ES3035561T3 - Inhibiting human integrin alpha4beta7 - Google Patents

Inhibiting human integrin alpha4beta7

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ES3035561T3
ES3035561T3 ES20875989T ES20875989T ES3035561T3 ES 3035561 T3 ES3035561 T3 ES 3035561T3 ES 20875989 T ES20875989 T ES 20875989T ES 20875989 T ES20875989 T ES 20875989T ES 3035561 T3 ES3035561 T3 ES 3035561T3
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Dan Cui
James E Dowling
Kristopher N Hahn
Bryce A Harrison
fu-yang Lin
Blaise S Lippa
Bruce N Rogers
Dawn M Troast
Cheng Zhong
Kyle D Konze
Aleksey I Gerasyuto
Byungchan Kim
Salma Rafi
Tyler Day
Eugene Hickey
Evelyne Houang
Robert Zahler
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Abstract

Se describen antagonistas de moléculas pequeñas de la integrina α4β7 humana y métodos para utilizarlos para tratar una serie de enfermedades y afecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibición de integrina humana ci<4>p<7>
Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad sobre la solicitud provisional US-62/916.062, presentada el 16 de octubre de 2019.
Campo técnico
Se describen nuevos compuestos útiles para la inhibición de la integrina a<4>p<7>. Los compuestos descritos en la presente memoria son adecuados para el desarrollo de medicamentos para el tratamiento de afecciones mediadas por la integrina a<4>p<7>, tales como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC).
Antecedentes
Las integrinas son receptores de superficie celular heterodiméricos a/p asociados de forma no covalente que participan en numerosos procesos celulares. La expresión diferencial de las integrinas puede regular las propiedades de adhesión de una célula, lo que permite reclutar diferentes poblaciones de leucocitos para órganos específicos en respuesta a diferentes señales inflamatorias. Las integrinas a<4>, incluida la a<4>p<7>, desempeñan un papel en la migración de los linfocitos por todo el tracto gastrointestinal. Se expresan en la mayoría de los leucocitos, incluidos los linfocitos B y T, donde median en la adhesión celular mediante la unión selectiva a su ligando principal, la molécula de adhesión celular adresina mucosa (MAdCAM, por sus siglas en inglés). Los linfocitos T de memoria que expresan la integrina a<4>p<7>migran preferiblemente al tracto gastrointestinal mediante una adhesión firme a la molécula de adhesión celular 1 adresina vascular mucosa (MAdCAM-1).
Se han utilizado inhibidores de las interacciones específicas integrina-ligando para el tratamiento de diversas enfermedades. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que muestran una alta afinidad de unión por la a<4>p<7>han demostrado beneficios terapéuticos para las enfermedades autoinflamatorias/autoinmunitarias gastrointestinales, tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Sin embargo, estas terapias también tienen ciertas propiedades indeseables para el paciente. Un inhibidor de la integrina a<4>p<7>, un anticuerpo monoclonal, se administra por vía parenteral, tiene una vida media prolongada sin posibilidad de modificar rápidamente las exposiciones y tiene una actividad reducida debido a la formación de anticuerpos antifármacos. Las terapias con anticuerpos monoclonales pueden ser difíciles de fabricar en comparación con las terapias con moléculas pequeñas. Además, algunos tratamientos que inhiben la a<4>p<7>también pueden interferir en las interacciones entre la integrina a<4>pi y el ligando, lo que provoca efectos secundarios peligrosos para el paciente. La actividad de la integrina a<4>pi se ve implicada en la aparición de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección cerebral progresiva y potencialmente mortal, en pacientes inmunodeprimidos.
Sigue existiendo la necesidad médica de un inhibidor de la integrina a<4>p<7>oral eficaz y seguro como una adición importante al arsenal terapéuti
inflamatoria intestinal (EII), la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC).
Resumen
La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):
o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde
Ra, Rby Rcse seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Me, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>y -alquileno(Ci-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; siempre que al menos uno de Ra, Rb y Rc sea -alquileno(Ci-C<5>)-N-(Rx)(Ry); Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C-i-Ca) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo de 4 6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe;
R<1>es alquilo (Ci-Ca) sustituido o no sustituido, alquileno (Ci-C<4>)-cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, o alquileno (Ci-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido;
R<2>es
R<3>a y R<3>b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-Ca) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, -OH, -CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, -alcoxi (C<1>-C<4>), -OCF<3>y alquileno (Ci-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido; siempre que R<3>a y R<3>b no sean ambos H;
R3c es H;
R3d es H;
R<4>es H, o alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido;
R<5>a y R<5>e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, cicloalquilo (C<3>-Ca) sustituido o no sustituido, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>); y
R<5>b, R<5>c y R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-Ca) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>)
en donde, salvo que se indique lo contrario, sustituido significa sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, halógeno, OH, OMe, C(H)F<2>, C(F)H<2>, CF<3>, C(H)<2>CF<3>, SF<5>CHFCH<2>amina, CH<2>amina y CN.
En algunos aspectos de la invención, un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto en donde uno y solo uno de Ra, Rb y R<c>se sustituye o no se sustituye: -alquileno(C1-C5)-N-(Rx)(Ry); R<1>es alquilo (C<1>-Ca) (p. ej., isobutilo); R<3>a y R<3>b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<4>) (p. ej., metilo), haluro (p. ej., F o Cl), CF<3>, C(H)F<2>y C(F)H<2>, siempre que R<3>a y R<3>b no sean ambos H; y R<4>es H.
En algunos ejemplos, un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto en donde uno y solo uno de Ra, Rb y Rc es -alquileno (C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido. Rx y Ry son cada uno independientemente alquilo (C<1>-Ca) no sustituido (p. ej., metilo) o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo heterociclilo de 4-6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe; R<1>es alquilo (C<1>-Ca) no sustituido (p. ej., isobutilo); R<3>a y R<3>b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido (p. ej., metilo, etilo, etc.), haluro (p. ej., F o Cl), CF<3>, C(H)F<2>y C(F)H<2>, siempre que R<3>a y R<3>b no sean ambos H; R<3>c es H; R<3>d es H; y R<4>es H. En algunos ejemplos, un compuesto de fórmula (l), fórmula (la) y/o fórmula (Ib) puede ser un compuesto en donde uno y solo uno de Ra, Rb y R<c>es -alquileno(Ci-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; Rx y Ry, cada uno independientemente metilo no sustituido, o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo heterociclilo de 4-6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe; R<1>es isobutilo; R<3>a y R<3>b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido (p. ej., metilo), haluro (p. ej., F o Cl), CF<3>, C(H)F<2>y C(F)H<2>, R<3>c y R<3>d son ambos H; y R<4>es H. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), fórmula (la) y/o fórmula (Ib) puede ser un compuesto en donde R<1>es isobutilo; R<3>a y R<3>b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido (p. ej., metilo), haluro (p. ej., F o Cl), CF<3>, C(H)F<2>y C(F)H<2>, R<3>c y R<3>d son ambos H; R<4>es H; y R<5>a, y R<5>e son cada uno alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido (p. ej., metilo). Un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto en donde uno y solo uno de Ra, Rb y Rc es -alquileno(Ci-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; Rx y Ry son cada uno independientemente metilo no sustituido, o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con haluro (p. ej., F); R<1>es isobutilo; R<3>a y R<3>b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido (p. ej., metilo), haluro (p. ej., F o Cl), CF<3>, C(H)F<2>y C(F)H<2>, R<3>c y R<3>d son ambos H; R<4>es H; R<5>a y R<5>e son cada uno alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido (p. ej., metilo), y R<5>b, R<5>c y R<5>d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro (p. ej., F, Cl), CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>), hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a dichos compuestos para utilizar en un método de tratamiento de enfermedades autoinflamatorias/autoinmunitarias, tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; comprendiendo el método la etapa de: administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fórmula (Ia):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra, Rb, Rc, R<1>, R<3>a, R<3>b, R<3>c, R<3>d, R<5>a, R<5>b, R<5>c, la fórmula (Ia) se definen cada uno independientemente como se ha indicado anteriormente con respecto a la fórmula (I).
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra, Rb, Rc, R<1>, R<3>a, R<3>b, R<3>c, R<3>d, R<5>a, R<5>b, R<5>c, R<5>d, la fórmula (Ia) se definen cada uno independientemente como se ha indicado anteriormente con respecto a la fórmula (I).
En la presente memoria también se proporcionan métodos para preparar y aislar los compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia) y/o fórmula (Ib).
Breve descripción de las figuras
Lafigura 1es una tabla (tabla 1) que resume la inhibiciónin vitrode la integrina a<4>p<7>mediante compuestos ilustrativos (es decir, los datos obtenidos del ensayo de polarización de fluorescencia del ejemplo 5 y del ensayo de unión de ligando del ejemplo 6).
Lafigura 2es una tabla (tabla 2) que proporciona compuestos ilustrativos adicionales.
Lafigura 3es una tabla (tabla 5) que resume la inhibiciónin vitrode la integrina a<4>p<7>mediante compuestos ilustrativos (es decir, los datos obtenidos del ensayo de polarización de fluorescencia del ejemplo 5 y del ensayo de unión de ligando del ejemplo 6).
Lafigura 4es una tabla (tabla 6) que resume la inhibiciónin vitrode la integrina a<4>p<7>mediante compuestos ilustrativos (es decir, los datos obtenidos del ensayo de polarización de fluorescencia del ejemplo 5 y del ensayo de unión de ligando del ejemplo 6).
Descripción detallada
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a compuestos que actúan como antagonistas de la integrina a<4>p<7>.
Los compuestos podrán utilizarse para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición de la integrina a<4>p<7>(p. ej., la enfermedad de Crohn [EC] y la colitis ulcerosa [CU]).
Definiciones
Por comodidad de uso, antes de describir más a fondo la presente invención, se recopilan en este punto ciertos términos empleados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la descripción y deben ser entendidas por un experto en la técnica. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente una persona con experiencia en la técnica.
Para que la presente invención se comprenda más fácilmente, ciertos términos y frases se definen a continuación y a lo largo de la especificación.
Los artículos “ a” y “ una” se utilizan en la presente memoria para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, “ un elemento” significa un elemento o más de un elemento.
El término “y/o” , como se utiliza en la presente memoria en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, debe entenderse en el sentido de “ uno o ambos” de los elementos así unidos, es decir, elementos que están presentes de forma conjunta en algunos casos y presentes de forma disyuntiva en otros casos. Varios elementos enumerados con “y/o” deben interpretarse de la misma manera, es decir, “ uno o más” de los elementos así unidos. Opcionalmente, pueden estar presentes otros elementos distintos de los elementos identificados específicamente por la cláusula “y/o” , ya sea que estén relacionados o no con los elementos identificados específicamente. Por lo tanto, como ejemplo no limitativo, una referencia a “A y/o B” , cuando se utiliza junto con un lenguaje abierto, tal como “ que comprende” , puede referirse, en una realización, solo a A (opcionalmente, incluyendo elementos distintos de B); en otra realización, solo a B (incluyendo opcionalmente elementos distintos de A); en aun otra realización, tanto a A como a B (incluyendo opcionalmente otros elementos); etc.
Como se utiliza en la presente memoria en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, debe entenderse que “ o” tiene el mismo significado que “y/o” tal como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, al separar los elementos de una lista, “ o” o “y/o” se interpretarán como inclusivos, es decir, que incluyen al menos uno, pero también incluyen más de uno, de un cierto número o lista de elementos y, opcionalmente, elementos adicionales no enumerados. Solo los términos que indiquen claramente lo contrario, tales como “ solo uno de” o “ exactamente uno de” o, cuando se utilizan en las reivindicaciones, “ que consiste en” , se referirán a la inclusión de exactamente un elemento de un cierto número o lista de elementos. Generalmente, el término “ o” , como se utiliza en la presente memoria, solo se interpretará en el sentido de que indica alternativas exclusivas (es decir, “ uno u otro, pero no ambos” ) cuando vaya precedido de términos de exclusividad, tales como “ uno cualquiera de” , “ solo uno de” o “ exactamente uno de” . La frase “ que consiste esencialmente en” , cuando se utiliza en las reivindicaciones, tendrá su significado ordinario como se utiliza en el campo de la ley de patentes.
Como se utiliza en la presente memoria en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, la frase “ al menos uno” , en referencia a una lista de uno o más elementos, debe entenderse como que significa al menos un elemento seleccionado de uno o más cualesquiera de los elementos de la lista de elementos, pero que no necesariamente incluye al menos uno de todos y cada uno de los elementos enumerados específicamente en la lista de elementos, ni excluye ninguna combinación de elementos de la lista de elementos. Esta definición también permite que, opcionalmente, puedan estar presentes elementos distintos de los elementos identificados específicamente en la lista de elementos a los que se refiere la frase “ al menos uno” , ya sea relacionados o no con los elementos específicamente identificados. Por lo tanto, como ejemplo no limitativo, “ al menos uno de A y B” (o, de manera equivalente, “ al menos uno de A o B” o, de manera equivalente, “ al menos uno de A y/o B” ) puede referirse, en una realización, a al menos uno, que opcionalmente incluye más de uno, A, sin B presente (y que opcionalmente incluye elementos distintos de B); en otra realización, a al menos uno, que opcionalmente incluye más de uno, B, sin A presente (y que opcionalmente incluye elementos distintos de A); en aun otra realización, a al menos uno, que opcionalmente incluye más de uno, A, y al menos uno, que opcionalmente incluye más de uno, B (y que opcionalmente incluye otros elementos); etc.
También debe entenderse que, a menos que se indique claramente lo contrario, en cualquier método reivindicado en la presente memoria que incluya más de un paso o acción, el orden de los pasos o acciones del método no se limita necesariamente al orden en el que se enumeran los pasos o acciones del método.
En las reivindicaciones, así como en la memoria descriptiva anterior, todas las frases de transición tales como “ que comprende” , “ que incluye” , “ que lleva” , “ que tiene” , “ que contiene” , “ que implica” , “ que mantiene” , “ que comprende” y similares deben entenderse abiertas, es decir, que incluyen, aunque no de forma limitativa. Solo las frases de transición “ que consiste en” y “ que consiste esencialmente en” serán frases de transición cerradas o semicerradas, respectivamente, tal como se establece en la sección 2111.03 del Manual de procedimientos de examen de patentes de la Oficina de Patentes de los Estados Unidos.
Ciertos compuestos contenidos en las composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisómeras particulares. Además, los polímeros de la presente invención también pueden ser ópticamente activos. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómerosRy S, los diastereoisómeros, los isómeros (D), los isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, que entran dentro del alcance de la invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos estos isómeros y mezclas de los mismos se incluyan en la presente invención.
Por ejemplo, si se desea un enantiómero particular del compuesto de la presente invención, se puede preparar mediante síntesis asimétrica o mediante derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional acídico, tal como carboxilo, se pueden formar sales diastereoméricas con un ácido o una base ópticamente activos apropiados, y los diastereoisómeros así formados se pueden a continuación resolver mediante cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y los enantiómeros puros se pueden recuperar posteriormente.
Las estructuras representadas en la presente memoria también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos producidos mediante la sustitución de un hidrógeno por deuterio o tritio, o de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención.
Los términos “ α4β7” , “ a4B7” , “ a4b7” , “ alfa-4 beta-7” y “ alfa 4 beta 7” y similares, como se utiliza en la presente memoria, se refieren todos a α4β7.
Como se utiliza en la presente memoria, la frase “ excipiente farmacéuticamente aceptable” o “ portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un material de carga líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante, que participa en el transporte de la sustancia química en cuestión desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Cada portador debe ser “ aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación, no ser perjudicial para el paciente y ser sustancialmente apirógeno. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tamponadoras de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son apirógenas, es decir, no inducen elevaciones de temperatura significativas cuando se administran a un paciente.
La frase “ sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos relativamente no tóxicas del (de los) compuesto(s) de la presente invención. Estas sales se pueden preparar en el sitio durante el aislamiento y la purificación finales del(de los) compuesto(s) o haciendo reaccionar por separado el(los compuesto(s) purificado(s) en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. (Ver, por ejemplo, Berge y col. (1977) “ Pharmaceutical Salts” , J. Pharm. Sci. 66:1-19.)
En otros casos, los compuestos útiles en los métodos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales acídicos y, por lo tanto, ser capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. La frase “ sales farmacéuticamente aceptables” en estos casos se refiere a las sales de adición de bases orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de un compuesto o compuestos. Estas sales también se pueden preparar en el sitio durante el aislamiento y la purificación finales del(de los) compuesto(s), o haciendo reaccionar por separado el(los) compuesto(s) purificado(s) en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares (ver, por ejemplo, Berge y col., supra).
La frase “ cantidad terapéuticamente eficaz” (o “ cantidad eficaz” ) de un compuesto con respecto al uso en el tratamiento, se refiere a una cantidad del compuesto en una preparación que, cuando se administra como parte de un régimen de dosificación deseado (a un mamífero, preferiblemente a un ser humano) alivia un síntoma, mejora una afección o retrasa la aparición de enfermedades, según estándares clínicamente aceptables para el trastorno o afección que ha de tratarse o el propósito cosmético, p. ej., en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
El término tratamiento “ profiláctico o terapéutico” está reconocido en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones en cuestión. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección no deseada (p. ej., enfermedad u otro estado no deseado del animal huésped), entonces el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la afección no deseada), mientras que si se administra después de la manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, está destinado a disminuir, mejorar o estabilizar la afección no deseada existente o los efectos secundarios de la misma).
El término “ paciente” se refiere a un mamífero que necesita un tratamiento particular. En ciertas realizaciones, un paciente es un primate, canino, felino o equino. En ciertas realizaciones, el paciente es un ser humano.
Una cadena alifática comprende las clases de alquilo, alquenilo y alquinilo que se definen a continuación. Una cadena alifática lineal se limita a una disposición de restos de cadena de carbono no ramificados. Como se utiliza en la presente memoria, el término “ grupo alifático” se refiere a un grupo hidrocarburo alifático de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico e incluye grupos alifáticos saturados e insaturados, tales como un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo.
El término “ alquilo” se refiere a un resto de cadena de carbono acíclico, ramificado o no ramificado completamente saturado que tiene el número de átomos de carbono especificado, o de 1 a 30 átomos de carbono si no se hace ninguna especificación. Por ejemplo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono se refiere a fracciones tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo, y a aquellas fracciones que son isómeros posicionales de estas fracciones. El alquilo de 10 a 30 átomos de carbono incluye decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo, heneicosilo, docosilo, tricosilo y tetracosilo. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su cadena principal (p. ej., C<1>-C<30>para cadenas lineales, C<3>-C<30>para cadenas ramificadas), y más preferiblemente 20 o menos. Los grupos alquilo pueden sustituirse o no sustituirse. Como se utiliza en la presente memoria, “ Me” y -CH<3>se refieren a metilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ alquileno” se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de carbonos, por ejemplo, de 2 a 12 átomos de carbono, que contiene dos puntos de unión al resto del compuesto en su cadena de carbono más larga. Los ejemplos no limitativos de grupos alquileno incluyen metileno -(CH<2>)-, etileno -(CH<2>CH<2>)-, n-propileno-(CH<2>CH<2>CH<2>)-, isopropileno - (CH<2>CH(CH<3>))- y similares. Los grupos alquileno pueden ser un resto de cadena carbonada cíclica o acíclica, ramificada o no ramificada, y pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El término “ cicloalquilo” significa anillos carbocíclicos saturados monocíclicos o bicíclicos o puenteados o espirocíclicos, o policíclicos, cada uno de los cuales tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Del mismo modo, los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo y, más preferiblemente, tienen de 3 a 6 carbonos en la estructura de anillo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
A menos que se especifique de cualquier otra manera el número de carbonos, “ alquilo inferior” , como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene de uno a diez carbonos, más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono en su estructura principal, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Del mismo modo, el “ alquenilo inferior” y el “ alquinilo inferior” tienen longitudes de cadena similares. Durante toda la aplicación, los grupos alquilo preferidos son los alquilos inferiores. En ciertas realizaciones, un sustituyente designado en la presente memoria como alquilo es un alquilo inferior.
El término “ arilo” , como se utiliza en la presente memoria, incluye grupos aromáticos de un solo anillo sustituidos o no sustituidos de 3 a 12 miembros en los que cada átomo del anillo es carbono (es decir, arilo carbocíclico) o donde uno o más átomos son heteroátomos (es decir, heteroarilo). Preferiblemente, los grupos arilo incluyen anillos de 5 a 12 miembros, más preferiblemente anillos de 6 a 10 miembros. El término “ arilo” también incluye sistemas de anillo policíclico que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en donde al menos uno de los anillos es aromático, p. ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos arilo carbocíclicos incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina y similares. Los grupos heteroarilo incluyen estructuras de anillo aromáticas sustituidas o no sustituidas de 3 a 12 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 12 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 10 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. El arilo y el heteroarilo pueden ser monocíclicos, bicíclicos o policíclicos.
El término “ halo” , “ haluro” o “ halógeno” , como se utiliza en la presente memoria, significa halógeno e incluye, por ejemplo, y sin limitarse a los mismos, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares, tanto en forma radioactiva como no radioactiva. En una modalidad preferida, el halo se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y bromo.
Los términos “ heterociclilo” o “ grupo heterocíclico” se refieren a estructuras de anillo de 3 a 12 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 12 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 10 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos pueden ser monocíclicos, bicíclicos, espirocíclicos o policíclicos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxasol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazán, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas y similares. El anillo heterocíclico se puede sustituir en una o más posiciones con los sustituyentes descritos anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, sulfamoílo, sulfinilo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CN<3>, -CN y similares.
El término “ carbonilo” está reconocido en la técnica e incluye los restos que pueden representarse mediante la fórmula:
en donde X' es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R<15>representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH<2>)m-R<10>o una sal farmacéuticamente aceptable, R<16>representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R10, donde m y R10 son como se definieron anteriormente. Cuando X' es un oxígeno y R15 o R16 no es hidrógeno, la fórmula representa un “ éster” . Cuando X' es un oxígeno y R<15>es como se ha definido anteriormente, el resto se denomina en la presente memoria un grupo carboxilo, y particularmente cuando R<15>es un hidrógeno, la fórmula representa un “ ácido carboxílico” . Cuando X' es un oxígeno y R<16>es un hidrógeno, la fórmula representa un “ formiato” . Por otro lado, cuando X' es un enlace y R<15>no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo “ cetona” . Cuando X' es un enlace y R<15>es un hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo “ aldehído” .
Como se utiliza en la presente memoria, se contempla que el término “ sustituido” incluya todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos anteriormente en la presente memoria y, por ejemplo, se sustituyen con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, heterociclialquilo, halógeno, OH, OMe, C(H)F<2>, C(F)H<2>, CF<3>, C(H)<2>CF<3>, SF<5>CHFCH<2>amina, CH<2>amina y CN. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en la presente memoria que satisfagan las valencias de los heteroátomos. No se pretende que esta invención esté limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. Se entenderá que “ sustitución” o “ sustituido con” incluye la condición implícita de que dicha sustitución se realice según la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable, p. ej., que no experimente espontáneamente una transformación tal como por reordenamiento, ciclación, eliminación, etc.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ nitro” significa -NO<2>; el término “ halógeno” designa -F, -Cl, -Br o -I; el término “ hidroxilo” significa -OH; y el término “ ciano” significa -CN;.
Como se utiliza en la presente memoria, la definición de cada expresión, p. ej., alquilo, m, n, etc., cuando aparece más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en cualquier otra parte de la misma estructura.
