, cicloalquilo-C<3>-C6 o fenilo, donde dicho grupo cicloalquilo-C<3>-C 6 está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi;

En otra forma de realización particular del primer aspecto, la presente invención cubre combinaciones de dos o más de las formas de realización antes mencionadas bajo el título “Otras formas de realización del primer aspecto de la presente invención”.

La presente invención cubre cualquier subcombinación dentro de cualquier forma de realización o aspecto de la presente invención de compuestos de fórmula general (I),supra.

La presente invención cubre cualquier subcombinación dentro de cualquier forma de realización o aspecto de la presente invención de compuestos intermediarios de fórmula general (II).

La presente invención cubre los compuestos de fórmula general (I) que se divulgan en la sección de Ejemplos de este texto,infra.

Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas 1, 2, 3 y 4. Los esquemas y procedimientos descritos a continuación ilustran vías de síntesis hacia los compuestos de fórmula general (I) de la invención y no tienen por fin ser limitantes. Es claro para la persona experta en la técnica que el orden de las transformaciones ejemplificado en los esquemas 1, 2, 3 y 4 se puede modificar de distintas maneras. El orden de las transformaciones ejemplificado en estos esquemas por lo tanto no tiene por fin ser limitante. Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a o R7b se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser, por ejemplo, introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas por el experto en la técnica. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite la ulterior interconversión de sustituyentes. Los grupos protectores adecuados y su introducción y escisión son bien conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos específicos se describen en los siguientes párrafos.

Las vías para la preparación de compuestos de fórmula general (I) y los correspondientes intermediarios se describen en los esquemas 1, 2, 3 y 4.

Esquema 1

Esquema 1: Ruta para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en la que X es un grupo saliente, R es metilo, etilo o íer—butilo y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7a y R7b tienen la denominación dada para la fórmula general (I),supra.

Los tetrahidrobenzofuranos de fórmula general (3) pueden obtenerse por medio de la condensación aldólica de (1) y (2) seguida de ciclación intramolecular de acuerdo con los procedimientos descriptos por Stetteret al.(Chem. Ber. 1960, 93, 603-607) como se muestra en el Esquema 1. Los compuestos (1) y (2) están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos disponibles de dominio público, según consideración del experto en la técnica. Dependiendo de la reactividad de los centros involucrados, se puede obtener el regioisómero de (3) [es decir, en los casos en los que el desplazamiento nucleofílico del grupo saliente de (2) por la unidad de metileno ácida de (1) tenga lugar antes de la condensación intramolecular con el resto cetona de (2)].

En general, las 1,3-dicetonas de fórmula (1) se pueden hacer reaccionar con alfa-carbonilésteres de fórmula general (2) en presencia de bases inorgánicas como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, preferentemente hidróxido de potasio, en solventes próticos tales como, por ejemplo, metanol, etanol o agua o mezclas de ellos, preferentemente una mezcla del alcohol incorporado en el éster (2) y agua, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente (mezcla), preferentemente entre temperatura ambiente y 50 °C. Los tiempos de reacción varían entre 15 horas y varios días. Por lo general, es necesario isomerizar los productos primarios de ciclación formados a los tetrahidrobenzofuranos de fórmula general (3) por medio de un tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico acuoso a pH 1-4 a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente (mezcla), preferentemente a temperatura ambiente, durante 1-6 horas.

Alternativamente, (1) y (2) se pueden hacer reaccionar en presencia de bases orgánicas tales como trietilamina en solventes apróticos tales como diclorometano, dicloroetano o tetrahidrofurano, preferentemente diclorometano o dicloroetano, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a 40-60 °C (tubo de presión), durante 12-72 horas seguido de tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico acuoso a pH 1-4 a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente (mezcla), preferentemente a temperatura ambiente temperatura, durante 3-24 horas.

Alternativamente, (1) y (2) se pueden hacer reaccionar sin más aditivos en tolueno a temperaturas entre la temperatura ambiente y 120 °C, preferentemente a 80-120 °C durante 12-20 horas.

Las enaminas de fórmula general (4a) se pueden sintetizar a partir de tetrahidrobenzofuranos de fórmula general (3) por medio de alfa-metilación con electrófilos tales como 1-fer-butoxi-N, N, N', N '-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck) o 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina, preferentemente 1-fer-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina, en solventes apróticos tales como benceno, tolueno o dioxano, preferentemente tolueno, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a 100-110 °C, durante 15 horas o hasta varios días.

Alternativamente, los tetrahidrobenzofuranos de fórmula general (3) se pueden transferir a alfahidroximetilencetonas de fórmula general (4b) por medio de formilación con derivados de ácido fórmico tales como formato de etilo o formato de metilo en presencia de bases tales como metilato de sodio, etilato de sodio, fer-butóxido de potasio o hidruro de sodio en solventes como metanol, etanol, tolueno o tetrahidrofurano o mezclas de ellos a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente (mezcla), preferentemente entre temperatura ambiente y 50 °C, durante 1-18 horas.

Los furoindazoles de fórmula general (5) pueden obtenerse a partir de enaminas de fórmula general (4a) o alfahidroximetilencetonas de fórmula general (4b) haciendo reaccionar (4a) o (4b) con hidrazina o derivados de hidrazina tales como hidratos de hidrazina o sales de hidrazina, preferentemente hidrato de hidrazina o dihidrocloruro de hidracina, en solventes próticos polares tales como etanol o agua o mezclas de ellos, preferentemente mezclas de etanol/agua, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente (mezcla), preferentemente a 70-80 °C, durante 4-18 horas.

Los ésteres de furoindazol 2-sustituidos de fórmula general (8) se pueden sintetizar a partir de furoindazoles de fórmula general (5) por reacción de Mitsunobu con alcoholes de fórmula general (6) en presencia de reactivos activantes tales como azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD) y una posfina terciaria tales como trifenilfosfina o tri-n-butilfosfina, preferentemente una combinación de TMAD y tri-n-butilfosfina, en solventes apróticos tales como tetrahidrofurano o tolueno, preferentemente tolueno, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a temperatura ambiente, durante 12-48 horas. Alternativamente, los furoindazoles 2-sustituidos de fórmula general (8) se pueden sintetizar a partir de furoindazoles de fórmula general (5) por reacción con electrófilos de fórmula general (7) tales como haluros de alquilo o tosilatos de alquilo o mesilatos de alquilo, preferentemente bromuros de alquilo, en el presencia de una base inorgánica como carbonato de potasio o en presencia de una base orgánica como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, preferentemente carbonato de potasio, en un solvente aprótico polar tales como acetonitrilo o acetato de etilo, preferentemente acetonitrilo, a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a 60-75 °C. Puede ser beneficioso agregar un catalizador como 4-dimetilaminopiridina (DMAP) a la mezcla. Generalmente, dependiendo de la reactividad de los centros involucrados, el regioisómero 1 -sustituido de (8) también se puede obtener en ciertos casos.

Los ácidos carboxílicos de fórmula general (9) pueden obtenerse a partir de ésteres carboxílicos de fórmula (8) por saponificación con bases inorgánicas como hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, preferentemente hidróxido de litio, en un solvente adecuado como metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua o mezclas de ellos, preferentemente una mezcla del alcohol incorporado en el éster (8), THF y agua, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente (mezcla), típicamente a 70 °C, durante 4-48 horas.

Los furoindazoles de fórmula general (I) pueden sintetizarse a partir de ácidos carboxílicos adecuadamente funcionalizados de fórmula general (9) por reacción con aminas apropiadas HN(R5)(R6) (III). Para la formación de amidas, sin embargo, se pueden aplicar todos los procesos que son conocidos por el experto en la técnica sobre la química de péptidos. Los ácidos de fórmula general (9) se pueden hacer reaccionar con una amina apropiada en solventes polares apróticos, como por ejemplo DMF, acetonitrilo o N-metilpirrolid-2-ona por medio de un derivado de ácido activado, que se puede obtener, por ejemplo, con hidroxibenzotriazol y un carbodiimida tal como por ejemplo diisopropilcarbodiimida, o también con reactivos preformados, tal como por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (ver por ejemplo Chem. Comm. 1994, 201 203), o también con agentes de activación tales como diciclohexilcarbodiimida/N,N-dimetilaminopiridina o N-etil-N',N'-dimetilaminopropilcarbodiimida/N,N-dimetilaminopiridina. Puede ser necesaria la adición de una base adecuada como, por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina o DIPEA. En ciertos casos, el derivado de ácido activado podría aislarse antes de la reacción con la amina apropiada. La formación de amidas también se puede lograr a través del haluro de ácido (que se puede formar a partir de un ácido carboxílico por reacción con, por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o cloruro de sulfurilo), anhídrido de ácido mixto (que se puede formar a partir de un ácido carboxílico por reacción con, por ejemplo, cloroformiato de isobutilo), imidazolida (que puede formarse a partir de un ácido carboxílico por reacción con, por ejemplo, carbonildiimidazol) o azida (que puede formarse a partir de un ácido carboxílico por reacción con, por ejemplo, difenilfosforilazida).

Esquema 2

Esquema 2: Ruta alternativa para la preparación de intermediarios de fórmula general (3) en la que Hal es un átomo de halógeno, R es metilo, etilo o ter-butilo y R1, R2 y R4 tienen el significado dado para la fórmula general (I),supra.

En el Esquema 2 se representa una ruta alternativa para la preparación de intermediarios de tetrahidrobenzofurano de fórmula general (3). Las 1,3-dicetonas de fórmula general (1) pueden convertirse en compuestos de diazodicarbonilo de fórmula general (11) por medio de transferencia diazo como se describe en Síntesis 2011, 16, 2549-2552 o Synlett2009, 18, 2943-2944.

Los ésteres de furano bicíclicos de fórmula general (13) se pueden sintetizar en una cicloadición [3+2] a partir de compuestos de diazodicarbonilo de fórmula general (11) y alquinos terminales de fórmula general (12) en presencia de un catalizador metálico como Ru(PPh3)3Cl2 de acuerdo con los procedimientos descriptos por Leeet al.(Eur. J. Org. Chem. 2014, 3430-3442).

Los furanos halogenados de fórmula general (14) pueden obtenerse a partir de furanos de fórmula general (13) por medio de cualquier reacción de halogenación aromática conocida por el experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (13) se pueden hacer reaccionar con electrófilos halógenos tales como N -bromosuccinimida (NBS) o N-yodosuccinimida (NIS), preferentemente NBS, en solventes polares tales como piridina o N,N-dimetilformamida, preferentemente piridina, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción varían entre 2 horas y varios días.

Los intermediarios de tetrahidrobenzofurano de fórmula general (3), a su vez, pueden obtenerse a partir de furanos halogenados de fórmula general (14) por reacción de Suzuki o procesos de radicales tales como reacciones inducidas por luz aplicando fotocatalizadores.

En el esquema 3 se representa una ruta alternativa para la preparación de 8-metil-furoindazoles de fórmula general (la). Se pueden sintetizar 3-metil-tetrahidrobenzofuranos de fórmula general (16) a partir de 1,3-dicarbonilos de fórmula general (1) por medio de un procedimiento de dos pasos que implica la reacción del enolato de (1) con la sal de sulfonio alénico (15) [preparada in situ por reacción de bromuro de propargilo con sulfuro de dimetilo] y la posterior isomerización catalizada por ácido a (16) de acuerdo con los procedimientos descriptos por Kanematsuet al.(J. Org. Chem. 1993, 58, 3960-3968 y Heterocycles 1990, 31, 6, 1003-1006).

Los furanos bromados de fórmula general (17) pueden obtenerse a partir de furanos de fórmula general (16) por medio de cualquier reacción de bromación aromática conocida por el experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (16) pueden hacerse reaccionar con bromoelectrófilos como N-bromo-succinimida (NBS) en solventes polares como piridina o N,N-dimetilformamida, preferentemente piridina, a temperaturas entre 0 °C y la temperatura de ebullición punto del solvente, preferentemente a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción varían entre 2 horas y varios días.

Las enaminas de fórmula general (18a) y las alfa-hidroximetilencetonas de fórmula general (18b) se pueden sintetizar a partir de compuestos de fórmula general (17) de acuerdo con los procedimientos descriptos para (4a) y (4b) en el Esquema 1.

Los 8-metil-furoindazoles de fórmula general (19) pueden obtenerse a partir de (18a) o (18b) por medio de reacción con derivados de hidrazina como se describe para la síntesis de (5) en el Esquema 1.

Esquema 3

Esquema 3: Vía alternativa para la preparación de compuestos de fórmula general (la) en la que R4 = CH3 y R1, R2, R3, R5, R6, R7a y R7b tienen el significado dado para la fórmula general (I),supra.

Los furoindazoles 2-sustituidos de fórmula general (20) pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula general (19) y alcoholes (6) o electrófilos (7) como se describe para la síntesis de (8) a partir de (5) en el Esquema 1.

Los ácidos carboxílicos de fórmula general (21) pueden obtenerse a partir de bromo-furoindazoles (20) por medio de reacciones de carbonilación. Los bromuros de fórmula general (20) se pueden hacer reaccionar en presencia de una fuente de monóxido de carbono como por ejemplo hexacarbonilo de molibdeno o bajo una atmósfera de monóxido de carbono a presiones entre 1 y 20 bar (autoclave), preferentemente bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 15 bar (autoclave), y en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como acetato de paladio o dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(ll), preferentemente acetato de paladio, y en presencia de un ligando tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y una base adecuada tal como acetato de potasio en un solvente polar tal como dimetilsulfóxido a temperaturas entre la temperatura ambiente y 180 °C, preferentemente a 100 °C, durante 12-24 horas.

Los 8-metil-furoindazoles de fórmula general (la) pueden sintetizarse a partir de ácidos carboxílicos adecuadamente funcionalizados de fórmula general (21) por medio de reacciones de acoplamiento de amidas con aminas apropiadas HN(R5)(R6) (III) como se describe para la síntesis de furoindazoles de fórmula general (I) de (9) en el esquema 1.

Alternativamente, los 8-metil-furoindazoles de fórmula general (Ia) pueden sintetizarse directamente a partir de bromuros de arilo de fórmula general (20) por medio de reacción con aminas apropiadas HN(R5)(R6) (III) en condiciones de carbonilación catalizada por paladio. Para esta carbonilación se pueden aplicar todos los procesos que son conocidos por el experto en la técnica. Los bromuros de fórmula (20) se pueden hacer reaccionar con una amina apropiada (III) en presencia de una fuente de monóxido de carbono como, por ejemplo, hexacarbonilo de molibdeno o bajo una atmósfera de monóxido de carbono a presiones entre 1 y 20 bar (autoclave) y en presencia de un catalizador de paladio tal como por ejemplo acetato de paladio (II) y una base tal como carbonato de sodio en un solvente aprótico polar tal como por ejemplo dioxano a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a 110-140 °C (tubo de presión). Podría ser necesario agregar un ligando como tetrafluoroborato de tri-fer-butilfosfonio a la mezcla.

Un enfoque alternativo para los 8-metil-furoindazoles de fórmula general (Ia) se representa en el Esquema 4. Los 8-metil-furoindazoles de fórmula general (24) pueden obtenerse a partir de compuestos de 1,3-dicarbonilo de fórmula general (1) en cuatro pasos a través de (16) y (22a) o (22b) y (23) de acuerdo con los procedimientos correspondientes descriptos en el Esquema 1 y el Esquema 3.

Los compuestos de fórmula general (24), a su vez, pueden formilarse para dar aldehidos de fórmula general (25) por medio de todos los procesos de formilación conocidos por el experto en la técnica. Los furanos de fórmula general (24) se pueden hacer reaccionar en condiciones de Vilsmeier-Haack con mezclas de N,N-dimetilformamida y cloruro de fosforilo a temperaturas entre 0 °C y temperatura ambiente durante 1-18 horas.

Las carboxamidas de fórmula general (Ia) se pueden obtener directamente a partir de aldehidos de fórmula general (24) de forma similar a los procedimientos descriptos en Synthesis 2003, 7, 1055-1064. Los aldehidos de fórmula general (24) se pueden hacer reaccionar con una amina apropiada (III) en presencia de sales de cianuro como cianuro de sodio o cianuro de potasio y en presencia de agentes oxidantes como dióxido de manganeso (IV) en solventes como tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilsulfóxido, preferentemente tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a temperatura ambiente durante 24-96 horas.

Esquema 4

Esquema 4: Vía alternativa para la preparación de compuestos de fórmula general (la) en la que R4 = CH3 y R1, R2, R3, R5, R6, R7a y R7b tienen la denominación dada para la fórmula general (I),supra.

Los ejemplos específicos se describen en la Sección Experimental.

De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención cubre procedimientos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se definió anteriormente, comprendiendo dichos procedimientos la etapa de permitir un compuesto intermediario de fórmula general (II):

(II),

en la que R es H u OH u OMe u OEt y R1, R2, R3, R4, R7a y R7b son como se definen para el compuesto de fórmula general (I),supra,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general (III):

n c

N-FT

R 6 '

(III),

en la que R5 y R6 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I),supra,

dando así un compuesto de fórmula general (I):

(I),

en el que R1, R2, R3, R5, R6, R7a y R7b son como se definieronut supra.

De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención cubre procedimientos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se definióut supra,comprendiendo dichos procedimientos el paso de permitir un compuesto intermediario de fórmula general (II):

(II),

en el que R es H, OH, OMe u OEt y R1, R2, R3, R4, R7a y R7b son como se definen para el compuesto de fórmula general (I),supra,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general (III):

(III),

dando así un compuesto de fórmula general (I):

(i),

en el que R1, R2, R3, R5, R6, R7a y R7b son como se definenut supra,

luego, opcionalmente, convertir dicho compuesto en solvatos, sales y/o solvatos de tales sales utilizando los correspondientes solventes (i) y/o bases o ácidos (ii).

La presente invención cubre procedimientos para preparar compuestos de la presente invención de fórmula general (I), comprendiendo dichos procedimientos las etapas descriptas en la Sección Experimental de esta invención.

De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente invención cubre compuestos intermediarios que son útiles para la preparación de los compuestos de fórmula general (I),supra.

En particular, la invención cubre los compuestos intermediarios de fórmula general (II):

(II),

en el que R es H u OH u OMe u OEt y R1, R2, R3, R4, R7a y R7b son como se definen para el compuesto de fórmula general (I),supra.

De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invención cubre el uso de dichos compuestos intermediarios para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se defineut supra.

En particular, la invención cubre el uso de compuestos intermediarios de fórmula general (II):

(II),

en la que R es H u OH u OMe u OEt y R1, R2, R3, R4, R7a y R7b son como se definen para el compuesto de fórmula general (I),supra,para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se defineutsupra.

La presente invención cubre los compuestos intermediarios que se describen en la sección de ejemplos de este texto,infra.

La presente invención cubre cualquier subcombinación dentro de cualquier realización o aspecto de la presente invención de compuestos intermediarios de fórmula general (II),supra.

Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención pueden convertirse en cualquier sal, preferentemente sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en el presente documento, por medio de cualquier procedimiento conocido por el experto en la técnica. De manera similar, cualquier sal de un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención se puede convertir en el compuesto libre por medio de cualquier procedimiento conocido por el experto en la técnica.

Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención demuestran un valioso espectro de acción farmacológica que no podría haberse predicho. Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son antagonistas eficaces de GPR84 y, por tanto, es posible que dichos compuestos se utilicen para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, uveítis autoinmune primaria y secundaria, trastornos inflamatorios como endometriosis, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades inflamatorias del hígado como enfermedades del hígado graso no alcohólicas, alcohólicas y tóxicas, enfermedades pulmonares como el asma, pulmón idiopático fibrosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos metabólicos y metabólico-endocrinos como síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I y tipo II, y trastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos de dolor neuropático e inflamatorio en humanos y animales.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para inhibir, antagonizar, bloquear, reducir, disminuir la transducción de señales de GPR84, la actividad y la función celular. Este procedimiento comprende administrar a un mamífero que lo necesite, incluido un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención o una sal, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de aquel; que sea eficaz para tratar el trastorno.

En particular de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, uveítis autoinmune primaria y secundaria, trastornos inflamatorios como endometriosis, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades inflamatorias del hígado como enfermedades del hígado graso no alcohólico, alcohólico y tóxico, enfermedades pulmonares como asma, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos metabólicos y metabólico-endocrinos como síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I y tipo II y trastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos de dolor neuropático e inflamatorio en humanos y animales.

La presente invención también proporciona procedimientos para tratar el SOP y sus síntomas.

Estos trastornos han sido bien caracterizados en humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos y pueden tratarse administrando composiciones farmacéuticas de la presente invención.

El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente texto se usa convencionalmente, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, aliviar, mejorar la condición de una enfermedad o trastorno, como SOP o FPI.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en particular en terapia y prevención, es decir, profilaxis y tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, uveítis autoinmune primaria y secundaria, uveítis inflamatoria. trastornos como la endometriosis, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades inflamatorias del hígado como las enfermedades del hígado graso no alcohólico, alcohólico y tóxico, enfermedades pulmonares como el asma, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos metabólicos y metabólicos-endocrinos como el metabolismo síndrome, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I y tipo II, y trastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos por dolor neuropático e inflamatorio en humanos y animales.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), como se describeut supra,o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de ellos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de estos, o mezclas de ellos, para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en particular enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, uveítis autoinmune primaria y secundaria, trastornos inflamatorios como endometriosis, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades inflamatorias del hígado como las enfermedades del hígado graso no alcohólico, alcohólico y tóxico, enfermedades pulmonares como el asma, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos metabólicos y metabólico-endocrinos como el síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I y tipo II, y trastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos de dolor neuropático e inflamatorio en humanos y animales.

La actividad farmacéutica de los compuestos según la invención se puede explicar por su actividad como antagonistas de GPR84.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre el uso de compuestos de fórmula general (I), como se describióut supra,o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de ellos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de estos, o mezclas de ellos, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en particular enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, uveítis autoinmune primaria y secundaria, trastornos inflamatorios como endometriosis, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades inflamatorias del hígado como las enfermedades del hígado graso no alcohólico, alcohólico y tóxico, enfermedades pulmonares como el asma, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos metabólicos y metabólico-endocrinos como el síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I y tipo II, y trastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos de dolor neuropático e inflamatorio en humanos y animales.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre el uso de un compuesto de fórmula (I), descriptout supra,o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de aquel, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una mezcla de estos, para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades, en particular enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, uveítis autoinmune primaria y secundaria, uveítis inflamatoria trastornos como la endometriosis, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades inflamatorias del hígado como las enfermedades del hígado graso no alcohólico, alcohólico y tóxico, enfermedades pulmonares como el asma, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos metabólicos y metabólicosendocrinos como el metabolismo síndrome, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I ytipo II ytrastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos de dolor neuropático e inflamatorio en humanos y animales.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre el uso de compuestos de fórmula general (I), como se describióut supra,o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de ellos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de estos, o mezclas de ellos, en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de enfermedades, en particular enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, uveítis autoinmune primaria y secundaria, trastornos inflamatorios como endometriosis, inflamación enfermedades oculares, enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades inflamatorias del hígado como las enfermedades del hígado graso no alcohólicas, alcohólicas y tóxicas, enfermedades pulmonares como el asma, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos metabólicos y metabólico-endocrinos como el síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I ytipo II, y trastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos de dolor neuropático e inflamatorio en humanos y animales.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre el uso de un compuesto de fórmula general (I), como se describióut supra,o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de ellos, particularmente sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de estos, para la preparación de una composición farmacéutica, preferentemente un medicamento, para la profilaxis o tratamiento de enfermedades, en particular enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, primario y uveítis autoinmune secundaria, trastornos inflamatorios como endometriosis, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades inflamatorias del hígado como las enfermedades del hígado graso no alcohólico, alcohólico y tóxico, enfermedades pulmonares como el asma, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y metabólica y trastornos endocrinos como síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I ytipo II, ytrastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos de dolor neuropático e inflamatorio en humanos y animales.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre un procedimiento de tratamiento o profilaxis de enfermedades, en particular enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, uveítis autoinmune primaria y secundaria, trastornos inflamatorios como endometriosis, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades inflamatorias del hígado como enfermedades del hígado graso no alcohólico, alcohólico y tóxico, enfermedades pulmonares como asma, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos metabólicos y metabólicos-endocrinos como síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I y tipo II, y trastornos del síndrome de ovario poliquístico (SOP), trastornos de dolor neuropático e inflamatorio en humanos y animales, utilizando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I), como se describeut supra,o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales de ellos, particularmente sales farmacéuticamente aceptables de estos, o mezclas de ellos.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre composiciones farmacéuticas, en particular un medicamento, que comprende un compuesto de fórmula general (I), como se describeut supra,o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, una sal del ellos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de esta, y uno o más excipientes, en particular uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar tales composiciones farmacéuticas en formas de dosificación apropiadas.

La presente invención cubre además composiciones farmacéuticas, en particular medicamentos, que comprenden al menos un compuesto según la invención, convencionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y su uso para los fines mencionados anteriormente.

Es posible que los compuestos según la invención tengan actividad sistémica y/o local. Para ello, se pueden administrar de forma adecuada tal como, por ejemplo, vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, vaginal, dérmica, transdérmica, conjuntival, vía ótica o como implante o stent.

Para estas vías de administración, es posible administrar los compuestos según la invención en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral, es posible formular los compuestos de acuerdo con la invención en formas de dosificación conocidas en la técnica que liberan los compuestos de la invención de manera rápida y/o modificada, tales como, por ejemplo, tabletas (tabletas no recubiertas o recubiertas, por ejemplo con recubrimientos entéricos o de liberación controlada que se disuelven con retraso o son insolubles), comprimidos que se desintegran por vía oral, películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. Es posible incorporar los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amortizada y/o disuelta en dichas formas de dosificación.

La administración parenteral se puede efectuar evitando una etapa de absorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de absorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración adecuadas para la administración parenteral son, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Los ejemplos que son adecuados para otras vías de administración son formas farmacéuticas para inhalación [entre otros, inhaladores de polvo, nebulizadores], gotas nasales, soluciones nasales, aerosoles nasales; tabletas/películas/obleas/cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal; supositorios; gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, baños para los ojos, insertos oculares, gotas para los oídos, aerosoles para los oídos, polvos para los oídos, enjuagues para los oídos, tampones para los oídos; cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones,mixturae agitandae),suspensiones lipofílicas, emulsiones, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como, por ejemplo, parches), leches, pastas, espumas, polvos, implantes o stents.

Los compuestos según la invención pueden incorporarse en las formas de administración indicadas. Esto puede realizarse de una manera conocida per se mezclándolos con excipientes farmacéuticamente adecuados. Los excipientes farmacéuticamente adecuados incluyen, entre otros:

• cargas y vehículos (por ejemplo, celulosa, celulosa microcristalina (como, por ejemplo, Avicel®), lactosa, manitol, almidón, fosfato de calcio (como, por ejemplo, Di-Cafos®)),

• bases de ungüentos (por ejemplo, vaselina, parafinas, triglicéridos, ceras, cera de lana, alcoholes de cera de lana, lanolina, ungüento hidrófilo, polietilenglicoles),

• bases para supositorios (por ejemplo, polietilenglicoles, manteca de cacao, grasa dura),

• solventes (por ejemplo, agua, etanol, isopropanol, glicerol, propilenglicol, triglicéridos de cadena media, aceites grasos, polietilenglicoles líquidos, parafinas),

• tensioactivos, emulsionantes, dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio), lecitina, fosfolípidos, alcoholes grasos (como, por ejemplo, Lanette®), ésteres de ácidos grasos de sorbitán (como, por ejemplo, Span®), polioxietilensorbitán ésteres de ácidos grasos (tales como, por ejemplo, Tween®), glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno (tales como, por ejemplo, Cremophor®), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, éteres de alcoholes grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de glicerol, poloxámeros (tales como, para ejemplo, Pluronic®),

• tampones, ácidos y bases (por ejemplo, fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, solución de hidróxido de sodio, carbonato de amonio, trometamol, trietanolamina),

• agentes de isotonicidad (por ejemplo, glucosa, cloruro de sodio),

• adsorbentes (por ejemplo, sílices muy dispersas),

• agentes que aumentan la viscosidad, formadores de gel, espesantes y/o aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, almidón, carbómeros, ácidos poliacrílicos (tales como, por ejemplo, Carbopol®); alginatos, gelatina),

• desintegrantes (por ejemplo, almidón modificado, carboximetilcelulosa-sodio, almidón glicolato de sodio (como, por ejemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa-sodio (como, por ejemplo, AcDiSol®)),

• reguladores de flujo, lubricantes, deslizantes y agentes desmoldantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, sílices muy dispersas (como, por ejemplo, Aerosil®)),

• materiales de revestimiento (por ejemplo, azúcar, goma laca) y formadores de película para películas o membranas de difusión que se disuelven rápidamente o de forma modificada (por ejemplo, polivinilpirrolidonas (como, por ejemplo, Kollidon®), alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, poliacrilatos, polimetacrilatos como, por ejemplo, Eudragit®)),

• materiales de las cápsulas (por ejemplo, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa),

• polímeros sintéticos (por ejemplo, polilactidas, poliglicólidos, poliacrilatos, polimetacrilatos (como, por ejemplo, Eudragit®), polivinilpirrolidonas (como, por ejemplo, Kollidon®), alcoholes polivinílicos, acetatos de polivinilo, óxidos de polietileno, polietilenglicoles y sus copolímeros y copolímeros de bloque),

• plastificantes (por ejemplo, polietilenglicoles, propilenglicol, glicerol, triacetina, citrato de triacetilo, ftalato de dibutilo),

• potenciadores de la penetración,

• estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ascorbato de sodio, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo),

• conservantes (por ejemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloruro de benzalconio, acetato de clorhexidina, benzoato de sodio),

• colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxidos de hierro, dióxido de titanio), • aromatizantes, edulcorantes, aromatizantes y/o agentes enmascaradores de olores.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la invención, convencionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y a su uso según la presente invención.

SECCIÓN EXPERIMENTAL

Las formas de los picos de RMN se indican como aparecen en los espectros. No se han considerado posibles efectos de orden superior.

Los datos de 1H-RMN de compuestos seleccionados se enumeran en forma de listas de picos de 1H-NMR. Allí, para cada pico de señal se da el valor de 8 en ppm, seguido de la intensidad de la señal, que se indica entre paréntesis. Los pares de intensidad de señal-valor 8 de diferentes picos están separados por comas. Por lo tanto, una lista de picos se describe por medio de la forma general: 81 (intensidadl), 82 (intensidad2), 8i (intensidadi), 8n (intensidadn).

La intensidad de una señal nítida se correlaciona con la altura (en cm) de la señal en un espectro de RMN impreso. Cuando se compara con otras señales, estos datos pueden correlacionarse con las relaciones reales de las intensidades de la señal. En el caso de señales amplias, se muestran más de un pico, o el centro de la señal junto con su intensidad relativa, en comparación con la señal más intensa mostrada en el espectro. Una lista de picos de 1H-RMN es similar a una lectura de 1H-RMN clásica y, por lo tanto, normalmente contiene todos los picos enumerados en una interpretación de RMN clásica. Además, de forma similar a las impresiones clásicas de 1H-RMN, las listas de picos pueden mostrar señales de solvente, señales derivadas de estereoisómeros del compuesto objetivo particular, picos de impurezas, picos satélite de 13C y/o bandas laterales giratorias. Los picos de estereoisómeros y/o picos de impurezas se muestran típicamente con una intensidad más baja en comparación con los picos del compuesto objetivo (por ejemplo, con una pureza >90%). Dichos estereoisómeros y/o impurezas pueden ser típicos del proceso de fabricación particular y, por lo tanto, sus picos pueden ayudar a identificar una reproducción del proceso de fabricación sobre la base de "huellas dactilares de subproductos". Un experto que calcula los picos del compuesto objetivo por medio de procedimientos conocidos (MestReC, simulación ACD o por medio del uso de valores esperados evaluados empíricamente) puede aislar los picos del compuesto objetivo según sea necesario, opcionalmente utilizando filtros de intensidad adicionales. Tal operación sería similar a la selección de picos en la interpretación clásica de 1H-RMN. Se puede encontrar una descripción detallada del informe de datos de RMN en forma de listas de picos en la publicación "Citación de datos de listas de picos de RMN en solicitudes de patente" (véase http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Número 605005, de 2014, 01 de agosto de 2014). En la rutina de selección de picos, como se describe en la base de datos de divulgación de investigación número 605005, el parámetro "Altura mínima" se puede ajustar entre 1% y 4%. Sin embargo, dependiendo de la estructura química y/o de la concentración del compuesto medido, puede ser razonable establecer el parámetro "Altura mínima" <1%.

Los nombres químicos se generaron utilizando el software ACD/Nombre de ACD/Lab. En algunos casos, se utilizaron nombres generalmente aceptados de reactivos disponibles comercialmente en lugar de nombres generados por ACD/Nombre.

La siguiente Tabla 1 enumera las abreviaturas utilizadas en este párrafo y en la sección de ejemplos en la medida en que no se encuentren explicadas en el cuerpo del texto. Las otras abreviaturas tienen sus significados habituales per se para el experto.

La siguiente tabla enumera las abreviaturas utilizadas en este documento.

Tabla 1: Abreviaturas

Los diversos aspectos de la invención descriptos en esta solicitud se ilustran por medio de los siguientes ejemplos que no pretenden limitar la invención de ninguna manera.

Los experimentos de prueba de los ejemplos descriptos en este documento sirven para ilustrar la presente invención y la invención no se limita a los ejemplos dados.

SECCIÓN EXPERIMENTAL - PARTE GENERAL

Todos los reactivos cuya síntesis no se describe en la parte experimental son compuestos disponibles en el mercado, o son compuestos conocidos, o pueden derivar de compuestos conocidos desarrollados mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica. 116673-7231 115341-1632

Es posible que los compuestos y productos intermedios producidos según los procedimientos de la invención requieran un proceso de purificación. El proceso de purificación de los compuestos orgánicos es bien conocido para el experto en la técnica, y puede haber varias formas de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, es posible que la purificación no sea necesaria. En algunos casos, la purificación de los compuestos puede realizarse mediante cristalización. En algunos casos, las impurezas pueden eliminarse mediante agitación con un solvente adecuado. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse mediante cromatografía, en particular cromatografía de columna flash, usando, por ejemplo, cartuchos de gel de sílice preenvasados, por ejemplo, cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® o KP-NH® en combinación con un sistema automático de purificación Biotage (SP4® o Isolera Four®) y eluyentes, como gradientes de hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse mediante HPLC de preparación, usando, por ejemplo, un purificador automático Waters equipado con un detector de matriz de diodos o un espectrómetro de masas con ionización por electroaspersión en línea, en combinación con una columna de fase inversa preenvasada adecuada y eluyentes como gradientes de agua acetonitrilo, que pueden contener aditivos como ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoníaco acuoso.

En algunos casos, los procedimientos de purificación antes descritos pueden proporcionar compuestos de la presente invención que poseen una funcionalidad suficientemente básica o ácida en la forma de una sal, como en el caso de un compuesto de la presente invención que sea suficientemente básico, por ejemplo, un trifluoroacetato o formiato de sodio o, en el caso de un compuesto de la presente invención que sea suficientemente ácido, por ejemplo, una sal amoniacal. Una sal de este tipo puede transformarse en su base libre o forma ácida libre, respectivamente, mediante diversos procedimientos conocidos para el experto en la técnica; o puede usarse como sal en ensayos biológicos subsiguientes. Se entiende que la forma específica (por ejemplo, sal, base libre, etc.) de un compuesto de la presente invención, según se aísla y se describe aquí, no es necesariamente la única forma en la que el mencionado compuesto puede aplicarse a un ensayo biológico con el fin de cuantificar la actividad biológica específica.

Procedimientos estándar UPLC-MS

La UPLC-MS (cromatografía líquida de ultrarrendimiento con espectrometría de masas) analítica se realizó según lo descrito anteriormente. Las masas (m/z) se informan sobre la base de la ionización por electroaspersión en modo positivo, a menos que se indique el modo negativo (ESI-). En la mayoría de los casos, se utiliza el procedimiento 1. De lo contrario, se indica el procedimiento a utilizar.

Procedimiento1:

Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 50x2,1 mm; Eluyente A: agua 0,2% en volumen amoníaco, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6 2,0 min 99% B; Velocidad de flujo: 0,8 ml/min; Temperatura: 60 °C; Inyección: 2 pL; Escaneo con detector DAD: 210-400 nm; ELSD.

Procedimiento2:

Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 50x2,1 mm; Eluyente A: agua 0,1% en volumen ácido fórmico, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Velocidad de flujo: 0,8 ml/min; Temperatura: 60 °C; Inyección: 2 pL; Escaneo con detector DAD: 210-400 nm.

Procedimientos estándar LC-MS

ProcedimientoA:

Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 50x2,1 mm; Eluyente A: agua 0,2% en volumen amoníaco acuoso (32%), Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Flujo: 0,8 ml/min; Temperatura: 60 °C; Escaneo con detector DAD: 210-400 nm.

ProcedimientoB: 5-95AB, Shimadzu

Instrumento: SHIMADZU LCMS-2020 SingleQuad; Columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 MM; Eluyente A: agua 0,0375% en volumen ácido trifluoroacético, Eluyente B: acetonitrilo 0,01875% en volumen ácido trifluoroacético; Gradiente: 0-0,8 min, 5-95% B, 0,8-1,2 min 95% B; Flujo: 1,5 ml/min; Temperatura: 50 °C; PDA: 220 nm & 254 nm.

ProcedimientoC: 5-95AB, Agilent

Instrumento: Agilent 1100\G1956A SingleQuad; Columna: Kinetex@ 5 pm EVO C18 30*2,1 mm; Eluyente A: agua 0,0375% en volumen ácido trifluoroacético, Eluyente B: acetonitrilo 0,01875% en volumen ácido trifluoroacético; Gradiente: 0-0,8 min 5-95% B, 0,8-1,2 min 95% B; Flujo: 1,5 ml/min; Temperatura: 50 °C; PDA: 220 nm & 254 nm.

ProcedimientoD: 5-95CD, Shimadzu

Instrumento: SHIMADZU LCMS-2020 SingleQuad; Columna: Kinetex EVO C182,1*30 mm, 5 pm; Eluyente A: agua 0,025% en volumen hidróxido de amonio, Eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-0,8 min, 5-95% B, 0,8 1,2 min 95% B; Flujo: 1,5 ml/min; Temperatura: 40 °C; PDA: 220 nm & 254 nm.

ProcedimientoE: 5-95CD, Shimadzu

Instrumento: SHIMADZU LCMS-2020 SingleQuad; Columna: Kinetex EVO C182,1*30 mm, 5um; Eluyente A: agua 0,025% en volumen hidróxido de amonio, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-0,8 min, 5-95% B, 0,8 1,2 min, 95% B; Flujo: 1,5 ml/min; Temperatura: 40 °C; PDA: 220 nm & 254 nm.

La caracterización analítica de los enantiómeros se realizó mediante HPLC quiral analítica. En la descripción de los ejemplos individuales, se menciona el procedimiento HPLC aplicado.

Procedimientos de purificación:

Sistema de cromatografía Biotage Isolera™ (http://www.biotage.com/product-area/flash-purification) con cartuchos de sílice preenvasados y cartuchos modificados preenvasados.

HPLC preparativa - Procedimiento A: Instrumento: bomba Labomatic HD-5000 o HD-3000, cabezal HDK280, módulo gradiente de baja presión ND-B1000; válvula de inyección manual: Rheodyne 3725i038; detector: Knauer Azura UVD 2,15; colector: Labomatic Labocol Vario-4000; columna: Chromatorex RP C-18 10 |jm, 125x30mm; eluyente A: agua 0,2% en volumen amoníaco (32%), eluyente B: acetonitrilo;

gradiente A: 0 - 15 min 1 -25 % B; flujo: 60 ml/min;

gradiente B: 0 - 15 min 10 - 50% B; flujo: 60 ml/min;

gradiente C: 0 - 15 min 15 - 55% B; flujo: 60 ml/min;

gradiente D: 0 - 15 min 30 - 70% B; flujo: 60 ml/min;

gradiente E: 0 - 15 min 40 - 80% B; flujo: 60 ml/min;

gradiente F: 0 - 15 min 65 - 100% B; flujo: 60 ml/min;

temperatura: 25 °C; solución: máx. 250 mg / 2ml dimetilsulfóxido; inyección: 1 x 2 ml; detección: UV 254 nm; software: SCPA PrepCon5.

HPLC preparativa - Procedimiento B: Instrumento: bomba Labomatic HD-5000 o HD-3000, cabezal HDK280, módulo gradiente de baja presión ND-B1000; válvula de inyección manual: Rheodyne 3725i038; detector: Knauer Azura UVD 2,15; colector: Labomatic Labocol Vario-4000; columna: Chromatorex RP C-18 10 jm , 125x30mm; eluyente A: agua 0,1% en volumen ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente A: 0 - 15 min 1 -25 % B; flujo: 60 ml/min;

gradiente B: 0 - 15 min 10 - 50% B; flujo: 60 ml/min;

gradiente C: 0 - 15 min 15 - 55% B; flujo: 60 ml/min;

gradiente D: 0 - 15 min 30 - 70% B; flujo: 60 ml/min;

gradiente E: 0 - 15 min 40 - 80% B; flujo: 60 ml/min;

gradiente F: 0 - 15 min 65 - 100% B; flujo: 60 ml/min;

SECCIÓN EXPERIMENTAL - PROCEDIMIENTOS GENERALES

Procedimiento general A (GP A):

Reacción de formilación alfa (3 ^ 4a/b, Esquema 1o17 ^ 18a/b, Esquema 3 o16 ^ 22a/b, Esquema 4) (condiciones A: formación de enamina); similar a H. Brederecket al.,Liebigs Ann. Chem. 1980, 3, 344-357 y WO2010/078427, p. 222.

A una solución de la respectiva cetona (1 eq.) en tolueno a temperatura ambiente se agrega 1-ter-butoxi-WNN'N-tetrametilmetanediamina (reactivo de Bredereck, CAS No. [5815-08-7]; 1 , 2 - 5 eq.) o 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina ( 1 , 2 - 5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 100 - 120 °C hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (de un día para otro o hasta 6 días). La mezcla de reacción se concentra a baja presión y se utiliza en la reacción subsiguiente sin realizar etapas de purificación adicionales.

