ES3032183T3 - Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - Google Patents

Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Info

Publication number
ES3032183T3
ES3032183T3 ES21763444T ES21763444T ES3032183T3 ES 3032183 T3 ES3032183 T3 ES 3032183T3 ES 21763444 T ES21763444 T ES 21763444T ES 21763444 T ES21763444 T ES 21763444T ES 3032183 T3 ES3032183 T3 ES 3032183T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
independently selected
optionally substituted
compound
halogen
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES21763444T
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy J Clemens
Brett C Bookser
Thomas Cleveland
Timothy R Coon
Michel Gallant
Peter Grootenhuis
Ruah Sara Sabina Hadida
Julie Laterreur
Vito Melillo
Mark Thomas Miller
Prasuna Paraselli
Yeeman K Ramtohul
Thumkunta Jagadeeswar Reddy
Claudio Sturino
Lino Valdez
Jinglan Zhou
William Schulz Bechara
Minson Baek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3032183T3 publication Critical patent/ES3032183T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Esta divulgación proporciona moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de dichos moduladores, métodos de tratamiento de la fibrosis quística que utilizan dichos moduladores y composiciones farmacéuticas, y procesos para elaborar dichos moduladores. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
[0001] La invención se refiere a moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), composiciones farmacéuticas que contienen los moduladores, métodos para tratar la fibrosis quística y los trastornos mediados por CFTR utilizando dichos moduladores y composiciones farmacéuticas, y procesos para fabricar dichos moduladores.
[0002] La fibrosis quística (CF) es una enfermedad genética recesiva que afecta aproximadamente a 83.000 niños y adultos en todo el mundo. A pesar de los avances en el tratamiento de la fibrosis quística, no existe cura.
[0003] En pacientes con CF, mutaciones en CFTR expresadas endógenamente en epitelios respiratorios conducen a una secreción apical reducida de aniones, causando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La consiguiente disminución del transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de mucosidad en el pulmón y a las infecciones microbianas que la acompañan y que, en última instancia, causan la muerte en los pacientes con Cf . Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con CF suelen padecer problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, provocan la muerte. Además, la mayoría de los varones con fibrosis quística son estériles, y la fertilidad se reduce entre las mujeres con fibrosis quística.
[0004] El análisis de la secuencia del gen CFTR ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedades (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado más de 2000 mutaciones en el gen de la CF; actualmente, la base de datos CFTR2 contiene información sobre sólo 322 de estas mutaciones identificadas, con pruebas suficientes para definir 281 mutaciones como causantes de la enfermedad. La mutación más frecuente causante de la enfermedad es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR y se conoce comúnmente como mutación F508del. Esta mutación se da en muchos de los casos de fibrosis quística y está asociada a una enfermedad grave.
[0005] CFTR es un canal aniónico mediado por AMPc/ATP que se expresa en una variedad de tipos celulares, incluyendo células epiteliales absorbentes y secretoras, donde regula el flujo aniónico a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es fundamental para el mantenimiento del transporte de electrolitos en todo el organismo, incluidos los tejidos respiratorios y digestivos. La CFTR está compuesta por 1480 aminoácidos que codifican una proteína formada por una repetición en tándem de dominios transmembrana, cada uno de los cuales contiene seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R) polar con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
[0006] El transporte de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada de ENaC (canal de sodio epitelial) y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl- expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que luego puede salir pasivamente de la célula a través de los canales de Cl-, dando lugar a un transporte vectorial. La disposición del cotransportador Na+/2ClVK+, la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y el CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro. Dado que el agua probablemente nunca se transporta de forma activa, su flujo a través de los epitelios depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo de sodio y cloruro.
[0007] Recientemente se han identificado varios moduladores de CFTR. Estos moduladores pueden caracterizarse, por ejemplo, como potenciadores, correctores, potenciadores/copotenciadores, amplificadores, agentes de lectura y terapias con ácidos nucleicos. Los moduladores de CFTR que aumentan la actividad de compuerta del canal de CFTR mutante y silvestre en la superficie de la célula epitelial se conocen como potenciadores. Los correctores mejoran el procesamiento defectuoso de las proteínas y el tráfico resultante hacia la superficie epitelial. Ghelani y Schneider-Futschik (2020) ACS Pharmacol. Transl. Sci. 3:4-10. Existen tres correctores de CFTR aprobados por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la fibrosis quística. Sin embargo, la monoterapia con algunos correctores de CFTR no ha resultado ser lo suficientemente eficaz, por lo que se necesita una terapia combinada con un potenciador para mejorar la actividad de CFTR. Actualmente sólo existe un potenciador de CFTR aprobado para el tratamiento de la fibrosis quística. Así pues, aunque el tratamiento de la fibrosis quística se ha transformado gracias a estos nuevos moduladores de CFTR de molécula pequeña, se necesitan nuevos y mejores moduladores para prevenir la progresión de la enfermedad, reducir la gravedad de la fibrosis quística y otras enfermedades mediadas por CFTR, y tratar las formas más graves de estas enfermedades.
[0008] Un aspecto de la invención proporciona nuevos compuestos, incluyendo compuestos de las fórmulas I, I', I", I'',' la, Ila, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.
[0009] Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden representarse como:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo Ca-Cio, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, - CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo Ci-Ca, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ Ca-Cio arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>-Ca alquilo y C<1>-Ca alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a a miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-Ca);
o cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-Ca opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo Ca-C<1>o (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-Ca,
o arilo Ca-C<1>o (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-Ca), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo Ca-C<1>o opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de: ° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-C<6>), y
o arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y
o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
o oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona entre
en el que el anillo C se selecciona entre arilo C<6>-C<10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2 juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se juntan dos instancias de RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros; n se selecciona entre 4, 5, 6, 7, y 8; y
m se selecciona entre 0, 1,2, y 3.
[0010] En algunas realizaciones, X is -O-.
[0011] En algunas realizaciones, cada RY se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi y Q), cicloalquilo C<3>-C<8>, y -ORY1, en el que Q y RY1 son como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones, -ORY1 es -OH.
[0012] En algunas realizaciones, cada Q se selecciona de forma independiente entre cicloalquilo C<3>-C<8>y arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de forma independiente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, cada Q se selecciona independientemente de:
[0013] En algunas realizaciones, cada RY se selecciona independientemente entre: hidrógeno, flúor,
[0014] En algunas realizaciones, el anillo B se selecciona entre cicloalquilo C<3>-C<8>y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno. En algunas realizaciones, el anillo B se selecciona entre:
[0015] En algunas realizaciones, n se selecciona entre 4, 5 y 6.
[0016] En algunas realizaciones, -(Y)n- es un grupo seleccionado entre:
[0017] En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de alquilo Ci-Ce (opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente de halógeno e hidroxi), -N(R2)<2>, and -CO<2>R<2>, donde R2 es como se define anteriormente. En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre -CF<3>, -NH<2>, -NH(CH<2>CHs), CO<2>H, y CH<2>OH.
[0018] En algunas realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>. [0019] En algunas realizaciones, Z se selecciona entre:
donde RZ1, RZ2, y An illo C son como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones, Z es
en el que RZ1 y RZ2 son como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones, Z es
en el que RZ1 y RZ2 son como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones, Z es
en el que RZ1 y RZ2 son como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones, Z es
donde RZ1 y RZ2 son como se han definido anteriormente, y donde (R) se refiere a la designación estereoquímica del átomo de carbono central según la convención Cahn-Ingold-Prelog. En algunas realizaciones, Z es
donde RZ1 y RZ2 son como se han definido anteriormente, y donde (S) se refiere a la designación estereoquímica del átomo de carbono central según la convención Cahn-Ingold-Prelog.
[0020] En algunas realizaciones, el grupo:
se selecciona de
[0021] En algunas realizaciones, el grupo:
se selecciona de
[0022] En algunas realizaciones, RZ1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno). En algunas realizaciones, RZ1 se selecciona entre hidrógeno y -CF<3>. En algunas realizaciones, RZ1 es -CF<3>.
[0023] En algunas realizaciones, RZ2 es hidroxi.
[0024] En algunas realizaciones, Z se selecciona entre:
En algunas realizaciones, Z es
. En algunas realizaciones, Z es
En algunas realizaciones, Z es
En algunas realizaciones, Z es
[0025] En algunas realizaciones, m se selecciona entre 1 y 2.
[0026] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención están comprendidos en la Fórmula I':
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
X es -O-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q);
El anillo B se selecciona entre grupos cicloalquilo C<3>-C<8>:
cada Q se selecciona independientemente entre cicloalquilo C<3>-C<8>y arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>,
cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y -NH<2>;
Z es
RZ1 se selecciona de alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente de halógeno);
RZ2 es hidroxi;
n se selecciona entre 5, y 6; y
m es 2.
[0027] En algunas realizaciones, cada Q de Fórmula I' se selecciona independientemente de:
[0028] En algunas realizaciones, cada RY de la Fórmula I' se selecciona independientemente entre: hidrógeno,
[0029] En algunas realizaciones, el anillo B de la fórmula I' es
[0030] En al unas realizaciones, - Yn- de Fórmula I' es un rupo seleccionado entre:
[0031] En algunas realizaciones, R<Z1>en la Fórmula I' es -CF<3>.
[0032] En algunas realizaciones, Z en la Fórmula I' es
En algunas realizaciones, Z en la Fórmula I' es
[0033] En algunas realizaciones, n en la Fórmula I' es 5. En algunas realizaciones, n en la Fórmula I' es<6>.
[0034] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención están comprendidos en la Fórmula I":
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -OR<Y1>, -CO<2>R<Y1>, -COR<Y1>, -CON(R<Y1>)<2>, y -NR<Y1>-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a<6>miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -OR<Y1>, -CO<2>R<Y1>, -COR<Y1>, -CON(R<Y1>)<2>, y -NR<Y1>-; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se unen para formar un enlace pi;
cada R<Y1>se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de R<Y1>unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C<6>-C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, oi-ca alquilo y oi-ca alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-Ca);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-Ca opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo Ca-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-Ca,
o arilo Ca-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-Ca), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo Ca-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-Ca opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-Ca), y o arilo Ca-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
o oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
n se selecciona entre 4, 5, 6, y 7; y
m se selecciona entre 0, 1,2, y 3.
[0035] En algunas realizaciones, X en la Fórmula I''' es -O-.
[0036] En algunas realizaciones, cada Y en la Fórmula I" se selecciona independientemente de -C(RY)<2>-, -CO-, y
en la que RY y el anillo B son los definidos para la fórmula I".
[0037] En algunas realizaciones, cada Y en la Fórmula I" es -C(RY)<2>-, donde RY es como se define para la Fórmula I".
[0038] En algunas realizaciones, cada RY en la Fórmula I" se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi y Q), y -ORY1, donde RY1 y Q son como se definen para la Fórmula I".
[0039] En algunas realizaciones, cada RY en la Fórmula I" se selecciona independientemente de:
hidrógeno,
donde Q es como se define para la Fórmula I".
[0040] En algunas realizaciones, cada Q en la Fórmula I" se selecciona independientemente de:
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
[0041] En algunas realizaciones, cada Q en la Fórmula I" se selecciona independientemente de:
[0042] En algunas realizaciones, el anillo B de la fórmula I" se selecciona de arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno.
[0043] En algunas realizaciones, el anillo B de la fórmula I" se selecciona entre:
[0044] En algunas realizaciones, -(Y)n- en la Fórmula I" es un grupo seleccionado entre:
[0045] En algunas realizaciones, cada R1 en la Fórmula I" se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno) y -N(R2)<2>, donde R2 es como se define para la Fórmula I". En algunas realizaciones, cada R1 en la Fórmula I" se selecciona independientemente entre -CF<3>y -N(R2)<2>, donde R2 es como se define para la Fórmula I".
[0046] En algunas realizaciones, cada R2 en la Fórmula I" se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno), y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno). En algunas realizaciones, cada R2 de la Fórmula I" se selecciona independientemente entre hidrógeno y C<1>-C<6>alquilo. En algunas realizaciones, cada R2 en la Fórmula I" es hidrógeno.
[0047] En algunas realizaciones, Z en la Fórmula I" es
en la que RZ1 y RZ2 son los definidos para la Fórmula I". En algunas realizaciones, Z en la Fórmula I" es
en la que RZ1 y RZ2 son los definidos para la Fórmula I". En algunas realizaciones, Z en la Fórmula I" es
[0048] En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula I" se selecciona de C<1>-C<6>alquilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno). En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula I" es -CF<3>.
[0049] En algunas realizaciones, RZ2 en la Fórmula I" es hidroxi.
[0050] En algunas realizaciones, n en la Fórmula I, I' y/o I" se selecciona entre 4, 5 y 6. En algunas realizaciones, n en la Fórmula I, I', y/o I" es 5. En algunas realizaciones, n en la Fórmula I, I', y/o I" es 6.
[0051] En algunas realizaciones, m en la Fórmula I, I', y/o I" se selecciona entre 1 y 2. En algunas realizaciones, m en la Fórmula I, I', y/o I" es 1. En algunas realizaciones, m en la Fórmula I, I', y/o I" es 2.
[0052] Otro aspecto de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto elegido entre los compuestos novedosos divulgados aquí, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, cuyas composiciones pueden incluir además al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional. Por lo tanto, otro aspecto de la invención proporciona métodos para tratar la fibrosis quística, enfermedad mediada por CFTR, que comprenden la administración de al menos uno de los compuestos elegidos entre los nuevos compuestos descritos en el presente documento, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente como parte de una composición farmacéutica que comprende al menos un componente adicional, a un sujeto que lo necesite.
[0053] En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I'", Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, compuestos 1 a 53, compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", T, Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos pueden comprender opcionalmente además al menos un compuesto elegido entre Compuesto II, Compuesto IV, Compuesto V, Compuesto VI, Compuesto VII, Compuesto VIII, Compuesto IX, Compuesto X, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos.
[0054] Otro aspecto de la invención proporciona métodos de tratamiento de la enfermedad de fibrosis quística mediada por CFTR que comprenden administrar a un paciente que lo necesite al menos un compuesto elegido entre los compuestos novedosos aquí divulgados, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores, y opcionalmente administrar además uno o más agentes moduladores de CFTR adicionales seleccionados de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Compuesto II), /V-[2,4-bis(1,1 -dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida (Compuesto III) o N-(2-(terc-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (Compuesto III-d), ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Compuesto IV), ácido /V-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridin-3-carboxamida (Compuesto V), Ñ-(bencenosulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciclopropiljetoxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Compuesto VI), (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto VII), (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{espiro[2.3]hexan-5-il}-9-oxa-2A6-tia-3,5,12,19-tetraazatriciclo[12.3.1.14,8]nonadeca-1(17),4(19),5,7,14(18),15-hexaeno-2,2,13-triona (Compuesto VIII); N-(bencenosulfonil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridin-3-carboxamida (Compuesto IX), y /V-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Compuesto X).
[0055] Otro aspecto de la invención proporciona métodos de tratamiento de la enfermedad de fibrosis quística mediada por CFTR que comprenden la administración a un paciente que lo necesite de al menos un compuesto elegido entre los compuestos novedosos divulgados en el presente documento, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores, y opcionalmente la administración adicional de uno o más agentes moduladores de CFTR adicionales seleccionados entre:
divulgado en WO 2016/105485; En una realización, el agente modulador adicional de CFTR es ASP-11. En una realización, el agente modulador adicional de CFTR es PTI-428.
[0056] Otro aspecto de la invención proporciona métodos de tratamiento de la enfermedad de fibrosis quística mediada por CFTR que comprenden la administración a un paciente que lo necesite de al menos un compuesto elegido entre los compuestos novedosos divulgados en el presente documento, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores, y opcionalmente la administración adicional de uno o más agentes moduladores de CFTR adicionales seleccionados entre:
divulgada en Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU N.° 2016-0120841;
divulgado en WO 2018/065921;
divulgada en el documento WO 2017/062581; ABBV-2851, divulgada en el documento WO 2017/009804; GLPG2737, divulgada en Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU N.° 2017-0101405; ABBV-3748; ABBV-3903; y ABBV-119.
[0057] Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de las Fórmulas I, I', I", P, la, lia, IIa', IIb, IIc, lid , IIe, IIf, IlIa, Illa', ilib, lile, ilid , lile, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos, para su uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
Breve Descripción de las Figuras
[0058]
FIG. 1 proporciona un patrón de difracción de rayos X (XRPD) del solvato de heptano del Compuesto 11.
FIG. 2 proporciona una superposición de patrones de difracción de potencia de rayos X (XRPD) del solvato de heptano del Compuesto 11 preparado bajo tres condiciones de secado diferentes.
FIG. 3 proporciona un análisis DSC del disolvente de heptano del Compuesto 11.
FIG. 4 proporciona un espectro de NMR de 13C en estado sólido del disolvente de heptano del Compuesto 11.
FIG. 5 proporciona un espectro de NMR de 19F en estado sólido del disolvente de heptano del Compuesto 11.
FIG. 6A proporciona una curva de análisis termogravimétrico (TGA) para el solvato de heptano del Compuesto 11 (condición de secado 1).
FIG. 6B proporciona una curva de análisis termogravimétrico (TGA) para el solvato de heptano del Compuesto 11 (Condición de secado 2).
FIG. 6C proporciona una curva de análisis termogravimétrico (TGA) para el solvato de heptano del Compuesto 11 (condición de secado 3).
Definiciones
[0059] El documento WO2013/038386 se refiere a derivados de piridina-oxadiazol/tiadiazol.
[0060] "Compuesto II" como se usa aquí, se refiere a (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, que puede representarse con la siguiente estructura:
El compuesto II puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto II y los métodos de fabricación y uso del Compuesto II se divulgan en los documentos WO 2010/053471, WO 2011/119984, WO 2011/133751, WO 2011/133951 y WO 2015/160787.
[0061] "Compuesto MI", tal como se utiliza en la presente divulgación, se refiere a la N-(5-hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida cuya estructura se representa:
El compuesto III también puede presentarse en forma de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto III y los métodos de fabricación y uso del compuesto III se describen en los documentos WO 2006/002421, W<o>2007/079139, WO 2010/108162 y WO 2010/019239.
[0062] En algunas realizaciones, se emplea un derivado deuterado del Compuesto III (Compuesto III-d) en las composiciones y métodos aquí divulgados. Un nombre químico para el Compuesto III-d es N-(2-(terc-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida, como representa la estructura:
El compuesto III-d puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto III-d y los métodos de fabricación y uso del compuesto III-d se divulgan en los documentos WO 2012/158885, W o 2014/078842 y la patente estadounidense n.° 8.865.902.
[0063] "Compuesto IV", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, cuya estructura química se representa:
El compuesto IV puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto IV y los métodos de fabricación y uso del compuesto IV se describen en los documentos WO 2007/056341, WO 2009/073757 y WO 2009/076142.
[0064] "Compuesto V", tal como se utiliza aquí, se refiere a N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida, que se representa por la estructura química:
El compuesto V puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto V y los métodos de fabricación y uso del compuesto V se divulgan en los documentos WO 2018/107100 y WO 2019/113476.
[0065] "Compuesto VI", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a N-(bencenosulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida, que se representa mediante la estructura química:
El compuesto VI puede estar en forma de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto VI y los métodos de fabricación y uso del compuesto VI se divulgan en el documento WO 2018/064632.
[0066] "Compuesto VII", tal como se utiliza aquí, se refiere a (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona, cuya estructura química se representa:
El Compuesto VII puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El Compuesto VII y los métodos de fabricación y uso del Compuesto VII se divulgan en el documento WO 2019/152940 y Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 62/886,660.
[0067] "Compuesto VIII", tal como se usa aquí, se refiere a (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{espiro[2.3]hexan-5-il}-9-oxa-2A6-tia-3,5,12,19-tetraazatriciclo[12.3.1.14,8]nonadeca-1(17),4(19),5,7,14(18),15-hexaeno-2,2,13-triona, cuya estructura química se representa:
El Compuesto VIII puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El Compuesto VIII y los métodos para fabricar y utilizar el Compuesto VIII se describen en PCT/US2020/026331.
[0068] "Compuesto IX", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la N-(bencenosulfonil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida, cuya estructura química se representa:
El compuesto IX puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto IX y los métodos de fabricación y uso del compuesto IX se divulgan en el documento WO 2016/057572.
[0069] "Compuesto X", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida, que se representa por la estructura química:
El compuesto X puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto X y los métodos de fabricación y uso del compuesto X se divulgan en el documento WO 2016/057572.
[0070] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado, ramificado o no ramificado que contiene átomos de carbono (como, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono). Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0071] Como se usa aquí, el término "enlace pi" se refiere a un enlace covalente formado por los orbitales p de átomos adyacentes. Los enlaces Pi existen cuando hay un enlace múltiple, es decir, un enlace doble o triple, entre dos átomos. Por ejemplo, un doble enlace carbono-carbono está formado por un enlace pi, y un triple enlace carbono-carbono está formado por dos enlaces pi.
[0072] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "grupo haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.
[0073] El término "alcoxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a un alquilo o cicloalquilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0074] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "grupo haloalcoxilo" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno.
[0075] Tal como se utiliza en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburos no aromáticos cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos que tienen de 3 a 12 carbonos (como, por ejemplo, de 3 a 10 carbonos). Los grupos "cicloalquilo" abarcan los anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, con puente, fusionados y espiro, incluidos los anillos monoespiro y dispiro. Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, norbornilo y dispiro[2.0.2.1]heptano. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
[0076] El término "anillo heteroarilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo aromático que comprende al menos un átomo de anillo que es un heteroátomo, como O, N o S.
[0077] Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "anillo heterociclilo" y "heterociclilo" se refieren a un hidrocarburo no aromático que contiene de 3 a 12 átomos en un anillo (como, por ejemplo, de 3 a 10 átomos) que comprende al menos un átomo del anillo que es un heteroátomo, como O, N, S o Si. "Los anillos heterocíclicos abarcan los anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, policíclicos, con puente, fusionados y espiro, incluidos los anillos monoespiro y dispiro.
[0078] "Sustituido" indica que al menos un hidrógeno del grupo "sustituido" se sustituye por un sustituyente. A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada pueda sustituirse con más de un sustituyente elegido de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición.
[0079] Ejemplos de grupos protectores para el nitrógeno incluyen, por ejemplo, carbamato de t-butilo (Boc), bencilo (Bn), para-metoxibencilo (PMB), tetrahidropiranilo (THP), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de metilo, carbamato de etilo, 2,2,2-tricloroetil carbamato (Troc), 2-trimetilsililetil carbamato (Teoc), alil carbamato (Aloc o Alloc), formamida, acetamida, benzamida, alilamina, trifluoroacetamida, trifenilmetilamina, bencilideneamina y p-toluenosulfonamida. Una lista completa de los grupos protectores del nitrógeno puede encontrarse en Wuts, P. G. M. "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis: Quinta edición", 2014, John Wiley and Sons.
[0080] Tal como se utiliza aquí, "derivado(s) deuterado(s)" significa la misma estructura química, con uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por un átomo de deuterio. En algunas realizaciones, los derivados deuterados son compuestos en los que uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo se sustituyen por un átomo de deuterio.
[0081] Tal como se utiliza en el presente documento, "CFTR" significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
[0082] Como se usa aquí, el término "modulador de CFTR" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de CFTR. El aumento de la actividad resultante de un modulador de CFTR incluye, entre otros, compuestos que corrigen, potencian, estabilizan y/o amplifican CFTR.
[0083] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "corrector de CFTR" se refiere a un compuesto que facilita el procesamiento y el tráfico de CFTR para aumentar la cantidad de CFTR en la superficie celular.
[0084] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "potenciador de CFTR" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de canal de la proteína CFTR localizada en la superficie celular, lo que da lugar a una mejora del transporte de iones. Los nuevos compuestos aquí descritos son potenciadores de CFTR.
[0085] Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "potenciador de CFTR", "potenciador de CFTR" y "copotenciador de CFTR" se utilizan indistintamente y se refieren a un compuesto que potencia la potenciación de CFTR.
[0086] Como se usa aquí, el término "ingrediente farmacéutico activo" ("API") o "agente terapéutico" se refiere a un compuesto biológicamente activo.
[0087] Tal como se utiliza aquí, el término "uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) comprende(n)", incluye la posibilidad de que sólo haya un agente terapéutico.
[0088] Los términos "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente y se refieren a un animal, incluidos los seres humanos.
[0089] Los términos "dosis eficaz" y "cantidad eficaz" se utilizan indistintamente en el presente documento y se refieren a la cantidad de un compuesto que produce el efecto deseado para el que se administra (p. ej., mejora de la fibrosis quística o de un síntoma de la fibrosis quística, o disminución de la gravedad de la fibrosis quística o de un síntoma de la fibrosis quística). La cantidad exacta de una dosis eficaz dependerá de la finalidad del tratamiento y podrá determinarla un experto en la materia utilizando técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
[0090] Tal como se utilizan aquí, los términos "tratamiento", "tratar" y similares generalmente significan la mejora de uno o más síntomas de la CF o la disminución de la gravedad de la CF o de uno o más síntomas de la CF en un sujeto. "Tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, lo siguiente: aumento del crecimiento del sujeto, aumento de peso, reducción de la mucosidad en los pulmones, mejora de la función pancreática y/o hepática, reducción de las infecciones torácicas y/o reducción de la tos o de la dificultad para respirar. La mejora o disminución de la gravedad de cualquiera de estos síntomas puede evaluarse fácilmente según los métodos y técnicas estándar conocidos en la técnica.
[0091] Como se usa aquí, el término "en combinación con", cuando se refiere a dos o más compuestos, agentes o ingredientes farmacéuticos activos adicionales, significa la administración de dos o más compuestos, agentes o ingredientes farmacéuticos activos al paciente antes de, concurrentemente con, o subsecuentemente entre sí.
[0092] Los términos "aproximadamente" y "aproximadamente", cuando se utilizan en relación con dosis, cantidades o porcentajes en peso de ingredientes de una composición o una forma de dosificación, incluyen el valor de una dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado o un intervalo de la dosis, cantidad o porcentaje en peso que es reconocido por un experto en la materia para proporcionar un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado. Los términos "aproximadamente" y "aproximadamente" pueden referirse a un error aceptable para un valor concreto determinado por un experto en la materia, que depende en parte de cómo se midan o determinen los valores. En algunas realizaciones, lo término "aproximadamente" significa dentro del 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0,5% de un valor o intervalo dado. En el presente documento, el símbolo "~" que aparece inmediatamente antes de un valor numérico tiene el mismo significado que los términos "aproximadamente" y "aproximadamente".
[0093] Tal como se utiliza aquí, el término "disolvente" se refiere a cualquier líquido en el que el producto es al menos parcialmente soluble (solubilidad del producto >1 g/L).
[0094] Tal como se utiliza aquí, el término "temperatura ambiente" o "temperatura ambiente" significa de 15 °C a 30 °C.
[0095] Se apreciará que ciertos compuestos de esta invención pueden existir como estereoisómeros o enantiómeros separados y/o mezclas de dichos estereoisómeros o enantiómeros. Tal como se utiliza en las estructuras químicas aquí divulgadas, una "cuña" ( ) o "hash" (■*' ) a un átomo estereogénico indica un centro quiral de estereoquímica absoluta conocida (es decir, un estereoisómero). Tal como se utiliza en las estructuras químicas aquí divulgadas, un enlace "ondulado" (<jj>jJ ) a un átomo estereogénico indica un centro quiral de estereoquímica absoluta desconocida íes decir, un estereoisomero). Tal como se utiliza en las estructuras químicas aquí divulgadas, un enlace "ondulado" (<j>Jj J ) a un carbono de doble enlace indica una mezcla de isómeros E/Z. Tal como se utiliza en las estructuras químicas aquí
divulgadas, un ' enlace ("recto") a un átomo estereogénico indica que existe una mezcla (p. ej., un racemato o enriquecimiento). Tal como se utiliza aquí, dos enlaces ("rectos") a un carbono de doble enlace indica que el doble
enlace posee la estereoquímica E/Z dibujada. Tal como se utiliza en las estructuras químicas aquí divulgadas, a<V>\<a>(una "ondulada"
línea perpendicular a un enlace "recto" al grupo "A") indica que el grupo "A" es un sustituyente cuyo punto de unión se encuentra en el extremo del enlace que termina en la línea "ondulada". En el presente documento, un átomo estereogénico marcado con(R)o (S) indica la designación estereoquímica del átomo estereogénico según la convención Cahn-Ingold-Prelog.
[0096] Ciertos compuestos aquí divulgados pueden existir como tautómeros y ambas formas tautoméricas están previstas, aunque sólo se represente una única estructura tautomérica. Por ejemplo, se entiende que una descripción del Compuesto A incluye su tautómero Compuesto B y viceversa, así como sus mezclas:
[0097] Tal como se utiliza en el presente documento, las "mutaciones de función mínima (MF)" se refieren a mutaciones del gen CFTR asociadas con una función CFTR mínima (proteína CFTR poco o nada funcional) e incluyen, por ejemplo, mutaciones asociadas con defectos graves en la capacidad del canal CFTR para abrirse y cerrarse (conocidas como compuerta de canal defectuosa o "mutaciones de compuerta"); mutaciones asociadas con defectos graves en el procesamiento celular de CFTR y su entrega a la superficie celular; mutaciones asociadas con la ausencia (o mínima) síntesis de CFTR; y mutaciones asociadas con defectos graves en la conductancia del canal.
[0098] Tal como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una forma de sal de un compuesto de esta divulgación en la que la sal no es tóxica. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente divulgación incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Una forma de "base libre" de un compuesto, por ejemplo, no contiene una sal enlazada iónicamente.
[0099] La frase "y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos" se utiliza indistintamente con "y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores" en referencia a uno o más compuestos o fórmulas de la invención. Estas frases pretenden abarcar sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos referenciados, derivados deuterados de cualquiera de los compuestos referenciados y sales farmacéuticamente aceptables de esos derivados deuterados.
[0100] Una persona con conocimientos ordinarios en la materia reconocería que, cuando se divulga una cantidad de "un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", la cantidad de la forma de sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es la cantidad equivalente a la concentración de la base libre del compuesto. Cabe señalar que las cantidades divulgadas de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables en el presente documento se basan en su forma de base libre.
[0101] Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son, por ejemplo, las descritas en S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Por ejemplo, la Tabla 1 de dicho artículo proporciona las siguientes sales farmacéuticamente aceptables:
Tabla 1;
[0102] Ejemplos no limitantes de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen: sales formadas con ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácido perclórico; sales formadas con ácidos orgánicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico; y sales formadas mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica, como el intercambio iónico. Ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforosulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato y sales de valerato. Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alqu¡loC<1>-<4>)<4>. Esta divulgación también contempla la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos aquí divulgados. Ejemplos adecuados no limitantes de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio y magnesio. Otros ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen cationes de amonio, amonio cuaternario y amina formados con contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Otros ejemplos adecuados, no limitantes, de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de besilato y glucosamina.
[0103] Tal como se utiliza aquí, el término "amorfo" se refiere a un material sólido que no tiene un orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Los sólidos amorfos son, en general, líquidos sobreenfriados en los que las moléculas están dispuestas de forma aleatoria, de modo que no existe una disposición bien definida, por ejemplo, un empaquetamiento molecular, ni un orden de largo alcance. Los sólidos amorfos suelen ser isótropos, es decir, presentan propiedades similares en todas las direcciones y no tienen puntos de fusión definidos. Por ejemplo, un material amorfo es un material sólido que no tiene picos cristalinos característicos en su patrón de difracción de rayos X (XRPD) (es decir, no es cristalino según lo determinado por XRPD). En su lugar, aparecen uno o varios picos anchos (por ejemplo, halos) en su patrón XRPD. Los picos anchos son característicos de un sólido amorfo. Véase, US 2004/0006237 para una comparación de XRPD de un material amorfo y un material cristalino. En algunas realizaciones, un material sólido puede comprender un compuesto amorfo, y el material puede, por ejemplo, caracterizarse por una falta de pico(s) cristalino(s) característico(s) agudo(s) en su espectro XRPD (es decir, el material no es cristalino, sino amorfo, según se determina por XRPD). En su lugar, pueden aparecer uno o varios picos amplios (por ejemplo, halos) en el patrón XRPD del material. Véase, US 2004/0006237 para una comparación de XRPD de un material amorfo y un material cristalino. Un material sólido, que comprende un compuesto amorfo, puede caracterizarse, por ejemplo, por una temperatura de transición vítrea inferior al punto de fusión de un sólido cristalino puro. Otras técnicas, como por ejemplo la NMR de estado sólido, también pueden utilizarse para caracterizar las formas cristalinas o amorfas.
[0104] Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "forma cristalina", "forma cristalina" y "Forma" se refieren indistintamente a una estructura cristalina (o polimorfo) que tiene una disposición particular de empaquetamiento molecular en la red cristalina. Las formas cristalinas pueden identificarse y distinguirse unas de otras mediante una o más técnicas de caracterización que incluyen, por ejemplo, la difracción de rayos X en polvo (XRPD), la difracción de rayos X de un solo cristal y la resonancia magnética nuclear de estado sólido 13C (13C sSNMR). Por consiguiente, tal como se utilizan en el presente documento, los términos "forma cristalina [X] del compuesto I" se refieren a formas cristalinas únicas que pueden identificarse y distinguirse de otras formas cristalinas mediante una o más técnicas de caracterización, incluyendo, por ejemplo, XRPD, difracción de rayos X de cristal único y 13C SSNMR. En algunas realizaciones, las formas cristalinas novedosas se caracterizan por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una o más señales en uno o más valores especificados de dos-theta (°20).
[0105] Tal como se utiliza aquí, el término "forma libre" se refiere a una versión no ionizada del compuesto en estado sólido. Ejemplos de formas libres son las bases libres y los ácidos libres.
[0106] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "solvato" se refiere a una forma cristalina que comprende una o más moléculas de un compuesto de la presente divulgación e, incorporadas a la red cristalina, una o más moléculas de un disolvente o disolventes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Cuando el disolvente es agua, el solvato se denomina "hidrato".
[0107] En algunas realizaciones, un material sólido puede comprender una mezcla de sólidos cristalinos y sólidos amorfos. Un material sólido que comprende un compuesto amorfo también puede, por ejemplo, contener hasta un 30% de un sólido cristalino. En algunas realizaciones, un material sólido preparado para comprender un compuesto amorfo también puede, por ejemplo, contener hasta un 25%, 20%, 15%, 10%, 5% o 2% de un sólido cristalino. En las realizaciones en las que el material sólido contiene una mezcla de sólidos cristalinos y sólidos amorfos, los datos de caracterización, como XRPD, pueden contener indicadores tanto de sólidos cristalinos como amorfos. En algunas realizaciones, una forma cristalina de esta divulgación puede contener hasta un 30% de compuesto amorfo. En algunas realizaciones, una preparación cristalina de un compuesto de Fórmula I puede contener hasta un 25%, 20%, 15%, 10%, 5% o 2% de un sólido amorfo.
[0108] Tal como se utiliza aquí, el término "sustancialmente amorfo" se refiere a un material sólido que tiene poco o ningún orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente amorfos tienen menos del 15% de cristalinidad (por ejemplo, menos del 10% de cristalinidad, menos del 5% de cristalinidad o menos del 2% de cristalinidad). También se observa que el término "sustancialmente amorfo" incluye el descriptor "amorfo", que se refiere a materiales que no tienen (0%) cristalinidad.
[0109] Tal como se utiliza aquí, el término "sustancialmente cristalino" se refiere a un material sólido que tiene pocas o ninguna molécula amorfa. Por ejemplo, los materiales sustancialmente cristalinos tienen menos del 15% de moléculas amorfas (por ejemplo, menos del 10% de moléculas amorfas, menos del 5% de moléculas amorfas o menos del 2% de moléculas amorfas). También cabe señalar que el término "sustancialmente cristalino" incluye el descriptor "cristalino", que se refiere a materiales que son 100% cristalinos.
[0110] Tal como se utiliza en el presente documento, una forma cristalina es "sustancialmente pura" cuando representa una cantidad en peso igual o superior al 90% de la suma de todas las formas sólidas en una muestra determinada por un método de acuerdo con la técnica, como XRPD cuantitativo. En algunas realizaciones, la forma sólida es "sustancialmente pura" cuando representa una cantidad en peso igual o superior al 95% de la suma de todas las formas sólidas de una muestra. En algunas realizaciones, la forma sólida es "sustancialmente pura" cuando representa una cantidad en peso igual o superior al 99% de la suma de todas las formas sólidas de una muestra. También cabe señalar que el término "sustancialmente puro" incluye el descriptor "puro", que se refiere a materiales que son 100% puros.
[0111] Como se usa aquí, el término "XRPD" se refiere al método de caracterización analítica de difracción de rayos X en polvo. Los patrones XRPD aquí divulgados se registraron en condiciones ambientales en geometría de transmisión o reflexión utilizando un difractómetro.
[0112] Como se usa aquí, el término "condiciones ambientales" significa temperatura ambiente, condición de aire abierto y condición de humedad no controlada. Los términos "temperatura ambiente" y "temperatura ambiente" significan entre 15 °C y 30 °C.
[0113] Como se usa aquí, los términos "difractograma de polvo de rayos X", "patrón de difracción de polvo de rayos X", "patrón XRPD", "espectro XRPD" se refieren indistintamente a un patrón obtenido experimentalmente que traza posiciones de señal (en la abscisa) versus intensidades de señal (en la ordenada). Para un material amorfo, un difractograma de polvo de rayos X puede incluir una o más señales amplias; y para un material cristalino, un difractograma de polvo de rayos X puede incluir una o más señales, cada una identificada por su valor angular medido en grados 20 (° 20), representado en la abscisa de un difractograma de polvo de rayos X, que puede expresarse como "una señal a .grados dos-theta", "una señal en [un] valor(es) dos-theta de ..." y/o "una señal en al menos ... valor(es) dos-theta seleccionado(s) de ...".
[0114] Una "señal" o "pico" como se usa aquí se refiere a un punto en el patrón XRPD donde la intensidad medida en recuentos está en un máximo local. Un experto en la materia reconocerá que una o más señales (o picos) en un patrón XRPD pueden solaparse y pueden, por ejemplo, no ser evidentes a simple vista. De hecho, un experto en la materia reconocería que algunos métodos reconocidos en la materia son capaces y adecuados para determinar si existe una señal en un patrón, como el refinamiento de Rietveld.
[0115] Como se usa aquí, "una señal en ... grados dos-theta" se refiere a posiciones de reflexión de rayos X como se miden y observan en experimentos de difracción de polvo de rayos X (° 20).
[0116] La repetibilidad de los valores angulares medidos está en el intervalo de ±0,2° 20, es decir, el valor angular puede estar en el valor angular recitado 0,2 grados dos-theta, el valor angular - 0,2 grados dos-theta, o cualquier valor entre esos dos puntos extremos (valor angular 0,2 grados dos-theta y valor angular -0,2 grados dos-theta).
[0117] Los términos "intensidades de señal" e "intensidades de pico" se refieren indistintamente a intensidades de señal relativas dentro de un difractograma de polvo de rayos X dado. Entre los factores que pueden afectar a la señal relativa o a las intensidades de los picos se incluyen el grosor de la muestra y la orientación preferente (por ejemplo, las partículas cristalinas no están distribuidas aleatoriamente).
[0118] Como se usa aquí, un difractograma de polvo de rayos X es "sustancialmente similar al de [una particular] Figura" cuando al menos el 90%, tal como al menos el 95%, al menos el 98%, o al menos el 99%, de las señales en los dos difractogramas se solapan. Para determinar la "similitud sustancial", un experto en la materia entenderá que puede haber variación en las intensidades y/o posiciones de las señales en los difractogramas XRPD incluso para la misma forma cristalina. Así, los expertos en la materia entenderán que los valores máximos de la señal en los difractogramas XRPD (en grados dos-theta) generalmente significan que el valor se identifica como ±0,2 grados dos-theta del valor informado, una varianza reconocida en la técnica.
[0119] Tal como se utiliza en el presente documento, un espectro de resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSNMR) es "sustancialmente similar al de [una determinada] Figura" cuando al menos el 90%, tal como al menos el 95%, al menos el 98%, o al menos el 99%, de las señales de los dos espectros se solapan. Para determinar la "similitud sustancial", un experto en la materia comprenderá que puede haber variaciones en las intensidades y/o posiciones de las señales en los espectros SSNMR incluso para la misma forma cristalina. Por lo tanto, los expertos en la materia entenderán que los desplazamientos químicos en los espectros SSNMR (en partes por millón (ppm) a los que se hace referencia en el presente documento) generalmente significan que el valor se identifica como ± 0,2 ppm del valor notificado, una varianza reconocida en la técnica.
[0120] El término "difractograma de polvo de rayos X que tiene una señal en ... valores dos-theta" como se usa aquí se refiere a un patrón XRPD que contiene posiciones de reflexión de rayos X como se miden y observan en experimentos de difracción de polvo de rayos X (° dos-theta).
[0121] Como se usa aquí, el término "DSC" se refiere al método analítico de Calorimetría Diferencial de Barrido.
[0122] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "inicio de la descomposición" se refiere al punto de intersección de la línea de base antes de la transición y la tangente de interflección.
[0123] Tal como se utiliza aquí, el término "temperatura de transición vítrea" o "Tg" se refiere a la temperatura por encima de la cual un sólido amorfo "vítreo" duro y quebradizo se vuelve viscoso o gomoso.
[0124] Como se usa aquí, el término "TGA" se refiere al método analítico de Análisis Termo Gravimétrico (o termogravimétrico).
Descripción Detallada de las Realizaciones
[0125] Además de compuestos de Fórmula I, I', e I", sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados deuterados de dichos compuestos y sales, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas I''', la, lia, IIa', Ilb, IIc, lid, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos.
[0126] Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se selecciona entre los compuestos de Fórmula Ia:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo Ce-Cío, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C<6>-C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>-C<6>alquilo y C<1>-C<6>alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-C<6>);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-Ca), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo Ca-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-Ca opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-Ca), y o arilo Ca-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
■ o alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
■ o oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-a grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-Ca, alquilo C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a a miembros, heterociclo de 3 a a miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), y arilo Ca-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-Ca, que está opcionalmente sustituido con 1-a grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros; y
n se selecciona entre 4, 5, 6, y 7.
[0127] En algunas realizaciones, X en la Fórmula la es -O-.
[0128] En algunas realizaciones, cada Y en la Fórmula la se selecciona independientemente de -C(RY)<2>-, -CO-, y
en la que RY y el anillo B son los definidos para la Fórmula la.
[0129] En algunas realizaciones, cada Y en la Fórmula la es -C(RY)<2>-, donde RY es como se define para la Fórmula la.
[0130] En algunas realizaciones, cada RY en la Fórmula la se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi y Q), y -ORY1, donde Q y RY1 son como se definen para la Fórmula la.
[0131] En algunas realizaciones, cada RY en la Fórmula la se selecciona independientemente de:
hidrógeno,
[0132] En algunas realizaciones, cada Q en la Fórmula la se selecciona independientemente de:
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
[0133] En algunas realizaciones, cada Q en la Fórmula la se selecciona independientemente de:
[0134] En algunas realizaciones, el anillo B en la fórmula la se selecciona de arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno.
[0135] En algunas realizaciones, el anillo B de la fórmula la se selecciona entre:
[0136] En algunas realizaciones, -(Y)n- en la Formula la es un grupo seleccionado entre:
y
[0137] En algunas realizaciones, cada R1 en la Fórmula la es independientemente alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno) y -N(R2)<2>, donde R2 es como se define para la Fórmula la. En algunas realizaciones, cada R1 en la Fórmula la se selecciona independientemente entre-CF<3>y -N(R2)<2>, donde R2 es como se define para la Fórmula Ia.
[0138] En algunas realizaciones, cada R2 en la Fórmula la se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno), y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, que está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno). En algunas realizaciones, cada R2 de la Fórmula la se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, cada R2 en la Fórmula la es hidrógeno.
[0139] En algunas realizaciones, Z en la Fórmula la es
en la que RZ1 y RZ2 son los definidos para la Fórmula la.
[0140] En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula la se selecciona de alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno). En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula la es -CF<3>.
[0141] En algunas realizaciones, RZ2 en la Fórmula la es hidroxi.
[0142] En algunas realizaciones, n en la Fórmula la se selecciona entre 4, 5 y 6. En algunas realizaciones, n en la Fórmula la es 6.
[0143] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula l se selecciona entre los compuestos de las Fórmulas lla, llb y llc:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C<6>-C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>-C<6>alquilo y C<1>-C<6>alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-Ca);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-Ca), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-Ca), y o arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
° oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros; y
m se selecciona entre 0, 1,2, y 3.
[0144] En algunas realizaciones, m en las Fórmulas lia, Ilb, o IIc se selecciona entre 1 y 2. En algunas realizaciones, m en las fórmulas lia, Ilb o IIc es 2.
[0145] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se selecciona entre los compuestos de las Fórmulas lid, lie y llf:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C<6>-C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ci-c6 alquilo y ci-c6 alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-C<6>);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<6>), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-C<6>), y o arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
° oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2 juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH; y
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros.
[0146] En algunas realizaciones, X en las fórmulas lia, Ilb, IIc, lid, IIe o IIf es -O-.
[0147] En algunas realizaciones, cada Y en las Fórmulas lia, Ilb, IIc, lid, lie, o IIf se selecciona independientemente de -C(Ry)<2>-, -CO-, y
donde RY y el anillo B son como se definen para las fórmulas lia, Ilb, IIc, lid, lie o IIf.
[0148] En algunas realizaciones, cada Y en las Fórmulas lia, Ilb , IIc, lid, lie, o IIf es -C(RY)<2>-, donde RY es como se define para las Fórmulas lia, Ilb, IIc, lid, lie, o IIf.
[0149] En algunas realizaciones, cada RY en las Fórmulas lia, Ilb , IIc, lid, lie, o IIf se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi y Q), y -ORY1, donde Q y RY1 son como se definen para las Fórmulas lia, Ilb, IIc, lid, lie, o IIf.
[0150] En algunas realizaciones, cada RY en las fórmulas lia, Ilb, IIc, lid, lie o IIf se selecciona independientemente de: hidrógeno,
donde Q es como se define para las fórmulas lia, Ilb, IIc, lid, lie o IIf.
[0151] En algunas realizaciones, cada Q de las fórmulas lia, Ilb, IIc, lid, lie o IIf se selecciona independientemente de:
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
[0152] En algunas realizaciones, cada Q de las fórmulas lia, Ilb, IIc, lid, lie o IIf se selecciona independientemente de:
[0153] En algunas realizaciones, el anillo B en las fórmulas IIa, Ilb, IIc, lid, IIe o IIf se selecciona de arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno.
[0154] En algunas realizaciones, el anillo B de las fórmulas lia, Ilb, IIc, lid, lie o IIf se selecciona entre:
[0155] En algunas realizaciones, cada R1 en las Fórmulas IIa , Ilb , IIc, lld, IIe, o IIf es independientemente alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno) y -N(R2)<2>donde R2 es como se define para las Fórmulas IIa, Ilb, IIc, lld, IIe, o IIf. En algunas realizaciones, cada R1 en las Fórmulas IIa, Ilb , IIc, lld, IIe, o IIf se selecciona independientemente de -CF<3>y -N(R2)<2>donde R2 es como se define para las Fórmulas IIa, Ilb, IIc, lld, IIe, o IIf.
[0156] En algunas realizaciones, cada R2 en las Fórmulas IIa, Ilb, IIc, lld, IIe, o IIf se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno), y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, que está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno). En algunas realizaciones, cada R2 de las fórmulas IIa, Ilb, IIc, lld, IIe o IIf se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, cada R2 de las fórmulas IIa, Ilb, IIc, lld, IIe o IIf es hidrógeno.
[0157] En algunas realizaciones, Z en las fórmulas IIa, Ilb, IIc, lld, IIe o IIf es
donde RZ1 y RZ2 son como se definen para las fórmulas IIa, Ilb, IIc, lld, IIe o IIf.
[0158] En algunas realizaciones, RZ1 en las Fórmulas IIa, Ilb, IIc, lld, IIe, o IIf se selecciona de alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno). En algunas realizaciones, RZ1 en las fórmulas IIa, Ilb, IIc, lld, IIe o IIf es -CF<3>.
[0159] En algunas realizaciones, RZ2 en las fórmulas IIa, Ilb, IIc, lld, IIe o IIf es hidroxi.
[0160] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se selecciona entre los compuestos de las Fórmulas IIIa, IIIb y lllc:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C<6>-C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>-C<6>alquilo y C<1>-C<6>alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-Ca);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-Ca), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-Ca), y o arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
° halógeno,
° alquilo Ci-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
° cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y
° heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
° oxo;
cada R<1>se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a<6>miembros, heterociclo de 3 a<6>miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada<R 2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con<1 - 6>grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con<1 - 6>grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros; y
m se selecciona entre 0, 1,2, y 3.
[0161] En algunas realizaciones, m en las Fórmulas Illa, IIIb o IIIc se selecciona entre 1 y 2. En algunas realizaciones, m en las fórmulas Illa, IIIb y IIIc es 2.
[0162] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se selecciona entre los compuestos de las Fórmulas IIId, IIIe y IIIf:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C<6>-C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>-C<6>alquilo y<01-00>alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo O<1>-O<0>);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo O<1>-O<0>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo O<0>-O<1>O (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo O<1>-O<0>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi O<1>-O<0>,
o arilo O<0>-O<1>O (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo O<1>-O<0>), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo O<0>-O<1>O opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo O<1>-O<0>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi O<1>-O<0>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ ■ halógeno,
■ ■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con OF<3>), o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OF<3>, OCF<3>, y alquilo O<1>-O<0>), y o arilo O<0>-O<1>O,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo O<1>-O<0>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos OF<3>), y o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
° oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros.
[0163] En algunas realizaciones, X en las fórmulas Illa, IlIb, IIIc, IlId, IIIe o IIIf es -O-.
[0164] En algunas realizaciones, cada Y en las Fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, o IIIf se selecciona independientemente de -C(Ry)<2>-, -CO-, y
donde RY y el anillo B se definen para las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf.
[0165] En algunas realizaciones, cada Y en las Fórmulas IIIa , IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf es -C(RY)<2>-, donde RY es como se define para las Fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf.
[0166] En algunas realizaciones, cada RY en las Fórmulas IIIa , IIIb , IIIc, IIId, IIIe, o IIIf se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi y Q), y -ORY1, donde Q y RY1 son como se definen para las Fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, o IIIf.
[0167] En algunas realizaciones, cada RY en las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf se selecciona independientemente de:
hidrógeno,
donde Q es como se define para las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf.
[0168] En algunas realizaciones, cada Q de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf se selecciona independientemente de:
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
[0169] En algunas realizaciones, cada Q de las fórmulas Illa, IlIb, IIIc, IlId, IIIe o IlIf se selecciona independientemente de:
[0170] En algunas realizaciones, el anillo B en las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf se selecciona de arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno.
[0171] En algunas realizaciones, el anillo B de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf se selecciona entre:
[0172] En algunas realizaciones, cada R1 en las fórmulas IIIa , IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf es independientemente alquilo<01-00>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno) y -N(R2)<2>, donde R2 es como se define para las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf. En algunas realizaciones, cada R1 en las Fórmulas IIIa , IIIb , IIIc, IIId, IIIe, o IIIf se selecciona independientemente de -OF<3>y -N(R2)<2>, donde R2 es como se define para las Fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, o IIIf.
[0173] En algunas realizaciones, cada R2 en las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo O<1>-O<0>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno) y arilo O<0>-O<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi O<1>-O<0>, que está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno). En algunas realizaciones, cada R2 de las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo O<1>-O<0>.
[0174] En algunas realizaciones, cada R2 en las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf es hidrógeno.
[0175] En algunas realizaciones, Z en las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf es
donde Z es como se define para las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf.
[0176] En algunas realizaciones, RZ1 en las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf se selecciona de alquilo O<1>-O<0>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno). En algunas realizaciones, RZ1 en las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf es -OF<3>.
[0177] En algunas realizaciones, RZ2 en las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf es hidroxi.
[0178] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se selecciona de los compuestos de Fórmula I''':
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo Ca-Cio, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, - CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo Ci-Ca, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ Ca-Cio arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>-Ca alquilo y C<1>-Ca alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a a miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-Ca);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-Ca opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo Ca-C<1>o (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-Ca,
o arilo Ca-C<1>o (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-Ca), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo Ca-C<1>o opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-Ca opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C-i-Ca), y
° arilo Ca-Cio,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
° halógeno,
° alquilo Ci-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
° cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y
° heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
° alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
° oxo;
cada R<1>se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a a miembros, heterociclilo de 3 a a miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R<2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con<1>-a grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo oa-C<1>o (opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-Ca, opcionalmente sustituido con<1>-a grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
R<Z1>se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-a grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a a miembros, cicloalquilo de 3 a a miembros, arilo de 5 a a miembros y heteroarilo de 5 a a miembros;
R<Z2>se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o R<Z1>y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
n se selecciona entre 4, 5, a, 7, y<8>; y
m se selecciona entre<0>,<1>,<2>, y 3.
[0179] En algunas realizaciones, X en la Fórmula I''' es -O-.
[0180] En algunas realizaciones, cada RY en la Fórmula I''' se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi y Q), cicloalquilo C<3>-C8, y -ORY1, donde Q y R<Y1>son como se definen para la Fórmula I"'. En algunas realizaciones, -OR<Y1>en la Fórmula I''' es -OH.
[0181] En algunas realizaciones, cada Q en la Fórmula I''' se selecciona independientemente de cicloalquilo C<3>-Cs y arilo Ca-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C<1>-Ca. En algunas realizaciones, cada Q en la Fórmula I" se selecciona independientemente de:
[0182] En algunas realizaciones, cada RY en la Fórmula I''' se selecciona independientemente de:
hidrógeno, flúor,
[0183] En algunas realizaciones, el anillo B de la fórmula I''' se selecciona entre cicloalquilo C<3>-C<8>y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno. [0043] En algunas realizaciones, el anillo B de la fórmula I" se selecciona entre:
[0184] En algunas realizaciones, n en la Fórmula I''' se selecciona entre 4, 5 y 6.
[0185] En algunas realizaciones, -(Y)n- en la Fórmula I''' es un grupo seleccionado entre:
[0186] En algunas realizaciones, cada R1 en la Fórmula P se selecciona independientemente de alquilo Ci-Ce (opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente de halógeno e hidroxi), -N(R2)<2>, y -CO<2>R<2>, donde R2 es como se define para la Fórmula P. En algunas realizaciones, cada R1 en la Fórmula P se selecciona independientemente entre -CF<3>, -NH<2>, -NH(CH<2>CH<3>), CO<2>H, y CH<2>OH.
[0187] En algunas realizaciones, cada R2 en la Fórmula P se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo Ci-Ce.
[0188] En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula P se selecciona entre hidrógeno y alquilo Ci-Ce (opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre halógeno). En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula I1 es -CF<3>.
[0189] En algunas realizaciones, RZ2 en la Fórmula P es hidroxi.
[0190] En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula P es alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados de halógeno) y RZ2 en la Fórmula P es hidroxi. En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula P es -CF<3>y RZ2 en la Fórmula I''' es hidroxi.
[0191] En algunas realizaciones, m en la Fórmula I''' se selecciona entre 1 y 2.
[0192] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se selecciona entre los compuestos de Fórmula IIa':
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C<6>-C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>-C<6>alquilo y C<1>-C<6>alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-C<6>);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<6>), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-C<6>), y
o arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y
o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
o oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2 juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH; y
m se selecciona entre 0, 1,2, y 3.
[0193] En algunas realizaciones, m en la Fórmula IIa' se selecciona entre 1 y 2. En algunas realizaciones, m en la Fórmula IIa' es 2.
[0194] En algunas realizaciones, X en la Fórmula IIa' es -O-.
[0195] En algunas realizaciones, cada Y en la Fórmula IIa' se selecciona independientemente de -C(RY)<2>-, -CO-, y
en la que RY y el anillo B son los definidos para la fórmula IIa'.
[0196] En algunas realizaciones, cada Y en la Fórmula IIa' es -C(RY)<2>-, donde RY es como se define para la Fórmula IIa'.
[0197] En algunas realizaciones, cada RY en la Fórmula lia' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-Cq(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi y Q), y -ORY1 en el que Q y RY1 son como se definen para la Fórmula lia'.
[0198] En algunas realizaciones, cada RY en la Fórmula lia' se selecciona independientemente de:
hidrógeno,
donde Q es como se define para la Fórmula lia'.
[0199] En algunas realizaciones, cada Q en la Fórmula lia' se selecciona independientemente de:
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo Cq-C io opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<i>-C<q>.
[0200] En algunas realizaciones, cada Q en la Fórmula lia' se selecciona independientemente de:
[0201] En algunas realizaciones, el anillo B en la fórmula lia se selecciona de arilo Cq-Cio opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno.
[0202] En algunas realizaciones, el anillo B de la fórmula lia se selecciona entre:
[0203] En algunas realizaciones, cada R1 en la Fórmula lia' es independientemente alquilo C<i>-C<q>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno) y -N(R2)<2>, donde R2 es como se define para la Fórmula lia'. En algunas realizaciones, cada R1 de la Fórmula lia' se selecciona independientemente entre -CF<3>y -N(R2)<2>donde R2 es como se define para la Fórmula lia'.
[0204] En algunas realizaciones, cada R2 en la Fórmula lia' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-Cq (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno), y arilo CQ-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-CQ, que está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno). En algunas realizaciones, cada R2 de la Fórmula iia' se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-CQ. En algunas realizaciones, cada R2 en la Fórmula lia' es hidrógeno.
[0205] En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula lia' se selecciona de alquilo C<1>-CQ (opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados de halógeno). En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula lia' es -CF<3>.
[0206] En algunas realizaciones, RZ2 en la Fórmula lia' es hidroxi.
[0207] En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula lia' es alquilo C<1>-CQ (opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados de halógeno) y RZ2 en la Fórmula lia' es hidroxi. En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula IIa' es -CF<3>y RZ2 en la Fórmula lia' es hidroxi.
[0208] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula i se selecciona entre los compuestos de Fórmula illa':
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo Ce-Cío, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo Cí-Ce, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ Ce-Cío arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>.Ce alquilo y C<1>- Ce alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a e miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-Ce);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-Ce opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo Ce-C<1>o (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-Ce (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-Ce,
o arilo Ce-C<1>o (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-Ce), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo Ce-C<1>o opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-Ce (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
° alcoxi Ci-Ca opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
° cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo Ci-Ca), y
° arilo Ca-Cio,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
° halógeno,
° alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
° cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y
° heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
° alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
° oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-a grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-Ca, alquilo C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a a miembros, heterociclo de 3 a a miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-a grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo oa-C<1>o (opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-Ca, opcionalmente sustituido con 1-a grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-a grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a a miembros, cicloalquilo de 3 a a miembros, arilo de 5 a a miembros y heteroarilo de 5 a a miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2 juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH; y
m se selecciona entre 0, 1,2, y 3.
[0209] En algunas realizaciones, X en la Fórmula Illa' es -O-.
[0210] En algunas realizaciones, cada Y en la Fórmula Illa' se selecciona independientemente de -C(RY)<2>-, -CO-, y
donde RY y el anillo B se definen para la fórmula Illa'.
[0211] En algunas realizaciones, cada Y en la Fórmula llla' es -C(RY)<2>-, donde RY es como se define para la Fórmula llla'.
[0212] En algunas realizaciones, cada RY en la Fórmula llla ' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-Ca (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi y Q), y -ORY1 en el que Q y RY1 son como se definen para la Fórmula llla'.
[0213] En algunas realizaciones, cada RY en la Fórmula Illa' se selecciona independientemente de:
hidrógeno,
donde Q es como se define para la Fórmula Illa'.
[0214] En algunas realizaciones, cada Q en la Fórmula Illa' se selecciona independientemente de:
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
[0215] En algunas realizaciones, cada Q en la Fórmula Illa' se selecciona independientemente de:
[0216] En algunas realizaciones, el anillo B en la fórmula llla' se selecciona de arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno.
[0218] En algunas realizaciones, cada R1 en la Fórmula llla ' es independientemente alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno) y -N(R2)<2>, donde R2 es como se define para la Fórmula Illa'. En algunas realizaciones, cada R1 en la Fórmula Illa' se selecciona independientemente entre -CF<3>y -N(R2)<2>, donde R2 es como se define para la Fórmula llla'.
[0219] En algunas realizaciones, cada R2 en la Fórmula Illa' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno), y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, que está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno). En algunas realizaciones, cada R2 de la Fórmula llla' se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>.
[0220] En algunas realizaciones, cada R2 en la Fórmula Illa' es hidrógeno.
[0221] En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula Illa' se selecciona de alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados de halógeno). En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula Illa' es -CF<3>.
[0222] En algunas realizaciones, RZ2 en la Fórmula Illa' es hidroxi.
[0223] En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula Illa' es alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados de halógeno) y RZ2 en la Fórmula Illa' es hidroxi. En algunas realizaciones, RZ1 en la Fórmula Illa' es -CF<3>y RZ2 en la Fórmula Illa' es hidroxi.
[0224] Los compuestos de la invención incluyen los compuestos 1-53 y 54-77, y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Métodos de tratamiento
[0225] Cualquiera de los compuestos novedosos divulgados en el presente documento, como por ejemplo, compuestos de las fórmulas I, I', I", I'", la, IIa, Ila', Ilb, IIc, lid, lie, Ilf, Illa, Illa', IlIb, IIIc, IlId, IIIe, y IlIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados deuterados de tales compuestos y sales pueden actuar como moduladores de CFTR, i.e., modula la actividad CFTR en el organismo. Las personas que sufren una mutación en el gen que codifica el CFTR pueden beneficiarse de recibir un modulador del CFTR. Una mutación CFTR puede afectar a la cantidad CFTR, es decir, al número de canales CFTR en la superficie celular, o puede afectar a la función CFTR, es decir, a la capacidad funcional de cada canal para abrirse y transportar iones. Las mutaciones que afectan a la cantidad de CFTR incluyen mutaciones que causan una síntesis defectuosa (defecto de clase I), mutaciones que causan un procesamiento y tráfico defectuosos (defecto de clase II), mutaciones que causan una síntesis reducida de CFTR (defecto de clase V) y mutaciones que reducen la estabilidad superficial de CFTR (defecto de clase VI). Las mutaciones que afectan a la función CFTR incluyen mutaciones que causan una compuerta defectuosa (defecto de clase III) y mutaciones que causan una conductancia defectuosa (defecto de clase IV). Algunas mutaciones CFTR presentan características de múltiples clases. Ciertas mutaciones en el gen CFTR dan lugar a la fibrosis quística.
[0226] Así, en algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para tratar, disminuir la severidad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente comprendiendo la administración al paciente de una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos novedosos aquí divulgados, tales como por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, I', l"l",la , Ila, Ila', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', Illb, IIIc, Illd, IIIe, y Illf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y/o derivados deuterados de tales compuestos y sales, solos o en combinación con otro principio activo, tal como otro agente modulador de CFTR. En algunas realizaciones, el paciente tiene un genotipo F508del/función mínima (MF), un genotipo F508del/F508del (homocigoto para la mutación F508del), un genotipo F508del/gating o un genotipo F508del/función residual (RF). En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto y tiene una mutación F508del. En algunas realizaciones, el paciente es homocigoto para la mutación N1303K.
[0227] En algunas realizaciones, se administran diariamente de 1 mg a 1000 mg de un compuesto divulgado aquí, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado deuterado de dicho compuesto o sal.
[0228] En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto y presenta una mutación F508del en un alelo y una mutación en el otro alelo seleccionada de la Tabla 2:
Tabla 2: Mutaciones CFTR
(continuación)
[0229] En algunas realizaciones, la divulgación también se dirige a métodos de tratamiento que utilizan compuestos marcados con isótopos de los compuestos anteriormente mencionados, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que la fórmula y las variables de dichos compuestos y sales son cada una e independientemente como se ha descrito anteriormente o cualquier otra realización descrita anteriormente, siempre que uno o más átomos de los mismos hayan sido sustituidos por un átomo o átomos que tengan una masa atómica o número másico que difiera de la masa atómica o número másico del átomo que normalmente se encuentra de forma natural (marcado con isótopos). Ejemplos de isótopos comercialmente disponibles y adecuados para la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170 , 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente.
[0230] Los compuestos y sales marcados con isótopos pueden utilizarse de varias formas beneficiosas. Pueden ser adecuados para medicamentos y/o diversos tipos de ensayos, como los ensayos de distribución tisular de sustratos. Por ejemplo, los compuestos marcados con tritio (3H) y/o carbono-14 (14C) son especialmente útiles para diversos tipos de ensayos, como los de distribución tisular de sustratos, debido a su preparación relativamente sencilla y a su excelente detectabilidad. Por ejemplo, los marcados con deuterio (2H) son terapéuticamente útiles y presentan ventajas terapéuticas potenciales sobre los compuestos no marcados con 2H. En general, los compuestos y sales marcados con deuterio(2H) pueden tener una mayor estabilidad metabólica en comparación con los que no están marcados con isótopos debido al efecto isotópico cinético que se describe a continuación. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en un aumento de la semividain vivoo en dosis más bajas, que podrían ser las deseadas. Los compuestos y sales marcados con isótopos pueden prepararse normalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y en la descripción correspondiente, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación del presente texto, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.
[0231] En algunas realizaciones, los compuestos y sales marcados con isótopos son compuestos marcados con deuterio (2H). En algunas realizaciones específicas, los compuestos y sales marcados con isótopos están marcados con deuterio (2H), en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido sustituidos por deuterio. En las estructuras químicas, el deuterio se representa como "2H" o "D."
[0232] Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el experto en la materia intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos conservando las propiedadesin vitrodeseables. Puede ser razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos deficientes son susceptibles al metabolismo oxidativo.
[0233] Los compuestos y sales marcados con deuterio (2H) pueden modular el metabolismo oxidativo del compuesto mediante el efecto cinético isotópico primario. El efecto cinético isotópico primario es un cambio en la velocidad de una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez está causado por el cambio en las energías del estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes tras este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado suele dar lugar a una disminución de la energía de estado fundamental para un enlace químico y, por tanto, provoca una reducción de la velocidad de ruptura del enlace. Si la rotura del enlace se produce en o en las proximidades de una región de punto de ensilladura a lo largo de la coordenada de una reacción multiproducto, las relaciones de distribución de los productos pueden alterarse sustancialmente. A modo de explicación: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7 son típicas. Para más información, véase S. L. Harbeson y R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417.
[0234] La concentración del isótopo o isótopos (por ejemplo, deuterio) incorporados en los compuestos y sales marcados isotópicamente de la divulgación puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", tal como se utiliza aquí, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. En algunas realizaciones, si un sustituyente en un compuesto de la divulgación se denota deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).
Terapias Combinadas
[0235] Un aspecto divulgado en el presente documento proporciona métodos para tratar la fibrosis quística y otras enfermedades mediadas por CFTR utilizando cualquiera de los compuestos novedosos divulgados en el presente documento, como por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, I', I", I''', la, lia, Ila', Ilb, IIc, lid, lie, IIf, Illa, llla ',lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados deuterados de tales compuestos y sales en combinación con al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional.
[0236] Así, en algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para tratar, disminuir la severidad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos novedosos aquí divulgados, tales como por ejemplo, compuestos de las Fórmulas I, I', I", l''',la, Ila, Ila', Ilb, IIc, lld, lle, IIf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y/o derivados deuterados de tales compuestos y sales, solos o en combinación con al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional, tal como, p. ej., un agente modulador de CFTR.
[0237] En algunas realizaciones, al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional se selecciona entre agentes mucolíticos, broncodialadores, antibióticos, agentes antiinfecciosos y agentes antiinflamatorios.
[0238] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antibiótico. Entre los antibióticos ejemplares útiles aquí se incluyen la tobramicina, incluido el polvo inhalado de tobramicina (TIP), la azitromicina, el aztreonam, incluida la forma aerosolizada de aztreonam, la amikacina, incluidas las formulaciones liposomales de la misma, la ciprofloxacina, incluidas las formulaciones de la misma adecuadas para la administración por inhalación, la levoflaxacina, incluidas las formulaciones aerosolizadas de la misma, y las combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina.
[0239] En algunas realizaciones, el agente adicional es un mucolito. Algunos ejemplos de mucolitos útiles incluyen Pulmozyme®.
[0240] En algunas realizaciones, el agente adicional es un broncodilatador. Algunos broncodilatadores ejemplares son el albuterol, el sulfato de metaprotenerol, el acetato de pirbuterol, el salmeterol o el sulfato de tetrabulina.
[0241] En algunas realizaciones, el agente adicional es un agente antiinflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Ejemplos de tales agentes útiles aquí incluyen ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA), sildenafilo, glutatión inhalado, pioglitazona, hidroxicloroquina o simavastatina.
[0242] En algunas realizaciones, el agente adicional es un agente nutricional. Algunos agentes nutricionales ejemplares son la pancrelipasa (sustitución de enzimas pancreáticas), como Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, o Creon®, Liprotomase® (antes Trizytek®), Aquadeks® o la inhalación de glutatión. En una realización, el agente nutricional adicional es la pancrelipasa.
[0243] En algunas realizaciones, al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional se selecciona de los agentes moduladores de CFTR. En algunas realizaciones, el agente modulador de CFTR es un corrector de CFTR. En algunas realizaciones, el agente modulador de CFTR es un potenciador/copotenciador de CFTR (por ejemplo, ASP-11). En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un amplificador de CFTR. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un agente de lectura de CFTR. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es una terapia de ácido nucleico CFTR.
[0244] En algunas realizaciones, el al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional es un inhibidor de ENaC. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un modulador de TMEM16A. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un agonista de GPR39.
[0245] En algunas realizaciones, el al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional se elige entre (a) Compuesto II y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados del mismo; (b) Compuesto IV y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados del mismo; (c) Compuesto V y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados del mismo; (d) Compuesto VI y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados del mismo; (e) Compuesto VII y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados del mismo; y (f) Compuesto VIII y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados del mismo. Así, en algunas realizaciones, las terapias combinadas aquí proporcionadas comprenden un compuesto seleccionado entre los compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', Ilb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IlId, IIIe, y IIIf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II, el Compuesto IV, el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto IX, el Compuesto X, y sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, las terapias combinadas proporcionadas en el presente documento comprenden (a) al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''',Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa',IIIb, IIIc, IIId, IIIe y IIIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; (b) al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II, el Compuesto IV, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; y (c) al menos un compuesto elegido entre el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto IX, el Compuesto X, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos. En algunas realizaciones, las terapias combinadas proporcionadas en el presente documento comprenden (a) al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa',IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; (b) al menos un compuesto seleccionado del Compuesto II y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados del mismo; y (c) al menos un compuesto seleccionado del Compuesto VII y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados del mismo.
[0246] En algunas Realizaciones, las terapias combinadas aquí proporcionadas comprenden (a) un compuesto seleccionado de los compuestos de las Fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa',IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; (b) al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II, el Compuesto IV, el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto IX, el Compuesto X, y sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos; y c) al menos un compuesto elegido entre los compuestos divulgados en los documentos WO 2016/105485, Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU N.° 2016-0120841, Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU N.° 2017-0101405, WO 2017/009804, WO 2018/065921, WO 2017/062581, o Journal of Cystic Fibrosis (2018), 17(5), 595-606.
[0247] En algunas realizaciones, las terapias combinadas aquí proporcionadas comprenden (a) un compuesto seleccionado entre compuestos de las Fórmulas I, I', I", I''',Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa',IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; (b) al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II, el Compuesto IV, el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto IX, el Compuesto X, y sus sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables; y (c) al menos un compuesto elegido entre PTI-428, ASP-11, A b BV-2222, ABBV-2851, GLPG2737, ABBV-3221, ABBV-3748, ABBV-3903, ABBV-119, y PTI-801.
[0248] En algunas Realizaciones, las terapias combinadas aquí proporcionadas comprenden (a) un compuesto seleccionado entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''',Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa',IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; y (b) al menos dos compuestos elegidos entre los compuestos divulgados en los documentos WO 2019/195739, WO 2019/200246, WO 2021/030555, WO 2021/030556, WO 2017/173274, WO 2019/010092, WO 2019/018353, WO 2010/053471, WO 2011/119984, WO 2011/133751, WO 2011/133951, WO 2015/160787, WO 2007/056341, WO 2009/073757, WO 2009/076142, WO 2018/107100, WO 2019/113476, WO 2018/064632, WO 2019/152940, WO 2016/057572, WO 2021/030554, WO 2020/206080, WO 2016/105485, Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2016-0120841, Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2017-0101405, WO 2017/009804, WO 2018/065921, WO 2017/062581, Journal of Cystic Fibrosis (2018), 17(5), 595-606, Pedemonte, N. et al. Sci. Adv. 2020, 6 (8), eaay9669, Phuan, P.-W. et al. Sci. Rep. 2019, 9 (1), 17640, Bose, S. et al. J. Cyst. Fibros. 2020, 19, Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374 (2), 264-272, Brasell, E.J. et al. PLoS One 2019, 14 (12), e0223954, Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. de EE.UU. Anal. 2017, 6 (4), 179-188, Kunzelmann, K. et al., Front. Pharmacol. 2019, 10, 3, or Son, J.-H. et al., Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888.
[0249] En algunas realizaciones, las terapias combinadas aquí proporcionadas comprenden (a) un compuesto seleccionado entre compuestos de las Fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa',IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; y b) al menos dos compuestos elegidos entre el Compuesto II, el Compuesto IV, el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto<i>X, el Compuesto X, PTI-428, ASP-11, ABBV-2222, ABBV-2851, GLPG2737, ABBV-3221, ABBV-3748, ABBV-3903, ABBV-119 y PTI-801, y sus sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables.
[0250] En algunas realizaciones, las terapias combinadas aquí proporcionadas comprenden (a) un compuesto seleccionado entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I'", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lid, IIe, Ilf, Illa, Illa', IlIb, IIIc, IlId, lile, y IlIf, compuestos 1 a 53, compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; (b) al menos un compuesto elegido entre el compuesto II, el compuesto III, el compuesto lll-d, el compuesto IV, el compuesto V, el compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el compuesto IX, el compuesto X, PTI-428, ASP-11, ABBV-2222, ABBV-2851, GLPG2737, ABBV-3221, ABBV-3748, ABBV-3903, ABBV-119, FDL-169, ARN5562, ARN21586, ARN22081, ARN22652, ARN23765, ARN23766, PTI-801, FDL-176, PTI-808 (dirocaftor), GLPG1837, GLPG2451/ABBV-2451, QBW251 (icenticaftor), GLPG3067/ABBV-3067 (Navocaftor), ABBV-191, ELX-02, MRT5005, Lunar-CF, RCT223, amilorida, ETD001, CF552, GS-9411, GS-5737, P-1037 (VX-371), P-1055 (VX-551), AZD5634, SPX-101, Ionis-ENaC-2.5 Rx, BI 1265162, AZ5634, ARO-ENaC1001, ETD002 y DS-1039, y sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos; y c) al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.
[0251] En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 0251 a 1, Compuestos 53 a 54, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos se administra en combinación con al menos un compuesto elegido del Compuesto II y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos se administra en combinación con al menos un compuesto elegido del Compuesto IV y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos se administra en combinación con al menos un compuesto elegido del Compuesto V y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos se administra en combinación con al menos un compuesto elegido del Compuesto VI y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos se administra en combinación con al menos un compuesto elegido del Compuesto VII y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos se administra en combinación con al menos un compuesto elegido del Compuesto VIII y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos.
[0252] Cada uno de los compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77, el Compuesto II, el Compuesto IV, el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto IX, el Compuesto X, y sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos, independientemente pueden administrarse una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día. En algunas Realizaciones, al menos un compuesto elegido entre los compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle y lllf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos se administra una vez al día. En algunas Realizaciones, al menos un compuesto elegido entre los compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle y lllf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos se administra dos veces al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle y lllf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran una vez al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle y lllf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran dos veces al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle y lllf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto IV y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran una vez al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle y lllf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto IV y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran dos veces al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lld, lle, Ilf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle y lllf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto V y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran una vez al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lid, IIe, IIf, Illa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe y IIIf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto V y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran dos veces al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe y IIIf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto VI y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran una vez al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe y IIIf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto VI y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran dos veces al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe y IIIf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto VII y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran una vez al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe y IIIf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto VII y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran dos veces al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe y IIIf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto VIII y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran una vez al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe y IIIf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto VIII y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran dos veces al día.
[0253] En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I"', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, compuestos 1 a 53, compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II, el Compuesto IV y sus sales farmacéuticamente aceptables; y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto IX, el Compuesto X y sus sales farmacéuticamente aceptables se administran una vez al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, compuestos 1 a 53, compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II, el Compuesto IV y sus sales farmacéuticamente aceptables; y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto IX, el Compuesto X y sus sales farmacéuticamente aceptables se administran dos veces al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre los compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe y IIIf, los compuestos 1 a 53, los compuestos 54 a 77, y las sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II y sus sales farmacéuticamente aceptables; y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto VII y sus sales farmacéuticamente aceptables se administran una vez al día. En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre los compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe y IIIf, los compuestos 1 a 53, los compuestos 54 a 77, y las sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II y sus sales farmacéuticamente aceptables; y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto VII y sus sales farmacéuticamente aceptables se administran dos veces al día.
[0254] Compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77, el Compuesto II, el Compuesto IV, el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto IX, el Compuesto X, y sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos pueden administrarse en una única composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas separadas. Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse una vez al día o varias veces al día, por ejemplo dos veces al día. Tal como se utiliza en el presente documento, la frase de que una cantidad dada de API (por ejemplo, el Compuesto II, el Compuesto VII o sus sales farmacéuticamente aceptables) se administra una o dos veces al día o por día significa que dicha cantidad dada se administra por dosificación, lo que puede ocurrir una o dos veces al día.
[0255] En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', Ia, IIa, IIa', IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos se administra en una primera composición farmacéutica; y al menos un compuesto elegido del Compuesto VII y sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra en una segunda composición farmacéutica.
[0256] En algunas realizaciones, al menos un compuesto elegido entre los compuestos de las fórmulas I, I', I", I"', Ia, IIa, Ila', Ilb, IIc, lid, lie, Ilf, Illa, Illa', IlIb, IIIc, IIId, IIIe y IIIf, los compuestos 1 a 53, los compuestos 54 a 77 y las sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos se administra en una primera composición farmacéutica; al menos un compuesto elegido entre el Compuesto ll y sus sales farmacéuticamente aceptables se administra en una segunda composición farmacéutica; y al menos un compuesto elegido entre el Compuesto Vll y sus sales farmacéuticamente aceptables se administra en una tercera composición farmacéutica.
[0257] Puede utilizarse cualquier composición farmacéutica adecuada conocida en la técnica para los compuestos de las fórmulas l, l', l", P, la, lla, lla', llb, llc, lld, lle, llf, llla, llla', lllb, lllc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, Compuesto ll, Compuesto lV, Compuesto V, Compuesto Vl, Compuesto Vll, Compuesto Vlll, Compuesto lX, Compuesto X, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos. Algunas composiciones farmacéuticas ejemplares para el Compuesto ll y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en los documentos WO 2011/119984 y WO 2014/014841. Algunas composiciones farmacéuticas ejemplares para el Compuesto III y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731, y WO 2013/130669, y algunas composiciones farmacéuticas ejemplares para el Compuesto lll-d y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en US 8,865,902, US 9,181,192, US 9,512,079, WO 2017/053455, y WO 2018/080591. Algunas composiciones farmacéuticas ejemplares para el Compuesto IV y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en los documentos WO 2010/037066, WO 2011/127421, y WO 2014/071122. Algunas composiciones farmacéuticas ejemplares para el Compuesto V y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en el documento Wo 2019/152940. Algunas composiciones farmacéuticas ejemplares para el Compuesto Vl y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en el documento WO 2019/079760.
Composiciones Farmacéuticas
[0258] Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto elegido entre compuestos de las fórmulas l, l', l", P, la, lla, lla', llb, llc, lld, lle, llf, llla, llla', lllb, lllc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
[0259] En algunas realizaciones, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto elegido entre compuestos de las Fórmulas l, l', l", l"', la, lla, lla', llb, llc, lld, lle, llf, llla, llla', lllb, lllc, llld, llle y lllf, compuestos 1 a 53, compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos en combinación con al menos un principio activo farmacéutico adicional. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un modulador de CFTR. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un corrector de CFTR. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un potenciador de CFTR. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un compuesto que potencia la potenciación de CFTR, es decir, un potenciador/copotenciador de CFTR. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un amplificador de CFTR. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un agente de lectura de CFTR. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es una terapia de ácido nucleico CFTR. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un inhibidor de ENaC. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un modulador de TMEM16A. En algunas realizaciones, el al menos un principio activo farmacéutico adicional es un agonista de GPR39. En algunas Realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto elegido entre los compuestos de las fórmulas l, l', l", l"', la, lla, lla', llb, llc, lld, lle, llf, llla, llla', lllb, IIIc , IIId , y IIIf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos y al menos dos principios farmacéuticos activos adicionales, cada uno de los cuales es un corrector de CFTR. En algunas Realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto elegido entre los compuestos de las fórmulas l, l', l", l"', la, lla, lla', llb, llc, lld, lle, llf, llla, llla', lllb, IIIc , IIId , y IIIf, los Compuestos 1 a 53, los Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos y al menos dos principios farmacéuticos activos adicionales, uno de los cuales es un corrector de CFTR y otro un potenciador de CFTR.