El término “ profármaco” , como se utiliza en la presente memoria, abarca compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en agentes terapéuticamente activos. Un método común para elaborar un profármaco consiste en incluir restos seleccionados que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. En otras realizaciones, el profármaco se convierte mediante una actividad enzimática del animal huésped.
Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67.a ed., 1986-87, portada interior.
Compuestos ilustrativos
En algunas modalidades, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia) o fórmula (Ib):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde
Ra, Rby Rcse seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Me, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>y -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; siempre que al menos uno de Ra, Rb y Rc sea -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry);
Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo de 4 6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe;
R<1>es alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido, alquileno (C<1>-C<4>)-cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, o alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido;
R<2>es
R<3>a y R<3>b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C5) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, -OH, -CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, -alcoxi (C<1>-C<4>), -OCF<3>y alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido; siempre que R<3>a y R<3>b no sean ambos H;
R3c es H;
R3d es H;
R<4>es H, o alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido;
R<5>a y R<5>e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>); y R<5>b, R<5>c y R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C1-C5) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>)
en donde, salvo que se indique lo contrario, sustituido significa sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, halógeno, OH, OMe, C(H)F<2>, C(F)H<2>, CF<3>, C(H)<2>CF<3>, SF<5>CHFCH<2>amina, CH<2>amina y CN.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) puede ser un compuesto en donde: Ra es Me; Rb, es -alquileno(Cr C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo de 4-6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe; Rc es H; R<1>es alquilo (C<1>-C<6>); R<3>a es haluro; R<3>b es alquilo (C<1>-C<5>) R<3>c es H; R<3>d es H; R<4>es H; R<5>a y R<5>e son alquilo (C<1>-C<5>); y R<5>b, R<5>c y R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) puede ser un compuesto en donde: Ra es Me; Rb, es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4 6 miembros no sustituido o un anillo de 4-6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe; Rc es H; R<1>es alquilo (C<1>-C<6>); R<3>a es haluro; R<3>b es haluro; R<3>c es H; R<3>d es H; R<4>es H; R<5>a y R<5>e son alquilo (C<1>-C<5>); y R<5>b, R<5>cy R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) puede ser un compuesto en donde: Ra es H; Rb, es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo de 4-6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe; Rc es CH(F)<2>; R<1>es alquilo (C<1>-C<6>); R<3>a es haluro; R<3>b es alquilo (C<1>-C<5>) R<3>c es H; R<3>d es H; R<4>es H; R<5>a y R<5>e son alquilo (C<1>-C<5>); y R<5>b, R<5>cy R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) puede ser un compuesto en donde: Ra es H; Rb, es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo de 4-6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe; Rc es haluro; R<1>es alquilo (C<1>-C<6>); R<3>a es haluro; R<3>b es alquilo (C<1>-C<5>) R<3>c es H; R<3>d es H; R<4>es H; R<5>a y R<5>e son alquilo (C<1>-C<5>); y R<5>b, R<5>cy R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) puede ser un compuesto en donde: Ra es CF<3>; Rb, es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo de 4-6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe; Rc es H; R<1>es alquilo (C<1>-C<6>); R<3>a es haluro; R<3>b es alquilo (C<1>-C<5>) R<3>c es H; R<3>d es H; R<4>es H; R<5>a y R<5>e son alquilo (C<1>-C<5>); y R<5>b, R<5>c y R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) puede ser un compuesto en donde: Ra es CF<3>; Rb, es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4 6 miembros no sustituido o un anillo de 4-6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe; Rc es H; R<1>es alquilo (C<1>-C<6>); R<3>a es haluro; R<3>b es CF<3>; R<3>c es H; R<3>d es H; R<4>es H; R<5>a y R<5>e son alquilo (C<1>-C<5>); y R<5>b, R<5>cy R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) puede ser un compuesto en donde: Ra es CF<3>; Rb, es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4 6 miembros no sustituido o un anillo de 4-6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe; Rc es H; Ri es alquilo (C-i-Ca); R3a es haluro; R<3>b es haluro; R<3>c es H; R<3>d es H; R<4>es H; R<5>a y R<5>e son alquilo (C<1>-C<5>); y R<5>b, R<5>cy R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (la) puede ser un compuesto en donde R<5>a es haluro o alquilo (Ci-C<5>); R<5>b es H, haluro o alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido; R<5>c es H, haluro, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, o cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido; y R<5>d se selecciona del grupo que consiste en H, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>); y R<5>e es haluro o alquilo (C<1>-C<5>).
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fórmula (la), fórmula (Ib), fórmula (Ic) y/o fórmula (Id):
en donde Ra, Rb, Rc, Ri, R<3>a, R<3>b, R<3>c, R<3>d, R<5>a, R<5>b, R<5>c, R<5>d, R<5>e y R<4>en la fórmula (Ib), la fórmula (Ib), la fórmula (Ic) y la fórmula (Id) se definen cada uno independientemente como se ha indicado anteriormente con respecto a la fórmula (I).
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fórmula (II), incluidos los compuestos de fórmula (IIa), fórmula (IIb) o fórmula (IIc):
en donde Ra, Rc, R<3>a, R<3>b, R<3>c, R<3>d, R<5>a, R<5>b, R<5>c, R<5>a y R<5>e son como se describen en la fórmula (I); p es 1,2 o 3. q es 0, 1, 2 o 3; r es un 0, 1, 2, 3 o 4; s es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en haluro, alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido y OMe. En algunas realizaciones, al menos un caso de Rd es F o Cl. En algunas realizaciones, al menos un caso de Rd es metilo. En algunas realizaciones, al menos un caso de Rd es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados de fórmula (IIa), en donde q es 1. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados de fórmula (IIb), en donde r es 1. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados de fórmula (IIc), en donde s es 1.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<1>es alquilo (C<1>-C<6>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<1>es alquilo (C<1>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<1>es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, R<1>es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, n-butilo, sec-butilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<1>se selecciona del grupo que consiste en
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<1>es alquileno (C<1>-C<4>)-cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R1 es alquileno (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6) no sustituido. En una realización, R<1>es
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<1>es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R1 es alquileno (C1-C4)-alcoxi (C1-C4) no sustituido. En una realización, R<1>es
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<1>es
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<1>es
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es H; Siempre que R<3>a y R<3>b no sean ambos H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R3a es alquilo (C1-C4) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, el alquilo (C<1>-C<5>) sustituido se sustituye con un halógeno. En ciertas realizaciones, el halógeno es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<3>a es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, n-butilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es ciclopropilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es un alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R3a es -OCF3. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es alquileno (CrC<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es alquileno (C rC<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, el alquileno (C rC<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) es -CH<2>OMe. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>a es F.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R3b es H; siempre que R3a y R3b no sean ambos H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, el alquilo (C<1>-C<5>) sustituido se sustituye con un halógeno. En ciertas realizaciones, el halógeno es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<3>b es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, n-butilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es ciclopropilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es -alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es -OCF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, el alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) es -CH<2>OMe. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con uno o más de haluro y cicloalquilo (C<3>-C<6>). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b se selecciona del grupo que consiste en metilo, ciclopropilo y CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es metilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b se selecciona del grupo que consiste en haluro, alquileno (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con uno o más de haluro y cicloalquilo (C<3>-C<6>). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, metilo y CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es metilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es F. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es Cl. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>b es CF<3>.
En ciertas realizaciones, R<3>a y R<3>b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<5>), haluro, CF<3>, C(H)F<2>y C(F)H<2>; siempre que R<3>a y R<3>b no sean ambos H. Por ejemplo, R<3>a y R<3>b se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, metilo, Cl, F, CF<3>, C(H)F<2>y C(F)H<2>; siempre que R<3>a y R<3>b no sean ambos H. En ciertas realizaciones, R<3>a es haluro y R<3>b se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con uno o más de haluro y cicloalquilo (C<3>-C<6>). En ciertas realizaciones, R<3>a es F y R<3>b se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con uno o más de haluro y cicloalquilo (C<3>-C<6>). En ciertas realizaciones, R<3>a es F y R<3>b se selecciona del grupo que consiste en metilo, ciclopropilo y CF<3>. En ciertas realizaciones, R<3>a es F y R<3>b se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, metilo y CF<3>. En ciertas realizaciones, R<3>a es F y R<3>b se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, metilo, ciclopropilo y CF<3>.
La invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>c es H.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>c es H; R<3>a es haluro; y R<3>b se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con uno o más de haluro y cicloalquilo (C<3>-C<6>). En una realización, R<3>c es H; R<3>a es F; y R<3>b se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con uno o más de haluro y cicloalquilo (C<3>-C<6>). En una realización, R<3>c es H; R<3>a es F; y R<3>b se selecciona del grupo que consiste en metilo, ciclopropilo y CF<3>. En una realización, R<3>c es H; R<3>a es F; R<3>b se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, metilo y CF<3>. En una realización, R<3>c es H; R<3>a es F; R<3>b se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, metilo, ciclopropilo y CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>d es H.
R<3>c y R<3>d son lo mismo. R<3>c y R<3>d son ambos H.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<3>c y R<3>d son ambos H; R<3>a es haluro; y R<3>b se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con uno o más de haluro y cicloalquilo (C<3>-C<6>). En ciertas realizaciones, R<3>c y R<3>d son ambos H; R<3>a es F; y R<3>b se selecciona del grupo que consiste en alquileno (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con uno o más de haluro y cicloalquilo (C<3>-C<6>). En ciertas realizaciones, R<3>c y R<3>d son ambos H; R<3>a es F; y R<3>b se selecciona del grupo que consiste en metilo, ciclopropilo y CF<3>. En ciertas realizaciones, R<3>c y R<3>d son ambos H; R<3>a es F; R<3>b se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, metilo y CF<3>. En ciertas realizaciones, R<3>c y R<3>d son ambos H; R<3>a es F; R<3>b se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, metilo, ciclopropilo y CF<3>.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<4>es H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<4>es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere uno a cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<4>es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<4>es metilo, etilo, n-propilo o i-propilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<4>es metilo o etilo.
En ciertas realizaciones, R<5>a es H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, el alquilo (C<1>-C<5>) sustituido se sustituye con uno o más halógenos. En ciertas realizaciones, el halógeno es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>a es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, n-butilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, R<5>a es metilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>a es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>a es cicloalquilo (C<3>-C<6>) no sustituido. En algunas realizaciones, cicloalquilo (C<3>-C<6>) es ciclopropilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es alcoxi (C<1>-C<4>). En algunas realizaciones, alcoxi (C<1>-C<4>) es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es hidroxilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es -OCF<3>. En ciertas realizaciones, R<5>a es CN. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) es -CH<2>OMe. En ciertas realizaciones, R<5>a es CH<2>OH.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es CN. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, el alquilo (C<1>-C<5>) sustituido se sustituye con un halógeno. En ciertas realizaciones, el halógeno es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>b es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, n-butilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, R<5>a es metilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>b es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>b es cicloalquilo (C<3>-C<6>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es alcoxi (C<1>-C<4>). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es hidroxilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es -OCF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) es -CH<2>OMe. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es CN. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, el alquilo (C<1>-C<5>) sustituido se sustituye con un halógeno. En ciertas realizaciones, el halógeno es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>c es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, n-butilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, R<5>c es metilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>c es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>c es ciclopropilo. En ciertas realizaciones, R<5>c es cicloalquilo (C<3>-C<6>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es alcoxi (C<1>-C<4>). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es hidroxilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es -OCF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) es -CH<2>OMe. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es CN. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, el alquilo (C<1>-C<5>) sustituido se sustituye con un halógeno. En ciertas realizaciones, el halógeno es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>d es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, n-butilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, R<5>d es metilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>d es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>d es cicloalquilo (C<3>-C<6>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es alcoxi (C<1>-C<4>). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es hidroxilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es -OCF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) es -CH<2>OMe. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es CN. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, el alquilo (C<1>-C<5>) sustituido se sustituye con un halógeno. En ciertas realizaciones, el halógeno es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>e es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, n-butilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, R<5>e es metilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>e es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>e es cicloalquilo (C<3>-C<6>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es alcoxi (C<1>-C<4>). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es hidroxilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es -OCF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) es -CH<2>OMe. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R<5>b es H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, el alquilo (C<1>-C<5>) sustituido se sustituye con uno o más halógenos. En ciertas realizaciones, el halógeno es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>b es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, nbutilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>b es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>b es cicloalquilo (C<3>-C<6>) no sustituido. En algunas realizaciones, cicloalquilo (C<3>-C<6>) es ciclopropilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es alcoxi (C<1>-C<4>). En algunas realizaciones, alcoxi (C<1>-C<4>) es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es hidroxilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es -OCF<3>. En ciertas realizaciones, R<5>b es CN. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>b es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, el alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) es -CH<2>OMe. En ciertas realizaciones, R<5>b es CH<2>OH.
En ciertas realizaciones, R<5>c es H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, el alquilo (C<1>-C<5>) sustituido se sustituye con uno o más halógenos. En ciertas realizaciones, el halógeno es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>c es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, nbutilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>c es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>c es cicloalquilo (C<3>-C<6>) no sustituido. En algunas realizaciones, cicloalquilo (C<3>-C<6>) es ciclopropilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es alcoxi (C<1>-C<4>). En algunas realizaciones, alcoxi (C<1>-C<4>) es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es hidroxilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es -OCF<3>. En ciertas realizaciones, R<5>c es CN. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>a es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>c es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, el alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) es -CH<2>OMe. En ciertas realizaciones, R<5>c es CH<2>OH.
En ciertas realizaciones, R<5>d es H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, el alquilo (C<1>-C<5>) sustituido se sustituye con uno o más halógenos. En ciertas realizaciones, el halógeno es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>d es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, nbutilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>d es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>d es cicloalquilo (C<3>-C<6>) no sustituido. En algunas realizaciones, cicloalquilo (C<3>-C<6>) es ciclopropilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es alcoxi (C<1>-C<4>). En algunas realizaciones, alcoxi (C<1>-C<4>) es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es hidroxilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es -OCF<3>. En ciertas realizaciones, R<5>d es CN. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>d es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, el alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) es -CH<2>OMe. En ciertas realizaciones, R<5>d es CH<2>OH.
En ciertas realizaciones, R<5>e es H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, el alquilo (C<1>-C<5>) sustituido se sustituye con uno o más halógenos. En ciertas realizaciones, el halógeno es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>e es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, i-butilo, nbutilo o t-butilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, R<5>e es cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido. En ciertas realizaciones, R<5>e es cicloalquilo (C<3>-C<6>) no sustituido. En algunas realizaciones, cicloalquilo (C<3>-C<6>) es ciclopropilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es alcoxi (C<1>-C<4>). En algunas realizaciones, alcoxi (C<1>-C<4>) es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es metoxi. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es hidroxilo. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es -OCF<3>. En ciertas realizaciones, R<5>e es CN. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde R<5>e es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, el alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) es -CH<2>OMe. En ciertas realizaciones, R<5>e es CH<2>OH.
En algunas realizaciones, R<5>a y R<5>e son idénticos. Por ejemplo, R<5>a y R<5>e pueden ser ambos alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R<5>a y R<5>e son ambos alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido (p. ej., metilo). En algunos ejemplos, R<5>a y R<5>e son ambos metilo no sustituido.
En algunas realizaciones, R<5>b y R<5>d son idénticos. Por ejemplo, R<5>a y R<5>e pueden ser ambos hidrógeno.
En algunas realizaciones, R<5>a y R<5>e ambos se sustituyen, y R<5>b y R<5>d son ambos hidrógeno. Por ejemplo, R<5>a y R<5>e pueden ser ambos alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido (iguales o diferentes). En algunos ejemplos, R<5>a y R<5>e pueden ser ambos alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido (p. ej., metilo) y R<5>b y R<5>d son ambos hidrógeno. En algunos ejemplos, R<5>a y R<5>e son ambos metilo no sustituido y R<5>b y R<5>d son ambos hidrógeno. En algunas realizaciones, R<5>a y R<5>e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>), hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>).
En algunas realizaciones, R<5>c es hidrógeno, haluro (p. ej., F), alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido (p. ej., metoxi) o alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido (p. ej., metilo).
En algunas realizaciones, R<5>a y R<5>e son alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, tanto R<5>b como R<5>d son hidrógeno y R<5>c es hidrógeno, haluro (p. ej., F), alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido (p. ej., metoxi) o alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido (p. ej., metilo). Por ejemplo, R<5>a y R<5>e pueden ser ambos metilo; R<5>b y R<5>d son ambos hidrógeno; y R<5>c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, haluro (p. ej., F), alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido (p. ej., metoxi) y alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido (p. ej., metilo). En algunos ejemplos, R<5>a y R<5>e pueden ser ambos metilo; R<5>b y R<5>d son ambos hidrógeno; y R<5>c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, metoxi y metilo. En algunos ejemplos, R<5>a, R<5>c y R<5>e son cada uno metilo; y R<5>b y R<5>d son ambos hidrógeno. En algunas realizaciones, R<5>b, R<5>c y R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>), hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>).
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ra, Rb y Rc comprenden una amina cargada. Al menos uno de Ra, Rb y Rc puede ser un -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx) (Ry) sustituido o no sustituido; en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido, o alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde solo uno de Ra, Rb y Rc es un -alquileno (C<1>-C<5>)-N-(Rx) (Ry) sustituido o no sustituido; en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido, o alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde solo uno de Ra, Rb y Rc es un -alquileno (C<1>-C<5>)-N-(Rx) (Ry) sustituido o no sustituido; en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido, o alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde solo uno de Ra, Rb y Rc es un -alquileno (C<1>-C<5>)-N-(Rx) (Ry) sustituido o no sustituido; en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde solo uno de Ra, Rb y Rc es un -alquileno (C<1>-C<5>)-N-(Rx) (Ry) sustituido o no sustituido; en donde Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde solo uno de Ra, Rb y Rc es un -alquileno (C<1>-C<5>)-N-(Rx) (Ry) sustituido o no sustituido; en donde Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de haluro (p. ej., F, Cl).
En algunas realizaciones, Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Me, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, y al menos uno de Ra, Rb y Rc es — alquileno(C1-C3)-N-(Rx)(Ry), en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>); o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de haluro (p. ej., F o Cl). En algunas realizaciones, Ra, Rby Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H2, y al menos uno de Ra, Rb y Rc es --- alquileno (C1-C3)-N-(Rx)(Ry) en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<6>) (p. ej., metilo); o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de haluro (p. ej., F o Cl). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde solo uno de Ra, Rb y Rc se selecciona del grupo que consiste en
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde solo uno de Ra, Rb y Rc se selecciona del grupo que consiste en:
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde solo uno de Ra, Rb y Rc se selecciona del grupo que consiste en:
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en H, Me, haluro, CF<3>, C(H)F<2>y C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en H, Me, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido y -OCF<3>; y uno de Rb y Rc es un -alquileno(Cr C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido, o alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ra es H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ra es Me. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ra es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Raes CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ra es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ra es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ra es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ra es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) no sustituido. En algunas realizaciones, -alquileno(C1-C5) de -alquileno(C1-C5)-N-(Rx)(Ry) se sustituye con uno o más de haluro o -alquilo (C<1>-C<4>). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) es -alquileno(C<1>-C<4>)-N-(Rx)(Ry).
En algunas realizaciones, Ra es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido, en donde sustituido significa sustituido con haluro u OMe. En algunas realizaciones, Ra es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido, en donde sustituido significa sustituido con F o metoxi. En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, Ra
En algunas realizaciones, Ra es
En algunas realizaciones, Ra es CF<3>.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en H, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>; y Rb es un -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido o no sustituido; en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido, o alquileno (C1-C4)-alcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rb es H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rb es Me. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rb es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rb es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rb es C(H)F<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rb es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rb es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rb es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) no sustituido. En algunas realizaciones, alquileno (C<1>-C<5>) de -alquileno (Ci-C<5>)-N-(Rx)(Ry) se sustituye con uno o más de haluro o -alquilo (C<1>-C<4>). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) es -alquileno(C<1>-C<4>)-N-(Rx)(Ry).
En algunas realizaciones, Rb es -alquileno(C1-C5)-N-(Rx)(Ry) sustituido, en donde sustituido significa sustituido con haluro u OMe. En algunas realizaciones, Rb es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido, en donde sustituido significa sustituido con F o metoxi. En algunas realizaciones, Rb es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry), en donde Rx y Ry son cada uno metilo, o en donde Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de haluro (p. ej., F o Cl). En algunas realizaciones, Rb es -alquileno(C<2>-C<3>)-N-(Rx)(Ry), en donde Rx y Ry son cada uno metilo, o en donde Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de haluro (p. ej., F o Cl). En algunas realizaciones, Rb es -alquileno(C<2>-C<3>)-N-(Rx)(Ry), en donde Rx y Ry son cada uno metilo o en donde Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de haluro (p. ej., F o Cl). En algunas realizaciones, Rb es -alquileno(C<2>-C<3>)-N-(Rx)(Ry), en donde Rx y Ry son cada uno metilo, o en donde Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de haluro (p. ej., F o Cl). En algunas realizaciones, Rb es -alquileno(C2-C3)-N-(Rx)(Ry), en donde Rx y Ry son cada uno metilo o en donde Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de haluro (p. ej., F o Cl).
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, Rb es
en donde x es 1 o 2; R6 es H y R6' es alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más de haluro (p. ej., CF3), o R6 y R6' juntos forman un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, Rb es
en donde x es 1 o 2; R6 es H y R6’ es alquilo (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con uno o más de haluro (p. ej., CF<3>), o R6 y R6' juntos forman un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con haluro (p. ej., F), alquilo (C1-C4) (p. ej., metilo), alcoxi (C1-C4) (p. ej., metoxi), cicloalquilo (C3-C6) (p. ej., espirociclopropilo) o heterocicloalquilo (C3-C6) (p. ej., azaespiro[3.3]heptilo). En algunas realizaciones, Rb se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, Rb
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, Rb se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, Rb es
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en:
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rc es H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rc es Me. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rc es haluro. En algunas realizaciones, el haluro es Cl o F. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rc es CF<3>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rc es C(H)F2. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rc es C(F)H<2>. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rces -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rc es -alquileno(C1-C5)-N-(Rx)(Ry) no sustituido. En algunas realizaciones, -alquileno(CrC<5>) de -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) se sustituye con uno o más de haluro o -alquilo(CrC<4>). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde -alquileno(C1-C5)-N-(Rx)(Ry) es -alquileno(C1-C4)-N-(Rx)(Ry).
En algunas realizaciones, Rc es -alquileno(C1-C5)-N-(Rx)(Ry) sustituido, en donde sustituido significa sustituido con haluro u OMe. En algunas realizaciones, Rc es -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry) sustituido, en donde sustituido significa sustituido con F o metoxi.
En algunas realizaciones, Rc se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones, al menos uno de Ra, Rb y Rc es H.
En algunas realizaciones, al menos uno de Ra, Rb y Rc es una amina cargada; y al menos uno de Ra, Rb y Rc es H.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rx es H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rx es alquilo (CrC6) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rx es alquilo (C<1>-C<6>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rx es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En algunas realizaciones, el alquilo (C1-C6) se sustituye con OMe, CN o haluro. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rx es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rx es alquileno (C1-C4)-alcoxi (C1-C4). En algunas realizaciones, alquileno (C1-C4)-alcoxi (C1-C4) es -(CH2)2OMe. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rx es Me.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ry es H. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ry es alquilo (C1-C6) sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ry es alquilo (C<1>-C<6>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ry es alquilo (C<1>-C<4>) sustituido. En algunas realizaciones, el alquilo (C1-C6) se sustituye con OMe, CN o haluro. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ry es alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ry es alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi(C<1>-C<4>). En algunas realizaciones, alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi-(C<1>-C<4>) es -(CH<2>)<2>OMe. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Ry es Me.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rx es Me; y Ry es Me.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el anillo de 4-6 miembros es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el heterociclalquilo de 4-6 miembros sustituido se sustituye con haluro de alquilo (C<1>-C<6>). En algunas realizaciones, el anillo de 4-6 miembros es un heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 4-6 miembros sustituido se sustituye con haluro o alquilo (C<1>-C<6>) no sustituido. En algunas realizaciones, el anillo de 4-6 miembros se selecciona de
y
En algunas realizaciones, Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman:
En algunas realizaciones, Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido de la fórmula
en donde y es 0, 1 o 2; y R<7>es H, haluro y OMe.
