ES3030435T3

ES3030435T3 - Nicotine liquid formulations for aerosol devices and methods thereof

Info

Publication number: ES3030435T3
Application number: ES14867961T
Authority: ES
Inventors: Adam Bowen; Chenyue Xing
Original assignee: Juul Labs Inc
Current assignee: Juul Labs Inc
Priority date: 2013-12-05
Filing date: 2014-11-07
Publication date: 2025-06-30
Anticipated expiration: 2034-11-07
Also published as: IL314057B2; US10463069B2; JP2023123832A; JP2025020382A; IL289527B2; CN119606056A; CN105979805A; JP2022172273A; IL295735B1; AU2023203998A1; IL289527B; AU2014357622A1; JP2026068006A; JP6877141B2; EP3076805C0; IL308151A; CA2932464A1; KR102665932B1; AU2025205460A1; CN113142679B

Abstract

Una formulación líquida de nicotina que comprende nicotina, un ácido y un vehículo líquido biológicamente aceptable, en donde el calentamiento de una cantidad de dicha formulación líquida de nicotina utilizando un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, genera un aerosol inhalable, y en donde al menos aproximadamente el 50% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol, y en donde al menos aproximadamente el 90% de dicha nicotina en dicha cantidad está en dicho aerosol. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones líquidas de nicotina para dispositivos aerosoles y métodos correspondientes

Referencia cruzada

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU., n. ° 61/912.507, presentada el 5 de diciembre de 2013.

Compendio de la invención

El documento US 2013/255 702 A1 describe elementos de calentamiento resistivos y el uso de agentes saborizantes para artículos de fumador. El documento US 2011/226236 A1 describe una formación líquida que incluye una base sin nicotina. El documento WO 2014/182736 A1 describe métodos para suministrar nicotina a un usuario en donde el cigarrillo electrónico comprende una formulación de sal de nicotina que comprende una sal de nicotina en un portador líquido biológicamente aceptable.

Una formulación líquida de sal de nicotina para su uso en un cigarrillo electrónico y un método para generar un aerosol inhalable según la presente invención se definen en las reivindicaciones adjuntas. Generalmente, el método para generar un aerosol inhalable que comprende nicotina para su administración a un usuario comprende utilizar un dispositivo vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, que comprende una formulación líquida de nicotina, es decir, una formulación líquida de sal de nicotina, y un calentador, en donde la formulación líquida de nicotina comprende una sal de nicotina y un portador líquido biológicamente aceptable según se define en las reivindicaciones adjuntas, en donde el uso del cigarrillo electrónico comprende: proporcionar una cantidad de dicha formulación líquida de nicotina a dicho calentador; formando dicho calentador un aerosol calentando dicha cantidad de dicha formulación líquida de nicotina.

En algunas realizaciones, dicha cantidad comprende 4 pL de dicha formulación líquida de nicotina. En algunas realizaciones, dicha cantidad comprende 4,5 mg de dicha formulación líquida de nicotina. Según la invención, una concentración de dicha nicotina es de 0,5% (en peso) a 20% (en peso). Según la invención, la formulación líquida de sal de nicotina comprende una sal de nicotina, en donde la sal de nicotina se forma a partir de nicotina y ácido benzoico, en donde la relación molar entre dicho ácido benzoico y dicha nicotina es de 1:1. Dicho ácido benzoico y dicha nicotina forman una sal de nicotina. En algunas realizaciones, dicha nicotina se estabiliza en dicha sal de nicotina en dicho aerosol inhalable. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, una o más partículas de dicho aerosol inhalable están dimensionadas para su administración a los alvéolos de un pulmón de dicho usuario. Dicho ácido es ácido benzoico. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, dicha concentración es del 2% (en peso) al 6% (en peso). En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, dicha concentración es del 5% (en peso). En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, dicho portador líquido biológicamente aceptable comprende del 20% al 50% de propilenglicol y del 80% al 50% de glicerina vegetal. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, dicho portador líquido biológicamente aceptable comprende un 30% de propilenglicol y un 70% de glicerina vegetal. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, dicho calentador calienta dicha cantidad de dicha formulación líquida de nicotina desde 150 °C a 250 °C. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, dicho calentador calienta dicha cantidad de dicha formulación líquida de nicotina desde 180 °C a 220 °C. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, dicho calentador calienta dicha cantidad de dicha formulación líquida de nicotina a 200 °C. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, dicha formulación líquida de nicotina comprende además un ácido adicional seleccionado del grupo que consiste en: ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido levulínico, ácido málico, ácido succínico y ácido cítrico. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, dicho ácido adicional forma una sal de nicotina adicional. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, al menos del 60% al 90% de dicho ácido en dicha cantidad se encuentra en dicho aerosol. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, al menos del 70% al 90% de dicho ácido en dicha cantidad se encuentra en dicho aerosol. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, al menos del 80% al 90% de dicho ácido en dicha cantidad se encuentra en dicho aerosol. En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente memoria, más del 90% de dicho ácido en dicha cantidad se encuentra en dicho aerosol.

En algunos aspectos, se proporciona en la presente memoria un método para generar un aerosol inhalable que comprende nicotina para su administración a un usuario que comprende el uso de un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir un cigarrillo electrónico, que comprende una formulación líquida de nicotina y un calentador, en donde la formulación líquida de nicotina comprende: nicotina en una concentración desde 2% (en peso) a 6% (en peso); ácido benzoico en una relación molar de dicho ácido benzoico a dicha nicotina de 1:1; y un portador líquido biológicamente aceptable como se define en las reivindicaciones anexas; en donde el uso del cigarrillo electrónico comprende: proporcionar una cantidad de dicha formulación líquida de nicotina a un calentador; formando el calentador un aerosol calentando dicha cantidad de dicha formulación líquida de nicotina, en donde al menos el 90% de dicho ácido benzoico en dicha cantidad se encuentra en dicho aerosol, y en donde al menos el 90% de dicha nicotina en dicha cantidad se encuentra en dicho aerosol.

Se describe en la presente memoria un cartucho para usar con el cigarrillo electrónico, comprendiendo dicho cartucho un compartimiento de fluido configurado para estar en comunicación fluida con un elemento de calentamiento, comprendiendo dicho compartimiento de fluido una formulación de nicotina como se define en las reivindicaciones adjuntas.

En algunos aspectos, se proporciona aquí una formulación para usar en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, que comprende un calentador, la formulación que comprende nicotina, un ácido, y un portador líquido biológicamente aceptable, como se define en las reivindicaciones adjuntas. El uso del cigarrillo electrónico puede comprender: proporcionar una cantidad de dicha formulación líquida de nicotina a dicho calentador; formando dicho calentador un aerosol calentando dicha cantidad de dicha formulación líquida de nicotina, en donde al menos el 50% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol, y en donde al menos el 90% de dicha nicotina en dicha cantidad está en dicho aerosol.

Cuando se utilizan las formulaciones descritas en la presente memoria, dicha cantidad puede comprender 4 |uL de dicha formulación líquida de nicotina. Cuando se utilizan las formulaciones descritas en la presente memoria, dicha cantidad puede comprender 4,5 mg de dicha formulación líquida de nicotina. Según la invención, una concentración de dicha nicotina es desde 0,5% (en peso) a 20% (en peso). Dicho ácido y dicha nicotina forman una sal de nicotina. En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, dicha nicotina se estabiliza en dicha sal de nicotina en dicho aerosol inhalable. En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, una o más partículas de dicho aerosol inhalable están dimensionadas para su administración a los alvéolos de un pulmón de dicho usuario. Dicho ácido es ácido benzoico. En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, dicha concentración es del 2% (en peso) al 6% (en peso). En algunas realizaciones de las formulaciones aquí descritas, dicha concentración es del 5% (en peso). En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, dicho portador líquido biológicamente aceptable comprende del 20% al 50% de propilenglicol y del 80% al 50% de glicerina vegetal. En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, dicho portador líquido biológicamente aceptable comprende un 30% de propilenglicol y un 70% de glicerina vegetal. En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, dicho calentador calienta dicha cantidad de dicha formulación líquida de nicotina desde 150 °C a 250 °C. En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, dicho calentador calienta dicha cantidad de dicha formulación líquida de nicotina desde 180 °C a 220 °C. En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, dicho calentador calienta dicha cantidad de dicha formulación líquida de nicotina a 200 °C. En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, dicha formulación líquida de nicotina comprende además un ácido adicional seleccionado del grupo que consiste en: ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido levulínico, ácido málico, ácido succínico y ácido cítrico. En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, dicho ácido adicional forma una sal de nicotina adicional. En algunas realizaciones de las formulaciones aquí descritas, al menos del 60% al 90% de dicho ácido en dicha cantidad se encuentra en dicho aerosol. En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, al menos del 70% al 90% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones de las formulaciones descritas en la presente memoria, al menos del 80% al 90% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, más del 90% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol.

En algunos aspectos, se proporciona en la presente memoria una formulación para usar en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, que comprende un calentador, comprendiendo la formulación: nicotina en una concentración desde 2% (en peso) a 6% (en peso); ácido benzoico en una relación molar de dicho ácido benzoico a dicha nicotina de 1:1; y un portador líquido biológicamente aceptable como se define en las reivindicaciones adjuntas. El uso del cigarrillo electrónico puede comprender: proporcionar una cantidad de dicha formulación líquida de nicotina a dicho calentador; y formando dicho calentador un aerosol calentando dicha cantidad de dicha formulación líquida de nicotina, en donde al menos el 90% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol, y en donde al menos el 90% de dicha nicotina en dicha cantidad está en dicho aerosol.

Breve descripción de los dibujos

Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invención, y a los dibujos que las acompañan, de los cuales:

La Figura 1 ilustra un ejemplo no limitativo de los resultados de los datos de ritmo cardiaco medidos durante seis minutos desde el inicio de las caladas. El eje Y es el ritmo cardiaco (lpm) y el eje X representa la duración de la prueba (de -60 a 180 segundos);

La Figura 2 ilustra los resultados de los datos de ritmo cardiaco medidos durante diez minutos desde el comienzo de las caladas. El eje Y es el ritmo cardiaco (lpm) y el eje X representa la duración de la prueba (de 0 a 10 minutos);

La Figura 3 ilustra un ejemplo no limitativo de las presiones de vapor calculadas de varios ácidos en relación con la nicotina;

La Figura 4 representa un ejemplo no limitativo de dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, que tiene un compartimiento de fluido que comprende una formulación líquida de nicotina descrita en la presente memoria; y

La Figura 5 representa un ejemplo no limitativo de dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, cartomizador que tiene un compartimiento de fluido, un calentador, y que comprende una formulación líquida de nicotina descrita en la presente memoria.

La Figura 6 representa un ejemplo no limitativo de los perfiles farmacocinéticos de cuatro artículos de ensayo en un estudio de plasma sanguíneo.

La Figura 7 representa un ejemplo no limitativo de Cmax para cuatro artículos de ensayo en un estudio de plasma sanguíneo.

La Figura 8 representa un ejemplo no limitativo de Tmax para cuatro artículos de ensayo en un estudio de plasma sanguíneo.

La Figura 9 representa un ejemplo no limitativo de la correlación entre una relación molar de ácido benzoico y nicotina y un porcentaje de nicotina capturado desde al menos una parte de un aerosol generado utilizando un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, y una formulación líquida de nicotina.

La Figura 10 representa un ejemplo no limitativo de un porcentaje de nicotina capturado de al menos una parte de un aerosol generado utilizando un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, y una formulación líquida de nicotina.

La Figura 11 muestra un ejemplo no limitativo de la correlación entre una relación molar de grupos funcionales ácidos a nicotina y un porcentaje de nicotina capturado desde al menos una parte de un aerosol generado utilizando un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, y una formulación líquida de nicotina.

Descripción detallada de la invención

La nicotina es un estimulante químico y aumenta la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea cuando se suministra a un individuo o animal. La transferencia de nicotina a un individuo se asocia con una sensación de satisfacción física y/o emocional. Se han publicado informes contradictorios sobre la eficacia de transferencia de la nicotina de base libre en comparación con las sales de nicotina mono o di-protonadas. Los estudios sobre la eficacia de transferencia de la nicotina de base libre y las sales de nicotina son complejos y han producido resultados impredecibles. Además, dichos estudios sobre la eficacia de la transferencia se han realizado en condiciones de temperatura extremadamente altas, comparables a las de fumar; por lo tanto, ofrecen escasa orientación sobre la eficacia de la transferencia de la nicotina de base libre y las sales de nicotina en condiciones de vaporización a baja temperatura, por ejemplo, en un dispositivo de vaporización a baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico. Algunos informes han postulado que la nicotina de base libre debería dar lugar a una mayor satisfacción en un usuario que cualquier sal de nicotina correspondiente.

Se ha descubierto inesperadamente en la presente memoria que ciertas formulaciones líquidas de nicotina proporcionan satisfacción en un individuo superior a la de la nicotina de base libre, y más comparable a la satisfacción en un individuo que fuma un cigarrillo tradicional. El efecto de satisfacción es consistente con una transferencia eficiente de nicotina a los pulmones, por ejemplo los alvéolos pulmonares, de un individuo y un rápido aumento de la absorción de nicotina en el plasma como se muestra, en un ejemplo no limitativo, en los Ejemplos 8, 13 y 14, al menos. También se ha descubierto inesperadamente en la presente memoria que ciertas formulaciones líquidas de nicotina proporcionan mayor satisfacción que otras formulaciones líquidas de nicotina. Tal efecto se ha mostrado en los niveles de plasma sanguíneo de formulaciones líquidas de nicotina ejemplares en la presente memoria, como ejemplo no limitativo, en los Ejemplos 3 y 8, al menos. Estos resultados demuestran que la tasa de absorción de nicotina en la sangre es mayor para las formulaciones líquidas de nicotina, por ejemplo las formulaciones líquidas de sal de nicotina, que para las formulaciones sin base de nicotina. Además, los estudios representados en la presente memoria, demuestran que la eficacia de transferencia de una formulación líquida de nicotina, por ejemplo una sal de nicotina, depende del ácido utilizado en la formulación. Como se demuestra en, al menos, el Ejemplo 13 no limitativo, ciertos ácidos utilizados en la formulación líquida de nicotina dan como resultado una mejor transferencia de la formulación líquida al vapor y/o al aerosol. Por lo tanto, se describen en la presente memoria formulaciones líquidas de nicotina, por ejemplo una formulación líquida de sal de nicotina, para usar en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, o similar, que proporciona un efecto de satisfacción general consistente con una transferencia eficiente de nicotina a los pulmones de un individuo y un rápido aumento de la absorción de nicotina en el plasma. Por lo tanto, en la presente memoria se han descrito dispositivos, formulaciones líquidas de nicotina que comprenden una o más sales de nicotina, sistemas, cartomizadores, kits y métodos que se utilizan para inhalar un aerosol generado a partir de una formulación líquida de sal de nicotina en un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, a través de la boca o la nariz como se describe en la presente memoria o como sería obvio para un experto en la técnica al leer la descripción en la presente memoria.

En consonancia con estos efectos de satisfacción, se ha encontrado inesperadamente en la presente memoria que hay una diferencia entre la Cmax (concentración máxima) y el Tmax (tiempo en el que se mide la concentración máxima) cuando se miden los niveles de nicotina en el plasma sanguíneo de formulaciones líquidas de nicotina de base libre inhaladas utilizando un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, cigarrillo electrónico, en comparación con la Cmax y el Tmax (que miden de manera similar los niveles de nicotina en el plasma sanguíneo) de un cigarrillo tradicional. También en consonancia con estos efectos de satisfacción, se ha encontrado inesperadamente en la presente memoria que hay una diferencia entre la Cmax y el Tmax cuando se miden los niveles de nicotina en plasma sanguíneo de formulaciones líquidas de nicotina de base libre inhaladas utilizando un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, en comparación con los niveles de nicotina en plasma sanguíneo de un cigarrillo tradicional. Por ejemplo, el cigarrillo electrónico, en comparación con el Cmax y el Tmax (al medir de forma similar los niveles de nicotina en el plasma sanguíneo) de formulaciones líquidas de nicotina, por ejemplo formulaciones líquidas de sal de nicotina, inhaladas utilizando un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, el cigarrillo electrónico. Además, se ha descubierto inesperadamente que existe una diferencia entre la tasa de absorción de nicotina en el plasma de los usuarios que inhalan formulaciones líquidas de nicotina de base libre utilizando un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, en comparación con la tasa de absorción de nicotina en el plasma de los usuarios que inhalan el humo de un cigarrillo tradicional. Además, se ha encontrado inesperadamente que existe una diferencia entre la tasa de absorción de nicotina en el plasma de los usuarios que inhalan formulaciones líquidas de nicotina de base libre utilizando un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, en comparación con la tasa de absorción de nicotina en el plasma de los usuarios que inhalan formulaciones líquidas de nicotina, por ejemplo, formulaciones líquidas de sal de nicotina, utilizando un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico.