Reacción de formilación alfa (3 ^ 4a/b, Esquema 1o17 ^ 18a/b, Esquema 3 o16 ^ 22a/b, Esquema 4) (condiciones B: formación de enoles); similar a M.L. Hammondet al.,J. Med. Chem. 1989, 32, 1006-1020 y D.J. Goldsmithet al.,J. Org. Chem. 1980, 45, 3989-3993 y G. Grandoliniet al.,Gazzetta Chimica Italiana 1976, 106, 1083-1094.

A una solución de formiato de etilo (CAS No. [109-94-4]; 2,0 - 6,0 eq.) en tolueno se agrega hidruro de sodio (3,0 eq., 60% de pureza) a 0 °C. Después de agitarlo durante 39 minutos, se agrega una solución de la respectiva cetona (1,0 eq.) en tolueno a la mezcla anterior. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente o a 45 °C hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, 2 horas o de un día para otro). La mezcla de reacción se neutraliza con 2 N de ácido clorhídrico acuoso y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se desecan con sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran a baja presión. El producto crudo obtenido se usa en la reacción subsiguiente sin realizar etapas de purificación adicionales.Procedimiento general B (GP B):

Formación de furoindazol (4a/b ^ 5, Esquema 1 o18a/b ^ 19, Esquema 3 o22a/b ^ 23, Esquema 4); similar a G. Grandoliniet al.,Gazzetta Chimica Italiana 1976, 106, 1083-1094 y W.A. Remerset al.,J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 421-422.

A una solución de los respectivos enamina o enol (1,0 eq.) en etanol se agrega una solución de hidrato de hidrazina 1:1 (CAS No. [7803-57-8]; 5,0 eq.) o diclorhidrato de hidrazina (CAS No. [5341-61-7]; 2,0 eq.) en agua o etanol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 60 - 70 °C hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, 2 horas o de un día para otro). Después de neutralizar con hipoclorito de sodio a 0 °C, la mezcla bifásica se concentra a baja presión. El residuo se somete directamente a cromatografía de columna (SO<2>) o se divide entre el agua y el acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se filtran y se concentran a baja presión para obtener el compuesto base crudo, que se purifica mediante cromatografía de columna (SO<2>) cuando corresponde.

Procedimiento general C (GP C):

Alquilación de furoindazol (5 ^8, Esquema 1o19 ^ 20, Esquema 3 o23 ^ 24, Esquema 4)

(condiciones A: reacción Mitsunobu; análogo a D.L. Selwoodet al.,J. Med. Chem. 2009, 52, 2694-2707)

A una solución del respectivo furoindazol (1,0 eq.) y alcohol ( 1 - 2 eq.) en tolueno a temperatura ambiente se agrega tri-n-butilfosfina (CAS No. [998-40-3]; 1 , 5 - 3 eq.) y NNNN'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD, CAS No. [10465-78-8]; 1 , 5 - 3 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, de una día para otro). La mezcla de reacción se diluye en agua y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano (dos o tres veces), las fases orgánicas se desecan con MgSO<4>o Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material crudo obtenido se somete a cromatografía de columna (SO<2>) para obtener el producto de alquilación deseado. Normalmente, se obtienen 2 indazoles sustituidos como productos principales.

(condiciones B: reacción con (pseudo)haluros de alquilo)

Una solución del respectivo furoindazol (1,0 eq.) y (pseudo)haluros de alquilo ( 1 , 5 - 3 eq.) en acetonitrilo o acetato de etilo a temperatura ambiente se somete a tratamiento con carbonato de potasio ( 5 - 15 eq.) and N,N-dimethylpyridin-4-amine (DMAP, CAS No. [1122-58-3]; 2,5 mol%). La mezcla de reacción se agita a 60 - 70 °C hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, de un día para otro o varios días). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se concentra a baja presión, y el residuo se somete a cromatografía (SO<2>) para obtener el producto de alquilación deseado.

Procedimiento general D (GP D):

Saponificación de éster de furoindazol (8^ 9, Esquema 1)

Una solución del respectivo éster de furoindazol (1,0 eq.) en una mezcla de tetrahidrofurano y etanol (1:1) a temperatura ambiente con hidróxido de litio acuoso (2 M, 15 eq.). En algunos casos, se usa el hidróxido de sodio acuoso (30 eq.) en THF. La mezcla de reacción se agita a 60 - 70 °C hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, de un día para otro). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se acidifica con ácido clorhídrico acuoso a pH 3 - 5 y se extrae con acetato de etilo. El ácido carboxílico deseado se precipita en la fase acuosa (potencialmente como sal HCl) y puede aislarse mediante filtración y desecado, y se usa en la reacción subsiguiente sin realizar pasos de purificación adicionales. Opcionalmente, las fases se separan; la fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na<2>SO<2>, se filtra y se concentra a baja presión para obtener el ácido carboxílico deseado que se usa en la reacción subsiguiente sin realizar etapas de purificación adicionales.

Procedimiento general E (GP E):

Carboxilación de bromuro de furoindazol (20 ^ 21, Esquema 3)

El bromuro de furoindazol (1,0 eq.) se coloca en un autoclave de acero, en atmósfera de argón, y se disuelve en dimetilsulfóxido (aprox. 15 ml/mmol). Se agregan acetato de paladio (II) (5,0 mol%), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (CAS No. [12150-46-8]; 0,20 eq.) y acetato de potasio (4,0 eq.), y la mezcla se purga 3 veces con monóxido de carbono. La mezcla se agita durante 30 minutos a 20°C, a una presión de monóxido de carbono de aprox. 11 bares. El autoclave se configura en vacío nuevamente, luego se aplica una presión de monóxido de carbono de aprox. 15 bares, y la mezcla se calienta a 100 °C hasta que la TLC y la LCMS indique que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, 23 horas), lo que genera un presión máxima de aprox. 18 bares. La reacción se enfría a temperatura ambiente, la presión se libera, y la mezcla de reacción se agrega a agua helada. La mezcla se acidifica con 1 M HCl acuoso (pH de aprox. 2,5), se agita durante 20 minutos y se diluye con diclorometano o acetato de etilo. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con diclorometano o acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se desecan, se filtran y se concentran a baja presión. El ácido carboxílico crudo obtenido se transfiere a la siguiente etapa sin realizar purificación adicional.

Procedimiento general F (GP F):

Formilación de furoindazoles de Vilsmeier-Haack (24 ^ 25, Esquema 4)

Se agrega cloruro de fosforilo (10 eq.) por goteo, enfriándolo con hielo, a A/,W-dimetilformamida (10 eq.) y se agita durante 15 minutos. Se agrega una solución de furoindazol (1,0 eq.) en A/,W-dimetilformamida por goteo, la mezcla se entibia a temperatura ambiente hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, 1 - 2 horas). Se vierte la mezcla de reacción en agua congelada y el pH se ajusta a 9 aprox. agregándole hidróxido de sodio acuoso (4 M). La mezcla se extrae con diclorometano, las fases se separan, y los gases orgánicos combinados se desecan, se filtran y se concentran a baja presión. El aldehido crudo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna (SO<2>) cuando corresponda.

Procedimiento general G (GP G):

Formación de amidas (9 ^ (I), Esquema 1o21 ^ (Ia), Esquema 3)

(condiciones A: acoplamiento amídico)

Una solución de ácido carboxílico o la sal correspondiente (1,0 eq.) en DMF se somete a tratamiento con HATU (1,5 eq.) y DIPEA (3,0 eq.), y se agita durante algunos minutos a temperatura ambiente; en ese momento, se agrega el componente amina (1 - 1,5 eq.) y se sigue agitando a temperatura ambiente hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (normalmente, de un día para otro). En la mayoría de los casos, la mezcla de reacción se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la amida deseada. En algunos casos, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se deseca, se filtra y se purifica mediante cromatografía de columna (SO<2>) para obtener la amida deseada. Opcionalmente, una solución de ácido carboxílico o la sal correspondiente (1,0 eq.) en DMF se somete a tratamiento con 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (T3P, 50wt% de solución en DMF, 1,5-3 eq.), DIPEA (3-5 eq.) y el componente amina (1 - 1,5 eq.), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que la TLC y la LCMS indique que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, de un día para otro). La mezcla de reacción se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la amida deseada.

Formación de amidas (20 ^ (Ia), Esquema 3)

(condiciones B: carbonilación de bromuros para obtener amidas directamente)

Una solución de bromuro de furoindazol (1,0 eq.) en 1,4-dioxano (con aprox. 1% de agua) se somete a tratamiento con la amina correspondiente (3-5 eq.), hexacarbonilo de molibdeno (CAS No. [13939-06-5]; 2,0 eq.), carbonato de sodio (CAS No. [497-19-8]; 3,0 eq.), tri-ter-tetrafluoroboato butilfosfonio (CAS No.

[131274-22-1]; 0,10 eq.) y acetato de paladio(II) (CAS No. [3375-31-3]; 0,20 eq.) La mezcla de reacción se agita vigorosamente a 120 - 140 °C hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, 18 horas). La mezcla se enfría a temperatura ambiente, los sólidos se filtran con Celite y se enjuagan con acetato de etilo. El filtrado se concentra a baja presión y el producto crudo obtenido se purifica mediante HPLC preparativa.

Formación de amidas (25 ^ (Ia), Esquema 4)

(condiciones C: conversión de aldehídos en amidas); similar a J.K. Tayloret al.,Synthesis 2003, 7, 1055 1064.

Una solución de aldehído de furoindazol (1,0 eq.) en DMSO o THF se somete a tratamiento con la amina correspondiente (5,0 eq.), cianuro de sodio (1,0 eq.) y dióxido de manganeso(IV) (15 eq.) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega otra cantidad de dióxido de manganeso(IV) (15 eq.) y se sigue agitando a temperatura ambiente hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (24 horas o varios días). La mezcla de reacción se filtra con Celite, el filtrado se concentra a baja presión y el producto crudo obtenido se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la amida deseada.

Procedimiento general H (GP H):

Formación de amidas (9 ^ (I), Esquema 1o21 ^ (Ia), Esquema 3)

(condiciones A: acoplamiento amídico)

Una solución de ácido carboxílico o la sal correspondiente (1,0 eq.) en DMF se somete a tratamiento con HATU (1,5 eq.) y DIPEA (3-6 eq.), y se agita durante algunos minutos a temperatura ambiente; en ese momento, se agrega el componente amina (1 - 1,5 eq.) y se sigue agitando a temperatura ambiente hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, de un día para otro). En la mayoría de los casos, la mezcla de reacción se diluye con cloruro de amonio saturado y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con agua, se deseca con un filtrado hidrofóbico y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la amida deseada. En algunos casos, la mezcla de reacción se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la amida deseada.

Formación de amidas (9 ^ (I), Esquema 1o21 ^ (la), Esquema 3)

(condiciones B: acoplamiento amídico)

Una solución de ácido carboxílico o la sal correspondiente (1,0 eq.) en DMF se somete a tratamiento con HATU (1,5 eq.) y DIPEA (3-6 eq.) y se agita durante algunos minutos a temperatura ambiente; en ese momento, se agrega el componente amina ( 1 - 2 eq.) y se sigue agitando hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, de un día para otro). En la mayoría de los casos, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se deseca con Na<2>SO<4>, se filtra mediante filtrado hidrofóbico, y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la amida deseada. En algunos casos, la mezcla de reacción se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la amida deseada.

(condiciones C:acoplamiento amídico)

Una solución de ácido carboxílico o la sal correspondiente (1,0 eq.) en THF (y a veces en DMF para disolver) se somete a tratamiento con HATU (1,5 eq.) y DIPEA (3-6 eq.) y se agita durante algunos minutos a temperatura ambiente; en ese momento, se agrega el componente amina (1 - 2 eq.) y se sigue agitando a temperatura ambiente hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, 72 horas). En la mayoría de los casos, la mezcla de reacción se diluye con NaHCO<3>saturado/agua (1:5) y acetato de etilo, y se agita durante 30 minutos. Las fases se separan, y la fase de acetato de etilo se extrae con agua. La fase orgánica combinada se deseca con Na<2>SO<4>, se filtra mediante filtrado hidrofóbico, y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la amida deseada. En algunos casos, la mezcla de reacción se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la amida deseada.

(condiciones D:acoplamiento amídico)

Una solución de ácido carboxílico o la sal correspondiente (1,0 eq.) en DMF o THF se somete a tratamiento con HATU (1,5 eq.) y DIPEA (3-6 eq.) y se agita durante algunos minutos a temperatura ambiente; en ese momento, se agrega el componente amina ( 1 - 1 , 5 eq.) y se sigue agitando a temperatura ambiente hasta que la TLC y la LCMS indiquen que el material de inicio se utilizó por completo (por lo general, de un día para otro). En la mayoría de los casos, la mezcla de reacción se diluye con bicarbonato de sodio saturado/agua (1:5) y acetato de etilo, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se deseca mediante un filtrado hidrofóbico o con sulfato de sodio, y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la amida deseada. En algunos casos, la mezcla de reacción se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la amida deseada.

SECCIÓN EXPERIMENTAL - INTERMEDIARIOS

Intermediario 1:

Paso 1

(5E/Z)-5-[(dimetilamino)metiNden]-6,7-dihidro-1-benzofuran-4(5H)-ona

De acuerdo con GP A (condiciones A) 6,7-dihidro-1-benzofuran-4(5H)-ona (comercialmente disponible, CAS Nro. [16806-93-2]; 5,00 g, 36,7 mmol) se hizo reaccionar con 1-ter-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck, CAS Nro. [5815-08-7]; 1,20 eq., 7,68 g, 44,1 mmol) en tolueno (100 ml) a 100 °C durante 2 h. Se agregó otra cantidad de 1-ter-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (1,20 eq., 7,68 g, 44,1 mmol) y la agitación a 100 °C continuó durante otras 6 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título en bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales.

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,83 min; MS (ESlpos): m/z = 192 [M+H]+.

Paso 2

4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]mdazol

De acuerdo con GP B (5E/Z)-5-[(dimetilamino)metiliden]-6,7-dihidro-1-benzofuran-4(5H)-ona en bruto (1,0 eq., 7,0 g, 37 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hídrazína hidrato 1:1 (5,0 eq., 8,9 ml, 180 mmol) en etanol (100 ml) a 70 °C durante 3 h para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, DCM/MeOH), el compuesto del título (5,6 g, 35% en dos pasos).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,80 min; MS (ESlpos): m/z = 161 [M+H]+.

Paso 3

2-[(piridm-2-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol

De acuerdo con GP C (condiciones B) 4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol (1,0 eq., 5,6 g, 35 mmol) del paso 2 se hizo reaccionar con 2-(bromometil)piridina (1,2 eq., 7,2 g, 42 mmol), carbonato de potasio (15 eq., 73 g, 530 mmol) y DMAP (2,5% molar, 110 mg, 880 μmol) en EtOAc (150 ml) a 75 °C durante 3 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, DCM/MeOH), el compuesto del título (6,0 g, 52%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,86 (s, 4H), 5,34 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,57-7,60 (m, 2H), 7,76 (dt, 1H), 8,52-8,53 (m, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,96 min; MS (ESlpos): m/z = 252 [M+H]+.

Paso 4

2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carbaldehído

De acuerdo con GP F 2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol (1,00 eq., 1,00 g, 3,98 mmol) del paso 3 se hizo reaccionar con tricloruro fosfórico (CAS Nro. [10025-87-3]; 5,0 eq., 1,9 ml, 20 mmol) y Dm F (5,0 eq., 1,5 ml, 20 mmol) a RT durante 1 h para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SÍO<2>, DCM/MeOH) y la HPLC preparativa subsiguiente, el compuesto del título (63 mg, 5%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,91-2,95 (m, 2H), 3,00-3,04 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,77 (dt, 1H), 8,52-8,54 (m, 1H), 9,52 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,83 min; MS (ESlpos): m/z = 280 [M+H]+.

Intermediario 2:

Paso 1

8-metil-2-[(piridin-2-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,0 eq., 3,0 g, 12 mmol) se hizo reaccionar con 2-(bromometil)piridina (1,6 eq., 3,4 g, 20 mmol), carbonato de potasio (15,0 eq., 25,3 g, 183 mmol) y DMAP (2,5% molar, 37 mg, 300 μmol) en EtOAc (200 ml) a 75 °C durante 44 h. Se agregó otra cantidad de 2-(bromometil)piridina (1,3 eq., 2,7 g, 16 mmol) y DMAP (2,5% molar, 37 mg, 300 μmol) y la agitación a 75 °C continuó durante otros 3 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/DCM), el compuesto del título (3,7 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,77 (dt, 1H), 8,53-8,55 (m, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,15 min; MS (ESlpos): m/z = 338 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(piridin-2-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (3,68 g, 10,9 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 82 ml, 160 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (40 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2-3) con ácido clorhídrico acuoso 6 N y la dilución con EtOAc se formó un precipitado, el cual se aisló por filtración. El precipitado se tomó con EtOAc, se secó con Na<2>SO<2>, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (1,9 g, 54%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,44 (s, 3H), 2,84-2,93 (m, 4H), 5,39 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,78 (dt, 1H), 8,53-8,55 (m, 1H), 12,80 (br, s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,50 min; MS (ESlpos): m/z = 310 [M+H]+.

Intermediario 3:

Paso 1

8-metil-2-[(piridin-3-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,0 eq., 1,0 g, 4,1 mmol) se hizo reaccionar con (pirid¡n-3-¡l)metanol (1,10 eq., 487 mg, 4,47 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 1,6 ml, 6,5 mmol) y TMAD (CAS Nro.

[10465-78-8]; 1,6 eq., 1,1 g, 6,5 mmol) en tolueno (30 ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (Si-NH SO<2>, DCM/MeOH) y la trituración con hexano, el compuesto del título (1,6 g, 75% de pureza, 70%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,83-2,93 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,10 min; MS (ESlpos): m/z = 338 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(piridin-3-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carbox¡lato de etilo (1,50 g, 75% de pureza, 3,33 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 82 ml, 160 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (20 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 4) con ácido clorhídrico acuoso 4N se formó un precipitado, el cual se aisló por filtración y se secó para proporcionar el ácido carboxílico deseado (331 mg, 77% de pureza, 25%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,46 (s, 3H), 2,82-2,91 (m, 4H), 5,34 (s, 2H), 7,38 (ddd, 1H), 7,64 7,67 (m, 2H), 8,50 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 12,83 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,47 min; MS (ESlpos): m/z = 310 [M+H]+.

Intermediario 4:

Paso 1

8-metil-2-[(piridin-4-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,0 eq., 1,0 g, 4,1 mmol) se hizo reaccionar con (pirid¡n-4-¡l)metanol (1,10 eq., 487 mg, 4,47 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 1,6 ml, 6,5 mmol) y TMAD (CAS Nro.

[10465-78-8]; 1,6 eq., 1,1 g, 6,5 mmol) en tolueno (30 ml) a RT hasta el día siguiente. Se agregó otra cantidad de (pirid¡n-4-¡l)metanol (0,40 eq., 175 mg, 1,6 mmol), tri-n-butilfosfina (0,4 eq., 0,4 ml, 1,6 mmol) y TMAD (0,4 eq., 0,3 g, 1,6 mmol) y la agitación continuó durante 2 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (Si-NH SO<2>, DCM/MeOH), el compuesto del título (3 g, 20% de pureza, 44%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,52-8,53 (m, 2H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,09 min; MS (ESlpos): m/z = 338 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(piridin-4-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(p¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carbox¡lato de etilo (3 g, 20% de pureza, 4 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 31 ml, 61 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (22 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación con ácido clorhídrico acuoso 4N (pH 4), se formó un precipitado, el cual se aisló por filtración y se secó para proporcionar el ácido carboxílico deseado (467 mg, 35%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,45 (s, 3H), 2,85-2,94 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,52-8,53 (m, 2H), 12,81 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,50 min; MS (ESlpos): m/z = 310 [M+H]+.

Intermediario 5:

Paso 1

2-(cidopropMmetil)-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,0 eq., 1,0 g, 4,1 mmol) se hizo reaccionar con ciclopropilmetanol (1,5 eq., 490 |μL, 6,1 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 1,6 ml, 6,5 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465 78-8]; 1,6 eq., 1,1 g, 6,5 mmol) en tolueno (20 ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (Si-HP SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (957 mg, 75%) junto con el correspondiente N1-isómero (155 mg, 12%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,33-0,37 (m, 2H), 0,49-0,54 (m, 2H), 1,18-1,26 (m, 1H), 1,30 (t, 3H), 2,83-2,93 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,27 (q, 2H), 7,56 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,31 min; MS (ESlpos): m/z = 301 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-(cidopropNmetil)-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (1,00 eq., 955 mg, 3,18 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 24 ml, 48 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (22 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación con ácido clorhídrico acuoso 6 N (pH 4), se formó un precipitado, el cual se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el ácido carboxílico deseado (945 mg, 100%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,33-0,37 (m, 2H), 0,49-0,54 (m, 2H), 1,17-1,27 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,82-2,91 (m, 4H), 3,91 (d, 2H), 7,54 (s, 1H), 12,81 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,55 min; MS (ESlpos): m/z = 273 [M+H]+.

Intermediario6:

Paso 1

2-{[(2R/S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-N]metil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,0 eq., 930 mg, 3,78 mmol) se hizo reaccionar con 4-metilbenceno-l-sulfonato de [^ R /S ^ ^ -d ih id ro n ^ d io x in o ^ ^ -^ p ir id in ^ - i^ m e t ilo (preparación descrita en: G. Guillaumetet al.,Tetrahedron 2004, 60, 6461-6473, cpd. l6B; 1,5 eq., 1,8 g, 5,7 mmol), carbonato de potasio (15 eq., 7,8 g, 57 mmol) y DMAP (0,30 eq., 140 mg, 1,1 mmol) en MeCN (50 ml) a 60 °C durante 9 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna dos veces (Si-HP SO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (443 mg, 28%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,84-2,94 (m, 4H), 4,18-4,29 (m, 3H), 4,36-4,48 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,62-4,66 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,17 min; MS (ESlpos): m/z = 396 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-{[(2R/S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-M]metil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

En una modificación de GP D, 2-{[(2R/S)-2,3-d¡h¡dro[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l]met¡l}-8-met¡l-4,5-d ih idro^H -furo^^-gJindazol^-carboxila to de etilo (1,00 eq., 418 mg, 1,06 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de sodio acuoso (4 M; 30 eq., 7,9 ml, 32 mmol) en THF (6 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación con ácido clorhídrico acuoso 6 N (pH 2) y la dilución con EtOAc, se formó un precipitado, el cual se aisló por filtración. El filtrado se mantuvo. El precipitado se tomó con EtOAc, se secó con Na<2>SO<2>, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar una primera cosecha del ácido carboxílico deseado (190 mg, 47%). El filtrado obtenido anterior se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar una segunda cosecha del ácido carboxílico deseado (160 mg, 39%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,48 (s, 3H), 2,83-2,92 (m, 4H), 4,20 (dd, 1H), 4,36-4,47 (m, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,62-4,67 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 12,83 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,51 min; MS (ESlpos): m/z = 368 [M+H]+

Intermediario 7:

Paso 1

8-metil-2-{[6-(trifluorometil)piridin-2-M]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 500 mg, 2,03 mmol) se hizo reaccionar con 2-(clorometil)-6-(trifluorometil)p¡r¡d¡na (1,5 eq., 596 mg, 3,05 mmol), carbonato de potasio (15,0 eq., 4,21 g, 30,5 mmol) en MeCN (10 ml) a 60 °C durante 3 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (493 mg, 57%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,08 (t, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,36 min; MS (ESlpos): m/z = 406 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-{[6-(trifluorometil)piridin-2-N]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-{[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]met¡l}-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de etilo (438 mg, 1,19 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (1 M; 15 eq., 18 ml, 18 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (35 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 4) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el ácido carboxílico deseado (405 mg, 87%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,44 (s, 3H), 2,86-2,94 (m, 4H), 5,51 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 12,84 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,66 min; MS (ESlpos): m/z = 378 [M+H]+.

Intermediario8:

Paso 1

8-metil-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-M]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

En una modificación de GP C (condiciones B), una solución helada de 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 171 mg, 694 μmol) en DMF (6 ml) se trató con hidruro de sodio (CAS Nro. [7646-69-7]; 55% de pureza, 1,2 eq., 36 mg, 830 μmol) durante 30 minutos, tras lo cual se agregó 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)piridina (1,20 eq., 200 mg, 833 μmol), la mezcla de reacción se calentó hasta RT y la agitación continuó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y EtOAc, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida, y el material obtenido se sometió a cromatografía en columna (Si-NH SO<2>, DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título (81 mg, 24%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,54 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,95 (d, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,34 min; MS (ESlpos): m/z = 406 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-N]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8-metil-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (76,0 mg, 187 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (1 M; 30 eq., 5,6 ml, 5,6 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (20 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 4) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (71 mg, 84%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,44 (s, 3H), 2,86-2,94 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 12,80 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,62 min; MS (ESlpos): m/z = 378 [M+H]+.

Intermediarios 9-1 y 9 -2 :

Paso 1

2-[(3-cloro-5-fluoropiridm-2-M)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 500 mg, 2,03 mmol) se hizo reaccionar con 2-(bromometil)-3-cloro-5-fluoropiridina (1,5 eq., 684 mg, 3,05 mmol), carbonato de potasio (15,0 eq., 4,21 g, 30,5 mmol) en MeCN (10 ml) a 60 °C durante 3 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (364 mg, 44%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,83-2,93 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,33 min; MS (ESlpos): m/z = 390/392 [M+H]+ (patrón de isótopo Cl).Paso 2

Ácido 2-[(3-cloro-5-fluoropÍ<N>dm-2-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxílico (Intermediario 9-1) y

Ácido 2-[(3-cloro-5-etoxipiridm-2-M)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxflico (Intermediario 9-2)

De acuerdo con GP D, 2-[(3-cloro-5-fluorop¡^d¡n-2-¡l)met¡l]-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 355 mg, 911 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (1 M; 15 eq., 14 ml, 14 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (27 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 4) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar una mezcla 1:1 de los compuestos del título (405 mg).

9 -1: UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,60 min; MS (ESlpos): m/z = 362/364 [M+H]+ (patrón de isótopo CI).

9 -2: UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,67 min; MS (ESlpos): m/z = 388/390 [M+H]+ (patrón de isótopo Cl).

Intermediario 10:

Paso 1

2-[(3-doropiridin-2-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 250 mg, 1,02 mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-2-(cloromet¡l)p¡rid¡na ( i ,50 eq., 247 mg, 1,52 mmol), carbonato de potasio (15 eq., 2,1 g, 15 mmol) en MeCN (5 ml) a 60 °C hasta el día siguiente para proporcionar, luego de la filtración, el compuesto del título en bruto (388 mg, 95%) el cual no se purificó adicionalmente.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,53 (s, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,29 min; MS (ESlpos): m/z = 372/374 [M+H]+ (patrón de isótopo CI).Paso 2

Ácido 2-[(3-cloropiridin-2-M)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 2-[(3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (1,00 eq., 382 mg, 1,03 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (1 M; 15 eq., 7,7 ml, 15 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (10 ml) a 70 °C durante 3 días. Tras la acidificación con ácido clorhídrico acuoso 4N (pH 4) y la dilución con EtOAc, se formó un precipitado, el cual se aisló por filtración, lavó con agua y se secó para proporcionar una primera cosecha del ácido carboxílico deseado (204 mg, 57%). El filtrado se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar una segunda cosecha del ácido carboxílico deseado (123 mg, 31%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,42 (s, 3H), 2,83-2,91 (m, 4H), 5,52 (s, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 12,81 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,56 min; MS (ESlpos): m/z = 344/346 [M+H]+ (patrón de isótopo CI).Intermediario 11:

Paso 1

8-metil-2-[(3-metilpiridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 264 mg, 1,07 mmol) se hizo reaccionar con 2-(cloromet¡l)-3-met¡lpir¡d¡na cloruro de hidrógeno (1/1) (1,50 eq., 286 mg, 1,61 mmol), carbonato de potasio (15 eq., 2,2 g, 16 mmol) en MeCN (5 ml) a 60 °C durante dos días para proporcionar, luego de la filtración, el compuesto del título en bruto (413 mg, 100%), el cual no se purificó adicionalmente.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,82-2,92 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,23 min; MS (ESlpos): m/z = 352 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(3-metilpiridin-2-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 400 mg, 1,14 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (1 M; 15 eq., 17 ml, 17 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (10 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación con ácido clorhídrico acuoso 4N (pH 4) y la dilución con EtOAc, se formó un precipitado, el cual se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar una primera cosecha del ácido carboxílico deseado (209 mg, 56%). El filtrado se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar una segunda cosecha del ácido carboxílico deseado (54 mg, 12%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,81-2,90 (m, 4H), 5,38 (s, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 12,79 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,50 min; MS (ESlpos): m/z = 324 [M+H]+.

Intermediario 12:

Paso 1

8-metil-2-[(5-metilpiridin-2-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se hizo reaccionar con (5-metilpir¡d¡n-2-¡l)metanol ( i ,50 eq., 225 mg, 1,83 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 μL, 1,9 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno (8 ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (395 mg, 88%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,18 min; MS (ESlpos): m/z = 352 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(5-metilpiridin-2-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 388 mg, 1,10 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 8,3 ml, 17 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (16 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso (pH 4) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (328 mg, 85%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,27 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,83-2,92 (m, 4H), 5,33 (s, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 12,78 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,54 min; MS (ESlpos): m/z = 324 [M+H]+.

Intermediario 13:

Paso 1

(5E/Z)-5-[(dimetilamino)metiliden]-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de metilo

De acuerdo con GP A (condiciones A), 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de metilo (comercialmente disponible, CAS Nro. [40200-70-2]; 10,0 g, 48,0 mmol) se hizo reaccionar con1-te r-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck, CAS Nro. [5815-08-7]; 1,2 eq., 12 ml, 58 mmol) en tolueno (100 ml) a 100 °C hasta el día siguiente. Se agregó otra cantidad de 1-ter-butoxi-N,N,N ',N '-tetrametilmetanodiamina (0,50 eq., 5,0 ml, 24 mmol) y la agitación a 100 °C continuó durante otros 5 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título en bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales.

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,95/1,01 min; MS (ESlpos): m/z = 264 [M+H]+.

Paso 2

8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxNato de metilo

De acuerdo con GP B, (5E/Z)-5-[(dimetilamino)metiliden]-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de metilo en bruto (1,0 eq., 13 g, 48 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidrazina hidrato 1:1 (4,0 eq., 9,5 ml, 195 mmol) en etanol (150 ml) a 70 °C durante 4 h y a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (771 mg, 7% en 2 pasos).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,51 (s, 3H; parcialmente cubierto por el pico de solvente), 2,84-2,93 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 12,49 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,88 min; MS (ESlpos): m/z = 233 [M+H]+.

Paso 3

8-metil-2-[(6-metilpiridm-2-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxNato de metilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de metilo (1,0 eq., 770 mg, 3,3 mmol) del paso 2 se hizo reaccionar con 2-(bromometil)-6-metilpiridina (1,50 eq., 926 mg, 4,98 mmol), carbonato de potasio (10 eq., 4,6 g, 33 mmol) en MeCN (10 ml) a 60 °C hasta el día siguiente para proporcionar, luego de la filtración, el compuesto del título en bruto (1,27 g, 100%), el cual no se purificó adicionalmente.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,46-2,46 (m, 6H), 2,85-2,94 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,62-7,66 (m, 2H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,14 min; MS (ESlpos): m/z = 338 [M+H]+.

Paso 4

Ácido 8-metil-2-[(6-metilpiridin-2-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

En una modificación de GP D, 8-metil-2-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílato de metilo (1,0 eq., 1,2 g, 2,2 mmol) del paso 3 se hizo reaccionar con hídróxído de sodio acuoso (4 M; 30 eq., 17 ml, 66 mmol) en THF (14 ml) a 70 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 4-5) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (980 mg, 85% de pureza, 100%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,45-2,46 (m, 6H), 2,84-2,92 (m, 4H), 5,33 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,62-7,66 (m, 2H), 12,52 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,55 min; MS (ESlpos): m/z = 324 [M+H]+.

Intermediarios 14-1 y 14-2:

Paso 1

8-metil-2-[(2-metilpiridin-3-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se hizo reaccionar con (2-metilpiridin-3-il)metanol (1,50 eq., 225 mg, 1,83 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 pL, 1,9 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno (8 ml) a Rt hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (315 mg, 71%).1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,12 min; MS (ESlpos): m/z = 352 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(2-metilpiridin-3-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico cloruro de hidrógeno (1/1) y

Ácido 8-metil-2-[(2-metilpiridin-3-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (1,00 eq., 313 mg, 891 μmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 6,7 ml, 13 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (14 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente. Tras la ac¡d¡f¡cac¡ón con ác¡do clorhídrico acuoso 6 N (pH 4) y la d¡luc¡ón con EtOAc, se formó un prec¡p¡tado, el cual se a¡sló por f¡ltrac¡ón y se secó para proporc¡onar la sal de clorh¡drato del ác¡do carboxíl¡co deseado (Intermed¡ar¡o 14-1, 225 mg, 67%). El f¡ltrado se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (Intermed¡ar¡o 14-2, 47 mg, 15%).

14-1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,44 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,86-2,94 (m, 4H), 5,52 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,73-7,77 (m, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H), 8,65 (dd, 1H), 12,84 (br. s., 1H).

14-1: UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,50 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 324 [M-Cl-]+.

Intermediarios 15-1 y 15-2:

Paso 1

8-metil-2-[(6-metilpiridin-3-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones A), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se h¡zo reacc¡onar con (6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metanol (1,50 eq., 225 mg, 1,83 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 pL, 1,9 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno (8 ml) a R<t>hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (299 mg, 66%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,83-2,92 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,40 (d, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 1,17 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 352 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(6-metilpiridin-3-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico cloruro de hidrógeno (1/1) y

Ácido 8-metil-2-[(6-metilpiridin-3-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-metil-2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 291 mg, 828 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 6,2 ml, 12 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (12 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación con ácido clorhídrico acuoso 6 N (pH 3) y la dilución con EtOAc, se formó un precipitado, el cual se aisló por filtración y se secó para proporcionar la sal de clorhidrato del ácido carboxílico deseado (Intermediario 15-1, 195 mg, 63%). El filtrado se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (Intermediario 15-2, 44 mg, 15%).

15-1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,46 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,82-2,91 (m, 4H), 5,39 (s, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 12,84 (br. s., 1H).

15-1: UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,51 min; MS (ESlpos): m/z = 324 [M-Cl-]+.

Intermediarios 16-1 y 16-2:

Paso 1

2-[(2,6-dimetilpiridin-3-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se hizo reaccionar con (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol (1,50 eq., 251 mg, 1,83 mmol), tri-n-butilfosfina (<c>A<s>Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 μL , 1,9 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno (8 ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (312 mg, 63%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,83-2,93 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,55 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,23 min; MS (ESlpos): m/z = 366 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-[(2,6-dimetilpiridin-3-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico cloruro de hidrógeno (1/1) y

Ácido 2-[(2,6-dimetilpiridin-3-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 2-[(2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l]-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de et¡lo (1,00 eq., 305 mg, 835 μmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 6,3 ml, 13 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (12 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente. Tras la ac¡d¡f¡cac¡ón con ác¡do clorhídrico acuoso 6 N (pH 3) y la d¡luc¡ón con EtOAc, se formó un prec¡p¡tado, el cual se a¡sló por f¡ltrac¡ón y se secó para proporc¡onar la sal de clorh¡drato del ác¡do carboxíl¡co deseado (Intermed¡ar¡o 16-1, 86 mg, 27%). El f¡ltrado se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (Intermed¡ar¡o 16-2, 91 mg, 24%).

16-1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,44 (s, 3H), 2,62 (br. s., 3H), 2,74 (br. s., 3H), 2,84-2,93 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 7,57 (br. s., 2H), 7,65 (s, 1H), 7,81 (br. s., 1H), 12,83 (br. s., 1H).

16-1: UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,58 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 338 [M-Cl-]+.

Intermediarios 17-1 y 17-2:

Paso 1

8-metil-2-[(2-metilpiridin-4-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones A), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se h¡zo reacc¡onar con (2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)metanol (1,10 eq., 165 mg, 1,34 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 pL, 1,9 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno (12 ml) a Rt hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, CH<2>Ch/ hexano), el compuesto del título (524 mg, 44% de pureza, 54%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,38 (d, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 1,15 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 352 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(2-metilpiridin-4-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico cloruro de hidrógeno (1/1) y

Ácido 8-metil-2-[(2-metilpiridin-4-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico y

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (1,00 eq., 522 mg, 1,22 mmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 17 eq., 10 ml, 21 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (12 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente y a RT durante 2 días. Tras la ac¡d¡f¡cac¡ón con ác¡do clorhídrico acuoso 4N (pH 3,5) y la d¡luc¡ón con EtOAc, se formó un prec¡p¡tado, el cual se a¡sló por f¡ltrac¡ón y se secó para proporc¡onar la sal de clorh¡drato del ác¡do carboxíl¡co deseado (Intermed¡ar¡o 17-1, 168 mg, 61%). El f¡ltrado se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (Intermed¡ar¡o 17-2, 285 mg, 50% de pureza, 36%).

17-1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,44 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,87-2,95 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 12,84 (br. s., 1H).

17-1: UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,51 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 324 [M-Cl-]+.

Intermediarios 18-1 y 18-2:

Paso 1

2-[(2,6-dimetilpiridin-4-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones A), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se h¡zo reacc¡onar con (2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)metanol (1,50 eq., 251 mg, 1,83 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (c As Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 pL, 1,9 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno (8 ml) a RT hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (S¡O<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (419 mg, 83%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 1,29 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 366 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-[(2,6-dimetilpiridin-4-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico cloruro de hidrógeno (1/1) y

Ácido 2-[(2,6-dimetilpiridin-4-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 2-[(2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l]-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de et¡lo (1,00 eq., 408 mg, 1,12 mmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 8,4 ml, 17 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (16 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente. Tras la ac¡d¡f¡cac¡ón con ác¡do clorhídrico acuoso 6 N (pH 3) y la d¡luc¡ón con EtOAc, se formó un prec¡p¡tado, el cual se a¡sló por f¡ltrac¡ón y se secó para proporc¡onar la sal de clorh¡drato del ác¡do carboxíl¡co deseado (Intermed¡ar¡o 18-1, 94 mg, 22%). El f¡ltrado se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (Intermed¡ar¡o 18-2, 161 mg, 32%).

18-1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,35 (br. s., 3H), 2,45 (s, 3H), 2,55 (br. s., 3H), 2,85-2,94 (m, 4H), 5,46 (s, 2H), 6,97 (br. s., 1H), 7,33 (br. s., 1H), 7,69 (s, 1H), 12,83 (br. s., 1H).

18-1: UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,58 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 338 [M-Cl-]+.

Intermediario 19:

Paso 1

8-metil-2-[(pirimidin-2-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones B), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 260 mg, 1,06 mmol) se h¡zo reacc¡onar con 2-(cloromet¡l)p¡r¡m¡d¡na (1,50 eq., 204 mg, 1,58 mmol) y carbonato de potas¡o (15 eq., 2,2 g, 16 mmol) en MeCN (5 ml) a 60 °C hasta el día s¡gu¡ente. Se agregó DMAp (5% molar, 6,5 mg, 53 μmol) y la ag¡tac¡ón a 60 °C cont¡nuó durante 4 días para proporc¡onar, luego de la f¡ltrac¡ón, el compuesto del título en bruto (332 mg, 79%), el cual no se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,86-2,95 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,79-8,80 (m, 2H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 1,03 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 339 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(pirimidin-2-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (1,00 eq., 332 mg, 834 μmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 6,3 ml, 13 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (8 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 4 N acuoso (pH 4) y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto junto con sales (1,8 g), el cual no se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente.

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,44 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 311 [M+H]+.

Intermediario 20:

Paso 1

8-metil-2-[(pirimidin-5-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones A), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se h¡zo reacc¡onar con (p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)metanol (1,50 eq., 201 mg, 1,83 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 pL, 1,9 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno (8 ml) a RT hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (S¡-NH SO<2>, hexano/CH<2>Ch/MeOH), el compuesto del título (483 mg, 52% de pureza, 61%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,83-2,93 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 9,13 (s, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 1,02 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 339 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(pirimidin-5-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (1,00 eq., 480 mg, 52% de pureza, 738 μmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 5,5 ml, 11 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (5,2 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 6 N acuoso (pH 4) y se d¡luyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (439 mg, 37% de pureza, 71%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 2,46 (s, 3H), 2,83-2,92 (m, 4H), 5,38 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 9,13 (s, 1H), 12,73 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,44 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 311 [M+H]+.

Intermediario 21:

Paso 1

2-{[(2R)-1,4-dioxan-2-M]metil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones A), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 250 mg, 1,02 mmol) se h¡zo reacc¡onar con [(2R)-1,4-d¡oxan-2-¡l]metanol (1,50 eq., 180 mg, 1,52 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (c As Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 410 pL, 1,6 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 280 mg, 1,62 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT hasta el día s¡gu¡ente. Otra cant¡dad de tr¡-n-but¡lfosf¡na (0,30 eq., 76 pL, 300 μmol) y TMAD (0,30 eq., 52 mg, 0,31 mmol) se agregó y la ag¡tac¡ón a RT cont¡nuó durante 4 días para proporc¡onar, tras dos cromatografías en columna consecutivas (S¡O<2>, CH<2>Ch/MeOH), el compuesto del título (739 mg, 35-40% de pureza, 74%).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 1,12 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 347 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-{[(2R)-1,4-dioxan-2-N]metil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 2-{[(2R)-1,4-d¡oxan-2-¡l]met¡l}-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (1,00 eq., 739 mg, 40% de pureza, 850 μmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 6,4 ml, 13 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF<(>6 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 4 N acuoso (pH 3) y se d¡luyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (712 mg, 41% de pureza, 100%).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,49 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 319 [M+H]+.