En algunas realizaciones, Ra es metilo; Rb es -alquileno(C<2>-C<3>)-N-(Rx)(Ry), en donde Rx y Ry son cada uno metilo, o en donde Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de haluro (p. ej., F); y Rc es hidrógeno, haluro o metilo. En algunas realizaciones, Ra es metilo o CF<3>; Rb es -alquileno(C<2>-C<3>)-N-(Rx)(Ry), en donde Rx y Ry son cada uno metilo, o en donde Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 4-5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de F o metoxi; y Rc es hidrógeno, F, CH<2>F, CHF<2>, CF<3>.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
en donde
R<1>, R<3>c, R<3>d, R<5>a, R<5>b, Rsc, Rsd, Rse, Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula (I); R<4>es H; y
al menos uno de Ra, Rb y Rc es -alquileno(C<1>-C<3>)-N(Rx)(Ry);
Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y metilo; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros; y
R<3>a y R<3>b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en metilo y F.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos, como se define en las reivindicaciones, representados en la figura 1. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos, como se define en las reivindicaciones, representados en la figura 2. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos, como se define en las reivindicaciones, representados en la figura 3. En ciertas modalidades, un compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) que no es un compuesto representado en la Figura 1. En ciertas modalidades, un compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) que no es un compuesto representado en la Figura 2. En ciertas modalidades, un compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) que no es un compuesto representado en la Figura 3. En ciertas modalidades, un compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) que no es un compuesto representado en la Figura 4. En ciertas modalidades, un compuesto es un compuesto de fórmula (I) que no es un compuesto representado en la figura 2, la figura 3 o la figura 4.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IIIa):
en donde R<1>, Ra, Rx, Ry, R<3>b, R<5>b, R<5>c, R<5>d, son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula (I). En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IVa):
en donde R<1>, Ra, Rx, Ry, R<3>b, R<5>b, R<5>c, R<5>d, son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula (I). En ciertas modalidades, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
ácido (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico;
ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
ácido (3S)-3-(5-doro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoico;
ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico;
ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico; y
ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
ácido (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H) -il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
ácido (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
ácido (S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
ácido (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico; y
ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, en donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Composiciones farmacéuticas ilustrativas
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden formular en diversas composiciones farmacéuticas. Un compuesto de fórmula (I) (incluidos los compuestos de fórmula (Ia) y fórmula (Ib), como se proporcionan en la presente memoria), así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, puede ser el ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) combinado con uno o más ingredientes adicionales para formar una composición farmacéutica de sustancia farmacológica. La composición farmacéutica de sustancia farmacológica (DS, por sus siglas en inglés) puede comprender el API (es decir, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y uno o más portadores, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. El(los) portador(es), diluyente(s) o excipiente(s) se puede(n) seleccionar de modo que sea(n) compatible(s) con los demás ingredientes de la formulación y sea(n) adecuadamente seguro(s) y eficaz(ces) para la terapia prevista. La concentración en peso deseada del compuesto de fórmula (I) como ingrediente farmacéutico activo (API) se puede combinar con los otros ingredientes inactivos para formar una sustancia farmacológica (DS) en un lote de formulación. La(s) composición(es) farmacéuticamente aceptable(s) se puede(n) formular para la administración por una vía apropiada, por ejemplo para la administración oral (incluida la forma de cápsula o comprimido) en formas farmacéuticas unitarias. Dichas composiciones se pueden preparar asociando el ingrediente farmacéutico activo (API) que comprende un compuesto de fórmula (I) con el(los) portador(es) o excipiente(s).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica formulada para la administración oral de un inhibidor de la integrina a<4>p<7>, comprendiendo la composición el compuesto inhibidor de la integrina a<4>p<7>de fórmula (I) como un API y un portador farmacéuticamente aceptable formulado para la administración terapéutica oral del compuesto inhibidor de la integrina a<4>p<7>.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido) propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxipiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propananoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo (API).
En ciertas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden el compuesto de la Fórmula (I) se pueden preparar mediante diversos procedimientos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular con excipientes, diluyentes o portadores adecuados y conformar en comprimidos o cápsulas y otras formas farmacéuticas adecuadas.
Las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de API que comprende un compuesto de fórmula (I) por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener una cantidad deseada de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dependiendo de la afección que se trata, la vía de administración y la edad, el peso y la condición del paciente. Por lo tanto, tales dosis unitarias pueden administrarse en un intervalo de dosis deseado. La concentración del compuesto activo en la composición farmacéutica dependerá de varios parámetros y consideraciones aplicables, tales como las velocidades de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Cabe señalar que los valores de dosificación también variarán según la gravedad de la afección que se desee aliviar. Cabe señalar además que, para cada sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos se deben ajustar a lo largo del tiempo según las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración establecidos en la presente memoria son solo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance o la aplicación de la composición reivindicada. El ingrediente activo se puede administrar en una sola vez, o se puede dividir en varias dosis más pequeñas para administrarse a intervalos de tiempo variables.
En ciertas realizaciones, el modo de administración del compuesto activo es oral. Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un portador comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse en tabletas. Para fines de administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y utilizar en forma de comprimidos, pastillas o cápsulas. Se pueden incluir agentes aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles como parte de la composición. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) formulado para administración oral se pueden preparar en una forma farmacéutica unitaria, tal como una cápsula a una concentración de dosis deseada del compuesto de fórmula (I). Para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier portador inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Para la administración oral en forma de comprimido o cápsula, el compuesto de fórmula (I) se puede combinar con un portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable. Otros ejemplos de excipientes, diluyentes y portadores que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: cargas y diluyentes tales como almidón y azúcares; y agentes aglutinantes tales como derivados de celulosa. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, azúcares naturales, gomas naturales y sintéticas y similares. Se pueden utilizar lubricantes y/o agentes deslizantes en estas formas farmacéuticas.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un agente deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Cuando la forma farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas farmacéuticas unitarias pueden contener varios otros materiales que modifican la forma física de la forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, recubrimientos de azúcar u otros agentes entéricos.
El compuesto se puede administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea o similares. Un jarabe puede contener, además del(de los) compuesto(s) activo(s), sacarosa o edulcorante como agente edulcorante y ciertos conservantes, colorantes y sabores.
Los compuestos se pueden formular como soluciones apropiadas para la administración parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se puede disolver en un tampón adecuado. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en una concentración deseada se puede formular como una solución farmacéutica inyectable (útil, p. ej., en estudios preclínicos con animales).
Métodos ilustrativos
Los compuestos que inhiben la a<4>p<7>son útiles para el desarrollo de medicamentos para tratar a pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Los pacientes con colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC) padecen de una inflamación autoinmunitaria en el tracto digestivo y, en muchos de estos pacientes, las células T de memoria CD4+ impulsan la progresión y las exacerbaciones de la enfermedad debido a su capacidad de secretar citocinas efectoras proinflamatorias en el intestino, lo que afecta a las células y tejidos inmunitarios circundantes. Se cree que la progresión y las exacerbaciones de estos enfermedades implican la extravasación de las células T, que abandonan la sangre para entrar en los tejidos del intestino, lo que conduce a las afecciones inflamatorias observadas en la CU y la EC a través de mecanismos relacionados con la integrina. La inhibición de la a<4>p<7>puede alterar este mecanismo, impidiendo de este modo la localización de las células T en el tejido. Esto puede tratar y prevenir eficazmente enfermedades tales como la CU y la EC. La llegada de las células T al intestino requiere la expresión en la superficie celular de la integrina a<4>p<7>y del receptor de quimiocinas CCR9. Mientras que la célula utiliza el CCR9 para migrar en contra el gradiente de la CCL25 expresada en el intestino delgado, la a<4>p<7>es una molécula de anclaje que se une al ligando, la molécula de adhesión celular 1 adresina mucosa (MAdCAM-1). La integrina a<4>p<7>se une a la MAdCAM-1 con alta afinidad, lo que facilita el estiramiento y la adhesión firme de las células, seguidos de la extravasación al tejido.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender compuestos que inhiben la integrina a<4>p<7>en las células inflamatorias, ya que la integrina a<4>p<7>permite la adhesión de estas células a la molécula de adhesión celular 1 adresina mucosa (MAdCAM-1); inhibiendo o impidiendo así que estas células entren en la lámina propia del intestino y en el tejido linfoide asociado al intestino.
Los compuestos de fórmula (I) se evaluaron utilizando un ensayo de polarización fluorescente (FP), como se describe en el ejemplo 5. Los ensayos de FP se utilizan para evaluar la potencia de los compuestos sobre la proteína purificada. Los ensayos de FP consisten en medir la unión de los ectodominios o cabezas del heterodímero de la integrina ap purificada a ligandos sustitutos o truncados. En la presente memoria se proporcionan los resultados del ensayo de FP para compuestos ilustrativos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) se evaluaron adicionalmente utilizando un ensayo de unión de ligando (LBA, por sus siglas en inglés) como se describe en el ejemplo 6 para examinar la potencia del compuesto en la unión del ligando libre a los receptores expresados en las células. El ensayo de unión de ligando MAdCAM utiliza la citometría de flujo para medir la unión del Fc de MAdCAM-1 etiquetado con fluorescencia a las células RPMI 8866 en presencia de Mn++. Este ensayo evalúa la unión de los compuestos a los receptores nativos de longitud completa en la superficie celular. Una ventaja del ensayo de unión de ligando MAdCAM es su capacidad para cuantificar y discriminar la actividad de compuestos potentes que superan el límite de sensibilidad funcional del ensayo de FP [~10 nM en Mn]. Los ensayos de unión de ligando (LBA) se utilizan para examinar la potencia del compuesto y la selectividad en la unión del ligando libre a los receptores expresados en las células.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser un compuesto de la Fórmula (I):
en donde
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Me, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>y -alquileno(C-i-C<5>)-N-(Rx)(Ry); siempre que al menos uno de Ra, Rb y Rc sea -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry); Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C-i-Ca) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo de 4 6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe;
R<1>es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo;
R<2>es
R<3>a y R<3>b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en haluro, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido, CF<3>, C(H)F<2>y C(F)H<2>; R3c y R3d son H;
R<4>es H;
R<5>a es metilo;
R<5>b se selecciona del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>);
R<5>c es metilo;
R5d es H;
R<5>e se selecciona del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde, salvo que se indique lo contrario, sustituido significa sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, halógeno, OH, OMe, C(H)F<2>, C(F)H<2>, CF<3>, C(H)<2>CF<3>, SF<5>CHFCH<2>amina, CH<2>amina y CN.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser un compuesto de la Fórmula (la):
en donde
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Me, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>y -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry); siempre que al menos uno de Ra, Rb y Rc sea -alquileno(C1-C5)-N-(Rx)(Ry);
al menos uno de Ra, Rb y Rc es -alquileno(C<1>-C<3>)-N(Rx)(Ry);
Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y metilo; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo de 4-6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe;
R<1>es alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido, alquileno (C<1>-C<4>)-cicloalquilo(C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, o alquileno (C rC<4>)-alcoxi(CrC<4>) sustituido o no sustituido;
R<2>es
R<3>a y R<3>b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en metilo y F, y R<3>a es haluro;
R3c y R3d son H;
R<4>es H, o alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido;
R<5>a se selecciona del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>); y
R<5>b y R<5>c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>); y
R5d es H;
R<5>e es metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde, salvo que se indique lo contrario, sustituido significa sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, halógeno, OH, OMe, C(H)F<2>, C(F)H<2>, CF<3>, C(H)<2>CF<3>, SF<5>CHFCH<2>amina, CH<2>amina y CN.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser un compuesto ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2-fluoro-3-metil-5-((S)-2-metilpiperidin-1-il)fenil)propanoico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a compuestos o composiciones para utilizar en uno cualquiera de los métodos anteriormente mencionados, en donde el sujeto es un mamífero. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a compuestos o composiciones para utilizar en uno cualquiera de los métodos anteriormente mencionados, en donde el sujeto es un ser humano.
Ejemplos
Ahora que la invención se ha descrito en forma general, la invención se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen simplemente con fines ilustrativos de ciertos aspectos y realizaciones de la presente invención, y no pretenden limitar la invención.
Los ejemplos 1-4 describen la síntesis de ciertos compuestos presentados en la figura 1, incluidos los compuestos de fórmula (Ia) y fórmula (Ib). Los compuestos de la figura 1 se pueden preparar como una mezcla de compuestos diastereoisómeros (p. ej., como se describe en los ejemplos 1-4) que tienen una configuración (3S) (es decir, en el estereocentrobetacon respecto al resto de ácido carboxílico) y una mezcla de diastereoisómeros en el centro quiral unidos covalentemente al átomo de nitrógeno del anillo piridona de fórmula (I) (p. ej., como se muestra en la fórmula (Ib)). En la figura 1, los compuestos que tienen mayor actividad en el ensayo de polarización de fluorescencia (FP) del ejemplo 5 se muestran con la estereoquímica de fórmula (Ia). El ejemplo 5 describe un ensayo de polarización de fluorescencia (FP). El ejemplo 6 describe un ensayo de unión de ligando (LB). El ejemplo 7 describe un ensayo de adhesión celular (CA, por sus siglas en inglés).
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es ácido (S)-3-(4,5-difluoro-2',6-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es ácido (S)-3-(4,4-difluoro-2',5,6-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es ácido (S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es ácido (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(S)-2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como ingrediente farmacéutico activo:
en donde
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Me, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>y -alquNeno(Ci-C5)-N-(Rx)(Ry); siempre que al menos uno de Ra, Rb y Rc sea -alquileno(Ci-C5)-N-(Rx)(Ry);
Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen forman un anillo de 4-6 miembros;
R<1>es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo;
R<2>es
R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C5) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, -OH, -CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, -alcoxi (C<1>-C<4>), -OCF<3>y alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido; siempre que R<3>a y R<3>b no sean ambos H;
R3c y R3d son H;
R<4>es H;
o R<5>a y R<5>e son independientemente metilo;
R5b y R5c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF3, C(H)F2, C(F)H2, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>);
R<5>d es H; y
en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmacéutico activo. En una modalidad de la Fórmula (Ib) anterior, el compuesto no es un compuesto mencionado en la Figura 1.
En una modalidad de la Fórmula (Ib) anterior, el compuesto es un compuesto mencionado en la Figura 2 y/o 3. En una modalidad de la Fórmula (Ib) anterior, el compuesto no es un compuesto mencionado en la Figura 1.
En una modalidad de la Fórmula (Ib) anterior, el compuesto es un compuesto mencionado en la Figura 2 y/o 3. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fórmula (Ib).
en donde
Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y Me;
Rb es -alquileno(C1-C5)-N-(Rx)(Ry);
Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<6>); o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con haluro;
Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y Me;
Ri es alquilo (C-i-Ca);
R<3>a es haluro;
Rab se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<5>) opcionalmente sustituido con haluro y cicloalquilo (C<3>-C<6>); R<30>es hidrógeno;
R<3>d se selecciona del grupo que consiste en H y haluro;
R<4>es hidrógeno;
R<5>a y R<5>e son cada uno alquilo (C<1>-C<5>); y
R<5>b, R<5>c y R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, alquilo (C<1>-C<5>) opcionalmente sustituido con haluro (p. ej., CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, -CH<2>CF<3>), cicloalquilo (C<3>-C<6>), heterocicloalquilo de 3-6 miembros, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>).
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fórmula (la),
en donde
Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
Rb es -alquileno(Ci-C5)-N-(Rx)(Ry);
Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo y etilo; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-5 miembros opcionalmente sustituido con F o metoxi;
Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
Ri se selecciona del grupo que consiste en isobutilo e isopentilo;
R3a es F;
R<3>b se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<5>) opcionalmente sustituido con F y cicloalquilo (C<3>-C<6>); R<30>es hidrógeno;
R3d es H;
R<4>es hidrógeno;
R<5>a y R<5>e son cada uno metilo;
R<5>b y R<5>d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, metilo y metoxi; y
R<5>c se selecciona del grupo que consiste en F, metilo y ciclopropilo.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fórmula (la):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra, Rb, Rc, Ri, R<3>a, R<3>b, R<3>c, R<3>d, Rsa, Rsb, Rsc, Rsd, Rse y R<4>en la fórmula (Ia) se definen cada uno independientemente como se ha indicado anteriormente con respecto a la fórmula (I), y siempre que el compuesto de fórmula (Ia) no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fórmula (Ib):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra, Rb, Rc, Ri, R3a, R3b, R3c, R3d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R<4>en la fórmula (la) se definen cada uno independientemente como se ha indicado anteriormente con respecto a la fórmula (I), y siempre que el compuesto de fórmula (la) no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
en donde
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Me, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>y -alquileno(Ci-C<5>)-N-(Rx)(Ry); siempre que al menos uno de Ra, Rb y Rc sea -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(Rx)(Ry);
Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el N al que se unen, forman un anillo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo de 4 6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe;
R<1>es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo;
R<2>es
R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C5), cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, -OH, -CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, -alcoxi (C<1>-C<4>), -OCF<3>y alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi(C<1>-C<4>); siempre que R<3>a y R<3>b no sean ambos H;
R3c y R3d son H;
R<4>es H;
o R5a y R5e son independientemente metilo;
R<5>b y R<5>c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C1-C5) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C3-C6) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>);
R<5>d es H; y
siempre que el compuesto de fórmula (I) no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
a. ácido (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
b. ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
c. ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
d. ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
e. ácido (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
f. ácido (S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
g. ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
h. ácido (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
i. ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico;
j. ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico; y
k. ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cualquier ejemplo que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas se proporciona como referencia. Ejemplo 1 Esquemas generales para la síntesis de inhibidores de α4β7
Síntesis de p-aminoácidos
La síntesis de p-aminoácidos se puede lograr utilizando procedimientos bien conocidos descritos en la literatura, que incluyen, aunque no de forma limitativa, la “ Síntesis enantioselectiva de p-aminoácidos” .
Segunda edición, editores: Eusebio Juaristi, Vadim A. Soloshonok, publicado por primera vez el 27 de enero de 2005, John Wiley & Sons, Inc.; Ellman y col. Acc. Chem. Res.2002. 35, 984-995; Franklin A. Davis y Bang-Chi Chen Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 13-18; Jacobsen, M. F.; Skrydstrup, T. J. Org. Chem. 2003, 68, 7122; Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2002, 67, 7819;y Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 12.
Aminaciones reductoras
Procedim iento A: Una mezcla de amina (1equiv),aldehído (1,2equiv)en DCM (1-2 ml/mmol de amina) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (1,5equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la amina deseada.
Procedimiento B:Una mezcla de aldehido (1 equiv.) y amina (1,05-2 equiv.) en DCE (3-4 ml/mmol de aldehido) se agitó a temperatura ambiente durante 10-30 minutos. A continuación, se añadió en porciones NaBH(OAc)<3>(3-4equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 1-16 min hasta que la reacción se completó mediante LC/MS. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la amina deseada.
Procedimiento C:Una mezcla de aldehído (1equiv),AcOH (1,2equiv),amina (1,05-2equiv)en DCM (2-3 ml/mmol de aldehído) y MeOH (0,5 ml/mmol de aldehído) se agitó a temperatura ambiente durante 15-30 minutos. A continuación, se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (2equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 1-16 min hasta que la reacción se completó mediante LC/<m>S. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la amina deseada.
Alquilaciones
Procedimiento A:A una solución de amina (1equiv)en MeCN (3-4 ml/mmol de amina) se le añadieron mesilato (1,5equiv)y K<2>CO<3>(3equiv).La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto alquilado.
Procedimiento B:A una solución de amina (1equiv) en MeCN (3-4 ml/mmol de amina) se le añadieron bromuro de alquilo<( 2>equiv)y K<2>CO<3 ( 2>equiv).La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto alquilado.
Desprotecciones con fenol
Una mezcla de metoxipiridina (1equiv)en HBr/AcOH al 44%(10 ml/mmol de sustrato) se calentó a 55-75 °C durante 5-16 horas hasta que la reacción se completó mediante LCMS. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto de fenol.
Reacciones de Wittig
Procedimiento A:Una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (1,5equiv)y t-BuOK (2,5equiv)en dioxano (2 ml/mmol de sal de fosfonio) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se añadió aldehído (1 equiv.) en THF (1 ml/mmol de aldehído). La mezcla se agitó durante 2-16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató (se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc; los extractos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto de éter enólico.
Procedimiento B:Una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (1,1equiv)y t-BuOK (2,5equiv)en THF (4 ml/mmol de sal de fosfonio) se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, se añadió aldehído (1equiv)en THF (2 ml/mmol de aldehído). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató (se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc; los extractos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto de éter enólico.
Éter enólico a aldehído
Procedim iento A: El éter enólico (1equiv)se trató con TFA (2 ml/mmol) a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiróal vacíopara proporcionar el aldehído deseado.
Procedimiento B: El éter enólico (1equiv)se trató con HCOOH (2 ml/mmol) a 70 °C durante 2 horas. El disolvente se retiróal vacíopara proporcionar el aldehído deseado.
Procedim iento C: A una solución de éter enólico (1 equivalente) en DCM (15 ml/mmol de éter enólico) se le añadió TFA (2 ml/mmol) y agua (0,25 ml/mmol de éter enólico). La reacción se agitó a 45 °C durante 18 h. La reacción se trató (se templó con NaHCO<3>, se extrajo con DCM; los extractos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron) para proporcionar el aldehído deseado.
Reacción de Stille
A una solución de bromuro de arilo (1equiv)y alilestannano (1,2equiv)en atmósfera de N<2>en DMF (3 ml/mmol de bromuro de arilo) se le añadió Pd(PPh<3)4>(0,1equiv).La reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se concentróal vacíoy, a continuación, se diluyó con EtOAc y se vertió en una solución acuosa al 20 % de KF y se agitó durante 1 h y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado.
Alqueno a aldehído
A una solución de alqueno (1equiv)en THF/H<2>O (1:1) (10 ml/mmol de alqueno) a 0°C se le añadió K2OsO4-2H2O (0,01equiv).La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min, a continuación se añadió gota a gota NaIO<4>(3equiv)en H<2>O (1 ml/mmol de alqueno) y se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que la reacción se completó mediante LCMS. La reacción se trató (se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron) para dar el aldehído deseado.
De éster a ácido
El éster (1equiv)se trató con LOH-H<2>O (3-5equiv)en MeOH (1-3 ml/mmol de éster) y agua (1-3 ml/mmol de éster) a temperatura ambiente durante 1-5 h. La reacción se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 3 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto de ácido carboxílico deseado.