En algunas realizaciones, la inhalación de un vapor y/o un aerosol generado utilizando una composición de nicotina de base libre en un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, no es necesariamente comparable en los niveles de plasma sanguíneo (Cmax y Tmax) a la administración de nicotina de un cigarrillo tradicional a la sangre cuando se inhala. Además, la inhalación de un vapor y/o un aerosol generado utilizando una composición de nicotina de base libre en un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, no es necesariamente comparable en niveles de plasma sanguíneo (Cmax y Tmax) a la inhalación de un vapor y/o un aerosol que comprende nicotina generada a partir de una formulación líquida de nicotina, por ejemplo una formulación líquida de sal de nicotina. Además, la inhalación de un vapor y/o un aerosol generado utilizando una composición de nicotina de base libre en un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, no es necesariamente comparable en los niveles de plasma sanguíneo cuando se mide la tasa de absorción de nicotina en la sangre dentro de los primeros 0-8 minutos a la administración de nicotina de un cigarrillo tradicional a la sangre cuando se inhala. Además, la inhalación de un vapor y/o un aerosol generado utilizando una composición de nicotina de base libre en un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, no es necesariamente comparable en los niveles de plasma sanguíneo cuando se mide la tasa de absorción de nicotina en la sangre dentro de los primeros 0-8 minutos a la inhalación de un vapor y/o un aerosol que comprende nicotina generada a partir de una formulación líquida de nicotina, por ejemplo, una formulación líquida de sal de nicotina.

En consonancia con las diferencias observadas en los niveles de nicotina en plasma sanguíneo cuando se utiliza nicotina en base libre como fuente de nicotina en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, en comparación con una formulación líquida de nicotina, por ejemplo una formulación líquida de sal de nicotina, la eficacia de transferencia de la formulación líquida de nicotina proporciona más nicotina desde la formulación líquida al vapor y/o al aerosol. Como se ha demostrado, en un Ejemplo 13 no limitativo, la nicotina de base libre como fuente de nicotina en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, da como resultado menos nicotina presente en un aerosol en comparación con el uso de una formulación líquida de nicotina, por ejemplo, una formulación líquida de sal de nicotina, como fuente de nicotina en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico. Además, esto está en consonancia con las diferencias observadas en los niveles de nicotina en plasma sanguíneo cuando se utiliza nicotina de base libre como fuente de nicotina en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, en comparación con el uso de una formulación líquida de nicotina, por ejemplo, una formulación líquida de sal de nicotina, en donde la mayor eficacia de transferencia de la formulación líquida de nicotina procedente del líquido al vapor y/o al aerosol da como resultado una mayor tasa de absorción de nicotina en la sangre. Una explicación de esta observación es que el aerosol que contiene nicotina, por ejemplo las gotitas líquidas del aerosol, se administran más fácilmente a los pulmones y/o alvéolos del usuario, lo que da lugar a una absorción más eficaz en el torrente sanguíneo del usuario. Además, el aerosol se administra en partículas del tamaño adecuado para ser administradas a través de la cavidad bucal o nasal y hasta los pulmones del usuario, por ejemplo, los alvéolos pulmonares del usuario.

En comparación con la nicotina vaporizada, la nicotina en aerosol tiene más probabilidades de desplazarse a los pulmones del usuario y ser absorbida en los alvéolos. Una de las razones por las que la nicotina en aerosol tiene más probabilidades de ser absorbida en los pulmones en comparación con la nicotina vaporizada es, por ejemplo, que la nicotina vaporizada tiene más probabilidades de ser absorbida en los tejidos de la boca y del tracto respiratorio superior del usuario. Además, es probable que la nicotina se absorba a un ritmo más lento en la boca y el tracto respiratorio superior en comparación con la nicotina absorbida en el tejido pulmonar, lo que da como resultado un efecto menos satisfactorio para el usuario. Como se muestra en los Ejemplos 8 y 13 no limitativos, al menos, utilizando un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, para administrar nicotina a un usuario, existe una correlación directa entre el tiempo hasta la concentración máxima de nicotina en sangre (Tmax) y la cantidad de nicotina administrada en aerosol. Por ejemplo, el uso de una formulación líquida de nicotina de base libre produce una disminución significativa de la cantidad de nicotina vaporizada en comparación con el benzoato de nicotina (relación molar nicotina:ácido benzoico de 1:1) y el malato de nicotina (relación molar nicotina:malato de 1:2). Además, como se muestra en el Ejemplo 8 no limitativo, el Tmax es mayor para la base libre en comparación con el ácido benzoico de nicotina y el malato de nicotina, lo que da como resultado una nicotina menos vaporizada y, por lo tanto, una absorción menos rápida en los pulmones del usuario.

En comparación con los ácidos que no se degradan a temperatura ambiente y/o a una o unas temperaturas de funcionamiento del dispositivo, los ácidos que se degradan a temperatura ambiente y/o a una temperatura de funcionamiento del dispositivo requieren una relación molar más alta de ácido a nicotina para transferir la misma cantidad molar del ácido desde el líquido al aerosol. Como tal, en algunas realizaciones, se requiere el doble de la cantidad molar de ácidos que se degradan a temperatura ambiente y/o a una o unas temperaturas de funcionamiento del dispositivo en comparación con los ácidos que no se degradan para generar un aerosol que comprenda la misma cantidad molar de nicotina en el aerosol, en algunas realizaciones en una fase no gaseosa (por ejemplo, gotitas líquidas) del aerosol. Como se muestra en el Ejemplo 13 no limitativo, la correlación entre la relación molar de ácido benzoico y nicotina y el porcentaje de ácido capturado demuestra que hay más ácido en el aerosol, en algunas realizaciones en una fase no gaseosa del aerosol, y como tal, es probable que haya más nicotina presente en el aerosol, en algunas realizaciones en una fase no gaseosa del aerosol. Además, se sabe que el ácido málico se descompone a unos 150 °C, que está por debajo de la temperatura a la que funciona el dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, y como se muestra en un Ejemplo 13 no limitativo, se recupera menos del 50% del ácido málico de la formulación líquida cuando se utiliza ácido málico en la formulación líquida de nicotina. Esto es significativamente diferente de la recuperación del 90% del ácido benzoico en la formulación líquida cuando se utiliza ácido benzoico en la formulación líquida de nicotina. El menor porcentaje de recuperación de ácido málico se debe probablemente a la degradación del ácido málico. Por lo tanto, como se muestra en el Ejemplo 13, se necesita aproximadamente el doble de la cantidad de ácido málico en comparación con el ácido benzoico para generar un aerosol que comprenda la misma cantidad molar de ácido en el aerosol, en algunas realizaciones en una fase no gaseosa del aerosol, y como tal, es probable que el doble de la cantidad de ácido málico requiera más nicotina para generar un aerosol que comprenda la misma cantidad de nicotina en el aerosol, en algunas realizaciones en una fase no gaseosa del aerosol. Además, es probable que los productos de degradación del ácido málico estén presentes en el aerosol, lo que puede dar como resultado que el usuario tenga una experiencia desfavorable al utilizar el dispositivo y una formulación líquida de nicotina con ácido málico. En algunas realizaciones, una experiencia desfavorable comprende un sabor, una respuesta nerviosa, y/o una irritación de uno o más de una cavidad oral, un tracto respiratorio superior, y/o los pulmones.

La presencia de ácido en el aerosol estabiliza y/o transporta la nicotina a los pulmones del usuario. En algunas realizaciones, la formulación comprende una relación de 1:1 de moles de grupos funcionales ácidos a moles de nicotina, de modo que la nicotina se estabiliza en el aerosol producido por un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico. En algunas realizaciones, la formulación comprende una relación de 1:1 de moles de hidrógenos de grupos funcionales de ácido carboxílico a moles de nicotina, de modo que la nicotina se estabiliza en el aerosol producido por un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico. Como se muestra en el Ejemplo 14, la nicotina se vaporiza en una relación de 1:1 de moles de ácido benzoico a moles de nicotina, y dado que el ácido benzoico comprende un grupo funcional de ácido carboxílico, la nicotina se vaporiza en una relación de 1:1 de moles de grupos funcionales de ácido carboxílico a moles de nicotina. Además, como se muestra en el Ejemplo 14, la nicotina se vaporiza en una relación de 0,5:1 de moles de ácido succínico a moles de nicotina, y como el ácido succínico comprende dos grupos funcionales de ácido carboxílico, la nicotina se vaporiza en una relación de 1:1 de moles de grupos funcionales de ácido carboxílico a moles de nicotina. Como se muestra en el Ejemplo 14, cada molécula de nicotina está asociada con un grupo funcional del ácido carboxílico y, por lo tanto, es probable que el ácido la protonice. Además, esto demuestra que es probable que la nicotina sea administrada a los pulmones del usuario en forma protonada en el aerosol.

A continuación se enumeran algunas razones para no utilizar ácidos en una formulación líquida de nicotina. Otras razones para usar ciertos ácidos en una formulación líquida de nicotina no están relacionadas con la tasa de absorción de nicotina. En algunas realizaciones, no se utiliza en la formulación líquida de nicotina un ácido que sea corrosivo o incompatible de otra forma con los materiales del dispositivo electrónico de vaporización. Como ejemplo no limitativo, el ácido sulfúrico corroería y/o reaccionaría con los componentes del dispositivo, por lo que no sería apropiado incluirlo en la formulación líquida de nicotina. En algunas realizaciones, un ácido que es tóxico para un usuario del dispositivo electrónico de vaporización no es útil en la formulación líquida de nicotina porque no es compatible para el consumo humano, ingestión o inhalación. Como ejemplo no limitativo, el ácido sulfúrico es un ejemplo de tal ácido, que puede ser inadecuado para un usuario de un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, dependiendo de la realización de la composición. En algunas realizaciones, un ácido en la formulación líquida de nicotina que es amargo o de mal sabor de cualquier otra forma para un usuario no es útil en la formulación líquida de nicotina. Un ejemplo no limitativo de tal ácido es el ácido acético o el ácido cítrico en una concentración alta. En algunas realizaciones, los ácidos que se oxidan a temperatura ambiente y/o a la temperatura de funcionamiento del dispositivo no se incluyen en la formulación líquida de nicotina. Un ejemplo no limitativo de tales ácidos comprende el ácido sórbico y el málico, que son inestables a la temperatura ambiente y/o a la temperatura de funcionamiento del dispositivo. La descomposición de los ácidos a temperatura ambiente o de funcionamiento puede indicar que el ácido es inadecuado para su uso en las formulaciones del dispositivo. Como ejemplo no limitativo, el ácido cítrico se descompone a 175 °C, y el ácido málico se descompone a 140 °C, por lo que para un dispositivo que funciona a 200 °C, estos ácidos pueden no ser apropiados. En algunas realizaciones, los ácidos que tienen poca solubilidad en los constituyentes de la composición son inadecuados para su uso en determinadas realizaciones de las composiciones en la presente memoria. Como ejemplo no limitativo, el bitartrato de nicotina con una composición de nicotina y ácido tartárico en una relación molar de 1:2 no producirá una solución a una concentración de 0,5% (en peso) de nicotina o superior y 0,9% (en peso) de ácido tartárico o superior en propilenglicol (PG) o glicerina vegetal (VG) o cualquier mezcla de PG y VG en condiciones ambientales. Tal como se utiliza aquí, el porcentaje en peso (en peso) se refiere al peso del componente individual sobre el peso de la formulación total.

En algunas realizaciones, una formulación líquida de nicotina, por ejemplo una formulación líquida de sal de nicotina, hecha usando un ácido que tiene una Presión de Vapor de entre 20 - 300 mm Hg @ 200 °C, o una Presión de Vapor > 20 mm Hg @ 200 °C, o una Presión de Vapor de 20 a 300 mm Hg @ 200 °C, o una Presión de Vapor de desde 20 a 200 mm Hg @ 200 °C, una Presión de Vapor de entre 20 y 300 mm Hg @ 200 °C proporcionan una satisfacción comparable a la de un cigarrillo tradicional o más cercana a la de un cigarrillo tradicional (en comparación con otras formulaciones de sal de nicotina o en comparación con formulaciones de nicotina de base libre). A modo de ejemplo no limitativo, los ácidos que cumplen uno o más criterios de la frase anterior comprenden ácido salicílico, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido láurico y ácido levulínico. En algunas realizaciones, una formulación líquida de nicotina, por ejemplo una formulación líquida de sal de nicotina, hecha usando un ácido que tiene una diferencia entre el punto de ebullición y el punto de fusión de al menos 50 °C, y un punto de ebullición superior a 160 °C, y un punto de fusión inferior a 160 °C proporciona una satisfacción comparable a la de un cigarrillo tradicional o más cercana a la de un cigarrillo tradicional (en comparación con otras formulaciones de sal de nicotina o en comparación con formulaciones de nicotina de base libre). A título de ejemplo no limitativo, los ácidos que cumplen los criterios de la frase anterior comprenden ácido salicílico, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido pirúvico, ácido láurico y ácido levulínico. En algunas realizaciones, una formulación líquida de nicotina, por ejemplo una formulación líquida de sal de nicotina, hecha utilizando un ácido que tiene una diferencia entre el punto de ebullición y el punto de fusión de al menos 50 °C, y un punto de ebullición como máximo 40 °C inferior a la temperatura de funcionamiento, y un punto de fusión como mínimo 40 °C inferior a la temperatura de funcionamiento proporcionan una satisfacción comparable a la de un cigarrillo tradicional o más cercana a la de un cigarrillo tradicional (en comparación con otras formulaciones de sal de nicotina o en comparación con formulaciones de nicotina de base libre). En algunas realizaciones, una temperatura de funcionamiento puede ser de 100 °C a 300 °C, o 200 °C, 150 °C a 250 °C, 180 °C a 220 °C, 180 °C a 220 °C, 185 °C a 215 °C, 185 °C a 215 °C, 190 °C a 210 °C, 190 °C a 210 °C, 195 °C a 205 °C, o 195 °C a 205 °C. A título de ejemplo no limitativo, los ácidos que cumplen los criterios mencionados comprenden ácido salicílico, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido pirúvico, ácido láurico y ácido levulínico. En algunas realizaciones, se contempla en la presente memoria una combinación de estos criterios para la preferencia de ciertas formulaciones de sal de nicotina.

Como se utilizan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las formas singulares "un", “uno”, "una" y "el/la/lo" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Como se utiliza en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término "vapor" se refiere a un gas o a una fase gaseosa de un material. Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término "aerosol" se refiere a una suspensión coloidal de partículas, por ejemplo gotitas líquidas, dispersas en aire o gas.

El término "ácido orgánico", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto orgánico con propiedades ácidas (por ejemplo, según la definición de Bronsted-Lowry, o la definición de Lewis). Un ácido orgánico común son los ácidos carboxílicos, cuya acidez está asociada a su grupo carboxilo -COOH. Un ácido dicarboxílico posee dos grupos carboxílicos. La acidez relativa de un orgánico se mide por su valor pKa y un experto en la técnica sabe cómo determinar la acidez de un ácido orgánico basándose en su valor pKa dado. El término "cetoácido", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a compuestos orgánicos que contienen un grupo ácido carboxílico y un grupo cetona. Los tipos comunes de cetoácidos incluyen los alfacetoácidos, o 2-oxoácidos, tales como el ácido pirúvico o el ácido oxalacético, que tienen el grupo ceto adyacente al ácido carboxílico; los beta-cetoácidos, o 3-oxoácidos, como el ácido acetoacético, que tienen el grupo cetona en el segundo carbono del ácido carboxílico; los gamma-cetoácidos, o 4-oxoácidos, como el ácido levulínico, que tienen el grupo cetona en el tercer carbono del ácido carboxílico.

El término "cigarrillo electrónico" o "dispositivo de vaporización de baja temperatura", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un inhalador electrónico que vaporiza una solución líquida en una niebla de aerosol, simulando el acto de fumar tabaco. La solución líquida comprende una formulación con nicotina. Existen muchos dispositivos de vaporización de baja temperatura, es decir, cigarrillos electrónicos, que no se parecen en nada a los cigarrillos convencionales. La cantidad de nicotina contenida puede ser elegida por el usuario a través de la inhalación. En general, un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, contiene tres componentes esenciales: un cartucho de plástico que sirve de boquilla y depósito para líquido, un "atomizador" que vaporiza el líquido, y una batería. Otras realizaciones de un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, incluyen un atomizador y un depósito combinados, denominados "cartomizador", que pueden ser desechables o no, una boquilla que puede estar integrada o no en el cartomizador, y una batería.

