ES3030496T3 - Apparatus and method for organ perfusion - Google Patents

Abstract

El aparato para la perfusión de múltiples tipos de órganos incluye una unidad base configurada para acoplarse de forma extraíble a un módulo de perfusión. La unidad base cuenta con conductos para conectar una fuente de perfusión al órgano y distribuirla a través de él; una primera y una segunda bomba acopladas a los conductos para impulsar la circulación de la perfusión; y un controlador configurado y conectado para controlar la primera y la segunda bomba y regular la circulación de la perfusión a través del órgano. El controlador puede controlar la primera y la segunda bomba para perfundir el órgano según los parámetros de perfusión específicos del órgano. Estos parámetros se seleccionan en función del tipo de órgano y pueden ser seleccionados por el operador para al menos dos tipos de órganos: corazón, hígado, riñón y pulmón. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Aparato y procedimiento para la perfusión de órganos

CAMPO

La presente divulgación se refiere en general a aparatos de perfusión de órganos de acuerdo con la reivindicación 1 y procedimientos de acuerdo con la reivindicación 13, y en particular a aparatos de acuerdo con la reivindicación 1 y procedimientos de acuerdo con la reivindicación 13 con control personalizado del flujo de perfusato por medio de bombas de fluido para diferentes tipos de órganos, tales como corazón, pulmón, hígado o riñón.

ANTECEDENTES

La perfusión de órganos es una técnica útil, sobre todo para preservar, probar y evaluar los órganos donados para trasplante. Por ejemplo, se han desarrollado diferentes aparatos, sistemas y procedimientos de perfusión para el mantenimiento y transporteex vivode órganos recolectados. Tras la extracción de un órgano para trasplante de un donante, suele mantenerseex vivomediante perfusión durante un periodo de tiempo antes de trasplantarlo a un receptor. A los fines del mantenimientoex vivode un órgano extirpado, puede utilizarse una solución de perfusión para suministrar oxígeno y nutrientes a las células y tejidos dentro del órgano cosechado, y para eliminar el dióxido de carbono y los desechos, a través de la vasculatura endógena del órgano. El perfusato puede estar formado por sangre total, una fracción de sangre mezclada con un diluyente tal como PERFADEX™, o un sustituto apropiado de la sangre tal como STEEN Solution™, y que tenga la temperatura, la composición de gases, las concentraciones de solutos y el pH adecuados. El perfusato puede suministrarse a la arteria o arterias primarias del órgano, pasar a través de los lechos capilares del órgano y a las venas, y luego excretarse por la vena o venas primarias del órgano.US 2014/0220550 A1 desvela un aparato que suministra perfusato a un órgano extirpado mantenido en el recipiente y devuelve perfusato a un circuito de líquido que incluye un oxigenador y un intercambiador de calor. El flujo de perfusato en el circuito de líquido se controla por medio de una pluralidad de válvulas.US 2008/0017194 A1 desvela un aparato para perfundir un pulmón extirpado, en el que el perfusato se bombea al pulmón a través de una interfaz de la arteria pulmonar. El perfusato sale de los pulmones a través del manguito auricular izquierdo y fluye hacia una interfaz en forma de copa provista de una pluralidad de aberturas que están en comunicación fluida con una válvula selectora y un conducto de salida. La válvula selectora se utiliza para controlar las aberturas y mantener un nivel deseado de perfusato en la interfaz en forma de copa. Pueden encontrarse más ejemplos de aparatos y procedimientos de perfusión de la técnica anterior en US 2005/255422 A1, US 6,953,655 B1 y US 2012/330438 A1.

A pesar de los avances de la tecnología de perfusión hasta la fecha, un gran porcentaje de órganos donados no se han utilizado para trasplantes por diversas razones. Por ejemplo, la funcionalidad de algunos órganos extraídos no se conservó o restauró adecuadamente, lo que los hizo inadecuados para el trasplante. Algunos órganos recolectados se descartaron como inadecuados en base a una inspección visual, cuando en realidad eran buenos candidatos para el trasplante. Se ha informado de que, en la actualidad, sólo alrededor del 15-25% de los pulmones y corazones donados se consideran adecuados y se utilizan para trasplantes.

De este modo, es deseable seguir mejorando las técnicas de perfusión.

SUMARIO

La presente divulgación proporciona un aparato de acuerdo con la reivindicación 1 y un procedimiento según la reivindicación 13. La siguiente discusión se proporciona para comprender las reivindicaciones, pero el alcance de la protección sólo está definido por las reivindicaciones. En particular, el uso de la palabra "encarnación" o "aspecto" no indica que se busque protección más allá del ámbito de las reivindicaciones.

De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, se proporciona un aparato para la perfusión de órganos, que comprende una unidad de base configurada para acoplarse de forma extraíble con un módulo de perfusión para perfundir un órgano, y un primer módulo, la unidad de base que comprende conductos para conectar una fuente de un perfusato al órgano para hacer circular el perfusato a través del órgano; una primera y una segunda bombas acopladas a los conductos para impulsar la circulación del perfusato en los conductos; y un controlador configurado y conectado para controlar la primera y la segunda bombas a fin de regular la circulación del perfusato a través del órgano; en el que el módulo de perfusión es uno de una pluralidad de módulos específicos de órgano configurados cada uno para acoplarse con la unidad de base, los módulos específicos de órgano que comprenden el primer módulo configurado para perfundir un pulmón. La unidad de base y el primer módulo pueden estar configurados de forma que cuando la unidad de base está acoplada al módulo para perfundir el pulmón, uno de los conductos se puede conectar a una arteria pulmonar del pulmón para suministrar el perfusato al pulmón, uno de los conductos se puede conectar a una vena pulmonar del pulmón para devolver el perfusato que sale del pulmón a la fuente, y el controlador es operable para controlar la primera y segunda bombas para aplicar una primera presión en el primer conducto para impulsar el flujo del perfusato hacia la arteria pulmonar y para mantener una segunda presión en el segundo conducto para resistir el flujo del perfusato fuera de la aurícula unida al pulmón. El primer módulo puede incluir un ventilador para ventilar el pulmón o un conector para conectar el pulmón a un ventilador externo. Los módulos específicos de órgano pueden incluir un segundo módulo configurado para perfundir un corazón. La unidad de base y el segundo módulo pueden estar configurados de forma que cuando la unidad de base está acoplada al segundo módulo, los conductos son conectables al corazón para hacer circular el perfusato a través de la aorta, la aurícula derecha, la aurícula izquierda y una arteria pulmonar del corazón, y el controlador es operable para controlar la primera y segunda bombas para aplicar una primera presión en la aurícula derecha y la aurícula izquierda con la primera bomba y una segunda presión en la aorta con la segunda bomba. El aparato puede estar configurado para perfundir el corazón en reposo o en funcionamiento. El segundo módulo puede incluir conectores para conectar el corazón al menos a un marcapasos, un monitor de electrocardiograma y un desfibrilador. Los módulos específicos de órgano pueden comprender un módulo configurado para perfundir un hígado. La unidad de base y el módulo para perfundir el hígado pueden estar configurados de tal manera que cuando la unidad de base está acoplada al módulo para perfundir el hígado, los conductos son conectables al hígado para suministrar el perfusato al hígado a través de una vena porta y una arteria hepática del hígado, y el controlador es operable para controlar la primera y segunda bombas para regular el flujo del perfusato a través de cada una de la vena porta y la arteria hepática. El módulo para perfundir el hígado puede comprender un colector de bilis para recoger la bilis del hígado. Los módulos específicos de órgano pueden comprender un módulo configurado para perfundir un riñón. El aparato puede incluir uno o varios módulos específicos de órganos. La unidad de base puede incluir un sistema de acondicionamiento acoplado a los conductos para acondicionar el perfusato. El sistema de acondicionamiento puede incluir un intercambiador de calor para controlar la temperatura del perfusato y un intercambiador de gas para oxigenar o desoxigenar selectivamente el perfusato. El controlador puede controlar el intercambiador de calor para regular la temperatura del perfusato, y controlar el intercambiador de gas para oxigenar o desoxigenar el perfusato. El aparato puede comprender una pluralidad de sensores de presión y sensores de caudal para detectar señales indicativas de presiones y caudales en ubicaciones seleccionadas en conductos seleccionados, y un sensor de temperatura para detectar una señal indicativa de una temperatura del perfusato o del órgano. El controlador puede ser operable para controlar una propiedad de flujo de perfusato basada en, al menos en parte, las señales detectadas de al menos uno de los sensores de presión y los sensores de velocidad de flujo. La propiedad de flujo del perfusato puede incluir al menos una de las siguientes: una presión en un punto seleccionado de los conductos, o un caudal en uno seleccionado de la pluralidad de conductos. La unidad de base puede comprender una interfaz de usuario para recibir una entrada del usuario, y controla la circulación o el estado del perfusato en base a, al menos en parte, en la entrada del usuario. La entrada del usuario puede incluir una indicación de una presión deseada en una ubicación seleccionada, o un caudal deseado en un conducto seleccionado. La unidad de base puede comprender un recipiente para recibir y almacenar el perfusato para proporcionar la fuente del perfusato. Las bombas pueden ser centrífugas. Los conductos pueden incluir un conducto de derivación para devolver una parte del perfusato de los conductos o del módulo de perfusión a la fuente sin pasar por el órgano. El módulo de perfusión puede incluir una cámara de perfusión específica para cada órgano.

En otro aspecto, se proporciona un aparato para perfusión de órganos, que comprende una pluralidad de módulos de perfusión específicos de órgano, cada uno de los cuales comprende una cámara de perfusión para perfundir un órgano específico respectivo y un conjunto de conductos de fluido configurados para conectar el órgano específico a una fuente de perfusato; y una unidad de base que comprende un receptáculo para montar de forma desmontable uno de los módulos órgano-específicos seleccionados en la unidad de base, conductos que conectan la fuente del perfusado a los conductos de fluido de cada módulo de perfusión órgano-específico, para permitir la circulación del perfusado a través del órgano específico respectivo, bombas primera y segunda acopladas a los conductos para regular la circulación del perfusado a través del órgano específico, un intercambiador de calor para controlar la temperatura del perfusado, un intercambiador de gas para oxigenar o desoxigenar el perfusado, y un controlador para controlar las bombas y el intercambiador de calor para regular la circulación del perfusado a través del órgano específico y para regular una propiedad o condición del perfusado, el controlador configurable para regular la circulación del perfusado en base a un conjunto específico de ajustes de control asociados con cada uno de los módulos específicos de órgano.

En otro aspecto, se proporciona un procedimiento de perfusión de un pulmón, que comprende hacer circular un perfusato a través del pulmón suministrando el perfusato al pulmón a través de una arteria pulmonar y retirar el perfusato del pulmón a través de una vena pulmonar; aplicar una primera presión en la arteria pulmonar para impulsar el flujo del perfusato a través del pulmón; aplicar una segunda presión en la vena pulmonar para resistir el flujo del perfusato a través del pulmón. La segunda presión puede regularse para mantenerla sustancialmente constante.

En otro aspecto, se proporciona un aparato para la perfusión de múltiples tipos de órganos, que comprende una unidad de base configurada para acoplarse de forma desmontable con un módulo de perfusión para perfundir un órgano, la unidad de base que comprende conductos para conectar una fuente de un perfusado al órgano para hacer circular el perfusado a través del órgano; primera y segunda bombas acopladas a los conductos para impulsar la circulación del perfusado en los conductos; y un controlador configurado y conectado para controlar la primera y segunda bombas para regular la circulación del perfusato a través del órgano; en el que el controlador es operable para controlar la primera y segunda bombas para perfundir el órgano de acuerdo con parámetros de perfusión específicos del órgano, y en el que los parámetros de perfusión específicos del órgano se seleccionan basándose en el tipo de órgano y pueden ser seleccionados por un operador para al menos dos tipos de órganos seleccionados del grupo de corazón, hígado, riñón y pulmón.