Protección contra aminas
Una mezcla de amina (1equiv),DIEA (3equiv)y Boc<2>O (2equiv)se agitó en DCM (5 ml/mmol de amina) a temperatura ambiente durante 16 h hasta que la reacción se completó mediante LCMS. La reacción se trató (se lavó con HCl 0,5 N, NaHCO<3>saturado, salmuera, se extrajo con DCM; las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Preparación de arilborano
Una mezcla de bromuro de arilo (1equiv),B2pin2 (1,2equiv),Pd(dppf)Cl2 (0,05equiv)y KOAc (3equiv)en dioxano (10 ml/mmol de bromuro de arilo) se agitó a 110 °C durante 2-5 h en atmósfera de N<2>hasta que la reacción se completó mediante LCMS. La reacción se filtró, se concentróal vacíoy se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el arilborano deseado.
Acoplamiento de Suzuki
“ Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds” N. Miyaura; A. Suzuki Chem. Rev.
1995, 957, 2457-2483.
Procedim iento A: A una solución de arilborano (1equiv)en dioxano (10 ml/mmol de arilborano) se le añadió bromuro de arilo (1,2equiv),Pd(dppf)Cl2 (0,1equiv),K2c O3 (2equiv)y agua (2 ml/mmol). La reacción se agitó a 110 °C durante 3 h en atmósfera de N2. La reacción se trató (se lavó con salmuera y se extrajo con EtOAc; los extractos combinados se secaron con Na2SO<4>, se filtraron y se concentraron) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto de biarilo deseado.
Procedim iento B: A una solución de bromuro de arilo (1equiv)y arilborano (1,1equiv)en dioxano (10 ml/mmol de bromuro de arilo) se le añadió K2CO<3>(2equiv)en agua (2 ml/mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,1equiv).La reacción se agitó a 110 °C durante 2 h en atmósfera de N2. La reacción se trató (se lavó con salmuera y se extrajo con EtOAc; los extractos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto de biarilo deseado.
Procedimiento C: Una mezcla de bromuro de arilo (1equiv),arilborano (2,0equiv),K<2>CO<3>(3equiv)y Pd(dppf)Cl<2>(0,05equiv)en dioxano (10 ml/mmol de bromuro de arilo) y agua (1 ml/mmol) se agitó a 110 °C durante 2 h en atmósfera de N2 hasta que la reacción se completó mediante LCMS. La reacción se trató (se lavó con salmuera y se extrajo con EtOAc; los extractos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto de biarilo deseado.
Desprotección de Boc
A una amina protegida con Boc (1equiv)en DCM (4 ml/mmol de amina) se le añadió HCl/dioxano 4 M (12equiv).La reacción se agitó durante 1-2 h hasta que se completó mediante LCMS. La reacción se concentró a vacío para dar la amina deseada.
desprotección del t-butilsulfinilo
A una solución de t-butilsulfinilamina (1equiv)en DCM (0,5 ml/mmol de amina) se le añadió HCl/dioxano 4 M (1,7equiv).La reacción se agitó durante 0,5-1 h hasta que se completó mediante LCMS. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar la amina deseada.
Formación de enlaces amídicos
“ Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup” A. El-Faham, F. Albericio Chem. Rev. 2011, 111, 11, 6557-6602; “Amide bond formation and peptide coupling” C. A. G. N. Montalbetti; V. Falque Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852.
Una mezcla de amina (1equiv),ácido carboxílico (1equiv),TCFH (2equiv)y NMI (4equiv)en CH<3>CN (10 ml/mmol de amina) se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 h hasta que la reacción se completó mediante LCMS. La reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto de amida deseado.
Hidrólisis de ésteres
El éster (1equiv)se trató con LiOH-H2O (3-5equiv)en MeOH (1-3 ml/mmol de éster) y agua (1-3 ml/mmol de éster) a temperatura ambiente durante 1-5 h. La reacción se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 4-5 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto de ácido carboxílico deseado.
Métodos analíticos
Métodos analíticos LCMS
Los compuestos finales se analizaron utilizando condiciones de LC/MS, monitorización a 214 nm y 254 nm con detector UV, y el análisis por espectrometría de masas de 110-800 amu en ionización por electrorrociado en modo positivo (ESI+).
LC/MS A: columna: XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 gm; fase móvil: A: agua (hidrogenocarbonato de amonio 10 mM), B: CH<3>CN; gradiente: 5 %-95 % de B en 1,4 minutos, a continuación se mantiene durante 1,6 min; caudal: 1,8 ml/min; temperatura del horno: 50 °C.
LC/MS B: columna: SunFire C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 gm; fase móvil: A: agua (TFA al 0,01 %), B: CH<3>CN; gradiente: 5 %-95 % de B en 1,5 minutos, a continuación se mantiene durante 1,5 minutos; caudal: 2,0 ml/min; temperatura del horno: 50 °C.
LC/MS C: columna: XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 gm; fase móvil: A: agua (hidrogenocarbonato de amonio 10 mM), B: CH3CN; gradiente: 5 %-95 % de B en 1,5 min, a continuación se mantiene durante 1,5 min; caudal: 1,8 ml/min; temperatura del horno: 50 °C.
LC/MS D: columna: Poroshell 120 EC-C138, 4,6 x 30 mm, 2,7 gm; fase móvil: A: agua (TFA al 0,01 %), B: CH<3>CN (TFA al 0,01 %); gradiente: 5 %-95 % de B en 1,2 min, a continuación se mantiene durante 1,8 min; caudal: 2,2 ml/min; temperatura del horno: 50 °C.
Ejemplo 2A Preparación de productos intermedios
Preparación de (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de etilo
Paso 1: 5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehído
A una mezcla de 4-bromo-1-fluoro-2-metilbenceno (10,0 g, 52,9 mmol, 1,0equiv)en THF anhidro (100,0 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78 °C se le añadió diisopropilamida de litio (2,0 M, 39,7 ml, 79,4 mmol, 1,5equiv)gota a gota durante un período de 10 minutos y se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió gota a gota DMF (15,0 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se templó con una solución saturada de NH4Cl (ac) (100 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO4 anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo obtenido se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 9:1) para proporcionar 5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehído en forma de un sólido de color blanco (8,0 g). Rendimiento del 70 % (ESI 218,9 [M+H]+).
Paso 2: (R, E)-N-(5-bromo-2-fluoro-3-metilbencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una mezcla de 5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehído (8,0 g, 36,9 mmol, 1,00equiv)y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,4 g, 44,3 mmol, 1,2equiv)en THF anhidro (80 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió Ti(OEt)4 (12,6 g, 55,4 mmol, 1,50equiv)gota a gota a temperatura ambiente y manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadieron agua (80 ml) y EtOAc (80 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO4anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara dar el producto bruto (R,E)-N-(5-bromo-2-fluoro-3-metilbencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un sólido de color amarillo (12,0 g, bruto), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento del 100 % (ESI 320,0 [M+H]+).
Paso 3: (S )-3-(5-brom o-2-fluoro-3-m etilfen il)-3-(((R )-terc-butilsu lfin il)am ino)propanoato de etilo
A una mezcla de Zn (12,2 g, 187,5 mmol, 5,0equiv)en THF anhidro (200 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió doratrimetilsilano (0,8 g, 7,5 mmol, 0,2equiv)gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 20-30 °C. Se añadió 2-bromoacetato de etilo (1,57 g, 9,4 mmol, 0,25equiv)gota a gota a 20-30 °C. Cuando la mezcla de reacción comenzó a generar exotermia, se añadió gota a gota el resto de 2-bromoacetato de etilo (14,4 g, 86,3 mmol, 2,3equiv);durante este tiempo la mezcla de reacción se mantuvo a 50-60 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió gota a gota (R, E)-N-(5-bromo-2-fluoro-3-metilbencilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (12,0 g, 37,5 mmol) en THF anhidro (30 ml) y se agitó a 25 °C durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadieron MTBE (150 ml) y una solución de ácido cítrico (3 g) en agua (100 ml) a la mezcla. La mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con MTBE (150 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:1) para proporcionar (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3- ((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (9,0 g). Rendimiento del 59%(ESI 408,0 [M+H]+).
Paso 4: (S)-3-amino-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)propanoato de etilo
A una solución de (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (8,0 g, 19,6 mmol, 1,00equiv)en DCM (20 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 20 ml, 80,0 mmol, 4,08equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y se concentróal vacíopara dar el producto bruto (S)-3-amino-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (8,0 g), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento del 100 % (ESI 304,2 [M+H]+).
Paso 5: (S)-etil 3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de etilo
A una solución de (S)-3-amino-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)propanoato de etilo (8,0 g, 19,6 mmol, 1,00equiv)en DCM (100 ml) se le añadieron DIEA (7,6 g, 59,0 mmol, 3,00equiv)y Boc2O (8,6 g, 39,2 mmol, 2,00equiv).La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con HCl 0,5 N (50 ml x 3), NaHCO3 saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:1) para proporcionar (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón (6,0 g). Rendimiento del 75 % (ESI 404,1 (M+H)+).
Preparación de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de etilo (1,0 g, 2,48 mmol, 1,0equiv),bis(pinacolato)diboro (756,28 mg, 2,98 mmol, 1,2equiv),Pd(dppf)Cl<2>(90,65 mg, 0,13 mmol, 0,05equiv)y KOAc (729,12 mg, 7,44 mmol, 3,0equiv)en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a 110 °C durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para dar 3-(tercbutoxicarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (S)-etilo en forma de un aceite incoloro (1,0 g). Rendimiento del 89%(ESI 452,2 (M+H)+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il) propanoato de etilo
A una solución de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (300 mg, 0,66 mmol, 1,0equiv)en dioxano (5ml) se le añadieron 2-bromo-1-fluoro-3-metilbenceno (150 mg, 0,79 mmol, 1,2equiv),Pd(dppf)Ch (48 mg, 0,066 mmol, 0,1equiv),K<2>CO<3>(182 mg, 1,32 mmol, 2,0equiv)y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 8:1) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-5,6-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (210 mg). Rendimiento del 73 % (ESI 334,1 [M+H-100]+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (210 mg, 0,48 mmol, 1,0equiv)en DCM (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 3,0 ml, 6,0 mmol, 12,5equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (160 mg). Rendimiento del 99 % (ESI 334,1 [M+H]+).
Preparación de clorhidrato de (S )-3-am ino-3-(2 '-c iano-4-fluoro-5,6 '-d im etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo Paso 1: (S )-3-((terc-butoxicarbonil)am ino)-3- (2 '-c iano-4-fluoro-5,6 '-d im etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
A una solución de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (350 mg, 0,77 mmol, 1,0equiv)en dioxano (10 ml) se le añadieron 2-bromo-3-metilbenzonitrilo (226 mg, 1,16 mmol, 1,5equiv),Pd(dppf)Ch (56 mg, 0,077 mmol), K<2>CO<3>(193 mg, 1,4 mmol,<1 ,8>equiv)y agua<( 2>ml). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-ciano-4-fluoro-5,6-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (260 mg). Rendimiento del 76 % (ESI 341,1 [M+H-100]+).
Paso 2: clorhidrato de (S)-3-amino-3-(2'-ciano-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2'-ciano-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (230 mg, 0,52 mmol, 1,0equiv)en DCM (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2,0 ml, 4,0 mmol, 7,7equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar clorhidrato de (S)-3-amino-3-(2-ciano-4-fluoro-5,6-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (180 mg). Rendimiento del 91 % (ESI 341,1 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(2'-cloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2'-cloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (1,0 g, 2,22 mmol, 1,00equiv),2-bromo-1-cloro-3-metilbenceno (543 mg, 2,66 mmol, 1,20equiv),K<2>CO<3>(613 mg, 4,44 mmol,<2 , 0>equiv)y Pd(dppf)Ch (81 mg,<0 , 11>mmol, 0,05equiv)en dioxano<( 1 0>ml) y H<2>O (2 ml) se agitó a 110 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: E tO Ac 2:1) para proporcionar (S )-3-((te rc-butox icarbon il)am ino)-3-(2-c lo ro-4-fluoro-5 ,6 '-d im etil-[1 ,1-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo en form a de un aceite incoloro (800 mg). Rendim iento del 80 % (ESI 450,18 [M+H]+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(2'-cloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2'-cloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (300 mg, 0,67 mmol, 1,00equiv)en DCM (9 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 9,0 ml, 36,0 mmol, 53,73equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar (S)-3-amino-3-(2'-cloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (200 mg), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento del 86%(ESI 350,1 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(2'-ciclopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2'-ciclopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2'-cloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (500 mg, 1,12 mmol, 1,00equiv),ácido ciclopropilborónico (116 mg, 1,35 mmol, 1,20equiv),K<3>PO<4>(475 mg, 2,24 mmol, 2,00equiv),PCy3 (31 mg, 0,11 mmol, 0,10equiv)y Pd(OAc)2 (11 mg, 0,11 mmol, 0,10equiv)en dioxano (10 ml) y H2O (2 ml) se agitó a 110 °C durante 36 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na2SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2'-ciclopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (400 mg). Rendimiento del 79 % (ESI 456,2 [M+H]+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(2'-ciclopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2'-ciclopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (400 mg, 0,88 mmol, 1,0equiv)en<d>C<m>(9 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 9,0 ml, 36,0 mmol, 40,9equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar (S)-3-amino-3-(2'-ciclopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (300 mg), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento del 96 % (ESI 356,2 [M+H]+).
Preparación de clorhidrato de (S )-3-am ino-3-(4-fluoro-4 '-m etoxi-2 ',5 ,6 '-trim etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo Paso 1: c lorh idrato de (S )-3-am ino-3-(2 '-e til-4-fluoro-5,6 '-d im etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il) propanoato de etilo
A una solución de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (350 mg, 0,77 mmol, 1,0equiv)en dioxano (10 ml) se le añadió 1-etil-2-yodo-3-metilbenceno (286 mg, 1,16 mmol, 1,5equiv),Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,077 mmol, 0,1equiv),K2CO3 (193 mg, 1,4 mmol, 1,8equiv)y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-etil-4-fluoro-5,6-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (240 mg). Rendimiento del 70 % (ESI 344,2 [M+H-100]+).
Paso 2: clorhidrato de (S)-3-amino-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (210 mg, 0,47 mmol, 1,0equiv)en DCM (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 3,0 ml, 6,0 mmol, 12,8equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar clorhidrato de (S)-3-amino-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (170 mg). Rendimiento del 94 % (ESI 344,1 [M+H]+).
Preparación de 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (S)-etilo (1 g, 2,22 mmol, 1,0equiv),2-bromo-1-metoxi-3-metilbenceno (666 mg, 3,33 mmol, 1,5equiv),K2CO<3>(919 mg, 6,66 mmol, 3,0equiv)y Pd(dppf)Cl2 (162 mg, 0,222 mmol, 0,1equiv)en dioxano (15 ml) y H2O (1,5 ml) se agitó a 100 °C en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para proporcionar el 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5,6-dimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (0,96 g). Rendimiento del 97 % (ESI 346,1 [M+H]+).
Paso 2: 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una solución agitada de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (0,96 g, 2,15 mmol, 1,0equiv)en DCM (7 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2,15 ml, 4equiv)y se agitó a 25 °C durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (0,6 g). Rendimiento del 81 % (ESI 346,1 [M+H]+).
Preparación de 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
Paso 1: 1-metoxi-2-nitro-3-(trifluorometil)benceno
A una mezcla de 2-nitro-3-(trifluorometil)fenol (1,5 g, 7,25 mmol, 1,0equiv)en acetona (20 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(3 g, 21,75 mmol, 3equiv)y CH<3>I (5,15 g, 36,25 mmol, 5equiv),y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para proporcionar 1-metoxi-2-nitro-3-(trifluorometil)benceno en forma de un sólido de color blanco (1,3 g). Rendimiento del 81 %.
Paso 2: 2-metoxi-6-(trifluorometil)anilina
A una mezcla de 1-metoxi-2-nitro-3-(trifluorometil)benceno (1,3 g, 5,88 mmol, 1,0equiv)en EtOH (20 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (700 mg), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en atmósfera de H2 (2 l, 1 atm). La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentróal vacíopara proporcionar el 2-metoxi-6-(trifluorometil)anilina en forma de un sólido de color blanco (0,75 g). Rendimiento del 67 % (ESI 192,1 [M+H]+).
Paso 3: 2-bromo-1-metoxi-3-(trifluorometil)benceno
A una mezcla de 2-metoxi-6-(trifluorometil)anilina (700 mg, 3,66 mmol, 1,0equiv)en MeCN (15 ml) se le añadieron t-BuONO (565 mg, 5,49 mmol, 1,5equiv)y CuBr (628 mg, 4,39 mmol, 1,2equiv).La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar el 2-bromo-1-metoxi-3-(trifluorometil)benceno en forma de un aceite incoloro (400 mg). Rendimiento del 43 %.
Paso 4: 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
Una mezcla de 2-bromo-1-metoxi-3-(trifluorometil)benceno (400 mg, 1,57 mmol, 1,00equiv),3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (S)-etilo (708 mg, 1,57 mmol, 1,0equiv),K<2>CO<3>(650 mg, 4,71 mmol, 3,0equiv)y Pd(dppf)Ch (115 mg, 0,157 mmol,<0 ,1>equiv)en dioxano<( 8>ml) y H<2>O (<0 , 8>ml) se agitó a 110 °C durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar el 3-(tercbutoxicarbonilamino)-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (400 mg) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento del 51 % (ESI 400,1 [M-Boc]+).
Paso 5: 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una solución agitada de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (400 mg, 0,8 mmol, 1,00equiv)en DCM<( 6>ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 0,8 ml, 3,2 mmol, 4equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (280 mg) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento del 87 % (ESI 400,1 [M+H]+).
Preparación de 3-amino-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
Paso 1: 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de metilo (S)-etilo (0,5 g, 1,29 mmol, 1equiv)y ácido 2,6-diclorofenilborónico (0,26 g, 1,36 mmol, 1,1equiv)en dioxano (10 ml) se le añadió una solución de K<2>CO<3>(0,34 g, 2,48 mmol, 2equiv)en H<2>O (2 ml) y Pd(dppf)Cl<2>(90 mg, 0,124 mmol, 0,1equiv).La mezcla se calentó a 110 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar el 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un aceite incoloro (0,550 g). Rendimiento del 94%(ESI 470,4 [M+H]+).
Paso 2: 3-amino-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoato de (S)-metilo
A una mezcla de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoato de metilo (S)-etilo (0,55 g, 1,21 mmol, 1equiv)en DCM (6 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 3 ml, 12 mmol, 10equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara dar el producto bruto 3-amino-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un sólido de color blanco (0,42 g), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento del 98 % (ESI 370,3 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3- (2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: 2-fluoro-4,6-dimetilanilina
Una mezcla de 2,4-dibromo-6-fluoroanilina (5,0 g, 18,59 mmol, 1,0equiv),2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (3,5 M en THF, 21,2 ml, 74,36 mmol, 4,0equiv),Pd(dppf)Cl<2>(680 mg, 0,93 mmol, 0,05equiv)y K<2>CO<3>(7,71 g, 55,78 mmol, 3,0equiv)en dioxano (60 ml) y H<2>O (8 ml) se agitó a 110 °C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (35 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 20:1) para proporcionar el 2-fluoro-4,6-dimetilanilina en forma de un aceite de color amarillo (2,16 g). Rendimiento del 83,5 % (ESI 140,2 [M+H]+).
Paso 2: 2-bromo-1-fluoro-3,5-dimetilbenceno
A una solución agitada de 2-fluoro-4,6-dimetilanilina (1,0 g, 7,2 mmol, 1,0equiv)y CuBr<2>(4,8 g, 21,6 mmol, 3,0equiv)en MeCN (7 ml) se le añadió nitrito de terc-butilo (1,68 g, 14,4 mmol, 2,0equiv)y se agitó a 60 °C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo) para proporcionar el 2-bromo-1-fluoro-3,5-dimetilbenceno en forma de un aceite de color amarillo (560 mg). Rendimiento del 38 %.
Paso 3: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (556 mg, 1,23 mmol, 1,0equiv),2-bromo-1-fluoro-3,5-dimetilbenceno (250 mg, 1,23 mmol, 1,0equiv),Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0,062 mmol, 0,05equiv)y K2CO3 (510 mg, 3,69 mmol, 3,0equiv)en dioxano (6 ml) y agua (2 ml) se agitó a 110 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (35 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 7:1) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (365 mg). Rendimiento del 66%(ESI 348,1 [M+H-100]+).
Paso 4: (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-4',5,6-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (720 mg, 1,29 mmol, 1,0equiv)en DCM (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2,0 ml, 4,0 mmol, 3,1equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (450 mg). Rendimiento del 93 % (ESI 348,1 [M+H]+).
Preparación de 3-amino-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
Paso 1: 1,3-dicloro-2-yodo-5-metilbenceno
A una mezcla de 2,6-dicloro-4-metilanilina (2,5 g, 14,3 mmol, 1,0equiv)en acetonitrilo (10 ml) y agua (1 ml) se le añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (9,8 g, 57,1 mmol, 4equiv)y se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (2,0 g, 28,6 mmol, 2equiv)en H2O (2 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución de yoduro de potasio (3,0 g, 17,9 mmol, 1,5equiv)en H2O (2 ml) y se calentó hasta 50 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para dar 1,3-dicloro-2-yodo-5-metilbenceno en forma de un aceite incoloro (1,8 g). Rendimiento del 44,2 % (ESI 286,9 [M+H]+).
Paso 2: 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo (S)-etilo (1,5 g, 3,43 mmol, 1equiv)y 1,3-didoro-2-yodo-5-metilbenceno (2,0 g,<6 , 8 6>mmol, 2equiv)en dioxano (10 ml) se le añadió una solución de K<2>CO<3>(1,9 g, 13,72 mmol, 4equiv)en H<2>O (2 ml) y Pd(dppf)Cl2 (250 mg, 0,343 mmol, 0,1equiv).La mezcla se calentó a 110 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para dar 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoato de metilo (S)-etilo en forma de un aceite incoloro (1,3 g). Rendimiento del 78,3%(ESI 484,4 [M+H]+).
Paso 3: 3-amino-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoato de metilo (S)-etilo (1,3 g, 2,76 mmol, 4equiv)en DCM (6 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 3 ml, 12 mmol, 4,3equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara dar 3-amino-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo bruto en forma de un sólido de color blanco (1,0 g), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento del 91 % (<e>S<i>384,3 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (4,0 g, 9,8 mmol, 1,00equiv),ácido (2,6-dimetilfenil)borónico (2,9 g, 19,6 mmol, 2,00equiv),K2Co 3 (4,1 g, 29,4 mmol, 3,0equiv),Pd(dppf)Cl2 (717 mg, 0,98 mmol, 0,05equiv)en dioxano (24 ml) y H<2>O (9 ml) se agitó a 110 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2\5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (4,0 g) en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento del 94%(ESI 434,1 [M+H]+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (4,0 g, 9,2 mmol, 1,00equiv)en DCM (6 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 4 ml, 16,0 mmol, (1,7equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (2,0 g) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento del 61 % (ESI 330,1 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulf¡nil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (6,0 g, 14,7 mmol, 1,00equiv),ácido (4-fluoro-2,6-dimetilfenil)borónico (3,7 g, 22,1 mmol, 1,5equiv),K<2>CO<3>(6,1 g, 44,1 mmol, 3,0equiv)y Pd(dppf)Cl<2>(1,1 g, 1,47 mmol, 0,01equiv)en dioxano (50 ml) y H<2>O (5 ml) se agitó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (5,5 g). Rendimiento del 83 % (ESI 452,0 (M+H)+)
Paso 2: (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A la solución de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (5,5 g, 12,2 mmol, 1,00equiv)en DCM (6 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 6 ml, 24,0 mmol, 1,97equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (4,0 g). Rendimiento del 95 % (ESI 348,1 (M+H)+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4'-cloro-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
A una solución de 2-bromo-5-cloro-1,3-dimetilbenceno (4,0 g, 18,2 mmol, 1,0equiv)en THF anhidro (40 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió n-BuLi (2 N, 11,0 ml, 22,0 mmol, 1,2equiv)a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 40 minutos y se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5,1 g, 27,5 mmol, 1,5equiv)en THF anhidro (40 ml) y se agitó a -78 °C durante 3 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una solución saturada de NH4Cl (ac) (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo obtenido se purificó mediante gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para dar el 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano deseado en forma de un sólido de color blanco (4,4 g). Rendimiento del 90 %.