Los portadores adecuados (por ejemplo, un disolvente líquido) para las sales de nicotina aquí descritas incluyen un medio en el que una sal de nicotina es soluble en condiciones ambientales, de tal manera que la sal de nicotina no forma un precipitado sólido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glicerol, propilenglicol, trimetilenglicol, agua, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos. Según la invención, el portador líquido comprende desde el 10% al 70% de propilenglicol y desde el 90% al 30% de glicerina vegetal. En algunas realizaciones, el portador líquido comprende desde el 20% al 50% de propilenglicol y desde el 80% al 50% de glicerina vegetal. En algunas realizaciones, el portador líquido comprende un 30% de propilenglicol y un 70% de glicerina vegetal.

Las formulaciones aquí descritas varían en concentración de nicotina. En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación es diluida. En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación es menos diluida. En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 1% (en peso) al 20% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 1% (en peso) al 18% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 1% (en peso) al 15% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 4% (en peso) al 12% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 2% (en peso) al 6% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 5% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 4% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 3% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 2% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 1% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 1% (en peso) al 25% (en peso).

Las formulaciones descritas en la presente memoria varían en la concentración de sal de nicotina. En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es diluida. En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la formulación es menos diluida. En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 1% (en peso) al 25% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 1% (en peso) al 20% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 1% (en peso) al 18% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 1% (en peso) al 15% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 4% (en peso) al 12% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es desde el 2% (en peso) al 6% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es del 5% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es del 4% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es del 3% (en peso). En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es del 2% (en peso).

En algunas realizaciones, la concentración de sal de nicotina en la formulación líquida de nicotina es del 1% (en peso). En algunas formulaciones, se utiliza una concentración menos diluida de una sal de nicotina junto con una concentración más diluida de una segunda sal de nicotina. En algunas formulaciones, la concentración de nicotina en la primera formulación líquida de nicotina es desde el 1 % al 20%, y se combina con una segunda formulación líquida de nicotina que tiene una concentración de nicotina desde el 1 % al 20% o cualquier intervalo o concentración dentro de ella. En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la primera formulación líquida de nicotina es desde el 1% al 20%, y se combina con una segunda formulación líquida de nicotina que tiene una concentración de nicotina desde el 1% al 20% o cualquier intervalo o concentración de la misma. En algunas formulaciones, la concentración de sal de nicotina en la primera formulación líquida de nicotina es desde el 1% al 20%, y se combina con una segunda formulación líquida de nicotina que tiene una concentración de sal de nicotina desde el 1% al 20% o cualquier intervalo o concentración de la misma. Tal como se utiliza con respecto a las concentraciones de nicotina en las formulaciones líquidas de nicotina, el término "aproximadamente" se refiere a intervalos de 0,05% (es decir, si la concentración es de aproximadamente 2%, el intervalo es de 1,95%-2,05%), 0,1 (es decir, si la concentración es de aproximadamente 2%, el intervalo es de 1,9%-2,1%), 0,25 (es decir, si la concentración es de aproximadamente el 2%, el intervalo es de 1,75%-2,25%), 0,5 (es decir, si la concentración es de aproximadamente el 2%, el intervalo es de 1,5%-2,5%) o 1 (es decir, si la concentración es de aproximadamente el 4%, el intervalo es de 3%-5%), según la realización.

En algunas realizaciones, la formulación comprende además un ácido orgánico y/o un ácido inorgánico. En algunas realizaciones, los ácidos orgánicos adecuados comprenden ácidos carboxílicos. En algunas realizaciones, los ácidos carboxílicos orgánicos descritos en la presente memoria son ácidos monocarboxílicos, ácidos dicarboxílicos (ácido orgánico que contiene dos grupos de ácido carboxílico) y ácidos carboxílicos que contienen un grupo aromático tales como ácidos hidroxicarboxílicos, ácidos carboxílicos heterocíclicos, ácidos terpenoides y ácidos de azúcar; tales como los ácidos pécticos, aminoácidos, ácidos cicloalifáticos, ácidos carboxílicos alifáticos, ácidos cetocarboxílicos y similares. En algunas realizaciones, los ácidos adecuados comprenden ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido cítrico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido fenilacético, ácido pirúvico, ácido levulínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido malónico, ácido málico, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, un ácido adecuado comprende uno o más de los siguientes: ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido levulínico, ácido málico, ácido succínico y ácido cítrico. En algunas realizaciones, un ácido adecuado comprende uno o más de los siguientes: ácido pirúvico y ácido salicílico.

Las sales de nicotina adicionales se forman mediante la adición de un ácido adecuado, incluyendo ácidos orgánicos o inorgánicos. En algunas realizaciones, los ácidos orgánicos adecuados comprenden ácidos carboxílicos. En algunas realizaciones, los ácidos carboxílicos orgánicos descritos en la presente memoria son ácidos monocarboxílicos, ácidos dicarboxílicos (ácido orgánico que contiene dos grupos de ácido carboxílico), ácidos carboxílicos que contienen un grupo aromático como los ácidos hidroxicarboxílicos, ácidos carboxílicos heterocíclicos, ácidos terpenoides, ácidos de azúcar; como los ácidos pécticos, aminoácidos, ácidos cicloalifáticos, ácidos carboxílicos alifáticos, ácidos cetocarboxílicos, y similares. En algunas realizaciones, los ácidos orgánicos utilizados aquí son ácidos monocarboxílicos. Las sales de nicotina se forman a partir de la adición de un ácido adecuado a la nicotina. En algunas realizaciones, los ácidos adecuados comprenden ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido cítrico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido fenilacético, ácido pirúvico, ácido levulínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido masónico, ácido málico, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, un ácido adecuado comprende uno o más de los siguientes: ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido levulínico, ácido málico, ácido succínico y ácido cítrico. En algunas realizaciones, un ácido adecuado comprende uno o más de los siguientes: ácido pirúvico y ácido salicílico.

En algunas realizaciones, la formulación comprende varias relaciones estequiométricas y/o relaciones molares de ácido a nicotina, grupos funcionales ácidos a nicotina, e hidrógenos de grupos funcionales ácidos a nicotina. En algunas realizaciones, las relaciones estequiométricas de la nicotina al ácido (nicotina:ácido) son 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 2:3, 2:5, 2:7, 3:4, 3:5, 3:7, 3:8, 3:10, 3:11,4:5, 4:7, 4:9, 4:10, 4:11, 4:13, 4:14, 4:15, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 5:11, 5:12, 5:13, 5:14, 5:16, 5:17, 5:18 o 5:19. En algunas formulaciones proporcionadas en la presente memoria, las relaciones estequiométricas entre la nicotina y el ácido son 1:1, 1:2, 1:3, o 1:4. En algunas realizaciones, la relación molar de ácido a nicotina en la formulación es 0,25:1, 0,3:1,0,4:1,0,5:1,0,6:1,0,7:1, 0.8:1, 0,9:1, 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1,2:1,2,2:1,2,4:1, 2,6:1, 2,8:1,3:1,3,2:1,3,4:1, 3,6:1, 3,8:1 o 4:1. En algunas realizaciones, la relación molar entre los grupos funcionales ácidos y la nicotina en la formulación es de 0,25:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0.6:1, 0,7:1, 0,8:1, 0,9:1, 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1, 2:1, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1,3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1,3,8:1 o 4:1. En algunas realizaciones, la relación molar entre los hidrógenos del grupo funcional ácido y la nicotina en la formulación es de 0,25:1,0,3:1,0,4:1,0.5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1, 0,9:1, 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1, 2:1, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, o 4:1. En algunas realizaciones, la relación molar entre ácido y nicotina en el aerosol es de 0,25:1,0,3:1,0,4:1,0,5:1,0,6:1,0,7:1, 0.8:1,0,9:1, 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1, 2:1, 2,2:1,2,4:1,2,6:1,2,8:1, 3:1, 3,2:1,3,4:1,3,6:1,3,8:1 o 4:1. En algunas realizaciones, la relación molar entre los grupos funcionales ácidos y la nicotina en el aerosol es de 0,25:1, 0,3:1,0,4:1,0,5:1,0,6:1,0,7:1,0,8:1,0,9:1, 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1,2:1,2,2:1,2,4:1,2,6:1,2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, o 4:1. En algunas realizaciones, la relación molar entre los hidrógenos de los grupos funcionales ácidos y la nicotina en el aerosol es de 0,25:1,0,3:1,0,4:1,0,5:1,0,6:1,0,7:1,0,8:1,0,9:1, 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1,2:1,2,2:1,2,4:1,2,6:1,2,8:1, 3:1,3,2:1,3,4:1,3,6:1,3,8:1 o 4:1.

La nicotina es una molécula alcaloide que comprende dos nitrógenos básicos. Puede presentarse en diferentes estados de protonación. Por ejemplo, si no existe protonación, la nicotina se denomina "base libre". Si un nitrógeno está protonado, la nicotina es "mono-protonada".

En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina se forman añadiendo un ácido adecuado a la nicotina, agitando la mezcla pura a temperatura ambiente o a temperatura elevada, y luego diluyendo la mezcla pura con una mezcla portadora, tal como una mezcla de propilenglicol y glicerina. En algunas realizaciones, el ácido adecuado se disuelve completamente en la nicotina antes de la dilución. El ácido adecuado puede no estar completamente disuelto por la nicotina antes de la dilución. La adición del ácido adecuado a la nicotina para formar una mezcla pura puede provocar una reacción exotérmica. La adición del ácido adecuado a la nicotina para formar una mezcla pura puede realizarse a 55 °C. La adición del ácido adecuado a la nicotina para formar una mezcla pura puede realizarse a 90 °C. La mezcla pura puede enfriarse a temperatura ambiente antes de la dilución. La dilución puede realizarse a temperatura elevada.

En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina se preparan combinando nicotina y un ácido adecuado en una mezcla portadora, como una mezcla de propilenglicol y glicerina. La mezcla de nicotina y una primera mezcla portadora se combina con una mezcla de un ácido adecuado en una segunda mezcla portadora. En algunas realizaciones, la primera y segunda mezclas portadoras son idénticas en composición. En algunas realizaciones, la primera y segunda mezclas portadoras no son idénticas en composición. En algunas realizaciones, se requiere calentar la nicotina/ácido/mezcla portadora para facilitar la disolución completa. En algunas realizaciones, la agitación de la nicotina/ácido/mezcla portadora es suficiente para facilitar la disolución completa.

En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina se preparan y se añaden a una solución de relación 3:7 en peso de propilenglicol (PG)/glicerina vegetal (VG), y se mezclan a fondo. Aunque se ha descrito en la presente memoria como producir 10 g de cada una de las formulaciones, todos los procedimientos indicados infra son escalables. También pueden emplearse otras maneras de formulación a partir de las formulaciones indicadas infra, sin apartarse de la descripción en la presente memoria, y como sería conocido por un experto en la técnica al leer la presente descripción.

En algunas realizaciones, el ácido incluido en la formulación líquida de nicotina se determina por la presión de vapor del ácido. En algunas realizaciones, la formulación líquida de nicotina comprende un ácido con una presión de vapor que es similar a la presión de vapor de la nicotina de base libre. En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina se forman a partir de un ácido con una presión de vapor similar a la presión de vapor de la nicotina de base libre a la temperatura de calentamiento del dispositivo. Como ejemplo no limitativo, la Figura 3 ilustra esta tendencia. Las sales de nicotina formadas a partir de nicotina y ácido benzoico; nicotina y ácido pirúvico; nicotina y ácido salicílico; o nicotina y ácido levulínico son sales que producen una satisfacción en un usuario individual consistente con una transferencia eficiente de nicotina y un rápido aumento de los niveles plasmáticos de nicotina. Este patrón puede deberse al mecanismo de acción durante el calentamiento de la formulación líquida de nicotina. La sal de nicotina puede disociarse a la temperatura de calentamiento del dispositivo, o justo por debajo de ella, dando lugar a una mezcla de nicotina de base libre y el ácido individual. En ese momento, si tanto la nicotina como el ácido tienen presiones de vapor similares, pueden convertirse en aerosol al mismo tiempo, dando lugar a una transferencia tanto de nicotina de base libre como del ácido constituyente al usuario. En algunas realizaciones, la formulación líquida de nicotina, por ejemplo una formulación líquida de sal de nicotina, para generar un aerosol inhalable al calentarse en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, puede comprender una sal de nicotina en un portador líquido biológicamente aceptable; en donde el ácido utilizado para formar dicha sal de nicotina se caracteriza por una presión de vapor entre 20 - 4000 mm Hg a 200 °C. En algunas realizaciones, el ácido utilizado para formar la sal de nicotina se caracteriza por una presión de vapor de entre 20 - 2000 mm Hg a 200 °C. En algunas realizaciones, el ácido utilizado para formar la sal de nicotina se caracteriza por una presión de vapor de entre 100 - 300 mm Hg a 200 °C.

Inesperadamente, diferentes formulaciones líquidas de nicotina produjeron diversos grados de satisfacción en un individuo. En algunas realizaciones, el grado de protonación de la sal de nicotina afecta la satisfacción, de tal manera que más protonación era menos satisfactoria en comparación con menos protonación. En algunas realizaciones, la nicotina, por ejemplo una sal de nicotina, en la formulación, vapor y/o aerosol está monoprotonada. En algunas realizaciones, la nicotina, por ejemplo una sal de nicotina, en la formulación, el vapor y/o el aerosol está diprotonada. En algunas realizaciones, la nicotina, por ejemplo una sal de nicotina, en la formulación, vapor y/o aerosol existe en más de un estado de protonación, por ejemplo, un equilibrio de sales de nicotina mono-protonadas y di-protonadas. En algunas realizaciones, el grado de protonación de la nicotina depende de la relación estequiométrica nicotina/ácido utilizada en la reacción de formación de la sal. En algunas realizaciones, el grado de protonación de la nicotina depende del disolvente. En algunas realizaciones, se desconoce el grado de protonación de la nicotina.

En algunas realizaciones, las sales de nicotina monoprotonadas produjeron un alto grado de satisfacción en el usuario. Por ejemplo, el benzoato de nicotina y el salicilato de nicotina son sales de nicotina monoprotonadas y producen un alto grado de satisfacción en el usuario. La razón de esta tendencia puede explicarse por un mecanismo de acción en el que la nicotina es primero desprotonada antes de ser transferida al vapor con el ácido constituyente, luego estabilizada por el ácido en el aerosol tras la nueva protonación, y transportada por el ácido corriente abajo hasta los pulmones del usuario. Además, la falta de satisfacción de la nicotina de base libre indica que un segundo factor puede ser importante. Una sal de nicotina puede producir mejor rendimiento cuando está en su grado óptimo de protonación, dependiendo de la sal. Por ejemplo, como se muestra en el Ejemplo 13 no limitativo, el benzoato de nicotina transfiere la máxima cantidad de nicotina al aerosol en una proporción de 1:1 de ácido benzoico a nicotina. Una relación molar inferior da como resultado que se transfiera menos nicotina al aerosol, y una relación molar superior a 1:1 de ácido benzoico y nicotina hace que se transfiera más nicotina al aerosol. Esto puede explicarse porque 1 mol de nicotina se asocia o interactúa con 1 mol de ácido benzoico para formar una sal. Cuando no hay suficiente ácido benzoico para asociarse con todas las moléculas de nicotina, la nicotina de base libre que queda sin protonar en la formulación se vaporiza, reduciendo así la satisfacción del usuario.

En algunas realizaciones, los ácidos que se degradan a temperatura ambiente o a una temperatura de funcionamiento de un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico de baja temperatura, no ofrecen el mismo grado de satisfacción a un usuario. Por ejemplo, se requiere el doble de cantidad de ácido málico, que se degrada a la temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico de baja temperatura, en comparación con el ácido benzoico para transferir la misma cantidad molar del ácido desde el líquido al aerosol. Como tal, en algunas realizaciones, se requiere el doble de la cantidad molar de ácido málico en comparación con el ácido benzoico para generar un aerosol que comprende la misma cantidad molar de nicotina en el aerosol, en algunas realizaciones en una fase no gaseosa del aerosol. Además, debido a que el ácido málico contiene dos grupos de ácido carboxílico y el ácido benzoico contiene uno, se necesita cuatro veces la cantidad de grupos funcionales ácidos cuando se utiliza ácido málico en comparación con el ácido benzoico en la formulación líquida de nicotina. Además, debido a que el ácido málico comprende dos grupos de ácido carboxílico y el ácido benzoico comprende uno, se requiere cuatro veces la cantidad de hidrógenos de grupos funcionales ácidos cuando se utiliza ácido málico en comparación con el ácido benzoico en la formulación líquida de nicotina. En algunas realizaciones, uno o más productos químicos producidos en la degradación del ácido dan como resultado una experiencia desfavorable para el usuario. En algunas realizaciones, una experiencia desfavorable comprende un sabor, una respuesta nerviosa, y/o una irritación de uno o más de una cavidad oral, un tracto respiratorio superior, y/o los pulmones.

