ES3035145T3 - Hpk1 inhibitors - Google Patents

Hpk1 inhibitors

Info

Publication number
ES3035145T3
ES3035145T3 ES20711972T ES20711972T ES3035145T3 ES 3035145 T3 ES3035145 T3 ES 3035145T3 ES 20711972 T ES20711972 T ES 20711972T ES 20711972 T ES20711972 T ES 20711972T ES 3035145 T3 ES3035145 T3 ES 3035145T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
substituted
independently selected
atom
aromatic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20711972T
Other languages
English (en)
Inventor
Laurence Mevellec
Jorge Vialard
Sophie Coupa
Christophe Adelinet
Berthold Wroblowski
James Edwards
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES3035145T3 publication Critical patent/ES3035145T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero, composición farmacéutica que comprende dichos compuestos y su uso como inhibidores de HPK1, útiles para tratar enfermedades como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de HPK1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para la terapia y/o profilaxis en un mamífero, una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos, y su utilización como inhibidores de HPK1, útiles para tratar enfermedades tales como el cáncer.
Antecedentes de la invención
Una de las características del cáncer es su capacidad para evadir el sistema inmunitario al suprimir su capacidad de reconocer las células malignas y generar una respuesta inmunitaria eficaz contra ellas. Las estrategias terapéuticas diseñadas para superar estos efectos inmunosupresores incluyen interferir con los mecanismos que regulan negativamente la función de los linfocitos T efectores, tal como el eje del punto de control inmunológico PD1/PDL1 (Ribas y Wolchok, 2018). Los anticuerpos que bloquean la interacción PD1/PDL1 y, por lo tanto, eliminan el efecto supresor sobre los linfocitos T han demostrado beneficios clínicos en varios tipos de cáncer. Otro ejemplo es la utilización de anticuerpos terapéuticos que bloquean la interacción entre CD80/CD86 y el receptor coinhibidor de linfocitos T, CTLA-4, lo que facilita la expansión de los linfocitos T en los tejidos linfoides secundarios. Además de estas proteínas asociadas a la superficie celular, también se han identificado reguladores negativos de la señalización intracelular necesarios para una respuesta inmunitaria eficaz. Una de estas es la quinasa orecursora hematopoyética 1 (HPK1), también conocida como MAP4K1, una serina/treonina quinasa cuya expresión está restringida a las células hematopoyéticas (Hu y col., 1996; Kiefer y col., 1996).
La deficiencia de HPK1 se asocia con la autoinmunidad en seres humanos y ratones, lo que sugiere un papel en la tolerancia inmunológica. El término de HPK1 se reguló negativamente en las PBMC de pacientes con artritis psoriásica (Batliwalla y col., 2005; Stoeckman y col., 2006) y en los linfocitos T de pacientes con lupus eritematoso sistémico (Zhang y col., 2011), mientras que los ratones deficientes en HPK1 mostraron una mayor susceptibilidad a la encefalitis autoinmunitaria inducida experimentalmente (Shui y col., 2007). Los linfocitos T y B aislados de ratones deficientes en HPK1 demostraron una activación dependiente de antígeno mejorada (Shui y col., 2007; Alzabin y col., 2010), destacando su papel como un regulador negativo de la función de los linfocitos T y B. Las células dendríticas deficientes en HPK1 mostraron propiedades mejoradas de presentación de antígenos y de activación de los linfocitos T, en consonancia con un papel de regulador negativo en estas células inmunes (Alzabin y col., 2009). La HPK1 también puede desempeñar un papel en la adhesión de los linfocitos T y B al regular la activación de la integrina (Patzak y col., 2010; Konigsberger y col., 2010). Los estudios de sobreexpresión sugirieron un papel en la muerte celular inducida por activación a través de la activación de la ruta JNK (Arnold y col., 2001; Brenner y col., 2005).
La quinasa HPK1 se activa mediante la interacción del receptor de los linfocitos T y del receptor de los linfocitos B. Tras la activación del TCR en los linfocitos T, Hpk1 se recluta a los foci del TCR donde es fosforilada y activada por las quinasas Lck y Zap70 (Arnold y col., 2005; Ling y col., 2001; Liou y col.; 2000). La Hpk1 activada fosforila las proteínas adaptadoras SLP76 y LAT, componentes del complejo de señalización de TCR que también incluye GADS (Di Bartolo y col., 2007). La fosforilación de SLP76 dependiente de Hpk1 en S376 crea un sitio de acoplamiento para las proteínas 14-3-3, que se dirigen a SLP76 para su degradación, causando de este modo la interrupción del complejo de señalización de TCR y evitando una mayor señalización corriente abajo necesaria para la activación de los linfocitos T (Lasserre y col., 2011). La Hpk1 también puede ser activada por PGE2 de una manera dependiente de PKA (Sawasdikosol y col., 2003, 2007; Alzabin y col., 2010) y posiblemente otros factores inmunosupresores producidos por tumores (Nagata y col., 1999; Zhou y col., 1999).
El crecimiento de tumores de carcinoma pulmonar de Lewis singénicos se redujo en ratones HPK1'/_ en comparación con los silvestres (Alzabin y col., 2010). Los estudios de transferencia adoptiva de linfocitos T en ratones deficientes en linfocitos T demostraron que la respuesta inmunitaria antitumoral en ratones HPK1-/- dependía al menos parcialmente de los linfocitos T (Alzabin y col., 2010). Se demostró una posible contribución de las células dendríticas al efecto antitumoral en ratones HPK1'/_ mediante la reconstitución de ratones irradiados con células dendríticas derivadas de médula ósea deficientes en HPK1 (Alzabin y col., 2009). En estudios más recientes utilizando ratones mutantes que expresan una forma catalíticamente inactiva de HPK1, se observó una reducción del crecimiento del tumor de glioblastoma GL261 y el efecto antitumoral del tratamiento anti-PD1 en los tumores MC38 se mejoró en los ratones mutantes en comparación con los silvestres (Hernanadez y col., 2018). Estos estudios sugieren que los inhibidores de la quinasa HPK1 de moléculas pequeñas podrían proporcionar efectos antitumorales como agentes individuales, pero también en combinación con otros moduladores inmunes.
Referencias a las que se hace referencia anteriormente:
Alzabin S, Bhardwaj N, Kiefer F, Sawasdikosol S, Burakoff S. (2009). Hematopoietic progenitor kinase 1 is a negative regulator of dendritic cell activation. J. Immunol. 182:6187-94.
Alzabin S, Pyarajan S, Yee H, Kiefer F, Suzuki A, Burakoff S, Sawasdikosol S. (2010). Hematopoietic progenitor kinase 1 is a critical component of prostaglandin E2-mediated suppression of the anti-tumor immune response. Cancer Immunol. Immunother. 59:419-29.
Arnold R, Liou J, Drexler HC, Weiss A, Kiefer F. (2001). Caspase-mediated cleavage of hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) converts an activator of NFkappaB into an inhibitor of NFkappaB. J Biol Chem. 276:14675-84. Arnold R, Patzak IM, Neuhaus B, Vancauwenbergh S, Veillette A, Van Lint J, Kiefer F. (2005). Mol Cell Biol. 25:2364-83. Batliwalla FM, Li W, Ritchlin CT, Xiao X, Brenner M, Laragione T, Shao T, Durham R, Kemshetti S, Schwarz E, Coe R, Kern M, Baechler EC, Behrens TW, Gregersen PK, Gulko PS. (2005). Microarray analyses of peripheral blood cells identifies unique gene expression signature in psoriatic arthritis. Mol Med. 11:21-9.
Brenner D, Golks A, Kiefer F, Krammer PH, Arnold R. (2005). Activation or suppression of NFkappaB by HPK1 determines sensitivity to activation-induced cell death. EMBO J. 24:4279-90.
Di Bartolo V, Montagne B, Salek M, Jungwirth B, Carrette F, Fourtane J, Sol-Foulon N, Michel F, Schwartz O, Lehmann WD, Acuto O. (2007). A novel pathway down-modulating T cell activation involves HPK-1-dependent recruitment of 14 3-3 proteins on SLP-76. J Exp Med. 204:681-91.
Hernandez S, Qing J, Thibodeau RH, et al. (2018). The kinase activity of Hematopoietic Progenitor Kinase 1 Is essential for the regulation of T cell function. Cell Rep. 25:80-94. Hu MC, Qiu WR, Wang X, Meyer CF, Tan TH. (1996). Human HPK1, a novel human hematopoietic progenitor kinase that activates the JNK/SAPK kinase cascade. Genes Dev.
10:2251-64.
Kiefer F, Tibbles LA, Anafi M, Janssen A, Zanke BW, Lassam N, Pawson T, Woodgett JR, Iscove NN. (1996). HPK1, a hematopoietic protein kinase activating the SAPK/JNK pathway. EMBO J. 15:7013-25.
Konigsberger S, Peckl-Schmid D, Zaborsky N, Patzak I, Kiefer F, Achatz G. (2010). HPK1 associates with SKAP-HOM to negatively regulate Rap1-mediated B-lymphocyte adhesion. PLoS One. 5(9): e12468.
Lasserre R, Cuche C, Blecher-Gonen R, Libman E, Biquand E, Danckaert A, Yablonski D, Alcover A, Di Bartolo V. (2011). Release of serine/threonine-phosphorylated adaptors from signaling microclusters down-regulates T cell activation. J Cell Biol. 195:839-53. Ling P, Meyer CF, Redmond LP, Shui JW, Davis B, Rich RR, Hu MC, Wange RL, Tan TH. (2001). Involvement of hematopoietic progenitor kinase 1 in T cell receptor signaling. J Biol Chem.
276:18908-14.
Liou J, Kiefer F, Dang A, Hashimoto A, Cobb MH, Kurosaki T, Weiss A. (2000). HPK1 is activated by lymphocyte antigen receptors and negatively regulates AP-1. Immunity. 12:399-408.
Nagata Y, Kiefer F, Watanabe T, Todokoro K. (1999). Activation of hematopoietic progenitor kinase-1 by erythropoietin. Blood 93:3347-54.
Patzak IM, Konigsberger S, Suzuki A, Mak TW, Kiefer F. (2010). HPK1 competes with ADAP for SLP-76 binding and via Rap1 negatively affects T-cell adhesion. Eur J Immunol. 40:3220-5.
Ribas A, Wolchok JD. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 359:1350-1355.
Sawasdikosol S, Russo KM, and Burakoff SJ. (2003). Hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) negatively regulates prostaglandin E2-induced fos gene transcription. Blood 101:3687-9.
Sawasdikosol S, Pyarajan S, Alzabin S, Matejovic G, and Burakoff SJ. (2007). Prostaglandin E2 activates HPK1 kinase activity via a PKA-dependent pathway. J Biol Chem. 282:34693-9.
Shui JW, Boomer JS, Han J, Xu J, Dement GA, Zhou G, Tan TH. (2007). Hematopoietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T cell-mediated immune responses. Nat Immunol. 8:84-91.
Stoeckman AK, Baechler EC, Ortmann WA, Behrens TW, Michet CJ, Peterson EJ. (2006). A distinct inflammatory gene expression profile in patients with psoriatic arthritis. Genes Immun. 7:583-91.
Zhang Q, Long H, Liao J, Zhao M, Liang G, Wu X, Zhang P, Ding S, Luo S, Lu Q. (2011). Inhibited expression of hematopoietic progenitor kinase 1 associated with loss of jumonji domain containing 3 promoter binding contributes to autoimmunity in systemic lupus erythematosus. J Autoimmun. 37:180-9.
Zhou G, Lee SC, Yao Z, Tan TH. (1999). Hematopoietic progenitor kinase 1 is a component of transforming growth factor beta-induced c-Jun N-terminal kinase signaling cascade. J Biol Chem. 274:13133-8.
Los documentos WO2018049152, WO2018049214, WO2018049200, WO2018049191 y
WO2019051199 describen derivados como moduladores de HPK1 y utilizaciones de los mismos para el tratamiento del cáncer.
El documento WO2018081531 describe métodos para la activación de linfocitos T humanos.
El documento WO2018102366 describe anilinopirimidinas como inhibidores de HPK1.
El documento WO2016090300 describe métodos y composiciones para tratar el cáncer utilizando antagonistas del eje PD-1 y antagonistas de HPK1.
Los documentos WO2018167147, WO2018183956 y WO2018183964 describen compuestos como inhibidores de HPK1.
El documento WO2018215668 describe inhibidores de MAP4K1.
Los documentos WO2018228920, WO2018228923 y WO2018228925 describen compuestos útiles en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, donde la enfermedad es cáncer o afecciones con respuestas inmunes desreguladas u otros trastornos asociados con la señalización aberrante de MAP4K1.
El documento WO2016205942 describe inhibidores de HPK1.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a novedosos compuestos de Fórmula (I),
y los tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace opcional que puede estar presente cuando R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar un heterociclilo aromático monocíclico o bicíclico según se define en la presente memoria;
A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH o N;
siempre que solo uno de A<1>y A<3>representa N;
A<4>representa CH o N; A<5>representa CR<3a>; A<6>representa CH;
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno o CH<3>;
R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>;
R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o
un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2 o S(=O)(=NRx);
o
Rib y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)2 o S(=O)(=NRx); o un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)2 o S(=O)(=NRx);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R7, -O-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, -NR6cR6d, -C(=O)-NR6aR6b, y Hetc;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)-NR6aR6b, y Hetd;
siempre que en caso de que R1b y R4b se tomen juntos, R4a representa hidrógeno; y
R1a representa hidrógeno o R1a está ausente cuando el enlace punteado hacia R1b es un enlace;
o
R4a y R4b se toman juntos para formar junto con el átomo N a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)2 o S(=O)(=NRx); o
un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)2 o S(=O)(=NRx);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R7, -O-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, -NR6cR6d, -C(=O)-NR6aR6b, y Hetc;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)-NR6aR6b, y Hetd;
en caso de que R4a y R4b se tomen juntos, R1a representa hidrógeno y R1b representa hidrógeno;
R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; -C(=O)-NR8aR8b;
-CH2-NR8cR8d; Hetb; -P(=O)-(alquilo ^ - 4)2; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=NRx)-alquilo C1-4; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C1-4;
cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C1-4; y
cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C1-4;
R3a representa hidrógeno, halo, R7, -O-R7, ciano, -C(=O)-NR6eR6f, Heta o fenilo opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-4, -O alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con un ciano y alquilo C1-4 sustituido con 1,2 o 3 átomos de halo;
Heta representa un heterociclilo monocíclico aromático unido a carbono de 5, 6 o 7 miembros o heterociclilo monocíclico no aromático unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros, conteniendo cada uno 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O u S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2 o S(=O)(=NRx); o
un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático de 6 a 12 miembros unido al carbono que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2 o S(=O)(=NRx);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R7, -O-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, -NR6cR6d, -C(=O)-NR6aR6b, y Hetc;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)-NR6aR6b, y Hetd;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e y R6f se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un -OR5; y
alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OR5, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C1-4 podrían tomarse juntos para formar cicloalquilo C3-6;
R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8a, R8c, y R8d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C1-4; y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un<- O h>o -O alquilo C1-4;
R8b se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C1-4; y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C1-4;
o
R8a y R8b, o R8c y R8d se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)2 o<S ( = O ) ( = n R x );>en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R7, - O-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, -NR6cR6d y
-C(=O)-NR6aR6b;
en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-R7, y -C(=O)-NR6aR6b;
cada Hetc representa independientemente un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)2, o S(=O)(-NRx);
cada Hetd representa independientemente un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros unido a un carbono que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2 o S(=O)(=NRx); Hetb representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2 o S(=O)(=NRx); o
un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)2 o S(=O)(=NRx);
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>,
-C(=O)-R7, -NR6cR6d, y -C(=O)-NR6aR6b;
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6a>R<6b>;
cada R<7>representa independientemente cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>y ciano; o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>y ciano; cada R<x>representa independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido o un solvato del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido o un solvato del mismo, para utilizarse como un medicamento, y a un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido o un solvato del mismo, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención del cáncer.
En una realización particular, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido, o un solvato del mismo, para su utilización en el tratamiento o en la prevención del cáncer.
La invención también se refiere a la utilización de un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido o un solvato del mismo, en combinación con un agente farmacéutico adicional para su utilización en el tratamiento o prevención del cáncer.
Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la invención, caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido, o un solvato del mismo.
La invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto de Fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido, o un solvato del mismo, y un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para utilización simultánea, separada o secuencial, en el tratamiento o prevención del cáncer.
Descripción detallada de la invención
El término ‘ halo’ o ‘ halógeno’ , tal como se utiliza en la presente memoria, representa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El sufijo “ C<x-y>” (en que x e y son números enteros), tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C<1-6>contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término “ alquilo C<1-4>” , como se utiliza en la presente memoria como grupo o parte de un grupo, representa un radical hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, y similares.
El término “ cicloalquilo C<3-6>” , como se utiliza en la presente memoria como grupo o parte de un grupo, define un radical hidrocarbonado cíclico, saturado, que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Será evidente para el experto en la técnica que S(=O)<2>o SO<2>representa una entidad de sulfonilo.
Será evidente para el experto en la técnica que CO o C(=O) representa una entidad de carbonilo.
Generalmente, siempre que se utilice el término “ sustituido” en la presente invención, se entenderá, salvo que se indique lo contrario, o quede claro en el contexto, que indica que uno o más hidrógenos, en particular desde 1 hasta 4 hidrógenos, más en particular desde 1 hasta 3 hidrógenos, preferiblemente 1 o 2 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza “ sustituido” , se reemplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal, y que la sustitución dé lugar a un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento con un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción.
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si tales combinaciones dan como resultado compuestos químicamente estables. ‘Compuesto estable’ pretende indicar un compuesto que sea lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción.
El experto en la técnica entenderá que el término “ opcionalmente sustituido” significa que el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza “ opcionalmente sustituido” , puede o no sustituirse (esto significa sustituido o no sustituido, respectivamente).
Cuando dos o más sustituyentes están presentes en un resto, cuando sea posible y salvo que se indique lo contrario o quede claro en el contexto, pueden reemplazar los hidrógenos en el mismo átomo o pueden reemplazar átomos de hidrógeno en diferentes átomos en el resto.