En otro aspecto, se proporciona un aparato para perfundir los pulmones, que comprende conductos para conectar una fuente de un perfusato a un pulmón para hacer circular el perfusato a través del pulmón, los conductos que comprenden un primer conducto conectable para suministrar el perfusato en el pulmón a través de una arteria pulmonar del pulmón y un segundo conducto conectable para devolver el perfusato salido del pulmón a la fuente a través de una vena pulmonar del pulmón; una primera bomba acoplada al primer conducto para impulsar el flujo del perfusato hacia el pulmón; una segunda bomba acoplada al segundo conducto para resistir el flujo del perfusato fuera del pulmón; y un controlador para controlar la primera y segunda bombas para regular la circulación del perfusato a través del pulmón. El aparato puede comprender además un ventilador para ventilar el pulmón.

Otros aspectos, características y realizaciones de la presente divulgación resultarán evidentes para los expertos en la materia al revisar la siguiente descripción de realizaciones específicas junto con las figuras que las acompañan.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

En las figuras, que ilustran, sólo a modo de ejemplo, realizaciones de la presente divulgación,

La FIG.1es un diagrama de bloques de un aparato con una unidad base acoplada a un módulo de perfusión específico de órgano, de acuerdo con una realización de la presente divulgación;

La FIG.2es un diagrama esquemático de una realización de la unidad base del aparato de la FIG.1;

La FIG.3es un diagrama esquemático de una realización del aparato de la FIG.1,con un módulo específico para el corazón acoplado a la unidad base de la FIG.2;

La FIG.4es un diagrama esquemático que ilustra el funcionamiento del aparato de la FIG.3en modo de reposo; La FIG.5Aes un diagrama esquemático que ilustra el funcionamiento del aparato de la FIG.3en modo de trabajo; La FIG.5Bes un diagrama esquemático que ilustra el control por realimentación de los componentes del aparato de la FIG.5A;

La FIG.6Aes un diagrama esquemático de una realización del aparato de la FIG.1,con un módulo específico para pulmón acoplado a la unidad base de la FIG.2;

La FIG.6Bes un diagrama esquemático que ilustra el control por realimentación de los componentes del aparato de la FIG.6A;

La FIG.7Aes un diagrama esquemático de una realización del aparato de la FIG.1,con un módulo específico para el hígado acoplado a la unidad base de la FIG.2;

La FIG.7Bes un diagrama esquemático que ilustra el control por realimentación de los componentes del aparato de la FIG.7A;

La FIG.8Aes un diagrama esquemático de una realización del aparato de la FIG.1,con un módulo específico para riñón acoplado a la unidad base de la FIG.2;

La FIG.8Bes un diagrama esquemático que ilustra el control por realimentación de los componentes del aparato de la FIG.8A;

La FIG.9es un diagrama de bloques de un dispositivo informático utilizado en una realización del sistema de control de la FIG.1;

La FIG.10es un diagrama de flujo que ilustra un algoritmo ejecutado por el dispositivo informático de la FIG.9para controlar el funcionamiento del aparato de la FIG.1;

FIGS.11y12son diagramas esquemáticos de un aparato para perfusión cardíaca;

La FIG.13es un gráfico lineal que muestra resultados de pruebas representativos obtenidos mediante el uso del aparato de la FIG.11;

La FIG.14es un diagrama esquemático de un aparato para perfusión pulmonar;

La FIG.15es un gráfico lineal que muestra resultados de pruebas representativos obtenidos mediante el uso del aparato de la FIG.14;

La FIG.16es un diagrama esquemático de un aparato para perfusión hepática;

La FIG.17es un gráfico lineal que muestra resultados de pruebas representativos obtenidos mediante el uso del aparato de la FIG.16;

La FIG.18es un diagrama esquemático de un aparato para perfusión renal; y

La FIG.19es un gráfico lineal que muestra resultados de pruebas representativos obtenidos mediante el uso del aparato de la FIG.18.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

En resumen, se ha observado que las bombas múltiples pueden utilizarse convenientemente en los dispositivos de perfusiónex vivo,no sólo para la perfusión cardíaca, sino también para la perfusión pulmonar o la perfusión de otros órganos, a fin de lograr un mejor control del flujo que permita una mejor simulación de la circulación sanguínea en órganos intactos, y la evaluación de las condiciones de los órganos. Un subsistema de fluidos con bombas y un subsistema de control pueden proporcionarse convenientemente en una unidad base que puede acoplarse a diferentes módulos específicos de órganos. La inclusión de varias bombas permite configurar y adaptar cómodamente la unidad base para que funcione con varios módulos específicos de órganos para perfundir distintos tipos de órganos, tales como corazón, pulmón, hígado o riñón.

Por ejemplo, para perfundir un pulmón extirpado, se puede utilizar una primera bomba para aplicar una presión de precarga que impulse el flujo de un perfusato hacia una arteria pulmonar del pulmón, y una segunda bomba para mantener una presión de poscarga que resista el flujo del perfusato fuera de una vena pulmonar del pulmón. Como las bombas primera y segunda pueden controlarse individualmente, por ejemplo por medio de un controlador, la presión de precarga, el caudal y la presión de poscarga pueden controlarse y regularse convenientemente. Por ejemplo, mientras que la presión de poscarga se mantiene a un nivel constante, la presión de precarga y el caudal pueden ajustarse según se desee.

En otro ejemplo, para perfundir un hígado extirpado, puede utilizarse una primera bomba para impulsar el flujo de un perfusato hacia una arteria hepática del hígado, y una segunda bomba para impulsar el flujo de un perfusato hacia una vena porta del hígado. Dado que la primera y la segunda bombas pueden controlarse individualmente, las propiedades de flujo de los flujos de perfusato hacia la arteria hepática y la vena porta pueden ajustarse y regularse por separado o de forma independiente.

En otro ejemplo, pueden utilizarse múltiples bombas para perfundir un corazón, como se describe en el presente documento, o como se describe en el documento WO 2013/106908, publicado el 25 de julio de 2013, y en el documento WO 2015/143552, publicado el 1 de octubre de 2015.

La FIG. 1 ilustra un ejemplo de aparato1000para perfusión de diferentes tipos de órganos. El aparato1000incluye una unidad base1001y un módulo de perfusión112acoplado de forma extraíble a la unidad base1001.

El módulo de perfusión112se selecciona entre una serie de módulos específicos de órgano seleccionables, cada uno para perfundir un tipo específico de órgano. Cada módulo de perfusión112puede incluir una cámara de perfusión (no mostrada en la FIG.1) para sostener el órgano a perfundir. El módulo de perfusión112también puede configurarse para proporcionar un entorno que mantenga la función o la salud de un órgano extirpadoex vivo,tal como el mantenimiento de la humedad, la composición gaseosa y la temperatura.

La unidad base1001incluye un subsistema de fluidos100para conectar una fuente de perfusato120al órgano soportado en un módulo de perfusión112con el fin de hacer circular el perfusato a través del órgano. La unidad base1001también incluye un subsistema de acondicionamiento102para acondicionar el perfusato, y un subsistema de control101para controlar la circulación de perfusato a través del órgano.

El subsistema de fluido100puede incluir cualquier número de conductos (no mostrados por separado en la FIG.1) configurado para suministrar fluidos al órgano y devolver fluidos desde el órgano o cualquier ubicación seleccionada en el subsistema de fluidos100de vuelta a la fuente de perfusato120.. Los conductos pueden tener cualquier forma o tamaño, como se describe más adelante. El número de conductos y su configuración pueden seleccionarse en función de los tipos de órganos a perfundir con el aparato1000,como pueden comprender los expertos en la materia. Se proporcionan y configuran conductos suficientes para dar cabida a todos los módulos de perfusión seleccionables específicos de órganos112y diferentes modos de funcionamiento para la perfusión de múltiples tipos de órganos extirpados El subsistema de fluidos100puede incluir múltiples bombas, como la primera bomba130y la segunda bomba160.

El módulo de perfusión112puede estar configurado para posicionar el órgano para su conexión a los conductos del subsistema de fluidos100.El módulo de perfusión112también puede incluir opcionalmente sus propios conductos para dicha conexión. La unidad base1001y el módulo de perfusión112pueden incluir estructuras de acoplamiento (no mostradas) para acoplamiento rápido y conexión de conductos entre ellos.

La fuente de perfusato120puede montarse en la unidad base1001,o puede acoplarse o conectarse a la unidad base1001. No es necesario que la fuente de perfusato120se incluya en la unidad base1001, pero puede ser conveniente proporcionar un almacenamiento o contenedor de perfusato en la unidad base1001.En algunas realizaciones, puede ser conveniente proporcionar la fuente de perfusato dentro del módulo de perfusión112.

El subsistema de acondicionamiento102puede incluir cualquier dispositivo o equipo de acondicionamiento necesario u opcional para acondicionar el perfusato, como su composición, temperatura, pH o similares. En una realización, el subsistema de acondicionamiento102puede incluir un intercambiador de calor (no mostrado en la FIG.1,pero véase más adelante y otras figuras) para controlar y regular la temperatura del perfusado o del órgano. El intercambiador de calor puede sustituirse por un calentador o por un calentador y un refrigerador independientes. El subsistema de acondicionamiento102también puede incluir un intercambiador de gases (no mostrado en la FIG.1,pero véase más adelante y otras figuras) para ajustar un contenido de gas en el perfusato. Típicamente, el intercambiador de gas puede incluir un oxigenador para oxigenar o desoxigenar el perfusato, dependiendo de la aplicación. Los expertos en la técnica pueden utilizar otros dispositivos de acondicionamiento del perfusato.

Tal como se representa, el subsistema de acondicionamiento102puede acoplarse a conductos del subsistema de fluido100para acondicionar el perfusato, en una o más ubicaciones seleccionadas del subsistema de fluido100.En diferentes realizaciones, el subsistema de acondicionamiento102puede acoplarse a la fuente de perfusato120para acondicionar el perfusato almacenado en la fuente de perfusato120.

En una realización, el subsistema de control101incluye un controlador110,para controlar el funcionamiento del aparato1000,y cualesquiera componentes o dispositivos de control adicionales necesarios u opcionales, tales como sensores de flujo116,sensores de presión118,líneas de comunicación o similares (no todos mostrados en la FIG.1,pero véase más abajo y otras cifras). El controlador110está configurado y conectado para controlar las bombas130, 160para regular la circulación del perfusato a través del órgano. Las bombas130, 160están acopladas a conductos seleccionados en el subsistema de fluidos100para impulsar la circulación del perfusato a través de los conductos.

Como apreciarán los expertos en la técnica, el controlador110puede ser un controlador digital tal como un microcontrolador de diseño general o específico, o un controlador analógico, o una combinación de los mismos. Un controlador adecuado puede incluir hardware, tal como un procesador o circuito electrónico, y software que puede estar almacenado en una memoria. Un controlador o cualquiera de sus componentes también pueden implementarse únicamente por medio de hardware.

Convenientemente, pueden perfundirse y evaluarse diferentes tipos de órganos mediante el uso del aparato1000,acoplando el módulo de perfusión específico del órgano correspondiente112a la unidad base1001.A este fin, el subsistema de control101puede configurarse y adaptarse para permitir que se utilicen ajustes de control y parámetros de control personalizados y específicos de cada órgano con el módulo específico de cada órgano.

La FIG.2ilustra una unidad de base1002,que es una realización particular de la unidad de base1001.Como se representa, la unidad base1002puede acoplarse de forma extraíble con el módulo de perfusión específico de órgano112.

El perfusato que se acumula en el módulo de perfusión112puede fluir hacia la fuente de perfusato120a través de un conducto de drenaje114.

El módulo de perfusión112puede incluir uno o más sensores (no mostrados), que pueden estar conectados con el controlador110,para monitorizar el nivel de una piscina de perfusato, si la hay, en el módulo de perfusión112,. También pueden proporcionarse otros sensores (no mostrados) y conectarse con el controlador110para monitorizar otros aspectos del entorno que rodea a un órgano en el módulo de perfusión112,como entenderían los expertos en la materia. El módulo de perfusión112puede incluir conectores, tales como un conector de tubo o una cánula, para conectar un vaso sanguíneo o una cámara de un órgano a un conducto del subsistema de fluidos100.Las cánulas comercialmente disponibles pueden ser las de XVIVO™ Perfusion.