[0260] En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto elegido entre compuestos de las Fórmulas l, l', l", P, la, lla, lla', llb, llc, lld, lle, llf, llla, llla', lllb, lllc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos, (b) al menos un compuesto elegido entre Compuesto ll, Compuesto lV, Compuesto V, Compuesto Vl, Compuesto Vll, Compuesto Vlll, Compuesto lX, Compuesto X, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y (c) al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
[0261] En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto elegido entre compuestos de las Fórmulas l, l', l", P, la, lla, lla', llb, llc, lld, lle, llf, llla, llla', lllb, lllc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos, (b) al menos un compuesto elegido del Compuesto ll y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y (c) al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
[0262] En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto elegido entre compuestos de las Fórmulas I, I', I", IT, la, IIa, Ila', Ilb, IIc, lid, IIe, IIf, Illa, Illa', IlIb, IIIc, IlId, lile, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos, (b) al menos un compuesto elegido del Compuesto VII y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y (c) al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
[0263] En algunas realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto elegido entre los compuestos de las Fórmulas I, I', I", I''', la, Ila, Ila', Ilb, IIc, lld, lle, IIf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos, (b) al menos un compuesto elegido del Compuesto II, Compuesto IV, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, (c) al menos un compuesto elegido del Compuesto V, Compuesto VI, Compuesto VII, Compuesto VIII, Compuesto IX, Compuesto X, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y (d) al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
[0264] En algunas realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto elegido entre compuestos de las Fórmulas I, I', I", I''', la, Ila, Ila', Ilb, IIc, lld, lle, IIf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos, (b) al menos un compuesto elegido del Compuesto II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (c) al menos un compuesto elegido del Compuesto VII y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y (d) al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
[0265] En algunas Realizaciones, las composiciones farmacéuticas aquí proporcionadas comprenden (a) un compuesto seleccionado entre compuestos de las Fórmulas I, I', I", I''', la, Ila, Ila', Ilb, IIc, lld, lle, IIf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; (b) al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II, el Compuesto IV, el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto IX, el Compuesto X, y sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos; c) al menos un compuesto elegido entre los compuestos divulgados en los documentos WO 2016/105485, Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU N.° 2016-0120841, Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU N.° 2017-0101405, WO 2017/009804, WO 2018/065921, WO 2017/062581, Journal of Cystic Fibrosis (2018), 17(5), 595-606, Pedemonte, N. et al. Sci. Adv. 2020, 6 (8), eaay9669, Phuan, P.-W. et al. Sci. Rep. 2019, 9 (1), 17640, Bose, S. et al. J. Cyst. Fibros. 2020, 19, Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374 (2), 264-272, Brasell, E.J. et al. PLoS One 2019, 14 (12), e0223954, Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. de EE.UU. Anal. 2017, 6 (4), 179 188, Kunzelmann, K. et al., Front. Pharmacol. 2019, 10, 3, or Son, J.-H. et al., Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888; y (d) al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
[0266] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas aquí proporcionadas comprenden (a) un compuesto seleccionado entre compuestos de las Fórmulas I, I', I", I''', la, Ila, Ila', Ilb, IIc, lld, lle, IIf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; (b) al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II, el Compuesto IV, el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto IX, el Compuesto X y sus sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables; c) al menos un compuesto elegido entre PTI-428, ASP-11, Ab BV-2222, ABBV-2851, GLPG2737, ABBV-3221, ABBV-3748, ABBV-3903, ABBV-119 y PTI-801; y d) al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.
[0267] En algunas Realizaciones, las composiciones farmacéuticas aquí proporcionadas comprenden (a) un compuesto seleccionado entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', la, Ila, Ila', Ilb, IIc, lld, lle, IIf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; (b) al menos dos compuestos elegidos entre los compuestos divulgados en los documentos WO 2019/195739, WO 2019/200246, WO 2021/030555, WO 2021/030556, WO 2017/173274, WO 2019/010092, WO 2019/018353, WO , WO , WO 2016/057572, WO 2021/030554, WO 2020/206080, WO 2016/105485, Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2016-0120841, Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2017-0101405, WO 2017/009804, WO 2018/065921, WO 2017/062581, Journal of Cystic Fibrosis (2018), 17(5), 595-606, Pedemonte, N. et al. Sci. Adv. 2020, 6 (8), eaay9669, Phuan, P.-W. et al. Sci. Rep. 2019, 9 (1), 17640, Bose, S. et al. J. Cyst. Fibros. 2020, 19, Crawford, D.K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2020, 374 (2), 264-272, Brasell, E.J. et al. PLoS One 2019, 14 (12), e0223954, Smith, N.J, Solovay, C.F., Pharm. Pat. de EE.UU. Anal. 2017, 6 (4), 179-188, Kunzelmann, K. et al., Front. Pharmacol. 2019, 10, 3, or Son, J.-H. et al., Eur. J. of Med. Chem. 2020, 112888; y (c) al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
[0268] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas aquí proporcionadas comprenden (a) un compuesto seleccionado entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I''', la, Ila, Ila', Ilb, IIc, lld, lle, IIf, Illa, Illa', lllb, IIIc, llld, llle, y lllf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; (b) al menos dos compuestos elegidos entre el Compuesto II, el Compuesto IV, el compuesto V, el compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto iX, el Compuesto X, PTI-428, ASP-11, ABBV-2222, ABBV-2851, GLPG2737, ABBV-3221, ABBV-3748, ABBV-3903, ABBV-119 y PTI-801, y sus sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables, y c) al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.
[0269] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas aquí proporcionadas comprenden (a) un compuesto seleccionado entre compuestos de las fórmulas I, I', I", I'", la, IIa, IIa', Ilb, IIc, lid, lie, Ilf, Illa, Illa', IlIb, lllc, IlId, lile, y IlIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables y derivados deuterados de los mismos; (b) al menos un compuesto elegido entre el Compuesto II, el Compuesto III, el Compuesto lll-d, el Compuesto IV, el Compuesto V, el Compuesto VI, el Compuesto VII, el Compuesto VIII, el Compuesto IX, el Compuesto X, PTI-428, ASP-11, ABBV-2222, ABBV-2851, GLPG2737, ABBV-3221, ABBV-3748, ABBV-3903, ABBV-119, FDL-169, ARN5562, ARN21586, ARN22081, ARN22652, ARN23765, ARN23766, PTI-801, FDL-176, PTI-808 (dirocaftor), GLPG1837, GLPG2451/ABBV-2451, QBW251 (icenticaftor), GLPG3067/ABBV-3067 (Navocaftor), ABBV-191, ELX-02, MRT5005, Lunar-CF, RCT223, amilorida, ETD001, CF552, GS-9411, GS-5737, P-1037 (VX-371), P-1055 (VX-551), AZD5634, SPX-101, Ionis-ENaC-2.5 Rx, BI 1265162, AZ5634, ARO-ENaC1001, ETD002 y DS-1039, y sales y derivados deuterados farmacéuticamente aceptables de los mismos; y c) al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.
[0270] Cualquier composición farmacéutica aquí divulgada puede comprender al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el al menos un portador farmacéuticamente aceptable se elige entre vehículos farmacéuticamente aceptables y adyuvantes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el al menos un farmacéuticamente aceptable se elige entre rellenos farmacéuticamente aceptables, desintegrantes, tensioactivos, aglutinantes, lubricantes.
[0271] Las composiciones farmacéuticas aquí descritas son útiles para tratar la fibrosis quística y otras enfermedades mediadas por CFTR.
[0272] Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticas aquí divulgadas pueden comprender opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable. El al menos un portador farmacéuticamente aceptable puede elegirse entre adyuvantes y vehículos. El al menos un portador farmacéuticamente aceptable, tal como se utiliza aquí, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes, otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión, auxiliares de suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes, agentes emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos y lubricantes, según convenga a la forma de dosificación particular deseada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York divulgan diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con los compuestos de la presente divulgación, como por ejemplo produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interactuando de otro modo de manera perjudicial con cualquier otro componente(s) de la composición farmacéutica, su uso se contempla dentro del alcance de la presente divulgación. Ejemplos no limitativos de soportes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, entre otros, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas (como albúmina sérica humana), sustancias tampón (como fosfatos, glicina, ácido sórbico y sorbato potásico), mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales y electrolitos (como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico y sales de zinc), sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares (como lactosa, glucosa y sacarosa), almidones (como almidón de maíz y fécula de patata), celulosa y sus derivados (como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa), tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, excipientes (como manteca de cacao y ceras para supositorios), aceites (como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), glicoles (como propilenglicol y polietilenglicol), ésteres (como oleato de etilo y laurato de etilo), agar, agentes tamponadores (como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio), ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, fosfato de potasio y fosfato de potasio.alcohol etílico, soluciones tampón de fosfato, lubricantes compatibles no tóxicos (como laurilsulfato sódico y estearato de magnesio), colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Solvato de Heptano del Compuesto 11
[0273] En algunas realizaciones, la invención proporciona formas cristalinas solvatadas del Compuesto 11. En algunas realizaciones, la forma cristalina solvatada es un solvato de heptano. En algunas Realizaciones, la invención proporciona solvato de heptano del Compuesto 11. FIG. 1 proporciona un difractograma de rayos X en polvo del disolvente de heptano del Compuesto 11 a temperatura ambiente.
[0274] En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 es sustancialmente puro. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 es sustancialmente cristalino. En algunas realizaciones, el disolvente de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X generado por un análisis de difracción de polvo de rayos X con un haz incidente de radiación Cu Ka. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 tiene muchas moléculas en una unidad asimétrica. En algunas Realizaciones, el disolvente de heptano del Compuesto 11 es una mezcla física de redes cristalinas. En algunas Realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 tiene una cantidad variable de heptano en la red cristalina. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 tiene una cantidad estequiométrica de heptano en la red cristalina. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 tiene una cantidad no estequiométrica de heptano en la red cristalina.
[0275] En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X que tiene una señal a 5.8 ± 0.2 grados dos-theta. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X que tiene una señal a 10,1 ± 0,2 grados dos-theta. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X que tiene una señal a 11,7 ± 0,2 grados dos-theta. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una, dos o tres señales seleccionadas entre 5,8 ± 0,2 grados dos-theta, 10,1 ± 0,2 grados dos-theta y 11,7 ± 0,2 grados dos-theta.
[0276] En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene (a) una, dos o tres señales seleccionadas de 5,8 ± 0,2 grados dos-theta, 10,1 ± 0,2 grados dos-theta y 11. ± 0,2 grados dos-theta.7 ± 0,2 grados dos-theta, y (b) una, dos, tres, o cuatro señales seleccionadas entre 5,6 ± 0,2 grados dos-theta, 18,1 ± 0,2 grados dos-theta, 20,5 ± 0,2 grados dos-theta, y 20,9 ± 0,2 grados dos-theta. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que tiene señales a 5,6 ± 0,2 grados dos-theta, 5,8 ± 0,2 grados dos-theta, 10,1 ± 0,2 grados dos-theta, 11,7 ± 0,2 grados dos-theta, 18.1 ± 0,2 grados dos-theta, 20,5 ± 0,2 grados dos-theta, y 20,9 ± 0,2 grados dos-theta.
[0277] En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X sustancialmente similar a la FIG. 1.
[0278] En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 166.3 ± 0.2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 165,8 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 164,6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 163,4 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 154,8 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 154,0 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 152,1 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 151,6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 140,2 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 139,4 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 138,5 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 138,0 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 135.1 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 134,6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 131,3 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 130,2 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 129.6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 128,5 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 125,7 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 123,7 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 123.2 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 122,9 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 121,1 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 120,2 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 119.2 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 117,8 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 76,2 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMr con un pico a 74,4 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 73,7 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 73,3 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 40,0 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 38,6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 37.6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 36,9 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 35,7 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMr con un pico a 33,6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 32,5 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 32,0 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 30,4 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMr con un pico a 30,1 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 29.5 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 28,8 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 28,1 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMr con un pico a 27,1 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 25.3 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 23,1 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 22,7 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMr con un pico a 22,0 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 21.6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 20,3 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 19,6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 18,3 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 17.6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 13,8 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 13,1 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con un pico a 12,5 ± 0,2 ppm.
[0279] En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 13C SSNMR con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más picos seleccionados de 166.3 ± 0.2 ppm, 165.8 ± 0.2 ppm, 164.6 ± 0.2 ppm, 163.4 ± 0.2 ppm, 154.8 ± 0.2 ppm, 154.0 ± 0.2 ppm, 152.1 ± 0.2 degppm, 151.6 ± 0.2 ppm, 140.2 ± 0.2 ppm, 139.4 ± 0.2 ppm, 138.5 ± 0.2 ppm, 138.0 ± 0.2 ppm, 135.1 ± 0.2 ppm, 134.6 ± 0.2 ppm, 131.3 ± 0.2 ppm, 130.2 ± 0.2 ppm, 129.6 ± 0.2 ppm, 128.5 ± 0.2 ppm, 125.7 ± 0.2 ppm, 123.7 ± 0.2 ppm, 123.2 ± 0.2 ppm, 122.9 ± 0.2 ppm, 121.1 ± 0.2 ppm, 120.2 ± 0.2 ppm, 119.2 ± 0.2 ppm, 117.8 ± 0.2 ppm, 76.2 ± 0.2 ppm, 74.4 ± 0.2 ppm, 73.7 ± 0.2 ppm, 73.3 ± 0.2 ppm, 40.0 ± 0.2 ppm, 38.6 ± 0.2 ppm, 37.6 ± 0.2 ppm, 36.9 ± 0.2 ppm, 35.7 ± 0.2 ppm, 33.6 ± 0.2 ppm, 32.5 ± 0.2 ppm, 32.0 ± 0.2 ppm, 30.4 ± 0.2 ppm, 30.1 ± 0.2 ppm, 29.5 ± 0.2 ppm, 28.8 ± 0.2 ppm, 28.1 ± 0.2 ppm, 27.1 ± 0.2 ppm, 25.3 ± 0.2 ppm, 23.1 ± 0.2 ppm, 22.7 ± 0.2 ppm, 22.0 ± 0.2 ppm, 21.6 ± 0.2 ppm, 20.3 ± 0.2 ppm, 19.6 ± 0.2 ppm, 18.3 ± 0.2 ppm, 17.6 ± 0.2 ppm, 13.8 ± 0.2 ppm, 13.1 ± 0.2 ppm, y 12.5 ± 0.2 ppm.
[0280] En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por un espectro 13C SSNMR sustancialmente similar a la FIG. 3.
[0281] En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -63.5 ± 0.2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -63,8 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -65,1 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -65,8 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -66.3 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -67,0 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -74,0 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -74,9 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -76.6 ± 0,2 ppm.
[0282] En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con uno, dos o tres picos seleccionados entre -65,1 ± 0,2 ppm, -67,0 ± 0,2 ppm y -76,6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con uno, dos, tres, cuatro o cinco picos seleccionados entre -63,5 ± 0,2 ppm, -65,1 ± 0,2 ppm, -67,0 ± 0,2 ppm, -74,9 ± 0,2 ppm y -76,6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con uno, dos, tres, cuatro, cinco o más picos seleccionados de -63.5 ± 0,2 ppm, -63,8 ± 0,2 ppm, -65,1 ± 0,2 ppm, -65,8 ± 0,2 ppm, -66,3 ± 0,2 ppm, -67,0 ± 0,2 ppm, -74,0 ± 0,2 ppm, -74,9 ± 0,2 ppm y -76,6 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por tener un espectro 19F SSNMR con uno, dos, tres, cuatro, cinco o más picos seleccionados entre -63,5 ± 0.2 ppm, -63,8 ± 0,2 ppm, -65,1 ± 0,2 ppm, -65,8 ± 0,2 ppm, -66,3 ± 0,2 ppm, -67,0 ± 0,2 ppm, -74,0 ± 0,2 ppm, -74,9 ± 0,2 ppm, -76,6 ± 0,2 ppm, y -77,6 ± 0,2 ppm.
[0283] En algunas realizaciones, el solvato de heptano del Compuesto 11 se caracteriza por un espectro 19F SSNMR sustancialmente similar a la FIG. 4.
[0284] Otro aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar una forma sólida cristalina solvatada del Compuesto 11 que comprende disolver el Compuesto 11 en uno o más disolventes para formar una mezcla y cristalizar el compuesto a partir de la mezcla. En alguna realización, el uno o más disolventes comprende heptano. En alguna realización, el uno o más disolventes comprenden heptano y diclorometano.
[0285] Otro aspecto de la invención proporciona un método de fabricación del solvato de heptano del Compuesto 11. En algunas realizaciones, el método de hacer solvato de heptano del Compuesto 11 comprende: (i) disolver el Compuesto 11 en heptano y diclorometano para formar una mezcla; (ii) concentrar la mezcla; (iii) recoger sólidos de la mezcla; y (iv) secar los sólidos recogidos. En algunas realizaciones, (ii) comprende opcionalmente agitar la mezcla a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, (iii) comprende opcionalmente enjuagar los sólidos recogidos con heptano frío. En algunas realizaciones, el método de hacer solvato de heptano del Compuesto 11 comprende disolver el Compuesto 11 en heptano y diclorometano, concentrar bajo evaporación rotatoria, agitar a temperatura ambiente, filtrar los sólidos, lavar los sólidos con heptano frío, y secar al vacío para proporcionar solvato de heptano del Compuesto 11.
Realizaciones Ejemplares no Limitativas
[0286]
1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de Fórmula I:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, - CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C6- C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>- C6 alquilo y C<1>- C6 alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C-i-Ca);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
■ ° halógeno,
■ ° oxo,
■ ° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
■ ° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<6>), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-C<6>), y o arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
o oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona entre
en el que el anillo C se selecciona entre arilo C<6>-C<10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se juntan dos instancias de RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros; n se selecciona entre 4, 5, 6, 7, y 8; y
m se selecciona entre 0, 1,2, y 3.
2. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la Realización 1, en el que:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C6- C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>- C6 alquilo y C<1>- C6 alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-C<6>);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<6>), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
° alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
° cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-C<6>), y
° arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
° halógeno,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
° cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y
° heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
° oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclociclo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
n se selecciona entre 4, 5, 6, y 7; y
m se selecciona entre 0, 1,2, y 3.
3. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la Realización 1 o 2, en el que X es -O-.
4. El compuesto, derivado deuterado, o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-3, en el que cada Y se selecciona independientemente de -C(RY)<2>-, -CO-, y
5. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 1-4, en el que cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), y -ORY1.
6. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-5, en el que cada RY se selecciona independientemente de:
hidrógeno,
7. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-6, en el que cada Q se selecciona independientemente de:
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
8. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-7, en el que cada Q se selecciona independientemente de:
9. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 1-8, en el que el anillo B se selecciona de arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno.
10. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-9, en el que el anillo B se selecciona entre:
11. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-10, en el que -(Y)n- es un grupo seleccionado entre:
12. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-11, en el que cada Y es -C(RY)<2>-.
13. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-12, en el que cada R1 se selecciona independientemente entre - CF<3>y -N(R2)<2>.
14. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-13, en el que cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>.
15. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-14, en el que cada R2 es hidrógeno.
16. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-15, en el que Z es
17. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-16, en el que RZ1 se selecciona de alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno).
18. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-17, en el que RZ1 es -CF<3>.
19. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-18, en el que RZ2 es hidroxi.
20. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-19, en el que n se selecciona de 4, 5 y<6>.
21. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-20, en el que n es<6>.
22. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 1<2 1>, en el que m se selecciona entre<1>y<2>.
23. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1-22, en el que m es<2>.
24. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de Fórmula la:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C<6>-C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>-C<6>alquilo y C<1>-C<6>alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-C<6>);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<6>), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-C<6>), y o arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
o oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, que está opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros; y
n se selecciona entre 4, 5, 6, y 7.
25. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la Realización 24, en el que X es -O-.
26. El compuesto, derivado deuterado, o sal farmacéuticamente aceptable según la Realización 24 o 25, en el que cada Y se selecciona independientemente de -C(RY)2-, - CO-, y
27. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 24 26, en el que cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1 3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), y -ORY1.
28. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-27, en el que cada RY se selecciona independientemente de:
hidrógeno,
29. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-28, en el que cada Q se selecciona independientemente de:
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
30. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-29, en el que cada Q se selecciona independientemente de:
31. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 24 30, en el que el anillo B se selecciona de arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno.
32. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-31, en el que el anillo B se selecciona entre:
33. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-32, en el que -(Y)n- es un grupo seleccionado entre:
34. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-33, en el que cada Y es -C(RY)<2>-.
35. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-34, en el que cada R1 se selecciona independientemente entre - CF<3>y -N(R2)<2>.
36. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-35, en el que cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>.
37. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-36, en el que cada R2 es hidrógeno.
38. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 24 37, en el que Z es
39. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-38, en el que RZ1 se selecciona de alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno). 40. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-39, en el que RZ1 es -CF<3>.
41. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-40, en el que RZ2 es hidroxi.
42. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-41, en el que n se selecciona de 4, 5 y 6.
43. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 24-42, en el que n es 6.
44. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de las fórmulas lia, IIb y IIc:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C6- C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>- C6 alquilo y C<1>- C6 alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-C<6>);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<6>), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-C<6>), y o arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
o oxo;
cada R1 se selecciona independientemente de entre halógeno, -CF<3>, -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2h;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, que está opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno e hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros; y
m se selecciona entre 0, 1,2, y 3.
45. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la Realización 44, en el que m se selecciona entre 1 y 2.
46. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la Realización 44 o 45, en el que m es 2.
47. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de las fórmulas lid, IIe y IIf:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C<6>-C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>-C<6>alquilo y C<1>-C<6>alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-C<6>);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<6>), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-C<6>), y o arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
o oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2 juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH; y
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo Ci-C6y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros.
48. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-47, en el que X es -O-.
49. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 44 48, en el que cada Y se selecciona independientemente de -C(RY)<2>-, -CO-, y
50. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 44 49, en el que cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1 3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), y -ORY1.
51. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-50, en el que cada RY se selecciona independientemente de:
hidrógeno,
52. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-51, en el que cada Q se selecciona independientemente de:
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
53. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-52, en el que cada Q se selecciona independientemente de:
54. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-53, en el que el anillo B se selecciona de arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno.
55. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-54, en el que el anillo B se selecciona entre:
56. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-55, en el que cada Y es
-C(RY)2-.
57. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-56, en el que cada R1 se selecciona independientemente entre - CF<3>y -N(R2)<2>.
58. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-57, en el que cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>.
59. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-58, en el que cada R2 es hidrógeno.
60. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 44 59, en el que Z es
61. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-60, en el que RZ1 se selecciona de alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno).
62. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-61, en el que RZ1 es -CF<3>.
63. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 44-62, en el que RZ2 es hidroxi.
64. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de las fórmulas Illa, IlIb y IIIc:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C<6>-C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>-C<6>alquilo y C<1>-C<6>alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-C<6>);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<6>), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ ■ halógeno,
■ ■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-C<6>), y o arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
■ o halógeno,
■ o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
■ o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y ■ o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
o oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros; y
m se selecciona entre 0, 1,2, y 3.
65. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la Realización 64, en el que m se selecciona entre 1 y 2.
66. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la Realización 64 o 65, en el que m es 2.
67. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de las fórmulas IlId, lile y IlIf:
y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde:
X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, -CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi;
cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros;
El anillo B se selecciona entre:
■ C<6>-C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>-C<6>alquilo y C<1>-C<6>alcoxi),
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y
■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-C<6>);
cada Q se selecciona independientemente de:
■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
° oxo,
° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y
° cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
° halógeno,
o CN,
° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe),
o alcoxi C<1>-C<6>,
o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<6>), y
o cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de:
o halógeno,
o CN,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi),
o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre:
■ halógeno,
■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-C<6>), y o arilo C<6>-C<10>,
■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o halógeno,
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno),
o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y o heterociclilo de 3 a 10 miembros,
■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre:
o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y
o oxo;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>;
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno);
Z se selecciona de
RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH;
cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C rC 6y arilo C<6>-C<10>; o se unen dos RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros.
68. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-67, en el que X es -O-.
69. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 64 68, en el que cada Y se selecciona independientemente de -C(RY)<2>-, -CO-, y
70. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 64 69, en el que cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1 3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), y -ORY1.
71. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-70, en el que cada RY se selecciona independientemente de:
hidrógeno,
72. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-71, en el que cada Q se selecciona independientemente de:
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
73. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-72, en el que cada Q se selecciona independientemente de:
74. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-73, en el que el anillo B se selecciona de arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno.
75. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-74, en el que el anillo B se selecciona entre:
76. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-75, en el que cada Y es -C(RY)<2>-.
77. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-76, en el que cada R1 se selecciona independientemente entre - CF<3>y -N(R2)<2>.
78. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las Realizaciones 64 77, en el que cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>.
79. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-78, en el que cada R<2>es hidrógeno.
80. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-79, en el que Z es
81. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-80, en el que RZ1 se selecciona de alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halógeno). 82. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-81, en el que RZ1 es -CF<3>.
83. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 64-82, en el que RZ2 es hidroxi.
84. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la Realización 1, en el que X es -O-.
85. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la Realización 1 u 84, en el que cada RY se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi y Q), cicloalquilo C<3>-C<8>y -ORY1.
<8 6>. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1, 84 y 85, en el que -ORY1 es -OH.
87. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84<8 6>, en el que cada Q se selecciona independientemente de:
■ cicloalquilo C<3>-C<8>,
■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>.
<8 8>. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 87, en el que cada Q se selecciona independientemente de:
89. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84<8 8>, en el que cada RY se selecciona independientemente de:
hidrógeno, flúor,
90. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 89, en el que el anillo B se selecciona entre cicloalquilo C<3>-C<8>y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno.
91. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 90, en el que el anillo B se selecciona entre:
92. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 91, en el que n se selecciona de 4, 5 y 6.
93. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 92, en el que -(Y)n- es un grupo seleccionado entre:
94. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84-93, en el que cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente de halógeno e hidroxi), -N(R2)<2>, y -CO<2>R2.
95. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 85 94, en el que cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>.
96. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 95, en el que cada R1 se selecciona independientemente entre -CF<3>, -NH<2>, -NH(CH<2>CH<s>), CO<2>H, y CH<2>OH.
97. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84-96, en el que Z se selecciona entre
y
98. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 97, en el que el grupo:
se selecciona de
99. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 98, en el que el grupo:
se selecciona de
100. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 99, en el que RZ1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno).
101. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 100, en el que R<Z1>se selecciona entre hidrógeno y -CF<3>.
102. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 101, en el que R<Z2>es hidroxi.
103. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 102, en el que Z se selecciona de:
104. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1 y 84 103, en el que m se selecciona entre 1 y 2.
105. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1, 2 y 84-104, en el que:
X es -O-;
cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, y
cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q);
El anillo B se selecciona entre grupos cicloalquilo C<3>-C<8>:
cada Q se selecciona independientemente entre: cicloalquilo C<3>-C<8>y arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>,
cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con<1 - 6>grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y -NH<2>;
Z es
RZ1 se selecciona entre alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente de halógeno);
RZ2 es hidroxi;
n se selecciona entre 5, y 6; y
m es 2.
106. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1, 2 y 84-105, en el que cada Q se selecciona independientemente de:
107. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1, 2 y 84-106, en el que cada RY se selecciona independientemente de:
hidrógeno;
108. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1, 2 y 84-107, en el que el anillo B es
109. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1, 2 y 84-108, en el que -(Y)n- es un grupo seleccionado entre:
110. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1, 2 y 84-109, en el que R<Z1>es -CF<3>.
111. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1, 2 y 84-110, en el que n es 5.
112. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Realizaciones 1, 2 y 84-110, en el que n es<6>.
113. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la Tabla 12, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.
114. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la Tabla 13, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados deuterados de cualquiera de los anteriores.
115. Un compuesto según la Realización 113, en el que el compuesto se selecciona de:
(continuación)
(continuación)
derivados deuterados de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
116. Un compuesto según la Realización 114, en el que el compuesto se selecciona de:
(continuación)
derivados deuterados de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
117. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, un derivado deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las Realizaciones 1-116 y un portador farmacéuticamente aceptable.
118. La composición farmacéutica según la Encarnación 117, comprende además uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es).
119. La composición farmacéutica según la Realización 118, en la que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden un compuesto con actividad moduladora de CFTR o una sal o derivado deuterado del mismo.
120. La composición farmacéutica según la Realización 118 o 119, en la que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden un corrector de CFTR.
121. La composición farmacéutica según una cualquiera de las Realizaciones 118-120, en la que uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) comprende(n) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Compuesto II):
122. La composición farmacéutica según cualquiera de las Realizaciones 118-121, en la que uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) comprende(n) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Compuesto IV):
123. La composición farmacéutica según cualquiera de las Realizaciones 118-122, en la que uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) comprende(n) N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1 -il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1 -il]piridin-3-carboxamida (Compuesto V):
124. La composición farmacéutica según una cualquiera de las Realizaciones 118-123, en la que uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) comprende(n) N-(bencenosulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciclopropil]etoxi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridin-3-carboxamida (Compuesto VI):
125. La composición farmacéutica según una cualquiera de las Realizaciones 118-124, en la que uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) comprende(n) (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto VII):
126. La composición farmacéutica según cualquiera de las Realizaciones 118-125, en la que uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) comprende(n) (11 R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{espiro[2.3]hexan-5-il}-9-oxa-2A6-tia-3,5,12,19-tetraazatriciclo[12.3.1.14,8]nonadeca-1(17),4(19),5,7,14(18),15-hexaeno-2,2,13-triona (Compuesto VIII):
127. La composición farmacéutica según cualquiera de las Realizaciones 118-126, en la que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden al menos un compuesto seleccionado entre PTI-428, ABBV-2222, ABBV-2851, GLPG2737, ABBV-3221, ABBV-3748, ABBV-3903, ABBV-119 y PTI-801.
128. La composición farmacéutica según cualquiera de las Realizaciones 118-127, en la que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden un potenciador de CFTR.
129. La composición farmacéutica según una cualquiera de las Realizaciones 118-128, en la que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden ASP-11.
130. Un método para tratar la fibrosis quística, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto, sal o derivado deuterado según cualquiera de las Realizaciones 1-116 o la composición farmacéutica según cualquiera de las Realizaciones 117-129 a un paciente que lo necesite.
131. El método según la Encarnación 130, comprende además administrar uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es).
132. El método según la Realización 131, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden un compuesto con actividad moduladora de CFTR o una sal o derivado deuterado del mismo.
133. El método según la Realización 131 o 132, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden un corrector de CFTR.
134. El método según cualquiera de las Realizaciones 131-133, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Compuesto II):
135. El método según cualquiera de las Realizaciones 131-134, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Compuesto IV):
136. El método según cualquiera de las Realizaciones 131 -135, en el que uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) comprende(n) N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propoxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1 -il]piridin-3-carboxamida (Compuesto V):
137. El método según cualquiera de las Realizaciones 131-136, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden N-(bencenosulfonil)-6-[3-[2-[1-(trifluorometil) ciclopropil]etoxi|pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridin-3-carboxamida (Compuesto VI):
138. El método según cualquiera de las Realizaciones 131 -137, en el que uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) comprende(n) (14s)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto VlI):
139. El método según cualquiera de las Realizaciones 131-138, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden (11R)-6-(2,6-dimetilfenil)-11-(2-metilpropil)-12-{espiro[2.3]hexan-5-il}-9-oxa-2A6-tia-3,5,12,19-tetraazatriciclo[12.3.1.14,8]nonadeca-1(17),4(19),5,7,14(18),15-hexaeno-2,2,13-triona (Compuesto VIII):
140. El método según cualquiera de las Realizaciones 131-139, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden al menos un compuesto seleccionado entre PTI-428, A b Bv -2222, ABBV-2851, GLPG2737, ABBV-3221, ABBV-3748, ABBV-3903, ABBV-119 y PTI-801.
141. El método según cualquiera de las Realizaciones 131-140, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden un potenciador de CFTR.
142. El método según una cualquiera de las Realizaciones 131-141, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden ASP-11.
143. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las Realizaciones 1-116 o la composición farmacéutica según cualquiera de las Realizaciones 117-129 para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.
144. Uso del compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las Realizaciones 1 117 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis quística.
145. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las Realizaciones 117-129 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis quística.
146. Solvente de heptano del Compuesto 11 sustancialmente cristalino (es decir, en el que menos del 15% del Compuesto 11 está en forma amorfa, en el que menos del 10% del Compuesto 11 está en forma amorfa, en el que menos del 5% del Compuesto 11 está en forma amorfa).
147. El Compuesto 11 según la Realización 146, en el que el Compuesto 11 es un solvato de heptano 100% cristalino.
148. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según la Realización 146 o 147, caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que tiene una, dos o tres señales seleccionadas entre 5,8 ± 0,2 grados dos-theta, 10,1 ± 0,2 grados dos-theta y 11,7 ± 0,2 grados dos-theta.
149. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-148, caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que tiene (a) una, dos o tres señales seleccionadas entre 5,8 ± 0,2 grados dostheta, 10,1 ± 0.2 grados dos-theta, y 11,7 ± 0,2 grados dos-theta, y (b) una, dos, tres, o cuatro señales seleccionadas de 5.6 ± 0,2 grados dos-theta, 18,1 ± 0,2 grados dos-theta, 20,5 ± 0,2 grados dos-theta, y 20,9 ± 0,2 grados dos-theta.
150. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según uno cualquiera de los Experimentos 146-149, caracterizado por un difractograma de polvo de rayos X que tiene señales a 5,6 ± 0,2 grados dos-theta, 5,8 ± 0,2 grados dos-theta, 10,1 ± 0,2 grados dos-theta, 11,7 ± 0,2 grados dos-theta, 18,1 ± 0,2 grados.
151. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según cualquiera de las Realizaciones 146-150, caracterizado por un difractograma de polvo de rayos X sustancialmente similar a la FIG. 1.
152. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según uno cualquiera de los Experimentos 146-151, caracterizado por un espectro de 13C ssNMR que tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más picos seleccionados entre 166,3 ± 0,2 ppm, 165,8 ± 0,2 ppm, 164,6 ± 0,2 ppm, 163,4 ± 0,2 ppm, 154,8 ± 0.2 ppm, 154,0 ± 0,2 ppm, 152,1 ± 0,2 ppm, 151,6 ± 0,2 ppm, 140,2 ± 0,2 ppm, 139,4 ± 0,2 ppm, 138,5 ± 0,2 ppm, 138,0 ± 0,2 ppm, 135,1 ± 0.2 ppm, 134,6 ± 0,2 ppm, 131,3 ± 0,2 ppm, 130,2 ± 0,2 ppm, 129,6 ± 0,2 ppm, 128,5 ± 0,2 ppm, 125,7 ± 0,2 ppm, 123,7 ± 0,2 ppm, 123,2 ± 0,2 ppm, 122.9 ± 0,2 ppm, 121,1 ± 0,2 ppm, 120,2 ± 0,2 ppm, 119,2 ± 0,2 ppm, 117,8 ± 0,2 ppm, 76,2 ± 0,2 ppm, 74,4 ± 0,2 ppm, 73,7 ± 0,2 ppm, 73,3 ± 0.2 ppm, 40,0 ± 0,2 ppm, 38,6 ± 0,2 ppm, 37,6 ± 0,2 ppm, 36,9 ± 0,2 ppm, 35,7 ± 0,2 ppm, 33,6 ± 0,2 ppm, 32,5 ± 0,2 ppm, 32,0 ± 0,2 ppm, 30,4 ± 0.2 ppm, 30,1 ± 0,2 ppm, 29,5 ± 0,2 ppm, 28.8 ± 0,2 ppm, 28,1 ± 0,2 ppm, 27,1 ± 0,2 ppm, 25,3 ± 0,2 ppm, 23,1 ± 0,2 ppm, 22,7 ± 0,2 ppm, 22..0 ± 0,2 ppm, 21,6 ± 0,2 ppm, 20,3 ± 0,2 ppm, 19,6 ± 0,2 ppm, 18,3 ± 0,2 ppm, 17,6 ± 0,2 ppm, 13,8 ± 0,2 ppm, 13,1 ± 0,2 ppm y 12,5 ± 0,2 ppm.
153. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según cualquiera de las Realizaciones 146-152, caracterizado por un espectro 13C SSNMR sustancialmente similar a la FIG. 3.
154. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-153, caracterizado por tener un espectro 19F SSNMR con uno, dos, tres, cuatro, cinco o más picos seleccionados entre -63.5 ± 0,2 ppm, -63.8 ± 0,2 ppm, -65,1 ± 0,2 ppm, -65,8 ± 0,2 ppm, -66,3 ± 0,2 ppm, -67,0 ± 0,2 ppm, -74,0 ± 0,2 ppm, -74,9 ± 0,2 ppm, y -76.6 ± 0,2 ppm.
155. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-154, caracterizado por tener un espectro 19F SSNMR con uno, dos, tres, cuatro, cinco o más picos seleccionados entre -63.5 ± 0,2 ppm, -63.8 ± 0,2 ppm, -65,1 ± 0,2 ppm, -65,8 ± 0,2 ppm, -66,3 ± 0,2 ppm, -67,0 ± 0,2 ppm, -74,0 ± 0,2 ppm, -74,9 ± 0,2 ppm, -76.6 ± 0,2 ppm, y -77,6 ± 0,2 ppm.
156. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-155, caracterizado por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -67,0 ± 0,2 ppm.
157. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-156, caracterizado por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -65,1 ± 0,2 ppm.
158. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-157, caracterizado por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -76,6 ± 0,2 ppm.
159. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-158, caracterizado por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -63,5 ± 0,2 ppm.
160. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-159, caracterizado por tener un espectro 19F SSNMR con un pico a -74,9 ± 0,2 ppm.
161. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-160, caracterizado por tener un espectro 19F SSNMR con al menos un pico seleccionado entre -65,1 ± 0,2 ppm, -67,0 ± 0,2 ppm, y -76,6 ± 0,2 ppm.
162. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-161, caracterizado por tener un espectro 19F SSNMR con picos a -65,1 ± 0,2 ppm, -67,0 ± 0,2 ppm, y -76,6 ± 0,2 ppm.
163. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-162, caracterizado por tener un espectro 19F SSNMR con al menos un pico seleccionado entre -63,5 ± 0,2 ppm, -65,1 ± 0,2 ppm, -67,0 ± 0,2 ppm, -74,9 ± 0,2 ppm, y -76,6 ± 0,2 ppm.
164. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según una cualquiera de las Realizaciones 146-163, caracterizado por tener un espectro 19F SSNMR con picos a -63,5 ± 0,2 ppm, -65,1 ± 0,2 ppm, -67,0 ± 0,2 ppm, -74,9 ± 0,2 ppm, y -76,6 ± 0,2 ppm.
165. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según cualquiera de las Realizaciones 146-164, caracterizado por un espectro 19F SSNMR sustancialmente similar a la FIG. 4.
166. El solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según cualquiera de las Realizaciones 146-165, preparado mediante un proceso que comprende disolver el Compuesto 11 en heptano y diclorometano, concentrar bajo evaporación rotatoria, agitar a temperatura ambiente, filtrar los sólidos, lavar los sólidos con heptano frío, y secar al vacío para proporcionar el solvato de heptano del Compuesto 11.
167. Un método de preparación del solvato de heptano cristalino del Compuesto 11 según cualquiera de las Realizaciones 146-166, preparado mediante un proceso que comprende disolver el Compuesto 11 en heptano y diclorometano, concentrar bajo evaporación rotatoria, agitar a temperatura ambiente, filtrar los sólidos, lavar los sólidos con heptano frío, y secar al vacío para proporcionar solvato de heptano del Compuesto 11.
168. La composición farmacéutica según una cualquiera de las Realizaciones 118-126, en la que uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) comprende(n) al menos un compuesto seleccionado entre Compuesto II, Compuesto IlI, Compuesto III-d, Compuesto IV, Compuesto V, Compuesto VI, Compuesto VII, Compuesto VIII, Compuesto IX, Compuesto X, PTI-428, ASP-11, ABBV-2222, ABBV-2851, GLPG2737, ABBV-3221, ABBV-3748, ABBV-3903, ABBV-119, FDL-169, ARN5562, ARN21586, ARN22081, ARN22652, ARN23765, ARN23766, PTI-801, FDL-176, PTI-808 (dirocaftor), GLPG1837, GLPG2451/ABBV-2451, QBW251 (icenticaftor), GLPG3067/ABBV-3067 (Navocaftor), ABBV-191, ELX-02, MRT5005, Lunar-CF, RCT223, amilorida, ETD001, CF552, GS-9411, GS-5737, P-1037 (VX-371), P-1055 (VX-551), AZD5634, SPX-101, Ionis-ENaC-2.5 Rx, BI 1265162, AZ5634, ARO-ENaC1001, ETD002 y DS-1039.
169. El método según una cualquiera de las Realizaciones 131-139, en el que uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden al menos un compuesto seleccionado entre Compuesto II, Compuesto III, Compuesto IlI-d, Compuesto IV, Compuesto V, Compuesto VI, Compuesto VII, Compuesto VIII, Compuesto IX, Compuesto X, PTI-428, ASP-11, ABBV-2222, ABBV-2851, GLPG2737, ABBV-3221, ABBV-3748, ABBV-3903, ABBV-119, FDL-169, ARN5562, ARN21586, ARN22081, ARN22652, ARN23765, ARN23766, PTI-801, FDL-176, PTI-808 (dirocaftor), GLPG1837, GLPG2451/ABBV-2451, QBW251 (icenticaftor), GLPG3067/ABBV-3067 (Navocaftor), ABBV-191, ELX-02, MRT5005, Lunar-CF, RCT223, amilorida, ETD001, CF552, GS-9411, GS-5737, P-1037 (VX-371), P-1055 (VX-551), AZD5634, SPX-101, Ionis-ENaC-2.5 Rx, BI 1265162, AZ5634, ARO-ENaC1001, ETD002 y DS-1039.
170. Compuesto 6 sustancialmente cristalino (forma libre) (es decir, en el que menos del 15% del Compuesto 6 está en forma amorfa, en el que menos del 10% del Compuesto 6 está en forma amorfa, en el que menos del 5% del Compuesto 6 está en forma amorfa).
171. El Compuesto 6 (forma libre) según la Realización 170, en el que el Compuesto 6 es Compuesto 6 (forma libre) 100% cristalino.
172. El Compuesto 6 cristalino (forma libre) según la Realización 170 o 171, caracterizado por un sistema cristalino monoclínico, un grupo espacial P2-i, y unas dimensiones de celda unitaria medidas a 100 K en un difractómetro Bruker equipado con radiación Cu Ka (A=1,5478 A) de:
a 9.6 ± 0.1 Á a 90°
b 13.6 ± 0.1 Á 3 105.3° ± 0.1 c 13.8 ± 0.1 ÁV90°
173. Compuesto 19 sustancialmente cristalino (forma libre) (es decir, en el que menos del 15% del Compuesto 19 está en forma amorfa, en el que menos del 10% del Compuesto 19 está en forma amorfa, en el que menos del 5% del Compuesto 19 está en forma amorfa).
174. El Compuesto 19 (forma libre) según la Realización 173, en el que el Compuesto 19 es Compuesto 19 (forma libre) 100% cristalino.
175. El Compuesto 19 cristalino (forma libre) según la Realización 173 o 174, caracterizado por un sistema cristalino tetragonal, un grupo espacialP 4<1212>, y unas dimensiones de celda unitaria medidas a 100 K en un difractómetro Bruker equipado con radiación Mo Ka
a 9.8 ± 0.1 Á a 90° b 9.8 ± 0.1 Á 3 90° c 37.1 ± 0.1 ÁV90°
176. Compuesto 20 sustancialmente cristalino (forma libre) (es decir, en el que menos del 15% del Compuesto 20 está en forma amorfa, en el que menos del 10% del Compuesto 20 está en forma amorfa, en el que menos del 5% del Compuesto 20 está en forma amorfa).
177. El Compuesto 20 (forma libre) según la Realización 176, en el que el Compuesto 20 es Compuesto 20 (forma libre) 100% cristalino.
178. El Compuesto 20 cristalino (forma libre) según la Realización 176 o 177, caracterizado por un sistema cristalino ortorrómbico, un grupo espacialP<212 121>, y unas dimensiones de celda unitaria medidas a 100 K en un difractómetro Bruker equipado con radiación Mo Ka (A=0,71073 A) de:
a 10.7 ± 0.1 A a 90' b 13.7 ± 0.1 AP90' c 25.5 ± 0.1 AY90'
Ejemplos
Procedimientos Experimentales Generales
Abreviaturas:
[0287]
ACN: Acetonitrilo
AcOH: Ácido acético
BCI<3>: Tricloruro de boro
Anhídrido de Boc ((Boc)<2>O): Dicarbonato de di-ferc-butilo
CDCI<3>: Cloroformo-d
CDI: 1,1'-Carbonildiimidazol
CD<3>OD: Alcohol d-metílico-d<3>
CH<2>CI<2>: Diclorometano
CH<3>CN: Acetonitrilo
CO<2>: Dióxido de carbono
CS<2>CO<3>: Carbonato de cesio
CuBr<2>: Bromuro de cobre(II)
CuI: Yoduro de cobre(I)
DCE: 1,2-Dicloroetano
DCM: Diclorometano
DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DI: Desionizado
DIAD: Azodicarboxilato de diisopropilo
DIEA: DIPEA; W,W-Diisopropiletilamina
DMAP: 4-Dimetilaminopiridina
DMF: W.W-dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
DMSO-d6: Dimetilsulfóxido-d6
EA: Acetato de etilo
ELSD: Detector de dispersión de luz por evaporación
Et<2>O: Éter dietílico
EtOAc: Acetato de etilo
EtOH: Etanol
ESI-MS: Espectrometría de masas con ionización por electropulverización
Catalizador Grubbs de 1' Generación:
Dicloro(bencilideno)bis(triciclohexilfosfina)rutenio(N)
Catalizador Grubbs de 2' generación: [1,3-Bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]-dicloro-[(2-isopropoxifenil)metileno]rutenio
H<2>: hidrógeno,
HATU: N-óxido de W-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-Wmetilmetanaminio hexafluorofosfato
HCl: Ácido clorhídrico
HFIP: Hexafluoroisopropanol
Catalizador de 2' generación Hoveyda-Grubbs: Dicloro[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno](2-isopropoxifenilmetileno)rutenio(II)
HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución
IPA: Isopropanol
IPAC: Acetato de isopropilo
iPrOH: Isopropanol
KHSO<4>: Bisulfato de potasio
LC: Cromatografía líquida
LCMS: Cromatografía líquida/espectrometría de masas
LDA: Diisopropilamida de litio
LiOH: Hidróxido de litio
MeCN: Acetonitrilo
MeTHF o 2-MeTHF: 2-metiltetrahidrofurano
MeOH: Metanol
MTBE: Metilterc-butiléter
MgSO<4>: Sulfato de magnesio
n-BuLi: n-Butilitio
NaBH<4>: Borohidruro sódico
NaHCOa: Bicarbonato sódico
NaHMDS: Bis(trimetilsilil)amida sódica
NaOH: Hidróxido de sodio
Na<2>S<2>O<3>: Tiosulfato de sodio
Na<2>SO<4>: Sulfato de sodio
NBS: A/-Bromosuccinimida
NMP: W-Metil-2-pirrolidona
NMR: Resonancia magnética nuclear
Pd/C: Paladio sobre carbono
Pd(OAc)<2>: Acetato de paladio(II)
rt: Temperatura ambiente
SFC: Cromatografía de fluidos supercríticos
Sílice Cat Pd: Paladio sobre sílice
SilicaMetS: Depurador de metales con soporte de sílice
SÍO<2>: Gel de sílice
T<3>P: anhídrido 1-propanofosfónico
TBAI: Yoduro de tetrabutilamonio
TEA: Trietilamina
TFA: Ácido trifluoroacético
THF: Tetrahidrofurano
UPLC: cromatografía líquida de ultra alta resolución
Xantphos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
XPhos Pd G3: Metanosulfonato de (2-Diciclohexilfosfino-2',4',6-triisopropil-1,1-bifenilo)[2-(2-amino-1,1'-bifenilo)]paladio(II)
Catalizador Zhan-1B: Dicloro[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno][[5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-(1-metiletoxi-O)fenil]metileno-C]rutenio(II)
Métodos Generales
[0288] Los reactivos y materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales a menos que se indique lo contrario y se utilizaron sin purificación.
[0289] Los espectros de NMR de protón y carbono se adquirieron en un espectrómetro de FTNMR Bruker Biospin DRX 400 MHz que operaba a una frecuencia de resonancia de 1H y 13C de 400 y 100 MHz respectivamente, o en un espectrómetro de NMR de 300 MHz. Los espectros unidimensionales de protones y carbono se adquirieron utilizando una sonda de observación de banda ancha (BBFO) con 20 Hz de rotación de la muestra a 0,1834 y 0,9083 Hz/Pt de resolución digital respectivamente. Todos los espectros de protones y carbono se adquirieron con control de temperatura a 30 °C utilizando secuencias de pulsos estándar previamente publicadas y parámetros de procesamiento rutinarios.
[0290] También se registraron espectros de NMR (1D y 2D) en un espectrómetro Bruker AVNEO 400 MHz que operaba a 400 MHz y 100 MHz respectivamente equipado con una sonda I multinuclear de 5 mm.
[0291] También se registraron espectros de NMR en un instrumento Varian Mercury NMR a 300 MHz para 1H usando un ángulo de pulso de 45 grados, un ancho espectral de 4800 Hz y 28860 puntos de adquisición. Los FID se rellenaron con cero hasta 32.000 puntos y se aplicó un ensanchamiento de línea de 0,3 Hz antes de la transformada de Fourier. Los espectros de 19F NMR se registraron a 282 MHz utilizando un ángulo de pulso de 30 grados, una anchura espectral de 100 kHz y se adquirieron 59202 puntos. FID se rellenaron con cero hasta 64k puntos y se aplicó un ensanchamiento de línea de 0,5 Hz antes de la transformada de Fourier.
[0292] También se registraron espectros de NMR en un instrumento Bruker Avance III HD NMR a 400 MHz para 1H usando un ángulo de pulso de 30 grados, un ancho espectral de 8000 Hz y 128k puntos de adquisición. Los FID se rellenaron con cero hasta 256k puntos y se aplicó un ensanchamiento de línea de 0,3Hz antes de la transformada de Fourrier. Los espectros de 19F NMR se registraron a 377 MHz utilizando un ángulo de pulso de 30 grados, una anchura espectral de 89286 Hz y se adquirieron 128k puntos. Los FID se rellenaron con cero hasta 256k puntos y se aplicó un ensanchamiento de línea de 0,3 Hz antes de la transformada de Fourier.
[0293] También se registraron espectros de NMR en un instrumento Bruker AC 250MHz equipado con un: Sonda QNP(H1/C13/F19/P31) de 5 mm (tipo: 250-SB, s#23055/0020) o en un instrumento Varian de 500MHz equipado con una sonda ID PFG, 5 mm, 50-202/500 MHz (modelo/parte# 99337300).
[0294] A menos que se indique lo contrario en los ejemplos siguientes, la pureza final de los compuestos se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1-99 - 3.0% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C. La pureza final se calculó promediando el área bajo la curva (AUC) de dos trazas UV (220 nm, 254 nm). Los espectros de masas de baja resolución se comunicaron como especies [M+1]+ obtenidas utilizando un espectrómetro de masas de cuadrupolo único equipado con una fuente de ionización por electropulverización (ESI) capaz de alcanzar una precisión de masa de 0,1 Da y una resolución mínima de 1000 (sin unidades de resolución) en todo el intervalo de detección.
[0295] Los espectros de NMR de estado sólido (SSNMR) se registraron en un espectrómetro Bruker-Biospin de 400 MHz de paso ancho equipado con una sonda Bruker-Biospin HFX de 4 mm. Las muestras se introdujeron en rotores de ZrO2 de 4 mm y se centrifugaron en condiciones de Magic Angle Spinning (MAS) con una velocidad de centrifugación fijada normalmente en 12,5 kHz. El tiempo de relajación protónica se midió utilizando el experimento de relajación de recuperación de saturación 1H MAS T<1>con el fin de establecer el retardo de reciclado adecuado del experimento 13CMAS de polarización cruzada (CP). El tiempo de relajación del flúor se midió utilizando el experimento de relajación de recuperación de saturación 19F MAS T<1>para establecer el retardo de reciclado adecuado del experimento 19F MAS. El tiempo de contacto CP del experimento CPMAS de carbono se fijó en 2 ms. Se empleó un pulso de protones CP con rampa lineal (del 50% al 100%). La coincidencia Hartmann-Hahn de carbono se optimizó con una muestra de referencia externa (glicina). Tanto los espectros de carbono como los de flúor se registraron con desacoplamiento de protones utilizando la secuencia de desacoplamiento TPPM15 con una intensidad de campo de aproximadamente 100 kHz.
Esquemas sintéticos generales
[0296] Otro aspecto de la divulgación proporciona métodos para hacer compuestos de las Fórmulas I, I', I", I''', la, IIa, IIa', llb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIa', IIIb, IIIc, IIId, IIIe, y IIIf, Compuestos 1 a 53, Compuestos 54 a 77, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de esos compuestos, derivados deuterados de cualquiera de los anteriores, e intermedios para hacer cualquiera de los anteriores. En algunas realizaciones de los siguientes Esquemas y Ejemplos, cada átomo de nitrógeno y oxígeno puede tener opcionalmente, además de o en lugar de un sustituyente variable especificado, uno o más grupos protectores seleccionados de la gama de grupos protectores divulgados en el presente documento. En algunas realizaciones de los siguientes Esquemas y Ejemplos, cada compuesto puede sustituirse por su derivado deuterado.
[0297] El Esquema 1 se refiere a procesos para preparar un compuesto intermedio de Fórmula S1-7 a partir de un compuesto de Fórmula S1-1. A lk se selecciona entre grupos alquilo lineales o ramificados C<1>-C<6>. X1 se selecciona entre halógenos como Cl, I o Br. Y y RY son los definidos anteriormente para la Fórmula I.
[0298] Para hacer reaccionar un compuesto de Fórmula S1-1 con un compuesto de Fórmula S1-2 para formar un compuesto de Fórmula S1-3, puede utilizarse cualquier condición adecuada para una adición de Grignard . Por ejemplo, la adición de Grignard de un compuesto de Fórmula S1-1 con un compuesto de Fórmula S1-2 puede realizarse en Et<2>Oa -78 °C, seguida de la adición de HCl acuoso 1 N para producir un compuesto de Fórmula S l-3. La conversión de un compuesto de Fórmula S1-3 en un compuesto de Fórmula S1-4 puede realizarse mediante cualquier procedimiento de bencilación adecuado. La conversión de un éster de Fórmula S1-4 en un ácido carboxílico de Fórmula S1-5 puede realizarse mediante cualquier condición de hidrólisis adecuada. Por ejemplo, la conversión de un ácido carboxílico de Fórmula S1-5 a un compuesto de Fórmula S1-6 puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula S1-5 con HATU y Et<3>N en<d>M<f>, seguido de la adición de W-aminocarbamatodetere-butilo. Para convertir un carbamato de Fórmula S1-6 en una hidrazida de Fórmula S1-7 puede utilizarse cualquier condición de hidrólisis adecuada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S1-7 puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula S1-6 con HCl en CH<2>Ch a temperatura ambiente.
[0299] El Esquema 2 se refiere a procesos para preparar un compuesto intermedio de Fórmula S2-3 a partir de un compuesto de Fórmula S2-1. RA1 se selecciona entre -X-(Y)<2>-<4>-C(Ry)=C(Ry)<2>, - OH, -OPG (donde PG es un grupo protector adecuado) y halógeno. R1, m, X, Y, y RY son los definidos anteriormente para la Fórmula I.
[0300] Para producir un compuesto de Fórmula S2-2 a partir de un compuesto de Fórmula S2-1 y un compuesto de Fórmula S1-7 puede utilizarse cualquier condición adecuada para formar un enlace amida . Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S2-1 puede hacerse reaccionar con CDI en acetonitrilo y DMF, seguido de la adición de un compuesto de Fórmula S1-7, para producir un compuesto de Fórmula S2-2. Un compuesto de Fórmula S2-2 puede convertirse en un compuesto de Fórmula S2-3 utilizando cualquier condición adecuada para la formación de oxadiazol. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S2-2 puede hacerse reaccionar con DIPEA en acetonitrilo, seguido de la adición de clorurodep-toluenosulfonilo, para producir un oxadiazol de Fórmula S2-3.
[0301] El Esquema 3 se refiere a procesos para preparar un compuesto de Fórmula S3-8 a partir de un compuesto de Fórmula S3-1. A lk se selecciona entre grupos alquilo lineales o ramificados C<1>-C<6>. LG se selecciona entre halógenos y grupos salientes oxigenados como OTf. R1, m, Y y RY son los definidos anteriormente para la Fórmula I.
[0302] La reacción de un compuesto de Fórmula S3-1 con un compuesto de Fórmula S3-2 para producir un compuesto de Fórmula S3-3 puede llevarse a cabo mediante cualquier condición de sustitución aromática adecuada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S3-2 puede hacerse reaccionar con hidruro de sodio en DMF, seguido de la adición a un compuesto de Fórmula S3-1, para producir un compuesto de Fórmula S3-3. La conversión de un éster de Fórmula S3-3 en un ácido carboxílico de Fórmula S3-4 puede realizarse mediante cualquier condición de hidrólisis adecuada. Un compuesto de Fórmula S3-5 puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula S3-4 y un compuesto de Fórmula S1-7 utilizando cualquier condición adecuada de formación de enlace amida. Un compuesto de Fórmula S3-5 puede convertirse en un compuesto de Fórmula S3-6 utilizando cualquier condición adecuada para la formación de oxadiazol. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S3-5 puede hacerse reaccionar con metoxicarbonil-(trietilamonio)sulfonil-azanida en THF para producir un oxadiazol de Fórmula S3-6. La macrociclización de un compuesto de Fórmula S3-6 puede llevarse a cabo mediante cualquier condición adecuada de metátesis de cierre de anillo. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S3-6 puede hacerse reaccionar en presencia de [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]-dicloro-[(2-isopropoxi-5-nitrofenil)metileno]rutenio en DCE para producir un
macrociclo de Fórmula S3-7 como una mezcla de isómeros E/Z (como denota el enlace). La conversión de un compuesto insaturado de Fórmula S3-7 en un macrociclo de Fórmula S3-8 puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado de reducción de olefinas y desprotección bencílica.
[0303] El Esquema 4 se refiere a procesos para preparar un compuesto de Fórmula S4-4 a partir de un compuesto de Fórmula S4-1. LG se selecciona entre halógenos, hidroxi, y grupos salientes oxigenados como OTf. R1, m, Y y RY son los definidos anteriormente para la Fórmula I.
[0304] La reacción de un compuesto de Fórmula S4-1 con un compuesto de Fórmula S3-2 para producir un compuesto de Fórmula S4-2 puede llevarse a cabo mediante cualquier condición de sustitución aromática adecuada o condiciones Mitsunobu. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S4-1 puede hacerse reaccionar un alcohol de Fórmula S3-2 con carbonato de cesio y yodocobre en DMSO. La macrociclización de un compuesto de Fórmula S4-2 puede llevarse a cabo mediante cualquier condición adecuada de metátesis de cierre de anillo. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S4-2 puede hacerse reaccionar en presencia de catalizador de Grubbsde 2‘ generación en DCE para
dar lugar a un macrociclo de Fórmula S4-3 como mezcla de isómeros E/Z (como denota ' .r^e l enlace). La conversión de un compuesto insaturado de Fórmula S4-3 en un macrociclo de Fórmula S4-4 puede realizarse utilizando cualquier procedimiento adecuado de reducción de olefinas y desprotección bencílica.
Esquema 5
[0305] El Esquema 5 se refiere a procesos para preparar un compuesto de Fórmula S5-3, un compuesto de Fórmula S5-6, y un compuesto de Fórmula S5-7 a partir de un compuesto de Fórmula S5-1. R1, m e Y son los definidos anteriormente para la Fórmula I.
[0306] La conversión de un compuesto de Fórmula S5-1 a un compuesto deuterado de Fórmula S5-2 puede realizarse mediante cualquier condición de deuteración catalítica adecuada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S5-1 puede hacerse reaccionar con 10% de paladio sobre carbono en CD<3>ODbajo una atmósfera de deuterio gaseoso para producir un compuesto de Fórmula S5-2. La conversión de un compuesto bencilprotegido de Fórmula S5-2 en un alcohol libre de Fórmula S5-3 puede realizarse mediante cualquier condición de desprotección adecuada.
[0307] La conversión de un compuesto insaturado de Fórmula S5-1 en un alcohol de Fórmula S5-4 puede realizarse mediante cualquier condición adecuada de hidroboración/oxidación. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S5-1 puede hacerse reaccionar con complejo de dimetilsulfuro de borano en THF, seguido de extinción con NaOH acuoso y una adición posterior de peróxido de hidrógeno para producir un alcohol de Fórmula S5-4 como mezcla de regioisómeros. La desbencilación de un compuesto de Fórmula S5-4 para producir un compuesto de Fórmula S5-5 puede llevarse a cabo utilizando cualquier condición de desprotección bencílica adecuada. La conversión de un compuesto de Fórmula S5-5 en un compuesto de Fórmula S5-7 puede realizarse mediante cualquier condición de oxidación adecuada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S5-5 puede hacerse reaccionar con NaHCO<3>y periodinano de Dess-Martin en C ^ C h para producir un compuesto de Fórmula S5-7.
[0308] En una ruta alternativa, la conversión de un compuesto de Fórmula S5-4 a un compuesto de Fórmula S5-6 puede realizarse mediante cualquier condición de oxidación adecuada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S5-4 puede hacerse reaccionar con Dess-Martin periodinano en CH<2>Ch para producir un compuesto de Fórmula S5-6. La desbencilación de un compuesto de Fórmula S5-6 para producir un compuesto de Fórmula S5-7 puede llevarse a cabo utilizando cualquier condición de desprotección bencílica adecuada.
[0309] El Esquema 6 se refiere a procesos para preparar un compuesto de Fórmula S6-5 a partir de un compuesto de Fórmula S6-1. LG se selecciona entre halógenos y grupos salientes oxigenados como OTf. R1, m, Y y RY son los definidos anteriormente para la Fórmula I.
[0310] La conversión de un compuesto de Fórmula S6-1 y un compuesto de Fórmula S6-2 a un compuesto de Fórmula S6-3 puede realizarse mediante cualquier condición de sustitución aromática adecuada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S6-1 puede hacerse reaccionar con un compuesto de Fórmula S6-2 y DMSO. La macrociclización de un compuesto de Fórmula S6-3 puede llevarse a cabo mediante cualquier condición adecuada de metátesis de cierre de anillo. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S6-3 puede hacerse reaccionar en presencia de bencilideno-[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]-dicloro-rutenio;triciclohexilfosfano en DCE para producir un macrociclo de Fórmula S6-4 como una mezcla de isómeros E/Z (como se denota
por el enlace'j ' '). La conversión de un compuesto insaturado de Fórmula S6-4 en un macrociclo de Fórmula S6-5 puede realizarse utilizando cualquier procedimiento adecuado de reducción de olefinas y desprotección bencílica.
[0311] El Esquema 7 se refiere a procesos para la preparación de un compuesto de Fórmula S7-6 a partir de un compuesto de Fórmula S7-1. R1, m, Y y RY son los definidos anteriormente para la Fórmula I. LG se selecciona entre halógenos y grupos salientes oxigenados como OTf.
[0312] La reacción de un compuesto de Fórmula S7-1 con un compuesto de Fórmula S7-2 para formar un compuesto de Fórmula S7-3 puede llevarse a cabo mediante cualquier procedimiento de litiación adecuado. Por ejemplo, la reacción de un compuesto de Fórmula S7-1 con un compuesto de Fórmula S7-2 puede realizarse en éter a -78 °C conn-BuLipara formar un compuesto de Fórmula S7-3. La conversión de un compuesto de Fórmula S7-3 en un compuesto de Fórmula S7-4 puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado de metátesis de cierre anular. Por ejemplo, la reacción de metátesis de cierre de anillo del compuesto de Fórmula S7-3 puede llevarse a cabo en presencia de bencilideno-[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]-dicloro-rutenio;triciclohexilfosfano en DCE para producir un compuesto de Fórmula S7-4 como una mezcla de isómerosE/Z(como se denota
por el enlace'j' r>). La conversión de un compuesto de Fórmula S7-4 en un compuesto de Fórmula S7-5 puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado de reducción de olefinas y desprotección bencílica. La conversión de un compuesto de Fórmula S7-5 a un compuesto de Fórmula S7-6 puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado para oxidar un tioéter a un sulfóxido.
[0313] El esquema 8 se refiere a procesos para preparar un compuesto de Fórmula S8-8 a partir de un compuesto de Fórmula S8-1. A lk se selecciona entre grupos alquilo lineales o ramificados C<1>-C<6>. LG se selecciona entre grupos salientes oxigenados como OTf y halógenos como Cl, I y Br. R1, m, Y, RY, y Anillo B son los definidos anteriormente para la Fórmula I.
[0314] Cualquier condición adecuada para sintetizar un éter arílico a partir de un alcohol y un haluro de arilo puede usarse para hacer reaccionar un compuesto de Fórmula S8-1 con un compuesto de Fórmula S8-2 para producir un compuesto de Fórmula S8-3. Para hacer reaccionar un compuesto de Fórmula S8-3 con un compuesto de Fórmula S8-4 para formar un compuesto de Fórmula S8-5 puede utilizarse cualquier condición adecuada para la condensación de una hidrazida con un ácido carboxílico. Para convertir un compuesto de Fórmula S8-5 en un compuesto de Fórmula S8-6 puede utilizarse cualquier condición adecuada para la formación de oxadiazol a partir de una hidrazida. La conversión de un compuesto de Fórmula S8-6 en un compuesto de Fórmula S8-7 puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado de metátesis de cierre anular. Por ejemplo, la reacción de metátesis de cierre de anillo del compuesto de Fórmula S8-6 puede llevarse a cabo en presencia de bencilideno-[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]-diclororutenio;triciclohexilfosfano en DCE para producir un compuesto de Fórmula S8-7 como una mezcla de isómerosE/Z(como se denota
por el enlace •^ ) . La conversión de un compuesto de Fórmula S8-7 en un compuesto de Fórmula S8-8 puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado de reducción de olefinas y desprotección bencílica.
[0315] El Esquema 9 se refiere a procesos para preparar un compuesto de Fórmula S9-6 y un compuesto de Fórmula S9-7 a partir de un compuesto de Fórmula S9-1. R1, m, Y, RY, y Anillo B son los definidos anteriormente para la Fórmula I. LG se selecciona entre grupos salientes oxigenados como OTf y halógenos como Cl, I y Br. Lx se selecciona entre halógenos como Cl, I o Br.
[0316] Para hacer reaccionar un compuesto de Fórmula S9-1 con un compuesto de Fórmula S9-2 para formar un compuesto de Fórmula S9-3 puede utilizarse cualquier condición adecuada para sintetizar un éter arílico a partir de un alcohol y un haluro de arilo. La conversión de un compuesto de Fórmula S9-3 en un compuesto de Fórmula S9-4 y/o un compuesto de Fórmula S9-5 puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado de acoplamiento cruzado. Por ejemplo, la reacción de macrociclización del compuesto de Fórmula S9-3 puede llevarse a cabo en presencia de acetato de paladio (II),tris-o-tolilfosfanoy trietilamina en acetonitrilo para producir el compuesto de Fórmula S9-4 y/o el compuesto de Fórmula S9-5. La conversión de un compuesto de Fórmula s 9-4 en un compuesto de Fórmula S9-6 y la conversión de un compuesto de Fórmula S9-5 en un compuesto de Fórmula S9-7 pueden realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado de reducción de olefinas y desprotección bencílica.
Esquema 10
[0317] El Esquema 10 se refiere a procesos para preparar un compuesto de Fórmula S10-6 a partir de un compuesto de Fórmula S10-1. R1, m, Y, RY, y Anillo B son los definidos anteriormente para la Fórmula I. Lx se selecciona entre halógenos como Cl, I o Br.
[0318] La reacción de un compuesto de Fórmula S10-1 con un compuesto de Fórmula S10-2 para producir un compuesto de Fórmula S10-3 puede llevarse a cabo utilizando cualquier procedimiento de formación de oxadiazol adecuado. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula S10-1 puede hacerse reaccionar con un compuesto de Fórmula S10-2 y (isocianoimino)trifenilfosforano para dar un compuesto de Fórmula S10-3. La conversión de un compuesto de Fórmula S10-3 en un compuesto de Fórmula S10-4 puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado de acoplamiento cruzado. Por ejemplo, la reacción de macrociclización del compuesto de Fórmula S10-3 puede llevarse a cabo en presencia de acetato de paladio (II), tris-o-tolilfosfano, y trietilamina en acetonitrilo para producir un
compuesto de Fórmula S10-4 como una mezcla de isómerosE/Z(como denotaj-r1*el enlace). La conversión de un compuesto de Fórmula S10-4 en un compuesto de Fórmula S10-5 puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado para reducir olefinas.
Procedimientos para la Síntesis de Intermedios Comunes
Intermedio 1: Preparación de 6-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0319]
Etapa 1: 1-oxido-5-(trifluorometil)piridin-1-io-2-carboxilato de metilo
<[>0320<]>
[0321] Se añadió porciones de peróxido de hidrógeno de urea (62,7 g, 646,53 mmol) a una solución agitada de 5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (40 g, 191,09 mmol) en 1,2-dicloroetano (300 mL) a 0 °C. A continuación, se añadió anhídrido trifluoroacético (107,70 g, 72 mL, 507,65 mmol) durante 30 minutos a una temperatura de -10 °C, con baño refrigerante (baño de CO<2>/acetona). A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos a una temperatura de 0 °C y después durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua helada enfriada (600 mL). La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y luego se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 200 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 X 300 mL) y salmuera<(1>X<2 0 0>mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar<1>-oxido-5-(trifluorometil)piridin-1 -io-2-carboxilato de metilo (47,6 g, 90%) como sólido amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.89 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) ppm. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d<6>)<8>-62.00 (s, 3F) ppm. E<s>I-MSm/zcalc. 221.02998, encontrada 222.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.24 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C-is 3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 2: 6-hidroxi-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0322]
[0323] El anhídrido trifluoroacético (291,62 g, 193 mL, 1,3885 mol) se añadió gota a gota a una mezcla de 1-oxido-5-(trifluorometil)piridin-1-io-2-carboxilato de metilo (51,058 g, 230,66 mmol) en DMF (305 mL) a 0 °C. El anhídrido trifluoroacético (291,62 g, 193 mL, 1,3885 mol) se añadió gota a gota. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el exceso de ácido trifluoroacético. La solución residual de DMF se vertió gota a gota en un volumen de agua (1000 mL) enfriado a 0 °C y agitado. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (300 mL). El sólido se secó a alto vacío para obtener 6-hidroxi-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (45,24 g,<8 6>%) como sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>7.90 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.03 (d,J =7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H) ppm. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d<6>)<8>-66.39 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 221.03, encontrada 222.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.43 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 3: 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0324]
[0325] A una solución enfriada con hielo de 6-hidroxi-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (33,04 g, 149,41 mmol) en ácido sulfúrico (200 mL de 18,4 M, 3,6800 mol) se añadió ácido nítrico (13 mL de 15,8 M, 205,40 mmol) gota a gota. Tras 5 min, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a 38 °C durante toda la noche. La reacción no se completó, se añadió ácido nítrico (3 mL de 15,8 M, 47,400 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la reacción se calentó a 38 °C durante 4,5 horas. La reacción se vertió lentamente en agua helada (900 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C durante 15 minutos. A continuación, el sólido resultante se aisló por filtración y se lavó con agua (600 mL). El sólido se secó durante la noche a alto vacío para dar 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (39,49 g, 99%) como sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8.54 (s, 1H), 3.95 (s, 3H) ppm. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d<6>)<8>-64.56 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 266.0151, encontrada 267.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.64 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 4: 6-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0326]
[0327] Una mezcla de 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (10 g, 37,575 mmol) y diclorofosfato de fenilo (48,008 g, 34 mL, 227,55 mmol) se calentó a 170 °C durante 90 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se lavó con salmuera (2 X 200 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0% a 15% de acetato de etilo en heptanos) proporcionó 6-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (5,45 g, 50%) como sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 8.75 (s, 1H), 4.07 (s, 3H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCh) 8 -64.12 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 283.9812, encontrada 285.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.95 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C-is 3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min. Intermedio 2: Preparación del ácido 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0328]
Etapa 1: Ácido 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0329]
[0330] Una mezcla de 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (32 g, 120,24 mmol) en THF (180 mL) y agua (180 mL) se trató con hidróxido de litio monohidratado (15,14 g, 360,79 mmol) y se agitó a 27 °C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 2 con una solución acuosa 0,5 M de ácido clorhídrico (380 mL), después se transfirió a un embudo de decantación de 1 L con 2-metil THF y se extrajo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (150 mL), salmuera (150 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener ácido 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (29,61 g, 96%) como sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 88.45 (s, 1H) ppm. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) 8 -64.53 (s, 3F) ppm. ESI-MSm/zcalc. 251.9994, encontrada 253.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.79 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min. Intermedio 3: Preparación del ácido 6-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0331]
Etapa 1: Ácido 6-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0332]
[0333] A una solución de 6-doro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (1,14 g, 4,006 mmol) en THF (48,51 mL) y agua (24,26 mL) a 0 °C se añadió hidróxido de litio monohidratado (201,7 mg, 4,807 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución se acidificó a pH ~2 - 3 mediante la adición de HCl 1 N, y a continuación se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener, como jarabe claro, ácido 6-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (1,05 g, 97%). ESI-MSm/zcalc. 269.9655, encontrada 271.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0,37 minutos determinado por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C-is (30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60°C.
Intermedio 4: Preparación de 3-[bis(ferc-butoxicarbonM)ammo]-6-bromo-5-(trifluorometM)piridma-2-carboxMato de metilo
[0334]
Etapa 1: 3-(benzohidrilidenamino)-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0335]
[0336] Una mezcla de 3-cloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (47,3 g, 197,43 mmol), difenilmetaanimina (47 g, 259,33 mmol), Xantphos (9,07 g, 15,675 mmol) y carbonato de cesio (131 g, 402,06 mmol) en dioxano (800 mL) se desgasificó con burbujeo de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió Pd(OAc<)2>(3,52 g, 15,679 mmol) y el sistema se purgó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre una almohadilla de Celite. La torta se lavó con EtOAc y los disolventes se evaporaron a presión reducida para dar 3-(benzohidrilideneamino)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (90 g, 84%) como sólido amarillo. ESI-MSm/zcalc. 384.10855, encontrada 385.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.24 minutos. Método LCMS: Kinetex C<18>4.6 X 50mm 2.6 pM, 2.0 mL/min, gradiente 95% H<2>O (0.1% ácido fórmico) 5% acetonitrilo (0.1% ácido fórmico) a 95% acetonitrilo (0.1% ácido fórmico) (2.0 min) luego mantenido a 95% acetonitrilo (0.1% ácido fórmico) durante 1.0 min.
Etapa 2: 3-amino-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0337]
[0338] A una suspensión de 3-(benzohidrilideneamino)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (65 g, 124,30 mmol) en metanol (200 mL) se añadió HCl (3 M en metanol) (146 mL de 3 M, 438,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (2 L) y diclorometano (500 mL). La fase orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico al 5% (3 X 500 mL) y salmuera (2 X 500 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con heptanos (2 X 50 mL) y se desecharon los licores madre. El sólido obtenido se trituró con una mezcla de diclorometano y heptanos (1:1, 40 mL) y se filtró para obtener 3-amino-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (25,25 g, 91%) como sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 88.24 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.98 (br. s, 2H), 4.00 (s, 3H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCla) 8-63.23 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 220.046, encontrada 221.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.62 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C-is 3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (<0>,<1>% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 3: 3-amino-6-bromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0339]
[0340] A una solución de 3-amino-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (18,75 g, 80,91 mmol) en acetonitrilo (300 mL) a 0 °C se añadió W-bromosuccinimida (18,7 g, 105,3 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a 25 °C. Se añadió acetato de etilo (1000 mL). La capa orgánica se lavó con solución de tiosulfato sódico al 10% (3 X 200 mL) que se volvieron a extraer con acetato de etilo (2 X 200mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato sódico (3 X 200 mL), salmuera (200 mL), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 3-amino-6-bromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (25,46 g, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCh) 83.93-4.03 (m, 3H), 6.01 (br. s., 2H), 7.37 (s, 1H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCh) ppm -64.2 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 297.9565, encontrada 299.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.55 minutos. Método l CMs : Kinetex C<18>4,6 X 50 mm 2,6 pM. Temp: 45 °C, Caudal: 2.0 mL/min, Tiempo de ejecución: 6 min. Fase móvil: Gradiente lineal inicial de 95% de H<2>O (0,1% de ácido fórmico) y 5% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 4,0 min y luego se mantuvo a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min.
Etapa 4: 3-[Bis(ferc-butoxicarbonM)ammo]-6-bromo-5-(trifluorometM)piridma-2-carboxNato de metilo
[0341]
[0342] Una mezcla de 3-amino-6-bromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (5 g, 15,549 mmol), (Boc)<2>O (11 g, 11,579 mL, 50,402 mmol), DMAP (310 mg, 2,5375 mmol) y CH<2>Ch (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 -15% de acetato de etilo en heptano) proporcionó 3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-bromo-5-(trifluorometil)piridina-2carboxilato de metilo (6,73 g, 87%) como sólido amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCI<3>) 5 1.42 (s, 18H), 3.96 (s, 3H), 7.85 (s, 1H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCh) 5 -63.9 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 498.06134, Tiempo de retención: 2.34 minutos. Método LCMS: Kinetex C<18>4,6 X 50 mm 2,6 pM. Temp: 45 °C, Caudal: 2.0 mL/min, Tiempo de ejecución: 3 min. Fase móvil: Gradiente lineal inicial de 95% de H<2>O (0,1% de ácido fórmico) y 5% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min y luego se mantuvo a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante<1 , 0>min.
Intermedio 5: Preparación del ácido 6-bromo-3-(terc-butoxicarbonilam ino)-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0343]
Etapa 1: Ácido 6-bromo-3-(terc-butoxicarbonilam ino)-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0344]
[0345] A una mezcla de 3-[bis(ferc-bufox/car6on//)amino]-6-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (247 g, 494,7 mmol) en THF (1,0 L) se añadió una solución de LiOH (47,2 g, 1,971 mol) en agua (500 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, obteniéndose una pasta amarilla. La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se acidificó lentamente con HCl (1000 mL de 2 M, 2.000 mol) manteniendo la temperatura de reacción < 15 °C. La mezcla se diluyó con heptano (1,5 L), se mezcló y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con heptano (500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite crudo se disolvió en heptano (600 mL), se sembró y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h obteniéndose una pasta espesa. La suspensión se diluyó con heptano frío (500 mL) y el precipitado se recogió con una frita mediana. La torta filtrada se lavó con heptano frío y se secó al aire durante 1 h, después al vacío a 45 °C durante 48 h para obtener ácido 6-bromo-3-(ferc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (158,3 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.38 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 1.50 (s, 9H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 383.99326, encontrada 384.9 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.55 minutos. Detalle del método LCMS: La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Intermedio 6: Preparación de 3-amino-6-bromo-5-fluoro-piridina-2-carboxilato de metilo
[0346]
Etapa 1: 3-amino-5-fluoro-piridina-2-carboxilato de metilo
[0347]
[0348] En un autoclave (600 mL) se añadió 2-bromo-5-fluoro-piridin-3-amina (22 g, 115,18 mmol), metanol (250 mL), trietilamina (23,232 g, 32 mL, 229,59 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (2,1 g, 2,8700 mmol). El autoclave se purgó con nitrógeno y, a continuación, con monóxido de carbono. La mezcla se calentó a 130 °C y la presión del monóxido de carbono se ajustó a 120 psi. La mezcla se agitó durante 3 h a 130 °C y, a continuación, se enfrió a 25 °C. La mezcla se purgó con nitrógeno y se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con acetato de etilo (500 mL). Se añadieron agua (200 mL) y carbonato sódico (15 g) y la mezcla se agitó enérgicamente durante 20 minutos. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 3-amino-5-fluoro-piridina-2-carboxilato de metilo (14,4 g, 53%) como sólido marrón. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.90 (s, 1H), 6.72 (d,J =9.8 Hz, 1H), 5.94 (br. s, 2H), 3.96 (s, 3H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 170.04915, encontrada 171.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.35 minutos. Método<l>C<m>S: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 |jm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 2: 3-amino-6-bromo-5-fluoro-piridina-2-carboxilato de metilo
[0349]
[0350] A una solución de 3-amino-5-fluoro-piridina-2-carboxilato de metilo (2,03 g, 11,931 mmol) en acetonitrilo (40 mL), se añadió porciones de A/-bromosuccinimida (2,34 g, 13,147 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mL), se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (150 mL) y salmuera (150 mL), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (20% a 60% de acetato de etilo en heptanos) proporcionó 3-amino-6-bromo-5-fluoro-piridina-2-carboxilato de metilo (2,9 g, 98%) como sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 86.80 (d,J =8.5 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 2H), 4.22 - 3.72 (m, 3H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCls) 8 -105.70 (d,J =9.2 Hz, 1F) ppm. ESI-MS m/z calc. 247.9597, encontrada 248.9 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.73 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 jm , 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (<0>,<1>% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Intermedio 7: Preparación de 2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida (sal clorhidrato)
[0351]
Etapa 1: 2-hidroxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoato de etilo
[0352]
[0353] A una solución de 3,3,3-trifluoro-2-oxo-propanoato de etilo (25,15 g, 147,87 mmol) en Et<2>O (270 mL) a -78 °C se añadió bromo(bu-3-enil)magnesio en THF (190 mL de 0,817 M, 155,23 mmol) gota a gota durante un periodo de 1,5 h (temperatura interior de -72 °C a -76 °C). La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min. Se retiró el baño de hielo seco y acetona. La mezcla se calentó lentamente a 5 °C durante 1 h, se añadió a una mezcla de HCl acuoso 1 N (170 mL) y hielo picado (150 g) (pH = 4). Se separaron las dos capas. La capa orgánica se concentró y el residuo se combinó con la fase acuosa y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO<3>acuoso al 5% (50 mL) y salmuera (20 mL), se secó con Na<2>SO<4>. La mezcla se filtró y concentró, y se coevaporó con THF (2 X 40 mL) para dar 2-hidroxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoato de etilo (37,44 g, 96%) como aceite incoloro. 1H NMR (300 m Hz , CDC^) 65.77 (ddt,J =17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.15 -4.93 (m, 2H), 4.49 -4.28 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 2.35 -2.19 (m, 1H), 2.17 -1.89 (m, 3H), 1.34 (t,J =7.0 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCls) 6 -78.74 (s, 3F) ppm.
Etapa 2: 2-bencMoxi-2-(trifluorometM)hex-5-enoato de etilo
[0354]
[0355] A una solución de 2-hidroxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoato de etilo (24,29 g, 87,6% de pureza, 94,070 mmol) en DMF (120 mL) a 0 °C se añadió NaH (60% en aceite mineral, 5,64 g, 141,01 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. Se añadieron bromuro de bencilo (24,13 g, 141,08 mmol) y TBAI (8,68 g, 23,500 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió NH<4>Cl (3 g, 0,6 eq). La mezcla se agitó durante 10 min. Se añadieron 30 mL de EtOAc y luego agua helada (400 g). La mezcla se extrajo con CH<2>Cl<2>y las capas orgánicas combinadas se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 20% CH<2>Cl<2>en heptanos) proporcionó 2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoato de etilo (26,05 g, 88%) como aceite rosa. 1H NMR (300 MHz, CDC^) 6 1.34 (t,J=7.2 Hz, 3H), 2.00-2.19 (m, 3H), 2.22-2.38 (m, 1H), 4.33 (q,J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (d,J=10.6 Hz, 1H), 4.84 (d,J=10.9 Hz, 1H), 4.91-5.11 (m, 2H), 5.62-5.90 (m, 1H), 7.36 (s, 5H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCls) 6 -70.5 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 316.12863, encontrada 317.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.47 minutos. Método LCMS: Kinetex C<18>4,6 X 50 mm 2,6 pM. Temp: 45 °C, Caudal: 2.0 mL/min, Tiempo de ejecución: 3 min. Fase móvil: Gradiente lineal inicial de 95% de H<2>O (0,1% de ácido fórmico) y 5% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min y luego se mantuvo a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 1,0 min.