Intermediario 22:

Paso 1

2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-M]metil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 347 mg, 1,41 mmol) se hizo reaccionar con [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (CAS Nro. [406913-93-7]; 1,50 eq., 250 mg, 2,12 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 560 μL, 2,3 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 389 mg, 2,26 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT durante 4 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (Si-NH SO<2>, hexano/ CH<2>Ch), el compuesto del título (483 mg, 65% de pureza, 64%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,30 (t, 3H), 2,82-2,93 (m, 4H), 3,26 (dd, 1H), 3,45 (dt, 1H), 3,54 (dt, 1H), 3,62-3,64 (m, 1H), 3,72-3,76 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 2H), 4,27 (q, 2H), 7,48 (s, 1H). UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,13 min; MS (ESlpos): m/z = 347 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-N]metil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 2-{[(2S)-1,4-d¡oxan-2-¡l]met¡l}-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de etilo (<1 , 00>eq., 480 mg, 65% de pureza, 900 μmol) del paso<1>se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 23 eq., 10 ml, 21 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (10 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 4) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (422 mg, 64% de pureza, 61%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 2,47 (s, 3H), 2,81-2,91 (m, 4H), 3,26 (dd, 1H), 3,44 (dt, 1H), 3,54 (dt, 1H), 3,62-3,64 (m, 1H), 3,72-3,75 (m, 2H), 3,82-3,87 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 12,73 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,48 min; MS (ESlpos): m/z = 319 [M+H]+.

Intermediario 23:

Paso 1

8-metil-2-[(oxetan-3-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 270 mg, 1,10 mmol) se hizo reaccionar con 3-(bromometil)oxetano (1,50 eq., 248 mg, 1,64 mmol) y carbonato de potasio (15 eq., 2,3 g, 16 mmol) en MeCN<( 8>ml) a 60 °C hasta el día siguiente. Se agregó DMAP (5% molar, 6,7 mg, 55 μmol) y la agitación a 60 °C continuó durante 4 días para proporcionar, luego de la filtración, el compuesto del título en bruto (509 mg, 6<8>% de pureza, 100%), el cual no se purificó adicionalmente.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,81-2,85 (m, 2H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,36 3,40 (m, 1H), 4,26 (q, 2H), 4,35-4,43 (m, 3H), 4,49 (d, 1H), 4,64 (dd, 2H), 7,55 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,07 min; MS (ESlpos): m/z = 317 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(oxetan-3-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(oxetan-3-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (1,00 eq., 510 mg, 68 % de pureza, 1,1 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 8,2 ml, 16 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (10 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 4 N acuoso (pH 6 ) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto junto con sales (1,9 g), el cual no se purificó adicionalmente. UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,44 min; MS (ESlpos): m/z = 289 [M+H]+.

Intermediario 24:

Paso 1

8-metil-2-[(3-metiloxetan-3-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se hizo reaccionar con (3-metiloxetan-3-il)metanol (1,5 eq., 190 pL, 1,8 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 pL, 1,9 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (Si-NH SO<2>, hexano/ CH<2>Ch), el compuesto del título (529 mg, 52% de pureza, 6<8>%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,17 (s, 3H), 1,29 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,83-2,93 (m, 4H), 4,21-4,29 (m, 6 H), 4,60 (d, 2H), 7,55 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,17 min; MS (ESlpos): m/z = 331 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(3-metiloxetan-3-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(3-met¡loxetan-3-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 527 mg, 52% de pureza, 829 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 6,2 ml, 12 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF<(>6 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 3) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (500 mg, 42% de pureza, 84%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,16 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,81-2,89 (m, 4H), 4,22 (d, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 12,75 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,49 min; MS (ESlpos): m/z = 303 [M+H]+.

Intermediario 25:

Paso 1

2-[(3-fluorooxetan-3-M)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 270 mg, 1,10 mmol) se hizo reaccionar con 3-(bromometil)-3-fluorooxetano (1,50 eq., 278 mg, 1,64 mmol) y carbonato de potasio (15 eq., 2,3 g, 16 mmol) en MeCN<( 8>ml) a 60 °C hasta el día siguiente. Se agregó DMAP (5% molar, 6,7 mg, 55 μmol) y la agitación a 60 °C continuó durante 4 días para proporcionar, luego de la filtración, el compuesto del título en bruto (433 mg, 85% de pureza,<1 0 0>%), el cual no se purificó adicionalmente.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,83-2,94 (m, 4H), 4,27 (q, 2H), 4,59-4,68 (m, 4H), 4,75 4,85 (m, 2H), 7,55 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,13 min; MS (ESlpos): m/z = 335 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-[(3-fluorooxetan-3-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 2-[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 433 mg, 85% de pureza, 1,1 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hídróxído de litio acuoso (2 M; 15 eq., 8,3 ml, 17 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (10 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 4 N acuoso (pH 6 ) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto junto con sales (<1 , 8>g), el cual no se purificó adicionalmente. UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,46 min; MS (ESlpos): m/z = 307 [M+H]+.

Intermediario 26:

Paso 1

8-metil-2-{[(2R)-oxetan-2-M]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 330 mg, 1,34 mmol) se hizo reaccionar con [(2R)-oxetan-2-il]metanol (1,50 eq., 177 mg, 2,01 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 540 |<j>L, 2,1 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 369 mg, 2,14 mmol) en tolueno (5 ml) a R<t>hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (197 mg, 46%).1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,83-2,93 (m, 4H), 4,24-4,37 (m, 5H), 4,46-4,51 (m, 1H), 4,94-5,00 (m, 1H), 7,52 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,00 min; MS (ESlpos): m/z = 317 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-{[(2R)-oxetan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8-metil-2—([(2R)-oxetan-2-¡l]met¡l}-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (1,00 eq., 190 mg, 601 μmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 4,5 ml, 9,0 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF<( 8>ml) a 70 °C durante 3 días. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 6 N acuoso (pH 4) y se d¡luyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (198 mg, 91%).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,50 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 289 [M+H]+.

Intermediario 27:

Paso 1

8-metil-2-{[(2S)-oxetan-2-M]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones A), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 330 mg, 1,34 mmol) se h¡zo reacc¡onar con [(2S)-oxetan-2-¡l]metanol (1,50 eq., 177 mg, 2,01 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 540 |<j>L, 2,1 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 369 mg, 2,14 mmol) en tolueno (5 ml) a Rt hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (S¡O<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (233 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,83-2,94 (m, 4H), 4,24-4,37 (m, 5H), 4,47-4,51 (m, 1H), 4,94-5,00 (m, 1H), 7,52 (s, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 1,11 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 317 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-{[(2S)-oxetan-2-N]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-metil-2—([(2S)-oxetan-2-¡l]met¡l}-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (1,00 eq., 228 mg, 721 μmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 5,4 ml, 11 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (10 ml) a 70 °C durante 3 días. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 4 N acuoso (pH 4) y se d¡luyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (198 mg,<8>6 %).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 2,38-2,45 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,82-2,91 (m, 4H), 4,24-4,36 (m, 3H), 4,46-4,51 (m, 1H), 4,94-5,00 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 12,80 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,50 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 289 [M+H]+.

Intermediario 28:

Paso 1

8-metil-2-{[(2R)-4-metilmorfoMn-2-N]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones A), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 313 mg, 1,27 mmol) se h¡zo reacc¡onar con [(2R)-4-met¡lmorfol¡n-2-¡l]metanol (CAS Nro. [1159598-35-2]; 1,50 eq., 250 mg, 1,91 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (CAS Nro. [998-40-3];

1 , 6 eq., 510 μL, 2 , 0 mmol) y TMAD (Ca s Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 350 mg, 2,03 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT hasta el día s¡gu¡ente. Se agregó otra cant¡dad de tr¡-n-but¡lfosf¡na (0,30 eq., 95 μL, 0,38 mmol) y TMAD (0,30 eq., 66 mg, 0,38 mmol) y la ag¡tac¡ón a RT cont¡nuó durante 3 días para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (S¡-NH S¡O<2>, CH<2>Ch/ MeOH), el compuesto del título (921 mg, 44% de pureza,<8 8>%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,30 (t, 3H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,96 (dt, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,54-2,57 (m, 1H), 2,63-2,66 (m, 1H), 2,82-2,86 (m, 3H), 2,89-2,93 (m, 2H), 3,45 (dt, 1H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,10 (d, 2H), 4,27 (q, 2H), 7,48 (s, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 1,10 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 360 [M+H]+.

Rotac¡ón específ¡ca: [α]o<20>= -7,2° /- 0,49° (C = 10,0 mg/ml, metanol).

Paso 2

Ácido 8-metil-2-{[(2R)-4-metilmorfoMn-2-M]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-{[(2R)-4-met¡lmorfol¡n-2-¡l]met¡l}-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de et¡lo (1,00 eq., 912 mg, 44% de pureza, 1,12 mmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 8,4 ml, 17 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (12 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 4 N acuoso (pH 4) y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onarel compuesto del título en bruto junto con sales (1,15 g), el cual no se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente.

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,50 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 332 [M+H]+.

Intermediario 29:

Paso 1

8-metil-2-{[(2S)-4-metilmorfoMn-2-N]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones A), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 313 mg, 1,27 mmol) se h¡zo reacc¡onar con [(2S)-4-met¡lmorfol¡n-2-¡l]metanol (CAS Nro. [1159598-33-0]; 1,50 eq., 250 mg, 1,91 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 510 μL, 2,0 mmol) y TMAD (Ca s Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 350 mg, 2,03 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT hasta el día s¡gu¡ente. Se agregó otra cant¡dad de tr¡-n-but¡lfosf¡na (0,30 eq., 95 μL, 0,38 mmol) y TMAD (0,30 eq., 66 mg, 0,38 mmol) y la ag¡tac¡ón a RT cont¡nuó durante 3 días para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (S¡-NH SO<2>, CH<2>Ch/ MeOH), el compuesto del título (192 mg,<8 5>% de pureza, 36%).

<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,30 (t, 3H), 1,72-1,77 (m, 1H), 1,96 (dt, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,54-2,57 (m, 1H), 2,63-2,67 (m, 1H), 2,82-2,86 (m, 3H), 2,89-2,93 (m, 2H), 3,45 (dt, 1H), 3,75-3,80 (m, 2H), 4,10 (d, 2H), 4,27 (q, 2H), 7,48 (s, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 1,10 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 360 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-{[(2S)-4-metilmorfoMn-2-M]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-{[(2S)-4-met¡lmorfol¡n-2-¡l]met¡l}-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (1,00 eq., 192 mg, 85% de pureza, 534 μmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 4,0 ml, 8,0 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF<(>6 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 4 N acuoso (pH 4) y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto junto con sales (691 mg), el cual no se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente.

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,50 min; MS (ESlpos): m/z = 332 [M+H]+.

Intermediario 30:

Paso 1

8-metil-2-[(2R)-tetrahidrofurano-2-Nmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se hizo reaccionar con (2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetanol (CAS Nro. [22415-59-4]; 1,1 eq., 130 pL, 1,3 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 pL, 1,9 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (Si-NH SiO<2>, CH<2>Ch/ MeOH), el compuesto del título (470 mg, 6<8>% de pureza, 79%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 1,54-1,57 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 4H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,72-3,78 (m, 1H), 4,03-4,17 (m, 3H), 4,27 (q, 2H), 7,49 (s, 1H). UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,22 min; MS (ESlpos): m/z = 331 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(2R)-tetrahidrofurano-2-Mmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-metil-2-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 470 mg, 6<8>% de pureza, 967 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 18 eq., 8,5 ml, 17 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF<( 8>ml) a 70 °C durante 24 h y posteriormente a RT durante 2 días. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 4) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (380 mg, 69% de pureza, 76%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,54-1,57 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,81-2,90 (m, 4H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,72-3,78 (m, 1H), 4,02-4,17 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 12,73 (br. s., 1H). UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,52 min; MS (ESlpos): m/z = 303 [M+H]+.

Intermediario 31:

Paso 1

8-metil-2-[(2S)-tetrahidrofurano-2-Nmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se hizo reaccionar con (2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetanol (CAS Nro. [57203-01-7]; 1,1 eq., 130 pL, 1,3 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 pL, 1,9 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (Si-NH SO<2>, CH<2>Ch/ MeOH), el compuesto del título (437 mg, 72% de pureza, 78%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 1,54-1,57 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 4H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,72-3,78 (m, 1H), 4,03-4,16 (m, 3H), 4,27 (q, 2H), 7,48 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,22 min; MS (ESlpos): m/z = 331 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(2S)-tetrahidrofurano-2-Mmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 435 mg, 72% de pureza, 948 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 21 eq., 9,9 ml, 20 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (10 ml) a 70 °C durante 24 h y posteriormente a RT durante 2 días. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 4) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (373 mg, 78% de pureza, 73%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,54-1,57 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,81-2,90 (m, 4H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,72-3,78 (m, 1H), 4,02-4,16 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 12,72 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,51 min; MS (ESlpos): m/z = 303 [M+H]+.

Intermediario 32:

Paso 1

2-{[1-(fer-butoxicarbonN)azetidin-3-M]metil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 330 mg, 1,34 mmol) se hizo reaccionar con 3-(hidrox¡met¡l)azet¡d¡n-1-carboxilato de fer—butilo (CAS Nro. [142253-56-3]; 1,50 eq., 376 mg, 2,01 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro.

[998-40-3]; 1,6 eq., 540 pL, 2,1 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 369 mg, 2,14 mmol) en tolueno (9 ml) a<r>T hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (420 mg, 69%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,81-2,98 (m, 5H), 3,66-3,69 (m, 2H), 3,88 (br. s., 2H), 4,24-4,29 (m, 4H), 7,58 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,34 min; MS (ESlpos): m/z = 416 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-{[1-(fer-butoxicarbonM)azetidin-3-N]metil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2-{[1-(fer— butox¡carbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]met¡l}-8-met¡l-4,5-dih¡dro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 417 mg, 1,00 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 7,5 ml, 15 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF<( 8>ml) a 70 °C durante 24 h y posteriormente a RT durante 2 días. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 4) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (327 mg, 76%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,35 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 2,80-2,96 (m, 5H), 3,66-3,69 (m, 2H), 3,85 3,94 (m, 2H), 4,26 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 12,85 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,65 min; MS (ESlpos): m/z = 388 [M+H]+.

Intermediario 33:

Paso 1

8-metil-2-[(3R)-tetrahidrofurano-3-Nmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se hizo reaccionar con (3R)-tetrahidrofurano-3-ilmetanol (CAS Nro. [124506-31-6]; 1,5 eq., 187 mg, 1,83 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 μL, 1,9 mmol) y TMAD (c As Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (465 mg, 100%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 1,56-1,65 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,81-2,94 (m, 4H), 3,49 (dd, 1H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 4,00-4,09 (m, 2H), 4,27 (q, 2H), 7,56 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,17 min; MS (ESlpos): m/z = 331 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(3R)-tetrahidrofurano-3-Mmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(3R)-tetrah¡drofurano-3-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 458 mg, 1,39 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 10 ml, 21 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (20 ml) a 70 °C hasta el día siguiente y durante 2 días a RT. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso (pH 3) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (166 mg, 38%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,56-1,65 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,81-2,91 (m, 4H), 3,49 (dd, 1H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 1H), 3,99-4,08 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 12,78 (br. s.,1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,48 min; MS (ESlpos): m/z = 303 [M+H]+.

Intermediario 34:

Paso 1

8-metil-2-[(3S)-tetrahidrofurano-3-Nmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 402 mg, 1,63 mmol) se hizo reaccionar con (3S)-tetrahidrofurano-3-ilmetanol (CAS Nro. [124391-75-9]; 1,5 eq., 250 mg, 2,45 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 650 μL, 2,6 mmol) y TMAD (c As Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 450 mg, 2,61 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (365 mg, 67%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 1,56-1,65 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 4H), 3,49 (dd, 1H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 1H), 4,00-4,09 (m, 2H), 4,26 (q, 2H), 7,56 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,11 min; MS (ESlpos): m/z = 331 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(3S)-tetrahidrofurano-3-Mmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-met¡l-2-[(3S)-tetrah¡drofurano-3-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 357 mg, 1,08 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 8,1 ml, 16 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (16 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso (pH 4) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (311 mg,<8>6 %).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,56-1,65 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,81-2,92 (m, 4H), 3,49 (dd, 1H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 1H), 4,00-4,09 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 12,78 (br. s.,1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,47 min; MS (ESlpos): m/z = 303 [M+H]+.

Intermediario 35:

Paso 1

2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo

A una solución de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (1,00 eq., 500 mmol, 92,0 g) en diclorometano (100 ml) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (CAS Nro. [7791-25-5]; 1,10 eq., 550 mmol, 44 ml) en diclorometano (50 ml) a -5 a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró bajo presión reducida. El material obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla 100 - 200, éter de petróleo: acetato de etilo = 50:1, luego 5:1) para proporcionar 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (66,0 g, 60%) en forma de aceite amarillo.

1H RMN (400 MHz, CDCh) δ [ppm]: 1,34 (t, 3H), 4,33 (q, 2H), 4,48 (s, 1H).

Paso 2

4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo

A una solución de ciclohexan-1,3-diona (1,00 eq., 44,6 mmol, 5,00 g) en tolueno (15 ml) se agregó 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (2,20 eq., 98,1 mmol, 21,4 g) del paso 1 a 20 °C y la mezcla de reacción posteriormente se agitó a 100 °C durante 36 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró bajo presión reducida. El material obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla 100 - 200, éter de petróleo: acetato de etilo = 50:1, luego 20:1) para proporcionar 4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (7,2 g, 57%) en forma de aceite amarillo.

<1>H RMN (400 MHz, CDCla) δ [ppm]: 1,40 (t, 3H), 2,23 (quint, 2H), 2,59-2,62 (m, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,43 (q, 2H), 4,48 (s, 1H).

LC-MS (ProcedimientoB): Rt = 0,89 min; MS (ESlpos): m/z = 277 [M+H]+.

Paso 3

5-(hidroximetilene)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de (5E/Z)-etilo

De acuerdo con GP A (condiciones B), una solución de formiato de etilo (CAS Nro. [109-94-4]; 6,0 eq., 87 mmol, 7,0 ml) en tolueno (40 ml) se trató con hidruro de sodio (CAS Nro. [7646-69-7]; 3,00 eq., 43,4 mmol, 1,74 g, 60% de pureza) a 0 °C. Luego de agitar durante 0,5 horas, una solución de 4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (1,00 eq., 14,5 mmol, 4,00 g) del paso 2 en tolueno (10 ml) se agregó a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se extinguió con HCl 2N acuoso (pH ~3). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 5-(hidroximetilene)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de (5E/Z)-etilo en bruto (4,4 g, 100%) en forma de aceite marrón, el cual no se purificó adicionalmente.

1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) δ [ppm]: 1,41 (t, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 4,44 (q, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 13,48-13,50 (m, 1H).

LC-MS (ProcedimientoB): Rt = 0,73 min; MS (ESlpos): m/z = 305 [M+H]+.

Paso 4

8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP B, una solución de 5-(hidroximetilen)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de (5E/Z)-etilo en bruto (1,0 eq., 15 mmol, 4,4 g) del paso 3 en etanol (60 ml) se trató con una solución de diclorhidrato de hidrazina (CAS Nro. [5341-61-7]; 2,0 eq., 29 mmol, 3,0 g) en agua (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas, se extinguió con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (pH ~9) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material obtenido se purificó por cromatografía en columna (malla<10 0>-<2 0 0>, éter de petróleo: acetato de etilo =<20 : 1>luego<2>:<1>) y se disolvió en metanol. La mezcla se concentró nuevamente para proporcionar 8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (2,2 g, 51%) en forma de sólido amarillo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,31 (t, 3H), 2,86-2,90 (m, 2H), 2,97-3,01 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 7,58 (s, 1H), 12,64 (brs, 1H).

LC-MS (ProcedimientoB): Rt = 0,70 min; MS (ESlpos): m/z = 301 [M+H]+.

Paso 5

2-[(piridm-2-M)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 500 mg, 1,67 mmol) del paso 4 se hizo reaccionar con (piridin-2-il)metanol (1,1 eq., 200 mg, 1,83 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 660 pL, 2,7 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465 78-8]; 1,60 eq., 459 mg, 2,66 mmol) en tolueno (21 ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (322 mg, 48%; junto con otra fracción de producto de 264 mg que contenía aproximadamente 15% del correspondiente N1-regioisómero).1

<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,30 (t, 3H), 2,87-2,91 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (dt, 1H), 8,54 (ddd, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,34 min; MS (ESlpos): m/z = 392 [M+H]+.

Paso6

Ácido 2-[(pindm-2-N)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxíMco

De acuerdo con GP D, 2-[(p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-8-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de et¡lo (1,00 eq., 320 mg, 818 μmol) del paso 5 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 6,1 ml, 12 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (12 ml) a 70 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 2 N acuoso (pH 4) y el prec¡p¡tado formado se f¡ltró. El sól¡do se lavó con agua y EtOAc, y se secó para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (255 mg, 83%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 2,86-2,90 (m, 2H), 2,95-2,99 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (dt, 1H), 8,54 (ddd, 1H), 13,89 (br. s., 1H).

19F RMN (377 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: -54,73 (s, 3F).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,52 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 364 [M+H]+.

Intermediario 36:

Paso 1

2-cloro-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo

A una soluc¡ón de 3-c¡cloprop¡l-3-oxopropanoato de met¡lo (1,00 eq., 20,0 g, 141 mmol) en d¡clorometano (150 ml) se agregó cloruro de sulfur¡lo (0,99 eq., 12 ml, 140 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 25 °C durante 2 horas. Se agregó agua (200 ml) a la mezcla y la capa orgán¡ca se separó. La capa orgán¡ca se lavó con b¡carbonato de sod¡o saturado, salmuera, y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de et¡lo = 50: 1, luego 20: 1) para proporc¡onar 2-cloro-3-c¡cloprop¡l-3-oxopropanoato de met¡lo (27,0 g, 98%) en forma de ace¡te amar¡llo.

<1>H RMN (400 MHz, CDCla): δ [ppm] = 1,07-1,11 (m, 2H), 1,17-1,21 (m, 2H), 2,27-2,33 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,95 (s, 1H).

LC-MS (Proced¡m¡entoC): Rt = 0,55 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 177 [M+H]+.

Paso 2

3-ciclopropil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de metilo

A una mezcla de 2-cloro-3-c¡cloprop¡l-3-oxopropanoato de met¡lo (1,00 eq., 17,0 g, 96,3 mmol) del paso 1 en 1,2-d¡cloroetano (100 ml) se agregó c¡clohexan-1,3-d¡ona (1,00 eq., 10,8 g, 96,3 mmol) y tr¡et¡lam¡na (1,2 eq., 16 ml, 120 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a 50 °C durante 60 horas bajo protecc¡ón de nitrógeno. El pH se ajustó a ~1 con clorhidrato acuoso (12 M), y la mezcla se agitó durante otras 16 horas. Se agregó agua a la mezcla y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de carbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por flash cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1: 0 a 5: 1) para proporcionar 3-ciclopropil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de metilo (8,0 g, 35%) en forma de sólido amarillo claro.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0,86-0,91 (m, 2H), 1,20-1,23 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H), 2,41-2,44 (m, 2H), 2,65-2,72 (m, 1H), 2,90 (t, 2H), 3,81 (s, 3H).

LC-MS (ProcedimientoC): Rt = 0,80 min; MS (ESlpos): m/z = 235 [M+H]+.

Paso 3

3-ciclopropN-5-(hidroximetilene)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxNato de (5E/Z)-metilo

De acuerdo con GP A (condiciones B), una mezcla de hidruro de sodio (2,00 eq., 1,02 g, 60% de pureza, 25,6 mmol) en tolueno (60 ml) se trató con formiato de etilo (3,0 eq., 2,4 ml, 38 mmol) y 3-ciclopropil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de metilo (1,00 eq., 3,00 g, 12,8 mmol) del paso 2 a 0 °C. La mezcla se agitó a 40 °C durante 12 horas y posteriormente se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 3-ciclopropil-5-(hidroximetilene)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de (5E/Z)-metilo (3,50 g), el cual se usó directamente sin purificación adicional.

LC-MS (ProcedimientoC): Rt = 0,84 min; MS (ESlpos): m/z = 263 [M+H]+.

Paso 4

8-ciclopropN-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxNato de metilo

De acuerdo con GP B, a una solución de 3-ciclopropil-5-(hidroximetilene)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de (5E/Z)-metilo en bruto (3,50 g, 13,3 mmol) del paso 3 en metanol (50 ml) y agua (5,0 ml) se agregó diclorhidrato de hidrazina (3,00 eq., 4,20 g, 40,0 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se agregó lentamente a carbonato de sodio acuoso saturado a 0 °C. El precipitado se recolectó y se purificó por flash cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo =<1>:<0>a<1>:<1>) para proporcionar 8-ciclopropil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de metilo (1,50 g, 42% en dos pasos) en forma de sólido amarillo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 0,88-0,93 (m, 2H), 1,52-1,54 (m, 2H), 2,74-2,87 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 7,51 (s, 1H), 12,46 (brs, 1H).

LC-MS (ProcedimientoD): Rt = 0,89 min; MS (ESlpos): m/z = 259 [M+H]+.

Paso 5

8-ciclopropN-2-[(piridm-2-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxNato de metilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-c¡cloprop¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de metilo (1,00 eq., 400 mg, 1,55 mmol) del paso 4 se h¡zo reacc¡onar con (p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (1,1 eq., 186 mg, 1,70 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 620 pL, 2,5 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465 78-8]; 1,60 eq., 427 mg, 2,48 mmol) en tolueno (20 ml) a RT hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (S¡O<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (391 mg, 69%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,83-0,88 (m, 2H), 1,43-1,47 (m, 2H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,78-2,89 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,78 (dt, 1H), 8,54 (ddd, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 1,18 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 350 [M+H]+.

Paso6

Ácido 8-cidopropM-2-[(piridin-2-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-c¡cloprop¡l-2-[(p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de met¡lo (1,00 eq., 385 mg, 1,10 mmol) del paso 5 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 8,3 ml, 17 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (18 ml) a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, el concentrado se ac¡d¡f¡có con HCl 2 N acuoso (pH 3) y el prec¡p¡tado formado se f¡ltró. El sól¡do se lavó con agua y EtOAc y se secó para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (360 mg, 93%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,79-0,84 (m, 2H), 1,41-1,45 (m, 2H), 2,73-2,87 (m, 5H), 5,37 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,80 (dt, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H), 12,83 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,55 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 336 [M+H]+.

Intermediario 37:

Paso 1

3,6,6-trimetil-6,7-dihidro-1-benzofuran-4(5W)-ona

En analogía con K. Kanematsuet al.,Heterocycles 1990, 31, 6 , 1003-1006 y J. Org. Chem. 1993, 58, 3960 3968:

A una solución de 3-bromoprop-1-ina (CAS Nro. [106-96-7]; 2,00 eq., 25 ml, 290 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) se agregó sulfuro de dimetilo (CAS Nro.: [75-18-3]; 0,57 eq., 6,0 ml, 82 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en un matraz protegido de la luz a RT hasta el día siguiente. Se agregó una solución de etóxido de sodio (1,1 eq., 37 ml de una solución al 21% en etanol, 160 mmol) y 5,5-dimetilciclohexan-1,3-diona (CAS Nro. [126-81-8]; 1,00 eq., 20,0 g, 143 mmol) en etanol (365 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida, el residuo se tomó con tolueno (150 ml) y se trató con ácido 4-metilbencenosulfónico (CAS Nro. [104-15-4]; 1,11 eq., 27,3 g, 159 mmol) a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se extinguió con NaHCO<3>acuoso saturado, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se filtraron con un filtro hidrofóbico, se concentraron bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se sometió a cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (9,4 g, 34%).

<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,04 (s, 6 H), 2,09 (d, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,74 (s, 2H), 7,43-7,44 (m, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,11 min; MS (ESlpos): m/z = 179 [M+H]+.

Paso 2

2-bromo-3,6,6-tnmetil-6,7-dihidro-1-benzofuran-4(5H)-ona

En analogía con US6,048,880; ejemplo 2, paso 2 (página 20):

Una solución de 3,6,6-trimetil-6,7-dihidro-1-benzofuran-4(5H)-ona (1,00 eq., 7,64 g, 42,9 mmol) del paso 1 en piridina (60 ml) se trató con 1-bromopirrolidine-2,5-diona (NBS, CAS Nro. [128-08-5]; 1,01 eq., 7,71 g, 43,3 mmol) y se agitó a RT durante 2 días. Se agregó otra cantidad de 1-bromopirrolidine-2,5-diona (1,00 eq., 7,63 g, 42,9 mmol) y la agitación a RT continuó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 4) y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y el producto en bruto se sometió a cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (5,7 g, 52%).

<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,05 (s, 6 H), 2,05 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 2,76 (s, 2H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,32 min; MS (ESlpos): m/z = 257/259 [M+H]+ (patrón de isótopo Br).

Paso 3

(5E/Z)-2-bromo-5-[(dimetilammo)metiMden]-3,6,6-trimetil-6,7-dihidro-1-benzofuran-4(5H)-ona

De acuerdo con GP A (condiciones A), 2-bromo-3,6,6-trimetil-6,7-dihidro-1-benzofuran-4(5H)-ona (1,00 eq., 3,50 g, 13,6 mmol) del paso 2 se hizo reaccionar con 1-ter-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck, CAS Nro. [5815-08-7]; 1,20 eq., 3,37 ml, 16,3 mmol) en tolueno (35 ml) a 100 °C durante 3 h. Se agregó otra cantidad de 1-ter-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (1,20 eq., 3,37 ml, 16,3 mmol) y la agitación a 100 °C continuó durante otras 24 h. Se agregó otra cantidad de 1-ter-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (1,20 eq., 3,37 ml, 16,3 mmol) y la agitación a 100 °C continuó durante 10 h y posteriormente a RT durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título en bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales.

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,33/1,37 min; MS (ESlpos): m/z = 312/314 [M+H]+ (patrón de isótopo Br).

Paso 4

7-bromo-4,4,8-trimetil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol

De acuerdo con GP B, (5E/Z)-2-bromo-5-[(dimetilamino)metiliden]-3,6,6-trimetil-6,7-dihidro-1-benzofuran-4(5H)-ona en bruto (1,0 eq., 4,3 g, 14 mmol) del paso 3 se hizo reaccionar con hidrazina hidrato 1:1 (5,0 eq., 3,3 ml, 6<8>mmol) en etanol (50 ml) a 70 °C hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (1,38 g, 35% en dos pasos).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,22 (s, 6 H), 2,13 (s, 3H), 2,66 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 12,39 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,25 min; MS (ESlpos): m/z = 281/283 [M+H]+ (patrón de isótopo Br).

Paso 5

7-bromo-4,4,8-trimetil-2-[(piridin-2-M)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol

De acuerdo con GP C (condiciones B), 7-bromo-4,4,8-trimetil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol (1,0 eq., 5,6 g, 35 mmol) del paso 4 se hizo reaccionar con 2-(bromometil)piridina (1,5 eq., 1,2 g, 6,9 mmol), carbonato de potasio (15 eq., 9,6 g, 69 mmol) y DMAP (14 mg, 120 μmol, 2,5% molar) en EtOAc (75 ml) a 75 °C hasta el día siguiente. Se agregó otra cantidad de 2-(bromometil)piridina (0,75 eq., 600 mg, 3,5 mmol) y la agitación a 75 °C continuó durante otros 3 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (200 mg, 7%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,26 (s, 6 H), 2,08 (s, 3H), 2,69 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (dt, 1H), 8,53-8,55 (m, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,39 min; MS (ESlpos): m/z = 371/373 [M+H]+ (patrón de isótopo Br).

Intermediario 38:

Paso 1

3-metil-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-4(7W)-ona

A una solución de 3-bromoprop-1-ina (CAS Nro. [106-96-7]; 2,00 eq., 12 ml, 145 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se agregó sulfuro de dimetilo (CAS Nro.: [75-18-3]; 0,57 eq., 3,0 ml, 41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en un matraz protegido de la luz a RT hasta el día siguiente. Se agregó una solución de etóxido de sodio (1,1 eq., 19 ml de una solución al 21% en etanol, 81 mmol) y espiro[2.5]octan-5,7-diona (CAS Nro.

[893411-52-4]; 1,00 eq., 10,0 g, 72,4 mmol) en etanol (190 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida, el residuo se tomó con tolueno (75 ml) y se trató con ácido 4-metilbencenosulfónico (CAS Nro. [104-15-4]; 4% molar, 0,50 g, 2,9 mmol) a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se extinguió con NaHCO<3>acuoso saturado, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se filtraron con un filtro hidrofóbico, se concentraron bajo presión reducida, y el producto en bruto obtenido se sometió a cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (3,8 g, 29%).

<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,42-0,44 (m, 2H), 0,47-0,50 (m, 2H), 2,11 (d, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 7,44 (m, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,07 min; MS (ESlpos): m/z = 177 [M+H]+.

Paso 2

2-bromo-3-metil-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-4(7H)-ona

Una solución de 3-metil-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-4(7H)-ona (1,00 eq., 3,80 g, 21,6 mmol) del paso 1 en piridina (30 ml) se trató con 1-bromopirrolidin-2,5-diona (NBS,<c>A<s>Nro. [128-08-5]; 1,01 eq., 3,88 g, 21,8 mmol) y se agitó a RT hasta el día siguiente. Se agregó otra cantidad de 1-bromopirrolidin-2,5-diona (1,00 eq., 3,84 g, 21,6 mmol) y la agitación a RT continuó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 4) y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida, y el producto en bruto se sometió a cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (2,68 g, 46%).

<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,42-0,46 (m, 2H), 0,48-0,52 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 2,78 (s, 2H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,28 min; MS (ESlpos): m/z = 255/257 [M+H]+ (patrón de isótopo Br).

Paso 3

(5E/Z)-2-bromo-5-[(dimetilammo)metiMden]-3-metil-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-4(7H)-ona

De acuerdo con GP A (condiciones A), 2-bromo-3-met¡l-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-c¡dopropan]-4(7H)-ona (1,00 eq., 2,00 g, 7,84 mmol) del paso 2 se hizo reaccionar con1-ter-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck, CAS Nro. [5815-08-7]; 1,2 eq., 1,9 ml, 9,4 mmol) en tolueno (20 ml) a 100 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título en bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales. UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,33 min; MS (ESlpos): m/z = 310/312 [M+H]+ (patrón de isótopo Br).Paso 4

7-brom o-8-m etiM ',5-dihidrospiro[ddopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]

De acuerdo con GP B, (5E/Z)-2-bromo-5-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-3-met¡l-5H-sp¡ro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-4(7H)-ona en bruto (1,0 eq., 2,5 g, 8,1 mmol) del paso 3 se hizo reaccionar con hidrazina hidrato 1:1 (5,0 eq., 2,0 ml, 40 mmol) en etanol (35 ml) a 70 °C durante 5 horas para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (1,3 g, 59% en dos pasos).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,78-0,80 (m, 2H), 0,82-0,85 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 12,33 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,20 min; MS (ESlpos): m/z = 279/281 [M+H]+ (patrón de isótopo Br).Paso 5

7-bromo-8-metil -2-[(piridm-2-M)metil ]-2',5-dihidrospiro[ddopropan-1,4-furo[2,3-g]mdazol]

De acuerdo con GP C (condiciones A), 7'-bromo-8'-met¡l-1',5'-d¡h¡drosp¡ro[ddopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol] (1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) del paso 4 se hizo reaccionar con (pirid in^-i^m etanol (1,1 eq., 376 mg, 3,45 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 1,2 ml, 5,0 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465 78-8]; 1,60 eq., 864 mg, 5,02 mmol) en tolueno (40 ml) a RT durante 2 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (933 mg, 72%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,78-0,82 (m, 2H), 0,84-0,88 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,33 (ddd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,80 (dt, 1H), 8,54 (ddd, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,33 min; MS (ESlpos): m/z = 370/372 [M+H]+ (patrón de isótopo Br).Paso6

Ácido 8-metil -2-[(piridm-2-N)metil ]-2',5-dihidrospiro[ddopropan-1,4-furo[2,3-g]mdazol]-7-carboxílico

De acuerdo con GP E, 7'-bromo-8'-metil-2'-[(piridin-2-il)metil]-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol] (1,00 eq., 500 mg, 1,35 mmol) del paso 5 se carboniló en un autoclave de acero (50 ml) en presencia de bis(difenilfosfino)ferroceno (CAS Nro. [12150-46-8]; 0,200 eq., 155 mg, 271 μmol), acetato de paladio(N) (5,0% molar, 15 mg, 6<8>μmol) y acetato de potasio (4,0 eq., 530 mg, 5,40 mmol) en Dm SO (20 ml) bajo una presión de monóxido de carbono de aproximadamente 15 bar a 100 °C durante 23 horas para proporcionar, tras la elaboración, el compuesto del título en bruto (0,9 g, 32% de pureza, 65%), el cual se usó en las siguientes reacciones sin pasos de purificación adicionales.

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,64 min; MS (ESlpos): m/z = 336 [M+H]+.

Intermediario 39:

7'-bromo-8'-metil-2'-[(piridin-3-M)metil]-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]

De acuerdo con GP C (condiciones A), 7'-bromo-8'-metil-1',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol] (1,00 eq., 200 mg, 716 μmol) del Intermediario 38, paso 4, se hizo reaccionar con (piridin-3-il)metanol (1,10 eq., 86,0 mg, 788 μmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,60 eq., 286 μL , 1,15 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 197 mg, 1,15 mmol) en tolueno (10 ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SiO<2>, CH<2>Ch/MeOH), el compuesto del título (430 mg, 38% de pureza, 62%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,77-0,81 (m, 2H), 0,83-0,87 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,79 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 8,48-8,50 (m, 2H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,31 min; MS (ESlpos): m/z = 370/372 [M+H]+ (patrón de isótopo Br).

Intermediario 40-1:

Paso 1

7'-bromo-2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]

De acuerdo con GP C (condiciones A), 7'-bromo-8'-metil-1',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol] (1,00 eq., 700 mg, 2,51 mmol) del Intermediario 38, paso 4, se hizo reaccionar con [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (CAS Nro. [406913-93-7]; 1,10 eq., 326 mg, 2,76 mol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 1,0 ml, 4,0 mmol) y TMAD (c As Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 691 mg, 4,01 mmol) en tolueno (32 ml) a RT durante 2 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (595 mg, 65% de pureza, 41%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,76-0,80 (m, 2H), 0,82-0,85 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,77-2,78 (m, 2H), 3,24 (dd, 1H), 3,43 (dt, 1H), 3,53 (dt, 1H), 3,61-3,64 (m, 1H), 3,69-3,73 (m, 2H), 3,78-3,84 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 2H), 7,25 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,31 min; MS (ESlpos): m/z = 379/381 [M+H]+ (patrón de isótopo Br).

Paso 2

Ácido 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-N]metil}-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP E, 7'-bromo-2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol] (1,00 eq., 989 mg, 2,61 mmol) del paso 1 se carboniló en un autoclave de acero (90 ml) en presencia de bis(difenilfosfino)ferroceno (CAS Nro. [12150-46-8]; 0,201 eq., 300 mg, 524 μmol), acetato de paladio(II) (5,0% molar, 29 mg, 130 μmol) y acetato de potasio (4,00 eq., 1,02 g, 10,4 mmol) en DMSO (40 ml) bajo una presión de monóxido de carbono de aproximadamente 16 bar a 100 °C durante 23 horas para proporcionar, tras la elaboración, el compuesto del título en bruto (0,67 g, 60% de pureza, 45%), el cual se usó en las siguientes reacciones sin pasos de purificación adicionales.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,78-0,87 (m, 4H), 2,85-2,86 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,44 (dt, 1H), 3,54 (dt, 1H), 3,61-3,64 (m, 1H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,80-3,86 (m, 1H), 4,00-4,06 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 12,86 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,51 min; MS (ESlpos): m/z = 345 [M+H]+.

Intermediario 40-2:

7'-bromo-W,W,8'-trimetilspiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-2'(5'W)-carboxamida

Aislada de la mezcla de reacción del Intermediario 40-1, paso 1 (166 mg, 18%).

Intermediario 41:

Paso 1

3-metil-4-oxo-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-2-carboxNato de etilo

A una mezcla de espiro[2.5]octan-5,7-diona (CAS Nro. [893411-52-4]; 1,00 eq., 5,00 g, 36,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (80 ml) se agregó 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (CAS Nro. [609-15-4]; 1,0 eq., 5,0 ml, 36 mmol) y trietilamina (1,2 eq., 6,1 ml, 43 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 15 horas. El pH se ajustó a ~2 con HCl 2 N acuoso y luego la agitación a temperatura ambiente continuó durante otras 7 horas. Se agregó agua a la mezcla y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua, se filtró con un filtro hidrofóbico, se concentró bajo presión reducida, y el producto en bruto obtenido se sometió a cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/EtoAc) para proporcionar el compuesto del título (3,5 g, 36%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,44-0,48 (m, 2H), 0,50-0,54 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 2,35 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 4,29 (q, 2H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,14 min; MS (ESlpos): m/z = 249 [M+H]+.

Paso 2

(5E/Z)-5-[(dimetilamino)metiNden]-3-metil-4-oxo-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-2-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP A (condiciones A), 3-metil-4-oxo-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-2-carboxilato de etilo (1,00 eq., 3,40 g, 13,7 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con 1-ter-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck, CAS Nro. [5815-08-7]; 1,2 eq., 3,4 ml, 16 mmol) en tolueno (35 ml) a 100 °C durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el compuesto del título en bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales.

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,16/1,23 min; MS (ESlpos): m/z = 304 [M+H]+.

Paso 3

8'-metil-1',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP B, (5E/Z)-5-[(d¡met¡lamino)met¡l¡den]-3-met¡l-4-oxo-4,7-d¡h¡dro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-2-carboxilato de et¡lo en bruto (1,0 eq., 4,2 g, 14 mmol) del paso 2 se h¡zo reaccionar con hidrazina hidrato 1:1 (5,0 eq., 3,3 ml, 6<8>mmol) en etanol (35 ml) a 70 °C durante 5 horas para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (1,49 g, 84% de pureza, 34% en dos pasos).

<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,80-0,82 (m, 2H), 0,85-0,88 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 7,34 (s, 1H), 12,44 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,03 min; MS (ESlpos): m/z = 273 [M+H]+.

Paso 4

2-(ddopropMmetil )-8-metil -2',5-dihidrospiro[ddopropan-1,4-furo[2,3-g]mdazol]-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-metil-1',5'-d¡h¡drosp¡ro[c¡clopropan-1,4'-furo[2,3-g]¡ndazol]-7'-carboxilato de etilo (1,00 eq., 400 mg, 1,47 mmol) del paso 3 se hizo reaccionar con ciclopropilmetanol (1,5 eq., 180 μL, 2,2 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 590 μL, 2,4 mmol) y TMAD (CAS Nro.

[10465-78-8]; 1,60 eq., 405 mg, 2,35 mmol) en tolueno (7 ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (263 mg, 49%).