Paso 2: (S)-3-amino-3-(4'-cloro-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)propanoato de etilo (500 mg, 1,7 mmol, 1,0equiv),2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (544 mg, 2,04 mmol, 1,2equiv),Pd(dppf)Cl<2>(62 mg, 0,05 mg, 0,085 mmol, 0,05equiv)y K<2>CO<3>(704 mg, 5,1 mmol, 3,0equiv)en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se agitó a 110 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:2) para proporcionar (S)-3-amino-3-(4'-cloro-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (250 mg). Rendimiento del 41 % (ESI 364,2 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (3,8 g, 9,3 mmol, 1,0equiv),ácido mesitilborónico (3,05 g, 18,6 mmol,<2 , 0>equiv),K<2>CO<3>(3,85 g, 27,9 mmol, 3,0equiv)y Pd(dppf)Ch (340 mg, 0,465 mmol, 0,05equiv)en dioxano (30 ml) y H<2>O (5 ml) se agitó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (80 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron con Na<2>SO<4>y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (3,1 g). Rendimiento del 75 % (ESI 448,2 [M+H]+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (3,1 g, 6,94 mmol, 1,0equiv)en DCM (7 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M,<6 , 8>ml, 3,9equiv)y se agitó a 25 °C durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (1,6 g). Rendimiento del 67 % (ESI 344,2 [M+H]+).
Ejemplo: Preparación de clorhidrato de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: 2,6-dimetil-4-(trifluorometil)anilina
Una mezcla de 2,6-dibromo-4-(trifluorometil)anilina (638 mg, 2,00 mmol, 1,0equiv),2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (3,5 M en THF, 3,43 ml,<12 , 00>mmol,<6 , 0>equiv),K<2>CO<3>(<1 , 10>g, 7,96 mmol, 3,98equiv)y Pd(dppf)Ch (245 mg, 0,30 mmol, 0,15equiv)en dioxano<( 6>ml) y agua (1 ml) se agitó a 90 °C durante<8>horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite, se lavó con acetato de etilo (100 ml) y el filtrado se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 20:1) para proporcionar el 2,6-dimetil-4-(trifluorometil)anilina en forma de un aceite incoloro (1,63 g). Rendimiento del 48 % (ESI 190,1 (M+H)+).
Paso 2: 2-bromo-1,3-dimetil-5-(trifluorometil)benceno
Una mezcla de 2,6-dimetil-4-(trifluorometil)anilina (793 mg, 4,19 mmol, 1,0equiv),nitrito de terc-butilo (0,94 ml, 7,84 mmol, 1,9equiv)y bromuro de cobre(I) (794 mg, 5,53 mmol, 1,3equiv)en acetonitrilo anhidro (16 ml) se agitó a 60 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 6:1) para proporcionar el 2-bromo-1,3-dimetil-5-(trifluorometil)benceno en forma de un aceite incoloro (975 mg). Rendimiento del 46 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 7,55 (s, 2 H), 2,42 (s, 6 H).
Paso 3: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (519 mg, 1,15 mmol, 1,0equiv)en dioxano (36 ml) se le añadió 2-bromo-1,3-dimetil-5-(trifluorometil)benceno (306 mg, 1,21 mmol, 1,1equiv),Pd(dppf)Cl2 (188 mg, 0,23 mmol, 0,2equiv),K2<c>03 (477 mg, 3,45 mmol, 3,0equiv)y agua (3,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 6:1) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón claro (308 mg). Rendimiento 54 %. (ESI 398,1 [M+H-100]+).
Paso 5: clorhidrato de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (308 mg, 0,62 mmol, 1,0equiv)en DCM (4 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 4,0 ml, 16,0 mmol, 25,8equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar clorhidrato de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (260 mg). Rendimiento del 97 % (ESI 398,1 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4'-ciclopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: 4-ciclopropil-2,6-dimetilanilina
A una mezcla de 4-bromo-2,6-dimetilanilina (2,0 g, 10,0 mmol, 1,0equiv),ácido ciclopropilborónico (1,03 g, 12.0 mmol, 1,2equiv)en tolueno (15 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de K<3>PO<4>(4,2 g, 20.0 mmol, 2,0equiv)en H<2>O (3 ml), PCy<3>(280,0 mg, 1,0 mmol, 0,1equiv)y Pd(OAc)<2>(224,0 mg, 1,0 mmol, 0,1equiv).La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para proporcionar la 4-ciclopropil-2,6-dimetilanilina (0,8 g) usada en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento del 93 % (ESI 162,2 [M+H]+).
Paso 2: 2-bromo-5-ciclopropil-1,3-dimetilbenceno
A una mezcla de 4-ciclopropil-2,6-dimetilanilina (800,0 mg, 4,9 mmol, 1,0equiv)en ACN (10 ml) y H<2>O (1 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (3,4 g, 19,8 mmo, 4,0equiv).La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de NaNO<2>(685,0 mg, 9,93 mmol, 2,0equiv)en H<2>O (2 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió CuBr (4,4 g, 19,8 mmol, 4,0equiv)a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (50 ml) y la solución se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 19:1) para proporcionar el 2-bromo-5-ciclopropil-1,3-dimetilbenceno en forma de un aceite de color amarillo (800,0 mg), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento del 49 % (ESI 225,1 (M+H)+, 227,1 (M+H)+).
Paso 3: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4'-ciclopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de 2-bromo-5-ciclopropil-1,3-dimetilbenceno (800 mg, 3,6 mmol, 1,0equiv)y (S)-3-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (1,6 g, 3,6 mmol, 1,0equiv)en 1,4-dioxano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de K<2>CO<3>(1,0 g, 7,2 mmol, 2,0equiv)en H2O (1 ml) y Pd(dppf)Cl2 (260 mg, 0,36 mmol, 0,1equiv).La mezcla se agitó a 110 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 19:1) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4'-ciclopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón (500 mg). Rendimiento del 30%(ESI 370,1 [M-100+H]+).
Paso 4: c lorh idrato de (S )-3-am ino-3-(4 '-c ic lopropil-4-fluoro-2 ',5 ,6 '-trim etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4'-ciclopropil-4-fluoro-2',5,6-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (900 mg, 1,91 mmol, 1,0equiv)en DCM (5 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5,0 ml, 20,0 mmol, 10,47equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar clorhidrato de (S)-3-amino-3-(4'-ciclopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de una espuma de color verde amarillento (710 mg). Rendimiento del 91 % (ESI 370,2 [M+H]+).
Preparación de clorhidrato de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (350 mg, 0,77 mmol, 1,0equiv)en dioxano (10 ml) se le añadió 2-bromo-5-metoxi-1,3-dimetilbenceno (166 mg, 0,77 mmol, 1,0equiv),Pd(dppf)Ch (56 mg, 0,077 mmol, 0,1equiv),K2CO3(213mg, 1,54 mmol, 2,0equiv)y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 7:1) para proporcionar (S)-3-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (230 mg). Rendimiento del 65%(ESI 360,2 [M+H-100]+).
Paso 2: clorhidrato de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,43 mmol, 1,0equiv)en DCM (7 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2,0 ml, 4,0 mmol, 9,3equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar clorhidrato de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4-metoxi-2',5,6-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (160 mg). Rendimiento del 93 % (ESI 360,2 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4'-ciano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4'-ciano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (450 mg, 1 mmol, 1,0equiv),4-bromo-3,5-dimetilbenzonitrilo (316 mg, 1,5 mmol, 1,5equiv),Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,05 mmol, 0,05equiv)y K2CO3 (414 mg, 3 mmol, 3,0equiv)en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml) se agitó a 110 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-ciano-4-fluoro-2',5,6-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (320 mg). Rendimiento del 70 % (ESI 455,2 [M+H]+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(4'-ciano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-ciano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (320 mg, 0,7 mmol, 1,0equiv)en DCM (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2,0 ml, 4,0 mmol, 5,7equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar (S)-3-amino-3-(4-ciano-4-fluoro-2',5,6-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (250 mg). Rendimiento del 100 % (ESI 355,1 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4'-((dimetilamino)metil)-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S )-3-((terc-butoxicarbonil)am ino)-3-(4-fluoro-4 '-form il-2 ',5 ,6 '-trim etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (465 mg, 1,03 mmol, 1,1equiv),4-bromo-3,5-dimetilbenzaldehído (200 mg, 0,93 mmol, 1,0equiv),K<2>CO<3>(259 mg, 1,87 mmol, 2,0equiv)y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(N) y diclorometano<( 6 8>mg, 0,09 mmol, 0,1equiv)en dioxano (10 ml) y H<2>O (1 ml) se agitó a 80 °C durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera<( 1 0 0>ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:3) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4-formil-2',5,6-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (300 mg). Rendimiento del 64%(ESI 358,1 [M+H-100]+)
Paso 2: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4'-((dimetilamino)metil)-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-formil-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (1,3 g, 2,8 mmol, 1,0equiv)e hidrocloruro de dimetilamina (233 mg, 2,9 mmol, 1,05equiv)en DCE (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,2 g, 5,6 mmol, 2,0equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 9:1) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4'-((dimetilamino)metil)-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (800 mg). Rendimiento del 58,7 % (ESI 487,2 (M+H)+).
Paso 3: (S )-3-am ino-3-(4 '-((d im etilam ino)m etil)-4-fluoro-2 ',5 ,6 '-trim etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-((dimetilamino)metil)-4-fluoro-2',5,6-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (800 mg, 1,64 mmol, 1,0equiv)en<d>C<m>(10 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 3 ml, 12,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (S)-3-amino-3-(4'-((dimetilamino)metil)-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (600 mg). Rendimiento del 94 % (ESI 387,2 (M+H)+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-formil-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (1,3 g, 2,8 mmol, 1,0equiv)e hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (233 mg, 2,9 mmol, 1,05equiv)en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,2 g, 5,6 mmol, 2,0equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 9:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-4'-((3-fluorociclobutil)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (800 mg). Rendimiento del 54,7 % (ESI 517,2 [M+H]+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (800 mg, 1,5 mmol, 1,0equiv)en DCM (10 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 10,0 ml, 40,0 mmol, 26,7equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (500 mg). Rendimiento del 78 % (ESI 417,1 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(2'-ciclopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: 2-bromo-1-cloro-3,5-dimetilbenceno
A una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetilanilina (3,0 g, 19,3 mmol, 1,00equiv)y CuBr<2>(21,5 g, 96,5 mmol, 5,00equiv)en ACN (50 ml) se le añadió t-BuONO (5,96 g, 58,9 mmol, 3,00equiv)y se agitó a 60 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo al 100 %) para dar el compuesto 2-bromo-1-cloro-3,5-dimetilbenceno en forma de un aceite incoloro (2,8 g). Rendimiento: 67 % (ESI 220 [M+H]+).
Paso 2: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2'-cloro-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de 2-bromo-1-cloro-3,5-dimetilbenceno (483 mg, 2,2 mmol, 1,10equiv),(S)-3-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (902 mg, 2,0 mmol, 1,00equiv)en dioxano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de K<2>CO<3>(552 mg, 4,0 mmol, 2,00equiv)en H<2>O (5 ml) y Pd(dppf)Cl<2>(146 mg, 0,2 mmol, 0,10equiv).La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinados se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2'-cloro-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (880 mg). Rendimiento del 95 % (ESI 364 [M-100+H]+).
Paso 3: (S )-3-((terc-butoxicarbonil)am ino)-3-(2 '-c ic lopropil-4-fluoro-4 ',5 ,6 '-trim etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
A una solución de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2'-doro-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (880 mg, 1,9 mmol, 1,00equiv),ácido ciclopropilborónico (327 mg, 3,8 mmol, 2,00equiv)en tolueno (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de K<3>PO<4>(807 mg, 3,8 mmol, 2,00equiv)en H2O (2 ml), Pd(OAc<)2>(43 mg, 0,19 mmol,<0 , 1 0>equiv)y PCy<3>(107 mg, 0,38 mmol,<0 , 2 0>equiv).La mezcla se agitó a<110>°C durante 36 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinados se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo EtOAc 2:1) para proporcionar (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-ciclopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color gris (625 mg). Rendimiento del 70 % (ESI 370 [M-100+H]+).
Paso 4: clorhidrato de (S)-3-amino-3-(2'-ciclopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-ciclopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (250 mg, 0,53 mmol, 1,00equiv)en 1,4-dioxano<( 6>ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 4,0 ml, 16,0 mmol, 30,2equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar clorhidrato de (S)-3-amino-3-(2'-ciclopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (215 mg), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento del 100 % (ESI 370 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzaldehído
A una mezcla de 2-bromo-4-fluoro-1-metilbenceno (5,0 g, 26,5 mmol, 1,00equiv)en THF anhidro (50 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió diisopropilamida de litio (<2 , 0>M, 14,6 ml, 29,2 mmol,<1 , 10>equiv)a -78 °C y se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió DMF (3,87 g, 53 mmol, 2,00equiv)a la mezcla de reacción a -78 °C y se agitó a -78 °C durante 0,5 horas, a continuación se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se templó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 3), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacíopara dar el producto bruto 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzaldehído en forma de un líquido de color marrón (4,2 g). Rendimiento del 73 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 510,02 (s, 1H), 7,45-7,17 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 2,26 (m, 3H).
Paso 2: (2-bromo-6-fluoro-3-metilfenil)metanol
A una mezcla de 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzaldehído (3,0 g, 13,8 mmol, 1,00equiv)en MeOH (30 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió NaBH<4>(1,5 g, 41,4 mmol, 3,00equiv)a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se templó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (80 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar (2-bromo-6-fluoro-3-metilfenil)metanol en forma de un sólido de color blanco (2,7 g). Rendimiento 90 %
Paso 3: (2-bromo-3-(bromometil)-4-fluoro-1-metilbenceno
A una mezcla de (2-bromo-6-fluoro-3-metilfenil)metanol (3,2 g, 14,6 mmol, 1,00equiv)en THF (50 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió PBr<3>(3 ml, 29,2 mmol, 2,00equiv)a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 99:1) para proporcionar el 2-bromo-3-(bromometil)-4-fluoro-1-metilbenceno en forma de un sólido de color blanco (3,58 g). Rendimiento del 90 % RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,33-7,30 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 4,72 (d, J=2,0 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).
Paso 4: 2-bromo-4-fluoro-1,3-dimetilbenceno
A una mezcla de 2-bromo-3-(bromometil)-4-fluoro-1-metilbenceno (2,0 g, 7,09 mmol, 1,00equiv)en DMF (20 ml) se le añadió NaBH4 (0,536 g, 14,18 mmol, 2,00equiv)y AgNO3 (2,4 g, 14,18 mmol, 2,00equiv)a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se templó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM al 100 %) para proporcionar el 2-bromo-4-fluoro-1,3-dimetilbenceno en forma de un aceite incoloro (1,00 g). Rendimiento del 69 % RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 57,09-7,01 (m, 1H), 6,90 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (d,J= 2,4 Hz, 3H).
Paso 5: (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de 2-bromo-4-fluoro-1,3-dimetilbenceno (800 mg, 3,93 mmol, 1,00equiv),(S)-3-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (1,77 g, 3,93 mmol, 1,00equiv)en dioxano (12 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de K2CO3 (1,08 g, 7,86 mmol, 2,00equiv)en H2O (2 ml) y Pd(dppf)Cl2 (658 mg, 0,39 mmol, 0,10equiv).La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (30 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinados se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (S )-3-((terc-butoxicarbonil)am ino)-3-(3',4-difluoro-2',5,6-trim etil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en form a de un aceite incoloro (1,2 g). Rendim iento del 68 % (ESI 348,1 [M-100+H]+).
Paso<6>: clorhidrato de (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla del producto (S)-3-((terc-butox¡carbonil)amino)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (1,2 g, 2,68 mmol, 1,00equiv)en 1,4-dioxano<( 6>ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 4,0 ml, 16,0 mmol, 5,97equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar clorhidrato de (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',5,6-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (<1 , 0>g, bruto), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. (ESI 348,2 [M+H]+).
Preparación de 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
Paso 1: 1-bromo-2,4-dimetil-3-nitrobenceno
A una mezcla de 1,3-dimetil-2-nitrobenceno (10 g,<6 6>mmol, 1,0equiv)en DCM (100 ml) se le añadió FeBr3(390 mg, 211,32 mmol, 0,02equiv)y Fe (1,12 g, 20 mmol, 0,3equiv).Se añadió gota a gota Br<2>(11,6 g, 72,6 mmol, 1,1equiv)y se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo) para proporcionar 1-bromo-2,4-dimetil-3-nitrobenceno en forma de un sólido de color blanco (10 g). Rendimiento del<6 6>%.
Paso 2: 1-metoxi-2,4-dimetil-3-nitrobenceno
A una mezcla de 1-bromo-2,4-dimetil-3-nitrobenceno<( 8>g, 35 mmol, 1,0equiv)en MeOH (80 ml) y DMF (80 ml) se le añadió NaOCH<3>(5,67 g, 105 mmol, 3equiv)y CuBr (1 g, 7 mmol, 0,2equiv)a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo al 100%) para proporcionar 1-metoxi-2,4-dimetil-3-nitrobenceno en forma de un aceite incoloro (5,8 g). Rendimiento del 91 % (ESI 182,2 [M+H]+).
Paso 3: 3-metoxi-2,6-dimetilanilina
A una mezcla de 1-metoxi-2,4-dimetil-3-nitrobenceno (5,8 g, 32 mmol, 1,0equiv)en MeOH (60 ml) y H2O<( 6>ml) a 0 °C se le añadió NH<4>Ü (5,18 g, 96 mmol, 3,0equiv)y Zn (20,8 g, 320 mmol, 10equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar la 3-metoxi-2,6-dimetilanilina en forma de un aceite de color amarillo (2,8 g). Rendimiento del 58 % (ESI 152,2 [M+H]+).
Paso 4: 2-bromo-4-metoxi-1,3-dimetilbenceno
A una mezcla de 3-metoxi-2,6-dimetilanilina (2 g, 13,24 mmol, 1,0equiv)en MeCN (30 ml) se le añadió t-BuONO (2,06 g, 20 mmol, 1,5equiv)a 0 °C y, a continuación, se añadió CuBr (2,27 g, 15,89 mmol, 1,2equiv).La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo) para proporcionar el 2-bromo-4-metoxi-1,3-dimetilbenceno en forma de un aceite incoloro (800 mg). Rendimiento del 28 %.
Paso 5: 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
Una mezcla de 2-bromo-4-metoxi-1,3-dimetilbenceno (700 mg, 3,27 mmol, 1,00equiv),3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (1,47 g, 3,27 mmol, 1,0equiv),K2CO3 (1,35 g, 9,81 mmol, 3equiv)y Pd(dppf)Cl2 (239 mg, 0,327 mmol, 0,1equiv)en dioxano (10 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 110 °C durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na2SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5:1) para proporcionar el 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (1 g) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento del 67 % (ESI 360,1 [M-Boc+1]+).
Paso 6: 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una solución agitada de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (1 g, 2,18 mmol, 1,00equiv)en DCM (8 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2,18 ml, 8,72 mmol, 4equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 80 g (A: NH4HCO3 10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (600 mg) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento del 77 % (ESI 360,1 [M+H]+).
Preparación de (S )-3-am ino-3-(6 '-c iano-4-fluoro-2 ',3 ',5-trim etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S )-3-(((R )-terc-butilsu lfin il)am ino)-3-(6 '-c iano-4-fluoro-2 ',3 ',5-trim etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (1,7 g, 3,6 mmol, 2,0equiv),2-cloro-3,4-dimetilbenzonitrilo (300 mg, 1,8 mmol, 1,0equiv),K<3>PO<4>(1,2 g, 5,4 mmol, 3,0equiv)y XPhosPdG2 (140 mg, 0,18 mmol, 0,1equiv)en dioxano (30 ml) y H<2>O (3 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(6'-ciano-4-fluoro-2',3',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (500 mg) en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento del 60 % (ESI 459,3 [M+H]+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(6'-ciano-4-fluoro-2',3',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución agitada de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(6'-ciano-4-fluoro-2',3',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (500 mg, 1,1 mmol, 1,0equiv)en DCM (10 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 10 ml, 40,0 mmol, 36,4equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (S)-3-amino-3-(6'-ciano-4-fluoro-2',3',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (200 mg) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento del 51,8 % (ESI 355,2 [M+H]+).
Preparación de 3-amino-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
Paso 1: 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (S)-etilo (500 mg, 1,14 mmol, 1equiv)y 2-bromo-4-fluoro-1,3,5-trimetilbenceno (309 mg, 1,43 mmol,<1 , 2>equiv)en dioxano<( 1 0>ml) se le añadió una solución de K<2>CO<3>(314,6 mg, 2,28 mmol,<2>equiv)en H<2>O (2 ml) y Pd(dppf)Cl<2>(80 mg, 0,11 mmol, 0,1equiv).La mezcla se calentó a 110 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para dar 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de metilo (S)-etilo en forma de un aceite incoloro (500 mg). Rendimiento del 97,8%(ESI 461,5 [M+H]+).
Paso 2: 3-amino-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(3',4-difluoro-2',4',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de metilo (500 mg, 1,12 mmol, 1equiv)en DCM (6 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 3 ml, 12 mmol, 10equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara dar el producto bruto 3-amino-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un sólido de color blanco (300 mg), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento del 77 % (ESI 361,4 s [M+H]+).
Preparación de (S)-3-(5-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo
Paso 1: (R, E)-N-(5-bromo-3-cloro-2-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una mezcla de 5-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (10,0 g, 42,2 mmol, 1,00equiv)y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,6 g, 46,4 mmol, 1,1equiv)en THF anhidro (100 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió Ti(OEt)<4>(14,4 g, 63,3 mmol, 1,50equiv)gota a gota a temperatura ambiente y manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 35 °C y se agitó durante 1 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar (R, E)-N-(5-bromo-3-cloro-2-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un aceite de color amarillo (14,0 g). Rendimiento del 98 % (ESI 341,9 (M+H)+).