En algunas realizaciones, se proporcionan aquí método y formulaciones para generar un aerosol inhalable que comprende nicotina para su administración a un usuario que comprende el uso de un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir un cigarrillo electrónico, que comprende una formulación líquida de nicotina y un calentador, en donde la formulación líquida de nicotina comprende dicha nicotina, un ácido y un portador líquido biológicamente aceptable como se define en las reivindicaciones adjuntas, en donde el uso del cigarrillo electrónico comprende: proporcionar una cantidad de dicha formulación líquida de nicotina a dicho calentador; formando dicho calentador un aerosol calentando dicha cantidad de dicha formulación líquida de nicotina, en donde al menos el 50% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol, y en donde al menos el 90% de dicha nicotina en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 99% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 50% al 99% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 50% al 95% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 50% al 90% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 50% al 80% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 50% al 70% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 50% al 60% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 60% al 99% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 60% al 95% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 60% al 90% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 60% al 80% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 60% al 70% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol. En algunas realizaciones, al menos del 70% al 99% de dicho ácido en dicha cantidad está i rcehaoli azearcoiosonle. Es,n a allgu mneansos del 70% al 95% de dicho ácido en dicha cantidad está i rcehaoli azearcoiosonle. Es,n a allgu mneansos del 70% al 90% de dicho ácido en dicha cantidad está en di rcehaoli azearcoiosonle. Es,n a allgu mneansos del 70% al 80% de dicho ácido en dicha cantidad está en dicho aerosol.

En algunas realizaciones, el aerosol se administra en partículas del tamaño adecuado para ser administradas a través de la cavidad oral o nasal y a los pulmones del usuario, por ejemplo a los alvéolos de los pulmones del usuario. En algunas realizaciones, el aerosol generado utilizando una formulación líquida de nicotina, por ejemplo una formulación líquida de sal de nicotina, generada utilizando un dispositivo de vaporización de baja temperatura, por ejemplo un cigarrillo electrónico de baja temperatura, se administra en partículas del tamaño adecuado para ser administradas a través de la cavidad oral o nasal y a los pulmones del usuario, por ejemplo los alvéolos del pulmón del usuario. En algunas realizaciones, la velocidad de absorción en los pulmones del usuario, por ejemplo en los alvéolos pulmonares, se ve afectada por el tamaño de las partículas del aerosol.

En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas de aerosol es de 0,1 micras a 5 micras, de 0,1 micras a 4.5 micras, de 0,1 micras a 4 micras, de 0,1 micras a 3,5 micras, de 0,1 micras a 3 micras, de 0,1 micras a 2,5 micras, de 0,1 micras a 2 micras, de 0,1 micras a 1,5 micras, de 0,1 micras a 1 micra, de 0,1 micras a 0,9 micras, de 0,1 micras a 0,8 micras, de 0,1 micras a 0,7 micras, de 0,1 micras a 0.6 micras, de 0,1 micras a 0,5 micras, de 0,1 micras a 0,4 micras, de 0,1 micras a 0,3 micras, de 0,1 micras a 0,2 micras, de 0,2 micras a 5 micras, de 0,2 micras a 4,5 micras, de 0.2 micras a 4 micras, de 0,2 micras a 3,5 micras, de 0,2 micras a 3 micras, de 0,2 micras a 2,5 micras, de 0,2 micras a 2 micras, de 0,2 micras a 1,5 micras, de 0,2 micras a 1 micra, de 0,2 micras a 0,9 micras, de 0,2 micras a 0,8 micras, de 0,2 micras a 0,7 micras, de 0,2 micras a 0,6 micras, de 0,2 micras a 0,5 micras, de 0,2 micras a 0,4 micras, de 0,2 micras a 0,3 micras, de 0,3 micras a 5 micras, de 0,3 micras a 4,5 micras, de 0,3 micras a 4 micras, de 0,3 micras a 3,5 micras, de 0,3 micras a 3 micras, de 0,3 micras a 2,5 micras, de 0,3 micras a 2 micras, de 0,3 micras a 1,5 micras, de 0.3 micras a 1 micra, de 0,3 micras a 0,9 micras, de 0,3 micras a 0,8 micras, de 0,3 micras a 0,7 micras, de 0,3 micras a 0,6 micras, de 0,3 micras a 0,5 micras, de 0,3 micras a 0,4, de 0.4 micras a 5 micras, de 0,4 micras a 4,5 micras, de 0,4 micras a 4 micras, de 0,4 micras a 3,5 micras, de 0,4 micras a 3 micras, de 0,4 micras a 2,5 micras, de 0,4 micras a 2 micras, de 0,4 micras a 1,5 micras, de 0,4 micras a 1 micra, de 0,4 micras a 0,9 micras, de 0,4 micras a 0,8 micras, de 0,4 micras a 0,7 micras, de 0,4 micras a 0,6 micras, de 0,4 micras a 0,5 micras, de 0,5 micras a 5 micras, de 0,5 micras a 4,5 micras, de 0,5 micras a 4 micras, de 0,5 micras a 3,5 micras, de 0,5 micras a 3 micras, de 0,5 micras a 2,5 micras, de 0,5 micras a 2 micras, de 0,5 micras a 1,5 micras, de 0.5 micras a 1 micra, de 0,5 micras a 0,9 micras, de 0,5 micras a 0,8 micras, de 0,5 micras a 0,7 micras, de 0,5 micras a 0,6 micras, de 0,6 micras a 5 micras, de 0,6 micras a 4,5 micras, de 0.6 micras a 4 micras, de 0,6 micras a 3,5 micras, de 0,6 micras a 3 micras, de 0,6 micras a 2,5 micras, de 0,6 micras a 2 micras, de 0,6 micras a 1,5 micras, de 0,6 micras a 1 micra, de 0,6 micras a 0,9 micras, de 0,6 micras a 0,8 micras, de 0,6 micras a 0,7 micras, de 0,8 micras a 5 micras, de 0,8 micras a 4,5 micras, de 0,8 micras a 4 micras, de 0,8 micras a 3,5 micras, de 0,8 micras a 3 micras, de 0.8 micras a 2,5 micras, de 0,8 micras a 2 micras, de 0,8 micras a 1,5 micras, de 0,8 micras a 1 micra, de 0,8 micras a 0,9 micras, de 0,9 micras a 5 micras, de 0,9 micras a 4,5 micras, de 0.9 micras a 4 micras, de 0,9 micras a 3,5 micras, de 0,9 micras a 3 micras, de 0,9 micras a 2.5 micras, de 0,9 micras a 2 micras, de 0,9 micras a 1,5 micras, de 0.9 micras a 1 micra, de 1 micra a 5 micras, de 1 micra a 4,5 micras, de 1 micra a 4 micras, de 1 micra a 3,5 micras, de 1 micra a 3 micras, de 1 micra a 2,5 micras, de 1 micra a 2 micras, de 1 micra a 1,5 micras

En algunas realizaciones, una cantidad de formulación líquida de nicotina suministrada a dicho calentador comprende un volumen o una masa. En algunas realizaciones la cantidad se cuantifica "por calada". En algunas realizaciones, la cantidad comprende un volumen de 1 |uL, 2 |uL, 3 |uL, 4 |uL, 5 |uL, 6 |uL, 7 |uL, 8 |uL, 9 |uL, 10 |uL, 15 |uL, 20 |uL, 25 |uL, 30 |uL, 35 |uL, 40 |uL, 45 |uL, 50 |uL, 60 |uL, 70 |uL, 80 |uL, 90 |uL, 100 |uL, o superior a 100 |uL. En algunas realizaciones, la cantidad comprende una masa de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, aproximadamente 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, o superior a 100 mg.

El sabor del ácido constituyente utilizado en la formación de la sal puede ser una consideración a la hora de elegir el ácido. Un ácido adecuado puede tener una toxicidad mínima o nula para los seres humanos en las concentraciones utilizadas. Un ácido adecuado puede ser compatible con los componentes del cigarrillo electrónico con los que entra en contacto o podría entrar en contacto en las concentraciones utilizadas. Es decir, dicho ácido no se degrada ni reacciona de otro modo con los componentes del cigarrillo electrónico con los que entra en contacto o podría entrar en contacto. El olor del ácido constituyente utilizado en la formación de la sal puede ser una consideración a tener en cuenta a la hora de elegir un ácido adecuado. La concentración de la sal de nicotina en el portador puede afectar la satisfacción en el usuario individual. En algunas realizaciones, el sabor de la formulación se ajusta cambiando el ácido. En algunas realizaciones, el sabor de la formulación se ajusta añadiendo saborizantes exógenos. En algunas realizaciones, se utiliza un ácido de sabor u olor desagradables en cantidades mínimas para mitigar dichas características. En algunas realizaciones, se añade a la formulación un ácido exógeno de olor o sabor agradable. Algunos ejemplos de sales que pueden proporcionar sabor y aroma al aerosol principal en determinados niveles incluyen el acetato de nicotina, el oxalato de nicotina, el malato de nicotina, el isovalerato de nicotina, el lactato de nicotina, el citrato de nicotina, el fenilacetato de nicotina y el miristato de nicotina.

Las formulaciones líquidas de nicotina pueden generar un aerosol inhalable al calentarse en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico. La cantidad de aerosol de nicotina o de sal de nicotina inhalada puede ser determinada por el usuario. El usuario puede, por ejemplo, modificar la cantidad de nicotina o sal de nicotina inhalada ajustando su intensidad de inhalación.

En la presente memoria se describen formulaciones que comprenden dos o más sales de nicotina. En algunas realizaciones, en las que una formulación comprende dos o más sales de nicotina, cada sal de nicotina individual se forma como se describe en la presente memoria.

Las formulaciones líquidas de nicotina, tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a una sola sal de nicotina o a una mezcla de sales de nicotina con otros componentes químicos adecuados utilizados para el cigarrillo electrónico, tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. En ciertas realizaciones, la formulación líquida de nicotina se agita en condiciones ambientales durante 20 minutos. En ciertas realizaciones, la formulación líquida de nicotina se calienta y se agita a 55 °C durante 20 minutos. En ciertas realizaciones, la formulación líquida de nicotina se calienta y se agita a 90 °C durante 60 minutos. En ciertas realizaciones, la formulación facilita la administración de nicotina a un organismo (por ejemplo, el pulmón).

La nicotina de las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria es nicotina natural (por ejemplo, del extracto de especies nicotínicas tales como el tabaco) o nicotina sintética. En algunas realizaciones, la nicotina es (-)-nicotina, (+)-nicotina o una mezcla de ambas. En algunas realizaciones, la nicotina se emplea en forma relativamente pura (por ejemplo, con una pureza superior al 80 % pura, 85 % pura, 90 % pura, 95 % pura o 99 % pura). En algunas realizaciones, la nicotina para la formulación líquida de nicotina proporcionada en la presente memoria es "transparente al agua" en apariencia con el fin de evitar o minimizar la formación de residuos alquitranados durante las etapas posteriores a la formación de sal.

Las formulaciones líquidas de nicotina utilizadas para un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, descritas en la presente memoria, tienen una concentración de nicotina del 0,5% (en peso) al 20% (en peso), en donde la concentración es del peso de nicotina al peso total de la solución, es decir (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 1% (en peso) al 20% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 1% (en peso) al 18% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 1% (en peso) al 15% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 4% (en peso) al 12% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 1% (en peso) al 18% (en peso), del 3% (en peso) al 15% (en peso), o del 4% (en peso) al 12% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 0,5% (en peso) al 10% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 0,5% (en peso) al 5% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 0,5% (en peso) al 4% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 0,5% (en peso) al 3% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 0,5% (en peso) al 2% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 0,5% (en peso) al 1% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 1% (en peso) al 10% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 1% (en peso) al 5% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina aquí proporcionadas tienen una concentración de nicotina del 1% (en peso) al 4% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 1% (en peso) al 3% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 1% (en peso) al 2% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 2% (en peso) al 10% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 2% (en peso) al 5% (en peso). En ciertas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina proporcionadas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 2% (en peso) al 4% (en peso). Ciertas realizaciones proporcionan una formulación líquida de nicotina que tiene una concentración de nicotina de 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, o 20% (en peso), o más, incluidos los incrementos en ellas. Ciertas realizaciones proporcionan una formulación líquida de nicotina con una concentración de nicotina del 5% (en peso). Ciertas formas de realización proporcionan una formulación líquida de nicotina con una concentración de nicotina del 4% (en peso). Ciertas realizaciones proporcionan una formulación líquida de nicotina con una concentración de nicotina del 3% (en peso). Ciertas formulaciones proporcionan una formulación líquida de nicotina con una concentración de nicotina del 2% (en peso). Ciertas formulaciones proporcionan una formulación líquida de nicotina con una concentración de nicotina del 1% (en peso). Ciertas realizaciones proporcionan una formulación líquida de nicotina con una concentración de nicotina del 0,5% (en peso).

Las formulaciones líquidas de nicotina utilizadas para un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, descritas en la presente memoria, en algunas realizaciones, tienen una concentración de nicotina de 0,5% (en peso), 1% (en peso), 2% (en peso), 3% (en peso), 4% (en peso), 5% (en peso), 6% (en peso), 7% (en peso), 8% (en peso), 9% (en peso), 10% (en peso), 11% (en peso), 12% (en peso), 13% (en peso), 14% (en peso), 15% (en peso), 16% (en peso), 17% (en peso), 18% (en peso), 19% (en peso) o 20% (en peso). En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina utilizadas para un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, descritas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 0,5% (en peso) al 20% (en peso), del 0,5% (en peso) al 18% (en peso), del 0,5% (en peso) al 15% (en peso), del 0,5% (en peso) al 12% (en peso), del 0,5% (en peso) al 10% (en peso), del 0,5% (en peso) al 8% (en peso), del 0,5% (en peso) al 7% (en peso), del 0.5% (en peso) al 6% (en peso), del 0,5% (en peso) al 5% (en peso), del 0,5% (en peso) al 4% (en peso), del 0,5% (en peso) al 3% (en peso), o del 0,5% (en peso) al 2% (en peso). En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina utilizadas para un dispositivo de vaporización a baja temperatura, es decir un cigarrillo electrónico, descrito en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 1% (en peso) al 20% (en peso), del 1% (en peso) al 18% (en peso), del 1% (en peso) al 15% (en peso), del 1% (en peso) al 12% (en peso), del 1% (en peso) al 10% (en peso), del 1% (en peso) al 8% (en peso), del 1% (en peso) al 7% (en peso), del 1% (en peso) al 6% (en peso), del 1% (en peso) al 5% (en peso), del 1% (en peso) al 4% (en peso), del 1% (en peso) al 3% (en peso), o del 1% (en peso) al 2% (en peso). En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina utilizadas para un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir un cigarrillo electrónico, descritas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 2% (en peso) al 20% (en peso), del 2% (en peso) al 18% (en peso), del 2% (en peso) al 15% (en peso), del 2% (en peso) al 12% (en peso), del 2% (en peso) al 10% (en peso), del 2% (en peso) al 8% (en peso), del 2% (en peso) al 7% (en peso), del 2% (en peso) al 6% (en peso), del 2% (en peso) al 5% (en peso), del 2% (en peso) al 4% (en peso), o del 2% (en peso) al 3% (en peso). En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina utilizadas para un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir un cigarrillo electrónico, descritas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 3% (en peso) al 20% (en peso), del 3% (en peso) al 18% (en peso), del 3% (en peso) al 15% (en peso), del 3% (en peso) al 12% (en peso), del 3% (en peso) al 10% (en peso), del 3% (en peso) al 8% (en peso), del 3% (en peso) al 7% (en peso), del 3% (en peso) al 6% (en peso), del 3% (en peso) al 5% (en peso), o del 3% (en peso) al 4% (en peso). En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina utilizadas para un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir un cigarrillo electrónico, descritas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 4% (en peso) al 20% (en peso), del 4% (en peso) al 18% (en peso), del 4% (en peso) al 15% (en peso), del 4% (en peso) al 12% (en peso), del 4% (en peso) al 10% (en peso), del 4% (en peso) al 8% (en peso), del 4% (en peso) al 7% (en peso), del 4% (en peso) al 6% (en peso), o del 4% (en peso) al 5% (en peso). En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina utilizadas para un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir un cigarrillo electrónico, descritas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 5% (en peso) al 20% (en peso), del 5% (en peso) al 18% (en peso), del 5% (en peso) al 15% (en peso), del 5% (en peso) al 12% (en peso), del 5% (en peso) al 10% (en peso), del 5% (en peso) al 8% (en peso), del 5% (en peso) al 7% (en peso), o del 5% (en peso) al 6% (en peso). En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina utilizadas para un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir un cigarrillo electrónico, descritas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 6% (en peso) al 20% (en peso), del 6% (en peso) al 18% (en peso), del 6% (en peso) al 15% (en peso), del 6% (en peso) al 12% (en peso), del 6% (en peso) al 10% (en peso), del 6% (en peso) al 8% (en peso), o del 6% (en peso) al 7% (en peso). En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina utilizadas para un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, descritas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 2% (en peso) al 6% (en peso). En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas de nicotina utilizadas para un dispositivo de vaporización de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, descritas en la presente memoria tienen una concentración de nicotina del 5% (en peso).