<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,31-0,35 (m, 2H), 0,48-0,53 (m, 2H), 0,79-0,83 (m, 2H), 0,85-0,89 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 1H), 1,29 (t, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,27 (q, 2H), 7,37 (s, 1H). UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,40 min; MS (ESlpos): m/z = 327 [M+H]+.

Paso 5

Ácido 2-(ddopropilmetil )-8-metil -2',5-dihidrospiro[ddopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2'-(c¡cloprop¡lmet¡l)-8'-metil-2',5'-d¡h¡drosp¡ro[c¡clopropan-1,4'-furo[2,3-g]¡ndazol]-7'-carboxilato de etilo (1,00 eq.,<2>6<0>mg, 797 μmol) del paso 4 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 6,0 ml, 12 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (12 ml) a 70 °C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el concentrado se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 3) y el precipitado formado se filtró. El sólido se lavó con agua y EtOAc, y se secó para proporcionar el ácido carboxílico deseado (146 mg, 55%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 0,33-0,34 (m, 2H), 0,50-0,52 (m, 2H), 0,80-0,86 (m, 4H), 1,17-1,23 (m, 1H), 2,83 (s, 2H), 3,87 (d, 2H), 7,34 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,59 min; MS (ESlpos): m/z = 299 [M+H]+.

Intermediario 42:

Paso 1

3-metil-4-oxo-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclobutan]-2-carboxNato de etilo

A una mezcla de espiro[3.5]nonan-6,8-diona (CAS Nro. [221342-48-9]; 1,00 eq., 2,00 g, 13,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) se agregó 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (CAS Nro. [609-15-4]; 1,0 eq., 1,8 ml, 13 mmol) y trietilamina (1,2 eq., 2,2 ml, 16 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 días y luego se dejó descansar a temperatura ambiente durante otros 3 días. El pH se ajustó a ~2 con HCl 2 N acuoso y luego la agitación a temperatura ambiente continuó durante otras 2 horas. Se agregó agua a la mezcla y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua, se filtró con un filtro hidrofóbico, se concentró bajo presión reducida, y el producto en bruto obtenido se sometió a cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (955 mg, 26%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 1,77-1,94 (m, 6 H), 2,44 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 4,28 (q, 2H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,23 min; MS (ESlpos): m/z = 263 [M+H]+.

Paso 2

(5E/Z)-5-[(dimetilamino)metiNden]-3-metil-4-oxo-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclobutan]-2-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP A (condiciones A), 3-metil-4-oxo-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclobutan]-2-carboxilato de etilo (1,00 eq., 500 mg, 1,91 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con 1-ter-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck, CAS Nro. [5815-08-7]; 1,2 eq., 470 pL, 2,3 mmol) en tolueno (5 ml) a 100 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título en bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales.

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,23/1,25 min; MS (ESlpos): m/z = 318 [M+H]+.

Paso 3

8'-metil-1',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP B, (5E/Z)-5-[(d¡met¡lamino)met¡l¡den]-3-met¡l-4-oxo-4,7-d¡h¡dro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclobutan]-2-carboxilato de et¡lo en bruto (1,0 eq., 600 mg, 1,9 mmol) del paso 2 se h¡zo reaccionar con hidrazina hidrato 1:1 (5,0 eq., 460 μL , 9,5 mmol) en etanol (5 ml) a 70 °C durante 13 horas para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (134 mg, 25% en dos pasos).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,30 (t, 3H), 1,93-2,13 (m,6 H), 3,05 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 7,79 (s, 1H), 12,54 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,12 min; MS (ESlpos): m/z = 287 [M+H]+.

Paso 4

8-metil-2-[(pindm-2-M)metil ]-2',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]mdazol]-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-metil-1',5'-d¡h¡drosp¡ro[c¡clobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (1,00 eq., 130 mg, 454 μmol) del paso 3 se hizo reaccionar con (p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (1,1 eq., 55 mg, 500 μmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 180 μL, 730 μmol) y TMAD (CAS Nro.

[10465-78-8]; 1,60 eq., 125 mg, 726 μmol) en tolueno (7,5 ml) a RT durante 2 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (111 mg, 58%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 1,89-2,13 (m, 6 H), 2,45 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,55 (ddd, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,27 min; MS (ESlpos): m/z = 378 [M+H]+.

Paso 5

Ácido 8-metil -2-[(piridm -2-N)metil ]-2',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8'-metil-2'-[(piridin-2-il)metil]-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (1,00 eq., 100 mg, 265 μmol) del paso 4 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 2,0 ml, 4,0 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (4 ml) a 70 °C durante 4 horas y a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el concentrado se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 3) y el precipitado formado se filtró. El sólido se lavó con agua y EtOAc, y se secó para proporcionar el ácido carboxílico deseado (70 mg, 64%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,91-2,05 (m, 2H), 2,06-2,13 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,54 (ddd, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,63 min; MS (ESlpos): m/z = 350 [M+H]+.

Intermediario 43:

8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-Nmetil]-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

A una solución helada de 1-[(2S)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina (CAS Nro. [7175-81-7]; 3,0 eq., 1,3 ml, 12 mmol) en diclorometano (20 ml) bajo atmósfera de argón se le agregó por goteo trimetilaluminio (CAS Nro.

[75-24-1]; 3,0 eq., solución 2,0 M en tolueno, 6,1 ml, 12 mmol), y la agitación continuó durante 5 minutos. A esta mezcla se agregó por goteo una suspensión de 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 1,00 g, 4,06 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta RT y se agitó durante 1 hora, tras lo cual se calentó hasta 40 °C y la agitación a 40 °C continuó durante 4 días. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de tartrato de potasio y sodio, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material en bruto obtenido se sometió a cromatografía en columna (Si-NH SiO<2>, EtOAc/MeOH) y trituración subsiguiente con acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (453 mg, 35%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,54-1,62 (m, 1H), 1,73-1,92 (m, 3H), 2,83-2,92 (m, 4H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 12,41 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,82 min; MS (ESlpos): m/z = 302 [M+H]+.

Intermediario 44:

Paso 1

8-metil -2-[fenN(<2>H<2>)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 304 mg, 1,23 mmol) se hizo reaccionar con fenil(<2>H<2>)metanol (CAS Nro.

[21175-64-4]; 1,5 eq., 190 μL , 1,9 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 490 μL , 2,0 mmol) y TMAD (Ca S Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 340 mg, 1,98 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT durante 3 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (364 mg, 83%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,83-2,93 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 7,22-7,36 (m, 5H), 7,61 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,33 min; MS (ESlpos): m/z = 339 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[fenN(<2>H<2>)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D,<8>-m e til-<2>-[fenil(<2>H<2>)metil]-<4>,<5>-d ih idro-<2>H-furo[<2>,<3>-g]indazol-<7>-carboxilato de etilo (1,00 eq., 355 mg, 1,05 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 7,9 ml, 16 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (14 ml) a 70 °C hasta el día siguiente y durante 2 días a RT. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso (pH 3-4), tras lo cual se formó un precipitado. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado (214 mg, 64%).

<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 2,46 (s, 3H), 2,82-2,91 (m, 4H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 12,80 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,58 min; MS (ESlpos): m/z = 311 [M+H]+.

Intermediario 45:

Paso 1

2-[(5-ciclopropN-1,2,4-oxadiazol-3-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 300 mg, 1,22 mmol) se hizo reaccionar con (5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metanol (CAS Nro. [915920-06-8]; 1,5 eq., 256 mg, 1,83 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro.

[998-40-3]; 1,6 eq., 490 μL, 1,9 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno<( 8>ml) a<r>T durante 3 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (363 mg, 73%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,06-1,10 (m, 2H), 1,21-1,25 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,62 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,19 min; MS (ESlpos): m/z = 369 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-[(5-cidopropM-1,2,4-oxadiazol-3-M)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2-[(5-c¡cloprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)met¡l]-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (1,00 eq., 354 mg, 961 μmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 7,2 ml, 14 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (14 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 6 N acuoso (pH 3-4) y se d¡luyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (275 mg, 76%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,06-1,10 (m, 2H), 1,20-1,25 (m, 2H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,82-2,92 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 12,81 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,51 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 341 [M+H]+.

Intermediario 46:

Paso 1

2-{2-[(fer-butoxicarbonN)amino]etN}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones A), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 350 mg, 1,42 mmol) se h¡zo reacc¡onar con (2-h¡drox¡et¡l)carbamato de fer—but¡lo (CAS Nro. [26690-80-2]; 1,50 eq., 344 mg, 2,13 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 570 μL, 2,3 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 392 mg, 2,27 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (S¡O<2>, hexano/EtOAc) y la tr¡turac¡ón subs¡gu¡ente con aceton¡tr¡lo, el compuesto del título (285 mg, 46%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,81-2,92 (m, 4H), 3,25-3,30 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,27 (q, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,47 (s, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 1,21 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 390 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-{2-[(fer-butoxicarbonM)amino]etN}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 2-{2-[(fer-butox¡carbon¡l)am¡no]et¡l}-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de et¡lo (1,00 eq., 280 mg, 719 μmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 15 eq., 5,4 ml, 11 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (9 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 6 N acuoso (pH 4) y se d¡luyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el ác¡do carboxíl¡co deseado (301 mg, 100%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 1,36 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 2,80-2,89 (m, 4H), 3,25-3,30 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,45 (s, 1H), 12,68 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento1): Rt = 0,54 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 362 [M+H]+.

Intermediario 47:

Paso 1

2-{2-[4-(fer-butoxicarbonM)piperazin-1-N]etN}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones A), 8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 350 mg, 1,42 mmol) se h¡zo reacc¡onar con 4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fer-but¡lo (CAS Nro. [77279-24-4]; 1,50 eq., 491 mg, 2,13 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (C<a s>Nro.

[998-40-3]; 1,6 eq., 570 μL, 2,3 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 392 mg, 2,27 mmol) en tolueno<( 8>ml) a RT hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (S¡O<2>, hexano/EtOAc) y la tr¡turac¡ón subs¡gu¡ente con aceton¡tr¡lo, el compuesto del título (567 mg, 83%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 1,39 (s, 9H), 2,37-2,39 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,82-2,92 (m, 4H), 3,27-3,30 (m, 4H), 4,18 (t, 2H), 4,26 (q, 2H), 7,54 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,32 min; MS (ESlpos): m/z = 459 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-{2-[4-(íer-butoxicarbonN)piperazin-1-M]etN}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico cloruro de hidrógeno (1/1)

De acuerdo con GP D, 2-{2-[4-(fer-butoxicarbonil)piperazin-1-il]etil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 560 mg, 1,22 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hídróxído de litio acuoso (2 M; 15 eq., 9,2 ml, 18 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (18 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso (pH 3-4) y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido carboxílico deseado como sal de HCl (518 mg, 86%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,41 (s, 9H), 2,84-2,93 (m, 4H), 3,05-3,20 (m, 4H), 3,50-3,57 (m, 4H), 4,01 (br. s., 2H), 4,53 (br. s., 2H), 7,61 (s, 1H), 10,35 (br. s., 1H), 12,85 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,62 min; MS (ESlpos): m/z = 431 [M-Cl- ]+.

Intermediario 48:

Paso 1

2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-M]metil}-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-metil-1',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (preparado de acuerdo con el Intermediario 42, paso 3; 1,00 eq., 500 mg, 1,75 mmol) se hizo reaccionar con [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (CAS Nro. [406913-93-7]; 1,10 eq., 227 mg, 1,92 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 700 pL, 2,8 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 481 mg, 2,79 mmol) en tolueno (30 ml) a RT durante 2 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SÍO<2>, hexano/ acetato de etilo), el compuesto del título (291 mg, 86% de pureza, 34%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,30 (t, 3H), 2,06-2,13 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,05-3,06 (m, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,46 (dt, 1H), 3,56 (dt, 1H), 3,62-3,65 (m, 1H), 3,73-3,76 (m, 2H), 3,85-3,91 (m, 1H), 4,10-4,12 (m, 2H), 4,27 (q, 2H), 7,76 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,26 min; MS (ESlpos): m/z = 387 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-N]metil}-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (1,00 eq., 240 mg, 621 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 4,7 ml, 9,3 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (10 ml) a 70 °C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el concentrado se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 3) y el precipitado formado se filtró. El sólido se lavó con agua y EtOAc, y se secó para proporcionar el ácido carboxílico deseado (209 mg, 60% de pureza, 56%).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,56 min; MS (ESlpos): m/z = 359 [M+H]+.

Intermediario 49:

Paso 1

2-[(6-danopiridin-3-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 245 mg, 994 μmol) se hizo reaccionar con 5-(hidroximetil)piridin-2-carbonitrilo (CAS Nro. [58553-48-3]; 1,50 eq., 200 mg, 1,49 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 400 pL, 1,6 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 274 mg, 1,59 mmol) en tolueno (8 ml) a RT hasta el día siguiente y a 40 °C durante 1 día. Se agregó otra cantidad de tri-n-butilfosfina (1,0 eq., 250 pL, 1,0 mmol) y TMAD (1,0 eq., 170 mg, 1,0 mmol), y la agitación a 40 °C continuó durante 10 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (72 mg, 18%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,86-2,94 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,86-8,87 (m, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,20 min; MS (ESlpos): m/z = 363 [M+H]+.

Paso 2

Ácido 2-[(6-carboxipiridin-3-N)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 2-[(6-cianopiridin-3-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 72,0 mg, 199 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hídróxído de litio acuoso (2 M; 15 eq., 1,5 ml, 3,0 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (2 ml) a 70 °C hasta el día siguiente y a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso (pH 3) y se concentró bajo presión reducida, y el ácido dicarboxílico en bruto obtenido (268 mg) se usó sin purificación adicional.

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,18 min; MS (ESlpos): m/z = 354 [M+H]+.

Intermediario 50:

Paso 1

4-oxo-3-(trifluorometil)-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-2-carboxNato de etilo

A una solución de espiro[2.5]octan-5,7-diona (CAS Nro. [893411-52-4]; 1,00 eq., 67,5 mmol, 9,33 g) en tolueno (30 ml) se agregó 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (véase el Intermediario 35, paso 1; 2,2 eq., 150 mmol, 23 ml), y la mezcla de reacción posteriormente se agitó a 100 °C durante 43 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SÜ<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material obtenido se purificó por cromatografía en columna (Si-NH S¡O<2>, hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, 15%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,48-0,51 (m, 2H), 0,54-0,57 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 4,36 (q, 2H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,22 min; MS (ESlpos): m/z = 303 [M+H]+.

Paso 2

(5E/Z)-5-[(dimetilamino)metiNden]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-2-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP A (condiciones A), 4-oxo-3-(trifluorometil)-4,7-dih¡dro-5H-sp¡ro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-2-carboxilato de etilo (1,00 eq., 1,53 g, 5,06 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con1-te r-butoxi-N,N,N 'N'-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck, CAS Nro. [5815-08-7]; 1,2 eq., 1,1 ml, 6,1 mmol) en tolueno (30 ml) a 100 °C durante 29 h. Se agregó otra cantidad de 1-ter-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (1,5 eq., 1,4 ml, 7,6 mmol) y la agitación a 100 °C continuó durante otras 19 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título en bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales.

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,23/1,29 min; MS (ESlpos): m/z = 358 [M+H]+.

Paso 3

8-(trifluorometil )-1',5-dihidrospiro[cidopropan-1,4-furo[2,3-g]mdazol]-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP B, ^ E /Z ^ -^ d im e tila m in o ^ e til id e n ^ -o x o ^ -^ r if lu o ro m e til^ J -dihidro ^ H -spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclopropan]-2-carboxilato de etilo en bruto (1,00 eq., 1,81 g, 5,06 mmol) del paso 2 se hizo reaccionar con diclorhidrato de hidrazina (CAS Nro. [5341-61-7]; 2,0 eq., 1,1 g, 10 mmol) en una mezcla de etanol (13 ml) y agua (2 ml) a 70 °C durante 1 hora para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (192 mg, 11% en dos pasos).

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 0,83-0,86 (m, 2H), 0,88-0,91 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 2,97 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 7,42 (s, 1H), 12,62 (s, 1H).

19F RMN (470 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: -55,0 (s).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,15 min; MS (ESlpos): m/z = 327 [M+H]+.

Paso 4

2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-M]metil }-8-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[ddopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-(tr¡fluoromet¡l)-1',5'-d¡h¡drosp¡ro[c¡clopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (1,00 eq., 142 mg, 435 μmol) del paso 3 se hizo reaccionar con [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (CAS Nro. [406913-93-7]; 1,1 eq., 77 mg, 650 μmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998 40-3]; 1,6 eq., 170 μL, 700 μmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 120 mg, 696 μmol) en tolueno (5 ml) a RT durante 5 días para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SÍO<2>, hexano/ acetato de etilo), el compuesto del título (97 mg, 52%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,79-0,91 (m, 4H), 1,31 (t, 3H), 2,92-3,02 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,43 (dt, 1H), 3,53 (dt, 1H), 3,61-3,64 (m, 1H), 3,71-3,75 (m, 2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 4,10-4,11 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 7,38 (s, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 1,29 min; MS (ESlpos): m/z = 427 [M+H]+.

Paso 5

Ácido 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-N]metil}-8-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[ciclopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (1,0 eq., 97 mg, 230 μmol) del paso 4 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 1,7 ml, 3,4 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (4 ml) a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 2) y el precipitado formado se filtró. El sólido se lavó con agua y EtOAc, y se secó para proporcionar una primera cosecha del ácido carboxílico deseado (57 mg, 60%). Los filtrados combinados y las soluciones de lavado se reextrajeron con acetato de etilo (dos veces), las fases orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar una segunda cosecha del ácido carboxílico deseado (34 mg, 87% de pureza, 33%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,79-0,92 (m, 4H), 2,90-2,99 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,43 (dt, 1H), 3,53 (dt, 1H), 3,61-3,64 (m, 1H), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 1H), 4,00-4,11 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 13,94 (br. s., 1H).

UPLC-MS (Procedimiento1): Rt = 0,55 min; MS (ESlpos): m/z = 399 [M+H]+.

Intermediario 51:

Paso 1

2-[(4-fluoropiridin-2-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,0 eq., 100 mg, 406 μmol), 2-(clorometil)-4-fluoropiridina (1,5 eq., 88,7 mg, 609 μmol) y carbonato de cesio (CAS Nro. [534 17-8], 3,0 eq., 397 mg, 1,22 mmol) se agregaron a DMF (3,0 ml) y se agitaron durante 24 h a RT hasta el día siguiente bajo nitrógeno. Se agregó nuevamente 2-(clorometil)-4-fluoropiridina (1,5 eq., 88,7 mg, 609 μmol) y carbonato de cesio (CAS Nro. [534-17-8], 3,0 eq., 397 mg, 1,22 mmol), y se agitó a RT hasta el día siguiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ acetato de etilo) para proporcionar el producto (53,1 mg, 37% de rendimiento).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,27-1,31 (m, 3 H)2,46 (s, 3 H) 2 ,85 -2 ,94 (m, 4 H) 4 ,23 -4 ,29 (m, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 7 ,19 -7 ,22 (m, 1H) 7,65 (s, 1 H) 7,71 (td, 1 H) 8,55 (d, 1 H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,22 min; MS (ESlpos): m/z = 356 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(4-fluoropiridin-2-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2-[(4-fluoropiridin-2-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 53,0 mg, 149 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 370 μL , 750 μmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (2,0 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N y la evaporación, al residuo se le agregó DCM (20 ml) e i-PrOH (1ml), y se agitó a RT. La fase de DCM se decantó y se evaporó. Y luego se agregó THF (20 ml) y se coevaporó. El producto en bruto (75 mg) se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,52 min; MS (ESlpos): m/z = 328 [M+H]+

Intermediario 52:

Paso 1

8-metil-2-[(piridazin-3-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

Una solución de 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,0eq., 180 m g,731 μmol) y cloruro de 3-(clorometil)piridazina (CAS Nro. [27349-66-2], 1,5eq., 180 mg, 1096 μmol) en DMF (24,0 ml) bajo nitrógeno se trató con carbonato de cesio (C<a s>Nro. [534-17-8], 20,0 eq., 4,76 g, 14,6 mmol) y se agitó a 80 °C hasta el día siguiente. El sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ acetato de etilo) para proporcionar el producto (87 mg, 35% de rendimiento).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,27-1,31 (m, 3 H)2,46 (s, 3 H) 2 ,85 -2 ,95 (m, 4 H) 4,21 -4 ,30 (m, 2 H) 5,63 (s, 2 H) 7,38 - 7,43 (m, 1 H), 7,67 - 7,71 (m, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 9,13 - 9,22 (m, 1 H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,02 min; MS (ESlpos): m/z = 339 [M+H]+

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(piridazin-3-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8-metil-2-[(piridazin-3-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 87,0 mg, 257 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 640 |μL, 1,3 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (5,0 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó. Al residuo se le agregó DCM (50 ml) e i-PrOH ( 4 x 5 ml) y se agitó durante 30 minutos a RT. Se agregó hexano hasta la precipitación, se filtró, se lavó con hexano/ DCM (1:1) y se evaporó. Al residuo, se agregó DCM y salmuera (2 ml) y se agitó. Las fases se separaron, y la fase de DCM se evaporó para proporcionar el producto (35,0 mg, 44% de rendimiento). LC-MS (Procedimiento 2): Rt = 0,72 min; MS (ESlpos): m/z = 311 [M+H]+

Intermediario 53:

Paso 1

2-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 250 mg, 1,05 mmol) se hizo reaccionar con (6-cloropiridin-3-il)metanol (1,5 eq., 218 mg, 1,52 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 0,4 ml, 1,6 mmol) y TmAd (CAS Nro. [10465-81-3]; 1,6 eq., 279 mg, 1,6 mmol) en tolueno (5,8 ml) a RT hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas (fases de DCM y tolueno) se secaron sobre un papel de filtro hidrofóbico y se evaporaron para proporcionar un material en bruto. Este luego se purificó por cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 36% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,28 min; MS (ESlpos): m/z = 372 [M+H]+

Paso 2

2-[(6-etilpiridin-3-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

2-[(6-doropiridin-3-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 350 mg, 941 μmol) del paso 1 se disolvió en dioxano (22 ml) y se roció con nitrógeno. Primero se agregó 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(N) (76,8 mg, 94,1 μmol; CAS-RN:[72287-26-4]) y luego se agregó dietilzinc en hexano (CAS Nro. [557-20-0], 4,5 eq., 4,2 ml, 1,0 M, 4,2 mmol) por goteo. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 h a 100 °C. A la mezcla de reacción se agregó agua y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM y con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron por filtración hidrofóbica y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/DCM) para proporcionar el compuesto del título (187 mg, 55% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,26 min; MS (ESlpos): m/z = 366 [M+H]+

Paso 3

Ácido 2-[(6-etilpiridin-3-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2-[(6-etilpiridin-3-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 94,0 mg, 257 μmol) del paso 2 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 640 μL , 1,3 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (3,0 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó. Al residuo se agregó DCM (30 ml), agua (20 ml) e i-PrOH (2 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM/i-PrOH (9:1). La fase orgánica combinada se secó sobre un papel de filtro hidrofóbico y se evaporó para proporcionar el producto (55 mg, 63% de rendimiento) en forma de material en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,56 min; MS (ESlpos): m/z = 338 [M+H]+

Intermediario 54:

Paso 1

8-metil-2-[(1,3-oxazol-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 100 mg, 406 μmol) se hizo reaccionar con (1,3-oxazol-2-il)metanol (CAS Nro. [14774-37-9], 1,5 eq., 60,4 mg, 609 μmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 160 μL , 650 μmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (CAS Nro. [10465-81-3]; 1,6 eq., 112 mg, 650 μmol) en tolueno (3,0 ml) a RT hasta el día siguiente. Se agregaron las mismas cantidades de reactivos y se agitó nuevamente a RT hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con agua. La fase acuosa se reextrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre un papel de filtro hidrofóbico y se evaporaron para proporcionar un material en bruto. Este luego se purificó por cromatografía en columna (NH, SiO<2>, hexano/DCM) para proporcionar el compuesto del título (60 mg), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,10 min; MS (ESlpos): m/z = 328 [M+H]+

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(1,3-oxazol-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8-metil-2-[(1,3-oxazol-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 60 mg, 183 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 1,4 ml, 2,7 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (1,3 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó. El material en bruto resultante se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales (90 mg).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,47 min; MS (ESlpos): m/z = 300 [M+H]+

Intermediario 55:

Paso 1

8-metil-2-[(oxan-4-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 1,00 eq., 100 mg, 406 μmol) se hizo reaccionar con (oxan-4-il)metanol (CAS Nro. [14774-37-9], 1,5 eq., 70,8 mg, 609 μmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 160 μL , 650 μmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (CAS Nro.

[10465-81-3]; 1,6 eq., 112 mg, 650 μmol) en tolueno (3,0 ml) a RT hasta el día siguiente. Se agregaron las mismas cantidades de reactivos y se agitó nuevamente a RT hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre un papel de filtro hidrofóbico y se evaporaron para proporcionar un material en bruto. Este luego se purificó por cromatografía en columna (NH, SiÜ<2>, hexano/ DCM ) para proporcionar el compuesto del título (314 mg), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,21 min; MS (ESlpos): m/z = 345 [M+H]+

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(oxan-4-N)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-metil-2-[(oxan-4-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 210 mg, 610 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 15 eq., 4,6 ml, 9,1 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (4,3 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó, y el material en bruto se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales (350 mg).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,53 min; MS (ESlpos): m/z = 317 [M+H]+

Intermediario 56:

Paso 1

8-metil-2-{[(2R y 2S)-oxan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (Racemato)

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 100 mg, 406 μmol) y [(2R y 2S)-oxan-2-il]metanol (racemato, 70,8 mg, 609 μmol, CAS-RN:[100-72-1]) se suspendieron en tolueno (3 ml)junto con TMAD (112 mg, 650 μmol, CAS Nro. [10465 78-8]). Cuidadosamente se agregó tri-n-butilfosfina (160 μl, 650 μmol, Ca s Nro. [998-40-3]), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a RT. Luego se agregó más TMAD (112 mg, 650 μmol) y tri-n-butilfosfina (160 μl, 650 μmol), y la agitación continuó durante 18 h a RT y 4 h a 45 °C. Después de la tri-n-butilfosfina adicional (160 μl, 650 μmol), la agitación se prolongó durante 3 días a RT. Luego de la filtración, se agregó agua al filtrado, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Tras la evaporación de la capa orgánica, el material en bruto se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (SNAP KP-NH - 28 g), eluyendo con hexanodiclorometano, 1:0 a 3:2) para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 72% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,33 min; MS (ESlpos): m/z = 345 [M+H]+

Paso 2

Ácido 8-metil-2-{[(2R y 2S)-oxan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico (Racemato)

De acuerdo con GP D, 8-metil-2-{[(2R y 2S)-oxan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (racemato, 100 mg, 290 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (15 eq., 2,2 ml, 2,0 M, 4,4 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (4,1 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso (pH 4) y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante (140 mg) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,59 min; MS (ESlpos): m/z = 317 [M+H]+

Intermediario 57:

Paso 1

2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 325 mg, 1,08 mmol) del Intermediario 35, paso 4, se hizo reaccionar con (6-metilpiridin-3-il)metanol (CAS Nro. [34107-46-5], 1,7 eq., 227 mg, 1,84 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 430 μL , 1,7 mmol) y TMAD (c As Nro. [10465-78-8]; 1,6 eq., 298 mg, 1,73 mmol) en tolueno (10 ml) a RT hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con agua. La fase acuosa se reextrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar un material en bruto. El material en bruto luego se purificó por cromatografía en columna (NH, SiO<2>, hexano/ DCM) para proporcionar el producto del título (460,5 mg), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,24 min; MS (ESlpos): m/z = 406 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 460 mg, 1,13 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 2,8 ml, 5,7 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (9,2 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó. Al producto en bruto se agregó DCM (75 ml) e i-PrOH (2 x 0,5 ml), y se agitó a RT. La fase de DCM se decantó y el sólido remanente se disolvió en DCM (75 ml) e i-PrOH (5 ml) y se agitó a RT y la fase de DCM resultante se decantó y la solución se evaporó para proporcionar el producto en forma de sólido (226 mg, 53% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,56 min; MS (ESlpos): m/z = 378 [M+H]+

Intermediario 58:

Paso 1

8-ciclopropil-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de metilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-ciclopropil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de metilo (1,0 eq., 250 mg, 968 μmol) del Intermediario 36, paso 4, se hizo reaccionar con [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (CAS Nro. [406913-93-7], 1,5 eq., 172 mg, 1,45 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 380 μL, 1,5 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,6 eq., 267 mg, 1,55 mmol) en tolueno (5,5 ml) a RT hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con agua. La fase acuosa combinada se reextrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ DCM) para proporcionar el compuesto del título (350 mg).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,19 min; MS (ESlpos): m/z = 359 [M+H]+

Paso 2

Ácido 8-cidopropM-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-N]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 8-ciclopropil-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de metilo (1,0 eq., 350 mg, 977 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 2,4 ml, 4,9 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (5,0 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó DCM (40 ml) e i-PrOH (1 ml) y se agitó durante 30 minutos a RT. La fase orgánica se separó y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (400 mg), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,51 min; MS (ESlpos): m/z = 345 [M+H]+

Intermediario 59:

Paso 1

8-metil-2-[(piridin-4-M)metil ]-2',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (190 mg, 664 μmol, intermediario 42 (paso 3)) y piridin-4-il)metanol (109 mg, 995 μmol, CAS-RN:[586-95-8]) se suspendieron en tolueno con (3,8 ml) junto con TMAD (183 mg, 1,06 mmol; CAS Nro.

[10465-78-8]). Cuidadosamente se agregó tri-n-butilfosfina (260 μl, 1,1 mmol, CAS Nro. [998-40-3]), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a RT. Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 3 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente D). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 18,0 mg (6% de rendimiento, 79% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,01-2,15 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,01-3,15 (m, 2H), 4,26 (q, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,52-8,55 (m, 2H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,27 min; MS (ESlpos): m/z = 378 [M+H]+

Paso 2

Ácido 8-metil -2-[(piridin-4-N)metil ]-2',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8'-metil-2'-[(piridin-4-il)metil]-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (18,0 mg, 79% de pureza, 37,7 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2190 μl, 2,0 M, 380 μmol) en THF (430 j l ) a RT hasta el día siguiente. Luego de agitar durante otras 2 h a 30 °C, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 2), se concentró al vacío y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (12 mg, 91% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 2): Rt= 0,77 min; MS (ESlpos): m/z = 350 [M+H]+.

Intermediario 60:

Paso 1

8-metil -2-[(5-metil piridin-2-M)metil ]-2',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (190 mg, 664 μmol, intermediario 42 (paso 3)) y (5-metilpiridin-2-il)metanol (123 mg, 995 μmol, CAS-RN:[22940-71-2]) se suspendieron en tolueno con (3,8 ml) junto con TMAD (183 mg, 1,06 mmol; CAS Nro. [10465-78-8]). Cuidadosamente se agregó tri-n-butilfosfina (260 μl, 1,1 mmol, CAS Nro. [998-40 3]), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a RT. Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 3 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente E). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 49,5 mg (16% de rendimiento, 85% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 1,99-2,14 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,07 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,36-8,40 (m, 1H),

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,37 min; MS (ESlpos): m/z = 392 [M+H]+

Paso 2

Ácido 8-metil -2-[(5-metil piridin-2-N)metil ]-2',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8'-metil-2'-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (49,5 mg, 85% de pureza, 107 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (540 μl, 2,0 M, 1,1 mmol) en THF (1,2 ml) a RT hasta el día siguiente. Luego de agitar durante otras 2 h a 30 °C, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 2), se concentró al vacío y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (35 mg, 90% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 2): Rt = 1,03 min; MS (ESlpos): m/z = 364 [M+H]+

Intermediario 61:

Paso 1

8-metil-2-[2-(piridin-2-il)etil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), a una mezcla de carbonato de cesio (1,59 g, 4,87 mmol; CAS-RN:[534-17-8]) en W,W-dimetilformamida (6,0 ml) se agregó 8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 400 mg, 1,62 mmol) y metanosulfonato de 2-(piridin-2-il)etilo (981 mg, 4,87 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. Se agregó más metanosulfonato de 2-(piridin-2-il)etilo (981 mg, 4,87 mmol) a la mezcla y luego se agitó a 60 °C durante otras 8 h. Se agregó agua a la mezcla y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por pre-HPLC [Instrumento: ACSWH-Gx -C; Columna: Phenomenex Gemini-NX C1875*30 mm*3 um; eluyente A: agua (0,225% ácido fórmico en agua), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-10 min 10-40% B; flujo 25 ml/min; temperatura: RT; Detector: UV 220/254 nm.], seguida por liofilización para proporcionar 250 mg (41% de rendimiento, 94% de pureza) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,30 (t, 3H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 2H), 3,25 (t, 2H), 4,26 (q, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,69 (td, 1H), 8,52 (d, 1H) (señal de metilo debajo de DMSO).

LC-MS (Procedimiento B): Rt = 0,68 min; MS (ESlpos): m/z = 352 [M+H]+

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[2-(piridin-2-il)etil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8-metil-2-[2-(piridin-2-il)etil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (150 mg, 427 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (4,3 ml, 1,0 M, 4,3 mmol) en THF (750 μL) a RT hasta el día siguiente. Luego de agitar durante otras 2 h a 30 °C, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 2) y se concentró al vacío, y el precipitado resultante se filtró para proporcionar 123 mg (88% de rendimiento, 99% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,33 (s, 3H), 2,75-2,93 (m, 4H), 3,50 (br t, 2H), 4,57 (t, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,81 (br d, 2H), 8,36 (brt, 1H), 8,78 (dd, 1H), 12,76 (brs, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,55 min; MS (ESlpos): m/z = 324 [M+H]+

Intermediario 62:

Paso 1

Trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etilo

A una solución de 2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etan-1-ol (300 mg, 1,89 mmol; CAS-RN:[267875-65-0]) en acetonitrilo (5,0 ml) se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (380 μl, 2,3 mmol; CAS-RN:[358-23-6]) y piridina (240 μl, 3,0 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. Se agregó agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 540 mg (en bruto) del compuesto del título. LC-MS (Procedimiento C): Rt = 0,85 min; MS (ESlpos): m/z = 292 [M+H]+

Paso 2

2-[2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), a una solución agitada de 8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 300 mg, 1,22 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2 difluoro-2-(piridin-2-il)etilo (532 mg, 1,83 mmol, intermediario 62 (paso 1)) en acetonitrilo (5,0 ml) se agregó carbonato de potasio (337 mg, 2,44 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. Se agregó agua a la mezcla y luego la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo-acetato de etilo, 1: 0 a 2: 1) para proporcionar 255 mg (50% de rendimiento, 93% de pureza) del compuesto del título en forma de aceite amarillo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,80-2,94 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 5,02 (t, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,98 (td, 1H), 8,74 (d, 1H).

LC-MS (Procedimiento B): Rt = 0,85 min; MS (ESlpos): m/z = 388 [M+H]+.

Paso 3

Ácido 2-[2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2-[2,2-difluoro-2-(pirid in-2-il)etil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (150 mg, 387 μmol) del paso 2 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (3,9 ml, 1,0 M, 3,9 mmol) en THF (680 μL ) a R<t>hasta el día siguiente. Luego de agitar durante otras 4 h a 50 °C, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 2) y el precipitado resultante se filtró para proporcionar 116 mg (80% de rendimiento, 96% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,37 (s, 3H), 2,79-2,92 (m, 4H), 5,01 (t, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,63-7,71 (m, 1H), 7,98 (td, 1H), 8,74 (d, 1H), 12,21-13,27 (m, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,59 min; MS (ESlpos): m/z = 360 [M+H]+

Intermediario 63:

Paso 1

8-metil -2-[(6-metil piridin-3-M)metil ]-2',5-dihidrospiro[cidopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-metil-1',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (1,00 eq., 150 mg, 551 μmol) del Intermediario 41, paso 3, se hizo reaccionar con (6 -metilpiridin-3-il)metanol (c As Nro. [34107-46-5], 1,5 eq., 102 mg, 826 μmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro.

[998-40-3]; 1,6 eq., 220 μL , 880 μmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,6 eq., 152 mg, 530 μmol) en tolueno (3,1 ml) a Rt hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (309 mg).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,24 min; MS (ESlpos): m/z = 378 [M+H]+

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[(6-metil piridin-3-N)metil]-2',5-dihidrospiro[cidopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8'-metil-2'-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (1,0 eq., 308 mg, 816 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 2,0 ml, 4,1 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (11,0 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó DCM (50 ml) e i-PrOH (5 x 1 ml) y se agitó a RT. La fase de DCM se decantó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (306 mg), el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,56 min; MS (ESlpos): m/z = 350 [M+H]+

Intermediario 64:

2-[(azetidin-3-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo cloruro de hidrógeno (1/1)

CH-

Una solución de 2-{[1-(fer-butoxicarbonil)azetidin-3-il]metil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (4,00 g, 9,63 mmol, intermediario 32 (paso 1) en 4 M HCl en dioxano (20 ml) se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se filtró para recolectar el sólido. El sólido se secó bajo presión reducida para proporcionar 3,40 g (100% de rendimiento) del compuesto del título en forma de sólido marrón claro.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,17 (t, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,81-2,95 (m, 4H), 3,13-3,23 (m, 1H), 3,76 3,87 (m, 2H), 3,88-3,99 (m, 2H), 4,26 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 7,55 (s, 1H)

Intermediario 65:

Paso 1

2-[(6-metilpiridin-3-M)metil]-8-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (150 mg, 68% de pureza, 313 μmol, intermediario 50 (paso 3)) y (6 -metilpiridin-3-il)metanol (46,2 mg, 375 μmol), CAS-RN:[34107-46-5]) se suspendieron en tolueno (2,8 ml) junto con TMAD (86,1 mg, 500 μmol; c As Nro. [10465-78-8]). Cuidadosamente se agregó tri-n-butilfosfina (120 μl, 500 μmol, CAS Nro. [998-40-3]), y la mezcla de reacción se agitó a RT hasta el día siguiente. Se agregó más TMAD (53,8 mg, 313 μmol) y tri-n-butilfosfina (75 μl, 313 μmol) y la agitación se continuó durante 24 h a RT. Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 2 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente D). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 97,0 mg (60% de rendimiento, 84% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,30 (t, 3H), 1,55-1,66 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,54 (dd 1H), 8,38 (d, 1H),

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,32 min; MS (ESlpos): m/z = 432 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(6-metil piridin-3-N)metil]-8-(trifluorometil)-2',5-dihidrospiro[cidopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2'-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (97,0 mg, 225 μmol, intermediario 65 (paso 1) se disolvió en tetrahidrofurano (400 μL ) y se agregó una solución acuosa de hidróxido de litio (2,2 ml, 1,0 M, 2,2 mmol; CAS-RN:[1310-65-2]). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Luego de la neutralización con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (4 M), la agitación se continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 90,0 mg (81% de rendimiento, 82% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,58-1,68 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,61 min; MS (ESlpos): m/z = 404 [M+H]+

Intermediario 66:

Paso 1

2-[(5-metilpiridm-2-M)metil]-8-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4-furo[2,3-g]mdazol]-7'-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (150 mg, 68% de pureza, 313 μmol, intermediario 50 (paso 3)) y (5 -metilpiridin-2-il)metanol (46,2 mg, 375 μmol, CAS-<r>N:[22940-71-2]) se suspendieron en tolueno (2,8 ml) junto con TMa D (86,1 mg, 500 μmol; c As Nro. [10465-78-8]). Cuidadosamente se agregó tri-n-butilfosfina (120 μl, 500 μmol, CAS Nro. [998-40-3]), y la mezcla de reacción se agitó a RT hasta el día siguiente. Se agregó más TMAD (53,8 mg, 313 μmol) y tri-n-butilfosfina (75 μl, 313 μmol) y la agitación continuó durante 24 h a RT. Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 2 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente E). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 63,9 mg (36% de rendimiento, 75% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,87-0,93 (m, 4H), 1,30 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,98 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,57-7,60 (m, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,38 min; MS (ESlpos): m/z = 432 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(5-metil pindm-2-N)metil ]-8-(trifluorometil)-2',5-dihidrospiro[cidopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2'-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (63,9 mg, 148 μmol, intermediario 66 (paso 1) se disolvió en tetrahidrofurano (260 μL ) y se agregó una solución acuosa de hidróxido de litio (1,5 ml, 1,0 M, 1,5 mmol; CAS-RN:[1310-65-2]). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Luego de la neutralización con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (4 M), la agitación continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 55,0 mg (86% de rendimiento, 93% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,82-0,86 (m, 2H), 0,90-0,95 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,88 (br d, 1H), 8,52 (s, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,66 min; MS (ESlpos): m/z = 404 [M+H]+

Intermediario 67:

Paso 1

2-[(piridin-4-M)metil ]-8-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[ddopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (95,0 mg, 291 |μmo,l intermediario 50 (paso 3)) y (piridin-4-il)metanol (41,3 mg, 379 μmol, CAS-RN:[586-95-8]) se suspendieron en tolueno (1,5 ml) junto con TMAD (80,2 mg, 466 μmol; CAS Nro. [10465-78-8]). Cuidadosamente se agregó tri-n-butilfosfina (120 μl, 470 μmol, CAS Nro. [998-40 3]), y la mezcla de reacción se agitó a RT hasta el día siguiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 2 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente D). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 40,0 mg (33% de rendimiento, 99% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,83-0,87 (m, 2H), 0,91-0,95 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), 3,00 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,50-8,54 (m, 2H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,26 min; MS (ESlpos): m/z = 418 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(piridin-4-N)metil ]-8-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[ddopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2'-[(piridin-4-il)metil]-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (40,0 mg, 95,8 μmol, intermediario 67 (paso 1) se disolvió en tetrahidrofurano (170 μL ) y se agregó una solución acuosa de hidróxido de litio (960 μl, 1,0 M, 960 μmol; CAS-RN:[1310-65-2]). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Luego de la neutralización con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (4 M), el precipitado resultante se filtró para proporcionar 36,7 mg (96% de rendimiento, 98% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,82-0,88 (m, 2H), 0,93-0,97 (m, 2H), 2,99 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,70-8,79 (m, 2H), 14,01 (br s, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,56 min; MS (ESlpos): m/z = 390 [M+H]+

Intermediario 68:

Paso 1

2-[(piridin-2-M)metil ]-8-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[ddopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (95,0 mg, 291 |μmo,l intermediario 50 (paso 3)) y (piridin-2-il)metanol (41,3 mg, 379 μmol, CAS-RN:[586-98-1]) se suspendieron en tolueno (1,5 ml) junto con TMAD (80,2 mg, 466 μmol; CAS Nro. [10465-78-8]). Cuidadosamente se agregó tri-n-butilfosfina (120 μl, 470 μmol, CAS Nro. [998-40 3]), y la mezcla de reacción se agitó a RT hasta el día siguiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 2 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente D). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 47,0 mg (39% de rendimiento, 99% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,82-0,88 (m, 2H), 0,89-0,95 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), 2,99 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,77 (td, 1H), 8,50-8,56 (m, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,32 min; MS (ESlpos): m/z = 418 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(piridin-2-N)metil ]-8-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[ddopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2'-[(piridin-2-il)metil]-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (47,3 mg, 113 μmol, intermediario 68 (paso 1) se disolvió en tetrahidrofurano (200 μL ) y se agregó una solución acuosa de hidróxido de litio (1,1 ml, 1,0 M, 1,1 mmol; CAS-RN:[1310-65-2]). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Luego de la neutralización con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (4 M), el precipitado resultante se filtró para proporcionar 30,4 mg (67% de rendimiento, 97% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,81-0,88 (m, 2H), 0,89-0,94 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,80 (td1H), 8,50-8,57 (m, 1H), 13,93 (br s, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,59 min; MS (ESlpos): m/z = 390 [M+H]+

Intermediario 69:

Paso 1

Por reacción de Mitsunobu:

2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-M]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (Intermediario 35 (paso 4), 1,00 eq., 1,50 g, 5,00 mmol) se hizo reaccionar con [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (1,2 eq., 708 mg, 6,00 mmol), tr i-n -butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 2,0 ml, 8,0 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 1,38 g, 7,99 mmol) en tolueno (15 ml) a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua mientras se agitaba. Luego de la acidificación con HCl 4N acuoso hasta pH 2, las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secaron con un papel de filtro hidrofóbico y se concentraron. El material en bruto obtenido se sometió a cromatografía en columna (SiÜ<2>, hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1,73 g, 82%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,31 (t, 3H), 2 ,83 -2 ,90 (m, 2H), 2 ,96 -3 ,02 (m, 2H), 3 ,24 -3 ,29 (m, 1H), 3,40 - 3,48 (m, 1H), 3,50 - 3,57 (m, 1H), 3,61 - 3,64 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,79-3,87 (m, 1H), 4,08 - 4,17 (m, 2H), 4 ,32 -4 -37 (m, 2H), 7,55 (s, 1H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,22 min; MS (ESlpos): m/z = 401 [M+H]+

Por reacción de alquilación con metanosulfonato de [(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilo:

8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (Intermediario 35 (paso 4), 1,00 eq., 18,3 g, 60,9 mmol) se trató con carbonato de cesio (3 eq., 59,5 g, 182 mmol) en dioxano desgasificado previamente (730 ml) bajo argón a temperatura ambiente. Se agregó metanosulfonato de [(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilo (1,8 eq., 21,5 g, 110 mmol), y la mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón. La mezcla se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se purgó nuevamente con argón y se calentó adicionalmente a 100 °C durante 24 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos se filtraron y se lavaron con acetato de etilo (400 ml). El filtrado se lavó con agua, se secó sobre un papel de filtro hidrofóbico y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un material en bruto en forma de aceite. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto del título (11,5 g, 47%).