La fuente de perfusato120puede proporcionarse en forma de recipiente, cámara o similar, y se denomina alternativamente depósito. La fuente de perfusato120puede tener diferentes formas, figuras y tamaños y puede estar presurizada o no presurizada.

El subsistema de fluidos100en la unidad base1002,como se ilustra en la FIG. 2, puede incluir conductos122, 124, 132, 138, 142, 148, 150, 162, 170, 178, 180, 188, 190,y196,representados como líneas gruesas en la FIG. 2; bombas centrífugas130y160;conectores en Y140y164;y tomas de presión146, 176, 184,y192.Un conducto puede estar formado por un tubo, un canal, una cámara, una tubería o similar, o una combinación de los mismos. Un conducto también puede incluir una cánula que conecta otro conducto a un vaso sanguíneo de un órgano. Un conducto puede tener cualquier diámetro y flexibilidad adecuados, y puede estar formado de cualquier material adecuado. Algunos conductos de una unidad base pueden ser rígidos. Los conductos de conexión final pueden ser flexibles para facilitar su manipulación. Entre los ejemplos de materiales de conducción adecuados se incluyen los tubos de perfusión de PVC que pueden utilizarse en la cirugía de bypass cardiopulmonar, incluidos los disponibles en Sorin Group, Maquet Getinge Group o Medtronic; los tubos de silicona; u otros tubos de plástico inertes y duraderos.

Conexiones entre conductos y otros componentes del subsistema de fluidos100(por ejemplo, bombas, tomas de presión, intercambiador de calor, intercambiador de gas) o componentes del subsistema de control101(por ejemplo, sensores de presión, sensores de flujo), fuente de perfusado120,y subsistema de acondicionamiento102pueden sellarse, de tal manera que la unidad base1002y el módulo de perfusión112formen un circuito de fluido cerrado.

Como se ha indicado anteriormente, el subsistema de acondicionamiento102de la unidad base1002incluye un intercambiador de calor134y un intercambiador de gases136,que están configurados y adaptados para acondicionar el perfusato suministrado al órgano. La temperatura, la composición gaseosa, el pH, las concentraciones de solutos (por ejemplo, [Na+], [K+], [Cl-], [Ca2+], la concentración de lactato o la concentración de glucosa) y otros parámetros del perfusato pueden controlarse y modularse de maneras o con técnicas conocidas por los expertos en la materia. En particular, el perfusato puede calentarse o enfriarse a una temperatura deseada, tal como una temperatura normotérmica del intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 39°C, por medio del intercambiador de calor134,como se representa en la FIG.2.El intercambiador de calor134suele estar conectado a una fuente de energía, como una toma eléctrica o una batería (no mostrada). Además, la composición de gas del perfusato puede modularse o mantenerse por medio del intercambiador de gas136,como se representa en la FIG.2.El intercambiador de gas136puede estar conectado a una fuente de gas, tal como un tanque de gas presurizado (no mostrado), donde el gas puede ser oxígeno. El intercambiador de gases136puede valorarse para mantener un pH de 7,35 a 7,45, una presión parcial de oxígeno arterial de 300 a 400 milímetros de mercurio ("mmHg"), y una presión parcial de dióxido de carbono arterial de 35 a 45 mmHg.

Cabe señalar que diferentes órganos pueden requerir diferentes composiciones de gas en el perfusato. Por ejemplo, mientras que para la perfusión cardíaca el perfusato puede oxigenarse para aumentar su contenido de oxígeno, un perfusato que se bombee a una arteria pulmonar de un pulmón puede acondicionarse para que tenga concentraciones comparativamente menores de oxígeno y concentraciones comparativamente mayores de dióxido de carbono. En algunas realizaciones, el tratamiento o mezcla de gases puede no ser necesario. Para los distintos órganos, los requisitos también pueden variar. Por ejemplo, una mezcla de gases estándar puede ser adecuada para la perfusión de corazón, hígado y riñón, y se puede proporcionar una mezcla de gases separada y única para la perfusión pulmonar.

El intercambiador de calor134,intercambiador de gases136,y otros componentes del subsistema de acondicionamiento102pueden comunicarse con el controlador110,mediante comunicación por cable o inalámbrica. El controlador110puede controlar, posiblemente mediante control de retroalimentación mediante el uso de información de sensores seleccionados tales como sensores de temperatura, el acondicionamiento del perfusato. La ubicación del intercambiador de calor134y del intercambiador de gases136representados en la FIG.2no debe entenderse como limitativa, ya que posiciones alternativas en el aparato pueden ser adecuadas en diferentes realizaciones. Además, pueden utilizarse múltiples intercambiadores de calor e intercambiadores de gas en el aparato1000.El intercambiador de calor134y el intercambiador de gases136pueden combinarse en un único dispositivo. Por ejemplo, el sistema de oxigenación Affinity NT™ de Medtronic modula la temperatura y la composición gaseosa de un perfusato.

El subsistema de control101,tal como se encarna específicamente en la unidad base1002representada en la FIG.2,incluye un controlador110en comunicación, mediante conexión cableada o inalámbrica, con los siguientes componentes: sensores de caudal144, 174, 182,y194;sensores de presión147, 177, 186,y193;y válvula172.Como puede apreciarse, una válvula puede incluir o ser sustituida por una abrazadera. El controlador110representado en la FIG.2también se comunica con componentes del subsistema de fluidos100,incluidas las bombas centrífugas130y160,y componentes del subsistema de acondicionamiento102,incluido un intercambiador de calor134y un intercambiador de gases136.El controlador110representado en la FIG.2también puede comunicarse con componentes del módulo de perfusión112,tales como dispositivos específicos del órgano que monitorizan o controlan el órgano (no mostrados en la FIG.2,pero véanse otras cifras). Más específicamente, el controlador110controla las velocidades de las bombas130y160, así como la oclusión de un paso entre dos conductos por la válvula (o abrazadera)172, en respuesta a la información proporcionada por los sensores de flujo144,174,182y194y la información proporcionada por los sensores de presión147,177,186y193.

La bomba130y160de la unidad base1002pueden aplicar cada una presión de fluido a un perfusato en el conducto132o162respectivamente. Dicha presión puede impulsar el flujo del perfusato, o proporcionar resistencia al flujo, dado que es posible un flujo retrógrado a través de una bomba centrífuga. Entre las bombas centrífugas adecuadas y comercialmente disponibles pueden incluirse las bombas ROTAFLOW™, que están disponibles en Maquet Getinge Group; las bombas BIO-PUMP ™, que están disponibles en Medtronic; y las bombas RevOlution 5™, que están disponibles en Sorin Group.

Los sensores de presión147, 177, 186,y193de la unidad base1002pueden detectar presiones en el interior del conducto respectivo a través de la toma de presión respectiva146, 176, 184,y192respectivamente. Los puertos de presión forman uniones entre conductos a través de los cuales puede pasar el perfusato. Las tomas de presión también incluyen un canal en el que se puede insertar un sensor de presión.

Los sensores de caudal144, 174, 182,y194de la unidad base1002pueden fijarse al exterior del conducto respectivo. Entre los sensores de flujo adecuados y comercialmente disponibles pueden incluirse un transductor de flujo Bio-Probe™ TX40 o TX50, que está disponible en Medtronic, y sondas de flujo de la serie PXL, que están disponibles en Transonic Systems.

La válvula o pinza172que conecta dos conductos puede controlar o regular el flujo de perfusato entre los dos conductos ocluyendo un paso entre los conductos.

La válvula o pinza172puede ser una pinza de oclusión parcial servoaccionada con posiciones de sujeción variables que permiten regular el flujo. Ejemplos de válvulas o abrazaderas adecuadas pueden ser una abrazadera de tubo eléctrica por control remoto disponible en Sorin Group, un oclusor venoso eléctrico disponible en Sorin Group o una abrazadera de línea venosa.

El subsistema de fluido100puede incluir tres secciones de conductos y componentes asociados, como se representa en la FIG.2.Muchos de los componentes asociados se comunican con el controlador110como se indica por medio de líneas de puntos en la FIG.2.

La primera sección del subsistema de fluido100conecta con el depósito120a través de un conducto122.El conducto122está conectado a la bomba centrífuga130.La bomba centrífuga130está conectada al intercambiador de calor134y al intercambiador de gases136a través del conducto132.El intercambiador de gases136se conecta a un conector en Y140a través del conducto138.Una rama del conector en Y140se conecta a una línea de purga150.

La línea de purga150,que también puede denominarse en el presente documento línea de derivación, se conecta al depósito120.La línea de purga150puede utilizarse para eliminar el aire de los conductos del subsistema de fluido100.Por ejemplo, para perfundir un corazón u otro órgano, puede ser importante eliminar las bolsas de aire o burbujas de aire de la corriente de perfusado antes de que el perfusado se suministre al corazón. Aunque no se muestra específicamente, se puede proporcionar una línea de derivación o purga para cada una de las arterias que se canulan en cada órgano para permitir una desaireación más fácil del subsistema de fluido en la fase de inicio de la perfusión, o para manejar el aire arrastrado en el circuito de fluido. Aunque no se representa específicamente en la FIG. 2, puede apreciarse que una porción superior del conducto de purga150puede elevarse para ser más alta que el conducto aguas arriba conectado al mismo, de manera que una burbuja o bolsa de aire en el conducto puede elevarse hasta la porción superior del conducto de purga150y eliminarse a través del conducto de purga150,para evitar que el aire entre en el sistema arterial del órgano.

La otra rama del conector en Y140se conecta al conducto142.El sensor de caudal144está unido al conducto142.El conducto142está conectado a una toma de presión146,que está asociada a un sensor de presión147.La toma de presión146también está conectada a un conducto148.Cuando la unidad base1002no está acoplada con un módulo de perfusión112,el conducto148no está conectado en un extremo, y puede insertarse un tapón en el extremo libre del conducto148,de una manera conocida por el experto, por ejemplo para detener las fugas o mantener la esterilidad del subsistema de fluido100.

La segunda sección del subsistema de fluido100incluye un conducto124que conecta el depósito120a la bomba centrífuga160.La bomba centrífuga160está conectada a un conector en Y164a través de un conducto162.Una rama del conector en Y164es un conducto170,al que se fija una válvula o abrazadera172y un sensor de caudal174.El conducto170conecta con la toma de presión176,que está asociada a un sensor de presión177.La toma de presión176también conecta con un conducto178.La otra rama del conector en Y164se conecta a un conducto180,al que se acopla un sensor de caudal182. El conducto180se conecta a una toma de presión184,que está asociada a un sensor de presión186. La toma de presión184también conecta con un conducto188.

La tercera sección del subsistema de fluido100tiene un conducto190que conecta con una toma de presión192,que está asociada a un sensor de presión193.La toma de presión192conecta con un conducto196,al que se acopla un sensor de caudal194. El conducto196también conecta con el depósito120.La tercera sección del subsistema de fluido100puede contener opcionalmente una tercera bomba centrífuga (no mostrada) que puede proporcionar contrapresión a un vaso sanguíneo conectado al conducto190.

Cuando la unidad base1002no está acoplada con un módulo de perfusión específico de órgano112,los conductos terminales148, 178, 188,y190no están conectados en un extremo, y una tapa o tapón (no mostrado en la FIG.2) pueden insertarse en el extremo libre de los conductos, de una manera conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo para detener las fugas o mantener la esterilidad del subsistema de fluido100.La unidad base1002puede incluir componentes adicionales, incluidos detectores de burbujas, filtros de leucocitos, sensores de flujo adicionales, sensores de presión adicionales, intercambiadores de calor adicionales, intercambiadores de gas adicionales y bombas adicionales.

Como comprenderían los expertos en la técnica, algunos de los conductos del subsistema de fluidos100pueden aislarse del perfusato en otros conductos del subsistema de fluidos100por medio de la adición de válvulas, abrazaderas o tapones en ubicaciones apropiadas (no mostradas). A modo de ejemplo, cuando la unidad base1002está acoplada a un módulo de perfusión específico de órgano112, la tercera sección del subsistema de fluido100, como se describe, puede no ser necesaria y, por lo tanto, puede aislarse colocando una tapa, tapón o similar (no se muestra) en el extremo libre del conducto190y colocando una abrazadera o similar (no se muestra) en el conducto196. Del mismo modo, cuando la unidad base1002está acoplada a un módulo de perfusión específico de un órgano concreto112,la línea de purga150puede aislarse de los flujos de perfusato a través del conector en Y140colocando una abrazadera (no mostrada) o similar en la línea de purga150.