En algunas realizaciones, la formulación puede comprender además uno o más saborizantes. En algunas realizaciones, el sabor de la formulación se ajusta cambiando el ácido. En algunas realizaciones, el sabor de la formulación se ajusta añadiendo saborizantes exógenos. En algunas realizaciones, se utiliza un ácido de sabor u olor desagradables en cantidades mínimas para mitigar dichas características. En algunas realizaciones, se añade a la formulación un ácido exógeno de olor o sabor agradable. Algunos ejemplos de sales que pueden proporcionar sabor y aroma al aerosol principal en determinados niveles son el acetato de nicotina, el oxalato de nicotina, el malato de nicotina, el isovalerato de nicotina, el lactato de nicotina, el citrato de nicotina, el fenilacetato de nicotina y el miristato de nicotina.

En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formulación líquida de nicotina tiene una presión de vapor >20 mm Hg a 200 °C y no es corrosivo para el cigarrillo electrónico o no es tóxico para los seres humanos. En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formación de sal de nicotina se selecciona del grupo que consiste en ácido salicílico, ácido fórmico, ácido sórbico, ácido acético, ácido benzoico, ácido pirúvico, ácido láurico y ácido levulínico, y es al menos ácido benzoico.

En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formulación líquida de nicotina tiene una presión de vapor de 20 a 200 mm Hg a 200 °C y no es corrosivo para el cigarrillo electrónico o no es tóxico para los seres humanos. En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formación de sal de nicotina se selecciona del grupo que consiste en ácido salicílico, ácido benzoico, ácido láurico y ácido levulínico, y es al menos ácido benzoico.

En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formulación líquida de nicotina tiene un punto de fusión <160 °C, un punto de ebullición >160 °C, al menos una diferencia de 50 grados entre el punto de fusión y el punto de ebullición, y no es corrosivo para el cigarrillo electrónico o no es tóxico para los seres humanos. En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formación de la sal de nicotina tiene un punto de fusión de al menos 40 grados inferior a la temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico, un punto de ebullición de no más de 40 grados inferior a la temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico, al menos una diferencia de 50 grados entre el punto de fusión y el punto de ebullición, y no es corrosivo para el cigarrillo electrónico o no es tóxico para los seres humanos; en donde la temperatura de funcionamiento es de 200 °C. En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formación de sal de nicotina se selecciona del grupo que consiste en ácido salicílico, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido pirúvico, ácido láurico y ácido levulínico, y es al menos ácido benzoico.

En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formulación líquida de nicotina no se descompone a la temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico. En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formación de sal de nicotina no se oxida a la temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico. En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formación de sal de nicotina no se oxida a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formación de sal de nicotina no proporciona un sabor desagradable. En algunas realizaciones, el ácido adecuado para la formación de sal de nicotina tiene buena solubilidad en una formulación líquida para su uso en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico.

Se describe en la presente memoria un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico 2 que tiene un compartimiento 4 de almacenamiento de fluido que comprende una formulación líquida de nicotina de cualquier realización descrita en la presente memoria dentro del compartimiento de almacenamiento de fluido descrito en la presente memoria. Un ejemplo se muestra en la Figura 4. El cigarrillo electrónico 2 de la Figura 4 incluye un extremo bucal 6, y un extremo 8 de carga. El extremo bucal 6 incluye una boquilla 10. El extremo 8 de carga puede conectarse a una batería o a un cargador, o a ambos, donde la batería está dentro del cuerpo del cigarrillo electrónico, y el cargador está separado de la batería y se acopla al cuerpo o a la batería para cargar la batería. En algunos ejemplos, el cigarrillo electrónico comprende una batería recargable dentro de un cuerpo 14 del cigarrillo electrónico y el extremo 8 de carga comprende una conexión 12 para cargar la batería recargable. En algunos ejemplos, el cigarrillo electrónico comprende un cartomizador que comprende el compartimiento de fluido y un atomizador. En algunos ejemplos, el atomizador comprende un calentador. En algunos ejemplos, el compartimiento 4 de almacenamiento de fluido es separable de un atomizador. En algunos ejemplos, el compartimento 4 de almacenamiento de fluido es reemplazable como parte de un cartucho reemplazable. En algunos ejemplos, el compartimento 4 de fluido es rellenable. En algunos ejemplos, la boquilla 10 es reemplazable.

Se describe en la presente memoria un cartomizador 18 para un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, 2 que tiene un compartimiento 4 de fluido que comprende una formulación líquida de nicotina de cualquier realización descrita en la presente memoria dentro del compartimiento de fluido descrito en la presente memoria. El cartomizador 18 del ejemplo de la Figura 5 incluye un extremo bucal 6, y un extremo 16 de conexión. El extremo 16 de conexión en el ejemplo de la Figura 5 acopla el cartomizador 14 a un cuerpo de dispositivo de evaporación electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, o a una batería del cigarrillo electrónico, o a ambos. El extremo bucal 6 incluye una boquilla 10. En algunos ejemplos, el cartomizador no incluye una boquilla, y en tales ejemplos, el cartomizador puede acoplarse a una boquilla de un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, o el cartomizador puede acoplarse a una batería o al cuerpo de un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, mientras que la boquilla también está acoplada a la batería o al cuerpo del cigarrillo electrónico. En algunos ejemplos, la boquilla es integral con el cuerpo del cigarrillo electrónico. En algunos ejemplos, incluyendo la realización de la Figura 5, el cartomizador 18 comprende el compartimiento 4 de almacenamiento de fluido y un atomizador (no mostrado). En algunos ejemplos, el atomizador comprende un calentador (no mostrado).

Ejemplos

Ejemplo 1: Preparación de formulaciones líquidas de nicotina

Se prepararon varias formulaciones líquidas de nicotina y se añadieron a una solución de relación 3:7 en peso de propilenglicol (PG)/glicerina vegetal (VG), y se mezclaron minuciosamente. Los ejemplos que se muestran a continuación se utilizaron para preparar 10 g de cada una de las formulaciones. Todos los procedimientos son escalables.

Por ejemplo, para hacer formulaciones líquidas de nicotina con una concentración final equivalente de nicotina de base libre del 2% (en peso), se aplicaron los siguientes procedimientos a cada formulación individual.

• Formulación de sal de benzoato de nicotina: Se añadieron 0,15 g de ácido benzoico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,2 g de nicotina al mismo vaso. La mezcla se agitó a 55 °C durante 20 minutos hasta que el ácido benzoico se disolvió completamente y se formó una mezcla aceitosa de color naranja. La mezcla se enfrió hasta condiciones ambientales. Se añadieron 9,65 g de solución PG/VG (3:7) a la sal de benzoato de nicotina naranja y se agitó la mezcla hasta conseguir una solución de formulación visualmente homogénea.

• La formulación de sal de benzoato de nicotina también se puede hacer añadiendo 0,15 g de ácido benzoico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,2 g de nicotina y 9,65 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso de precipitados. A continuación, se agita la mezcla a 55 °C durante 20 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea y sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de citrato de nicotina (comparativa) se preparó añadiendo 0,47 g de ácido cítrico a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,2 g de nicotina y 9,33 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a 90 °C durante 60 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea y sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de malato de nicotina (comparativa) se elaboró añadiendo 0,33 g de ácido málico a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,2 g de nicotina y 9,47 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a 90 °C durante 60 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de succinato de nicotina (comparativa) se elaboró añadiendo 0,29 g de ácido succínico a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,2 g de nicotina y 9,51 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a 90 °C durante 60 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea y sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de salicilato de nicotina (comparativa) se elaboró añadiendo 0,17 g de ácido salicílico a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,2 g de nicotina y 9,63 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a 90 °C durante 60 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea y sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de salicilato de nicotina (comparativa) también puede hacerse añadiendo 0,17 g de ácido salicílico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,2 g de nicotina al mismo vaso. La mezcla se agitó a 90 °C durante 60 minutos hasta que el ácido salicílico se disolvió completamente y se formó una mezcla aceitosa de color naranja. La mezcla se enfrió a condiciones ambientales o se mantuvo a 90 °C cuando se añadieron 9,63g de solución PG/VG (3:7). A continuación, la mezcla se agitó a 90 °C hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de nicotina de base libre (comparativa) se preparó añadiendo 0,2 g de nicotina a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 9,8 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea.

Por ejemplo, para hacer formulaciones líquidas de nicotina con una concentración final equivalente de nicotina de base libre del 3% (en peso), se aplicaron los siguientes procedimientos a cada formulación individual.

• Formulación de sal de benzoato de nicotina: Se añadieron 0,23 g de ácido benzoico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,3 g de nicotina al mismo vaso. La mezcla se agitó a 55 °C durante 20 minutos hasta que el ácido benzoico se disolvió completamente y se formó una mezcla aceitosa de color naranja. La mezcla se enfrió hasta condiciones ambientales. Se añadieron 9,47g de solución PG/VG (3:7) a la sal de benzoato de nicotina naranja y se agitó la mezcla hasta conseguir una solución de formulación visualmente homogénea.

• La formulación de sal de benzoato de nicotina también se puede hacer añadiendo 0,23 g de ácido benzoico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,3 g de nicotina y 9,47 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso de precipitados. A continuación, se agita la mezcla a 55 °C durante 20 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea y sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de citrato de nicotina (comparativa) se preparó añadiendo 0,71 g de ácido cítrico a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,3 g de nicotina y 8,99 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a 90 °C durante 60 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea y sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de malato de nicotina (comparativa) se elaboró añadiendo 0,5 g de ácido málico a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,3 g de nicotina y 9,2 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a 90 °C durante 60 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de levulinato de nicotina (comparativa) se elaboró añadiendo ácido levulínico fundido 0,64 g a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,3 g de nicotina al mismo vaso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se produjo una reacción exotérmica y un producto aceitoso. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron 9,06 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea.

• La formulación de sal de piruvato de nicotina (comparativa) se elaboró añadiendo 0,33 g de ácido pirúvico a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,3 g de nicotina al mismo vaso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se produjo una reacción exotérmica y un producto aceitoso. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron 9,37 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea.

• La formulación de sal de succinato de nicotina (comparativa) se hizo añadiendo 0,44 g de ácido succínico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,3 g de nicotina y 9,26 g de solución PGNG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a 90 °C durante 60 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de salicilato de nicotina (comparativa) se hizo añadiendo 0,26 g de ácido salicílico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,3 g de nicotina y 9,44 g de solución PG/VG (3:7) a el mismo vaso de precipitados. A continuación, la mezcla se agitó a 90 °C durante 60 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de salicilato de nicotina (comparativa) también puede hacerse añadiendo 0,26 g de ácido salicílico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,3 g de nicotina al mismo vaso. La mezcla se agitó a 90 °C durante 60 minutos hasta que el ácido salicílico se disolvió completamente y se formó una mezcla aceitosa de color naranja. La mezcla se enfrió hasta condiciones ambientales o se mantuvo a 90 °C cuando se añadieron 9,44g de solución PG/VG (3:7). A continuación, la mezcla se agitó a 90 °C hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de nicotina de base libre (comparativa) se preparó añadiendo 0,3 g de nicotina a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 9,7 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea.

Por ejemplo, para hacer formulaciones líquidas de nicotina con una concentración final equivalente de nicotina de base libre del 4% (en peso), se aplicaron los siguientes procedimientos a cada formulación individual.

• Formulación de sal de benzoato de nicotina: Se añadieron 0,3 g de ácido benzoico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,4 g de nicotina al mismo vaso. La mezcla se agitó a 55 °C durante 20 minutos hasta que el ácido benzoico se disolvió completamente y se formó una mezcla aceitosa de color naranja. La mezcla se enfrió hasta condiciones ambientales. Se añadieron 9,7g de solución PG/VG (3:7) a la sal de benzoato de nicotina naranja y se agitó la mezcla hasta conseguir una solución de formulación visualmente homogénea.

• La formulación de sal de benzoato de nicotina también se puede hacer añadiendo 0,3 g de ácido benzoico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,4 g de nicotina y 9,7 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, la mezcla se agitó a 55 °C durante 20 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea sin productos químicos sin disolver. Por ejemplo, para hacer formulaciones líquidas de nicotina con una concentración final equivalente de nicotina de base libre del 5% (en peso), se aplicaron los siguientes procedimientos a cada formulación individual.

• Formulación de sal de benzoato de nicotina: Se añadieron 0,38 g de ácido benzoico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,5 g de nicotina al mismo vaso. La mezcla se agitó a 55 °C durante 20 minutos hasta que el ácido benzoico se disolvió completamente y se formó una mezcla aceitosa de color naranja. La mezcla se enfrió hasta condiciones ambientales. Se añadieron 9,12g de solución PG/VG (3:7) a la sal de benzoato de nicotina naranja y se agitó la mezcla hasta conseguir una solución de formulación visualmente homogénea.

• La formulación de sal de benzoato de nicotina también se puede hacer añadiendo 0,38 g de ácido benzoico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,5 g de nicotina y 9,12 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso de precipitados. A continuación, se agita la mezcla a 55 °C durante 20 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea y sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de malato de nicotina (comparativa) se elaboró añadiendo 0,83 g de ácido málico a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,5 g de nicotina y 8,67 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a 90 °C durante 60 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de levulinato de nicotina (comparativa) se elaboró añadiendo ácido levulínico fundido 1,07 g a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,5 g de nicotina al mismo vaso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se produjo una reacción exotérmica y un producto aceitoso. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron 8,43 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea.

• La formulación de sal de piruvato de nicotina (comparativa) se elaboró añadiendo 0,54 g de ácido pirúvico a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,5 g de nicotina al mismo vaso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se produjo una reacción exotérmica y un producto aceitoso. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron 8,96 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea.

• La formulación de sal de succinato de nicotina (comparativa) se elaboró añadiendo 0,73 g de ácido succínico a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,5 g de nicotina y 8,77 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a 90 °C durante 60 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea y sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de sal de salicilato de nicotina (comparativa) se elaboró añadiendo 0,43 g de ácido salicílico a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 0,5 g de nicotina y 9,07 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a 90 °C durante 60 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea y sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de salicilato de nicotina (comparativa) también puede hacerse añadiendo 0,43 g de ácido salicílico a un vaso de precipitados seguido de la adición de 0,5 g de nicotina al mismo vaso. La mezcla se agitó a 90 °C durante 60 minutos hasta que el ácido salicílico se disolvió completamente y se formó una mezcla aceitosa de color naranja. La mezcla se enfrió hasta condiciones ambientales o se mantuvo a 90C cuando se añadieron 9,07g de solución PG/VG (3:7). A continuación, la mezcla se agitó a 90 °C hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea sin productos químicos sin disolver.

• La formulación de nicotina de base libre (comparativa) se preparó añadiendo 0,5 g de nicotina a un vaso de precipitados, seguido de la adición de 9,5 g de solución PG/VG (3:7) al mismo vaso. A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta obtener una solución de formulación visualmente homogénea.

Varias formulaciones que comprenden diferentes sales de nicotina se pueden preparar de manera similar, o diferentes concentraciones de las formulaciones líquidas de nicotina mencionadas anteriormente u otras formulaciones líquidas de nicotina se pueden preparar como un experto en la técnica sabría hacer al leer la presente descripción.

Varias formulaciones que comprenden dos o más sales de nicotina pueden prepararse de manera similar en una solución de relación 3:7 de propilenglicol (PG)/glicerina vegetal (VG). Por ejemplo, se añaden 0,43 g (2,5% en peso de nicotina) de sal de levulinato de nicotina y 0,34 g (2,5% en peso de nicotina) de sal de acetato de nicotina a 9,23 g de solución PG/VG, para lograr una formulación líquida de nicotina al 5% en peso (comparativa).

También se proporciona otra formulación ejemplar. Por ejemplo, 0,23 g (1,33% en peso de nicotina) de sal de benzoato de nicotina (relación molar 1:1 nicotina/ácido benzoico), 0,25 g (1,33% en peso de nicotina) de sal de salicilato de nicotina (relación molar 1:1 nicotina/ácido salicílico) y 0,28 g (1,34% en peso de nicotina) de sal de piruvato de nicotina (relación molar 1:2 nicotina/ácido pirúvico) (comparativa) se añaden a 9,25 g de solución PG/VG, para conseguir una formulación líquida de nicotina al 5% en peso.