Será evidente para el experto en la técnica que, a menos que se indique lo contrario, o está claro a partir del contexto, un sustituyente en un grupo heterociclilo puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno en un átomo de carbono del anillo o en un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, un hidrógeno en un átomo de nitrógeno puede reemplazarse por un sustituyente).
Un grupo ‘ no aromático’ (p. ej., un ‘ heterociclilo no aromático monocíclico’ ) abarca sistemas de anillos insaturados sin carácter aromático y sistemas de anillos carbocíclicos y heterocíclicos parcialmente saturados y totalmente saturados. El término ‘ parcialmente saturado’ se refiere a los anillos en donde la(s) estructura(s) del anillo contiene(n) al menos un enlace múltiple, p. ej., un enlace C=C, N=C. El término ‘totalmente saturado’ se refiere a los anillos donde no hay enlaces múltiples entre los átomos del anillo.
Salvo que se especifique lo contrario o quede claro por el contexto, los grupos heterociclilo aromáticos, no aromáticos o totalmente saturados, pueden unirse al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible (enlazado al carbono) o átomo de nitrógeno (enlazado al nitrógeno).
Salvo que se especifique lo contrario o resulte claro del contexto, los grupos heterociclilo aromáticos, no aromáticos o totalmente saturados, pueden estar opcionalmente sustituidos, cuando sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno según las realizaciones.
El término ‘ heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S’ como se utiliza en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo cíclico, no aromático, monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre que tiene de 4 a 7 miembros de anillo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos son:
Dentro del contexto de esta invención, grupos heterociclilo totalmente saturados bicíclicos incluyen heterociclos saturados condensados, espiro y puenteados.
Grupos bicíclicos fusionados son dos ciclos que comparten dos átomos y el enlace entre estos átomos.
Grupos espiro bicíclicos son dos ciclos que se unen en un solo átomo.
Grupos bicíclicos puenteados son dos ciclos que comparten más de dos átomos.
Como se define en el alcance, cuando R1b y R4b se toman juntos, R4a representa hidrógeno. Esto significa que el átomo de nitrógeno al que está unido R4a, siempre tiene un átomo de hidrógeno y no está sustituido, ni hay un doble enlace unido a dicho átomo de nitrógeno.
Por lo tanto, los ejemplos no limitantes de R1b y R4b tomados juntos para formar un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Por lo tanto, los ejemplos no limitantes de R1by R4b tomados juntos para formar un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a:
Por lo tanto, los ejemplos no limitantes de R1b y R4b tomados juntos para formar un heterociclilo aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Por lo tanto, los ejemplos no limitantes de R1b y R4b tomados juntos para formar un heterociclilo bicíclico totalmente saturado de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Los ejemplos no limitantes de R4a y R4b tomados juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Los ejemplos no limitantes de R4a y R4b tomados juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a:
Los ejemplos no limitantes de R4a y R4b tomados juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Los ejemplos no limitantes de R4a y R4b tomados juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo bicíclico totalmente saturado de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
Los ejemplos no limitantes de heterociclilo aromático monocíclico unido a carbono de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, incluyen, aunque no de forma limitativa a:
Los ejemplos no limitantes de heterociclilo aromático bicíclico de 6 a 12 miembros unido al carbono que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S, incluyen, aunque no de forma limitativa a
El término ‘ heterociclilo bicíclico de 6 a 12 miembros no aromático que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S’ como se utiliza en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo cíclico, no aromático, bicíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre que tiene de 6 a 12 miembros de anillo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos son:
Los ejemplos no limitantes de heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S, incluyen, aunque no de forma limitativa a:
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier fórmula (p. ej., Fórmula (I)), cada definición es independiente.
El término “ sujeto” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero (p. ej., gato, perro, primate o humano), más preferiblemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión “ cantidad terapéuticamente eficaz” , como se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano buscada por un investigador, veterinario, médico u otro médico, incluido el alivio o reversión de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
Se pretende que el término “ composición” abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ tratamiento” se refiere a todos los procesos en donde puede haber una ralentización, interrupción, paro o detención de la evolución de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
El término “ compuesto(s) de la (presente) invención” o “ compuesto(s) según la (presente) invención” como se utiliza en la presente memoria, pretende incluir los compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos.
Como se utiliza en la presente memoria, cualquier fórmula química con enlaces mostrados únicamente como líneas sólidas y no como enlaces sólidos en cuña o en cuña biselada, o indicados de otro modo como poseedores de una configuración particular (p. ej. R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada posible estereoisómero, o mezcla de dos o más estereoisómeros.
De aquí en adelante, el término “ compuesto(s) de la Fórmula (I)” incluye los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos.
Los términos “ estereoisómeros” . “ formas estereoisoméricas” o la expresión “ formas estereoquímicamente isoméricas” indicados anteriormente o en lo sucesivo en la presente memoria se utilizan indistintamente.
La invención incluye todos los estereoisómeros de la invención, ya sea como un estereoisómero puro, o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
Los atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular, lo que resulta de una rotación restringida alrededor de un enlace único, debido al gran impedimento estérico. Todas las formas atropisoméricas de los compuestos de la Fórmula (I) están incluidas en el alcance de la presente invención.
Los diaestereómeros (o diaestereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un enlace doble, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z.
Los sustituyentes en radicales cíclicos o parcialmente saturados bivalentes pueden tener ya sea la configuración cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans.
Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea químicamente posible.
El significado de todos esos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos son conocidos por el experto en la técnica.
La configuración absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica por R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden designarse por (+) o (-), dependiendo de la dirección en la que giran la luz polarizada plana. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden designarse por (+) o (-), dependiendo de la dirección en la que giran la luz polarizada plana.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que dicho estereoisómero está sustancialmente libre, es decir, asociado con menos del 50 %, preferiblemente menos del 20 %, más preferiblemente menos del 10 %, aún más preferiblemente menos del 5 %, en particular menos del 2 %, y lo más preferiblemente menos del 1 % que los otros esteroisómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.
La configuración estereoquímica de los centros de algunos compuestos puede designarse “ R” o “ S” cuando se separó la(s) mezcla(s); para algunos compuestos, la configuración estereoquímica en los centros indicados se ha designado como “R*” o“ S*”cuando la estereoquímica absoluta no se determina (incluso si los enlaces se trazan estereoespecíficamente) aunque el compuesto en sí se ha aislado como un estereoisómero único y es enantioméricamente puro.
Por ejemplo, quedará claro que el compuesto 5b
es
Para los compuestos en los que la configuración estereoquímica de dos estereocentros se indica con * (p. ej. , “R*” o “ S*” ), la estereoquímica absoluta de los estereocentros es indeterminada (incluso si los enlaces se trazan estereoespecíficamente), aunque el compuesto en sí se ha aislado como un estereoisómero único y es enantioméricamente puro. En este caso, la configuración del primer estereocentro es independiente de la configuración del segundo estereocentro en el mismo compuesto.
Por ejemplo, para el compuesto 15a
esto significa que el compuesto es
Algunos de los compuestos según la Fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas en la medida en que pueden existir, aunque no se indiquen explícitamente en la Fórmula anterior (I) se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Se deduce que un solo compuesto puede existir tanto en forma estereoisomérica como tautomérica.
Por ejemplo, comp. 56
también cubre la otra forma tautomérica
Sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, por reacción de un ácido libre o una forma de base libre con uno o más equivalentes de una base o un ácido apropiados, opcionalmente, en un disolvente, o en un medio en el que la sal sea insoluble, seguida de la eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, mediante técnicas estándar (p. ej.,in vacuo,por liofilización o por filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal con otro contraión, por ejemplo utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente o en lo sucesivo, comprenden las formas de sales ácidas y básicas no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de Fórmula (I), los N-óxidos y los solvatos de los mismos.
Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohalales, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares ácidos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (p. ej., etanodioico), malónico, succínico (p. ej., ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. Por el contrario, dichas formas salinas se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) y solvatos de los mismos que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de metal o amina no tóxicas mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas.
Las formas de sal base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, cesio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma ácida libre.
El término solvato comprende las formas de adición de disolvente, así como las sales de las mismas, que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Los ejemplos de tales formas de adición de disolventes son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención según se prepararon en los procesos descritos en la presente memoria se pueden sintetizar en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos y solvatos de las mismas, implica cromatografía líquida que utiliza una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de forma ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.
El término “ enantioméricamente puro” , tal como se utiliza en la presente memoria, significa que el producto contiene al menos el 80 % en peso de un enantiómero y el 20 % en peso o menos del otro enantiómero. Preferiblemente, el producto contiene al menos el 90 % en peso de un enantiómero y el 10 % en peso o menos del otro enantiómero. En la realización más preferida, el término “ enantioméricamente puro” significa que la composición contiene al menos el 99 % en peso de un enantiómero y el 1 % o menos del otro enantiómero.
La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a los citados en la presente memoria, pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra usualmente la naturaleza (o la más abundante que se encuentra en la naturaleza).
Todos los isótopos y mezclas isotópicas de cualquier átomo o elemento particular como se especifica en la presente memoria se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención, ya sea producidos de forma natural o sintéticamente producidos, ya sea con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Los isótopos ilustrativos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H , 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 180 , 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 1311,75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 2H, 3H, 11C y 18F. Más preferiblemente, el isótopo radiactivo es 2 H. En particular, se pretende que los compuestos deuterados se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención (p. ej., los etiquetados con<3>H y<14>C) pueden ser útiles, por ejemplo, en ensayos de distribución de tejido de sustrato. Los isótopos tratados con tritio (<3>H) y de carbono-l4 (<14>C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio (es decir,<2>H), puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., una mayor semividain vivo,o menores requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones, tales como<15>O,<13>N,<11>C y<18>F, son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés). La imagen PET en el cáncer resulta útil para localizar e identificar tumores, estadificar la enfermedad y determinar el tratamiento adecuado. Las células cancerosas humanas sobreexpresan muchos receptores o proteínas que son posibles dianas moleculares específicas de la enfermedad. Los trazadores radiomarcados que se unen con alta afinidad y especificidad a dichos receptores o proteínas en células tumorales tienen un gran potencial para la formación de imágenes de diagnóstico y la terapia dirigida de radionúclidos (Charron, Carlie L. y col. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127). Además, los radiotrazadores de PET específicos de diana pueden utilizarse como biomarcadores para examinar y evaluar la patología, por ejemplo, midiendo la expresión de la diana y la respuesta al tratamiento (Austin R. y col. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j .canlet.2016.05.008).
La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) a los que se hace referencia en la presente memoria, y los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace opcional que puede estar presente cuando R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico aromático como se define en la presente memoria;
A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH o N;
siempre que solo uno de A<1>y A<3>representa N;
A<4>representa CH; A<5>representa CR<3a>; A<6>representa CH;
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno;
R<4a>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R<4b>representa alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>o
un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros unido a carbono que contiene 1, 2 o 3 átomos de oxígeno;
o
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O); o
un heterociclilo totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y R<7>;
siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace;
o
R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que se unen un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 átomo de N; en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes halo; en caso de que R<4a>y R<4b>se tomen juntos, R<1a>representa hidrógeno y R<1b>representa hidrógeno;
R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; Hetb; y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y -O-alquilo C1-4;
R3a representa halo, R7, -O-R7, ciano,-C(=O)-NR6eR6f, Heta o fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y ciano;
Heta representa un heterociclilo monocíclico aromático unido a carbono de 5, 6 o 7 miembros o heterociclilo monocíclico no aromático unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros, conteniendo cada uno 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O u S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)2; o
un heterociclilo bicíclico no aromático unido a carbono de 6 a 12 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N u O;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o no aromático podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R7, -O-R7, -NR6cR6d y Hetc;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o no aromático podría sustituirse en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R7, -S(=O)2-R7 y -C(=O)-R7;
R6c, R6d, R6e y R6f se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OR5;
R5 representa hidrógeno;
cada Hetc representa independientemente un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno;
Hetb representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)2; o
un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)2;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático podría sustituirse en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -S(=O)2-R7 y -C(=O)-R7;
cada R7 representa independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH y ciano;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) a los que se hace referencia en la presente memoria, y los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
el enlace punteado hacia R1b está ausente;
A1 representa CH o N; A2 representa CH; A3 representa CH;
A4 representa CH; A5 representa CR3a; A6 representa CH;
Rib y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O);
en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría sustituirse en uno de los átomos de carbono con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo y R7; siempre que R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno;
R2 representa Hetb;
R3a representa halo, ciano o Heta;
Heta representa un heterociclilo monocíclico no aromático unido a carbono de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)2;
en donde dicho heterociclilo monocíclico aromático podría sustituirse en uno de los átomos de carbono con un sustituyente halo;
en donde dicho heterociclilo monocíclico aromático podría sustituirse en un átomo de nitrógeno con R7;
Hetb representa un heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 átomo de oxígeno; cada R7 representa alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) a los que se hace referencia en la presente memoria, y los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
el enlace punteado hacia R1b está ausente;
A1 representa CH o N; A2 representa CH; A3 representa CH;
A4 representa CH; A5 representa CR3a; A6 representa CH;
R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno;
R2 representa Hetb;
R3a representa halo, ciano o Heta;
Heta representa
Hetb representa tetrahidropiranilo; en particular 4-tetrahidropiranilo;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R2 representa Hetb.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het<b>está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono (carbono enlazado).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Het<b>representa un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros unido al carbono que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>;
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6a>R<6b>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<2>representa Het<b>;
Het<b>representa un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros unido al carbono que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>y -C(=O)-NR<6a>R<6b>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Het<b>representa un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6a>R<6b>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<2>representa Het<b>;
Het<b>representa un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6a>R<6b>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R2 representa
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R2 representa
R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
R4a representa hidrógeno; y
R1a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
R4a representa hidrógeno; y
R1a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Rib y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
estereoquímica
R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
A1 representa CH o N; A2 representa CH; A3 representa CH;
A4 representa CH; A5 representa CR3a; A6 representa CH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH;
A<4>representa CH; A<5>representa CR<3a>; A<6>representa CH;
R<2>representa Het<b>;
R<3a>representa halo, ciano o Het<a>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH;
A<4>representa CH; A<5>representa CR<3a>; A<6>representa CH;
R<2>representa Het<b>;
R<3a>representa halo, ciano o Het<a>;
Het<a>representa un heterociclilo monocíclico no aromático unido a carbono de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 ,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico aromático podría sustituirse en uno de los átomos de carbono con un sustituyente halo;
en donde dicho heterociclilo monocíclico aromático podría sustituirse en un átomo de nitrógeno con R<7>;
Het<b>representa un heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 átomo de oxígeno; cada R<7>representa alquilo C<1-4>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno o CH<3>;
R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>;
R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o
un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<c>; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que R<4a>representa hidrógeno; y
R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<ib>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que R<4a>representa hidrógeno; y
R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, - C(=O)-NR<6a>R<6b>y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que R4a representa hidrógeno; y
R1a representa hidrógeno o R1a está ausente cuando el enlace punteado hacia R1b es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R1b y R4b se toman juntos;
siempre que R4a representa hidrógeno; y
R1a representa hidrógeno o R1a está ausente cuando el enlace punteado hacia R1b es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar junto con el átomo N a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>.
R<1a>representa hidrógeno y R<1b>representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno o CH<3>;
R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>;
R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o
un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
o
R<ib>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace;
o
R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S;
en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>;
en caso de que R<4a>y R<4b>se tomen juntos, R<1a>representa hidrógeno y R<1b>representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<1a>representa hidrógeno;
R<1b>representa hidrógeno o CH<3>;
R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>;
R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o
un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
o
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y
R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o
un heterociclilo totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>);
en donde dicho heterociclilo monocíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<c>;
en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>;
siempre que R<4a>representa hidrógeno; y
R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Het<c>representa oxetanilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde los compuestos de Fórmula (I) se limitan a los compuestos de Fórmula (I-a1):
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde los compuestos de Fórmula (I) se limitan a los compuestos de Fórmula (I-a2):
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de fórmula (I) tal como se define en los esquemas de reacción generales.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
cualquiera de los compuestos ejemplificados,
tautómeros y formas estereoisoméricas del mismo,
cualquiera de las sales de adición farmacéuticamente aceptables, los N-óxidos y los solvatos de los mismos.
Todas las combinaciones posibles de las realizaciones indicadas anteriormente se consideran incluidas dentro del alcance de la invención.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I)
En esta sección, al igual que en todas las demás secciones, salvo que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de la misma como se ha definido en la presente memoria.
La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de Fórmula (I) se describe a continuación y en los ejemplos específicos, y generalmente se preparan a partir de materiales de partida que están disponibles en el mercado o se preparan mediante procesos sintéticos convencionales utilizados comúnmente por los expertos en la técnica de la química orgánica. Los siguientes esquemas solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse mediante protocolos de reacción análogos como se describe en los esquemas generales a continuación y los ejemplos específicos, combinados con procesos sintéticos estándar comúnmente utilizados por los expertos en la técnica.
El experto apreciará que, en las reacciones descritas en los esquemas, aunque esto no siempre se muestre explícitamente, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi) cuando se desee que estos estén presentes en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. En general, se pueden utilizar grupos protectores convencionales según la práctica convencional. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. El experto comprenderá que, en las reacciones descritas en los esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, en una atmósfera de N<2>gaseoso.
Será evidente para el experto que puede que sea necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento final de la reacción (esto se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el (los) producto(s) de una reacción química tal como, por ejemplo, inactivación, cromatografía en columna, extracción).
El experto apreciará que calentar la mezcla de reacción con agitación puede mejorar el resultado de la reacción. En algunas reacciones, se puede utilizar un calentamiento con microondas en lugar del calentamiento convencional para acortar el tiempo de reacción global.
El experto apreciará que otra secuencia de las reacciones químicas mostradas en los siguientes esquemas también puede dar como resultado el compuesto deseado de fórmula (I).