Alternativamente, en diferentes realizaciones, algunos de los conductos específicos de órgano del subsistema de fluidos100pueden proporcionarse en un módulo de perfusión específico de órgano correspondiente112,en lugar de en la unidad base1002.

Como comprenderían los expertos en la técnica, a fin de evitar el sifonamiento de perfusato en el depósito, puede añadirse una cámara adicional (no mostrada) a uno o más de los conductos190,el conducto196,el conducto de drenaje114,y el conducto de purga150. Un ejemplo de dicha cámara adicional es un depósito de concha blanda, tal como el CVR 1200 o el BMR 1900 disponibles en Sorin Group o el VRB 1200 de Maquet Getinge Group.

Antes de acoplar la unidad base1002a un módulo de perfusión específico de órgano112,el subsistema de fluido100puede cebarse con un fluido, tal como una solución salina o un perfusato, a fin de eliminar el aire de los conductos antes de acoplarlo con el módulo de perfusión.

Las FIGs.3a8Bilustran diferentes configuraciones del aparato1000donde la unidad base1002,como se ilustra en la FIG.2y descrito anteriormente, se acopla a diferentes módulos de perfusión específicos de órganos para corazón200(las FIGs.3-5B), pulmón300(la FIG.6A-6B), hígado400(la FIG.7A-7B),o riñón500(la FIG.8A-8B).En cada configuración específica mostrada en las FIGs.3-8B,se utiliza la misma unidad base1002, pero se acopla a la unidad base1002un módulo específico de órgano diferente112,incluyendo a través de la conexión de uno o más de los conductos148, 178, 188,y190a una vena o arteria del órgano, conexión que puede realizarse por medio de un tipo diferente de conducto tal como una cánula. Además, el controlador110controla las velocidades de bombeo de las bombas centrífugas130y160,así como la oclusión de un paso entre dos conductos por la válvula o abrazadera172,en respuesta a información específica del órgano en la memoria del controlador o introducida por un usuario. La información específica del órgano puede incluir flujos o presiones deseados en puntos específicos en los conductos del subsistema de fluido100, que pueden lograrse o mantenerse por medio del controlador110por medio de control de retroalimentación mediante el uso de información proporcionada por los sensores de flujo (144,174,182,194) y los sensores de presión (147,177,186y193).

La FIG.3ilustra una realización específica de un aparato1000en el que una unidad base1002está unida a un módulo de perfusión específico del corazón212,tal como el de un humano o un cerdo. Los vasos sanguíneos que se extienden desde el corazón están conectados a un subsistema de fluidos100.Los parámetros específicos del corazón, como las presiones o caudales deseados en lugares concretos del subsistema de fluidos100,se introducen en el controlador110.

Antes de conectar el corazón200al subsistema de fluidos100,se ceba el subsistema de fluidos100con un perfusato y se conecta un extremo de una cánula a cada una de la aorta208,la arteria pulmonar204,la aurícula derecha202,y la aurícula izquierda206del corazón extirpado200.Las cánulas248, 278, 288,y290del módulo de perfusión específico del corazón212actúan como interfaz entre el corazón200y el subsistema de fluidos100de la unidad base1002.Una cánula248conecta la aorta208al extremo libre de un conducto148.Una cánula290conecta la arteria pulmonar204al extremo libre de un conducto190.Una cánula278conecta la aurícula derecha202al extremo libre de un conducto178.Una cánula288conecta la aurícula izquierda206al extremo libre de un conducto188.

Una vez que el corazón200está conectado al subsistema de fluido100, puede comenzar la perfusión, para impulsar el perfundido a través de las arterias coronarias220, hacia los capilares del corazón222, y luego hacia las venas coronarias224(la perfusión no está ilustrada en la FIG.3). Los expertos en la técnica conocen varias soluciones de perfusato adecuadas. Las soluciones de perfusión adecuadas pueden incluir sangre total; sangre total con calcio, fosfato o dextrosa adicionales; soluciones de Krebs modificadas; solución STEEN; y similares. Un perfusato puede sustituirse por otro de diversas maneras que serían conocidas por los expertos en la técnica, tales como conectando el subsistema de fluido100a un depósito diferente120que contenga un perfusato diferente. Cualquier perfusato que se acumule en el módulo de perfusión específico del corazón212,como, por ejemplo, el perfusato que se filtre desde los puntos de unión de los vasos sanguíneos del corazón a las cánulas, puede devolverse al depósito120a través del conducto de drenaje114.

Una vez fijado de esta manera, el corazón puede ser perfundido en modo de reposo, como se ilustra en la FIG.4,o en modo de trabajo, como se ilustra en la FIG.5A.El término "modo de reposo" se refiere a un procedimiento de perfusión de un corazón con una solución oxigenada rica en nutrientes de forma inversa a través de la aorta. La presión hacia atrás provoca el cierre de la válvula aórtica, para de este modo forzar el paso de la solución a las arterias coronarias. El "modo de reposo" también se conoce como modo de preservación o perfusión de Langendorff. El término "modo de trabajo" se refiere a la perfusión coronaria en todo el corazón mediante el llenado ventricular a través de la aurícula izquierda y la eyección del ventrículo izquierdo a través de la aorta impulsada por la función contráctil del corazón y el ritmo cardiaco regular. Las flechas de la FIG.4y la FIG.5Aindican la dirección del flujo del perfusato en el conducto más cercano y paralelo a la flecha.

En el modo de reposo, como se ilustra en la FIG.4,la primera sección del subsistema de fluidos100dirige la presión hacia la aorta desde la bomba centrífuga130.Como será evidente para los expertos en la técnica, una presión de fluido adecuada en la aorta208conducirá al flujo de perfusato acondicionado desde el conducto148hacia las arterias coronarias220,que se ramifican desde la aorta208.Si la presión en la aorta es suficiente, el perfusato se moverá a través de las arterias coronarias220hacia los lechos capilares222del interior de las paredes del corazón, proporcionando así oxígeno y nutrientes al músculo cardíaco. El perfusato pasará entonces de los lechos capilares222a las venas coronarias224,alejando el dióxido de carbono y los desechos del músculo cardíaco. Las venas coronarias224desembocan en la aurícula derecha202del corazón200,dando lugar a un flujo de perfusato desde la aurícula derecha202,a través del ventrículo derecho226,y hacia la arteria pulmonar204. De este modo, el perfusato que contiene dióxido de carbono y residuos se traslada a la tercera sección del subsistema de fluidos100y se devuelve al depósito120a través de un conducto196.

En el modo de trabajo, como se ilustra en la FIG.5A,la segunda sección del subsistema de fluidos100suministra perfusato a la aurícula derecha202y a la aurícula izquierda206por medio de bombeo desde la bomba centrífuga160.El flujo relativo de perfusato suministrado a cada aurícula es controlable por medio del ajuste de la válvula o de la pinza172.El perfusato bombeado desde el ventrículo derecho226y hacia la arteria pulmonar204es recogido por la tercera sección del subsistema de fluidos100y devuelto al depósito120a través del conducto196.El perfusato bombeado desde el ventrículo izquierdo228pasa a la aorta208.En modo de trabajo, la bomba centrífuga130aplica una contrapresión en la eyección del perfusato del ventrículo izquierdo. El control de la velocidad de la bomba centrífuga130puede permitir controlar la resistencia a la eyección ventricular izquierda, lo que puede permitir una evaluación del rendimiento contráctil del corazón, como entenderían las personas expertas en la técnica, y como se describe en WO 2013/106908. En el modo de trabajo, el perfusato expulsado del ventrículo izquierdo fluye a través de los conductos148y142hacia el conector en Y140.En el conector Y140, el flujo que sale del conducto142pasará al depósito120, al menos en parte a través de la línea de purga150, pero también a través de la bomba centrífuga130y del conducto122, dependiendo de la velocidad de la bomba centrífuga130. Al igual que en el modo de reposo, una presión suficiente en la aorta208conducirá a la perfusión del músculo cardíaco a través del flujo de perfusato acondicionado hacia las arterias coronarias220.Más información al respecto en el documento WO 2013/106908.

Aunque no se representan en las FIGs,3,4,y5A,la unidad base1002y el módulo de perfusión específico del corazón212pueden configurarse para conectarse a, o incluir, uno o más dispositivos específicos del corazón (no mostrados), que pueden utilizarse para monitorizar o controlar la actividad o función del corazón. Por ejemplo, los conectores de marcapasos, los electrodos de ECG y las almohadillas de desfibrilación pueden incorporarse al módulo específico para el corazón212,para de este modo permitir la monitorización continua y la corrección de las disritmias por medio de la administración de marcapasos o descargas de corriente continua según sea necesario.

El controlador110puede configurarse mediante el uso de diferentes ajustes de parámetros específicos del corazón, que pueden ser introducidos por un usuario mediante el uso de una interfaz de usuario tal como una interfaz gráfica de usuario (GUI), o pueden cargarse desde un archivo de configuración almacenado en la memoria de un ordenador. Los valores objetivo de uno o más parámetros específicos pueden alcanzarse o mantenerse ajustando las velocidades de las bombas centrífugas130y160,el grado de oclusión por la válvula o pinza172,o los ajustes de los dispositivos específicos del corazón que se utilizan para monitorizar o controlar la actividad del corazón.

El controlador110puede comprender uno o más controladores proporcionales-integrales-derivativos (PID), que median en el control por realimentación de los componentes del subsistema de fluidos100.Como sabrán los expertos en la técnica, un controlador PID calcula continuamente un valor de error como la diferencia entre una consigna deseada y una variable medida. El controlador PID intenta minimizar el valor de error o un compuesto de múltiples valores de error a lo largo del tiempo mediante el ajuste de una variable de control.

En una realización específica, el controlador110comprende tres controladores PID1102, 1104,y1106.Cada uno de los controladores PID puede calcular una tasa de error ("E1") para una entrada de presión y otra tasa de error ("E2") para una entrada de caudal. Los valores de consigna pueden ser introducidos por un usuario o almacenados en una memoria del controlador110.Los dos valores de error se transforman en un único valor de error por medio de una operación matemática adecuada que sería conocida por los expertos en la técnica. Dicha operación matemática puede ser diferente para cada uno de los tres controladores PID, puede cargarse al inicio desde un archivo de configuración almacenado en la memoria de un ordenador o a partir de datos introducidos por un usuario, y puede ajustarse por medio de un software o por un usuario durante la perfusión de un órgano. El error compuesto se somete a un cálculo PID para generar un ajuste de un componente del subsistema de fluido100.

El control de realimentación en una realización específica de la unidad base1002acoplada a un módulo de perfusión específico del corazón212en modo de trabajo se ilustra en la FIG.5B.El controlador PID1102recibe una medición de la presión aórtica de un sensor de presión147,calcula un valor de error relativo a un valor de consignaA,y, a continuación, calcula un ajuste de la velocidad de una bomba centrífuga130.El regulador PID1102no recibe ninguna entrada de caudal. El controlador PID1104recibe una medición de la presión auricular izquierda de un sensor de presión186y calcula un valor de error relativo al valor de consignaC.El controlador PID1104también recibe una medición del flujo auricular izquierdo de un sensor de flujo182,y calcula un valor de error relativo al valor de consignaD.Los dos valores de error se traducen en un único valor de error por medio de una operación matemática adecuada, y se calcula un ajuste de la velocidad de una bomba centrífuga160. Un controlador PID1106recibe una medición para la presión auricular derecha de un sensor de presión177y calcula un valor de error relativo al valor de consignaE.El controlador PID1106también recibe una medición del flujo de la arteria pulmonar de un sensor de flujo194y calcula un valor de error relativo al valor de consignaF. Los dos valores de error se traducen en un único valor de error por medio de una operación matemática adecuada, y se calcula un ajuste de una pinza de oclusión parcial172. La tabla1proporciona valores típicos, así como un intervalo típico de valores, para las entradas de punto de ajusteA, B, C, D, E,yFcon respecto a un módulo de perfusión específico del corazón.