Por reacción de alquilación con trifluorometanosulfonato de [(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilo:

8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato (Intermediario 35 (paso 4), 1,00 eq., 35,3 g, 117 mmol) se suspendió en acetonitrilo (400 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó carbonato de cesio (3 eq., 115 g, 353 mmol),seguido por la adición lenta de una solución de trifluorometanosulfonato de [(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilo (1,8 eq., 55,8 g, 211 mmol) en acetonitrilo (100 ml). Luego de 20 minutos, se observó un leve incremento de la temperatura (de 20 °C a 29 °C). La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente con un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo (500 ml), agua (200 ml) y solución acuosa 6N de HCl (60 ml) mientras se agitaba y se enfriaba con agua fría. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre Na<2>SO<4>y se evaporó bajo presión reducida a 40 °C. El material en bruto se disolvió en CH<2>Ch (400 ml) y se lavó con agua (150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se evaporó bajo presión reducida a 40 °C. Al material en bruto resultante se agregó etanol/hexano (1:1, 100 ml). La mezcla se colocó brevemente bajo sonicación, donde se formaron sólidos. Los sólidos se recolectaron por succión y se lavaron con etanol/hexano (1:1, 20 ml). Los sólidos recolectados se trataron nuevamente con etanol/hexano (1:1, 80 ml), se colocaron brevemente bajo sonicación y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por succión y se lavaron con etanol/hexano (1:1, 20 ml) para proporcionar el compuesto del título (21 g, 45%) en forma de sólido beige claro. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (etanol/hexano), seguida por trituración con etanol/hexano (1:1,20 ml) para proporcionar una cantidad adicional del compuesto del título (10 g, 21%) en forma de sólido blanco.

Paso 2

Ácido 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-N]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 1,96 g, 4,90 mmol; Intermediario 69 paso 1) se hizo reaccionar con solución acuosa de hidróxido de litio (2 M; 10 eq., 24,0 ml, 49 mmol) en THF (56 ml) a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con solución acuosa de HCl 2N. El precipitado formado se filtró con succión y se secó para proporcionar el ácido carboxílico deseado (1,80 g, 97%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2 ,82 -2 ,89 (m, 2H), 2 ,92 -3 ,00 (m, 2H), 3 ,22 -3 ,29 (m, 1H), 3,44 (td, 1H), 3 ,49 -3 ,57 (m, 1H), 3,62 (brd, 1H), 3 ,69 -3 ,78 (m, 2H), 3 ,78 -3 ,87 (m, 1H), 4 ,04 -4 ,17 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 13,89 (brs, 1H)

LC-MS (Procedimiento 2): Rt = 0,87 min; MS (ESlpos): m/z = 373 [M+H]+

Intermediario 70:

Paso 1

2-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

Bajo argón, se agregó 8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (300 mg, 999 μmol, intermediario 35 (paso 4)) a una suspensión de carbonato de cesio: (977 mg, 3,00 mmol; CAS-RN:[534-17-8]) en acetonitrilo (2,0 ml). Se agregó lentamente trifluorometanosulfonato de [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metilo (474 mg, 95% de pureza, 1,80 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a RT. A la mezcla de reacción, se agregó acetato de etilo (50 ml), agua (10 ml) y 6 N HCl (0,5 ml), las fases resultantes se separaron, y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de un filtro sin y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (SNAP KP-Syl -25 g, eluyendo con hexanoacetato de etilo, 1:0 a 3:2) para proporcionar 148 mg (37% de rendimiento, 90% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29-1,33 (m, 3H), 2,84 - 2,88 (m, 2H), 2,97 - 3,02 (m, 2H), 3,24 -3,29 (m, 1H), 3,41 - 3,47 (m, 1H), 3,50 - 3,56 (m, 1H), 3,61 - 3,64 (m, 1H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 4 ,06 -4 ,17 (m, 2H), 4 ,32 -4 -37 (m, 2H), 7,55 (s, 1H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,22 min; MS (ESlpos): m/z = 401 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-{[(2R)-1,4-dioxan-2-N]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo ( l48 mg, 370 μmol, intermediario 70 (paso 1) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (590 μL ) y metanol (590 μL), y se agregó una solución acuosa de hidróxido de litio (370 μl, 2,0 M, 740 μmol; CAS-RN:[1310-65-2]). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Luego de la neutralización con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (6 M) hasta pH4, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida a 60 °C. El residuo se suspendió en diclorometano, se agregó salmuera, y luego de agitar durante 30 minutos, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (151 mg), el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,54 min; MS (ESlpos): m/z = 373 [M+H]+

Intermediario 71:

Paso 1

2-[(oxan-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 200 mg, 666 μmol) del Intermediario 35, paso 4, se hizo reaccionar con (oxan-4-il)metanol (CAS Nro. [14774-37-9], 1,5 eq., 116 mg, 999 μmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 260 μL , 1,1 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,6 eq., 184 mg, 1,07 mmol) en tolueno (15,0 ml) a RT hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con agua. La fase acuosa combinada se extrajo con DCM, y las fases de DCM y tolueno se combinaron, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ DCM) para proporcionar el compuesto del título (270 mg, >100% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,30 min; MS (ESlpos): m/z = 399 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(oxan-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2-[(oxan-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 270 mg, 678 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 1,7 ml, 3,4 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (3,5 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó DCM (40 ml) e i-PrOH (1 ml), y se agitó durante 30 minutos a RT. Las fases se separaron, y la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (360 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,58 min; MS (ESlpos): m/z = 371 [M+H]+

Intermediario 72:

Paso 1

3-(difluorometil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo

A una solución de ciclohexan-1,3-diona (1,0 eq., 14,0 g, 125 mmol) en tolueno (60 ml) se agregó 2-cloro-4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (1,2 eq., 30,1 g, 150 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla se concentró para proporcionar un residuo. Este luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo en bruto se purificó por flash cromatografía en columna (malla 600-700, éter de petróleo: acetato de etilo = 1: 0 a 4: 1) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido amarillo (5,80 g, 18% de rendimiento).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 7,40 (t, 1H), 4,36 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,52-2,51 (m, 2H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,31 (t, 3H).

LC-MS (Procedimiento E): Rt = 0,90 min; MS (ESlpos): m/z = 259 [M+H]+

Paso 2

3-(difluorometil)-5-(hidroximetilidene)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo

A una solución de hidruro de sodio (CAS Nro. [7646-69-7]; 2,0 eq., 1,8 g, 60% de pureza, 44,9 mmol) en tolueno (30 ml) se agregó una solución de 3-(difluorometil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (1,0 eq., 5,80 g, 22,5 mmol) del paso 1 y formiato de etilo (CAS Nro. [109-94-4]; 3,0 eq., 67 mmol, 5,4 ml) en tolueno (30 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se extinguió con etanol/agua (80 ml, v/v=1:1) a 0 °C. Luego el pH de la mezcla se ajustó a ~6 con solución acuosa de clorhidrato (2,0 M). Luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo (6,60 g, 73% de pureza, 75% de rendimiento). El residuo se usó directamente sin purificación adicional.

LC-MS (ProcedimientoC): Rt = 0,77 min; MS (ESlpos): m/z = 287,1 [M+H]+.

Paso 3

8-(difluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxNato de etilo

A una mezcla de 3-(difluorometil)-5-(hidroximetiliden)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (1,0 eq., 200 mg, 0,70 mmol) en etanol (2 ml) se agregó una solución de diclorhidrato de hidrazina (CAS Nro. [5341-61-7], 1,5 eq., 110 mg, 1,05 mmol) en agua (0,2 ml) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se agregó a una solución saturada de bicarbonato de sodio a 0 °C y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (éter de petróleo: acetato de etilo= 1:0 a 3:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido amarillo (60 mg, 30% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]: 12,56 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 4,34 (q, 2H), 3,00-2,96 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 2H), 1,32 (t, 3H)

LC-MS (ProcedimientoC): Rt = 0,75 min; MS (ESlpos): m/z = 283,1 [M+H]+.

Paso 4

8-(difluorometil)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

8-(difluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 500 mg, 1,77 mmol) del paso 3 y carbonato de cesio (CAS Nro. [534-17-8], 3,0 eq., 1,73 g, 5,31 mmol) se agregaron a 1,4-dioxano (20 ml). Luego se agregó metanosulfonato de [(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilo (1,8 eq., 626 mg, 3,19 mmol) a la mezcla y se agitó durante 48 h a 100 °C. Luego de enfriar la mezcla hasta RT, se agregó acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase de acetato de etilo se secó y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite marrón (659 mg, 97% de rendimiento), el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,15 min; MS (ESlpos): m/z = 383 [M+H]+

Paso 5

Ácido 8-(difluorometil)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

8-(difluorometil)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 659 mg, 1,72 mmol) del paso 4 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5,0 eq., 4,3 ml, 8,6 mmol) en THF (13 ml) y etanol (13 ml) a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se acidificó con HCl 6 N acuoso (pH 4), y la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó DCM (100 ml) y salmuera (1 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1h a RT. Luego se agregó i-PrOH (0,2 ml) y se agitó durante 1 h más a RT. La fase de DCM se filtró, y el sólido se agitó con DCM (40 ml). La fase de DCM combinada se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (462 mg, 76% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,51 min; MS (ESlpos): m/z = 355 [M+H]+

Intermediario 73:

Paso 1

(6±)-3,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo

5-metilciclohexan-1,3-diona (CAS Nro. [4341-24-6], 1,0 eq., 10,0 g, 79,3 mmol) y 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (CAS Nro. [609-15-4], 1,0 eq., 11 ml, 79 mmol) se disolvieron en DCM (181 ml) y trietilamina (CAS Nro. [121-44-8], 1,2 eq., 13 ml, 95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 50 °C y durante 48 h a RT. Se agregó más 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (CAS Nro. [609-15-4], 0,5 eq., 5,5 ml, 39,5 mmol) y trietilamina (CAS Nro. [121-44-8], 0,6 eq., 6,5 ml, 47,5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Luego se agregó 2N HCl, y la mezcla de reacción resultante se agitó adicionalmente durante 18 h a RT (pH 2). A la mezcla de reacción se agregó agua y las fases resultantes se separaron. La capa orgánica se secó por filtración hidrofóbica y se evaporó bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (9,58 g, 51% de rendimiento).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,06 - 1,11 (m, 3 H) 1 ,27 - 1,31 (m, 3 H) 2 ,28 -2 ,42 (m, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 2,60 - 2,68 (m, 1 H) 2,94 - 3,06 (m, 1 H) 4,28 (d, 2 H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,15 min; MS (ESlpos): m/z = 237 [M+H]+

Paso 2

(6±)-5-[(dimetilamino)metiliden]-3,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP A (condiciones A), (6±)-3,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (1,0 eq., 9,5 g, 40,2 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con 1-ter-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck, CAS Nro. [5815-08-7]; 1,20 eq., 10,0 ml, 48,0 mmol) en tolueno (100 ml) a 100 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título en bruto obtenido (11,7 g) se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,12 min y 1,17 min; MS (ESlpos): m/z = 292 [M+H]+

Paso 3

(4±)-4,8-dimetil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP B, (6±)-5-[(dimetilamino)metiliden]-3,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (1,0 eq., 11,8 g, 40,4 mmol) del paso 2 se hizo reaccionar con hidrazina hidrato 1:1 (CAS Nro. [7803-57-8], 5,0 eq., 9,8 ml, 200 mmol) en etanol (200 ml) a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción luego se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó agua y acetato de etilo. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La fase orgánica combinada se secó por filtración hidrofóbica y se evaporó para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ acetato de etilo), el compuesto del título (2,38 g, 23% de rendimiento) en forma de sólido.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt= 1,07 min; MS (ESlpos): m/z = 261 [M+H]+

Paso 4

(4±)-4,8-dimetil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), (4±)-4,8-dimetil-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 500 mg, 1,92 mmol) del paso 3 se hizo reaccionar con 2-(bromometil)piridina (1,5 eq., 496 mg, 2,88 mmol), carbonato de potasio (CAS Nro. [584-08-7], 15 eq., 3,98 g, 28,8 mmol) y DMAP (CAS Nro. [1122 58-3], 0,05 eq., 11,7 mg, 96,0 μmol) en acetato de etilo (2,4 ml) a 75 °C hasta el día siguiente. Se agregaron cantidades adicionales de 2-(bromometil)piridina (1,5 eq., 496 mg, 2,88 mmol), carbonato de potasio (CAS Nro. [584-08-7], 15 eq., 3,98 g, 28,8 mmol) y DMAP (CAS Nro. [1122-58-3], 0,05 eq., 11,7 mg, 96,0 μmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 75 °C hasta el día siguiente. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se extrajo con agua, se separó, se secó sobre un papel de filtro hidrofóbico y se evaporó para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ acetato de etilo), el compuesto del título (154 mg, 23% de rendimiento).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,27-1,31 (m, 6 H)2,46 (s, 3 H) 2 ,54-2 ,61 (m, 1 H) 3 ,00 -3 ,06 (m, 1 H) 3,14 - 3,22 (m, 1 H) 4,23 - 4,29 (m, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 7,07 - 7,09 (m, 1 H) 7,29 - 7,33 (m, 1 H) 7,70 -7,71 (m, 1 H) 7,76 - 7,80 (m, 1H) 8,51 - 8,65 (m, 1 H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,21 min; MS (ESlpos): m/z = 352 [M+H]+

Paso 5

Ácido (4±)-4,8-dimetil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, (4±)-4,8-d¡met¡l-2-[(p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxilato de et¡lo (1,0 eq., 154 mg, 438 μmol) del paso 4 se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso (2 M; 5 eq., 1,1 ml, 2,2 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (3,4 ml) a 70 °C hasta el día s¡gu¡ente. Tras la ac¡d¡f¡cac¡ón (pH 2) con ác¡do clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo se agregó DCM (50 ml) e ¡-PrOH ( 4 x 5 ml) y se ag¡tó ad¡c¡onalmente durante 30 m¡n a RT. Luego se agregó hexano hasta que se produjo la prec¡p¡tac¡ón. El sól¡do se recolectó por succ¡ón y se lavó con DCM/ hexano (1:1) para proporc¡onar el compuesto del título (128 mg, 90% de rend¡m¡ento) en forma de sól¡do.

LC-MS (Proced¡m¡ento 1): Rt = 0,55 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 324 [M+H]+

Intermediario 74:

Paso 1

(4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-N]metil}-4,8-dimetil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxNato de etilo

De acuerdo con GP C (cond¡c¡ones A), (4±)-4,8-d¡met¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carbox¡lato de et¡lo (1,00 eq., 500 mg, 1,92 mmol) del Intermed¡ar¡o 73, paso 3, se h¡zo reacc¡onar con [(2S)-1,4-d¡oxan-2-¡l]metanol (CAS Nro. [34107-46-5], 1,5 eq., 340 mg, 2,88 mmol), tr¡-n-but¡lfosf¡na (1,6 eq., 621 mg, 3,07 mmol) y TMAD (Ca s Nro. [10465-78-8]; 1,6 eq., 529 mg, 3,07 mmol) en tolueno (17 ml) a RT hasta el día s¡gu¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se extrajo con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. La fase de DCM y tolueno se secó sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar un mater¡al en bruto, el cual se pur¡f¡có por cromatografía en columna (NH, SO<2>, hexano/ DCM) para proporc¡onar el compuesto del título (473 mg), contam¡nado con n-Bu<3>P=O.

LC-MS (Proced¡m¡ento 1): Rt = 1,21 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 361 [M+H]+

Paso 2

Ácido (4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,8-dimetil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, (4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,8-dimetil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 473 mg, 656 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 1,6 ml, 3,3 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (5,0 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó DCM (50 ml) e i-PrOH (12 ml) y la agitación continuó mientras se agregaba hexano lentamente hasta que se produjo la precipitación. El sólido se filtró y se lavó con hexano/ DCM (1:1). El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (227 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,52 min; MS (ESlpos): m/z = 333 [M+H]+

Intermediario 75:

Paso 1

(6±)-6-metil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (Racemato)

5-metilciclohexan-1,3-diona (comercialmente disponible, CAS Nro. [4341-24-6], 1,0 eq., 12,0 g, 95,3 mmol) se suspendió en tolueno (4,0 ml), y luego se agregó 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (CAS Nro.

[363-58-6 ], 1,2 eq., 18 ml, 114 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a 100 °C bajo nitrógeno hasta que la TLC y/o LCMS indicó el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, DCM/hexano) para proporcionar el compuesto del título (4,3 g, 16% de rendimiento) en forma de sólido.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,09 (d, 3 H) 1,30 (t, 3 H) 2,32 - 2,42 (m, 2 H) 2,51 - 2,55 (m, 1 H) 2 ,69 -2 ,76 (m, 1 H) 3 ,07 -3 ,12 (m, 1 H) 4 ,33 -4 ,39 (m, 2 H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,21 min; MS (ESlpos): m/z = 291 [M+H]+

Paso 2

(6±)-5-(hidroximetilidene)-6-metil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (Racemato)

De acuerdo con GP A (condiciones B), una solución de formiato de etilo (CAS Nro. [109-94-4]; 6,0 eq., 21 mmol, 1,7 ml) en tolueno (15 ml) se trató con hidruro de sodio (CAS Nro. [7646-69-7]; 3,00 eq., 103 mmol, 413 mg, 60% de pureza) a 0 °C. Luego de agitar durante 0,5 h, se agregó una solución de (6±)-6-metil-4 -oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (1,00 eq., 3,45 mmol, 1,00 g) del paso 1 en tolueno (5 ml) a la mezcla anterior. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio ( 5 x 2 ml, pH ~5). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera mitad saturada (10 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre papel de filtro anhidro y se concentraron. El residuo luego se trituró con hexano (25 ml) para proporcionar, luego del secado, el compuesto del título (1,2 g) en forma de aceite en bruto, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,65 min; MS (ESlneg): m/z = 317 [M-H]-

Paso 3

(4±)-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxNato de etilo (Racemato)

De acuerdo con GP B, (6±)-5-(hidroximetilidene)-6-metil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (1,0 eq., 1,20 g, 2,04 mmol, 54% de pureza) del paso 2 en etanol (8,5 ml) se hizo reaccionar con diclorhidrato de hidrazina (CAS Nro. [5341-61-7], 2,0 eq., 427 mg, 4,07 mmol) en agua (2,6 ml) a 60 °C durante 2 h. Luego de enfriar la mezcla de reacción hasta RT, se diluyó con DCM (150 ml) y se agitó con 2 N HCl acuoso (10 ml, pH 5). Las fases se separaron, y la fase de DCM se lavó con salmuera (25 ml). La fase acuosa combinada se extrajo con DCM (50 ml). la fase de DCM combinada se secó con un papel de filtro hidrofóbico y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (250 mg, 39% de rendimiento).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,26 - 1,33 (m, 6 H) 2,60 - 2,68 (m, 1 H) 3,07 - 3,13 (m, 1H) 3,17 -3,20 (m, 1 H) 4,44 (q, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 12,68 (br. s, 1 H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,15 min; MS (ESlpos): m/z = 315 [M+H]+

Paso 4

(4±)-4-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones B), una solución de (4±)-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 250 mg, 796 μmol) del Intermediario, 75 paso, 3 y 2 -(bromometil)piridina (CAS Nro. [55401-97-3 ], 1,5 eq., 205 mg, 1,19 mmol) en acetato de etilo (11 ml) a RT se trató con carbonato de potasio (CAS Nro. [1122-58-7], 15 eq., 1,65 g, 11,9 mmol.) y W,A/-dimetilpiridin-4-amina (DMAP, CAS Nro. [1122-58-3]; 0,05 eq., 4,86 mg, 39,8 μmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, se filtró y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (179 mg, 56% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,30 min; MS (ESlpos): m/z = 406 [M+H]+

Paso 5

Ácido (4±)-4-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, (4±)-4-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 179 mg, 442 μmol) del paso 4 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 1,1 ml, 2,2 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (5,2 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 4N, la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó DCM (30 ml), agua (20 ml) e i-PrOH (2 ml). Durante la separación de las capas, se formaron sólidos. Los sólidos se recolectaron por succión para proporcionar el compuesto del título (54,0 mg, 32% de rendimiento) en forma de sólido beige.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (d, 3 H) 2,60 - 2,67 (m, 1 H) 3,05-3 ,11 (m, 1 H) 3,17 - 3,23 (m, 1 H) 5,40 (s, 2 H) 7,08 - 7,10 (m, 1 H) 7,29 - 7,33 (m, 1 H) 7,74 (s, 1H) 7,76 - 7,80 (m, 1 H) 8,53 - 8,55 (m, 1 H) 13,73-14,10 (br. s, 1 H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,56 min; MS (ESlpos): m/z = 378 [M+H]+

Intermediario 76:

Paso 1

(4±)-4-metil-2-[(5-metilpiridin-2-N)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), (4±)-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (150 mg, 477 μmol) del Intermediario 75, paso 3, (5-metilpiridin-2-il)metanol (88,2 mg, 716 μmol) y TMAD (131 mg, 764 μmol; c As -R N :[10465-78-8]) se agregaron a tolueno (2,7 ml) bajo nitrógeno. A la mezcla de reacción agitada se agregó cuidadosamente tributilfosfina (190 μl, 760 μmol; CAS-RN:[998-40-3]) y se agitó durante 17 h a RT. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas (fases de tolueno y DCM) se filtraron a través de un filtro sin agua y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (SNAP KP-Syl - 10 g, eluyendo con hexano-acetato de etilo, 1:0 a 2:1) para proporcionar el compuesto del título (236 mg). El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,37 min; MS (ESlpos): m/z = 420 [M+H]+

Paso 2

Ácido (4±)-4-metil-2-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, (4±)-4-metil-2-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (200 mg, 477 μmol, intermediario 76 (paso 1) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (5,6 ml) y etanol (5,6 ml), y se agregó una solución acuosa de hidróxido de litio (1,2 ml, 2,0 M, 2,4 mmol; CAS-RN:[1310-65-2]). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C hasta el día siguiente. Luego de la neutralización con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (4 M) hasta pH 3, la mezcla resultante se concentró al vacío. Al residuo se le agregó acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron por filtración hidrofóbica y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (233 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,61 min; MS (ESlpos): m/z = 392 [M+H]+

Intermediario 77:

Paso 1

(4±)-4-metil-2-[(6-metilpiridin-3-N)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), (4±)-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 150 mg, 477 μmol) del Intermediario 75, paso 3, se hizo reaccionar con (6 -metilpiridin-3-il)metanol (1,5 eq., 88,2 mg, 716 μmol), tri-n-butilfosfina (c As Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 190 μL , 760 μmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 131 mg, 764 μmol) en tolueno (2,7 ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (145 mg, 71%).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,30 min; MS (ESlpos): m/z = 420 [M+H]+

Paso 2

Ácido (4±)-4-metil-2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, (4±)-4-metil-2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 145 mg, 346 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 860 μL , 1,7 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (4,1 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 3) con ácido clorhídrico acuoso 4N, la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó DCM/i-PrOH 9:1 y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM/i-PrOH 9:1 y la fase orgánica combinada se secó por filtración hidrofóbica y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (117 mg, 86% de rendimiento) en forma de sólido beige. El material en bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,58 min; MS (ESlpos): m/z = 392 [M+H]+

Intermediario 78:

Paso 1

(4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), (4±)-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 750 mg, 2,39 mmol) del Intermediario 75, paso 3 se hizo reaccionar con [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (1,5 eq., 423 mg, 3,58 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 950 μL , 3,8 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 657 mg, 3,82 mmol) en tolueno (14,0 ml) a RT hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM dos veces. La fase de DCM y tolueno se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para proporcionar, tras la cromatografía en columna repetitiva (SiO<2>, hexano/DCM y luego con hexano/ EtOAc), el compuesto del título (528 mg, 54% de rendimiento).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 ,26 - 1,28 (m, 3 H) 1 ,29 - 1,33 (m, 3 H) 2,61 -2 ,65 (m, 1 H) 3,06 3,12 (m, 1H) 3 ,15-3,21 (m, 1H) 3,24 - 3,30 (m, 1 H) 3,40 - 3,57 (m, 2 H) 3,62 - 3,64 (m, 1 H) 3,72 - 3,78 (m, 2 H) 3 ,79 -3 ,88 (m, 1 H) 4 ,07 -4 ,15 (m, 2 H) 4,32 - 4,37 (m, 2 H) 7,55 (s, 1 H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,27 min; MS (ESlpos): m/z = 415 [M+H]+

Paso 2

Ácido (4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

(4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (527 mg, 1,27 mmol, intermediario 78 (paso 1) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (9,8 ml) y etanol (9,8 ml), y se agregó una solución acuosa de hidróxido de litio (3,2 ml, 2,0 M, 6,36 mmol; CAS-RN:[1310-65-2]). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se neutralizó con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (6 M) hasta pH 2, y la mezcla resultante se concentró al vacío. Al residuo se le agregó DCM (50 ml) e i-PrOH (1 ml), y la mezcla resultante se agitó a RT hasta el día siguiente. Los sólidos se filtraron, se lavaron con DCM adicional, y el filtrado combinado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (445 mg) en forma de espuma en bruto, la cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,55 min; MS (ESlpos): m/z = 387 [M+H]+

Intermediario 79:

Paso 1-a

(4R o 4S)-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (Enantiómero 1, estereoquímica no definida)

Los enantiómeros del Intermediario 75, paso 3, (2,5 g, 7,96 mmol) se separaron por el procedimiento de SFC preparativa (Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; Columna: Chiralpak IC 5|j 250x30 mm; eluyente A: CO<2>; eluyente B: 2-propanol 0,4% en volumen dietilamina; isocrático: 10% B; flujo: 100 ml/min; temperatura: 40 °C; BPR: 150 bar; UV: 280 nm) y se caracterizaron analíticamente por el procedimiento de SFC (Instrumento: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Columna: Chiralpak IC 5 j 100x4,6 mm; eluyente A: CO<2>; eluyente B: 2 -propanol 0,4% en volumen dietilamina; isocrático: 15% B; flujo: 4 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BpR: 100 bar; UV: 280 nm). La solución de inyección se preparó usando diclorometano/metanol/DMSO 1:1:0,2 (15 ml en total).

Enantiómero 1:

Rt = 1,05 min, 912 mg, 36% de rendimiento

[a]o20 = -29,2 °(c=1, DMSO)

1H RMN idéntica al Intermediario 75, paso 3.

Paso 1-b

(4S o 4R)-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, estereoquímica no definida)

Los enantiómeros del Intermediario 75, paso 3 (2,5 g, 7,96 mmol), se separaron por el procedimiento de SFC preparativa (Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; Columna: Chiralpak IC 5|j 250x30 mm; eluyente A: CO<2>; eluyente B: 2-propanol 0,4% en volumen dietilamina; isocrático: 10% B; flujo: 100 ml/min; temperatura: 40 °C; BPR: 150 bar; UV: 280 nm) y se caracterizaron analíticamente por el procedimiento de SFC (Instrumento: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Columna: Chiralpak IC 5 j 100x4,6 mm; eluyente A: CO<2>; eluyente B: 2 -propanol 0,4% en volumen dietilamina; isocrático: 15% B; flujo: 4 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BpR: 100 bar; UV: 280 nm). La solución de inyección se preparó usando diclorometano/metanol/DMSO 1:1:0,2 (15 ml en total).

Enantiómero 2:

Rt = 1,32 min, 880 mg, 35% de rendimiento

[«]d20 = 51,9 °(c=1, DMSO)

1H RMN idéntica al Intermediario 75, paso 3.

Paso 2

(4R o 4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-N]metil}-4-metil -8-(trifluorometil )-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

(4R o 4S)-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (200 mg, 636 μmol) del paso 1-a (enantiómero 1) y carbonato de cesio (622 mg, 1,91 mmol; CAS-RN:[534-17-8]) se agregaron a 1,4-dioxano (8 ml). Luego se agregó metanosulfonato de [(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilo (225 mg, 1,15 mmol) a la mezcla y se agitó durante 18 h a 100 °C. Luego de enfriar la mezcla hasta RT, los sólidos se filtraron y se lavaron con EtOAc. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con DCM y agua. La fase orgánica se evaporó para proporcionar el compuesto del título (251 mg) en forma de aceite. El material en bruto se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,29 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+

Paso 3

Ácido (4R o 4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-M]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, (4R o 4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (251 mg, 606 |μmo,l intermediario 79 (paso 2) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (4,7 ml) y etanol (4,7 ml), y se agregó una solución acuosa de hidróxido de litio (1,5 ml, 2,0 M, 3,0 mmol; CAS-RN:[1310-65-2]). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C hasta el día siguiente. Luego de la neutralización con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (6 M) hasta pH 4, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con diclorometano (50 ml) y salmuera (0,2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a RT. Los sólidos se filtraron, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 85% de rendimiento) en forma de espuma. El material en bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,6 min; MS (ESlpos): m/z = 387 [M+H]+

Intermediario 80:

Paso 1

(4R o 4S)-4-metil -2-[(oxan-4-N)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

(4R o 4S)-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (410 mg, 1,3 mmol) del Intermediario 79, paso 1-a (enantiómero 1), se suspendió en acetonitrilo (2,9 ml) a RT. A la mezcla de reacción, se agregó carbonato de cesio (3 eq., 1,27 g, 3,9 mol), seguido por la adición de trifluorometanosulfonato de tetrahidropiran-4-ilmetilo (1,8 eq., 0,58 g, 2,35 mmol) en acetonitrilo (1 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a RT. A la mezcla de reacción, se le agregó EtOAc y H<2>O, y se agitó brevemente. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó con un papel de filtro hidrofóbico y se evaporó bajo presión reducida. El residuo en bruto se trató con EtOAc:hexano (1:3, 2 ml) y se colocó brevemente bajo sonicación. Luego de agitar durante 30 minutos a RT, los sólidos blancos se filtraron, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (479 mg, 89% de rendimiento) en forma de aceite marrón, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,27 min; MS (ESlpos): m/z = 413 [M+H]+

Paso 2

Ácido (4R o 4S)-4-metil-2-[(oxan-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

(4R o 4S)-4-metil-2-[(oxan-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 479 mg, 1,16 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 1,2 ml, 2,3 mmol) en THF (1,2 ml) y metanol (1,2 ml) a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso hasta pH 2, y la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Luego de la codestilación con THF, se obtuvo el compuesto del título (800 mg), el cual se usó como producto en bruto en el siguiente paso.

LC-MS (Procedimiento 2): Rt = 0,68 min; MS (ESlpos): m/z = 385 [M+H]+

Intermediario 81:

Paso 1

(6±)-3-metil-4-oxo-6-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxNato de etilo

5-(trifluorometil)ciclohexan-1,3-diona (CAS Nro. [124612-15-3], 1,0 eq., 10,0 g, 55,5 mmol), 2 -c lo ro -3 -oxobutanoato de etilo (CAS Nro. [609-15-4], 1,0 eq., 7,7 ml, 56 mmol) y trietilamina (CAS Nro. [121-44-8], 1,2 eq., 9,3 ml, 67 mmol) se agregaron a 1,2-dicloroetano (127 ml) y se agitaron a 50 °C durante 18 h. A la mezcla se agregó 6 N HCl acuoso (16 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a RT (pH 5 a pH 2). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre un papel de filtro hidrofóbico y se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ acetato de etilo) para proporcionar una mezcla del compuesto del título y el producto intermediario (estructura no mostrada). Esta mezcla se disolvió en 1,2-dicloroetano, se trató con 6 N HCl acuoso y se agitó durante 18 h a RT. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó por filtración hidrofóbica y se evaporó. El material en bruto se purificó por columna cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (5,6 g, 35%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,30 (t, 3 H) 2,46 (s, 3 H) 2,59 - 2,74 (m, 2 H) 3,07 - 3,14 (m, 1 H) 3,22 - 3,29 (m, 1 H) 3,44 - 3,53 (m, 1 H) 4,30 (q, 2 H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,21 min; MS (ESlpos): m/z = 291 [M+H]+

Paso 2

(6±)-5-[(dimetilamino)metiliden]-3-metil-4-oxo-6-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP A (condiciones A), (6±)-3-metil-4-oxo-6-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (1,0 eq., 5,38 g, 18,5 mmol) del paso 1 se hizo reaccionar con 1-íer-butoxiN,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck, CAS Nro. [5815-08-7]; 1,20 eq., 4,6 ml, 22,0 mmol) en tolueno (48 ml) durante 9 h a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (6,50 g) en forma de material en bruto, el cual se usó en la siguiente reacción sin pasos de purificación adicionales.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,18 min; MS (ESlpos): m/z = 346 [M+H]+

Paso 3

(4±)-8-metil-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP B, (6±)-5-[(dimetilamino)metiliden]-3-metil-4-oxo-6-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (1,0 eq., 6,50 g, 18,8 mmol) del paso 2 se hizo reaccionar con hidrazina hidrato 1:1 (5,0 eq., 4,6 ml, 94 mmol) en etanol (100 ml) a 70 °C durante 5 h. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica luego se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (840 mg, 14% de rendimiento).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,30 (t, 3 H) 2,52 (s, 3 H) 3,08 - 3,14 (m, 1 H) 3,30 - 3,37 (m, 1 H) 4,20 - 4,30 (m, 3 H) 7,76 (s, 1 H) 12,89 (br. s, 1 H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,11 min; MS (ESlpos): m/z = 315 [M+H]+

Paso 4

(4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), (4±)-8-metil-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 500 mg, 1,59 mmol) del paso 3 se hizo reaccionar con [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (CAS Nro. [406913-93-7], 1,5 eq., 282 mg, 2,39 mmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 630<|>μL, 2,55 mmol) y TMAD (Ca s Nro. [10465-78-8]; 1,6 eq., 438 mg, 2,55 mmol) en tolueno (50 ml) a RT hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con agua. La fase acuosa combinada se extrajo dos veces con DCM. La fase de DCM y tolueno se combinó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para proporcionar un material en bruto, el cual luego se purificó por cromatografía en columna (Si-NH, hexano/ DCM) para proporcionar el compuesto del título (559 mg, 85% de rendimiento). El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,25 min; MS (ESlpos): m/z = 415 [M+H]+

Paso 5

Ácido (4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, (4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo ( l,0 eq., 559 mg, 1,35 mmol) del paso 4 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 3,4 ml, 6,7 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol (5 ml) y THF (5,0 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó. El material en bruto resultante se disolvió in acetato de etilo (20 ml), se agregó salmuera (0,5 ml), y la mezcla se agitó brevemente. Las fases se separaron, y la fase orgánica se agitó nuevamente con salmuera. La fase orgánica se evaporó para proporcionar el compuesto del título (430 mg) en forma de sólido amarillo en bruto, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,56 min; MS (ESlpos): m/z = 387 [M+H]+

Intermediario 82:

Paso 1

6,6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo

A una mezcla de 5,5-dimetilciclohexan-1,3-diona (20,0 g, 143 mmol) en tolueno (20 ml) se agregó 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (37,4 g, 171 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h bajo protección de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 1000, éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0, luego 50: 1) para proporcionar 6,6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo en bruto en forma de aceite amarillo. El producto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna en fase inversa (Instrumento: Agela-OCTOPUS; Columna: Welch Ultimate XB_C18 150*400 mm 20/40 pm; eluyente A: agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-105 min 10-58% B; flujo 150 ml/min; temperatura: temperatura ambiente; detector: UV 220/254 nm) para proporcionar 6,6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (11,6 g, 27% de rendimiento) en forma de aceite amarillo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4,36 (q, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,49 (s, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,07 (s, 6H).

Paso 2

5-(hidroximetilidene)-6,6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo

A una solución de hidruro de sodio (341 mg, 60% de pureza, 8,55 mmol) en tolueno (10 ml) se agregó una solución de 6,6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (1 g, 3,29 mmol) del paso 1 y formiato de etilo (0,82 ml, 10,2 mmol) en tolueno (5 ml) a temperatura ambiente. Se agregó etanol (0,19 ml) a la mezcla anterior, y la mezcla se agitó a 30 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se extinguió con ácido clorhídrico 2N (pH ~3) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 5 -(hidroximetilene)-6,6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo en bruto (1,09 g, en bruto) en forma de aceite marrón, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 3

4,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

A una mezcla de 5-(hidroximetilidene)-6,6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-2-carboxilato de etilo (8,50 g, 25,6 mmol) del paso 2 en etanol (80 ml) se agregó una solución de diclorhidrato de hidrazina (4,03 g, 38,4 mmol) en agua (15 ml) a 25 °C. La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se ajustó a pH ~9 con carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (malla 100-200, éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1 luego 1:1) para proporcionar 4,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (540 mg, 92% de pureza, 6 % de rendimiento) en forma de sólido blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]: 12,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,36 (q, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,22 (s, 6 H).

LC-MS (ProcedimientoB): Rt = 0,802 min; MS (ESlpos): m/z = 329,0 [M+H]+.

Paso 4

2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

4,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (250 mg, 762 μmol) del paso 3 y carbonato de cesio (744 mg, 2,29 mmol; CAS-RN:[534-17-8]) se agregaron a 1,4-dioxano (10 ml). Luego se agregó metanosulfonato de [(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilo (269 mg, 1,37 mmol) a la mezcla y se agitó durante 48 h a 100 °C. Luego de enfriar la mezcla hasta r T, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (356 mg) en forma de aceite marrón en bruto.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,33 min; MS (ESlpos): m/z = 429 [M+H]+

Paso 5

Ácido 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-N]metil}-4,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxflico

De acuerdo con GP D, 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (350 mg, 817 μmol, intermediario 82 (paso 4) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (6,3 ml) y etanol (6,3 ml) y se agregó una solución acuosa de hidróxido de litio (2,0 ml, 2,0 M, 4,1 mmol; CAS-R<n>:[1310-65-2]). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT y se diluyó con diclorometano. Luego de la neutralización con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (6 M) hasta pH 4, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con diclorometano (50 ml) y salmuera (0,5 ml) y se agitó durante 1 h a RT. Luego se agregó 2-propanol (0,5 ml) a la mezcla en agitación y se siguió agitando durante 1 h a RT. Las fases se separaron, la fase orgánica se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (287 mg) en forma de espuma amarillenta clara en bruto, la cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,59 min; MS (ESlpos): m/z = 401 [M+H]+

Intermediario 83:

Paso 1

4-oxo-3-(trifluorometil)-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclobutan]-2-carboxilato de etilo

Espiro[3.5]nonan-6,8-diona (1,00 g, 6,57 mmol; CAS-RN:[221342-48-9]), 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (1,0 ml, 6,6 mmol; CAS-RN:[363-58-6]) y trietilamina (1,4 ml, 9,9 mmol; CAS-RN:[121-44-8]) se disolvieron en dioxano (2,0 ml) y se agitaron a 100 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el material en bruto se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (SNAP KP-Syl - 10 g, eluyendo con hexano-acetato de etilo, 1:0 a 4:1) para proporcionar 270 mg (12% de rendimiento, 93% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,30 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 6H), 2,71 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 4,36 (q, 2H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,32 min; MS (ESlpos): m/z = 317 [M+H]+

Paso 2

5-(hidroximetilidene)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclobutan]-2-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP A (condiciones B), a una suspensión de hidruro de sodio (439 mg, 60% de pureza, 11,0 mmol; CAS-RN:[7646-69-7]) en tolueno (7,3 ml) se agregó 4-oxo-3-(trifluorometil)-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-cidobutan]-2-carboxilato de etilo (1,16 g, 3,65 mmol, intermediario 83 (paso 1)) a 0 °C. Luego de agitar durante 30 minutos a RT, la mezcla se volvió a enfriar hasta 0 °C y se agregó formiato de etilo (1,5 ml, 18 mmol; CAS-RN:[109-94-4]). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente antes de agregar acetato de etilo (150 ml) y 4 N HCl (40 ml, en porciones). Luego de la separación de fases, la capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró a través de un filtro sin agua y se concentró al vacío para proporcionar 1,43 g (en bruto) del compuesto del título.