El experto apreciará que los productos intermedios y compuestos finales que se muestran en los siguientes esquemas pueden funcionalizarse adicionalmente según métodos muy conocidos por el experto en la técnica. Los productos intermedios y compuestos descritos en la presente memoria se pueden aislar en forma libre o como una sal o un solvato de los mismos. Los productos intermedios y compuestos descritos en la presente memoria se pueden sintetizar en forma de mezclas de tautómeros y formas estereoisoméricas que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica.
A continuación en la memoria, “ DCM” significa diclorometano; “ LAH” significa hidruro de litio y aluminio; “ TA” significa temperatura ambiente; “ Boc” significa ferc-butoxicarbonilo; “ MeCN” significa acetonitrilo; “ MeOH” significa metanol; “ TFA” significa ácido trifluoroacético; “ THF” significa tetrahidrofurano; “ Ti(OEt)<4>” significa etóxido de titanio; “ Pd(PPh<3>)<4>” significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio; “ [Ir(dtbbpy)(ppy)<2>]PF<6>” significa hexafluorofosfato de (4,4’-di-tbutil-2, 2’-bipiridina)bis[2-(2-piridinil-kN)fenil-kC]iridio(MI); “ SnAP” significa protocolo de amina de estaño; “ SLAP” significa protocolo de amina de silicio; “ h” significa horas; “ PdCl<2>(dppf)” significa [1,1’-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaladio; “ SFC” significa cromatografía de fluido supercrítico; “ LiHMDS” significa bis(trimetilsilil)amida de litio; “ SnBu<3>” significa tributilestaño; “ SiMe<3>” significa trimetilsililo; “ Cu(OTf)<2>significa triflato de cobre (II); “ PhBox” significa 2,2’-isopropilidenobis[(4R)-4-fenil-2-oxazolina; “ Bi(OTf)<3>” significa trifluorometanosulfonato de bismuto(III); “ BF<3>.2 MeOH significa trifluoruro de boro en metanol; “ TMSOTf” significa trimetilsililtriflato; “ Me-THF” significa metiltetrahidrofurano; “ NiCh” significa cloruro de níquel (II).
Esquema 1
En general, los compuestos de Fórmula (I) en donde todas las variables se definen según el alcance de la presente invención, se pueden preparar según el siguiente Esquema 1 de reacción.
En el esquema 1, se aplican las siguientes definiciones: X representa un halo. Los siguientes
Se aplican las condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a 80 °C, en la presencia de bis(pinacolatodiboro), un catalizador adecuado, como, por ejemplo, PdCh(dppf), una base adecuada, tal como acetato de potasio, en un solvente adecuado, tal como 1,4-dioxano
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a 80 °C, en presencia de un catalizador adecuado, como por ejemplo, PdCh(dppf), una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes, tal como 1,4-dioxano y agua. En la preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (p. ej., amina primaria o secundaria) de los productos intermedios. La necesidad de dicha protección variará según la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de aminoácidos (NH-Pg) adecuados incluyen t-butoxicarbonilo (Boc), acetilo, bencilo... El experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de una protección de este tipo.
Esquema 2
Los intermedios de Fórmula (IV) en donde R1a y R1b representan hidrógeno y X representa halo se pueden preparar según el siguiente Esquema 2 de reacción. Todas las otras variables en el Esquema 2 se definen según el alcance de la presente invención.
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, de 0 ° Ca ta, en la presencia de un agente reductor adecuado, tal como LAH, en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF.
2: a una temperatura adecuada, tal como ta, en la presencia de un agente oxidante, tal como, por ejemplo, óxido de manganeso o peryodinano de Dess-Martin, en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, d Cm
3 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, ta, en la presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, DCM o THF.
Esquema 3
Los intermedios de Fórmula (IV) en donde R1a representa hidrógeno, R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico de 5 miembros totalmente saturado que contiene 1 átomo de N, como, por ejemplo, los intermedios de Fórmula (XII) se pueden preparar según el siguiente Esquema 3 de reacción. X representa halo, PG significa grupo protector, todas las demás variables en el Esquema 3 se definen según el alcance de la presente invención.
1: un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con t-butilsulfinamida en la presencia de Ti(OEt)<4>en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, THF
2: Reacción con bromuro de (1,3-dioxan-2-iletil)magnesio en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF 3: en la presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, TFA y un reductor trietilsilano en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, agua
4: un intermedio de Fórmula (XI) se puede proteger en un compuesto de Fórmula (XII) mediante reacción, por ejemplo, con dicarbonato de di-terc-butilo en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, DCM
Los intermedios de Fórmula (XII) pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí tal como cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral o SFC.
Un experto en la técnica se dará cuenta de que se puede utilizar una química similar para preparar compuestos en donde R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar, junto con los átomos a los que están unidos, un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 6 o 7 miembros que contiene 1 átomo de N.
Esquema 4
Los intermedios de Fórmula (IV) en donde R<1a>representa hidrógeno, R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico de 5 miembros totalmente saturado que contiene al menos 1 átomo de N y sustituido como, por ejemplo, en los intermedios de Fórmula (XV) y (XVIII), se pueden preparar según el siguiente Esquema 4 de reacción. X representa halo y n y p = 1, 2, Y representa O o CH<2>, PG significa grupo protector. Todas las otras variables en el Esquema 4 se definen según el alcance de la presente invención.
Un experto en la técnica se dará cuenta de que se puede utilizar una química similar para preparar compuestos en donde R1by R4b se toman juntos para formar, junto con los átomos a los que están unidos, otros tamaños de heterociclilos totalmente saturados que contienen al menos 1 átomo de N.
1 y 2: un intermedio de Fórmula (VIII) se puede convertir en un compuesto de Fórmula (XIII) mediante reacción con cloruro de alilmagnesio y LiHMDS en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF, seguido de reacción con anhídrido acético en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como DCM.
3: un intermedio de Fórmula (XIV) se puede proteger en un compuesto de Fórmula (XV), por ejemplo, mediante reacción con dicarbonato de di-terc-butilo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, DCM
4: un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con benzhidrilamina con sulfato de magnesio en un solvente adecuado tal como DCM para dar un intermedio de Fórmula (XVI)
5: un intermedio de Fórmula (XVI) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XVII) en presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido de potasio en un solvente adecuado tal como THF
Los intermedios de Fórmula (XV) pueden ser funcionalizados además por un experto en la técnica. Los estereoisómeros de los intermedios de Fórmula (XV) y (XVIII) se pueden separar entre sí mediante cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral o SFC.
Esquema 5
Los intermedios de Fórmula (IV) en donde R1a representa hidrógeno, R1b y R4b se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico de 6 o 7 miembros totalmente saturado que contiene al menos 1 átomo de N y sustituido como, por ejemplo, los intermedios de Fórmula (XX), se pueden preparar según el siguiente Esquema 5 de reacción. X representa halo, n y p representan 1 o 2 (pero solo uno de n y p puede representar 2), Y representa O, S o N, Z representa SnBu3 o SiMe3. Un experto en la técnica entenderá que Rq y Rz pueden seleccionarse de la lista de sustituyentes tal como se define en el alcance de la presente invención y también incluyen fracciones espiro bicíclicas formadas junto con los heterociclilos que contienen N a los que están unidos. Un experto en la técnica comprenderá que Rq y Rz, por ejemplo, no representarán ciano ni un sustituyente de amina directamente unido.
Todas las otras variables en el Esquema 5 se definen según el alcance de la presente invención.
1: un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y representa O, S o N, Z = SnBu<3>) en la presencia de un oxidante, tal como, por ejemplo, Cu(OTf)<2>, un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, Lutidina o PhBox, y un solvente o mezcla de solventes adecuados, tal como hexafluoroisopropanol (HFIP) y DCM. o un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = N, Z = SiMe<3>) en la presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, Ir[ppy]<2>(dtbbpy)PF<6>, y un solvente o mezcla de solventes adecuados, tal como trifluoroetanol (TFE) y CH<3>CN bajo irradiación de luz azul resultante
o un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = S, Z = SiMe<3>) en la presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, Ir[ppy]<2>(dtbbpy)PF<6>, un ácido adecuado o una mezcla de ácidos tal como, por ejemplo, Bi(OTf)<3>, Cu(OTf)<2>, BF<3>.2MeOH en un solvente adecuado CH<3>CN bajo irradiación de luz azul. o un intermedio de Fórmula (VIII) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = O, Z = SiMe<3>) en la presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, trifenilpirilio (TPP), un ácido adecuado tal como, por ejemplo, TMSOTf, y un solvente o mezcla de solventes adecuado, tal como hexafluoroisopropanol (HFIP) y CH<3>CN bajo irradiación de luz azul.
Esquema 6
Los intermedios de Fórmula (IV) en donde R<1a>está ausente cuando el punto hacia R<1b>es un enlace, como, por ejemplo, los intermedios de Fórmula (XXIV) y (XXVI), se pueden preparar según el siguiente Esquema 6 de reacción. Todas las otras variables en el Esquema 6 se definen según el alcance de la presente invención.
1: un producto intermedio de Fórmula (VIII) puede convertirse en un producto intermedio de Fórmula (XXI) mediante reacción, por ejemplo, con bromuro de metilmagnesio en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF.
2: un producto intermedio de Fórmula (XXI) puede convertirse en un producto intermedio de Fórmula (XXII) mediante reacción, por ejemplo, con un oxidante, tal como, por ejemplo, óxido de manganeso en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, DCM.
3: un intermedio de Fórmula (XXII) se puede convertir en un intermedio de Fórmula (XXIII) mediante reacción, por ejemplo, con un agente de bromación, tal como, por ejemplo, tribromuro de tetra-n-butilamonio en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
4: un intermedio de Fórmula (XXIII) se puede convertir en un intermedio de Fórmula (XXIV) mediante reacción, por ejemplo, con formamida como un solvente adecuado.
5: un intermedio de Fórmula (VIII) se puede convertir en un intermedio de Fórmula (XXV) mediante reacción, por ejemplo, con dimetil(1 -diazo-2 -oxopropil)fosfonato en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, MeOH.
6 : un intermedio de Fórmula (XXV) se puede convertir en un intermedio de Fórmula (XXVI) mediante reacción, por ejemplo, con azida de trimetilsililo en la presencia de un catalizador como por ejemplo yoduro de cobre en un solvente adecuado o mezcla de solventes como, por ejemplo, DMF y MeOH.
Esquema 7
Los productos intermedios de Fórmula (II) en donde R3a representa Heta (o también se pueden utilizar para R3a representa fenilo opcionalmente sustituido) y X = Br se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción 7. Todas las otras variables en el Esquema 7 se definen según el alcance de la presente invención.
1: un producto intermedio de Fórmula (XXVII) puede reaccionar con un producto intermedio de Fórmula (XXVIII) en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio (Na2CO3) y un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como, por ejemplo, Me-THF o 1-4 dioxano y agua.
Esquema 8
Una alternativa a la síntesis de compuestos de Fórmula (I) en donde A5 representa Heta y R2 diferente de Br (compuestos de Fórmula (XXXIII)): se puede preparar según el siguiente esquema de reacción 8. Todas las otras variables se definen según el alcance de la presente invención
1: un producto intermedio de Fórmula(XXX)puede reaccionar con un producto intermedio de Fórmula (IV) en presencia del catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(PPh<3>)<4>, una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio (Na<2>CO<3>) y en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tales como, por ejemplo, Me-THF y agua
2: un producto intermedio de Fórmula (XXXI) pueden convertirse en un producto intermedio de Fórmula (XXXII) mediante reacción con bromo (Br<2>) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético (AcOH)
3: un producto intermedio de Fórmula (XXXII) puede reaccionar con un producto intermedio de Fórmula (XXVIII) en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(PPh<3>)<4>, en presencia de una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio (Na<2>CO<3>), en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como, por ejemplo, Me-THF y agua.
Esquema 9
Una alternativa a la síntesis de compuestos de Fórmula (I) en donde R<3a>son diferentes de halo, puede prepararse según la siguiente reacción del esquema 9, como por ejemplo, compuestos de Fórmula (XXXV) en donde R<2>representa Het<b>. Todas las otras variables se definen según el alcance de la presente invención
1: un producto intermedio de Fórmula (XXXIV) puede reaccionar con bromuros de Het<b>en presencia de un fotocatalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Ir[ppy]<2>(dtbbpy)PF<6>, una fuente de níquel adecuada, tal como, por ejemplo, NiCl<2>, un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, di-terc-butilbispiridina (dtbbp), un reductor adecuado, tal como, por ejemplo, tris(trimetilsilil)silano (TTMSS), una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio (Na<2>CO<3>), y un disolvente adecuado, tal como DME, en irradiación de luz azul.
Esquema 10
Una alternativa a la síntesis de compuestos de Fórmula (I), se puede preparar según la siguiente reacción del Esquema 10, como por ejemplo, los compuestos de Fórmula (XXXVII) en donde R<1a>representa hidrógeno, R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico de 6 o 7 miembros totalmente saturado que contiene al menos 1 átomo de N y sustituido; n y p representan 1 o 2 (pero solo uno de n y p puede representar 2), Y representa O, S o N, y Z representa SnBu<3>o SiMe<3>. Un experto en la técnica entenderá que R<q>y R<z>pueden seleccionarse de la lista de sustituyentes tal como se define en el alcance de la presente invención y también incluyen fracciones espiro bicíclicas formadas junto con los heterociclilos que contienen N a los que están unidos. Un experto en la técnica comprenderá que R<q>y R<z>, por ejemplo, no representarán ciano ni un sustituyente de amina directamente unido.
Todas las otras variables se definen según el alcance de la presente invención
1: un producto intermedio de Fórmula (XXXVI) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y representa O, S o N, Z = SnBu<3>) en presencia de un oxidante, tal como, por ejemplo, Cu(OTf)<2>, un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, lutidina o PhBox, y un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como hexafluoroisopropanol (HFIP) y DCM
o un producto intermedio de Fórmula (XXXVI) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = N, Z = SiMe<3>) en presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, Ir[ppy]<2>(dtbbpy)PF<6>, y un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como trifluoroetanol (TFE) y CH<3>CN en irradiación de luz azul
o un producto intermedio de Fórmula (XXXVI) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = S, Z = SiMe<3>) en presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, Ir[ppy]<2>(dtbbpy)PF<6>, un ácido adecuado o una mezcla de ácidos tal como, por ejemplo, Bi(OTf)<3>, Cu(OTf)<2>, BF<3>.2 MeOH en un disolvente adecuado CH<3>CN en irradiación de luz azul
o un intermedio de Fórmula (XXXVI) puede reaccionar con un compuesto de Fórmula (XIX, Y = O, Z = SiMe<3>) en la presencia de un fotocatalizador, tal como, por ejemplo, trifenilpirilio (TPP), un ácido adecuado tal como, por ejemplo, TMSOTf, y un solvente o mezcla de solventes adecuado, tal como hexafluoroisopropanol (HFIP) y CH<3>CN bajo irradiación de luz azul.
En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria) de los productos intermedios. La necesidad de dicha protección variará según la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de aminoácidos (NH-Pg) adecuados incluyen t-butoxicarbonilo (Boc), acetilo... El experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de una protección de este tipo.
Se apreciará que en los casos en los que existan grupos funcionales apropiados, los compuestos de diversas fórmulas o cualquier producto intermedio utilizado en su preparación se pueden derivatizar adicionalmente mediante uno o más métodos sintéticos convencionales empleando reacciones de condensación, sustitución, oxidación, reducción o escisión. Algunas estrategias de sustitución particulares incluyen los procedimientos de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonación, halogenación, nitración, formilación y acoplamiento convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) que contienen un átomo de nitrógeno básico pueden convertirse en las formas salinas diaestereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diaestereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de esta mediante el uso de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) pasa por el uso de cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente.
En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los productos intermedios. La necesidad de dicha protección variará según la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). El experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de una protección de este tipo. Para consultar una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.
Farmacología
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de Hpk1.
Un inhibidor de Hpk1 es un compuesto que reduce las funciones de Hpk1, tal como la capacidad de reclutar proteínas al TCR y fosforilar proteínas como SLP76 y GADS.
Los compuestos de la presente invención inhiben la quinasa Hpk1. Por lo tanto, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento o prevención, en particular en el tratamiento, de enfermedades que son susceptibles a los efectos del sistema inmunológico, tales como el cáncer y la infección viral.
Los compuestos de la presente invención pueden potenciar una respuesta inmunitaria.
Los compuestos de la presente invención pueden aumentar la actividad de los linfocitos T.
Los compuestos de la presente invención pueden tener propiedades antitumorales mediante la modulación inmunológica.
En particular, los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de vejiga y urotelial, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de próstata y cáncer hematopoyético.
En algunas realizaciones, la inhibición de HPK1 por un compuesto proporcionado puede ser útil en el tratamiento o prevención, en particular el tratamiento, de la siguiente lista no limitativa de cánceres: cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de vejiga, cáncer hematopoyético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma de recto, adenocarcinoma de colon, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, carcinoma quístico adenoide, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma espinocelular de cabeza y cuello, tumores cerebrales, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, melanoma, oligodendroglioma, carcinoma de células claras de ovario y cistoadenoma seroso de ovario.
Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, aun que no de forma limitativa, neuroma acústico, adenocarcinoma, cáncer de glándula suprarrenal, cáncer anal, angiosarcoma (p. ej., linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma), cáncer de apéndice, gammapatía monoclonal benigna, cáncer biliar (p. ej., colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (p. ej., adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer de mama, carcinoma medular de mama), cáncer de cerebro (p. ej., meningioma; glioma, p. ej., astrocitoma, oligodendroma; meduloblastoma), cáncer de bronquios, tumor carcinoide, cáncer de cuello de útero (p. ej., adenocarcinoma de cuello de útero), cordoma, coriocarcinoma, craneofaringioma, cáncer colorrectal (p. ej., cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal), carcinoma epitelial, ependimoma, sarcoma del endotelio (p. ej., sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer de endometrio (p. ej., cáncer uterino, sarcoma uterino), cáncer de esófago (p. ej., adenocarcinoma de esófago, adenocarinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, cáncer de ojo (p. ej., melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (p. ej., adenocarcinoma de estómago), tumor del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés), cáncer de cabeza y cuello (p. ej., carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral (p. ej., carcinoma oral espinocelular (OSCC), cáncer de garganta (p. ej., cáncer de faringe, cáncer de laringe, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo), cánceres hematopoyéticos (p. ej., leucemia tal como la leucemia linfocítica aguda (LLA) (p. ej., LLA de linfocitos B, LLA de linfocitos T), leucemia mielocítica aguda (LMA) (p. ej., LMA de linfocitos B, LMA de linfocitos T), leucemia mielocítica crónica (LMC) (p. ej., LMC de linfocitos B, LMC de linfocitos T) y leucemia linfocítica crónica (LLC) (p. ej., LLC de linfocitos B, LLC de linfocitos T); linfoma tal como linfoma hodkiniano (HL, por sus siglas en inglés) (p. ej., HL de linfocitos B, HL de linfocitos T) y linfoma no hodkininano (NHL, por sus siglas en inglés) (p. ej., NHL de linfocitos B tal como linfoma difuso de células grandes (DLCL) [p. ej., linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL)], linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL, porsus siglas en inglés), linfoma de células del manto (MCL), linfomas de linfocitos B de la zona marginal (p. ej., linfomas de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, por sus siglas en inglés), linfoma de linfocitos B de zona marginal nodal, linfoma de linfocitos B de zona marginal esplénico), linfoma de linfocitos B linfoma de mediastínico primario, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico (es decir, “ macroglobulinemia de Waldenstrom” ), linfoma inmunoblástico de células grandes, leucemia de células pilosas (HCL, por sus siglas en inglés), linfoma linfoblástico B precursor y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y NHL de linfocitos T tales como linfoma/leucemia linfoblástica T precursora, linfoma de linfocitos T periféricos (PTCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., linfoma cutáneo de linfocitos T (CTCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., micosis fungiodes, síndrome de Sezary), linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, linfoma extranodal de linfocitos T citolíticos naturales, linfoma de linfocitos T tipo enteropatía, linfoma subcutáneo de linfocitos T similar a paniculitis, linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemia/linfoma como se describió anteriormente; y mieloma múltiple (MM)), enfermedad de la cadena pesada (p. ej., enfermedad de la cadena alfa, enfermedad de la cadena gamma, enfermedad de la cadena mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatorios, amiloidosis inmunocítica, cáncer de riñón (p. ej., nefroblastoma también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer de hígado (p. ej. cáncer hepatocelular (CHC), hepatoma neoplásico), cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de pulmón escamoso (SLC, por sus siglas en inglés), adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar de Lewis, tumores neuroendocrinos pulmonares: carcinoide típico, carcinoide atípico, cáncer de pulmón microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) y carcinoma neuroendocrino de células grandes), leiomiosarcoma (LMS), mastocitosis (p. ej., mastocitosis sistémica), síndromes mielodisplásicos (SMD), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (MPD, por sus siglas en inglés) (p.ej., policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (TE), metaplasia mieloide agnogénica (MMA) también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), síndrome hipereosinofílico (HES, por sus siglas en inglés)), neuroblastoma, neurofibroma (p. ej., neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis), cáncer neuroendocrino (p. ej., tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET, por sus silas en inglés), tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer de ovario (p. ej., cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario), adenocarcinoma papilar, cáncer de páncreas (p. ej., andenocarcinoma de páncreas, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN, por sus siglas en inglés), tumores de células de islotes), cáncer de pene (p. ej., enfermedad de Paget del pene y el escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT, por sus siglas en inglés), cáncer de próstata (p. ej., adenocarcinoma de próstata), cáncer rectal, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de piel (p. ej., carcinoma de células escamosas (CCE), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de células basales (CCB)), cáncer de intestino delgado (p. ej, cáncer de apéndice), sarcoma de tejidos blandos (p. ej., histiocitoma fibroso maligno (HFM), liposarcoma, tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos (TMVNP), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma), carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma de glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer de testículo (p. ej., seminoma, carcinoma embrionario de testículo), cáncer de tiroides (p. ej., carcinoma papilar de tiroides, carcinoma papilar de tiroides (CPT), cáncer medular de tiroides), cáncer de uretra, cáncer de vagina y cáncer de vulva (p. ej., enfermedad de Paget de la vulva).
Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden tener aplicaciones terapéuticas en combinación con agentes inmunomoduladores, tales como inhibidores del eje PD1/PDL1de punto de control inmunológico, por ejemplo, anticuerpos (o péptidos) que se unen a y/o inhiben la actividad de PD-1 o la actividad de PD-L1.
Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden combinarse con agentes de radioterapia o quimioterapéuticos.
Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden combinarse con otros agentes que estimulan o mejoran la respuesta inmune, tales como vacunas.
Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden utilizarse para mejorar las propiedades de presentación de antígenos de las células dendríticas producidas ex vivo.
Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades infecciosas, tales como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias. Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, infecciones crónicas. Los compuestos según la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, infecciones virales crónicas.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos y solvatos de los mismos, para utilizar como un medicamento.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos y solvatos de los mismos, para utilizar en la inhibición de la actividad de HPK1.
Los compuestos de la presente invención pueden ser “ agentes anticancerígenos” , término que también abarca “ agentes de crecimiento de células antitumorales” y “ agentes antineoplásicos” .
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para utilizar en el tratamiento de enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de dichas enfermedades.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para el tratamiento o prevención, en particular en el tratamiento, de enfermedades o afecciones mediadas por PRMTS.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de HPK1.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de una cualquiera de las afecciones de enfermedad mencionadas anteriormente.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las afecciones de enfermedad mencionadas anteriormente.
La invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, y solvatos de los mismos, pueden administrarse a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención es la cantidad suficiente para tener actividad terapéutica, y que esta cantidad varía, entre otros, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica y el estado del paciente. Una cantidad diaria terapéutica eficaz sería de aproximadamente 0,005 mg/kg a 100 mg/kg. En particular, una cantidad terapéutica diaria eficaz sería de 25 mg/kg BID (dos veces al día) o 50 mg/kg BID. En particular, una cantidad terapéutica diaria eficaz sería 50 mg/kg QD (una vez al día) o 100 mg/kg QD. La cantidad de un compuesto según la presente invención, también denominada en la presente memoria como ingrediente activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico puede variar en caso por caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno particular o enfermedad que se está tratando.
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar los trastornos mencionados en la presente memoria. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido, o un solvato del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Si bien es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la presente invención, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o diluyente debe ser “ aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para los receptores de la misma.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, mediante el uso de métodos tales como los descritos en Gennaro y col. Remington’s Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la parte 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture).
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia combinada incluye la administración de una única formulación farmacéutica que contiene un compuesto según la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto según la presente invención y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación farmacéutica separada.
Por lo tanto, una realización de la presente invención se refiere a un producto que contiene como primer ingrediente activo un compuesto según la invención y como ingrediente activo adicional uno o más agentes anticancerígenos, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
El uno o más agentes medicinales y el compuesto según la presente invención pueden administrarse simultáneamente (p. ej., en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un período y en una cantidad y manera que sea suficiente para asegurar que se logre un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y orden de administración preferidos y las cantidades y regímenes de dosificación respectivos para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal y compuesto concretos de la presente invención que se administren, su vía de administración, la afección concreta, en particular el tumor, que se trate y el huésped concreto que se trate.
Los siguientes ejemplos ilustran mejor la presente invención.
Ejemplos
Se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de esta invención en los siguientes ejemplos. Todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional o, alternativamente, pueden prepararse fácilmente por un experto según métodos muy conocidos.
A continuación en la memoria, “DCM” significa diclorometano; “DCM” significa 1,2-dimetoxietano; “DMF-DMA” significa W,W-dimetilformamida dimetilacetal; “ACN” significa acetonitrilo; “Ac” significa acetilo; “LAH” significa hidruro de litio y aluminio; “sol.” significa solución; “prep.” significa preparativo; “ac.” significa acuoso; “Int.” significa producto intermedio; “Co.” significa compuesto; “TA” significa temperatura ambiente; “r.m.” significa mezcla de reacción; “KOAc” significa acetato de potasio; “AcONH<4>” significa acetato de amonio; “BisPin” significa bis(pinacolato)diboro; “DCE” significa 1,2-dicloroetano; “AcOEt” o “EtOAc” significa acetato de etilo; “DIPE” significa diisopropil éter; “Boc” significa ferc-butoxicarbonilo; “DMA” significa dimetilacetamida; “HBr” significa bromuro de hidrógeno; “MeCN” significa acetonitrilo; “HOBT” significa 1-hidroxi-1H-benzotriazol; “TMS” significa trimetilsililo; “DIPE” significa diisopropil éter; “DMAP” significa 4-(dimetilamino)piridina; “MeOH” significa metanol; “LC” significa cromatografía líquida; “LCMS” significa cromatografía líquida/espectrometría de masas; “HPLC” significa cromatografía líquida de alto rendimiento; “NH<4>Cl” cloruro de amonio; “H<2>O” significa agua; “TFA” significa ácido trifluoroacético; “m.p.” significa punto de fusión; “N<2>” significa nitrógeno; “Na<2>SO<4>” significa sulfato de sodio; “AcOH” significa ácido acético; “MeOD” significa metanol deuterado;”D<2>” significa deuterio; “RP” significa fase invertida; “min” significa minuto(s); “EtOAc” significa acetato de etilo; “Et<3>N” significa trietilamina; “EtOH” significa etanol; “THF” significa tetrahidrofurano; “MnO<2>” significa dióxido de manganeso; “Celite<®>” significa tierra de diatomeas; “MgSO<4>” significa sulfato de magnesio; “NH<4>OH” significa hidróxido de amonio; “K<2>CO<3>” significa carbonato de potasio; “DMF” significa W,W-dimetilformamida; “Na<2>SO<3>” significa sulfito de sodio; “NaHCO<3>” significa bicarbonato de sodio; “Na<2>CO<3>” significa carbonato de sodio; “HCl” significa cloruro de hidrógeno; “NaOH” significa hidróxido de sodio; “HCOOH” significa ácido fórmico; “DMSO” significa dimetilsulfóxido; “iPrOH” significa 2-propanol; “iPrNH<2>” significa isopropilamina; “SFC” significa cromatografía de fluido supercrítico; “CO<2>” significa dióxido de carbono; “Et<3>N” significa trietilamina; “DIPEA” significa N,N-diisopropiletilamina; “Pd(PPh<3>)<4>” significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio; “w/v” significa peso/volumen; “[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF<6>” significa hexafluorofosfato de (4,4’-di-t-butil-2,2’-bipiridina)bis[2-(2-piridinil-kN)fenil-kC]iridio(III), “SLAP TM” significa 2-(((trimetilsilil)metil)tio)etanamina; “SLAP” significa protocolo de amina de silicio; “SLAP hidropiridopirazina” significa (1-((trimetilsilil)metil)piperidin-2-il)metanamina; “m-CPBA” significa ácido 3-cloroperbenzoico; “PPh<3>” significa trifenilfosfina; “Et<2>O” significa dietil éter “Pd/C” significa paladio en carbono; “Et” significa etilo; “Me” significa metilo; “h” significa horas; “PdCl<2>(dppf)” significa [1,1’-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaladio; y “cuant.” significa cuantitativo.
Cuando se indica un estereocentro con “RS” esto significa que se obtuvo una mezcla racémica en el centro indicado, salvo que se indique lo contrario.
Preparación de los intermedios y los compuestos finales
Síntesis del intermedio 1:
A una mezcla de Zn (69,9 g, 1,07 mol) en DMA (500 ml) se añadió dibromuro de etileno (16,5 g, 88 mmol, 6,64 ml) en una sola parte bajo N2. A continuación, se añadió lentamente TMSCl (6,83 g, 62,9 mmol, 8,0 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 25 °C. Una solución de 4-yodotetrahidropirano (200 g, 943 mmol) en DMA (500 ml) se añadió gota a gota lentamente (30 min) para mantener la temperatura por debajo de 50 °C, la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1,5 h y después se añadió mediante una cánula a una solución de 5-bromo-2-yodobenzoato de metilo (214,4 g, 629 mmol), Pd(dppf)Ch.CH2Ch (25,7 g, 31,4 mmol) y Cul (12,0 g, 62,9 mmol) en DMA (2400 ml) bajo N2, el color de la mezcla se volvió marrón, después la mezcla se calentó y se agitó a 80 °C durante 14 h bajo N2. Se combinaron seis lotes. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc (10 l). Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (18 l) y H2O (10 l) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se filtró a través de una capa de Celite®. La torta se lavó con EtOAc (5 l*2), el filtrado se extrajo con EtOAc (8 l*4), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (15 l*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo: EtOAc = 100:0-93:7 para dar el intermedio1(700 g, 61 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
El siguiente intermedio se preparó mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 3:
A una mezcla del intermedio1(220 g, 735 mmol) en THF (2200 ml) se añadió LAH (27,9 g, 735 mmol) de forma fraccionada a 0-10 °C durante 30 min. La suspensión gris se agitó a 0-30 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió H2O (800 ml) gota a gota y, después, la mezcla se agitó durante 30 min. Los tres lotes se procesaron conjuntamente. La mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAc (3 l * 3), el filtrado se extrajo con EtOAc (2 l * 3), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 l * 2), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación para dar el producto intermedio 3 (576 g, 87 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
El siguiente intermedio se preparó mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del producto intermedio 5:
A una mezcla del producto intermedio 3 (325 g, 1,2 mol) en CH2Ch (3200 ml) se añadió MnO2 (834 g, 9,6 mol) en una porción. La mezcla negra se agitó a 30 °C durante 34 h. Los dos lotes se trabajaron juntos. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta se lavó con CH2Ch (2 l *3), el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:0-85:15) para dar 560 g como un producto crudo que se agitó con éter de petróleo (800 ml) a 30 °C durante 4 h, se filtró y la torta se lavó con éter de petróleo (200 ml * 2) y se concentró al vacío alto para dar el producto intermedio 5 (502 g, 1,85 mol, 77% de rendimiento) como un sólido blanco.
El siguiente intermedio se preparó mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del producto intermedio 7:
Se añadió etóxido de titanio (IV) (64,5 ml, 0,308 mol) gota a gota a una solución del producto intermedio 5 (20,7 g, 77 mmol) y (S)-(-)-t-butilsulfinamida (18,06 g, 0,149 mol). La solución se agitó a ta durante la noche y la mezcla se vertió en salmuera y se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y fue evaporada hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (330 g de SiOH irregular 35-40 pm GraceResolv, fase móvil: gradiente de 100 % de DCM a 95 % de Dc M/5 % de MeOH/0,1 % de NH4OH. Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar el producto intermedio 7 (30 g, y = cuant.).
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 11:
Se añadió gota a gota una solución del producto intermedio 7 (41 g, 0,11 mol) en THF (500 ml) a -78 °C a una solución de bromuro de (1,3-dioxan-2-iletil)magnesio (96,6 g, 0,44 mol) en THF (550 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. Se añadió una solución saturada de NH4Cl y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el producto intermedio 11 (60 g, y= cuant.).
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 14:
Se añadió lentamente el producto intermedio 11 (66,4 g, 0,135 mol) a una mezcla de TFA (597 ml) y agua (33 ml) para mantener la temperatura por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 40 min. Se añadió trietilsilano (221 ml, 1,38 mol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a ta durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Una purificación se realizó mediante LC preparativa (fase fija: SiOH irregular 35-40 |jm 220+330 g, GraceResolv, fase móvil: de 100 % de DCM a 80 % de DCM/MeOH/20 %/0,1 % de NH4OH). Las fracciones puras se evaporaron y se recogieron en DCM y agua, basificándose con K2CO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto intermedio 14 (33,2 g, 79 %).
[a]d - 47,5° (589 nm, c 0,36 p/v %, DMF, 20 °C)
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 17:
Se desgasificó una solución de 2-amino-3-yodo-5-bromopiridina (25,12 g, 84,0 mmol), éster de pinacol del ácido 2-fluoropiridin-4-borónico (18,75 g, 84,0 mmol) y carbonato de sodio (17,81 g, 168 mmol) en 1,4-dioxano (240 ml) y agua (35 ml) en un tubo sellado durante 10 min. Tras la adición de PdCh(dppf) (3,44 g, 4,2 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. Se añadieron agua, carbonato potásico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y fue evaporada hasta sequedad. Se añadió DCM al residuo, el insoluble se filtró, se lavó con DCM y se secó, produciendo 13,6 g (60,4 %) del producto intermedio17. El filtrado se purificó mediante LC preparativa (SiOH, 30 |jm, Interchim, de 100% de D<c>M a 90% de DCM/10% de MeOH/0,1 % de NH<4>OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto intermedio17(6 g, 26,6 %).
Síntesis del intermedio 18:
A una solución del producto intermedio 17 (13,6 g, 50,7 mmol) se añadió bis(pinacolato)diboro (14,2 g, 55,8 mmol) y acetato de potasio (14,94 g, 152 mmol) en 1,4-dioxano (490 ml) en atmósfera de nitrógeno PdCl2(dppf) (1,66 g, 2,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Se añadieron agua y acetato de etilo, el insoluble se filtró, se recolectó en éter dietílico, a continuación, se filtró y se secó para dar 9,13 g del producto intermedio18(57,1 %). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y fue evaporada hasta sequedad. El residuo se recolectó en éter dietílico, se agitó durante 30 minutos, a continuación, se filtró y se secó para dar 6 g del producto intermedio18(37,7 %).
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo al del producto intermedio 18:
Síntesis del intermedio 19:
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (44,3 g, 0,203 mol) a una solución del producto intermedio 14 (21 g, 67,7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,65 g, 13,5 mmol) en DCM (680 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 horas. Se añadió agua y DCM, se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasthasta sequedad. El residuo se cristalizó en dietil éter, se filtró y se secó para dar 22,2 g del producto intermedio 19 (80 %).