Tabla 1Ejemplo de valores de consigna para el control por realimentación de la perfusión cardíaca en modo de trabajo.

La FIG.6Ailustra una realización específica de un aparato1000en el que una unidad base1002está unida a un módulo de perfusión específico de pulmón312que lleva un pulmón300.El pulmón puede ser humano o de cerdo. Debe entenderse que un pulmón puede referirse a un solo pulmón, a un par de pulmones o a una porción de un pulmón, tal como un lóbulo pulmonar. El pulmón puede incluir una porción extirpada de la aurícula izquierda del corazón que contiene los puntos de conexión de una o más venas pulmonares con la aurícula izquierda.

Antes de la conexión del pulmón300al subsistema de fluido100,el subsistema de fluido100se ceba con un perfusato; un extremo de una cánula se conecta a una o más arterias pulmonares302;y un extremo de una cánula se conecta a una o más venas pulmonares (no mostradas), por ejemplo mediante la unión de la cánula a la aurícula izquierda extirpada304del corazón. Las cánulas348y388del módulo de perfusión específico de pulmón312actúan como interfaz entre el pulmón300y el subsistema de fluidos100de la unidad base1002.La cánula348conecta la arteria pulmonar302con el extremo libre de un conducto148.Cánula388conecta la aurícula izquierda304del corazón con el extremo libre de un conducto188.

En las FIGs.6A, 7A,y8A,los conductos170, 178, 190,y196están cerrados como indican las marcas "X", por ejemplo por medio de válvulas o abrazaderas. Alternativamente, estos conductos y los componentes en estos conductos entre las marcas en cruz (172, 174, 176, 177, 192, 193, 194) pueden separarse de una unidad de base u omitirse en una unidad de base.

Cuando un pulmón está unido de este modo al subsistema de fluido100,la bomba centrífuga130puede aplicar presión al fluido en el conducto148e impulsar así el flujo hacia la arteria pulmonar302.El perfusato que entra en la arteria pulmonar302puede haber sido acondicionado por medio del paso a través de uno o más de un intercambiador de calor134,para calentar el perfusato a entre 20 °C y 39 °C, y un intercambiador de gases136,para desoxigenar el perfusato. Como sería evidente para los expertos en la técnica, con presión suficiente, el perfusato fluirá desde la arteria pulmonar302hacia los lechos capilares322del pulmón, y desde allí fluirá hacia una o más de las venas pulmonares324que drenan en la aurícula izquierda304del corazón. La bomba centrífuga160puede elevar la presión en la aurícula izquierda hasta un nivel fisiológico bombeando contra el flujo de salida de la aurícula izquierda304.Cuando las bombas centrífugas130y160están en configuraciones particulares, el flujo procede de la aurícula izquierda extirpada304hacia un conducto188y desde allí regresa al depósito120al pasar a través de la bomba centrífuga160en una dirección que es contraria a la dirección de bombeo en la bomba centrífuga160(véanse las flechas en la FIG.6Aque representa la dirección del flujo de perfusato en los conductos más cercanos y paralelos a cada flecha). Dicha disposición puede eliminar convenientemente el efecto sifón en las realizaciones en las que un reservorio (fuente) del perfusato está situado por debajo del pulmón, como pueden entender los expertos en la técnica.

Aunque no se representa en la FIG.6A,unidad base1002acoplada a un módulo de perfusión específico de pulmón312es compatible con dispositivos de control específicos de pulmón adicionales que se utilizan para monitorizar o controlar la actividad del pulmón300.Por ejemplo, la tráquea del pulmón puede estar conectada a un ventilador o pueden emplearse otros medios para hacer entrar y salir el aire de los pulmones.

El controlador110puede tener ajustes de parámetros específicos del pulmón, introducidos en el mismo por medio de software o por un usuario, que deben conseguirse o mantenerse ajustando la velocidad de las bombas centrífugas130y160,o ajustes en dispositivos específicos del pulmón que se utilizan para monitorizar o controlar la actividad del pulmón.

El control de realimentación en una realización específica de la unidad base1002acoplada con un módulo de perfusión específico para pulmón312se ilustra en la FIG.6B.El controlador PID1102recibe una medición para la presión de la arteria pulmonar de un sensor de presión147y calcula un valor de error relativo a un valor de consignaA.El controlador PID1102también recibe una medición para el flujo de la arteria pulmonar desde un sensor de flujo144y calcula un valor de error relativo a un valor de consignaB.Los dos valores de error se traducen en un único valor de error mediante una operación matemática adecuada, y se calcula un ajuste de la velocidad de una bomba centrífuga130. El controlador PID1104recibe una medición de la presión venosa pulmonar de un sensor de presión186,calcula un valor de error relativo al valor de consignaC,y, a continuación, calcula un ajuste de la velocidad de una bomba centrífuga160.El regulador PID no recibe ninguna entrada de caudal1104.El controlador PID1106no recibe entradas ni genera salidas. La tabla2proporciona valores típicos, así como un intervalo típico de valores, para las entradas de punto de ajusteA, B, C, D, E,yFcon respecto a un módulo de perfusión específico de pulmón.

TABLA 2Ejemplo de valores de consigna para el control realimentado de la perfusión pulmonar.

La FIG.7Ailustra una realización específica de un aparato1000en el que una unidad base1002está unida a un módulo de perfusión específico para el hígado412que lleva un hígado400.El hígado puede ser un hígado entero o una porción de hígado, tal como un lóbulo.

Antes de conectar el hígado400al subsistema de fluidos100,se ceba el subsistema de fluidos100con un perfusato y se conecta un extremo de una cánula a cada una de la arteria hepática402y la vena porta404.Las cánulas448y488del módulo de perfusión específico para el hígado412actúan como interfaz entre el hígado400y el subsistema de fluidos100de la unidad base1002.La cánula448conecta la arteria hepática402con el extremo libre de un conducto148.La cánula488conecta la vena porta404con el extremo libre de un conducto188.

La primera sección del subsistema de fluidos100puede dirigir la presión del fluido y el flujo de perfusato acondicionado desde la bomba centrífuga130hacia la arteria hepática402.La segunda sección del subsistema de fluidos100puede dirigir la presión del fluido y el flujo del perfusato desde la bomba centrífuga160a la vena porta404.La presión aplicada a la arteria hepática402y a la vena porta404y el caudal que fluye hacia ellas pueden ser diferentes. Como sería evidente para el experto, si se aplican presiones suficientes, el perfusato fluirá a través de la arteria hepática y la vena porta respectivamente y hacia los lechos capilares422que proporcionan oxígeno y nutrientes al hígado. El perfusato puede entonces transportar dióxido de carbono y desechos desde los lechos capilares422hasta las venas hepáticas424.El perfusato que emerge de las venas hepáticas hacia el módulo de perfusión específico para el hígado412puede retornar al depósito120a través del conducto de drenaje114.

Aunque no se representa en la FIG.7A,la unidad base1002unida a un módulo de perfusión específico para el hígado412es compatible con dispositivos de control específicos de órganos que pueden utilizarse para controlar o monitorizar la actividad del hígado. Por ejemplo, la salida de bilis puede medirse y recogerse con un colector biliar.

El controlador110puede tener ajustes de parámetros específicos del hígado, introducidos en el mismo mediante software o por un usuario, que deben alcanzarse o mantenerse ajustando la velocidad de las bombas centrífugas130y160,o ajustes en dispositivos específicos del hígado que se utilizan para monitorizar o controlar la actividad del hígado.

El control de realimentación en una realización específica de la unidad base1002acoplada a un módulo de perfusión específico para el hígado412se ilustra en la FIG.7B.El controlador PID1102recibe una medición para la presión de la arteria hepática de un sensor de presión147y calcula un valor de error relativo a un valor de consignaA.El controlador PID1102también recibe una medición para el flujo de la arteria hepática desde un sensor de flujo144y calcula un valor de error relativo a un valor de consignaB.Los dos valores de error se traducen en un único valor de error mediante una operación matemática adecuada, y se calcula un ajuste de la velocidad de una bomba centrífuga130. El controlador PID1104recibe una medición de la presión de la vena porta de un sensor de presión186,y calcula un valor de error relativo al valor de consignaC.El controlador PID1104también recibe una medición para el flujo de la vena porta de un sensor de flujo182,y calcula un valor de error relativo al valor de consignaD.Los dos valores de error se traducen en un único valor de error mediante una operación matemática adecuada, y se calcula un ajuste de la velocidad de una bomba centrífuga160. El controlador PID1106no recibe entradas ni genera salidas. La tabla3proporciona valores típicos, así como un intervalo típico de valores, para las entradas de punto de ajusteA, B, C, D, E,yFcon respecto a un módulo de perfusión específico para el hígado.

TABLA 3Ejemplo de valores de consigna para el control realimentado de la perfusión hepática.

La FIG.8ilustra una realización específica de un aparato1000en el que una unidad base1002está unida a un módulo de perfusión específico para riñón512que lleva un riñón500.El riñón puede referirse a un solo riñón o a los dos riñones de un ser humano, o de un animal como el cerdo.

Antes de conectar el riñón500al subsistema de fluidos100,se ceba el subsistema de fluidos100con un perfusato y se conecta un extremo de una cánula a cada una de la arteria renal502y la vena renal524.Las cánulas548y588del módulo de perfusión específico del riñón512actúan como interfaz entre el riñón500y el subsistema de fluidos100de la unidad base1002.La cánula548conecta la arteria renal502con el extremo libre de un conducto148.La cánula588conecta la vena renal524con el extremo libre de un conducto188.

La primera sección del subsistema de fluidos100puede dirigir la presión del fluido y el flujo de perfusato acondicionado desde la bomba centrífuga130a la arteria renal502.Como sería evidente para el experto, si se dirige suficiente presión a la arteria renal502,el perfusato acondicionado fluirá hacia los lechos capilares522que proporcionan oxígeno y nutrientes a las células del riñón. El perfusato puede entonces transportar dióxido de carbono y desechos desde los lechos capilares522hasta la vena renal524.La bomba centrífuga160puede elevar la presión en la vena renal524al bombear contra el flujo de salida de la vena renal524.Cuando las bombas centrífugas130y160están en configuraciones particulares, el flujo procede de la vena renal 524, hacia un conducto188, y desde allí regresa al depósito120al pasar a través de la bomba centrífuga 160 en una dirección opuesta a la del bombeo de la bomba centrífuga160(véanse las flechas en la FIG.8que representa la dirección del flujo de perfusato en los conductos más cercanos y paralelos a cada flecha).

Aunque no se representa en la FIG.8,la unidad base1002unida a un módulo de perfusión específico del riñón512es compatible con dispositivos de control específicos del órgano que pueden utilizarse para controlar o monitorizar la actividad del riñón. Por ejemplo, la diuresis puede medirse y recogerse con un colector de orina.

El controlador110puede tener ajustes de parámetros específicos del riñón, introducidos en el mismo ya sea por software o por un usuario, que deben alcanzarse o mantenerse ajustando la velocidad de las bombas centrífugas130y160,el grado de oclusión por la válvula o pinza172,o ajustes en dispositivos específicos del riñón que se utilizan para monitorizar o controlar la actividad del riñón.

El control de realimentación en una realización específica de la unidad base1002acoplada con un módulo de perfusión específico para riñón512se ilustra en la FIG.8B.El controlador PID1102recibe una medición para la presión de la arteria renal de un sensor de presión147y calcula un valor de error relativo a un valor de consignaA.El controlador PID1102también recibe una medición para el flujo de la arteria renal desde un sensor de flujo144y calcula un valor de error relativo a un valor de consignaB.Los dos valores de error se traducen en un único valor de error mediante una operación matemática adecuada, y se calcula un ajuste de la velocidad de una bomba centrífuga130. El controlador PID1104recibe una medición de la presión de la vena renal de un sensor de presión186,calcula un valor de error relativo al valor de consignaC,y, a continuación, calcula un ajuste de la velocidad de una bomba centrífuga160.El regulador PID1104no recibe ninguna entrada de caudal. El controlador PID1106no recibe entradas ni genera salidas. La tabla4proporciona valores típicos, así como un intervalo típico de valores, para las entradas de punto de consignaA, B, C, D, E,yFcon respecto a un módulo de perfusión específico de riñón.