LC-MS (Procedimiento 2): Rt = 1,45 min; MS (ESlpos): m/z = 345 [M+H]+

Paso 3

8-(trifluorometil)-2',5-dihidrospiro[cidobutan-1,4-furo[2,3-g]mdazol]-7-carboxNato de etilo

A una mezcla de 5-(hidroximetilidene)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,7-dihidro-5H-spiro[[1]benzofuran-6,1'-ciclobutan]-2-carboxilato de etilo (1,40 g, 4,07 mmol, intermediario 83 (paso 2)) en etanol (12 ml) se agregó una solución de hidrazina monoclorhidrato (362 mg, 5,29 mmol; CAS Nro. [2644-70-4]) en agua (5,0 ml) a 25 °C. La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se agregó a una solución saturada de bicarbonato de sodio a 0 °C y luego se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1,11 g (71% de rendimiento, 89% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,31 (t, 3H), 1,92-2,06 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 7,86 (d, 1H), 12,71 (s, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,27 min; MS (ESlpos): m/z = 341 [M+H]+.

Paso 4

2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-M]metil }-8-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[ciclobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-(trifluorometil)-1',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (250 mg, 735 μmol, intermediario 83 (paso 3)) y [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (130 mg, 1,10 mmol, CAS-RN:[4o6913-93-7]) se suspendieron en tolueno (4,2 ml) junto con TMAD (<2>O<2>mg, 1,18 mmol; CAS Nro. [10465-78-8]). Cuidadosamente se agregó tri-n-butilfosfina (290 μl, 1,2 mmol, CAS Nro. [998-40 3]), y la mezcla de reacción se agitó a RT hasta el día siguiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 1 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente E). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 60,0 mg (17% de rendimiento, 90% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,31 (t, 3H), 2,00-2,17 (m, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,63 (br d, 1H), 3,75 (dt, 2H), 3,82-3,91 (m, 1H), 4,09-4,15 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 7,82 (s, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,38 min; MS (ESlpos): m/z = 441 [M+H]+

Paso 5

Ácido 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-N]metil }-8'-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (60,0 mg, 136 μmol, intermediario 83 (paso 4)) se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (680 μl, 2,0 M, 1,4 mmol) en THF (1,6 ml) a RT hasta el día siguiente. Luego de agitar durante 1 h más a 30 °C, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N acuoso (pH 2) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recolectó por filtración y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional, 57,2 mg (91% de pureza, 93% de rendimiento).

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,01-2,17 (m, 6H), 3,12 (s, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,45 (td, 1H), 3,55 (td, 1H), 3,58-3,61 (m, 1H), 3,63 (br d, 1H), 3,75 (dt, 2H), 3,83-3,90 (m, 1H), 4,08-4,16 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 13,58-14,28 (m, 1H).

LC-MS (Procedimiento 2): Rt = 1,04 min; MS (ESlpos): m/z = 413 [M+H]+

Intermediario 84:

Paso 1

2-[(piridin-2-M)metil ]-8-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-(trifluorometil)-1',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (70,0 mg, 206 |μmo,l intermediario 83 (paso 3)) y (piridin-2-il)metanol (33,7 mg, 309 μmol; CAS-RN:[586-98-1]) se suspendieron en tolueno (1,2 ml) junto con TMAD (56,7 mg, 329 μmol; CAS Nro. [10465-78-8]). Cuidadosamente se agregó tri-n-butilfosfina (82 μl, 330 μmol, CAS Nro. [998-40-3]), y la mezcla de reacción se agitó a RT hasta el día siguiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (SNAP KP-Syl - 10 g, eluyendo con hexano-acetato de etilo, 1:0 a 1:1) para proporcionar 52,6 mg (59% de rendimiento, 99% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,31 (t, 3H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,03-2,18 (m, 5H), 3,17 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,79 (td, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,49-8,58 (m, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,39 min; MS (ESlpos): m/z = 432 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(piridin-2-N)metil ]-8-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2'-[(piridin-2-il)metil]-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (58,0 mg, 134 μmol, intermediario 84 (paso 1)) se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso 670 μl, 2,0 M, 1,3 mmol; C<a>S-RN:[1310-65-2]) en THF (1,5 ml) durante 1 h a 50°C. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 2) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recolectó por filtración y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (50,2 mg, 92% de pureza, 99% de rendimiento).

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,89-1,98 (m, 1H), 2,01-2,18 (m, 5H), 3,14 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,86-7,93 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 13,97 (br s, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,66 min; MS (ESlpos): m/z = 404 [M+H]+

Intermediario 85:

Paso 1

2-[(5-metilpiridin-2-M)metil ]-8-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (250 mg, 735 μmol, intermediario 83 (paso 3)) y (5-metilpiridin-2-il)metanol (136 mg, 1,10 mmol, CAS-RN:[22940-71-2]) se suspendieron en tolueno (4,2 ml) junto con TMAD (202 mg, 1,18 mmol; CAS Nro. [10465-78-8]). Cuidadosamente se agregó tri-n-butilfosfina (290 pl, 1,2 mmol, CAS Nro. [998-40 3]), y la mezcla de reacción se agitó a RT hasta el día siguiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 1 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente E). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 102,0 mg (20% de rendimiento, 65% de pureza) del compuesto del título.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,41 min; MS (ESlpos): m/z = 446 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(5-metilpiridin-2-N)metil]-8-(trifluorometil)-2',5-dihidrospiro[cidobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2'-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (102 mg, 229 μmol, intermediario 85 (paso 1)) se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (1,1 ml, 2,0 M, 2,3 mmol; CAS-RN:[1310-65-2]) en THF (2,6 ml) hasta el día siguiente a RT. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 2) y se agitó durante 30 minutos. Luego de la concentración al vacío, el producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (90,0 mg, 75% de pureza, 80% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 2): Rt = 1,06 min; MS (ESlpos): m/z = 418 [M+H]+

Intermediario 86:

Paso 1

2-[(piridin-4-M)metil ]-8-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (300 mg, 564 μmol, intermediario 83 (paso 3)) y (piridin-4-il)metanol (92,4 mg, 846 μmol, CAS-RN:[586-95-8]) se suspendieron en tolueno (3,2 ml) junto con TMAD (155 mg, 903 μmol; CAS Nro.

[10465-78-8]). Cuidadosamente se agregó tri-n-butilfosfina (220 pl, 900 μmol; CAS Nro. [998-40-3]), y la mezcla de reacción se agitó a RT hasta el día siguiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y luego se concentró al vacío.El residuo se diluyó con 1 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente E). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 189,0 mg (78% de rendimiento) del compuesto del título.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,33 min; MS (ESlpos): m/z = 432 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(piridin-4-N)metil ]-8-(trifluorometil )-2',5-dihidrospiro[cidobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2'-[(piridin-4-il)metil]-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxilato de etilo (189 mg, 438 μmol, intermediario 86 (paso 1)) se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2,2 ml, 2,0 M, 4,4 mmol; CAS-RN:[1310-65-2]) en THF (5,0 ml) hasta el día siguiente a RT. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 2) y se agitó durante 30 minutos. Luego de la concentración al vacío hasta mitad de volumen, el residuo se liofilizó. El residuo se diluyó con 1 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento B, gradiente B). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 43,3 mg (17% de rendimiento, 63% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,90-2,18 (m, 6H), 3,14 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,14-7,17 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,52-8,56 (m, 2H), 13,95 (br s, 1H)

LC-MS (Procedimiento 2): Rt = 0,88 min; MS (ESlpos): m/z = 404 [M+H]+

Intermediario 87:

Paso 1

2-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 100 mg, 333 μmol) del Intermediario 35, paso 4, se hizo reaccionar con ciclopropilmetanol (CAS Nro. [2516-33-8], 1,5 eq., 36,0 mg, 500 μmol), tri-n-butilfosfina (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 130 pL, 530 μmol) y TMAD (Ca s Nro. [10465-78-8]; 1,6 eq., 150 pg, 530 μmol) en tolueno (8,0 ml) a RT hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se extrajo con agua dos veces. La fase acuosa combinada se extrajo tres veces con DCM. La fase de DCM y tolueno se combinó, se secó con NaCl, se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (78 mg, 66% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,38 min; MS (ESlpos): m/z = 355 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 2-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 78,0 mg, 220 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 5 eq., 550 μL , 1,1 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol y THF (5,0 ml) a 70 °C hasta el día siguiente. Tras la acidificación (pH 2) con ácido clorhídrico acuoso 6 N, la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó DCM (30 ml), agua (20 ml) e i-PrOH ( 4 x 2 ml) y se agitó durante 1 h a RT. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres veces con DCM. La fase de DCM combinada se lavó con salmuera, se secó sobre un papel de filtro hidrofóbico y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (62,0 mg, 86% de rendimiento).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,33 - 0,37 (m, 2 H) 0,48 - 0,54 (m, 2 H) 1,15 - 1,20 (m, 1 H) 2,84 -2,88 (m, 2 H) 2,94 - 2,98 (m, 2 H) 3,92 (d, 2 H) 7,61 (s, 1 H) 13,73 - 14,07 (br, s, 1 H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,60 min; MS (ESlpos): m/z = 327 [M+H]+

Intermediario 88:

Paso 1

2-{[1-(ter-butoxicarbonN)piperidin-4-N]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 1,71 g, 5,70 mmol) del Intermediario 35, paso 4, se hizo reaccionar con 4-{[(trifluorometanosulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de fer-butilo (1,8 eq., 3,75 g, 95% de pureza, 10,3 mmol), carbonato de cesio (3 eq., 5,57 g, 17,1 mmol) en acetonitrilo (41 ml) durante 18 h a RT. La mezcla se vertió en acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre un papel de filtro hidrofóbico. El filtrado se evaporó para proporcionar, tras la cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ acetato de etilo), el compuesto del título (1,26 g, 44% de rendimiento).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,51 min; MS (ESlpos): m/z = 440 [M-tBu]+

Paso 2

2-[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (sal de HCl)

A 2-{[1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 1,26 g, 2,53 mmol) del paso 1 en 1,4-dioxano (14 ml) se agregó HCl en 1,4-dioxano (10,0 eq., 6,3 ml, 4,0 M, 25,0 mml) y se agitó durante 18 h a RT. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó DCM (20 ml) y se evaporó adicionalmente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (900 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,19 min; MS (ESlpos): m/z = 398 [M+H]+

Paso 3

2-{[1-(metoxiacetM)piperidin-4-M]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

Una solución de 2-[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 250 mg, 629 μmol, como sal de HCl) del Intermediario 88, paso 2, se suspendió en DCM (3,0 ml). A la reacción se agregó trietilamina (CAS Nro. [121-44-8], 2,5 eq., 220 pl, 1,6 mmol) seguida por metoxicloruro de acetilo (CAS Nro. [38870-89-2], 1,1 eq., 63 pl, 690 μmol), y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a RT. La mezcla de reacción se evaporó y al residuo se agregó hexano/ acetato de etilo (95:5, 10 ml) y DCM (300 pl) con agitación. El sólido se recolectó por succión y se lavó con hexano/ acetato de etilo (95:5, 2 x 1 ml) para proporcionar el compuesto del título (362 mg) en forma de sólido en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,18 min; MS (ESlpos): m/z = 470 [M+H]+

Paso 4

Ácido 2-{[1-(metoxiacetN)piperidin-4-N]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

2-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq.,<3>6<0>mg, 767 μmol) del paso 3 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 770 pL, 1,5 mmol) en THF (3,00 ml) y metanol (3,0 ml) a RT durante 18 h, y luego a 55 °C durante 5 h. A la mezcla de reacción se agregó hidróxido de litio acuoso adicional (2 M; 2,0 eq., 770 pL, 1,5 mmol) y se siguió agitando durante 18 h a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, se acidificó con HCl 6 N acuoso hasta pH 2, y la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Luego de la codestilación del residuo con THF (2 x 25 ml), se obtuvo el compuesto del título (626 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,56 min; MS (ESlpos): m/z = 442 [M+H]+

Intermediario 89:

Paso 1

2-{[1-(ciclopropanecarbonil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

Una solución de 2-[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 250 mg, 629 μmol, como sal de HCl) del Intermediario 88, paso 2, se suspendió en DCM (3,0 ml). A la reacción se agregó trietilamina (CAS Nro. [121-44-8], 2,5 eq., 220 μl, 1,6 mmol) seguida por cloruro de ciclopropanocarbonilo (CAS Nro. [4023-34-1], 1,1 eq., 63 μl, 690 μmol), y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a RT. La mezcla de reacción se evaporó y al residuo se agregó hexano/ acetato de etilo (95:5, 10 ml) y DCM (300 j l) con agitación. El sólido se recolectó por succión y se lavó con hexano/ acetato de etilo (95:5, 2 x 1 ml) para proporcionar el compuesto del título (370 mg) en forma de sólido en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,28 min; MS (ESlpos): m/z = 466 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-{[1-(cidopropanecarbonM)piperidin-4-M]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

2-{[1-(ciclopropanecarbonil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 370 mg, 795 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 795 μL , 1,6 mmol) en THF (820 μL ) y metanol (820 j l) a RT durante 18 h y luego a 55 °C durante 5 h. A la mezcla de reacción se agregó hidróxido de litio acuoso adicional (2 M; 2,0 eq., 795 μL , 1,6 mmol) y se siguió agitando durante 18 h a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, se acidificó con HCl 6 N acuoso hasta pH 2, y la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Luego de la codestilación del residuo con THF (2 x 25 ml), se obtuvo el compuesto del título (447 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,61 min; MS (ESlpos): m/z = 438 [M+H]+

Intermediario 90:

Paso 1

2-[(1-benzoilpiperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

Una solución de 2-[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 250 mg, 629 μmol, como sal de HCl) del Intermediario 88, paso 2, se suspendió en DCM (3,0 ml). A la reacción se agregó trietilamina (CAS Nro. [121-44-8], 2,5 eq., 220 μl, 1,57 mmol) seguida por cloruro de benzoílo (CAS Nro. [98-88-4], 1,1 eq., 80 μl, 690 μmol), y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a RT. La mezcla de reacción se evaporó y al residuo se agregó hexano/ acetato de etilo (95:5, 10 ml) y DCM (300 j l) con agitación. El sólido se recolectó por succión y se lavó con hexano/ acetato de etilo (95:5, 2 x 1 ml) para proporcionar el compuesto del título (340 mg) en forma de sólido en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,35 min; MS (ESlpos): m/z = 502 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(1-benzoNpiperidin-4-M)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

2-[(1-benzoilpiperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 340 mg, 678 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 680 μL , 1,36 mmol) en THF (700 μL ) y metanol (700 j l) a RT durante 18 h, y luego a 55 °C durante 5 h. A la mezcla de reacción se agregó hidróxido de litio acuoso adicional (2 M; 2,0 eq., 680 μL , 1,36 mmol) y se siguió agitando durante 18 h a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, se acidificó con HCl 6 N acuoso hasta pH 2, y la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Luego de la codestilación del residuo con THF (2 x 25 ml), se obtuvo el compuesto del título (460 mg) en forma de aceite marrón en bruto, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,67 min; MS (ESlpos): m/z = 474 [M+H]+

Intermediario 91:

Paso 1

8-metil-2-[2-(piridin-3-il)propan-2-il]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 100 mg, 406 μmol) y 2-(piridin-3-il)propan-2-ol (66,8 mg, 487 μmol; CAS-RN:[15031-77-3]) se disolvieron en tolueno (3,7 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó tri-n-butilfosfina (160 μl, 650 μmol; CAS-RN:[998-40-3]) y TMAD (112 mg, 650 μmol; CAS-RN:[10465-78-8]), y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Luego de extinguir con agua, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con 2 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente C). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 23,5 mg (16% de rendimiento, 98% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,29 (t, 3H), 1,95 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,86-2,97 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,29 min; MS (ESlpos): m/z = 366 [M+H]+

Paso 2

Ácido 8-metil-2-[2-(piridin-3-il)propan-2-il]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8-metil-2-[2-(piridin-3-il)propan-2-il]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (20,0 mg, 54,7 μmol), intermediario 91 (paso 1)) se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (550 μl, 1,0 M, 550 μmol; c As -R N :[1310-65-2]) en THF (68 μL ) hasta el día siguiente a RT. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 2) y se concentró al vacío para proporcionar 18,0 mg (96% de rendimiento, 98% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,96 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,84-3,00 (m, 4H), 7,46-7,55 (m, 1H), 7,60 (brs, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,54 (brd, 1H), 12,35-13,12 (m, 1H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,57 min; MS (ESlpos): m/z = 338 [M+H]+

Intermediario 92:

Paso 1

Ácido 8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

De acuerdo con GP D, 8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (comercialmente disponible; 380 mg, 1,54 mmol) se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (7,7 ml, 1,0 M, 7,7 mmol; CAS-RN:[1310-65-2]) en THF (1,9 ml) hasta el día siguiente a RT. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N acuoso (pH 2) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recolectó por filtración y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (337 mg, 97% de rendimiento, 97% de pureza).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,74-3,01 (m, 4H), 7,54 (s, 1H) (señal de metilo debajo de DMSO). LC-MS (Procedimiento 2): Rt = 0,69 min; MS (ESlpos): m/z = 219 [M+H]+

Paso 2

8-metil-N-[(3R)-oxolan-3-il]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

De acuerdo con GP G (condiciones A), ácido 8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico (286 mg, 1,31 mmol, intermediario 92 (paso 1)) se hizo reaccionar con (3R)-oxolan-3-amina (148 mg, 1,70 mmol, CAS-RN:[111769-26-7]), HATU (797 mg, 2,10 mmol; CAS-RN:[148893-10-1]) y N,N-diisopropiletilamina (910 |μl, 5,2 mmol; CAS-RN:[7087-68-5]) en DMF (3,6 ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la HPLC preparativa, el compuesto del título (215 mg, 53% de rendimiento, 93% de pureza).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,87-1,98 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 2,49 (br s, 3H), 2,82-2,94 (m, 4H), 3,53 (dd, 1H), 3,70 (td, 1H), 3,79-3,87 (m, 2H), 4,34-4,47 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,42 (br s, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,77 min; MS (ESlpos): m/z = 288 [M+H]+

Intermediario 93:

Paso 1

(4R o 4S)-2-{[1-(íer-butoxicarbonN)piperidin-4-M]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

(4R o 4S)-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,03 g, 3,3 mmol) del Intermediario 79, paso 1-a (enantiómero 1), se suspendió en acetonitrilo (35 ml) a RT. A la mezcla de reacción, se agregó carbonato de cesio (3 eq., 3,19 g, 9,8 mol) seguido por la adición de 4 -{[(trifluorometanosulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de fer-butilo (1,8 eq., 2,27 g, 90% de pureza, 5,88 mmol) en acetonitrilo (6 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a RT. A la mezcla de reacción se agregó EtOAc, H<2>O y solución acuosa 6 N de HCl y se agitó brevemente mientras se enfriaba (uso de baño de agua). Se agregó más agua, las capas resultantes se separaron, y la capa orgánica se lavó con NH<4>Cl acuoso saturado y con salmuera, se secó con MgSO<4>y se evaporó bajo presión reducida. El material en bruto se purificó por columna cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/ acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 58% de pureza) en forma de aceite amarillo, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,62 min; MS (ESlpos): m/z = 456 [M-tBu]+

Paso 2

(4R o 4S)-4-metil-2-[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (sal de HCl)

A (4R o 4S)-2-{[1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 1,2 g, 2,35 mmol) del paso 1 en 1,4-dioxano (12 ml) se agregó HCl en 1,4-dioxano (10,0 eq., 5,9 ml, 4,0 M, 23,5 mml) y se agitó durante 18 h a RT. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó DCM y se evaporó adicionalmente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,2 g) en forma de espuma amarilla en bruto, la cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,44 min; MS (ESlpos): m/z = 412 [M+H]+

Paso 3

(4R o 4S)-2-{[1-(cidopropancarbonM)piperidm-4-M]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

(4R o 4S)-4-metil-2-[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 250 mg, 607 μmol, como sal de HCl) del Intermediario 93, paso 2, se suspendió en DCM (2,9 ml). A la reacción se agregó trietilamina (CAS Nro. [121-44-8], 3,0 eq., 254 pl, 1,8 mmol) seguida por cloruro de ciclopropanocarbonilo (CAS Nro. [4023-34-1], 1,5 eq., 83 pl, 911 μmol), y la mezcla resultante se agitó durante 72 h a RT. La mezcla de reacción se evaporó y al residuo se agregó hexano/ acetato de etilo (4:1, 10 ml) con agitación. El sólido se recolectó por succión y se lavó con hexano/ acetato de etilo (9:1, 2 x 1 ml) para proporcionar el compuesto del título (360 mg) en forma de sólido en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,78 min; MS (ESlpos): m/z = 480 [M+H]+

Paso 4

Ácido (4R o 4S)-2-{[1-(ddopropanecarboml)piperidm-4-M]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

(4R o 4S)-2-{[1-(ciclopropanecarbonil)piperidin-4-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 360 mg, 75 μmol) del paso 3 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 752 μL , 1,5 mmol) en THF (6 ml) y metanol (6 ml) a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta R<t>, se acidificó con HCl 6 N acuoso hasta pH 4, y la suspensión resultante se agitó durante 5 min a RT. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó DCM (50 ml) y salmuera (0,2 ml), y se agitó durante 30 min a RT. Los sólidos se filtraron y se lavaron con DCM. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (240 mg) en forma de espuma amarilla en bruto, la cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,67 min; MS (ESlpos): m/z = 452 [M+H]+

Intermediario 94:

Paso 1

(4R o 4S)-2-[(1-acetMpiperidin-4-N)metil]-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

(4R o 4S)-4-metil-2-[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 250 mg, 607 μmol, como sal de HCl) del Intermediario 93, paso 2, se suspendió en DCM (15 ml). A la reacción se agregó trietilamina (CAS Nro. [121-44-8], 3 eq., 254 μl, 1,8 mmol) seguida por cloruro de acetilo (2 eq., 86,7 μl, 1,22 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 72 h a RT. La mezcla de reacción se evaporó y al residuo se agregó hexano/ acetato de etilo (4:1, 10 ml) con agitación. El sólido se filtró y se lavó con hexano/ acetato de etilo (9:1, 2 x 1 ml). El filtrado combinado se evaporó para proporcionar un material en bruto, el cual luego se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente D) para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 36% de rendimiento).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,94 - 1,06 (m, 1H) 1,08 - 1,20 (m, 1H) 1,26 - 1,32 (m, 6H) 1,49 -1,56 (m, 2H) 1,96 (s, 3H) 1 ,98-2 ,05 (m, 1H) 2,44 - 2,48 (m, 1H) 2,60 - 2,64 (m, 1H) 2,93 - 3,00 (m, 1H)3,06 - 3,12 (m, 1H) 3 ,14 -3 ,20 (m, 1H) 3,77 - 3,80 (m, 1H)3,98 (d, 2H)4,31 -4 ,37 (m, 3H) 7,60 (s, 1H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,24 min; MS (ESlpos): m/z = 454 [M+H]+

Paso 2

Ácido (4R o 4S)-2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

(4R o 4S)-2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 100 mg, 221 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 221 μL , 0,44 mmol) en THF (2 ml) y metanol (2 ml) a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso hasta pH 4 y la suspensión resultante se agitó a RT durante 5 min. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Luego de la codestilación del residuo con tolueno, se obtuvo el compuesto del título (150 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,59 min; MS (ESlpos): m/z = 426 [M+H]+

Intermediario 95:

Paso 1

(4R o 4S)-2-{[1-(1-hidroxiciclopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

Ácido 1-hidroxi-1-ciclopropancarboxílico (2,00 eq., 124 mg, 1,22 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) bajo argón, se agregó HATU (1,15 eq., 265 mg, 0,70 mmol) y DIPEA (3,0 eq., 0,32 ml, 1,82 mmol), y la mezcla resultante se agitó por unos minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (4R o 4S )-4-metil-2 -[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato (1,0 eq., 250 mg, 607 μmol, como sal de HCl) del Intermediario 93, paso 2, y DMF (1 ml) y se agitó adicionalmente durante 72 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Las correspondientes capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua, se filtró a través de un papel de filtro hidrofóbico y se concentró bajo presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente D) para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 33% de rendimiento).

1H-RMN , DMSO-d6) δ [ppm]: 0,712 (1,00), 0,724 0,731 (3,89), 0,740 (1 ,59), (1 69) 0 859 (339), 0,866 (2,54), 0,878 (1,19), 0,932 (0,48), 0,948 (0,47), 1,124 (056), 1,147 (0, 54), 1,267 (8 ,35) 1 284 (8, 92), 1,289 (8,22), 1,307 (16,00)., 1,325 (7,21) , 1,531 (1,51), 1,559 (1 ,29), 2,009 (0,41), 2,028 (0 ,55) 2 037 (064), 2,045 (0,52), 2,323 (0,83), 2,327 (1,15), 2,331 (0,82), 2,518 (449), 2,523 (2, 95), 2,597 (1 ,35) 2 623 (1 58), 2,639 (1,67), 2,665 (2,57), 2,669 (1,55), 2,673 (1,03), 3,061 (1 52), 3,079 (2, 27), 3,102 (1 ,17), 3 120 (208), 3,147 (0,67), 3,164 (0,88), 3,172 (0,72), 3,179 (0,61), 3,188 (082), 3,205 (0, 47), 3,966 (3 ,65) 3 983 (3, 55), 4,315 (2,14), 4,333 (6,54), 4[,351 (6,44), 4,368 (2:,10), 6,267 (4,12), 7,612 (5,42).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,24 min; MS (ESlpos): m/z = 496 [M+H]+

Paso 2

Ácido (4R o 4S)-2-{[1-(1-hidroxiciclopropan-1-carbonN)piperidin-4-M]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

y

ácido (4R o 4S)-4-metil-2-[[1-(2-oxobutanoM)-4-piperidM]metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuro[2,3-g] indazol-7-carboxílico

(como mezcla 1:1)

(4R o 4S)-2-{[1-(1-hidroxiciclopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 100 mg, 202 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 202 μL, 0,4 mmol) en THF (2 ml) y metanol (2 ml) a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó con Hcl 6 N acuoso hasta pH 4 y la suspensión resultante se agitó a RT durante 5 min. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Luego de la codestilación del residuo con tolueno, se obtuvo el compuesto del título (160 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1):

Rt = 0,61 min; MS (ESlpos): m/z = 468 [M+H]+

Rt = 0,67 min; MS (ESlpos): m/z = 468 [M+H]+

Intermediario 96:

Paso 1

(4R o 4S)-4-metil-2-{[1-(1-metilciclopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

Ácido 1-metilciclopropan-1-carboxílico (2,00 eq., 122 mg, 1,22 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) bajo argón, se agregó HATU (1,15 eq.,<2>6<5>mg, 0,70 mmol) y DIPEA (3,0 eq., 0,32 ml, 1,82 mmol), y la mezcla resultante se agitó por unos minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (4R o 4S )-4-metil-2 -[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato (1,0 eq., 250 mg, 607 μmol, como sal de HCl) del Intermediario 93, paso 2, y DMF (1 ml), y se agitó adicionalmente durante 72 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Las correspondientes capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua, se filtró a través de un papel de filtro hidrofóbico y se concentró bajo presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente E) para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 33% de rendimiento).

1H-RMN , DMSO-d6) δ [ppm]: 0,507 (3,90), 0,512 (3,86), 0,523 (1 ,54), 0,729 (134), 0 739 (3, 81), 0,743 (3,66), 0,755 (1,15), 1,090 (0,69), 1,147 (0,59), 1,192 (16,00), 1,265 (7,38), 1,281 (7,77) 1 289 (6, 52), 1,307 (13,44)i, 1,325 (6,28) , 1,534 (1,36) , 1,564 (1,12), 1,998 (0,37), 2,010 (0,42), 2,017 (0 ,49), 2 027 (0 ,58), 2,036 (0,48), 2,046 (0,41), 2,323 (1,25), 2,327 (1,80), 2,331 (1,28), 2,518 (7, 54), 2,523 (4 ,71), 2 596 (1 ,24), 2,622 (1,42), 2,638 (1,50), 2,664 (2,75), 2,669 (2,17), 2,673 (1, 54), 2,715 (0, 30), 2,723 (0 ,32), 2 732 (0 ,35), 2,737 (0,35), 2,746 (0,37), 2,752 (0,37), 2,758 (0,37), 2,767 (0, 36), 2,774 (0, 36), 2,782 (0 ,34), 2 786 (0 ,34), 2,795 (0,31), 2,803 (0,29), 2,806 (0,27), 3,060 (1,35), 3,078 (1, 95), 3,102 (0, 99), 3,120 (1 ,82), 3 146 (0 ,63), 3,163 (0,79), 3,188 (0,75), 3,205 (0,46), 3,971 (3,37), 3,989 (3, 30), 4,208 (1, 48), 4,241 (1 ,40), 4 315 (1, 66), 4,332 (5,40), 4,350 (5,26), 4,368 (1,55), 7,603 (4,83).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,37 min; MS (ESlpos): m/z = 494 [M+H]+

Paso 2

Ácido (4R o 4S)-4-metil-2-{[1-(1-metilcidopropan-1-carbonN)piperidin-4-N]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

(4R o 4S)-4-metil-2-{[1-(1-metilciclopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 100 mg, 203 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 221 μL , 0,44 mmol) en THF (2 ml) y metanol (2 ml) a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso hasta pH 4 y la suspensión resultante se agitó a RT durante 5 minutos. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Luego de la codestilación del residuo con tolueno, se obtuvo el compuesto del título (140 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,68 min; MS (ESlpos): m/z = 466 [M+H]+

Intermediario 97:

Paso 1

2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

2-[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 225 mg, 566 μmol, como sal de HCl) del Intermediario 88, paso 2, se suspendió en DCM (2,7 ml). A la reacción se agregó trietilamina (CAS Nro. [121-44-8], 2,5 eq., 197 μl, 1,42 mmol) seguida por cloruro de acetilo (1,5 eq., 60 μl, 0,85 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a RT. La mezcla de reacción se evaporó y al residuo se agregó hexano/ acetato de etilo (7:3, 10 ml) con agitación. El sólido se filtró y se lavó con hexano/ acetato de etilo (9:1, 2 x1 ml). El filtrado combinado se evaporó para proporcionar un material en bruto, el cual luego se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente C) para proporcionar el compuesto del título (92 mg, 35% de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,959 (0,20), 0,979 (0,45), 0,989 (0,47), 1,010 (0,51), 1,020 (0,48), 1,040 (0,23), 1,097 (0,20), 1,118 (0,44), 1,127 (0,49), 1,147 (0,52), 1,157 (0,48), 1,178 (0,24), 1,288 (4,70), 1,306 (10,35), 1,324 (4,90), 1,481 (0,60), 1,516 (1,00), 1,555 (0,52), 1,921 (0,24), 1,961 (16,00), 1,992 (0,45), 2,001 (0,52), 2,011 (0,42), 2,019 (0,36), 2,029 (0,29), 2,075 (0,79), 2,444 (0,46), 2,518 (3,25), 2,523 (2,08), 2,841 (0,87), 2,861 (2,87), 2,879 (2,10), 2,931 (0,48), 2,962 (2,95), 2,980 (3,38), 2,999 (1,15), 3,763 (0,61), 3,796 (0,57), 3,965 (3,15), 3,983 (3,11), 4,315 (1,84), 4,333 (4,88), 4,350 (4,74), 4,368 (1,35), 7,558 (4,29).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,15 min; MS (ESlpos): m/z = 440 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(1-acetMpiperidin-4-M)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 90 mg, 204 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 205 pL, 0,41 mmol) en THF (0,33 ml) y metanol (0,33 ml) a RT durante 18 h. Se agregó hidróxido de litio acuoso adicional (2 M; 2,0 eq., 205 pL, 0,41 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso hasta pH 4, y la suspensión resultante se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con DCM (50 ml) y se agregó solución saturada de salmuera (300 pL) por goteo con agitación, y la mezcla resultante se siguió agitando durante 30 minutos a RT. Las fases se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (117 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,51 min; MS (ESlpos): m/z = 412 [M+H]+

Intermediario 98:

Paso 1

2-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

2-[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 225 mg, 566 μmol, como sal de HCl) del Intermediario 88, paso 2, se disolvió en DMF (5 ml). A la solución se agregó carbonato de potasio (3,0 eq., 234 mg, 1,7 mmol) y se agitó durante 5 minutos a RT. A la mezcla de reacción se agregó (bromometil)ciclopropano (1,5 eq., 82 pl, 0,85 mmol) por goteo y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT y se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo en bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente F) para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 13% de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,007 (1,05), 0,018 (3,68), 0,030 (4,04), 0,044 (1,33), 0,399 (1,27), 0,409 (3,15), 0,413 (3,18), 0,419 (1,78), 0,424 (1,74), 0,429 (3,43), 0,433 (3,29), 0,444 (1,26), 0,773 (0,77), 0,786 (1,17), 1,155 (0,54), 1,177 (1,40), 1,184 (1,50), 1,207 (1,72), 1,214 (1,56), 1,237 (0,90), 1,288 (7,23), 1 306 (16,00) , 1,316 (1,36) , 1,324 (7,49), 1,345 (0,49), 1,363 (0,97), (1 ,91), (1 ,52), 1 719 (0,82), 1,737 (0,68), 1,797 (1,35), 1,822 (2,40), 1,851 (1,38), 2,074 (1,26), 2,106 (5, 72), 2,123 (5 ,85) 2 518 (11,04) , 2,523 (6,74) , 2,836 (1,42), 2,857 (4,33), 2,876 (3,17), 2,897 (2,19), 2,925 (2,15), 2,959 (3 ,36), 2 976 (4,98), 2,999 (1,44), 3,221 (0,58), 3,370 (0,78), 3,938 (4,70), 3,955 (4,50), 4,314 (2, 05), 4,332 (6 ,77) 4 350 (6,72), 4,368 (2,04), 4,377 (0,42), 4,419 (0,43), 4,437 (0,42), 7,461 (0,53), 7,550 (6, 25), 8,549 (0 ,43) 8,661 (0,47).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,46 min; MS (ESlpos): m/z = 452 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-{[1-(ciclopropNmetil)piperidin-4-M]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

2-{[1-(cidopropilmetil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 33 mg, 73 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 73 |μL, 146 μmol) en THF (0,12 ml) y metanol (0,12 ml) a RT durante 18 h. Se agregó hidróxido de litio acuoso adicional (2 M; 2,0 eq., 73 μL , 146 μmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso hasta pH 4, y la suspensión resultante se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con DCM (50 ml), se agregó solución saturada de salmuera (300 μL ) por goteo con agitación, y la mezcla resultante se siguió agitando durante 30 minutos a RT. Las fases se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (68 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,68 min; MS (ESlpos): m/z = 424 [M+H]+

Intermediario 99:

Paso 1

2-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

2-[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 225 mg, 566 μmol, como sal de HCl) del Intermediario 88, paso 2, se disolvió en DMF (5 ml). A la solución se agregó trietilamina (CAS Nro. [121-44-8], 2,5 eq., 197 μl, 1,42 mmol) y se agitó durante 5 minutos a RT. A la mezcla de reacción se agregó iodoetano (1,5 eq., 68 μl, 850 μmol) por goteo, y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo en bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente F) para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 7% de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,911 (0,55), 0,937 (4,91), 0,955 (11,71), 0,973 (5,13), 1,125 (0,40), 1,134 (0,45), 1,155 (1,12), 1,164 (1,21), 1,186 (1,37), 1,194 (1,25), 1,216 (0,613,)2,25 (0,58), 1,288 (7,07), 1,298 (0,89), 1,306 (16,00), 1,315 (1,29), 1,323 (7,13), 1,333 (0,54), 1,457 (1,57), 1,486 (1,28). 1,693 (0,50), 1,712 (0,68), 1,734 (1,55), 1,758 (2,18), 1,787 (1,10), 2,231 (1,43), 2,249 (4,721,)2,66 (4,52), 2,285 (1,35), 2,337 (0,55), 2,518 (6,23), 2,523 (4,05), 2,678 (0,54), 2,796 (1,78), 2,825 (1,820,8),34 (1,98), 2,855 (3,81 2,874 (2,71), 2,958 (2,87), 2,975 (4,43), 2,994 (1,25), 2,998 (1,25), 3,933 (4,134,9),51 (4,01), 4,314 (1,91 4,332 (6,32), 4,349 (6,24), 4,359 (0,53), 4,367 (1,85), 7,461 (0,41), 7,550 (5,72).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,37 min; MS (ESlpos): m/z = 426 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(1-etNpiperidin-4-M)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

2-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,00 eq., 18 mg, 42 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 42 μL , 84 μmol) en THF (0,07 ml) y metanol (0,07 ml) a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso hasta pH 4, y la suspensión resultante se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con DCM (50 ml), se agregó solución saturada de salmuera (300 μL ) por goteo con agitación, y la mezcla resultante se siguió agitando durante 30 minutos a RT. Las fases se separaron, y la capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (34 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,63 min; MS (ESlpos): m/z = 398 [M+H]+

Intermediario 100:

Paso 1

2-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo

2-[(piperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (1,0 eq., 225 mg, 566 jimol, como sal de HCl) del Intermediario 88, paso 2, se disolvió en metanol (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. A la solución se agregó ácido acético (2 eq., 65 μl, 1,13 mmol) y se agitó durante 5 minutos a RT. A la mezcla de reacción, se agregó cianoborohidruro de sodio (2 eq., 71 mg, 1,13 jimol) en porciones y se agitó durante 5 minutos a RT. A la mezcla de reacción resultante se agregó formaldehído en agua (37% en peso, 2 eq., 85 μl, 1,13 μmol), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, se diluyó con d Cm y se neutralizó con solución acuosa 2 N de NaOH hasta pH 10. Luego de agitar durante 10 minutos a RT, las fases se separaron y la fase acuosa se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (880 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,27 min; MS (ESlpos): m/z = 412 [M+H]+

Paso 2

Ácido 2-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico

2-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato de etilo (88o mg en forma de producto en bruto, teóricamente: 1,00 eq., 232 mg, 563 μmol) del paso 1 se hizo reaccionar con hidróxido de litio acuoso (2 M; 2,0 eq., 564 μL , 1,13 mmol) en THF (0,9 ml) y metanol (0,9 ml) a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N acuoso hasta pH 4, y la suspensión resultante se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con DCM (50 ml), se agregó solución saturada de salmuera (300 μL ) por goteo con agitación, y la mezcla resultante se siguió agitando durante 30 minutos a RT. Las fases se separaron, y la capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un material en bruto. El material en bruto se trató con una mezcla de DCM/EtOH (9:1) y los sólidos se filtraron, se lavaron con DCM y el filtrado resultante se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (465 mg) en forma de material en bruto, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,57 min; MS (ESlpos): m/z = 384 [M+H]+

SECCIÓN EXPERIMENTAL - EJEMPLOS

Ejemplo 1:

2-(p i<N>dm-2-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-7-carboxamida

De acuerdo con GP G (condiciones C), 2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carbaldehído (Intermediario 1; 1,00 eq., 50,0 mg, 179 μmol) se hizo reaccionar con 1-[(2S)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina (CAS Nro. [7175-81-7]; 5,0 eq., 90,5 mg, 895 μmol), cianuro de sodio (1,0 eq., 8,8 mg, 180 μmol) y dióxido de manganeso(IV) (15,0 eq., 233 mg, 2,69 mmol) en THF (2 ml) a RT durante 30 minutos. Se agregó otra cantidad de dióxido de manganeso(IV) (15,0 eq., 233 mg, 2,69 mmol) y la agitación a RT continuó durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 47%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,52-1,60 (m, 1H), 1,74-1,91 (m, 3H), 2,87-2,97 (m, 4H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,73-3,78 (m, 1H), 3,90-3,97 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,77 (dt, 1H), 8,31 (t, 1H), 8,54 (ddd, 1H).

LC-MS (ProcedimientoA): Rt = 0,87 min; MS (ESlpos): m/z = 379 [M+H]+.

Ejemplo 2:

8-metil-N-[(4-metilfe<m>l)metil]-2-[(pÍ<N>d<m>-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]<m>dazol-7-carboxamida

De acuerdo con GP G (condiciones A), ácido 8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico (Intermediario 2; 1,00 eq., 55,0 mg, 178 μmol) se hizo reaccionar con 1 -(4 -metilfenil)metanamina (1,2 eq., 27 μL, 210 μmol), hAt U (CAS Nro. [148893-10-1]; 1,5 eq., 101 mg, 267 μmol) y A/,W-diisopropiletilamina (CAS Nro. [7087-68-5]; 3,0 eq., 93 μL, 530 μmol) en Dm F (2 ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la HpLC preparativa, el compuesto del título (30 mg, 38%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,26 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85-2,93 (m, 4H), 4,33 (d, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,31 (ddd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,77 (dt, 1H), 8,54 (ddd, 1H), 8,62 (t, 1H).

LC-MS (ProcedimientoA): Rt = 1,20 min; MS (ESlpos): m/z = 413 [M+H]+.

Ejemplo 3 :

8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(2R/S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

De acuerdo con GP G (condiciones A), ácido 8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico (Intermediario 2; 1,00 eq., 55,0 mg, 178 μmol) se hizo reaccionar con 1-[(2R/S)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina (CAS Nro. [4795-29-3]; 1,2 eq., 22 μL, 210 μmol), HATU (CAS Nro.

[148893-10-1]; 1,5 eq., 101 mg, 267 μmol) y W,W-diisopropiletilamina (CAS Nro. [7087-68-5]; 3,0 eq., 93 μL, 530 μmol) en DMF (2 ml) a RT hasta el día siguiente para proporcionar, tras la HPLC preparativa, el compuesto del título (40 mg, 53%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,53-1,61 (m, 1H), 1,74-1,90 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 4H), 3,18-3,26 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,73-3,78 (m, 1H), 3,91-3,97 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,77 (dt, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,53-8,54 (m, 1H).