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 22:
Se agitó una mezcla de éster de pinacol del ácido 2-aminopiridina-5-borónico (5,92 g, 26,9 mmol), producto intermedio 19 (9,2 g, 22,4 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(2,6 g, 2,25 mmol) y carbonato de sodio (7,1 g, 67,2 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (250 ml) y agua (25 ml) en N<2>en un tubo sellado a 85 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió; se añadieron agua, carbonato de potasio y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH, 30 pm, Interchim, de 100 % de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH, 0,1 % de NH<4>OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 11,6 g de un residuo que se purificó de nuevo mediante LC preparativa (fase estacionaria: SiOH irregular, 40 pm, 220 g, fase móvil: 60 % de heptano, 5 % de MeOH (+5 % de NH<4>OH), 35 % de AcOEt). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 6 g de producto intermedio 22 (63 %).
Síntesis del producto intermedio 27:
Se añadió bromo (0,73 ml, 14,2 mmol) gota a gota a una solución del producto intermedio 22 (6 g, 14,2 mmol) en ácido acético (90 ml) a ta. Después de 20 minutos, se añadieron agua y carbonato de potasio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH, 30 pm, Interchim, de 100 % de Dc M a 90 % de DCM, 10 % de MeOH, 0,1 % de NH<4>OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 5,8 g de producto intermedio 27 (81 %).
Síntesis del producto intermedio 28:
A una solución del producto intermedio 27 (0,51 g, 1 mmol), se añadió bis(pinacolato)diboro (0,3 g, 1,2 mmol) y acetato de potasio (0,31 g, 3,1 mmol) en 1,4-dioxano (11 ml) en atmósfera de nitrógeno PdCh(dppf) (0,084 g, 0,1 mmol) en un matraz schlenk. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 110 °C durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, a continuación, se añadió DCM y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se utilizó sin purificación para el siguiente paso.
Síntesis del producto intermedio 29:
Una mezcla del producto intermedio 27 (6 g, 22,4 mmol), éster de pinacol del ácido 2-fluoropiridina-4-borónico (3,2 g, 14,3 mmol), PdCh(dppf) (0,61 g, 0,75 mmol) y carbonato de sodio (2,5 g, 23,9 mmol) en 1,4-dioxano (115 ml) y agua (11,5 ml) se agitó en N<2>en un tubo sellado a una temperatura de 90 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y carbonato de potasio y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (220 g de SiOH, 30 pm, Interchim, de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH, 0,1 % de NH<4>OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 6,8 g del producto intermedio 29 (cuant.).
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo al del producto intermedio 17:
1) Síntesis del producto intermedio 59:
Una mezcla de 3,5-dibromopirazin-2-amina (1,3 g, 5,14 mmol), ácido 4-piridinilborónico (0,948 g, 7,71 mmol) y carbonato de sodio (1,09 g, 10,28 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (12,5 ml) se desgasificó durante 10 min. Tras la adición de PdCh(dppf) (0,21 g, 0,257 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La mezcla cruda se purificó por cromatografía ultrarrápida utilizando heptano/acetato de etilo del 0% al 100% como gradiente. Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para dar el producto intermedio 59 (0,5 g, 38 %).
2) El siguiente producto intermedio se preparó mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 61:
3) Una mezcla de 3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (2,8 g, 18,77 mmol), N-bromosuccinamida (10 g, 56,3 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se calentó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con 1 M de Na2SO3(30 ml, dos veces) y 1 M de NaHCOa (30 ml, dos veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y fue evaporada hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo): 100/0 a 4/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 3,7 g de 5-bromo-3,3-dimetil-2H-furo[2,3-b]piridina (86 %).
4) Una mezcla de 5-bromo-3,3-dimetil-2H-furo[2,3-b]piridina (0,5 g, 2,19 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,72 g, 2,85 mmol), PdCh(dppf) (0,143 g, 0,175 mmol) y acetato de potasio (0,645 g, 6,58 mmol) en Me-THF (7,5 ml) se agitó a 85 °C en una atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, seañadió acetato de etilo y la mezcla de reacción se filtró a través de decalita. La mezcla se evaporó hasta sequedad para dar el producto intermedio 61, utilizado sin purificación para el siguiente paso.
Síntesis del intermedio 62:
Una mezcla del producto intermedio 19 (4 g, 9,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (3 g, 11,8 mmol), PdCh(dppf) (0,8 g, 0,98 mmol) y acetato de potasio (2,87 g, 29,2 mmol) en 1,4-dioxano (90 ml) se agitó a 90 °C en atmósfera de nitrógeno en un matraz Schlenk durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH 35-40 pm GraceResolv, de heptano/AcOEt 80/20 a 50/50). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 5,3 g del producto intermedio 62 (cuant.).
El siguiente intermedio se preparó mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 64:
Se añadió carbonato de sodio (60 mg, 0,57 mmol) a una solución del producto intermedio 55 (71 mg, 0,28 mmol), el producto intermedio 62 (130 mg, 0,28 mmol) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (4 ml). La mezcla se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 5 min, a continuación, se añadió PdCl2(dppf) (12 mg, 0,014 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (15 ml) y AcOEt (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc: 0-100 %). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 98 mg del producto intermedio 64 (68 %).
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 84:
Una mezcla del producto intermedio28(0,55 g, 1 mmol), piridina, 4-bromo-, 1-óxido (0,174 g, 1 mmol), PdCh(dppf) (0,082 g, 0,1 mmol), carbonato de sodio (0,212 g, 2 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (1,5 ml) se agitó en N<2>en un tubo sellado a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y carbonato de potasio y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante<l>C preparativa (12 g de SiOH, 30 pm, Interchim, de 100 % de DCM a 90% de DCM/10% de MeOH/0,1 % de NH<4>OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 0,274 g de producto intermedio84(53 %).
Síntesis del intermedio 85:
Se añadió PdCh(dppf) (5,43 g, 7,43 mmol) a una solución del producto intermedio 5 (20 g, 74,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (22,6 g, 89,2 mmol) y acetato de potasio (21,88 g, 223 mmol) en una atmósfera de nitrógeno en 1,4-dioxano (600 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con AcOEt (1800 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (400 ml, tres veces). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 23,5 g de producto intermedio 85 (100 %).
Síntesis del intermedio 86:
Una solución de 2-amino-3-yodo-5-bromopiridina (42,92 g, 143,6 mmol), el producto intermedio 85 (45,4 g, 143,6 mmol) y carbonato de sodio (45,6 g, 430,7 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml) y agua (125 ml) se desgasificó durante 10 min. Tras la adición de PdCh(dppf) (11,72 g, 14,4 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con DCM/MeOH (10/1, 500 ml). El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: DCM/MeOH 100/0 hasta 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, se lavaron con acetonitrilo (75 ml, dos veces) para dar el producto intermedio 86 como un sólido marrón (27,5 g, 51 %).
Síntesis del intermedio 87:
Se añadió etóxido de titanio (IV) (25,26 g, 110,7 mmol) gota a gota a una solución del producto intermedio 86 (10 g, 27,7 mmol) y (S)-(-)-t-butilsulfinamida (6,71 g, 55,37 mmol). La solución se agitó a 45 °C durante la noche y la mezcla se vertió en salmuera (400 ml) y se añadió DCM (500 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite que se lavó con DCM (500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (fase móvil: DCM/MeOH 100/0 hasta 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, se lavaron con acetonitrilo (20 ml, dos veces) para dar el producto intermedio 8Z como un sólido de color marrón pálido (12 g, 93 %).
Síntesis del producto intermedio 88:
A una mezcla de magnesio (9,77 g, 406,96 mmol) en THF (170 ml) se añadieron cantidades catalíticas de I2 en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota bromuro de (1,3-dioxan-2-iletil) (31,75 g, 162,78 mmol). La mezcla de reacción se enfrió periódicamente en un baño de agua a temperatura ambiente para evitar el exceso de reflujo. La mezcla se agitó a ta durante 1 h y, a continuación, se enfrío a -65 °C. Se añadió gota a gota una solución del producto intermedio87(12,6 g, 27,13 mmol) en THF (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -65 °C durante 1 h y, a continuación, a ta durante una noche. Se añadió una solución saturada de NH4Cl (120 ml) y acetato de etilo (200 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite que se lavó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El compuesto crudo se lavó con acetonitrilo (20 ml, dos veces) y se secó para dar el producto intermedio88como un sólido marrón (12 ,6 g, 80 %).
Síntesis del intermedio 89:
El producto intermedio88(0,35 g, 0,603 mmol) se añadió lentamente a una mezcla de TFA (2,66 ml, 34,8 mmol) y agua (0,14 ml) para mantener la temperatura por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadió trietilsilano (0,963 ml, 6,028 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a ta durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se realizó una purificación mediante LC preparativa (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm, 4 g, fase móvil: DCM /MeOH/NH4OH 95/5/1 a 90/10/1). Las fracciones puras se evaporaron para dar el producto intermedio89(0,2 g, 82 %).
Síntesis del intermedio 90:
Se añadió carbonato de sodio (0,41 g, 3,88 mmol) a una solución del producto intermedio86(1 g, 1,94 mmol), éster de pinacol del ácido 2-fluoropiridin-4-borónico (0,52 g, 2,33 mmol) en agua (1,75 ml) y 1,4-dioxano (18,7 ml). La mezcla se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 5 min, a continuación, se añadió PdCh(dppf) (0,158 g, 0,194 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se realizó una purificación mediante LC preparativa (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm, 12 g, Grace, fase móvil: DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0 a 90/10/1). Las fracciones puras se evaporaron para dar el producto intermedio90(0,66 g, 90 %).
El siguiente intermedio se preparó mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 92:
El producto intermedio 5 (7,39 g, 27,46 mmol) y tamices moleculares 4 A (3,6 g) se añadieron a [(2-aminoetoxi)metil]tributil estannano (10 g, 27,46 mmol) en DCM (95 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 6 h, se filtró sobre Celite® y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar la imina. Se añadió (R,R)-2,2’-isopropilidenobis(4-fenil-2-oxazolina) (1,84 g, 5,5 mmol) en una porción a una suspensión de triflato de cobre (II) en hexafluoroisopropanol (50 ml). A esta mezcla se añadió la imina en hexafluoroisopropanol (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. Se añadió 1 N de NaOH, la mezcla se agitó y se extrajo con DCM, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se realizó una purificación mediante LC preparativa (fase estacionaria: SiOH 35-40 pm. 330 g de interquim, fase móvil: 100% de DCM a 50/50 de DCM/AcOEt). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasthasta sequedad (8,5 g, 95 %). Ambos enantiómeros se separaron mediante SFC quiral (fase fija: CHIRa LpAK AD-H 5 pm 250*30 mm, fase móvil: 70 % de CO2, 30 % de iPrOH (0,3 % de iPrNH2)) produciendo 1,86 g de enantiómero A (20,8 %, [a]d: 7,05° (589 nm, c 0,19 % p/v, DMF, 20 °C) y 4,63 g de enantiómero B (producto intermedio 92, 51,7 %, .[a]d: - 76,67° (589 nm, c 0,27 p/v %, DMF, 20 °C).
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 96:
Una mezcla de éster de pinacol del ácido 2-aminopiridina-5-borónico (1,2 g, 5,45 mmol), producto intermedio 92 (1,44g,4,41mmol), Pd(PPh<3>)<4>(0,51 g, 0,44 mmol), Na<2>CO<3>(1,4 g, 13,2 mmol) en Me-THF (50 ml) y agua (5 ml) se calentó en N<2>en un tubo sellado a 85 °C durante 15 horas. Se añadieron H<2>O, K<2>CO<3>y AcOEt; se extrajo la capa orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH 30 |jm, Interchim, gradiente de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de CH<3>OH, 0,1 % de NH4OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo el producto intermedio96(1,24 g, 83 %). El siguiente intermedio se preparó mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 98:
Una mezcla del producto intermedio 92 (0,28 g, 0,86 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,261 g, 1 mmol), PdCl2(dppf) (0,045 g, 0,05 mmol), acetato de potasio (0,252 mg, 2,6 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se agitó a 120 °C utilizando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía de 0 y 400 W durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite®, se añadió H2O al filtrado, el filtrado se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se utilizó el compuesto 98 para el siguiente paso.
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 102:
Sulfato de magnesio (3,94 g, 32,7 mmol) y el producto intermedio5(4 g, 14,86 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución agitada de benhidrilamina (2,64 ml, 14,86 mmol) en DCM (52 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad, se secó al vacío y se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 103:
El producto intermedio102(1,079 g, 2,48 mmol) se disolvió en THF (17 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78 °C. Una solución 1 M de terc-butóxido de potasio en THF seco (334,6 ml, 2,98 mmol) se añadió gota a gota (cambiando de color a violeta). Después de 30 minutos, se añadió rápidamente 1,1-bis(yodometil)ciclopropano (2,4 g, 7,45 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C, después se calentó a temperatura ambiente (después de 5 minutos cambió de color a gris) y se agitó durante la noche. Se añadieron agua y DCM, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se eliminó el solvente a presión reducida y el residuo obtenido se secó a alto vacío. Este residuo se disolvió en acetona (10 ml), se añadió 3 M de HCI (3,56 ml, 10,67 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se basificó con Na2CO3 sat. y se extrajo con DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (5 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el solvente a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH: 0-15%). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar producto intermedio103(425 mg, 51 %).
El siguiente intermedio se preparó mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 105:
Se añadieron polvo de zinc (1,21 g, 18,58 mmol) y bromuro de crotilo (0,9 ml, 7,43 mmol) a una solución del producto intermedio5(1 g, 3,42 mmol) en THF (75 ml). Se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de NH4Cl (37,5 ml) a la mezcla anterior y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se acidificó con 2 N de HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano:EtOAc; 0-40 %). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto intermedio105(1,16 g, 94 %).
Síntesis del intermedio 106:
Se añadió trietilamina (0,944 ml; 6,8 mmol) a 0 °C a una solución del producto intermedio105(1,16 g; 3,57 mmol) en DCM (35 ml) en atmósfera de argón. A continuación, se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,414 ml, 5,35 mmol) a la solución anterior y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla se diluyó con agua y las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el solvente a presión reducida. El producto intermedio crudo106obtenido se secó a alto vacío y se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 107:
Se añadió cuidadosamente azida de sodio (0,616 g, 9,48 mmol) a una solución del producto intermedio106(1,53 g, 3,79 mmol) en DMF seca (35 ml) y la mezcla se agitó a 45 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano:EtOAc; 0- 10 %). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto intermedio107(0,929 g, 67 %).
Síntesis del producto intermedio 108 y 109:
Se añadió gota a gota una solución de complejo de sulfuro de dimetilo de borano (0,550 ml, 5,8 mmol) en 2,9 ml de THF seco (solución 2 M) a 0°C a una solución de ciclohexeno (1,18 ml, 11,6 mmol) en 1,7 ml de THF seco. La suspensión blanca resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación, se enfrió a -15 °C y se le añadió gota a gota una solución del producto intermedio107(0,677 g, 1,93 mmol) en THF seco (5,4 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó a esta temperatura durante 3 h. La reacción se inactivó con MeOH a 0 °C y se evaporó hasta sequedad. La mezcla cruda se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución acuosa de 1 M de HCl. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH: 0-15%). Todas las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar una mezcla de los productos intermedios108y109(0,421 g, 67 %) que se separó mediante fase inversa utilizando un sistema semipreparativo GILSON, operado por el software Trilution, equipado con una columna Phenomenex Gemini C18 100A (100 mm de largo x 30 mm de I.D.; partículas de 5 pm) a 25 °C, con un caudal de 20 o 40 ml/min. Una elución en gradiente (método ISO15-AF): [inicio: 85 % de H2O (0,1 % de HCOOH) -15 % de ACN-MeOH; final: 85 % de H2O (0,1 % de HCOOH) - 15 % de ACN-MeOH]. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron parcialmente para eliminar el disolvente orgánico. A continuación, las fracciones se basificaron con una solución acuosa saturada de Na2CO3 y se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, el disolvente se eliminó a presión reducida y se secó a alto vacío para proporcionar el producto intermedio108(0,079 g, 12,6 %) y el producto intermedio109(0,180 g, 28,7 %).
Síntesis del intermedio 110:
A una solución de 6-cloro-3-fluoropicolinato de metilo (1,64 g, 8,65 mmol) en DMSO (10 ml) se añadieron morfolina (0,908 ml, 10,38 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (4,52 ml, 25,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta a lo largo del fin de semana. La mezcla se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el solvente a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano:EtOAc; 0-20 %). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto intermedio110(1,82 g, 82 %).
Síntesis del intermedio 111:
A una mezcla del producto intermedio110(1,7 g, 6,62 mmol) y cloruro de calcio (1,47 g, 13,25 mmol) en etanol (17 ml), se añadió borohidruro de sodio (0,751 g, 19,9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2h a 0°C y 4h a ta. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con una mezcla de heptano/AcOEt (40 %) para dar el producto intermedio111(1,37 g, 90 %).
Síntesis del intermedio 112:
A una solución de producto intermedio111(1,37 g, 5,99 mmol) en DCM seco (30 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (3,81 g, 8,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La reacción se inactivó con Na2S2O3 y se añadió Na2CO3 hasta alcanzar el pH básico. A continuación, se extrajo con DCM, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con una mezcla de heptano/AcOEt (50 %), para producir el producto intermedio112(1,34 g, 99 %).
Síntesis del intermedio 113:
Se añadió gota a gota etóxido de titanio (IV) (4,96 ml, 23,65 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a una solución del producto intermedio112(1,34 g, 5,91 mmol) y 2-metil-2-propanosulfinamida en THF seco (17 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y salmuera. El precipitado resultante se retiró por filtración a través de celite y se lavó con DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con una mezcla de heptano/AcOEt (50 %) para proporcionar el producto intermedio113(1,3 g, 67 %).
Síntesis del intermedio 114:
Se añadió gota a gota bromuro de (1,3-dioxan-2-iletil)magnesio (28,7 ml, 14,37 mmol) a -78 °C a una solución del producto intermedio113(1,58 g, 4,79 mmol) en THF seco (49 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de heptano/AcOEt (60 %) para producir el producto intermedio114(1,82 g, 85 %).
Síntesis del intermedio 115:
El producto intermedio114(2 g, 4,48 mmol) se añadió lentamente a una mezcla de TFA (19,8 ml, 259 mmol) y agua (1,3 ml) para mantener la temperatura por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadió trietilsilano (7,16 ml, 44,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a ta durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, con gradiente en DCM/DCM:MeOH (9:1) (50 %) para producir el producto intermedio115(1,09 g, 88 %).