Tabla 4Ejemplo de valores de consigna para el control realimentado de la perfusión renal.

Como se indica en las FIGS.2-8,muchos componentes del subsistema de fluidos100pueden comunicarse con el controlador110,por cable o por medio de conexión inalámbrica. Las realizaciones del controlador110representadas en las FIGS. 5B, 6B, 7B y 8B son ejemplos de cómo los sensores del sistema de fluidos100pueden utilizarse para controlar otros componentes del subsistema de fluidos100.Será evidente para las personas expertas que otros componentes dentro o fuera del subsistema de fluido100pueden someterse de forma similar al control de realimentación por medio de un controlador110,al menos en parte, por la información recogida de los sensores del subsistema de fluidos100,la fuente de perfusato120,el subsistema de acondicionamiento102,y/o el módulo de perfusión específico de órgano112.Como otro ejemplo de dicho control por retroalimentación, la temperatura del perfusato en la fuente de perfusato120puede controlarse midiendo la temperatura de un órgano en un módulo de perfusión específico de órgano112y ajustando la corriente a través de un calentador eléctrico (no mostrado) sumergido en perfusato en la fuente de perfusato120.

La FIG.9es un diagrama de bloques de alto nivel de un dispositivo informático600,que es un ejemplo de controlador110.El dispositivo informático600puede incluir o formar parte de un dispositivo informático portátil (por ejemplo, un teléfono móvil, un netbook, un ordenador portátil, un asistente personal de datos (PDA) o una tableta) o un ordenador fijo (por ejemplo, un ordenador de sobremesa o un decodificador). Como resultará evidente, el dispositivo informático600incluye un software que permite a un usuario controlar y supervisar un aparato de perfusión de órganos, tal como el aparato1000.

Como se ilustra, el dispositivo informático600incluye uno o más procesadores602,memoria606,una interfaz de red608y una o más interfaces de E/S604en comunicación a través de un bus610.

Uno o más procesadores602pueden ser uno o más procesadores Intel x86, Intel x64, AMD x86-64, PowerPC, ARM o similares.

La memoria606puede incluir memoria de acceso aleatorio, memoria de solo lectura o almacenamiento persistente como un disco duro, una unidad de estado sólido o similar. La memoria de sólo lectura o almacenamiento persistente es un medio legible por ordenador. Un medio legible por ordenador puede organizarse por medio de un sistema de archivos, controlado y administrado por un sistema operativo que rige el funcionamiento general del dispositivo informático.

La interfaz de red608sirve como dispositivo de comunicación para interconectar el dispositivo informático600con una o más redes informáticas tal como, por ejemplo, una red de área local (LAN) o Internet. La interfaz de red608puede configurarse para permitir que el dispositivo informático600se comunique con dispositivos externos a través de una o más redes. La interfaz de red608puede ser una tarjeta de interfaz de red, tal como una tarjeta Ethernet, un transceptor óptico, un transceptor de radiofrecuencia o cualquier otro tipo de dispositivo que pueda enviar y recibir información.

Una o más interfaces de E/S604pueden servir para interconectar el dispositivo informático600con dispositivos periféricos, tal como por ejemplo, teclados, ratones, pantallas de vídeo y similares (no mostrados). Opcionalmente, se puede acceder a la interfaz de red608a través de la una o más interfaces de E/S604.

Una o más interfaces de E/S604pueden servir para recoger información de y controlar componentes del aparato de la invención, como se ejemplifica por el aparato100.Por ejemplo, una interfaz de E/S604puede comunicarse por cable o de forma inalámbrica con bombas centrífugas, sensores de presión, sensores de flujo, intercambiadores de calor e intercambiadores de gas.

Las interfaces de E/S604pueden configurarse para recibir entradas de un usuario. La entrada de un usuario puede generarse como parte de la ejecución de una o más aplicaciones de software por parte de un usuario.

El software que comprende instrucciones es ejecutado por uno o más procesadores602a partir de un medio legible por ordenador. Por ejemplo, el software puede cargarse en la memoria de acceso aleatorio desde el almacenamiento persistente de la memoria606o desde uno o más dispositivos a través de interfaces de E/S604para su ejecución por uno o más procesadores602.Como otro ejemplo, el software puede ser cargado y ejecutado por uno o más procesadores602directamente desde la memoria de sólo lectura.

La memoria606almacena un sistema operativo612,aplicaciones614,y una aplicación de perfusión616. El sistema operativo612puede configurarse para facilitar la interacción de aplicaciones, tal como una aplicación614y una aplicación de perfusión616, con el(los) procesador(es)602, la memoria606, las interfaces de E/S604y la interfaz de red608del dispositivo informático600.

El sistema operativo612puede ser un sistema operativo diseñado para ser instalado en ordenadores portátiles y de sobremesa. Por ejemplo, el sistema operativo612puede ser un sistema operativo Windows, Linux o Mac OS. En otro ejemplo, si el dispositivo informático600es un dispositivo móvil, tal como un teléfono inteligente o una tableta, el sistema operativo612puede ser uno de los sistemas operativos Android, iOS o un sistema operativo móvil Windows.

Las aplicaciones614pueden ser cualesquiera aplicaciones implementadas en o ejecutadas por el dispositivo informático600y pueden estar implementadas o contenidas en, ser operables por, ser ejecutadas por, y/o estar acopladas de forma operativa/comunicativa a componentes del dispositivo informático600.Las aplicaciones614pueden incluir instrucciones que pueden hacer que el procesador o procesadores602del dispositivo informático600realicen funciones particulares. Las aplicaciones614pueden incluir algoritmos que se expresan en sentencias de programación informática, tales comofor loops, while-loops, if-statements, do-loops,etc. Las aplicaciones pueden desarrollarse utilizando un lenguaje de programación. Algunos ejemplos de lenguajes de programación son el Lenguaje de Marcado de Hipertexto (HTML), el HTML Dinámico, el Lenguaje de Marcado Extensible (XML), el Lenguaje de Hoja de Estilo Extensible (XSL), el Lenguaje de Especificación y Semántica de Estilo de Documento (DSSSL), las Hojas de Estilo en Cascada (CSS), Synchronized Multimedia Integration Language (SMIL), Wireless Markup Language (WML), JavaTM, JiniTM, C, C++, Perl, Python, UNIX Shell, Visual Basic o Visual Basic Script, Virtual Reality Markup Language (VRML), ColdFusionTM y otros compiladores, ensambladores e intérpretes.

La aplicación de perfusión616es un ejemplo de una aplicación configurada para perfundir un órgano según las técnicas descritas en el presente documento. Como se ha descrito anteriormente, la unidad base1001puede incluir interfaces gráficas de usuario que permiten a un usuario monitorizar y/o controlar uno o más parámetros de perfusión (por ejemplo, flujo). La aplicación de perfusión616puede estar configurada para permitir a un usuario monitorizar y/o controlar los parámetros de perfusión mediante el uso de una o más interfaces gráficas de usuario. La aplicación de perfusión616puede incluir diferentes componentes específicos de órganos. Es decir, la aplicación de perfusión616puede configurarse para permitir a un usuario monitorizar y/o controlar los parámetros de perfusión para órganos/configuraciones específicos del aparato1000.

Debe tenerse en cuenta que aunque el dispositivo informático de ejemplo600se ilustra como teniendo bloques funcionales distintos, tal ilustración es para fines descriptivos y no limita el dispositivo informático600a una arquitectura de hardware particular. Las funciones del dispositivo informático600pueden realizarse utilizando cualquier combinación de implementaciones de hardware, firmware y/o software.

La FIG.10es un diagrama de flujo de un algoritmo700que puede ser ejecutado por uno o más procesadores602para monitorizar y controlar un aparato de la divulgación, tal como el aparato1000.

El software se inicia mediante una señal proporcionada por un usuario o un proceso automatizado en el bloque702.En el bloque704,uno o más procesadores602reciben ajustes iniciales para configurar el aparato para la aplicación prevista, incluyendo el tipo de órgano que se va a perfundir, monitorizar y/o controlar.

En el bloque706,uno o más procesadores602se comunican con una o más interfaces de E/S604para cebar el subsistema de fluido100con fluido, tal como una solución salina o un perfusato, antes de la fijación del órgano.

En el bloque708,uno o más procesadores602se comunican con una o más interfaces de E/S604para controlar el subsistema de fluidos100con el fin de iniciar la perfusión de un órgano una vez acoplado.

En el bloque710,uno o más procesadores602se comunican con una o más interfaces de E/S604para recibir información de sensores (por ejemplo, de caudal, presión, temperatura, oxígeno y dióxido de carbono) en el subsistema de fluido100u otras partes del aparato. Parte o toda esta información de los sensores se muestra en el bloque711,y la pantalla puede actualizarse de forma continua o periódica con la información recibida de los sensores. A continuación, el software determina en el bloque712si es necesario realizar ajustes. Si es de este modo, en el bloque714se realizan ajustes en los componentes del subsistema de fluido100(por ejemplo, para cambiar la velocidad de la bomba centrífuga), ya sea de acuerdo con ajustes predeterminados o por medio de la interfaz en directo con un usuario. Las etapas del bloque712y del bloque714pueden incluir cálculos PID, similares a los descritos anteriormente con respecto a las FIGs.5B, 6b , 7B,y8b .

En el bloque716,se comunica al usuario el estado del dispositivo de perfusión integrado mediante la actualización de la pantalla, y en el bloque718el software comprueba si hay entradas del usuario (por ejemplo, para cambiar los valores de consigna para el control de realimentación). En el bloque720,se determina si se realiza la perfusión, ya sea de acuerdo con ajustes predeterminados o a través de la interfaz en vivo con un usuario. Si no se realiza la perfusión, el software vuelve al bloque710para volver a muestrear los sensores. Si se realiza la perfusión, en el bloque721,se determina si deben reconfigurarse los ajustes de funcionamiento, tal como por ejemplo cargando un nuevo archivo de configuración. La reconfiguración puede ser necesaria cuando se va a utilizar un nuevo módulo de perfusión específico para un órgano, o cuando se desea un modo de funcionamiento diferente. Si hay que reconfigurar los ajustes, el software vuelve al bloque704para recibir los nuevos ajustes iniciales. Si no se van a reconfigurar los ajustes, la perfusión se detiene en el bloque722.

Otro aspecto del software700puede ser el registro de la información procedente de los sensores del aparato y los ajustes714realizados por el software. Esta información puede almacenarse en la memoria606.

Como puede apreciarse ahora, un ejemplo de aparato para perfusión de órganos puede incluir una pluralidad de módulos de perfusión específicos de órgano, cada uno de los cuales comprende una cámara de perfusión para perfundir un órgano específico respectivo y un conjunto de conductos de fluido configurados para conectar el órgano específico a una fuente de perfusato. El aparato también puede incluir una unidad de base, que incluye un receptáculo para montar de forma desmontable un módulo específico de órgano seleccionado en la unidad de base, conductos que conectan la fuente del perfusato a los conductos de fluido de cada módulo de perfusión específico de órgano, para permitir la circulación del perfusato a través del órgano específico respectivo. La unidad base también incluye una primera y una segunda bombas acopladas a los conductos para regular la circulación del perfusato a través del órgano específico, un intercambiador de calor para controlar la temperatura del perfusato, un intercambiador de gas para oxigenar o desoxigenar el perfusato, y un controlador para controlar las bombas y el intercambiador de calor con el fin de regular la circulación del perfusato a través del órgano específico y regular una propiedad o condición del perfusato. El controlador es configurable para regular la circulación del perfusato en base a un conjunto específico de ajustes de control asociados con cada uno de los módulos específicos de órgano.