Etapa 3: Ácido 2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoico
[0356]
[0357] Se añadió una solución de hidróxido de sodio (7,86 g, 196,51 mmol) en agua (60 mL) a una solución de 2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoato de etilo (24,86 g, 78,593 mmol) en metanol (210 mL). La reacción se calentó a 50 °C durante toda la noche. La reacción se concentró para eliminar el metanol, se diluyó con agua (150 mL) y la sal sódica de carboxilato se lavó con heptano (1 X 100 mL). La solución acuosa se acidificó hasta pH = 2 con solución acuosa 3N de HCl. El ácido carboxílico se extrajo con diclorometano (3 X 100mL) y se secó sobre sulfato sódico. La solución se filtró y se concentró para dar ácido 2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoico (22,57 g, 97%) como aceite amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 14.31 (br. s., 1H), 7.55 - 7.20 (m, 5H), 5.93 - 5.70 (m, 1H), 5.17 - 4.91 (m, 2H), 4.85 - 4.68 (m, 1H), 4.67 -4.55 (m, 1H), 2.32 - 1.94 (m, 4H) ppm. 19F NMR (282 MHz, DMSO-de) 6-70.29 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 288.09732, encontrada 287.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.1 minutos. Método Lc MS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 4: W-[[2-bencNoxi-2-(trifluorometN)hex-5-enoil]ammo]carbamato de íerc-butilo
[0358]
[0359] A una solución de ácido 2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoico (21,92 g, 92,4% de pureza, 70,263 mmol) en DMF (130 mL) se añadió HATU (37,2 g, 97,836 mmol) y EtsN (15 g, 148,24 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se añadió A/-aminocarbamatodeíerc-butilo (12,2 g, 92,312 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante la noche y a 40 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua helada (500 g) y se extrajo con CH<2>Cl<2>. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-30% EtOAc en heptanos) proporcionó N-[[2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]amino]carbamatodeíerc-butilo (26,08 g, 92%) como sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCls) 6 1.46 (s, 9H), 2.10-2.31 (m, 3H), 2.34-2.51 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.73 4.86 (m, 1H), 4.95-5.19 (m, 2H), 5.83 (ddt,J=16.7, 10.4, 6.1 Hz, 1H), 6.28 (br. s., 1H), 7.30-7.51 (m, 5H), 8.34 (d,J=2.6 Hz, 1H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCls) ppm -73.6 (s, 3F) ppm.
Etapa 5: 2-Benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida
[0360]
[0361] A una solución de N-[[2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]amino]carbamatodeíerc-butilo (43,12 g, 107,2 mmol) en CH<2>Cl<2>(200 mL) se añadió HCl (100 mL de 4 M, 400,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se decapó 2 veces con heptano y el sólido resultante se secó al vacío utilizando un alto vacío durante 20 h dando 2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida (sal clorhidrato) (35 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.92 (s, 2H), 7.41 -7.31 (m, 2H), 7.30 -7.24 (m, 2H), 7.24 -7.16 (m, 1H), 5.72 -5.57 (m, 1H), 5.02 -4.87 (m, 2H), 4.71 (d,J =10.9 Hz, 1H), 4.62 (d,J =11.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.34 - 1.85 (m, 4H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 302.1242, encontrada 303.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.5 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Intermedio 8: Preparación de [6-[5-[1-benciloxM-(trifluorometN)pent-4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-5-mtro-3-(trifluorom etil)-2-pirid il] trifluorometanosulfonato
[0362]
Etapa 1: W'-[2-BencMoxi-2-(tnfluorometM)hex-5-enoM]-6-hidroxi-3-mtro-5-(tn f luorometM)pÍNdma-2-carbohidrazida
[0363]
[0364] A una solución de ácido 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (29,92 g, 102,66 mmol) en acetonitrilo (300 mL) y DMF (60 mL) se añadió CDI (17,48 g, 107,80 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió en porciones 2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida (sal de clorhidrato) (33,04 g, 97,534 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 19 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de extracción enjuagando con agua (300 mL) y 2-Me THF (400 mL). La mezcla se extrajo con 2-Me THF (3 X 400 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa 0,5 N de HCl (3 X 300 mL), salmuera (3 X 250 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró por evaporación a presión reducida. Después se solubilizó dos veces en diclorometano (2 X 300 mL) y los volátiles se eliminaron por evaporación a presión reducida para proporcionar N'-[2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]-6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (58,5 g, 94%) como residuo espumoso marrón. ESI-MS miz calc. 536.11304, encontrada 537.2 (M+1)+. Tiempo de retención: 2,03 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mLimin.
Etapa 2: Trifluorometanosulfonato de [2-[6-[5-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-1-enil]-4-oxadiazol-1,3,4-il]-2-nitro-5-(trifluorom etil)-3-pirid il]
[0365]
[0366] A una solución a 0 °C de N'-[2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]-6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2carbohidrazida (9,76 g, 16.922 mmol) en diclorometano (190 mL) se añadió DIPEA (8,0136 g, 10,8 mL, 62,004 mmol) seguido de trifluorometilsulfonato de trifluorometanosulfonilo (12,410 g, 7,4 mL, 43,985 mmol). El baño de hielo se retiró tras 20 min y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación provisto de solución acuosa 1,0 N helada de HCl, y EtOAc (300 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 150 mL). La capa orgánica combinada se lavó de nuevo con solución acuosa helada de HCl 1,0 N (60 mL) y salmuera (3 X 40 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% EtOAc en heptanos) proporcionó trifluorometanosulfonato de [6-[5-[1 -benciloxi-1 -(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-nitro-3-(trifluorometil)-2-piridilo] (5,334 g, 40%) como aceite naranja. 1H NMR (300 MHz, CDCls) 68.74 (s, 1H), 7.50 -7.27 (m, 5H), 5.87 - 5.68 (m, 1H), 5.12 -4.96 (m, 2H), 4.88 (d,J =10.6 Hz, 1H), 4.67 (d,J =10.9 Hz, 1H), 2.60 -2.16 (m, 4H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCls) 6-62.68 (s, 3F), -71.80 (s, 3F), -73.04 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 650.0518, encontrada 651.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.94 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Intermedio 9: Preparación de W -[2-[5-[1-bendloxM-(tNfluorometil)penM-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo
[0367]
Etapa 1: N-[2-[[[2-bencMoxi-2-(trifluorometM)hex-5-enoM]ammo]carbamoM]-6-bromo-5-(tnfluorometM)-3-piridil]carbamato de tere-butilo
[0368]
[0369] A una mezcla de ácido 6-bromo-3-(te/t-butox/carbonilamino)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (239,2 g, 621,1 mmol) y 2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida (sal de hidrocloruro) (230.1 g, 761,2 mmol) en EtOAc (2,2 L) a temperatura ambiente se añadió piridina (200 mL, 2,473 mol) que produjo un precipitado. A la mezcla se añadió anhídrido 1-propanofosfónico (500 g de 50 % p/p, 785,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se extinguió con la adición lenta de NaOH (149 g de 50 % p/p, 1,863 mol) en agua (2 L) y la mezcla se agitó durante 15 min. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. Tras eliminar la mitad del disolvente, la fase orgánica se lavó 2 veces con HCl acuoso (1000 mL de 1 M, 1.000 mol). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en heptano caliente (2,5 L) y MTBE (0,25 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, obteniéndose una suspensión de color amarillo claro. La suspensión se filtró, y la torta de filtración resultante se lavó 2 veces con 1L de MTBE/heptano al 10%. El sólido blanquecino se secó al aire durante 2 h y después al vacío a 40 °C durante 20 h dando N-[2-[[2-benciloxi-2(trifluorometil)hex-5-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (379,9 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11.09 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.50 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.36 (dt,J =24.4, 7.2 Hz, 3H), 5.87 (ddt,J =16.0, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (d,J =16.9 Hz, 1H), 5.02 (d,J =10.1 Hz, 1H), 4.84 (q,J =11.4 Hz, 2H), 2.35 -2.12 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 668.1069, encontrada 670.9 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.5 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 5.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035%CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[2-[5-[1-bencNoxM-(trifluorometN)pent-4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(trifluorometN)-3-piridil]carbamato de ferc-butilo
[0370]
[0371] el A/-[2-[[2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo (102 g, 150,8 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (1000 ml) y se añadió dipea (92 ml, 528,2 mmol). La solución naranja resultante se calentó hasta 70 °C (temperatura interna), obteniéndose una solución amarilla clara. A continuación se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (37,4 g, 196,2 mmol) en 3 porciones iguales de 12,47 g separadas por 10 minutos y después se calentó la reacción durante otros 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el acetonitrilo se concentró a presión reducida. A la mezcla se añadieron 1000 mL de MTBE, luego 800 mL de agua, se agitó la mezcla y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una solución de ácido cítrico (36,3 g, 188,9 mmol) en 700 mL de agua, después 400 mL de NaHCO<3>saturado y 300 mL de salmuera. A continuación, la capa orgánica se secó sobre MgSO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 15% al 50% de EtOAc al 8% en hexanos (B) y Hexanos (A) para proporcionar N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo (91,7 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 610.18 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 5.83 - 5.68 (m, 1H), 5.10 -4.93 (m, 2H), 4.82 (d,J =10.5 Hz, 1H), 4.69 (d,J =10.5 Hz, 1H), 2.59 -2.13 (m, 4H), 1.56 (s, 9H) ppm. ESl-MSm/zcalc. 650.0963, encontrada 651.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.81 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Intermedio 10: Preparación de W-[2-[5-[1-bencNoxM-(trifiuorometN)pent-4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(trifluorometN)-3-piridN]-W-íerc-butoxicarboml-carbamato de ferc-butilo
[0372]
Etapa 1: W-[2-[5-[1-bencNoxM-(trifluorometN)pent4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(trifluorometN)-3-piridN]-W-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo
[0373]
[0374] En una solución de W-[2-[5-[1-benc¡loxM-(trifluoromet¡l)pent-4-eml]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeferc-butilo (30 g, 41,910 mmol) en MTb E (300 mL) se añadió DIEA (6,6780 g, 9 mL, 51,670 mmol), DMAP (0,28 g, 2,2919 mmol) y anhídrido de Boc (20,1 g, 21,158 mL, 92,097 mmol). La solución turbia amarilla resultante se agitó a 35 °C durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. El residuo aceitoso amarillo se disolvió en 300 mL de DCM y se lavó con agua (300 mL), seguido de salmuera (300 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0% a 20% EtOAc en hexanos) proporcionó A/-[2-[5-[1-benc¡lox¡-1-(tr¡fluoromet¡l)pent-4-en¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-bromo^trifluorometil^-pindilJ-W-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (28,68 g, 87%) como sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.89 (s, 1H), 7.51 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.43 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.35 (t,J =7.3 Hz, 1H), 5.96 -5.76 (m, 1H), 5.11 (d,J =17.2 Hz, 1H), 5.01 (d,J =10.1 Hz, 1H), 4.73 (d,J= 10.7 Hz, 1H), 4.66 (d,J =10.6 Hz, 1H), 2.65 -2.51 (m, 2H), 2.36 -2.17 (m, 2H), 1.27 (d,J =23.5 Hz, 18H) ppm.
Intermedio 11: Preparación de 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (sal clorhidrato)
[0375]
Etapa 1: 2-hidroxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoato de etilo
[0376]
[0377] A una solución de 3,3,3-trifluoro-2-oxo-propanoato de etilo (30 g, 176,38 mmol) en éter dietílico (300 mL) a -78 °C se añadió alil(bromo)magnesio (185 mL de 1 M, 185,00 mmol) gota a gota durante un periodo de 3 horas (temperatura interna: -74 °C - -76 °C). La mezcla se agitó a -78 °C durante 45 min. Se retiró el baño de hielo seco y acetona. La mezcla se calentó a aproximadamente 10 °C durante 1 h y se añadió a una mezcla de HCl acuoso 1 N (210 mL) y hielo picado (400 g) (pH 4). La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHCO<3>acuoso al 5%, salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La mezcla se filtró, se concentró y se coevaporó con hexano para dar 2-h¡drox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)pent-4-enoato de etilo (42,2 g, 90%) como aceite amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1.33 (t,J =7.1 Hz, 3H), 2.60 - 2.79 (m, 2H), 3.84 (br. s., 1H), 4.24 - 4.48 (m, 2H), 5.09 - 5.33 (m, 2H), 5.59 - 5.82 (m, 1H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCla) 8 -78.5 (s, 3F) ppm.
Etapa 2: 2-bencMoxi-2-(trifluorometM)pent-4-enoato de etilo
[0378]
[0379] A una solución de 2-hidroxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoato de etilo (18,56 g, 83,105 mmol) en DMF (100 mL) se añadió NaH (5,3 g, 60%p/p, 132,51 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 15 minutos y se añadieron bromuro de bencilo (21,14 g, 15 mL, 121,12 mol) y yoduro de tetrabutilamonio (8,5 g, 23,012 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extinguió con agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 300 mL) antes de lavar con salmuera (500 mL) y secar sobre sulfato sódico. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (20 a 60% DCM en hexanos) proporcionó 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoato de etilo (22,01 g, 70%) como aceite incoloro.<1>H NMR (250 MHz, CDCls)<6>7.55 -7.25 (m, 5H), 6.00 - 5.80 (m, 1H), 5.30 -5.10 (m, 2H), 4.86 (d,J =10.5 Hz, 1H), 4.68 (d,J =10.5 Hz, 1H), 4.33 (q,J =7.0 Hz, 2H), 2.81 (d,J =7.0 Hz, 2H), 1.34 (t,J =7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z calc. 302.113, encontrada 303.5 (M+<1>)+; Tiempo de retención: 4.14 minutos. Método LC<m>S: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5-100% de fase móvil B durante<6>minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 3: Ácido 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoico
[0380]
[0381] En una solución de 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoato de etilo (28,99 g, 95,902 mmol) en metanol (150 mL) se añadió una solución de NaOH (7,6714 g, 191,80 mmol) en agua (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se diluyó con agua (200 mL) y se lavó con éter dietílico (200 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta pH 1 y se extrajo con éter dietílico (3 X 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para obtener ácido 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoico (28,04 g, 99%) como un líquido amarillo claro. 1H NMR (250 MHz, CDCls)<6>7.55 - 7.28 (m, 5H), 5.97 - 5.69 (m, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 2H), 4.95 - 4.66 (m, 2H), 2.91 (d,J =7.1 Hz, 2H) ppm.
Etapa 4: W-[[2-bencNoxi-2-(tnfiuorometN)pent-4-enoN]ammo]carbamato de íerc-butilo
[0382]
[0383] A una solución de ácido 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoico (300 g, 1,094 mol) en DMF (2 L) se añadió HATU (530 g, 1,394 mol) y DIEA (400 mL, 2,296 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla se añadió N-aminocarbamatodetere-butilo (152 g, 1,150 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. La reacción se extinguió con agua fría (4 L) y la mezcla se extrajo 2X con EtOAc (2 L). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 40% EtOAc/hexanos) proporcionó N-[[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamatodetere-butilo (386,49 g, 91%) como un aceite que cristalizó lentamente en un sólido blanquecino.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 6 10.00 (d,J =37.9 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.46 -7.39 (m, 2H), 7.38 -7.29 (m, 3H), 6.01 - 5.64 (m, 1H), 5.32 (d,J= 17.1 Hz, 1H), 5.17 (d,J =10.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.96 (qd,J =15.4, 6.8 Hz, 2H), 1.39 (d,J =17.3 Hz, 9H) ppm. ESI-MSm/zcalc.
388.16098, encontrada 389.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.51 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 5: 2-Benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (sal clorhidrato)
[0384]
[0385] A una solución de N-[[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamatode terc-butilo(98,5g, 240,94 mmol) en DCM (400 mL) se añadió HCl en dioxano (200 mL de 4 M, 800,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se coevaporó con DCM y hexanos para dar 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (sal de clorhidrato) (81,15 g, 97%) como sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, DMsO-d6) 611.07 (s, 1H), 7.70 -7.16 (m, 5H), 5.87 -5.61 (m, 1H), 5.45 -5.09 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.6 -3.4 (m, 2H), 3.23 -3.07 (m, 1H), 3.04 -2.87 (m, 1H) ppm. ESI-M<s>m/zcalc. 288.10855, encontrada 289.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.0 minutos. Método LCMS: Waters Cortex 2.7u C<18>(3.0mm X 50mm), 55 °C; caudal: 1,2 mL/min; fase móvil: 100% agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, luego 100% acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, gradiente de 5% a 100% B durante 4 min, con equilibrio a 100% B durante 0,5 min, luego 5% B durante 1,5 min.
Intermedio 12: Preparación de [6-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pero-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-nitro-3-(trifluorom etil)-<2>-pirid il] trifluorometanosulfonato
[0386]
Etapa 1: W-[2-bencMoxi-2-(tnfluorometM)pent-4-enoM]-6-hidroxi-3-mtro-5-(tnfluorometM)pindma-2-carbohidrazida
[0387]
[0388] A una solución de ácido 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (8,5 g, 29,165 mmol) en acetonitrilo (90 mL) y DMF (18 mL) se añadió CDI (5 g, 30,836 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (sal de clorhidrato) (9 g, 27,716 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de extracción enjuagando con agua (300 mL) y 2-Me THF (400 mL). La mezcla se extrajo con 2-metil tetrahidrofurano (3 X 400 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa 0,5 N de HCl (3 X 300 mL), salmuera (3 X 250 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Después se solubilizó dos veces en diclorometano (2 X 300 mL) y los volátiles se eliminaron a presión reducida dando N'-[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]-6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (14,7 g, 75%) como sólido amarillo. ESI-MSm/zcalc.
522.0974, encontrada 523.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.08 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 2: Trifluorometanosulfonato de [6-[5-[1-bencNoxM-(trifluorometN)bu-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-5-mtro-3-(trifluorometil)-2-piridMo
[0389]
[0390] Se añadió trifluorometilsulfonato de trifluorometanosulfonilo (14,758 g, 8,8 mL, 52,308 mmol) a N'-[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]-6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (14.7 g, 20,712 mmol) y DIPEA (9,79 g, 13,2 mL, 75,783 mmol) en diclorometano (175 mL) a 0 °C. El baño helado se retiró tras 20 min y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se transfirió a un embudo separador con solución acuosa 1,0 N helada de HCl (180 mL), y EtOAc (500 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 120 mL). La capa orgánica combinada se lavó de nuevo con solución acuosa helada de HCl 1,0 N (120 mL) y salmuera (3 X 120 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró por evaporación a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0% a 20% de acetato de etilo en heptanos) proporcionó trifluorometanosulfonato de [6-[5-[1 -benciloxi-1 -(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-nitro-3-(trifluorometil)-2-piridilo] (5,425 g, 40%) como aceite viscoso naranja. 1H NMR (300 MHz, CDCls) 68.65 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 5.93 - 5.74 (m, 1H), 5.28 -5.10 (m, 2H), 4.78 (d,J= 10.9Hz, 1H), 4.60 (d,J =10.6 Hz, 1H), 3.21 -3.05 (m, 2H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCls) 6 62.69 (s, 3F), -71.82 (s, 3F), -73.32 (s, 3F) ppm. ESI-MSm/zcalc. 636.03613, encontrada 637.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.0 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Intermedio 13: Preparación de W-[2-[5-[1-bencNoxM-(trifluorometN)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorom etil)-3-pirid il] carbamato de tere-butilo
[0391]
Etapa 1: W-[2-[[[2-bencMoxi-2-(tnfluorometM)pent-4-enoM]ammo]carbamoM]-6-bromo-5-(tnfluorometM)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0392]
[0393] A una mezcla de ácido 6-bromo-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (53 g, 137,6 mmol) y 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (sal de hidrocloruro) (55 g, 169,4 mmol) en EtOAc (500 mL) a temperatura ambiente se añadió piridina (44 mL, 544,0 mmol). A la mezcla se añadió anhídrido 1-propanofosfónico (111 g de 50%p/p, 174,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se extinguió con adición lenta de NaOH (35 g de 50 % p/p, 437,5 mmol) en agua (500 mL) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl (250 mL de 1 M, 250,0 mmol), salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 20% EtOAc/hexanos) proporcionó N-[2-[[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo<( 6 6>g, 73%) como sólido rosa pálido.<1>H NMR (400 MHz, DMSO)<6>11.11 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.47 (d,J=6.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 5.91 (ddt,J=17.1, 10.6, 7.1 Hz, 1H), 5.37 (dd,J=17.2, 1.9 Hz, 1H), 5.22 (dd,J=10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.85 (d,J=2.1 Hz, 2H), 3.20 - 2.91 (m, 2H), 1.50 (s, 9H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 654.09125, encontrada 657.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.49 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[2-[5-[1-bencMoxM-(tnfluorometM)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-M]-6-bromo-5-(tnfluorometM)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0394]
[0395] Una solución de N-[2-[[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (2,15 g, 3.2641 mmol) y DIPEA (1,12 g, 1,5 mL, 8,6117 mmol) en acetonitrilo (43 mL) se calentó a 50 °C, después se añadió clorurodep-toluenosulfonilo (765 mg, 4,0127 mmol) por porciones a 50 °C. La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se basificó con una solución saturada de bicarbonato sódico (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0% a 10% de acetato de etilo en heptanos) proporcionó A/-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (1,7 g, 80%) como aceite viscoso amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCls)<6>10.18 (br. s, 1H), 9.33 (br. s, 1H), 7.53 -7.27 (m, 5H), 6.00 -5.83 (m, 1H), 5.32 -5.13 (m, 2H), 4.86 -4.76 (m, 1H), 4.73 -4.64 (m, 1H), 3.27 -3.11 (m, 2H), 1.55 (s, 9H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCls)<6>-63.78 (s, 3F), -72.93 (s, 3F) ppm. No se observó ionización por el método ESI normal, pero sí por el método APCI: (M-C<4>Hs+<1>)++=<5 8 0>.<8>. ESI-M<s>m/z calc. 636.0807, Tiempo de retención: 2,7 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 4 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Intermedio 14: Preparación de W-[2-[5-[(1R)-1-benciloxM-(trifluorometN)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo
[0396]
Etapa 1: W-[2-[[[(2R)-2-bencNoxi-2-(trifluorometN)pent-4-enoN]ammo] carbamoN]-6-bromo-5-(trifluorometN)-3-piridil]carbamato de tere-butilo
[0397]
[0398] El N-[2-[[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato deterc-butiloracémico (24,5 g, 37.38 mmol) se purificó por SFC quiral preparativa mediante inyecciones de 500 pl de una solución de 32 mg/mL en una columna ChiralPak IC (250 X 21,2 mm), 5pm eluyendo a 40 °C a 70 mL/min con MeOH al<8>%(20mM NH<3>) y CO<2>al 92 %. En primer lugar se eluyó el enantiómero-1 (pico 1 con tiempo de retención = 4,17 min) para proporcionar N-[2-[[(2S)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (11,73 g, 96%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>10.59 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.02 (d,J =29.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 5H), 5.96 - 5.77 (m, 1H), 5.41 (d,J =1.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.29 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.19 (dd,J =15.5, 5.9 Hz, 1H), 3.03 (dd,J =15.5, 7.8 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformod)<6>-63.89, -73.76 ppm. ESI-MSm/zcalc. 654.09125, encontrada 655.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.53 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 X 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
[0399] El enantiómero 2 de elución más tardía (Pico 2 con tiempo de retención = 6,63 min) proporcionó N-[2-[[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (11,62 g, 95%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>10.59 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.39 (d,J =4.4 Hz, 5H), 6.02 - 5.79 (m, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 5.34 (dd,J =10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.91 -4.81 (m, 2H), 3.19 (dd,J= 15.4, 5.8 Hz, 1H), 3.03 (dd,J =15.5, 7.8 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 6-63.89, -73.76 ppm. ESI-MSm/zcalc. 654.09125, encontrada 657.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.53 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 X 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(trifluorometN)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(trifluorometN)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0400]
[0401] elN-[2-[[[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (enantiómero 2) (24,97 g, 38,10 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (200 ml) bajo nitrógeno, formando una solución amarilla clara. Se añadió DIPEA (19,91 mL, 114,3 mmol) y la solución se volvió naranja. La solución se calentó a 70 °C, después se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (7,99 g, 41,91 mmol) en 3 porciones a intervalos de 30 min y se calentó durante unas 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó la mayor parte del acetonitrilo a 45 °C. Se añadieron 145 mL de MTBE, seguidos de una solución de ácido cítrico (11,0 g, 57,25 mmol) en 250 mL de agua, se agitó y se añadieron 73 mL de hexanos. Se separaron las capas y la capa de agua se extrajo con MTBE. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío a 45 °C. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (15% a 80% de hexanos (como disolvente A) en 10% de EtOAc/hexanos (como disolvente B)) proporcionóN-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (20,47 g, 84%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>10.18 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.48 (d,J=7.1 Hz, 2H), 7.39 (t,J=7.5 Hz, 2H), 7.31 (t,J=7.3 Hz, 1H), 6.00 - 5.81 (m, 1H), 5.25 (d,J=17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.20 (d,J=10.1, 1.5 Hz, 1H), 4.82 (d,J =10.6 Hz, 1H), 4.70 (d,J =10.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 1.56 (s, 9H) ppm. ESI-<m>Sm/zcalc. 636.0807, encontrada 637.3 (M+<1>)+; Tiempo de retención: 3.81 minutos. L<c>M<s>La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Intermedio 15: Preparación de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxM-(trifluorometil)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarboml-carbamato de tere-butilo
[0402]
Etapa 1: N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxM-(trifluorometil)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tert-butoxicarboml-carbamato
[0403]
[0404] A una solución agitada de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)bu-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (5.52 g, 7,485 mmol) en DMSO (35,86 mL) a temperatura ambiente se añadió acetato de cesio (1,437 g, 7,486 mmol) y la mezcla se tapó y se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con NH<4>Cl acuoso saturado y después se extrajo con EtOAc (2X). Se combinaron las fracciones orgánicas, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite amarillo. Purificación por cromatografía en gel de sílice (100% hexanos a 100% EtOAc) dando como sólido blanco, N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluoromet\l)-3-piridil]-N-tere-butoxiearbonil-earbamatode tere-butilo (<1 , 8>g, 36%). E<s>I-MSm/zcalc. 674.2175, encontrada 575.2 (M-Boc)+. Tiempo de retención: 0.45 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Intermedio 16: Preparación de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxM-(trifluorometil)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo
[0405]
Etapa 1: N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxM-(trifluorometil)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato
[0406]
[0407] Se añadieron dicarbonato de d/'-terc-butilo (208 mg, 0,9530 mmol) y trietilamina (400 pL, 2.870 mmol) se añadieron a una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxM-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (500 mg, 0,7531 mmol) disuelto en dioxano (5 mL) seguido de DMAP (14 mg, 0,1146 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen y se añadió agua. Se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 50% EtOAc en hexanos) proporcionó N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (487 mg,<8 8>%) como sólido blanco.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>8.90 (s, 1H), 7.49 (d,J =7.5 Hz, 2H), 7.42 (t,J =7.4 Hz, 2H), 7.35 (t,J =7.3 Hz, 1H), 5.93 (dq,J =17.1, 7.6 Hz, 1H), 5.38 (d,J =17.0 Hz, 1H), 5.25 (d,J =10.2 Hz, 1H), 4.78 (d,J =10.6 Hz, 1H), 4.65 (d,J =10.6 Hz, 1H), 2.50 (p,J =1.8 Hz, 2H), 1.27 (d,J =21.4 Hz, 18H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 736.1331, encontrada 739.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.66 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Intermedio 17: Preparación de (2R)-2-bencNoxi-2-(trifluorometN)hex-5-enoico
[0408]
Etapa-1: Acido (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometii)hex-5-enoico; (R)-4-qumolN-[(2S,4S)-5-vmNqumucNdm-2-il]metanol
[0409]
[0410] Se añadió acetato de isopropilo (IPAC, 100 L, 0,173 M, 20 Vols) a un reactor encamisado purgado con n<2>ajustado a 20 °C, seguido de ácido 2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoico previamente fundido (5,00 kg, 17,345 mol) y cinconidina (2,553 kg, 8,67 mol) convertidos en una suspensión con una cantidad menor del disolvente de reacción. El reactor se ajustó para elevar la temperatura interna a 80 °C durante 1 hora, y los sólidos se disolvieron al calentarse hasta la temperatura establecida. A continuación, la solución se mantuvo a temperatura durante al menos 10 minutos, se enfrió a 70 °C y se sembró con sal quiral (50 g, 1,0%en peso). La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se elevó a 20 °C de temperatura interna durante 4 horas, y después se mantuvo toda la noche a 20 °C. La mezcla se filtró, la torta se lavó con acetato de isopropilo (10,0 L, 2,0 vols) y se secó al vacío. A continuación, la torta se secó al vacío (50 °C, vacío) para obtener 4,7 kg de sal. La sal sólida resultante se devolvió al reactor haciendo una suspensión con una porción de acetato de isopropilo (94 L, 20 vol basado en el peso actual de la sal), y se bombeó al reactor y se agitó. A continuación, la mezcla se calentó a 80 °C internos, se agitó en caliente durante al menos 10 minutos, se ralentizó a 20 °C durante 4-6 h y se agitó durante toda la noche a 20 °C. El material se filtró y la torta se lavó con acetato de isopropilo (9,4 L, 2,0 vol), se secó, se recogió la torta y se secó al vacío (50 °C, vacío) para obtener 3,1 kg de sólido. El sólido (3,1 kg) y el acetato de isopropilo (62 L, 20 vol basado en el peso del sólido de sal) se mezclaron y se añadieron a un reactor, se agitaron bajo purga de N<2>y se calentaron a 80 °C y se mantuvieron a esta temperatura al menos 10 minutos, después se aumentaron a 20 °C durante 4-6 horas, después se agitaron durante toda la noche. La mezcla se filtró, la torta se lavó con acetato de isopropilo (6,2 L, 2 vol), se secó, se recogió y se secó al vacío (50 °C, vacuo) para obtener 2,25 kg de sal sólida. El sólido (2,25 kg) y el acetato de isopropilo (45 L, 20 vol basado en el peso del sólido de sal) se agitaron y se añadieron a un reactor, se agitaron bajo purga de N<2>y se calentaron a 80 °C, se mantuvieron a esta temperatura al menos 10 minutos y después se aumentaron a 20 °C durante 4 -<6>horas, después se agitaron durante toda la noche. La mezcla se filtró, la torta se lavó con acetato de isopropilo (4,5 L, 2 vol), se secó, se extrajo y se secó al vacío (50 °C) para obtener ácido (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoico; (R)-4-quinolil-[(2S,4S)- 5-vinilquinuclidin-2-il]metanol (1,886 kg, > 98,0 % ee) como sólido de color entre blanquecino y tostado. La pureza quiral se determinó mediante HPLC Agilent 1200 utilizando una columna Phenomenex Lux i-Amylose-3 (3 pm, 150 X 4,6 mm) y un gradiente dual isocrático de 30% a 70% de fase móvil B durante 20 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = MeOH (0,1 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,0 mL/min, volumen de inyección = 2 pL y temperatura de la columna = 30 °C, concentración de la muestra: 1 mg/mL en 60% acetonitrilo/40% agua.
Etapa 2: Ácido (2R)-2-bencNoxi-2-(trifluorometN)hex-5-enoico
[0411]
[0412] Una suspensión de ácido (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoico;(R)-4-quinolil-[(2S,4S)-5-vinilquinuclidin-2-il]metanol (50 g, 87,931 mmol) en acetato de etilo (500,00 mL) se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico (200 mL de 1 M, 200,00 mmol). Tras agitar 15 minutos a temperatura ambiente, se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con HCl 1 N (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material se secó a alto vacío durante una noche para dar ácido (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoico (26,18 g, 96%) como aceite marrón pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl<3>) 67.46 -7.31 (m, 5H), 5.88 - 5.73 (m, 1H), 5.15 -4.99 (m, 2H), 4.88 (d,J= 10.3 Hz, 1H), 4.70 (d,J =10.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.12 (m, 4H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCh) 6 -71.63 (br s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 288.0973, encontrada 287.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.15 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Intermedio 18: Preparación de (2R)-2-bencNoxi-2-(trifluorometN)hex-5-enehidrazida
[0413]
Etapa 1: W-[[(2R)-2-bencMoxi-2-(trifluorometM)hex-5-enoM]ammo]carbamato de tere-butilo
[0414]
[0415] A una solución de ácido (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoico (365 g, 1,266 mol) en DMF (2 L) se añadió HATU (612 g, 1,610 mol) y DI<e>A (450 mL, 2,584 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla se añadió N-aminocarbamato de tere-butilo (200 g, 1,513 mol) (ligera exotermia tras la adición) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se vertió en agua helada (5 L). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió en EtOAc (2 L) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El aceite se diluyó con EtOAc (500 mL) seguido de heptano (3 L) y se agitó a temperatura ambiente durante varias horas, obteniéndose una pasta espesa. La suspensión se diluyó con heptano adicional y se filtró para recoger un sólido blanco esponjoso (343 g). El filtrado se concentró y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 40% EtOAc/hexanos) proporcionó N-[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]amino]carbamatodetere-butilo (464 g, 91%, combinado con producto de la cristalización). ESI-MSm/zcalc.
402.17664, encontrada 303.0 (M+1-Boc)+; Tiempo de retención: 2.68 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: (2R)-2-bencNoxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida
[0416]
[0417] A una solución de N-[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]amino]carbamatodetere-butilo (464 g, 1,153 mol) en DCM (1,25 L) se añadió HCl (925 mL de 4 M, 3,700 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío eliminando la mayor parte del DCM. La mezcla se diluyó con acetato de isopropilo (1 L) y se basificó a pH =<6>con NaOH (140 g de 50 % p/p, 1,750 mol) en 1 L de agua helada. La fase orgánica se separó y se lavó con 1 L de salmuera y las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de isopropilo (1 L). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío, obteniéndose un aceite amarillo oscuro de (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida (358 g, cantidad).<1>H NMR (400 MHz, CDCh)<6>8.02 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 5.81 (ddt,J=16.8, 10.1, 6.4 Hz, 1H), 5.13 - 4.93 (m, 2H), 4.75 (dd,J=10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.61 (d,J=10.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.43 (ddd,J=14.3, 11.0, 5.9 Hz, 1H), 2.26 - 1.95 (m, 3H) ppm. ESI-MSm/zcalc.
302.1242, encontrada 303.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.0 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Intermedio 19: Preparación de W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(trifluorometN)pent-4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo
[0418]
Etapa 1: N-[2-[[[(2R)-2-bencMoxi-2-(tnfluorometM)hex-5-enoM]ammo]carbamoM]-6-bromo-5-(tnfluorometM)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0419]
[0420] A una mezcla de ácido 6-bromo-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (304 g, 789,3 mmol) y (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida (270 g, 893,2 mmol) en EtOAc (2,25 L) a temperatura ambiente se añadió DIEA (425 mL, 2,440 mol). A la mezcla se añadió lentamente T<3>P(622 g de 50 % p/p, 977,4 mmol) usando un baño de hielo y agua para mantener la temperatura < 35 °C (la temperatura subió a 34 °C) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió DIEA adicional (100 mL, 574,1 mmol) y T<3>P (95 g, 298,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Aún se observaba material de partida y se añadió T<3>P adicional (252 g, 792 mmol) y se agitó durante 5 días. La reacción se extinguió con la adición lenta de agua (2,5 L) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se disolvió en MTBE (300 mL) y se diluyó con heptano (3 L), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h obteniéndose una pasta de color amarillo claro. La suspensión se filtró y el sólido resultante se secó al aire durante 2 h y después al vacío a 40 °C durante 48 h. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 20% EtOAc/hexanos) y se combinó con el material obtenido de la cristalización proporcionando N-[2-[[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatode terc-butilo (433 g, 82%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO)<6>11.07 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.53 -7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 5.87 (ddt,J=17.0, 10.2, 5.1 Hz, 1H), 5.09 (dq,J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (dd,J=10.3, 1.9 Hz, 1H), 4.84 (q, J= 11.3 Hz, 2H), 2.37 -2.13 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 668.1069, encontrada 669.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.55 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035%CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(tnfluorometN)penM-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(tnfluorometN)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0421]
[0422] A una solución de N-[2-[[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (240 g, 358,5 mmol) en acetonitrilo anhidro (1,5 L) bajo nitrógeno se añadió DIEA (230 mL, 1,320 mol) y la solución naranja se calentó a 70 °C. A la mezcla se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (80,5 g, 422,2 mmol) en 3 porciones iguales durante 1 h. La mezcla se agitó a 70 °C durante 9 h y después se añadió clorurode p-toluenosulfonilo (6,5 g, 34,09 mmol). La mezcla se agitó durante un total de 24 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El acetonitrilo se eliminó al vacío dando un aceite naranja oscuro que se diluyó con EtOAc (1,5 L) y agua (1,5 L). La fase orgánica se separó y se lavó con 500 mL de HCl 1M, 500 mL de salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 20% EtOAc/hexanos) proporcionó N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatode tere-butilo (200 g,<8 6>%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO)<6>10.11 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.55 -7.48 (m, 2H), 7.47 -7.28 (m, 3H), 5.87 (ddt,J=16.7, 10.2, 6.4 Hz, 1H), 5.11 (dt,J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.01 (dt,J=10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.74 (d,J=10.6 Hz, 1H), 4.65 (d,J=10.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 2.30 (qd,J=11.3, 10.3, 6.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 650.0963, encontrada 650.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.78 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Intermedio 20: Preparación de W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(trifiuorometN)penM-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(tNfluorometN)-3-piridN]-W-tere-butoxicarboml-carbamato de tere-butilo
[0423]
Etapa 1: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(trifluorometN)penM-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(trifluorometN)-3-piridN]-W-tere-butoxicarboml-carbamato de tere-butilo
[0424]
[0425] A una solución de N-[2-[5-[(7R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (222 g, 340.8 mmol) en MTb E (1,333 L) se añadió DIPEA (65,3 mL, 374,9 mmol) seguido de DMAP (2,09 g, 17,11 mmol). Se añadió una solución de dicarbonato de di-tere-butilo (111,6 g, 511,3 mmol) en MTBE (250 mL) durante unos<8>minutos, y la mezcla resultante se agitó durante 30 min más. Se añadió 1 L de agua y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con KHSO<4 ( 8 8 6>mL de 0,5 M, 443,0 mmol), 300 mL de salmuera, se secó con MgSO<4>y la mayor parte (>95%) del MTBE se evaporó por rotavapor a 45 °C, dejando un aceite espeso. Se añadieron 1,125 L de heptano, se centrifugaron en el baño rotovap a 45 °C hasta que se disolvieron y, a continuación, se evaporaron 325 mL de disolvente por evaporación rotatoria. Se dejó que la temperatura del baño de rotovap descendiera hasta la temperatura ambiente y el producto empezó a cristalizar durante la evaporación. A continuación, se introduce el matraz en un congelador a -20 °C durante toda la noche. El sólido resultante se filtró, se lavó con heptano frío y se secó a temperatura ambiente durante 3 días para dar N-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (240,8 g, 94%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>7.95 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 5.83 - 5.67 (m, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.79 (d,J=10.4 Hz, 1H), 4.64 (d,J=10.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.26 (m, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.41 (s, 18H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 750.14874, encontrada 751.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.76 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035%CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Intermedio 21: Preparación deN-[2-[5-[(1R)-1 -benciloxi-1 -(trifluorometil)pent-4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarboml-carbamato de tere-butilo
[0426]
Etapa 1: N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarboml-carbamato de terc-butilo
[0427]
[0428] N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (280 g, 372.6 mmol) se disolvió en DMSO (1,82 L) (solución amarilla) y se trató con acetato de cesio (215 g, 1,120 mol) en agitación a temperatura ambiente. La suspensión amarilla se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a una emulsión fría agitada de agua (5,5 L) con 1 kg de cloruro amónico disuelto en ella y una mezcla 1:1 de MTBE y heptano (2 L) (en 20 L). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (3 X 3 L) y con salmuera (1 X 2,5 L). La fase orgánica se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. La solución amarilla resultante se diluyó con heptano (~1 L) y se sembró con N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo y se agitó en el rotavap a 100 mbar de presión a temperatura ambiente durante 1,5 h. La masa sólida se agitó mecánicamente durante 2 h a temperatura ambiente, la suspensión fina y espesa resultante se filtró, se lavó con heptano seco helado y se secó al vacío a 45 °C con purga de nitrógeno durante 16 h para obtener N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil] -1-tere-butox/'earbam/7o,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butox/'earbon/7-earbamato(220 g, 85%) como sólido blanco.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>13.28 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.58 -7.26 (m, 5H), 5.85 (ddt,J=16.8, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.10 (dq,J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (dq,J =10.2, 1.3 Hz, 1H), 4.76 (d,J=11.0 Hz, 1H), 4.65 (d,J=11.0 Hz, 1H), 2.55 (dd,J=9.6, 5.2 Hz, 2H), 2.23 (td,J=13.2, 10.0, 5.7 Hz, 2H), 1.27 (d,J=3.8 Hz, 18H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 688.23315, encontrada 689.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.32 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Intermedio 22: Preparación de (2R)-2-bendloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida
[0429]
Etapa 1: 2-Benc¡lox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)pent-4-enemdraz¡da
[0430]
[0431] W-[[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamato de rere-butilo (386,49 g, 995,1 mmol) se disolvió en DCM (1,25 l) y tolueno (250 ml) y se trató con HCl (750 ml de 4 m, 3.000 mol) a temperatura ambiente y la solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc (2 L). La mezcla se trató con NaOH (600 mL de 2 M, 1,200 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La fase orgánica se separó, se lavó con 1 L de salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró in vacuo y se utilizó directamente en el Etapa siguiente (trazas de tolueno presentes), 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (286 g, 100%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO)<8>9.34 (s, 1H), 7.40 -7.22 (m, 5H), 5.69 (ddt,J =17.1, 10.3, 6.9 Hz, 1H), 5.33 -5.23 (m, 1H), 5.15 (dd,J=10.3, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 2H) ppm. ESI-MS m/z calc. 288.10855, encontrada 289.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.32 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C-is (50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: (2R)-2-benc¡lox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)pent-4-eneh¡draz¡da
[0432]
[0433] La 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida racémica (5,0 g, 17,35 mmol) se separó por SFC quiral usando una columna ChiralPak IG (250 X 21.2 mm; 5 pm) a 40 °C usando una fase móvil 7% MeOH (más 20 mM NH<3>), 93% CO<2>a un caudal de 70 mL/min y la concentración de la muestra fue de 111 mg/mL en metanol (sin modificador), volumen de inyección = 160 pL con una presión de salida de 136 bar, longitud de onda de detección de 210 nm proporcionando como segundo enantiómero de elución, (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (1,7 g,<6 8>%) como sólido blanco.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9.31 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 5.77 - 5.62 (m, 1H), 5.28 (dq,J =17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.15 (dq,J =10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.00 (dd,J =15.3, 7.5 Hz, 1H), 2.91 (dd,J =15.3, 6.4 Hz, 1H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 288.10855, encontrada 289.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.28 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Intermed¡o 23: Preparac¡ón de W-[2-[5-[(1R)-1-benc¡lox¡-1-(tr¡fluoromet¡l)pent-4-eml]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-h¡drox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]carbamato de íerc-but¡lo
[0434]
Etapa 1: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(trifluorometN)pent4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-hidroxi-5-(tN fluorometN)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0435]
[0436] A una solución de N-[2-[5-[(7R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1,089 g, 1,449 mmol) en DMSO (13,61 mL) se añadió (2S)-pent-4-en-2-ol (745,5 pL, 7,244 mmol), carbonato de cesio (1,496 g, 4,591 mmol) y yodocobre (63,93 mg, 0,3357 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró hasta obtener un aceite naranja que se disolvió en THF (10,89 mL) y se añadió ácido fórmico (10,89 mL, 288,7 mmol), se agitó 20 min y después se añadió ácido fórmico (10,93 mL, 289,7 mmol) y se agitó 45 min. La reacción se extinguió añadiendo lentamente NaHCO<3>acuoso saturado (se observó una vigorosa evolución de gas) y EtOAc en un embudo separador llevando la capa acuosa finalmente a pH ~2 - 3. La capa acuosa se eliminó y la capa de EtOAc se lavó con NaHco<3>acuoso saturado (evolución de gas todavía vigorosa) y después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta obtener un jarabe amarillo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente poco profundo del<1 0 0>% de hexanos al 100% de EtOAc, dando varios productos, incluido el N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo en forma impura. Este material impuro se purificó más mediante cromatografía en una columna C<18>de fase inversa de 275 g eluyendo con acetonitrilo/agua al 50 -100% dando como jarabe claro, N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (126 mg, 15%). ESI-MS m/z calc. 588.1807, encontrada 589.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.51 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de 6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol, Compuesto 1
[0437]
[0439] Una mezcla de6-oxo-5-(trifluorometil)-1H-piridina-2-carboxilatode metilo (21,15 g, 95,64 mmol), POBr<3>(41,14 g, 143,5 mmol) y DMF (350 mg, 4,788 mmol) en tolueno (200 mL) se calentó a 110 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a 0 °C y se vertió sobre hielo picado (200 g). La mezcla se neutralizó a pH = 7 con KHCO<3>(100 g, 10,5 eq) a < 2 °C y se extrajo con EtOAc (2 X 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO<3>acuoso al 5% (100 mL) y salmuera (100 mL) y se secaron con Na<2>¿O<4>. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con heptanos/EtOAc (20:1) para dar 22,92 g de producto puro. El filtrado se concentró para dar 4,02 g, que se purificaron por cromatografía flash (heptanos/EtOAc 0 - 30%) para dar otros 3,32 g de producto. Las dos cosechas se combinaron para dar 6-bromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (26,24 g, 96%) como sólido blanco.<1>H NMR (300 MHz, CDCla)<8>4.04 (s, 3H), 8.05-8.30 (m, 2H) ppm.<19>F NMR (282 MHz, CDCl<3>)<8>-63.8 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc.
282.9456, encontrada 284.0 (M+<1>)+; Tiempo de retención: 4.04 minutos. Método L<c>MS: Simetría, 4,6 X 75 mm 3,5 pm. Temp: 45 °C, Caudal: 2.0 mL/min, Tiempo de ejecución:<8>min. Fase móvil: Gradiente lineal inicial de 95% H<2>O (0,1% de ácido fórmico) y 5% CH<3>CN (0,1% de ácido fórmico) a 95% CH<3>CN (0,1% de ácido fórmico) durante 6,0 min y luego se mantuvo a 95% CH<3>CN (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min.
Etapa 2: Ácido 6-bromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0440]
[0441] A una solución de 6-bromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (10,5 g, 36,968 mmol) en THF (100 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (1,8 g, 42,894 mmol) en agua (70 mL). Esta mezcla se agitó 45 min a temperatura ambiente. El THF se evaporó al vacío. Se añadió agua (60 mL) a la solución acuosa restante y se ajustó el pH a 3 - 4 añadiendo ácido clorhídrico 3 N (T < 5 °C), lo que condujo a la precipitación del producto deseado. El sólido se recuperó por filtración y se secó in-vacuo para dar ácido 6-bromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (9,46 g, 95%) como sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)<8>8.18 - 8.28 (m, 1H), 8.28 - 8.39 (m, 1H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCI<3>) 8 -63.8 (s, 3F) ppm. ESI-MSm/zcalc. 268.92993, encontrada 270.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,08 minutos; Método LCMS: Kinetex C<18>4,6 X 50 mm 2,6 pM. Temp: 45 °C, Caudal: 2.0 mL/min, Tiempo de ejecución: 6 min. Fase móvil: Gradiente lineal inicial de 95% H<2>O (0,1% de ácido fórmico) y 5% CH<3>CN (0,1% de ácido fórmico) a 95% CH<3>CN (0,1% de ácido fórmico) durante 4,0 min y luego se mantuvo a 95% CH<3>CN (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min.
Etapa 3: Ácido 6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0442]
[0443] A una solución de pent-4-en-1-ol (1,5 mL, 14,79 mmol) en DMF (12 mL) se añadió hidruro de sodio (1,05 g de 60 % p/p, 26,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió ácido 6-bromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (2 g, 7,407 mmol) en DMF (12 mL). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 h. La mezcla se extinguió cuidadosamente con agua (2 mL). El disolvente se eliminó al vacío y la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se filtró. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía de fase inversa en columna C<18>utilizando una elución gradiente de 20% - 70% agua/acetonitrilo y un caudal de 80 mL/min durante 20 min para obtener ácido 6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (1,73 g, 85%). ESI-MS m/z calc. 275.07693, encontrada 274.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.83 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UpLC HSS T3 fabricada por Waters, y un doble gradiente de 15 - 98% de fase móvil B en 1,5 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Etapa 4: W'-[2-benc¡lox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)pent-4-eno¡l]-6-pent-4-enox¡-5-(tr¡fluorometM)pmdma-2-carboh¡draz¡da
[0444]
[0445] A una solución agitada de ácido 6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (427,6 mg, 1,540 mmol) y HATU (761,2 mg, 2,002 mmol) en DMF (5 mL) se añadió DIPEA (697,4 pL, 4,004 mmol) (exotérmica). Después de 5 min, se añadió 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (sal clorhidrato) (500 mg, 1,540 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 X 15 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO<4>). El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (10% a 33%) para obtener W-[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (725 mg,<8 6>%) como goma incolora. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>9.71 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.96 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 5.88 - 5.72 (m, 2H), 5.36 - 5.22 (m, 2H), 5.05 - 4.90 (m, 2H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.40 (t,J=6.2 Hz, 2H), 3.11 (dd,J=15.5, 5.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J= 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.25 -2.13 (m, 2H), 1.87 (dt,J=7.9, 6.3 Hz, 2H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 545.1749, encontrada 546.21 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.12 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UpLC HSS T3 fabricada por Waters, y un doble gradiente de 15 - 98% de fase móvil B en 1,5 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Etapa 5: 2-[1-Benc¡lox¡-1-(tr¡fluoromet¡l)but-3-en¡l]-5-[6-pent-4-enox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]-1,3,4-oxad¡azol
[0446]
[0447] A una solución desgasificada de N-[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (100 mg, 0,1818 mmol) en THF (2 mL) se añadió metoxicarbonil-(trietilamonio)sulfonil-azanida (130 mg, 0,5455 mmol) en una porción. La solución resultante se calentó en un vial sellado a 80 °C durante 2 horas, se evaporó el disolvente y luego se diluyó el residuo con acetato de etilo (10 mL), se lavó con solución de NaOH 2N y HCl 0,5 N, salmuera, luego se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (5% a 26%,<8>volúmenes de columna) que proporcionó 2-[1-benciloxM-(trifluorometil)but-3-enil]-5-[6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (76 mg, 79%) en forma de aceite. 1H NMR (400<m>H<z>, Cloroformo-d)<6>8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.84 (dd,J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 5H), 6.06 - 5.80 (m, 2H), 5.34 - 5.20 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 2H), 4.85 (d,J=10.8 Hz, 1H), 4.65 (d,J=10.9 Hz, 1H), 4.56 (t,J=6.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 527.16437, encontrada 528.21 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.23 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un doble gradiente de 15 -98% de fase móvil B en 1,5 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Etapa<6>: 6-Benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaeno (mezcla E/Z)
[0448]
[0449] A una solución agitada y desgasificada de 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)bu-3-enil]-5-[6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (265 mg, 05024 mmol) en<d>C<e>(21 mL) se añadió [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]-dicloro-[(2-isopropoxi-5-nitrofenil)metileno]rutenio<( 68>mg, 0,1012 mmol), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (5% a 40%, 12 volúmenes de columna) que proporcionó 6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaeno (mezclaE /Z) (35 mg, 14%) como aceite y seguido de un producto secundario dimérico (85 mg) como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.06 (dd,J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.86 -7.79 (m, 1H), 7.28 (d,J=2.4 Hz, 4H), 7.23 -7.16 (m, 1H), 6.13 - 5.99 (m, 1H), 5.90 - 5.77 (m, 1H), 4.91 (d,J=11.6 Hz, 1H), 4.79 -4.46 (m, 3H), 3.18 (dd,J=14.6, 5.3 Hz, 1H), 2.81 (dd,J=14.5, 8.9 Hz, 1H), 2.24 - 1.90 (m, 4H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 499.13306, encontrada 500.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.17 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un doble gradiente de 15 - 98% de fase móvil B en 1,5 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Etapa 7: 6,15-bis(Trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-<6>-ol, Compuesto 1
[0450]
[0451] A una solución de 6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-tnazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaeno (mezclaE /Z)(30mg, 0,06007 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió Silica Cat Pd (70 mg de 0,2 mmol/g, 0,01400 mmol) y se agitó durante 16 horas bajo globo de hidrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de una almohadilla de Celite eluyendo con acetato de etilo y DCM y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (5% a 40%, 15 volúmenes de columna) seguido de liofilización usando acetonitrilo y agua que proporcionó 6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricicío[12. 3.1.12,5]nonadeca-1(17,2,4,14(18,15-pentaen-6-ol racémico (17,5 mg, 70%) como sólido blanco.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (17,5 mg, 70%) como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8.08 (dd,J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (dd,J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.94 (d,J=1.3 Hz, 1H), 2.52 - 1.34 (m, 10H) ppm. ESI-MS m/z calc. 411.10175, encontrada 411.54 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.7 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un gradiente dual de 5 - 85% de fase móvil B durante 6,0 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Ejemplo 2: Preparación de 6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 2, y 6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 3.
[0452]
Etapa 1: 6,15-bis(Trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-<6>-ol (enantiómero 1), Compuesto 2, y 6,15-bis(Trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 3
[0453]
[0454] El 6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol racémico (9,5 mg, 0,02310 mmol) se separó por SFC usando metanol isocrático al 3% durante 30 min en una columna Lux2 10 X 250 mm para proporcionar dos enantiómeros simples. El primer enantiómero a eluir, 3,6 mg de 6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (enantiómero 1), era enantioméricamente puro; sin embargo, la LCMS de este compuesto mostró una impureza polar. Este material se purificó de nuevo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (5% a 40%, 15 volúmenes de columna) obteniéndose 6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (enantiómero 1) (2,7 mg, 54%), pureza quiral, > 99,9%. ESI-MSm/zcalc. 411.10175, encontrada 412.21 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.76 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un gradiente dual de 5 - 85% de fase móvil B durante 6,0 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico). El segundo enantiómero que eluyó de la separación SFC fue 6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (3,3 mg, 69%), pureza quiral, >99,9%, ESIMSm/zcalc. 411.10175, encontrada 412.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.96 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un doble gradiente de 15 -98% de fase móvil B en 1,5 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Ejemplo 3: Preparación de 17-Ammo-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (racemic), Compuesto 4
[0455]
Etapa 1: 3,6-Dibromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0456]
[0457] Al 3-amino-6-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (aproximadamente 2,5 g, 8,36 mmol) y CuBr<2>(aproximadamente 2,801 g, 12,54 mmol) en acetonitrilo (60.90 mL) a temperatura ambiente se añadió nitritodeferc-butilo (aproximadamente 1,293 g, 1,491 mL, 12,54 mmol) gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera cerrada. Se observó un consumo completo del SM. La reacción se diluyó con NH<4>Cl acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con CH<2>Ch. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo bruto, 3,6-dibromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (1,6 g, 53%) se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2: Ácido 3,6-dibromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0458]
[0459] A una solución de 3,6-dibromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (1 g, 2,755 mmol) en THF (10 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (2 mL de 1,7 M, 3,400 mmol) en agua (2,8 mL). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se concentró por evaporación rotatoria, se acidificó con HCl 2 N acuoso y se extrajo con cloruro de metileno (3 X 15 mL). Los extractos combinados se pasaron por un separador de fases y se concentraron para obtener ácido 3,6-dibromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (920 mg, 93%) como sólido marrón. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>8.36 (s, 1H) ppm. ESI-MS m/z calc. 346.84042, encontrada 347.91 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.51 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un doble gradiente de 15 - 98% de fase móvil B en 1,5 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Etapa 3: Ácido 3-bromo-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0460]
[0461] A una suspensión agitada de hidruro sódico (310 mg de 60 % p/p, 7,751 mmol) en DMF<( 6>mL) se añadió pent-4-en-1-ol (550 pL, 5,421 mmol) en DMF (2 mL) agitada a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió ácido 3,6-dibromo-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (920 mg, 2,566 mmol) en DMF<( 6>mL), la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h más. La mezcla se extinguió cuidadosamente con agua (10 mL). La solución básica acuosa se lavó con hexanos y éter (1:1), se acidificó con HCl 2 N acuoso, se extrajo con éter (3 X 20 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó ácido 3-bromo-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico aún impuro (600 mg,<6 6>%) como un aceite que se utilizó como tal en el Etapa siguiente sin purificación adicional. ESI-m Sm/zcalc. 352.98743, encontrada 354.01 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.86 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un doble gradiente de 15 -98% de fase móvil B en 1,5 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Etapa 4: W-[2-bencNoxi-2-(trifluorometM)pent-4-enoN]-3-bromo-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometM)pmdma-2-carbohidrazida
[0462]
[0463] A una solución agitada de ácido 3-bromo-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (640 mg, 1,807 mmol) y HATU (885 mg, 2,328 mmol) en DMF<( 6>mL) se añadió DIPEA (1,1 mL, 6,315 mmol) (exotérmica). Tras 5 min, se añadió 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (sal clorhidrato) (600 mg, 1,791 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO<4>), después se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (5% a 29%, 10 volúmenes de columna) para obtener N-[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]-3-bromo-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)piridina-<2>-carbohidrazida (340 mg, 26%) como goma incolora. 1H N<m>R (400<m>H<z>, Cloroformo-d)<8>9.81 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 5H), 5.88 - 5.75 (m, 2H), 5.38 - 5.26 (m, 2H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.43 (t,J= 5.9 Hz, 2H), 3.20 - 2.97 (m, 2H), 2.28 -2.19 (m, 2H), 1.96 -1.87 (m, 2H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 623.08545, encontrada 624.13 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.1 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un doble gradiente de 15 - 98% de fase móvil B en 1,5 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Etapa 5: 2-[1-BencMoxM-(tnfluorometM)but-3-eml]-5-[3-bromo-6-pent-4-enoxi-5-(tnfluorometM)-2-pindM]-1,3,4-oxadiazol
[0464]
[0465] A una solución desgasificada de N-[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]-3-bromo-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (340 mg, 0,4609 mmol) en THF<( 6>mL) se añadió metoxicarbonil-(trietilamonio)sulfonil-azanida (330 mg, 1,385 mmol) en una porción. La solución resultante se calentó en un vial sellado a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se extinguió con NaOH 2 N (~1,5 mL) y agua (5 mL), se evaporó la mayor parte del disolvente y se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La solución orgánica se lavó con HCl 0,5 N, salmuera, se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (0% a 12%, 12 volúmenes de columna) obteniéndose 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-5-[3-bromo-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (240 mg,<8 6>%) en forma de aceite. 1H Nm R (400 m Hz , Cloroformo-d)<6>8.17 (s, 1H), 7.39 -7.27 (m, 5H), 6.00 - 5.88 (m, 1H), 5.86 -5.75 (m, 1H), 5.29 -5.21 (m, 1H), 5.21 -5.16 (m, 1H), 5.06 -4.95 (m, 2H), 4.84 (d,J=10.8 Hz, 1H), 4.63 (d,J=10.8 Hz, 1H), 4.44 (t,J=6.3 Hz, 2H), 3.20 (t,J=6.0 Hz, 2H), 2.20 (q,J=7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 605.0749, encontrada 607.12 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.22 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un doble gradiente de 15 - 98% de fase móvil B en 1,5 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Etapa<6>: 6-benciloxi-17-bromo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaeno (mezcla E/Z)
[0466]
[0467] A una solución agitada desgasificada de 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)bu-3-enil]-5-[3-bromo-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (247 mg, 04074 mmol) en DCE (20 mL) se añadió [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]-dicloro-[(2-isopropoxi-5-nitrofenil)metileno]rutenio (50 mg, 0,07445 mmol) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 30 min. Se añadió SiliaMetS (150 mg), se agitó durante 30 min, se filtró y se enjuagó con DCM, después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (0% a 20%, 15 volúmenes de columna) para obtener<6>-benciloxi-17-bromo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12. 3.1.12,5]nonadeca-1(17,2,4,8,14(18,15-hexaeno (mezcla E/Z) (100 mg, 42%) como sólido blanco.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaeno(mezclaE/Z) (100 mg, 42%) como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>8.17 (brs, 1H), 7.25 -7.24 (m, 2H), 7.24 -7.23 (m, 2H), 7.18 -7.12 (m, 1H), 5.88 - 5.80 (m, 2H), 4.88 (d,J=11.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.53 (d,J=11.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.12 (dd,J=14.4, 4.3 Hz, 1H), 2.72 (dd,J=14.6, 8.0 Hz, 1H), 2.19 - 1.83 (m, 4H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 577.0436, encontrada 579.97 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.16 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un doble gradiente de 15 -98% de fase móvil B en 1,5 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Etapa 7: 6-Benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(l7),2,4,8,14(18),15-hexaen-17-amina (mezcla E/Z)
[0468]
[0469] A una mezcla desgasificada de 6-benciloxi-17-bromo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaeno('mezdaE /Z) (35 mg, 0.06052 mmol), Xantphos (4 mg, 0,006913 mmol), difenilmetanimina (14 j L) y carbonato de cesio (40 mg, 0,1228 mmol) en dioxano (700 j L) se añadió Pd(OAc<)2>(1,8 mg, 0,008017 mmol). Se desgasificó usando vacío/nitrógeno y se calentó en un vial sellado a 100 °C durante 2,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2 mL), se extrajo con acetato de etilo (4 X 5 mL) y los extractos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron para obtener el intermedio A/-[6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaen-17-il]-1,1-difenilmetanina intermedia como líquido amarillo. ESI-MSm/zcalc. 678.20654, encontrada 678.38 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.16 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un gradiente dual de 50 - 100% de fase móvil B durante 3,0 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico). A una solución agitada de N-[6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1..12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaen-17-il]-1,1-difenilmetaanimina (mezcla E/Z) (60 mg, 129%) en THF (2 mL) se añadió HCl (2 mL de 2 M, 4.000 mmol) a temperatura ambiente, se agitó durante 10 min, se concentró por evaporación rotatoria, se diluyó con agua (1 mL), se extrajo con cloruro de metileno (3 X 5 mL) y los extractos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (10% a 40%, 9 volúmenes de columna) que proporcionó 6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaen-17-amina('mezdaE/Z) (24 mg, 77%) como sólido marrón. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>7.40 (brs, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.09 - 5.98 (m, 1H), 5.78 (dt,J=14.9, 7.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.86 (d,J=11.5 Hz, 1H), 4.56 (d,J=11.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.32 (m, 2H), 3.14 (dd,J=14.6, 5.4 Hz, 1H), 2.78 (dd,J=14.5, 8.7 Hz, 1H), 2.18 -1.84 (m, 4H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 514.144, encontrada 515.15 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.14 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un doble gradiente de 15 - 98% de fase móvil B en 1,5 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Etapa<8>: 17-Amino-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-<6>-ol, Compuesto 4
[0470]
[0471] A una solución de 6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaen-17-amina (mezcla E/Z) (22 mg, 0.04277 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió SiliaCat Pd (49 mg, 0,1944 mmol), se agitó durante 2 horas bajo globo de hidrógeno y después se añadió una cantidad adicional de SiliaCat Pd (20 mg de 0,2 mmol/g, 0,004000 mmol). Se agitó durante 2 horas y después se calentó la mezcla a 50 °C durante 2 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de una almohadilla de Celite eluyendo con acetato de etilo y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (10% a 50%, 15 volúmenes de columna) seguido de liofilización usando acetonitrilo y agua que proporcionó 17-amino-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12. 3.1.12,5]nonadeca-1(18,2,4,14,16-pentaen-<6>-ol (14,5 mg, 77%) como sólido amarillo claro.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (14,5 mg, 77%) como sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>7.36 (s, 1H), 5.18 (brs, 2H), 4.44 -4.24 (m, 2H), 3.48 (brs, 1H), 2.35 -2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.33 (m,<6>H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 426.11267, encontrada 427.29 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.83 minutos. La pureza final se determinó por UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC HSS T3 fabricada por Waters, y un gradiente dual de 5 - 85% de fase móvil B durante 6,0 minutos. Fase móvil A = agua (con ácido fórmico). Fase móvil B = acetonitrilo (con ácido fórmico).
Ejemplo 4: Preparación de (6R)-17-ammo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 5
[0472]
Etapa 1: N-[2-[5-[(1R)-1-bencMoxM-(tNfluorom etN)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-mdroxi-5-(tNfluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo
[0473]
[0474] A una solución agitadora de N-[<2>-[<5>-[(<7>R)-<1>-benciloxi-<1>-(trifluorometil)but-<3>-enil]-<1>,<3>,<4>-oxadiazol-<2>-il]-<6>-bromo-<5>-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (10 g, 15,69 mmol) en DMSO (64,97 mL) a temperatura ambiente, se añadió acetato de cesio (3,012 g, 15,69 mmol), se tapó la mezcla, se calentó bajo atmósfera de nitrógeno hasta 80 °C y se agitó durante 160 min. La reacción se detuvo porque progresaba hacia el producto N-acetilo no deseado. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con NaHCO<3>acuoso saturado (1X), NH<4>Cl acuoso saturado (1X) y salmuera (1X), después se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró hasta obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente poco profundo de<1 0 0>% hexanos a<1 0 0>% EtOAc. Las fracciones mezcladas se combinaron, concentraron y purificaron mediante cromatografía de fase inversa C<18>utilizando un gradiente de 50% - 99% de fase móvil B durante 15,0 minutos (fase móvil A = H<2>O (5 mM HCl), fase móvil B = acetonitrilo. Se aisló N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (297,7 mg, 3%) como producto menor que se utilizó directamente en la etapa siguiente. Etapa 2: W-[2-[5-[(1R)-1-bendloxM-(trifluorometil)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-penM-enoxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo
[0475]
[0476] A una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pero-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (295 mg, 0,5135 mmol) y pent-4-en-1-ol (78,14 pL, 0,7702 mmol) en tolueno (6,21 mL) se añadió trifenilfosfina (178,4 pL, 0,7700 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 min, se añadió DIAD (161,8 pl, 0,8218 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, después se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (1X), NH<4>Cl acuoso saturado (1X) y salmuera (1X), después se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente poco profundo desde 100% de hexanos hasta 100% de EtOAc, dando como resultado un jarabe claro, ligeramente amarillo, N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (271.9 mg, 82%). ESI-MSm/zcalc. 642.22766, encontrada 643.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.83 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: W-[(6R)-6-bencNoxi-6,15-bis(tNfiuorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatnciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaen-17-il]carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[0477]
[0478] A un matraz de dos bocas burbujeando en nitrógeno se añadió N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pero-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-pent-4-enoxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (271,9 mg, 0,4231 mmol) en DCE (62,54 mL) y se calentó a 60 °C. A continuación se añadió mediante jeringa catalizador Zhan-1B (77,63 mg, 0,1058 mmol) en dicloroetano (1 mL), se calentó la reacción a 60 °C y se agitó mientras se hacía burbujear nitrógeno a través de la solución. Se añadió dicloroetano intermitentemente a medida que avanzaba la reacción para mantener el volumen. Después de 80 min, se añadió el catalizador-1B de Zhan (46,56 mg, 0,06345 mmol) y se continuó agitando a 60 °C durante 160 min. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se añadió ácido 2-sulfanilpiridin-3-carboxílico (26,26 mg, 0,1692 mmol) y se agitó durante 5 min. Se concentró la mezcla de reacción por evaporación rotatoria y después se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente poco profundo de<1 0 0>% hexanos a 100% EtOAc dando como sólido amarillo, N-[(6R)-6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaen-17-il]carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z) (169 mg, 65%). ESI-Msm/zcalc. 614.1964, encontrada 615.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.75 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 4: N-[(6K)-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato de íerc-butilo
[0479]
[0480] A una solución de N-[(6R)-6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,8,14(18),15-hexaen-17-N]carbamatodetere-butilo (mezcla E/Z) (167 mg, 0,2717 mmol) en AcOH (5,566 mL) se añadió Pd/C (88,83 mg de 10%p/p, 0,08347 mmol) y se burbujeó gas hidrógeno a través de la mezcla agitada durante 15 minutos, después se selló y tapó la reacción con un globo de hidrógeno y se agitó durante 2,5 h. Se añadió paladio (28,91 mg de 10 % p/p, 0,02717 mmol), se agitó durante 1 h, se purgó el matraz con nitrógeno y se filtró sobre Celite eluyendo con EtOAc. El filtrado se concentró y después se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente poco profundo de 100% hexanos a 100% EtOAc dando como espuma blanca,N-[(6R)-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato (143 mg, 100%). ESI-MSm/zcalc. 526.1651, encontrada 527.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.52 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 5: (6R)-17-Amino-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 5
[0481]
[0482] A una solución agitada de N-[(6R)-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato (143 mg, 0,2716 mmol) en DCM (1,43 mL) se añadió TFA (522,9 pL, 6.787 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se concentró por evaporación rotatoria hasta un residuo amarillo que se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (1X), se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró hasta un residuo amarillo pálido. Este material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente poco profundo de 100% hexanos a 100% EtOAc dando como sólido amarillo pálido, (6R)-17-amino-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (88,7 mg, 76%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO)<6>7.80 -7.76 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.44 -4.27 (m, 2H), 2.20 (q,J =7.2 Hz, 1H), 2.10 (dd,J =14.7, 7.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.80 (dd,J =11.3, 5.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 4H), 1.42 (d,J =7.2 Hz, 2H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 426.11267, encontrada 427.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.86 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 5: Preparación de (6S)-17-ammo-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto<6>
[0483]
Etapa 1: (6S)-Amino-17-bis(trifluorometil)-6,15-dioxa-13,19-triazatriciclo[3,4,18]nonadeca-12.3.1.12,5(1),18-pentaen-2,4,14,16-ol, Compuesto 6
[0484]
[0485] El 17-amino-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-<6>-ol racémico (32,6 mg, 0,07647 mmol) se separó por SFC preparativa usando una columna LUX-4 (25 cm X 2.1 cm, 5|jM) usando metanol como disolvente para dar como segundo enantiómero a eluir, (6S)-17-amino-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (11,8 mg, 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.08 (d,J=39.0 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.64 (s, 4H), 1.42 (s, 2H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 426.11267, encontrada 427.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.86 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 jm ) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 jL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: Caracterización de la forma sólida del Compuesto 6 cristalino (forma pura)
[0486] Cristales individuales del Compuesto<6>cristalino (forma pura) crecieron por difusión de vapor de pentano en una solución de Compuesto<6>en 1,2-dicoloretano. Los datos de difracción de rayos X se adquirieron a 100 K en un difractómetro Bruker equipado con radiación Cu Ka (A=1,5478 A) y un detector CCD. La estructura se resolvió y refinó utilizando los programas SHELX (Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122). Los resultados se resumen en la Tabla 3 abajo.
Tabla 3: Elucidación monocristalina del Compuesto 6 cristalino (forma pura)
Ejemplo 6: Preparación de 17-ammo-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de clorhidrato) (par diastereomérico 1), Compuesto 7, y 17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de clorhidrato) (par de diastereómeros 2), Compuesto 8
[0487]
Etapa 1: 3-Cloro-1-oxido-5-(trifluorometil)piridin-1-io-2-carboxilato de metilo
[0488]
[0489] A una solución de 3-cloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (25 g, 102,26 mmol) en diclorometano (250 mL) enfriado a 0 °C se añadió peróxido de hidrógeno ureico (34 g, 361,43 mmol) seguido de la adición lenta de anhídrido trifluoroacético (72,528 g, 48 mL, 345,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (200 mL) y se ajustó a pH = 7 - 8 con solución acuosa de hidróxido sódico al 25 %. La mezcla se diluyó con diclorometano (100 mL) y luego se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 3-cloro-1-oxido-5-(trifluorometil)piridin-1-io-2-carboxilato de metilo (24,5 g, 94%) como sólido blanco que se utilizó directamente en el paso siguiente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 89.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.97 (s, 3H) ppm. 19F NMR (282 MHz, DMSO-da) 8 -61.75 (br. s., 3F) ppm. ESI-MSm/zcalc. 254.99101, encontrada 256.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1,66 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en agua (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 2: 3,6-Dicloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0490]
[0491] El 3-doro-1-oxido-5-(trifluorometil)piridin-1-io-2-carboxilato de metilo (18,52 g, 72,463 mmol) se añadió en porciones al tricloruro de fosforilo (121,73 g, 74 mL, 793,90 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante la noche. La eliminación del disolvente al vacío dio un aceite negro que se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se neutralizó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de carbonato sódico hasta pH ~<8>. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 500 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El aceite negro se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0% a 20% de acetato de etilo en heptanos para obtener 3,6-dicloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (16,43 g, 83%) como aceite amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCh)<8>8.13 (s, 1H), 4.04 (d,J = 1.8Hz, 3H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCla) ppm -64.2 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 272.95712, encontrada 274.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,02 minutos; Método LCMS: Kinetex C-is 4,6 X 50 mm 2,6 pM. Temp: 45 °C, Caudal: 2.0 mL/min, Tiempo de ejecución: 3 min. Fase móvil: Gradiente lineal inicial de 95% de H<2>O (0,1% de ácido fórmico) y 5% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 2,0 min y luego se mantuvo a 95% de acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 1,0 min.
Etapa 3: Ácido 3,6-dicloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0492]
[0493] Una mezcla de 3,6-dicloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (14,63 g, 52,428 mmol) en THF (150 mL) y agua (150 mL) se trató con hidróxido de litio monohidratado (4,5 g, 107,24 mmol) añadido en porciones y la mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción bruta se transfirió a un embudo de separación de 2 L con ácido cítrico al 5% (400 mL) y acetato de etilo (800 mL) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 X 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (120 mL), salmuera (2 X 120 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 3,6-dicloro-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (12,58 g, 92%) como sólido rosa pálido que se utilizó directamente en el paso siguiente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 814.64 (br. s, 1H), 8.68 (s, 1H) ppm. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) 8 -62.62 (s, 3F) ppm. ESI-MSm/zcalc. 258.94147, encontrada 257.9 (M+1)+; Tiempo de retención: 1,51 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en agua (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 4: W-[2-benc¡lox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)hex-5-enoM]-3,6-d¡cloro-5-(tr¡fluorometM)pmdma-2-carboh¡draz¡da
[0494]
[0495] A una solución de ácido 3,6-dicloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (8,5 g, 32,693 mmol) en DMF (80 mL) se añadió trietilamina (10,890 g, 15 mL, 107,62 mmol) y HATU (15 g, 39,450 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y, a continuación, se añadió 2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida (sal de clorhidrato) (11,51 g, 33,978 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se vertió en agua helada<( 2 0 0>g) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 220 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 X 80 mL), agua (1 X 80 mL) y salmuera (2 X 80 mL). La capa orgánica se concentró por evaporación a presión reducida para dar un residuo oleoso amarillo oscuro (19,2 g) que se combinó con diclorometano (100 mL) y se preadsorbió sobre gel de sílice. La cromatografía flash sobre gel de sílice (columna de 220 g, crudo seco cargado en 50 g de gel de sílice) utilizando un gradiente de 0% a 20% de EtOAc en heptanos proporcionó N'-[2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]-3,6-dicloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (11,37 g, 60%) como sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 6 9.18 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.49 -7.32 (m, 5H), 5.95 -5.75 (m, 1H), 5.18 -5.01 (m, 2H), 4.86 (d,J= 10.3 Hz, 1H), 4.73 (d,J= 10.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.36 -2.16 (m, 3H) ppm. 19F NMR (282 MHz, CDCls) 6 -64.15 (s, 3F), -73.62 (s, 3F) ppm.<e>S|-<m>Sm/zcalc. 543.0551, encontrada 544.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,25 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en agua (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 5: 2-[1-BencMoxM-(tnfluorometM)pent-4-enM]-5-[3,6-dicloro-5-(tnfluorometM)-2-pindM]-1,3,4-oxadiazol
[0496]
[0497] A una solución de N'-[2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]-3,6-dicloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (10,37 g, 17.891 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6,5378 g, 8,9 mL, 50,079 mmol) en acetonitrilo (240 mL) a 50 °C se añadió porciones de cloruro de p-toluenosulfonilo (4,15 g, 21,768 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C. Una vez completada (1 h), la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% (20 mL), se secó con sulfato sódico anhidro. La cromatografía flash sobre gel de sílice (columna de 40 g, gradiente de 0% a 15% de EtOAc en heptanos) proporcionó 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[3,6-dicloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (8,1 g) como sólido blanco, que contenía cloruro de p-toluenosulfonilo residual. Una fracción de 1,9 g se disolvió en diclorometano (40 mL) y se añadió hidróxido amónico (2,5 mL, 28 - 30% base NH<3>) bajo agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se transfirió a un embudo de decantación con acetato de etilo (160 mL) y se separó. La capa orgánica se lavó de nuevo con agua (2 X 30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. Los volátiles del filtrado se eliminaron por evaporación a presión reducida. El residuo se cargó en seco sobre gel de sílice (50 g) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g) usando un gradiente de 0% a 10% de EtOAc en heptanos dando 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[3,6-dicloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (1,7 g, 18%) como sólido blanco. La fracción restante de 6,2 g de la columna inicial de gel de sílice se disolvió en diclorometano (60 mL) y se añadió hidróxido amónico (5,0 mL, 28,0-30,0% base NH<3>) bajo agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se transfirió a un embudo de decantación con diclorometano (100 mL) y se separó. La capa orgánica se lavó con agua (2 X 30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. Los volátiles del filtrado se eliminaron por evaporación a presión reducida. El residuo se cargó en seco en gel de sílice (50 g) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice en una columna de 120 g utilizando un gradiente de 0% a 10% de acetato de etilo en heptanos dando 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[3,6-dicloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (5,87 g, 62%) como sólido blanco, el rendimiento global calculado del producto de ambas columnas fue del 80%.<1>H NMR (300 MHz, CDCls) 68.25 (s,<1>H), 7.53 - 7.28 (m, 5H), 5.87 - 5.68 (m, 1H), 5.13 -4.94 (m, 2H), 4.85 (d,J= 10.6Hz, 1H), 4.66 (d,J=10.9 Hz, 1H), 2.61 -2.15 (m, 4H) ppm.<19>F NMR (282 MHz, CDCla) 6 -64.11 (s, 3F), -72.85 (s, 3F) ppm. ESI-MSm/zcalc. 525.04456, encontrada 526.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,42 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en agua (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 6: 2-[1-Benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[3-cloro-6-(1-metilbut-3-enoxi)-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol
[0498]
[0499] A una solución de 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[3,6-dicloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (1 g, 1,900 mmol) en DMSO (10 mL) se añadió pent-4-en-2-ol (502 mg, 5,828 mmol), Cs<2>CO<3>(3,2 g, 9,821 mmol) y yodocobre (215 mg, 1,129 mmol), después la mezcla se calentó a 60 °C durante<6>h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado y el material pastoso resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente poco profundo de<1 0 0>% hexanos a 50% EtOAc en hexanos para obtener<2>-[<1>-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[3-cloro-6-(1-metilbut-3-enoxi)-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (427 mg, 39%). ESI-MS m/z calc. 575.14105, encontrada 567.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.79 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 7: W-[2-[5-[1-bendloxM-(trifluorometN)penM-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-(1-metNbut-3-enoxi)-5-(trifluorometil)-3-pirid il]carbamato de íerc-butilo
[0500]
[0501] A una solución desgasificada con nitrógeno de 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[3-cloro-6-(1-metilbut-3-enoxi)-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (425 mg, 0,7379 mmol) en dioxano (5 mL), se añadió carbamato de terc-butilo (262 mg, 2,237 mmol).237 mmol), XPhos Pd G3 (<8 , 6>mg, 0,01016 mmol), acetato de paladio (II) (4,2 mg, 0,01871 mmol) y Cs<2>CO<3>(375 mg, 1,151 mmol) y se calentó la mezcla en un vial sellado a 100 °C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua<( 8>mL), se extrajo con acetato de etilo (3 X 70 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente poco profundo del<1 0 0>% de hexanos al 100% de EtOAc para obtener N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(1-metilbut-3-enoxi)-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo (152 mg, 31%) como mezcla de diastereómeros. ESI-MSm/zcalc. 656.24335, encontrada 657.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.78 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 8: N-[6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[0502]
[0503] A una solución desgasificada de W-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(1-metilbut-3-enoxi)-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeferc-butilo (150 mg, 0.2284 mmol) en DCE (50 mL) se añadió dicloro[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno][[5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-(1-metiletoxi-O)fenil]metileno-C]rutenio(N) (catalizador Zhan-1B, 50 mg, 0,06221 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante toda la noche mientras se burbujeaba nitrógeno continuamente en la solución con una salida de gas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se diluyó con 1:4 EtOAc/hexanos y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente poco profundo de 100% hexanos a 30% EtOAc en hexanos para proporcionar W-[6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (mezclaE/Z) (52 mg, 36%) como un aceite amarillo. ESI-MSm/zcalc. 628.21204, encontrada 629.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.73 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C-is (30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa9:N-[6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(l8),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo
[0504]
[0505] Se combinaron A/-[6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (mezclaE /Z) (52 mg, 0,08273 mmol), Pd/C (47 mg de 10 % p/p, 0,04416 mmol) y AcOH (1 mL) en un recipiente a presión Parr y sellado. Sometido a vacío y rellenado con gas nitrógeno tres veces y luego sometido a vacío. Se llenó el recipiente con gas hidrógeno a 150 psi y se agitó la mezcla durante 15 h. Se sometió a vacío y se rellenó con gas nitrógeno tres veces, después se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC-MS de fase inversa utilizando un gradiente de 30% a 99% de acetonitrilo en agua (+ 5 mM HCl) durante 15 minutos.0 minutos para proporcionar N-[<6>-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (12,7 mg, 28%) como sólido marrón claro. ESI-MS m/z calc. 540.1807, encontrada 541.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.07 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 10: 17-ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de clorhidrato) (par diastereomérico 1), Compuesto 7, y 17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de clorhidrato) (par de diastereómeros 2), Compuesto 8
[0506]
[0507] A una solución de W-[6-h¡droxM2-met¡l-6,15-bis(trifluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamatodeferc-butilo (12 mg, 0,02220 mmol) se añadió TFA (100 pl, 1,298 mmol) y diclorometano (300 pL) (solución preparada de 1:4 TFA/diclorometano) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h aproximadamente. Se eliminaron los disolventes y se disolvieron en DMSO (1 mL) y el residuo se purificó por HPLC-MS de fase inversa usando un gradiente de 1% a 99% de acetonitrilo en agua (+ 5 mM Hcl) durante 15..0 minutos para producir como sólido marrón claro y el primer par diastereómero eluyente, 17-am¡no-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡cyclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de clorhidrato) (par diastereómero 1) (2,1 mg, 38%). ESI-MSm/zcalc.440.1283, encontrada 441.16 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.46 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 30 -99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C. El segundo par diastereómero eluyente, aislado como sólido marrón claro, fue ^ -a m in o -^ -m e til^ ^ -b is ^ rif lu o ro m e ti^ -^^ -d io x a -3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de hidrocloruro) (par diastereómero 2) (3,6 mg, 67%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 87.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.77 -4.65 (m, 1H), 2.55 (dd,J =8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.17 (t,J=12.2 Hz, 1H), 2.09 (ddd,J=14.2, 10.5, 6.9 Hz, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.59 (d,J = 7.9Hz, 2H), 1.48 (d,J=6.6 Hz, 3H), 1.33 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 1.14 (q,J= 9.0, 8.0 Hz, 1H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 440.1283, encontrada 441.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.51 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 7: Preparación de (6R)-17-ammo-13,13-dioxo-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13A6-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 9, y (6S)-17-amino-13,13-dioxo-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13A6-tia-3,4,18-triazatridclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,l4,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 10
[0508]
Etapa 1: n-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-but-3-enilsulfonil-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo
[0509]
[0510] Una mezcla de N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (545 mg, 0,84 mmol), but-3-eno-1-sulfinato (sal sódica) (351 mg, 2.47 mmol), y CuI (472 mg, 2,48 mmol) en DMSO (5 mL) se calentó a 100 °C durante 3 h, después se diluyó con éter y agua, la mezcla se filtró, las capas se dividieron y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g SiO<2>, 0 - 20% EtOAc en hexanos durante 15 min) para proporcionar N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-but-3-enilsulfonil-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (327 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 610.36 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.75 (tdt,J=17.0, 10.2, 6.5 Hz, 2H), 5.06 (dt,J=17.1, 1.4 Hz, 2H), 5.01 (d,J= 10.2 Hz, 2H), 4.84 (d,J= 10.9 Hz, 1H), 4.66 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.69 (hept,J= 7.0 Hz, 2H), 2.65 -2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.31 (m, 2H), 2.30 -2.18 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.55 -1.51 (m, 1H)ppm. 19F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 6-58.48, -72.86 ppm. ESI-MS m/z calc. 690.1947, encontrada 691.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.89 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[6-(bendloxi)-13,13-dioxo-6,15-bis(tnfluorometN)-19-oxa-13A6-tia-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[0511]
[0512] Se añadió una solución de N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-but-3-enilsulfonil-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (300 mg, 0.4344 mmol) en 5 mL de DCE se añadió gota a gota durante 5 min a una solución de bencilideno-[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]-dicloro-rutenio;triciclohexilfosfano (55 mg, 0,06478 mmol) en DCE (42 mL) calentada a 70 °C con burbujeo constante de N<2>durante 1 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g de SiO<2>, 0 - 20% de EtOAc en hexano durante 15 min) para proporcionar A/-[6-(benciloxi)-13,13-dioxo-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13A<6>-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18)2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamatodeterc-butilo (mezcla E/Z) (157 mg, 55%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10.05 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 5.67 (q,J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 5.48 (q,J=9.1,8.7 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.65 (ddd,J= 14.6, 12.6, 4.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.06 -2.84 (m, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 2.23 (t,J= 10.5Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.58 (d,J =2.9 Hz, 9H)ppm.<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -58.72, -74.24 ppm. ESI-MS m/z calc. 662.1634, encontrada 663.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.85 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: W-[6-hidroxM3,13-dioxo-6,15-bis(tnfluorometN)-19-oxa-13A6-tia-3,4,18triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de tere-butilo
[0513]
[0514] Una mezcla de N-[6-(benciloxi)-13,13-dioxo-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13A<6>-tia-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z) (154 mg, 0,232 mmol) y Pd/C (74 mg de 10 % p/p, 0,070 mmol) en AcOH (1,5 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo 180 psi H<2>en un recipiente a presión de acero inoxidable durante 15 h. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el objetivo N-[6-hidroxi-13,13-dioxo-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13A<6>-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (136 mg, 96%), ESI-MSm/zcalc. 574.1321, encontrada 575.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.72 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 4: (6R)-17-Ammo-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometM)-19-oxa-13A6-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-13,13-diona (enantiómero 1), Compuesto 9, y (6S)-17-amino-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13As -tia-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-13,13-diona (enantiómero 2), Compuesto 10
[0515]
[0516] Una mezcla de W-[6-hidroxi-13,13-dioxo-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13A<6>-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamatodetere-butilo (134 mg, 0.22 mmol), TFA (2 mL), triisopropilsilano (67 pL, 0,33 mmol) y agua (100 pL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se evaporó el disolvente. El residuo se coevaporó de acetonitrilo (2X). El residuo, disuelto en 2 mL de acetonitrilo, se sometió a SFC preparativa con inyecciones de 330 pL a través de una SFC preparativa eluyendo un gradiente de 5 mM de NH<3>en metanol a CO<2>(5-15% durante 10 min) a través de una columna A d de 21 .2 X 250 mm AD, partícula de 5 pm dando el primer eluyente (6R)-17-amino-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13A<6>-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-13,13-diona (enantiómero 1) (38 mg, 37%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 87.93 (s, 1H), 7.66 (s, 3H, D<2>O intercambiado), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.21 (t,J =12.1 Hz, 2H), 2.08 (d,J=15.0 Hz, 1H), 1.92 (dd,J=12.5, 7.2 Hz, 1H), 1.56 (m, 6H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d<6>) 8 -57.96, -78.11 ppm. ESI-MSm/zcalc. 474.07965, encontrada 475.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.16 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C. UV/vis Amax 231,277, 356 nm.