Síntesis del intermedio 116:
Se añadieron polvo de zinc (1,27 g, 19,4 mmol) y bromuro de alilo (0,67 ml, 7,75 mmol) a una solución de 5-bromo-2-(morfolin-4-il)piridina-3-carbaldehído (1,05 g, 3,9 mmol) en THF (75 ml). NH4Cl (solución ac. sat., 39 ml) se añadió gota a gota a la mezcla anterior y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se acidificó con 2 N de HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano:EtOAc; 0-40 %) para producir el producto intermedio116(1,09 g, 89 %).
Síntesis del intermedio 117:
Se añadió trietilamina (0,922 ml; 6,6 mmol) a 0 °C a una solución del producto intermedio116(1,09 g; 3,48 mmol) en DCM (35 ml) en atmósfera de argón. A continuación, se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,404 ml, 5,2 mmol) a la solución anterior y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el solvente a presión reducida. El aceite amarillo obtenido se secó a alto vacío y se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 118:
Se añadió cuidadosamente azida de sodio (0,429 g; 6,6 mmol) a una solución del producto intermedio117(1,29 g; 3,3 mmol) en DMF seca (25 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml)y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano:EtOAc; 0-10 %) produciendo el producto intermedio118(0,72 g, 64 %).
Síntesis del intermedio 119:
Se añadió gota a gota una solución de complejo de sulfuro de dimetilo de borano (0,6 ml, 6,1 mmol) en THF seco (solución 2 M, 3 ml) a 0°C a una solución de ciclohexeno (1,2 ml, 12,2 mmol) en THF seco (2 ml). La suspensión blanca resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación, se enfrió a -15 °C y se añadió gota a gota una solución del producto intermedio118(0,691 g, 2,04 mmol) en THF seco (6 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a durante la noche a esta temperatura. La reacción se inactivó con MeOH a 0 °C, la mezcla se evaporó hasta sequedad y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM: MeOH; 0-15 %) produciendo el producto intermedio119(0,47 g, 71 %).
Síntesis del intermedio 120:
A una solución del producto intermedio81. (0,335 g, 0,53 mmol, 80 % de pureza) en metanol (20 ml) se añadió Pd/C al 10 % en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Una vez completada la reacción, el catalizador se eliminó por filtración en Celite® y se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el producto intermedio120(0,232 g, 60 %, 70 % de pureza).
Síntesis del intermedio 121:
Una mezcla de producto intermedio18(13,45 g, 42,7 mmol), producto intermedio21. (19,3 g, 42,7 mmol), PdCh(dppf) (3,49 g, 4,27 mmol), carbonato de sodio (13,6 g, 128,1 mmol) en 1,4-dioxano (386 ml) y agua (64 ml) en N2 se calentó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (1000 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (3*300 ml), la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo: de 100/0 a /100). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto intermedio121(15,7 g, 70 %).
Síntesis del intermedio 122:
Una mezcla de producto intermedio121(0,846 g, 1,59 mmol), éster de pinacol del ácido 2,5-dihidrofuran-3-ilborónico (2,43 g, 3,18 mmol), PdCh(dppf) (0,130 g, 0,159 mmol) y carbonato de sodio (0,506 g, 4,77 mmol) en 1,4-dioxano (42 ml) y agua (8 ml) en N2 se calentó a 95 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (3*50 ml), la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: de 100/0 a /100) seguido de HPLC preparativa (Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 pm); agua (hidróxido de amoniaco al 0,05 % v/v) y MeCN: de 55/45 a 25/75). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto intermedio122(0,39 g, 47 %).
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 129:
Una mezcla del producto intermedio128(0,15 g, 0,272 mmol), Pd/C al 10 % (0,15 g, 0,272 mmol) en MeOH (3 ml) se hidrogenó a 5 bares de presión a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con DCM/MeOH y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante LC preparativa (12 g de SiOH, 40 |jm, irregular, fase móvil: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0 a 90/10/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo 0,017 g del producto intermedio129(11 %).
El siguiente intermedio se preparó mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 131:
A una solución del producto intermedio121(0,2 g, 0,39 mmol), tris(trimetilsilil)silano (0,145 g, 0,584 mmol), [Ir(dtbbpy)(ppy)<2>]PF<6>(0,035 g, 0,039 mmol), carbonato de sodio (0,124 g, 1,17 mmol), 6-bromo-2-oxaspiro[3,3]heptano (0,138 g, 0,779 mmol) en DME (3,5 ml) se añadió una solución de complejo de éter dimetílico de etilenglicol y cloruro de níquel (II) (4,3 mg, 0,02 mmol) y 4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina (5,3 mg, 0,02 mmol) en DME (1,5 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y se irradió en luz azul en un dispositivo Hepatochem durante 20 horas (fotorreactor Hepatochem - irradiado con una lámpara Cree de 18 W). Se añadió agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 40 jm , 12 g, de 100 % de DCM a 95 % de Dc M/5 % de MeOH/0,1 % de NH<4>OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto intermedio131(0,094 g, 45 %).
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante un procedimiento análogo:
Síntesis del intermedio 133:
Una mezcla del producto intermedio83(0,25 g, 0,589 mmol), persulfato de amonio (0,205 g, 0,898 mmol), (Ir[dF(CF<3>)ppy]2(dtbpy))PF<6>(10 mg, 0,009 mmol) y trifluorometanosulfinato de sodio (0,14 g, 0,897 mmol) en DMSO (12,5 ml) se irradió con una lámpara Kessil durante 5 horas. La solución se vertió en H<2>O, a continuación, se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (12 g de SiOH, 40 pm, Buchi, gradiente de 100 % de DCM a 90 % de DCM, 10 % de CH<3>OH , 0,1 % de NH4 OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasthasta sequedad. Se realizó otra purificación mediante LC preparativa (12 g de SiOH, 15 pm, Buchi, gradiente de 100 % de D<c>M a 90 % de DCM, 10 % de MeOH, 0,1 % de NH4OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo el producto intermedio133(0,064 g, 22 %).
Síntesis del intermedio 134:
Se añadió gota a gota cloruro de alilmagnesio (12 ml, 20,5 mmol) a una solución del producto intermedio10(1,9 g, 5,1 mmol) en THF (55 ml) a -70 °C, en N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se vertió en H2O y NH4CL La fase acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad, produciendo el producto intermedio134(2,07 g, 98 %).
Síntesis del intermedio 135:
Se añadió lentamente 3 M de HCl (35 ml) a una solución del producto intermedio134(2,07 g, 5 mmol) en THF (18 ml) a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y la fase acuosa se basificó mediante la adición de carbonato potásico, después se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad, produciendo el producto intermedio135(1,6 g, cuant.).
Síntesis del intermedio 136:
Una mezcla del producto intermedio135(1,6 g, 5,2 mmol) y Et3N (2,9 ml, 20,9 mmol) en DCM (25 ml) se enfrió a 5 °C; Se añadió anhídrido acético (1,45 ml, 15,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. Se añadieron agua y carbonato de potasio y la capa orgánica se extrajo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (12 g de SiOH, 15 pm, Interchim, gradiente de 10o % de DCM a 90 % de DCM, 10 % de MeOH, 0,1 % de NH4OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo el producto intermedio136(1,55 g, 85 %).
Síntesis del intermedio 137:
Se añadió yodo (10,8 g, 42,6 mmol) a una solución del producto intermedio136(5 g, 14,2 mmol) en THF (40 ml) y agua (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora, a continuación, se vertió en una solución saturada de NaHCO<3>. La fase acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de Na<2>S<2>O<3>, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (80 g de SiOH, 35-40 pm, GraceResolv, gradiente de 100 % de DCM a 90 % de D<c>M, 10 % de CH<3>OH, 0,1 % de NH<4>OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo el producto intermedio137(2,21 g, 42 %).
Síntesis del intermedio 138:
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,56 g, 16,3 mmol) a una solución del producto intermedio137(2 g, 5,43 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,133 g, 1,09 mmol) en DCM (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días, se vertió en agua. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasthasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (12 g de SiOH, 35-40 pm, GraceResolv, gradiente de 100 % de DCM a 95 % de DCM, 5 % de CH3OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo el producto intermedio138(2,19 g, 86 %).
Síntesis del intermedio 139:
Se añadió lentamente 1 M de NaOH (5 ml; 5 mmol) a una mezcla del producto intermedio138(2,1 g; 4,5 mmol) en MeOH (25 ml) a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El MeOH se evaporó a temperatura ambiente y el residuo se recolectó con agua y, a continuación se neutralizó con 1 N de HCl. El insoluble se filtró y se secó, produciendo el producto intermedio139(1,92 g, cuantitativo).
Síntesis del intermedio 140:
Se añadió gota a gota DMSO (0,5 ml, 7 mmol) al cloruro de oxalilo (1,76 ml, 3,52 mmol) en DCM (5 ml) a -78 °C, la solución se agitó durante 10 min, a continuación, se añadió gota a gota el producto intermedio139(0,5 g, 1,17 mmol) en DCM (5 ml) y la reacción se agitó a -50 °C durante 30 min. Tras la adición gota a gota de Et<3>N (1,5 ml, 10,8 mmol), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se vertió en NH<4>Cl y H<2>O. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (24 g de SiOH, 35-40 pm, GraceResolv, gradiente de 100 % de DCM a 95 % de DCM, 5 % de CH<3>OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo el producto intermedio140(0,312 g, 63 %).
Síntesis del intermedio 141:
Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (0,31 ml, 2,19 mmol) a una solución del producto intermedio140(0,31 g, 0,73 mmol) en DCM (6 ml) a -70 °C en N2. La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, se enfrió a -70 °C, a continuación, se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (0,31 ml, 2,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y la fase acuosa fue carbonato potásico basificado. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (12 g de SiOH, 35-40 pm, GraceResolv, gradiente de 100 % de DCM a 95 % de DCM, 5 % de CH<3>OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo el producto intermedio141(0,3 g, 92 %).
Síntesis del intermedio 142:
Una mezcla de producto intermedio18(0,233 g, 0,74 mmol), producto intermedio141(0,3 g, 0,67 mmol), PdCh(dppf) (0,071 g, 0,087 mmol), carbonato de sodio (0,143 g, 1,34 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) en N<2>se calentó a 90 °C durante 8 horas. Se añadieron agua y carbonato potásico. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (24 g de SiOH, 35-40 pm, GraceResolv, gradiente de 100 % de DCM a 90 % de d Cm , 10 % de CH<3>OH, 0,1 % de NH4OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo el producto intermedio142(0,225 g, 92 %).
Síntesis del intermedio 143:
Una mezcla del producto intermedio121(300 mg, 0,58 mmol), cianuro de zinc (316 mg, 2,7 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(67,5 mg, 0,06 mmol) en DMF (2,9 ml) se agitó en un aparato Biotage a 140 °C durante 45 min. Se añadió agua y AcOEt, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se realizó una purificación mediante LC preparativa (fase estacionaria: SiOH irregular, 40 pm, 25 g, fase móvil: 98/2 a 90 % de DCM, 10 % de CH<3>OH, 0,1 % de NH<4>OH), produciendo el producto intermedio143(0,2 g, 74 %).
Síntesis del intermedio 144:
El producto intermedio5(0,5 g, 1,86 mmol) y tamices moleculares 4 A (0,1 g) se añadieron a SLAP TM (0,38 g, 2,32 mmol) en DCM (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h, se filtró sobre celite<©>, el filtrado se evaporó hasta sequedad para proporcionar la imina que se añadió a una solución de [Ir(dtbbpy)(ppy)<2>]PF<6>(17 mg, 0,0186 mmol), trifluorometanosulfonato de cobre (II) (0,67 g, 1,86 mmol) y trifluorometanosulfonato de bismuto (III) (0,612 g, 0,93 mmol) en MeCN (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h en luz azul (34 W -fotorreactor Hepatochem - irradiado con una lámpara Kessil). La mezcla de reacción se vertió en H<2>O y K<2>CO<3>y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (fase estacionaria: SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, GraceResolv, gradiente de 100% de heptano a 50 % de heptano, 50 % de AcOEt). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo el producto intermedio144(0,4 g, 63 %).
Síntesis del intermedio 145:
Se añadió de forma fraccionada m-CPBA (0,221 g; 0,85 mmol) al producto intermedio144(0,291 g; 0,85 mmol) en DCM (12 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron H2O y K2CO3 y la mezcla se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad, produciendo el producto intermedio145(0,3 g, 98 %).
Síntesis del intermedio 146:
Se añadió bromuro de metilmagnesio (1,4 M en THF, 3,8 ml, 5,35 mmol) a 0 °C a una solución del producto intermedio5(1,2 g, 4,46 mmol) en THF seco (8 ml) en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice gradiente de n-heptano/acetato de etilo de 100/0 a 65/35). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron in vacuo para proporcionar el producto intermedio146(1,18 g, 93 %).
Síntesis del intermedio 147:
Se añadió óxido de manganeso (8,45 g, 86,6 mmol) a una solución del producto intermedio146(1,18 g, 4,13 mmol) en DCM (20 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con DCM y MeOH. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (heptano:EtOAc; 0 - 50 %). Las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar el producto intermedio147(0,51 g, 44 %).
Síntesis del intermedio 148:
Se añadió tribromuro de tetra-n-butilamonio (1,6 g, 3,31 mmol) a una solución del producto intermedio147(0,94 g, 3,31 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La reacción se agitó a ta durante 2 horas. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se redisolvió en EtOAc. La solución se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano:EtOAc; 0-35%). Todas las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar el producto intermedio148(1,14 g, 95 %).
Síntesis del intermedio 149:
El producto intermedio148(0,6 g, 1,66 mmol) se disolvió en formamida (3 ml) y la reacción se agitó durante 11 h a 165 °C. La mezcla obtenida se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 20 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc, gradiente: 0-70% de EtOAc). Todas las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar el producto intermedio149(0,250 g, 49 %).
Síntesis del intermedio 150:
A una solución del producto intermedio5(0,6 g, 2,23 mmol) en DMF (20 ml) se añadió oxona (0,75 g, 2,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 48 horas. Se utilizó 1 N de HCl para disolver las sales y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 N de HCl (x 3) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se redujo a presión. La mezcla cruda se purificó por cromatografía ultrarrápida utilizando heptano/acetato de etilo 0% a 100% como gradiente. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron, produciendo el producto intermedio150(0,46 g, 66 %).
Síntesis del intermedio 151:
A una solución del producto intermedio150(0,46 g, 1,48 mmol) en THF seco (20 ml) se añadió de forma fraccionada 1,1-carbonilimidazol (0,36 g, 2,22 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Se añadió una solución de hidróxido de amonio (0,91 g/ml, 11,4 ml, 74 mmol) y la reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5x30 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando heptano/acetato de etilo 0 % a 100 % como gradiente. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para proporcionar el producto intermedio151(0,349 g, 82 %).
Síntesis del intermedio 152:
Una solución del producto intermedio151(0,27 g, 0,95 mmol) en DMF-DMA (3,4 ml, 25,6 mmol) se agitó y se calentó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se usó directamente en la siguiente reacción.
Síntesis del intermedio 153:
A una solución del producto intermedio152(0,32 g, 0,95 mmol) en AcOH (1,68 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (0,101 ml, 2,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó y e calentó a 120 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con dietil éter, se filtró y el sólido se secó a alto vacío, produciendo el producto intermedio150(0,3 g, cuant.).
Síntesis del intermedio 154:
Se añadió dimetil(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (0,4 g, 2,68 mmol) a una mezcla del producto intermedio5(0,6 g, 2,23 mmol) y carbonato de potasio (0,62 g, 4.46 mmol) en metanol (30 ml). La mezcla se agitó a ta durante 4 h. El metanol se evaporó in vacuo. Se añadió una solución acuosa semisaturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (x4). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de heptano/EtOAc de 100:0 a 80:20), produciendo el producto intermedio154(0,45 g, 76 %).
Síntesis del intermedio 155:
Se añadieron el producto intermedio154(0,25 g, 0,943 mmol) y yoduro de cobre (9 mg, 0,047 mmol) en un vial que se selló con un tabique con tapón de rosca. Se rellenó con nitrógeno (3 veces), a continuación, se añadió azida de trimetilsililo (0,19 ml, 1,41 mmol) mediante jeringa, seguida de la adición de DMF/MeOH (4/1) (2 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 10 h. Los disolventes se evaporaron y la mezcla se diluyó en agua y AcOEt. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de heptano/AcOEt de 100:0 a 85:15), produciendo el producto intermedio155(0,15 g, 52 %).
Síntesis del intermedio 156:
Una mezcla del producto intermedio58(0,52 g) y una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 8 ml) en dioxano se agitó a ta durante la noche. Los disolventes se evaporaron in vacuo y el producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 157:
Se añadió trietilamina (0,51 ml, 3,67 mmol) a una mezcla del producto intermedio156(0,427 g, 1,47 mmol) y anhídrido acético (0,15 ml, 1,62 mmol) en DCM (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche. Los disolventes se evaporaron y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, gradiente: DCM/DCM-MeOH (9:1) de 100/0 a 0/100 %, produciendo el producto intermedio157(0,41 g, 90 %).
Síntesis del intermedio 158:
Se añadió carbonato de sodio (139 mg, 1,31 mmol) a una solución del producto intermedio157(0,243 g, 0,66 mmol), el producto intermedio62(0,3 g, 0,66 mmol) en agua (2 ml) y 1,4-dioxano (12 ml). La mezcla se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 5 min, a continuación, se añadió PdCh(dppf) (27 mg, 0,033 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió agua y AcOEt. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/DCM:MeOH (4:1) de 100/0 a 0/100). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 0,252 g del producto intermedio158(53 %, 75 % de pureza).
Síntesis del intermedio 159:
A una solución del producto intermedio158(0,252 g, 0,35 mmol, 75 % de pureza) en metanol (15 ml) se añadió 10 % Pd/C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Una vez completada la reacción, el catalizador se retiró por filtración sobre celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto intermedio159(0,205 g, 97 %, 90 % de pureza).