También debe entenderse que en algunas realizaciones, en un procedimiento de perfusión de un pulmón, un perfusato puede circular a través del pulmón suministrando el perfusato al pulmón a través de una arteria pulmonar y retirando el perfusato del pulmón a través de una vena pulmonar. Se aplica una primera presión en la arteria pulmonar para impulsar el flujo del perfusato a través del pulmón. Se aplica una segunda presión en la vena pulmonar para resistir el flujo del perfusato a través del pulmón. La segunda presión puede regularse para mantenerla sustancialmente constante.

En diferentes realizaciones, un aparato para la perfusión de múltiples tipos de órganos puede incluir una unidad base configurada para acoplarse de forma desmontable con un módulo de perfusión para perfundir un órgano. La unidad de base incluye conductos para conectar una fuente de perfusato al órgano para hacer circular el perfusato a través del órgano. Las bombas primera y segunda están acopladas a los conductos para impulsar la circulación del perfusato en los conductos. Un controlador está configurado y conectado para controlar la primera y segunda bombas para regular la circulación del perfusato a través del órgano. El controlador es operable para controlar la primera y segunda bombas para perfundir el órgano de acuerdo con parámetros de perfusión específicos del órgano, y en el que los parámetros de perfusión específicos del órgano se seleccionan basándose en el tipo de órgano y pueden ser seleccionados por un operador para al menos dos tipos de órganos seleccionados del grupo de corazón, hígado, riñón y pulmón.

En otra realización, se puede proporcionar un aparato para perfundir los pulmones. El aparato puede incluir conductos para conectar una fuente de perfusato a un pulmón para hacer circular el perfusato a través del pulmón. Los conductos incluyen un primer conducto conectable para suministrar el perfusato al pulmón a través de una arteria pulmonar del pulmón y un segundo conducto conectable para devolver el perfusato que sale del pulmón a la fuente a través de una vena pulmonar del pulmón. Una primera bomba está acoplada al primer conducto para impulsar el flujo del perfusato hacia el pulmón. Una segunda bomba está acoplada al segundo conducto para resistir el flujo del perfusato fuera del pulmón. Se proporciona un controlador para controlar la primera y segunda bombas para regular la circulación del perfusato a través del pulmón. El aparato puede incluir un ventilador para ventilar el pulmón. Pueden proporcionarse sensores para monitorizar los parámetros de circulación y las condiciones del pulmón, como pueden comprender los expertos en la materia a la vista de la presente divulgación.

Los siguientes ejemplos ilustran mejor las realizaciones de la presente divulgación, o demuestran funcionalidades que podrían lograrse con diversas configuraciones o combinaciones descritas en el presente documento.

EJEMPLO 1

Un aparato1003fue ensamblado y configurado como se representa en las FIGs.11y12para probar la perfusión de un corazón. Sólo algunos de los componentes relevantes del aparato1003se muestran en las FIGs.11y12.

Los conductos de una unidad base1001se cebaron con solución salina antes de acoplar los conductos a un módulo de perfusión específico para el corazón212A.

Se utilizaron procedimientos de obtención estándar para obtener un corazón de cerdo200.Se extirparon secciones largas de aorta, arteria pulmonar y vena cava superior con el corazón para garantizar un espacio adecuado para la canulación con el sistema de perfusiónex vivo.Tras la escisión, se cosió una cánula cónica flexible XVIVO™288a la aurícula izquierda206y se insertó un conector de tubo de policarbonato de 1/2 pulgada248en la aorta ascendente208.Se fijaron cánulas con conectores de 3/8 de pulgada278y290a la vena cava superior e inferior202y a la arteria pulmonar204,respectivamente.

El corazón de cerdo extirpado200,con cánulas unidas, se montó en un soporte extraíble que formaba parte del módulo específico para el corazón212A.El corazón200se suspendió dentro de un depósito de policarbonato. Unas abrazaderas fijadas al mástil del aparejo estabilizaron todos los cabos, dejando el corazón libre por todos los lados. La imprimación salina se desplazó con sangre porcina para dejar una imprimación sanguínea con un hematocrito del 20-24%. Se añadieron bicarbonato sódico y glucosa para situar el cebado dentro de los intervalos sanguíneos fisiológicos normales. Se desaireó el corazón por medio de llenado auricular y se realizó una conexión sin aire al circuito. El módulo específico del corazón212Aincluía un depósito120para el perfusato.

Este módulo de perfusión específico del corazón212Ase unió a una unidad base1001para formar el aparato1003,como se representa en la FIG.11.El conector de tubo248conecta la aorta208al extremo libre de un conducto148.La cánula290conecta la arteria pulmonar204al extremo libre de un conducto190.La cánula278conecta la aurícula derecha202al extremo libre de un conducto178.La cánula288conecta la aurícula izquierda206al extremo libre de un conducto188.El conducto150era tubo de 1/4 de pulgada; el conducto196era tubo de 1/2 pulgada; todos los demás conductos eran tubos de 3/8 de pulgada.

Como se muestra en la FIG.12,el corazón200también estaba conectado a un marcapasos de doble cámara250,un desfibrilador254,y un monitor de ECG252,El marcapasos250,el desfibrilador254,y el monitor de ECG252estaban conectados al controlador110.Los parámetros específicos del corazón se introdujeron en el software700que manejaba el controlador110.

Como se muestra en la FIG.11,la perfusión en modo de reposo se inició a 300-500 mililitros por minuto (mL/min) con una presión de 50-60 mmHg de la bomba centrífuga130para lograr el flujo sanguíneo coronario. La sangre venosa del seno coronario se recogió de la arteria pulmonar204y fluyó a través del conducto190hasta un depósito de concha blanda191,de forma que el perfusato no pudiera volver al depósito por sifón. El perfusato del depósito de concha blanda191fluyó al depósito120a través del conducto196.

Tras 15 minutos de perfusión estable en modo de reposo, se instauró gradualmente una precarga biventricular para obtener un corazón en modo de trabajo. Se encendió la bomba centrífuga160y se soltó la pinza de oclusión172, aumentando la precarga en la aurícula derecha e izquierda. A medida que el corazón comenzaba a eyectar contra el flujo retrógrado hacia la aorta desde el conducto148,se ajustaba la velocidad de la bomba centrífuga130para proporcionar poscarga al ventrículo izquierdo eyector y mantener la presión diastólica aórtica.

Cuando las sondas de flujo indicaron que el corazón estaba eyectando, se insertó un catéter Ventri-Cath multisegmento de 8 electrodos combinados de presión/volumen (Millar Instruments Inc., Houston, Tex., EE.UU.) a lo largo del eje longitudinal del ventrículo izquierdo con el electrodo proximal a la altura de la válvula aórtica (no se muestra). De forma similar, se insertó otro catéter en el ventrículo derecho a través de la arteria pulmonar (no se muestra). Los datos se recogieron a una frecuencia de muestreo de 200 Hz con Lab chart 7 (AD Instruments, Bella Vista, NSW, Australia) utilizando un módulo Powerlab AD (no mostrado).

Con el aparato1003,se evaluaron parámetros funcionales cardíacos estándar mediante la medición continua del gasto ventricular izquierdo y derecho, el volumen sistólico y el trabajo sistólico. Con la adición de catéteres de presión ventricular, también se evaluaron la tasa máxima y mínima de cambio de presión en el tiempo (dP/dT max y min) y la constante de relajación ventricular (Tau). Por medio de la adición de sondas de flujo en las cánulas de las arterias aorta y pulmonar, se evaluó el cambio de volumen a lo largo del tiempo (dV/dT max y min). Las mediciones se obtuvieron mediante el uso de catéteres y sondas llenas de líquido o sondas de flujo integradas en el sistema de prueba.

Como se muestra en las FIGs. 4-5 en el documento WO 2013/106908, el atributo de una bomba centrífuga que proporciona poscarga al ventrículo izquierdo eyectante puede demostrarse aumentando la velocidad de la bomba (rpm), lo que da lugar a un aumento de la presión de la raíz aórtica con un aumento compensatorio de la presión auricular izquierda a medida que el corazón intenta acomodar el aumento de la poscarga.

Mediante el uso del aparato1003,que incluye un módulo específico de corazón con un corazón de cerdo, como se representa en la FIG.11,se evaluaron parámetros funcionales cardíacos estándar por medio de la medición continua del gasto ventricular izquierdo y derecho, el volumen sistólico y el trabajo sistólico. Con la adición de catéteres de presión ventricular (no mostrados), se evaluaron también la tasa máxima y mínima de cambio de presión en el tiempo (dP/dT max y min) y la constante de relajación ventricular (Tau). Por medio de la adición de sondas de flujo en las cánulas de las arterias aorta y pulmonar, se evaluó el cambio de volumen a lo largo del tiempo (dV/dT max y min). La carrera reclutable con precarga se estimó por medio de una reducción gradual de la velocidad de la bomba de precarga (rpm), mientras se registraban continuamente el trabajo de carrera y la presión auricular, como se ilustra en el gráfico de la FIG.13.

El circuito fue eficaz durante los modos de reposo y trabajo, al tiempo que demostró su eficacia para mantener la función cardiaca durante más de cinco horas.

EJEMPLO 2

Se montó y configuró un aparato1004como se representa en la FIG.14para comprobar la perfusión de un pulmón.

Se cosecharon los pulmones300de un cerdo, se montaron en un módulo de perfusión específico de pulmón312,y se fijaron a una unidad base1001(pero en la FIG. sólo se muestran algunos componentes relevantes de la misma.14) para formar el aparato1004.Los parámetros específicos del pulmón se introdujeron en el software700que manejaba el controlador110.

La tráquea de los pulmones de cerdo extirpados300se conectó a un ventilador350,concretamente un Evita XL disponible en Drager. Los parámetros del ventilador que se midieron fueron las presiones pico/plateau y la presión positiva al final de la espiración ("PEEP"), el volumen corriente inspirado y espirado, la ventilación minuto, la distensibilidad y la resistencia de las vías respiratorias.

La configuración de bomba doble ilustrada en la FIG.14crearon una resistencia básica al flujo contra la aurícula izquierda extirpada304del corazón, proporcionando una presión arterial izquierda ("PIA") constante en comparación con los sistemas típicos ajustados manualmente. La automatización de LAP permitió reducir la variabilidad entre operadores. En un experimento, el aparato1004fue capaz de mantener la arteria pulmonar especificada por el usuario (media ± error estándar de la media: 6,57±0,02 mmHg) y arterial izquierda (2,24±0,01 mmHg) constantemente durante la perfusión pulmonarex vivodurante un máximo de 12 horas con un ajuste mínimo por parte del usuario. En otro experimento, el aparato1004fue capaz de detectar y responder a cambios en la resistencia vascular pulmonar ("RVP") a lo largo del tiempo (311,2±30,0 dinas-s-cm-5).

Como se ilustra en la FIG.14,el aparato1004proporcionaba un sistema de circuito cerrado con regulación estricta de la presión arterial pulmonar ("PAP") y del flujo, además del control de la presión auricular izquierda ("LAP"). Una bomba centrífuga130("bomba PAP") proporcionó flujo a través de un intercambiador de calor134y un intercambiador de gases136que sirvió para desoxigenar el perfusato y añadir dióxido de carbono. El perfusato acondicionado fluyó a través de un conducto148hacia la arteria pulmonar302,con presión constante o flujo constante, según las preferencias del usuario. El flujo salía de la aurícula izquierda extirpada304del corazón y entraba en un conducto188.Una bomba centrífuga160("bomba LAP") proporcionaba una contrapresión constante y fisiológica a la aurícula izquierda304.En un ejemplo, a través de una interfaz gráfica de usuario (no mostrada) para un controlador110,el usuario podría especificar los parámetros de perfusión deseados, incluyendo la velocidad de la bomba, el flujo y la presión.

El gráfico de la FIG.15ilustra el control por realimentación de la velocidad, el caudal y la presión de la bomba. Los parámetros notificados son la presión auricular izquierda (mmHg), la presión arterial pulmonar (mmHg), el flujo arterial pulmonar en litros por minuto (LPM), la velocidad de la bomba centrífuga160("rpm de la bomba LAP") y la velocidad de la bomba centrífuga130("rpm de la bomba PAP").