Paso 2: (S)-3-(5-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo
A una mezcla de Zn (13,0 g, 205,5 mmol, 5,00equiv)en THF anhidro (200 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió clorotrimetilsilano (888 mg, 8,22 mmol, 0,2equiv)gota a gota a temperatura ambiente y se agitó a 50 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 20-30 °C. Se añadió gota a gota 2-bromoacetato de etilo (17,1 g, 102,7 mmol, 2,50equiv)a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de(R, E)-N-(5-bromo-3-doro-2-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (14,0 g, 41,1 mmol, 1,00equiv)en THF anhidro (20 ml) a la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar (S)-3-(5-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (12,0 g). Rendimiento del 73%(ESI 429,9 (M+H)+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(5-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (4,0 g, 9,6 mmol, 1,00equiv),K<2>CO<3>(8,0 g, 57,6 mmol, 2,0equiv)Pd(dppf)Ch (1,4 g, 1,9 mmol, 0,1equiv)y ácido (2,6-dimetilfenil)borónico (2,8 g, 19,2 mmol, 2,00equiv)en dioxano (40 ml) y H<2>O (4 ml) se agitó a 80 °C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (3,0 g). Rendimiento del 71 % (ESI 454,1 (M+H)+)
Paso 2: (S)-3-amino-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (3,0 g, 43,66 mmol, 1,0equiv)en DCM (20 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 20 ml, 80 mmol, 1,8equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (S)-3-amino-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (1,8 g). Rendimiento del 78 % (ESI 350,0 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(5-cloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-cloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-(5-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (2,0 g, 4,66 mmol, 1,0equiv)y ácido (4-fluoro-2,6-dimetilfenil)borónico (940 mg, 5,59 mmol, 1,2equiv)en dioxano (20 ml) se le añadió una solución de K<2>CO<3>(1,3 g, 9,32 mmol,<2 , 0>equiv)en H<2>O<( 2>ml) y Pd(dppf)Ch (341 mg, 0,47 mmol, 0,1equiv).La mezcla se calentó a 110 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera<( 1 0 0>ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-cloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (<1 , 2>g). Rendimiento del 54 % (ESI 472,1 [M+H]+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(5-cloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-cloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (1,2 g, 2,54 mmol, 1,0equiv)en DCM<( 6>ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 3 ml, 12 mmol, 4,7equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 80 g (A: TFA al 0,01%en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (S)-3-amino-3-(5-cloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (900 mg). Rendimiento del 96 % (ESI 368,1 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(5-cloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulf¡nil)amino)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(5-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (2,0 g, 4,66 mmol,<1 , 0>equiv),ácido mesitilborónico (1,5 g, 9,33 mmol,<2 , 0>equiv),K<2>CO<3>(1,29 g, 9,32 mmol,<2 , 0>equiv)y Pd(dppf)Cl<2>(341 mg, 0,466 mmol, 0,1equiv)en dioxano (20 ml) y H<2>O (2 ml) se agitó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de completar la reacción y enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (1,9 g). Rendimiento del 87 % (ESI 468 (M+H)+).
Paso 2: (S )-3-am ino-3-(5-cloro-4-fluoro-2 ',4 ',6 '-trim etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (1,9 g, 4,06 mmol, 1,0equiv)en DCM (20 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 3 ml, 12 mmol, 3,0equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (S)-3-amino-3-(5-cloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,r-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (1,3 g). Rendimiento del 88 % (ESI 364,1 (M+H)+).
Preparación de (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo
Paso 1:(R,E)-A-(5-bromo-2,3-difluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una mezcla de 5-bromo-2,3-difluorobenzaldehído (4,5 g, 20,36 mmol, 1,0equiv)y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,7 g, 22,40 mmol, 1,1equiv)en THF anhidro (50 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió Ti(OEt)<4>(9,3 g, 40,72 mmol, 2,0equiv)gota a gota a temperatura ambiente mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 35 °C y se agitó durante 1 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadieron agua (50 ml) y EtOAc (50 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se separó. La capa orgánica combinada se lavó con agua (70 ml) y salmuera (70 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar (R, E)-A-(5-bromo-2,3-difluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un aceite de color amarillo (6,0 g). Rendimiento del 91 % (ESI 325,9 (M+H)+).
Paso 2: (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo
A una mezcla de Zn (3,2 g, 49,2 mmol, 4,00equiv)en THF anhidro (20 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió clorotrimetilsilano (267 mg, 2,46 mmol, 0,2equiv)gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 20-30 °C. Se añadió gota a gota 2-bromoacetato de etilo (5,1 g, 30,75 mmol, 2,50equiv)a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y, a continuación, se agitó a 60 °C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de (R,E)-A/-(5-bromo-2,3-difluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,0 g, 12,3 mmol, 1,00equiv)en THF anhidro (5 ml) a la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadieron agua (150 ml) y EtOAc (150 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:1) para proporcionar (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (2,7 g). Rendimiento del 53 % (ESI 412,0 (M+H)+).
Preparación de (S )-3-am ino-3-(4,5-d ifluoro-2 ',6 '-d im etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S )-3-(((R )-terc-butilsu lfin il)am ino)-3-(4 ,5-d ifluoro-2\6 '-d im etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (1,0 g, 2,4 mmol, 1,00equiv),K2CO3 (664 mg, 4,8 mmol, 2,0equiv)Pd(dppf)Cl2 (175 mg, 0,24 mmol, 0,1equiv)y ácido (2,6-dimetilfenil)borónico (720 mg, 4,8 mmol, 2,00equiv)en dioxano (12 ml) y H<2>O (1,2 ml) se agitó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para dar el producto deseado (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato en forma de un aceite de color amarillo (900 mg). Rendimiento del 85 % (ESI 438,1 (M+H)+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (900 mg, 2,06 mmol, 1,0equiv)en DCM (4 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml, 8,0 mmol, 3,88equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro (800 mg). Rendimiento del 90 % (ESI 334,1 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulf¡nil)amino)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (1,1 g, 2,68 mmol, 1,00equiv),K<3>PO<4>(1,7 g, 8,04 mmol, 3,00equiv),X-Phos Pd G2 (212 mg, 0,27 mmol, 0,10equiv)y ácido (4-fluoro-2,6-dimetilfenil)borónico (900 mg, 5,36 mmol, 2,00equiv)en THF (10 ml) y H2O (2 ml) se agitó a 50 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4',5-trifiuoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón (1 g). Rendimiento del 82 % (ESI 456,1 (M+H)+)
Paso 2: (S )-3-am ino-3-(4,4 ',5-trifluoro-2 ',6 '-d im etil-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (1,0 g, 2,2 mmol, 1,0equiv)en DCM (4 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml, 4,0 mmol, 1,8equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 80 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (S)-3-amino-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (750 mg). Rendimiento del 97 % (ESI 352,1 [M+H]+). Preparación de (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Esquema:
Una mezcla de (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (1,5 g, 3,65 mmol, 1,0equiv),ácido mesitilborónico (1,2 g, 7,30 mmol, 2,0equiv),K<2>CO<3>(1,5 g, 10,95 mmol, 3,0equiv)y Pd(dppf)Cb (267 mg, 0,365 mmol, 0,1equiv)en dioxano (10 ml) y H<2>O (1 ml) se agitó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío. El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (1,4 g). Rendimiento del 85 % (ESI 452,2 (M+h )+). Paso 2: (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (1,4 g, 3,1 mmol, 1,0equiv)en DCM (20 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml, 8,0 mmol, 2,58equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: agua/TFA al 0,01%, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro (1,0 g). Rendimiento del 93 % (ESI 348,1 (M+H)+).
Preparación de (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo
Paso 1: 5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído
A una solución de 4-bromo-1-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (10,0 g, 41,15 mmol, 1,00equiv)en THF anhidro (50 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78 °C se le añadió diisopropilamida de litio (2,0 M, 30,9 ml, 61,73 mmol, 1,50equiv)gota a gota y se agitó a -78 °C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gotaDMF(15 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla se templó con una solución acuosa de HCl 1 M (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo obtenido se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 20:1) para proporcionar 5-bromo-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzaldehído en forma de un sólido de color blanco (8,0 g). Rendimiento del 72 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 510,34 (s, 1H), 8,19 (dd,J= 5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (dd,J= 6,1,2,5 Hz, 1H).
Paso 2: (R, E)-A-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una mezcla de 5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído (8,0 g, 29,50 mmol, 1,00equiv)y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,9 g, 32,45 mmol, 1,1equiv)en THF anhidro (100 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió Ti(OEt)4 (13,0 g, 59,00 mmol, 2,00equiv)gota a gota a temperatura ambiente y se mantuvo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5:1) para proporcionar (R, £)-A-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un aceite de color amarillo (8,0 g). Rendimiento del 72 % (ESI 373,9 (M+H)+).
Paso 3: (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo
A una mezcla de Zn (5,6 g, 85,6 mmol, 4,00equiv)en THF anhidro (100 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió clorotrimetilsilano (465 mg, 4,28 mmol, 0,2equiv)gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45 °C durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 20-30 °C. Se añadió gota a gota 2-bromoacetato de etilo (8,9 g, 53,5 mmol, 2,50equiv)a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 h en atmósfera de nitrógeno y, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de (R, E)-A-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8,0 g, 21,4 mmol, 1,00equiv)en THF anhidro (10 ml) a la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (100 ml). El filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R) -tercbutilsulfinil)amino)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (6,3 g). Rendimiento del 64 % (ESI 462,0 (M+H)+).
Preparación de 3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de etil (S)-etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución de (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (3 g, 6,49 mmol) y ácido (2,6-dimetilfenil)borónico (1,46 g, 9,73 mmol) en dioxano (24 ml) se le añadió una solución de Cs2CO3 (4,23 g, 12,98 mmol) en agua (8 ml). La reacción se purgó con N2 durante 5 min, seguido de la adición de PdCl2(dppf) (0,712 g, 0,973 mmol) y otra purga con N2 durante 1 min. La reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó en 250 ml de EtOAc y, a continuación, se lavó con HCl 1 N (250 ml), una solución saturada de NaHCO3 (205 ml) y salmuera (250 ml). El residuo se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (2,71 g). Rendimiento del 86%(ESI 488 (M+H)+).
Paso 2: 3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una solución de 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (0,93 g, 1,9 mmol, 1,00equiv)en DCM (8 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 1,9 ml, 7,6 mmol, 4equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (R)-etilo en forma de un sólido de color amarillo (0,6 g). Rendimiento del 82 % (ESI 384,1 (M+H)+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulf¡nil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (2,0 g, 4,3 mmol,<1 , 00>equiv),K<2>CO<3>(<1 , 8>g, 12,9 mmol, 3,00equiv),Pd(dppf)Ch (315 mg, 0,43) mmol,<0 , 10>equiv)y ácido (4-fluoro-2,6-dimetilfenil)borónico (1,1 g, 6,45 mmol, 1,50equiv)en dioxano (50 ml) y H<2>O (5 ml) se agitó a 110 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (1,4 g). Rendimiento del 64 % (ESI 506,0 (M+H)+)
Paso 2: (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (1,4 g, 2,77 mmol, 1,0equiv)en DCM (10 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M,<6>ml, 24,0 mmol,<8 , 6 6>equiv).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (880 mg). Rendimiento del 79 % (ESI 402,1 [M+H]+).
Preparación de 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
Paso 1: 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (S)-etilo (3,0 g, 6,7 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,3,6-trimetilfenilo (<2 , 2>g,<8 , 0>mmol) y K<3>PO<4>(4,3 g, 20,1 mmol) en dioxano (30 ml) y H<2>O (3 ml) se le añadió X-Phos Pd G2 (550 mg, 0,7 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (50 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (60 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para proporcionar el 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un sólido oscuro (1,7 g). Rendimiento del 57 % (ESI 344,1 [M+H-100]+).
Paso 2: 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (1,7 g, 3,8 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml, 20,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de<120>g (A: NH<4>HCO<3 10>mM en agua, B: Ch3CN,<0>~<1 0 0>%) para proporcionar el 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un aceite incoloro (1,0 g). Rendimiento del 76 % (ESI 344,1 [M+H]+).
Preparación de (S )-3-am ino-3-(4-fluoro-2 ',4 ',6 '-trim etil-5-(trifluorom etil)-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((ft)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (2,8 g, 6,1 mmol), KOAc (1,8 g, 18,3 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(446 mg, 0,61 mmol) y (4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,3 g, 9,15 mmol) en dioxano (30 ml) se agitó a 100 °C durante 2 horas en nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)-3-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (2,6 g). Rendimiento del 84%(ESI 510,1 (m H)+)
Paso 2: (S)-3-(((R)-terc-butilsulf¡nil)amino)-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (600 mg, 1,2 mmol), K<2>CO<3>(497 mg, 3,6 mmol), Pd(dppf)Cl<2 ( 8 8>mg, 0,12 mmol) y 2-bromo-4-fluoro-1,3-dimetilbenceno (363,6 mg, 1,8 mmol) en dioxano<( 6>ml) y H2O (0,6 ml) se agitó a 110 °C en nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (460 mg). Rendimiento del 77 % (ESI 506,1 (M+H)+) Paso 3: (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (460 mg, 0,91 mmol) en EtOH<( 5>ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml, 8,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: agua/TFA al 0,05 %, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (230 mg). Rendimiento del 63 % (ESI 402,1 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo Paso 1: 3-((R)-1,1-dimetiletilsulf¡namido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
Una mezcla de 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil)propanoato de (S)-etilo (600 mg, 1,18 mmol), K<2>CO<3>(488 mg, 3,54 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(43 mg, 0,06 mmol) y 2-bromo-4-metoxi-1,3-dimetilbenceno (300 mg, 1,42 mmol) en dioxano (10 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:2) para proporcionar el 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un aceite incoloro (400 mg). Rendimiento del 65%(ESI 518,3 (M+H)+)
Paso 2: 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (400 mg, 0,77 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 1 ml, 4,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100 %) para proporcionar el 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (200 mg). Rendimiento del 63 % (ESI 414,1 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: Trifluorometanosulfonato de 2,3,6-trimetilfenilo
A una mezcla de 2,3,6-trimetilfenol (5 g, 36,8 mmol), NEt<3>(9,3 g, 92,0 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió Tf2O (15,6 g, 55,2 mmol) a 0 °C gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con DCM (100 x 3 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo) para proporcionar trifluorometanosulfonato de 2,3,6-trimetilfenilo en forma de un aceite incoloro (8 g). Rendimiento del 80 % (ESI 269,3 (M+H)+).
Paso 2: 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil)propanoato de (S)-etilo (400 mg, 0,79 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,3,6-trimetilfenilo (253 mg, 0,94 mmol) y K<3>PO<4>(502 mg, 2,37 mmol) en dioxano (10 ml) y H<2>O (1 ml) se le añadió Xphos Pd G2 (63 mg, 0,08 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para proporcionar el 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un sólido oscuro (300 mg). Rendimiento del 76%(ESI 502,1 [M-100+H]+).
Paso 3: 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (300 mg, 0,6 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 N, 1 ml, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100 %) para proporcionar el 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un aceite incoloro (170 mg). Rendimiento del 71 % (ESI 398,1 (M+H)+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (S)-etilo (461 mg, 1,0 mmol), ácido mesitilborónico (197 mg, 1,2 mmol) y K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol) en dioxano (10 ml) y H<2>O (1 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl<2>(73 mg, 0,1 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para proporcionar el 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un sólido oscuro (400 mg). Rendimiento del 80 % (ESI 502,1 [M-100+H]+).
Paso 2: 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (400 mg, 0,8 mmol) en DCM (1 ml) y EtOH (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml, 8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo (350 mg, bruto). (ESI 398,1 [M+H]+).
Preparación de (3S)-3-am ino-3-(2,4,4 '-trifluoro-2 ',3 ',6 '-trim etil-5-(trifluorom etil)-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo Paso 1: 2,6-dibromo-4-fluoro-3-metilanilina
A una mezcla de 4-fluoro-3-metilanilina (50,0 g, 400 mmol) en MeOH (120 ml) y DCM (120 ml) se le añadió bromo (52 ml, 1,0 mol) gota a gota a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa de Na<2>S<2>O<3>1 N (300 ml) y acetato de etilo (500 ml) y se agitó durante 10 minutos, a continuación se basificó cuidadosamente con una solución acuosa de Na<2>CO31 N (300 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de Na<2>S<2>O<3>1 N (300 ml) y salmuera (200 ml), se secaron con Na<2>SO4, se filtraron y se concentraronal vacíopara proporcionar la 2,6-dibromo-4-fluoro-3-metilanilina en forma de un sólido de color blanco (80 g). Rendimiento del 70,7 % (e Si 284,0 [M+H]+).
Paso 2: 4-fluoro-2,3,6-trimetilanilina
A una solución de 2,6-dibromo-4-fluoro-3-metilanilina de etilo (50,0 g, 273 mmol) en dioxano (500,0 ml) y agua (50 ml) se le añadió ácido metilborónico (49,0 g, 819 mmol), K<2>CO<3>(111,0 g, 819 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y diclorometano (10,0 g, 13,65 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche. La reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío. El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:5) para proporcionar 4-fluoro-2,3,6-trimetilanilina en forma de un aceite incoloro (20,0 g). Rendimiento del 47,6 % (ESi 154,3 (m H)+)
Paso 3: 2-bromo-5-fluoro-1,3,4-trimetilbenceno
A una mezcla de 4-fluoro-2,3,6-trimetilanilina (3,8 g, 24,8 mmol) en MeCN (30 ml) se le añadió t-BuONO (3,8 g, 37,2 mmol) a 0 °C, a continuación se añadió CuBr (4,3 g, 29,7 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo) para proporcionar el 2-bromo-5-fluoro-1,3,4-trimetilbenceno en forma de un aceite incoloro (1,3 g). Rendimiento del 33,9 %.
Paso 4: (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido (3-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-etoxi-3-oxopropil)-2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)borónico (1,5 g, 3,3 mmol), 2-bromo-5-fluoro-1,3,4-trimetilbenceno (950 mg, 4,3 mmol), K<3>PO<4>(2,1 g, 9,9 mmol), X-Phos Pd G2 (285 mg, 0,33 mmol) en dioxano (10 ml) y H2O (2 ml) se agitó a 110 °C durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (380 mg) en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento del 21,3 % (ESI 538,0 (M+H)+).
Paso 5: (3S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una solución de (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (380 mg, 0,70 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar (3S)-3-amino-3-(2,4,4-trifluoro-2',3',6-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (340 mg), que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento del 100 % (ESI 434,2 [M+H]+).
Preparación de (3S)-3-amino-3-(3'-ciclopropil-2,4-difiuoro-2',6'-dimetil-5-(trifiuorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: 3-bromo-2,6-dimetilanilina
A una mezcla de 1-bromo-2,4-dimetil-3-nitrobenceno (3,0 g, 13,0 mmol) en MeOH (30 ml) y H2O (3 ml) a 0 °C se le añadió NH<4>Cl (2,1 g, 39,0 mmol) y Zn (8,5 g, 130,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:2) para proporcionar la 3-bromo-2,6-dimetilanilina en forma de un sólido de color marrón (2,0 g). Rendimiento del 77%(ESI 200,1 [M+H]+).
Paso 2: 3-ciclopropil-2,6-dimetilanilina
Una mezcla de 3-bromo-2,6-dimetilanilina (1,5 g, 7,5 mmol), ácido ciclopropilborónico (3,2 g, 37,5 mmol), X-Phos (357,5 mg, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (343,4 mg, 0,38 mmol) y K<b>P04 (4,8 g, 22,5 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se agitó a 110 °C durante la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5: 1) para proporcionar la 3-ciclopropil-2,6-dimetilanilina en forma de un aceite incoloro (1,1 g). Rendimiento del 91 % (ESI 162,2 [M+H]+).
Paso 3: 1-ciclopropil-3-yodo-2,4-dimetilbenceno
A una mezcla de 3-ciclopropil-2,6-dimetilanilina (1,1 g, 6,8 mmol) en CH3CN (10 ml) y H2O (1 ml) se le añadió ácido ptoluenosulfónico (5,9 g, 34,0 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (703,8 mg, 10,2 mmol) en H2O (2 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después se añadió KI (3,4 g, 20,4 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 0 °C durante 2 horas. Tras completarse, se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo) para proporcionar 1-ciclopropil-3-yodo-2,4-dimetilbenceno en forma de un aceite incoloro (240 mg), que se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento del 13 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 56,98 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,94-1,85 (m, 1H), 0,95-0,86 (m, 2H), 0,62-0,55 (m, 2H).
Paso 4: (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3'-ciclopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido (3-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-etoxi-3-oxopropil)-2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)borónico (350 mg, 0,79 mmol), 1-ciclopropil-3-yodo-2,4-dimetilbenceno (240 mg, 0,88 mmol), X-Phos Pd G2 (62,1 mg, 0,08 mmol) y K<3>PO<4>(503,1 mg, 2,37 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se agitó a 105 °C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:2) para proporcionar (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3'-ciclopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón (270 mg). Rendimiento del 63 % (ESI 546,2 [M+H]+).
Paso 5: (3S)-3-amino-3-(3'-ciclopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil] -3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3'-ciclopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (270,0 mg, 0,49 mmol) en EtOH (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml, 8,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar (3S)-3-amino-3-(3'-ciclopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (210,0 mg), que se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento del 96 % (ESI 442,2 [M+H]+).
Preparación de 3-amino-3-(3'-ciclopropoxi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Paso 1: 2-bromo-4-ciclopropoxi-1,3-dimetilbenceno
Una mezcla de 3-bromo-2,4-dimetilfenol (1,0 g, 4,98 mmol), bromociclopropano (3,0 g, 24,8 mmol) y Cs<2>CO<3>(4,9 g, 14,9 mmol) en NMP (20 ml) se agitó a 140 °C durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en NH<4>Cl (ac) (20 ml). La solución se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo) para proporcionar el 2-bromo-4-ciclopropoxi-1,3-dimetilbenceno en forma de un aceite incoloro (1,0 g). Rendimiento del 83 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 57,07 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 0,79-0,73 (m, 4H).
Paso 2: 3 -(3 '-c ic lopropoxi-2 ,4-d ifluoro-2 ',6 '-d im etil-5-(trifluorom etil)b ifen il-3-il)-3-((R )-1,1-d im etile tilsu lfinam ido)propanoato de (3S)-etilo
A una mezcla de ácido 3-((S)-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-etoxi-3-oxopropil)-2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenilborónico (400 mg, 0,9 mmol), 2-bromo-4-ciclopropoxi-1,3-dimetilbenceno (260 mg, 1,1 mmol) y K3PO4 (636 mg, 3,0 mmol) en dioxano (5 ml) y H2O (0,5 ml) se le añadió X-Phos Pd G2 (79 mg, 0,1 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2: 1) para proporcionar el 3-(3'-ciclopropoxi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3S)-etilo en forma de un sólido oscuro (300 mg). Rendimiento del 59%(ESI 562,1 [M+H]+).
Paso 3: 3-amino-3-(3'-ciclopropoxi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
A una mezcla de 3-(3'-ciclopropoxi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (3S)-etilo (300 mg, 0,53 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió HCl/dioxano 4 M (0,5 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó por fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH4HCO3 10 mM en agua, B: CH3Cn , 0~100%) para proporcionar el 3-amino-3-(3'-ciclopropoxi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (150 mg). Rendimiento del 62 % (ESI 458,1 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-4',5-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-4',5-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido (3-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-etoxi-3-oxopropil)-2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)borónico (900 mg, 2,0 mmol), K<3>PO<4>(1,06 g, 5,0 mmol), X-Phos Pd G2 (157 mg, 0,2 mmol) y 2-bromo-1,3-dimetil-5-(trifluorometil)benceno (607 mg, 2,4 mmol) en dioxano (20 ml) y H<2>O (2 ml) se agitó a 100 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío. El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:2) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-4',5-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (730 mg). Rendimiento del 63,6 % (ESI 574,2 (M+H)+)
Paso 2: (S )-3-am ino-3-(2,4-d ifluoro-2 ',6 '-d im etil-4 ',5-b is(trifluorom etil)-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-4',5-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (730 mg, 1,27 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 1 ml, 4,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100%) para proporcionar (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-4',5-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (280 mg). Rendimiento del 47 % (ESI 470,0 [M+H]+).