Ejemplo 2: Estudio del ritmo cardiaco de las soluciones de nicotina mediante cigarrillo electrónico

Formulaciones ejemplares de levulinato de nicotina (comparativo), benzoato de nicotina, succinato de nicotina (comparativo), salicilato de nicotina (comparativo), malato de nicotina (comparativo), piruvato de nicotina (comparativo), citrato de nicotina (comparativa), nicotina de base libre (comparativa), y un control de propilenglicol se prepararon como se indica en el ejemplo 1 en soluciones al 3% en peso y se administraron de la misma manera mediante un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, al mismo sujeto humano. Se cargaron aproximadamente 0,5 ml de cada solución en un atomizador de cartucho "eRoll" (joyetech.com) para ser utilizados en el estudio. A continuación, el atomizador se conectó a un cigarrillo electrónico "eRoll" (mismo fabricante). La temperatura de funcionamiento era de desde aproximadamente 150 °C a aproximadamente 250 °C, o desde aproximadamente 180 °C a aproximadamente 220 °C.

Se tomaron mediciones de la frecuencia cardiaca durante 6 minutos; desde 1 minuto antes de empezar a inhalar, durante 3 minutos durante la inhalación, y continuando hasta 2 minutos después de finalizar la inhalación. El participante en la prueba dio 10 caladas durante 3 minutos en cada caso. El ritmo cardiaco de base fue el ritmo cardiaco medio durante el primer minuto antes del inicio de la inhalación. El ritmo cardiaco una vez iniciada la inhalación se promedió en intervalos de 20 segundos. La inhalación se produjo cada 20 segundos durante un total de 3 minutos. La frecuencia cardiaca normalizado se definió como la relación entre el punto de datos de frecuencia cardiaca individual y la frecuencia cardiaca base. Los resultados finales se presentaron como ritmo cardiaco normalizado, mostrado para los primeros 4 minutos en la Figura 1.

La Figura 1 resume los resultados de las mediciones de ritmo cardiaco tomadas para una variedad de formulaciones líquidas de nicotina. Para facilidad de referencia al revisar la Figura 1 , en el punto de tiempo de 180 segundos, de arriba hacia abajo (ritmo cardiaco normalizado más alto a ritmo cardiaco normalizado más bajo), las formulaciones líquidas de nicotina son las siguientes: formulación de salicilato de nicotina (comparativa), formulación de malato de nicotina (comparativa), formulación de levulinato de nicotina (comparativa) (casi idéntica a la formulación de malato de nicotina a los 180 segundos, por lo tanto, como segundo punto de referencia: la curva de la formulación de malato de nicotina es inferior a la curva de la formulación de levulinato de nicotina en el punto temporal de 160 segundos), la formulación de piruvato de nicotina (comparativa), la formulación de benzoato de nicotina, la formulación de citrato de nicotina (comparativa), la formulación de succinato de nicotina (comparativa) y la formulación de nicotina de base libre (comparativa). La curva inferior (ritmo cardiaco normalizado más bajo) en el punto temporal de 180 segundos se asocia con el placebo (100% propilenglicol). Las formulaciones de prueba que contienen una sal de nicotina provocan un aumento más rápido y significativo de la frecuencia cardíaca que el placebo. Las formulaciones de prueba que comprenden una sal de nicotina también causan un aumento más rápido y significativo cuando se comparan con una formulación de nicotina de base libre con la misma cantidad de nicotina por peso. Además, las sales de nicotina (por ejemplo, benzoato de nicotina y piruvato de nicotina) preparadas a partir de los ácidos que tienen presiones de vapor calculadas entre 20 - 200 mm Hg a 200 °C (ácido benzoico (171,66 mm Hg), con la excepción del ácido pirúvico (que tiene un punto de ebullición de 165 °C), respectivamente) causan un aumento más rápido de la frecuencia cardíaca que el resto. Las sales de nicotina (por ejemplo, levulinato de nicotina, benzoato de nicotina y salicilato de nicotina) preparadas a partir de los ácidos (ácido benzoico, ácido levulínico y ácido salicílico, respectivamente) también provocan un aumento más significativo de la frecuencia cardíaca. Así pues, pueden utilizarse otras sales de nicotina adecuadas formadas por los ácidos con una presión de vapor similar y/o un punto de ebullición similar de acuerdo con la práctica de la presente invención. Esta experiencia de aumento de la frecuencia cardíaca teóricamente próxima o teóricamente comparable a la de un cigarrillo de combustión tradicional no se ha demostrado ni identificado en otros dispositivos de cigarrillo electrónico. Tampoco se ha demostrado o identificado en dispositivos de vaporización electrónica de baja temperatura (cigarrillos electrónicos) que no queman el tabaco, incluso cuando se utiliza una sal de nicotina (una solución de 20% (en peso) o más de sal de nicotina) como aditivo para el tabaco. Así, los resultados de este experimento son sorprendentes e inesperados.

Ejemplo 3: Estudio de satisfacción de la solución de sal de nicotina mediante cigarrillo electrónico

Además del estudio de frecuencia cardíaca mostrado en el Ejemplo 2, se utilizaron formulaciones líquidas de nicotina (utilizando formulaciones líquidas de nicotina al 3% en peso como se describe en el Ejemplo 1) para realizar un estudio de satisfacción utilizando 11 participantes de prueba. El participante de la prueba, un dispositivo de evaporación electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, y/o un usuario de cigarrillos tradicionales, debía no haber ingerido nicotina durante al menos 12 horas antes de la prueba. El participante dio 10 caladas utilizando un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, (el mismo que se utilizó en el Ejemplo 2) durante 3 minutos en cada caso, y luego se le pidió que calificara el nivel de satisfacción física y emocional que sentía en una escala de 0 a 10, siendo 0 ninguna satisfacción física o emocional. A partir de las puntuaciones dadas para cada fórmula, se clasificaron las fórmulas del 1 al 8, siendo 1 la puntuación más alta y 8 la más baja. Las clasificaciones de cada ácido se promediaron entre los 11 participantes para generar las clasificaciones medias de la Tabla 1. El benzoato de nicotina, el piruvato de nicotina (comparativo), el salicilato de nicotina (comparativo) y el levulinato de nicotina (comparativo) obtuvieron buenos resultados, seguidos del malato de nicotina (comparativo), el succinato de nicotina (comparativo) y el citrato de nicotina (comparativo).

Tabla 1

* comparativa

Basándose en el Estudio de Satisfacción, las formulaciones de sales de nicotina con ácidos que tienen intervalos de presión de vapor de entre >20 mm Hg @ 200 °C, o 20-200 mm Hg @ 200 °C, o 100-300 mm Hg @ 200 °C proporcionan más satisfacción que el resto (excepto el ácido pirúvico que tiene un punto de ebullición de 165 °C). Como referencia, se ha determinado que el ácido salicílico (comparativo) tiene una presión de vapor de unos 135,7 mm Hg @ 200 °C, el ácido benzoico tiene una presión de vapor de unos 171,7 mm Hg @ 200 °C, y el ácido levulínico (comparativo) tiene una presión de vapor de unos 149 mm Hg @ 200 °C.

Además, basándose en el Estudio de Satisfacción, las formulaciones líquidas de nicotina, por ejemplo las formulaciones líquidas de sal de nicotina, que comprenden ácidos que se degradan a la temperatura de funcionamiento del dispositivo (es decir, ácido málico) fueron clasificadas como bajas. Sin embargo, las formulaciones líquidas de nicotina, por ejemplo las formulaciones líquidas de sal de nicotina, que contienen ácidos que no se degradan a la temperatura de funcionamiento del dispositivo (por ejemplo, el ácido benzoico) se clasificaron como altas. Así, los ácidos propensos a la degradación a la temperatura de funcionamiento del dispositivo son menos favorables en comparación con los ácidos no propensos a la degradación.

Ejemplo comparativo 4: Formulación de prueba 1 (TF1):

Se utilizó una solución de levulinato de nicotina en glicerol que contenía sal de nicotina: 1,26g (12,6% en peso) de levulinato de nicotina 1:38,74g (87,4% en peso) de glicerol - Peso total 10,0g.

Se añadió levulinato de nicotina puro al glicerol y se mezcló minuciosamente. La L-Nicotina tiene una masa molar de 162,2 g, y la masa molar del ácido levulínico es de 116,1 g. En una relación molar 1:3, el porcentaje en peso de nicotina en el levulinato de nicotina viene dado por: 162,2 g / (162,2 g (3 x 116,1 g)) = 31,8% (en peso).

Ejemplo comparativo 5: Formulación de prueba 2 (TF2):

Se disolvió una solución de nicotina de base libre en glicerol que comprendía 0,40 g (4,00% en peso) de L-nicotina en 9,60 g (96,0% en peso) de glicerol y se mezcló minuciosamente.

Ejemplo comparativo 6: Estudio de la frecuencia cardíaca de las soluciones de nicotina mediante cigarrillo electrónico:

Ambas formulaciones (TF1 y TF2) se administraron de la misma manera mediante un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, al mismo sujeto humano: se cargaron aproximadamente 0,6 ml de cada solución en un atomizador de cartucho "eGo-C" (joyetech.com). A continuación, el atomizador se conectó a continuación a un cigarrillo electrónico "eVic" (mismo fabricante). Este modelo de cigarrillo electrónico permite ajustar la tensión, y por tanto la potencia, a través del atomizador. La temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico es de desde aproximadamente 150 °C a aproximadamente 250 °C, o de desde aproximadamente 180 °C a aproximadamente 220 °C.

El atomizador en ambos casos tiene una resistencia de 2.4 ohmios, y el cigarrillo electrónico fue ajustado a 4.24 V, dando como resultado en 7.49 W de potencia.(P = VA2 / R)

El ritmo cardiaco se midió en intervalos de 30 segundos durante diez minutos desde el inicio de la calada. Los participantes en la prueba dieron 10 caladas durante 3 minutos en cada caso (línea continua (2° pico más alto): cigarrillo, línea punteada oscura (pico más alto): formulación 1 de prueba (TF1 - formulación líquida de nicotina), línea punteada clara: formulación 2 de prueba (TF2 - formulación líquida de nicotina). En la Figura 2 se muestra la comparación entre el cigarrillo, TF1 y TF2.

En la Figura 2 se muestra claramente que la formulación de prueba con levulinato de nicotina (TF1) provoca un aumento más rápido de la frecuencia cardíaca que la nicotina sola (TF2). Además, el TF1 se asemeja más a la tasa de aumento de un cigarrillo. Se probaron otras sales y también se observó que aumentaban el ritmo cardiaco en relación con una solución de nicotina pura. Así pues, pueden utilizarse otras sales de nicotina adecuadas que causen un efecto similar de acuerdo con la práctica de la presente invención. Por ejemplo, otros cetoácidos (alfa-cetoácidos, beta-cetoácidos, gamma-cetoácidos y similares) como el ácido pirúvico, el ácido oxalacético, el ácido acetoacético y similares. Esta experiencia de aumento de la frecuencia cardíaca comparable a la de un cigarrillo de combustión tradicional no se ha demostrado ni identificado en otros dispositivos de cigarrillos electrónicos, ni tampoco en dispositivos de vaporización electrónica de baja temperatura que no queman el tabaco, incluso cuando se utilizó una sal de nicotina (una solución al 20% (en peso) o más de sal de nicotina) como aditivo para el tabaco. Por lo tanto, los resultados de este experimento son sorprendentes e inesperados.

Además, los datos parecen correlacionarse bien con los resultados anteriores mostrados en la Figura 2.

Como se observó anteriormente en el Estudio de Satisfacción, las formulaciones de sales de nicotina con ácidos que tienen presiones de vapor de entre 20 - 300 mm Hg @ 200 °C proporcionan más satisfacción que el resto, con excepción de la formulación líquida de nicotina hecha con ácido pirúvico, que tiene un punto de ebullición de 165 °C, como se observa en la Figura 3. Además, basándose en el Estudio de Satisfacción, las formulaciones líquidas de nicotina, por ejemplo las formulaciones líquidas de sal de nicotina, que comprenden ácidos que se degradan a la temperatura de funcionamiento del dispositivo (es decir, ácido málico) se clasificaron como bajas, y las formulaciones líquidas de nicotina, por ejemplo las formulaciones líquidas de sal de nicotina, que comprenden ácidos que no se degradan a la temperatura de funcionamiento del dispositivo (es decir, ácido benzoico) se clasificaron como altas. Así, los ácidos propensos a la degradación a la temperatura de funcionamiento del dispositivo son menos favorables en comparación con los ácidos no propensos a la degradación. Basándose en los hallazgos de la presente memoria, se esperaba que estas formulaciones líquidas de nicotina tuvieran una o más de las siguientes propiedades:

- una presión de vapor de entre 20 - 300 mm Hg @ 200 °C,

- una presión de vapor > 20 mm Hg @ 200 °C,

- una diferencia entre el punto de ebullición y el punto de fusión de al menos 50 °C, y un punto de ebullición superior a 160 °C, y un punto de fusión inferior a 160 °C,

- una diferencia entre el punto de ebullición y el punto de fusión de al menos 50 °C, y un punto de ebullición como máximo 40 °C inferior a la temperatura de funcionamiento, y un punto de fusión como mínimo 40 °C inferior a la temperatura de funcionamiento, y

- resistente a la degradación a la temperatura de funcionamiento del dispositivo.

Tmax - Tiempo hasta la concentración máxima en sangre: Basándose en los resultados establecidos en la presente memoria, un usuario de un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, que comprenda la formulación líquida de nicotina experimentará una tasa comparable de satisfacción física y emocional al usar una formulación que comprenda una mezcla de sales de nicotina preparada con un ácido apropiado al menos 1,2X a 3X más rápido que al usar una formulación que comprenda una nicotina de base libre. Como se ilustra en la FIG. 1: La nicotina de una formulación de sales de nicotina parece generar un latido del corazón que es casi 1,2 veces el de una frecuencia cardíaca normal para un individuo aproximadamente 40 segundos después del comienzo de la calada; mientras que la nicotina de una formulación de nicotina de base libre parece generar un latido del corazón que es casi 1,2 veces el de una frecuencia cardíaca normal para un individuo aproximadamente 110 segundos después del comienzo de la calada; una diferencia de 2,75 X en tiempo para alcanzar un nivel de satisfacción inicial comparable.

Nuevamente, esto no sería inconsistente con los datos de la Figura 2, donde los datos ilustran que aproximadamente a los 120 segundos (2 minutos), la frecuencia cardíaca de los participantes de la prueba alcanzó un máximo de 105 - 110 lpm ya sea con un cigarrillo regular o con una formulación líquida de nicotina (TF1); mientras que los ritmos cardíacos de esos mismos participantes sólo alcanzaron un máximo de aproximadamente 86 lpm aproximadamente a los 7 minutos con una formulación de nicotina de base libre (TF2); también una diferencia en el efecto de 1,2 veces mayor con las sales de nicotina (y cigarrillos regulares) frente a la nicotina de base libre.

Además, cuando se consideran los niveles máximos de satisfacción (alcanzados aproximadamente a los 120 segundos de iniciada la inhalación (tiempo =0) y observando la pendiente de la línea para una frecuencia cardíaca normalizada, la pendiente aproximada de aquellas formulaciones líquidas de nicotina que superan el intervalo de la formulación líquida de nicotina de base libre entre 0,0054 hrn/s y 0,0025 hrn/s. En comparación, la pendiente de la línea para la formulación líquida de nicotina de base libre es de aproximadamente 0,002. Esto sugeriría que la concentración de nicotina disponible será administrada al usuario a una velocidad entre 1,25 y 2,7 veces más rápida que la de una formulación de base libre.

En otra medida de rendimiento; Cmax - Concentración máxima de nicotina en sangre; se ha anticipado que se medirán tasas similares de aumento en la concentración de nicotina en sangre, a las ilustradas anteriormente. Es decir, se anticipó basándose en los hallazgos de la presente memoria, y de forma inesperada basándose en la técnica conocida hasta la fecha, que habría Cmax comparables entre el cigarrillo común y ciertas formulaciones líquidas de nicotina, pero con una Cmax más baja en una solución de nicotina de base libre.

De manera similar, se anticipó basándose en los hallazgos de la presente memoria, y de forma inesperada basándose en la técnica conocida hasta la fecha, que ciertas formulaciones líquidas de nicotina tendrían una tasa más alta de niveles de absorción de nicotina en la sangre en períodos de tiempo tempranos. De hecho, el Ejemplo 8 presenta datos para dos formulaciones salinas consistentes con estas predicciones que se hicieron basándose en los hallazgos y pruebas señalados en la presente memoria, y de forma inesperada en comparación con el arte disponible hasta la fecha.