[0517] Una elución adicional proporcionó el segundo eluyente (6S)-17-amino-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13A<6>-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-13,13-diona (enantiómero 2) (36 mg, 35%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 87.93 (s, 1H), 7.66 (s, 3H, D<2>O intercambiado), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.56 (td,J= 14.9, 13.7, 4.1 Hz, 1H), 2.21 (t,J =11.9 Hz, 2H), 2.08 (dd,J=14.1,8.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.56 (m, 6H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, DMSO-de) 6 -57.96, -78.11. ESI-MSm/zcalc. 474.07965, encontrada 475.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.16 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 x<4 , 6>mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035%CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
Ejemplo<8>: Preparación de (6R,12R)-17-ammo-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 11
[0518]
Etapa 1: N-[2-[5-[(1R)-1-bendloxM-(trifluorometN)pent-4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometN)-3-piridil]-W-terc-butoxicarboml-carbamato de tere-butilo
[0519]
[0520] Se disolvieron N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamatodeterc-butilo(159.3g, 231,3 mmol) y trifenilfosfina (72,9 g, 277,9 mmol) en tolueno (1 L), después se añadió (2S)-pent-4-en-2-ol (28,7 mL, 278,9 mmol). Se calentó esta mezcla a 45 °C y después se añadió DIAD (58,3 mL, 296,1 mmol) (exotérmico) lentamente durante 40 min. Durante las siguientes 2 h aproximadamente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Durante este periodo de enfriamiento, tras los primeros 10 minutos, se añadió trifenilfosfina (6,07 g, 23,14 mmol). Tras 1 h más, se añadió trifenilfosfina (3,04 g, 11,59 mmol). Tras otros 23 min, se añadió DIAD (2,24 mL, 11,57 mmol). Tras el periodo de ~2 h de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a 15 °C y se añadieron cristales semilla del complejo DIAD-óxido de trifenilfosfina, lo que provocó la precipitación, y a continuación se añadieron 1000 mL de heptano. Almacenar la mezcla a -20 °C durante 3 días. Se filtró y desechó el precipitado y se concentró el filtrado para dar un residuo/aceite rojo. Se disolvió el residuo en 613 mL de heptano a 45 °C, se enfrió a 0 °C, se sembró con el complejo DIAD-óxido de difenilfosfina, se agitó a 0 °C durante 30 min y se filtró la solución. El filtrado se concentró a un volumen menor y luego se cargó en una columna de gel de sílice de 1,5 kg (volumen de columna = 2400 mL, caudal = 600 mL/min). Se aplicó un gradiente de 1% a 6% de EtOAc en hexanos durante 32 minutos (8 volúmenes de columna), luego se mantuvo a 6% de EtOAc en hexanos hasta que el producto terminó de eluir, lo que dio /V-[2-[5-[(1 R)-1-benciloxi-1 -(trifluorometil)pent-4-enil]-1-terc-butM,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[( 7R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (163.5 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.82 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.88 - 5.69 (m, 2H), 5.35 (h,J=6.2 Hz, 1H), 5.16 - 4.94 (m, 4H), 4.81 (d,J=10.7 Hz, 1H), 4.63 (d,J=10.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.15 (m, 6H), 1.42 (s, 18H), 1.36 (d,J=6.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 756.2958, encontrada 757.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.0 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C-is (50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[(6R,12Rj-6-bencNoxM2-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-tnazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-M]-W-íerc-butoxicarbonN-carbamato de íerc-butilo (mezclaE/Z)
[0521]
[0522] Se llevó a cabo la siguiente reacción, dividida en partes iguales entre dos matraces de reacción de 12 L en paralelo. Se empleó agitación mecánica y las reacciones se sometieron a una purga constante de gas nitrógeno utilizando un tubo de dispersión de gas de porosidad variable. A cada matraz se añadió N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[('/R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-ferc-£>ufox/car6on//-car8amafo de tercbutilo (54 g, 71.36 mmol en cada matraz) disuelto en DCE (8 L en cada matraz) y ambos matraces se purgaron fuertemente con nitrógeno a temperatura ambiente. Ambos matraces se calentaron a 62 °C y se añadió a cada reacción el catalizador de 1a generación Grubbs (9 g, 10,94 mmol en cada matraz) y se agitó a 400 rpm mientras se fijaba un control interno de temperatura a 75 °C con una fuerte purga de nitrógeno (ambas reacciones alcanzaron ~75 °C tras aproximadamente 20 min). Tras 5 h 15 min, el control de temperatura interna se fijó en 45 °C. Después de aproximadamente 2 h, se añadió ácido 2-sulfanilpiridin-3-carboxílico (11 g, 70,89 mmol en cada matraz) a cada matraz seguido de trietilamina (10 mL, 71,75 mmol en cada matraz). Una vez completada la adición, se desconectó la purga de nitrógeno y ambos matraces de reacción se agitaron a 45 °C abiertos al aire durante toda la noche. A continuación, las reacciones se retiraron del fuego y se añadieron 130 g de gel de sílice a cada una de ellas, que se agitaron a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 2 h, las mezclas verdes se combinaron y se filtraron sobre Celite y luego se concentraron por evaporación rotatoria a 43 °C. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano/heptano 1:1 (400 mL) y el sólido anaranjado formado se eliminó por filtración. El licor madre verdoso se evaporó para dar 115,5 g de una espuma verde. Se disolvió este material en 500 mL de diclorometano/hexanos 1:1 y se cargó en una columna de gel de sílice de 3 kg (volumen de columna = 4800 mL, caudal = 900 mL/min). Se corrió un gradiente de 2% a 9% de EtOAc en hexanos durante 43 minutos (8 volúmenes de columna), luego se corrió a 9% de EtOAc hasta que el producto terminó de eluir dando 77,8 g de producto impuro. Este material se coevaporó con metanol (~500 mL) y luego se diluyó con metanol (200 mL) para dar 234,5 g de una solución metanólica, que se dividió por la mitad y cada mitad se purificó por cromatografía de fase inversa (columna C<18>de 3,8 kg, volumen de columna = 3300 mL, caudal = 375 mL/min, cargada como solución en metanol). Se hizo funcionar la columna a 55% de acetonitrilo durante ~5 minutos (0,5 volúmenes de columna), luego a un gradiente de 55% a 100% de acetonitrilo en agua durante ~170 minutos (19-20 volúmenes de columna), luego se mantuvo a 100% de acetonitrilo hasta que el producto y las impurezas terminaron de eluir. Las fracciones limpias del producto procedentes de ambas columnas se combinaron y concentraron por evaporación rotatoria, a continuación se transfirieron con etanol a un matraz de 5 L, se evaporaron y se secaron cuidadosamente (se convierte en espuma) para dar como mezcla de isómeros de olefina, N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]-N-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (mezclaE /Z) (55,5 g, 53%). ESI-MSm/zcalc. 728.26447, encontrada 729.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.82 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: W-[(6R,12R)-6-bencNoxM2-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-tnazatridclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-M]-W-ferc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[0523]
[0524] N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z)(11.7 g, 16,06 mmol) se disolvió en etanol agitado (230 mL) y se ciclado el matraz 3 veces vacío/nitrógeno y se trató con Pd/C al 10% (50%húmedo con agua, 2,2 g de 5% p/p, 1,034 mmol). La mezcla se cicló 3 veces entre vacío/nitrógeno y 3 veces entre vacío/hidrógeno. A continuación, la mezcla se agitó enérgicamente bajo hidrógeno (globo) durante 7,5 h. El catalizador se eliminó por filtración, se sustituyó por Pd/C fresco al 10% (50 % húmedo con agua, 2,2 g de 5% p/p, 1,034 mmol) y se agitó vigorosamente bajo hidrógeno (globo) durante toda la noche. A continuación, se eliminó de nuevo el catalizador por filtración, se evaporó el filtrado y el residuo (11,3 g, 1 g apartado) se disolvió en etanol (230 mL) cargado con Pd/C al 10% fresco (50 % húmedo con agua, 2,2 g de 5 % p/p, 1.034 mmol) y se agitó vigorosamente bajo hidrógeno (globo) durante 6 h, se volvió a cargar con Pd/C al 10% fresco (50 % húmedo con agua, 2,2 g de 5 % p/p, 1,034 mmol) y se agitó vigorosamente bajo hidrógeno (globo) durante toda la noche. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó (se obtuvieron 10 g de residuo). Este material bruto (10 g 1 g apartado anteriormente) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 330 g, carga líquida en diclorometano) con un gradiente lineal de 0% a 15% de acetato de etilo en hexano hasta que el producto eluyó seguido de 15% a 100% de acetato de etilo en hexano para dar, como espuma incolora,N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (9.1 g, 78%). ESI-MSm/zcalc. 730.2801, encontrada 731.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.89 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 4: (6R,12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(tnfluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 11
[0525]
[0526] N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (8,6 g, 11,77 mmol) se disolvió en etanol (172 mL) y el matraz se cicló 3 veces entre vacío/nitrógeno. Se trató la mezcla con Pd/C al 10 % (50 % húmedo con agua, 1,8 g de 5 % p/p, 0,8457 mmol) y luego se cicló 3 veces entre vacío/nitrógeno y 3 veces entre vacío/hidrógeno y luego se agitó vigorosamente bajo hidrógeno (globo) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se cicló 3 veces entre vacío/nitrógeno, se filtró sobre Celite lavando con etanol y luego el filtrado se evaporó para dar 7.3 g deN-tere-butoxicarbonil-N-[(6R, 72R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de tere-butilo en sólido blanquecino. Este material se disolvió en diclorometano (69 mL), se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno y se trató lentamente con TFA (23 mL, 298,5 mmol). La solución se agitó en el baño de hielo durante 5 min y después a temperatura ambiente durante 1 h. La solución de color amarillo pálido se diluyó con heptano (~100 mL) y se evaporó para dar una masa sólida amarilla.
El residuo se diluyó de nuevo con heptano (~100 - 200 mL) y se añadió diclorometano en caliente hasta obtener una solución amarilla. La mayor parte del diclorometano se eliminó por evaporación rotatoria (baño de agua a 35 °C, 100 mbar de presión) para dar una fina suspensión amarilla. La suspensión se agitó durante ~1 h a temperatura ambiente, se filtró lavando el sólido con heptano enfriado con hielo seco y después se secó durante 3 días al vacío con una fuga de nitrógeno a 50 °C para dar como sólido amarillo pálido, (6R,12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (4,68 g, 90%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-da) 87.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.90 - 4.70 (m, 1H), 2.47 (dd,J = 7.8,5.5 Hz, 1H), 2.29(t, J =11.2 Hz, 1H), 2.11 (ddd,J=14.4, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 1.73 (dt,J=12.7, 7.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.38 (m, 4H), 1.35 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 1.18 (ddt,J= 12.4, 9.6, 6.2 Hz, 1H) ppm.<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.42 (d,J =0.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (dtt,J= 12.6, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.68 (dtd,J= 12.9, 7.6, 2.3 Hz, 1H), 2.38 -2.18 (m, 2H), 2.03 (d,J=7.9 Hz, 1H), 1.75 -1.46 (m, 5H), 1.41 (d,J=6.3 Hz, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 1H) ppm.<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -63.95, -77.34 ppm. ESI-MSm/zcalc. 440.1283, encontrada 441.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.87 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C-is (50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 5: Caracterización en forma sólida del disolvente heptano del Compuesto 11
A. Difracción de Rayos X en Polvo
[0527] El difractograma de difracción de polvo de rayos X (XRPD) del producto del Etapa 4, el solvato de heptano del Compuesto 11, se adquirió a temperatura ambiente en modo de transmisión usando un sistema PANalytical Empyrean equipado con una fuente de tubo sellado y un detector PIXcel 1D Medipix-3 (Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts). El generador de rayos X funcionaba a un voltaje de 45 kV y una corriente de 40 mA con radiación de cobre (1,54060 A). La muestra en polvo se colocó en un portamuestras de 96 pocillos con película de mylar y se cargó en el instrumento. La muestra se escaneó en un intervalo de aproximadamente 3° a aproximadamente 40°20 con un tamaño de paso de 0,0131303° y 49s por paso.
[0528] El difractograma XRPD para el solvato de heptano del Compuesto 11 se proporciona en la FIG. 1, y los datos XRPD se resumen a continuación en la Tabla 4.
Tabla 4: Señales XRPD para el solvato de heptano del Compuesto 11
[0529] Los difractogramas XRPD para muestras de solvato de heptano del Compuesto 11 preparadas bajo tres condiciones de secado diferentes se proporcionan en la FIG. 2. Los difractogramas XRPD se registraron a temperatura ambiente en modo continuo utilizando un difractómetro de rayos X PANalytical Empyrean (Almelo, Países Bajos). Los rayos X se generaron utilizando un tubo de Cu operado a 45 kV y 40 mA. Se utilizó el detector Pixel 1d con la rendija antidispersión P8. La óptica de divergencia es Bragg Brentano de alta definición (BBHD) con una máscara de 10 mm, rendija de divergencia de 1/8 y rendija antiesparabrisas de A pulgada. El modo de exploración continua utilizó un tamaño de Etapa de 0,0131 grados y un tiempo de recuento de 13,77 segundos por Etapa, integrado en el intervalo de 4 a 40 grados dos-theta. La muestra de polvo se colocó en una zona indentada dentro de un soporte de fondo cero y se aplanó con un portaobjetos de vidrio.
[0530] Bajo la Condición de Secado 1, el solvato de heptano del Compuesto 11 se secó durante el fin de semana bajo vacío doméstico con una fuga de nitrógeno a 50 °C. Bajo la Condición de Secado 2, el solvato de heptano del Compuesto 11 se secó durante el fin de semana a 40-45 °C. Bajo la Condición de Secado 3, el solvato de heptano del Compuesto 11 se secó durante 4 días bajo vacío doméstico con purga de nitrógeno a 40-45 °C.
[0531] Los difractogramas XRPD para muestras de solvato de heptano del Compuesto 11 preparadas bajo Condición de Secado 1, Condición de Secado 2, y Condición de Secado 3 se proporcionan en la FIG. 2, y los datos XRPD se resumen a continuación en las Tablas 5,<6>y 7. En FIG. 2, la curva superior corresponde a la condición de secado 2, la curva central corresponde a la condición de secado 1 y la curva inferior corresponde a la condición de secado 3. Cada curva es sustancialmente similar entre sí y a la DRX de la FIG. 1.
Tabla 5: Señales XRPD para el solvato de heptano del Compuesto 11, condición de secado 1
Tabla<6>: Señales XRPD para el solvato de heptano del Compuesto 11, condición de secado 2
Tabla 7: Señales XRPD para el solvato de heptano del Compuesto 11, condición de secado 3
B. Análisis por calorimetría diferencial de barrido
[0532] El punto de fusión del producto del Etapa 4, el solvato de heptano del Compuesto 11, se midió usando el TA Instruments Q2000 DSC.
[0533] El termograma DSC para el solvato de heptano del Compuesto 11 se proporciona en la FIG. 2. El termograma del solvato de heptano del Compuesto 11 muestra una endotermia a ~93,45 °C y una recristalización a ~103 °C.
C.<13>C NMR de Estado Sólido
[0534] La 13C SSNMR del producto de la Etapa 4, el solvato de heptano del Compuesto 11, se adquirió usando el procedimiento descrito en los Métodos Generales. El espectro 13C SSNMR para la forma de solvato de heptano del Compuesto 11 se proporciona en la FIG. 3, y los datos se resumen a continuación en la Tabla<8>.
Tabla<8>: 13C SSNMR para el solvente heptano del Compuesto 11
(continuación)
D.<19>F NMR de Estado Sólido
[0535] La 19F SSNMR del producto de la Etapa 4, solvato de heptano del Compuesto 11, se adquirió usando el procedimiento descrito en los Métodos Generales. El espectro 19F SSNMR para el solvato de heptano del Compuesto 11 se proporciona en la FIG. 4, y los datos se resumen a continuación en la Tabla 9.
Tabla 9: Señales<19>F SSNMR para el solvato de heptano del Compuesto 11
E. Análisis Termogravimétrico (TGA)
[0536] El TGA se utilizó para investigar la presencia de disolventes residuales en los lotes caracterizados e identificar la temperatura a la que se produce la descomposición de la muestra. Los datos TGA se recogieron en un sistema TGA/DSC 3+ STARe de Mettler Toledo.
[0537] La curva TGA para el solvato de heptano del Compuesto 11 preparado bajo la Condición de Secado 1 se proporciona en la FIG.<6>A. La curva TGA para el solvato de heptano del Compuesto 11 preparado bajo la Condición de Secado 2 se proporciona en la FIG.<6>B. La curva TGA para el solvato de heptano del Compuesto 11 preparado bajo la Condición de Secado 3 se proporciona en la FIG.<6>C. Cada una de las curvas de las FIGS.<6>A,<6>B y<6>C son sustancialmente similares entre sí.
Ejemplo 9: Preparación de (6S,12R)-17-ammo-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de clorhidrato), Compuesto 12
[0538]
Etapa 1: A/-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trif1uorometil)-3-piridil]carbamato de ferc-butilo
[0539]
[0540] A una solución de N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-W-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (500 mg, 0,6653 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió (2R)-pent-4-en-2-ol (350 pL, 3,401 mmol), carbonato de cesio (751 mg, 2,305 mmol) y yodocobre (31 mg, 0,1628 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 6 h en baño de aceite. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado y se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente poco profundo de 100% hexanos a 50% EtOAc en hexanos para obtener un aceite viscoso de color marrón claro, N-/2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de ferc-butilo (120 mg, 27%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 69.71 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.46 -7.28 (m, 5H), 5.91 - 5.72 (m, 2H), 5.24 (qt,J =6.1, 3.1 Hz, 1H), 5.16 -4.97 (m, 4H), 4.75 (d,J=11.0 Hz, 1H), 4.66 (d,J =11.0 Hz, 1H), 2.50 -2.40 (m, 4H), 2.32 (d,J=8.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d,J=6.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 656.24335, encontrada 657.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.84 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: N-[(12S)-12-benciloxi-6-metil-12-bis(trifluorometil)-6,15-dioxa-13,19-triazatriciclo[3,4,18]nonadeca-12.3.1.12,5(1),18-hexaen-2,4,9,14,16-il]carbamato de ferc-butilo (mezcla E/Z)
[0541]
[0542] A una solución desgasificada de [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazoMdin-2-iliden]-dicloro-[(2-isopropoxifenil)metileno]rutenio (32 mg, 0.05107 mmol) (catalizador Grubbs de 2a generación) en DCE (50 mL) se añadió una solución desgasificada de A/-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeferc-butilo (150 mg, 0,2284 mmol) en DCE (50 mL).2284 mmol) en DCE (50 mL) lentamente gota a gota bajo una corriente de flujo de nitrógeno burbujeando a través de la solución durante 30 min y la mezcla de reacción se calentó entonces a 50 °C durante 5 h. La reacción se detuvo y los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente poco profundo del 100% de hexanos al 30% de EtOAc en hexanos para proporcionar como mezcla de isómeros de olefina, W-[(12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (mezclaE/Z) (102 mg, 36%) que coeluyó con parte del material de partida sin reaccionar. ESI-M<s>m/zcalc. 628.21204, encontrada 629.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.36 minutos. Este material se utilizó directamente en el paso siguiente. ESI-MSm/zcalc. 628.21204, encontrada 629.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.36 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 -99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: N-[(12R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(l8),2,4,14,l6-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo
[0543]
[0544] A una solución de A/-[(12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamatodeferc-butilo (mezclaE/Z) (102 mg, 0,08114 mmol) en AcOH5 mL) se añadió Pd/C al 10% p/p (54 mg, 0,05074 mmol) en un matraz de 250 mL equipado con un balón de hidrógeno utilizando un adaptador de 3 vías. Sometido a vacío y rellenado con gas nitrógeno tres veces y luego sometido a vacío. Se llenó el recipiente con gas hidrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 h. Se sometió el recipiente a vacío y se rellenó con gas nitrógeno tres veces, después se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró para obtener N-[(12R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (120 mg, 96%) que se utilizó directamente en la etapa siguiente. ESI-MSm/zcalc. 540.1807, encontrada 541.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.57 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 4: (6S,12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de clorhidrato), Compuesto 12
[0545]
[0546] A una solución de N-[(12R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamatode terc-butilo(120mg, 0.2220 mmol) y se añadió TFA (500 mL, 6,490 mol) y diclorometano (1,5 mL) (solución preparada de 1:4 TFA/diclorometano) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h aproximadamente. Los disolventes se eliminaron por evaporación y el residuo se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó por HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de 40% a 85% de acetonitrilo en agua (+ 5 mM HCl) durante 30 minutos.0 minutos para producir como sólido marrón claro y el segundo diastereómero a eluir, (6S,12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de clorhidrato) (14,7 mg, 28%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7.78 (s, 1H), 4.72 (ddt,J=11.5, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.59 (h,J=7.5, 6.4 Hz, 2H), 1.54 -1.38 (m, 3H), 1.34 (d,J=6.3 Hz, 3H), 1.21 - 1.10 (m, 1H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 440.1283, encontrada 441.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.87 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = agua (0,05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 10: Preparación de (6S,12S)-17-ammo-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de clorhidrato), Compuesto 13
[0547]
Etapa 1: N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1S)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-W -terc-butoxicarboml-carbamato de tere-butilo
[0548]
[0549] A una solución de N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (800 mg, 1,065 mmol) en DMSO (10 mL) se añadió (2S)-pent-4-en-2-ol (550 pL, 5,345 mmol), carbonato de cesio (1,1 g, 3,376 mmol) y yodocobre (47 mg, 0,2468 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente poco profundo de 100% de hexanos a 30% de EtOAc en hexanos para obtener N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1 S)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (303 mg, 38%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.21 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.90 - 5.75 (m, 2H), 5.43 (qt,J=7.7, 3.9 Hz, 1H), 5.12 -4.98 (m, 4H), 4.81 (d,J= 11.1 Hz, 1H), 4.68 (d,J =11.0 Hz, 1H), 2.60 -2.47 (m, 4H), 2.39 -2.26 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 21H) ppm. Es I-m Sm/zcalc. 756.2958, encontrada 757.47 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.78 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: N-[(12S)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-tnazatnciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-N]carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[0550]
[0551] A una solución desgasificada de [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-iliden]-dicloro-[(2-isopropoxifenil)metileno]rutenio (43 mg, 0.06862 mmol) (catalizador Grubbs de 2a generación) en DCE (50 mL) se añadió una solución desgasificada de A/-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1 S)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (200 mg, 0.2643 mmol) en DCE (50 mL) lentamente gota a gota bajo una corriente de flujo de nitrógeno burbujeando a través de la solución durante 30 min y una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 5 h. La reacción se detuvo y los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente poco profundo del 100% de hexanos al 30% de EtOAc en hexanos para proporcionar como mezcla de isómeros de olefina, A/-[(12S)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamato de tere-butilo (mezclaE /Z) (150 mg, 45%) junto con algo de material de partida sin reaccionar que coeluyó con el producto. Este material se utilizó directamente en el Etapa siguiente sin más purificación. ESI-MSm/zcalc. 628.21204, encontrada 629.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.7 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: (6S,12S)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(tnfiuorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de clorhidrato), Compuesto 13
[0552]
[0553] A una solución de A/-[(72S)-6-benc¡loxM2-met¡l-6,15-bis(trifluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,l6-hexaen-17-il]carbamatodeferc-butilo (mezclaE /Z) (150 mg, 0,2386 mmol) en AcOH (5 mL) se añadió Pd/C al 10 % p/p (78 mg, 0,07329 mmol) en un matraz de 250 mL equipado con un balón de hidrógeno usando un adaptador de 3 vías. Sometido a vacío y rellenado con gas nitrógeno tres veces y luego sometido a vacío. Se llenó el recipiente con gas hidrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 h. Se sometió a vacío y se rellenó con gas nitrógeno tres veces, después se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró para obtener 125 mg de W -K ^ S ^ -h id ro x i-^ -m e til^ ^ -b is ^ r if lu o ro m e ti^ -^ ^ -d io x a ^ A ^ -tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamatodeferc-butilo como mezcla de diastereómeros. Este material se disolvió en una mezcla 1:3 de una solución premezclada de TFA (500 pl, 6,490 mmol) y diclorometano (1,5 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de 40% a 85% de acetonitrilo en agua (+ 5 mM HCl) durante 30 minutos.0 minutos para producir como sólido marrón claro y el primer enantiómero a eluir, (6S, ^ S ^ ^ -a m in o -^ -m e t il^ ^ -b is ^ r if lu o ro m e t i^ - ^ ^ -d io x a ^ A ^ -triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de clorhidrato) (20,6 mg, 36%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.42 (s, 1H), 4.75 (ddt,J=10.6, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.76 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.28 (t,J=7.6 Hz, 2H), 2.01 (d,J=5.7 Hz, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.50 (dd,J= 12.0, 6.5 Hz, 1H), 1.41 (d,J=6.3 Hz, 3H), 1.33 -1.26 (m, 1H), 0.89 (m, 1H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 440.1283, encontrada 441.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.82 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C-is (50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 11: Preparación de (6R,12S)-17-ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 14
[0554]
Etapa 1: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(trifluorometN)pent-4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-M]-6-[(1S)-1-metNbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-pirid il]carbamato de ferc-butilo
[0555]
[0556] A una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (417.3 mg, 0,7091 mmol) y (2R)-pent-4-en-2-ol (109,5 pL, 1,064 mmol) en tolueno (8,784 mL) se añadió trifenilfosfina (246,6 pL, 1,064 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 min, se añadió DIAD (223,5 pl, 1,135 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y después se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (1X), NH<4>Cl acuoso saturado (1X) y salmuera (1X), después se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 100% hexanos a 100% EtOAc dando como un jarabe claro, ligeramente amarillo, N-[2-[5-[(7R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(7S)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (433,8 mg, 93%).8 mg, 93%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 5.90 - 5.72 (m, 2H), 5.26 (q,J =6.1 Hz, 1H), 5.13 -4.97 (m, 4H), 4.83 (d,J=10.8 Hz, 1H), 4.68 (d,J=10.9 Hz, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 3H), 2.27 (d,J=11.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.36 (d,J =6.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 656.24335, encontrada 657.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.86 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[(6R,12S)-6-bencNoxM2-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[0557]
[0558] A una solución desgasificada de [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-iliden]-dicloro-[(2-isopropoxifenil)metileno]rutenio (378,2 mg, 0.6036 mmol) (catalizador Hoveyda Grubbs 2nd Gen) en tolueno (229 mL) agitando a 100 °C con un condensador de reflujo y nitrógeno burbujeando a través de la solución, se añadió una solución desgasificada de N-[2-[5-[(7R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1.,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1 S)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo (1.5269 g, 2,325 mmol) en tolueno (229 mL) lentamente gota a gota bajo una corriente de flujo de nitrógeno burbujeando a través de la disolución durante 10 min y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 60 min. La mezcla se retiró del baño de calentamiento y se añadió ácido 2-sulfanilpiridin-3-carboxílico (180,5 mg, 1,163 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 min y se concentró por evaporación rotatoria hasta obtener un residuo que se cromatografió en una columna C<18>de fase inversa de 275 g eluyendo con un gradiente de 50% a 100% de acetonitrilo en agua, dando como espuma blanquecina/amarillenta, N-[(6R,12S)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamato (mezcla E/Z) (324,3 mg, 22%). Es I-MSm/zcalc. 628.21204, encontrada 629.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.82 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: N-[(6R,12S)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de íerc-butilo
[0559]
[0560] A una solución de N-[(6R,12S)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamatodetere-butilo (mezclaE/Z) (324,3 mg, 0,5159 mmol) en AcOH (10.81 mL) y se añadió Pd/C al 10% p/p (168,7 mg, 0,1585 mmol, 50%húmedo con agua) y se hizo burbujear gas hidrógeno a través de la mezcla agitada durante 15 minutos, después se selló y tapó la reacción con un globo de hidrógeno y se agitó durante 16 h. Se añadió Pd/C al 10 % p/p (54,9 mg, 0,05159 mmol, 50 % húmedo con agua), se agitó durante 1 h, se purgó el matraz con nitrógeno y se filtró sobre Celite eluyendo con EtOAc. El filtrado se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente del 100% de hexanos al 100% de EtOAc, dando como espuma blancaN-[(6R,72S)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de tere-butilo (216 mg, 77%). Esi-MSm/zcalc. 540.1807, encontrada 541.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.61 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 4: (6R,12S)-17-Ammo-12-metil-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 14
[0561]
[0562] A una solución agitada de N-[(6R,12S)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamatodetere-butilo (216 mg, 0,3997 mmol) en diclorometano (2,16 mL) se añadió TFA (769,6 pL, 9,989 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró por evaporación rotatoria hasta obtener un residuo amarillo. El residuo se cromatografió en una columna C<18>de fase inversa de 100 g eluyendo con un gradiente de 50% a 100% de acetonitrilo en agua dando como sólido amarillo pálido, (6R, 72S)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (177,1 mg, 100%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 67.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.73 (dq,J=6.4, 3.1, 2.4 Hz, 1H), 2.56 (d,J=5.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.74 -1.64 (m, 1H), 1.59 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 3H), 1.34 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 1.22 - 1.10 (m, 1H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 440.1283, encontrada 441.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.02 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 12: Preparación de 16-ammo-12,12-dioxo-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12A6-tia-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 15 y 16-amino-12,12-dioxo-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12A6-tia-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 16
[0563]
Etapa 1: n-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-but-3-enilsulfonil-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo
[0564]
[0565] Una mezcla de N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (225 mg, 0,3530 mmol), but-3-ene-1-sulfinato (sal sódica) (150 mg, 1,055 mmol) y yodocobre (202 mg, 1,061 mmol) en DMSO (2,2 mL) se calentó a 100 °C durante 3 h, después se diluyó con éter y agua, se filtró a través de Celite, se particionaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO<4>) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 20% EtOAc en hexanos) proporcionó N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-but-3-enilsulfonil-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tercbutilo (99 mg, 41%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 610.36 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.41 -7.28 (m, 5H), 5.91 (dt,J=17.0, 8.5 Hz, 1H), 5.74 (ddt,J=16.8, 10.2, 6.5 Hz, 1H), 5.32 -5.17 (m, 2H), 5.10 -5.04 (m, 1H), 5.02 (dq,J=10.2, 1.3 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 10.9Hz, 1H), 4.67 (d,J=10.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.29 -3.14 (m, 2H), 2.65 -2.56 (m, 2H), 1.54 (s, 9H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 6-58.49, -73.15 ppm. ESI-MSm/zcalc. 676.179, encontrada 677.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.87 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035%CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[6-bendloxM2,12-dioxo-6,14-bis(trifluorometN)-18-oxa-12A6-tia-3,4,17-triazatricido[11.3.1.12,5]octadeca-1(16),2,4,8,13(17),14-hexaen-16-il]carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[0566]
[0567] En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, se añadió lentamente una solución de W-[2-[5-[1-bencilox¡-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-but-3-enilsulfonil-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de ferc-butilo (206 mg, 0.3045 mmol) en DCE (10 mL) a una solución de d¡cloro[1,3-b¡s(2,4,6-tr¡met¡lfen¡l)-2-imidazolid¡nil¡deno][[5-[(dimet¡lam¡no)sulfon¡l]-2-(1-met¡letox¡-O)fen¡l]met¡leno-C]ruten¡o(N) (34 mg, 0,04634 mmol) en DCE (10 mL).04634 mmol) en DCE (25 mL) calentado a 70 °C con burbujeo de N<2>a través de la solución. La mezcla se agitó a 70 °C con burbujeo de N<2>otros 90 min y después se evaporó el disolvente. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 20% EtOAc en hexanos) proporcionó A/-[6-benc¡loxi-12,12-d¡oxo-6,14-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-18-oxa-12A<6>-t¡a-3,4,17-triazatric¡clo[11.3.1.12,5]octadeca-1(16),2,4,8,13(17),14-hexaen-16-¡l]carbamato de ferc-butilo (mezclaE/Z)(92 mg, 44%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 89.46 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 5.88 - 5.64 (m, 2H), 4.92 (d,J=11.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J =11.6 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 1H), 3.59 (dt,J= 15.6, 5.9 Hz, 1H), 3.12 (dd,J= 14.6, 4.8 Hz, 1H), 2.87 -2.76 (m, 2H), 2.69 -2.62 (m, 1H), 1.58 (s, 9H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -58.84, -74.24 ppm; UV/vis Amax 233, 268, 322 nm. ESI-Ms m/z calc. 648.1477, encontrada 649.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.83 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: W-[6-hidroxM2,12-dioxo-6,14-bis(trifluorometM)-18-oxa-12A6-tia-3,4,17-triazatricido[11.3.1.12,5]octadeca-1(l6),2,4,13(17),14-pentaen-16-il]carbamato de tere-butilo
[0568]
[0569] Una mezcla de A/-[6-benc¡loxi-12,12-d¡oxo-6,14-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-18-oxa-12A<6>-t¡a-3,4,17-triazatric¡clo[11.3.1.12,5]octadeca-1(16),2,4,8,13(17),14-hexaen-16-¡l]carbamato de ferc-butilo (mezcla E/Z) (90 mg, 0,1304 mmol) y Pd/C (42 mg de 10 % p/p, 0,03947 mmol) en AcOH (850 pL) se agitó a temperatura ambiente bajo 180 psi H<2>en un recipiente a presión de acero inoxidable durante 36 h. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar W-[6-hidrox¡-12,12-d¡oxo-6,14-b¡s(tr¡fluoromet¡l)<' 18'° xa' 12A6' tia' 3>,4,17-triazatric¡clo[11.3.1.12,5]octadeca-1(16),2,4,13(17),14-pentaen-16-¡l]carbamato de terc-butilo (81 mg, 102%). ESI-MSm/zcalc. 560.1164, encontrada 561.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.69 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C; UV/vis Amax 233, 268, 323 nm.
Etapa 4: 16-Amino-12,12-dioxo-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12A6-tia-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(l7),2,4,13,15-pentaen-6-ol (enantiómero 1) y 16-ammo-12,12-dioxo-6,14-bis(trifluorometM)-18-oxa-12A6-tia-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol (enantiómero 2)
[0570]
[0571] W-[6-h¡drox¡-12,12-d¡oxo-6,14-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-18-oxa-12A<6>-t¡a-3,4,17-tr¡azatr¡c¡clo[11.3.1.12,5]octadeca-1(16),2,4,13(17),14-pentaen-16-¡l]carbamato de terc-but¡lo (81 mg, 0.13 mmol) se d¡solv¡ó en TFA (1,27 mL), agua (68 pL) y trMsopropMsMano (40 pL, 0,1953 mmol), y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n, después se evaporaron los d¡solventes. El res¡duo se somet¡ó a separac¡ón qu¡ral por cromatografía SFC usando una Ch¡ralPak AD (columna de 250 X 21,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con una fase móv¡l de 5% a 30% de metanol (5 mM NH<3>)/y d¡óx¡do de carbono a 10 mL/m¡n durante 10 .0 m¡n (volumen de ¡nyecc¡ón = 330 pL de soluc¡ón de 25mg/mL en metanol) dando como pr¡mer enant¡ómero a elu¡r 16-am¡no-12,12-d¡oxo-6,14-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-18-oxa-12A<6>-t¡a-3,4,17-tr¡azatr¡cyclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol (16 mg, 27%) como sól¡do cr¡stal¡no blanco.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 87.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H, D<2>O ¡ntercamb¡ado), 7.39 (s, 2H, D<2>O ¡ntercamb¡ado), 3.87 - 3.69 (m, 1H), 3.57 -3.41 (m, 1H), 2.30 -2.02 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 2H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d<6>) 8-58.27, -77.73; UV/v¡s Amax 230, 275, 353 nm. ESI-MSm/zcalc. 460.064, encontrada 461.0 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 1.04 m¡nutos. La pureza f¡nal se determ¡nó med¡ante HPLC-MS de fase ¡nversa ut¡l¡zando una columna Onyx Monol¡th¡c C<18>(50 x<4 , 6>mm) vend¡da por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble grad¡ente de 1 - 99% de fase móv¡l B durante 2,9 m¡nutos. Fase móv¡l A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móv¡l B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/m¡n, volumen de ¡nyecc¡ón = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
[0572] El segundo enant¡ómero a elu¡r fue 16-am¡no-12,12-d¡oxo-6,14-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-18-oxa-12A<6>-t¡a-3,4,17-tr¡azatr¡c¡clo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol (14,4 mg, 24%) como sól¡do cr¡stal¡no blanco.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 87.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H, D<2>O ¡ntercamb¡ado), 7.39 (s, 2H, D<2>O ¡ntercamb¡ado), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 2.31 - 2.00 (m, 4H), 1.70 (s, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d<6>) 8 -58.27, -77.73 ppm; Uv/v¡s Amax 230, 275, 353 nm. ESI-Ms m/z calc. 460.064, encontrada 460.9 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 1.04 m¡nutos. La pureza f¡nal se determ¡nó med¡ante HPLC-MS de fase ¡nversa ut¡l¡zando una columna Onyx Monol¡th¡c C<18>(50 x<4 , 6>mm) vend¡da por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble grad¡ente de 1 - 99% de fase móv¡l B durante 2,9 m¡nutos. Fase móv¡l A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móv¡l B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/m¡n, volumen de ¡nyecc¡ón = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
Ejemplo 13: Preparación de 21-ammo-6,19-bis(trifluorometM)-17,23-dioxa-3,4,22-triazatetracido[16.3.1.12,5.011,l6]tricosa-1(22),2,4,11(16),12,14,18,20-octaen-6-ol (sal de clorhidrato), Compuesto 17
[0573]
Etapa 1: 6-(2-alilfenoxi)-3-[bis(terc-butoxicarbonil)am ino]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0574]
[0575] A una solución de 3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (1,2 g, 2,403 mmol) en DMSO (12 mL) se añadió 2-alilfenol (380 pL, 2.911 mmol), carbonato de cesio (2,43 g, 7,458 mmol) y yodocobre (100 mg, 0,5251 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 30 min en baño de aceite. La LCMS muestra la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de 100% hexanos a 100% EtOAc para obtener 6-(2-alilfenoxi)-3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (612 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.85 (s, 1H), 7.30 -7.25 (m, 2H), 7.20 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 5.88 (ddt,J =16.8, 10.1,<6 .6>Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (d,J=6.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 18H) ppm; ESI-MSm/zcalc. 552.2083, encontrada 453.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.75 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035%CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: 6-(2-ANMphenoxi)-3-(íerc-butoxicarbonMammo)-5-(tnfluorometM)pindma-2-carboxíMco
[0576]
[0577] A una solución de 6-(2-alilfenoxi)-3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (612 mg, 1,108 mmol) en THF<( 8>mL), MeOH<( 8>mL) y agua<( 8>mL) se añadió LiOH<( 8 6>mg, 3,591 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min.
[0578] El THF y el metanol se eliminaron a presión reducida y después se añadieron cuidadosamente 10 mL de HCl (10%) hasta pH ~<6>y el producto se extrajo con EtOAc (2 X 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío durante 12 horas para obtener como sólido amarillo ácido 6-(2-alilfenoxi)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (482 mg, 99%). ESI-MS m/z calc. 438.14026, encontrada 439.13 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.69 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: W-[6-(2-alMfenoxi)-2-[[[2-bencMoxi-2-(tnfluorometM)pent-4-enoM]ammo]carbamoM]-5-(tnfluorometM)-3-piridil]carbam ato de terc-butilo
[0579]
[0580] A una solución de ácido 6-(2-alilfenoxi)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (394,8 mg, 09006 mmol) y 2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (312,5 mg, 1,084 mmol) en DMF (5 mL) se añadió DIEA (527,0 pL, 3,026 mmol), seguido de HATU (526,6 mg, 1,385 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de 100% hexanos a 30% EtOAc-hexanos para obtener N-[6-(2-alilfenoxi)-2-[[[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4enoil]amino]carbamoil]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (543 mg,<8 5>%). ESI-MSm/zcalc. 708.2383, encontrada 808.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.7 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 4:N[6-(2-alilfenoxi)-2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbam ato de terc-butilo
[0581]
[0582] A una solución de N-[6-(2-alilfenoxi)-2-[[[2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4enoil]amino]carbamoil]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de ferc-butilo (630 mg, 0,8890 mmol) en acetonitrilo (75 mL) se añadió DIEA (500 pL, 2,871 mmol) y se calentó a 70 °C, después se añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (255 mg, 1,338 mmol) en 3 porciones (85 mg cada porción en intervalos de 10 min). La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se extinguió con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente del 100% de hexanos al 30% de EtOAc para obtener N-[6-(2-alilfenoxi)-2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (336 mg, 55%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 69.72 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.25 (m, 5H), 5.90 - 5.72 (m, 2H), 5.23 - 5.10 (m, 2H), 4.96 - 4.87 (m, 2H), 4.66 (d,J =10.9 Hz, 1H), 4.52 (d,J=10.9 Hz, 1H), 3.29 (dd,J=11.3, 6.8 Hz, 2H), 3.10 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 690.22766, encontrada 691.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.81 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 5: N-[6-(benciloxi)-6,19-bis(trifluorometil)-17,23-dioxa-3,4,22-triazatetraciclo[16.3.1.12,5.011,16]tricosa-1(22),2,4,8,11(16),12,14,18,20-nonaen-21-il]carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[0583]
[0584] A una solución desgasificada de bencilideno-[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]-diclororutenio;triciclohexilfosfano (6 mg, 0.007067 mmol) (catalizador Grubbs-2nd Gen) en DCE (30 mL) se añadió una solución desgasificada de N-[6-(2-alilfenoxi)-2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeferc-butilo (212 mg, 0.3070 mmol) en DCE (30 mL) lentamente gota a gota bajo una corriente de flujo de N<2>burbujeando a través de la solución durante 30 min y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 5h. La temperatura se aumentó a 70 °C y la mezcla de reacción se calentó durante toda la noche. La reacción se detuvo y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente poco profundo de 100% hexanos a 30% EtOAc-hexanos para obtener N-[6-(benciloxi)-6,19-bis(trifluorometil)-17,23-dioxa-3,4,22-triazatetraciclo[16.3.1.12,5.011,16]tricosa-1(22),2,4,8,11(16),12,14,18,20-nonaen-21-il]carbamato de terc-butilo (mezcla E/Z) (126 mg, 62%). ESI-MSm/zcalc. 662.1964, encontrada 663.19 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.74 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa<6>: W-[6-hidroxi-6,19-bis(trifluorometN)-17,23-dioxa-3,4,22-triazatetraciclo[16.3.1.12,5.011,16]tNcosa-1(22),2,4,11(16),12,14,18,20-octaen-21-il]carbamato de íerc-butilo
[0585]
[0586] A una solución de una mezcla isomérica ~1:1 de N-[6-(benciloxi)-6,19-bis(trifluorometil)-17,23-dioxa-3,4,22-triazatetracido[16.3.1.12,5.011,16]tricosa-1(22),2,4,8,11(16),12,14,18,20-nonaen-21-il]carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z) (120 mg, 0.1811 mmol) y N-[6-(2-alilfenoxi)-2-[5-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (120 mg, 0.1998 mmol) en AcOH (5 mL) se añadió Pd/C (42 mg de 10 % p/p, 0,03947 mmol) en un matraz de fondo redondo equipado con un globo de H<2>utilizando un adaptador de 3 vías. Sometido a vacío y rellenado con gas nitrógeno tres veces y luego sometido a vacío. Se llenó el matraz con gas hidrógeno y se agitó la mezcla durante 15 horas. Se sometió a vacío y se rellenó con gas nitrógeno tres veces, después se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró y se secó al alto vacío. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente poco profundo de 100% hexanos a 30% EtOAc-hexanos para obtenerN-[6-h/drox/-6,19-bis(trifluorometil)-17,23-dioxa-3,4,22-triazatetraciclo[16.3.1.12,5.011,16]tricosa-1(22),2,4,11(16),12,14,18,20-octaen-21-il]carbamato (14,2 mg, 27%); ESI-MSm/zcalc. 574.1651, encontrada 575.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.31 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 7: 21-Ammo-6,19-bis(trifluorometN)-17,23-dioxa-3,4,22-triazatetraciclo[16.3.1.12,5.011,16]tNcosa-1(22),2,4,11(16),12,14,18,20-octaen-6-ol (sal de clorhidrato), Compuesto 17
[0587]
[0588] A una solución de N-[6-hidroxi-6,19-bis(trifluorometil)-17,23-dioxa-3,4,22-triazatetraciclo[16.3.1.12,5.011,16]tricosa-1(22),2,4,11(16),12,14,18,20-octaen-21-il]carbamato (13 mg, 0,02263 mmol) se añadió TFA (100 pL, 1,298 mmol) y DCM (400 pL) (solución prehecha de 1.: 4 TFA-DCM) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h. La LCMS muestra la finalización de la reacción. Se eliminaron los disolventes y se disolvieron en DMSO (1 mL) y el residuo se purificó por un método de HPLC-MS de fase inversa utilizando un gradiente doble de 50 - 99% de fase móvil B durante 15.0 minutos (fase móvil A = H<2>O (5 mM HCl); fase móvil B = CH<3>CN) para obtener 21-amino-6,19-bis(trifluorometil)-17,23-dioxa-3,4,22-triazatetraciclo[16.3.1.12,5.011,16]tricosa-1(22),2,4,11(16),12,14,18,20-octaen-6-ol (sal clorhidrato) (2,6 mg, 22%) como sólido amorfo blanquecino.<1>H n Mr (400 MHz, Cloroformo-d) 67.49 (s, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.92 (d,J=5.2 Hz, 2H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 474.11267, encontrada 475.13 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.76 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C i<8>(50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 14: Preparación de (15R)-20-ammo-8-fluoro-15-metN-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.17,11]tricosa-1(21),2,4,7(22),8,10,17,19-octaen-6-ol (par de diastereómeros), Compuesto 18
[0589]
Etapa 1: Ácido 3-[bis(terc-butoxicarboml)ammo]-6-[(1K)-1-metNbut-3-enoxi]-5-(trifluorometN)pmdma-2-carboxílico
[0590]
[0591] A una solución de 3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1,001 mmol) en DMSO (2 mL) se añadió (2R)-pent-4-en-2-ol (160 pL, 1,555 mmol) y carbonato de cesio (504 mg, 1,547 mmol) y yodocobre (47 mg, 0,2468 mmol).555 mmol), carbonato de cesio (504 mg, 1,547 mmol) y yodocobre (47 mg, 0,2468 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo picado, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 100% hexanos a 30% EtOAc-hexanos para obtener ácido 3-[bis(tercbutoxicarbonil)amino]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (64 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 610.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.73 (ddt,J= 17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.20 (p,J= 6.4 Hz, 1H), 5.17 -5.07 (m, 2H), 2.48 (dt,J= 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.37 (dt,J=14.1,6.9 Hz, 1H), 1.45 (d,J = 3.0Hz, 18H), 1.34 (d,J=6.3 Hz, 3H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 490.1927, encontrada 391.2 (M-Boc)+. Tiempo de retención: 0.5 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-íerc-butoxicarbonil-W-[6-[(1R)-1-metNbut-3-enoxi]-2-[5-[2,2,2-tN fluoro-1-(2-fluoro-5-iodo-1[eml)-1-hidroxi-etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0592]
[0593] A una solución agitada precalentada a 50 °C de ácido 3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (120 mg, 02447 mmol) y 2,2,2-trifluoro-1-(2-fluoro-5-iodo-fenil)etanona (121 mg, 0,3805 mmol) en DMF (2 mL) se añadió (isocianoimino)trifenilfosforano (113 mg, 0,3738 mmol) a la vez. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua y salmuera consecutivamente, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 100% hexanos a 50% EtOAc-hexanos para proporcionar un aceite viscoso de color marrón claro, N-terc-butoxicarbonil-N-[6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-2-[5-[2,2,2-trifluoro-1-(2-fluoro-5-iodo-fenil)-1-hidroxi-etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo (103 mg, 51%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.17 (d,J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (ddd,J=8.6, 4.6, 2.2 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J =10.4, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 5.79 (ddtd,J= 17.4, 10.9, 7.1,4.0 Hz, 1H), 5.38 (hept,J= 6.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 2H), 4.84 (d,J =3.9 Hz, 1H), 2.53 (dtd,J= 13.7, 6.7, 2.9 Hz, 1H), 2.42 (dt,J=13.7, 6.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.38 (dd,J=4.1, 2.1 Hz, 18H) ppm. ESI-m Sm/zcalc. 832.12036, encontrada 733.1 (M-Boc)+. Tiempo de retención: 0.79 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: W-[(15R)-8-fluoro-6-hidroxM5-metN-6,18-bis(trifluorometN)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.17,11]tricosa-1(21),2,4,7(22),8,10,12,17,19-nonaen-20-il]carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[0594]
[0595] A una solución agitada de N-terc-butoxicarbonil-A/-[6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-2-[5-[2,2,2-trifluoro-1-(2-fluoro-5-iodo-fenil)-1-hidroxi-etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo (100 mg, 0,1201 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió acetato de paladio (II) (8 mg, 0,03563 mmol) seguido de tris-o-tolilfosfano (21 mg, 0,06900 mmol) y trietilamina (60 pL, 0,4305 mmol) y la solución se hizo burbujear con N<2>durante 1 min, después se calentó mediante irradiación de microondas a 120 °C durante 0,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con NH<4>Cl acuoso saturado (1X) y salmuera (1X), después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo. El material resultante se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó mediante un método de HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Luna C<18>(75 x<30>mm, tamaño de partícula de 5 pm) vendida por Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), y un gradiente doble de 50 - 99% de fase móvil B durante 15.0 minutos (fase móvil A = H<2>O(HCl 5 mM), fase móvil B = acetonitrilo, caudal = 50 mL/min, volumen de inyección = 950 pL y temperatura de columna = 25 °C, dando un sólido amarillo, N-[(15R)-8-fluoro-6-hidroxi-15-metil-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.17,11]tricosa-1(21),2,4,7(22),8,10,12,17,19-nonaen-20-il]carbamato de terc-butilo (mezclaE/Z)(21 mg, 29%). ESI-MSm/zcalc. 604.15564, encontrada 605.03 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.55 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 |jm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 jL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 4: (15R)-20-Ammo-8-fluoro-15-metN-6,18-bis(trifluorometM)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetracido[15.3.1.12,5.17,11]tricosa-1(2l),2,4,7(22),8,10,17,19-octaen-6-ol (par de diastereómeros), Compuesto 18
[0596]
[0597] Parte 1: A una solución de W-[('/5R)-8-fluoro-6-hidroxi-15-metil-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.17,11]tricosa-1(21),2,4,7(22),8,10,12,17,19-nonaen-20-il]carbamatodetere-butilo (mezclaE/Z)(20 mg, 0.03309 mmol) en etanol (2 mL) se añadió Pd/C (18 mg de 10 % p/p, 0,01691 mmol) en un matraz de fondo redondo equipado con un globo de H<2>utilizando un adaptador de 3 vías. La mezcla se sometió a vacío y se rellenó con gas nitrógeno tres veces y luego se sometió a vacío. Se llenó el matraz con gas hidrógeno y se agitó la mezcla durante 15 horas. La mezcla se sometió a vacío y se rellenó con gas nitrógeno tres veces, después se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró y se secó a alto vacío.
[0598] Parte 2: El material del Etapa 1 se disolvió en TFA (100 jl, 1,298 mmol) y DCM (400 j l) (solución preparada de 1: 4 TFA-DCM) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1h. Se eliminaron los disolventes y se disolvieron en DMSO (1 mL) y el residuo se purificó por un método de HPLC-MS de fase inversa usando un gradiente doble de 30 - 99% de fase móvil B durante 15.0 minutos utilizando una fase móvil A = H<2>O 5 mM HCl) y una fase móvil B = acetonitrilo para obtener (15R)-20-amino-8-fluoro-15-metil-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.17,11]tricosa-1(21),2,4,7(22),8,10,17,19-octaen-6-ol (2 mg, 12%) como mezcla diastereomérica. ESI-MSm/zcalc. 506.1189, encontrada 507.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,93 minutos; La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH Ce (50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 jm ) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 jL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 15: Preparación de (6R,13S)-17-Amino-13-oxido-6,15-bis(trifluorometM)-19-oxa-13-tioma-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 19, y (6R,13R)-17-amino-13-oxido-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13-tionia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 20
[0599]
Etapa 1: (6R,13S)-17-Amino-13-oxido-6,15-bis(trifluorometM)-19-oxa-13-tioma-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 19, y (6R,13R)-17-amino-13-oxido-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13-thionia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 20
[0600]
[0601] A una solución de (6R)-17-am¡no-6,15-b¡s(trifluoromet¡l)-19-oxa-13-tia-3,4,18-tnazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (56 mg, 0,127 mmol) en EtOAc (1.5 mL) enfriado por baño de hielo se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (802 pL de 0,11 M, 0,088 mmol) como solución en EtOAc y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. Después se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (227 pL de 0,11 M, 0,025 mmol) como solución en EtOAc y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos más. Después se añadió más ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (85 pl de 0,11 M, 0,0094 mmol) como solución en EtOAc y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. Después la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y MeOH (1 mL) y se lavó con Na<2>S<2>O<3>al 5%, NaHCO<3>1 M, se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de SiO<2>, 10-50% de una solución (10% de MeOH en EtOAc) a hexanos durante 20 min) eluyendo primero 2.3 mgs (4%) de material de partida recuperado (6R)-17-amino-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-19-oxa-13-t¡a-3,4,18-tr¡azatr¡c¡do[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol. La elución continuada proporcionó ^ R ^ ^ -^ -a m in o -^ -o x id o -D ^ -b is ^ r if lu o ro m e ti^ -^ -o x a -^ - t io m a ^ A ^ -tnazatndclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (2.6 mg, 4%). La elución continuada proporcionó (6R,13S)-17-am¡no-13-ox¡do-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-19-oxa-13-t¡on¡a-3,4,18-t^azatr¡ddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol y a continuación una mezcla de(6R,f3S)-17-am¡no-13-ox¡do-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-19-oxa-13-t¡on¡a-3,4,18-tr¡azatr¡c¡do[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol and (6R, •/3R)-17-amino-13-oxido-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-19-oxa-13-th¡on¡a-3,4,18-tr¡azatr¡c¡do[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol.
[0602] La mezcla de (6R,13S)-17-am¡no-13-ox¡do-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-19-oxa-13-t¡on¡a-3,4,18-tnazatndclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol y (6R,13R)-17-am¡no-13-ox¡do-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-19-oxa-13-t¡on¡a-3,4,18-tr¡azatr¡c¡do[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol se disolvió en 1:1 MeOH/acetonitrilo y se sometió a HPLC preparativa eluyendo con acetonitrilo al 30-70% frente a HCl 5 mM en agua a 50 mL/min durante 14 min a través de una columna Luna 5 pM C-is 100Á 75 * 30 mm para proporcionar el primer eluyente como un sólido blanco (6R,13R)-17-am¡no-13-ox¡do-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-19-oxa-13-t¡on¡a-3,4,18-tnazatndclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (18 mg, 31%):<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 87.82 (s, 1H), 3.80 (td,J= 12.5, 5.1 Hz, 1H), 3.15 (td,J= 12.4, 3.8 Hz, 1H), 2.37 (td,J= 13.0, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.95 -1.84 (m, 1H), 1.83 -1.65 (m, 4H), 1.59 (t,J= 8.6 Hz, 2H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Metanold<4>) 8 -60.52, -80.84 ppm; ESI-MS m/z calc. 458.08472, encontrada 459.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.94 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C-is (50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C. La elución continuada proporcionó el segundo eluyente (6R,13S)-17-am¡no-13-ox¡do-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-19-oxa-13-t¡on¡a-3,4,18-tr¡azatr¡c¡do[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (19 mg, 33%):<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 87.81 (s, 1H), 3.75 (td,J=12.7, 4.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.72 (dddd, J= 32.5, 20.0, 13.7, 8.0 Hz, 6H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d<4>) 8 -60.41, -80.81; ESI-MS m/z calc. 458.08472, encontrada 459.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.09 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
Etapa 2: Caracterización de la forma sólida del Compuesto 19 cristalino (forma pura)
[0603] El Compuesto 19 (15 mg) se disolvió en 0,45 mL de metanol. La solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se forman cubos con caras ligeramente opacas.
[0604] Se hicieron crecer cristales individuales del Compuesto 19 cristalino (forma pura) enfriando lentamente una solución de metanol de 80 °C a 25 °C. Los datos de difracción de rayos X se adquirieron a 100 K en un difractómetro Bruker equipado con radiación Mo Ka (A=0,71073 Á) y un detector CCD. La estructura se resolvió y refinó utilizando los programas SHELX (Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122). Los resultados se resumen en la Tabla 10 a continuación.
Tabla 10: Elucidación monocristalina del Compuesto 19 cristalino (forma pura)
Etapa 3: Caracterización de la forma sólida del Compuesto 20 cristalino (forma pura)
[0605] El Compuesto 20 (10 mg) se disolvió en 0,3 mL de metanol. La solución se calentó y luego se enfrió a temperatura ambiente durante 2 horas. Se obtuvieron prismas rectangulares transparentes.
[0606] Cristales individuales cristalinos del Compuesto 20 (forma pura) crecieron por enfriamiento lento de una solución de metanol. Los datos de difracción de rayos X se adquirieron a 100 K en un difractómetro Bruker equipado con radiación Mo Ka (A=0,71073 A) y un detector CCD. La estructura se resolvió y refinó utilizando los programas SHELX (Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122) y los resultados se resumen en la Tabla 11 a continuación.
Tabla 11: Elucidación monocristalina del Compuesto 20 cristalino (forma pura)
Ejemplo 16: (6R)-17-Amino-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 21
[0607]
Etapa 1: 1-But-3-enilsulfanilsulfonil-4-metilbenceno
[0608]
[0609] Una mezcla de 1-metil-4-sulfidosulfonil-benceno (sal potásica) (2000 mg, 8,836 mmol), y 4-yodobut-1-eno (913 pL, 8,026 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a 60 °C durante 30 min, después se diluyó con éter y se lavó con agua (2X) y salmuera, se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-15% EtOAc en hexanos durante 15 min) para proporcionar 1-but-3-enilsulfanilsulfonil-4-metilbenceno (1,516 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>7.87 -7.78 (m, 2H), 7.35 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.68 (ddt,J =17.0, 10.4, 6.7 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 3.05 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 2H) ppm. ESI-MS m/z calc. 242.04352, Tiempo de retención: 0.6 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035%CF<3>CO<2>H). Caudal = 1.5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[2-[5-[(1R)-1-bencMoxM-(tnfluorometM)pent-4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-M]-6-but-3-emlsulfaml-5-(tnfluorometN)-3-pmdN]carbamato de íerc-butilo
[0610]
[0611] Al N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3piridil]carbamatodeferc-butilo (57 mg, 0,08750 mmol) en éter (1,15 mL) a -78 °C se añadió n-BuLi (76 pL de 2,5 M, 0,1900 mmol) como solución en hexanos y la mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min, después se añadió gota a gota una solución de 1-but-3-enilsulfanilsulfonil-4-metilbenceno (28 mg, 0,1155 mmol) en éter (285 pL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min y a 0 °C durante 15 min. La mezcla se diluyó con NH<4>Cl 1 M en agua y éter y después se particionó. La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO<3>1 M, se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% EtOAc en hexanos durante 15 min) y proporcionó N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-but-3-enilsulfanil-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeferc-butilo (33 mg, 57%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 89.95 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.94 - 5.65 (m, 2H), 5.13 -4.97 (m, 4H), 4.84 (d,J =10.8 Hz, 1H), 4.68 (d,J= 10.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.62 - 2.16 (m, 6H), 1.56 (s, 9H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -63.55, -72.90 ppm. ESI-MS m/z calc. 658.20483, encontrada 659.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.09 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C-is (50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: W-[(6R)-6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13-tia-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(l8),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z)
[0612]
[0613] Se añadió gota a gota una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-but-3-enilsulfanil-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeferc-butilo (209 mg, 0,3173 mmol) en<d>C<e>(15 mL) se añadió gota a gota a una solución precalentada a 80 °C de bencilideno-[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]-diclororutenio;triciclohexilfosfano (40 mg, 0,04712 mmol) en DCE (15 mL) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 45 min. Después se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% EtOAc en hexanos durante 15 min) para proporcionar N-[(6R) -6-8enc//ox/-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (mezclaE/Z)(158 mg, 79%). ESI-Msm/zcalc. 630.1735, encontrada 631.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.67 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 4: W-[(6R)-6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13-tia-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de tere-butilo
[0614]
[0615] Se mezcló N-[(6R)-6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]carbamatodeferc-butilo (mezclaE /Z) (158 mg, 0,2506 mmol) y Pd/C (50 mg de 10 % en peso) en EtOAc('800 pL) y MeOH (800 pL) se agitó a temperatura ambiente bajo 200 psi de H<2>en un recipiente a presión de acero inoxidable durante 23 h. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionarN-[(6R)-6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamatodeferc-butilo (160 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 89.70 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 5H), 4.86 (d,J =11.2 Hz, 1H), 4.79 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 3.06 (ddt,J= 13.8, 9.5, 4.8 Hz, 2H), 2.44 (dt,J= 15.8, 8.5 Hz, 1H), 2.27 (dt,J= 14.5, 7.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.78 (dq,J= 13.7, 6.7 Hz, 2H), 1.64 (dt,J =12.8, 6.7 Hz, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 13H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -63.64, -74.38 ppm. ESI-MSm/zcalc. 632.1892, encontrada 633.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.7 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035%CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 5: (6R)-17-Ammo-6,15-bis(tnfluorometN)-19-oxa-13-tia-3,4,18-triazatndclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 21
[0616]
[0617] A una solución de W-[(6R)-6-benciloxi-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13-tia-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamatodetere-butilo (57 mg, 0,090 mmol) en DCM (2 mL) a 0 °C se añadió BCh (2 mL de 1 M, 2,00 mmol) como solución en DCM y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Después se evaporó la mezcla y el residuo se disolvió en EtoAc (70 mL) y metanol (0,5 mL) y se lavó con NaHCO<3>1 M, salmuera, se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-25% EtOAc en hexanos durante 15 min) para proporcionar (6R)-17-amino-6,15-bis(trifluorometil)-19-oxa-13-tia-3,4,18-triazatricyclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (61 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d^ 6 7.62 (s, 1H), 3.16 (ddd,J =13.7, 12.1, 4.2 Hz, 1H), 2.97 (td,J= 13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.35 (ddd,J =14.4, 11.2, 3.3 Hz, 1H), 2.20 (dddt,J= 19.8, 14.3, 10.6, 5.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.50 (m, 7H) ppm; 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) 6 -64.96, -80.84 ppm. ESI-MSm/zcalc. 442.0898, encontrada 443.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.61 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
Ejemplo 17: (6R)-16-ammo-6,14-bis(tnfluorometN)-18-oxa-12-tia-3,4,17-tNazatnciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol, Compuesto 22
[0618]
Etapa 1: N-[2-[5-[(1R)-1-bendloxM-(tnfluorometM)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-M]-6-but-3-emlsulfaml-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0619]
[0620] Al N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (96 mg, 0,1506 mmol) en éter (1,8 mL) a -78 °C se añadió n-BuLi (130 pL de 2,5 M, 0,3250 mmol) como solución en hexanos, después se añadió gota a gota una solución de 1-but-3-enilsulfanilsulfonil-4-metilbenceno (48 mg, 0,1981 mmol) en éter (500 pL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min y a 0 °C durante 15 min. La mezcla se diluyó con NH<4>Cl 1 M en agua y éter y después se particionó. La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO<3>1 M, se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% EtOAc en hexanos durante 15 min) para proporcionar N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-but-3-enilsulfanil-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (42 mg, 43%).<1>H NMR (400 M<h z>, Cloroformod) 69.94 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.40 -7.28 (m, 5H), 6.09 -5.76 (m, 2H), 5.25 (dd,J =17.0, 1.5 Hz, 1H), 5.22 -5.18 (m, 1H), 5.07 (dd,J= 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.01 (dd,J =10.2, 1.6 Hz, 1H), 4.83 (d,J =10.9 Hz, 1H), 4.68 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.31 (td,J =7.1,2.8 Hz, 2H), 3.21 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 2.48 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformod) 6 -63.56, -73.16 ppm. ESI-MSm/zcalc. 644.1892, encontrada 645.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.7 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035%CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[(6R)-6-benciloxi-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12-tia-3,4,17-triazatricido[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,8,13,15-hexaen-16-il]carbamato de íerc-butilo (mezclaE/Z)
[0621]
[0622] Una solución de N-[2-[5-[('/R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-but-3-enilsulfanil-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (140 mg, 0.2172 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió gota a gota a una solución precalentada a 120 °C de 1,3-bis(o-tolil)-4,5-dihidroimidazol;dicloro-[(2-isopropoxifenil)metileno]rutenio (19 mg, 0,03330 mmol) en tolueno (10 mL) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 45 min. A continuación se añadió más 1,3-bis(o-tolil)-4,5-dihidroimidazol;dicloro-[(2-isopropoxifenil)metileno]rutenio (12 mg, 0,02103 mmol) y se continuó calentando a 120 °C durante 55 min y este proceso se llevó a cabo una vez más con precisión. A continuación se añadió más 1,3-bis(o-te///)-4,5-dihidroimidazol;dicloro-[(2-isopropoxifenil)metileno]rutenio (2,7 mg, 0,004733 mmol) y se continuó calentando a 120 °C durante 60 min y este proceso se llevó a cabo dos veces más con precisión. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de SiO<2>, 0-30% de una solución de EtOAc al 10% en hexanos a partir de hexanos al 100% durante 20 min) para proporcionarN-[(6R)-6-bene/7ox/-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12-tia-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(16),2,4,8,13(17),14-hexaen-16-il]carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z)(20 mg, 13%). ESI-MSm/zcalc. 616.1579, encontrada 617.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.62 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: R-[(6R)-6-bencNoxi-6,14-bis(trifluorometN)-18-oxa-12-tia-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-16-il]carbamato de íerc-butilo
[0623]
[0624] Una mezcla de N-[(6R)-6-benciloxi-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12-tia-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(16),2,4,8,13(17),14-hexaen-16-il]carbamatodetere-butilo (mezclaE/Z) (24 mg, 0.03309 mmol), y paladio sobre carbono (11 mg de 10%p/p, 0,01034 mmol) en EtOAc (300 pL) y MeOH (300 pL) se agitó a temperatura ambiente bajo 200 psi de H<2>durante 40 h, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-30% de una solución de EtOAc al 10% en hexanos a partir de hexanos al 100% durante 18 min) para proporcionar N-[(6R)-6-benciloxi-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12-tia-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(16),2,4,13(17),14-pentaen-16-il]carbamato de tere-butilo (16 mg, 78%). E<s>I-MSm/zcalc. 618.1735, encontrada 619.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.64 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 -99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 4: (6R)-16-ammo-6,14-bis(tN fluorometN)-18-oxa-12-tia-3,4,17-tnazatnciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol, Compuesto 22
[0625]
[0626] A una solución de W-[(6R)-6-benciloxi-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12-tia-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(16),2,4,13(17),14-pentaen-16-il]carbamatodetere-butilo (16 mg, 0,02587 mmol) en DCM (160 pL) a 0 °C se añadió BCh (520 pL de 1 M, 0,5200 mmol) como solución en d Cm y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después se evaporó la mezcla y el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL) y metanol (2 mL) y se lavó con NaHCO<3>1 M, salmuera, se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-25% EtOAc en hexanos durante 15 min) para proporcionar (6R)-16-amino-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12-tia-3,4,17-triazatricyclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol (4,5 mg, 41% ).1H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 67.47 (s, 1H), 3.05 (td,J =13.1,4.3 Hz, 1H), 2.87 (td,J= 13.6, 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.25 -2.00 (m, 3H), 1.91 -1.84 (m, 1H), 1.79 (dq,J =10.9, 6.3, 5.9 Hz, 2H), 1.50 (p,J =5.5 Hz, 2H) ppm; 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) 6 -64.87, -80.28ppm. ESI-<m>Sm/zcalc. 428.07416, encontrada 429.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.49 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 x<4 , 6>mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
Ejemplo 18 Preparación de (6R)-16-ammo-12-oxido-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12-tioma-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 23, y (6R)-16-amino-12-oxido-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12-tionia-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-<6>-ol (enantiómero 2), Compuesto 24
[0627]
Etapa 1: (6R)-16-Ammo-12-oxido-6,14-bis(trifluorometil)-18-oxa-12-tioma-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 23, y (6R)-16-amino-12-oxido-6,l4-bis(trifluorometil)-18-oxa-12-thionia-3,4,17-triazatriciclo[11.3.1.l2,5]octadeca-1(17),2,4,l3,15-pentaen-<6>-ol (enantiómero 2), Compuesto 24
[0628]
[0629] A una solución de (6R)-16-am¡no-6,14-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-18-oxa-12-t¡a-3,4,17-tr¡azatnc¡clo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol (3,7 mg, 0,0086 mmol) en EtOAc (222.0 pL) enfr¡ado por baño de h¡elo se añad¡ó ác¡do 3-clorobencenocarboperoxo¡co (44 pL de 0,11 M, 0,0048 mmol) como soluc¡ón en EtOAc y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 m¡n. A continuación se añad¡ó ác¡do 3-clorobencenocarboperoxo¡co (20 pl de 0,11 M, 0,0022 mmol) como soluc¡ón en EtOAc y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 m¡nutos más. Después se añad¡ó más ác¡do 3-clorobencenocarboperoxo¡co (8 pl de 0,11 M, 0,00088 mmol) como soluc¡ón en EtOAc y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 15 m¡n. Después la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y MeOH (1 mL) y se lavó con Na<2>S<2>O<3>al 5%, NaHCO<3>1 M, se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El res¡duo de la mezcla se d¡solv¡ó en 1:1 MeOH/aceton¡tr¡lo y se somet¡ó a HPLC preparat¡va eluyendo con aceton¡tr¡lo al 30 - 99% frente a HCl 5 mM en agua a 50 mL/m¡n durante 14 m¡n a través de una columna Luna 5 pM C-is 100Á 75X30 mm para proporc¡onar el pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón como un sólido blanco (6R)-16-am¡no-12-ox¡do-6,14-b¡s(tr¡fluorometil)-18-oxa-12-t¡on¡a-3,4,17-tr¡azatr¡c¡clo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol (enant¡ómero 1) (2 mg, 52%).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 87.77 (s, 1H), 3.83 (ddd,J =13.1, 11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.06 (ddd,J =13.2, 11.1, 3.8 Hz, 1H), 2.38 (dt,J= 15.3, 7.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.67 (m, 2H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d<4>) 8 -60.67, -80.30 ppm. ESI-MS m/z calc. 444.0691, encontrada 445.0 (M+1)+; Tiempo de retenc¡ón: 1.0 m¡nutos. La pureza f¡nal se determ¡nó med¡ante HPLC-MS de fase ¡nversa ut¡l¡zando una columna Onyx Monol¡th¡c C-is (50 x<4 , 6>mm) vend¡da por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble grad¡ente de 1 - 99% de fase móv¡l B durante 2,9 m¡nutos. Fase móv¡l A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móv¡l B = aceton¡tr¡lo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/m¡n, volumen de ¡nyecc¡ón = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
[0630] La eluc¡ón cont¡nuada proporc¡onó como sólido blanco (6R)-16-am¡no-12-ox¡do-6,14-b¡s(tr¡fluorometil)-18-oxa-12-t¡on¡a-3,4,17-tr¡azatr¡c¡clo[11.3.1.12,5]octadeca-1(17),2,4,13,15-pentaen-6-ol (enantiómero 2) (1,6 mg, 42%).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d<4>) 87.76 (s, 1H), 3.64 (td,J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.22 (dd,J =13.1, 3.8 Hz, 1H), 2.43 (dp,J= 9.1,6.4, 4.3 Hz, 1H), 2.28 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 1.75 (ddt,J =34.2, 7.8, 3.7 Hz, 3H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d<4>) 8 -60.71, -80.20 ppm. ESI-MS m/z calc. 444.0691, encontrada 445.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.81 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase ¡nversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 x 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
Ejemplo 19 Preparación de (6R,12R)-17-ammo-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-10-ona (sal de clorhidrato), Compuesto 25, and (6R,12R)-17-ammo-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-9-ona (sal de clorhidrato), Compuesto 26
[0631]
Etapa 1: W-[(6R,12R)-6-ben<d>loxi-9-hidroxM2-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-t<N>azat<rid d>o[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-M]-W-terc-butoxicarboml-carbamato de tere-butilo y W-[(6R,12R)-6-ben<d>loxM0-hidroxM2-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-t<N>azat<rid d>o[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-M]-W-terc-butoxicarboml-carbamato de tere-butilo (mezcla de diastereómeros regioisoméricos)
[0632]
[0633] A una solución de W-[(6R,12R)-6-benc¡loxM2-met¡l-6,15-bis(trifluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9, 14, ^-hexaen-^-i^-W-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z) (190 mg, 0,2607 mmol) en THF (3 mL) a 0 °C se añadió gota a gota complejo de dimetilsulfuro de borano (200 |jL de 2 M, 0,4000 mmol) y se dejó agitar la mezcla resultante durante 15 min a 0 °C. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió complejo de dimetilsulfuro de borano adicional (200 j l de 2 M, 0,4000 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se enfrió la reacción a 0 °C antes de extinguirla con NaOH acuoso (1,5 mL de 1 M, 1,500 mmol) seguido de la adición de peróxido de hidrógeno (600 jL de 30 % p/v, 5,292 mmol). Se dejó agitar la mezcla resultante durante 30 min a temperatura ambiente y, a continuación, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 * 80 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. A continuación, el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 gramos) utilizando un gradiente de 100% hexanos a 100% acetato de etilo para recoger como mezcla ~1:1 inseparable de diastereómeros regioisoméricos, W -^ R ^ R ^ -b e n c ilo x i^ -h id ro x i-^ -m e til^ ,^ -b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-t^azatr¡c¡clo[12.3.1..12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]-W-tercbutoxicarbonil-carbamato de tere-butilo y W-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-10-h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-t^azat^c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]-W-terc-butox¡carbon¡l-carbamato de tere-butilo (mezcla de diastereómeros regioisoméricos) (128 mg, 66%). ESI-MSm/zcalc. 746.275, encontrada 747.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.89 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 |jm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 30 -99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 jL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[(6R,12R)-6-bendloxi-12-metN-9-oxo-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-t<N>azatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-M]-W-terc-butoxicarboml-carbamato de tere-butilo y W-[(6R,12R)-6-bendloxM2-metiM0-oxo-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-t<N>azatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-M]-W-terc-butoxicarboml-carbamato de tere-butilo
[0634]
[0635] A una solución de una mezcla ~1:1 de diastereómeros regioisoméricos, N-[(6R,12R)-6-benciloxi-9-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-tercbutoxicarbonil-carbamato deterc-butiloy N-[(6R,12R)-6-benciloxi-10-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (mezcla de diastereómeros regioisoméricos) (106 mg, 0,142 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió Periodinano Dess-Martin (92 mg, 0,2169 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h dejando que la reacción se calentara a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con éter (10 mL) y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material resultante se disolvió en 2 mL de DMSO, se filtró y el filtrado se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente de 50% a 99% de acetonitrilo en agua (+5 mM HCl) dando como mezcla inseparable ~1:1 mezcla de regioisómeros, N-[(6R,12R)-6-bencilox¡-12-metil-9-oxo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo y N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-10-oxo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-yl]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tercbutilo (44 mg, 42%). ESI-MSm/zcalc. 744,2594, encontrada 645,2 (M-Boc+1)+; Tiempo de retención: 2.05 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 jm ) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 jL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: (6R,12R)-17-Ammo-6-hidroxi-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-10-ona, Compuesto 25, y (6R,12R)-17-amino-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-9-ona, Compuesto 26
[0636]
[0637] A una solución de una mezcla ~1:1 de regioisómeros, N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-9-oxo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-tercbutoxicarbonil-carbamato de terc-butilo yN-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-10-oxo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (34 mg, 0,0457 mmol) en etanol (5 mL) se añadió Pd/C (116 mg de 10 % p/p, 0,1090 mmol) en un matraz equipado con un globo de hidrógeno utilizando un adaptador de 3 vías. El material se sometió a vacío y se rellenó con gas nitrógeno tres veces y luego se sometió a vacío. Se llenó el matraz con gas hidrógeno y se agitó la mezcla durante 15 h. El recipiente se sometió a vacío y se rellenó con gas nitrógeno tres veces, después se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró y se secó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en TFA (1,5 mL, 19,47 mmol) y diclorometano (4,5 mL) (solución preparada de 1:3 TFA/diclorometano) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h aproximadamente. Los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en DMSO (1 mL) y luego se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente del 30% al 99% de acetonitrilo en agua (+5 mM de HCl) para obtener el primer regioisómero de elución(basado en el patrón H NMR AB de -O CH (CH3)-CH2-CO)como (6R,12R)-17-amino-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-10-ona (sal clorhidrato) (2,3 mg, 41%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.61 (s, 1H), 6.92 (dq,J =16.0, 6.9 Hz, 1H), 6.13 (dq,J =15.8, 1.7 Hz, 1H), 2.67 (t,J= 6.7 Hz, 2H), 2.46 (ddd,J =15.1, 10.2, 5.7 Hz, 1H), 2.13 (ddd,J= 14.7, 10.3, 5.0 Hz, 1H), 1.90 (dd,J= 6.9, 1.6 Hz, 3H), 1.83 (dd,J =10.4, 4.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.42 (m, 2H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 454.10757, encontrada 455.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.34 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C-is (50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 |jm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 jL y temperatura de columna = 60 °C y el regioisómero de elución más tardía como (6R, 12R)-17-amino-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-9-ona (sal clorhidrato) (3,0 mg, 54%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.41 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 2.99 (ddd,J =18.3, 11.2, 2.1 Hz, 1H), 2.89 -2.80 (m, 1H), 2.79 -2.63 (m, 2H), 2.52 (ddd,J =18.1, 7.2, 2.2 Hz, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.42 (d,J= 6.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MSm/zcalc. 454.10757, encontrada 455.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.7 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 jm ) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 jL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 20 Preparación de 20-amino-6,18-bis(trifluorometM)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetracido[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 27, 20-ammo-6,18-bis(trifluorometM)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraddo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 28, 19-ammo-9-metN-6,17-bis(trifluorometM)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraddo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-6-ol (par de diastereómeros 1), Compuesto 29, y 19-amino-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-6-ol (par de diastereómeros 2), Compuesto 30
[0638]
Etapa 1: 2-[1-BencNoxM-(trifluorometN)penM-eml]-5-[6-(3-yodofenoxi)-3-mtro-5-(tN fluorometN)-2-piridN]-1,3,4-oxadiazol
[0639]
[0640] El reactivo 3-yodofenol (30 mg, 0,1364 mmol) se añadió a una mezcla de trifluorometanosulfonato de [6-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-nitro-3-(trifluorometil)-2-piridilo] (69 mg, 0.1061 mmol) y Cs<2>CO<3>(35 mg, 0,1074 mmol) en DMF (1,4 mL) y se agitó a 0 °C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con agua (2X), salmuera, se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g SiO<2>, 0-10% EtOAc en hexanos durante 20 min) para proporcionar 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[6-(3-yodofenoxi)-3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (51 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.76 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.23 (ddd,J= 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (t,J =8.0 Hz, 1H), 5.71 (ddt,J= 16.7, 10.1, 6.3 Hz, 1H), 5.00 (dd,J =17.1, 1.6 Hz, 1H), 4.94 (dd,J= 10.3, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (d,J= 10.6 Hz, 1H), 4.61 (d,J =10.6 Hz, 1H), 2.55 -2.25 (m, 3H), 2.24 -2.11 (m, 1H) ppm; 19F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -64.07, -73.02 ppm. ESI-MSm/zcalc. 720.03046, encontrada 721.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.56 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 -99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035%CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: (9E)-6-(Bendloxi)-20-mtro-6,18-bis(trifluorometN)-16,23-dioxa-3,4,21triazatetracido[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,9,11(22),12,14,17,19-nonaeno y 6-(bendloxi)-9-methiMdeno-19-mtro-6,17-bis(trifluorometM)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraddo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaeno (mezcla inseparable de isómeros)
[0641]
[0642] Una mezcla de 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[6-(3-yodofenoxi)-3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (126 mg, 0,1749 mmol), acetato de paladio (II) (10 mg, 0,o4454 mmol) y tris-o-tolilfosfano (27 mg, 0,08871 mmol) y trietilamina (51 jL , 0,3659 mmol) en acetonitrilo (6,3 mL) se burbujeó con N<2>durante 1 min y luego se calentó a 100 °C durante 1h. La mezcla se diluyó con éter y se lavó con NH<4>Cl 1 M, NaHCO<3>1 M, salmuera, después se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g de SO<2>, 0-50% de una solución (20% de EtOAc en hexanos) a hexanos durante 20 min) para proporcionar, como mezcla inseparable de isómeros 2:1, (9£)-6-(benciloxi)-20-nitro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,9,11(22),12,14,17,19-nonaeno (69 mg, pureza del 66%, 44%). ESI-MSm/zcalc. 592.11816, encontrada 593.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0,55 minutos y 6-(benciloxi)-9-metilideno-19-nitro-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaeno (69 mg, 33% de pureza, 22%). ESI-MS m/z calc. 592.11816, encontrada 593.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.54 minutos. Las purezas finales se determinaron mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 jm ) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 jL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: 20-ammo-6,18-bis(trifluorometM)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraddo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 27, 20-ammo-6,18-bis(trifluorometM)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraddo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 28, 19-amino-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-6-ol (par de diastereómeros 1), Compuesto 29, y 19-amino-9-metN-6,17-bis(trifluorometM)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-6-ol (par de diastereómeros 2), Compuesto 30
[0643]
Mezcla inseparable de isómeros
EnnirljórneiTi iPnnnlióiWFC' 2Par de diaslcreómcros I<Par de diasteicómeros 1>
[0644] Una mezcla 2:1 inseparable de isómeros, (9iE)-6-(benzoiloxi)-20-nitro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,9,11(22),12,14,17,19-nonaeno (47 mg,<6 6>% de pureza, 0,052 mmol) y 6-(benciloxi)-9-metilideno-19-nitro-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaeno (23 mg, 33% pureza, 0,013 mmol) y Pd/C (38 mg de 10 % p/p, 0,03571 mmol) en EtOAc (1,3 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo 200 psi H<2>en un recipiente a presión de acero inoxidable durante 16 h. A continuación, se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El residuo se mezcló con hierro (50 mg, 0,8953 mmol), THF (0,5 mL), EtOH (0,25 mL) y HCl (125 pL de 4 M, 0,5000 mmol) como solución en agua a 60 °C durante 30 min, después se diluyó con EtOAc, se filtró y el filtrado se lavó con NaHCO<3>1 M, se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g de S O<2>, 5-40% de una solución (<2 0>% de EtOAc en hexanos) a hexanos durante<2 0>min) para proporcionar, eluyendo primero, una mezcla inseparable de 6-(benciloxi)-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-20-amina (30 mg, 92%) y el primer par diastereomérico de isómeros como<6>-(benciloxi)-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-19-amina (par diastereómero 1) en proporción indeterminada. La elución continuada proporcionó los isómeros del segundo par diastereomérico como 6-(benciloxi)-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3.4.20- triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-19-amina (par diastereomérico 2) (10 mg, 34%).