LC-MS (ProcedimientoA): Rt = 0,97 min; MS (ESlpos): m/z = 393 [M+H]+.

Los enantiómeros del material racémico del ejemplo 3 se separaron por HPLC preparativa quiral (Instrumento: PrepCon Labomatic HPLC; Columna: Chiralpak IE 5 jm 250 x 30 mm; Eluyente A: fer-butil-metiléter 0,1% dietilamina; Eluyente B: etanol; Isocrático: 90% A 10% B; Flujo: 40 ml/min; Temperatura: 25 °C; Detección: UV 254 nm) y se caracterizaron analíticamente por HPLC quiral (Instrumento: Agilent 1260 HPLC; Columna: Chiralpak IE 3 jm 100 x 4,6 mm; Eluyente A: fer-butil-metiléter 0,1% dietilamina; Eluyente B: etanol; Isocrático: 90% A 10% B; Flujo: 1,4 ml/min; Temperatura: 25 °C; Detección: UV: 254 nm):

Ejemplo 3-1: 8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

Rt = 3,91 min; [a]o20 =-16 ,3 ° /-1 ,79 ° (C = 10,0mg/ml, metanol)

Ejemplo 3-2: 8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

Rt = 5,00 min; [a]o20 = 14,8 ° /- 1,89 ° (C = 10,0 mg/ml, metanol)

Tabla 2: Los siguientes ejemplos (4 a 147) se prepararon por analogía con el ejemplo 3 partiendo de los intermediarios dados y aminas comercialmente disponibles (o sus sales), aplicando el procedimiento general indicado.

Ejemplo 148:

4,4,8-trimetil-2-(piridin -2-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil ]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

De acuerdo con GP G (condiciones B), 7-bromo-4,4,8-trimetil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol (Intermediario 37; 1,00 eq., 100 mg, 269 μmol) se hizo reaccionar con 1-[(2S)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina (CAS Nro. [7175-81-7]; 5,0 eq., 140 μL , 1,30 mmol), molibdeno hexacarbonilo (CAS Nro. [13939-06-5]; 2,0 eq., 142 mg, 537 μmol), carbonato de sodio (CAS Nro. [497-19 8]; 3,0 eq., 85 mg, 810 μmol), tetrafluoroborato de tri-fer—butilfosfonio (CAS Nro. [131274-22-1]; 0,10 eq., 7,8 mg, 27 μmol) y acetato de paladio(II) (CAS Nro. [3375-31-3]; 0,20 eq., 12 mg, 54 μmol) a 140 °C durante 6 horas y a RT hasta el día siguiente. Se agregó otra cantidad de hexacarbonilo de molibdeno (2,0 eq., 142 mg, 537 μmol), carbonato de sodio (3,0 eq., 85 mg, 810 μmol), tetrafluoroborato de tri-fer—butilfosfonio (0,10 eq., 7,8 mg, 27 μmol) y acetato de paladio(II) (0,20 eq., 12 mg, 54 μmol), y la mezcla se agitó a 140 °C durante otras 4,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, los sólidos se filtraron a través de Celite y se enjuagaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (5,3 mg, 4%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,26 (s, 6H), 1,55-1,61 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,75 (s, 2H), 3,21-3,24 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,72-3,82 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,99 (t, 1H), 8,54 (ddd, 1H).

LC-MS (Procedimiento A): Rt = 1,09 min; MS (ESlpos): m/z = 421 [M+H]+.

Tabla 3: Los siguientes ejemplos (149 a 154) se prepararon por analogía con el ejemplo 148 partiendo de los intermediarios bromo dados y aminas comercialmente disponibles.

Ejemplo 155:

3-fluoro-3-[(8 -metil-7 -{[(2S )-tetrahidrofurano -2 -ilmetil]carbamoil}-4 ,5 -dihidro -2H -furo [2 ,3 -g ]indazo l-2-il)metil]azetidin-1-carboxilato de bencilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-met¡l-N-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (Intermed¡ar¡o 43; 1,00 eq., 192 mg, 637 μmol) se h¡zo reacc¡onar con 3-fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (CAS Nro. [1374658-54-4]; 1,50 eq., 229 mg, 956 μmol), tr¡-n -but¡lfosf¡na (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 250 pL, 1,0 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 336 mg, 1,95 mmol) en tolueno (6 ml) a RT hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/ EtOAc), el compuesto del título (219 mg, 64%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,53-1,60 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,81-2,91 (m, 4H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 1H), 3,91-4,05 (m, 3H), 4,30-4,37 (m, 2H), 4,62 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 8,00 (t, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento 1): Rt = 1,20 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 523 [M+H]+.

Ejemplo 156:

3 -[(8 -metil-7 -{[(2S )-tetrahidrofurano -2 -ilmetil]carbamoil}-4 ,5 -dihidro -2H -furo [2 ,3 -g ]indazol-2-il)metil]azetidin-1-carboxilato de bencilo

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-met¡l-N-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (Intermed¡ar¡o 43; 1,00 eq., 233 mg, 773 μmol) del paso 1 se h¡zo reacc¡onar con 3 -(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (CAS Nro. [618446-42-7]; 1,50 eq., 208 μL, 1,16 mmol), tr¡-n -but¡lfosf¡na (CAS Nro. [998-40-3]; 1,6 eq., 310 μL, 1,2 mmol) y TMAD (CAS Nro. [10465-78-8]; 1,60 eq., 213 mg, 1,24 mmol) en tolueno (15 ml) a RT hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (SO<2>, hexano/EtOAc), el compuesto del título (420 mg, 80% de pureza, 86%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,53-1,61 (m, 1H), 1,73-1,91 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,81-2,90 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,73-3,78 (m, 3H), 3,91-3,97 (m, 3H), 4,29 (d, 2H), 5,01 (s, 2H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,98 (t, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento 1): Rt = 1,15 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 505 [M+H]+.

Ejemplo 157:

2-[(3-fluoroazetidm -3-M )metil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-M metil ]-4,5-dih idro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

Una soluc¡ón ag¡tada de 3-fluoro-3-[(8-met¡l-7-{[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]carbamo¡l}-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-2-¡l)met¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (Ejemplo 155; 1,00 eq., 207 mg, 396 μmol) en etanol (5 ml) se purgó 3 veces con argón, se trató con palad¡o (10% sobre carbón; 10% molar, 4,2 mg, 3,9 μmol) y se evacuó nuevamente. La mezcla de reacc¡ón se asentó bajo una atmósfera de h¡drógeno y se ag¡tó a temperatura amb¡ente hasta el día s¡gu¡ente. Como la convers¡ón no estaba completa, la mezcla se f¡ltró a través de Cel¡te y el res¡duo se enjuagó con etanol y poster¡ormente una mezcla de etanol y d¡clorometano (1:1). El f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el mater¡al obten¡do se somet¡ó a las cond¡c¡ones de h¡drogenac¡ón que se descr¡b¡eron antes y se ag¡tó hasta el día s¡gu¡ente nuevamente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te, y el res¡duo se enjuagó con etanol y poster¡ormente con una mezcla de etanol y d¡clorometano (1:1). El f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto (189 mg, 78% de pureza, 99%). Una pequeña cant¡dad del producto en bruto (28 mg) se somet¡ó a HPLC preparat¡va para proporc¡onar una fracc¡ón analít¡camente pura (5,8 mg).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,53-1,61 (m, 1H), 1,75-1,91 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,83-2,91 (m, 4H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,49-3,64 (m, 5H), 3,73-3,79 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,99 (t, 1H).

LC-MS (Proced¡m¡ento A): Rt = 0,89 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 389 [M+H]+.

Ejemplo 158:

2-(azetidm -3-ilmetil)-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-M metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

En analogía con el Ejemplo 157, 3-[(8-met¡l-7-{[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]carbamo¡l}-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-2-¡l)met¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (Ejemplo 156; 1,00 eq., 350 mg, 694 μmol) se h¡drogenó en presenc¡a de palad¡o (10% sobre carbón; 10% molar, 7,4 mg, 7,0 μmol) y ác¡do clorhídrico acuoso (1 N, 500 μL) en etanol (6 ml) a temperatura amb¡ente para proporc¡onar, tras la cromatografía en columna (S¡-NH S¡O<2>, DCM/MeOH), el compuesto del título (105 mg, 43%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,53-1,61 (m, 1H), 1,74-1,91 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,81-2,90 (m, 4H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,18-3,28 (m, 4H), 3,46-3,50 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 1H), 3,84 (t, 1H), 3,91-3,97 (m, 1H), 4,24 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,97 (t, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento 1): Rt = 0,86 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 371 [M+H]+.

Ejemplo 159:

2-(azetidin -3 -ilmetil)-N-[(2R )-1 ,4 -d ioxan-2 -ilmetil]-8 -metil-4 ,5 -dihidro -2H -furo [2 ,3 -g ]indazol-7 -carboxamida

Una mezcla de 3-[(7-{[(2R)-1,4-d¡oxan-2-¡lmet¡l]carbamo¡l}-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-2-¡l)met¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de fer—but¡lo (Ejemplo 110; 1,0 eq., 27 mg, 56 μmol) en CPME (2 ml) se trató con ác¡do clorhídr¡co (3 M en CPME; CAS Nro. [7647-01-0]; 10 eq., 180 μL, 550 μmol) y se ag¡tó a RT durante 18 horas. El prec¡p¡tado formado se f¡ltró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (3,7 mg, 17%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,46 (s, 3H), 2,81-2,89 (m, 4H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,14-3,29 (m, 5H), 3,41-3,57 (m, 4H), 3,59-3,65 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,82 (t, 1H), 4,24 (d, 2H), 7,49-7,53 (m, 1H), 8,05 (t, 1H).

LC-MS (Proced¡m¡ento A): Rt = 0,81 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 387 [M+H]+.

Ejemplo 160:

2-(2-aminoetil)-8-metil -N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil ]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

Una mezcla de [2-(8-met¡l-7-{[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]carbamo¡l}-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]indazol-2-il)etil]carbamato de fer-but¡lo (Ejemplo 139; 1,00 eq., 118 mg, 265 μmol) en d¡clorometano (1,5 ml) se trató con TFA (CAS Nro. [76-05-1]; 10 eq., 200 μL, 2,7 mmol) y se ag¡tó a RT hasta el día s¡gu¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con d¡clorometano e h¡drógenocarbonato de sod¡o acuoso saturado, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (dos veces), las fases orgán¡cas comb¡nadas se f¡ltraron con un f¡ltro h¡drofób¡co y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La sal de TFA obten¡da se tomó con d¡clorometano y se trató con h¡dróx¡do de amon¡o acuoso al 10% a RT bajo ag¡tac¡ón. Las fases se separaron, y la fase orgán¡ca se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto (52 mg, 51%) como base l¡bre.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,53-1,61 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,82-2,91 (m, 6H), 3,18-3,27 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 1H), 3,99-4,05 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,97 (t, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento 1): Rt = 0,82 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 345 [M+H]+.

Ejemplo 161:

2 -(2 -am m oetil)-N-[(2R )-1 ,4 -d ioxan-2-ilmetil]-8 -metil-4 ,5-dihidro-2H -furo [2 ,3-g ]indazol-7 -carboxamida

En analogía con el Ejemplo 160, [2-(7-{[(2R)-1,4-d¡oxan-2-¡lmet¡l]carbamo¡l}-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-2-¡l)et¡l]carbamato de fer-but¡lo (Ejemplo 140; 1,0 eq., 64 mg, 139 μmol) se h¡zo reacc¡onar con TFA (CAS Nro. [76-05-1]; 10 eq., 110 μL, 1,4 mmol) en d¡clorometano (1 ml) a R<t>hasta el día s¡gu¡ente para proporc¡onar, tras la elaborac¡ón, el compuesto del título en bruto (21 mg, 38%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,47 (s, 3H), 2,83-2,92 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 3H), 3,44 (dt, 1H), 3,54 (dt, 1H), 3,59-3,65 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 7,49 (s, 1H), 8,05 (t, 1H).

UPLC-MS (Proced¡m¡ento 1): Rt = 0,75 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 361 [M+H]+.

Ejemplo 162:

8 -metil-2 -[2 -(p iperazm -1-il)e til]-N-[(2S )-tetrahidrofurano -2 -ilmetil]-4 ,5 -dihidro -2H -furo [2 ,3 -g]indazol-7-carboxamida

En analogía con el Ejemplo 160, 4 -[2-(8-metil-7—[[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]carbamoil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-2-il)et¡l]p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fer—butilo (Ejemplo 141; 1,00 eq., 215 mg, 419μmol) se hizo reaccionar con TFA (CAS Nro. [76-05-1]; 10 eq., 320 μL , 4,2 mmol) en diclorometano (2,5 ml) a<r>T hasta el día siguiente para proporcionar, tras la elaboración, el compuesto del título en bruto (82 mg, 40%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,53-1,61 (m, 1H), 1,76-1,90 (m, 3H), 2,35 (br. s., 4H), 2,47 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 6H), 2,81-2,90 (m, 4H), 3,18-3,27 (m, 2H), 3,57-3,64 (m, 1H), 3,71-3,80 (m, 1H), 3,91-3,97 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,97 (t, 1H).

UPLC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,86 min; MS (ESlpos): m/z = 414 [M+H]+.

Ejemplo 163:

W -[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil -2-[2-(p iperazm -1-M )etN ]-4,5-d ih idro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

En analogía con el Ejemplo 160, 4-[2-(7-{[(2R)-1,4-d¡oxan-2-¡lmet¡l]carbamo¡l}-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-2-¡l)et¡l]p¡peraz¡n-1-carbox¡lato deter—butilo (Ejemplo 142; 1,00 eq., 151 mg, 285 μmol) se hizo reaccionar con TFA (CAS Nro. [76-05-1]; 10 eq., 220 μL , 2,9 mmol) en diclorometano (1,5 ml) a Rt hasta el día siguiente para proporcionar, tras la elaboración, el compuesto del título en bruto (30 mg, 21%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,35 (br. s., 4H), 2,47 (s, 3H), 2,62-2,69 (m, 6H), 2,81-2,91 (m, 4H), 3,16-3,26 (m, 3H), 3,45 (dt, 1H), 3,54 (dt, 1H), 3,59-3,65 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,05 (t,1H).

UPLC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,76 min; MS (ESlpos): m/z = 430 [M+H]+.

Ejemplo 164:

2-[(1 -ace tilaze tid in -3-il)metil]-8 -metil-N -[(2S )-tetrahidrofurano -2-ilmetil]-4 ,5 -dihidro-2H -furo [2 ,3 -g]indazol-7-carboxamida

Una solución de 2-(azet¡d¡n-3-¡lmet¡l)-8-met¡l-N-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (Ejemplo 158; 1,00 eq., 60,0 mg, 162 μmol) en d¡clorometano (2 ml) se trató con cloruro de acet¡lo (CAS Nro. [75-36-5]; 1,0 eq., 12 μL, 160 μmol) y tr¡et¡lam¡na (1,5 eq., 34 μL, 240 μmol) y se ag¡tó a RT durante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se ext¡ngu¡ó con agua y acetato de et¡lo. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se f¡ltraron con un f¡ltro h¡drofób¡co, se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da, y el mater¡al obten¡do se somet¡ó a HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (1,6 mg, 2%).

LC-MS (Proced¡m¡ento A): Rt = 0,88 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 413 [M+H]+.

Ejemplo 165:

2-[(1-acetN-3-fluoroazetidm -3-N)metil]-8-metil -N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-M metil ]-4,5-dih idro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

Una soluc¡ón de 2-[(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)met¡l]-8-met¡l -N-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxam¡da (Ejemplo 157; 1,00 eq., 53,0 mg, 136 μmol) en DMF (1,5 ml) se trató con cloruro de acet¡lo (CAS Nro. [75-36-5]; 1,0 eq., 10 μL, 140 μmol) y tr¡et¡lam¡na (1,5 eq., 29 μL, 200 μmol) y se ag¡tó a RT durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se ext¡ngu¡ó con agua y acetato de et¡lo. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se f¡ltraron con un f¡ltro h¡drofób¡co, se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da, y el mater¡al obten¡do se somet¡ó a HPLC preparativa para proporc¡onar el compuesto del título (14 mg, 22%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,53-1,61 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,83-2,92 (m, 4H), 3,18-3,27 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 1H), 3,82-3,98 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 2H), 4,41-4,50 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,00 (t, 1H).

LC-MS (Proced¡m¡ento A): Rt = 0,92 m¡n; MS (ESlpos): m/z = 431 [M+H]+.

Ejemplo 166:

2-{[3-fluoro-1-(metilsulfonil)azetidm -3-N ]metil}-8-metil -N-[(2S)-tetrah idrofurano-2-ilmetil ]-4,5-d ih idro-2H -furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

Una solución de 2-[(3-fluoroazetidin-3-il)metil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (Ejemplo 157; 1,00 eq., 53,0 mg, 136 μmol) en DMF (1,5 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (CAS Nro. [124-63-0]; 1,0 eq., 11 μL , 140 μmol) y trietilamina (1,5 eq., 29 μL , 200 μmol) y se agitó a RT durante 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron con un filtro hidrofóbico, se concentraron bajo presión reducida, y el material obtenido se sometió a HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 18%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,53-1,61 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,83-2,92 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,21-3,25 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 1H), 4,05-4,13 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,00 (t, 1H).

LC-MS (Procedimiento A): Rt = 0,98 min; MS (ESlpos): m/z = 467 [M+H]+.

Ejemplo 167:

3-fluoro-3-[(8 -metil-7 -{[(2S )-tetrahidrofurano -2 -ilmetil]carbamoil}-4 ,5 -dihidro -2H -furo [2 ,3 -g ]indazo l-2-il)metil]azetidin-1-carboxila to de metilo

Una solución de 2-[(3-fluoroazetidin-3-il)metil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (Ejemplo 157; 1,00 eq., 53,0 mg, 136 μmol) en DMF (1,5 ml) se trató con carbonocloroidoato de metilo (CAS Nro. [79-22-1]; 1,0 eq., 11 μL , 140 μmol) y trietilamina (1,5 eq., 29 μL , 200 μmol) y se agitó a RT durante 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se filtraron con un filtro hidrofóbico, se concentraron bajo presión reducida, y el material obtenido se sometió a HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (9,5 mg, 15%).1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,53-1,61 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,83-2,92 (m, 4H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,57-3,64 (m, 4H), 3,73-3,79 (m, 1H), 3,91-4,03 (m, 3H), 4,26-4,33 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,00 (t, 1H).

LC-MS (Procedimiento A): Rt = 1,01 min; MS (ESlpos): m/z = 447 [M+H]+.

Ejemplo 168:

2 '-[(2S )-1 ,4 -d ioxan-2 -ilmetil]-N-[(2S )-tetrahidrofurano -2 -ilmetil]-8 '-(trifluo rometil)-2 ',5 '-d ih idrosp iro [c ic lopropan-1,4 '-furo[2,3-g]indazol]-7 '-carboxamida

De acuerdo con GP G (condiciones A), ácido 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico (Intermediario 50; 1,0 eq., 45 mg, 110 μmol) se hizo reaccionar con 1-[(2S)-tetrahidrofurano-2-il]metanamina (CAS Nro. [7175-81-7]; 1,5 eq., 17 μL , 170 μmol), HATU (CAS Nro. [148893-10-1]; 1,5 eq., 64 mg, 170 μmol) y N,N-diisopropiletilamina (CAS Nro. [7087 68-5]; 3,0 eq., 59 μL , 340 μmol) en DMF (1,5 ml) a RT durante 5 días para proporcionar, tras la HPLC preparativa, el compuesto del título (26 mg, 45%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,80-0,91 (m, 4H), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,77-1,94 (m, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,22-3,29 (m, 3H), 3,43 (dt, 1H), 3,53 (dt, 1H), 3,60-3,65 (m, 2H), 3,71-3,83 (m, 4H), 3,83-3,98 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,72 (t, 1H).

19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -55,15 (s, 3F).

UPLC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,09 min; MS (ESlpos): m/z = 482 [M+H]+.

Ejemplo 169:

W -{[(2R )-1 ,4 -d ioxan-2-il]m e til}-2 '-{[(2S )-1 ,4 -d ioxan-2-il]m e til}-8 '-(trifluo rometil)-2 ',5 '-d ih idrosp iro [c ic lopropan-1,4 '-furo[2,3-g]indazol]-7 '-carboxamida

De acuerdo con GP G (condiciones A), ácido 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxílico (Intermediario 50; 1,0 eq., 45 mg, 110 μmol) se hizo reaccionar con clorhidrato de 1-[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metanamina (1:1) (CAS Nro. [1523541-84-5]; 1,2 eq., 21 mg, 140 μmol), HATU (CAS Nro. [148893-10-1]; 1,5 eq., 64 mg, 170 μmol) y A/,W-diisopropiletilamina (CAS Nro. [7087-68-5]; 3,0 eq., 59 μL , 340 μmol) en d Mf (1,5 ml) a RT durante 5 días para proporcionar, tras la HPLC preparativa, el compuesto del título (29 mg, 50%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,80-0,92 (m, 4H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,19-3,30 (m, 4H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,58-3,66 (m, 3H), 3,70-3,75 (m, 4H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,76 (t, 1H).

19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -54,99 (s, 3F).

UPLC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,00 min; MS (ESlpos): m/z = 498 [M+H]+.

Tabla 4: Los siguientes ejemplos (170 a 211) se prepararon por analogía con el ejemplo 3 partiendo de los intermediarios dados y aminas comercialmente disponibles (o sus sales), aplicando el procedimiento general indicado.

Tabla 5: Los siguientes ejemplos (212 a 316) se prepararon por analogía con el ejemplo 169 partiendo de los intermediarios dados y aminas comercialmente disponibles (o sus sales), aplicando el procedimiento general indicado.

Ejemplo 317:

8-metil-N -{[(2S )-oxo lan-2 -il]metil}-2 -[(1± )-1 -(p iridm -2-M )e til]-4 ,5 -dihidro -2H -furo [2 ,3 -g ]indazol-7 -carboxamida

De acuerdo con GP C (condiciones A), 8-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (30,0 mg, 99,6 μmol, intermediario 43) junto con (1±)-1-(pirid in-2-il)etan-1-ol (14,7 mg, 119 μmol; CAS-RN:[18728-61-5]) se disolvió bajo atmósfera de nitrógeno en tolueno (1 ml). Se agregó tri-n-butilfosfina (40 pl, 160 μmol; CAS-RN:[998-40-3]) y TMAD (27,4 mg, 159 μmol; CAS-RN:[10465-78-8]) y la agitación continuó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La reacción se diluyó con agua y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 2 ml de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente C). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 20,4 mg (49% de rendimiento, 98% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1,52-1,62 (m, 1H), 1,84-1,92 (m, 3H), 1,82 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,84 2,92 (m, 4H), 3,18-3,27 (m, 2H), 3,56-3,67 (m, 1H), 3,76 (td, 1H), 3,94 (quin, 1H), 5,61 (q, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,49-8,57 (m, 1H).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,09 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+

En analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 317, se preparó el siguiente ejemplo a partir de los correspondientes intermediarios.

Ejemplo 319:

2 -[(5 -c ianop irid in -2 -il)m e til]-8 -metil-N -{[(2S )-oxo lan -2 -il]m e til}-4 ,5 -dihidro -2H -furo [2 ,3 -g ]indazo l-7-carboxamida

8-Metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-1H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (Intermediario 43, 1,00 eq., 1o0 mg, 332 μmol), 6-bromometil-nicotinonitrilo (CAS Nro. [158626-15-4], 1,5 eq., 98,1 mg, 498 μmol), DMAP (CAS Nro. [1122-58-3], 0,025 eq., 1,01 mg, 8,30 μmol) y carbonato de potasio (CAS Nro. [584 08-7], 15 eq., 688 mg, 4,98 mmol) se agregaron a acetato de etilo (5 ml) y se agitaron a 70 °C durante 18 h bajo nitrógeno. Luego de enfriar hasta RT, se agregó 6-clorometil-nicotinonitrilo (CAS Nro. [83640-36-2], 1,5 eq., 76,0 mg, 498 μmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, se agregó más carbonato de potasio (CAS Nro. [584-08-7], 15,0 eq., 688 mg, 4,98 mmol) y se agitó a 70 °C durante 18 h. Luego de enfriar hasta RT, se agregó carbonato de cesio (CAS Nro. [534-17-8], 5,00 eq., 541 mg, 1,66 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 70 °C durante 18 h. Luego de enfriar hasta RT, la mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, condición C) seguido por cromatografía en columna (SiO<2>, hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (21,0 mg, 13% de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0,698 (0,75), 0,771 (0,65), 0,851 (0,72), 0,868 (0,94), 0,887 (0,73), 0,906 (1,21), 0,924 (0,63), 1,162 (2,03), 1,232 (2,59), 1,256 (1,73), 1,296 (1,06), 1,332 (0,88), 1,348 (0,65), 1,548 (0,58), 1,565 (0,76), 1,581 (0,66), 1,609 (0,45), 1,779 (0,70), 1,795 (1,22), 1,812 (1,38), 1,830 (1,32), 1,841 (0,82), 1,858 (0,91), 1,875 (0,60), 2,074 (1,80), 2,428 (16,00), 2,518 (15,89), 2,523 (10,87), 2,901 (8,84), 2,908 (3,38), 3,210 (1,04), 3,215 (1,09), 3,226 (1,99), 3,230 (1,95), 3,241 (1,12), 3,245 (1,21), 3,582 (0,43), 3,601 (0,89), 3,618 (1,26), 3,636 (0,68), 3,731 (0,59), 3,749 (1,11), 3,766 (0,96), 3,783 (0,64), 3,926 (0,98), 3,942 (1,47), 3,957 (0,91), 5,513 (5,98), 7,195 (1,92), 7,214 (2,05), 7,674 (5,03), 7,976 (0,67), 7,991 (1,47), 8,006 (0,70), 8,089 (1,92), 8,276 (2,08), 8,282 (2,16), 8,297 (2,00), 8,302 (1,90), 8,998 (2,16), 9,000 (2,28), 9,003 (2,23), 9,006 (1,96).

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,03 min; MS (ESlpos): m/z = 418 [M+H]+

Ejemplo 320:

N -{[(2R )-1,4-d ioxan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1 ,4-d ioxan-2-N ]metil }-8-(trifluorometil )-4 ,5-d ih idro-2H -furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

Ácido 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico (Intermediario 69, 1,00 eq., 10,1 g, 27,1 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (110 ml) bajo argón, se agregó HATU (1,15 eq., 11,8 g, 31,2 mmol) y DIPEA (3,0 eq., 14,1 ml, 81 mmol), y la mezcla resultante se agitó por unos minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (R)-(1,4-dioxan-2-il)metanamina clorhidrato (1,1 eq., 4,58 g, 29,8 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y las correspondientes capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la fase orgánica resultante se filtró a través de un papel de filtro y se concentró bajo presión reducida. Se produjo la precipitación y los sólidos blancos resultantes se recolectaron bajo succión y se lavaron con acetato de etilo para proporcionar el producto deseado (9,7 g, 76% de rendimiento) luego del secado en un evaporador giratorio a 50 °C al vacío.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2,83-2,89 (m, 2H), 2,92-2,98 (m, 2H), 3,19-3,31 (m, 4H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 3H), 3,69-3,77 (m, 4H), 3,79-3,83 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,75 (t, 1H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 0,92 min; MS (ESlpos): m/z = 472 [M+H]+

[a]o20 = -11,07 ° (c=1, DMSO)

Ejemplo 321:

N -[(5 -c ic lop rop ilp iraz in -2 -il)m e til]-2 -{[(2S )-1 ,4 -d ioxan -2 -il]m e til}-8 -(trifluo rometil)-4 ,5 -dihidro -2H -furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida

Ácido 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico (Intermediario 69, 1,00 eq., 60 mg, 0,16 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2,1 ml) bajo argón, y se agregó HATU (1,5 eq., 92 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (3,0 eq., 84 |<j>L, 0,48 mmol), y la mezcla resultante se agitó por unos minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla, se agregó (5-ciclopropilpirazin-2-il)metanamina (2,0 eq., 48 mg, 0,32 mmol) y se agitó durante 18 h más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y las correspondientes capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la fase orgánica resultante se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 3 ml de DMSO y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente D). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 24,7 mg (29% de rendimiento, 95% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0 ,90 -0 ,94 (m, 2H) 1 ,00 - 1,05 (m, 2H) 2 ,16 -2 ,22 (m, 1H) 2 ,85 -2 ,89 (m, 2H) 2,94 - 2,98 (m, 2H) 3,24 - 3,29 (m, 1H) 3,41 - 3,47 (m, 1H) 3,51 - 3,56 (m, 1H) 3,61 - 3,64 (m, 1H) 3,71 -3 ,77 (m, 2H) 3 ,79 - 3,86 (m, 1H) 4 ,05 -4 ,15 (m, 2H) 4,51 -4 ,52 (m, 2H) 7,52 (s, 1H) 8,41 - 8,42 (m, 1H) 8 ,56 -8 ,57 (m, 1H) 9 ,28-9 ,31 (m, 1H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,08 min; MS (ESlpos): m/z = 504 [M+H]+

Ejemplo 322:

(4R o 4S)-N -[(5-ciclopropilp irazm -2-M )metil ]-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-N ]metil}-4-metil-8-(tn fluorom etii)-4 ,5-d ih idro-2H -furo [2,3-g]indazol-7-carboxamida

Ácido (4R o 4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico (Intermediario 79, 1,00 eq., 60 mg, 0,15 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2,0 ml) bajo argón, se agregó HATU (1,5 eq., 88 mg, 0,23 mmol) y DIPEA (3,0 eq., 81 pL, 0,47 mmol), y la mezcla resultante se agitó por unos minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla, se agregó (5-ciclopropilpirazin-2-il)metanamina (2,0 eq., 46 mg, 0,31 mmol) y se agitó durante 18 h más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y las correspondientes capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la fase orgánica resultante se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 3 ml de DMSO y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente D). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 15 mg (18% de rendimiento, 95% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0 ,90 -0 ,94 (m, 2H) 1 ,00 - 1,05 (m, 2H) 1 ,28 -1 ,29 (m, 3H) 2 ,16 -2 ,22 (m, 1H) 2,59 - 2,66 (m, 1H) 3,01 - 3,07 (m, 1H) 3,14 - 3,22 (m, 1H) 3,24 - 3,30 (m, 1H) 3,40 - 3,46 (m, 1H) 3,51 -3 ,56 (m, 1H) 3,61 -3 ,64 (m, 1H) 3 ,72-3 ,76 (m, 2H) 3,81 -3 ,88(m , 1H) 4,05 - 4,15 (m, 2H)4,51 -4 ,52 (m, 2H) 7,57 (s, 1H) 8,42 - 8,43 (m, 1H) 8,56 - 8,57 (m, 1H) 9 ,28-9 ,31 (m, 1H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,14 min; MS (ESlneg): m/z = 516 [M-H]-

Ejemplo 323:

(4R o 4S )-N -[(5 -c lo rop iraz in -2 -il)m e til]-2 -{[(2S )-1 ,4 -d ioxan-2 -il]m e til}-4 -metil-8 -(trifluo rometil)-4 ,5-d ih idro-2H -furo [2 ,3-g]indazo l-7-carboxamida

Ácido (4R o 4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico (Intermediario 79, 1,00 eq., 60 mg, 0,15 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2,0 ml) bajo argón, se agregó HATU (1,5 eq., 88 mg, 0,23 mmol) y DIPEA (3,0 eq., 81 μL, 0,47 mmol), y la mezcla resultante se agitó por unos minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla, se agregó (5-cloropirazin-2-il)metanamina (2,0 eq., 45 mg, 0,31 mmol) y se agitó durante 18 h más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y las correspondientes capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la fase orgánica resultante se secó con MgSÜ<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 4 ml de DMSO y se purificó por HPLC preparativa (Procedimiento A, gradiente D). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 38,8 mg (49% de rendimiento, 95% de pureza) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1 ,28 - 1,30 (m, 3H) 2,59 - 2,66 (m, 1H)3,01 -3 ,07 (m , 1H) 3 ,14 -3 ,22 (m, 1H) 3,24 - 3,30 (m, 1H) 3,41 - 3,46 (m, 1H) 3,52 - 3,57 (m, 1H) 3,61 - 3,64 (m, 1H) 3,72 - 3,76 (m, 2H) 3,81 -3 ,88 (m, 1H) 4 ,06 -4 ,15 (m, 2H) 4 ,58 -4 ,60 (m, 2H) 7,56 -7 ,57 (m, 1H) 8,50-8,51 (m, 1H) 8 ,76-8 ,77 (m, 1H) 9 ,35 -9 ,38 (m, 1H)

LC-MS (Procedimiento 1): Rt = 1,13 min; MS (ESlneg): m/z = 510 [M-H]-

SECCIÓN EXPERIMENTAL - ENSAYOS BIOLÓGICOS

La actividadin vitrode los compuestos de la presente invención se puede demostrar en el siguiente ensayo:

Ensayo cAMP HTRF® para la identificación de antagonistas celulares de GPR84

Usando un ensayo basado en Fluorescencia Homogénea Resuelta en el Tiempo (HTRF®) (#62AM5PEJ, Cisbio, Condolet, Francia), se puede detectar la inhibición del receptor de GPR84 acoplado a Gi. Se usaron células CHO-K1 que expresaban establemente el receptor de GPR84 humano (adquiridas de DiscoveRx, actualmente Eurofins) y se trataron con Forskolina (F6886, Sigma, Alemania) para estimular las adenilil ciclasas de membrana y así la formación no específica de cAMP. La activación de GPR84 acoplado a Gi por un agonista natural o de molécula pequeña (por ejemplo, 6-n-octil aminouracilo, interno) da por resultado la inhibición de la formación celular de cAMP, que puede ser liberado nuevamente por antagonistas de este receptor. La detección y cuantificación de los niveles celulares de cAMP en este ensayo HTRF se logra por la interacción entre un trazador de cAMP fluorescente (cAMP-d2) y un anticuerpo anti-cAMP marcado con Eu-criptato. Luego de la excitación a 337 nm, este apareamiento permite la generación de una transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) entre los pares y da por resultado emisiones inducidas por FRET a 665 nm y 620 nm, donde la última representa la señal de fondo por el anticuerpo anti-cAMP marcado con Eucriptato. La señal máxima se obtiene en ausencia de cualquier cAMP celular (sin competencia por la unión del trazador al anticuerpo). Dada la combinación de las propiedades de acoplamiento con Gi de GPR84 y la naturaleza competitiva del sistema de detección, el tratamiento con el agonista debería causar un aumento de la señal de HTRF debido a menores niveles de cAMP. Cualquier disminución de la señal en presencia de forskolina, agonista y compuesto es indicativa de la abrogación mediada por antagonista de la señalización de GPR84.

Para el ensayo, se descongelaron alícuotas congeladas de células CHO-K1 que expresan hGPR84 (preparadas por acCELLerate, Hamburgo, Alemania) y se preparó una suspensión celular (1,67E+06 células/ml) en medio de ensayo (Ham's F12 Nutrient Mix, Thermo Fisher Scientific, Waltham, EE. UU.; 5% suero fetal bovino, Biomol, Hamburgo, Alemania) que contenía cAMP-d2 (dilución 1:20, suministrado con el kit #62AM5PEJ, Cisbio, Condolet, Francia). Luego de la recuperación de las células durante 20 minutos a 37 °C, se agregó 3 pL/cavidad de suspensión celular que incluía cAMP-d2 a una placa de ensayo predispensada (Greiner Bio-ona, Kremsmuenster, Austria) que contenía 50 nl/cavidad de compuesto de prueba en 100% DMSO o 100% DMSO como control. A esto le siguió un paso de incubación de 30 minutos a temperatura ambiente. El tiempo de estimulación se inició mediante la adición de 2 pL/cavidad de medio de ensayo que contenía 2,5xEC80 agonista 6-OAU y 2,5xECg0 forskolina (control negativo: 2,5xECg0 forskolina en medio de ensayo) y se continuó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de 3 pL/cavidad de tampón de lisis que contenía anticuerpo cAMP Eu-Criptato (dilución 1:20) (ambos suministrados con el kit #62AM5PEJ, Cisbio, Condolet, Francia). Para permitir completar la lisis, las placas se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente antes de la medición en un lector HTRF, por ejemplo un PHERAstar (BMG Labtech, Ortenberg, Alemania).

A partir de las emisiones de fluorescencia a 665 nm (FRET) y a 620 nm (señal de fondo de Eu-criptato), se calculó la relación (emisión a 665 nm dividida por emisión a 620 nm x 10000) y se normalizaron los datos (reacción sin compuesto de prueba, solo 100% DMSO = 0% inhibición; todos los demás componentes de ensayo excepto el agonista = 100% inhibición). Para la prueba de respuesta a la dosis en la misma placa de microtitulación, los compuestos se evaluaron a 11 concentraciones diferentes en el rango de 20 pM a 0,07 nM (20 pM, 5,7 pM, 1,6 pM, 0,47 pM, 0,13 pM, 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,89 nM, 0,25 y 0,07 nM; serie de dilución preparada antes del ensayo al nivel de las soluciones madre de concentración x 100 veces por diluciones en serie de 1:3,5 en 100% DMSO) en valores duplicados para cada concentración. Los valores de IC<50>se calcularon por ajuste de 4 parámetros usando un paquete de software comercial (Genedata Screener, Basilea, Suiza).

Los ejemplos se evaluaron en ensayos biológicos seleccionados una o varias veces. Cuando se evaluaron más de una vez, los datos se reportan como valores promedio o como medianas, donde

• el valor promedio, también denominado valor de media aritmética, representa la suma de los valores obtenidos dividida por el número de veces evaluadas, y

• la mediana representa el número del medio del grupo de valores cuando se orden en forma ascendente o descendente. Si el número de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor del medio. Si el número de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores del medio.

Los ejemplos se sintetizaron una o varias veces. Cuando se sintetizaron más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan valores promedio o medianas calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos de la evaluación de uno o más lotes de síntesis.

Tabla6:Potencia en el ensayo GPR84 cAMP HTRF®, dada como IC<50>[pM].

Tabla 6 (continuación)

La adecuación de los compuestos de la presente invención para el tratamiento del PCOS y sus síntomas asociados, así como de los trastornos por dolor, puede demostrarse en los siguientes modelos en animales:

Ensayoin vivo1: ligando GPR84 y caracterización de antagonista en un modelo de PCOS

La eficacia del Ejemplo 3-2in vivoen el tratamiento del POCS se midió con el modelo de PCOS en ratas inducido por DHT. Se dividen aleatoriamente ratas Han-Wistar de tres semanas de vida en tres grupos experimentales [control (n =10), DHT (n=10), y DHT plus Ejemplo 3-2 (n=10)] y se les implanta s.c. gránulos de liberación continua de DHT durante 60 días (80 pg/d, Bayer AG, Alemania). Se eligió la dosis de DHT para imitar el estado hiperandrogénico en mujeres con PCOS. Los animales de control recibieron gránulos idénticos que carecían de la molécula de DHT bioactiva. Los animales recibieron un alimento estándar, el cual fue reemplazado por una dieta rica en grasas solo durante la semana anterior. Las ratas fueron pesadas dos veces por semana a partir de los 21 días de vida. El estudio se dio por terminado después de haber administrado el fármaco durante 26 días. En el Ejemplo 3-2, los animales tratados aumentaron menos de peso en comparación con los animales de control no tratados. El análisis estadístico se realizó con un análisis de varianza de una sola vía, seguido de una prueba de comparación múltiple de Bonferroni, realizada en grupos controlados con vehículo mediante el software GraphPad PRISM, *p<0,05.

Tabla 7: Eficacia del antagonista GPR84 en el modelo de PCOS en ratas inducido por DHT

Ensayoin vivo2: Efectos del Ejemplo 3-2 en el modelo de dolor inducido por el CFA

La eficacia del Ejemplo 3-2in vivode dolor inflamatorio se midió en las patas inflamadas después de la administración del adyuvante de Freund completo (CFA) (24 horas) en el modelo de carga dinámica (DWB). Aplicando un contexto preventivo, se investigaron los efectos del tratamiento preventivo repetido con el Ejemplo 3-2 de dolor seguido de la administración oral repetida (3 veces) en el modelo de inflamación en ratones inducida por el CFA. El Ejemplo 3-2 del antagonista GPR84 (20 o 60 mg/kg, 3 dosis) se administró 2 horas antes de la inyección del CFAy entre 6 a 8 horas después el día 0. Pasadas 24 horas después de la aplicación del CFA, la tercera dosis del Ejemplo 3-2 se administró 2 horas antes de la prueba DWB. El análisis estadístico se realizó con un análisis de varianza de una sola vía, seguido de la prueba de comparación múltiple de Bonferroni, realizada en grupos controlados con vehículo mediante el software GraphPad PRISM software, *p<0,05.

Tabla 8: Efectos del antagonista GPR84 en el modelo de dolor inducido por el CFA

La actividadin vivode los compuestos de la presente invención puede demostrarse en los siguientes ensayos:

Ensayoin vivo3: Efectos en el modelo de fib rosis renal (UUO)

El efecto antifibrótico de los ejemplos se evalúa en el modelo de fibrosis renal. El estudio se realiza en ratas macho Sprague Dawley (edad: 7-8 semanas) que pueden obtenerse en los laboratorios Charles River. Se anestesia a las ratas mediante inhalación continua de isoflurano, y se expone el uréter izquierdo realizando una incisión en la zona media del abdomen. Se obstruye el uréter mediante una ligadura en dos puntos con suturas de seda. Las ratas operadas con SHAM (n=6) son sometidas al mismo procedimiento, excepto por la obstrucción del uréter izquierdo.