Ejemplo 7: Estudio de la frecuencia cardíaca de las soluciones de nicotina mediante el cigarrillo electrónico

Formulaciones ejemplares de levulinato de nicotina (comparativo), benzoato de nicotina, succinato de nicotina (comparativo), salicilato de nicotina (comparativo), malato de nicotina (comparativo), piruvato de nicotina (comparativo), citrato de nicotina (comparativo), sorbato de nicotina (comparativo), laurato de nicotina (comparativo), nicotina de base libre (comparativo), y un control de propilenglicol se preparan como se indica en el Ejemplo 1 y se administran de la misma manera mediante un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir un cigarrillo electrónico, al mismo sujeto humano. Se cargan aproximadamente 0,5 ml de cada solución en un atomizador de cartucho "eRoll" (joyetech.com) que se ha de utilizar en el estudio. A continuación, el atomizador se conecta a un cigarrillo electrónico "eRoll" (mismo fabricante). La temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico es de desde aproximadamente 150 °C a aproximadamente 250 °C, o de desde aproximadamente 180 °C a aproximadamente 220 °C.

Las mediciones del ritmo cardiaco se realizan durante 6 minutos; desde 1 minuto antes de empezar a dar caladas, durante 3 minutos durante las caladas, y continuando hasta 2 minutos después de finalizar las caladas. El participante en la prueba da 10 caladas durante 3 minutos en cada caso. La frecuencia cardiaca de base es la frecuencia cardiaca media durante el primer minuto antes de empezar a dar caladas. La frecuencia cardiaca una vez iniciada la inhalación se promedia en intervalos de 20 segundos. La frecuencia cardiaca normalizada se define como la relación entre el punto de datos de frecuencia cardiaca individual y la frecuencia cardiaca base. Los resultados finales se presentan como frecuencia cardiaca normalizada.

Ejemplo 8: Análisis de plasma sanguíneo

Se realizaron pruebas de plasma sanguíneo en 24 sujetos (n = 24). Se utilizaron cuatro artículos de prueba en este estudio: un cigarrillo de referencia y tres formulaciones líquidas de nicotina utilizadas en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, con una temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 250 °C, o de aproximadamente 180 °C a aproximadamente 220 °C. El cigarrillo de referencia fue Pall Mall (Nueva Zelanda). Se probaron tres formulaciones líquidas de nicotina en el cigarrillo electrónico: 2% de base libre (en peso basado en nicotina) (comparativa), 2% de benzoato (en peso basado en nicotina, relación molar 1:1 entre nicotina y ácido benzoico) y 2% de malato (en peso basado en nicotina, relación molar 1:2 entre nicotina y ácido málico) (comparativa). Las tres formulaciones líquidas de nicotina eran formulaciones líquidas preparadas como se describe en el Ejemplo 1.

La concentración de nicotina en cada una de las formulaciones se confirmó utilizando un espectrofotómetro de UV (Cary 60, fabricado por Agilent). Las soluciones de muestra para el análisis con UV se hicieron disolviendo 20mg de cada una de las formulaciones en 20 ml de HCl al 0,3% en agua. A continuación, las soluciones de muestra se escanearon en el espectrofotómetro de UV y el pico característico de nicotina a 259 nm se utilizó para cuantificar la nicotina en la muestra frente a una solución estándar de 19,8 pg/ml de nicotina en el mismo diluyente. La solución estándar se preparó disolviendo en primer lugar 19,8 mg de nicotina en 10 ml de HCl al 0,3% en agua, seguido de una dilución 1:100 con HCl al 0,3% en agua. Las concentraciones de nicotina reportadas para todas las formulaciones estuvieron dentro del intervalo de 95%-105% de las concentraciones reivindicadas.

Todos los sujetos fueron capaces de consumir 30-55 mg de la formulación líquida de cada mezcla probada utilizando el cigarrillo electrónico.

Resultados de la bibliografía: C. Bullen et al, Tobacco Control 2010, 19:98-103

Cigarrillo (5min adlib, n=9): Tmax = 14,3 (8,8-19,9), Cmax = 13,4 (6,5-20,3)

1,4% E-cig (5min adlib, n=8) : Tmax = 19,6 (4,9-34,2), Cmax = 1,3 (0,0-2,6)

Nicorette Inhalator (20 mg/20 min, n=10): Tmax = 32,0 (18,7-45,3), Cmax = 2,1 (1,0-3,1)

Cmax estimado de las mezclas con un 2% de nicotina:

Cmax = Masa consumida * Intensidad * Biodisponibilidad / (Volumen de Distribución * Peso Corporal) = 40mg * 2% * 80% / (2.6L/kg * 75kg) = 3.3 ng/ml

Cmax estimado de las mezclas con un 4% de nicotina:

Cmax = Masa consumida * Intensidad * Biodisponibilidad / (Volumen de distribución * Peso corporal) = 40mg * 4% * 80% / (2,6L/kg * 75kg) = 6,6 ng/ml

Los perfiles farmacocinéticos de las pruebas de plasma sanguíneo se muestran en la Figura 6; mostrando concentraciones de nicotina en sangre (ng/ml) a lo largo del tiempo después de la primera calada (inhalación) del aerosol desde el cigarrillo electrónico o del humo del cigarrillo de referencia. Se realizaron diez caladas a intervalos de 30 segundos comenzando en el instante =0 y continuando durante 4,5 minutos. Es probable, basándose en los datos mostrados en la Figura 6 y en otros estudios de la presente memoria, que la formulación de base libre sea estadísticamente diferente de las formulaciones de sal y/o del cigarrillo de referencia con respecto a Cmax, ya que parece inferior a las demás probadas en varios puntos temporales. Además, un experto en la técnica, tras revisar la descripción de la presente memoria, podría realizar correctamente una prueba para determinar las diferencias estadísticamente reales entre una o más formulaciones y el cigarrillo, o entre las propias formulaciones en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico. Para facilidad de referencia, la Tabla 2 presenta la cantidad de nicotina detectada (como promedio de todos los usuarios) para cada formulación y el cigarrillo de referencia, presentada en ng/ml, junto con Cmax y Tmax. Los datos de estas tablas, junto con los datos brutos por lo tanto, se utilizaron para generar las Figuras 6, 7 y 8.

Tabla 2

*comparativa

En la Figura 7 se muestra la comparación de Cmax y Tmax de las tres formulaciones líquidas de nicotina y del cigarrillo de referencia. Debido al límite de tiempo del período de lavado, la concentración de nicotina en sangre de referencia (en t=-2 y t=0 min) fue mayor para las muestras consumidas en un momento posterior del día de la prueba. Los datos de las Figuras 6-7 muestran los valores corregidos de concentración de nicotina en sangre (es decir, la concentración aparente de nicotina en sangre en cada punto temporal menos la concentración de nicotina de referencia de la misma muestra). La Figura 8 muestra los datos de Tmax calculados utilizando la concentración de nicotina en sangre corregida. El cigarrillo de referencia, la formulación líquida de nicotina que comprende benzoato de nicotina, y la formulación líquida de nicotina que comprende malato de nicotina mostraron una Cmax más alta y un Tmax más bajo que la formulación líquida de nicotina con nicotina de base libre. El rendimiento superior de las formulaciones líquidas de nicotina que comprenden benzoato de nicotina y malato de nicotina en comparación con la nicotina de base libre se debe probablemente a la mayor eficacia de transferencia de la sal de nicotina procedente del líquido al aerosol en comparación con la nicotina de base libre, lo que permite que la nicotina sea administrada de manera más eficiente a los pulmones del usuario y/o a los alvéolos de los pulmones del usuario.

El contenido de la formulación líquida de nicotina y las propiedades de los ácidos probados proporcionan una explicación plausible de cómo los datos de las pruebas de plasma sanguíneo corroboran la clasificación inferior del ácido málico en comparación con el ácido benzoico, como se describe en el Ejemplo 1. En los experimentos de plasma sanguíneo, la formulación de malato de nicotina (comparativa) comprendía una relación molar 1:2 de nicotina a ácido málico, y la formulación de benzoato de nicotina comprendía una relación molar 1:1 de nicotina a ácido benzoico. Como se explica más adelante, se necesita ácido málico adicional para vaporizar la nicotina porque el ácido málico se degrada a la temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico. Por lo tanto, es probable que el aerosol generado utilizando ácido málico comprenda productos de degradación, lo que podría dar como resultado una experiencia desfavorable para un usuario dando así como resultado una clasificación inferior. Por ejemplo, una experiencia desfavorable comprende un sabor, una respuesta nerviosa, y/o una irritación de uno o más de una cavidad oral, un tracto respiratorio superior, y/o los pulmones.

Ejemplo 9: Pruebas de plasma sanguíneo

Se realizan pruebas de plasma sanguíneo en 24 sujetos (n = 24). En este estudio se han usado ocho artículos de prueba: un cigarrillo de referencia y siete mezclas administradas a un usuario en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, como un aerosol. La temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico es desde aproximadamente 150 °C a aproximadamente 250 °C, o desde aproximadamente 180 °C a aproximadamente 220 °C. El cigarrillo de referencia es Pall Mall (Nueva Zelanda). Se prueban siete mezclas: 2% de base libre (comparativa), 2% de benzoato, 4% de benzoato, 2% de citrato (comparativa), 2% de malato (comparativa), 2% de salicilato (comparativa) y 2% de succinato (comparativa). Las siete mezclas son formulaciones líquidas preparadas según protocolos similares al descritoinfray en el Ejemplo 1.

Todos los sujetos deben consumir 30-55 mg de la formulación líquida de cada mezcla probada. Se han de realizar diez caladas a intervalos de 30 segundos, comenzando en el instante =0 y continuando durante 4,5 minutos. El ensayo de plasma de sangre ocurre durante al menos 60 minutos desde la primera calada (t=0). Los datos farmacocinéticos (por ejemplo, Cmax., Tmax., AUC) para nicotina en el plasma de los usuarios se obtienen en varios períodos de tiempo durante esos 60 minutos, junto con las tasas de absorción de nicotina dentro de los primeros 90 segundos para cada artículo de prueba.

Ejemplo 10: Análisis de plasma sanguíneo

Se realizan pruebas de plasma sanguíneo en veinticuatro sujetos (n = 24). En este estudio se han usado once artículos de prueba: un cigarrillo de referencia y diez mezclas administradas a un usuario en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, en forma de aerosol. El cigarrillo de referencia es Pall Mall (Nueva Zelanda). La temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico es desde aproximadamente 150 °C a aproximadamente 250 °C, o desde aproximadamente 180 °C a aproximadamente 220 °C. Se probaron diez mezclas: 2% de base libre (comparativa), 2% de benzoato, 2% de sorbato (comparativa), 2% de piruvato (comparativa), 2% de laurato (comparativa), 2% de levulinato (comparativa), 2% de citrato (comparativa), 2% de malato (comparativa), 2% de salicilato (comparativa) y 2% de succinato (comparativa). Las diez mezclas son formulaciones líquidas preparadas según protocolos similares al descritoinfray en el Ejemplo 1.

Todos los sujetos deben consumir 30-55 mg de la formulación líquida de cada mezcla probada. Se realizarán diez caladas a intervalos de 30 segundos, comenzando en el tiempo =0 y continuando durante 4,5 minutos. El análisis del plasma sanguíneo se realizará durante al menos 60 minutos desde la primera calada (t=0). Los datos farmacocinéticos (por ejemplo, Cmax, Tmax, AUC) para nicotina en el plasma de los usuarios se obtienen en varios períodos de tiempo durante esos 60 minutos, junto con las tasas de absorción de nicotina dentro de los primeros 90 segundos para cada artículo de prueba.

Ejemplo 11: Análisis de plasma sanguíneo

Se realizan pruebas de plasma sanguíneo en veinticuatro sujetos (n = 24). En este estudio se han usado veintiún artículos de prueba: un cigarrillo de referencia y veinte mezclas administradas a un usuario en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, como un aerosol. El cigarrillo de referencia es Pall Mall (Nueva Zelanda). La temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico es de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 250 °C, o desde aproximadamente 180 °C a aproximadamente 220 °C. Se probaron veinte mezclas: 2% de base libre (comparativa), 4% de base libre (comparativa), 2% de benzoato, 4% de benzoato, 2% de sorbato (comparativa), 4% de sorbato (comparativa), 2% de piruvato (comparativa), 4% de piruvato (comparativa), 2% de laurato (comparativa), 4% de laurato (comparativa), 2% de levulinato (comparativa), 4% de levulinato (comparativo), 2% de citrato (comparativo), 4% de citrato (comparativo), 2% de malato (comparativo), 4% de malato (comparativo), 2% de salicilato (comparativo), 4% de salicilato (comparativo), 2% de succinato (comparativo) y 4% de succinato (comparativo). Las veinte mezclas son formulaciones líquidas preparadas según protocolos similares al descritoinfray en el Ejemplo 1.

Todos los sujetos deben consumir 30-55 mg de la formulación líquida de cada mezcla probada. Se realizarán diez caladas a intervalos de 30 segundos, comenzando en el tiempo =0 y continuando durante 4,5 minutos. El análisis del plasma sanguíneo se realizará durante al menos 60 minutos desde la primera calada (t=0). Los datos farmacocinéticos (por ejemplo, Cmax, Tmax, AUC) de la nicotina en el plasma de los usuarios se obtienen en varios períodos de tiempo durante esos 60 minutos, junto con las tasas de absorción de nicotina dentro de los primeros 90 segundos para cada artículo de prueba.

Ejemplo 12: Análisis de plasma sanguíneo

Se realizan pruebas de plasma sanguíneo en veinticuatro sujetos (n = 24). En este estudio se han usado veintiún artículos de prueba: un cigarrillo de referencia y veinte mezclas administradas a un usuario en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, como un aerosol. El cigarrillo de referencia es Pall Mall (Nueva Zelanda). La temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico es desde aproximadamente 150 °C a aproximadamente 250 °C, o desde aproximadamente 180 °C a aproximadamente 220 °C. Se probaron veinte mezclas: 2% de base libre (comparativa), 1% de base libre (comparativa), 2% de benzoato, 1% de benzoato, 2% de sorbato (comparativa), 1% de sorbato (comparativa), 2% de piruvato (comparativa), 1% de piruvato (comparativa), 2% de laurato (comparativa), 1% de laurato (comparativa), 2% de levulinato (comparativa), 1% de levulinato (comparativo), 2% de citrato (comparativo), 1% de citrato (comparativo), 2% de malato (comparativo), 1% de malato (comparativo), 2% de salicilato (comparativo), 1 % de salicilato (comparativo), 2% de succinato (comparativo), y 1 % de succinato (comparativo). Las veinte mezclas son formulaciones líquidas preparadas según protocolos similares al descritoinfray en el Ejemplo 1.

Ejemplo 13: Pruebas con sal de nicotina en forma de aerosol

El sistema experimental comprendía un borboteador de vidrio (borboteador-1), una almohadilla filtrante Cambridge y 2 borboteadores de vidrio (trampa-1 y trampa-2, conectados en secuencia) para atrapar cualquier volátil que pase a través de la almohadilla filtrante. Se conectó un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, a la entrada del borboteador 1, y se activó mediante una máquina de fumar conectada a la salida de la trampa 2 bajo el régimen de caladas diseñado. El régimen de caladas comprendía: Número de caladas por muestra=30, volumen de la calada=60 cc, duración de la calada=4s. El disolvente de la trampa era HCl al 0,3% en agua. Las formulaciones líquidas de nicotina que se probaron fueron: nicotina de base libre (comparativa), benzoato de nicotina en relaciones molares de nicotina a ácido de 1:0,4, 1:0,7, 1:1 y 1:1,5, y malato de nicotina (comparativa) en relaciones molares de nicotina a ácido de 1:0,5 y 1:2. Las formulaciones líquidas de nicotina se generaron utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. En el sistema experimental, los analitos gaseosos (es decir, vapores) fueron capturados por los borboteadores.

El procedimiento comprendía:

• Pesar las siguientes piezas antes de empezar a dar caladas: el cigarrillo electrónico lleno de formulación líquida de nicotina, el borboteador-1 lleno de 35 ml de disolvente de trampa, una almohadilla filtrante limpia y un soporte de almohadilla, la trampa-1 llena de 20 ml de disolvente de trampa, y la trampa-2 llena de 20 ml de disolvente de trampa;

• conectar en la siguiente secuencia: el cigarrillo electrónico, el borboteador-1, la almohadilla filtrante, la trampa-1, la trampa-2 y la máquina de fumar; •

• la acción de fumar se realizó con el régimen de caladas antes mencionado. Después de cada calada se dio una bocanada de aire limpio de la misma dimensión y duración;

• pesar todas las piezas tras finalizar el régimen de caladas. El tubo de entrada del borboteador-1 se ensayó con 10 ml de disolvente trampa en partes alícuotas de 1 ml. Se calculó la cantidad total de disolvente en el borboteador-1 después de inhalar con la corrección de la pérdida de agua de 60 caladas. La almohadilla filtrante se cortó por la mitad y cada mitad se extrajo en 20 ml de disolvente trampa durante 2 horas. El extracto de la almohadilla se filtró a través de un filtro de jeringa de nylon de 0,2 gm. La mitad frontal del soporte de almohadilla se ensayó con 5 ml de disolvente de trampa. La mitad posterior del soporte de la almohadilla se analizó con 3 ml de disolvente de trampa;

• analizar las soluciones por espectroscopia de UV-Vis. La absorbancia a 259 nm se utilizó para calcular la concentración de nicotina. La absorbancia a 230 nm se utilizó para calcular la concentración de ácido benzoico. El ácido málico se cuantificó utilizando el kit de prueba UV de ácido málico de NZYTech Inc.