[0645] La mezcla inseparable de 6-(benciloxi)-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-20-amina y los primeros isómeros del par diastereomérico de 6-(benciloxi)-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-19-amina (par diastereómero 1) se disolvió en TFA (0,3 mL) y agua (0,015 mL) y se calentó a 60 °C durante 1h, después se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO<3>1 M, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de SiO<2>, 5-40% de EtOAc en hexanos durante 20 min) para proporcionar, en primer lugar, 20-amino-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3.4.21- triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol, cuya separación en enantiómeros simples se describe a continuación. ESI-MS m/z calc. 474.11267, encontrada 475.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.71 minutos. La elución continuada proporcionó el primer par diastereomérico de isómeros de 19-amino-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-<6>-ol (par diastereomérico 1) (1,4 mg,<6>%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>7.50 (s, 1H), 7.32 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 1H), 2.26 - 1.94 (m, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 1.25 (d,J= 7.0 Hz, 3H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d)<8>-63.36, -80.78 ppm. ESI-MS m/z calc. 474.11267, encontrada 475.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.54 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
[0646] La mezcla racémica de 20-amino-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol obtenido anteriormente se disolvió en acetonitrilo/MeOH 1:1 y se purificó por SFC preparativa eluyendo un gradiente de 5 mM NH<3>en metanol a CO<2>(5-15% durante 10 min a 60 mL/min) a través de una columna AS3 de 21.2 * 250 mm, partícula de 5 |jm, proporcionando como primer enantiómero a eluir, 20-amino-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetracido[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (enantiómero 1) (3,5 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.51 (s, 1H), 7.48 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd,J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 2.82 (ddd,J= 14.1, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd,J =13.7, 8.7, 4.0 Hz, 1H), 2.29 (ddd,J =14.3, 12.6, 5.1 Hz, 1H), 2.07 -2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 3H) ppm; 19F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -63.64, -78.87 ppm. ESI-MS m/z calc. 474.11267, encontrada 475.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.57 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 jL y temperatura de la columna = 25 °C y, como segundo enantiómero a eluir, 20-amino-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (enantiómero 2) (2,9 mg, 12%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.52 (s, 1H), 7.48 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.06 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.02 -6.95 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.69 (d,J= 6.2 Hz, 1H), 2.82 (ddd,J =14.0, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd,J =13.7, 8.7, 4.0 Hz, 1H), 2.29 (td,J =13.4, 12.9, 5.1 Hz, 1H), 2.08 -1.91 (m, 3H), 1.87 -1.64 (m, 2H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -63.64, -78.87 ppm. ESI-MS m/z calc. 474.11267, encontrada 475.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.58 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 -99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 jL y temperatura de la columna = 25 °C.
[0647] El segundo par diastereomérico de isómeros descrito anteriormente, 6-(benciloxi)-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-19-amina (par diastereómero 2) se disolvió en t Fa (0,3 mL) y agua (0,015 mL) y se calentó a 60 C durante 1h, después se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO<3>1 M, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g SiO<2>, 5-40% EtOAc en hexanos durante 20 min) para proporcionar 19-amino-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-6-ol (par diastereómero 2) (2,6 mg, 10%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7.49 (s, 1H), 7.34 (t,J=2.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 (dd,J =8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.93 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 2.25 (t,J= 13.4 Hz, 1H), 2.08 (td,J= 13.3, 4.6 Hz, 1H), 1.98 (dt,J =13.0, 10.7 Hz, 1H), 1.81 (t,J= 13.2 Hz, 1H), 1.33 (d,J= 7.1 Hz, 3H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -63.34, -77.95 ppm. ESI-MS m/z calc. 474.11267, encontrada 475.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.54 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 jL y temperatura de la columna = 25 °C.
Ejemplo 21 Preparación de 20-ammo-13-fluoro-6,18-bis(tnfluorometM)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetracido[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 31, y 20-amino-13-fluoro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 32
[0648]
Etapa 1: 2-[1-Benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[6-(3-fluoro-5-yodo-tenoxi)-3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol
[0649]
[0650] El reactivo CS<2>CO<3>(127 mg, 0,3898 mmol) se añadió a una mezcla de trifluorometanosulfonato de [6-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-5-nitro-3-(trifluorometil)-2-piridilo] (230 mg, 0.3536 mmol) y 3-fluoro-5-iodo-fenol (134 mg, 0,565 mmol) en DMF (4 mL) y se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con agua (2X), salmuera, se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de SiO<2>, 0-30% de una solución (20% de EtOAc en hexanos) a hexanos durante 15 min) para proporcionar 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[6-(3-fluoro-5-yodo-fenoxi)-3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (180 mg, 55%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.76 (s, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.39 (dd,J =7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.36 -7.29 (m, 5H), 7.01 (dt,J =8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.73 (ddd,J =17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.01 (d,J= 17.4 Hz, 1H), 4.95 (d,J= 10.2 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 10.6 Hz, 1H), 4.62 (d,J =10.6 Hz, 1H), 2.54 - 2.28 (m, 3H), 2.20 (dt,J= 17.3, 7.9 Hz, 1H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -63.97, -73.02, -108.26 ppm. ESI-MSm/zcalc. 738.021, encontrada 739.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.6 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: 6-(BencMoxi)-13-fluoro-20-nitro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetriciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,9,11(22),12,14,17,19-nonaene (mezcla E/Z)
[0651]
[0652] Una mezcla de 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[6-(3-fluoro-5-yodo-fenoxi)-3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (180 mg, 0,2438 mmol), acetato de paladio (II) (10 mg, 0,04454 mmol) y tris-o-tolilfosfano (27 mg, 0,08871 mmol) y trietilamina (51 pL, 0,3659 mmol) en acetonitrilo (6,3 mL) se burbujeó con N<2>durante 1 min y luego se calentó a 100 °C durante 1h. La mezcla se diluyó con éter y se lavó con NH<4>Cl 1 M, NaHCO<3>1 M, salmuera, después se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g de SiO<2>, 0-50% de una solución (20% de EtOAc en hexanos) a hexanos durante 20 min) para proporcionar 6-(benciloxi)-13-fluoro-20-nitro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,9,11(22),12,14,17,19-nonaeno (mezclaE/Z)(35 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.79 (s, 1H), 7.35 -7.27 (m, 6H), 6.89 -6.77 (m, 2H), 6.50 (d,J =11.5 Hz, 1H), 5.79 - 5.65 (m, 1H), 4.90 (d,J =10.8 Hz, 1H), 4.67 (d,J =11.0 Hz, 1H), 2.88 -2.71 (m, 1H), 2.66 -2.52 (m, 1H), 2.39 (td,J= 13.5, 3.2 Hz, 1H), 2.34 -2.14 (m, 1H) ppm; 19F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 6-63.53, -63.87, -73.43, -73.64, -110.37, -110.61 ppm. ESI-MSm/zcalc. 610.1087, encontrada 611.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.55 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 |jm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 jL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: 20-amino-13-fluoro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetracido[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(2l),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 31, y 20-amino-13-fluoro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetracido[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 32
[0653]
[0654] Parte 1: Una mezcla de 6-(benciloxi)-13-fluoro-20-nitro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,9,11(22),12,14,17,19-nonaeno (mezclaE/Z)(35 mg, 0.05734 mmol) y Pd/C (15 mg de 10 % p/p, 0,01410 mmol) en AcOH (400 jL), MeOH (400 jL ) y EtoAc (800 jL ) se agitó a temperatura ambiente bajo 200 psi H<2>en un recipiente a presión de acero inoxidable durante 20 h. Después se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado para proporcionar 6-(benciloxi)-13-fluoro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-20-amina que se llevó directamente a la siguiente reacción. ESI-MSm/zcalc. 582.1502, encontrada 583.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.58 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 jm ) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 jL y temperatura de la columna = 60 °C.
[0655] Parte 2: 6-(Benciloxi)-13-fluoro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-20-amina se disolvió en TFA (300 jL ) y agua (15 jL ) y se calentó a 60 °C durante 1h, después se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO<3>1 M, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de SiO<2>, 5-40% de EtOAc en hexanos durante 20 min) para proporcionar 20-amino-13-fluoro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (2,4 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.53 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.79 (dd,J =9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd,J =9.2, 2.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.80 (ddd,J= 14.0, 6.9, 3.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd,J =13.8, 8.8, 3.8 Hz, 1H), 2.29 (td,J =13.3, 5.1 Hz, 1H), 2.05 (d,J= 13.1 Hz, 1H), 2.01 -1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 3H) ppm; 19F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -63.62, -78.86, -112.30 ppm. ESI-MSm/zcalc. 492.10324, encontrada 493.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.62 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 x<4 , 6>mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 jL y temperatura de la columna = 25 °C.
[0656] Parte 3: 20-amino-13-fluoro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol racémico se disolvió en 1: 1 acetonitrilo/MeOH y purificado por SFC preparativa eluyendo un gradiente de 5 mM nh<3>en metanol aoo<2>(5-15% durante 10 min a 60 mL/min) a través de una columna AS3 de 21.2 x 250 mm, partícula de 5 jm , proporcionando como primer eluyente 20-amino-13-fluoro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetraciclo[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol, (enantiómero 1) (1,7 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.53 (s, 1H), 7.28 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 6.79 (dt,J= 9.3, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dt,J =9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.80 (ddd,J= 14.1, 6.8, 3.7 Hz, 1H), 2.68 (ddd,J =20.2, 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.29 (ddd,J =14.1, 12.5, 5.1 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H) ppm; 19F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -63.62, -78.86, -112.30 ppm; ESI-MSm/zcalc. 492.10324, encontrada 493.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.61 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 x<4 , 6>mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 jL y temperatura de la columna = 25 °C.
[0657] La elución continuada proporcionó como segundo eluyente 20-amino-13-fluoro-6,18-bis(trifluorometil)-16,23-dioxa-3,4,21-triazatetracido[15.3.1.12,5.111,15]tricosa-1(21),2,4,11(22),12,14,17,19-octaen-6-ol (enantiómero 2) (1,4 mg, 7%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.53 (s, 1H), 7.28 (d,J =1.8 Hz, 1H), 6.79 (dt,J =9.1,2.0 Hz, 1H), 6.73 (dt,J =9.2, 2.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.80 (ddd,J= 14.0, 6.8, 3.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd,J =13.8, 8.7, 3.8 Hz, 1H), 2.29 (ddd,J= 14.1, 12.4, 5.1 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 6 -63.62, - 78.87, -112.30 ppm; Es I-Msm/zcalc. 492.10324, encontrada 493.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.62 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
Ejemplo 22: Preparación de 19-amino-12-fluoro-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-6-ol (par diastereómeros 1), Compuesto 33
[0658]
Etapa 1: 6-(BencMoxi)-12-fluoro-9-metilideno-19-nitro-6,17-bis(trifluorometií)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaeno
[0659]
[0660] Una mezcla de 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[6-(3-fluoro-5-yodo-fenoxi)-3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (180 mg, 0,2438 mmol), acetato de paladio (II) (10 mg, 0.04454 mmol), tris-o-tolilfosfano (27 mg, 0,08871 mmol) y trietilamina (51 pL, 0,3659 mmol) en acetonitrilo (6,3 mL) se burbujeó con N<2>durante 1 min y luego se calentó a 100 °C durante 1h. La mezcla se diluyó con éter y se lavó con NH<4>Cl 1 M, NaHCO<3>1 M, salmuera, después se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g de SÍO<2>, 0-50% de una solución (20% de EtOAc en hexanos) a hexanos durante 20 min) para proporcionar 6-(benciloxi)-12-fluoro-9-metilideno-19-nitro-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaeno (9,4 mg, 6%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88.65 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d,J =15.5 Hz, 4H), 6.84 (dt,J= 8.9, 2.4 Hz, 2H), 5.94 - 5.76 (m, 1H), 5.53 (dt,J= 14.9, 6.7 Hz, 1H), 4.83 (d,J =11.3 Hz, 1H), 4.41 (d,J= 11.3 Hz, 1H), 3.37 (d,J= 5.9 Hz, 2H), 3.11 (dd,J= 14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.78 (dd,J= 15.2, 7.9 Hz, 1H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -63.81, -73.39, -110.54 ppm. ESI-MS m/z calc. 610.1087, encontrada 611.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.52 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: 19-ammo-12-fluoro-9-metM-6,17-bis(trifluorometM)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-6-ol (par diastereómeros 1), Compuesto 33
[0661]
[0662] Parte 1: Una mezcla de 6-(benciloxi)-12-fluoro-9-metilideno-19-nitro-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110, 14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaeno (9,4 mg, 0,01540 mmol) y Pd/C (15 mg de 10 % p/p, 0,01410 mmol) en AcOH (400 pL, MeOH (400 pL) y EtOAO (0,01410 mmol).01540 mmol) y Pd/C (15 mg de 10 % p/p, 0,01410 mmol) en AcOH (400 pL), MeOH (400 pL) y EtOAc (800 pL) se agitó a temperatura ambiente bajo 200 psi de<h2>en un recipiente a presión de acero inoxidable durante 20 h. A continuación, la mezcla se filtró i el filtrado se evaporó para proporcionar 6-(benciloxi)-12-fluoro-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-19-amina. ESI-MSm/zcalc. 582.1502, encontrada 583.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 0,59 minutos (falta el rendimiento). La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(30 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 1.0 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1.5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
[0663] Parte 2: 6-(Benciloxi)-12-fluoro-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-19-amina se disolvió en TFA (300 pL) y agua (15 pL) y se calentó a 60 °C durante 1h, después se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO<3>1 M, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de SiO<2>, 5-40% de EtOAc en hexanos durante 20 min) para proporcionar el par diastereómero 1, 19-amino-12-fluoro-9-metil-6,17-bis(trifluorometil)-15,22-dioxa-3,4,20-triazatetraciclo[14.3.1.12,5.110,14]docosa-1(20),2,4,10(21),11,13,16,18-octaen-6-ol (1,3 mg, 4%).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.50 (s, 1H), 7.13 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 6.82 (dt,J =9.6, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (dt,J =9.1, 2.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.44 (s, 1H), 2.95 (d,J =8.8 Hz, 1H), 2.25 (t,J= 13.3 Hz, 1H), 2.13 - 1.90 (m, 2H), 1.79 (t,J= 13.3 Hz, 1H), 1.32 (d,J= 7.1 Hz, 3H) ppm;<19>F NMR (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -63.31, -78.21, -112.26 ppm. ESI-MSm/zcalc. 492.10324, encontrada 493.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.83 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
Ejemplo 23: Preparación de (6R)-17-amino-12-isopropN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1) (sal clorhidrato), Compuesto 34, y (6R)-17-ammo-12-isopropN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2) (sal de clorhidrato), Compuesto 35
[0664]
Etapa 1: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(trifluorometN)penM-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-(1-isopropNbut-3-enoxi)-5-(tnfluorometM)-3-pindM]-W-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[0665]
[0666] A una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (200 mg, 0,2904 mmol) y 2-metilhex-5-en-3-ol (104 mg, 0,9108 mmol) en tolueno (2 mL) se añadió trifenilfosfina (162 mg, 0,6176 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 min, se añadió DIAD (120 pl, 0,6095 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (1X), NH<4>Cl acuoso saturado (1X) y salmuera (1X), después se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0% a 50% de EtOAc en hexanos dando como mezcla diastereomérica y transparente, ligeramente amarillo, N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(1-isopropilbut-3-enoxi)-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (168 mg, 74%). ESI-<m>Sm/zcalc. 784.3271, encontrada 785.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.23 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: W-[(6R)-6-bencNoxM2-isopropN-6,15-bis(tnfluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-tnazatridclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-M]-W-ferc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[0667]
[0668] A una solución desgasificada de N-[2-[5-[('/R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(1-isopropilbut-3-enoxi)-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-íerc-butoxicarbonil-carbamato de íerc-butilo (164 mg, 0.2090 mmol) en DCE (100 mL) se añadió didoro[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno][[5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-(1-metiletoxi-O)fenil]metileno-C]rutenio(N) (catalizador Zhan-1B, 18 mg, 0,02453 mmol) todo a la vez y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante ~6 h. La reacción se extinguió con unas gotas de DMSO y los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 50% de EtOAc en hexanos, dando como mezcla de diastereómeros y como aceite viscoso incoloro, N-[(6R)-6-benciloxi-12-isopropil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9, 14, 16-hexaen-17-il]-N-íerc-butoxicarbonil-carbamato de íerc-butilo (mezclaE/Z)(97 mg, 61%). ESI-MSm/zcalc. 756.2958, encontrada 757.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,08 minutos y 2,17 (fragmento principal 657,3 (M-Boc)+. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C-ia (50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: W-íerc-butoxicarboml-W-[(6R)-6-hidroxM2-isopropN-6,15-bis(tnfluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de íerc-butilo
[0669]
[0670] A una solución de N-[(6R)-6-benciloxi-12-isopropil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9, 14, 16-hexaen-17-il]-N-íerc-butoxicarbonil-carbamato de íerc-butilo (mezclaE/Z)(97 mg, 0,1282 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió Pd/C (46 mg de 10 % p/p, 0,04322 mmol, 50 % de agua en peso) en un matraz de 250 mL equipado con un balón de hidrógeno utilizando un adaptador de 3 vías. El matraz se sometió a vacío i se rellenó con gas nitrógeno tres veces i, a continuación, se volvió a someter a vacío. El recipiente se llenó con gas hidrógeno i la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El matraz se sometió a vacío y se rellenó tres veces con gas nitrógeno, después se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró para dar, como un aceite viscoso incoloro y una mezcla de diastereómeros, N-íerc-butoxicarbonil-N-[(6R)-6-hidroxi-12-isopropil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de íerc-butilo (85 mg, 99%); ESI-MSm/zcalc. 668,26447, encontrada 569,2 (M-Boc+1)+; Tiempo de retención: 1,62 minutos i Tiempo de retención: 1,65 minutos (diastereómeros inseparables). La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035%CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 4: (6R)-17-ammo-12-isopropN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(l8),2,4,14,l6-pentaen-6-ol (enantiómero 1) (sal clorhidrato), Compuesto 34, y (6R)-17-amino-12-isopropN-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,l6-pentaen-6-ol (enantiómero 2) (sal de clorhidrato), Compuesto 35
[0671]
[0672] W-terc-butoxicarbonil-W-[(6R)-6-hidroxi-12-isopropil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (80 mg, 0,1196 mmol) se disolvió en una solución preparada (1:3 TFA/diclorometano) de TFA (250 pL, 3,245 mmol) y diclorometano (750 pL). La reacción se agitó durante ~1 h i se evaporaron los disolventes. El residuo resultante se disolvió en 2 mL de MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de 40% a 80% de acetonitrilo en agua (+5 mM de HCl) durante 30 minutos.0 minutos dando como sólido blanquecino y primer enantiómero a eluir, (6R)-17-amino-12-isopropil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de hidrocloruro, enantiómero 1) (18,3 mg, 61%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-da) 87.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.59 (dt,J=5.9, 2.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.58 - 1.35 (m, 5H), 0.99 (d,J=2.7 Hz, 3H), 0.98 (d,J=2.7 Hz, 3H) ppm; ESI-MS m/z calc. 468.1596, encontrada 469.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.74 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 30 -99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C. El segundo enantiómero a eluir, como sólido blanquecino, fue (6R)-17-amino-12-isopropil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de hidrocloruro, enantiómero 2) (19,0 mg, 63%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 87.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.60 -4.39 (m, 1H), 2.34 -2.24 (m, 1H), 2.18 (d,J=8.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.42 (d,J=23.7 Hz, 4H), 1.00 (d,J=2.5 Hz, 3H), 0.98 (d,J=2.4 Hz, 3H) ppm; ESI-MSm/zcalc. 468.1596, encontrada 469.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.79 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = agua (0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 24 Preparación de (6R,12R)-17-ammo-12-(hidroximetM)-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 36
[0673]
Etapa 1: (2S)-1-Benciloxipent-4-en-2-ol
[0674]
[0675] A una solución de bromo(vinil)magnesio (37 mL de 1 M, 37,000 mmol) se añadió bromuro de cobre (350 mg, 2,4399 mmol) a 0 °C, después se agitó la mezcla negra a - 78 °C. Tras 5 min, se añadió gota a gota durante 30 min a -78 °C una solución de (2S)-2-(benciloximetil)oxirano (2 g, 12,180 mmol) en THF (20 mL). A continuación, la mezcla negra se agitó a -78 °C durante 30 min. Después se añadió metanol (5 mL) a -78 °C, seguido de cloruro de hidrógeno acuoso (2M, 24 mL) i a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación se añadió MTBE (40 mL), se separó la capa acuosa i se extrajo con MTBe (2 * 20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con cloruro de hidrógeno acuoso (1M, 40 mL), agua (40 mL), tiosulfato de sodio acuoso (10%, 40 mL) y de nuevo con agua (40 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico i se concentraron al vacío para dar (2S)-1-benciloxipent-4-en-2-ol bruto (2,46 g, 102%) como aceite amarillo. ESI-MSm/zcalc. 192.11504, encontrada 193.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1,92 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C-is 3,0 * 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 2: W-[6-[(1R)-1-(bencMox¡metN)but-3-enoN]-2-[5-[(1R)-1-benc¡lox¡-1-(trifluorometN)pent-4-eml]-1,3,4-oxad¡azol-2-M]-5-(tr¡fluorometM)-3-p¡r¡d¡l]-W-ferc-butox¡carboml-carbamato de tere-butilo
[0676]
[0677] Una solución de N-[2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1,2 g, 1.7426 mmol) y (2S)-1-benciloxipent-4-en-2-ol (1,42 g, 7,3861 mmol) en tolueno (12 mL) se trató con trifenilfosfina (1,35 g, 5,1471 mmol) seguido de DIAD (1,0815 g, 1,03 mL, 5,3485 mmol) a rt. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión amarilla se concentró al vacío y, a continuación, se envasó en seco sobre sílice con DCM. La purificación por cromatografía sobre una columna de sílice de 120 g (1 - 30% EtOAc/heptanes) dio N-[6-[(1R)-1-(benciloximetil)but-3-enoxi]-2-[5-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1.5 g, 99%) como aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCls)<6>7.85 (s, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 10H), 5.78 (m, 2H), 5.61 -5.52 (m, 1H), 5.14 - 4.95 (m, 4H),4.80 (d,J= 10.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 3H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 2.64 - 2.16 (m,<6>H), 1.43 (d,J= 2.3 Hz, 18H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCls)<6>-64.05 (s, 3F), -73.04 (s, 3F) ppm.
Etapa 3: N-[(6R,12R)-6-bencNoxM2-(bencNoximetil)-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]-N-terc-butoxicarboml-carbamato deterc-butilo (mezcla E/Z)
[0678]
[0679] Se burbujeó nitrógeno en una solución de N-[6-[(1R)-1-(benciloximetil)but-3-enoxi]-2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (200 mg, 0,2304 mmol) en DCE (62 mL) durante 30 min. A continuación se añadió el catalizador Zhan-1B (18 mg, 0,0245 mmol) a rt, y se volvió a burbujear nitrógeno durante 5 min. La solución de color amarillo claro se agitó a 60 °C (baño de aceite precalentado) durante 2,5 h. La solución marrón se enfrió hasta rt y se añadió DMSO (~5 gotas) para extinguir el catalizador. El disolvente se eliminó al vacío i el residuo se empaquetó en seco sobre sílice con DCM. El producto se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 40 g (1 - 30% EtOAc/heptanos) para dartere-butil N-[(6R, 12R)-6-benciloxi-12-(benciloximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17,2,4,9,14(18,15-hexaen-17-il]-N-tere-butoxiearbonil-earbamilo.3.1.12,5]nonadeea-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]-N-tere-butoxiearbonil-earbamato(mezclaE/Z) (134 mg, 46%) como aceite amarillo claro. ESI-MS m/z calc. 834.30634, Tiempo de retención: 4,54 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 4: N-terc-butoxicarbonil-N-[(6R,12R)-6-hidroxi-12-(hidroximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo
[0680]
[0681] Se añadió paladio sobre carbón (280 mg, 10 % en peso, 0,2631 mmol) a una solución desgasificada deN-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-(benzoiloximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (mezclaE /Z) (880 mg, 0,8296 mmol) en metanol (40 mL) a rt. La suspensión negra se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos i, a continuación, se hizo burbujear hidrógeno en toda la suspensión durante 5 minutos. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días en atmósfera de hidrógeno. La suspensión negra se filtró a través de Celite con DCM i se concentró al vacío para darN-terc-butoxicarbonil-N-[(6R,72R)-6-hidroxi-12-(hidroximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12. 3.1.12,5]nonadeca-1(17,2,4,14(18,15-pentaen-17-il]carbamato (630 mg, 87%) como sólido blanco.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato (630 mg, 87%) como sólido blanco. 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6 -63.73 (s, 3F), -80.72 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 656.2281, encontrada 501.0 (M+155)+; Tiempo de retención: 3,47 minutos; Método LC<m>S: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 5: (6R,12R)-17-ammo-12-(hidroximetN)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 36
[0682]
[0683] N-terc-butoxicarbonil-N-[(6R,12R)-6-hidroxi-12-(hidroximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (630 mg, 0,7196 mmol) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 mL de 4 M, 16.000 mmol) a rt. La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó al vacío y el aceite anaranjado residual se purificó mediante cromatografía de fase inversa en una columna C<18>de 50 g (5-80% acetonitrilo/0,1% ácido fórmico en agua).1% de ácido fórmico en agua) para dar (6R,12R)-17-amino-12-(hidroximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (199 mg, 59%) como sólido amarillo claro.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 67.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.38 (br s, 2H), 4.68 (t,J =5.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.28 - 2.05 (m, 3H), 1.69 - 1.30 (m, 7H) ppm.<19>F NMR (377 MHz, DMSO-d<6>) 6 -62.23 (s, 3F), -79.01 (s, 3F) ppm. ESI-MSm/zcalc. 456.12323, encontrada 457.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,91 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Ejemplo 25 Preparación de (6R,12S)-17-ammo-12-(hidroximetN)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 37
[0684]
Etapa 1: (2R)-1-Benc¡lox¡pent-4-en-2-ol
[0685]
[0686] A una solución de bromo(vinil)magnesio en THF (92 mL de 1 M, 92,000 mmol) se añadió bromuro de cobre (870 mg, 6,0648 mmol) a 0 °C, después la mezcla negra se agitó a -78 °C. Después de 5 min, se añadió gota a gota con un embudo cuentagotas una solución de (2R)-2-(benciloximetil)oxirano (5 g, 30,450 mmol) en THF (50 mL) durante 15 min a - 78 °C. A continuación, la mezcla negra se agitó a -78 °C durante 40 min. Después se añadió metanol (13 mL) a -78 °C, seguido de cloruro de hidrógeno acuoso (2M, 80 mL) i se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación se añadió MTBE (80 mL), se separó la capa acuosa i se extrajo con MTBE (2 * 40 mL). La capa orgánica se lavó con cloruro de hidrógeno acuoso (1M, 50 mL), agua (50 mL), tiosulfato de sodio acuoso (10%, 50 mL) y de nuevo con agua (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró i se concentró al vacío para dar un aceite amarillo (6,01 g). El aceite crudo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice de 120 g (1-50% MTBE/heptanos) para dar (2R)-1-benciloxipent-4-en-2-ol (5,89 g, 97%) como aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.42 - 7.28 (m, 5H), 5.84 (ddt,J =17.2, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.20 -5.05 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (qd,J= 6.7, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (dd,JJ9.5, 3.4 Hz, 1H), 3.39 (dd,J= 9.5, 7.4 Hz, 1H), 2.35 (br s, 1H), 2.28 (t,J= 6.7 Hz, 2H) ppm. ESI-MS m/z calc. 192.11504, encontrada 193.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,51 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C-is 3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 2: W-[6-[(1S)-1-(bencMox¡met¡l)but-3-eno¡l]-2-[5-[(1R)-1-benc¡lox¡-1-(trifluoromet¡l)pent-4-eml]-1,3,4-oxad¡azol-2-M]-5-(tr¡fluorometM)-3-p¡r¡d¡l]-W-ferc-butox¡carboml-carbamato de tere-butilo
[0687]
[0688] Se trató una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1 g, 1,4522 mmol) y (2R)-1-benciloxipent-4-en-2-ol (837 mg, 4,3536 mmol) en tolueno (10 mL) se trató con trifenilfosfina (796 mg, 3,0349 mmol) seguido de DIAD (616,20 mg, 0,6 mL, 3,0474 mmol) a temperatura ambiente. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión amarilla se concentró al vacío y, a continuación, se envasó en seco sobre sílice con DCM. La purificación mediante cromatografía en columna de sílice de 120 g (0-30% de acetato de etilo en heptanos) dio N-[6-[(1S)-1-(benciloximetil)but-3-enoxi]-2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1.21 g, 96%) como aceite amarillo.<1>H NMR (400 MHz, CDCI<3>) 6 7.85 (s, 1H), 7.41 -7.27 (m, 10H), 5.85 - 5.69 (m, 2H), 5.59 -5.52 (m, 1H), 5.14 -4.94 (m, 4H), 4.80 (d,J =10.5 Hz, 1H), 4.62 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 4.60 -4.51 (m, 2H), 3.78 -3.64 (m, 2H), 2.65 -2.14 (m, 6H), 1.43 (s, 18H) ppm.<19>F NMR (377 MHz, CDCls) 6 -64.05 (s, 3F), -73.00 (s, 3F) ppm. ESI-MSm/zcalc. 862.33765, encontrada 864.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 4,65 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 3: N-[(6R,12S)-6-bencNoxM2-(bencNoximetil)-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]-N-terc-butoxicarboml-carbamato deterc-butilo (mezcla E/Z)
[0689]
[0690] Una solución agitada de N-[6-[(1S)-1-(benciloximetil)but-3-enoxi]-2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1.21 g, 1,3911 mmol) en 1,2-dicloroetano (500 mL) se desgasificó con burbujeo de gas nitrógeno durante 20 horas. A la solución se añadió el catalizador Zhan-1B (118 mg, 0,1608 mmol) i la reacción se calentó en un baño de aceite a 60 °C durante 5,5 horas. Una vez enfriado a temperatura ambiente, el catalizador se extinguió con unas gotas de DMSO (unas 5-6 gotas) y la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía líquida en gel de sílice eluyendo de 0% a 30% de acetato de etilo en heptano, para obtener N-[(6R,12S)-6-benciloxi-12-(benciloximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (mezcla EZ)(543 mg, 45%) como aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 67.93 -7.84 (m, 1H), 7.42 -7.23 (m, 10H), 5.65 -5.40 (m, 2H), 5.16 -4.93 (m, 1H), 4.76 -4.67 (m, 3H), 4.67 -4.44 (m, 1H), 3.91 -3.71 (m, 2H), 3.54 -3.43 y 2.83 -2.70 (m, 1H), 2.65 -2.08 (m, 5H), 1.53 - 1.38 (m, 18H) ppm. 19F NMR (377<m>H<z>, C<d>CI<3>) 6 -63.45 to -63.84 (m, 3F), -73.75 to -74.24 (m, 3F) ppm. Tiempo de retención: 4,51 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico), caudal = 1,2 mL/min.
Etapa 4: N-terc-butoxicarboml-N-[(6R,12S)-6-hidroxM2-(hidroximetil)-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo
[0691]
[0692] Se añadió paladio sobre carbón (214 mg, 10 % en peso, 0,2011 mmol) a una solución desgasificada deN-[(6R,12S)-6-benciloxi-12-(benciloximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (mezclaE /Z) (543 mg, 0,6264 mmol) en metanol (25 mL) a temperatura ambiente. La suspensión negra se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos i, a continuación, se hizo burbujear hidrógeno a través de la suspensión durante 5 minutos. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. La suspensión negra se filtró a través de Celite con DCM i se concentró al vacío para dar N-terc-butoxicarbonil-N-[(6R,12S)-6-hidroxi-12-(hidroximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (446 mg, 96%) como aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 67.88 (s, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 3.96 -3.82 (m, 2H), 3.60 (br. s, 1H), 2.59 -2.47 (m, 1H), 2.38 -2.12 (m, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.73 - 1.33 (m, 23H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6 -63.78 (s, 3F), -77.56 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 656.2281, encontrada (M+)+;501.1 (M-155)+; Tiempo de retención: 3,54 minutos; Método lCMS: Kinetex Polar C<18>, 3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico), caudal = 1,2 mL/min.
Etapa 5: (6R,12S)-17-ammo-12-(hidroximetN)-6,15-bis(tnfluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 37
[0693]
[0694] A una solución a 0 °C de N-terc-butoxicarbonil-N-[(6R, 12S)-6-hidroxi-12-(hidroximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato (65 mg, 0,0483 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se añadió gota a gota una solución de HCl en 1,4-dioxano (0,5 mL de 4 M, 2,0000 mmol). El baño refrigerante de hielo y agua se retiró 2 minutos después de la adición y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se añadió más solución de HCl en 1,4-dioxano (1,5 mL de 4 M, 6,0000 mmol) a temperatura ambiente i se continuó agitando durante 4 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación a presión reducida i se añadió HCl (2 mL de 4 M, 8,0000 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante toda la noche con calentamiento suave a 30 °C. Los volátiles se eliminaron por evaporación a presión reducida. El crudo se solubilizó en diclorometano (3 mL) i se concentró además por evaporación a presión reducida. Lotes combinados de (6R,12S)-17-amino-12-(hidroximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol se purificaron mediante cromatografía C<18>de fase inversa en una columna de 50 g, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo (0 - 50%) en agua que contenía 0,1 % en peso de ácido fórmico. Las fracciones puras se combinaron y concentraron por evaporación a presión reducida, después se transfirieron a un matraz de 25 mL y se sometieron a liofilización (acetonitrilo/agua) durante la noche para aislar finalmente (6R, 12S)-17-amino-12-(hidroximetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[12. 3.1.12,5]nonadeca-1(18,2,4,14,16-pentaen-6-ol (127 mg, 49%) como sólido amarillo claro.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (127 mg, 49%) como sólido amarillo claro.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 67.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.44 - 6.27 (m, 2H), 4.78 - 4.60 (m, 2H), 3.74 - 3.52 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.33 (m, 7H).<19>F NMR (377 MHz, DMSO-d<6>) 6 -62.24 (s, 3F), -76.43 (s, 3<f>) ppm. ESI-MSm/zcalc. 456.12323, encontrada 457.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3,02 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar Ci83,0 x 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico), caudal = 1,2 mL/min.
Ejemplo 26 Preparación de (6R,12R)-17-ammo-9,10-dideuterio-12-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 38
[0695]
etapa 1: n-terc-butoxicarbonil-n-[(6r,12r)-9,10-dideuterio-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo
[0696]
[0697] A una solución de N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9, 14, 16-hexaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (mezclaE /Z) (200 mg, 0,2745 mmol) en CD<3>OD (8 mL) bajo nitrógeno se añadió paladio sobre carbono al 10% (50 mg, 0,0470 mmol). El nitrógeno se sustituyó por gas deuterio mediante vacío durante 3 veces. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de deuterio (globo) durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc y se concentró para dar N-ferc-butoxicarbonil-N-[(6R,12R)-9,10-dideuterio-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12. 3.1.12,5]nonadeca-1(18,2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamatodeferc-butilo (184 mg, 100%) como aceite incoloro.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato (184 mg, 100%) como aceite incoloro.<1>H NMR (400 MHz, CDCls) 67.82 (s, 1H), 4.97 -4.86 (m, 1H), 3.72 -3.54 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1 H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.67 - 1.19 (m, 25H) ppm.<19>F NMR (377 MHz, CDCls) 6 -63.99 (s, 3F), -77.58 (s, 3F) ppm.
Etapa 2: (6R,12R)-17-Ammo-9,10-dideuterio-12-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 38
[0698]
[0699] A una disolución de A/-terc-butox¡carbon¡l-W-[(6R,12R)-9,10-d¡deuter¡o-6-h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13.19- dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato (184 mg, 0,2749 mmol) en CH<2>Cl<2>(2 mL) se añad¡ó TFA (2,9600 g, 2 mL, 25,960 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1.5 h. La mezcla se concentró y se coevaporó con EtOAc (3 * 5 mL). El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc (20 mL), se lavó con NaHCO<3>saturado (5 mL) y se secó con Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de sílice (24 g SO<2>, eluyendo de 0 a 30% EtOAc/heptanos) y el producto se d¡solv¡ó en un mín¡mo de aceton¡tr¡lo y agua y se l¡of¡l¡zó durante la noche para obtener (6R,12R)-17-am¡no-9,10-d¡deuter¡o-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13.19- d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡cyclo[12. 3.1.12,5]nonadeca-1(18)2,4,14,16-pentaen-6-ol (103 mg, 83%) como sól¡do amar¡llo.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (103 mg, 83%) como sól¡do amar¡llo. ESI-MS m/z calc.
442.1409, encontrada 443.1 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 3.63 m¡nutos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.84 -4.74 (m, 1H), 2.49 -2.42 (m, 1H), 2.33 -2.21 (m, 1H), 2.15 -2.04 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.56 - 1.36 (m, 3H), 1.34 (d,J= 6.4 Hz, 3H), 1.25 - 1.12 (m, 1H) ppm. 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.50 (s, 3F), -76.38 (br s, 3F) ppm. ESI-MSm/zcalc. 442.14087, encontrada 443.1 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 3,63 m¡nutos; Método LCMS: K¡netex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 m¡n, 5 - 95% aceton¡tr¡lo en H<2>O (0,1% ác¡do fórm¡co) 1,2 mL/m¡n.
Ejemplo 27 Preparación de (6R,12R)-17-ammo-11,11,12-t<n>deute<N>o-12-(trideuteriometM)-6,15-bis(t<n>fluorometM)-13.19- dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 39
[0700]
Etapa 1: (S)-2-(Metil-d3)oxirano-2,3,3-d3
[0701]
[0702] Se añad¡ó ác¡do acét¡co (0,94 mL, 16,41 mmol, 0,021 eq.) a una soluc¡ón de (1S,2S)-(+)-[1,2-c¡clohexanod¡am¡no-N,W-b¡s-(3,5-d/-terc-but¡lsal¡c¡l¡deno)]cobalto(II) ((S,S)-Catal¡zador Jacobsen de Co(salen)) (0,943 g, 1,56 mmol) en tolueno (25 mL). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente ab¡erta al a¡re durante 30 m¡nutos, t¡empo durante el cual el color camb¡ó de rojo anaranjado a marrón oscuro. La soluc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un sól¡do marrón crudo. Se añad¡ó 2-(met¡l-d<3>)ox¡rano-2,3,3-d<3>racém¡co (50 g, 781,25 mmol, 1 equ¡v) para d¡solver el catal¡zador bruto a temperatura amb¡ente y después se enfr¡ó en un baño de h¡elo hasta 0 °C. Se añad¡ó óx¡do de deuter¡o (8,6 mL, 429,69 mmol, 0,55 equ¡v) gota a gota durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante toda la noche. La dest¡lac¡ón de la mezcla a pres¡ón atmosfér¡ca d¡o (S)-2-(met¡l-d<3>)ox¡rano-2,3,3-d<3>(17,23 g, punto de ebull¡c¡ón = 31,5-34,5 °C, rend¡m¡ento del 34,5%) como un ace¡te ¡ncoloro que se almacenó en un congelador.
Etapa 2: (S)-Pent-4-en-1,1,1,2,3,3-ds-2-ol
[0703]
[0704] Una solución de bromuro de vinil magnesio 1M en THF (100 mL, 100 mmol) se añadió gota a gota mientras se mantenía la temperatura por debajo de -10 °C a una mezcla de cloruro de cobre(I) (0,20 g, 2 mmol) y cloruro de litio (0,17 g, 4 mmol) en THF anhidro (40 mL). La mezcla se agitó entre -5 y -10 °C durante 15 minutos y, a continuación, se enfrió a -15 °C. Se añadió gota a gota una solución de (S)-2-(metil-d<3>)oxirano-2,3,3-d<3>(6,4 g, 100 mmol) en THF anhidro (100 mL) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -5 °C. La mezcla resultante se agitó entre -10 °C y 0 °C durante 4 horas. Se añadió lentamente cloruro de amonio saturado en óxido de deuterio (50 mL) para extinguir la reacción mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C. Se añadió óxido de deuterio (50 mL) y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con cloruro amónico saturado en óxido de deuterio (30 mL). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con éter dietílico (3 * 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron por destilación a presión atmosférica para dar el (S)-pent-4-en-1,1,1,2,3,3-d6-2-ol deseado como un aceite incoloro (Fracción A: 1,29 g, punto de ebullición = 80-100 °C; Fracción B: 2,27 g, punto de ebullición = 100-80 °C; Fracción C: 0,40 g, punto de ebullición = 80-65 °C, rendimiento combinado del 40%). La<1>H NMR indicó que la fracción A contenía una proporción molar de 0,25 de THF, mientras que las fracciones B y C no contenían disolventes. El compuesto adicional (S)-2-(metil-d<3>)oxirano-2,3,3-d<3>(2 * 5 g) se procesó como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto (S)-pent-4-en-1,1,1,2,3,3-de-2-ol como un aceite incoloro (Fracción A: 1,46 g, punto de ebullición = 75-95 °C; Fracción B: 4,30 g, punto de ebullición = 95-100-75 °C; Fracción C: 0,83 g, punto de ebullición = 80-65 °C, rendimiento combinado del 40%). La<1>H NMR indicó que la fracción A contenía una proporción molar de 0,50 de THF, mientras que las fracciones B y C no contenían disolventes.
Etapa 3: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(tr¡fluorometM)pent-4-eml]-1,3,4-oxad¡azol-2-M]-6-[(1R)-1,2,2-t<N>deuter¡o-1-(tr¡deuter¡omet¡l)but-3-enox¡]-5-(tr¡fluorometM)-3-p¡r¡dM]-W-ferc-butox¡carboml-carbamato de tere-butilo
[0705]
[0706] Una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (6 .2 g, 9,04 mmol), trifenilfosfina (2,9 g, 10,9 mmol) y (S)-pent-4-en-1,1,1,2,3,3-d6-2-ol (1,0 g, 10,9 mmol) en tolueno (45,0 mL) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno se calentó a 45 °C. Se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (2,3 mL, 11,8 mmol) durante 20 minutos, manteniendo una temperatura interna inferior a 55 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 mL), salmuera saturada (50 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 g SO<2>), eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de acetato de etilo en hexanos para dar N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1R)-1,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)but-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo como un aceite claro e incoloro (5.7 g, 83% de rendimiento).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 8 8.56 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 5.92 - 5.70 (m, 2H), 5.10 (dd,J= 4.5, 1.9 Hz, 1H), 5.06 (dd,J =4.5, 1.9 Hz, 1H), 5.01 (ddd,J =9.7, 7.7, 1.9 Hz, 2H), 4.77 (d,J= 11.1 Hz, 1H), 4.67 (d,J =11.1 Hz, 1H), 2.63 -2.52 (m, 1H), 2.47 (d,J= 15.0 Hz, 1H), 2.27 (ddt,J= 16.0, 10.4, 6.0 Hz, 2H), 1.28 (d,J= 12.6 Hz, 18H) ppm.<2>H NMR (400 MHz, DMSO) 85.33 (bs, 1D), 1.28 (s, 6D) ppm.<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 8 -62.70, -73.26 ppm. ESI-MS m/z calc. 762,33, encontrada 785,3 (M+Na)+; Tiempo de retención: 14.5 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC de fase inversa utilizando un Atlantis T3, 3 pm, 2,1 * 50 mm fabricado por Waters (pn: 186003717), y un doble gradiente de 5 - 95% de fase móvil B durante 14 minutos con un mantenimiento de 4 minutos al 95% de B. Fase móvil A = H<2>O (0,1% CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 0,7 mL/min, volumen de inyección = 2 pL y temperatura de la columna = 40 °C.
Etapa 4: W -[(6R,12R)-6-bencNoxM 1,11,12-trideuterio-12-(trideuteriom etM )-6,15-bis(trifluorom etM )-13,19-dioxa-3,4,18-triazatric ido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-M ]-W -ferc-butoxicarbom l-carbam ato de terebutilo (m ezcla E/Z)
[0707]
[0708] En un matraz de 3 bocas cargado con una barra agitadora, una aguja de dispersión de gas, un condensador y un borboteador, se añade N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(7R)-1,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)but-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-but¡lo (5.4 g, 7,079 mmol) en DCE (810 mL, 0,009 M) se purgó con N<2>durante 1 hora. La mezcla se calentó a 75 °C y a continuación se añadió bencilideno-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio (1,201 g, 1,416 mmol) como sólido. La reacción se agitó a 75 °C con purga de N<2>. Tras 5 horas, se añadió bencilideno-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio (0,45 g, 0,531 mmol) y la mezcla se calentó a 75 °C durante 2 horas más. La temperatura interna se redujo a 50 °C y se añadió ácido 2-sulfanilpiridin-3-carboxílico (1,091 g, 7,033 mmol, 0,993 equiv.) seguido de trietilamina (0,72 g, 7,115 mmol) y la temperatura de reacción se fijó en 45 °C. El material se dejó agitar durante toda la noche. La mezcla se retiró del calentamiento y se añadieron 13 g de gel de sílice y se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre Celite, se lavó con DCE y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió DCM/heptano (1:3, 50 mL), se filtró y el precipitado insoluble se lavó con heptano. El filtrado se concentró para obtener el material bruto. El compuesto bruto se disolvió en DCM/heptano (1:1, 4 vols) y se cromatografió en una columna de sílice de fase normal de 120 g utilizando un gradiente de 0 % a 5 % de EtOAc/hexanos durante 13 min, seguido de un gradiente de 5 % de EtOAc durante 23 min obteniéndose el producto bruto como aceite incoloro. A continuación, el aceite recogido se disolvió en MeOH (3 vols) y se cargó en una columna de fase inversa C<18>de 50 g que se eluyó utilizando un gradiente de 40% a 100% de acetonitrilo/agua durante 20 min. Las fracciones puras resultantes se concentraron y se secaron al vacío doméstico durante una noche para dar N-[(6R,12R)-6-benciloxi-11,11,12-trideuterio-12-(trideuteriometil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (mezclaE /Z) como espuma blanca (2,21 g, 42,5 %) que se utilizó directamente en el paso siguiente.
Etapa 5: (6R,12R)-17-ammo-11,11,12-tndeuteno-12-(trideuteriometM)-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 39
[0709]
[0710] N-[(6R,12R)-6-benciloxi-11,11,12-trideuterio-12-(trideuteriometil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo(mezcla E/Z)(2.21 g, 3,008 mmol) se disolvió en EtOH (44,2 mL, 0,068 M), y el vacío y el nitrógeno se ciclaron 3X, después se trató con Pd/C al 10 % (paladio al 50 % húmedo) (0,445 g, 4,181 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 23 h. Se realizaron 3 ciclos de vacío e hidrógeno, después se filtró sobre Celite, se lavó con etanol y se evaporó a presión reducida para dar el N-terc-butoxicarbonil-N-[(6R,12R)-11,11,12-trideuterio-6-hidroxi-12-(trideuteriometil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo. La espuma blanca se disolvió en DCM (17,68 mL, 0,17 M), se enfrió en un baño de hielo y se trató con ácido trifluoroacético (5,294 mL, 69,182 mmol) bajo N<2>. A continuación se retiró el baño de hielo y la solución de color amarillo pálido se agitó durante 2 h. La solución amarilla se diluyó con heptano (10 mL), se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El material bruto se trató con DCM (2,4 mL) en baño de agua a 50 °C, después la solución amarilla clara se diluyó con heptano caliente (60 °C) (12 mL), se agitó en el baño de agua caliente y se dejó enfriar lentamente hasta ambiente. La suspensión formada se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y el sólido blanco se recogió y enjuagó con heptano para dar la primera cosecha de producto. El compuesto se secó en la estufa de vacío a 40 °C purgando con nitrógeno durante la noche. El licor madre se concentró y se cargó en una cromatografía de fase inversa C<18>(50 g) eluyendo con acetonitrilo/agua (30 - 80%) durante 25 min. El sólido amarillo pálido obtenido se trató con DCM/heptano caliente (1 mL/5 mL) y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El sólido formado se recogió y se aclaró con heptano para dar 0,5 g de producto como segundo cultivo. Las cosechas combinadas se secaron en la estufa de vacío a 45 °C bajo nitrógeno N<2>dando el sólido blanquecino (6R,12R)-17-amino-11,11,12-trideuterio-12-(trideuteriometil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (1,14 g, 84,9 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-da) 87.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 2.29 (t,J=11.7 Hz, 1H), 2.16 -2.04 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.56 -1.44 (m, 1H), 1.44 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z calc. 446.166, encontrada 447.225 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.895 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 4.5 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 28: Preparación de (6R,12R)-17-ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-6,11-diol (diastereómero 1), Compuesto 40, y (6R,12R)-17-ammo-12-metN-6,15-bis(t<Nfl>uorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazat<N>cido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,11-diol (diastereómero 2), Compuesto 41
[0711]
Etapa 1: (2S)-2-Triisopropilsililoxipropanoato de metilo
[0712]
[0713] En un matraz de fondo redondo de 500 mL se añadió una solución de (2S)-2-hidroxipropanoato de metilo (10,702 g, 10 mL, 100,74 mmol) e imidazol (16,5 g, 242,37 mmol) en DCM (220 mL). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió cloro(triisopropil)silano (22,957 g, 26 mL, 116,69 mmol) a la mezcla de reacción gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente mientras se derretía el hielo y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (100 mL), bicarbonato sódico saturado (100 mL), salmuera (100 mL), HCl 1 N (100 mL) y salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando de 0 a 5% de éter en hexano para obtener (2S)-2-trisopropilsiloxipropanoato de metilo (25,4 g, 97%) como líquido claro. 1H NMR (500 MHz, Cloroformod) 64.44 (q,J =6.7, 6.7, 6.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.43 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.19 -0.99 (m, 21H) ppm.
Etapa 2: (2S)-2-Triisopropilsililoxipropanal
[0714]
[0715] A una solución de (2S)-2-trisopropilsiloxipropanoato de metilo (1,008 g, 3,8703 mmol) en DCM anhidro (18 mL) se añadió 1,0 M DIBAL-H en tolueno (7,8 mL de 1 M, 7,8000 mmol) gota a gota a -78 °C. La disolución de (2S)-2-trisopropilsiloxipropanoato de metilo (1,008 g, 3,8703 mmol) se disolvió en DCM anhidro (18 mL). Tras la adición, la reacción se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas. Se extinguió con acetato de etilo (4 mL) a la misma temperatura, y la reacción se calentó a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió solución acuosa saturada de tartrato sódico potásico (10 mL). La reacción se agitó durante la noche. Se separaron dos capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se cargó directamente en una columna y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando de 0 a 10% de éter dietílico en hexano para obtener (2S)-2-triisopropilsililoxipropanal (838 mg, 94%) como líquido claro. 1H NMR (500 MHz, Cloroformo-d) 89.66 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 4.18 (qd,J= 6.8, 6.8, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 1.30 (d,J =6.8 Hz, 3H), 1.17 - 0.97 (m, 21H) ppm.
Etapa 3: (2S)-2-Triisopropilsililoxihex-5-en-3-ol
[0716]
[0717] A una solución de (2S)-2-trisopropilsililoxipropanal (18,24 g, 79,160 mmol) en DCM anhidro (350 mL) se añadió alil(bromo)magnesio en éter dietílico (90 mL de 1 M, 90,000 mmol) gota a gota a -30 °C. Se añadió una disolución de (2S)-2-trisopropilsiloxipropanal (18,24 g, 79,160 mmol) en DCM anhidro (350 mL). La reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos, después se elevó a 0 °C y se agitó durante otros 15 minutos. La reacción se extinguió con cloruro amónico al 10% (300 mL). Se separaron dos capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando de 0 a 20% de éter en hexano para obtener una mezcla 1:1 de diastereómeros, (2S)-2-triisopropilsililoxihex-5-en-3-ol (18 g, 83%) como líquido claro. 1H NMR (500 MHz, Cloroformo-d) 86.01 - 5.75 (m, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.37 (m, 1H), 2.53 - 2.03 (m, 3H), 1.28 - 0.90 (m, 24H) ppm.
Etapa 4: [(1 S)-2-benciloxi-1 -metil-pent-4-enoxi]-trisopropil-silano
[0718]
[0719] Se enfrió a 0 °C una suspensión de NaH (110 mg, 60 % p/p, 2,7503 mmol) en DMF anhidro (10 mL). A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de (2S)-2-trisopropilsililoxihex-5-en-3-ol (672 mg, 2,4661 mmol) en DMF anhidra (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió bromometilbenceno (504,00 mg, 0,35 mL, 2,9468 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C gota a gota. A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió sobre solución acuosa de cloruro amónico al 10% (30 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x<30>mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x<30>mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando DCM al 0-50% en hexano para obtener una mezcla 1:1 de diastereómeros, [(tS)-2-benciloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-triisopropil-silano (957 mg, 100%) como líquido claro. 1H NMR (500 MHz, Cloroformo-d) 87.42 - 7.22 (m,<5>H), 6.01 - 5.78 (m, 1H), 5.15 -4.88 (m, 2H), 4.85 -4.53 (m, 2H), 4.20 -3.90 (m, 1H), 3.63 - 3.35 (m, 1H), 2.58 -2.08 (m, 2H), 1.31 -1.10 (m, 3H), 1.11 -0.78 (m, 21H) ppm.
Etapa 5: (2S)-3-Benciloxihex-5-en-2-ol
[0720]
[0721] En una solución de [(1 S)-2-benciloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-trisopropil-silano (14,76 g, 40,704 mmol) en THF anhidro (140 mL) se añadió 1M de T<b>AF en THF (41 mL de 1 M, 41,000 mmol) gota a gota a 0 °C. La reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se concentró al vacío para eliminar el THF. El residuo se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se lavó con agua (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 0 a 20% de acetato de etilo en hexano para obtener una mezcla de diastereómeros, (2S)-3-benciloxihex-5-en-2-ol (7,363 g,<8 8>%) como líquido claro. 1H NMR (500 MHz, Cloroformo-d)<6>7.45 - 7.20 (m, 5H), 5.96 - 5.77 (m, 1H), 5.20 - 4.99 (m, 2H), 4.78 -4.44 (m, 2H), 3.98 -3.67 (m, 1H), 3.47 -3.20 (m, 1H), 2.56 - 1.94 (m, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 3H) ppm.
Etapa 6: 6-[(1R)-2-BencNoxM-metN-pent-4-enoxi]-3-mtro-5-(trifluorometN)piridma-2-carboxNato de metilo
[0722]
[0723] En un vial de reacción se cargó 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (67 mg, 0,2518 mmol), (2S)-3-benciloxihex-5-en-2-ol (71 mg, 0,3442 mmol) y trifenilfosfina (99 mg, 0,0875 mL, 0,3775 mmol) en THF anhidro (1 mL). Se añadió DIAD (69,948 mg, 0,067 mL, 0,3459 mmol) a la mezcla de reacción gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice directamente usando 0 a 10% de acetato de etilo en hexano para proporcionar 6-[(1R)-2-benciloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (71 mg, 60%) como un gel transparente.<1>H NMR (500 MHz, Cloroformo-d)<6>8.73 -8.46 (m, 1H), 7.43 -7.16 (m, 5H), 5.98 -5.72 (m, 1H), 5.72 -5.50 (m, 1H), 5.19 -4.93 (m, 2H), 4.73 -4.61 (m, 1H), 4.61 -4.54 (m, 1H), 4.12 -3.91 (m, 3H), 3.84 -3.61 (m, 1H), 2.54 -2.26 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 3H) ppm. ESI-M<s>m/z calc. 454.13516, encontrada 455.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3,96 minutos; Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5-100% de fase móvil B durante<6>minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 7: 3-Ammo-6-[(1R)-2-bencNoxM-metN-pent-4-enoxi]-5-(trifluorometil)piridma-2-carboxilato de metilo
[0724]
[0725] En una solución de 6-[(1R)-2-benciloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (1,255 g, 2,6514 mmol) en ácido acético (15 mL) se añadió hierro (740,34 mg, 13,257 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (15 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y bicarbonato sódico saturado (100 mL). La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite. Se separaron dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 0 a 15% de acetato de etilo en hexano para obtener 3-amino-6-[(7R)-2-benciloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (1,073 g, 93%) en forma de gel amarillo. ESI-MS m/z calc. 424.161, encontrada 425.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3,89 minutos; Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 x<4 , 6>mm) y doble gradiente de 5-100% de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1%CF<3>CO<2>H).
Etapa 8: 6-[(1R)-2-benziloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-3-(íerc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0726]
[0727] En una solución de 3-amino-6-[(1R)-2-benciloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (1,073 g, 2,4776 mmol) y Boc<2>O (1,34 g, 6,1398 mmol) en T<h>F anhidro (20 mL) se añadió 1,0 M NaHMDS en THF (5 mL de 1 M, 5,000 mmol) gota a gota a -78 °C. La reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La reacción se extinguió en frío con cloruro amónico al 10% (20 mL). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 0 a 15% de acetato de etilo en hexano para obtener 6-[(1R)-2-benciloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-3-(terc-butox/'carbon/'lam/'no)-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (1,328 g, 100%) como un gel transparente. ESI-MS m/z calc. 524.21344, encontrada 525.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 4,51 minutos; Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 x<4 , 6>mm) y doble gradiente de 5-100% de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 9: 6-[(1R)-2-Benciloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-3-(íerc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico
[0728]
[0729] En una solución de 6-[(1R)-2-benciloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (1,328 g, 2,4812 mmol) en Th F (15 mL) se añadió una solución de Lío H (299 mg, 12,485 mmol) en agua (5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se acidificó con HCl 1 N hasta pH 1. La reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y agua (10 mL). Se separaron dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para obtener ácido 6-[(1R)-2-benciloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-3-(terc-butox/'carbon/'lam/'no)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (1,067 g, 83%) como un gel amarillo claro. ESI-MS m/z calc. 510.19778, encontrada 511.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4,21 minutos; Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 x<4 , 6>mm) y doble gradiente de 5-100% de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 10: W-[6-[(1R)-2-benciloxi-1-metil-pent-4-enoxi]-2-[[[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]am ino]carbamoil]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0730]
[0731] En una solución de ácido 6-[(1R)-2-benc\\ox\-1-met\\-pent-4-enox\]-3-(terc-butox/carbon/lam/no)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (1,067 g, 2,0483 mmol), (2R)-2-bencNoxi-2-(trif\uoromet\\)pent-4-enehidrazida (600 mg, 2,0814 mmol) y piridina (733,50 mg, 0,75 mL, 9,2731 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se añadió anhídrido 1-propanofosfónico (T<3>P) (913,99 mg, 1,71 mL de 50% p/p, 1,4363 mmol) en acetato de etilo. A continuación, la reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con cloruro amónico al 10% (30 mL) y salmuera (30 mL). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 0 a 30% de acetato de etilo en hexano para obtener N-[6-[(1R)-2-benc\lox\-1-met\l-pent-4-enox\]-2-[[[(2R)-2-benc\lox\-2-(tr\fluoromet\l)pent-4-eno\l]am\no]carbamo\l]-5-(trifluorometiO^-piridiOcarbamatodeterc-butilo (1,506 g, 92%) como sólido blanco. ESI-MS m/z calc. 780.2958, encontrada 781.7 (M+1)+; Tiempo de retención: 4,54 minutos; Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 * 4,6 mm) y doble gradiente de 5-100% de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 11: W-[6-[(1R)-2-bencNoxM-metNo-penM-enoxi]-2-[5-[(1R)-1-bendloxM-(trifluorometN)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0732]
[0733] A una solución de N-[6-[(1R)-2-benc\lox\-1-met\l-pent-4-enox\]-2-[[[(2R)-2-benc\lox\-2-(tr\fluoromet\l)pent-4-enoiOamino^arbamoil^^trifluorometiO^-piridi^carbamatode terc-butilo(1.506g, 1,8903 mmol) y DIEA (742,00 mg, 1 mL, 5,7411 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (440 mg, 2,3079 mmol) a 50 °C. La reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La solución orgánica se lavó con cloruro amónico al 10% (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 0 a 5% de acetato de etilo en hexano para proporcionar W-[6-[(1R)-2-bencNoxi-1-metN-pent-4-enoxi]-2-[5-[(íR)-1-bencNoxi-1-(tr\fluoromet\\)but-3-en\\]-1,3,4-oxad\azo\-2-\\]-5-(tr\f\uoromet\\)-3-p\rid\\]carbamatodeterc-butilo (1.278 g, 87%) en forma de gel amarillo. ESI-MS m/z calc. 762.2852, encontrada 763.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 4,79 minutos; columna Merck Millipore Chromolith, SpeedROD C<18>(50 * 4,6 mm) y doble gradiente de 5-100% de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo.
Etapa 12: W-[(6R,12R)-6,11-dibendloxM2-metN-6,15-bis(trifiuorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-l(l8),2,4,8,14,16-hexaen-17-il]carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[0734]
[0735] Se cargó un vial de reacción con W-[6-[(1R)-2-benc¡loxM-metil-pent-4-enox¡]-2-[5-[(1R)-1-benc¡loxM-(trifluorometil)pero-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeferc-butilo (108 mg, 0,1388 mmol) y DCE anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 2 minutos. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 50 °C. Se añadió el catalizador Zhan-1B (10 mg, 0,0131 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 70 °C durante 2 días. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 0 a 10% de acetato de etilo en hexano para obtener N-[(6R,12R)-6,11-dibenciloxi-12-mefil-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-17-¡l]carbamato de ferc-butilo (mezclaE/Z)(88 mg, 56%) en forma de gel transparente. ESI-MS m/z calc. 734.2539, encontrada 735.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 4,77 minutos; Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C-is (50 * 4,6 mm) y doble gradiente de 5-100% de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 13: n-[(6r,12r)-6,11-d¡h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de terc-butilo
[0736]
[0737] Se cargó un matraz de reacción con N-[(6R,12R)-6,11-d¡benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-17-¡l]carbamato de ferc-butilo (mezclaE/Z) (88 mg, 0,0779 mmol) en etanol (5 mL). A continuación, se añadió Pd/C al 10% (50 mg, 10 % p/p, 0,0470 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se hidrogenó bajo 1 atm de gas hidrógeno durante toda la noche. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 20% de acetato de etilo en hexano) para obtener como primer isómero a eluir, N-[(6R,12R)-6,11-d¡h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato (diastereómero 1) (20 mg, 46%). ESI-MS m/z calc. 556.1757, encontrada 557.2 (<m>+1)+; Tiempo de retención: 3,61 minutos y como segundo isómero a eluir, N-[(6R,12R)-6,11-d¡h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamatodeferc-butilo (diastereómero 2) (12 mg, 28%). ESI-MS m/z calc. 556.1757, encontrada 557.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.65 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 * 4,6 mm) y doble gradiente de 5-100% de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H.
Etapa 14: (6R,12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-6,11-diol (diastereómero 1), Compuesto 40
[0738]
[0739] Se cargó un vial de microondas con N-[(6R,12R)-6,11-d¡h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18,2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamatodeferc-butilo (diastereómero 1) (133 mg, 0,2295 mmol) y hexafluoroisopropanol (5 mL). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 2,5 horas en un reactor de microondas. El disolvente se eliminó al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 30% de acetato de etilo en hexano) proporcionó (6R,12R)-17-am¡no-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,1S-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,11-d¡ol (diastereómero 1) (75,8 mg, 71%) como aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 87.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.88 -4.69 (m, 1H), 4.59 -4.52 (m, 1H), 4.50 (d,J = 6.1Hz, 1H), 2.36 (t,J =12.5 Hz, 1H), 2.12 -1.99 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.35 -1.27 (m, 1H), 1.24 (d,J= 6.6 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z calc. 456.12323, encontrada 457.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,17 minutos; Método LCMS: Waters Cortex 2.7u C<18>(3.0miri x 50mm), 55 °C; caudal: 1,2mL/min; fase móvil: 100% agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, luego 100% acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, gradiente de 5% a 100% B durante 4 min, con equilibrio a 100% B durante 0,5 min, luego 5% B durante 1,5 min.
Etapa 15: (6R,12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,11-diol (diastereómero 2), Compuesto 41
[0740]
[0741] Se cargó un vial apto para microondas con W-[(6R,12R)-6,11-dihidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18,2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamatodeferc-butilo (diastereómero 2) (75 mg, 0,1321 mmol) y hexafluoroisopropanol (5 mL). La reacción se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 2.5 horas. El disolvente se eliminó al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 30% de acetato de etilo en hexano) proporcionó (6R,12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,11-diol (diastereómero 2) (39,2 mg, 63%) como aceite amarillo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 87.75 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.09 -4.92 (m, 1H), 4.50 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 2.36 -2.26 (m, 1H), 2.24 -2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.44 -1.35 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.22 -1.07 (m, 1H) ppm. ESI-MS m/z calc. 456.12323, encontrada 457.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,23 minutos; Método LCMS: Waters Cortex 2.7u C<18>(3.0mm x 50mm), 55 °C; caudal: 1,2mL/min; fase móvil: 100% agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, luego 100% acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, gradiente de 5% a 100% B durante 4 min, con equilibrio a 100% B durante 0,5 min, luego 5% B durante 1.5 min.
Ejemplo 29: Preparación de (6R,12R)-17-ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,9-diol (diastereómero 1), Compuesto 42
[0742]
Etapa 1: n-[(6r,12r)-6-benciloxi-9-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (diastereómero 1)
[0743]
Meícln 1:3 íiedjnslereomerüs reamjS'ntiiericoK
[0744] A una solución de N-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-9-h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatnc¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]-N-terc-butox¡carbon¡l-carbamato de terc-but¡lo yN-[(6R, 12R)-6-benc¡lox¡-l0-h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-l3,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡do[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]-N-terc-butox¡carbon¡l-carbamato de terc-but¡lo (mezcla de d¡astereómeros reg¡o¡somér¡cos) (0,45 g, 0,6027 mmol) en DCM (30 mL) se añad¡ó gel de síl¡ce (4,5 g, 74,895 mmol). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 2 días. La mezcla se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de sílice (80 g SO<2>, eluyendo de 0 a 10% EtOAc/DCM) dos veces y cromatografía en gel de sílice (80 g SO<2>, eluyendo de 10% a 30% EtOAc/heptanos) para proporc¡onar una mezcla 1:3 de dos ¡sómeros reg¡onales, N-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-9-h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato deterc-but¡lo (d¡astereómero menor) y N-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-10-h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de terc-but¡lo (d¡astereómero mayor) (215 mg, 55%) como sem¡sól¡do. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 89.29 - 9.17 (m, 1H), 9.16 - 9.11 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 4.92 -4.79 (m, 1H), 4.79 -4.67 (m, 2H), 4.16 -3.92 (m, 1H), 2.77 (br dd,J= 13.1, 3.8 Hz, 1H), 2.67 -2.55 (m, 1H), 2.48 -2.25 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.59 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.50 - 1.46 (m, 1H) ppm. 19F NMR para el producto mayor (377 MHz, CDCla) 8 -<6 3 . 8 8>(s, 3F), -74.11 (s, 3F). 19F NMR para el producto menor (377 MHz, CDCh) 8 -63,86 (s, 3F), -74,07 (s, 3F) ppm; así como N-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-9-h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato deterc-but¡lo (d¡astereómero 1) (175 mg, 45%) como ace¡te ¡ncoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 89.17 -9.08 (m, 2H), 7.37 -7.28 (m, 5H), 5.07 -4.96 (m, 1H), 4.79 (d,J =10.8 Hz, 1H), 4.47 (d,J=10.8 Hz, 1H), 4.40 -4.29 (m, 1H), 2.69 -2.56 (m, 1H), 2.30 (dt,J =14.8, 5.8 Hz, 1H), 2.24 -2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.53 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (d,J= 6.1 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCls) 8-63.84 (s, 3F), -73.91 (s, 3F) ppm.
Etapa 2: n-[(6r,12r)-6,9-d¡h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de terc-but¡lo (d¡astereómero 1)
[0745]
[0746] A una solución de W-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-9-h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-but¡lo (d¡astereómero 1) (60 mg, 0,0928 mmol) en MeOH (5 mL) se añad¡ó palad¡o 10 % sobre carbono al 50 % húmedo (30 mg, 0,0141 mmol). La mezcla se ag¡tó con h¡drógeno (globo) a temperatura amb¡ente durante toda la noche. La mezcla se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas y se lavó con EtOAc. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (24 g de SO<2>, eluyendo de 10 a 30% de EtOAc/CH<2>Ch) para obtener W-[(6R,12R)-6,9-d¡h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de terc-but¡lo (d¡astereómero 1) (48 mg, 93%) como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 89.15 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 5.07 -4.94 (m, 1H), 4.15 -4.06 (m, 1H), 3.29 (br d,J= 10.0 Hz, 1H), 2.58 (br t,J= 11.9 Hz, 1H), 2.52 -2.37 (m, 2H), 2.21 -2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.54 -1.47 (m, 4H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCla) 8-63.96 (s, 3F), -78.47 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 556.17566, encontrada 557.1 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 3,62 m¡nutos; Método LCMS: K¡netex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 m¡n, 5 - 95% aceton¡tr¡lo en H<2>O (0,1% ác¡do fórm¡co) 1,2 mL/m¡n.
Etapa 3: (6R,12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,9-diol (diastereómero 1), Compuesto 42
[0747]
[0748] A una soluc¡ón de W-[(6R,12R)-6,9-d¡h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de terc-but¡lo (d¡astereómero 1) (38 mg, 0,0683 mmol) en DCM (2 mL) se añad¡ó TFA (2 mL) gota a gota. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da a temperatura amb¡ente y se coevaporó con MeOH (2 * 3 mL). El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc (20 mL) y se lavó con NaHCO<3>saturado (5 mL), se secó con Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (12 g de SO<2>, eluyendo 10-50% EtOAc/CH<2>Ch) para obtener (6R,12R)-17-am¡no-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-6,9-d¡ol (d¡astereómero 1) (23 mg, 74%) como sól¡do amar¡llo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.57 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 5H) ppm. 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.51 (s, 3F), -76.36 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 456.12323, encontrada 457.1 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 2,94 m¡nutos; Método LCMS: K¡netex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 m¡n, 5 - 95% aceton¡tr¡lo en H<2>O (0,1% ác¡do fórm¡co) 1,2 mL/m¡n.
Ejemplo 30: Preparación de (6R,12R)-17-ammo-12-metil-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,10-diol (diastereómero 1), Compuesto 43
[0749]
Mezcla J :3 de diaiicroónicios negjjoisotníricos
diastereóiiieto 1Di.tstereomero reeioisoménco 1Diaslcrcontcna regí oí sometico 1
Etapa 1: W-[(6R,12R)-6,10-dihidroxM2-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(l8),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (diastereómero regioisomérico 1)
[0750]
mezcla (1 ;3) de diastereómeras regioisomérícosdmstereemero retíioisomórico l
[0751] A una solución de una mezcla 1:3 de /V-[(6R,12R)-6-benciloxi-9-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo y N-[(6R,12R)-6-benciloxi-10-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (mezcla 1:3 de diastereómeros regioisoméricos) (80 mg, 0,1237 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió paladio 10 % sobre carbono al 50 % húmedo (30 mg, 0,0141 mmol). El aire se sustituyó por nitrógeno mediante vacío durante 3 veces. La mezcla se agitó con hidrógeno (globo) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 g de SO<2>, eluyendo de 0 a 30% de EtOAc/heptanos) dos veces para obtener N-[(6R,12R)-6,10-dihidroxi-12-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatnddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato (diastereómero regioisomérico 1) (30 mg, 44%) como aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 89.11 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 4.87 -4.74 (m, 1H), 4.25 -4.09 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 2.85 (br dd,J= 13.3, 3.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 14H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCla) 8 -63.88 (s, 3F), -77.40 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 556.17566, encontrada 557.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3,62 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 2: [(6R,12R)-17-Ammo-6-hidroxi-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-10-il] 2,2,2-trifluoroacetato (diastereómero regioisomérico 1)
[0752]
[0753] A una soluciónde/V-[(6R,12R)-6,10-dihidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,l4,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (diastereómero regioisomérico 1) (30 mg, 0,0539 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (2,9600 g, 2 mL, 25,960 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g SO<2>, eluyendo de 0 a 30% EtOAc/heptanos) para obtener [(6R, 72R)-17-amino-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-tnazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-10-il] 2,2,2-trifluoroacetato (diastereómero regioisomérico 1) (27 mg, 91%) como aceite amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7.46 (s, 1H), 5.59 (tdd,J =8.5, 3.9, 2.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.58 (quin,J =6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.01 (dd,J =14.3, 3.8 Hz, 1H), 2.64 (br t,J=12.2 Hz, 1H), 2.39 -2.28 (m, 1H), 2.11 -2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.71 (m, 4H), 1.51 (d,J =6.4 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCla) 8 -64.00 (s, 3F), -75.28 (s, 3F), -77.43 (s, 3F) ppm.
Etapa 3: (6R,12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,10-diol (diastereómero 1), Compuesto 43
[0754]
[0755] A una solución de [(6R,12R)-17-amino-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-10-il] 2,2,2-trifluoroacetato (diastereómero regioisomérico 1) (27 mg, 0,0489 mmol) en THF (2 mL) a 0 °C se añadió una solución de NaOH (8,6 mg, 0,2150 mmol) en H<2>O (0,5 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se trató con NaHCO<3>saturado (5 mL) y salmuera (3 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x<10>mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de SO<2>, eluyendo 20-50% EtOAc/C^Ch) para obtener (6R,12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-6,10-diol (diastereómero 1) (17 mg, 76%) como sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.76 -4.65 (m, 1H), 4.52 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 2.60 (br dd,J= 12.3, 4.5 Hz, 1H), 2.43 -2.32 (m, 1H), 2.16 -2.02 (m, 1H), 1.75 - 1.50 (m, 4H), 1.44 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.31 -1.22 (m, 1H) ppm. 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.55 (s, 3F), -76.26 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 456.12323, encontrada 457.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,87 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 x 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (<0>,<1>% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Ejemplo 31; Preparación de (6R,12R)-17-ammo-8,9-dideuterio-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol, Compuesto 44
[0756]
Etapa 1: (2S)-Hex-5-en-2-ol
[0757]
[0758] A una solución amarilla de alil(bromo)magnesio (103 mL de 1 M, 103,00 mmol) en éter dietílico se añadió bromuro de cobre (975 mg, 6,7968 mmol) a 0 °C, después se agitó la mezcla negra a -78 °C. Después de 5 min, se añadió gota a gota con un embudo de goteo una solución de (2S)-2-metiloxirano (1,9896 g, 2,4 mL, 34,257 mmol) en THF (30 mL) durante 20 min a -78 °C. A continuación, la mezcla negra se agitó a -78 °C durante 30 min. Después se añadió metanol (16 mL) a -78 °C, seguido de cloruro de hidrógeno acuoso (2M, 80 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación se añadió MTBE (120 mL), se separó la capa acuosa y se extrajo con MTBE (2 * 120 mL). Las capas orgánicas se lavaron con cloruro de hidrógeno acuoso (1M, 50 mL), agua (50 mL), tiosulfato de sodio acuoso (10%, 50 mL) y de nuevo con agua (50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo oleoso se cargó en seco con gel de sílice y se purificó por cromatografía líquida sobre gel de sílice eluyendo con porciones de acetato de etilo (0-30%) en heptanos para obtener (2S)-hex-5-en-2-ol (1,66 g, 44%) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 85.93 -5.75 (m, 1H), 5.14 -4.89 (m, 2H), 3.92 -3.72 (m, 1H), 2.28 -2.01 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 2H), 1.24 -1.18 (m, 3H) ppm.