En el punto "A" de la FIG.15,PAP se fijó en 8 mmHg y LAP se fijó en 2 mmHg. La presión se mantuvo mientras variaba la velocidad de la bomba en rotaciones por minuto ("rpm"). En el punto "B" de la FIG.15,la PAP aumentó a 14 mmHg. En consecuencia, la bomba PAP130aumentó la velocidad y, por tanto, el caudal, hasta alcanzar la PAP deseada. Con el aumento del flujo, se necesitó menos velocidad para mantener la LAP y, por tanto, la velocidad de la bomba160de LAP disminuyó para mantener la LAP establecida de 2 mmHg. En el punto "C" de la FIG.15,la PAP se redujo a 10 mmHg, y la PAP se mantuvo en 2 mmHg. Con la disminución del flujo, la bomba LAP160aumentó la velocidad para mantener una LAP constante de 2 mmHg. En el punto "D" de la FIG.15,se ventilaron los pulmones300con aire carente de oxígeno para inducir vasoconstricción pulmonar hipóxica. Al aumentar la resistencia vascular, si la velocidad de la bomba se mantuviera constante, la presión aumentaría. El aparato1004reaccionó al aumento de la resistencia disminuyendo la velocidad de la bomba PAP130y, por tanto, el flujo, para mantener la presión deseada de 10 mmHg. Del mismo modo, la velocidad de la bomba<l>A<p>160varió para mantener la presión deseada de 2 mmHg. En el punto "E" de la FIG.15,la PAP se ajustó a 14 mmHg, y la bomba LAP160se ajustó a 300 rpm constantes. Como puede verse claramente en la FIG.15,después del punto "E", sin que el circuito de retroalimentación esté activo, la LAP es esporádica y descontrolada.

EJEMPLO 3

Se montó y configuró un aparato1006como se representa en la FIG.16,para comprobar la perfusión de un hígado.

Se obtuvo un hígado400de un cerdo, se montó en un módulo de perfusión específico para hígado412A,y se fijó a una unidad base1001(pero en la FIG. sólo se muestran algunos componentes relevantes de la misma.16) para formar el aparato1006.El módulo de perfusión412Aincluía un depósito120para el perfusato. El hígado también estaba unido a un colector biliar450.El hígado se perfundió con una solución de perfusión a base de sangre completa bombeándola a través de la bomba centrífuga130("bomba arterial") hacia un conducto148, que estaba conectado a la arteria hepática402, y bombeándola a través de la bomba centrífuga160("bomba venosa portal") hacia un conducto188, que estaba conectado a la vena porta404.

El gráfico de la FIG.17demuestra ciertos parámetros a lo largo del intervalo de perfusión para el aparato1006representado en la FIG.16.Los parámetros registrados fueron la presión de la arteria hepática (mmHg), el flujo de la arteria hepática (mL/min), la velocidad de la bomba centrífuga130en rpms ("rpm de la bomba HAP"), la presión de la vena porta (mmHg), el flujo de la vena porta (mL/min) y la velocidad de la bomba centrífuga160en rpms ("rpm de la bomba PVP").

La presión de la arteria hepática se fijó en 80 mm Hg y la presión se mantuvo constante durante todo el intervalo de perfusión, con la velocidad de la bomba (en rpms) y, por tanto, el flujo, variando a medida que la resistencia arterial hepática cambiaba con el tiempo. La presión venosa portal se fijó inicialmente en 10 mm Hg y luego se redujo a 8 mm Hg en el punto "A" de la FIG.17.El gráfico de la FIG.17demuestra que la presión se mantuvo constante mientras que la velocidad de la bomba y, por lo tanto, el caudal cambiaron para mantener la presión deseada.

EJEMPLO 4

Se montó un aparato1008como se representa en la FIG.18para comprobar la perfusión del riñón.

Se obtuvo un riñón500de un cerdo, se montó en un módulo específico de riñón512A,y se fijó a una realización de unidad base1001(pero en la FIG. se muestran sólo algunos componentes relevantes de la misma.18) para formar el aparato1008.El riñón también estaba unido a un colector de residuos550.El riñón se perfundió bombeando a través de la bomba centrífuga130a un conducto148,que se conectó a la arteria renal502. El gráfico de la FIG.19demuestra ciertos parámetros de perfusión a lo largo del intervalo de perfusión, incluida la presión de la arteria renal ("RAP"), el flujo de la arteria renal (mL/min) y la velocidad de la bomba130en rpms ("rpm de la bomba RAP").

OBSERVACIONES FINALES

Algunas realizaciones de la presente invención pueden utilizarse en diversos campos y aplicaciones. Por ejemplo, pueden tener aplicaciones en cirugía e investigación de trasplantes.

Se entenderá que cualquier intervalo de valores del presente documento pretende incluir específicamente cualquier valor intermedio o subintervalo dentro del intervalo dado, y todos esos valores intermedios y subintervalos se divulgan individual y específicamente.

Se entenderá que la palabra "incluye" o sus variaciones, tales como "incluye" o "incluyendo", implican la inclusión de un número entero o grupos de números enteros indicados, pero no la exclusión de ningún otro número entero o grupo de números enteros.

También se entenderá que las palabras "un" o "una" significan "uno o más" o "al menos uno", y que cualquier forma singular incluye los plurales.

Se entenderá además que el término "comprender", incluyendo cualquier variación del mismo, pretende ser abierto y significa "incluir, pero no limitarse a", a menos que se indique específicamente lo contrario.

Cuando en el presente documento se ofrece una lista de elementos con una "o" antes del último elemento, puede seleccionarse y utilizarse cualquiera de los elementos enumerados o cualquier combinación adecuada de dos o más de los elementos enumerados.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un aparato (1000) para perfusión de órganos, que comprende: una unidad de base (1001; 1002) configurada para acoplarse de forma desmontable con uno cualquiera de una pluralidad de módulos específicos de órgano para perfusión de un órgano, comprendiendo dicha unidad de base

conductos (122, 124, 132, 138, 142, 148, 150, 162, 170, 178,180, 188, 190, 196) para conectar una fuente de un perfusato (120) al órgano para hacer circular el perfusato a través del órgano;

primera y segunda bombas (130, 160) acopladas a dichos conductos para impulsar la circulación del perfusato en dichos conductos; y

un controlador (110) configurado y conectado para controlar dichas primera y segunda bombas a fin de regular la circulación del perfusato a través del órgano;

en el que el aparato comprende un primer módulo (312) de la pluralidad de módulos específicos de órgano, estando el primer módulo (312) configurado para perfundir un pulmón (300), en el que los conductos y el controlador están configurados para conectar y controlar la primera bomba (130) para aplicar una primera presión en una arteria pulmonar del pulmón para impulsar el flujo del perfusato a través del pulmón y para conectar y controlar la segunda bomba (160) para aplicar una segunda presión en una aurícula izquierda unida al pulmón para resistir el flujo del perfusato.

2. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la unidad base y el primer módulo están configurados de forma que cuando la unidad base está acoplada al módulo de perfusión pulmonar, un primero de dichos conductos se puede conectar a la arteria pulmonar del pulmón para suministrar el perfusado al pulmón, un segundo de dichos conductos se puede conectar a una vena pulmonar del pulmón para devolver el perfusado egresado del pulmón a dicha fuente, y el controlador puede operar para controlar dichas primera y segunda bombas para aplicar la primera presión en dicho primer conducto para impulsar el flujo del perfusado hacia la arteria pulmonar y para mantener la segunda presión en dicho segundo conducto para resistir el flujo del perfusado fuera de la aurícula izquierda del pulmón, y en el que dicho primer módulo (312) comprende un ventilador para ventilar el pulmón, o un conector para conectar el pulmón a un ventilador externo.

3. El aparato de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que el aparato comprende un segundo módulo (212) de la pluralidad de módulos específicos de órgano, estando el segundo módulo (212) configurado para perfundir un corazón (200), en el que la unidad de base y el segundo módulo están configurados de forma que cuando la unidad de base está acoplada al segundo módulo, dichos conductos son conectables al corazón para hacer circular el perfundido a través de la aorta, la aurícula derecha, la aurícula izquierda y una arteria pulmonar del corazón, y el controlador (110) es operable para controlar dichas primera y segunda bombas (130, 160) para aplicar una primera presión en la aurícula derecha y la aurícula izquierda con dicha primera bomba y una segunda presión en la aorta con dicha segunda bomba, y en el que dicho segundo módulo comprende opcionalmente conectores para conectar el corazón a al menos uno de un marcapasos, un monitor de electrocardiograma y un desfibrilador.

4. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el aparato comprende un módulo adicional (412) de la pluralidad de módulos específicos de órgano, estando el módulo adicional (412) configurado para perfundir un hígado (400), en el que la unidad de base y el módulo para perfundir el hígado están configurados de tal manera que cuando la unidad de base está acoplada al módulo para perfundir el hígado, dichos conductos son conectables al hígado para suministrar el perfusato al hígado a través de una vena porta y una arteria hepática del hígado, y el controlador (110) es operable para controlar dichas primera y segunda bombas (130, 160) para regular el flujo del perfusato a través de cada una de la vena porta y la arteria hepática, y en donde dicho módulo para perfundir el hígado comprende opcionalmente un colector de bilis para recoger bilis del hígado.

5. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el aparato comprende un módulo adicional (512) de la pluralidad de módulos específicos de órgano, estando el módulo adicional (512) configurado para perfundir un riñón.

6. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la unidad base comprende un sistema de acondicionamiento (102) acoplado a los conductos para acondicionar el perfusado, en el que dicho sistema de acondicionamiento comprende opcionalmente un intercambiador de calor para controlar una temperatura del perfusado; y un intercambiador de gas para oxigenar o desoxigenar selectivamente el perfusado, y en el que dicho controlador (110) es opcionalmente operable para controlar dicho intercambiador de calor para regular la temperatura del perfusado, y para controlar el intercambiador de gas para oxigenar o desoxigenar el perfusado.

7. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende una pluralidad de sensores de presión y sensores de caudal para detectar señales indicativas de presiones y caudales en ubicaciones seleccionadas de dichos conductos, y un sensor de temperatura para detectar una señal indicativa de una temperatura de dicho perfusato o dicho órgano, en el que dicho controlador (110) es operable para controlar una propiedad de flujo de perfusato basada en, al menos en parte, las señales detectadas de al menos uno de dichos sensores de presión y dichos sensores de velocidad de flujo, y en el que dicha propiedad de flujo de perfusato comprende opcionalmente una presión en una ubicación seleccionada en dichos conductos, o una velocidad de flujo en uno seleccionado de dicha pluralidad de dichos conductos.

8. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha unidad base comprende una interfaz de usuario para recibir una entrada del usuario, y controla la circulación o el estado del perfusato en base a, al menos en parte, en la entrada del usuario, en el que la entrada del usuario comprende opcionalmente una indicación de una presión deseada en una ubicación seleccionada, o un caudal deseado en un conducto seleccionado.

9. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicha unidad base comprende un recipiente para recibir y almacenar el perfusato para proporcionar la fuente del perfusato.

10. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dichas bombas (130, 160) comprenden bombas centrífugas.

11. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dichos conductos comprenden un conducto de derivación (150) para devolver una parte del perfusato desde dichos conductos o dicho módulo de perfusión a la fuente sin pasar por el órgano.

12. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho controlador (110) es operable para controlar la primera y segunda bombas (130, 160) individualmente para regular independientemente caudales y presiones en dicha pluralidad de conductos.

13. Un procedimiento de perfusión de un pulmón extirpado (300), que comprende:

hacer circular un perfusato por el pulmón suministrando el perfusato al pulmón a través de una arteria pulmonar y extrayendo el perfusato del pulmón a través de una vena pulmonar;

aplicar una primera presión en la arteria pulmonar, por medio de una primera bomba (130), para impulsar el flujo del perfusato a través del pulmón;

aplicar una segunda presión en la vena pulmonar a través de una aurícula izquierda unida al pulmón, mediante el uso de una segunda bomba (160), para resistir el flujo del perfusato a través del pulmón.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, que comprende regular la segunda presión, en el que la segunda presión se regula opcionalmente para mantener la segunda presión sustancialmente constante.