Resultados y análisis

Recuperación de analitos

La cantidad total recuperada de cada analito (nicotina, ácido benzoico y ácido málico) se calculó como la suma de la cantidad ensayada de todas las partes. No se detectó ningún analito en la trampa-1 ni en la trampa-2. El porcentaje de recuperación se calculó dividiendo la cantidad total recuperada por la cantidad teórica generada por el cigarrillo electrónico. La Tabla 3 muestra el porcentaje de recuperación de nicotina en formulaciones líquidas de nicotina de base libre, formulaciones líquidas de benzoato de nicotina y formulaciones líquidas de malato de nicotina. La Tabla 3 también muestra el porcentaje de recuperación de ácido benzoico en las formulaciones líquidas de benzoato de nicotina y el porcentaje de recuperación de ácido málico en las formulaciones líquidas de malato de nicotina.

Tabla 3

‘ comparativa

El porcentaje de recuperación del ácido málico fue significativamente inferior al de la nicotina y ácido benzoico, con una mayor variabilidad entre las réplicas de muestras. Se informó que el ácido málico se descompone térmicamente a 150 °C, una temperatura que es inferior a la temperatura de funcionamiento común de los cigarrillos electrónicos. La baja recuperación de ácido málico encontrada en el aerosol concuerda con la inestabilidad térmica del ácido málico. Esto conduce a una baja proporción efectiva de nicotina y ácido málico en el aerosol en comparación con la proporción en la formulación líquida de nicotina. Por lo tanto, el estado de protonación de la nicotina también es menor en el aerosol, lo que se traducirá en una menor presencia efectiva de nicotina en el aerosol generado con una formulación líquida de malato de nicotina (comparativa). La menor recuperación de nicotina en el caso de la formulación líquida de nicotina de base libre, en comparación con las formulaciones líquidas de nicotina, podría deberse al procedimiento de recogida de muestras y ensayo, ya que una pequeña parte de la nicotina gaseosa se escapó del sistema de fumadores.

Nicotina volátil en aerosol

La cantidad de nicotina en el aerosol que sale del dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, se examinó calculando el porcentaje de nicotina capturado en el borboteador-1 en comparación con el total de nicotina recuperada. Se espera que el ácido benzoico resida en las partículas (es decir, gotitas de líquido) del aerosol, ya que no es volátil. Por lo tanto, el ácido benzoico se utilizó como marcador de partículas de nicotina, dado que se espera que protonate la nicotina en una relación molar de 1:1, lo que hará que la nicotina esté presente en el aerosol, en algunas realizaciones en una fase no gaseosa del aerosol. La cantidad de nicotina vaporizada se calculó comparando la diferencia entre la cantidad de ácido benzoico capturada en el borboteador-1 y la cantidad de ácido benzoico en la formulación líquida de nicotina.

Se encontró una relación lineal entre la cantidad de nicotina capturada en el borboteador-1 y la relación molar de ácido benzoico a nicotina en las formulaciones líquidas de nicotina (Figura 9). A una relación molar de 1:1 de nicotina a ácido benzoico, la nicotina se protonó completamente y se midió la cantidad mínima de vapor recogido en el borboteador-1. Además, a una relación molar de 1:1,5 de nicotina a ácido benzoico, no se detectó ninguna disminución adicional en la cantidad de nicotina vaporizada. También debe observarse que el borboteador-1 recogió un mayor porcentaje de nicotina de base libre, que indica que se generó una mayor concentración de nicotina en fase gaseosa cuando se utilizó nicotina en base libre en la formulación líquida de nicotina.

Teóricamente, el ácido málico, que es diprótico, protonará la nicotina a una relación molar de 0,5:1 de ácido málico a nicotina. Sin embargo, se sabe que el ácido málico se degrada a la temperatura de funcionamiento del cigarrillo electrónico, lo que da lugar a una baja eficacia de transferencia desde la formulación líquida al aerosol. Así, dada la baja eficacia de transferencia del ácido málico, la relación efectiva de nicotina a ácido málico en el aerosol fue de 0,23 cuando se generó utilizando la formulación líquida de nicotina que comprendía una relación molar de 1:0,5 de nicotina a ácido málico y de 0,87 cuando se generó utilizando la formulación líquida de nicotina que comprendía una relación molar de 1:2 de nicotina a ácido málico. Como era de esperar, el porcentaje de ácido capturado en el borboteador-1 cuando se utilizó una formulación líquida de nicotina que comprendía una relación molar de 1:0,5 de nicotina a ácido málico se situó entre el porcentaje de ácido recuperado cuando se utilizaron formulaciones líquidas de nicotina que comprendían una relación molar de 1:0,4 y 1:0,7 de nicotina a ácido benzoico. La formulación líquida de nicotina con una relación molar de nicotina a ácido málico de 1:2 administró un aerosol que comprendía una relación molar de nicotina a ácido málico de 1:0,87, conteniendo así un exceso de ácido málico sobre el necesario para protonar completamente la nicotina, dejando sólo un 14,7% de nicotina capturada en el borboteador 1 (Figura 10).

La nicotina vaporizada que permanece en partículas tiene más probabilidades de desplazarse hacia los alvéolos y llegar a la sangre del usuario. La nicotina gaseosa tiene más posibilidades de depositarse en el tracto respiratorio superior y ser absorbida a una tasa diferente desde la región de intercambio gaseoso pulmonar profunda. Así, utilizando formulaciones líquidas de nicotina con una relación molar de 1:1 de nicotina a ácido benzoico o de 1:2 de nicotina a ácido málico, se administraría a los pulmones del usuario aproximadamente la misma cantidad molar de nicotina vaporizada en la fase no gaseosa. Esto concuerda con los datos de Tmax descritos en el Ejemplo 8.

Ejemplo 14: Pruebas de requisitos de grupos funcionales ácidos

El sistema experimental comprendía un borboteador de vidrio (borboteador-1), una almohadilla filtrante Cambridge, y 2 borboteadores de vidrio (trampa-1 y trampa-2, conectados en secuencia) para atrapar cualquier volátil que pasara a través de la almohadilla filtrante. Se conectó un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, a la entrada del borboteador 1, y se activó mediante una máquina de fumar conectada a la salida de la trampa 2 bajo el régimen de caladas diseñado. El régimen de caladas comprendía: Número de caladas por muestra=30, volumen de la calada=60 cc, duración de la calada=4s. El disolvente de la trampa comprendía HCl al 0,3% en agua. Las formulaciones líquidas de nicotina que se probaron fueron: nicotina de base libre (comparativa), benzoato de nicotina en relaciones molares de nicotina a ácido de 1:0,4, 1:0,7, 1:1 y 1:1,5, y malato de nicotina (comparativa) en relaciones molares de nicotina a ácido de 1:0,5 y 1:2. Las formulaciones se generaron utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. En el sistema experimental, los analitos gaseosos (es decir, vapores) fueron capturados por los borboteadores.

El procedimiento comprendía:

• conectar en la siguiente secuencia: el cigarrillo electrónico, el borboteador-1, la almohadilla filtrante, la trampa-1, la trampa-2 y la máquina de fumar;

• la acción de fumar se realizó bajo el régimen de caladas antes mencionado. Después de cada calada se dio una bocanada de aire limpio de la misma dimensión y duración;

• pesar todas las piezas tras finalizar el régimen de caladas. El tubo de entrada del borboteador-1 se ensayó con 10 ml de disolvente de trampa en partes alícuotas de 1 ml. Se calculó la cantidad total de disolvente en el borboteador-1 después de inhalar con la corrección de la pérdida de agua de 60 caladas. La almohadilla filtrante se cortó por la mitad y cada mitad se extrajo en 20 ml de disolvente de trampa durante 2 horas. El extracto de la almohadilla se filtró a través de un filtro de jeringa de nylon de 0,2 |um. La mitad frontal del soporte de almohadilla se ensayó con 5 ml de disolvente de trampa. La mitad posterior del soporte de almohadilla se analizó con 3 ml de solvente de trampa; •

• analizar las soluciones por espectroscopia de UV-Vis. La absorbancia a 259 nm se utilizó para calcular la concentración de nicotina. La absorbancia a 230 nm se utilizó para calcular la concentración de ácido benzoico. El ácido málico se cuantificó utilizando el kit de prueba de UV de ácido málico de NZYTech Inc.

Resultados y análisis

La cantidad de nicotina en el aerosol que sale del dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, se examinó calculando el porcentaje de nicotina capturado en el borboteador-1 en comparación con el total de nicotina recuperada. Se espera que el ácido benzoico resida en las partículas (es decir, gotitas de líquido) del aerosol, ya que no es volátil. Así, el ácido benzoico se utilizó como marcador de partículas de nicotina, dado que se espera que protonate la nicotina en una relación molar de 1:1, lo que dará como resultado que la nicotina esté presente en el aerosol, en algunas realizaciones en una fase no gaseosa del aerosol. La cantidad de nicotina vaporizada se calculó comparando la diferencia entre la cantidad de ácido benzoico capturada en el borboteador-1 y la cantidad de ácido benzoico en la formulación líquida de nicotina.

Se encontró una relación lineal entre la cantidad de nicotina capturada en el borboteador-1 y la relación molar de ácido benzoico a nicotina en las formulaciones líquidas de nicotina (Figura 9). A una relación molar de 1:1 de nicotina a ácido benzoico, la nicotina se protonó completamente y se midió la cantidad mínima de vapor capturado en el borboteador-1. Además, a una relación molar de 1:1,5 de nicotina a ácido benzoico, no se detectó ninguna disminución adicional en la cantidad de nicotina vaporizada. También debe observarse que se recogió un mayor porcentaje de nicotina de base libre por el borboteador-1, que indica que se generó una mayor concentración de nicotina en fase gaseosa cuando se utilizó nicotina de base libre en la formulación líquida de nicotina.

El ácido benzoico y el ácido succínico tienen puntos de ebullición similares, 249 °C para el ácido benzoico y 235 °C para el ácido succínico, y ambos ácidos se funden y evaporan sin descomponerse. Por lo tanto, una formulación líquida de nicotina generada utilizando cualquiera de los dos ácidos debería comportarse de manera similar y generar un aerosol con aproximadamente la misma cantidad molar de nicotina en aerosol. Así, es probable que se recoja la misma cantidad total de ácido al utilizar cualquiera de los dos ácidos en la formulación líquida de nicotina. Dicho de otro modo, es probable que se recupere aproximadamente el mismo porcentaje de ácido succínico al utilizar una formulación líquida de succinato de nicotina en el cigarrillo electrónico en comparación con el porcentaje de ácido benzoico recuperado al utilizar una formulación líquida de benzoato de nicotina como se describe en el Ejemplo 13. Como tal, es probable que se recupere el mismo porcentaje de nicotina en el borboteador-1 cuando se utiliza, o bien ácido succínico y, o bien ácido benzoico en una formulación líquida de nicotina.

Aquí se investigaron diferentes relaciones molares de grupos funcionales ácidos a moles de nicotina. Como el ácido succínico es un ácido diprótico, se esperaba que una relación molar de 1:0.25 de nicotina a ácido succínico daría como resultado aproximadamente la misma cantidad de ácido capturado en el borboteador-1 que cuando es capturado usando una relación molar de 1:0,5 de nicotina a ácido benzoico. Además, se esperaba que una relación molar de 1:0,5 de nicotina a ácido succínico daría como resultado aproximadamente la misma cantidad de nicotina capturada en el borboteador-1 según se captó usando una relación molar 1:1 de nicotina a ácido benzoico. Como era de esperar, se recogió aproximadamente el mismo porcentaje de ácido en el borboteador-1 cuando se utilizó una relación molar de 1:0,25 de nicotina a ácido succínico en la formulación líquida de nicotina como se esperaría basándose en la cantidad de nicotina capturada utilizando una relación molar de 1:0,4 y 1:0,7 de nicotina a ácido benzoico en la formulación líquida de nicotina (Figura 11). Además, como era de esperar, se recogió aproximadamente el mismo porcentaje de ácido en el borboteador-1 cuando se utilizó una relación molar de 1:0,5 de nicotina a ácido succínico en la formulación líquida de nicotina en comparación con el uso de una relación molar de 1:1 de nicotina a ácido benzoico (Figura 11).

Así, como el ácido succínico es diprótico, un mol de ácido succínico probablemente protonará dos moles de nicotina, estabilizando así los dos moles de nicotina en el aerosol. Dicho de otro modo, se necesita la mitad de la cantidad molar de ácido succínico en una formulación líquida de nicotina utilizada en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico, para protonar completamente la nicotina y estabilizar la nicotina en el aerosol en comparación con el uso de ácido benzoico en una formulación líquida de nicotina utilizada en un dispositivo de vaporización electrónico de baja temperatura, es decir, un cigarrillo electrónico. Además, es plausible que el ácido succínico obtuviera una clasificación baja en el estudio de satisfacción descrito en el Ejemplo 3 porque se incluyó un exceso de ácido succínico (relación molar 1:2 de nicotina a ácido succínico) en la formulación y, por lo tanto, es probable que el exceso de ácido succínico se administrara al usuario, lo que provocaría una experiencia desfavorable para el usuario. Por ejemplo, una experiencia desfavorable comprende un sabor, una respuesta nerviosa, y/o una irritación de uno o más de una cavidad oral, un tracto respiratorio superior, y/o los pulmones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método de generación de un aerosol inhalable que comprende nicotina para su administración a un usuario utilizando un cigarrillo electrónico que comprende una formulación líquida de sal de nicotina y un calentador, comprendiendo el método:

(i) proporcionar una cantidad de dicha formulación líquida de sal de nicotina a dicho calentador, en donde: (a) la formulación líquida de sal de nicotina comprende una sal de nicotina y un portador líquido biológicamente aceptable, en donde

(i) la sal de nicotina se forma a partir de nicotina y ácido benzoico, y la relación molar de dicha nicotina a dicho ácido benzoico es de 1:1 en la formulación líquida de sal de nicotina, (ii) la formulación líquida de sal de nicotina tiene una concentración de dicha nicotina de desde 0,5% (en peso) a 20% (en peso), y

(iii) dicho portador líquido biológicamente aceptable comprende desde el 10% al 70% de propilenglicol y desde el 90% al 30% de glicerina vegetal; y

(ii) formar un aerosol calentando dicha cantidad de dicha formulación líquida de sal de nicotina.

2. El método de la reivindicación 1, en donde una o más partículas de dicho aerosol están dimensionadas para su administración a los alvéolos de un pulmón de dicho usuario.

3. El método de la reivindicación 1, en donde la formulación líquida de sal de nicotina tiene una concentración de sal de nicotina de desde el 2% (en peso) al 6% (en peso).

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho portador líquido biológicamente aceptable comprende desde el 20% al 50% de propilenglicol y desde el 80% al 50% de glicerina vegetal.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho portador líquido biológicamente aceptable comprende un 30% de propilenglicol y un 70% de glicerina vegetal.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicha formulación líquida de sal de nicotina comprende además un ácido adicional seleccionado del grupo que consiste en: ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido levulínico, ácido málico, ácido succínico y ácido cítrico.

7. El método de la reivindicación 6, en donde dicho ácido adicional forma una sal de nicotina adicional.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde la cantidad es superior a 100 pL o superior a 100 mg.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende formar el aerosol calentando dicha cantidad de dicha formulación líquida de sal de nicotina desde 100 °C a 300 °C.

10. Una formulación líquida de sal de nicotina para su uso en un cigarrillo electrónico, comprendiendo la formulación líquida de sal de nicotina una sal de nicotina y un portador líquido biológicamente aceptable, en donde:

(a) la sal de nicotina se forma a partir de nicotina y ácido benzoico, y la relación molar de dicha nicotina a dicho ácido benzoico es de 1:1 en la formulación líquida de sal de nicotina;

(b) la formulación líquida de sal de nicotina tiene una concentración de dicha nicotina de desde 0,5% (en peso) a 20% (en peso); y

(c) el portador líquido biológicamente aceptable comprende desde un 10% a un 70% de propilenglicol y desde un 90% a un 30% de glicerina vegetal.