Etapa 2: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNox¡-1-(trifluoromet¡l)but-3-eml]-1,3,4-oxad¡az¡ol-2-M]-6-[(1Rj-1-metMpent-4-enox¡]-5-(tr¡fluorometM)-3-p¡r¡d¡lo].-W-ferc-butox¡carboml-carbamato de tere-butilo
[0759]
[0760] A una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pero-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (325 mg, 0,4818 mmol) y (2S)-hex-5-en-2-ol (160 mg, 1,4377 mmol) en tolueno (4 mL) se trató con trifenilfosfina (264 mg, 1,0065 mmol) seguido de DIAD (205,40 mg, 0,2 mL, 1,0158 mmol) a temperatura ambiente. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión amarilla se concentró al vacío y, a continuación, se envasó en seco sobre sílice con DCM. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 30% EtOAc/heptanes) dio N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1RJ-1-metilpent-4-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (320 mg, 74%) como aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 67.83 (s, 1H), 7.35 (d,J= 8.3 Hz, 5H), 5.93 (td,J= 17.0, 7.1 Hz, 1H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 5.28 -5.15 (m, 2H), 5.03 - 4.88 (m, 2H), 4.82 (d,J =10.8 Hz, 1H), 4.63 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.28 -3.11 (m, 2H), 2.27 -2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.43 (s, 18H), 1.38 (d,J= 6.1 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6 -64.13 to -64.28 (m, 3F), -73.32 to -73.43 (m, 3F) ppm.
Etapa 3: N-[(6R,12R)-6-bencNoxM2-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatnciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-17-N]-N-terc-butoxicarboml-carbamato de terc-butilo (mezcla E/Z)
[0761]
[0762] A una solución agitada de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1R)-1-metilpent-4-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (320 mg, 0,3582 mmol) en 1,2-dicloroetano (175 mL) se desgasificó burbujeando con gas nitrógeno durante 24 horas.3582 mmol) en 1,2-dicloroetano (175 mL) se desgasificó burbujeando con gas nitrógeno durante 24 horas. A la solución a 60 °C se añadió el catalizador Zhan-1B (18 mg, 0,0245 mmol) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 40 minutos. A continuación, se añadió una cantidad igual de catalizador Zhan-1B (18 mg, 0,0245 mmol) y se continuó agitando a 60 °C durante 2,5 horas. Una vez enfriado a temperatura ambiente, el catalizador se extinguió con unas gotas de DMSO (aproximadamente 5-6) y la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con un gradiente de 0% a 90% de acetato de etilo en heptanos para obtener N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tercbutilo (mezclaE/Z)(290 mg, 73%) como sólido blanco que aún contenía una pequeña cantidad de una impureza desconocida. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 67.82 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 5.84 (dt,J =14.9, 7.2 Hz, 1H), 5.76 - 5.64 (m, 1H), 5.28 -5.15 (m, 1H), 4.79 (d,J =11.0 Hz, 1H), 4.50 (d,J=11.2 Hz, 1H), 3.13 (dd,J =14.4, 7.3 Hz, 1H), 2.77 (dd,J= 14.4, 6.8 Hz, 1H), 2.33 (dt,J =13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.13 -2.03 (m, 1H), 1.98 (dd,J =13.0, 7.1 Hz, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.50 (d,J= 6.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 18H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCb) 6-63.96 (s, 3F), -74.55 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 728,26447, encontrada 573,2 (M-155, -Boc, - tBu)+; Tiempo de retención: 4,48 minutos; Método LC<m>S: XBridge C<18>4.6 x 75mm 5pm, gradiente inicial al 95% NH<4>HCO<3>/ 5% acetonitrilo 6 min de carrera con 1 min de equilibrado, gradiente de 0 a 3 min al 95% de acetonitrilo y mantenido durante 3 minutos, con un caudal de 1,5 mL/min.
etapa 4:n -te rc -b u to x ic a rb o n il-n -[(6 r,12 r)-8 ,9 -d id e u te r io -6 -h id ro x i-12 -m e til-6 ,15 -b is (tr if lu o ro m e til) -13 ,19 -d io x a -3 ,4 ,18 -tr ia za tr ic ic lo [12.3.1.12 ,5 ]n o n a d e c a -1 (17 ),2 ,4 ,14 (18 ),15 -p e n ta e n -17 -il]c a rb a m a to de te rc -b u tilo
[0763]
[0764] A una solución de N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8, 14, 16-hexaen-17-il]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z)(140 mg, 0,1921 mmol) en CD<3>OD (5,6 mL) bajo nitrógeno se añadió paladio sobre carbono al 10% (36 mg, 0,0338 mmol). El nitrógeno se sustituyó por gas deuterio al vacío durante 3 ciclos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de deuterio (globo) durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con EtOAc (30 mL) y después se concentró por evaporación a presión reducida para darN-tere-butoxicarbonil-N-[(6R,12R)-8,9-dideuterio-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.,3.1.12,5]nonadeca-1(17,2,4,14(18,15-pentaen-17-il]carbamatodetere-butilo (127 mg, 88%) como aceite incoloro.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato (127 mg, 88%) como aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 67.83 (s, 1H), 5.00 - 4.85 (m, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 1H), 2.73 -2.55 (m, 1H), 2.34 -2.22 (m, 1H), 2.21 -2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.67 - 1.19 (m, 25H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6 -63.99 (s, 3F), -77.58 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 642.2457, encontrada 487.1 (M+155)+; Tiempo de retención: 4.01 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) a 1,2 mL/min.
Etapa 5: (6R,12R)-17-Ammo-8,9-dideuterio-12-metN-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol, Compuesto 44
[0765]
[0766] A una solución de N-tere-butoxicarbonil-N-[(6R,12R)-8,9-dideuterio-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato de tere-butilo (127 mg, 0,1682 mmol) en diclorometano (1,4 mL) se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,0720 g, 1,4 mL, 18,172 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con diclorometano (5 mL) y se concentró por evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 * 15 mL) y salmuera (1 * 15 mL), después se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de SiO<2>, porciones de 0 a 25% de acetato de etilo en heptanos). El producto se disolvió en una cantidad mínima de acetonitrilo y agua, y se liofilizó durante la noche para obtener (6R,12R)-17-amino-8,9-dideuterio-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (70 mg, 94%) como sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.85 -4.73 (m, 1H), 2.49 -2.43 (m, 1H), 2.32 -2.20 (m, 1H), 2.14 -2.04 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.58 - 1.37 (m, 3H), 1.34 (d,J= 6.1 Hz, 3H), 1.22 -1.12 (m, 1H) ppm. 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6 -62.50 (s, 3F), -76.40 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 442.1409, encontrada 443.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.53 minutos. Método Lc MS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Ejem plo 32: Preparación de (6R ,12R )-17-am m o-12-m etN-6,15-b is(trifluorom etil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatric ic lo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2 ,4 ,14,16-pentaene-6,9-d io l (d iastereóm ero 2), Com puesto 45
[0767]
<_>
Etapa 1: W-[(6R,12R)-6-bencNoxM2-metN-9-oxo-6,15-bis(tnfluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de tere-butilo
[0768]
[0769] A una solución de W-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-9-h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (147 mg, 0,2274 mmol) en DCM (12 mL) se añadió NaHCO<3>(320 mg, 3,8092 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió Periodinano Dess-Martin (108 mg, 0,2546 mmol). La mezcla se calentó lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante toda la noche. La mezcla se trató con NaHCO<3>saturado (8 mL) y se extrajo con C ^ C h (3 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (24 g de S O<2>, eluyendo de 10 a 30% de EtOAc/heptanos) para obtener A/-[(6R,12R)-6-bencilox¡-12-metil-9-oxo-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (120 mg, 82%) como aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 89.48 (s,<1>H), 9.14 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.73 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 4.57 (d,J =11.0 Hz, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 3H), 2.71 (ddd,J =16.9, 10.1, 2.3 Hz, 1H), 2.60 -2.47 (m, 2H), 2.29 -2.18 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.48 (d,J= 6.4 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCla) 8 -63.85 (s, 3F), -74.57 (s, 3F) ppm.
Etapa 2: n-[(6r,12r)-6-benciloxi-9-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (diastereómero 2)
[0770]
[0771] A una solución de W-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-9-oxo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (120 mg, 0,1862 mmol) en EtOH (10 mL) a 0 °C se añadió una solución de NaBH<4>(4,8 mg, 0,1269 mmol) en EtOH (1 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más NaBH<4>(4 mg, 0,1057 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió acetona (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió NaHCO<3>(1 mL). La mezcla se concentró para eliminar el EtOH. El residuo se trató con agua (2 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 x<10>mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (80 g SiO<2>, eluyendo de 10 a 30% EtOAc/heptanos) para obtener dos diastereómeros. El diastereómero deseado 2, A/-[(6R,12R)-6-benciloxi-9-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamatodeferc-butilo (diastereómero 2) (60 mg, 50%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 89.18 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 4.85 -4.67 (m, 3H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 2.79 (t,J= 12.3 Hz, 1H), 2.51 -2.31 (m, 2H), 2.25 -2.12 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 1.49 (d,J= 6.4 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCla) 8 -63.87 (s, 3F), -74.08 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 646.2226, encontrada 647.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4,14 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 x 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
[0772] El otro enantiómero, el diastereómero 1, fue el primero a eluir W-[(6R,12R)-6-benciloxi-9-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de fercbutilo (60 mg, 50%) en forma de aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 89.16 - 9.07 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 5H), 5.01 (ddd,J= 9.5, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.79 (d,J =10.8 Hz, 1H), 4.47 (d,J =10.5 Hz, 1H), 4.40 -4.27 (m, 1H), 2.63 (dt,J= 14.7, 7.7 Hz, 1H), 2.30 (dt,J= 14.8, 5.7 Hz, 1H), 2.24 -2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 1.48 (d,J= 6.4 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCls) 8 -63.85 (s, 3F), -73.92 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 646.2226, encontrada 647.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4,16 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 x<5 0>mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
etapa 3: n-[(6r,12r)-6,9-dihidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (diastereómero 2)
[0773]
[0774] A una solución de W-[(6R,12R)-6-benciloxi-9-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato (diastereómero 2) (60 mg, 0,0928 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió paladio 10 % sobre carbono al 50 % húmedo (30 mg, 0,0141 mmol). La mezcla se agitó con hidrógeno (globo) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (24 g SO<2>, eluyendo de 10 a 30% EtOAc/CH<2>Ch) proporcionó W-[(6R,12R)-6,9-dihidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (diastereómero 2) (48 mg, 93%) como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI<3>) 89.15 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 4.15 -4.06 (m, 1H), 3.29 (br d,J= 10.0 Hz, 1H), 2.58 (br t,J= 11.9 Hz, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.05 -1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.54 - 1.47 (m, 4H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCI<3>) 8-63.96 (s, 3F), -78.47 (s, 3f ) ppm. ESI-MS m/z calc. 556.17566, encontrada 557.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3,62 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 4: (6R,12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,9-diol (diastereómero 2), Compuesto 45
[0775]
[0776] A una solucióndeW-[(6R,12R)-6,9-dihidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (diastereómero 2) (38 mg, 0,0683 mmol) en CH<2>Ch (2 mL) a 0 °C se añadió TFA (1,4800 g, 1 mL, 12,980 mmol). La mezcla se agitó a 13-15 °C durante 1 h. Se añadió MeOH (2 mL). La mezcla se concentró y se coevaporó con MeOH (2 * 3 mL). El residuo se disolvió en EtOAc (20 mL) y se lavó con NaHCO<3>saturado (4 mL), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g SO<2>, 10 a 30% EtOAc/CH<2>Ch) y el producto se liofilizó para obtener (6R,12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-6,9-diol (diastereómero 2) (19 mg, 57%) como sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.71 -1.45 (m, 3H), 1.35 (d,J =6.1 Hz, 3H), 1.30 -1.21 (m, 1H) ppm. 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.47 (s, 3f ), -76.20 (br. s., 3F) ppm. ESI-Ms m/z calc. 456.1232, encontrada 457.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,89 minutos; Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Ejemplo 33 Preparación de (6R,12R)-17-ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,10-diol (diastereómero 2), Compuesto 46
[0777]
Etapa 1: W -[(6R ,12R)-6-h idroxM 2-m etiM 0-oxo-6,15-b is(trifluorom etM )-13,19-d ioxa-3 ,4 ,18-triazatric ic lo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2 ,4 ,14,16-pentaen-17-il]carbam ato de tere-butilo
[0778]
[0779] A una solución de /V-[(6R,12R)-6,10-dihidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,l4,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (65 mg, 0,1168 mmol) en CH<2>Cl<2>(8 mL) se añadió NaHCO<3>(168 mg, 1,9998 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió Dess-Martin periodinano (51 mg, 0,1202 mmol). Se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante toda la noche. La mezcla se trató con NaHCO<3>saturado (10 mL) y se extrajo con C ^ C h (3 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g SO<2>, eluyendo 10 a 60% EtOAc/heptanos) para obtener N-[(6R,12R)-6-hidroxi-12-metil-10-oxo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[12. 3.1.12,5]nonadeca-1(18,2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamatodeferc-butilo (38 mg, 59%) como sólido blanco.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato (38 mg, 59%) como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 89.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 5.24 (quind,J= 6.4, 2.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.56 (dd,J= 18.3, 1.7 Hz, 1H), 2.75 -2.59 (m, 3H), 2.47 (dd,J= 18.3, 6.1 Hz, 1H), 2.25 -2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.53 (d,J= 6.6 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCh) 8 -63.83 (s, 3F), -78.16 (s,<3>F) ppm. ESI-MS m/z calc. 554.16003, encontrada 499.1 (M+55)+; Tiempo de retención: 2,36 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 3 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
etapa 2: n-[(6r,12r)-6,10-dihidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (diastereómero 2)
[0780]
[0781] A una solucióndeN-[(6R,12R)-6-hidroxi-12-metil-10-oxo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (33 mg, 0,0595 mmol) en EtOH (4 mL) a 0 °C se añadió una solución de NaBH<4>(2,1 mg, 0,0555 mmol) en EtOH (0,5 mL). La mezcla se mantuvo a 0 °C durante 4 h. Se añadió acetona (1 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min. Se añadió NaHCO<3>(5 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de SO<2>, eluyendo de 0 a 50% de EtOAc/heptanos) para obtener N-[(6R,12R)-6,10-dihidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (diastereómero 2) (10 mg, 30%) como sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 89.13 (s, 2H), 5.27 -5.16 (m, 1H), 4.06 -3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.58 - 2.38 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.49 (d,J= 6.4 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCh) 8 -63.85 (s, 3F), -77.65 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 556.17566, encontrada 557.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3,5 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 3: (6R,12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,10-diol (diastereómero 2), Compuesto 46
[0782]
[0783] A una soluciónde/V-[(6R,12R)-6,10-dihidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,l4,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (diastereómero 2) (20 mg, 0,0359 mmol) en CH<2>Ch (2 mL) a 0 °C se añadió TFA (740,00 mg, 0,5 mL, 6,4899 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a 9-13 °C durante 1 h. La mezcla se trató con MeOH (1 mL) y se concentró a rt, coevaporándose con MeOH (2 x 2 mL). El residuo se trató con NaHCO<3>saturado (5 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (3 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (24 g<sío2>, eluyendo 10 a 30% EtOAc/CH<2>Ch) proporcionó trifluoroacetato formado con el alcohol secundario (aproximadamente 3 mg) y la primera cosecha del producto deseado. El trifluoroacetato se disolvió en THF (1 mL) y se trató con NaOH acuoso 1 N (0,1 mL) a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se trató con NaHCO<3>saturado (1 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (2 * 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (24 g S O<2>, eluyendo de 10 a 30% EtOAc/CH<2>Ch) proporcionó la segunda cosecha. Las dos cosechas se combinaron y liofilizaron para dar (6R,12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-6,10-diol (diastereómero 2) (10 mg, 59%) como sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 87.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.38 (d,J= 4.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.14 -2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.55 -1.65 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.35 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 1H) ppm. 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.50 (s, 3F), -77.01 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 456.12323, encontrada 457.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,76 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Ejemplo 34: Preparación de (6R)-17-ammo-12-(ddopropNmetM)-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 47, y (6R)-17-amino-12-(cidopropilmetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 48
[0784]
Etapa 1: 2-Ciclopropil-W-metoxi-W-metil-acetamida
[0785]
[0786] A una solución agitada de ácido 2-cidopropilacético (10 g, 99,884 mmol) en DCM (100 mL) se añadió CDI (18,5 g, 114,09 mmol) por porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 25 °C. A continuación, se añadió W,0-dimetil hidroxilamina (sal de clorhidrato) (10,000 g, 102,52 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 25 °C, se vertió en agua helada (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (300 * 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 12% (acetato de etilo-hexano) como eluyente para obtener 2-ciclopropil-A/-metoxi-W-metil-acetamida (12 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 83.63 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.29 (d,J= 6.8 Hz, 2H), 0.991-0.92 (m, 1H), 0.46 -0.42 (m, 2H), 0.12 -0.09 (m, 2H) ppm. ESI-MS m/z calc.
143.09464, encontrada 144.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,29 minutos; Método LCMS: Método TCG 10: Zorbax Ext C<18>, 50 * 4,6 mm 5pm, carrera de 5 min, 10 - 90% acetonitrilo en agua (modificador 10 pM NH<4>OAc), 1,2mL/min.
Etapa 2: 1-Ciclopropilpent-4-en-2-ona
[0787]
[0788] Una solución de 2-ciclopropil-W-metoxi-W-metil-acetamida (0,5 g, 3,4920 mmol) en THF (10,5 mL) se enfrió a -78 °C y se trató con una solución de bromuro de alilmagnesio (5 mL de 1 M, 5,0000 mmol) en Et<2>O a -78 °C durante 22 minutos. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2 h y 10 min. y después se trató con NH<4>Cl acuoso saturado (50 mL) a -78° C. La capa orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 * 40 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con NH<4>Cl (30 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío cuidadosamente a 25 °C, para dar un residuo bruto (0,564 g). El residuo contenía el producto 1-ciclopropilpent-4-en-2-ona (564 mg, 77%) como un aceite claro. 1H NMR (500 MHz, Cloroformo-d) 86.00 -5.86 (m, 1H), 5.22 -5.08 (m, 2H), 3.22 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 2.32 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 1.07 -0.93 (m, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 2H), 0.11 (q,J= 5.2 Hz, 2H) ppm.
Etapa 3: 1-ciclopropilpent-4-en-2-ol
[0789]
[0790] Una suspensión de hidruro de aluminio y litio (1,24 g, 32,671 mmol) en THF (36 mL) se enfrió a -78 °C bajo nitrógeno. La suspensión se trató gota a gota con una solución de 1-ciclopropilpent-4-en-2-ona (3 g, 21,743 mmol) en THF (7 mL) durante 40 minutos y se mantuvo a esta temperatura 2 h más. La suspensión se trató cuidadosamente gota a gota con H<2>O (20 mL) a -78 °C y después se diluyó con DCM (150 mL) y se calentó a temperatura ambiente retirando el baño, y se agitó durante 30 minutos a rt. Se generó un gel blanco como segundo componente de la mezcla bifásica. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con CH<2>Ch (2 * 200 mL). El filtrado se concentró in vacuo (28° C, 140 mmHg) para obtener un aceite crudo amarillo claro (2,99 g). El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (120 g de S O<2>, cargado en hexanos, eluyendo con 0 -10% de Et<2>Oen hexanos en un gradiente de 40 minutos). Las fracciones puras se combinaron y los disolventes se eliminaron cuidadosamente a presión reducida (28 °C, 140 mm Hg) para obtener el 1-ciclopropilpent-4-en-2-ol diana (1,41 g, 51%) como un aceite transparente incoloro. 1H NMR (500 MHz, Cloroformod) 85.85 (dddd,J= 17.0, 10.4, 7.8, 6.5 Hz, 1H), 5.18 -5.10 (m, 2H), 3.77 (tt,J= 7.6, 4.7 Hz, 1H), 2.40 -2.31 (m, 1H), 2.19 (dtt,J= 14.0, 7.8, 1.2 Hz, 1H), 1.47 -1.31 (m, 2H), 0.82 -0.70 (m, 1H), 0.55 -0.41 (m, 2H), 0.12 (dtd,J =9.2, 4.8, 3.3 Hz, 1H), 0.08 -0.03 (m, 1H) ppm.
Etapa 4: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(tr¡fluorometM)pent-4-eml]-1,3,4-oxad¡azol-2-M]-6-[1-(c¡clopropMmet¡l)but-3-enox¡]-5-(tr¡fluorometM)-3-p¡r¡dM]-W-terc-butox¡carboml-carbamato de tere-butilo
[0791]
[0792] Una solución de W-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-W-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (500 mg, 0,7116 mmol) y 1-ciclopropilpent-4-en-2-ol (200 mg, 1,7830 mmol) en tolueno (5 mL) se trató con DIAD (261,00 mg, 0,25 mL, 1,2908 mmol) gota a gota durante un minuto seguido de trifenilfosfina (289 mg, 1,1019 mmol) en una porción a temperatura ambiente bajo argón. La reacción se agitó durante un total de 24 h a rt. La reacción se trató con NaHCO<3>(20 mL) y se diluyó con EtOAc (100 mL). A continuación, la capa orgánica se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (1 * 20 mL), NH<4>Cl acuoso saturado (1 * 20 mL) y salmuera (1 * 20 mL), después se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróal vacíopara obtener un aceite crudo amarillo (1,13 g). El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (80 g de SO<2>, cargado en seco, eluyendo con 0-50% de EtOAc en hexanos en un gradiente de 20 min). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío para obtener el producto W-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[1-(ciclopropilmetil)but-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-A/-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (465 mg, 76%) como aceite incoloro. ESI-MSm/zcalc. 796.3271, encontrada 797.8 (M+1)+; Tiempo de retención: 9,44 minutos; Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 * 4,6 mm) y doble gradiente de 5 -100% de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 5: W -[(6R)-6-bencNoxi-12-(ciclopropNm etM )-6,15-bis(trifluorom etM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2 ,4 ,9,14(18),l5-hexaen-17-¡l]-W -terc-butoxicarbon¡l-carbam ato de terebutilo (m ezcla E/Z)
[0793]
[0794] Se cargó un matraz con N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[1-(ciclopropilmetil)but-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (465 mg, 0,5836 mmol) seguido de 1,2-dicloroetano (280 mL) bajo argón. La solución de reacción se trató con catalizador Zhan-1B (52 mg, 0,0708 mmol) a rt. La reacción se calentó a 70 °C durante 16 horas. La LCMS indicó una conversión superior al 95% del material de partida en productos. La LCMS no indicó ninguna conversión adicional del pico tentativo del material de partida. La reacción se trató con una gota de DMSO y el contenido del recipiente de reacción se concentró sobre SiO<2>. El material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 g de SiO<2>, cargado en seco, eluyendo con 0 - 15% de EtOAc en hexanos en un gradiente de 20 min). El material se recuperó impuro y las fracciones que contenían el blanco se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío para obtener el producto N-[(6R)-6-benciloxi-12-(ciclopropilmetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]-N-terebutoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z)(272 mg, 52%) como mezcla de diastereómeros; el material apareció como un aceite transparente. Ambos picos a 9,10 y 9,25 min. respectivamente: ESI-MSm/zcalc. 768.2958, encontrada 769.8 (M+1)+; Tiempo de retención: 9,1 minutos; Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 x 4,6 mm) y doble gradiente de 5 - 100% de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
etapa 6: n-terc-butoxicarbonil-n-[(6r)-12-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo
[0795]
[0796] Se cargó un matraz con N-[(6R)-6-benciloxi-12-(ciclopropilmetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (mezclaE /Z) (88 mg, 0,1145 mmol) en EtOH (4,8 mL). A continuación, se burbujeó N<2>a través de la solución durante 5 minutos. A continuación, la solución se trató con Pd/C (24 mg, 10 % p/p, 0,0226 mmol) a temperatura ambiente y se burbujeó<n2>a través de la solución durante 5 minutos. A continuación, se burbujeó gas H<2>a través de la mezcla durante 20 min. y se mantuvo bajo una atmósfera de H<2>con un globo. La reacción se completó en 11 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentróin vaeuopara obtener el producto N-tere-butoxicarbonil-N-[(6R)-12-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato de tere-butilo (74 mg, 94%) como mezcla de diastereómeros; el material apareció como un aceite amarillo claro que se convirtió en una espuma resinosa al secarse completamente. ESI-MS m/z calc. 680.26447, encontrada 581.3 (M+99)+; Tiempo de retención: 8,01 minutos; Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 x<4 , 6>mm) y doble gradiente de 5 - 100% de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 7: (6R)-17-Am m o-12-(ciclopropNm etN)-6,15-bis(trifluorom etN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatric ic lo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2 ,4 ,14,16-pentaen-6-ol (sal trifluoroacetato)
[0797]
[0798] Se cargó un vial con A/-terc-butoxicarbonil-N-[(6R)-12-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato (155 mg, 0,2277 mmol) y se trató con una solución de TFA (518,00 mg, 0,35 mL, 4,5429 mmol) en DCM (1,4 mL) a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas. La LCMS indicó que la transformación se había completado. La reacción se concentróin vacuopara obtener un residuo bruto del producto diana (128 mg). El material se purificó aún más por HPLC de fase inversa (Higgins Analytical C1s250 * 20mm (50-95%B sobre un gradiente de 70 min.), 25mL/min, 254 nm, Tampón A: 0,1% CF<3>CO<2>H en H<2>O, Tampón B: 0,1% CF<3>CO<2>H en acetonitrilo). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó en vacío para obtener el producto (6R)-17-amino-12-(ciclopropilmetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de trifluoroacetato) (71 mg, 51%) como resina de color amarillo oscuro. ESI-MSm/zcalc. 480.1596, encontrada 481.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3,27 minutos; Método LCMS: Agua Cortex 2.7u C<18>(3.0mm * 50mm), temp: 55 °C; Caudal: 1,2mL/min; fase móvil: 100% agua con 0,1% CF<3>CO<2>H luego 100% acetonitrilo con 0,1% CF<3>CO<2>H, grad: 5% a 100% B durante 4 min, se mantuvo a 100% B durante 0,5 min, luego se equilibró a 5% B durante 1,5 min.
Etapa 8: (6R)-17-Ammo-12-(ciclopropNmetN)-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 47, y (6R)-17-amino-12-(ciclopropilmetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 48
[0799]
[0800] Los dos diastereómeros de (6R)-17-amino-12-(ciclopropilmetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal de trifluoroacetato) (83 mg, 0,1728 mmol) se separaron mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) utilizando dietilamina al 0,1% en EtOH como co solventes. A continuación, las fracciones que contenían cada diastereómero se concentraron a presión reducida y se liofilizaron (mezcla de acetonitrilo/agua) para obtener (6R)-17-amino-12-(ciclopropilmetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1) (45 mg) y (6R)-17-amino-12-(ciclopropilmetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2) (31 mg). La coevaporación del enantiómero 1 (2 mg) con acetonitrilo (2 * 3 mL) no pudo eliminar el isopropanol. El enantiómero 1 (2 mg) se disolvió en EtOAc y el lavado con HCl 1 N pudo eliminar el isopropanol, pero se observó un subproducto por 1H NMR. El enantiómero 1 (unos 39 mg) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g de SiO<2>, eluyendo de 10 a 30% de EtOAc/C^Cb) y se liofilizó para obtener (6R)-17-amino-12-(ciclopropilmetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1) (34 mg, 40%) como sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 67.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.69 -4.58 (m, 1H), 2.48 -2.43 (m, 1H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 2.12 -2.00 (m, 1H), 1.79 (ddd,J= 14.5, 9.0, 5.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 3H), 1.35 (ddd,J =14.5, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 1.30 -1.21 (m, 1H), 0.94 - 0.83 (m, 1H), 0.50 -0.41 (m, 1H), 0.35 (tt,J= 8.7, 4.4 Hz, 1H), 0.16 (dq,J= 9.0, 4.6 Hz, 1H), 0.08 to -0.01 (m, 1H) ppm. 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6-62.38 (s, 3F), -79.03 (s, 3F) ppm. ESI-MSm/zcalc. 480.1596, encontrada 481.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3,83 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
[0801] El enantiómero 2 del producto (aproximadamente 29 mg) se purificó por cromatografía flash (24 g de SÍO<2>, eluyendo de 10 a 30% de EtOAc/C^Ch) y se liofilizó para obtener (6R)-17-amino-12-(ciclopropilmetil)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2) (27 mg, 32%) como sólido amarillo pálido. ESI-MS m/z calc. 480.1596, encontrada 481.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.81 minutos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 87.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.70 (t,J =9.3 Hz, 1H), 2.44 -2.35 (m, 1H), 2.35 -2.24 (m, 1H), 2.15 -2.03 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.33 (m, 5H), 1.32 -1.21 (m, 1H), 0.94 - 0.82 (m, 1H), 0.51 -0.42 (m, 1H), 0.35 (tt,J= 8.5, 4.5 Hz, 1H), 0.16 (dq,J =9.0, 4.6 Hz, 1H), 0.08 to -0.01 (m, 1H) ppm. 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 62.39 (s, 3F), -76.37 (s, 3F) ppm. ESI-MSm/zcalc. 480.1596, encontrada 481.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3,81 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Ejemplo 35: Preparación de (6R)-17-ammo-12-[(4-fluorofenN)metM]-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 49, y (6R)-17-amino-12-[(4-fluorofenN)metM]-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 50
[0802]
Etapa 1: 1-(4-Fluorofenil)pent-4-en-2-ol
[0803]
[0804] Se cargó un matraz de fondo redondo secado con llama con 2-(4-fluorofenil)acetaldehído (7,0224 g, 6,6 mL, 48,294 mmol) y éter dietílico (57 mL) y se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió alil(bromo)magnesio (60,4 mL de 1 M, 60,400 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Se retiró el baño refrigerante y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Se añadió al matraz una solución acuosa saturada de cloruro amónico hasta que desapareció el precipitado blanco. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3 * 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución de salmuera (2 * 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía líquida sobre gel de sílice, eluyendo con porciones de acetato de etilo (0 - 30%) en heptanos. Se aisló 1-(4-fluorofenil)pent-4-en-2-ol (4,034 g, 44%) como aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.24 - 7.15 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 5.94 - 5.78 (m, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 2H), 3.86 (qd,J =7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.85 -2.66 (m, 2H), 2.40 -2.28 (m, 1H), 2.27 -2.15 (m, 1H), 1.66 (d,J= 3.4 Hz, 1H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCla) 8 -116.73 to -116.86 (m, 1F) ppm. ESI-MS m/z calc. 180.095, encontrada 163.1 (M+17)+; Tiempo de retención: 2.65 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C-is, 3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min. También se aisló una segunda fracción, ligeramente menos pura, 1-(4-fluorofenil)pent-4-en-2-ol (0,575 g, 6%) como aceite amarillo claro. ESI-MS m/z calc. 180.095, encontrada 163.1 (M+17)+; Tiempo de retención: 2.65 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 * 50 mm 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Etapa 2: N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[1-[(4-fluorofenil)metil]but-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo
[0805]
[0806] A una solución de W-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-W-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (250 mg, 0.3630 mmol) y 1-(4-fluorofenil)pent-4-en-2-ol (102 mg, 0,5660 mmol) en tolueno (3 mL) se añadió trifenilfosfina (204 mg, 0,7778 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 min, se añadió DIAD (150 pl, 0,7618 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con EtoAc y después se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (1X), NH<4>Cl acuoso saturado (1X) y salmuera (1X), después se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente poco profundo de 100% hexanos a 50% EtOAc-hexanos dando como mezcla diastereomérica un jarabe claro, ligeramente amarillo, W-[2-[5-[(1R)-1-bencilox¡-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[1-[(4-fluorofenil)metil]but-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-A/-fercbutoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (160 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.80 (s, 1H), 7.35 (ddd,J= 6.9, 5.2, 1.9 Hz, 2H), 7.33 -7.25 (m, 3H), 7.16 (ddd,J= 8.8, 5.4, 2.1 Hz, 2H), 6.90 -6.84 (m, 2H), 5.88 -5.69 (m, 2H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 4H), 4.79 (dd,J =10.8, 1.9 Hz, 1H), 4.60 (dd,J =10.7, 7.1 Hz, 1H), 3.05 (ddd,J =13.8, 6.9, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (dd,J =13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.64 - 2.08 (m, 5H), 1.40 (d,J =6.8 Hz, 19H) ppm. ESI-MSm/zcalc.
850.3176, encontrada 851.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.16 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<8>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 3: W -[(6R)-6-benciloxi-12-[(4-fluorofem l)m etM ]-6,15-bis(trifluorom etM )-13,19-dioxa-3,4,18-triazatridclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-M ]-Af-fere-butoxicarbom l-carbam ato de tere-butilo (mezclaE/Z)
[0807]
[0808] A una solución desgasificada de W-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[1-[(4-fluorofenil)metil]but-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-W-terc-butoxicarbonil-carbamato deterc-butilo(150mg, 0,1763 mmol) en DCE (75 mL) se añadió de una vez el catal¡zador-1B de Zhan (24 mg, 0,03271 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante aproximadamente 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se extinguió la reacción con unas gotas de DMSO y se eliminaron los disolventes. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente poco profundo de 100% hexanos a 50% EtOAc dando una mezcla diastereomérica de W-[(6R)-6-benciloxi-12-[(4-fluorofenil)metil]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]-Á-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (mezclaE/Z) (92 mg, 63%). ESI-m Sm/zcalc. 822.2864, encontrada 823.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.03 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C-ia (50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 50 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
etapa 4: n-terc-butoxicarbonilo-n-[(6r)-12-[(4-fluorofenil)metil]-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo
[0809]
[0810] A una solución de W-[(6R)-6-benciloxi-12-[(4-fluorofenil)metil]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaen-17-il]-Á-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (mezclaE/Z)(92 mg, 0.1118 mmol) en EtOH (3 mL) se añadió, Pd/C (38 mg de 10% p/p, 0,03571 mmol) (50% agua) en un recipiente de 250 mL equipado con un globo de H<2>usando un adaptador de 3 vías. Sometido a vacío y rellenado con gas nitrógeno tres veces y luego sometido a vacío. Se llenó el recipiente con gas hidrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. Se sometió a vacío y se llenó con gas nitrógeno tres veces, después se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró para dar un aceite viscoso incoloro como mezcla diastereomérica W-terc-butoxicarbonil-W-[(6R)-12-[(4-fluorofenil)metil]-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (72 mg, 88%). ESI-MSm/zcalc. 734.25507, encontrada 735.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.07 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 5: (6R)-17-Ammo-12-[(4-fluorofeml)metN]-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
[0811]
[0812] N-terc-butoxicarbonil-N-[(6R)-12-[(4-fluorofenil)metil]-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (72 mg, 0,09800 mmol) se disolvió en una solución preparada de TFA (250 pL, 3,245 mmol) i DCM (750 pL). Se agitó la reacción durante unas 0,5 h y se eliminaron los disolventes. El residuo resultante se disolvió en 2 mL de MeOH y se purificó por un método de HPLC-MS de fase inversa utilizando un gradiente doble de 30 - 99% de fase móvil B durante 15,0 minutos. La fase móvil A = H<2>O (ácido fórmico 5 mM) proporcionó (6R)-17-amino-12-[(4-fluorofenil)metil]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (42 mg, 80%); ESI-m Sm/zcalc. 534.1502, encontrada 535.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1,71 minutos como sólido amorfo amarillo claro. ESI-MSm/zcalc. 534.1502, encontrada 535.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.71 minutos. La pureza final se determinó mediante UPLC de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partícula de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 6: (6R)-17-Ammo-12-[(4-fluorofeml)metN]-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 49, y (6R)-17-amino-12-[(4-fluorofenil)metil]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 50
[0813]
[0814] La mezcla diastereomérica de (6R)-17-amino-12-[(4-fluorofenil)metil]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (60 mg, 0.1123 mmol) se purificó por SFC preparativa eluyendo con 15% de metanol a CO<2>a través de una columna OJ-H de 2 * 25 cm, proporcionando el primer eluyente (6R)-17-amino-12-[(4-fluorofenil)metil]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1) (3,6 mg, 6%). 1H NMR (400 MHz, Metanol-ckJ 67.62 (s, 1H), 7.36 -7.29 (m, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 3.13 (dd,J =14.3, 2.9 Hz, 1H), 2.95 (dd,J =14.5, 8.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (dd,J =14.4, 9.0 Hz, 1H), 2.15 (dt,J =14.5, 8.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 6H), 1.41 - 1.29 (m, 1H) ppm. 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) 6 -64.79, -81.78, -119.61 ppm. ESI-MSm/zcalc. 534.1502, encontrada 535.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.21 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
[0815] La elución continuada proporcionó el 2° eluyente, (6R)-17-amino-12-[(4-fluorofenil)metil]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2) (2,8 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.63 (s, 1H), 7.32 (dd,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.91 (m, 2H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 3.14 (dd,J =14.4, 2.9 Hz, 1H), 2.95 (dd,J =14.5, 8.7 Hz, 1H), 2.54 (ddd,J =13.9, 8.5, 6.2 Hz, 1H), 2.40 (t,J =12.0 Hz, 1H), 2.21 (dt,J= 14.5, 7.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 3H), 1.68 -1.52 (m, 3H), 1.41 (ddd,J =13.0, 9.7, 6.5 Hz, 1H) ppm. 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) 8 -64.76, -78.82, -119.60 ppm. ESI-MS m/z calc. 534.1502, encontrada 535.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.23 minutos. La pureza final se determinó mediante HPLC-MS de fase inversa utilizando una columna Onyx Monolithic C<18>(50 * 4,6 mm) vendida por Phenomenex (pn: CH0-7644), y un doble gradiente de 1 - 99% de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 12 mL/min, volumen de inyección = 50 pL y temperatura de la columna = 25 °C.
Ejemplo 36: Preparación de (6R)-17-ammo-12-[(3-íerc-butMfenM)metM]-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 51, y (6R)-17-amino-12-[(3-ferc-butMfenN)metN]-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 52
[0816]
Etapa 1: 1-(3-íerc-ButNfenM)pent-4-en-2-ol
[0817]
[0818] A un vial seco cargado con 2-(3-terc-butilfenil)acetaldehído (140 mg, 0,7546 mmol) se añadió éter dietílico anhidro (4 mL). La solución se enfrió a 0 °C antes de añadir alil(bromo)magnesio (1 mL de 1 M, 1,0000 mmol) gota a gota. Tras la adición, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NH<4>Cl hasta que desaparecieron los precipitados blancos. A continuación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo 0 - 20% EtOAc en hexanos) para producir 1-(3-terc-butilfenil)pent-4-en-2-ol (100 mg, 58%) como un aceite claro. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<6>7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.02 -6.98 (m, 1H), 5.95 - 5.79 (m, 1H), 5.03 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 5.02 -4.99 (m, 1H), 4.58 (d,J =5.4 Hz, 1H), 3.74 -3.68 (m, 1H), 2.63 (dd,J =13.1,6.3 Hz, 2H), 2.19 -2.04 (m, 2H), 1.27 (d,J= 1.2 Hz, 9H) ppm.
Etapa 2: N-[2-[5-[(1R)-1-bendloxM-(tnfluorometN)penM-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-[1-[(3-tercbutNfeml)metN]but-3-enoxi]-5-(trifluorometN)-3-pmdN]-N-terc-butoxicarboml-carbamato de terc-butilo
[0819]
[0820] Se cargó un matraz con N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,1452 mmol), 1-(3-terc-butilfenil)pent-4-en-2-ol (30 mg, 0,1374 mmol), trifenilfosfina (76 mg, 0,2898 mmol) y se enjuagó con gas N<2>. A continuación, la mezcla se trató con tolueno (0,3 mL). La solución se trató con DIAD (62,640 mg, 0,06 mL, 0,3098 mmol) en tolueno (0,2 mL) durante 2 h a rt. La reacción se agitó 1 h más a rt; la LCMS indicó que casi no había alcohol presente. La reacción se agitó 72 h más; la LCMS indicó que no había alcohol presente. La reacción se diluyó con EtOAc (15 mL) y se lavó con NaHCO<3>saturado (4 mL), después se lavó con NH<4>Cl saturado (4 mL), después se lavó con salmuera (4 mL). Los orgánicos se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraronin vacuopara obtener un residuo bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de SiO<2>, cargado con un mínimo de DCM, eluyendo con 0 -10% de EtOAc en hexanos sobre un gradiente de volumen de 10 columnas). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó en vacío para obtener el producto N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[1-[(3-terc-butilfenil)metil]but-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (59 mg, 43%) como residuo incoloro transparente. ESI-MS m/z calc. 888.3897, encontrada 789.7 (M+99)+; Tiempo de retención: 9.77 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 x<4 , 6>mm) y doble gradiente de 5 -100% de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 3: N-[(6R)-6-bencNoxM2-[(3-terc-butNfeml)metN]-6,15-bis(tnfluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatnciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-N]-N-terc-butoxicarboml-carbamato de terc-butilo (mezcla E/Z)
[0821]
[0822] Se cargó un matraz con N-[2-[5-[(1R)-1-benc¡lox¡-1-(tr¡fluoromet¡l)pent-4-en¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-[1-[(3-fercbut¡lfen¡l)met¡l]but-3-enox¡]-5-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-N-ferc-butox¡carbon¡l-carbamato de terc-butilo (25 mg, 0.0281 mmol) seguido de 1,2-d¡cloroetano (15 mL) bajo argón. La soluc¡ón de reacdón se trató con el catal¡zador Zhan-1B (2,5 mg, 0,0034 mmol) a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 15 h. El rec¡p¡ente se retiró del fuego. La LCMS ¡nd¡có que el SM se mantuvo en un 15%. La reacc¡ón se calentó a 70 °C durante un total de 24 h. La LCMS no ¡nd¡có n¡nguna convers¡ón ad¡c¡onal del mater¡al de part¡da en productos. El conten¡do del rec¡p¡ente de reacc¡ón se concentró sobre SO<2>. El mater¡al se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (4 g de SO<2>, cargado en seco, eluyendo con 0 -15% de EtOAc en hexanos en un grad¡ente de 20 m¡n). El mater¡al se recuperó ¡mpuro y las fracc¡ones se comb¡naron y el d¡solvente se evaporó envacíopara obtener el producto, N-[(6R)-6-benc¡lox¡-12-[(3-fercbut¡lfen¡l)met¡l]-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-¡l]-N-ferc-butox¡carbon¡l-carbamato de ferc-but¡lo (mezclaE/Z)(10,7 mg, 38%) como mezcla de d¡astereómeros en forma de ace¡te transparente. El mater¡al se ut¡l¡zó s¡n más pur¡f¡cac¡ón en la s¡gu¡ente etapa. ESI-MSm/zcalc. 860,3584, encontrada 789,7 (M-O íBu)+; T¡empo de retenc¡ón: 9,58 m¡nutos; Método LCMS: Columna Merck M¡ll¡pore Chromol¡th SpeedROD C<18>(50 x<4 , 6>mm) y doble grad¡ente de 5 - 100% de fase móv¡l B durante 12 m¡nutos. Fase móv¡l A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móv¡l B = aceton¡tr¡lo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
etapa 4: n-terc-butox¡carbon¡l-n-[(6r)-12-[(3-terc-but¡lfen¡l)met¡l]-6-h¡drox¡-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de terc-but¡lo
[0823]
[0824] Se cargó un vial con N-[(6R)-6-benc¡lox¡-12-[(3-ferc-6uf//fen//)met¡l]-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-¡l]-N-ferc-butox¡carbon¡l-carbamato de terc-but¡lo (mezclaE /Z) (11 mg, 0,0109 mmol) en EtOH (0,61 mL). A cont¡nuac¡ón, se burbujeó N<2>a través de la soluc¡ón durante 5 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, la soluc¡ón se trató con Pd/C (2,4 mg, 10 % p/p, 0,0023 mmol) a temperatura amb¡ente y se burbujeó<n2>a través de la soluc¡ón durante 5 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, se burbujeó gas H<2>a través de la mezcla durante 20 m¡n. y se mantuvo bajo una atmósfera de H<2>con un globo. La reacc¡ón se completó en 13 h. La mezcla se d¡luyó con EtOAc y se f¡ltró a través de Cel¡te. El f¡ltrado se concentró al vacío para obtener el producto N-ferc-butox¡carbon¡l-N-[(6R)-12-[(3-fercbut¡lfen¡l)met¡l]-6-h¡drox¡-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de terc-but¡lo (10 mg, 100%) como un ace¡te amar¡llo claro que se conv¡rt¡ó en una espuma res¡nosa cuando se secó completamente. ESI-MS m/z calc. 772.3271, encontrada 673.5 (M+99)+; T¡empo de retenc¡ón: 8.89 m¡nutos. Método LCMS: Columna Merck M¡ll¡pore Chromol¡th SpeedROD C<18>(50 x 4,6 mm) y doble grad¡ente de 5 - 100% de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 5: (6R)-17-Ammo-12-[(3-íerc-butM1eml)metN]-6,15-bis(tNfluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
[0825]
[0826] Se cargó un vial de microondas de vidrio de paredes gruesas con N-terc-butoxicarbonil-N-[(6R)-12-[(3-tercbutilfenil)metil]-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato (10 mg, 0,0129 mmol) en una solución de hexafluoro-2-propanol (0,25 mL). La reacción se calentó a 100 °C en un recipiente para microondas durante 3 horas. La LCMS indicó que la transformación se había completado. La reacción se concentróin vacuopara obtener un residuo bruto del blanco (6R)-17-amino-12-[(3-tercbutilfenil)metN]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricydo(12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (7,4 mg, 98%) como una resina de color amarillo oscuro. ESI-MS m/z calc. 572.2222, encontrada 573.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.68 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 * 4,6 mm) y doble gradiente de 5 - 100% de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 6: (6R)-17-Amino-12-[(3-íerc-butilfenil)metil]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 51, y (6R)-17-amino-12-[(3-terc-butil1feml)metN]-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 52
[0827]
[0828] (6R)-17-Amino-12-[(3-terc-butilfenil)metil]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (79.3 mg, 0,1338 mmol) se purificó por SFC preparativa eluyendo con 15% de metanol a CO<2>a través de una columna de Celulosa-4 (40 °C; 100 Bar; Caudal: 4 mL/min; 10% MeOH; 8,5 min de ejecución), proporcionando los dos diastereoisómeros. La primera elución proporcionó (6R)-17-amino-12-[(3-terc-butiyfeniy)metil]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1) (30,0 mg, 39%) como sólido blanquecino con una pureza del 99,3%. 1H N<m>R (400 MHz, DMSO-de) 67.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.11 -7.02 (m, 1H), 6.41 - 6.32 (m, 2H), 4.93 -4.70 (m, 1H), 3.07 (d,J=14.1 Hz, 1H), 2.96 -2.81 (m, 1H), 2.55 -2.39 (m, 1H), 2.29 -2.15 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.73 - 1.43 (m, 6H), 1.36 - 1.14 (m, 10H) ppm. 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6-62.12 (s, 3F), -79.06 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 572.2222, encontrada 573.0 (m 1)+; Tiempo de retención: 3.95 minutos. Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3.0 X 50 mm 2,6 |jm, 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
[0829] La elución continuada proporcionó (6R)-17-amino-12-[(3-terc-butilfenil)metil]-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2) (28,6 mg, 37%) como sólido blanquecino con una pureza del 99,9%. 1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 87.72 (s, 1H), 7.59 (br. s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 -7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 6.42 - 6.28 (m, 2H), 4.87 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 3.09 (d,J=12.8 Hz, 1H), 2.89 (dd,J= 14.4, 8.4 Hz, 1H), 2.42 -2.26 (m, 2H), 2.15 -1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.25 (s, 9H) ppm. 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.12 (s, 3F), -76.37 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 572.2222, encontrada 573.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 3,94 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm 2,6 jm , 6 min, 5 - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico) 1,2 mL/min.
Ejemplo 37 Preparación de (6R,12R)-17-ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,8-diol (diastereómero 1), Compuesto 53
[0830]
etapa 1: n-[(6r,12r)-6-benciloxi-8-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (diastereómero 1)
[0831]
[0832] A una solución de W-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-12-metil-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8, 14, 16-hexaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (mezclaE/Z)(230 mg, 0,2964 mmol) en THF (3,7 mL) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota el complejo de dimetil sulfuro de borano (80,100 mg, 0,1 mL, 1,0544 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 1 h y se volvió a enfriar a 0 °C. Se añadió NaOH en agua (1,8 mL de 1 M, 1,8000 mmol), seguido de H<2>O<2>en agua (688,93 mg, 0,6207 mL de 30% p/p, 6,0762 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. Se añadieron una solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico (9 mL) y salmuera (7 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g de<s>¡<o2>, eluyendo de 0% a 10% de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar una mezcla que contenía los diastereómeros monoboc, W-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-8-h¡drox¡-12-metil-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatric¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de ferc-butilo (59 mg, 16%) como aceite claro con algunas impurezas aún presentes, ESI-MS m/z calc. 646.2226, encontrada 647.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4,16 minutos (Kinetex polar C<18>(3,0 X 50 mm) 2,6 pm, 6 min, 5% - 95% acetonitrilo en H<2>O (0,1% ácido fórmico), flujo = 1,2 mL/min). Este material se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía líquida en una columna de gel de sílice de 12 g eluyendo con porciones de 0% a 30% de acetato de etilo en heptanos. Con acetato de etilo al 16% en heptanos, eluyó el producto diana, W-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-8-h¡drox¡-12-metil-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatric¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de ferc-butilo (diastereómero 1) (17 mg, 26%) y se aisló como una espuma blanca pegajosa que aún contenía algunas impurezas menores. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 9.28 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.10 -4.99 (m, 1H), 4.73 (d,J =11.0 Hz, 1H), 4.65 (d,J=10.3Hz, 1H), 4.24 -4.15 (m, 1H), 2.72 -2.61 (m, 1H), 2.57 -2.48 (m, 1H), 2.47 -2.36 (m, 1H), 2.25 -2.13 (m, 1H), 1.85 -1.61 (m, 5H), 1.56 (s, 9H), 1.46 (d,J =6.1 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCla) 8 -63.93 (s, 3F), -74.31 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 646.2226, encontrada 647.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4,15 minutos; Método LcMS: Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm) 2,6 pm, 6 min, 5 - 95% MeCN en H<2>O (0,1% ácido fórmico), flujo = 1,2 mL/min.
Etapa 2: [(6R,12R)-6-BencNoxM7-(ferc-butoxicarbomlammo)-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-il] acetato (diastereómero 1)
[0833]
[0834] A una solución de W-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-8-h¡drox¡-12-metil-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatric¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de ferc-butilo (diastereómero 1) (15 mg, 0,0232 mmol) en CH<2>Ch (1 mL) a 0 °C se añadió<d>M<a>P (8 mg, 0,0655 mmol), seguido de anhídrido acético (6 mg, 0,0055 mL, 0,0588 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2,5 h y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g de SO<2>, eluyendo de 0 a 25% de EtOAc/heptanos) para obtener [(6R,12R)-6-benciloxi-17-(fercbutox¡carbon¡lamino)-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-il] acetato (diastereómero 1) (14 mg, 88%) como aceite amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 89.23 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.36 -7.27 (m, 5H), 5.44 -5.33 (m, 1H), 4.95 -4.84 (m, 1H), 4.78 (d,J =11.0 Hz, 1H), 4.60 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 2.68 -2.56 (m, 2H), 2.55 -2.45 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 2H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCh) 8 -63.94 (s, 3F), -74.58 (s, 3F) ppm.
Etapa 3: [(6R,12R)-17-Ammo-6-bencNoxi-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-il] acetato (diastereómero 1)
[0835]
[0836] A una solución de [(6R,12R)-6-benc¡lox¡-17-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-il] acetato (d¡astereómero 1) (14 mg, 0,0203 mmol) en CH<2>Ch (2 mL) a 0 °C se añad¡ó TFA (740,00 mg, 0,5 mL, 6,4899 mmol). La mezcla se ag¡tó a 1o °C durante 1.5 h. Los d¡solventes se el¡m¡naron med¡ante un flujo suave de n¡trógeno. El res¡duo se trató con 2 gotas de amoníaco acuoso al 28% y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (4 g de S¡O<2>, eluyendo de 10% a 40% de EtOAc/heptanos) para obtener [(6R,12R)-17-am¡no-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-¡l] acetato (d¡astereómero 1) (9 mg, 75%) como un ace¡te amar¡llo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.45 (s, 1H), 7.37 -7.28 (m, 5H), 5.45 -5.37 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.90 -4.80 (m, 1H), 4.77 (d,J =10.8 Hz, 1H), 4.61 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 2.70 -2.46 (m, 3H), 2.23 -2.12 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.73 -1.62 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (d,J= 6.4 Hz, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 1H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCla) 8 -64.02 (s, 3F), -74.67 (s, 3F) ppm.
Etapa 4: (6R,12R)-17-Ammo-6-benziloxM2-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-ol (diastereómero 1)
[0837]
[0838] A una soluc¡ón de [(6R,12R)-17-am¡no-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-¡l] acetato (d¡astereómero 1) (9 mg, 0,0153 mmol) en THF (2 mL) se añad¡ó NaOH acuoso (0,4 mL de 1 M, 0,4000 mmol). La mezcla se ag¡tó a rt durante 1 h. Se añad¡ó MeOH (395,50 mg, 0,5 mL, 12,343 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante toda la noche. La mezcla se concentró y el res¡duo se trató con NaHCO<3>acuoso saturado (3 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 8 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (4 g de SO<2>, eluyendo de 20% a 50% de EtOAc/heptanos) para obtener (6R,12R)-17-am¡no-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-ol (d¡astereómero 1) (8 mg, 96%) en forma de ace¡te de color amar¡llo pálido. 1H n Mr (400 MHz, cD ch) 87.45 (s, 1H), 7.38 -7.28 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 5.04 -4.92 (m, 1H), 4.76 -4.69 (m, 1H), 4.68 -4.61 (m, 1H), 4.27 -4.17 (m, 1H), 2.71 -2.62 (m, 1H), 2.56 -2.38 (m, 2H), 2.29 -2.18 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.67 -1.61 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (d,J= 6.4 Hz, 3H), 1.39 - 1.33 (m, 1H) ppm. 19F NMR (377 MHz, CDCh) 8 -63.99 (s, 3F), -74.38 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 546.17017, encontrada 546.9 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 2,22 m¡nutos; Método LCMS: K¡netex Polar C<18>(3,0 X 50 mm), 2,6 |jm, 3 m¡n, 5 - 95% MeCN en H<2>O (0,1% ác¡do fórm¡co), flujo = 1,2 mL/m¡n.
Etapa 5: (6R,12R)-17-Ammo-12-metil-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,8-diol (diastereómero 1), Compuesto 53
[0839]
[0840] Una mezcla de (6R,12R)-17-am¡no-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-ol (d¡astereómero 1) (8 mg, 0,0146 mmol) y palad¡o sobre carbono 5% húmedo (7 mg, 0,0033 mmol) en MeOH (2 mL) se ag¡tó bajo h¡drógeno (globo) a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas y se lavó con EtOAc. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (12 g de SO<2>, eluyendo de 30% a 50% de EtOAc/pentano) y se l¡of¡l¡zó para obtener (6R,12R)-17-am¡no-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-6,8-d¡ol (d¡astereómero 1) (4,6 mg, 68%) como sól¡do amar¡llo pál¡do. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.01 -4.89 (m, 1H), 4.55 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 3.94 -3.79 (m, 1H), 2.39 -2.09 (m, 4H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.34 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.27 - 1.13 (m, 2H) ppm. 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.51 (s, 3F), -76.79 (s, 3F) ppm. ESI-MS m/z calc. 456.12323, encontrada 456.9 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 2,78 m¡nutos; Método LCMS: K¡netex Polar C<18>(3,0 X 50 mm), 2,6 pm, 6 m¡n, 5 - 95% MeCN en H<2>O (0,1% ác¡do fórm¡co), flujo = 1,2 mL/m¡n.
Ejemplo 38: Preparación de (6R)-17-ammo-12-etN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 54, y (6R)-17-amino-12-etil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 55
[0841]
Etapa 1: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(tnfluorometN)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-(1-dimetNpenM-enoxi)-5-(tnfluorometM)-3-pindM]-W-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[0842]
[0843] Una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trmuorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1 g, 1,4824 mmol), hept-6-en-3-ol (260 mg, 2,2770 mmol) y trifenilfosfina (800 mg, 0,7067 mL, 3,0501 mmol) en THF (40 mL) a 0 °C se agitó durante 30 min y se añadió gota a gota DIAD (626,40 mg, 0,6 mL, 3,0978 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta rt y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0 a 15%EtOAc en hexanos durante 30 min), obteniéndose un aceite claro, N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pero-3-enil]1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-(1-et¡lpent-4-enox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-N-terc-butox¡carbon¡l-carbamato de terc-but¡lo (1.07 g, 94 %). 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.82 (s, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 5H), 5.98 - 5.86 (m, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 1H), 5.32 -5.21 (m, 2H), 5.18 (d,J= 10.2 Hz, 1H), 4.99 -4.93 (m, 1H), 4.91 (dd,J= 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (dd,J= 10.7, 2.7 Hz, 1H), 4.62 (dd,J =10.6, 5.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.08 (m, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.42 (s, 18H), 0.96 - 0.88 (m, 3H). ESI-MSm/zcalc. 770.3114, encontrada 671.5 (M+H-Boc)+; T¡empo de retenc¡ón: 4.74 m¡nutos. Método LCMS: Columna Merck M¡ll¡pore Chromol¡th SpeedROD C-is (50 X 4,6 mm) y un grad¡ente dual del 5 % al 100 % de fase móv¡l B durante 6 m¡nutos. Fase móv¡l A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móv¡l B = aceton¡tr¡lo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 2: W-[(6R)-6-benciloxi-12-etil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(l8),2,4,8,l4,16-hexaen-17-M]-W-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo (mezclaE/Z)
[0844]
[0845] Una soluc¡ón de N-[2-[5-[(1R)-1-benc¡lox¡-1-(tr¡fluoromet¡l)pero-3-en¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-(1-et¡lpent-4-enox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]-N-terc-butox¡carbon¡l-carbamato de terc-but¡lo (0.88 g, 1,0846 mmol) en DCE (200 mL) se desgas¡f¡có durante 15 m¡n y se calentó a 50 °C bajo atmósfera de n¡trógeno durante 15 m¡n. A cont¡nuac¡ón se añad¡ó el catal¡zador Zhan-1B (200 mg, 0,2722 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante toda la noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (columna de 40 g, 0-10 % EtOAc en hexanos) para proporc¡onar como sól¡do blanco, N-[(6R)-6-benc¡lox¡-12-et¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-17-¡l]-N-terc-butox¡carbon¡l-carbamato de terc-but¡lo (mezclaE/Z)(0,85 g, 91 %). ESI-MSm/zcalc. 742.2801, encontrada 643.3 (M+H-Boc)+; T¡empo de retenc¡ón: 4.68 m¡nutos. Método LCMS: Columna Merck M¡ll¡pore Chromol¡th SpeedROD C-^ (50 X 4,6 mm) y un grad¡ente dual del 5 % al 100 % de fase móv¡l B durante 6 m¡nutos. Fase móv¡l A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móv¡l B = aceton¡tr¡lo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
etapa 3: n-terc-butox¡carbon¡l-n-[(6r)-12-et¡l-6-h¡drox¡-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de terc-but¡lo
[0846]
[0847] Una soluc¡ón de N-[(6R)-6-benc¡lox¡-12-et¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-17-¡l]-N-terc-butox¡carbon¡l-carbamato de terc-but¡lo (mezclaE/Z)(0,746 g, 1,0044 mmol) en MeOH (40 mL) se purgó con n¡trógeno tres veces. A cont¡nuac¡ón, se rellenó con h¡drógeno dos veces antes de someterlo a h¡drogenac¡ón a 60 ps¡ durante 22 h ut¡l¡zando un ag¡tador Parr. Una vez term¡nada la reacc¡ón, la mezcla se f¡ltró sobre una almohad¡lla de Cel¡te y la torta del f¡ltro se lavó con MeOH (3 X 20 mL). El f¡ltrado comb¡nado se concentró y el res¡duo se secó al vacío durante la noche proporc¡onando como ace¡te claro,N-terc-butox¡carbon¡l-N-[(6R)-12-et¡l-6-h¡drox¡-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamatodeterc-but¡lo (660 mg, 98 %). ESI-MSm/zcalc. 654.24884, encontrada 555.3 (M+H-Boc)+.
Etapa 4: (6R)-17-Ammo-12-etil-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
[0848]
[0849] A una solución de A/-terc-butoxicarbonil-N-[(6R)-12-etil-6-hidroxi-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-N]carbamato (660 mg, 0,9881 mmol) en DCM (50 mL) se añadió TFA (14,800 g, 10 mL, 129,80 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa (tampón A: agua tamponada con HCl 5 mM; tampón B: 100 % ACN, 55%a 100 % durante 40 min) proporcionó tras liofilización como polvo amarillo, (6R)-17-amino-12-etil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (sal clorhidrato) (255,7 mg, 51 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 67.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.52 (dt,J =26.9, 9.2 Hz, 1H), 2.48 -2.39 (m, 1H), 2.18 (t,J= 11.4 Hz, 1H), 2.12 -2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 4H), 1.55 - 1.37 (m, 3H), 1.29 - 1.15 (m, 1H), 0.96 (t,J =7.3 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 454.14395, encontrada 97.27 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.16 minutos. Método LCMS: Waters Cortex 2,7 pm tamaño de partícula C<18>(3,0 mm X 50 mm), 55 °C; caudal: 1,2 mL/min; fase móvil: 100 % agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético, luego 100 % acetonitrilo con 0,1 % de ácido trifluoroacético, gradiente de 5 % a 100 % B durante 4 min, con equilibrio a 100 % B durante 0,5 min, luego 5 % B durante 1,5 min.
Etapa 5: (6R)-17-Ammo-12-etil-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 54, y (6R)-17-ammo-12-etN-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 55
[0850]
[0851] La mezcla diastereomérica, (6R)-17-amino-12-ethil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (255.7 mg, 0,5622 mmol) se purificó por SFC usando una columna de celulosa 4 (250 X 30 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con un gradiente doble de EtOH al 10 % (0,1 % de dietilamina) CO<2>al 90 %. Ambos isómeros se redisolvieron en EtOAc (5 mL) y se lavaron con HCl 1 M (1 X 10 mL), bicarbonato sódico saturado (1 X 10 mL) y salmuera (1 X 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se liofilizó. El pico SFC 1 proporcionó como sólido amarillo claro, (6R)-17-amino-12-etil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1) (134 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.51 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 2.54 -2.41 (m, 1H), 2.24 -2.14 (m, 1H), 2.12 -2.00 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.71 -1.38 (m, 7H), 1.31 -1.16 (m, 1H), 0.97 (t,J =7.2 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6 -62.45 (s, 3F), -79.05 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 454.144, encontrada 455.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.54 minutos. El pico SFC 2 proporcionó como sólido amarillo claro (6R)-17-amino-12-etil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 2) (126 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.78 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.56 (t,J= 9.4 Hz, 1H), 2.46 -2.36 (m, 1H), 2.35 -2.24 (m, 1H), 2.14 -2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 3H), 1.64 - 1.35 (m, 5H), 1.33 -1.20 (m, 1H), 0.97 (t,J= 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6-62.46 (s, 3F), -76.36 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 454.144, encontrada 455.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.5 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 6 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Ejemplo 39: Preparación de (12R)-17-ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-6,7-diol (enantiómero 1), Compuesto 56, y (12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,7-diol (enantiómero 2), Compuesto 57
[0852]
Etapa 1: 3-íerc-Butoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometM)pent-4-enoato de etilo
[0853]
[0854] Se cargó un matraz secado con llama con 2-aliloxi-2-metilpropano (5,55 g, 43,259 mmol), THF (100 mL) y TMEDA (4,4175 g, 5,7 mL, 38,015 mmol). El matraz se enfrió en un baño de acetona con hielo seco y se trató gota a gota con una solución de ciclohexano de sec-butilitio (27 mL de 1,4 M, 37,800 mmol). Después de 45 minutos, se añadió solución heptánica de trimetilaluminio (19 mL de 2 M, 38,000 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 45 minutos. Se añadió 3,3,3-trifluoro-2-oxo-propanoato de etilo (5,1320 g, 4 mL, 30,173 mmol) y la reacción se agitó durante unas 4,0 horas en el baño frío. La reacción se extinguió lentamente con HCl acuoso 1 N (150 mL) y se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante unos minutos. Se transfirió a un embudo de decantación de 1,0 L con HCl 1 N (200 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 X 300 mL, 2 X 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (200 mL), salmuera (200 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 330 g, eluyendo de 0 % a 20 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener como aceite incoloro y par diastereómero único, 3-terc-butoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoato de etilo (3,24 g, 38 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 85.87 (ddd,J= 17.7, 10.1, 7.9 Hz, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 2H), 4.55 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 1.33 (t,J =7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, CDCla) 8 - 73.35 (s, 3F).
Etapa 2: 2-BencNoxi-3-ferf-butoxi-2-(trifluorometN)pent-4-enoato de etilo
[0855]
[0856] Una solución de 3-terc-butoxi-2-hidroxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoato de etilo (3,24 g, 11,398 mmol) en DMF (50 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató con una suspensión de aceite mineral de hidruro de sodio (563 mg, 60 % p/p, 14,076 mmol). Después de 40 minutos, se añadió bromometilbenceno (2,6459 g, 1,84 mL, 15,470 mmol) y la reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se transfirió a un embudo separador de 1,0 L con agua (450 mL) y la capa acuosa se extrajo con MTBE (4 X 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 X 150 mL), salmuera (150 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g, eluyendo de 0 % a 20 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener, como aceite incoloro, 2-benciloxi-3-terc-butoxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoato de etilo (3,86 g, 83 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.46 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 5.98 (ddd,J= 17.9, 9.3, 8.6 Hz, 1H), 5.27 -5.22 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.92 -4.85 (m, 1H), 4.79 -4.73 (m, 1H), 4.59 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.28 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, CDCh) 8 -65.50 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 374.1705, encontrada 397.2 (M+23)+; Tiempo de retención: 2.45 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 3: Ácido 2-benciloxi-3-terc-butoxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoico
[0857]
[0858] Se añadió una solución de hidróxido sódico (1,13 g, 28,252 mmol) en agua (10 mL) a una solución de 2-benciloxi-3- terc-butoxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoato de etilo (3,4 g, 8,6908 mmol) en metanol (30 mL). La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 70 °C durante 4 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el metanol. Se añadió agua (100 mL) y se acidificó a pH 1-2 con HCl acuoso 1 N. Se transfirió a un embudo de decantación de 500 mL y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener como aceite amarillo, ácido 2-benciloxi-3-terc-butoxi-2-(trifluorometil)pent-4- enoico (3,29 g, 97 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 14.11 (br. s., 1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 5.86 (ddd,J= 17.6, 10.0, 8.1 Hz, 1H), 5.34 -5.20 (m, 2H), 4.88 (d,J =11.2 Hz, 1H), 4.67 -4.56 (m, 2H), 1.15 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6 -64.77 (s, 3F). eS|-Msm/zcalc. 346.1392, sin ionización; Tiempo de retención: 2.15 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 4: 2-BencNoxi-3-íerc-butoxi-2-(trifluorometN)pent-4-enehidrazida
[0859]
[0860] Una solución de ácido 2-benciloxi-3-terc-butoxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoico (3,29 g, 8,4354 mmol) y trietilamina (2,5410 g, 3,5 mL, 25,111 mmol) en DMF (50 mL) se trató con HAt U (6,46 g, 16,990 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se enfrió en un baño de hielo y se añadió hidracina.H<2>O (6,7080 g, 10 mL, 87,099 mmol). Tras aproximadamente 10 minutos, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante unas 18 horas. Se transfirió a un embudo separador de 1,0 L con agua (450 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 X 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 X 250 mL), salmuera (200 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g, eluyendo de 0 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener como aceite incoloro, 2-benciloxi-3-terc-butoxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (2,836 g, 91 %) que solidificó en reposo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.08 (br. s., 1H), 7.45 -7.25 (m, 5H), 5.81 (ddd,J =17.4, 10.5, 7.1 Hz, 1H), 5.27 (d,J= 17.1 Hz, 1H), 5.21 (d,J =10.5 Hz, 1H), 5.11 -4.99 (m, 2H), 4.90 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.36 (d,J =4.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6 -67.28 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 360.1661, encontrada 305.1 (M+55)+; Tiempo de retención: 2.13 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 5: W-[2-[[[2-bencNoxi-3-íerc-butoxi-2-(tnfluorometN)pent-4-enoN] amino] carbamoN]-6-bromo-5-(trifluorom etil)-3-pirid il] carbamato de íerc-butilo
[0861]
[0862] Una mezcla de ácido 6-bromo-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (661 mg, 1,7163 mmol) y 2-benciloxi-3-terc-butoxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (601 mg, 1.6260 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se trató sucesivamente con piridina (508,56 mg, 0,52 mL, 6,4293 mmol) y una solución de acetato de etilo de T<3>P (1,86 g, 50 % p/p, 2,9229 mmol) a temperatura ambiente, La mezcla de reacción se agitó durante 23 horas, se transfirió a un embudo de separación de 250 mL con cloruro amónico acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, eluyendo de 0%a 50%de acetato de etilo en heptanos) para obtener como aceite espeso de color ámbar pálido, N-[2-[[2-benciloxi-3-terc-butoxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeíerc-butilo (1,1 g, 92 %). 1H NMR (400<m>H<z>, DMSO-de) 6 11.04 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.47 -7.41 (m, 2H), 7.40 -7.33 (m, 2H), 7.33 -7.28 (m, 1H), 6.02 (ddd,J =17.1, 10.6, 6.4 Hz , 1H), 5.46 (d,J =17.1 Hz , 1H), 5.35 (d,J= 10.5 Hz , 1H), 5.19 (d,J =11.7 Hz , 1H), 5.10 (d,J =12.5 Hz , 1H), 4.95 (d,J =6.4 H<z>, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.22 (s, 9H). 19F NMR (377 MH<z>, DMSO-d6) 6 -62.86 (s, 3F), -67.31 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 726.1488, encontrada 571.0 (M+155)+; Tiempo de retención: 2.85 minutos. Método Lc Ms : Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 6: W-[2-[5-[1-bendloxi-2-íerc-butoxM-(trifluorometN)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-pirid il]carbamato de íerc-butilo
[0863]
[0864] Se calentó una solución de N-[2-[[[2-benciloxi-3-terc-butoxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeterc-butilo ((1.1 g, 1,4969 mmol) y DIPEA (682,64 mg, 0,92 mL,<5 , 2 8 1 8>mmol) en acetonitrilo (24 mL) se calentó en baño de aceite a 60 °C. Se añadióp-TsCl(322mg, 1,6890 mmol) y la reacción se calentó en baño de aceite durante 90 minutos. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el acetonitrilo. Se transfirió a un embudo separador de 250 mL con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, eluyendo de 0 % a 30 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener como aceite ámbar pálido, N-[2-[5-[1-benciloxi-2-terc-butoxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (0,96 g, 88 %). 1H NMR (400 MHz , c D c y 6 10.26 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.01 (ddd,J =17.5, 9.4, 8.3 Hz , 1H), 5.32 -5.20 (m, 2H), 4.90 -4.83 (m, 1H), 4.83 -4.75 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.12 (s, 9H). 19F NMR (377 MH<z>, CDCls) 6 -63.73 (s, 3F), -66.73 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 708.1382, encontrada 597.0 (M+111)+; Tiempo de retención: 4.85 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 7: W-[2-[5-[1-bendloxi-2-terc-butoxM-(trifluorometN)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(trifluorometN)-3-piridN]-W-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[0865]
[0866] Una solución de N-[2-[5-[1-benciloxi-2-terc-butoxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatode terc-butilo(1,21 g, 1,6697 mmol), DIPEA (237.44 mg, 0,32 mL, 1,8372 mmol) y DMAP (10 mg, 0,0819 mmol) en MTBE (25 mL) se trató con dicarbonato de d/-terc-butilo (479 mg, 0,5042 mL, 2,1948 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante unas 5 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación de 125 mL con agua (75 mL) y MTBE (100 mL). Tras la extracción, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera (75 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 m g, eluyendo de 0 % a 25 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener un aceite incoloro, N-[2-[5-[1-benciloxi-2-terc-butoxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1.26 g, 91 %) que solidificó en reposo hasta formar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 67.95 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.36 -7.30 (m, 1H), 5.98 (ddd,J =17.4, 9.7, 7.9 Hz, 1H), 5.28 -5.15 (m, 2H), 4.86 -4.72 (m, 3H), 1.44 (s, 18H), 1.08 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6-63.74 (s, 3F), -66.63 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 808.1906, encontrada 597.0 (M+211)+; Tiempo de retención: 4.57 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 8: N-[2-[5-[1-bencMoxi-2-íerc-butoxM-(tNfluorometM)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-M]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo
[0867]
[0868] A una mezcla de N-[2-[5-[1-benciloxi-2-terc-butoxi-1-(trifluorometil)pero-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1.18 g, 1,4575 mmol) en DMSO (12 mL) se añadió acetato de cesio (899 mg, 4,6835 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 5 h y se enfrió a rt. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 250 mL con cloruro amónico acuoso saturado (25 mL) y agua (125 mL) y se extrajo con una mezcla 1:1 de MTBE y heptanos (3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 X 50 mL), salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un sólido espumoso blanquecino, N-[2-[5-[1-benciloxi-2-terc-butoxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (1.2 g, 105 %, contaminado con MTBE residual). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 67.75 (s, 1H), 7.45 -7.30 (m, 5H), 7.16 -7.08 (m, 1H), 6.03 -5.91 (m, 1H), 5.31 -5.21 (m, 2H), 4.91 -4.75 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, CDCla) 6-65.88 (br. s., 3F), -66.39 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 746.275, encontrada 535.2 (M+211)+; Tiempo de retención: 3.35 minutos. Método lCm S: Columna SunFire C<18>(75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 mm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95 % inicial de agua 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo durante 4 min, después se mantuvo durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 9: W-[2-[5-[1-bencNoxi-2-íerc-butoxM-(trifluorometN)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-[(1R)-1-metNpenM-enoxi]-5-(tnfluorometM)-3-piNdM]-W-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[0869]
[0870] Una solución de N-[2-[5-[1-benciloxi-2-terc-butoxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (1,0883 g, 1.4575 mmol) y (2S)-hex-5-en-2-ol (494 mg, 4,4389 mmol) en tolueno (24 mL) se trató sucesivamente con trifenilfosfina (883 mg, 3,3666 mmol) y DIAD (677,82 mg, 0,66 mL, 3,3521 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, eluyendo de 0 % a 20 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener un aceite incoloro, N-[2-[5-[1-benciloxi-2-ferc-butoxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1R)-1-metilpent-4-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo ((1.07 g, 68 %). ESI-m S miz calc. 828.3533, encontrada 617.2 (M+211)+; Tiempo de retención: 5.09 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso i 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mLimin).
Etapa 10: 4-[5-[3-Ammo-6-[(1R)-1-metNpent-4-enoxi]-5-(trifluorometN)-2-piridN]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-4-benzNoxi-5,5,5-trifluoro-pent-1-en-3-ol
[0871]
[0872] Una solución de N-[2-[5-[1-benciloxi-2-ferc-butoxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1R)-1-metilpent-4-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-ferc-butoxicarbonil-carbamatodeterc-butilo (1.07 g, 1,2910 mmol) en diclorometano (15 mL) i TFA (22,200 g, 15 mL, 194,70 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se transfirió a un embudo de separación de 250 mL con diclorometano (50 mL) y bicarbonato sódico acuoso saturado (75 mL). Tras la extracción, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, eluyendo de 0 % a 30 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener como aceite amarillo y aproximadamente 1:1 mezcla de diastereómeros de 4-[5-[3-amino-6-[(1R)-1-metilpent-4-enoxi]-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-benciloxi-5,5,5-trifluoro-pent-1-en-3-ol (585 mg, 72 %). 1H NMR (400 MHz, CDCls) 67.51 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 6.06 - 5.92 (m, 1H), 5.91 - 5.76 (m, 1H), 5.63 (br. s., 2H), 5.36 (d,J =17.1 Hz, 1H), 5.25 (d,J =10.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 3H), 4.84 -4.76 (m, 1H), 3.01 - 2.75 (m, 1H), 2.29 - 2.07 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.37 (d,J =6.1 Hz, 3H, diastereómero A), 1.32 (d,J =6.1 Hz, 3H, diastereómero B). 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6 -64.19 (s, 3F), -68.24 (s, 3F, diastereómero A), -68.30 (s, 3F, diastereómero B). ESI-MSmizcalc. 572.1858, encontrada 573.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.12 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso i 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mLimin).
Etapa 11: (12R)-17-Ammo-6-bencNoxM2-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-ol (mezcla E/Z par de diastereómeros 1)
[0873]
[0874] Una solución de 4-[5-[3-amino-6-[(1R)-1-metilpent-4-enoxi]-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-benciloxi-5,5,5-trifluoro-pent-1-en-3-ol (98,7 mg, 0,1572 mmol) en dicloroetano (50 mL) se burbujeó con gas nitrógeno durante 21 horas. La solución se calentó en un baño de aceite a 70 °C y se trató con el catalizador Zhan-1B (8 mg, 0,0109 mmol). Tras 30 minutos, se añadió una segunda porción de catalizador Zhan-1B (8 mg, 0,0109 mmol) y se calentó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió DMSO (4 gotas) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, eluyendo de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener como un aceite ámbar oscuro, (12R)-17-amino-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-ol (mezclaE/Z,par de diastereómeros 1) (79,6 mg, 76 %). ESI-MSm/zcalc. 544.1545, encontrada 545.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.85 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 12: (12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(l8),2,4,14,16-pentaeno-6,7-diol (enantiómero 1), Compuesto 56, y (12R)-17-amino-12-metM-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,7-diol (enantiómero 2), Compuesto 57
[0875]
[0876] Una solución de (12R)-17-amino-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-ol (mezclaE/Z,par de diastereómeros 1) (25 mg, 0,0459 mmol) en metanol (2 mL) se purgó tres veces con gas nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbono (30 mg, 5 % p/p, 0,0141 mmol), se purgó la reacción tres veces con gas hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se purgó dos veces con nitrógeno, se filtró sobre una almohadilla de celita y se lavó con metanol. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 4 g, eluyendo de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos). El sólido resultante se purificó por SFC usando una columna de celulosa 4 (150 X 12,2 mm, tamaño de partícula de 5 pm) con un gradiente doble de MeOH al 10 % (sin modificador) y CO<2>al 90 % con un caudal de 75 mL/min, dando como sólido amarillo pálido (12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-6,7-diol (enantiómero 1) (10,5 mg, 48 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.38 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.66 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.84 -1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.34 (d,J= 6.4 Hz, 3H), 1.21 -1.10 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8-62.50 (s, 3F), -73.40 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 456.1232, encontrada 457.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.38 minutos. También se aisló como sólido blanquecino (12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-6,7-diol (enantiómero 2) (9 mg, 42 %). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.62 (d,J =6.6 Hz, 1H), 5.04 -4.86 (m, 1H), 4.19 -3.99 (m, 1H), 2.43 -2.29 (m, 1H), 2.20 -2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.64 -1.43 (m, 3H), 1.32 (d,J= 6.4 Hz, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.46 (s, 3F), -73.70 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 456.1232, encontrada 457.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.47 minutos. Método LCMS: Columna xBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Ejemplo 40: Preparación de (6R,12R)-17-ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,8-diol (diastereómero 2), Compuesto 58
[0877]
Etapa 1: W-[(6R,12R)-6-bendloxM2-metN-8-oxo-6,15-bis(tnfluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de íerc-butilo
[0878]
[0879] A una solución de N-[(6R,12R)-6-benciloxi-8-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamatodeferc-butilo (diastereómero 1) (120 mg, 0,1856 mmol) en CH<2>Cl<2>(20 mL) a 0 °C se añadió NaHCO<3>(294 mg, 3,4997 mmol), seguido de Dess-Martin periodinano (102 mg, 0,2405 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla se trató con 10%Na<2>S<2>O<3>aq. (5 mL) y se agitó a rt durante 5 min. La mezcla resultante se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 X 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, eluyendo de 0 % a 30 % EtOAc/heptanos) para obtener como aceite incoloro N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-8-oxo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (110 mg, 92 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 69.10 (br. s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.34 -7.23 (m, 5H), 4.91 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.49 (d,J =11.0 Hz, 1H), 3.41 (d,J =15.2 Hz, 1H), 3.16 (ddd,J =19.1, 10.2, 2.7 Hz, 1H), 3.08 (d,J =15.2 Hz, 1H), 2.64 -2.54 (m, 1H), 2.43 -2.32 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.50 - 1.35 (m, 5H). 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6 -63.89 (s, 3F), -74.36 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 644.207, encontrada 589.1 (M+55)+; Tiempo de retención: 5.46 minutos. Método LCMS: Columna SunFire C<18>(75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 mm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95 % inicial de agua 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo durante 4 min, después se mantuvo durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 2: (6R,12R)-17-Ammo-6-bendloxM2-metil-6,15-bis(tN fluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-ona
[0880]
[0881] A una solución deN-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-8-oxo-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de ferc-butilo (26 mg, 0,0403 mmol) en CH<2>CI<2>(2 mL) a 0 °C se añadió TFA (740,00 mg, 0,5 mL, 6,4899 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó entre 8 y 13 °C durante 1 h. Los disolventes se eliminaron mediante un flujo suave de nitrógeno a 10 °C con agitación. El residuo se trató con NaHCO<3>sat. (5 mL) y se extrajo con CH<2>Ch (3 X 8 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, eluyendo de 0 % a 35 % EtOAc/heptanos) para obtener como sólido amarillo pálido (6R,12R)-17-amino-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-ona (21 mg, 96 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.43 (s, 1H), 7.35 -7.27 (m, 5H), 5.27 (br. s, 2H), 4.89 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 4.87 -4.80 (m, 1H), 4.47 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 3.39 (d,J =15.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.06 (d,J =14.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.43 -2.32 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.47 -1.41 (m, 1H), 1.39 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.37 - 1.32 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, CDCla) 8 -63.99 (s, 3F), -74.33 (s, 3F).
Etapa 3: (6R,12R)-17-Ammo-6-bencNoxM2-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-ol (diastereómero 2)
[0882]
[0883] A una solución de (6R,12R)-17-amino-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-ona (21 mg, 0,0386 mmol) en MeOH (3 mL) a 0 °C se añadió borohidruro de tetrametilamonio (9,6 mg, 0,1079 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1.5 h. Se añadió acetona (0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 min. La mezcla se trató con NaHCO<3>sat. (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, eluyendo de 0 % a 35 % EtOAc/heptanos) para proporcionar como un aceite amarillo pálido, (6R,12R)-17-amino-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-ol (diastereómero 2) (20 mg, 95 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.45 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 5.25 (br. s, 2H), 5.04 - 4.94 (m, 2H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.57 (d,J=11.2 Hz, 1H), 2.79 (br. s, 1H), 2.57 (dd,J=15.2, 8.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.12 (d,J =15.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCh) 8 -64.03 (s, 3F), -74.22 (s, 3F).