Síntesis del intermedio 160:
Una mezcla del producto intermedio30(0,1 g, 0,187 mmol), Pd/C (10 mg, 0,094 mmol) en MeOD (10 ml) se deuteró con D2 (1 atm) a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo y se agitó durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite<®>y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (12 g de SiOH, 30 pm, Interchim, gradiente de 100 % de DCM a 90 % de DCM, 10 % de CH3OH, 0,1 % de NH<4>OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo el producto intermedio160(0,067 g, 71 %).
Síntesis del intermedio 161:
Una mezcla de éster de pinacol del ácido 2,6-dicloropiridina-4-borónico (1 g, 3,65 mmol), Pd/C (0,194 g, 1,82 mmol) en MeOD (20 ml) se deuteró con D2 (1 atm) a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo y se agitó durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se evaporó hasta sequedad y se utilizó directamente en la siguiente en el siguiente paso.
Síntesis del intermedio 162:
Una mezcla del producto intermedio27(0,5 g, 1 mmol), producto intermedio161(0,516 g, 2,5 mmol), carbonato de sodio (0,21 g, 2 mmol), PdCh(dppf) (0,04 g, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se calentó a 90 °C en N<2>durante 3 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se vertió en agua y carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (12 g de SiOH, 35-40 pm, GraceResolv, gradiente de 100 % de DCM a 88 % de DCM, 12 % de CH<3>OH , 0,1 % de NH4OH), produciendo el producto intermedio162(0,204 g, 41 %).
Síntesis del intermedio 163:
A una solución de bencenometanamina, 5-amino-N,N-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) (6,82 g, 26,75 mmol) en HBr (48 % en agua, 2 ml) enfriada en un baño de hielo, se añadió gota a gota nitrito de sodio (2,03 g, 29,42 mmol) en agua. La mezcla se agitó durante 30 min a 0-4 °C. Después, esta mezcla se añadió gota a gota a una solución de bromuro de cobre (2,12 g, 14,71 mmol) en HBr (48 % en agua, 5,5 ml) enfriada en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas, después se vertió en NaOH acuoso (10 mol/l, 200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml*5). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: gasolina/acetato de etilo=100 :0-2 :1 ) produciendo el producto intermedio163(6,02 g, 76,6 %) como un sólido blanco.
Síntesis del intermedio 164:
Una mezcla del producto intermedio163(1,5 g, 5,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,5 g, 6,1 mmol), PdCh(dppf) (0,267 g, 0,3 mmol) y acetato de potasio (1,5 g, 15,3 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a 120 °C utilizando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía de 0 y 400 W durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró sobre celite y se añadió agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en DIPE/pentano, el precipitado se filtró (derivados del catalizador) y el filtrado se evaporó y se utilizó como tal para el siguiente paso.
Síntesis del intermedio 165:
En un tubo sellado, una mezcla del producto intermedio164(1,75 g, 5,1 mmol), 3-bromo-5-yodopiridin-2-amina (1,5 g, 5,1 mmol), carbonato de sodio (1,6 g, 15,2 mmol), PdCh(dppf) (0,415 g, 0,51 mmol) en 1,4-dioxano (22,6 ml) y agua (5,3 ml) se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se vertió en H<2>O y carbonato de potasio y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (fase estacionaria: irregular, 15-40 pm, 80 g, Merck, fase móvil: 0,4 % de NH<4>OH, 96 % de DCM, 4 % de MeOH), produciendo el producto intermedio165(0,685 g, 35 %).
El intermedio 166 se preparó partiendo del intermedio 165 y siguiendo un protocolo de reacción análogo al usado para el intermedio 158.
Síntesis del intermedio 167:
Una mezcla del producto intermedio5(0,4 g, 1,49 mmol) y metilamina (solución acuosa, 0,129 ml, 1,49 mmol) en MeOH (5 ml) y ácido acético (cinco gotas) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió triacetoxiborohidmro de sodio (0,945 g, 4,46 mmol) a la mezcla resultante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron 1 eq de metilamina (0,130 ml) y 1,5 eq de triacetoxiborohidruro de sodio (470 mg) a la mezcla de reacción que se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó al vacío y se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/(diclorometano/metanol 9: 1) gradiente 100/0 a 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 0,15 g del producto intermedio167(0,15 g, 35 %).
Síntesis del intermedio 168:
Se añadió carbonato de sodio (2,36 g, 22,24 mmol) a una solución del producto intermedio163(3,35 g, 11,12 mmol) y 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de metilo (4,02 g, 14,5 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (12 ml). La mezcla se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 5 min, a continuación, se añadió PdCh(dppf) (0,455 g, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua (20 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano/EtOAc: 0-40 %). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto intermedio168(3,3 g, 79 %).
Síntesis del intermedio 169:
Se añadió hidróxido de litio (1,09 g, 17,9 mmol) a una solución del producto intermedio168en metanol (12 ml) y agua (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 14 horas. El metanol se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se desechó, la capa acuosa se acidificó con HCl 6 N y se extrajo con EtOAc (10 x 20 ml). La capa orgánica y la capa acuosa se filtraron a presión reducida para obtener un sólido marrón lavado con DCM y secado para producir el producto intermedio169(1,05 g, 65 %).
Síntesis de los compuestos finales
Preparación del comp. 1 (1.° enfoque)
Síntesis del Comp.1:
Una mezcla del producto intermedio18(21,7 g, 67,4 mmol), producto intermedio14(16,04 g, 51,7 mmol), PdCh(dppf) (6,78 g, 8,3 mmol) y carbonato de sodio (11 g, 103,4 mmol) en 1,4-dioxano (800 ml) y agua (80 ml) en N<2>se calentó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadieron agua y carbonato de potasio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH, 30-40 pm, GraceResolv, de 100% de DCM a 80% de DCM/20 % de MeOH/1 % de NH<4>OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar elcomp. 1, que se purificó adicionalmente en múltiples lotes mediante LC preparativa (fase estacionaria: SiOH irregular, 40 pm, 300 g, fase móvil: 96 % de DCM, 4 % de MeOH, 0,5 % de NH<4>OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar elcomp. 1(15,3 g, 71 %). Elcomp. 1se recolectó en acetonitrilo, se calentó a 50 °C durante 15 minutos, se enfrió. El compuesto se eliminó por filtración y se secó, produciendo 11,5 g decomp. 1(53 %) como un polvo blanquecino.[a]<d>: - 42,22° (589 nm, c 0,27 p/v %, DMF, 20 °C); m.p. = 218 °C (DSC).
El siguiente compuesto se preparó mediante un procedimiento análogo:
Preparación del comp. 1 (2.° enfoque)
Síntesis del Comp.1:
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (13 ml, 0,17 mol) a una solución del producto intermedio29(3,1 g, 6 mmol) en DCM (80 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se vertió en agua y se basificó con carbonato de potasio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (4o g de SiOH, 30 pm, Interchim, de 100 % de DCM a 80 % de DCM/20 % de MeOH/1 % de NH<4>OH). Se obtuvieron dos fracciones: F1 = 2 g y F2 = 0,5 g. F1 se cristalizó en acetonitrilo, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar F3. El filtrado y el F2 se combinaron y se purificaron mediante LC preparativa (40 g de SiOH, 30 pm, Interchim, de 100 % de DCM a 80 % de DCM/20 % de MeOH/1 % de NH<4>OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar F4 = 0,75 g. Se combinaron F4 y F3, se recogieron en DCM y una solución de carbonato de potasio al 10 %. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y fue evaporada hasta sequedad. El compuesto se cristalizó en acetonitrilo, se filtró y se secó para dar 1,54 g del comp. 1 (62%).[a]<d>: - 35,95° (589 nm, c 0,194 p/v %, DMF, 20 °C); m.p. = 218 °C (DSC).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente se han preparado mediante un protocolo de reacción análogo como se utilizó para la síntesis del comp. 1 (1.° enfoque).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente se han preparado mediante un protocolo de reacción análogo como se utilizó para la síntesis del comp. 1 (2.° enfoque).
Síntesis del comp. 68 :
Se añadió carbonato de sodio (119 mg, 1,12 mmol) a una solución del producto intermedio89(200 mg, 0,497 mmol), éster de pinacol del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-borónico (124 mg, 0,6 mmol) en agua (1,16 ml) y 1,4-dioxano (5,8 ml). La mezcla se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 5 min, a continuación, se añadió PdCh(dppf) (34 mg, 0,041 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió agua y AcOEt. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (12 g de SiOH, 15 40 |jm, 80 g, Interchim, fase móvil: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0 a 90/10/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 80 mg delcomp.68 (39 %) que se recolectó en Et2O. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, produciendo 53 mg delcomp.68 (26 %).
Síntesis del comp.76:
Una mezcla del producto intermedio164(0,119 g, 0,345 mmol), 5-bromo-3fenilpiridina-2-amina (0,08 g, 0,321 mmol), PdCh(dppf) (0,028 g, 0,0345 mmol) y carbonato de sodio (0,11 g, 1,034 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,4 ml) en un tubo sellado se agitó a 120 °C utilizando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua y carbonato de potasio, se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (24 g de SiOH, 30 pm, Interchim, gradiente de 100 % de DCM a 90 % de DCM, 10 % de CH<3>OH, 0,1 % de NH4OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se eliminó por filtración y se secó, produciendo elcomp. 76(0,028 g, 21 %). m.p. = 173 °C (Kofler).
Síntesis del comp. 77:
Una mezcla del producto intermedio165(0,100 g, 0,26 mmol), 4-(tributilestanil)pirimidina (0,114 g, 0,307 mmol), yoduro de cobre (11,7 mg, 0,062 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(0,021 g, 0,018 mmol) y cloruro de litio (0,016 g, 0,384 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a 130 °C en un microondas Biotage durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (40 g de SiOH, 95 % de DCM, 5 % de CH<3>OH, 0,1 % de NH<4>OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo elcomp. 77(0,051 g, 51 %).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente se han preparado mediante un protocolo de reacción análogo como se describe para la preparación del producto intermedio 27:
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente se han preparado mediante un protocolo de reacción análogo al de la preparación del producto intermedio 64:
Síntesis del comp. 94:
Se añadió carbonato de sodio (0,402 g, 3,79 mmol) a una solución delcomp. 79(0,82 g, 1,90 mmol), éster de pinacol del ácido 2-fluoropiridina-4-borónico (0,508 g, 2,28 mmol) en agua (1,8 ml) y 1,4-dioxano (18 ml). La mezcla se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 5 min, a continuación, se añadió PdCh(dppf) (0,085 g, 0,104 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 6 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en agua y K2CO3. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (40 g de SiOH, 15 pm, Interchim, fase móvil: DCM/MeOH/N^OH 100/0/0 a 90/10/0,1) Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El compuesto se recolectó en diisopropil éter, se agitó, se filtró y se secó, produciendo elcomp. 94(0,735 g, 85 %).
[a]d - 82,7° (589 nm, c 0,22 p/v %, DMF, 20 °C).
Síntesis del comp. 95:
A una solución del producto intermedio120(0,240 g, 0,331 mmol) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2,54 ml) en un baño de hielo. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó in vacuo y la mezcla cruda se neutralizó con NaHCO<3>hasta alcanzar el pH básico. Los disolventes se evaporaron in vacuo y el producto crudo se purificó por fase inversa: Columna: Marca Phenomenex; Tipo Gemini; I.D. (mm) 100 x 21,2; Tamaño de partícula 5um (C18). Método: de 81 % de H<2>O (NH<4>HCO<3>25 mM de NH<4>HCO<3>) - 19 % de (ACN: MeOH 1:1) a 45 % de H<2>O (25 mM de NH<4>HCO<3>)- 55 % de (ACN: MeOH 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron in vacuo. El sólido se lavó con acetonitrilo y se evaporó a alto vacío tres veces a 60 °C hasta que apareció un sólido blanco para dar elcomp. 95puro (0,062 g, 45 %). [a]<d>: -19,3° (589 nm, c 0,13 % p/v, metanol, 23 °C) m-p. = 223 °C (Mettler Toledo MP50)
El compuesto enumerado en la tabla siguiente se preparó mediante un protocolo de reacción análogo:
Síntesis del comp. 97:
Una mezcla delcomp. 47(0,324 g, 0,709 mmol), Pd/C al 10 % (0,3 g, 0,282 mmol) en THF (10 ml) se hidrogenó a 10 bares de presión a 55 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con DCM y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante LC preparativa (12 g de SiOH, 40 |jm, irregular, fase móvil: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/1 a 90/10/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El compuesto se recolectó en diisopropil éter, se agitó, se filtró y se secó, produciendo elcomp. 97(0,08 g, 25 %). [a]d: - 30,71° (589 nm, c 0,28 p/v %, DMF, 20 °C).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente se han preparado mediante un protocolo de reacción análogo:
Síntesis del comp. 103:
El producto intermedio90(1,45 g, 3,84 mmol) y tamices moleculares 4 A (0,2 g) se añadieron a SLAP TM (0,78 g, 4,8 mmol) en DCM (16 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h, se filtró sobre celite<©>. El filtrado se evaporó hasta sequedad para proporcionar la imina que se añadió a una solución de [Ir(dtbbpy)(ppy)<2>]PF<6>(35 mg, 0,0384 mmol), trifluorometanosulfonato de cobre(II) (1,39 g, 3,85 mmol) y trifluorometanosulfonato de bismuto(III) (1,26 g, 1,93 mmol) en MeCN (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h en luz azul (34 W - fotorreactor Hepatochem - irradiado con una lámpara Kessil).
La mezcla de reacción se vertió en H<2>O y K<2>CO<3>y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa dos veces (fase estacionaria: SiOH irregular, 15-40 pm, 80 y 40 g, GraceResolv, gradiente de DCM/MeoH/NH<4>OH 98/2/0 a 95/5/0,1). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo elcomp. 103(1,09 g, 63 %).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente se han preparado mediante un protocolo de reacción análogo como se describió para la preparación del comp. 103:
Síntesis del comp. 104:
Una mezcla del producto intermedio 86 (100 mg, 0,28 mmol), SLAP hidropiridopirazina (55 mg, 0,28 mmol), tamices moleculares (30 mg) en DCM (7 ml) se agitó a ta durante 5 h. La imina se separó por filtración sobre celite, el filtrado se evaporó. Se añadieron acetonitrilo (4 ml), trifluorometanol (1 ml) y DCM (3 ml) y, a continuación, el fotocatalizador [Ir(dtbbpy)(ppy)<2>]PF<6>(2,5 mg). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h en luz azul (34 W - fotorreactor Hepatochem - irradiado con una lámpara Kessil). Se añadieron agua y AcOEt, la fase acuosa se extrajo, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó. Se realizó una primera purificación mediante Le preparativa (fase estacionaria: SiOH irregular, 40 pm, 4 g, fase móvil: 98/2 a 90/10/1 DCM/MeOH/NH<4>OH), seguida de una segunda mediante fase inversa (fase estacionaria: columna YMC-actus Triart C18 de 10 pm, 30 x 150 mm, Fase móvil: gradiente de 65 % de NH<4>HCO<3>0,2 %, 35 % de ACN a 25 % de NH4HCO3 (0,2 %, 75 % de ACN), produciendo elcomp. 104(15 mg, 11 %).
Síntesis del comp. 105:
Se añadió de forma fraccionada triacetoxiborohidruro de sodio (0,168 ml, 0,8 mmol) a una mezcla del producto intermedio90(0,150 g, 0,4 mmol), 3-oxetanamina (0,090 g, 1,2 mmol) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. Se añadió agua y la mezcla se basificó con carbonato de potasio. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó hasthasta sequedad. El residuo se purificó mediante LC preparativa (12 g de SiOH, 15 pm, Interchim, gradiente de 100 % de DCM a 90 % de DCM, 10 % de CH<3>OH, 0,1 % de NH<4>OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron hasta sequedad y el compuesto se cristalizó en diisopropil éter, se filtró y se secó para dar elcomp. 105(0,085 g, 49 %).
Los compuestos listados en la tabla siguiente se han preparado mediante un protocolo de reacción análogo:
Síntesis del comp. 109:
Se añadió aminopropanol (0,045 ml, 0,59 mmol) a una solución en agitación del producto intermedio169(0,15 g, 0,422 mmol), DIPEA (0,147 ml, 0,84 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,121 g, 0,63 mmol), HOBt (0,086 g, 0,63 mmol) en DCM (3,2 ml) y DMSO (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. Para completar la reacción, se añadieron 1,5 eq de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 1,5 eq de HOBt, 1,4 eq de aminopropanol, 2 eq de DIPEA. Después de 14 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y DCM (20 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente: 0-100% de DCM-DCM/MeOH (4/1)). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, produciendo elcomp. 109(0,092 g, 52 %). p.f. = 203 °C
Los compuestos listados en la tabla siguiente se han preparado mediante un protocolo de reacción análogo:
Parte analítica
Rotación óptica (or)
Las rotaciones ópticas se midieron a 20 °C o 23 °C en un polarímetro digital Perkin Elmer 341 a A = 589 nm (es decir, línea D de sodio), utilizando una celda de 0,2 ml (l = 1 dm), y se dan como [a]D (concentración en g/100 ml de solvente). LCMS (cromatografía líquida/espectrometría de masas)
Procedimiento general LCMS
La medición de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de LC, una matriz de diodos (DAD) o un detector UV y una columna como se especifica en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (consultar la tabla de métodos a continuación).
El flujo de la columna se llevó al espectrómetro de masas (MS) que se configuró con una fuente de iones de presión atmosférica. Forma parte del conocimiento del experto establecer los parámetros de ajuste (por ejemplo, rango de barrido, tiempo de permanencia...) para obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.
Los compuestos se describen por sus tiempos de retención (Rt) experimentales e iones. Si no se especifica de manera diferente en la tabla de datos, el ion molecular reseñado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera directamente ionizable, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente con el método utilizado.
A continuación en la memoria, “ MSD” significa detector selectivo de masas, “ DAD” detector de matriz de diodos. Tabla: Códigos del método LCMS (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en °C; Tiempo de ejecución (en minutos).