Preparación de (S)-3-(3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo
Paso 1: 5-ciclopropil-2,4-difluoroanilina
A una solución de 5-bromo-2,4-difluoroanilina (15,0 g, 72,1 mmol) en tolueno (50 ml) y H<2>O (55 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió X-Phos (1,7 g, 3,6 mmol), Pd<2>dba<3>(3,3 g, 3,6 mmol), ácido ciclopropilborónico (12,4 g, 144,2 mmol) y K<3>PO<4>(30,9 g, 144,2 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. La reacción se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar 5-ciclopropil-2,4-difluoroanilina en forma de sólidos de color blanco (12,0 g). Rendimiento del 92 % (ESI 170,2 (M+H)+).
Paso 2: 1-bromo-5-ciclopropil-2,4-difluorobenceno
A una mezcla de 5-ciclopropil-2,4-difluoroanilina (12,0 g, 71,0 mmol) y CuBr (25,5 g, 177,5 mmol) en ACN (200 ml) y H<2>O (40 ml) a 0 °C se le añadió ácido p-toluenosulfónico (54,0 g, 284,0 mmol) y, a continuación, se agitó durante 1 hora. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de NaNO<2>(7,3 g, 106,5 mmol) en H<2>O (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (80 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo) para proporcionar 1-bromo-5-ciclopropil-2,4-difluorobenceno (7,0 g, rendimiento: 42 %) en forma de un aceite incoloro.
Paso 3: 3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorobenzaldehído
A una solución de 1-bromo-5-ciclopropil-2,4-difluorobenceno (7,0 g, 30,0 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota LDA (22,6 ml, 45,2 mmol) y se agitó a -78 °C durante 1 h. A continuación, se añadió gota a gota DMF (5 ml) y se agitó a -78 °C durante 1 h más. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se templó con una solución acuosa saturada de NH<4>CI (20 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróal vacíopara proporcionar el 3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorobenzaldehído en forma de un aceite de color amarillo, sin purificación adicional (6,5 g, rendimiento:<88>%).
Paso 4: (R,E)-N-(3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una mezcla de 3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorobenzaldehído (7,3 g, 29,4 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,3 g, 35,3 mmol) en THF anhidro (50 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió Ti(OEt<)4>(10,0 g, 44,1 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Durante este tiempo, la temperatura se mantuvo por debajo de 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5: 1) para proporcionar (R,E)-N-(3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un aceite de color amarillo (6,3 g). Rendimiento del 61 % (ESI 364,0 (M+H)+, 366,0 (M+2+H)+).
Paso 5: (S)-3-(3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo
A una mezcla de Zn (10,0 g, 149,3 mmol) en THF anhidro (100 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió clorotrimetilsilano (1,0 g, 9,8 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. A continuación, esta mezcla se enfrió hasta 20-30 °C. Se añadió gota a gota 2-bromoacetato de etilo (12,4 g, 74,3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de (R,E)-N-(3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (9,0 g, 24,7 mmol) en THF anhidro (10 ml) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y el filtrado se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2: 1) para proporcionar (S)-3-(3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (7,1 g). Rendimiento del 78 % (ESI 452,0 (M+H)+, 454,0 (M+2+H)+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (800,0 mg, 1,77 mmol), ácido (2,6-dimetilfenil)borónico (380,0 mg, 2,3 mmol), X-Phos Pd G2 (133,0 mg, 0,17 mmol) y K<3>PO<4>(1,1 g, 5,31 mmol) en tolueno (7 ml) y H<2>O (0,7 ml) se agitó a 100 °C durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc, 3:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (700,0 mg, rendimiento del 83 %) en forma de una espuma de color amarillo claro (ESI 478,2 [M+H]+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(5-cidopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A la solución de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-cidopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (700,0 mg, 1,47 mmol) en DCM (8 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 1,9 ml, 7,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar clorhidrato de (S)-3-amino-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (500 mg). Rendimiento del 91 % (ESI 374,2 (M+H)+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: 3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-(3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (S)-etilo (600 mg, 1,3 mmol), ácido mesitilborónico (246 mg, 1,5 mmol) y K<3>PO<4>(848 mg, 43,0 mmol) en dioxano (10 ml) y H<2>O (1 ml) se le añadió X-Phos Pd G2 (79 mg, 0,1 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2: 1) para proporcionar el 3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (S)-etilo en forma de un sólido oscuro (400 mg). Rendimiento del 80 % (Esi 492,1 [M-100+H]+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de 3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoato de (S)-etilo (550 mg, 1,12 mmol) en DCM (1 ml) y EtOH (2 ml) se le añadió Hcl/dioxano 4 M (2 ml, 5,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. A continuación, la mezcla se concentróal vacíopara proporcionar (S)-3-amino-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (360 mg, bruto), que se utilizó directamente en la siguiente reacción. (ESI 388,1(M+H)+).
Preparación de (S)-3-amino-3-(5-ciclopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciclopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (S)-3-(3-bromo-5-cidopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (700 mg, 1,55 mmol), ácido 4-fluoro-2,6-dimetilfenilborónico (260 mg, 1,55 mmol) y K<3>PO<4>(657 mg, 3,1 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió X-Phos Pd G2 (117 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5: 1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-dclopropil-2,4,4-trifluoro-2',6-dimetil-[1,1-bifenil] -3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (420,0 mg). Rendimiento del 54,6 % (e Si 496,2 (M+H)+).
Paso 2: (S)-3-amino-3-(5-ciclopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciclopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (420 mg, 0,85 mmol) en HCl/dioxano (4 M, 3 ml, 12 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar el 3-amino-3-(5-ciclopropil-2,4,4-trifluoro-2',6-dimetilbifenil-3-il)propanoato de etil (S)-etilo en forma de un aceite incoloro (290 mg), que se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento del 87,4%(ESI 392,1 [M+H]+).
Preparación de (3S)-3-amino-3-(5-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',6-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Paso 1: (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3-ciclopropil-2,6-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(3-bromo-5-ciclopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoato de etilo (800 mg, 1,8 mmol), KOAc (529 mg, 5,4 mmol), Xphos-PdG<2>(142 mg, 0,18 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano)<( 6 86>mg, 2,7 mmol) en dioxano (10 ml) se agitó a 110 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en 15 ml de agua y se extrajo con EtOAc (15 x 3 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:1) para proporcionar (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3-ciclopropil-2,6-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (500 mg). Rendimiento del 56 % (ESI 500,2 (M+H)+)
Paso 2: (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-(((R)-terc-butNsulfinN)amino)-3-(3-ddoprapN-2,6-difluora-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)propanoato de etilo (500 mg, 1,0 mmol), K<3>PO<4>(636 mg, 3,0 mmol), Xphos-PdG<2>(78,7 mg, 0,1 mmol) y 2-bromo-4-fluoro-1,3-dimetilbenceno (263 mg, 1,3 mmol) en dioxano (10 ml) y H<2>O (1 ml) se agitó a 110 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en 15 ml de agua y se extrajo con EtOAc (15 x 3 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:1) para proporcionar (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (200 mg). Rendimiento del 40 % (ESI 496,2 (M+H)+)
Paso 3: (3S)-3-amino-3-(5-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
A una mezcla de (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ddopropil-2,3',4-trifluoro-2',6-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,4 mmol) en EtOH (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml, 8,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar aceite de (3S)-3-amino-3-(5-aclopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (120 mg). Rendimiento del 76 % (ESI 392,2 [M+H]+).
Ejemplo 2B Preparación de productos intermedios
Preparación de ácido 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 5-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído (2 g, 16,2 mmol), dimetilamina (2 M en THF, 4 ml) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadió en porciones NaBH(OAc<) 3>(5,2 g, 24,39 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyente A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, eluyente B: MeOH, gradiente A->B 0~100 %) para proporcionar 5-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-ona en forma de un aceite de color amarillo (1 g). Rendimiento del 41 % (ESI 153 (M+H)+).
Paso 2: 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-ona (500 mg, 3,28 mmol), K<2>CO<3>(1,36 g, 9,86 mmol) y 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (1,17 g, 4,93 mmol) en CH<3>CN (20 ml) se agitó a 70 °C durante la noche. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:2) para proporcionar el 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (300 mg). Rendimiento del 31 % (ESI 295 (M+H) ).
Paso 3: ácido 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (300 mg, 1,02 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (120 mg, 3,02 mmol) en metanol (2 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 3. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó en condiciones de HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para proporcionar el ácido 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (100 mg). Rendimiento del 37 % (ESI 267(M+H)+).
Preparación de ácido 2-(4-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-oxo-2,3-dihidropiridina-4-carbaldehído
Una mezcla de 4-metilpiridin-2-ol (3 g, 27,5 mmol) y SeO<2>(4 g, 35,8 mmol) en dioxano (40 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de N<2>durante la noche y se filtró. El filtrado se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 1: 10) para proporcionar el 2-oxo-2,3-dihidropiridina-4-carbaldehído en forma de un aceite de color amarillo (300 mg). Rendimiento del 9 % (ESI 124 (M+H)+)
Paso 2: 4-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 2-oxo-2,3-dihidropiridina-4-carbaldehído (300 mg, 2,4 mmol), dimetilamina (2 M en THF,<6>ml) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió en porciones NaBH(OAc)<3>(775,6 mg, 3,65 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyente A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, eluyente B: MeOH, gradiente A->B 0~100%) para proporcionar la 4-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-ona en forma de un aceite de color amarillo (150 mg). Rendimiento del 41 % (ESI 153 (M+H)+).
Paso 3: 2-(4-((d im etilam ino)m etil)-2-oxopirid in-1(2H)-il)-4-m etilpentanoato de etilo
Una mezcla de 4-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-ona (150 mg, 0,98 mmol), K<2>CO<3>(409 mg, 2,96 mmol) y 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (350 mg, 1,47 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a 70 °C durante la noche. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:2) para proporcionar el 2-(4-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (100 mg). Rendimiento del 35%(ESI 295(M+H)+).
Paso 4: ácido 2-(4-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(4-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (100 mg, 0,33 mmol) se trató con LiOH-H2O (40 mg,<1 , 01>mmol) en metanol<( 2>ml) y agua<(1>ml) a temperatura ambiente durante<2>horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para proporcionar el ácido 2-(4-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (80 mg). Rendimiento del 90 % (ESI 267(M+H)+).
Preparación del ácido 3: ácido 2-(5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)piridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído (153 mg, 1,24 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (193 mg, 1,49 mmol) en MeOH (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió NaBH<3>CN (231 mg, 3,73 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíopara proporcionar la 5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)piridin-2(1H)-ona bruta en forma de un sólido de color blanco (248 mg), que se utilizó sin purificación adicional. (ESI 201,1 (m H)+).
Paso 2: 2-(5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)piridin-2(1H)-ona (248 mg, 1,24 mmol), 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (443 mg, 1,86 mmol) y K<2>CO<3>(514 mg, 3,72 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se lavó con MeCN (5 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para proporcionar el 2-(5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (150 mg). Rendimiento del 36 % (ESI 343,1 (M+H)+).
Paso 3: ácido 2-(5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (151 mg, 0,44 mmol) se trató con UOH-H<2>O (28 mg, 0,66 mmol) en THF (3 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar el ácido 2-(5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (138 mg), que se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento del 100 % (ESI 315,1 (M+H)+).
Preparación de ácido 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoico
Paso 1: 2-(5-formil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído (400 mg, 3,2 mmol), 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (1 g, 4,2 mmol) y K<2>CO<3>(1,1 g,<8>mmol) en MeCN (10 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se lavó con MeCN (5 ml). El filtrado se concentróal vacíoy se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar el 2-(5-formil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (650 mg). Rendimiento del 70 % (ESI 266,3 (M+H)+).
Paso 2: 2-(5-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-formil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (300 mg, 1,13 mmol) y clorhidrato de 3-fluoroazetidina (251 mg, 2,26 mmol) en DCE (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (959 mg, 4,52 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentróal vacíoy se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar el 2-(5-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (264 mg). Rendimiento del 72 % (ESI 325,2 (M+H)+).
Paso 3: ácido 2-(5-((3-fluoroazetid in-1-il)m etil)-2-oxopirid in-1(2H )-il)-4-m etilpentanoico
El 2-(5-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (264 mg, 0,81 mmol) se trató con LÍOH-H<2>O (171 mg, 4 mmol) en EtOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La mezcla se concentróal vacíoy se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar el ácido 2-(5-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (217 mg). Rendimiento del 90 % (ESI 297,1 (M+H)+).
Preparación de ácido 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoico
Paso 1: 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il) pentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-formil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (300 mg, 1,13 mmol) y morfolina (147 mg, 1,70 mmol) en DCE (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(715 mg, 3,39 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 2:1) para proporcionar el 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (150 mg). Rendimiento del 39 % (ESI 337,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoico
El 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (150 mg, 0,45 mmol) se trató con UOH-H<2>O (56 mg, 1,34 mmol) en THF (3 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó hasta un pH de 4 5 con HCl 1 N. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18, 40 g (A: NH<4>HCO<3 10>mM en agua, B: MeOH,<0>~<1 0 0>%) para proporcionar el ácido 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoico en forma de un sólido de color blanco (110 mg). Rendimiento del 80 % (ESI 309,3 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-(((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-formil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (300 mg, 1,13 mmol), clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (284 mg, 2,26 mmol) y trietilamina (0,31 ml, 2,26 mmol) en DCE (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (959 mg, 4,52 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentróal vacíoy se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar el 2-(5-(((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (237 mg). Rendimiento del 62 % (ESI 339,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido 2-(5-(((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (426 mg, 1,13 mmol) se trató con UOH-H<2>O (237 mg, 5,65 mmol) en EtOH<( 6>ml) y H<2>O (0,6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar el ácido 2-(5-(((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (348 mg). Rendimiento del 99 % (ESI 311,1 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-bromo-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-bromo-4-metilpiridin-2(1H)-ona (3,0 g, 16 mmol,<1 , 0>equiv),K<2>CO<3>(4,4 g, 32 mmol,<2 , 0>equiv)y 4-metil-2-((metilsulfonil)oxi)pentanoato de etilo (5,7 g, 24 mmol, 1,5equiv)en CH<3>CN (50 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y se lavó con CH<3>CN (20 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:1) para proporcionar el 2-(5-bromo-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (4,5 g). Rendimiento del 85% (ESI 330 (M+H)+). RMN de<1>H (500 MHz, CDCh) 5 7,46 (s, 1H), 6,49 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 5,67 (dd,J= 10,6, 5,3 Hz, 1H), 4,20 (qd,J= 7,1,0,8 Hz, 2H), 2,24 (d,J= 0,8 Hz, 3H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,27 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 0,95 (t,J= 6,3 Hz,<6>H).
Paso 2: 2-(5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-bromo-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (2,0 g, 6,06 mmol, 1,0equiv),diclorhidrato de N,N-dimetilazetidin-3-amina (1,57 g, 9,07 mmol, 1,5equiv)y CsCO<3>(8,0 g, 24,5 mmol, 4,0equiv)en tolueno (50 ml) se le añadió BINAP (376 mg, 0,606 mmol, 0,1equiv)y Pd<2>dba<3>(250 mg, 0,27 mmol, 0,05equiv)en atmósfera de N<2>y, a continuación, se calentó a 120 °C durante 3 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y se lavó tanto con EtOAc (20 ml) como con EtOH (20 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc<1>:<1>) para proporcionar el 2-(5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,4 g). Rendimiento del<6 6>%(ESI 350 (M+H)+).
Paso 3: ácido 2-(5-(3-(d im etilam ino)azetid in-1-il)-4-m etil-2-oxopirid in-1(2H)-il)-4-m etilpentanoico
El 2-(5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,4 g, 4,0 mmol, 1,0equiv) setrató con LiOH-H2O (840 mg, 20,0 mmol, 5,0equiv)en THF (20 ml) y agua<( 6>ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. El MeOH se retiró y el material acuoso se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 4. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa en condiciones neutras (A: agua, B: MeOH, 60 % de B) para proporcionar el ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (800 mg). Rendimiento del 62 % (ESI 322 (M+H)+). RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 6,75 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,45-5,38(m, 1H), 3,87-3,28(m, 2H), 3,24(s, 3H), 3,17-2,42(m,<6>H), 2,19-2,06(m, 3H), 1,24-1,19(m, 1H), 0,85-0,74(m,<6>H).
Preparación de ácido 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 1-(6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina
Una mezcla de 6-metoxi-4-(trifluorometil)nicotinaldehído (0,5 g, 2,44 mmol), dimetilamina (2,0 M en THF, 1,5 ml, 2,92 mmol) en DCE (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió NaBH(OAc<) 3>(1,03 g, 4,88 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar la 1-(6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina en forma de un aceite de color amarillo (220 mg). Rendimiento del 38 % (ESI 235,1(M+H)+).
Paso 2: 5-((dimetilamino)metil)-4-(trifluorometil)piridin-2-ol
Una mezcla de 1-(6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (220 mg, 0,94 mmol) en HBr al 33 %/AcOH (10 ml) se calentó a 75 °C durante 16 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 5-((dimetilamino)metil)-4-(trifluorometil)piridin-2-ol en forma de un sólido de color rojo (180 mg). Rendimiento del 87 % (ESI 221,1 (M+H)+).
Paso 3: 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-((dimetilamino)metil)-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (150 mg, 0,68 mmol), 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (194 mg, 0,816 mmol) y K<2>CO<3>(281,5 mg, 2,04 mmol) en MeCN (10 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO3 10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxo-4-(tifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (170 mg). Rendimiento del<68>% (e Si 363,1 (M+H)+).
Paso 4: ácido 2-(5-((d im etilam ino)m etil)-2-oxo-4-(trifluorom etil)p irid in-1(2H )-il)-4-m etilpentanoico
El 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (170 mg, 0,47 mmol) se trató con LÍOH-H<2>O (98,7 mg, 2,35 mmol) en MeOH (10 ml) y H<2>O (2 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4~5 con HCl 1 N y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el ácido 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (120 mg). Rendimiento del 76 % (ESI 335,2 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 5-(2-metoxivinil)piridin-2(1H)-ona
Una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (12,5 g, 36,6 mmol), t-BuOK (6,83 g, 61 mmol) en dioxano (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, se añadió 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído (3 g, 24,4 mmol) en 20 ml de THF. La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron 80 ml de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (80 ml x 2) y la fase acuosa se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyente A: NH<4>h Co<3>10 mM en agua, eluyente B: MeOH, gradiente A->B 0~100 %) para proporcionar la 5-(2-metoxivinil)piridin-2(1H)-ona en forma de un aceite de color rojo (1,3 g). Rendimiento del 35 % (ESI 152,2 (M+H)+).
Paso 2: 2-(6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-il)acetaldehído
La 5-(2-metoxivinil)piridin-2(1H)-ona (1,2 g, 7,95 mmol) se trató con HCOOH (20 ml) a 70 °C durante 2 horas. El disolvente se retiróal vacíopara proporcionar el producto bruto 2-(6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-il)acetaldehído en forma de un aceite de color rojo (0,8 g, bruto). (ESI 138,3 (M+H)+).
Paso 3: 5-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 2-(6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-il)acetaldehído de metilo (750 mg, 5,47 mmol), AcOH (394 mg, 6,56 mmol) y dimetilamina (40% en agua) (1,23 g, 10,94 mmol) en DCM (10 ml) y MeOH (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se añadió NaBH(OAc)<3>(2,32 g, 10,94 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 2:1) para proporcionar la 5-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2(1H)-ona en forma de un aceite de color amarillo (500 mg). Rendimiento del 55 % (ESI 167,2 (M+H)+).
Paso 4: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2(1H)-ona de metilo (500 mg, 3 mmol), 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (1,07 g, 4,5 mmol) y K<2>CO<3>(828 mg,<6>mmol) en MeCN (15 ml) se agitó a 70 °C durante la noche. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 1:2) para proporcionar el 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de metiletilo en forma de un sólido de color blanco (100 mg). Rendimiento del 11 % (ESI 309,2(M+H)+).
Paso 5: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (100 mg, 0,32 mmol) se trató con LOH-H<2>O (54 mg, 1,28 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyente A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, eluyente B: MeOH, gradiente A->B 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de sólidos de color blanco (70 mg). Rendimiento del 78 % (e S i 281,2(M+H)+).
Preparación de ácido 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 4-bromopiridin-2(1H)-ona (1,2 g, 6,94 mmol), K<2>CO<3>(1,92 g, 13,88 mmol) y 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (1,98 g, 8,33 mmol) en CH<3>CN (20 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para dar el 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (1,6 g). Rendimiento del 73 % (ESI 316,1(M+H)+).
Paso 2: 2-(4-(2-(benciloxicarbonilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,6 g, 5,0 mmol), N-[2-(trifluoroboril)etil]carbamato de potasio (1,71 g,<6>mmol), Pd(dppf)Cl<2>(366 mg, 0,5 mmol) y Na<2>CO<3>(1,06 g, 10 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y H<2>O (10 ml) se agitó a 90 °C en atmósfera de N<2>durante 4 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 2-(4-(2-(benciloxicarbonilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (700 mg). Rendimiento del 35 % (ESI 415,1 (M+H)+).
Paso 3: 2-(4-(2-aminoetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
El 2-(4-(2-(benciloxicarbonilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (0,7 g, 1,7 mmol) se trató con TFA (10 ml) a 50 °C durante 4 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO3 10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 2-(4-(2-aminoetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color rojo (0,4 g). Rendimiento del 84 %. (ESI 281,2 (M+H)+).
Paso 4: 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 2-(4-(2-aminoetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (400 mg, 1,43 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió HCHO (37 % en H<2>O, 1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(1,21 g, 5,72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (400 mg). Rendimiento del 91 % (ESI 309,2(M+H)+).
Paso 5: ácido 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (400 mg, 1,3mmol) se trató con LiOH-H<2>O (218 mg, 5,2 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100 %) para dar el ácido 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (310 mg). Rendimiento del 85 % (ESI 281,2(M+H)+).
Preparación de ácido 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 3-bromopiridin-2(1H)-ona (1 g, 5,78 mmol), K<2>CO<3>(1,6 g, 11,56 mmol) y 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (1,65 g, 6,94 mmol) en CH<3>CN (20 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. El disolvente se concentróal vacíoy se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar el 2-(3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (1,6 g). Rendimiento del<8 8>% (ESI 316,1(M+H)+).
Paso 2: 2-(3-(2-(benciloxicarbonilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1 g, 3,17 mmol), N-[2-(trifluoroboril)etil]carbamato de bencilo de potasio (1,08 g, 3,8 mmol), Pd(dppf)Ch (36 mg, 0,16 mmol), Cs<2>CO<3 ( 2>g, 6,34 mmol) y RuPhos (144 mg, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y H2O (10 ml) se agitó a 110 °C durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: agua/TFA al 0,01%, B: MeOH, 0~100%) para dar el 2-(3-(2-(benciloxicarbonilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (1,1 g). Rendimiento del 84 % (ESI 415,2 (M+H)+).
Paso 3: 2 -(3-(2-am inoetil)-2-oxopirid in-1(2H)-il)-4-m etilpentanoato de etilo
El 2-(3-(2-(benciloxicarbonilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,07 g, 2,58 mmol) se trató con TFA (20 ml) a 50 °C durante 4 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 2-(3-(2-aminoetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (0,6 g). Rendimiento del 83 %. (ESI 281,2 (M+H)+).
Paso 4: 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 2-(3-(2-aminoetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (600 mg, 2,14 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió HCHO (37 % en H<2>O, 1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(1,81 g, 8,56 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (600 mg). Rendimiento del 91 % (ESI 309,2(M+H)+).