Etapa 4: (6R,12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,8-diol (diastereómero 2), Compuesto 58
[0884]
[0885] Una mezcla de (6R,12R)-17-amino-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-ol (diastereómero 2) (23 mg, 0.0421 mmol) y paladio sobre carbono (9 mg, 10 % 50 % húmedo, 0,0042 mmol) en MeOH (4 mL) se agitó bajo globo de hidrógeno a rt durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, eluyendo de 20 % a 50 % EtOAc/pentano) y se liofilizó para obtener un sólido amarillo pálido (6R,12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-6,8-diol (diastereómero 2) (15 mg, 78 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.06 -4.97 (m, 1H), 4.82 (d,J =5.1 Hz, 1H), 4.47 -4.37 (m, 1H), 2.29 -2.20 (m, 1H), 2.13 -1.92 (m, 3H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.33 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8-62.48 (s, 3F), -78.47 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 456.1232, encontrada 457.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.04 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 |jm, carrera de 6 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Ejemplo 41: Preparación de (6R,12R)-17-ammo-12-metN-6,15-b¡s(tr¡fluorometM)-10,13,19-tr¡oxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 59
[0886]
Etapa 1: W-[[(2R)-2-benc¡lox¡-2-(tnfluoromet¡l)pent-4-enoil]ammo]carbamato de tere-butilo
[0887]
[0888] Se cargó un vial de reacción con (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enehidrazida (3,479 g, 12,069 mmol) y TEA (3,7026 g, 5,1 mL, 36,591 mmol) en D<c>M (30 mL). Se añadió Boc<2>O (3,26 g, 14,937 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante toda la noche. La reacción se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con HCl 1 N (30 mL), bicarbonato sódico saturado (30 mL) y salmuera (30 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo del 0%al 30%en hexano para obtener, como sólido blanco, N-[[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamatodetere-butilo (3,914 g, 84 %).<e>S<i>-MSm/zcalc. 388.161, encontrada 333.2 (M+55)+; Tiempo de retención: 3.46 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 2: W-[[(2R)-2-bencNoxi-5-hidroxi-2-(trifluorometN)pentoii] amino]carbamato de íerc-butilo
[0889]
[0890] En una solución de A/-[[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoil]amino]carbamatodetere-butilo (3,75 g, 9,6555 mmol) en THF anhidro (53 mL) se añadió 9-Borabiciclo[3.3.1]nonano (105 mL de 0,5 M en THF, 52,500 mmol) gota a gota a rt y la reacción se agitó a rt durante 80 minutos. La reacción se extinguió con metanol (16 mL) a 0 °C lentamente y se añadió NaOH (105 mL de 1 M, 105,00 mmol), H<2>O<2>(17,649 g, 53 mL de 30% p/p, 155,66 mmol). La reacción se agitó a rt durante 1 hora y se diluyó con acetato de etilo (320 mL). Se separaron dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 95 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato sódico saturado (130 mL) y salmuera (130 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando de 10 % a 50 % de acetona en hexano para proporcionar como sólido blanco, N-[(2R)-2-benciloxi-5-hidroxi-2-(trifluorometil)pentoil] amino]carbamatodetere-butilo (3,76 g, 96 %). ESI-MSm/zcalc. 406.1716, encontrada 407.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.02 minutos. Método Lc MS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 3: W-[[(2R)-2-bencNoxi-5-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-2-(trifluorometN)pentoN]ammo]carbamato de íerc-butilo
[0891]
[0892] A una solución de N-[[(2R)-2-benciloxi-5-hidroxi-2-(trifluorometil)pentoil] amino]carbamatodetere-butilo (3,34 g, 8,2186 mmol) en THF (35 mL) se añadió t-BuOK en THF (33 mL de 1 M, 33,000 mmol) a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Se añadió lentamente (2S)-2-metiloxirano (994,80 mg, 1,2 mL, 17,128 mmol) a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con NH<4>Cl acuoso saturado (70 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 X 50 mL), se lavó con salmuera (70 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando de 0%a 50%de EtOAc en hexano para proporcionar como aceite amarillo pálido, N-[(2R)-2-benciloxi-5-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-2-(trifluorometil)pentoil]amino]carbamatodetere-butilo (1,65 g, 42 %) ESI-M<s>m/zcalc. 464.2134, encontrada 465.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.06 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 4: W-[[(2R)-2-bencNoxi-5-[(2S)-2-[íerc-butN(dimetN)sNN]oxipropoxi]-2-(trifluorometN)pentoN]ammo]carbamato de íerc-butilo
[0893]
[0894] A una solución de A/-[(2R)-2-benciloxi-5-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-2-(trifluorometil)pentoil]amino]carbamatodeterebutilo (1,65 g, 3,4458 mmol) en Dm F (35 mL) se añadió TBsCl (1,08 g, 7,1655 mmol) seguido de Imidazol (972,5 mg, 14,285 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió con NH<4>Cl acuoso saturado (70 mL), se extrajo con EtOAc (3 X 50 mL), se lavó con salmuera (70 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 0 % a 15 % EtOAc en hexano para proporcionar como gel amarillo claro, N-[(2R)-2-benciloxi-5-[(2S)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-2-(trifluorometil)pentoil]amino]carbamatode tere-butilo(1,683 g, 84 %). ESI-MS m/z calc. 578.2999, encontrada 579.7 (m 1)+; Tiempo de retención: 4.47 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 5: (2R)-2-bencNoxi-5-[(2S)-2-[íerc-butN(dimetN)sNN]oxipropoxi]-2-(trifluorometN)pentanohidrazida
[0895]
[0896] Una solución de N-[(2R)-2-benciloxi-5-[(2S)-2-/tere-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-2-(trifluorometil)pentoil]amino]carbamatodetere-butilo (1,772 g, 3,0618 mmol) en HFIP (32 mL) se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 1,5 h. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando de 0 % a 80 % de EtOAc en hexanos para proporcionar como gel transparente (2R)-2-benciloxi-5-[(2S)-2-[tere-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-2-(trifluorometil)pentanohidrazida (1,442 g, 98 %). ESI-<m>Sm/zcalc. 478.2475, encontrada 479.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.96 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 6: W-[2-[[[(2R)-2-bencNoxi-5-[(2S)-2-[íerc-butN(dimetN)sNN]oxipropoxi]-2-(tnfluorometN)pentoN]ammo]carbamoN]-6-bromo-5-(tnfluorometN)-3-pindN]carbamato de íerc-butilo
[0897]
[0898] En una disolución de (2R)-2-benciloxi-5-[(2S)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-2-(trifluorometil)pentanohidrazida (1,44 g, 3,0086 mmol) y ácido 6-bromo-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (1.38 g, 3,5832 mmol) en DMF anhidra (50 mL) se añadió TEA (3,6518 g, 5,03 mL, 36,089 mmol), seguido de T<3>P (2,213 g, 2,07 mL de 50% p/p, 3,4776 mmol) en acetato de etilo. La reacción se agitó a rt durante toda la noche. De nuevo, a la mezcla de reacción se añadió TEA (3,6518 g, 5,03 mL, 36,089 mmol), seguido de T<3>P (2,213 g, 2,07 mL de 50% p/p, 3,4776 mmol) en acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con cloruro amónico saturado (100 mL) y acetato de etilo (150 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 100 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 0 % a 20 % de acetona en hexano para proporcionar, como espuma blanquecina, N-[2-[[(2R)-2-benciloxi-5-[(2S)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-2-(trifluorometil)pentoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (1.4724 g, 56 %). ESI-m Sm/zcalc. 844.2302, encontrada 845.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.88 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 7: N-[2-[5-[(1R)-1-bencMoxi-4-[(2S)-2-[íerc-butM(dimetM)sMM]oxipropoxi]-1-(tnfluorometM)butM]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0899]
[0900] En una solución de N-[2-[[(2R)-2-benciloxi-5-[(2S)-2-/terc-buf/l(dimetil)silil]oxipropoxi]-2-(trifluorometil)pentoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (1.457 g, 1,6711 mmol) y DIEA (934,92 mg, 1,26 mL, 7,2338 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se añadió p-TsCl(359,8 mg, 1,8873 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 1.5 horas. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando de 0 % a 20 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar como gel amarillo, N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-4-[(2S)-2-/terc-buf/l(dimetil)silil]oxipropoxi]-1-(trifluorometil)butil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (1.2036 g, 87 %). ESI-MSm/zcalc. 826.2196, encontrada 827.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 5.25 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 8: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxi-4-[(2S)-2-[íerc-butN(dimetN)sNN]oxipropoxi]-1-(trifluorometN)butN]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-bromo-5-(trifluorometN)-3-piridN]-N-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[0901]
[0902] A una mezcla de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-4-[(2S)-2-/tere-buf//(dimetil)silil]oxipropoxi]-1-(trifluorometil)butil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (1.2036 g, 1,4541 mmol) y DIEA (296,80 mg, 0,4 mL, 2,2964 mmol) en MTBE (14 mL) a temperatura ambiente se añadió DMAP (17,8 mg, 0,1457 mmol) seguido de (Boc)<2>O (539,8 mg, 2,4733 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 ml), se lavó con agua (30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, de 0%a 10%de EtOAc en hexanos,) para obtenerse como gel amarillo claro, N-[2-[5-[('/R)-1-benciloxi-4-[(2S)-2-[tere-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-1-(trifluorometil)butil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1,34 g, 99 %). ESI-MSm/zcalc. 926.272, encontrada 827.3 (M+H-Boc)+; Tiempo de retención: 5.01 minutos. Método Lc MS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 9: N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-4-[(2S)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-1-(trifluorometil)butil]-1,3,4-oxadiazol-2-M]-6-hidroxi-5-(tnfluorometM)-3-pÍNdM]-W-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[0903]
[0904] A una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-4-[(2S)-2-[tere-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-1-(trifluorometil)butil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1.3 g, 1,4011 mmol) en DMSO (14 mL) se añadió acetato de cesio (808,8 mg, 4,2136 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (120 mL) y agua (40 mL). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua (3 X 30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando de 0 % a 50 % de EtOAc en hexanos para proporcionar como espuma blanca, N-[2-[5-[('/R)-1-benciloxi-4-[(2S)-2-/tere-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-1-(trifluorometil)butil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butex/earbon//-earbamate de tere-butilo (1.0947 g, 90 %). 1H NMR (500 MHz, CDCh) 67.75 (s, 1H), 7.35 -7.28 (m, 5H), 4.84 (d,J =10.9 Hz, 1H), 4.62 (d,J=10.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.37 (dd,J=9.5, 6.1 Hz, 1H), 3.24 (dd,J =9.5, 5.1 Hz, 1H), 2.51 (t,J =8.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.76 -1.67 (m, 1H), 1.40 (d,J =4.5 Hz,18H), 1.15 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (d,J =7.2 Hz, 6H). ESI-<m>Sm/zcalc. 864,3564, encontrada 765,8 (M+H-Boc)+; Tiempo de retención: 4.75 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 10: N-[2-[5-[(1K)-1-bencNoxi-4-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-1-(trifluorometN)butN]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-hidroxi-5-(tnfluorometM)-3-pindM]-W-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[0905]
[0906] A una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-4-[(2S)-2-[tere-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-1-(trifluorometil)butil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-A/-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1.079 g, 1,2475 mmol) en THF (10 mL) se añadió TBAF en THF (12,5 mL de 1 M, 12,500 mmol), y se agitó a 35 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió NH<4>Cl acuoso saturado (80 mL) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50mL), salmuera (50mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo del 0%al 80%en hexano para proporcionar como espuma blanca, N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-4-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-1-(trifluorometil)butil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-A/-tere-butex/earbon/l-earbamato de tere-butilo (916.6 mg, 98 %). 1H NMR (500 MHz, CDCls) 67.81 (s, 1H), 7.36 -7.27 (m, 5H), 4.90 (d,J =10.8 Hz, 1H), 4.78 (d,J =10.8 Hz, 1H), 4.17 -4.10 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (dd,J =9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.24 (t,J =8.9 Hz, 1H), 2.64 - 2.44 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.40 (d,J =7.0 Hz, 18H), 1.23 (d,J =6.4 Hz, 3H). ESI-MSm/zcalc. 750.2699, encontrada 651.4 (M+H-Boc)+; Tiempo de retención: 3.75 minutos. Método L<c>MS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 11: N-[(6R,12R)-6-bendloxM2-metN-6,15-bis(trifluorometN)-10,13,19-trioxa-3,4,18-tnazatncido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-M]N-íerc-butoxicarboml-carbamato de terc-butilo
[0907]
[0908] Una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-4-[(2S)-2-hidroxipropoxi]-1-(trifluorometil)butil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (845.7 mg, 1,1266 mmol) y PPh<3>(778,2 mg, 2,9670 mmol) en THF (75 mL) a temperatura ambiente se añadió DIAD (605,52 mg, 0,58 mL, 2,9945 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice usando 0 % a 15 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar como espuma blanca, N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-10,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (416,8 mg, 50 %). ESI-MSm/zcalc. 732.2594, encontrada 733.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.36 minutos. Método LCm S: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
etapa 12: n-terc-butoxicarbonil-n-[(6r,12r)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-10,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo
[0909]
[0910] A una solución de N-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-10,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (391,2 mg, 0,5339 mmol) en etanol (45 mL) se añadió Pd/C al 10 % (200,3 mg, 1,8822 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó con gas hidrógeno (X 2), y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc (30 mL) y se concentró para proporcionar como espuma blanca N-terc-butoxicarbonil-N-[(6R,12R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-10,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato (352,4 mg, 100 %). ESI-MS m/z calc. 642.2124, encontrada 643.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.85 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 13: (6R,12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(tN fluorometN)-10,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 59
[0911]
[0912] Una solución de N-terc-butoxicarbonil-N-[(6R,12R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-10,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de tere-butilo (352,4 mg, 0,5320 mmol) en HFIP (15 mL) se colocó en un vial de microondas i se selló. Se calentó a 100 °C en el sintetizador de microondas durante 2 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 0 % a 35 % de EtOAc en hexanos para proporcionar como sólido blanquecino, (6R,12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-10,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (212,6 mg, 88 %). 1H NMR (500 MHz, CDCls) 67.43 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.90 (q,J =6.9 Hz, 1H), 4.49 (d,J =8.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.19 (t,J =8.5 Hz, 1H), 2.45 (t,J =12.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.52 (d,J =6.4 Hz, 3H). e S|-MSm/zcalc. 442.10757, encontrada 443.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.59 minutos. Método LCMS: Columna Cortess C<18>de 2,7 pm de tamaño de partícula (3,0 X 50 mm) vendida por Waters (pn: 186007370), y un doble gradiente del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6,0 minutos. Fase móvil A = agua (+ 0,1% CF<3>CO<2>H), fase móvil B = acetonitrilo (0,1% CF<3>CO<2>H), caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 2 pL y temperatura de la columna = 55 °C.
Ejemplo 42: Preparación de (6R,12R)-17-ammo-6-hidroxM2-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-ona, Compuesto 60
[0913]
Etapa 1: (6R,12R)-17-Ammo-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-8-ona, Compuesto 60
[0914] A una solución de (6R,12R)-17-am¡no-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1. 12,5]nonadeca-1(l8,2,4,l4,16-pentaen-8-ona (32 mg, 0,0588 mmol) en MeOH (4 mL) se añad¡ó palad¡o sobre carbono (9,5 mg, 10 %, 50 % húmedo 0,0045 mmol). La mezcla se ag¡tó bajo atmósfera de h¡drógeno a rt durante toda la noche. La mezcla se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas y se lavó con EtOAc. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (columna de 24 g, eluyendo de 20 % a 40 % de EtOAc/pentano) para obtener un sólido amar¡llo pálido, (6R,12R)-17-am¡no-6-h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4, 14, 16-pentaen-8-ona (21 mg, 76 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.03 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.94 -4.81 (m, 1H), 3.50 (d,J= 15.4Hz, 1H), 3.30 -3.23 (m, 1H), 3.01 (d,J=15.4 Hz, 1H), 2.70 (ddd,J =19.0, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 2.35 -2.20 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 5H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8-62.58 (s, 3F), -76.69 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 454.1076, encontrada 455.1 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 3.02 m¡nutos. Método LCMS: Columna K¡netex Polar C-is (3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 6 m¡nutos, 5 % a 95 % de aceton¡tr¡lo en agua (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/m¡n).
Ejemplo 43: Preparación de (6R)-17-ammo-11,11-dimetN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 61
[0915]
Etapa 1: W-[2-[5-[(1R)-1-bencNoxi-1-(trifluorometN)but-3-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-M]-6-(2,2-dimetilpent-4-enoxi)-5-(trífluorometM)-3-piridM]-N-terc-butoxicarboml-carbamato de tere-butilo
[0916]
[0917] Se trató una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pero-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1,38 g, 1,8473 mmol) y 2,2-dimetilpent-4-en-1-ol (630 mg, 5,5174 mmol) en tolueno (17 mL) se trató con trifenilfosfina (998 mg, 3,8050 mmol) seguido de DIAD (770,25 mg, 0,75 mL, 3,8092 mmol) a temperatura ambiente. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión amarilla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (columna C18 de 100 g, eluyendo con acetonitrilo al 0-90 % en agua con 0,1%en peso de ácido fórmico durante 5 volúmenes de columna, seguido de elución isocrática con acetonitrilo al 90 % en agua con 01 % en peso de ácido fórmico durante 10 volúmenes de columna) para proporcionar como un aceite amarillo claro, N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pero-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(2,2-dimetilpent-4-enoxi)-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de terebutilo (730 mg, 51 %). ESI-MSm/zcalc. 770.3114, encontrada 615.2 (m 155)+; Tiempo de retención: 4.87 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 2: N-[(6R)-6-bencNoxM1,11-dimetN-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-17-N]-N-terc-butoxicarboml-carbamato de terc-butilo (mezcla E/Z)
[0918]
[0919] Se cargó un matraz seco de 250 mL con tolueno (100 mL) y se burbujeó el disolvente con nitrógeno durante 30 min. Se añadió el catalizador Zhan 1B (40 mg, 0,0545 mmol) bajo flujo suave de nitrógeno. Se burbujeó la mezcla con nitrógeno durante más 10 min y se calentó a 110 °C. Se cubrió con nitrógeno una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)bu-3-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-(2,2-dimetilpent-4-enoxi)-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonilcarbamato de tere-butilo (200 mg, 0,2595 mmol).2595 mmol) en tolueno (20 mL) a lo largo de 0,5 h. Una vez completada la adición, se burbujeó la mezcla con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se siguió agitando a 110 °C durante 1,5 horas. De nuevo, se añadió catalizador Zhan 1B (40 mg, 0,0545 mmol) en dos porciones mientras se calentaba la mezcla de reacción a 111 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se extinguió mediante la adición de DMSO (4-5 gotas). La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (columna C<18>de 50 g, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-90 % en agua con 0,1 % en peso de ácido fórmico durante 10 CV y después con acetonitrilo al 90 % en agua con 0.1 p/p % de ácido fórmico durante 10 CV) para proporcionar como aceite marrón, N-[(6R)-6-benciloxi-11,11 -dimetil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-17-il]-A/-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z)(23 mg, 10 %). ESI-MSm/zcalc. 742.2801, encontrada 587.2 (M+155)+; Tiempo de retención: 4.61 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
etapa 3: n-terc-butoxicarbonil-n-[(6r)-6-hidroxi-11,11 -dimetil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo
[0920]
[0921] Una solución de N-[(6R)-6-benciloxi-11,11 -dimetil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8, 14, 16-hexaen-17-il]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z)(21 mg, 0,0283 mmol) en metanol (5 mL) se purgó tres veces (vacío y después gas nitrógeno). Se añadió paladio sobre carbono (5 mg, 10% p/p, 50% húmedo 0,0023 mmol), se purgó dos veces con gas hidrógeno y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno, se filtró con un filtro de nylon de 0.45 micras y se concentró para proporcionar, como un aceite incoloro, N-tere-butoxicarbonil-N-[(6R)-6-hidroxi-11,11 -dimetil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de tere-butilo (14 mg, 76 %).<e>S<i>-MSm/zcalc. 654.2488, encontrada 499.2 (M+155)+; Tiempo de retención: 4.23 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 4: (6R)-17-Ammo-11,11-dimetil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5|nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 61
[0922]
[0923] A una solución de N-tere-butoxicarbonil-N-[(6R)-6-hidroxi-11,11-dimetil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de tere-butilo (14 mg, 0,0214 mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,4800 g, 1 mL, 12,980 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (5 mL) y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 mL), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 X 10 mL), salmuera (1 X 20 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material se purificó por cromatografía de fase inversa (columna C<18>de 15,5 g, usando un gradiente de 0 % a 95 % de agua (+0.1v% FA) y MeCN) para proporcionar como sólido blanquecino, (6R)-17-amino-11,11 -dimetil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (2,6 mg, 26 %). 1H NMR (400 MHz, CD<3>OD) 67.65 (s, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.17 (br. s., 1H), 2.44 -2.30 (m, 2H), 2.14 -2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.26 -1.21 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CD<3>OD) 6-65.62 (s, 3F), -80.82 (br. s., 3F). ESI-MSm/zcalc. 454.144, encontrada 455.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.95 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Ejemplo 44: Preparación de (12R)-17-ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,7-diol (enantiómero 3), Compuesto 62
[0924]
Etapa 1: (12R)-17-Ammo-6-bencNoxi-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-one (mezclaE/Z)
[0925]
[0926] A una solución de (12R)-17-am¡no-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-ol (mezclaE/Z,par de d¡astereómeros 1) (30 mg, 0,0551 mmol) en CH<2>Ch (3 mL) se añadió NaHCO<3>(90 mg, 1,0713 mmol), seguido de Dess-Martin periodinano (30 mg, 0,0707 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NaHCO<3>saturado (3 mL) y 10 % Na<2>S<2>O<3>aq. (3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y se extrajo con CH<2>Ch (3 X 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo de 0 % a 30 % de EtOAc/heptanos) para obtener un aceite de color amarillo pálido, (12R)-17-amino-6-benc¡lox¡-12-metil-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-ona (mezclaE /Z) (24 mg, 80 %). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.45 - 7.26 (m, 4H), 7.27 - 7.13 (m, 3H), 7.06 -6.76 (m, 1H), 5.35 -5.19 (m, 2H), 5.07 -4.88 (m, 2H), 4.76 -4.69 (m, 1H). 2.51 -2.08 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.47 -1.42 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCla) 8 -63.98 to -64.01 (m, 3F), -70.18 to -70.70 (m, 3F).
Etapa 2: (12R)-17-Ammo-6-bencNoxi-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-ol (mezcla E/Z, par de diastereómeros 2)
[0927]
[0928] A una solución de (12R)-17-am¡no-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(trifluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,l4,16-hexaen-7-ona (mezclaE/Z)(28 mg, 0,0516 mmol) en MeOH (2,5 mL) a -5 °C se añadió borohidruro de tetrametilamonio (10 mg, 0,1124 mmol). La mezcla se agitó a -5 °C durante 10 min. Se añadió acetona (0,5 mL). La mezcla se agitó a -5 °C durante 5 min y después se trató con NaHCO<3>acuoso saturado (5 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo al 5 % de EtOAc/CH<2>Ch) para obtener un aceite amarillo pálido, (12R)-17-am¡no-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(trifluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-ol (mezclaE/Z,par de diastereómeros 2) (22 mg, 78 %). ESI-MSm/zcalc. 544.15454, encontrada 545.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.49 minutos. Método LC<m>S: Columna Kinetex Polar C-is (3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 6 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 3: (12R)-17-Ammo-6-bencNoxM2-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-ol (mezclaE/Z,enantiómero 3)
[0929]
[0930] (12R)-17-am¡no-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(trifluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatnc¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-ol('mezclaE/Z,par de diastereómeros 2) (40 mg, 0.0735 mmol) se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo 10 a 30 % EtoAc/heptanos) para obtener dos productos. El diastereómero menos polar se aisló como un aceite amarillo pálido, (t2R)-17-amino-6-bencilox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tnazatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-ol('mezclaE/Z,enantiómero 3) (16 mg, 37 %). ESI-MSm/zcalc. 544.15454, encontrada 545.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.5 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C-is (3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 6 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 4: (12R)-17-Amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaene-6,7-diol (enantiómero 3), Compuesto 62
[0931]
[0932] (12R)-17-Am¡no-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(trifluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatric¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaen-7-ol (mezclaE/Z,enantiómero 3) (16 mg, 0,0272 mmol) y 10 % de paladio sobre carbono (50 % húmedo, 6 mg, 0,0028 mmol) en EtOAc (3 mL) se agitó bajo hidrógeno (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y la torta se lavó con EtOAc (aproximadamente 10 mL). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo de 20 % a 50 % de EtOAc/pentano) y se liofilizó para obtener (12R)-17-amino-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(1s),2,4,14,16-pentaeno-6,7-d¡ol (enantiómero 3) (7 mg, 52 %) como sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.75 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.51 (d,J =6.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 5H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.43 (s, 3F), -73.86 (s, 3F). ESIMSm/zcalc. 456.12323, encontrada 457.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.99 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 |jm, carrera de 6 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Ejemplo 45: Preparación de (6R,13R)-18-amino-13-metN-6,16-bis(trifluorometM)-14,20-dioxa-3,4,19-triazatetracido[13.3.1.l2,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 63, y (6R,13R)-18-amino-13-metil-6,16-bis(trifluorometil)-14,20-dioxa-3,4,19-triazatetracido[13.3.1.12,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 64
[0933]
Etapa 1: W-[(6R,13R)-6-bendloxi-13-metN-6,16-bis(trifluorometM)-14,20-dioxa-3,4,19-triazatetraddo[13.3.1.12,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-18-M]-W-íerc-butoxicarboml-carbamato deterc-butilo
[0934]
[0935] Se cargó un matraz con hidróxido potásico (800 mg, 14,259 mmol) y se añadió agua (3,4 mL). La mezcla se agitó durante 2 min hasta que se disolvió el KOH. Se añadió éter dietílico (14 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió 1-metil-1-nitroso-urea (700 mg, 6,1118 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se detuvo la agitación y la mezcla se enfrió a -78 °C. Una vez congelada la fase acuosa, la capa etérea amarilla se transfirió con una pipeta de plástico a otro matraz con dos pellets (aproximadamente 220 mg) de hidróxido potásico. El matraz permaneció a 0 °C durante 5 min. La mitad de la solución de diazometano formada en éter (~7 mL) se añadió con una pipeta de plástico a una solucióndeN-[(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]-N-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (mezclaE/Z)(200 mg, 0,2536 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de diacetato de paladio (12 mg, 0,0535 mmol) en THF (3,4 mL). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 min y después se añadió el resto de la solución etérea de diazometano (~7 mL). La solución marrón se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Por segunda vez, se cargó un matraz con hidróxido potásico (800 mg, 14,259 mmol) y se añadió agua (4 mL). La mezcla se agitó durante 2 min hasta que se disolvió el KOH. Se añadió éter dietílico (14 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió 1-metil-1-nitroso-urea (700 mg, 6,7908 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se detuvo la agitación y la mezcla se enfrió a -78 °C. Una vez congelada la fase acuosa, la capa etérea amarilla se transfirió a otro matraz con 220 mgs de hidróxido potásico. El matraz permaneció a 0 °C durante 5 min. La mitad de esta solución de diazometano en éter (~7 mL) se añadió a la solución de reacción anterior. Se añadió gota a gota una solución de diacetato de paladio (12 mg, 0,0535 mmol) en THF (3 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 min y después se añadió el resto de la solución etérea de diazometano (~7 mL). La solución marrón se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Por tercera vez, se cargó un matraz con hidróxido potásico (800 mg, 14,259 mmol) y se añadió agua (3,5 mL). La mezcla se agitó durante 2 min hasta que se disolvió el KOH. Se añadió éter dietílico (14 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió 1-metil-1-nitroso-urea (700 mg, 6,7908 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se detuvo la agitación y la mezcla se enfrió a -78 °C. Una vez congelada la fase acuosa, la capa etérea amarilla se transfirió a otro matraz con 220 mgs de hidróxido potásico. El matraz permaneció a 0 °C durante 5 min. La mitad de esta solución de diazometano en éter (~7 mL) se añadió con una pipeta de plástico a la solución de reacción anterior. Se añadió gota a gota una solución de diacetato de paladio (12 mg, 0,0535 mmol) en THF (3 mL). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 min y después se añadió el resto de la solución etérea de diazometano (~7 mL). La solución marrón se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se hizo burbujear nitrógeno a través de la mezcla negra durante 10 min y, a continuación, se eliminaron los disolventes al vacío (a 25 °C). El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa sobre una columna de sílice de 50 g (5%a 90%CHsCN/0,01%de ácido fórmico en agua) para dar una mezcla diastereomérica de N-[(6R,13R)-6-benciloxi-13-metil-6,16-bis(trifluorometil)-14,20-dioxa-3,4,19-triazatetraciclo[13.3.1.12,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-18-il]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (123 mg, 64 %) como sólido blanco. e Si-MSm/zcalc. 742.2801, encontrada 587.2 (M+155)+; Tiempo de retención: 4.6 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 pm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 2: (6R,13R)-6-BencNoxM3-metN-6,16-bis(trifluorometN)-14,20-dioxa-3,4,19-triazatetraciclo[13.3.1.12,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-18-amina
[0936]
[0937] Se añadió ácido trifluoroacético (740,00 mg, 0,5 mL, 6,4899 mmol) a una solución amarilla de N-[(6R,13R)-6-benciloxi-13-metil-6,16-bis(trifluorometil)-14,20-dioxa-3,4,19-triazatetraciclo[13 .3.1.12,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-18-il]-A/-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (120 mg, 0,1582 mmol) en DCM (2,4 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La solución naranja se concentró al vacío. El TFA residual se coevaporó con CH<3>CN (3 X 4 mL), CH<3>CN/tolueno (1 X 4 mL) y tolueno (3 X 4 mL) y después se secó a alto vacío para dar (6R,13R)-6-benciloxi-13-metil-6,16-bis(trifluorometil)-14,20-dioxa-3,4,19-triazatetraciclo[13.3.1.12,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-18-amina (103 mg, cuant.) como un aceite naranja claro. ESI-MSm/zcalc. 542.17523, encontrada 543.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.35 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 pm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 3: (6R,13R)-18-Ammo-13-metN-6,16-bis(trifluorometN)-14,20-dioxa-3,4,19-triazatetraciclo[13.3.1.12,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 63, y (6R,13R)-18-amino-13-metil-6,16-bis(trifluorometil)-14,20-dioxa-3,4,19-triazatetraciclo[13.3.1.12,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 64
[0938]
[0939] Se añadió paladio sobre carbono (10 % p/p, 18 mg, 0,0169 mmol) a una disolución desgasificada de (6R,13R)-6-benciloxi-13-metil-6,16-bis(trifluorometil)-14,20-dioxa-3,4,19-triazatetracido[13 .3.1.12,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-18-amina (90 mg, 0,1659 mmol) en metanol (2 mL) a temperatura ambiente. La suspensión negra se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y, a continuación, se hizo burbujear hidrógeno a través de la suspensión durante 5 minutos. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. La suspensión negra se filtró sobre Celite y la torta se lavó con DCM (3 X 5 mL) y después se concentró el filtrado al vacío para dar un aceite amarillo fluorescente. Se purificó por cromatografía en fase inversa sobre una columna C-is de 50 g (5 % a 90 % CHaCN/0,02 % HCl en agua) para dar un sólido amarillo (57 mg, 98,6 % de pureza). Este sólido se sometió a separación por SFC utilizando las siguientes condiciones: Columna Lux Cellulose 3, (250 X 21,2 mm), columna de 5 pm a 40 °C, eluyente: 10 % etanol (0,1 % dietilamina), 90 % CO<2>, caudal: 75 mL/min, concentración: 5,7 mg/mL en etanol (0,1 % dietilamina), volumen de inyección: 200 uL, presión: 100 bar, longitud de onda: 250 nm. La evaporación de los disolventes proporcionó dos isómeros. Ambos se redisolvieron en EtOAc (5 mL) y luego se lavaron con solución acuosa de cloruro de hidrógeno 0,5 M (1 X 10 mL), solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (1 X 10 mL) y salmuera (1 X 10 mL). La capa orgánica de cada una se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. A continuación, ambos isómeros se liofilizaron para obtener como primer compuesto a eluir en las condiciones de SFC y un sólido amarillo claro, (6R,'/3R)-18-amino-13-metil-6,16-bis(trifluorometil)-14,20-dioxa-3,4,19-tnazatetraciclo[13.3.1.12,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-6-ol (enantiómero 1) (15,6 mg, 20 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) 87.66 (s, 1H), 5.34 -5.19 (m, 1H), 2.96 -2.79 (m, 1H), 2.52 (dd,J =15.2, 8.1 Hz, 1H), 1.96 -1.81 (m, 2H), 1.45 (d,J =6.4 Hz, 3H), 1.04 -0.96 (m, 2H), 0.91 (t,J =12.5 Hz, 1H), 0.59 -0.44 (m, 1H), 0.36 -0.27 (m, 1H), 0.26 -0.17 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, MeOD) 8-65.42 (s,<3>F), -80.26 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 452.1283, encontrada 453.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.8 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 pm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
[0940] El segundo pico que eluyó bajo las condiciones de SFC anteriores fue repurificado por SFC usando las siguientes condiciones: Columna Lux Cellulose 3, (250 X 21,2 mm), columna de 5 pm a 40 °C, eluyente: 10 % etanol (0,1 % dietilamina), 90 % CO<2>, caudal: 75 mL/min, concentración: 21 mg/mL en etanol (0,1 % dietilamina), volumen de inyección: 200 pL, presión: 100 bar, longitud de onda: 250 nm. La evaporación del disolvente y la liofilización proporcionaron como sólido amarillo claro, (6R,13R)-18-amino-13-metil-6,16-bis(trifluorometil)-14,20-dioxa-3,4,19-triazatetraciclo[13.3.1.12,5.09,11]icosa-1(19),2,4,15,17-pentaen-6-ol (enantiómero 2) (9,61 mg, 13 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) 87.64 (s, 1H), 5.56 - 5.38 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 1H), 2.41 -2.17 (m, 2H), 2.09 - 1.87 (m, 1H), 1.32 (d,J =6.6 Hz, 3H), 1.24 -1.14 (m, 1H), 1.13 -1.04 (m, 1H), 0.94 -0.68 (m, 2H), 0.27 -0.10 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, MeOD) 8 65.27 (s, 3F), -78.81 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 452.1283, encontrada 453.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.79 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 pm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Ejemplo 46: Preparación de (6R)-12-ciclopropiM7-(etNammo)-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 65, y (6R)-12-ciclopropil-17-(etilamino)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 66
[0941]
Etapa 1: 1-Ciclopropilbut-3-en-1-ol
[0942]
[0943] A una solución agitada de ciclopropanocarbaldehido (5,0427 g, 5,6 mL, 69,068 mmol) en eter dietilico (50 mL) en un matraz de tres bocas de 250 mL se añadió una disolución de alilo(bromo)magnesio (69,5 mL de 1 M, 69,5 mmol) en éter dietílico a -20 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h de -20 °C a 0 °C. La reacción se extinguió añadiendo 25 mL de solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con 2 X 50 mL de éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1 X 50 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para obtener como aceite amarillo claro, 1 -ciclopropilbut-3-en-1-ol (6,008 g, 74 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 85.88 (ddt,J =17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.08 -4.94 (m, 2H), 4.54 -4.35 (m, 1H), 2.91 (q,J =6.5 Hz, 1H), 2.28 -2.14 (m, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 1H), 0.40 - 0.28 (m, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 1H), 0.18 - 0.09 (m, 1H).
Etapa 2: W-[(2R)-2-bencNoxi-2-(trifluorometN)hex-5-enoN]-6-hidroxi-3-mtro-5-(trifluorometM)pmdma-2-carbohidrazida
[0944]
[0945] El ácido 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (203 mg, 0,8052 mmol) y (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida (sal de hidrocloruro) (260 mg, 0,7675 mmol) se disolvieron en una mezcla de acetato de etilo (5 mL) y trietilamina (326,7 mg, 0,45 mL, 3,2286 mmol). A continuación se añadió una solución de anhídrido propilfosfónico (0,7 mL de 1,68 M, 1,176 mmol) en acetato de etilo a temperatura ambiente (20 a 25 °C) y la reacción se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente. A continuación se extinguió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 mL) y después con una solución acuosa (5 % p/v) de bicarbonato sódico (2 X 5 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró por evaporación a presión reducida. El secado en una bomba de vacío durante la noche dio como sólido amarillo, N'-[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]-6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (430 mg, 96 %). ESI-MS m/z calc. 536.1131, encontrada 537.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.04 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 6 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 3: 6-[5-[(1R)-1-bencNoxM-(tN fluorometN)pent-4-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-5-mtro-3-(tN fluorometN)piNdm-2-ol
[0946]
[0947] A una solución de N4(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]-6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (6,47 g, 8.4557 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5,8618 g, 7,9 mL, 45,355 mmol) en acetonitrilo (200 mL) a 0 °C se añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (3,71 g, 19,460 mmol) en porciones. Tras la adición, se retiró el baño refrigerante y la reacción se agitó a 26 °C durante 44 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (180 mL) y se lavó con solución acuosa 0,5 N de ácido clorhídrico (3 X 25 mL) y salmuera (2 X 15 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró por evaporación a presión reducida, lo que dio 6-[5-[(7R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (6,67 g, 70 %) como residuo pegajoso de color marrón. ESI-MS m/z calc. 518.1025, encontrada 519.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.1 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 4: 2-[(1R)-1-bencNoxM-(trifluorometN)pent-4-emí]-5-[6-(1-cicíopropNbut-3-enoxi)-3-mtro-5-(tNfluorometN)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol
[0948]
[0949] A un matraz de fondo redondo de 25 mL que contenía 6-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (418 mg, 0,7395 mmol) se añadió trifenilfosfina (395 mg, 1,506 mmol) y 1-ciclopropilbut-3-en-1-ol (245,1 mg, 0,2 mL, 2,0758 mmol), después tolueno (8,5 mL). A la mezcla agitada a temperatura ambiente se añadió gota a gota DIAD (308,1 mg, 0,3 mL, 1,5237 mmol) y se continuó agitando durante 4 horas. Tras 72 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa en una columna acuosa C<18>de 50 g, eluyendo con un gradiente del 5%al 80%de acetonitrilo en agua básica (pH = 10, bicarbonato amónico) durante 8 volúmenes de columna, y después con acetonitrilo al 80 % en agua básica (pH = 10, bicarbonato amónico) durante 10 volúmenes de columna. Las fracciones seleccionadas se concentraron por evaporación a presión reducida para obtener 2-[('/R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[6-(1-ciclopropilbut-3-enoxi)-3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (250 mg, 54 %) como sólido amarillo claro. ESI-MSm/zcalc. 612.1807, encontrada 613.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.08 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 6 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 5: (6R)-6-BendloxM2-ddopropN-17-mtro-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatnddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaeno (mezclaE/Z)
[0950]
[0951] Se cargó un matraz seco de 250 mL con 1,2-dicloroetano (98 mL). Se burbujeó el disolvente con nitrógeno durante 30 min. Se añadió el catalizador Zhan-1B (29 mg, 0,0395 mmol) bajo un suave flujo de nitrógeno. Se burbujeó la mezcla con nitrógeno durante 10 min y se calentó a 60 °C. Se añadió gota a gota durante 1 h una solución bañada en nitrógeno de 2-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[6-(1-ciclopropilbut-3-enoxi)-3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (98 mg, 0,1578 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1,25 h y después se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 5 gotas de DMSO para extinguir el catalizador. La mezcla se concentró sobre gel de sílice (3 g) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 5 % al 25 % en heptanos) para proporcionar (6R)-6-benciloxi-12-ciclopropil-17-nitro-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaeno (mezclaE/Z)(60 mg, 59 %) como sólido amarillo claro. ESI-MSm/zcalc. 584.1494, encontrada 585.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.22 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 mm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 6: (6R)-12-ddopropiM7-(etNammo)-6,15-bis(tnfluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol
[0952]
[0953] Una solución de (6R)-6-bendlox¡-12-ddoprop¡l-17-n¡tro-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tnazatnddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaeno (mezclaE/Z) (60 mg, 0,1027 mmol) en etanol (4 mL) se h¡zo burbujear con gas n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Tras añad¡r palad¡o sobre carbono (63 mg, 5 % p/p, 0,0296 mmol), se burbujeó gas h¡drógeno en la mezcla de reacc¡ón durante 5 m¡nutos y después se dejó ag¡tar la reacc¡ón bajo una atmósfera de h¡drógeno durante unas 22 horas. La reacc¡ón se purgó dos veces con gas n¡trógeno, se f¡ltró sobre una almohad¡lla de cel¡ta y la torta se lavó con etanol (30 mL). Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da para obtener un res¡duo de 54 mg en forma de ace¡te amar¡llo ¡ntenso. El res¡duo se cargó en seco sobre gel de síl¡ce y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce eluyendo con grad¡ente de acetato de et¡lo (0 % a 30 %) en heptanos que proporc¡onó (6R)-12-c¡cloprop¡l-17-(et¡lam¡no)-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[l2.3.1.l2,5]nonadeca-1(17),2,4,l4(18),15-pentaen-6-ol (22 mg, 43 %) como sól¡do amar¡llo claro. ESI-MS m/z calc. 494.1753, encontrada 495.2 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 3.8 m¡nutos. Método LCMS: Columna K¡netex Polar C-is (3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 |jm, carrera de 6 m¡nutos, 5 % a 95 % de aceton¡tr¡lo en agua (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/m¡n).
Etapa 7: (6R)-12-CiclopropiM7-(etNammo)-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto 65, y (6R)-12-cidopropil-17-(etilamino)-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (enantiómero 2), Compuesto 66
[0954]
[0955] Una mezcla d¡astereomér¡ca de (6R)-12-ddoprop¡l-17-(et¡lam¡no)-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (22 mg, 0,0438 mmol) se somet¡ó a separac¡ón por SFC ut¡l¡zando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna de celulosa 4 Lux 5 jm , (250 X 21,2 mm, 6,67 mg/¡nyecc¡ón) a 40 °C, eluyente: 7 % EtOH (0,1 % d¡et¡lam¡na), 93 % CO<2>, caudal: 55 mL/m¡n, volumen de ¡nyecc¡ón: 400 jL , pres¡ón: 100 bar, long¡tud de onda: 250 nm. La evaporac¡ón de los d¡solventes y la l¡of¡l¡zac¡ón proporc¡onaron dos ¡sómeros:
[0956] El pr¡mer ¡sómero a elu¡r se a¡sló como un sólido amar¡llo, (6R)-12-c¡cloprop¡l-17-(et¡lam¡no)-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13.19- d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (enant¡ómero 1) (3,8 mg, 17 %, 98,4 % de). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.37 (t,J= 5.5 Hz, 1H), 4.17 -4.06 (m, 1H), 3.46 -3.35 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.41 (m, 7H), 1.23 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 0.64 - 0.55 (m, 1H), 0.52 - 0.39 (m, 2H), 0.31 - 0.23 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.11 (s, 3F), - 79.02 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 494.17526, encontrada 495.2 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 3.81 m¡nutos. Método LCMS: Columna K¡netex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 jm , carrera de 6 m¡nutos, 5 % a 95 % de aceton¡tr¡lo en agua (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/m¡n).
[0957] El segundo p¡co a elu¡r se aisló como un sól¡do amar¡llo, (6R)-12-c¡cloprop¡l-17-(et¡lam¡no)-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13.19- d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,14(18),15-pentaen-6-ol (enant¡ómero 2) (4,6 mg, 21 %, 99,9 % de). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.36 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 4.26 -4.15 (m, 1H), 3.48 -3.33 (m, 2H), 2.48 -2.44 (m, 1H), 2.31 -2.22 (m, 1H), 2.17 -2.06 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.24 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.18 - 1.14 (m, 1H), 0.66 - 0.58 (m, 1H), 0.52 - 0.37 (m, 2H), 0.32 - 0.23 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.13 (s, 3F), -76.35 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 494.17526, encontrada 495.2 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 3.8 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 |jm, carrera de 6 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Ejemplo 47: Preparación de (6R,12R)-17-ammo-15-(difluorometM)-12-metN-6-(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 67
[0958]
Etapa 1: 5-(Difluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0959]
[0960] En un autoclave se añadió 2-bromo-5-(difluorometil)piridina (24 g, 115,38 mmol), metanol (240 mL), trietilamina (27,588 g, 38 mL, 272,64 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (2,4 g, 3,28 mmol). El autoclave se purgó con nitrógeno y, a continuación, con monóxido de carbono. La mezcla se calentó a 130 °C y la presión del monóxido de carbono se ajustó a 120 psi. La mezcla se agitó 3 h a 130 °C y después se enfrió a 25 °C durante la noche. La mezcla se purgó con nitrógeno y se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con acetato de etilo (500 mL). Se añadieron agua (200 mL) y carbonato sódico (20 g) y la mezcla se agitó enérgicamente durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (200 mL) y salmuera (200 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo de 20 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener 5-(difluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (8,1 g, 38 %) como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.89 (s, 1H), 8.25 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.97 -6.61 (m, 1H), 4.05 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCla)<8>-113.58 (d,J= 54.5 Hz, 2F). ESI-MS m/z calc. 187.04448, encontrada 188.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.48 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C-is (3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 |jm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 2: 5-(Difluorometil)-1-oxido-piridin-1-io-2-carboxilato de metilo
[0961]
[0962] Se agitó peróxido de hidrógeno de urea (13,7 g, 145,64 mmol) en una solución de 5-(difluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (8,1 g, 43,282 mmol) en DCE (70 mL). A continuación, se añadió anhídrido trifluoroacético (24,025 g, 15,9 mL, 114,39 mmol) durante 20 minutos a una temperatura de -10 °C, utilizando un baño refrigerante (baño de CO<2>/acetona). A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos a una temperatura de 0 °C y después durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (150 mL) y se ajustó a pH = 2 - 3 con unos 150 mL de solución acuosa 1N de hidróxido sódico. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 mL) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 150 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (150 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5-(difluorometil)-1-oxido-piridin-1-io-2-carboxilato de metilo (8,39 g, 87 %) como sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.41 (s, 1H), 7.72 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.43 -7.36 (m, 1H), 6.84 -6.47 (m, 1H), 4.03 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCh)<8>-115.27 (d,J= 55.9 Hz, 2F). ESI-MSm/zcalc. 203.0394, encontrada 204.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 0.73 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 jm , carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 3: 5-(Difluorometil)-6-hidroxi-piridina-2-carboxilato de metilo
[0963]
[0964] Se añadió anhídrido trifluoroacético (84,616 g, 56 mL, 402,87 mmol) gota a gota a una mezcla de 5-(difluorometil)-1-oxido-piridin-1-io-2-carboxilato de metilo (11,63 g, 47,06 mmol) en DMF (130 mL) a una temperatura de 0 °C durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se calentó a 48 °C y se agitó durante 4 horas más; después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el anhídrido trifluoroacético. La solución residual de DMF se vertió en agua (1 L) a 0 °C. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (200 mL). El sólido se secó a alto vacío, lo que dio como sólido blanquecino, 5-(difluorometil)-6-hidroxi-piridina-2-carboxilato de metilo (5,74 g, 60 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.29 (br. s., 1H), 7.88 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 - 6.76 (m, 1H), 3.87 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -118.60 (br. s., 2F). ESI-MSm/zcalc. 203.0394, encontrada 204.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.34 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 jm , carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 4: 5-(Difluorometil)-6-hidroxi-3-nitro-piridina-2-carboxilato de metilo
[0965]
[0966] A una solución enfriada con hielo de 5-(difluorometil)-6-hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo (7,43 g, 36,575 mmol) en ácido sulfúrico (48 mL de 18,4 M, 883,2 mmol) se añadió ácido nítrico (2,5 mL de 15,8 M, 39,5 mmol) gota a gota. Tras 5 min, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante toda la noche. La reacción se precipitó sobre agua helada (300 mL). La solución se enfrió a 0 °C durante 15 minutos, después se aisló el sólido por filtración y se lavó con agua (200 mL). El sólido se secó durante la noche a alto vacío para dar 5-(difluorometil)-6-hidroxi-3-nitro-piridina-2-carboxilato de metilo (5,47 g, 56 %) como sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 68.41 (s, 1H), 7.19 - 6.75 (m, 1H), 3.94 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6 -118.87 (d,J= 54.5 Hz, 2F). ESI-MSm/zcalc. 248.02448, encontrada 249.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.6 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 5: 5-(Difluorometil)-6-[(1R)-1-metNbut-3-enoxi]-3-mtro-piridma-2-carboxNato de metilo
[0967]
[0968] A una solución de 5-(difluorometil)-6-hidroxi-3-nitro-piridina-2-carboxilato de metilo (1,6 g, 6,448 mmol) y (2S)-pent-4-en-2-ol (837 mg, 1 mL, 9,7176 mmol) en tolueno (31 mL) se añadió trifenilfosfina (2,5 g, 9,5316 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió DIAD (1,9513 g, 1,9 mL, 9,65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Aproximadamente la mitad del tolueno se evaporó a presión reducida y el crudo se cargó directamente en un cartucho de sílice de 120 g. La purificación por cromatografía en gel de sílice se realizó utilizando un gradiente de 0 % a 5 % de EtOAc en heptanos. La evaporación de los volátiles de las fracciones que contenían el producto proporcionó 5-(difluorometil)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-3-nitropiridina-2-carboxilato de metilo (1,7 g, 82 %) como aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 68.61 (s, 1H), 6.80 (t,J= 54.5 Hz, 1H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.51 (m,J= 6.2 Hz, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 1.41 (d,J= 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6 - 118.39 (s, 2F). Tiempo de retención: 2.1 minutos. Método Lc Ms : Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa<6>: 3-Ammo-5-(difluorometN)-6-[(1R)-1-metNbut-3-enoxi]piridma-2-carboxilato de metilo
[0969]
[0970] Se añadieron hierro (2,4 g, 42,976 mmol) y cloruro amónico (300 mg, 5,6084 mmol) a una solución de 5-(difluorometil)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-3-nitropiridina-2-carboxilato de metilo (1,4 g, 4,3471 mmol) en etanol (40 mL) y agua (12 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se filtró sobre Celite, lavando la torta con EtOH (100 mL). Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía de fase inversa en un cartucho C<18>de 120 g utilizando un gradiente del 40 % al 100 % de cH<3>CNen agua ácida (0,1 % v/v de ácido fórmico en agua). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida hasta que sólo quedó agua como disolvente. La fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (4 X 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, con lo que se obtuvo 3-amino-5-(difluorometil)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]piridina-2-carboxilato de metilo (727 mg, 58 %) como aceite marrón. ESI-MSm/zcalc. 286.11288, encontrada 287.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.05 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 7: 3-[bis(íe/'c-Butoxicarboml)ammo]-5-(difluorometN)-6-[(1R)-1-metNbut-3-enoxi]piNdma-2-carboxilato de metilo
[0971]
[0972] A una solución de 3-amino-5-(difluorometil)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]piridina-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,3409 mmol) en DCM (3 mL) se añadió (Boc)<2>O (298 mg, 1,3654 mmol) seguido de DMAP (4 mg, 0,0327 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en un cartucho de gel de sílice de 24 g, utilizando un gradiente de 0 % a 10 % de acetato de etilo en heptanos que proporcionó 3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(difluorometil)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]piridina-2-carboxilato de metilo (64 mg, 25 %) como aceite amarillo claro. ESl-MS m/z calc. 486.21774, encontrada 387.2 (M+99)+; Tiempo de retención: 2.29 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa<8>: Ácido 3-(terc-butoxicarbomlammo)-5-(difluorometN)-6-[(1R)-1-metNbut-3-enoxi]pmdma-2-carboxíNco
[0973]
[0974] A una solución de 3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(difluorometil)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]piridina-2-carboxilato de metilo (800 mg, 1,6444 mmol) en MeOH (6 mL) y THF (6 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (300 mg, 7,1491 mmol) en agua (3 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 5 mL de HCl 1 N acuoso. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y se añadió agua (5 mL). El pH se ajustó a 2 con HCl 1 N acuoso y el producto se extrajo con EtOAc (3 X 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, lo que proporcionó ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(difluorometil)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]piridina-2-carboxílico (650 mg, 98 %) como un aceite amarillo. Tiempo de retención: 2.23 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 9: W-[2-[[[(2R)-2-bencMoxi-2-(tnfluorometM)hex-5-enoM]ammo]carbamoM]-5-(difluorometM)-6-[(1R)-1-metNbut-3-enoxi]-3-piridN]carbamato de íerc-butilo
[0976] Se añadió HATU (790 mg, 2,0777 mmol) a una solución naranja de ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(difluorometil)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]piridin-2-carboxílico (650 mg, 1.7334 mmol), (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida (sal de clorhidrato) (705 mg, 2,0812 mmol) y DIPEA (1,1872 g, 1,6 mL, 9,1858 mmol) en DMF (11 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se cargó directamente en un cartucho C<18>de 275 g y la purificación se realizó eluyendo con un gradiente de 50%a 100%de CH<3>CNen agua ácida (0,1 % v/v de ácido fórmico en agua). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida, se coevaporaron con una mezcla 1:1 de CH<3>CN/agua y se liofilizaron, obteniéndose N-[2-[[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]amino]carbamoil]-5-(difluorometil)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (690 mg, 61 %) como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>10.74 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.07 (t,J= 54.5 Hz, 1H), 6.03 - 5.79 (m, 2H), 5.79 - 5.67 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 2H), 5.05 -4.99 (m, 2H), 4.91 -4.77 (m, 2H), 2.39 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 2.36 -2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (d,J= 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d<6>) 6-71.86 (s, 3F), -117.49 (d,J= 54.5 Hz, 2<f>). ESI-MSm/zcalc. 656.2633, encontrada 557.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 5.36 minutos. Método LCMS: Columna SunFire C<18>(75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95 % inicial de agua 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo durante 4 min, mantenido durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 10: W-[2-[5-[(1R)-1-benciloxM-(trifluorometil)penM-eml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-5-(difluorometN)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[0977]
[0978] A una solución de N-[2-[[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]amino]carbamoil]-5-(difluorometil)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (490 mg, 0.7455 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 mL) yN,N-diisopropiletilamina(742mg, 1 mL, 5,7411 mmol) se añadió cloruro de toluenosulfonilo (430 mg, 2,2555 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 20 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa en un cartucho C<18>de 50 g utilizando un gradiente de 50 % a 100 % de CH<3>CN en agua ácida (0,1 % v/v de ácido fórmico en agua). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida para obtenerN-[2-[5-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(difluorometil)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (351 mg, 73 %) en forma de aceite de color canela. ESI-MS m/z calc. 638.25275, encontrada 639.3 (M+1)+; Tiempo de retención:<4 . 8 2>minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 pm, carrera de<6>minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 11: W-[(6R,12R)-6-benciloxM5-(difluorometN)-12-metN-6-(tnfluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[0979]
[0980] Una solución de N-[2-[5-[(1R)-1-benc¡lox¡-1-(tr¡fluoromet¡l)pent-4-en¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-5-(d¡fluoromet¡l)-6-[(7R)-1-met¡lbut-3-enox¡]-3-p¡r¡d¡l]carbamato de ferc-but¡lo (350 mg, 0,5442 mmol) en d¡cloroetano (180 mL) se somet¡ó a burbujeo con gas n¡trógeno durante 1,5 horas. A cont¡nuac¡ón, la soluc¡ón se colocó en un baño de ace¡te a 60 °C y se añad¡ó una pr¡mera porc¡ón de catal¡zador Zhan-1B (28 mg, 0,0382 mmol). Tras 1 h, se añad¡ó un segundo lote de catal¡zador Zhan-1B (20 mg, 0,0273 mmol) y se cont¡nuó calentando durante 1 h más. Una vez enfr¡ada a temperatura amb¡ente, la reacc¡ón se ext¡ngu¡ó con DMSO (8 gotas), los volátiles se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa en un cartucho C-is de 50 g, eluyendo con un grad¡ente de 65 % a 100 % de CH<3>CN en agua ác¡da (0,1 % v/v de ác¡do fórm¡co en agua). Las fracc¡ones que contenían el producto se concentraron a pres¡ón reduc¡da para obtener N-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-15-(d¡fluoromet¡l)-12-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-¡l]carbamato de terc-but¡lo (mezclaE /Z) (87 mg, 26 %) como ace¡te marrón. ESl-MSm/zcalc. 610.22144, encontrada 611.3 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 4.55 m¡nutos. Método LCMS: Columna XBr¡dge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 pm, carrera de 6 m¡nutos con equ¡l¡brado de 1 m¡nuto, fase móv¡l ¡n¡c¡al al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de aceton¡tr¡lo, grad¡ente de 0 a 3 m¡nutos a 95 % de MeCN y manten¡do durante 3 m¡nutos, flujo = 1,5 mL/mín).
etapa 12: n-[(6r,12r)-15-(d¡fluoromet¡l)-6-h¡drox¡-12-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato de terc-but¡lo
[0981]
[0982] Se añad¡ó palad¡o sobre carbono (85 mg, 5 % p/p, 0,0399 mmol) bajo n¡trógeno a una soluc¡ón de N-[(6R,12R)-6-benc¡lox¡-15-(d¡fluoromet¡l)-12-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-¡l]carbamato de terc-but¡lo (mezclaE/Z) (85 mg, 0,1357 mmol) en THF (10 mL) ac¡d¡f¡cado con una gota de ác¡do acét¡co (1,056 mg, 1 pL, 0,0176 mmol). Se burbujeó h¡drógeno durante 1 m¡n y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. Se burbujeó n¡trógeno durante 5 m¡n y la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre Cel¡te, lavando la torta con CH<3>CN (40 mL). El f¡ltrado se f¡ltró de nuevo y el f¡ltrado resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener N-[(6R, 72R)-15-(d¡fluoromet¡l)-6-h¡drox¡-12-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.
3.1.12,5]nonadeca-1(18,2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamatodeterc-but¡lo (77 mg, 99 %) como sól¡do de color canela.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-¡l]carbamato (77 mg, 99 %) como sól¡do de color canela. ESl-MS m/z calc. 522.1902, encontrada 467.2 (M+56)+; T¡empo de retenc¡ón: 2.37 m¡nutos. Método LCMS: Columna K¡netex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 m¡nutos, 5 % a 95 % de aceton¡tr¡lo en agua (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/m¡n).
Etapa 13: (6R,12R)-17-Ammo-15-(difluorometM)-12-metN-6-(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 67
[0983]
[0984] A una solucióndeN-[(6R,12R)-15-(difluorometil)-6-hidroxi-12-metil-6-(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato (75 mg, 0,1397 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TFA (2,96 g, 2 mL, 25,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el material bruto se coevaporó dos veces con tolueno (10 mL cada vez). El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa en un cartucho C<18>de 15,5 g, eluyendo del 5%al 100%de acetonitrilo en agua (pH = 7). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida y se liofilizaron, obteniéndose (6R,12R)-17-amino-15-(difluorometil)-12-metil-6-(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (39 mg, 65 %) como sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.60 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.01 (t,J= 54.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.35 -2.23 (m, 1H), 2.16 -2.05 (m, 1H), 1.73 (br. s., 2H), 1.60 - 1.39 (m, 4H), 1.35 (d,J= 6.4 Hz, 3H), 1.22 -1.11 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6 -76.38 (s, 3F), -115.10 to -116.53 (m, 1F), - 116.69 to -118.00 (m, 1F). ESI-MSm /zcalc.
422.13773, encontrada 423.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.22 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 6 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Ejemplo 48: Preparación de (6R)-17-ammo-12-ciclopropil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto<6 8>, y (6R)-17-amino-12-ciclopropil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-<6>-ol (enantiómero 2), Compuesto 69
[0985]
Etapa 1: (6R)-17-Ammo-12-ciclopropil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
[0986]
[0987] Una solución de (6R)-6-benc¡lox¡-12-c¡cloprop¡l-17-n¡tro-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatnc¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(17),2,4,9,14(18),15-hexaeno (mezclaE/Z) (48 mg, 0.0812 mmol) en tetrah¡drofurano (3 mL) se purgó con gas nitrógeno durante 5 m¡nutos, después se añad¡ó palad¡o sobre carbono (53 mg, 5 % p/p, 0,0249 mmol) y se burbujeó gas h¡drógeno durante 5 m¡nutos. La reacc¡ón se dejó ag¡tar bajo una atmósfera de h¡drógeno durante unas 22 horas. La reacc¡ón se purgó con gas n¡trógeno, se f¡ltró sobre una almohad¡lla de Cel¡te y la torta se lavó con acetato de etilo (30 mL). Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se solub¡l¡zó en tetrah¡drofurano (3 mL) y la soluc¡ón resultante se purgó con gas n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó palad¡o sobre carbono (53 mg, 5 % p/p, 0,0249 mmol) y se burbujeó gas h¡drógeno durante 5 m¡nutos. La reacc¡ón se dejó ag¡tar bajo una atmósfera de h¡drógeno durante otras 22 horas. La reacc¡ón se purgó de nuevo con gas n¡trógeno, después se añad¡ó más palad¡o sobre carbono (25 mg, 5 % p/p, 0,0117 mmol) y se burbujeó gas h¡drógeno durante 5 m¡nutos. La reacc¡ón se dejó ag¡tar bajo una atmósfera de h¡drógeno durante 4 horas más. La reacc¡ón se purgó con gas n¡trógeno, se f¡ltró sobre una almohad¡lla de cel¡ta y la torta se lavó con acetato de etilo (30 mL). Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo oleoso amarillo resultante se cargó en seco en gel de síl¡ce y se purificó med¡ante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 % al 30 % de acetato de etilo en heptanos, que proporcionó (6R)-17-am¡no-12-c¡cloprop¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-dioxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (24 mg, 63 %) como sólido amarillo claro. ESI-MSm/zcalc. 466.14395, encontrada 467.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.48 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C-ia (3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 6 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 2: (6R)-17-Ammo-12-cidopropN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1), Compuesto<6 8>, y (6R)-17-amino-12-ciclopropil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,l4,16-pentaen-<6>-ol (enantiómero 2), Compuesto 69
[0988]
[0989] Una mezcla diastereomérica de (6R)-17-am¡no-12-c¡cloprop¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (24 mg, 0.0514 mmol) se sometió a separación SFC usando las siguientes condiciones: Columna de celulosa 4 Lux 5 pm, (250 X 21,2 mm, 4,8 mg/inyección) a 40 °C, eluyente: 7 % alcohol reactivo (+ 0,1 % dietilamina)/ 93 % CO<2>, caudal: 75 mL/min, volumen de inyección: 400 uL, presión: 100 bar, longitud de onda: 250 nm. La evaporación de los disolventes y la liofilización proporcionaron dos isómeros.
[0990] El primer isómero a eluir bajo las condiciones SFC anteriores se purificó adicionalmente usando cromatografía en fase inversa eluyendo con 70 % de acetonitrilo en agua ácida (conteniendo 01 % v/v de ácido fórmico) que dio como sólido amarillo, (6R)-17-am¡no-12-c¡cloprop¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (enantiómero 1) (7,1 mg, 29 %, 98,6 % de). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.15 -4.07 (m, 1H), 2.61 -2.53 (m, 1H), 2.22 -2.03 (m, 2H), 1.80 - 1.37 (m, 7H), 1.18 -1.08 (m, 1H), 0.63 - 0.55 (m, 1H), 0.52 - 0.38 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.51 (s, 3F), -79.02 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 466.14395, encontrada 467.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.9 minutos. Método LCMS: Columna SunFire C<18>(75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95%inicial de agua 0,1%de ácido fórmico/5%de acetonitrilo 0,1%de ácido fórmico, gradiente lineal a 95%de acetonitrilo durante 4 min, después se mantuvo durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min).
[0991] El segundo pico a eluir dio el pico SFC 2 seguido por cromatografía en fase inversa eluyendo con 70 % de acetonitrilo en agua ácida (conteniendo 0.1 % v/v de ácido fórmico) dio como sólido amarillo claro (6R)-17-amino-12-ciclopropil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,l6-pentaen-6-ol (enantiómero 2) (5,36 mg, 22 %, 97,7 % de). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 87.75 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.24 -4.14 (m, 1H), 2.48 -2.42 (m, 1H), 2.31 -2.21 (m, 1H), 2.17 -2.07 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 3H), 1.57 - 1.38 (m, 4H), 1.19 - 1.08 (m, 1H), 0.67 - 0.56 (m, 1H), 0.52 - 0.36 (m, 2H), 0.32 - 0.22 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-da) 8 -62.53 (s, 3F), -76.34 (s, 3F). ESI-MSm/zcalc. 466.14395, encontrada 467.1 (<m>+1)+; Tiempo de retención: 4.85 minutos. Método LCMS: Columna SunFire C-is (75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95 % inicial de agua 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo durante 4 min, después se mantuvo durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min).
Ejemplo 49: Preparación de (12R)-17-ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (diastereómero 1), Compuesto 70, y (12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-<6>-ol (diastereómero 2), Compuesto 71
[0992]
[0994] Se disolvió 2-(trifluorometil)prop-2-enoato de bencilo (50,45 g, 214,79 mmol) en una mezcla de dioxano (1000 mL) y agua (200 mL). La mezcla se enfrió en un baño de agua helada. Con agitación vigorosa, se añadió NaHCO<3>(91,2 g, 1,0856 mol), seguido de la adición por porciones de oxona (135,5 g). La adición duró 80 minutos y, a continuación, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos antes de 90 minutos de agitación a temperatura ambiente. Se añadieron agua (300 mL) y acetato de etilo (300 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de 5%a 50%de acetato de etilo en hexanos para obtener el producto como aceite incoloro, 2-(trifluorometil)oxirano-2-carboxilato de bencilo (57,49 g, 98 %). 1H NMR (500 MHz, Cloroformo-d)<6>7.62 - 7.28 (m, 5H), 5.33 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H).
Etapa 2: 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metM]propanoato de bencilo
[0995]
[0996] A una solución de (4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentan-1-ol (1,48 g, 6,5918 mmol) en EtOAc (6,5 mL) se añadió 2-(trifluorometil)oxirano-2-carboxilato de bencilo (2,2 g, 8,9364 mmol) y a continuación triflato de magnesio (2,13 g, 6,6058 mmol) y la mezcla se agitó a 85 °C durante 24 h. A la reacción se añadió EtOAc (60 mL) y agua (20 mL) y después se extrajo la mezcla con EtOAc (2 X 50 mL), se lavaron las fracciones orgánicas con salmuera (25 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (cargado en gel de sílice con benceno y eluyendo con 0 % a 15 % de EtOAc en hexanos en un gradiente de 45 min) para proporcionar como aceite incoloro, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]propanoato de bencilo (1,1 g, 35 %). ESI-MS m/z calc. 470.1916, encontrada 471.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 6.5 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5 - 100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 3: 2-Benciloxi-3,3,3-trifluoro-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]propanoato de bencilo
[0997]
[0998] Una solución de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]propanoato de bencilo (1,1 g, 2,3380 mmol) en DMF (5,5 mL) se enfrió a 0 °C y después se añadió bromuro de bencilo (720 mg, 0.5 mL, 4,21 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (171 mg, 0,463 mmol) seguido de hidruro sódico (125 mg, 3,1253 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante 4 h a 0 °C. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se añadió más hidruro sódico (38 mg, 0,9501 mmol) y bromuro de bencilo<( 2 8 8>mg, 0,2 mL, 1,6839 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió con NH<4>Cl (30 mL) a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 X 75 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 X 100 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 0 % a 10 % de EtOAc en hexanos durante 50 min) para proporcionar como aceite incoloro, 2-benciloxi-3,3,3-trifluoro-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]propanoato de bencilo (1 g, 76 %). ESI-MS m/z calc. 560.2386, encontrada 561.2 (M+<1>)+; Tiempo de retención: 7.88 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5 -100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 4: 2-Benciloxi-3,3,3-trifluoro-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]propanohidrazida
[0999]
[1000] A una solución de 2-benciloxi-3,3,3-trifluoro-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]propanoato de bencilo (1,64 g, 2.9254 mmol) en metanol<(1>mL) se añadió 3,4,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (164 mg, 1,1782 mmol), después hidrato de hidrazina (193,99 mg, 0,19 mL, 3,8751 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y después se añadió hidrato de hidrazina adicional (204,20 mg, 0,2 mL, 4,0791 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió con agua (30 mL), se extrajo con TBME (3 X 40 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO<3>acuoso saturado (50 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (cargado con benceno/DCM y eluido con un gradiente de 0%a 10%de MeOH en DCM durante 40 min) para proporcionar producto limpio y fracciones mezcladas que contenían producto. Las fracciones mezcladas se concentraron y se volvieron a purificar mediante cromatografía flash en gel de sílice (cargado con benceno y eluyendo con un gradiente de 0 % a 5 % de metanol en diclorometano durante 40 min) y se combinaron con el producto limpio de la primera columna para proporcionar como aceite ámbar, 2-benciloxi-3,3,3-trifluoro-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]propanohidrazida (500 mg, 35 %). ESI-MS m/z calc. 484.2185, encontrada 485.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 5.52 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5 -100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 5: W-[2-[[[2-benciloxi-3,3,3-trifluoro-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]propanoil]am ino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[<1 0 0 1>]
[1002] A una solución de ácido 6-bromo-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (416 mg, 1,0801 mmol) y 2-benciloxi-3,3,3-trifluoro-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]propanohidrazida (520 mg, 1,0733 mmol) en EtOAc (5,2 mL) se añadió T3P (1,13 g, 50 % p/p, 1,7757 mmol) y a continuación piridina (391,2 mg, 0,4 mL, 4,9456 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 5 h. La reacción se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con NH<4>Cl acuoso saturado (5 mL), después con NaHCO<3>(20 mL) y las capas acuosas se retroextrajeron con EtOAc (2 X 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 0 % a 20 % de EtOAc en hexanos durante 40 min) para proporcionar, como aceite amarillo pálido, N-[2-[[2-benciloxi-3,3,3-trifluoro-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]propanoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeíerc-butilo (586.2 mg,<6 4>%). Es I-MS m/z calc. 850.2012, encontrada 851.6 (M+<1>)+; Tiempo de retención: 8.46 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5 -100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa<6>: N-[2-[5-[1-bencMoxi-2,2,2-tnfluoro-1-[[(4S)-4-[(4-metoxifeml)metoxi]pentoxi]metM]etM]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[1003]
[1004] A una solución de N-[2-[[2-benciloxi-3,3,3-trifluoro-2-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]propanoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (586 mg, 0,6881 mmol) en acetonitrilo (7,6 mL) se añadió cloruro de tosilo (152 mg, 0,7973 mmol) y después DIPEA (267,12 mg, 0,36 mL, 2,0668 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (40 mL), se lavó con NH<4>Cl acuoso saturado (15 mL) y salmuera (30 mL), después se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (cargado con benceno y eluyendo con 0%a 10%de EtOAc en hexanos en un gradiente de 30 min) para proporcionar como aceite incoloro, N-[2-[5-[1-benciloxi-2,2,2-trifluoro-1-[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (425 mg, 73 %). ESI-MS m/z calc.
832.1906, encontrada 833.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 9.08 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5 -100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 7: N-[2-[5-[1-bencMoxi-2,2,2-tnfluoro-1-[[(4S)-4-[(4-metoxifeml)metoxi]pentoxi]metM]etM]-1,3,4-oxadiazol-2-M]-6-bromo-5-(tnfluorometM)-3-pÍNdM]-W-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[1005]
[1006] A una solución de A/-[2-[5-[1-benciloxi-2,2,2-trifluoro-1-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (425 mg, 0,5098 mmol) en TBMe (4,35 mL) se añadió DIPEA (161,76 mg, 0,218 mL, 1,2516 mmol) y DMAP (22 mg, 0,1801 mmol). A continuación se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (351,5 mg, 0,37 mL, 1,6106 mmol) y la reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La reacción se añadió a agua (10 mL) y después se extrajeron los orgánicos con TBME (50 mL). La solución orgánica se lavó con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (cargado con benceno y eluyendo con 0 % a 10 % de EtOAc en hexanos en un gradiente de 30 min) para proporcionar como aceite incoloro, A/-[2-[5-[1-benciloxi-2,2,2-trifluoro-1-[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonilcarbamato de terc-butilo (476 mg, 99 %). ESI-MS m/z calc. 932.2431, encontrada 933.7 (M+1)+; Tiempo de retención: 8.76 minutos. Método L<c>M<s>: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5 - 100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF3CO2H).
Etapa<8>: N-[2-[5-[1-bencMoxi-2,2,2-tnfluoro-1-[[(4S)-4-[(4-metoxifeml)metoxi]pentoxi]metM]etM]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-hidroxi-5-(trifluorometN)-3-piridN]-W-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[1007]
[1008] A una solución de A/-[2-[5-[1-benciloxi-2,2,2-trifluoro-1-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (476 mg, 0,5098 mmol) en DMSO (4,75 mL) se añadió acetato de cesio (395 mg, 2,0578 mmol) y se colocó en una placa de reacción a 86 °C durante 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con TBME (20 mL) y NH<4>Cl acuoso (15 mL) y se extrajo con TBME (5 X 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 15 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener como aceite incoloro, N-[2-[5-[1-benciloxi-2,2,2-trifluoro-1-[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-A/-terebutoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (444 mg, 95 %). ESI-MS m/z calc. 870.3275, encontrada 871.8 (M+1)+; Tiempo de retención: 7.85 minutos. Método LC<m>S: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5 - 100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 9: N-[2-[5-[1-bencMoxi-2,2,2-tnfluoro-1-[[(4S)-4-hidroxipentoxi]metM]etM]-1,3,4-oxadiazol-2-M]-6-hidroxi-5-(trifluorometN)-3-piridN]-N-terc-butoxicarboml-carbamato de terc-butilo
[1009]
[1010] A una solución de A/-[2-[5-[1-benciloxi-2,2,2-trifluoro-1-[[(4S)-4-[(4-metoxifenil)metoxi]pentoxi]metil]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-A/-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (440 mg, 0,5053 mmol) en DCM (3,9 mL) se añadió DDQ (128 mg, 0,5639 mmol) y después agua (0,22 mL). La solución de reacción incolora se convirtió instantáneamente en una suspensión gris al añadir DDQ. La mezcla se agitó 1,5 h a 30 °C y se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (15 mL), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío (se obtuvieron 400 mg de crudo). El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (cargado con benceno y eluyendo con 0 % a 50 % de EtOAc en hexanos en un gradiente de 30 min) para proporcionar N-[2-[5-[1-benciloxi-2,2,2-trifluoro-1-[(4S)-4-hidroxipentoxi]metil]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-Ñ-tere-butoxicarbonilcarbamato de terc-butilo (310 mg, 81 %). ESI-MS m/z calc. 750.2699, encontrada 651.3 (<m>-100+H)+; Tiempo de retención: 6.95 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5 - 100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF3CO2H).
Etapa 10: N-[(12R)-6-bencNoxM2-metN-6,15-bis(trifluorometN)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatnciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-M]N-íerc-butoxicarboml-carbamato de terc-butilo
[1011]
[1012] A una solución de N-[2-[5-[1-benciloxi-2,2,2-trifluoro-1-[[(4S)-4-hidroxipentoxi]metil]etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (274 mg, 0,3650 mmol) en tolueno (60 mL) se añadió trifenilfosfina (196 mg, 0,7473 mmol) seguido de DIAD (146,16 mg, 0,14 mL, 0,7228 mmol) a temperatura ambiente. Tras 6 h, la reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (20 mL), NH<4>Clacuoso saturado (20 mL) y salmuera (2 X 50 mL), después se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío (se obtuvieron 650 mg de crudo). El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (cargado con un mínimo de benceno y eluyendo con 0%a 5%de EtOAc en hexanos en un gradiente de 80 minutos, después de 5%a 10%de EtOAc en hexanos en un gradiente de 10 minutos) para proporcionar ambos diastereómeros de N-[(12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-terebutoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (160 mg, 59 %). ESI-MS m/z calc. 732.2594, encontrada 733.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 8.57 minutos. Método LCm S: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5 - 100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
etapa 11: n-terc-butoxicarbonil-n-[(12r)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo
[1013]
[1014] A una solución de N-[(12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (40 mg, 0,0546 mmol) en etanol (1,36 mL) se añadió paladio sobre carbono al 10 % (22 mg, 0,0207 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno, después se cambió la atmósfera de reacción por gas hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 45 minutos. La reacción se filtró a través de celita empaquetada y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar como espuma amarilla, N-tere-butoxicarbonil-N-[(12R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de tere-butilo (17 mg, 48 %). ESI-MS m/z calc. 642.2124, encontrada 543.1 (M-100+H)+; Tiempo de retención: 7.39 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5 -100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 12: (12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(tnfluorometN)-8,13,19-tnoxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
[1015]
[1016] Una solución de N-terc-butoxicarbonil-A/-[(12R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato (17,5 mg, 0,0272 mmol) se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 2 h. La reacción se concentró al vacío para proporcionar como espuma amarilla, (72R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-<6>-ol (12 mg, 95 %). ESI-MS m/z calc. 442.1076, encontrada 443.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 6.08 minutos. Método LCm S: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y doble gradiente de 5 -100 % de fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 13: (12R)-17-Ammo-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (diastereómero 1), Compuesto 70, y (12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-<6>-ol (diastereómero 2), Compuesto 71
[1017]
[1018] (12R)-17-Amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (19 mg, 0.04296 mmol) se separó en los diastereómeros individuales por SFC quiral usando un método SFC-MS de fase normal con una columna Phenomenex LUX-4 (250 X 10 mm; 5^m) a 50 °C (la fase móvil fue<8>% MeOH (+ 20 mM NH3) / 92 % CO2 a un flujo de 10 mL/min, la concentración de la muestra fue 20,3 mg/mL en metanol, volumen de inyección = 70 pL con una presión de salida de 128 bar y longitud de onda de detección de 224 nm). El primer pico a eluir dio como sólido amarillo claro (12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (diastereómero 1) (2,5 mg, 26 %). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>7.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.85 -4.71 (m, 1H), 4.12 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.64 (ddd, J = 8.9, 6.5, 4.6 Hz, 1H), 2.85 -2.77 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 442.10757, encontrada 443.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.76 minutos. e S|-MS m/z calc. 442.10757, encontrada 443.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.76 minutos. Método LCMS: Columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partículas de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente del 1 % al 99 % de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
[1019] El segundo pico a eluir proporcionó como sólido amarillo claro (12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-8,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (diastereómero 2) (1,9 mg, 19 %).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<6>7.45 - 7.38 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.97 -3.91 (m, 1H), 3.74 -3.67 (m, 1H), 2.79 -2.67 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 442.10757, encontrada 443.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.78 minutos. Método LCMS: Columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, partículas de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente del 1 % al 99 % de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 50: Preparación de (12R)-17-ammo-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-9,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (diastereómero 1), Compuesto 72, y (12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-9,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-<6>-ol (diastereómero 2), Compuesto 73
[1020]
Etapa 1: 1,1,1-Trifluoro-2-(2-furil)pent-4-en-2-ol
[1021]
[1022] El cloruro de alilmagnesio en THF (53 mL de 2 M, 106 mmol) se diluyó con éter (60 mL) y se enfrió en un baño de agua helada bajo nitrógeno. Con agitación rápida, se añadió rápidamente 2,2,2-trifluoro-1-(2-furil)etanona (4,2 g, 20,478 mmol) en éter (10 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y después se enfrió a -20 °C. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (10 mL, 2 N) y se separaron las capas. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener como aceite amarillo crudo, 1,1,1 -trifluoro-2-(2-furil)pent-4-en-2-ol (5 g, cuant.). 1H NMR (500 MHz, Cloroformo-d)<8>7.45 (s, 1H), 6.48 (d,J= 3.4, 1H), 6.41 (d, J = 3.3, 1H), 5.70 - 5.57 (m, 1H), 5.29 - 5.15 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 3.00 -2.89 (m, 1H), 2.81 -2.71 (m, 1H).
Etapa 2: 2-[1-Benciloxi-1-(trifluorometil)bu-3-enil]furano
[1023]
[1024] Se disolvió 1,1,1-Trifluoro-2-(2-furil)pent-4-en-2-ol (3 g, 11,641 mmol) en DMF (30 mL) y se enfrió la solución en un baño de agua helada. Se añadió hidruro sódico en aceite mineral (822 mg, 20,552 mmol) y la solución se convirtió en una mezcla de color marrón claro. La mezcla se agitó 5 minutos y después se añadió bromometilbenceno (3,024 g, 2,1 mL, 17,681 mmol) seguido de yoduro de tetrabutilamonio (878 mg, 2,377 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 16 h. Se añadió NH<4>O acuoso saturado (15 mL) seguido de EtOAc (30 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g), utilizando un gradiente de 0 % a 15 % de EtOAc en hexanos para obtener como aceite amarillo pálido, 2-[1-benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]furano (3,4 g, 89 %). 1H NMR (500 MHz, Cloroformo-d)<8>7.59 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 5H), 6.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.36 (m, 1H), 5.26 - 5.03 (m, 3H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 3.17 - 2.91 (m, 2H).
Etapa 3: 3-Benciloxi-4,4,4-trifluoro-3-(2-furil)butanal
[1025]
[1026] 2-[1-Benciloxi-1-(trifluorometil)but-3-enil]furano (5,3 g, 16,994 mmol) se mezcló con THF (40 mL) y agua (20 mL) a temperatura ambiente. Se añadieron NaIO<4>(10,9 g, 50,960 mmol),<2 , 6>lutidina (4,4304 g, 4,8 mL, 41,346 mmol) y OsO<4>en terc-butanol (1,2 g, 2,5 % p/p, 0,118 mmol). Tras 10 minutos de agitación, se añadió más agua (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadieron EtOAc (15 mL) y agua (15 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g), utilizando un gradiente de 0 % a 15 % de EtOAc en hexanos, para obtener como aceite amarillo pálido, 3-benciloxi-4,4,4-trifluoro-3-(2-furil)butanal (3,72 g, 70 %). 1H NMR (500 M<h z>, Cloroformo-d)<8>9.87 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 -7.12 (m, 5H), 6.69(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.60 -6.41 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J= 2.7 Hz, 2H).