Puntos de fusión
Para un número de compuestos, los puntos de fusión (m.p.) se determinaron con un sistema DSC 1 STARe de Mettler Toledo (método 1) o un Mettler Toledo MP50 (método 2) o un banco Kofler (método 3). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 °C/minuto hasta 350 °C. Los puntos de fusión se dan mediante valores máximos.
Los resultados de las mediciones analíticas se muestran en la tabla 3.
Tabla 3: Tiempo de retención (Rt) en min., pico [M+H]+ (molécula protonada), método LCMS y m.p. (punto de fusión en °C) (n.d. significa que no se ha determinado).
RMN
Algunos experimentos de RMNse realizaron utilizando un espectrómetro Bruker Avance 500 equipado con un cabezal de sonda Bruker BBFO de 5 mm con gradientes z y que funcionaba a 500 MHz para el protón y 125 MHz para el carbono. Los desplazamientos químicos (d) se indican en partes por millón (ppm). Los valores deJse expresan en Hz. Se llevaron a cabo algunos experimentos de RMN utilizando un espectrómetro Bruker Avance III 400 a temperatura ambiente (298,6 K), utilizando bloqueo interno de deuterio y equipado con un cabezal de sonda de doble resonancia inversa (1H, 13C, SEI) con gradientes z y operando a 400 MHz para el protón. Los desplazamientos químicos (d) se indican en partes por millón (ppm). Los valores deJse expresan en Hz.
Tabla 4: Resultados de 1H RMN
Parte farmacológica
Ensayo de la quinasa HPK1
Se produjo una proteína de fusión recombinante que consiste en Hpk1 humana de longitud completa con una etiqueta de glutatión S-transferasa (GST, por sus siglas en inglés) N-terminal en un sistema de expresión de células de insecto/baculovirus. La proteína GST-Hpk1 se purificó a partir de lisados celulares mediante cromatografía de afinidad con glutatión sefarosa. La inhibición de la quinasa se determinó utilizando el kit de ensayo de quinasa ADP Glo™ (Promega, V9101). Los compuestos de prueba se prepararon mediante dilución en serie en dimetilsulfóxido (DMSO, por sus siglas en inglés) y se colocó 0,1 pl de cada dilución en una placa Proxiplate blanca de 384 pocillos (Perkin Elmer, 6008289). Se transfirieron 8 pl de tampón de ensayo de quinasa (40 mM Tris pH 7,5, 2 mM de ditiotreitol (DTT, por sus siglas en inglés), 0,05 % de albúmina de suero bovino, 5 mM de MgCh) que contenía proteína Hpk1 a cada pocillo y se incubó durante 30-45 minutos a temperatura ambiente. La reacción enzimática se inició añadiendo 2 pl de regulador de ensayo de quinasa que contenía 75 pm de ATP. Después de 120 minutos, la reacción se detuvo añadiendo 3 pl de reactivo ADP Glo™ (Promega, V9101) e incubando 45 minutos a temperatura ambiente. Después de añadir 6 pl de reactivo de detección de quinasa (Promega, V9101) e incubar durante al menos 20 minutos a temperatura ambiente, la placa se transfirió a un lector de placas EnVision (Perkin Elmer) para la detección de luminiscencia y se determinaron los valores de IC<50>.
Ensayo de fosforilación de SLP76
La inhibición de Hpk1 en las células se determinó mediante la detección de la fosforilación de SLP76 en S376 en lisados de células HEK293 diseñadas por ingeniería para expresar Hpk1 y SLP76. Se prepararon diluciones seriadas de compuestos de prueba en medio de cultivo celular y se transfirieron 20 pl a cada pocillo de una placa de 96 pocillos que contenía células HEK293 en 180 pl de medio de cultivo. Después de la incubación durante 4 horas a 37 °C/5 % de CO<2>, se retiró el medio de cultivo, las placas se colocaron en hielo y las células se lavaron con medio esencial mínimo frío antes de lisarlas en 90 pl de reactivo de extracción de proteínas de mamíferos frío (Thermo Scientific, 78501) durante 30 minutos en hielo. Los lisados celulares se transfirieron a otra placa de 96 pocillos, se centrifugaron 10 minutos a 3000 rcf (4 °C) y 30 pl se transfirieron a una placa de alta unión de 96 pocillos (MSD, L15XB-3). Después de recubrir durante la noche a 4 °C, se retiró el lisado celular, se lavaron los pocillos con regulador base (TBS, 0,2 % de Tween-20) y se añadió solución de bloqueo (regulador base que contenía 3%de bloqueador A de MSD) a cada pocilio durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó la solución de bloqueo, se lavaron los pocillos con regulador base y se añadió el anticuerpo de detección (SLP76 pS376) en 25 pl de regulador base que contenía 1 % de bloqueador MSD A a cada pocillo. Después de una incubación de 2 horas a temperatura ambiente, se eliminó el anticuerpo de detección, los pocillos se lavaron cuatro veces con regulador base, se añadieron 25 pl de anticuerpo secundario de cabra dirigido contra Ig de conejo marcado con SULFO-TAG (MSD, R32AB-1) en regulador base que contenía 1 % de bloqueador A de MSD a cada pocillo y se dejó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron 4 veces con regulador base, se añadieron 150 pl de regulador de lectura T a cada pocillo y las placas se leyeron en un lector de placas de mesoescala (MSD, por sus siglas en inglés). Los valores de IC<50>se determinaron mediante el ajuste de la curva de las señales electroquimioluminiscentes obtenidas de los lisados de células HEK293 que expresan Hpk1 y SLP76 tratadas con compuestos de prueba en diversas concentraciones menos la señal obtenida de las células HEK293 que expresan solo SLp76.
Tabla: Datos del ensayo de la quinasa HPK1 y del ensayo de fosforilación de SLP76. Comp. n.° significa número del compuesto.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I)
    o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en donde el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace opcional que puede estar presente cuando R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar un heterociclilo aromático monocíclico o bicíclico según se define en la presente memoria; A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH o N; siempre que solo uno de A<1>y A<3>representa N; A<4>representa CH o N; A<5>representa CR<3a>; A<6>representa CH; R<1a>representa hidrógeno; R<1b>representa hidrógeno o CH<3>; R<4a>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>; R<4b>representa hidrógeno, alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, o un heterociclilo no aromático monocíclico unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, conteniendo cada uno 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccioinado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>y Het<c>; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, seleccionadocada uno independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>; siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar junto con el átomo N a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, conteniendo cada uno 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>y Het<c>; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>; en caso de que R<4a>y R<4b>se tomen juntos, R<1a>representa hidrógeno y R<1b>representa hidrógeno; R<2>se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; -C(=O)-NR<8a>R<8b>; -CH<2>-NR<8c>R<8d>; Het<b>; -P(=O)-(alquilo C<1-4>)<2>; -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>; -S(=O)(=NR<x>)-alquilo C<1.4>; alquilo C<1.6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>; y cicloalquenilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano y -O-alquilo C<1-4>; R<3a>representa hidrógeno, halo, R<7>, -O-R<7>, ciano, -C(=0)-NR<6e>R<6f>, Het<a>o fenilo opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C<1-4>, -O-alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>sustituido con un ciano y alquilo C<1-4>sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo; Het<a>representa un heterociclilo monocíclico aromático unido a carbono de 5, 6 o 7 miembros o heterociclilo monocíclico no aromático unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros, conteniendo cada uno 1,2 o 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O u S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático unido a carbono de 6 a 12 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O u S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o no aromático podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>y Het<c>; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>; R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<6e>y R<6f>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OR<5>; y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OR<5>, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de dicho alquilo C<1-4>podrían tomarse juntos para formar cicloalquilo C<3-6>; R<5>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>; R<8a>, R<8c>, y R<8d>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; R<8b>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OH o -O alquilo C<1-4>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con un -OH o -O-alquilo C<1-4>; o R<8a>y R<8b>, o R<8c>y R<8d>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, - C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>y -C(=O)-NR<6a>R<6b>; en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6a>R<6b>; cada Het<c>representa independientemente un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); cada Het<d>representa independientemente un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros unido a un carbono que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O o S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); Het<b>representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría estar sustituido para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, y -C(=O)-NR<6a>R<6b>; en donde dicho heterociclilo no aromático monocíclico o bicíclico podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, y -C(=O)-NR<6a>R<6b>; cada R<7>representa independientemente cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O alquilo C<1-4>y ciano; o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O-alquilo C<1-4>y ciano; cada R<x>representa independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, un N-óxido, o un solvato del mismo. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace opcional que puede estar presente cuando R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico aromático como se define en la presente memoria; A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH o N; siempre que solo uno de A<1>y A<3>representa N; A<4>representa CH; A<5>representa CR<3a>; A<6>representa CH; R<1a>representa hidrógeno; R<1b>representa hidrógeno; R<4a>representa hidrógeno o alquilo C<1-4>; R<4b>representa alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>o un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros unido a carbono que contiene 1, 2 o 3 átomos de oxígeno; o R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O); o un heterociclilo totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y R<7>; siempre que en caso de que R<1b>y R<4b>se tomen juntos, R<4a>representa hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace; o R<4a>y R<4b>se toman juntos para formar junto con el átomo de N al que se unen un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 átomo de N; en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes halo; en caso de que R<4a>y R<4b>se tomen juntos, R<1a>representa hidrógeno y R<1b>representa hidrógeno; R<2>se selecciona del grupo que consiste en ciano; Het<b>; y cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y -O-alquilo C<1-4>; R<3a>representa halo, R<7>, -O-R<7>, ciano, -C(=0)-NR<6e>R<6f>, Het<a>o fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y ciano; Het<a>representa un heterociclilo monocíclico aromático unido a carbono de 5, 6 o 7 miembros o heterociclilo monocíclico no aromático unido a carbono de 4, 5, 6 o 7 miembros, conteniendo cada uno 1,2 o 3 heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O u S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>; o un heterociclilo bicíclico no aromático unido a carbono de 6 a 12 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N u O; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o no aromático podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -NR<6c>R<6d>y Het<c>; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o no aromático podría sustituirse en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>y -C(=O)-R<7>; R<6c>, R<6d>, R<6 e>y R<6f>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con un -OR<5>; R<5>representa hidrógeno; cada Het<c>representa independientemente un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 átomos de nitrógeno; Het<b>representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>; o un heterociclilo no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático podría sustituirse en los átomos de nitrógeno con un total de 1 o 2 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en -S(=O)<2>-R<7>y -C(=O)-R<7>; cada R<7>representa independientemente alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -OH y ciano. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde el enlace punteado hacia R<1b>está ausente; A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH; A<4>representa CH; A<5>representa CR<3a>; A<6>representa CH; R<ib>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo monocíclico totalmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno conteniendo 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O); en donde dicho heterociclilo monocíclico totalmente saturado podría sustituirse en uno de los átomos de carbono con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo y R<7>; siempre que R<4a>represente hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno; R<2>representa Het<b>; R<3a>representa halo, ciano o Het<a>; Het” representa un heterociclilo monocíclico aromático unido a carbono de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O u S; en donde dicho átomo de S podría sustituirse para formar S(=O) o S(=O)<2>; en donde dicho heterociclilo monocíclico aromático podría sustituirse en uno de los átomos de carbono con un sustituyente halo; en donde dicho heterociclilo monocíclico aromático podría sustituirse en un átomo de nitrógeno con R<7>; Het<b>representa un heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 átomo de oxígeno; cada R<7>representa alquilo C<1-4>. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros o un heterociclilo totalmente saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, conteniendo cada uno 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); o un heterociclilo aromático o totalmente saturado bicíclico de 6 a 12 miembros que contiene 1 átomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S; en donde dicho átomo de S opcional podría sustituirse para formar S(=O), S(=O)<2>o S(=O)(=NR<x>); en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría sustituirse en uno o más de los átomos de carbono con un total de 1,2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, CN, halo, R<7>, -O-R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, - C(=O)-R<7>, -NR<6c>R<6d>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>y Het<c>; en donde dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico, aromático o totalmente saturado podría estar sustituido en los átomos de nitrógeno adicionales opcionales con un total de 1 o 2 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en R<7>, -S(=O)<2>-R<7>, -C(=O)-R<7>, -C(=O)-NR<6a>R<6b>, y Het<d>; siempre que R<4a>represente hidrógeno; y R<1a>representa hidrógeno o R<1a>está ausente cuando el enlace punteado hacia R<1b>es un enlace. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el enlace punteado hacia R<1b>está ausente; A<1>representa CH o N; A<2>representa CH; A<3>representa CH; A<4>representa CH; A<5>representa CR<3a>; A<6>representa CH; R<1b>y R<4b>se toman juntos para formar junto con los átomos a los que están unidos
    R4a representa hidrógeno; y R1a representa hidrógeno; R2 representa Hetb; R3a representa halo, ciano o Heta; Het” representa
    Hetb representa tetrahidropiranilo; en particular 4-tetrahidropiranilo. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
ES20711972T 2019-03-26 2020-03-24 Hpk1 inhibitors Active ES3035145T3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962823708P 2019-03-26 2019-03-26
EP19167820 2019-04-08
PCT/EP2020/058081 WO2020193511A1 (en) 2019-03-26 2020-03-24 Hpk1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3035145T3 true ES3035145T3 (en) 2025-08-29

Family

ID=69845447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20711972T Active ES3035145T3 (en) 2019-03-26 2020-03-24 Hpk1 inhibitors

Country Status (8)

Country Link
US (1) US12492194B2 (es)
EP (1) EP3947366B1 (es)
AU (1) AU2020249409A1 (es)
CA (1) CA3129768A1 (es)
ES (1) ES3035145T3 (es)
MA (1) MA55477A (es)
TW (1) TW202102488A (es)
WO (1) WO2020193511A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CN114437058A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 珠海宇繁生物科技有限责任公司 氘代hpk1激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2022184152A1 (zh) * 2021-03-03 2022-09-09 劲方医药科技(上海)有限公司 稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途
JP2024517771A (ja) * 2021-04-30 2024-04-23 オンタリオ・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ（オーアイシーアール） 造血前駆キナーゼ１（ｈｐｋ１）の阻害剤としての置換アミノアザヘテロアリール化合物
US20240425479A1 (en) * 2021-04-30 2024-12-26 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Halo-substituted amino aza-heteroaryl compounds as inhibitors of the haematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1)
TW202321239A (zh) 2021-07-20 2023-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 作為ｈｐｋ１抑制劑用於治療癌症之經取代的吡𠯤—２—甲醯胺
TW202440581A (zh) 2022-12-16 2024-10-16 中國大陸商杭州中美華東製藥有限公司 Protac嵌合化合物及其製備方法和用途
CN120058709A (zh) * 2023-11-28 2025-05-30 杭州和正医药有限公司 一种多芳基类衍生物及其用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115653B2 (en) * 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
CN107206088A (zh) 2014-12-05 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴拮抗剂和hpk1拮抗剂用于治疗癌症的方法和组合物
MA42456B1 (fr) 2015-06-25 2021-06-30 Univ Health Network Inhibiteurs de hpk1 et leurs procédés d'utilisation
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018081531A2 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for human t-cell activation
WO2018102366A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors
CN110402248B (zh) 2017-03-15 2023-01-06 豪夫迈·罗氏有限公司 作为hpk1抑制剂的氮杂吲哚类
EP3601259B1 (en) 2017-03-30 2022-02-23 F. Hoffmann-La Roche AG Isoquinolines as inhibitors of hpk1
AU2018244935A1 (en) 2017-03-30 2019-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthyridines as inhibitors of HPK1
AU2018272986A1 (en) 2017-05-26 2019-12-12 Ichnos Sciences SA Novel inhibitors of MAP4K1
EP3638669A1 (en) 2017-06-13 2020-04-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
WO2018228925A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
EP3638670B1 (en) 2017-06-13 2021-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives as map4k1 modulators for the treatment of cancer diseases
US10722495B2 (en) * 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA3129768A1 (en) 2020-10-01
MA55477A (fr) 2022-02-09
US12492194B2 (en) 2025-12-09
AU2020249409A1 (en) 2021-09-30
EP3947366A1 (en) 2022-02-09
WO2020193511A1 (en) 2020-10-01
US20220177458A1 (en) 2022-06-09
TW202102488A (zh) 2021-01-16
EP3947366C0 (en) 2025-05-21
EP3947366B1 (en) 2025-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3035145T3 (en) Hpk1 inhibitors
ES3031241T3 (en) Bicyclic hpk1 inhibitors
TWI911172B (zh) Kras g12c突變體之小分子抑制劑
ES3030010T3 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906208T3 (es) Procesos y productos intermedios para la preparación de compuestos de 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno sustituidos novedosos
TWI644910B (zh) Cot 調節劑及其使用方法
CN104507944B (zh) 作为fgfr抑制剂的蝶啶
CN104011052B (zh) 化合物
US9981963B2 (en) 3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as NIK inhibitors
CN113164443A (zh) 用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗血液系统恶性肿瘤
KR20230038807A (ko) Hpk1 조절제로서의 피라졸로피리딘 유도체 및 암의 치료를 위한 이의 용도
ES2775449T3 (es) Nuevos derivados de cianoindolina sustituida como inhibidores de nik
KR20160076519A (ko) Kras g12c 억제제
US10323045B2 (en) Thienopyrimidine derivatives as NIK inhibitors
JP2021506793A (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤としての置換二環式複素環式化合物
ES2837157T3 (es) Derivados de cianoindolina como inhibidores de NIK
CN114401955A (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
JP7764472B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）非共有結合阻害剤
BR112022014925B1 (pt) Inibidores macrocíclicos de rip2-quinase, seus usos, e composição farmacêutica
CN116964061A (zh) 作为细胞周期蛋白依赖性激酶7（cdk7）抑制剂的三环嘧啶
TW201504227A (zh) 環狀胺基甲基嘧啶衍生物
JP2018058863A (ja) キナーゼ阻害活性を有するトリプトリン誘導体及びその使用
ES2994690T3 (en) N-linked macrocyclic 4-(pyrazol-5-yl)-indole derivatives as inhibitors of mcl-1
HK40107306A (zh) 吡啶酮mk2抑制剂及其用途
WO2021147790A1 (zh) 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途