Las ratas se dividen aleatoriamente en tres grupos (n = 12 cada grupo) y se les administra una dosis dos veces por día con el vehículo y el compuesto ejemplo, comenzando directamente después de la UUO (obstrucción ureteral unilateral). Nueve días después de la cirugía, se recolectan muestras de sangre, así como los riñones, aplicando sedación terminal. Después de la centrifugación de las muestras de sangre, se aísla el suero. Se evalúan los niveles de osteopontina en el suero mediante el Sistema de Inmunoensayo Automático Ella, según el protocolo de los fabricantes. Los riñones se dividen en dos partes. Una parte se congela de manera instantánea en nitrógeno líquido para el análisis del ARN. La otra parte se guarda en fijador de Davidson para preparar las secciones histológicas. Se aísla el ARN total de las partes de los riñones recolectados. El tejido del riñón se homogeniza, y se obtiene el ARN y se lo transcribe en el ADNc. Usando la PCR en tiempo real TaqMan, se analiza la expresión renal del ARNm de los marcadores inflamatorios y fibróticos en los tejidos del riñón. Para la evaluación de la fibrosis a nivel proteico, las secciones de tejido preservado en parafina se tiñen con alfa actinina de músculo liso (aSMA) y con las tinciones de colágeno Sirius Red/Fast Green, aplicando los procedimientos estándar.

Las mediciones cuantitativas de la alfa actinina de músculo liso (aSMA) positiva, así como las áreas positivas de Sirius Red (colágeno) en los riñones, se obtienen mediante análisis de imágenes por computadora usando el microscopio Axio Scan Z1 (Zeiss) y el software Zen.

Todos los datos están expresados como medias ± S.D. Las diferencias entre grupos se analizan mediante el ANOVA de una sola vía con las correcciones de comparaciones múltiples de Dunnett. La significación estadística se define como p<0,05.

Ensayo in vivo 4: Efectos en la fibrosis pulmonar inducida por sílice

Los efectos antifibróticos y antiinflamatorios de los ejemplos se evalúan en el modelo de fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones, en un entorno de tratamiento terapéutico.

Se adquieren ratones machos adultos C57BL/6JR (18-20 g; 9 semanas de vida) a Janvier Labs, Alemania. Los ratones son anestesiados en una cámara con isoflurano (3% v/v) y se les aplica 2,5 mg de sílice cristalina fina DQ12 disuelta en 70 pl de solución salina estéril amortiguada con fosfato estéril por vía intratraqueal. Los animales de control reciben el mismo volumen de solución salina amortiguada con fosfato. A partir del día 10 posterior a la instilación con sílice, los animales reciben los ejemplos del antagonista GPR84 (p.o. bid) o sal de nintedanib etanosulfonato (60 mg/kg p.o. bid) durante los 20 días siguientes. Al cabo de 30 días posteriores a la instilación con sílice, los ratones son anestesiados con una inyección intraperitoneal de ketamina/medetomidina (50 mg/kg y 0,33 mg/kg i.p.) combinada con una inyección subcutánea de temgesic (0,06 mg/kg s.c.), y se toman muestra de plasma EDTA para la determinación farmacocinética de los niveles de plasma de los ejemplos y para la determinación de los biomarcadores. Después de la exanguinación, se coloca una cánula en la tráquea y se efectúan tres lavajes de los pulmones de los animales (fluido de lavado broncoalveolar, BALF), usando 0,5 ml de PBS helado cada vez. Luego los pulmones se extirpan, se pesan y se congelan de inmediato en hielo seco para el análisis de biomarcadores. Se determinan las citocinas mediante el sistema matricial de citocinas Bio-Plex (BIORAD), procolágeno Ia1 con una prueba ELISA (R&D Systems) e hidroxiprolina con HPLC (Waters). 13,14-dihidro-l5keto-PGF2a se mide con una prueba ELISA (Cayman).

Los datos se presentan con las medias ± SEM basadas en 12 animales por grupo. Los análisis estadísticos se realizan mediante una prueba t de Student para muestras no apareadas. Los valores P < 0,05 se consideran significativos.

Ensayo in vivo 5: Efectos en el modelo con ratones de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina

Los compuestos de ejemplo se evalúan en otro modelo preclínico de fibrosis pulmonar. El estudio se realiza en ratones macho C57BL/6N (8 semanas de vida al llegar) suministrados por los laboratorios Charles River, Alemania. Al menos un día antes de iniciar el experimento, todos los animales se dividen de manera aleatoria en 11 grupos (n=7-12 por grupo). Dos veces por día, se les aplica una dosis (p.o.) del vehículo, Nintedanib y compuestos de ejemplo, desde el día 7 hasta el día 20 (grupo 1-6) o desde el día 20 hasta el día 34 (grupo 7 11).

Se administra bleomicina por vía intranasal, con una dosis de 1 mg/kg a todos los animales en grupos de 2-11 el D0. Antes de la administración intranasal, se anestesia a los ratones por vía intraperitoneal con una combinación de ketamina y xilazina.

Se realiza un análisis clínico de los animales dos veces por día. Se los pesa el D0 y el D1; a partir del D4, se los pesa todos los días hasta el D34. Los días 21 y 34, después de aplicar la anestesia, se toman muestras de sangre (excepto del grupo 1) de los grupos 2-6 y 7-11 respectivamente. Los días 21 y 34, se toman muestran de pulmón de los grupos 1-6 y 7-11, respectivamente. Se extirpan los pulmones abriendo el tórax con cuidado y cortando en ambos lados del esternón y las costillas, y luego recortando. Se pesan los pulmones por separado usando una balanza analítica precisa, y se registran los valores. Se colocan los pulmones en frascos marcados con formalina amortiguada al 10% para su posterior valoración histopatológica (puntaje Ashcroft/Matsuse, cuantificación de colágeno I).

Se procesan los datos para la evaluación del peso corporal y pulmonar en una planilla de Excel MS. Se llevan a cabo el análisis estadístico y la presentación gráfica con el software Graphpad Prism (versión 8.1.1.). Se utiliza un ANOVA de una sola vía o la prueba de Mann-Whitney. Se utiliza el análisis de efectos combinados para los cambios de peso corporal. Las diferencias entre los grupos se consideran estadísticamente significativas cuando p<0,05.

Para la evaluación histopatológica, se los pulmones completos se introducen en parafina y se tiñen de acuerdo con el Tricromo de Crossman (Gray P. The Microtomist's Formulary and Guide. Publicado por Robert E. Krieger Publishing Co.). Los cambios histológicos pulmonares se evalúan mediante la modificación del puntaje de Ashcroft efectuada por Matsuse (Ashcroft Het al.J Clin Pathol (1988) 41:467-70; Matsuse Tet al.Eur Respir J (1999) 13:71-77).

La inmunohistoquímica para el colágeno se realiza mediante el anticuerpo anticolágeno 1A1 (COL1A1). La recuperación antigénica se realiza usando Bloxall pH 9 (módulo PT Link, DAKO). Los frotis se incuban con un anticuerpo anti-COL1A1 primario policlonal de conejo durante 1 hora (1:2000), y luego se usa un kit de detección ImmPRESS (Vector) (Autostainer Link48, DAKO). Se evalúa el nivel de deposición de colágeno 1A1 (COL1A1)de novomediante un software de análisis de imágenes (Calopix software, TRIBVN, Francia).

El análisis estadístico y la presentación gráfica se realizan mediante el software GraphPad Prism (versión 8.1.1). Se emplea la prueba de Mann-Whitney. Las diferencias entre los grupos se consideran estadísticamente significativas cuando p<0,05.

Ensayo in vivo 6 : Efectos en el modelo de insuficiencia renal (ZSF1)

Los efectos de protección de los compuestos de ejemplo se evalúan en ratas ZSF1, un modelo de enfermedad renal.

Se usa un total de 45 ratas macho ZSF1 obesas y 30 crías normales de la misma camada (Charles River) en el estudio. A las 14 semanas de vida, los animales se asignan a uno de los 5 grupos experimentales: los animales de control normales no reciben tratamiento con fármacos durante 12 semanas (grupo norm-ZSF1); los animales de control obesos reciben tratamiento con vehículo durante 12 semanas (grupo norm-vehículo); los animales obesos reciben tratamiento con vehículo durante 12 semanas (grupo ob-vehículo); los animales obesos reciben enalaprilo en agua potable (por día) durante 12 semanas (grupo ob-enalaprilo); o los animales obesos reciben compuestos de ejemplo durante 12 semanas (ob-GPR84).

Los estudios de jaula metabólica se realizan en las semanas 0, 4, 8 y 12 del tratamiento. Se recolecta orina del período de medición y se la almacena a -80°C para medir creatinina, proteína total en orina, albúmina y glucosa. Las muestras de plasma se analizan para medir triglicéridos, colesterol y ácidos grasos no esterificados.

Los riñones se dividen en dos partes. Una parte se congela de inmediato en nitrógeno líquido para el análisis del ARN. La otra parte se guarda en fijador de Davidson para preparar las secciones histológicas. El ARN total se separa de las partes de riñón recolectadas. El tejido del riñón se homogeniza, y el ARN se extrae y se transcribe al ADNc. Con una PCR en tiempo real TaqMan, se analiza la expresión renal ARNm de los marcadores inflamatorios y fibróticos en los tejidos del riñón. Para evaluar la fibrosis a nivel proteico, se tiñen secciones de tejido preservadas en parafina con alfa actina de músculo liso (aSMA) y con las tinciones de colágeno Sirius Red/Fast Green aplicando los procedimientos estándar.

Ensayo in vivo 7: Caracterización del antagonista y el ligando GPR84 en el modelo HFD-PCOS

La eficacia de los compuestos de ejemploin vivoen el tratamiento del POCS se mide con el modelo en ratas de PCOS inducido por DHT, que incluye una dieta rica en grasas. Se dividen ratas Han-Wistar de 15 semanas de vida en grupos experimentales [DHT (n=10), y se implantan compuestos de ejemplo con DHT plus (n=10)] gránulos de liberación continua de DHT durante 60 días (80|jg/d, Bayer AG, Alemania). Se selecciona la dosis de DHT para imitar el estado hiperandrogénico de mujeres con PCOS. Los animales de control reciben gránulos idénticos que carecen de la molécula de DHT bioactiva. Los animales reciben una dieta rica en grasas (RD12492). Las ratas son pesadas dos veces por semana. El estudio se da por terminado luego de administrar el fármaco durante 28 días. Se analiza el perfil metabólico, fibrótico e inflamatorio, lo que incluye los niveles de insulina y la relación adiponectina/leptina en comparación con los animales de control no tratados. Se miden la insulina plasmática, la adiponectina y la leptina con MSD (mesoescala). El análisis estadístico se realiza mediante la prueba T para muestras no pareadas y la prueba de Grubbs para identificar valores atípicos, para lo cual se usa el software GraphPad PRlSM, *p<0,05.

Ensayoin vivo8:Efectos en el modelo de dolor inducido por el CFA después de 48 horas

La eficacia de los componentes de ejemploin vivoen el dolor por inflamación se mide en las patas inflamadas después de administrar los adyuvantes de Freund completos (CFA, 50 j l ) usando la medición de von Frey después de 48 horas. Se investigan los efectos del tratamiento preventivo repetido con los compuestos de ejemplo en el dolor, luego de la administración repetida en el modelo en ratas (Han Wistar hembra, 8 semanas) con CFA, usando un entorno preventivo. Se administran los compuestos de ejemplo del antagonista GPR84 junto con la primera aplicación, 2 horas antes de la inyección CFA el día 0. Al cabo de las 48 horas posteriores a la aplicación de CFA, se administran los compuestos de ejemplo 2 horas antes de la prueba de von Frey (5 mediciones repetidas). El análisis estadístico se realiza mediante una prueba t para muestras no pareadas y la prueba de Grubbs para identificar valores atípicos, para lo cual se usa el software GraphPad PRISM, *p<0,05.

Ensayoin vivo9: Efectos en el modelo de dolor inducido por oxaliplatino

La eficacia de los compuestos de ejemploin vivoen el dolor inducido por quimioterapia (oxaliplatino; OPNP) se mide en un modelo de dolor neuropático inducido por oxaliplatino en ratas durante 6 semanas.

Para el experimento, se usan ratas macho Sprague Dawley de aproximadamente 9 semanas de vida. Las ratas se dividen en grupos experimentales de manera aleatoria (por ejemplo, n=10). Se induce el dolor mediante la aplicación de oxaliplatino (2 mg/kg) una vez por día durante 5 días. Los compuestos de ejemplo del antagonista GPR84 se administran con la primera aplicación el D1. Las ratas se habitúan a las circunstancias durante 30 minutos antes de iniciar la prueba de comportamiento. Antes del tratamiento, se somete a todos los animales a la prueba de von Frey para la medición de referencia. Para evaluar la alodinia mecánica, se miden los umbrales de retraimiento de pata aplicando los filamentos de von Frey (aumentando los pesos: 0,4, 0,6, 1,4, 2, 4, 6, 8, 15 g) en el centro de la pata trasera derecha. Las pruebas de von Frey se realizan antes de la administración del artículo de prueba (referencia) y una vez por semana, 1 hora, 2 horas y 4 horas después de la dosis hasta finalizar el experimento. El análisis estadístico se realiza con un análisis de varianza de una sola vía, seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett en un grupo de control con vehículo, para lo cual se usa el softWare GraphPad PRISM, *p<0,05.

Ensayoin vivo10: Efectos en el modelo de dolor neuropático inducido por estreptozotocina (STZ)

El estudio evalúa el efecto analgésico de los compuestos de prueba para revertir la neuropatía diabética en el modelo de dolor neuropático inducido por estreptozotocina (STZ). Se induce la diabetes en ratas macho Sprague Dawley administrándoles una dosis de estreptozotocina (STZ, 60 mg/kg) en el día 0 del estudio. El desarrollo de la diabetes se confirma midiendo los niveles de glucemia en el día 3 del estudio. El día 10, se prueba la sensibilidad de los animales a los filamentos de von Frey, y se incluyen en el estudio a los animales diabéticos (>300 mg/dL) que muestran una disminución en el umbral de fuerza de retiro (umbral de dolor promedio < 15 g para ambas patas traseras). Los animales fueron tratados con los compuestos de ejemplo o con el vehículo del día 5 del estudio (u opcionalmente, del día 10) hasta el día 25. Se comprueba la sensibilidad al dolor mecánico con la prueba de von Frey, que mide el umbral de fuerza de retiro de los animales. El análisis estadístico se realiza con un análisis de varianza de una sola vía, seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett en un grupo de control con vehículo, para lo cual se usa el software GraphPad PRISM, *p<0,05.

Ensayoin vivo11: Efectos en el modelo en ratas CDAA-HFD NASH

El estudio evalúa el efecto del tratamiento de 8 semanas con compuestos de ejemplo en el puntaje de actividad NAFLD, que incluye la etapa de fibrosis en ratas macho CDAA-HFD. Se suministra una dieta CDAA-HFD a ratas Sprague Dawley de aproximadamente 14 semanas de vida (Gubra, A16092003) durante 4 semanas para inducir fibrosis hepática y durante el transcurso del estudio. Las ratas se dividen en grupos experimentales de manera aleatoria (por ejemplo n=12) (vehículo y compuestos de ejemplo). Los animales se tratan con compuestos de ejemplo o solo con vehículo desde el día 28 del estudio hasta finalizar la semana 14.

Después de la autopsia, se usan las muestras de hígado teñidas con hematoxilina y eosina (H&E) para calificar según el puntaje nAs y según la etapa de fibrosis, respectivamente, usando los criterios clínicos establecidos por Kleineret al.2005. El NAS total representa la suma de puntajes de esteatosis, inflamación y abombamiento, y oscila entre 0 y 8.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula general (I):

en la cual: R1 representa hidrógeno, a lquilo-C1-C4o haloalquilo-C1-C4; R2 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o haloalquilo-C1-C4; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; R3 representa cicloalquilo-C<3>-C 6 , heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, o heteroarilo, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R8, o R3 representa fenilo, que está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R8, y adicionalmente R7a y R7b representan deuterio; R4 representa hidrógeno, a lquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4o cicloalquilo-C<3>-C 6 ; R5, R6 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo-C1-C4, hidroxialquilo-C<2>-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C2-C4)-, cicloalquilo-C3-C6, haloalquilo-C1-C4, halocicloalquilo-C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, heterocicloalquil-(alquilo-C1-C<3>) de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquil-(alquilo-C1-C<3>), (heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroaril)-(alquilo-C1-C3)-, fenil-(alquilo-C1-C3) - o heteroaril-(alquilo-C1-C<3>)-, donde dichos grupos heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquilo, heterocicloalquilo fusionado con fenilo o heteroarilo, fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R9, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene nitrógeno, que opcionalmente contiene un heteroátomo o grupo que contiene heteroátomo adicional seleccionado de O, NH y S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R9; R7a representa hidrógeno, deuterio o a lquilo-C1-C4; R7b representa hidrógeno, deuterio o a lquilo-C1-C4; R8 representa halógeno, ciano, a lquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, a lcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C<3>, cicloalquilo-C3-C6, cicloalquil-C3-C6-(alquilo-C1-C3)-, Ri3-(C=O)-, R<10>-O -(C=O )-, Ri i -N H -(C=O)- o Ri2-(SO<2>)-; R9 representa halógeno, ciano, a lquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, H<2>N-alquilo-C1-C4, a lcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C<3>, cicloalquilo-C<3>-C 6 , R<10>-O -(C=O )-, oxo, heterocicloalquilo- de 5 a 6 miembros, heterocicloalquil-(alquilo-C1-C<3>) - de 5 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con halógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3 o haloalcoxi-C1-C3; R<10>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o fenilo-CH<2>-; R11 representa hidrógeno, a lquilo-C1-C4, o heterocicloalquil-(alquilo-C1-C<3>) - de 5 a 6 miembros; R12 representa alquilo-C1-C4o fenilo; R13 representa alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C1-C4)-, alquilo-C1-C4-(C=O)-, cicloalquilo-C<3>-C 6 o fenilo, donde dicho grupo cicloalquilo-C<3>-C 6 está opcionalmente sustituido con alquilo-C1-C4o hidroxi y dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con halógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C3 o haloalcoxi-C1-C3; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de dicho compuesto, o una mezcla de ellos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación i, donde Ri representa hidrógeno, a lquilo-C1-C4o haloalquilo-C1-C4; R2 representa hidrógeno o alquilo-C1-C4; o Ri y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 4 miembros; R3 representa cicloalquilo-C<3>-C 6 , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heterocicloalquilo fusionado con heteroarilo, o heteroarilo, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R8, o R3 representa fenilo, que está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R8, y adicionalmente R7a y R7b representan deuterio; R4 representa hidrógeno, a lquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4o cicloalquilo-C<3>-C 6 ; R5, R6 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxialquilo-C<2>-C4, (alcoxi-C1-C4)-(alquilo-C<2>-C4)-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heteroespirocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 m iembros-(alquilo-C1-C<3>)-, heteroespirocicloalquil-(alquilo-C1-C<3>), (heterocicloalquilo fusionado con heteroarilo)-(alquilo-C1-C<3>)-, o heteroaril-(alquilo-C1-C<3>)-, donde dichos grupos heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R9, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un 5-membered anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, que puede estar opcionalmente sustituido, una vez con R9; R7a representa hidrógeno, deuterio o metilo; R7b representa hidrógeno, deuterio o metilo; R8 representa halógeno, ciano, a lquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, a lcoxi-C1-C3, cicloalquilo-C<3>-C 6 , cicloalquil-C3-C6-(alquilo-C1-C3)-, Ri3-(C=O)-, R<10>-O -(C=O )-, Ri i -N H -(C =O )-o Ri2-(SO<2>)-; R9 representa halógeno, ciano, a lquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, H<2>N-alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C<3>-C6, R<10>-O -(C=O )-, oxo, heterocicloalquilo de 6 miembros-(alquilo-C1-C<3>)-, fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con halógeno, haloalquilo-C1-C4o alcoxi-C1-C3; R<10>representa hidrógeno, alquilo-C1-C4o fenilo-CH<2>-; R<11>representa heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-(alquilo-C1-C<3>)-; Ri2 representa alquilo-C1-C4; Ri3 representa alquilo-C1-C4, (alcoxi-C1-C4)-(a lquilo-C1-C4)-, a lquilo-C1-C4-(C=O)-, cicloalquilo-C<3>-C6 o fenilo, donde dicho grupo cicloalquilo-C<3>-C 6 está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de dicho compuesto, o una mezcla de ellos.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación i o 2, donde: Ri representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno o metilo; o Ri y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 4 miembros; R3 representa ciclopropilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2 - ilo o heteroarilo, donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R8, o R3 representa fenilo, que está opcionalmente sustituido, una o varias veces, independientemente entre sí, con R8, y adicionalmente R7a y R7b representan deuterio; R4 representa hidrógeno, metilo, haloalquilo-Ci o ciclopropilo; R5 representa hidrógeno; R6 representa metoxi-etilo, heteroarilo de 5 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros-(alquilo-C1-C<2>)-, heterospirocicloalquil-metilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetilo, o heteroarilo de 5 a 6 m iembros-(alquilo-C1-C<2>)-, donde dichos grupos heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o varias veces, independientemente entre sí, con R9; R7a representa hidrógeno, deuterio o metilo; R7b representa hidrógeno, deuterio o metilo; R8 representa fluoro, cloro, a lquilo-C1-C<2>, trifluorometilo, a lcoxi-C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, R13-(C=O)-, R10-O -(C=O )-, R11-N H -(C =O )-o R12-(SO2)-; R9 representa fluoro, cloro, a lquilo-C1-C3, trifluorometilo, ciclopropilo u oxo; R10 representa alquilo-C1-C4o fenilo-CH<2>-; R11 representa heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros-metilo; R12 representa metilo; R13 representa metilo, metoximetilo, etilo-(C=O)-, ciclopropilo o fenilo, donde dicho grupo ciclopropilo está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de dicho compuesto, o una mezcla de ellos.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, donde: R1 representa hidrógeno o metilo; R2 representa hidrógeno o metilo; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 4 miembros; R3 representa ciclopropilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilo, oxetan-3-ilo, oxolan-3-ilo, oxolan-2-ilo, 3-metiloxetan-3-ilo, 3-fluorooxetan-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, oxan-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 2 -metilpiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 3-cloropiridin-2-ilo, 6-etilpiridin-3-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 3 - cloro-5-etoxipiridin-2-ilo, 1-benzoilpiperidin-4-ilo, o un grupo seleccionado de:

R3 representa fenilo, y adicionalmente R7a y R7b representan deuterio; R4 representa metilo, difluorometilo, trifluorometilo o ciclopropilo; R5 representa hidrógeno; R6 representa (oxolan-2-il)metilo, (1,3-oxazol-4-il)metilo, (1,2-oxazol-3-il)metilo, (4-metiloxolan-2-il)metilo, (pirimidin—2—il)metilo, (pirazin—2—il)metilo, (5-metiloxolan-2-il)metilo, (5-metiloxolan-2-il)metilo, (1,4-dioxan-2-il)metilo, (4-metilfenil)metilo, (5-metilpirimidin-2-il)metilo, (5-metilpirazin-2—il)metilo, (5-cloropirazin-2-il)metilo, (5-ciclopropil-pirazin-2-il)metilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetilo, 1,3-oxazol-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-2-ilmetilo, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metilo, (1 -metil-1H-imidazol-4-il)metilo, (5-isopropil-1,2-oxazol-3-il)metilo, (5-ciclopropil-1,2-oxazol-3il)metilo, (5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metilo, (4,4-difluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, (6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-il)metilo, 5-oxaspiro[2.4]heptan-6-ilmetilo o 2,6-dioxaspiro[3.4]octan-7-ilmetilo; R7a representa hidrógeno; R7b representa hidrógeno; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de dicho compuesto, o una mezcla de ellos.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,2, 3 o 4, que se selecciona del grupo que consiste en: 2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(4-metilfenil)metil]-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(2R/S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-(1,2-oxazol-3-ilmetil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)metil]-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-2-(pirid in-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R/S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-{[5-(morfolin-4-ilmetil)-1,2-oxazol-3-il]metil}-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-(2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}etil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}etil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[5-(3-m etoxifenil)-1,2-oxazol-3-il]metil}-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(5-ciclopropil-1,2-oxazol-4-il)metil]-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[5-(2-clorofenil)-1,2-oxazol-3-il]metil}-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(5-isopropil-1,2-oxazol-3-il)metil]-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-NmetN]-8HTietN-2 -(p ind in -2 -NiTietN)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(pirid in-2-ilmetil)-N-(4H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N,2-bis(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-(1,2-oxazol-4-ilmetil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-{[5-(trifluorometil)-1,2-oxazol-3-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7 - carboxamida 8 - metil-N-[(4-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metil]-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[2-(3,3-dimetil-2-oxoazetidin-1-il)etil]-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7 - carboxamida N-(2-metoxietil)-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida [(2R/S)-2-(aminometil)pirrolidin-1-il][8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-il]metanona [(2R)-2-(aminometil)pirrolidin-1-il][8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-il]metanona [(2S)-2-(aminometil)pirrolidin-1-il][8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-il]metanona Ácido 3-[({[8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-il]carbonil}amino)metil]-1,2-oxazol-4-carboxílico 8 - metil-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(3S)-tetrahidrofurano-3-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(3R)-tetrahidrofurano-3-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-2-(pirid in-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(2R/S)-oxetan-2-ilmetil]-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(2R)-oxetan-2-ilmetil]-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-(oxetan-3-ilmetil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-{[(2R/S)-4-metilmorfolin-2-il]metil}-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil}-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metil}-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-{[(2R/S)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]metil}-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7 - carboxamida 8 - metil-N-{[(2R)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]metil}-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7 - carboxamida 8 - metil-N-{[(2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]metil}-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7 - carboxamida 8 - metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-(piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-(2-feniletil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-(4-cianofenil)-8-metil-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(piridin-3-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-(piridin-3-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(piridin-4-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-(piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-(ciclopropilmetil)-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-(ciclopropilmetil)-N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)metil]-2-[(2R/S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)metil]-2-[(2R)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)metil]-2-[(2S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2R/S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-[(2R/S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2R)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-[(2R/S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-[(2R/S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2R/S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2R)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2R/S)-2,3-d¡h¡dro[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡nd¡n-2-¡lmet¡l]-8-met¡l-N-(4-met¡lbenz¡l)-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2R)-2,3-d¡h¡dro[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡nd¡n-2-¡lmet¡l]-8-met¡l-N-(4-met¡lbenz¡l)-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-(4-metilbenzil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2R/S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2R)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2R/S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-(1,2-oxazol-3-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2R)-2,3-d¡h¡dro[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡nd¡n-2-¡lmet¡l]-8-met¡l-N-(1,2-oxazol-3-¡lmet¡l)-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-N-(1,2-oxazol-3-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-met¡l-N-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-2-{[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l]met¡l}-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(3-cloro-5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-8-met¡l-N-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxam¡da 2-[(3-cloro-5-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-8-met¡l-N-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxam¡da 2-[(3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-8-met¡l-N-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7 - carboxam¡da 2-[(3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-N-[(2R)-1,4-d¡oxan-2-¡lmet¡l]-8-met¡l-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxam¡da 8 - met¡l-2-[(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-N-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7 - carboxam¡da N-[(2R)-1,4-d¡oxan-2-¡lmet¡l]-8-met¡l-2-[(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxam¡da 8 - met¡l-2-[(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-N-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7 - carboxam¡da N-[(2R)-1,4-d¡oxan-2-¡lmet¡l]-8-met¡l-2-[(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxam¡da 8 - met¡l-2-[(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-N-[(2R/S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxam¡da 8-met¡l-2-[(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-N-[(2R)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7 - carboxam¡da 8 - met¡l-2-[(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-N-[(2S)-tetrah¡drofurano-2-¡lmet¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxam¡da N-[2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l]-8-met¡l-2-[(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-4,5-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-g]¡ndazol-7-carboxam¡da N-[(5-cidopropil-1,2-oxazol-3-il)metil]-8-metil-2-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R/S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-2-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-2-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-8-metil-2-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-2-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7 - carboxamida 8 - metil-2-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-[(2-metilpiridin-3-il)metil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7 - carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[(2-metilpiridin-3-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8 - metil-2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)metil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)metil]-N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7 - carboxamida 8 - metil-2-[(2-metilpiridin-4-il)metil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[(2-metilpiridin-4-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metil]-N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7 - carboxamida 8 - metil-2-(pirim idin-2-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-(pirim idin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(pirim idin-5-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-(pirim idin-5-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N,2-bis[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-(oxetan-3-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-(oxetan-3-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-m et<N>-2 - [(3 -<i r i>et<N>oxetan-3-<N>)<iT i>et<N>]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-<NiTi>et<N>]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2 - [(3-fluorooxetan-3-il)metil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2-[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-[(2R)-oxetan-2-ilmetil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[(2R)-oxetan-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[(2S)-oxetan-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil}-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metil}-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N,2-bis[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 3 - [(8-met<N>-7-{[(2S)-tetrahidrofurano-2-<N iri>et<N>]carba<iT i>o<N>}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-2-il)metil]azetidin-1-carboxilato de fer-butilo 3-[(7-{[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]carbamoil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-2-il)metil]azetidin-1-carboxilato de fer-butilo 8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2-[(3R)-tetrahidrofurano-3-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[(3R)-tetrahidrofurano-3-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2-[(3S)-tetrahidrofurano-3-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[(3S)-tetrahidrofurano-3-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2-(piridin-2-ilmetil)-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-2-(piridin-2-ilmetil)-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7 - carboxamida N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-2-(piridin-2-ilmetil)-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8 - cidopropil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-cidopropil-N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-cidopropil-N-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-2-(pirid in-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-cidopropil-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8'-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-2'-(piridin-2-ilmetil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 8'-metil-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-2'-(piridin-2-ilmetil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2'-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-(cidopropilmetil)-8'-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-(cidopropilmetil)-N-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-(cidopropilmetil)-N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 8-metil-2-(pindin-2-Nmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-Nmetil]-2',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-2'-(piridin-2-ilmetil)-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-2'-(piridin-2-ilmetil)-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 8-metil-2-[fenil(2H2)metil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[fenil(2H2)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(5-cidopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2 - [(5-cidopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida [2-(8-metil-7-{[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilirietil]carbaiTioil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-2-il)etil]carbamato de fer-butilo [2-(7-{[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]carbamoil}-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-2-il)etil]carbamato de fer-butilo 4-[2-(8-metil-7-{[(2S)-tetrahidrofurano-2-iliTietil]carbaiTioil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-2-il)etil]piperazin-1-carboxilato de fer-butilo 4-[2-(7-{[(2R)-1,4-dioxan-2-iliTietil]carbaiTioil}-8-iTietil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-2-il)etil]piperazin-1-carboxilato de fer-butilo 2'-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N,2'-bis[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2'-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2-[(6-{[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]carbamoil}piridin-3-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2-[(6-{[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]carbamoil}piridin-3-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 4,4,8-trimetil-2-(piridin-2-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8'-metil-2'-(piridin-2-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-2'-(piridin-2-ilmetil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 8'-metil-2'-(piridin-3-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-metil-2'-(piridin-3-ilmetil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N2,N2,8'-tniTietil-N7-[(2S)-tetrahidrofurano-2-iliTietil]spiro[ddopropan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-2',7'(5'H)-dicarboxamida N7-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-N2' ,N2' ,8 '-trimetilspiro[ciclopropan-1,4 '-furo[2,3-g]indazol]-2 ',7 ' (5 'H )-dicarboxamida 3 - fluoro-3-[(8-metil-7-{[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]carbamoil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-2-il)metil]azetidin-1-carboxilato de bencilo 3-[(8-metil-7-{[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilirietil]carbaiTioil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]mdazol-2-il)metil]azetidin-1-carboxilato de bencilo 2-[(3-fluoroazetidin-3-il)metil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-(azetidin-3-ilmetil)-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-(azetidin-3-ilmetil)-N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-(2-am inoetil)-8-<iT i>etil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-il<iT i>etil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-(2-am inoetil)-N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-[2-(piperazin-1-il)etil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8-metil-2-[2-(piperazin-1-il)etil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(1-acetilazetidin-3-il)metil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(1-acetil-3-fluoroazetidin-3-il)metil]-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2 - {[3-fluoro-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]metil}-8-metil-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 3 - fluoro-3-[(8-metil-7-{[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]carbamoil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-2-il)metil]azetidin-1-carboxilato de metilo 2 '-[(2S)-1,4-dioxan-2-il<ir i>etil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-il<iT i>etil]-8-(trifluo<ro iT i>e til)-2 ',5 -dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-{[(2±)-5,5-dimetiloxolan-2-il]metil}-8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(oxan-4-il)metil]-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-{[(2±)-oxan-2-il]metil}-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-{[(2±)-2-metiloxolan-2-il]metil}-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2±)-4,4-difluorooxolan-2-il]metil}-8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-[(4-metiltetrahidrofuran-2-il)metil]-2-(2-piridilmetil)-4,5-dihidrofuro[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-{[(2±,5±)-5-metiloxolan-2-il]metil}-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2,5-anhidro-1,3,4-trideoxi-3-metil-1-({8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carbonil}amino)-D-treo-pentitol (Racemato) 8-metil-N-{[(6±)-5-oxaspiro[2.4]heptan-6-il]metil}-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2±)-3,3-dimetiloxolan-2-il]metil}-8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(6±)-2,5-dioxaspiro[3.4]octan-6-il]metil}-8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2±)-6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(4-fluoropiridin-2-il)metil]-8-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(5-fluoropiridin-3-il)metil]-8-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-2-[(piridazin-3-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-2-[(piridazin-3-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(6-etilpiridin-3-il)metil]-8-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-[(6-etilpiridin-3-il)metil]-8-metil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-[(1,3-oxazol-2-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-[(oxan-4-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-{[(2±)-oxan-2-il]metil}-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-ciclopropil-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-ciclopropil-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2±)-5,5-dimetiloxolan-2-il]metil}-2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-{[(2±)-6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-il]metil}-2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-metil-2',5 '-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-{[(2±)-4,4-difluorooxolan-2-il]metil}-2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-metil-N-{[(2±,5±)-5-metiloxolan-2-il]metil}-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil]-8-metil-N-[(4-metiltetrahidrofuran-2-il)metil]spiro[5H-furo[2,3-g]indazol-4,1'-ciclopropan]-7-carboxamida 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-metil-N-{[(6±)-5-oxaspiro[2.4]heptan-6-il]metil}-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-{[(6±)-2,5-dioxaspiro[3.4]octan-6-il]metil}-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-{[(6R)-2,5-dioxaspiro[3.4]octan-6-il]metil}-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-{[(6S)-2,5-dioxaspiro[3.4]octan-6-il]metil}-8'-metil-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 8'-Metil-2'-(piridin-4-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 8'-Metil-2'-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2',5'-dihidrospiro[ciclobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8'-metil-2'-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 8'-metil-2'-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-2',5'-dihidrospiro[ciclopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2'-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-N—[[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2'-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-2'-(piridin-4-ilmetil)-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-(Piridin-4-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-2'-[(piridin-2-il)metil]-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-2'-(piridin-2-ilmetil)-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[cidopropan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N,2-bis{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2±)-4,4-difluorooxolan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2R)-4,4-difluorooxolan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2S)-4,4-difluorooxolan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2±)-5,5-dimetiloxolan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2R)-5,5-dimetiloxolan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2S)-5,5-dimetiloxolan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-{[(2±, 5±)-5-metiloxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-{[(2R, 5R)-5-metiloxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-{[(2S, 5R)-5-metiloxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-{[(2R, 5S)-5-metiloxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-{[(2S, 5S)-5-metiloxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-N-(pirazin-2-ilmetil)-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-N-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-N-(1,3-tiazol-5-ilmetil)-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-D ioxan-2-ilmetil]-N-[2-(4-metilpiridin-2-il)etil]-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-D ioxan-2-ilmetil]-N-[2-(piridin-2-il)etil]-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-D ioxan-2-ilmetil]-N-[2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)etil]-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-D ioxan-2-ilmetil]-N-[2-(1H-im idazol-4-il)etil]-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-D ioxan-2-ilmetil]-N-[2-(piridin-3-il)etil]-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2—[(2S)—1,4—Dioxan—2—ilmetil]—N-[2—(1,3—tiazol—2—il)etil]—8-(trifluormetil)^,5—dihidro—2H—1^uro[2,3— g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(2S)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-N-(1,3-oxazol-4-ilmetil)-8-(trifluormetil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-[2-(pirazin-2-il)etil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7 - carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-[(oxan-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(oxan-4-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8 - (difluorometil)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-(difluorometil)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,8-dimetil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-4,8-dimetil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,8-dimetil-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,8-dimetil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-4-metil-2-[(5-metil-2-piridil)metil]-N-[[(2S)-tetrahidrofurano-2-il]metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuro[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-4-metil-2-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-N—[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2—[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1,3-oxazol-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1,3-oxazol-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(pirazin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(pirazin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1,3-oxazol-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1,3-oxazol-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-N-{[2-(trifluorometil)pirim idin-5-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-N-{[2-(trifluorometil)pirim idin-5-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-2-[(oxan-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-2-[(oxan-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-4-metil-2-[(oxan-4-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-4-metil-2-[(oxan-4-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-(4R)-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-(4S)-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,4-dimetil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4,4-dimetil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2'-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-N-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-N-[(1,3-oxazol-2-il)metil]-8'-(trifluorometil)-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-2'-(piridin-2-ilmetil)-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-(Piridin-2-ilmetil)-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N -(1,3-O xazol-2-Nmeti)l -2 -(p ind in -2 -NiTietN) -8 - ( tnfluonTietN)-2 ',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(1-Metil-1H-pirazol-3-il)metil]-2'-(piridin-2-ilmetil)-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2'-[(5-Metilpiridin-2-il)metil]-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-2'-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(1-Metil-1H-pirazol-3-il)metil]-2'-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-gÍindazol]-7'-carboxamida 2 -(P ind in -4 -Nmeti)l-N-[(2S)-tetrahidrofurano-2-Nmeti]l - 8 - ( tnfluonmeti)l-2 ',5-dihidrospiro[ddobutan-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida N-[(2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-2'-(piridin-4-ilmetil)-8'-(trifluormetil)-2',5'-dihidrospiro[cidobutan-1,4'-furo[2,3-g]indazol]-7'-carboxamida 2-(cidopropilmetil)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2—[[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metil}-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[1-(cidopropanecarbonil)piperidin-4-il]metil}-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[1-(cidopropanecarbonil)piperidin-4-il]metil}-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(1-benzoilpiperidin-4-il)metil]-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(1-benzoilpiperidin-4-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-2-[2-(piridin-3-il)propan-2-il]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[1-(cidopropanecarbonil)piperidin-4-il]metil}-4-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4.5 - dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[1-(cidopropanecarbonil)piperidin-4-il]metil}-4-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4.5 - dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[1-(cidopropanecarbonil)piperidin-4-il]metil}-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[1-(cidopropanecarbonil)piperidin-4-il]metil}-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-4-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-4-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[1-(1-hidroxicidopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-4-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[1-(1-hidroxicidopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-4-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[1-(1-hidroxicidopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[1-(1-hidroxicidopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-2-{[1-(2-oxobutanoil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4.5 - dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-2-{[1-(2-oxobutanoil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4.5 - dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-4-metil-2-{[1-(2-oxobutanoil)piperidin-4-il]metil}-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-4-metil-2-{[1-(2-oxobutanoil)piperidin-4-il]metil}-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-4-metil-2-{[1-(1-metilcidopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-4-metil-2-{[1-(1-metilcidopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-2-{[1-(1-metilcidopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-2-{[1-(1-metilcidopropan-1-carbonil)piperidin-4-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N,2-bis{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-{[(2RH,4-dioxan-2-N]metil}-N-([(2SH,4-dioxan-2-N]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(2-metilpirim idin-5-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(2-metilpirim idin-5-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(5-metilpirim idin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(5-metilpirim idin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(pirim idin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(pirim idin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2—[[1—(ciclopr^opilmetil)piperidin—4—il]metil}—N—[[(2S)—oxolan—2—il]metil]—8—(tr^ifluorometil)—4,5—dihidro—2H— furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2—[[1—(ciclopr^opilmetil)piperidin—4—il]metil}—N—[[(2R)—1,4—dioxan—2—il]metil]—8—(trifluor ômetil)—4,5—dihidro— 2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2.5- anhidro-1,3,4-trideoxi-1-{[(4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carbonil]amino}-4-metilpentitol 2.5 - anhidro-1,3,4-trideoxi-1-{[(4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carbonil]amino}-4-metilpentitol (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1-metil-1H-im idazol-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1-metil-1H-im idazol-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1,3-tiazol-5-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-N-[(1,3-tiazol-5-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-2-[(1±)-1-(pirid in-2-il)etil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 8-metil-2-[(5-metilpirid in-2-il)metil]-N-[(3R)-oxolan-3-il]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida 2-[(5-cianopiridin-2-il)metil]-8-metil-N-{[(2S)-oxolan-2-il]metil}-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida N-[(5-cidopropilpirazin-2-il)metil]-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-N-[(5-cidopropilpirazin-2-il)metil]-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-N-[(5-cidopropilpirazin-2-il)metil]-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4R)-N-[(5-doropirazin-2-il)metil]-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida (4S)-N-[(5-doropirazin-2-il)metil]-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de dicho compuesto, o una mezcla de ellos.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, o 4 con la fórmula: N-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxamida o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo dicho procedimiento el paso de un compuesto intermediario de fórmula general (II):

en la cual R es H, OH, OMe o OEt, y R1, R2, R3, R4, R7a y R7b son como se define para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, reaccione con un compuesto de fórmula general (III): H 5 N -R R (III), en la cual R5 y R6 son como se define para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, con lo cual se obtiene un compuesto de fórmula general (I):

en la cual R1, R2, R3, R5, R6, R7a y R7b son como se define para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. Un compuesto de fórmula general (II):

en la cual R es H, OH, OMe o OEt, y R1, R2, R3, R4, R7a y R7b son como se define para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
9. Un compuesto de fórmula general (II) de acuerdo con la reivindicación 8 de fórmula: etil 8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato ácido 8-metil-2-[(piridin-2-il)metil]-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico etil 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-2',5-dihidroespiro[ciclopropano-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxilato ácido 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-2',5-dihidrospiro[ciclopropano-1,4-furo[2,3-g]indazol]-7-carboxílico etil 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato ácido 2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico etil 2-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato ácido 2-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil}-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico etil 2-[(oxan-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato ácido 2-[(oxan-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico etil(4±)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]iTietil}-4-iTietil-8-(trifluoroiTietil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato etil(4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato etil(4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxilato ácido (4±)2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico ácido (4R)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico ácido (4S)-2-{[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil}-4-metil-8-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-furo[2,3-g]indazol-7-carboxílico.
10. Uso de un compuesto de fórmula general (II)

en la cual R es H, OH, OMe, o OEt y R1, R2, R3, R4, R7a y R7b son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones<1>a 6.