Etapa 4: 3-Benciloxi-4,4,4-trifluoro-3-(2-furil)butan-1-ol
[1027]
[1028] Se disolvió 3-benciloxi-4,4,4-trifluoro-3-(2-furil)butanal (3,72 g, 11,849 mmol) en MeOH (40 mL) y se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió NaBH<4>(480 mg, 0,5079 mL, 12,688 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se añadió NH<4>Cl acuoso saturado (5 mL) y la mezcla se concentró hasta 1/3 de su volumen original. Se añadieron EtOAc (40 mL) y agua (40 mL) y se separaron las capas resultantes. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener como aceite incoloro, 3-benciloxi-4,4,4-trifluoro-3-(2-furil)butan-1-ol (3,7 g, 94 %). 1H NMR (500 MHz, Cloroformo-d)<6>7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.67 - 6.54 (m, 1H), 6.51 -6.39 (m, 1H), 4.54 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.95 -3.80 (m, 2H), 2.57 -2.40 (m, 2H), 2.00 (s, 1H).
Etapa 5: [(1S)-3-[3-bencNoxi-4,4,4-tnfluoro-3-(2-furN)butoxi]-1-metN-propoxi]-íerc-butN-dimetN-sNano
[1029]
[1030] Se disolvió 3-benciloxi-4,4,4-trifluoro-3-(2-furil)butan-1-ol (980 mg, 2,9373 mmol) en DMF<( 8>mL) y la mezcla se enfrió brevemente con un baño de agua helada. Se añadió hidruro sódico en aceite mineral (202 mg, 5,0505 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió te/t-butil-[(1 S)-3-yodo-1-metil-propoxi]-dimetilsilano (2,15 g, 6,499 mmol) en DMF (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo globo de nitrógeno durante 72 h. Se añadió NH<4>Cl acuoso saturado (5 mL) seguido de EtOAc (20 mL) y agua (20 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con más agua (2 X 20 mL) y salmuera, después se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g), usando un gradiente de 0 % a 10 % de EtOAc en hexanos para obtener como aceite incoloro [(1S)-3-[3-benciloxi-4,4,4-trifluoro-3-(2-furil)butoxi]-1-metil-propoxi]-terc-butil-dimetil-silano (760 mg, 51 %). 1H NMR (500 MHz, Cloroformo-d)<6>7.49 (s, 1H), 7.37 to 7.25 (m, 5H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.47 to 6.36 (m, 1H), 4.55 to 4.36 (m, 2H), 3.98 to 3.85 (m, 1H), 3.61 to 3.51 (m, 2H), 3.51 to 3.37 (m, 2H), 2.69 to 2.35 (m, 2H), 1.60 to 1.50 (m, 2H), 1.15 to 1.09 (m, 3H), 0.94 to 0.84 (m, 9H), 0.06 to -0.02 (m,<6>H).
Etapa<6>: Ácido 2-bencNoxi-4-[(3S)-3-[terc-butN(dimetN)sNN]oxibutoxi]-2-(trifluorometN)butanoico
[1031]
[1032] [(1 S)-3-[3-benciloxi-4,4,4-trifluoro-3-(2-furil)butoxi]-1-metil-propoxi]-terc-butil-dimetil-silano (700 mg, 1,2946 mmol) se mezcló en CH<3>CN (5,5 mL), cci<4>(5,5 mL) y agua (9 mL) a temperatura ambiente. Se añadió NaIO<4>(1,68 g, 7,8544 mmol), seguido de cloruro de rutenio(III) (15 mg, 0,0723 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y después se añadió más NaIO<4>(278 mg, 1,2997 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora más. Se añadieron acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener ácido 2-benciloxi-4-[(3S)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-2-(trifluorometil)butanoico bruto (800 mg, cantidad). ESI-MS m/z calc. 464.2206, encontrada 465.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.33 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1%CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 7: W-[[2-bencNoxi-4-[(3S)-3-[íerc-butN(dimetN)sNN]oxibutoxi]-2-(trifluorometil)butanoN]ammo]carbamato de íerc-butilo
[1033]
[1034] El ácido 2-benciloxi-4-[(3S)-3-[tere-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-2-(trifluorometil)butanoico (610 mg, 1,116 mmol) se disolvió en DMF (15 mL) a temperatura ambiente. Se añadió N-aminocarbamato de tere-butilo (221 mg, 1,6722 mmol), seguido de HATU (638 mg, 1,6779 mmol) y TEA (217,8 mg, 0,3 mL, 2,1524 mmol). Tras 30 min, se añadieron agua (40 mL) y EtOAc (40 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con más agua (3 X 30 mL) y salmuera, después se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener como aceite crudo incoloro, N-[[2-benciloxi-4-[(3S)-3-[tere-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-2-(trifluorometil)butanoil]amino]carbamato de tere-butilo (260 mg, 38 %). ESI-MS m/z calc.
578.2999, encontrada 579.7 (M+1)+; Tiempo de retención: 5.1 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa<8>: 2-BencNoxi-4-[(3S)-3-[íerc-butN(dimetN)sNN]oxibutoxi]-2-(trifluorometN)butanohidrazida
[1035]
[1036] N-[[2-benciloxi-4-[(3s)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-2-(trifluorometil)butanoil]amino]carbamato de tere-butilo (268 mg, 0,4399 mmol) y 1,1,1,3,3-hexafluoro-2-propanol (32 g, 20 ml, 190,43 mmol) se sellaron en un tubo de microondas y se calentaron a 100 °c durante 110 minutos. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g) usando un gradiente de 0 % a 15 % de EtOAc en hexanos para obtener, como espuma blanca, 2-benciloxi-4-[(3S)-3-/tere-jbuf//(dimetil)silil]oxibutoxi]-2-(trifluorometil)butanohidrazida (127 mg, 57 %). ESI-MS m/z calc. 478.2475, encontrada 479.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.89 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 9: N-[2-[[[2-bencMoxi-4-[(3S)-3-[íerc-butM(dimetM)sMM]oxibutoxi]-2-(tnfluorometM)butanoM]ammo]carbamoM]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[1038] Se disolvió 2-benciloxi-4-[(3S)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-2-(trifluorometil)butanohidrazida (127 mg, 0,2521 mmol) en EtOAc (2 mL) a temperatura ambiente. Se añadió ácido6-bromo-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (118 mg, 0,3064 mmol), seguido de piridina (97,8 mg, 0,1 mL, 1,2364 mmol) y T3P en EtOAc (160,35 mg, 0,3 mL de 50% p/p, 0,2520 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g) utilizando un gradiente de 0 % a 50%de EtOAc en hexanos para obtener una espuma blanca, N-[2-[[2-benciloxi-4-[(3S)-3-[tercbutil(dimetil)silil]oxibutoxi]-2-(trifluorometil)butanoil]amino]carbamoil]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatode terc-butilo (200 mg, 84 %). ESI-MS m/z calc. 844.2302, encontrada 791.5 (M+53)+; Tiempo de retención: 5.09 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 10: N-[2-[5-[1-bencMoxi-3-[(3S)-3-[íerc-butM(dimetM)sMM]oxibutoxi]-1-(tnfluorometM)propM]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[1039]
[1040] A/-[2-[[[4-benciloxi-3-[(3s)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-6-(trifluorometil)butanoil]amino]carbamoil]-5-bromo-3-(trifluorometil)-2-piridil]carbamato de terc-butilo (0.2128 mg, 3 mmol) se disolvió en CH<200>CN (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió DiEA (96,46 mg, 0,13 mL, 0,7463 mmol) seguido de TsCl (60 mg, 0,3147 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, después se concentró a 1/3 de su volumen y se diluyó con EtOAc (20 mL) y NH<4>Cl acuoso saturado (20 mL). Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g) utilizando un gradiente de 0 % a 10 % de EtOAc en hexanos para obtener un aceite incoloro, A/-[2-[5-[1-benciloxi-3-[(3S)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-1-(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (110 mg, 59 %). e S|-MS m/z calc. 826.2196, encontrada 771.5 (M+55)+; Tiempo de retención: 5.25 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 11: N-[2-[5-[1-bencNoxi-3-[(3S)-3-[terc-butN(dimetN)sNN]oxibutoxi]-1-(trifluorometN)propN]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo
[1041]
[1042] el N-[2-[5-[1-benciloxi-3-[(3s)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-1-(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (110 mg, 0,1262 mmol) se mezcló con MTBE (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (51 mg, 0,0537 mL, 0,2337 mmol) seguido de d Ma P (1 mg, 0,0082 mmol) y DIEA (22,26 mg, 0,03 mL, 0,1722 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g) utilizando un gradiente de 0 % a 20 % de EtOAc en hexanos para obtener una espuma blanca, A/-[2-[5-[1-benciloxi-3-[(3S)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-1-(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tercbutilo (122 mg, 99 %). ESI-MS m/z calc. 926.272, encontrada 773.5 (M+154)+; Tiempo de retención: 5.17 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 2: N-[2-[5-[1-bencNoxi-3-[(3S)-3-[íerc-butN(dimetN)sNN]oxibutoxi]-1-(trifluorometN)propN]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-hidroxi-5-(trifluorometN)-3-piridN]-N-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[1043]
[1044] N-[2-[5-[1-benciloxi-3-[(3S)-3-/ferc-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-1-(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-bromo-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (122 mg, 0.1249 mmol) se disolvió en DMSO (1 mL). Se añadió acetato de cesio (72 mg, 0,3751 mmol) y la mezcla se colocó en un baño de aceite a 70 °C y se agitó bajo un globo de nitrógeno durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 mL) y NaHCOs acuoso saturado (20 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con más agua (2 X 20 mL) y salmuera, después se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener un aceite amarillo pálido, N-[2-[5-[1-benciloxi-3-[(3s)-3-/ferc-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-1-(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (120 mg, 94 %). E<s>I-MS m/z calc. 864.3564, encontrada 765.7 (M+99)+; Tiempo de retención: 4.86 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 13: N-[2-[5-[1-bencNoxi-3-[(3S)-3-hidroxibutoxi]-1-(trifluorometN)propN]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-hidroxi-5-(trifluorometN)-3-piridN]-N-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[1045]
[1046] El N-[2-[5-[1-benciloxi-3-[(3S)-3-/ferc-butil(dimetil)silil]oxibutoxi]-1-(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (120 mg, 0,1179 mmol) se disolvióenTHF (2 mL) a temperatura ambiente.1179 mmol) se disolvió en THF (2 mL) a temperatura ambiente. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio en THF (88,7 mg, 0,1 mL, 0,3392 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se introdujo en un baño de aceite a 40 °C. Se agitó durante 14 h y después se añadió más fluoruro de tetrabutilamonio en THF (354,8 mg, 0,4 mL, 1,357 mmol). Tras 6 h, se añadió DMF (2 mL) y se continuó agitando durante 15 h. Se añadió más fluoruro de tetrabutilamonio en THF (354,8 mg, 0,4 mL, 1,357 mmol). Tras otras 16 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y agua (40 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), utilizando un gradiente del 10 % al 90 % de EtOAc en hexanos para obtener como espuma blanca, /V-[2-[5-[1 -benciloxi-3-[(3S)-3-hidroxibutoxi]-1-(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-N-fercbutoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (73 mg, 81 %). ESI-MS m/z calc. 750.2699, encontrada 651.7 (M+99)+; Tiempo de retención: 3.8 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante 6 minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 14: N-[(12R)-6-bencNoxi-12-metN-6,15-bis(trifluorometN)-9,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-N]-N-íerc-butoxicarboml-carbamato de íerc-butilo
[1047]
[1048] N-[2-[5-[1-Benciloxi-3-[(3S)-3-hidroxibutoxi]-1-(trifluorometil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-hidroxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-A/-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (70 mg, 0.0914 mmol) se disolvió en tolueno (9 mL) a temperatura ambiente i se añadió PPh<3>(77 mg, 0,068 mL, 0,2936 mmol) en una porción seguido de DIAD (62,64 mg, 0,06 mL, 0,3098 mmol) mediante jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), usando un gradiente de 0%a 15%de EtOAc en hexanos, para obtener como sólido blanco, N-[(12R)-6-benciloxM2-metil-6,15-bis(trifluorometil)-9,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-tere-butox/earbon//-earbamate(40 mg, 57 %). ESI-MS m/z calc.732.2594, encontrada 733.6 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.75 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante<6>minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 15: W-íerc-butoxicarboml-W-[(12R)-6-hidroxM2-metN-6,15-bis(t<Nfl>uorometN)-9,13,19-trioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de íerc-butilo
[1049]
[1050] A/-[(12R)-6-benciloxM2-metil-6,15-bis(trifluorometil)-9,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]-N-tere-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (40 mg, 0,0519 mmol) se disolvió en EtOH (2 mL) y se añadió paladio sobre carbono al 10 % (20 mg, 0,1879 mmol). La mezcla se purgó varias veces con gas hidrógeno y se hidrogenó a 50 psi en un agitador Parr durante 20 h. A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita, se lavó con MeOH (~15 mL) y el filtrado se concentró completamente para obtener como sólido blanco bruto, N-tere-butoxicarbonil-A/-[(12R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-9,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato (33 mg, 94 %). ESI-Ms m/z calc. 642.2124, encontrada 643.4 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.88 minutos. Método LCMS: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 X 4,6 mm) y un gradiente dual del 5 % al 100 % de fase móvil B durante<6>minutos. Fase móvil A = agua (0,1 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1 % CF<3>CO<2>H).
Etapa 16: (12R)-17-Amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-9,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
[1051]
[1052] W-ferc-butox¡carboml-A/-[(12R)-6-h¡droxM2-met¡l-6,15-bis(trifluoromet¡l)-9,13,19-tnoxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-17-il]carbamato de terc-butilo (33 mg, 0.0488 mmol) se mezcló con 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (3,192 g, 2 mL, 18,996 mmol) en un recipiente para microondas y después se selló y calentó a 100 °C durante 130 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g), usando un gradiente del 5 % al 60 % de EtOAc en hexanos para obtener como sólido amarillo pálido, (^ ^ -^ -a m in o -^ -m e til^ ^ -b is ^ r if lu o ro m e til) -9,13,19-tr¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (21 mg, 89 %). ESI-MS m/z calc.
442.1076, encontrada 443.5 (M+1)+; Tiempo de retención: 2,71 minutos (media de dos picos diastereoméricos). Método LCMS: Waters Cortex 2,7 pm tamaño de partícula C-is (3,0 mm X 50 mm), 55 °C; caudal: 1,2 mL/min; fase móvil: 100 % agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético, luego 100 % acetonitrilo con 0,1 % de ácido trifluoroacético, gradiente de 5 % a 100 % B durante 4 min, con equilibrio a 100 % B durante 0,5 min, luego 5 % B durante 1,5 min.
Etapa 17: (12R)-17-Ammo-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-9,13,19-trioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (diastereómero 1), Compuesto 72, y (12R)-17-amino-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-9,13,19-trioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-<6>-ol (diastereómero 2), Compuesto 73
[1053]
[1054] (12R)-17-am¡no-12-met¡l-6,15-b¡s(t^fluoromet¡l)-9,13,19-t^oxa-3,4,18-t^azat^c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (20 mg, 0.04522 mmol) se separó en los diastereómeros individuales por SFC quiral usando un método SFC-MS de fase normal utilizando una columna ChiralCel OJ (250 X 10 mm; tamaño de partícula de 5 pm) a 50 °C (fase móvil = 7 % MeOH (+ 20 mM NH<3>) / 93 %CO<2>a un flujo de 10 mL/min, la concentración de la muestra fue de 22,0 mg/mL en metanol, volumen de inyección = 70 pL con una presión de salida de 140 bar, longitud de onda de detección de 224 nm). El primer pico a eluir dio como sólido amarillo pálido (■ ^ ^ -^ -a m in o -^ -m e til^ ^ -b is ^ r if lu o ro m e til)^ ,^ ,^ -trioxa-3,4,18-tnazatnciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (diastereómero 1) (7,2 mg, 69 %).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>7.40 (s, 1H), 5.39 (pd, J = 6.5, 4.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.86 -3.78 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.68 (ddd, J = 14.9, 8.9, 5.9 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 15.2, 4.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 442.10757, encontrada 443.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.76 minutos. Método LCMS: Columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partículas de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente del 1 % al 99 % de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
[1055] El segundo pico a eluir proporcionó como sólido amarillo pálido (^ ^ -^ -a m in o -^ -m e til^ ^ -b is ^ r if lu o ro m e til) -9,13,19-tnoxa-3,4,18-tnazatnciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (diastereómero<2>) (5,2 mg, 51 %).<1>H NMR (400 MHz, Cloroformo-d)<8>7.42 (s, 1H), 5.25 (ddt, J = 10.2, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.95 (td, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 12.1, 10.3, 1.7 Hz, 1H), 3.62 -3.51 (m, 2H), 2.75 -2.62 (m, 2H), 2.35 (dt, J = 14.9, 4.7 Hz, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 4H). ESI-MS m/z calc. 442.10757, encontrada 443.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.76 minutos. Método LCMS: Columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 * 2,1 mm, partículas de 1,7 pm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente del 1 % al 99 % de fase móvil B durante 2,9 minutos. Fase móvil A = H<2>O (0.05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 pL y temperatura de la columna = 60 °C.
Ejemplo 51: Preparación de (15R)-15-metil-18-(trifluorometM)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetraciclo[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,17,19-heptaen-20-amine, Compuesto 74
[1056]
Etapa 1: 3-[bis(íerc-Butoxicarbonil)amino]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[1057]
[1058] A una solución de 3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1,001 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió (2R)-pent-4-en-2-ol (160 jL , 1,555 mmol).555 mmol), carbonato de cesio (521 mg, 1,599 mmol) y yodocobre (54 mg, 0,2835 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo picado, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente poco profundo del 100 % de hexanos al 30 % de acetato de etilo en hexanos para obtener, como aceite incoloro, 3-[bis(tercbutoxicarbonil)amino]-6-[('/R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (216 mg, 43 %). ESI-MS m/z calc. 504.20834, encontrada 505.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.73 minutos. Método LCMS: Columna Acquity UPLC BEH C<18>(50 x 2,1 mm, tamaño de partícula de 1,7 jm ) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un doble gradiente de 30 - 99% de fase móvil B durante 2.9 minutos. Fase móvil A = H<20>(0,05 % CF<3>CO<2>H). Fase móvil B = CH<3>CN (0,035 % CF<3>CO<2>H). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 jL y temperatura de la columna = 60 °C.
Etapa 2: Ácido 3-(ferc-butoxicarbomlammo)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)pmdma-2-carboxflico
[1059]
[1060] A una solución de 3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (3,3 g, 6,5412 mmol) en MeOH (24 mL) y THF (24 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (1,2 g, 28,596 mmol) en agua (12 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 1N acuoso hasta alcanzar un pH = 2. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, obteniéndose como aceite amarillo ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (2,66 g, 89 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.12 -11.38 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 5.92 -5.69 (m, 1H), 5.42 -5.33 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d<6>)<8>-62.33 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 390.1403, encontrada 389.0 (M+1)+; Tiempo de retención:<2 .2 8>minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 jm , carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 3: 1-Bencilpirazol-3-carboxilato de etilo
[1061]
[1062] A una suspensión de 1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (20 g, 142,71 mmol) y carbonato potásico (60 g, 434,13 mmol) en dimetilformamida (200 mL) se añadió bromuro de bencilo (25,92 g, 18 mL, 151,55 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó con agua (500 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mL), salmuera (500 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 100 % de heptano a 30 % de acetato de etilo en heptano) para dar como segundo producto regioisomérico eluyente y un sólido blanco, 1-bencilpirazol-3-carboxilato de etilo (21,5 g, 65 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.40 - 7.30 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 230.1055, encontrada 231.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 1,85 minutos; Método LCMS: Kinetex Polar C<18>3,0 X 50 mm, 2,6 jm , 3 min, 5 - 95 % acetonitrilo en agua (0,1 % ácido fórmico), flujo = 1,2 mL/min.
Etapa 4: 1-Bencil-4-bromo-pirazol-3-carboxilato de etilo
[1063]
[1064] A una solución de 1-bencilpirazol-3-carboxilato de etilo (7 g, 30,4 mmol) en acetonitrilo (140 mL) se añadió bromo (9,3069 g, 3 mL, 58,238 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche, se añadió bromo adicional (4,9637 g, 1,6 mL, 31,06 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con tiosulfato sódico acuoso al 10 % (200 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (1/1,200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 0 % a 35 % de acetato de etilo en heptano) para dar, como sólido blanco, 1-bencil-4-bromo-pirazol-3-carboxilato de etilo (9,1 g, 97 %).1 g, 97 %); 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>7.44 - 7.33 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 308.016, encontrada 309.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.98 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C-is (3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 5: 4-Alil-1-bencil-pirazol-3-carboxilato de etilo
[1065]
[1066] Se desgasificó una solución de 1-bencil-4-bromo-pirazol-3-carboxilato de etilo (8,7 g, 28,141 mmol) en tetrahidrofurano (130 mL) y agua (25 mL) burbujeando nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron 1 -alil-3,3,4,4-tetrametil-borolano (5,6 g, 6,25 mL, 34,127 mmol) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II), complejo con diclorometano (3 g, 3,6736 mmol) seguido de la adición de carbonato de cesio (42 mL de 2 M, 84 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 100 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se filtró a través de una almohadilla de celita y se enjuagó con acetato de etilo (2 X 100 mL). El filtrado se lavó con agua (2 X 200 mL) y salmuera (400 mL). A continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 0 % a 30 % de acetato de etilo en heptanos). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró a presión reducida para obtener como sólido blanco 4-alil-1 -bencil-pirazol-3-carboxilato de etilo (5,02 g, 64 %). 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>7.41 -7.31 (m, 3H), 7.26 -7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.94 (ddt, J = 17.0, 10.2,<6 . 6>Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (d, J =<6 . 6>Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 270.1368, encontrada 271.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.0 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C-is (3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa<6>: Ácido 4-alil-1-bencil-pirazol-3-carboxílico
[1067]
[1068] Se añadió una disolución de hidróxido de litio (5 g, 208,78 mmol) en agua (10 mL) a una disolución de 4-alil-1-bencil-pirazol-3-carboxilato de etilo (5 g, 18,015 mmol) en metanol (50 mL) y tetrahidrofurano (25 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la reacción se concentró para eliminar el metanol. El material bruto se diluyó en agua (100 mL) y la sal sódica de carboxilato se lavó con heptano (50 mL) y MTBE (50 mL). La solución acuosa se acidificó hasta pH = 2 con una solución acuosa 3 N de ácido clorhídrico. El ácido carboxílico se extrajo con diclorometano (4 X 100 mL) y se secó sobre sulfato sódico. La solución se filtró y se concentró para dar, como sólido amarillo claro, ácido 4-alil-1-bencil-pirazol-3-carboxílico (4,45 g, 99 %). 1H NMR (400 MHz, CDCU) 6 12.40 - 10.19 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.01 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.6 Hz, 1H),5.43 (s, 2H), 5.20 - 5.04 (m, 2H), 3.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H). ESI-Ms m/z calc. 242.1055, encontrada 243.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 1,79 minutos; Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 7: 4-Alil-1-bencil-pirazol-3-carbohidrazida
[1069]
[1070] Una solución de ácido 4-alil-1 -bencil-pirazol-3-carboxílico (4,15 g, 16,616 mmol) y trietilamina (5,0820 g, 7 mL, 50,222 mmol) en DMF (60 mL) se trató con HATU (13 g, 34,19 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió hidrato de hidracina (13,416 g, 20 mL, 174,2 mmol). Tras aproximadamente 10 minutos, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante unas 18 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación de 1 L con agua (450 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 X 200 mL), salmuera (250 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0 % a 60 % de acetato de etilo en heptanos) dio como resultado un aceite incoloro, 4-alil-1 -bencilpirazol-3-carbohidrazida (2,45 g, 52 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.11 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 -7.15 (m, 5H), 5.95 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.10 -4.89 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 256.1324, encontrada 257.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.23 minutos. Método Lc MS: Columna SunFire C<18>(75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95 % inicial de agua 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo durante 4 min, después se mantuvo durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa<8>: N-[2-[[(4-aMM-bencM-pirazol-3-carboml)ammo]carbamoM]-6-[(1R)-1-metMbut-3-enoxi]-5-(tnfluorometM)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[1071]
[1072] A una solución de ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (200 mg, 0,5088 mmol) en DMF (1,5 mL) se añadió 4-alil-1-bencil-pirazol-3-carbohidrazida (160 mg, 0,5662 mmol), HATU (235 mg, 0,618 mmol) y DIEA (371 mg, 0,5 mL, 2,8706 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se cargó directamente en una columna preparativa C<18>de fase inversa. La purificación se realizó mediante cromatografía en fase inversa (columna de 100 gramos. Gradiente de 5 % a 100 % de acetonitrilo en agua con 0,1 % de ácido fórmico) para obtener como espuma blanca, /V-[2-[(4-alil-1-bencil-pirazol-3-carbonil)amino]carbamoil]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodeterc-butilo (238 mg, 71 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 610.83 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 -7.18 (m, 5H), 5.97 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.89 - 5.74 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.18 - 4.94 (m, 4H), 3.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47 -2.32 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H).<19>F NMR (377 MHz, DMSO-de) 6 -63.11 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 628.2621, encontrada 529.3 (M+99)+; Tiempo de retención: 4.3 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 pm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95%de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 9: W-[2-[5-(4-aNM-bencil-pirazol-3-N)-1,3,4-oxadiazol-2-N]-6-[(1K)-1-metNbut-3-enoxi]-5-(tN fluorometN)-3-piridil]carbamato de íerc-butilo
[1073]
[1074] A una solución de N-[2-[[(4-alil-1-bencil-pirazol-3-carbonil)amino]carbamoil]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (235 mg, 0.3577 mmol) y cloruro de toluenosulfonilo (220 mg, 1,154 mmol) en DCE (7 mL) se añadióN,N-diisopropiletilamina(0,5mL, 2,8706 mmol) y cloruro de toluenosulfonilo (220 mg, 1,154 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 20 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. La purificación se realizó mediante cromatografía en fase inversa (columna de 50 g. Gradiente de 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua con 0,1 % de ácido fórmico) para obtener como aceite de color canela, N-[2-[5-(4-alil-1-bencil-pirazol-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamatodetere-butilo (202 mg, 81 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.93 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.04 (ddt, J = 16.8, 10.2, 6.4 Hz, 1H), 5.84 (ddt, J = 17.2, 10.1,7.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.34 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 3H), 3.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMsO-d6) 6 -62.80 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 610.2515, encontrada 555.2 (M+55)+; Tiempo de retención: 2.56 minutos. Método LCMS: Columna Luna C<18>(50 X 3 mm, tamaño de partícula de 3 pm, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min, tiempo de ejecución = 3,5 minutos. Condiciones de la fase móvil: Inicial 95 % de agua 0,1 % de ácido fórmico / 5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico durante 1,3 minutos y después se mantiene durante 2,2 minutos a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico.
Etapa 10: AH(15E)-8-bendM5-metiM8-(trifluorometN)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetraciclo[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,12,17,19-octaen-20-il]carbamato de íerc-butilo (mezcla E/Z)
[1075]
[1076] Se burbujeó gas nitrógeno a través de una solución amarillo claro de N-[2-[5-(4-alil-1-bencil-pirazol-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamato de tere-butilo (200 mg, 0,2879 mmol) en dicloroetano (100 mL) durante 2 horas. A continuación, la solución se colocó en un baño de aceite a 70 °C y se añadió una primera porción de catalizador Zhan-1B (20 mg, 0,0273 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió DMSO (2 gotas) y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0 % a 30 % de acetato de etilo en heptanos) proporcionó como aceite amarillo, N-[(15R)-8-bencil-15-metil-18-(trifluorometil)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetraciclo[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,12,17,19-octaen-20-il]carbamato de tere-butilo (mezclaE/Z)(65 mg, 37 %).<19>F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6 -62.17 --62.44 (m, 3F). ESI-MS m/z calc. 582.2202, encontrada 583.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.51 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 pm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
etapa 11: n-[(15r)-8-bencil-15-metil-18-(trifluorometil)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetracido[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,17,19-heptaen-20-il]carbamato de terc-butilo
[1077]
[1078] A hidróxido de paladio sobre carbono (21 mg, 20 % p/p, 0,0299 mmol) bajo nitrógeno se añadió una solución de N-[(15R)-8-bencil-15-metil-18-(trifluorometil)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetraciclo[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,12,17,19-octaen-20-il]carbamato de tere-butilo (mezclaE /Z) (60 mg, 0,0987 mmol) en metanol (5 mL). Se burbujeó gas hidrógeno en la mezcla durante 5 min y después se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 h bajo atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla se filtró a través de celita, se lavó con acetato de etilo (50 mL) y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente del 5 % al 60 % de acetato de etilo en heptanos) proporcionó como sólido blanquecino N-[(15R)-8-bencil-15-metil-18-(trifluorometil)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetraciclo[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,17,19-heptaen-20-il]carbamato (55 mg, 88 %). ESI-<m>S m/z calc. 584.2359, encontrada 585.3 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.6 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 pm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
etapa 12: n-[(15r)-15-metil-18-(trifluorometil)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetraciclo[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,17,19-heptaen-20-il]carbamato de terc-butilo
[1079]
[1080] A paladio sobre carbono (60 mg, 5 % en peso, 0,0282 mmol) se añadió bajo nitrógeno una solución de N-[(15R)-8-bencil-15-metil-18-(trifluorometil)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetraciclo[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,17,19-heptaen-20-il]carbamato (50 mg, 0,0787 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL). El tubo se selló y se presurizó con gas hidrógeno (50 psi). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se desgasificó con purga de nitrógeno y se filtró a través de celita, lavando con acetato de etilo (25 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (Gradiente de 0 % a 90 % de acetato de etilo en heptanos) proporcionó como sólido amarillo, N-[(15R)-15-metil-18-(trifluorometil)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetraciclo[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,17,19-heptaen-20-il]carbamato de tere-butilo (18 mg, 45 %). 1H NMR (400 MHz, CDCls) 6 13.31 - 12.26 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 3.12 -2.95 (m, 1H), 2.69 -2.51 (m, 2H), 2.42 -2.25 (m, 1H), 1.72 -1.62 (m, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6 -63.70 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 494.1889, encontrada 495.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.21 minutos. Método LCMS: Columna XBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 pm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 13: (15R)-15-MetN-18-(tnfluorometN)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetraciclo[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,17,19-heptaen-20-amine, Compuesto 74
[1081]
[1082] A una solución de N-[(15R)-15-metil-18-(trifluorometil)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetracyclo[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,17,19-heptaen-20-il]carbamatodetere-butilo (18 mg, 0,0357 mmol) en diclorometano (1,8 mL) se añadió T<f>A (0,6 mL, 7,7879 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de NaHCO<3>hasta alcanzar un pH = 6 - 7. Se añadieron agua (10 mL) y DCM (10 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. Purificación del residuo por cromatografía en fase inversa (columna de 15,5 g. Gradiente de 5%a 90%de acetonitrilo en agua) proporcionó como sólido amarillo tras liofilización, (75R)-15-metil-18-(trifluorometil)-16,22-dioxa-3,4,7,8,21-pentazatetraciclo[15.3.1.12,5.06,10]docosa-1(21),2,4,6,9,17,19-heptaen-20-amina (11,7 mg, 83 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 13.44 (br. s., 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.95 -4.80 (m, 1H), 2.99 -2.81 (m, 1H), 2.62 -2.52 (m, 1H), 2.47 -2.37 (m, 1H), 2.34 -2.17 (m, 1H), 1.65 - 1.41 (m, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6 -62.32 (s, 3F). ESI-MS m/z calc.
394.1365, encontrada 395.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 3.53 minutos. Método LCMS: Columna xBridge C<18>(4,6 X 75 mm, tamaño de partícula de 5 pm, carrera de 6 minutos con equilibrado de 1 minuto, fase móvil inicial al 95 % de NH<4>HCO<3>acuoso / 5 % de acetonitrilo, gradiente de 0 a 3 minutos a 95 % de MeCN y mantenido durante 3 minutos, flujo = 1,5 mL/min).
Ejemplo 52: Preparación del ácido (6R,12R)-6-hidroxM2-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatnciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-17-carboxíMco, Compuesto 75
[1083]
Etapa 1: (2R)-2-bencMoxi-2-(trifluorometM)hex-5-enehidrazida (sal clorhidrato)
[1084]
[1085] A una solución a 0 °C de (2R)-2-benc¡loxi-2-(trifluoromet¡l)hex-5-eneh¡draz¡da (3,672 g, 11,722 mmol) en éter dietílico (30 mL) se añadió gota a gota una solución de cloruro de hidrógeno (8,8 mL de 2 M, 17,6 mmol) en éter dietílico. A continuación, se añadió más éter dietílico (40 mL) a 0 °C. Tras la adición, se retiró el baño refrigerante de hielo y agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La suspensión se filtró en un embudo fritado y el precipitado blanco se lavó con éter dietílico (2 X 15 mL), se recogió y se secó al vacío para dar como sólido blanco, (2R)-2-benciloxi-2-(tr¡fluoromet¡l)hex-5-eneh¡draz¡da (sal clorhidrato) (3,71 g, 90 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 810.95 (br s, 1H), 10.45 - 8.71 (m, 3H), 7.51 - 7.28 (m, 5H), 5.90 - 5.77 (m, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.40 - 1.92 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-da) 8 -72.72 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 302.1242, encontrada 303.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.83 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C-is (3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 6 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 2: 3-Bromo-6-hidroxi-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[1086]
[1087] Se añadió 1-bromop¡rrol¡d¡na-2,5-d¡ona (18,3 g, 102,82 mmol) en tres porciones iguales separadas aproximadamente 15 minutos al 6-h¡drox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2-carbox¡lato de metilo (20,6 g, 93,157 mmol) disuelto en DMF (160 mL) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente 60 minutos después de completarse la adición. Se añadió agua desionizada (1 L) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua desionizada (3 X 100 mL) y después se secó a alto vacío para proporcionar como polvo blanco, 3-bromo-6-h¡drox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxilato de metilo (26,61 g, 95 %). 1H NMR (300 MHz, CDCh) ppm 4.03 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 11.53 (br. s., 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCla) ppm -66.4 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 298.9405, encontrada 300.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 1.64 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(4,6 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 2,0 mL/min).
Etapa 3: 3-Bromo-6-[(1R)-1-metNbut-3-enoxi]-5-(trifluorometM)pmdma-2-carboxNato de metilo
[1088]
[1089] A una solución de 3-bromo-6-h¡drox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2-carbox¡lato de metilo (1 g, 3,3297 mmol) y (2S)-pent-4-en-2-ol (420 mg, 4,8762 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió trifenilfosfina (1,3 g, 4,9564 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió DIAD (1,1297 g, 1,1 mL, 5,5868 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. El tolueno se evaporó a presión reducida. Purificación por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, Gradiente: 0 % a 5 % de acetato de etilo en heptanos) produjo 3-bromo-6-[(tR)-1-metilbut-3-enoxi^-^rifluorometi^piridin^-carboxilato de metilo (1,15 g, 94 %) como aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.04 (s, 1H), 5.89 -5.76 (m, 1H), 5.37 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 5.15 -5.04 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.55 -2.38 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCta) 8 -64.41 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 367.0031, encontrada 368.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.11 minutos. Método LCMS: Columna Luna C<18>(50 X 3 mm, tamaño de partícula de 3 pm, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min, tiempo de ejecución = 2,5 minutos. Condiciones de la fase móvil: Inicial 95 % de agua 0,1 % de ácido fórmico / 5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico durante 1,3 minutos y después se mantiene durante 1,2 minutos a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico.
Etapa 4: Ácido 3-bromo-6-[(1R)-1-metNbut-3-enoxi]-5-(trifluorometN)pmdma-2-carboxflico
[1090]
[1091] A una solución de 3-bromo-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (1,11 g, 3,0151 mmol) en MeOH (10 mL) y THF (10 mL) se añadió una solución de hidrato de hidróxido de litio (550 mg, 13,107 mmol) en agua (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió HCl acuoso 1 N hasta alcanzar un pH = 2. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 X 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, lo que dio como sólido amarillo ácido 3-bromo-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (1,1 g, 98 %). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 68.21 (s, 1H), 5.89 - 5.76 (m, 1H), 5.28 (m, J = 6.2 Hz, 1H), 5.19 -5.09 (m, 2H), 2.61 -2.43 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6 -64.44 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 352.9874, encontrada 354.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.02 minutos. Método L<c>M<s>: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 5: W-[(2R)-2-bencNoxi-2-(tnfluorometN)hex-5-enoN]-3-bromo-6-[(1R)-1-metNbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida
[1092]
[1093] A una solución de ácido 3-bromo-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (1,709 g, 4,7619 mmol) y (2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enehidrazida (sal de clorhidrato) (1.7 g, 5,0184 mmol) en acetato de etilo (30 mL) se añadió trietilamina (1,8876 g, 2,6 mL, 18,654 mmol) y una solución de T3P (5,2 mL de 50 % p/v, 8,1714 mmol) en acetato de etilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente (20 - 25 °C) durante 72 horas. La mezcla se extinguió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 mL). Se añadió acetato de etilo (70 mL) a la mezcla. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL) y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 X 20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener como sólido blanco, N'-[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]-3-bromo-6-[(7R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (2.856 g, 94 %). Es I-MS m/z calc. 637.1011, encontrada 638.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.14 minutos. Método LCMS: Columna Luna C<18>(50 X 3 mm, tamaño de partícula de 3 pm, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min, tiempo de ejecución = 2,5 minutos. Condiciones de la fase móvil: Inicial 95 % de agua 0,1 % de ácido fórmico / 5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico durante 1,3 minutos y después se mantiene durante 1,2 minutos a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico.
Etapa 6: 2-[(1R)-1-BencNoxM-(tNfluorometN)penM-emi]-5-[3-bromo-6-[(1R)-1-metNbut-3-enoxi]-5-(tnfluorometN)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol
[1094]
[1095] A una solución de N'-[(2R)-2-benciloxi-2-(trifluorometil)hex-5-enoil]-3-bromo-6-[(7R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (1.49 g, 2,1753 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 mL) y N,N-diisopropiletilamina (2,59 g, 3,5 mL, 20,04 mmol) se añadió cloruro de toluenosulfonilo (1,3 g, 6,8189 mmol). A continuación, la reacción se agitó a 50 °C durante 22 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (cartucho de gel C<18>de 50 gramos) utilizando un gradiente de 5 % -100%de acetonitrilo en agua (+ 0,1%v/v de ácido fórmico en agua). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida para obtener como aceite amarillo 2-[(7R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[3-bromo-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (1,3 g, 86 %). ESI-MS m/z calc.
619.0905, encontrada 620.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.596 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 7: (6R,72R)-6-BendloxM7-bromo-12-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaeno (mezclaE/Z)
[1096]
[1097] A una solución purgada con nitrógeno de 2-[(1R)-1-benciloxi-1-(trifluorometil)pent-4-enil]-5-[3-bromo-6-[(1R)-1-metilbut-3-enoxi]-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (525 mg, 0,7591 mmol) en dicloroetano (350 mL) a 60 °C se añadió una primera porción de catalizador-1B de Zhan (25 mg, 0,0341 mmol). Después de 1 hora, se añadió un segundo lote de catalizador Zhan-1B (25 mg, 0,0341 mmol) y se continuó calentando durante 1 h más. Se añadió DMSO (2 gotas) y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en fase inversa (columna C<18>, gradiente: 0 % a 100 % de acetonitrilo en agua con 0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida y se liofilizaron, lo que dio un sólido de color canela, (6R,12R)-6-benciloxi-17-bromo-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaeno (mezclaE/Z)(210 mg, 47 %). ESI-MS m/z calc. 591.0592, encontrada 592.0 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.31 minutos. Método LCMS: Columna Luna C<18>(50 X 3 mm, tamaño de partícula de 3 pm, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min, tiempo de ejecución = 2,5 minutos. Condiciones de la fase móvil: Inicial 95 % de agua 0,1 % de ácido fórmico / 5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico durante 1,3 minutos y después se mantiene durante 1,2 minutos a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico.
Etapa 8: (6R,12R)-6-benciloxM2-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaeno-17-carboxilato de metilo (mezcla E/Z)
[1098]
[1099] A una solución de (6R,12R)-6-benc¡lox¡-17-bromo-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaeno (mezclaE/Z)(200 mg, 0.3262 mmol) en metanol anh¡dro (6 mL) en autoclave se añad¡ó el aducto de d¡clorometano Pd(dppf)Ch (40 mg, 0,0482 mmol) y tr¡et¡lam¡na (108,9 mg, 0,15 mL, 1,0762 mmol). El autoclave se purgó con n¡trógeno y, a cont¡nuac¡ón, con monóx¡do de carbono. La mezcla se calentó a 100 °C y la pres¡ón del monóx¡do de carbono se ajustó a 80 ps¡. La mezcla se ag¡tó durante 17 h. La soluc¡ón se enfr¡ó hasta 25 °C, se purgó con n¡trógeno y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, grad¡ente: 0 % a 20 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener como ace¡te ¡ncoloro (6R,12R)-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaeno-17-carbox¡lato de met¡lo (mezclaE/Z)(144 mg, 77 %). ESI-MS m/z calc. 571.1542, encontrada 572.2 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 2.2 m¡nutos. Método LCMS: Columna Luna C-ia (50 X 3 mm, tamaño de partícula de 3 |jm, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/m¡n, t¡empo de ejecuc¡ón = 2,5 m¡nutos. Cond¡c¡ones de la fase móv¡l: In¡c¡al 95 % de agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co / 5 % de aceton¡tr¡lo 0,1 % de ác¡do fórm¡co, grad¡ente l¡neal a 95 % de aceton¡tr¡lo 0,1 % de ác¡do fórm¡co durante 1,3 m¡nutos y después se mant¡ene durante 1,2 m¡nutos a 95 % de aceton¡tr¡lo 0,1 % de ác¡do fórm¡co.
Etapa9:(6R,12R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(l8),2,4,14,16-pentaeno-17-carboxilato de metilo
[1100]
[1101] A una soluc¡ón de (6R,12R)-6-benc¡lox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaeno-17-carbox¡lato de met¡lo (mezclaE/Z)(165 mg, 0,2887 mmol) en MeOH (8 mL) bajo atmósfera de n¡trógeno se añad¡ó palad¡o sobre carbono (62 mg, 10 % p/p, 0,0583 mmol). Se burbujeó gas h¡drógeno durante 5 m¡nutos y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 24 h. La mezcla se purgó con n¡trógeno, se f¡ltró sobre cel¡ta, se lavó con metanol (40 mL) y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener un ace¡te marrón claro, met¡l (6R,12R)-6-h¡drox¡-12-met¡l-6,15-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-13,19-d¡oxa-3,4,18-tr¡azatr¡c¡clo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-17-carbox¡lato (121 mg, 85 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.53 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 9H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 8 -62.63 (s, 3F), -76.86 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 483.1229, encontrada 484.2 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 1.99 m¡nutos. Método LCMS: Columna Luna C-ia (50 X 3 mm, tamaño de partícula de 3 jm , temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/m¡n, t¡empo de ejecuc¡ón = 2,5 m¡nutos. Cond¡c¡ones de la fase móv¡l: In¡c¡al 95 % de agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co / 5 % de aceton¡tr¡lo 0,1 % de ác¡do fórm¡co, grad¡ente l¡neal a 95 % de aceton¡tr¡lo 0,1 % de ác¡do fórm¡co durante 1,3 m¡nutos y después se mant¡ene durante 1,2 m¡nutos a 95 % de aceton¡tr¡lo 0,1 % de ác¡do fórm¡co. T: 45C, Caudal: 1,5 mL/m¡n.
Etapa 10: Ácido (6R,12R)-6-hidroxi-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-17-carboxílico, Compound 75
[1102]
[1103] A una solución de (6R,12R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricido[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-17-carboxilato de metilo (21 mg, 0,0434 mmol) en THF (0,75 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (20 mg, 0,4766 mmol) en agua (0,25 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos. A la mezcla se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico (2 mL) y ácido cítrico acuoso al 10 % hasta alcanzar un pH = 4. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Purificación del residuo mediante cromatografía en fase inversa (columna C<18>de 15,5 g, gradiente: 5 % a 100 % de acetonitrilo en agua con 0,1 % de ácido fórmico) proporcionó, como sólido blanco tras liofilización, ácido(6R,12R)-6-hidroxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaeno-17-carboxílico (7,3 mg, 36 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 613.96 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 2.31 -2.25 (m, 1H), 2.20 -2.12 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 8H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6-62.63 (s, 3F), -77.03 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 469.1072, encontrada 468.1 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.69 minutos. Método LCMS: Columna SunFire C<18>(75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95 % inicial de agua 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo durante 4 min, después se mantuvo durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min).
Ejemplo 53: Preparación de (6R,12R)-17-(hidroximetN)-12-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol, Compuesto 76
[1104]
Etapa 1: [(6R,12R)-6-bendioxM2-metN-6,15-bis(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriddo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-M]metanol (mezclaE¡Z)
[1105]
[1106] A una solución de (6R,12R)-6-benciloxi-17-bromo-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaeno (mezclaE/Z)(150 mg, 0.2532 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadió tributilstanilmetanol (163 mg, 0,5077 mmol) y aducto de Pd(dppf)Cl<2>diclorometano (30 mg, 0,0367 mmol). Se burbujeó nitrógeno durante 5 minutos. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 horas. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, gradiente: 0 % a 20 % de acetato de etilo en heptanos) que proporcionó como sólido blanco, [(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17il]metanol (mezclaE/Z)(58 mg, 42 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI<3>) 58.08 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 5H), 5.67 - 5.57 (m, 1H),<5 .5 4>-<5 .4 4>(m, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 2H), 4.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.53 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCI<3>) 5 -63.81 (s, 3F), -73.92 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 543.1593, encontrada 544.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.13 minutos. Método LCMS: Columna Luna C<18>(50 X 3 mm, tamaño de partícula de 3 pm, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min, tiempo de ejecución = 2,5 minutos. Condiciones de la fase móvil: Inicial 95 % de agua 0,1 % de ácido fórmico / 5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico durante 1,3 minutos y después se mantiene durante 1,2 minutos a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico.
Etapa 2: (6R,12R)-17-(HidroximetM)-12-metN-6,15-bis(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,l6-pentaen-6-ol, Compuesto 76
[1107]
[1108] A una solución de [(6R,12R)-6-benciloxi-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,9,14,16-hexaen-17-il]metanol (mezclaE/Z)(69 mg, 0,1268 mmol) en metanol (5 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió paladio sobre carbono (30 mg, 10 % p/p, 0,0282 mmol). Se burbujeó nitrógeno durante 5 minutos seguido de gas hidrógeno burbujeado durante 5 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se purgó con gas nitrógeno, se filtró sobre celita, se lavó con metanol (40 mL) y se concentró a presión reducida. Purificación por cromatografía en fase inversa (columna C<18>de 15,5 g, Gradiente: 5 % a 100 % de acetonitrilo en agua con 0,1 % de ácido fórmico) proporcionó como sólido blanco (6R,72R)-77-(hidroximetil)-12-metil-6,15-bis(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (19,7 mg, 33 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.34 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 -4.94 (m, 3H), 2.48 -2.43 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 5-62.28 (s, 3F), -76.50 (s, 3F). ESI-MS m/z calc. 455.128, encontrada 456.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.5 minutos. Método LCMS: Columna SunFire C<18>(75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95 % inicial de agua 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo durante 4 min, después se mantuvo durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min).
Ejemplo 54: Preparación de (12R)-17-ammo-7,7-difluoro-12-metiM5-(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (diastereómero 1), Compuesto 77
[1109]
Etapa 1: 6-[(1R)-1-Metilpent-4-enoxi]-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo
[1110]
[1111] A una suspensión de 6-hidroxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (5 g, 18,675 mmol), (2S)-hex-5-en-2-ol (6,45 g, 46,559 mmol) y trifenilfosfina (10,2 g, 38,889 mmol) en tolueno (150 mL) se añadió DIAD (9,5 g, 46,981 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 22 °C durante la noche. Se añadió trifenilfosfina (1,95 g) para extinguir el exceso de DIAD. La mezcla se agitó a 22 °C durante 15 min y se concentró sobre gel de sílice (50 g). Purificación por cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g; gradiente: 0%a 10%de tBuOCH<3>en heptanos) produjo como aceite incoloro 6-[(1R)-1-metilpent-4-enoxi]-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de metilo (6,32 g, 92 %, > 95 % ee). 1H NMR (400 MHz, CDCls) 68.64 (s, 1H), 5.87 - 5.73 (m, 1H), 5.55 - 5.44 (m, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.26 -2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.83 -1.71 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDC^) 6 - 64.58 (s, 3F). Tiempo de retención: 4.82 minutos. Método LCMS: Columna SunFire C<18>(75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95 % inicial de agua 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo durante 4 min, después se mantuvo durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min). La medición de la pureza óptica se realizó en las siguientes condiciones: Modo isocrático, Columna: ChiralCel OJ-H, S/No: OJH0CE-MJ029, Caudal 1 mL/min. Condición inicial: 90 % hexanos DEA: 10 %: (10 % IPA/Hexano), Tiempo de ejecución = 16 minutos, inyección = 3 pl, Temperatura ambiente = 24°C, Longitud de onda: 215 280 nm.
Etapa 2: 6-[(1R)-1-Metilpent-4-enox¡]-3-mtro-5-(tr¡fluorometM)pmdma-2-carboh¡draz¡da
[1112]
[1113] A una solución de 6-[(1R)-1-met¡lpent-4-enox¡]-3-n¡tro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo (660 mg, 1,8022 mmol) en metanol (14 mL) en un tubo de pres¡ón se añad¡ó monoh¡drato de h¡draz¡na (670 mg, 13,384 mmol). El tubo de pres¡ón se enjuagó con n¡trógeno y se selló. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 30 m¡n y se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, después se concentró a pres¡ón reduc¡da hasta aprox¡madamente 5 g. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en fase ¡nversa (columna C<18>de 100 g; grad¡ente: 5 % a 80 % de aceton¡tr¡lo en agua). Las fracc¡ones deseadas se concentraron a pres¡ón reduc¡da a 30 °C/38 Torr hasta que aparec¡ó un prec¡p¡tado blanco. El res¡duo se extrajo con feuOCH (3 X 30 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar, como sól¡do amar¡llo pál¡do, 6-[(7R)-1-met¡lpent-4-enox¡]-3-n¡tro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2-carboh¡draz¡da (550 mg, 85 %). ESI-MS m/z calc. 348.1045, encontrada 267.2 (M+81)+; T¡empo de retenc¡ón: 4.1 m¡nutos. Método LCMS: Columna SunF¡re C<18>(75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 |jm, carrera de 6 m¡nutos, cond¡c¡ones de la fase móv¡l: 95 % ¡n¡c¡al de agua 0,1 % de ác¡do fórm¡co/5 % de aceton¡tr¡lo 0,1 % de ác¡do fórm¡co, grad¡ente l¡neal a 95 % de aceton¡tr¡lo durante 4 m¡n, después se mantuvo durante 2 m¡n a 95 % de aceton¡tr¡lo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/mín).
Etapa 3: 3,3-D¡fluoro-2-h¡drox¡-pent-4-enoato de etilo
[1114]
[1115] A una soluc¡ón de 3-bromo-3,3-d¡fluoro-prop-1-eno (4,8 g, 30,582 mmol) y 2-oxoacetato de et¡lo en tolueno (5,9 mL de 50 % p/v, 28,896 mmol) en DMF (60 mL) y agua (18 mL) a 10 °C se añad¡ó ¡nd¡o (7 g, 60,966 mmol, mol¡do antes de su uso). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante toda la noche. Se añad¡ó agua helada (200 mL). La mezcla resultante se ag¡tó durante 30 m¡n, se d¡luyó con feuOCH (100 mL), se f¡ltró con t¡erra de d¡atomeas y la torta se lavó con (BuOCH<3>. La fase acuosa se volv¡ó a extraer con feuOCH (2 X 100 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo (5,8 g) se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en gel de síl¡ce (grad¡ente del 50 % al 100 % de d¡clorometano/pentano) para obtener como ace¡te ¡ncoloro 3,3-d¡fluoro-2-h¡drox¡-pent-4-enoato de et¡lo (4,283 g, 82 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 86.10 - 5.93 (m, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.43 -4.27 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCh) 8-107.00 to -107.85 (m, 1F), -108.89 to -109.75 (m, 1F). ESI-MS m/z calc. 180.0598, encontrada 181.2 (M+1)+; T¡empo de retenc¡ón: 1.47 m¡nutos. Método LCMS: Columna K¡netex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 jm , carrera de 3 m¡nutos, 5 % a 95 % de aceton¡tr¡lo en agua (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/m¡n).
Etapa 4: 2-Benc¡lox¡-3,3-d¡fluoro-pent-4-enoato de etilo
[1116]
[1117] A una soluc¡ón de 3,3-d¡fluoro-2-h¡drox¡-pent-4-enoato de et¡lo (2,45 g, 11,832 mmol) en d¡clorometano (19 mL) y heptano anh¡dro (38 mL) a 0 °C se añad¡ó 2,2,2-tr¡cloroacet¡m¡dato de benc¡lo (7 g, 27,72 mmol). La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 5 m¡n y se añad¡ó ác¡do trífr¡co (400 mg, 2,6653 mmol) gota a gota, aparec¡endo una gran cant¡dad de prec¡p¡tado blanco. Se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta alcanzar la temperatura amb¡ente y se ag¡tó a d¡cha temperatura (5 -19 °C) durante toda la noche, enfr¡ándose a cont¡nuac¡ón hasta 0 °C. Se d¡luyó con d¡clorometano (50 mL) y se añadió NaHCO<3>saturado (20 mL). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0%a 10%de acetato de etilo en heptanos) proporcionó 2-benciloxi-3,3-difluoro-pent-4-enoato de etilo como un aceite claro (1,56 g, 46 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 7.45 -7.31 (m, 5H), 6.16 -6.00 (m, 1H), 5.80 -5.71 (m, 1H), 5.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.33 -4.16 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCh) 6-102.91 to -103.81 (m, 1F), -106.39 to -107.27 (m, 1F). Tiempo de retención: 4.4 minutos. Método LCMS: Columna SunFire C<18>(75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95 % inicial de agua 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo durante 4 min, después se mantuvo durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa 5: Ácido 2-benciloxi-3,3-difluoro-pent-4-enoico
[1118]
[1119] A una solución de 2-benciloxi-3,3-difluoro-pent-4-enoato de etilo (1,55 g, 5,735 mmol) en DCE (60 mL) se añadió hidróxido de trimetilestaño (1,88 g, 10,397 mmol). La mezcla se agitó a 82 °C durante 30 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice (8 g). La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0 % a 15 % de metanol en diclorometano) para dar como aceite incoloro ácido 2-benciloxi-3,3-difluoro-pent-4-enoico (1,14 g, 78 %). 1H NMR (400 MHz, CDCls) 67.42 - 7.31 (m, 5H), 6.13 - 5.97 (m, 1H), 5.77 (dt, J = 17.4, 2.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.83 -4.70 (m, 2H), 4.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6 103.47 to -104.44 (m, 1F), -106.04 to -106.95 (m, 1F). Tiempo de retención: 1.86 minutos. Método LCMS: Columna Kinetex Polar C<18>(3,0 X 50 mm, tamaño de partícula de 2,6 pm, carrera de 3 minutos, 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua (modificador de ácido fórmico al 0,1 %), caudal = 1,2 mL/min).
Etapa 6: W'-(2-benciloxi-3,3-difluoro-pent-4-enoil)-6-[(1R)-1-metilpent-4-enoxi]-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida
[1120]
[1121] A una solución de ácido 2-benciloxi-3,3-difluoro-pent-4-enoico (850 mg, 3,3338 mmol) en diclorometano (24 mL) se añadió cloruro de oxalilo (549 mg, 0,3773 mL, 4,3254 mmol), seguido de DMF (291 mg, 0,3083 mL, 3,9812 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 14 mL. El residuo se añadió durante 15 min a una solución de 6-[(1R)-1-metilpent-4-enoxi]-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-carbohidrazida (1,57 g, 4,3817 mmol) y DIPEA (1,75 g, 2,3585 mL, 13,54 mmol) en diclorometano (24 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaHCO<3>saturado (25 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 X 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Purificación del residuo mediante cromatografía en fase inversa (columna C<18>de 150 g; gradiente: 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua) produjo como aceite amarillo pálido, N'-(2-benciloxi-3,3-difluoropent-4-enoil)-6-[(7R)-1-metilpent-4-enoxi]-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (1,32 g, 69 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl<3>) 68.35 (s, 1H), 7.43 -7.32 (m, 5H), 6.11 -5.95 (m, 1H), 5.88 -5.71 (m, 2H), 5.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.50 -5.39 (m, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 2H), 4.86 - 4.76 (m, 2H), 4.23 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 3H). No se observan dos protones de hidrazida. 19F NMR (377 MHz, CDCh) 6 64.54 (s, 3F), - 104.49 to -105.35 (m, 1F), -106.38 to -107.26 (m, 1F). ESI-MS m/z calc. 572.1694, encontrada 573.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.02 minutos. Método LCMS: Columna Luna C<18>(50 X 3 mm, tamaño de partícula de 3 pm, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min, tiempo de ejecución = 2,5 minutos. Condiciones de la fase móvil: Inicial 95 % de agua 0,1 % de ácido fórmico / 5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico durante 1,3 minutos y después se mantiene durante 1,2 minutos a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico.
Etapa 7: 2-(1-Benciíoxi-2,2-difluoro-but-3-emi)-5-[6-[(1R)-1-metNpenM-enoxi]-3-mtro-5-(trifluorometN)-2-pmdN]-1,3,4-oxadiazol
[1122]
[1123] A una solución de N'-(2-benciloxi-3,3-difluoro-pent-4-enoil)-6-[(1R)-1-metilpent-4-enoxi]-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina-2-carbohidrazida (573 mg, 0.9739 mmol) en diclorometano (17 mL) a 0 °C se añadió DIPEA (761 mg, 1,0256 mL, 5,8881 mmol), seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (420 mg, 1,4886 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió morfolina (520 mg) para extinguir la reacción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min y después se añadió NaHCO<3>saturado (20 mL). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente: 0 % a 30 % de acetato de etilo en heptanos) produjo como aceite amarillo pálido 2-(1-benciloxi-2,2-difluoro-but-3-enil)-5-[6-[('/R)-1-metilpent-4-enoxi]-3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (430 mg, 80 %). 1H NMR (400 MHz, CDC^) 68.67 (s, 1H), 7.40 -7.31 (m, 5H), 6.16 - 6.01 (m, 1H), 5.86 - 5.73 (m, 2H), 5.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.48 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 10.0, 7.6 Hz, 1H), 5.03 -4.93 (m, 2H), 4.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.85 -1.74 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCls) 6 -64.62 (s, 3F), -103.56 to - 104.43 (m, 1F), -107.41 to -108.26 (m, 1F). ESI-MS m/z calc. 554.1589, encontrada 555.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 2.17 minutos. Método LCMS: Columna Luna C<18>(50 X 3 mm, tamaño de partícula de 3 pm, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min, tiempo de ejecución = 2,5 minutos. Condiciones de la fase móvil: Inicial 95 % de agua 0,1 % de ácido fórmico / 5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico durante 1,3 minutos y después se mantiene durante 1,2 minutos a 95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico.
Etapa 8: (12R)-6-BencNoxi-7,7-difluoro-12-metiM7-mtro-15-(trifluorometN)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaene (mezcla E/Z, diastereómero 1)
[1124]
[1125] Se cargó un matraz seco de 1 litro con 2-(1-benciloxi-2,2-difluoro-but-3-enil)-5-[6-[('/R)-1-metilpent-4-enoxi]-3-nitro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-1,3,4-oxadiazol (400 mg, 0,7185 mmol) y DCE (400 mL). La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 1 h y después se agitó a 75 °C durante 10 min. Se añadió rápidamente con una jeringa una solución de catalizador Grubbs de 2a generación (200 mg, 0,2356 mmol) en DCE (4 mL). Después de agitar la mezcla a 75 °C durante 15 min, se añadió rápidamente con una jeringa una solución de catalizador Grubbs de 2a generación (80 mg, 0,0942 mmol) en DCE (2 mL). La mezcla se agitó a 75 °C durante 40 min y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió DMSO (0,3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró sobre gel de sílice (2 g). Purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente: 0 % a 20 % de acetato de etilo en heptanos) se obtuvo un producto bruto (225 mg) que se purificó mediante cromatografía en fase inversa (columna C<18>de 120 g; gradiente: 5 % a 95 % de acetonitrilo en agua). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron para eliminar la mayor parte del acetonitrilo. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar como aceite incoloro, (12R)-6-benciloxi-7,7-difluoro-12-metil-17-nitro-15-(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,8,14,16-hexaeno (mezclaE/Z,diastereómero 1) (127 mg, 30 %). Nota: sólo se obtuvo un único resultado quiral en el carbono del alcohol bencílico, estereoquímica de ese centro desconocida. ESI-MS m/z calc. 526.1276, encontrada 527.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.96 minutos. Método LCMS: Columna SunFire C-is (75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95 % inicial de agua 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo durante 4 min, después se mantuvo durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min).
Etapa9:(12R)-17-Ammo-7,7-difluoro-12-metiM5-(trifluorometM)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol (diastereómero 1), Compuesto 77
[1126]
[1127] A una solución de (12R)-6-benciloxi-7,7-difluoro-12-metil-17-nitro-15-(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,S,14,16-hexaeno (mezclaE/Z,diastereómero 1) (250 mg, 0.4165 mmol) en metanol (6 mL) y acetato de etilo (2 mL) en un matraz se añadió paladio sobre carbono al 10 % (86 mg, 50 % húmedo, 5 % p/p, 0,0404 mmol). La mezcla se enfrió con un baño de agua helada. El aire del matraz se sustituyó por nitrógeno mediante vacío dos veces. El nitrógeno del matraz se sustituyó por hidrógeno mediante vacío cinco veces. Se añadió amoníaco en metanol (0,4 mL de 2 M, 0,8 mmol) con una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró a presión reducida. Purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice en las mismas condiciones dos veces sucesivas (gradiente: 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos) proporcionó como sólido amarillo pálido, (12R)-17-amino-7,7-difluoro-12-metil-15-(trifluorometil)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatriciclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(1S),2,4,14,16-pentaen-6-ol (diastereómero 1) (76 mg, 44 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.75 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 5.01 -4.90 (m, 1H), 2.32 -2.09 (m, 3H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 1H). 19FRMN (377 MHz, DMso-d6) 8 -62,41 (s, 3F), -92,20 a -93,10 (m, 1F), -99,62 a -100,68 (m, 1F). ESI-MS m/z calc. 408.1221, encontrada 409.2 (M+1)+; Tiempo de retención: 4.42 minutos. Método LCMS: Columna SunFire C<18>(75 X 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm, carrera de 6 minutos, condiciones de la fase móvil: 95 % inicial de agua 0,1 % de ácido fórmico/5 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico, gradiente lineal a 95 % de acetonitrilo durante 4 min, después se mantuvo durante 2 min a 95 % de acetonitrilo, temperatura = 45 °C, flujo = 1,5 mL/min).
Ejemplo 55: Ensayo de Bioactividad
Ensayo en Cámara de Ussing de las Corrientes de Cortocircuito Mediadas por CFTR
[1128] Los experimentos de cámara de Ussing se realizaron con células epiteliales bronquiales humanas (HBE) derivadas de sujetos con CF heterocigotos para F508del y una mutación CFTR de función mínima (F508del/MF-HBE) y se cultivaron como se ha descrito previamente (Neuberger T, Burton B, Clark H, Van Goor F Methods Mol Biol 2011:741:39-54). Tras cuatro días, se retiró el medio apical y las células se cultivaron en una interfaz aire-líquido durante >14 días antes de su uso. El resultado fue una monocapa de células columnares totalmente diferenciadas y ciliadas, características de los epitelios bronquiales humanos.
[1129] Para aislar la corriente de cortocircuito mediada por CFTR (Isc), F508del/MF-HBE crecido en insertos de cultivo celular Costar® Snapwell''' fueron montados en una cámara Ussing y la Isc transepitelial fue medida bajo condiciones de registro de pinza de voltaje (Vhold= 0 mV) a 37 °C. La solución basolateral contenía (en mM) 145 NaCl, 0,83 K<2>HPO<4>, 3,3 KH<2>PO<4>, 1,2 MgCl<2>, 1,2 CaCl<2>, 10 glucosa, 10 HEPES (pH ajustado a 7.4 con NaOH) y la solución apical contenía (en mM) 145 NaGluconato, 1,2 MgCh, 1,2 CaCh, 10 glucosa, 10 HEPES (pH ajustado a 7,4 con NaOH) y 30 pM de amilorida para bloquear el canal de sodio epitelial. Se añadió forskolina (20 pM) a la superficie apical para activar CFTR, seguido de la adición apical de un cóctel inhibidor de CFTR consistente en BPO, GlyH-101 e inhibidor de CFTR 172 (cada uno a 20 pM de concentración final de ensayo) para aislar específicamente las corrientes CFTR. El I<sc>mediado por CFTR (pA/cm2) para cada condición se determinó a partir del pico de respuesta de la forskolina a la corriente en estado estacionario tras la inhibición.
Identificación de Compuestos Potenciadores
[1130] La actividad de los compuestos potenciadores de CFTR sobre I<sc>mediado por CFTR se determinó en estudios de cámara de Ussing como se describió anteriormente. Los cultivos celulares de F508del/MF-HBE se incubaron con los compuestos potenciadores a una serie de concentraciones en combinación con 10 pM (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.o5,l0]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona durante l8 - 24 horas a 37 °C y en presencia de un 20% de suero humano. La concentración de compuestos potenciadores y de (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona utilizada durante las incubaciones de 18-24 horas se mantuvo constante durante toda la medición en cámara de Ussing del I<sc>mediado por CFTR para garantizar que los compuestos estuvieran presentes durante todo el experimento. La eficacia y potencia de los potenciadores putativos F508del se comparó con la del potenciador Vertex conocido, ivacaftor (N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida).
[1131] La Tabla 12 y la Tabla 13 representan la actividad moduladora de CFTR para compuestos representativos de la invención generados usando el ensayo descrito en este ejemplo (EC<50>: ++ es < 500 nM; + es 500 nM -1 pM; es > 1 pM; y ND es "no determinado en este ensayo").
Tabla 12: Bioactividad
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Tabla 13: Bioactividad
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Otras Formas de Realización
[1132] La discusión anterior divulga y describe realizaciones meramente ejemplares de esta divulgación. Un experto en la materia reconocerá fácilmente a partir de dicha discusión y de los dibujos y reivindicaciones adjuntos, que pueden realizarse diversos cambios, modificaciones y variaciones en los mismos sin apartarse del alcance de la presente divulgación tal y como se define en las reivindicaciones.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de Fórmula I:
    y derivados deuterados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: X se selecciona entre -O-, -S-, -SO- y -SO<2>-; cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, -CO-, y
    cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), cicloalquilo C<3>-C<8>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORY1, -CO<2>RY1, - CORY1, -CON(RY1)<2>, y -NRY1-; o dos casos de RY en el mismo átomo se combinan para formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterociclilo de 3 a 6 miembros; o dos casos de RY, uno de los cuales se encuentra en un átomo y el segundo en un átomo adyacente, se combinan para formar un enlace pi; cada RY1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, o dos casos de RY1 unidos al mismo nitrógeno forman juntos un heterociclilo de 3 a 6 miembros; El anillo B se selecciona entre: ■ C6- C<10>arilo (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, C<1>- C6 alquilo y C<1>- C6 alcoxi), ■ cicloalquilo C<3>-C<8>, ■ heteroarilo de 5 a 10 miembros, y ■ heterociclilo de 3 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-Ca); cada Q se selecciona independientemente de: ■ alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de: o halógeno, ° oxo, ° arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y -OCF<3>), y ° cicloalquilo C<3>-C<8>, ■ cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de: ° halógeno, o CN, ° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH<2>y -NHCOMe), o alcoxi C<1>-C<6>, o arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C<1>-Ca), y o cicloalquilo C<3>-C<8>, ■ arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de: ° halógeno, o CN, ° alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi), o alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre: ■ halógeno, ■ cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con CF<3>), o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CF<3>, OCF<3>, y alquilo C<1>-C<6>), y o arilo C<6>-C<10>, ■ heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre: o halógeno, o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno), o cicloalquilo C<3>-C<8>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos CF<3>), y o heterociclilo de 3 a 10 miembros, ■ heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre: o alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y cicloalquilo C<3>-C<8>), y o oxo; cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno e hidroxi), -OR2, -N(R2)<2>, -CO<2>R2, -CO-N(R2)<2>, -CN, fenilo, bencilo, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros, -SO<2>R2, -SR2, -SOR2, -PO(OR2)<2>, y -PO(R2)<2>; cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y arilo C<6>-C<10>(opcionalmente sustituido con alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno); Z se selecciona entre
    en el que el anillo C se selecciona entre arilo C<6>-C<10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros; RZ1 se selecciona entre hidrógeno, -CN, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno o 1-3 hidroxi), heterociclilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, arilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros; RZ2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, o RZ1 y RZ2juntos forman un grupo seleccionado entre oxo y =N-OH; cada RZ3 se selecciona independientemente entre hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y arilo C<6>-C<10>; o se juntan dos instancias de RZ3 para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros; n se selecciona entre 4, 5, 6, 7, y 8; y m se selecciona entre 0, 1,2, y 3.
  2. 2. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que X es -O-
  3. 3. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que: (a) cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q), cicloalquilo C<3>-C<8>y -ORY1; o (b) cada RY se selecciona independientemente de: hidrógeno, flúor,
  4. 4. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n se selecciona entre 4, 5 y 6; y/o en el que -(Y)n- es un grupo seleccionado entre:
  5. 5. El compuesto, derivado deuterado, o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente de halógeno e hidroxi), -N(R2)<2>, y -CO<2>R2; y/o donde cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>.
  6. 6. El compuesto, derivado deuterado, o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R1 se selecciona independientemente de -CF<3>, -NH<2>, - NH(CH<2>CH<3>), CO<2>H, y CH<2>OH.
  7. 7. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que: (a) Z se selecciona entre
    y/o (b) RZ1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno); y/o (c) RZ1 se selecciona entre hidrógeno y -CF; y/o (d) RZ2 es hidroxi; y/o (e) Z se selecciona entre:
    m se selecciona entre 1, y 2; y (g) X es -O-; cada Y se selecciona independientemente entre -C(RY)<2>-, -O-, y
    cada RY se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y Q); El anillo B se selecciona entre grupos cicloalquilo C<3>-C<8>: cada Q se selecciona independientemente entre: cicloalquilo C<3>-C<8>y arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C<1>-C<6>, cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre halógeno) y -NH<2>; Z es
    RZ1 se selecciona entre alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente de halógeno); RZ2 es hidroxi; n se selecciona entre 5, y 6; y m es 2.
  8. 8. El compuesto, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que: (a) cada RY se selecciona independientemente de: hidrógeno,
    y/o (b) -(Y)n- es un grupo seleccionado entre:
    y/o (c) R<Z1>es -CF<3>; y/o (d) n es<6>.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre:
ES21763444T 2020-08-07 2021-08-06 Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Active ES3032183T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063063194P 2020-08-07 2020-08-07
PCT/US2021/044895 WO2022032068A1 (en) 2020-08-07 2021-08-06 Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3032183T3 true ES3032183T3 (en) 2025-07-16

Family

ID=77595627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES21763444T Active ES3032183T3 (en) 2020-08-07 2021-08-06 Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Country Status (36)

Country Link
US (2) US12269831B2 (es)
EP (1) EP4192829B1 (es)
JP (1) JP2023537484A (es)
KR (1) KR20230066348A (es)
CN (1) CN116171154A (es)
AR (1) AR123183A1 (es)
AU (1) AU2021322301A1 (es)
CA (1) CA3190583A1 (es)
CL (1) CL2023000375A1 (es)
CO (1) CO2023002072A2 (es)
CR (1) CR20230120A (es)
DK (1) DK4192829T3 (es)
DO (1) DOP2023000024A (es)
EC (1) ECSP23015370A (es)
ES (1) ES3032183T3 (es)
FI (1) FI4192829T3 (es)
GE (2) GEP20257825B (es)
HR (1) HRP20250694T1 (es)
HU (1) HUE071975T2 (es)
IL (1) IL300224B1 (es)
JO (1) JOP20230022A1 (es)
LT (1) LT4192829T (es)
MA (1) MA60597B1 (es)
MD (1) MD4192829T2 (es)
MX (1) MX2023001465A (es)
PE (1) PE20231377A1 (es)
PH (1) PH12023550238A1 (es)
PL (1) PL4192829T3 (es)
PT (1) PT4192829T (es)
RS (1) RS66953B1 (es)
SI (1) SI4192829T1 (es)
SM (1) SMT202500214T1 (es)
TW (1) TWI908847B (es)
UY (1) UY39374A (es)
WO (1) WO2022032068A1 (es)
ZA (1) ZA202301228B (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019222758B2 (en) 2018-02-15 2022-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
EP4058434A1 (en) 2019-11-12 2022-09-21 Genzyme Corporation 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
IL300413A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Vertex Pharma Crystal forms of CFTR modulators
EP4225762A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2021397294A1 (en) 2020-12-10 2023-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
JP2025505577A (ja) 2022-02-03 2025-02-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （６ａ，１２ａ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オールの調製方法及び結晶形態
IL314449A (en) 2022-02-03 2024-09-01 Vertex Pharma Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023154291A1 (en) * 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
IL315715A (en) 2022-04-06 2024-11-01 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulation
CA3253977A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated SOLID FORMS OF MACROCYCLIC COMPOUNDS AS CFTR MODULATORS AND THEIR PREPARATION
EP4525858A1 (en) * 2022-05-16 2025-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
KR20250091331A (ko) * 2022-09-07 2025-06-20 시오나 테라퓨틱스 인크. 거대환식 화합물, 조성물, 및 이의 사용 방법
WO2024054851A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof
WO2024054845A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024097355A1 (en) * 2022-11-02 2024-05-10 Vicinitas Therapeutics, Inc. Deubiquitinase-targeting chimeras and related methods
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025076240A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025129104A1 (en) * 2023-12-15 2025-06-19 Sionna Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods of using thereof

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2234451T1 (es) 2001-11-14 2005-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formas cristalinas y amorfas de losartan potasio y procedimiento para su preparacion.
WO2004058717A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
ZA200602755B (en) 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
MXPA06004005A (es) 2003-10-08 2006-06-28 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
JP4869072B2 (ja) 2003-11-14 2012-02-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール
MXPA06008606A (es) 2004-01-30 2007-04-13 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union a atp.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
LT2502911T (lt) 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2363128B1 (en) 2005-03-11 2016-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1891018B1 (en) 2005-05-24 2011-11-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of atp-binding cassette transporters
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
AU2006302371A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
CA2634113A1 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2007109605A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
CA2645566A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ571803A (en) 2006-04-07 2011-12-22 Vertex Pharma Amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2021797B1 (en) 2006-05-12 2011-11-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions of n-ý2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl¨-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2668305C (en) 2006-11-03 2017-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as cftr modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008147952A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
AU2008298545B2 (en) 2007-09-14 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009038683A2 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
SI2217572T1 (sl) 2007-11-16 2014-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Izokinolinski modulatorji prenaĺ alcev z atp-vezavno kaseto
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP2639224B1 (en) 2007-12-07 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
WO2009076141A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cycklopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
JP5637859B2 (ja) 2007-12-13 2014-12-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
EP2271621B1 (en) 2008-03-31 2013-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as cftr modulators
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
HRP20180328T1 (hr) 2008-08-13 2018-04-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. FARMACEUTSKI PRIPRAVAK N-[2,4-bis(1,1-DIMETILETIL)-5-HIDROKSIFENIL]-1,4-DIHIDRO-4-OKSOKINOLIN-3-KARBOKSAMIDA I NJEGOVO DAVANJE
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2012504143A (ja) 2008-09-29 2012-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の用量単位
US8314239B2 (en) 2008-10-23 2012-11-20 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
PT2358680E (pt) 2008-10-23 2013-05-14 Vertex Pharma Formas sólidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2- (trifluorometil)fenil)-4-oxo- 5-(trifluorometil)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxamida
NZ592685A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2365972B1 (en) 2008-11-06 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SI2408750T1 (sl) 2009-03-20 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
HRP20181261T1 (hr) 2009-03-20 2018-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti cistične fibroze
WO2010151747A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimine compounds and methods of making and using same
BR112012006031A2 (pt) 2009-09-17 2019-09-24 Vertex Pharma processo para preparação de compostos azabicíclicos.
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
WO2011050220A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
CN102648182A (zh) 2009-10-23 2012-08-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
US8471029B2 (en) 2010-03-19 2013-06-25 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US20110251253A1 (en) 2010-03-25 2011-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
HRP20160682T1 (hr) 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
ES2568802T3 (es) 2010-04-09 2016-05-04 Ekso Bionics Sistema de manipulación de carga de exoesqueleto y procedimiento de uso
CA2796642A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
ES2608474T3 (es) 2010-04-22 2017-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido
AU2011242454A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
TW201202250A (en) 2010-05-20 2012-01-16 Vertex Pharma Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
CA2808501A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
JP6063455B2 (ja) 2011-05-18 2017-01-18 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたイバカフトルの誘導体
WO2013038386A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
EP2773349A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl]- 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - carboxamide) for treating cftr mediated diseases
IN2014KN00885A (es) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
WO2013112804A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2012377446A1 (en) 2012-04-20 2014-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
LT3470063T (lt) 2012-11-02 2025-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinės kompozicijos, skirtos cftr nulemtų ligų gydymui
MY183582A (en) 2012-11-19 2021-02-26 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deuterated cftr potentiators
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
EP3049405A4 (en) 2013-09-26 2017-03-08 Pharmakea Inc. Autotaxin inhibitor compounds
JP6963896B2 (ja) 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
ES2885181T3 (es) 2014-04-15 2021-12-13 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
TWI735416B (zh) 2014-10-06 2021-08-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
MX366556B (es) 2014-10-31 2019-07-12 Abbvie Sarl Cromanos sustituidos y metodo de uso.
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
HK1249893A1 (zh) 2015-03-31 2018-11-16 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代vx-661
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
UA124619C2 (uk) 2015-09-21 2021-10-20 Вертекс Фармасьютікалз (Юроп) Лімітед Введення дейтерованих підсилювачів cftr
HK1258473A1 (zh) 2015-09-25 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代cftr增效剂
CA3000483C (en) 2015-10-06 2024-02-13 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
RU2724345C2 (ru) 2015-10-09 2020-06-23 Галапагос Нв N-СУЛЬФОНИЛИРОВАННЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-6-КАРБОКСАМИДЫ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
SI3519401T1 (sl) 2016-09-30 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
WO2018080591A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Methods of treatment with deuterated cftr potentiators
US20180125838A1 (en) 2016-10-27 2018-05-10 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Methods of treatment with deuterated cftr potentiators
CN110267948B (zh) 2016-12-09 2023-12-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法
WO2018183367A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Van Goor Fredrick F Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3068609A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
AU2018300150A1 (en) 2017-07-11 2020-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
US20200171015A1 (en) 2017-07-17 2020-06-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US11427858B2 (en) 2017-07-31 2022-08-30 Technion Research & Development Foundation Limited Methods of detecting modified and unmodified DNA
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
CA3082444A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2019113089A1 (en) 2017-12-04 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
KR102716244B1 (ko) 2017-12-08 2024-10-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
AU2019222758B2 (en) 2018-02-15 2022-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them
WO2019191620A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of modulators of cftr
US20210139514A1 (en) 2018-04-05 2021-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
PT3880197T (pt) 2018-11-14 2023-05-09 Vertex Pharma Métodos de tratamento para a fibrose quística
CA3119656A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Macrocyclic compounds and their use in the treatment of disease
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CN114585628B (zh) 2019-08-14 2024-03-26 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
IL300413A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Vertex Pharma Crystal forms of CFTR modulators
EP4225762A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023004074A (es) 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
KR20230123522A (ko) 2020-11-18 2023-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절제로서 사용하기 위한 1,3,4-옥사디아졸 고리를 함유하는 거대환

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022032068A1 (en) 2022-02-10
SMT202500214T1 (it) 2025-07-22
ECSP23015370A (es) 2023-05-31
IL300224A (en) 2023-03-01
AU2021322301A1 (en) 2023-04-06
EP4192829A1 (en) 2023-06-14
AR123183A1 (es) 2022-11-02
CA3190583A1 (en) 2022-02-10
MA60597B1 (fr) 2025-06-30
HUE071975T2 (hu) 2025-10-28
MD4192829T2 (ro) 2025-10-31
DOP2023000024A (es) 2023-06-30
TWI908847B (zh) 2025-12-21
RS66953B1 (sr) 2025-07-31
JOP20230022A1 (ar) 2023-01-29
UY39374A (es) 2022-02-25
CL2023000375A1 (es) 2023-09-29
PT4192829T (pt) 2025-06-17
BR112023002210A2 (pt) 2023-05-02
AU2021322301A8 (en) 2023-04-13
HRP20250694T1 (hr) 2025-08-15
LT4192829T (lt) 2025-06-25
FI4192829T3 (fi) 2025-06-25
SI4192829T1 (sl) 2025-07-31
ZA202301228B (en) 2025-05-28
CR20230120A (es) 2023-09-01
US20250179091A1 (en) 2025-06-05
PL4192829T3 (pl) 2025-08-25
US20220041621A1 (en) 2022-02-10
JP2023537484A (ja) 2023-09-01
KR20230066348A (ko) 2023-05-15
CN116171154A (zh) 2023-05-26
GEP20257825B (en) 2025-11-10
MX2023001465A (es) 2023-04-27
DK4192829T3 (da) 2025-06-02
PH12023550238A1 (en) 2024-04-29
GEAP202516158A (en) 2025-05-27
IL300224B1 (en) 2026-04-01
EP4192829B1 (en) 2025-05-07
CO2023002072A2 (es) 2023-05-19
US12269831B2 (en) 2025-04-08
PE20231377A1 (es) 2023-09-07
TW202221004A (zh) 2022-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3032183T3 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP7843278B2 (ja) 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の調節因子
EP4247817A1 (en) Macrocycles containing a 1,3,4-oxadiazole ring for use as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW202504615A (zh) 吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物
TW202233635A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
IL324276A (en) Egfr inhibitors for treating disease
TWI912411B (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
BR112023002210B1 (pt) Compostos moduladores do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística, composição farmacêutica e usos
EA049659B1 (ru) Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
OA21166A (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator.
HK40093614B (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HK40093614A (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025076235A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EA049998B1 (ru) Макроциклы, содержащие 1,3,4-оксадиазольное кольцо для применения в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
WO2026080482A1 (en) Rapamycin derivatives and uses thereof