Paso 5: ácido 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (600 mg, 1,95 mmol) se trató con monohidrato de LiOH (328 mg, 7,8 mmol) en EtOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4~5 con una solución acuosa de HCl 1 N. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100 %) para dar el ácido 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (500 mg). Rendimiento del 92 % (ESI 281,2(M+H)+).
Preparación del ácido 9: ácido 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 5-(2-(azetid in-1-il)etil)p irid in-2(1H)-ona
Una mezcla de 2-(6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-il)acetaldehído de metilo (1,0 g, 7,29 mmol) y azetidina (416 mg, 7,30 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(4,6 g, 21,9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 2:1) para proporcionar 5-(2-(azetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-ona en forma de un aceite de color amarillo (800 mg). Rendimiento del 62 % (ESI 179,1 (M+H)+).
Paso 2: 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-(2-(azetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-ona (800 mg, 4,49 mmol), 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (<2 , 2>g, 6,74 mmol) y K<2>CO<3>(<1 , 8>g, 13,47 mmol) en MeCN (40 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se lavó con MeCN (5 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 80 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (600 mg). Rendimiento del 42 % (ESI 321,2 (M+H)+).
Paso 3: ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (600 mg, 1,88 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (394 mg, 9,40 mmol) en THF (10 ml) y H<2>O (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color rojo (150 mg). Rendimiento del 27 % (ESI 293,2 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 2-(6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-il)acetaldehído (1,5 g, 11 mmol), AcOH (0,8 g, 13,2 mmol) y clorhidrato de 3-fluoroazetidina (1,47 g, 13,2 mmol) en MeOH (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(4,66 g, 22 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de<120>g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-ona en forma de un aceite de color amarillo (2 g, bruto). (ESI 197,2 (M+H)+).
Paso 2: 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-ona (1,9 g, 9,7 mmol), 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (3,45 g, 14,5 mmol) y Cs<2>CO<3>(9,5 g, 29,1 mmol) en tolueno (40 ml) se agitó a 110 °C durante la noche. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de<120>g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (650 mg). Rendimiento del 20 % (ESI 339,1(M+H)+).
Paso 3: ácido 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (650 mg, 1,92 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (322 mg, 7,68 mmol) en MeOH<( 10>ml) y H<2>O (2,5 ml) a temperatura ambiente durante<2>horas. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4~5 con HCl 1 N, se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (350 mg). Rendimiento del 59 % (ESI 311,2(<m>+H)+).
Preparación de ácido 3-ciclopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico
Paso 1: ácido (S)-2-bromo-3-ciclopropilpropanoico
A una solución de ácido (S)-2-amino-3-ciclopropilpropanoico (5,0 g, 38,7 mmol) en H<2>O (50 ml) se le añadió HBr al 40 % (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Se añadió una solución de nitrito de sodio (4,5 g, 24 mmol) en H<2>O (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml) y se secó con Na<2>SO4, se filtró y se concentróal vacíopara proporcionar el ácido (S)-2-bromo-3-ciclopropilpropanoico en forma de un aceite incoloro, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional (5,0 g). Rendimiento del 74 % (ESI 194 (M+H)+).
Paso 2: (S)-2-bromo-3-ciclopropilpropanoato de etilo
A una solución de ácido (S)-2-bromo-3-cidopropilpropanoico (1 g, 5,2 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió SOCI<2>(1,8 g, 15,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiróal vacíopara proporcionar el 2-bromo-3-ciclopropilpropanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (1,2 g, bruto), que se utilizó directamente en la siguiente reacción. (ESI 221,0 (M+H)+).
Paso 3: 3-ciclopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoato de etilo
Una mezcla de 2-bromo-3-ciclopropilpropanoato de etilo (800 mg, 3,64 mmol), 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-ona (1,07 g, 5,46 mmol) y K<2>CO<3>(1,5 g, 10,92 mmol) en MeCN (10 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se lavó con MeCN (10 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para proporcionar el 3-ddopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (400 mg). Rendimiento del 32 % (ESI 337,2 (M+H)+).
Paso 4: ácido 3-ciclopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico
El 3-ciclopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoato de etilo (400 mg, 1,20 mmol) se trató con LiOH-H2O (201 mg, 4,80 mmol) en EtOH (4 ml) y H2O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar el ácido 3-ciclopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico en forma de un sólido de color blanco (310 mg). Rendimiento del 85 % (ESI 309,15 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-bromopiridin-2-ol (12,0 g, 69,0 mmol), K<2>CO<3>(19,1 g, 138,0 mmol) y 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (18,5 g, 77,7 mmol) en CH<3>CN (230 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:2) para proporcionar el 2-(5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (13,0 g). Rendimiento del 60%(ESI 316,0(M+H)+).
Paso 2: 2-(5-alil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (13,0 g, 41,1 mmol), aliltributilestannano (14,9 g, 45,1 mmol), Pd<2>dba<3>(1,8 g, 2,06 mmol), PCy<3>(1,1 g, 4,11 mmol) y CsF (12,5 g, 82,2 mmol) en dioxano anhidro (50 ml) se agitó en atmósfera de N<2>a 100 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó con una solución saturada de NH4Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 19:1) para proporcionar el 2-(5-alil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (7,1 g). Rendimiento del 62%(<e>S<i>278,1 (M+H)+).
Paso 3: 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-alil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (7,1 g, 25,6 mmol) en THF/H<2>O (80 ml/30 ml) se le añadió una solución de K<2>OsO<4>-2H<2>O (94,0 mg, 0,26 mmol) en H<2>O (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución de NaIO<4>(10,8 g, 51,2 mmol) en H<2>O (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc (120 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara dar el producto bruto 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (7,0 g, bruto), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. (ESI 280,3 (M+H)+).
Paso 4: 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (7,0 g, 25,0 mmol) en DCE (70 ml) a 25 °C se le añadió clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (2,7 g, 25,0 mmol) y se agitó a 25 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadió NaBH(OAc)<3>(10,6 g, 50,0 mmol) a 5 °C y se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 19:1) para dar el compuesto 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,3 g) en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 15 % (ESI 353,2 (M+H)+).
Paso 5: ácido 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,3 g, 3,69 mmol) se trató con LÍOH-H<2>O (775,0 mg, 18,4 mmol) en MeOH<( 1 2>ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente durante<2>horas. El MeOH se retiróal vacíoy se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 5. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (1,03 g). Rendimiento del<86>% (ESI 325,1 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: (E)-2-metoxi-5-(2-metoxivinil)-4-metilpiridina
Una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (8,5 g, 24,8 mmol) y t-BuOK (4,6 g, 41,3 mmol) en THF (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió 6-metoxi-4-metilnicotinaldehído (2,5 g, 16,5 mmol) en 10 ml de THF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 40 ml de agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La fase orgánica se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (E)-2-metoxi-5-(2-metoxivinil)-4-metilpiridina en forma de un aceite incoloro (1,8 g). Rendimiento del 61 % (ESI 180,1(M+<h>)+).
Paso 2: 2-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)acetaldehído
La (E)-2-metoxi-5-(2-metoxivinil)-4-metilpiridina (1,8 g, 10 mmol) se trató con TFA (20 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiróal vacíopara proporcionar el 2-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)acetaldehído en forma de un aceite de color rojo (1,5 g, bruto), que se utilizó sin purificación adicional. (ESI 166,1 (M+H)+).
Paso 3: 2-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N,N-dimetiletanamina
Una mezcla de 2-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)acetaldehído (1,45 g, 8,78 mmol), dimetilamina (2 M en THF, 17,5 ml, 35,72 mmol) y AcOH (0,8 g, 13,2 mmol) en DCE (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(3,71 g, 17,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar la 2-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N,N-dimetiletanamina en forma de un aceite de color amarillo (850 mg). Rendimiento del 50 % (ESI 195,1(M+H)+).
Paso 4: 5-(2-(d im etilam ino)etil)-4-m etilp irid in-2-o l
Una mezcla de 2-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N,N-dimetiletilamina (850 mg, 4,38 mmol) en HBr/AcOH (20 ml) se calentó a 75 °C durante 16 h. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metilpiridin-2-ol en forma de un sólido de color rojo (650 mg). Rendimiento del 82 % (ESI 181,1 (M+H)+).
Paso 5: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metilpiridin-2-ol (650 g, 3,6 mmol), 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (1,71 g, 7,2 mmol) y K<2>c O<3>(1,49 g,<1 0 , 8>mmol) en MeCN<( 20>ml) se agitó a 80 °C durante la noche. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (500 mg). Rendimiento del 43 % (ESI 323,2(M+H)+).
Paso<6>: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (500 mg, 1,55 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (260 mg, 6,2 mmol) en MeOH (10 ml) y H<2>O (2 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4~5 con HCl 1 N y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (420 mg). Rendimiento del 92 % (ESI 295,2(M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoico
Paso 1: ácido (R)-2-bromo-5-metilhexanoico
A una mezcla de ácido (R)-2-amino-5-metilhexanoico (30 g, 207 mmol) en HBr al 40 % (200 ml) y H2O (200 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de NaNO<2>(17 g, 248 mmol) en H2O (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con DCM (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó con Na<2>SO<4>y se concentróal vacíopara proporcionar el ácido (R)-2-bromo-5-metilhexanoico en forma de un aceite de color amarillo (30 g). Rendimiento del 70 % (ESI 211,1(M+H)+).
Paso 2: 2-bromo-5-metilhexanoato de etilo
A una mezcla de ácido (R)-2-bromo-5-metilhexanoico (30 g, 144 mmol) en EtOH (200 ml) a 0 °C se le añadió SOCI<2 ( 8 6>g, 720 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiróal vacíopara proporcionar el 2-bromo-5-metilhexanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (35 g, bruto). (ESI 239,1 (M+H)+). Paso 3: 2-(5-bromo-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo
Una mezcla de 5-bromo-4-metilpiridin-2(1H)-ona<( 8>g, 42,78 mmol), Cs<2>CO<3>(27,9 g, 85,56 mmol) y 2-bromo-5-metilhexanoato de etilo (15 g, 64,17 mmol) en tolueno (160 ml) se agitó a 110 °C durante 4 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar el 2-(5-bromo-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (6,5 g). Rendimiento del 44 % (ESI 346,1(M+H)+).
Paso 4: 2-(5-(2-etoxivinil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de (E)-etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo (5,4 g, 15,7 mmol), (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (<6 , 22>g, 31,4 mmol), Pd(PPhb)<4>(912 mg, 0,79 mmol) y K<2>CO<3>(4,33 g, 31,4 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml) y agua (7 ml) se agitó a 70 °C en atmósfera de N<2>durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar el 2-(5-(2-etoxivinil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de (E)-etilo (3,8 g) en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento del 72%(ESI 336,2 (M+H)+).
Paso 5: 5-metil-2-(4-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)hexanoato de etilo
El 2-(5-(2-etoxivinil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de (E)-etilo (3,8 g, 11,34 mmol) se trató con TFA (40 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (EtOAc) para proporcionar el 5-metil-2-(4-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)hexanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (2 g). Rendimiento del 57%(ESI 308,2 (M+H)+).
Paso<6>: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo
A una mezcla de 5-metil-2-(4-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)hexanoato de etilo (2 g, 6,51 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió dimetilamina (2 M) (6,5 ml, 13,02 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación, se añadió NaBH(OAc<) 3>(2,76 g, 13,02 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar el 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (1,4 g). Rendimiento del 64 % (ESI 337,3 (M+H)+).
Paso 7: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoico
El 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridina-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo (1,4 g, 4,17 mmol) se trató con LiOH-H2O (700 mg, 16,68 mmol) en MeOH (20 ml) y H2O (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO3 10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoico (900 mg) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 70 % (ESI 309,2(M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metilpiridin-2-ol
Una mezcla de 2-(6-hidroxi-4-metilpiridin-3-il)acetaldehído (2 g, 13,2 mmol), clorhidrato de 3-fluoroazetidina (2,2 g, 19,8 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió NaBH(OAc<) 3>(5,6 g, 26,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 2:1) para proporcionar 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metilpiridin-2-ol en forma de un aceite de color amarillo (1 g). Rendimiento del 36 % (ESI 211,1(M+H)+).
Paso 2: 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2(1H)-ona de metilo (1 g, 4,76 mmol), 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (1,36 g, 5,71 mmol) y K<2>CO<3>(1,97 g, 14,28 mmol) en MeCN (20 ml) se agitó a 85 °C durante la noche. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 1:2) para proporcionar el 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (500 mg). Rendimiento del 30 % (ESI 353,2(M+H)+).
Paso 3: ácido 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H) -il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (500 mg, 1,42 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (298 mg, 7,1 mmol) en MeOH (10 ml) y H<2>O (2,5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4~5 con HCl 1 N, se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para dar el ácido 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (360 mg). Rendimiento del 78 % (ESI 325,1(M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-alil-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (2,9 g, 8,78 mmol), aliltributilestannano (3,5 g, 10,54 mmol), Pd<2>dba<3>(402 mg, 0,44 mmol), PCy<3>(247 mg, 0,88 mmol) y CsF (2,7 g, 17,56 mmol) en dioxano anhidro (100 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con dioxano (20 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 3:1) para proporcionar el 2-(5-alil-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (1,6 g). Rendimiento del 60 % (ESI 292 (M+H)+).
Paso 2: 4-metil-2-(4-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-alil-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (<1 , 6>g, 5,49 mmol) en THF/H2O (20 ml/10 ml) se le añadió gota a gota una solución de K<2>OsO<4>-2H2O (20 mg, 0,055 mmol) en H2O (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de NaIO<4>(2,3 g, 10,98 mmol) en H2O (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara proporcionar 4-metil-2-(4-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. (ESI 294 (M+H)+).
Paso 3: 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 4-metil-2-(4-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (950 mg, 3,24 mmol) e hidrocloruro de (R)-3-fluoropirrolidina (814 mg, 6,48 mmol) en DCE (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió NaBH(OAc)<3>(2,1 g, 9,72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (550 mg). Rendimiento del 46 % (ESI 367 (M+H)+).
Paso 4: ácido 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (550 mg, 1,50 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (120 mg, 4,50 mmol) en THF<( 6>ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de<8>. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (270 mg). Rendimiento del 53 % (ESI 339 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: (E)-2-metoxi-5-(2-metoxivinil)-4-(trifluorometil)piridina
A una solución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (1,0 g, 2,95 mmol) en THF (13,406 ml) a 0 °C se le añadió tercbutóxido de potasio (376 mg, 3,35 mmol). Después de agitar durante 1 hora a 0 °C, se añadió una solución de<6>-metoxi-4- (trifluorometil)nicotinaldehído (550 mg, 2,68 mmol) en THF (6,5 ml). La reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente y se templó con una solución de NH<4>CL La mezcla se extrajo (EtOAc x 3), se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-100 de acetato de etilo: hexanos) para proporcionar (E)-2-metoxi-5- (2-metoxivinil)-4-(trifluorometil)piridina (450 mg). Rendimiento del 72 % (ESI 234,2 (M+H)+).
Paso 2: 2 -(6-m etoxi-4-(trifluorom etil)p irid in-3-il)aceta ldehído
A una solución de (E)-2-metoxi-5-(2-metoxivinil)-4-(trifluorometil)piridina (450 mg, 1,930 mmol) en DCM (29,689 ml) se le añadió TFA (0,595 ml, 7,72 mmol) y agua (0,591 ml, 32,8 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas a 45 °C. La reacción se diluyó con DCM y se templó con NaHCO<3>. La mezcla se lavó con agua, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar el 2-(6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)acetaldehído (343 mg), que se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento del 81%(ESI 220,18 (M+H)+).
Paso 3: 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-metoxi-4-(trifluorometil)piridina
A una solución de 2-(6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)acetaldehído (4 g, 18,1 mmol) en DCE (50 ml) se le añadió clorhidrato de azetidina (3,4 g, 36,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(7,7 g, 36,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de MeOH<( 2 0>ml) y se filtró. El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 80 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-metoxi-4-(trifluorometil)piridina en forma de un aceite de color amarillo (3 g). Rendimiento del 63 % (ESI 261,2(M+H)+).
Paso 4: 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-metoxi-4-(trifluorometil)piridina (2,95 g, 11,3 mmol) en HBr/AcOH (20 ml) se agitó a 50 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 80 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona en forma de un aceite de color amarillo (710 mg). Rendimiento del 25 % (ESI 247,1(M+H)+).
Paso 5: 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (710 mg, 2,9 mmol) en MeCN (10 ml) se le añadió 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (<1 , 1>g, 4,4 mmol) y K<2>CO<3>(<1 , 2>g, 8,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (500 mg). Rendimiento del 44 % (ESI 389,2(M+H)+).
Paso<6>: ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (500 mg, 1,3mmol) se trató con LÍOH-H<2>O (270 mg, 6,5 mmol) en EtOH (5 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 2 N y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un aceite de color amarillo (410 mg). Rendimiento del<88>% (ESI 361,2 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dimetiletan-1-amina
A una solución de 2-(6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)acetaldehído (0,34 g, 1,6 mmol) en DCE (7,8 ml) se le añadió dimetilamina (3,9 ml, 7,8 mmol) y ácido acético (0,05 ml, 0,78 mmol), y se agitó durante 1 hora. A la solución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,6 g, 3,1 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 12 horas y, a continuación, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 0-35 % [TEA al 1 %]:MeOH al 0-30 %) para proporcionar la 2-(6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (305 mg). Rendimiento del 79 % (ESI 249,27 (M+H)+).
Paso 2: 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
Se añadió HBr (33 % en ácido acético) (4,04 ml, 24,57 mmol) a 2-(6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (0,305 g, 1,229 mmol) y se calentó a 75 °C en un recipiente a presión. Después de 4 horas, el disolvente se retiró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 0-25 %:MeOH con TEA al 1 % como modificador) para proporcionar la 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (219 mg). Rendimiento del 76 % (ESI 235,15 (M+H)+). RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,56 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,37 (m,<6>H)
Paso 3: 2-(5-(2-(d im etilam ino)etil)-2-oxo-4-(trifluorom etil)p irid in-1(2H )-il)-4-m etilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (685 mg, 2,92 mmol), K<2>CO<3>(1,60 g, 11,55 mmol) y 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (1,60 g, 6,70 mmol) en CH<3>CN (60 ml) se agitó a 85 °C durante la noche. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 2:1) para dar el 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón (390 mg). Rendimiento del 35% (ESI 377,2 (M+H)+). RMN de<1>H (500 MHz, MeOD)<8>7,84 (s, 1H),<6 , 68>(s, 1H), 5,51 (dd,J= 11,0, 5,0 Hz, 1H), 4,23 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 2,77 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 2,53 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 2,33 (s,<6>H), 2,18-2,12 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 1H), 1,27 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 0,97 (t,J= 7,0 Hz,<6>H).
Paso 4: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (390 mg, 1,0 mmol) se trató con monohidrato de LiOH (435 mg, 10,36 mmol) en EtOH (10 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4~5 con una solución acuosa de HCl 1 N. La mezcla se concentróal vacíoy se purificó mediante columna sobre gel de sílice (MeOH: EtOAc 1:2) para dar el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un aceite (358 mg). Rendimiento del 99 % (ESI 349,1 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoico
Paso 1: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo
A una solución de 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (2,4 g, 10,2 mmol) en MeCN (40 ml) se le añadió 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo (4,3 g, 20,4 mmol) y K<2>CO<3>(2,8 g, 20,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (<2 , 6>g). Rendimiento del 69 % (e S i 363,2(M+H)+).
Paso 2: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoico
El 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo (2,6 g, 7,1 mmol) se trató con LÍOH-H<2>O (1,47 g, 35 mmol) en EtOH (15 ml) y agua (3 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 2 N, se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoico en forma de un aceite de color amarillo (1,8 g). Rendimiento del 75 % (ESI 335,2(M+H)+).
Preparación de ácido 3-ciclopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoico
Paso 1: 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo
Una mezcla de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,5 g, 10,33 mmol), Cs<2>CO<3>(6,7 g, 20,66 mmol) y 2-bromo-3-ciclopropilpropanoato de etilo (3,4 g, 15,50 mmol) en tolueno (100 ml) se agitó a 110 °C durante 16 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar el 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (1,5 g). Rendimiento del 38 % (ESI 384,0 (M+H)+).
Paso 2: 2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo
A una solución de 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (2,3 g, 6,02 mmol) y aliltributilestannano (2,4 g, 7,22 mmol) en atmósfera de nitrógeno en dioxano (50 ml) se le añadió Pd<2>dba<3>(348 mg, 0,30 mmol), PCy<3>(168 mg, 0,60 mmol), CsF (<1 , 8>g, 12,04 mmol) y se agitó a<1 00>°C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de NH<4>G (100 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar el 2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (1,5 g). Rendimiento del 72 % (ESI 344,0 (M+H)+).
Paso 3: 3-ciclopropil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoato de etilo
A una solución de 2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (1,5 g, 4,37 mmol) en THF/H<2>O (20 ml/20 ml) se le añadió una solución de K2OsO4-<2>H2O (16,0 mg, 0,0437 mmol) en H<2>O (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante<1>hora. Se añadió gota a gota una solución de NaIO4 (<1 , 8>g, 8,74 mmol) en H<2>O (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara proporcionar el 3-ciclopropil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional (1,5 g, bruto). (ESI 346,1 (M+H)+).
Paso 4: 3-ciclopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoato de etilo
A una mezcla de 3-ciclopropil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoato de etilo (1,5 g, 4,34 mmol) en DCE (20 ml) a 25 °C se le añadió clorhidrato de dimetilamina (708 mg,<8 , 6 8>mmol) y se agitó durante 1 hora. Se añadió NaBH(OAc)<3>(2,8 g, 13,02 mmol) a 5 °C y se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar el 3-ciclopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (400 mg), rendimiento del 25%(ESI 375,1 [M+H]+).
Paso 5: ácido 3-ciclopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoico
El 3-ciclopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2 H)-il)propanoato de etilo (400 mg, 1,07 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (224 mg, 5,35 mmol) en EtOH (5 ml) y agua<( 2>ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 5~6 y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el ácido 3-ciclopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoico en forma de un sólido de color blanco (150 mg). Rendimiento del 41 % (<e>S<i>347,0 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoico
Paso 1: 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo
Una mezcla de 5-bromo-2-hidroxi-4-(trifluorometil)piridina (6,00 g, 24,79 mmol), 2-bromo-5-metilhexanoato de etilo (8,82 g, 37,19 mmol) y Cs<2>CO<3>(24,24 g, 74,38 mmol) en tolueno anhidro (120 ml) se calentó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 23:1) para proporcionar el 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón (5,9 g). Rendimiento del 59 %. (ESI 400,0 (M+H)+, ESI 422,0 (M+Na)+). Paso 2: 2-(5-(2-etoxiv in il)-2-oxo-4-(trifluorom etil)p irid in-1(2H)-il)-5-m etilhexanoato de (E)-etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo (5,56 g, 13,97 mmol), éster pinacol del ácido (E)-1-etoxieteno-2-borónico (4,15 g, 20,95 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,42 g, 2,10 mmol) y K<2>CO<3>(5,79 g, 41,91 mmol) en un codisolvente de 1,4-dioxano anhidro (140 ml) y agua (14 ml) se calentó a 70 °C en atmósfera de nitrógeno durante 20 h. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar el 2-(5-(2-etoxivinil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de (E)-etilo en forma de un aceite de color marrón (3,4 g). Rendimiento del 63 %. (ESI 390,1 (M+H)+).
Paso 3: 5-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)hexanoato de etilo
Se añadió ácido trifluoroacético (32 ml, 430,80 mmol) a una solución en agitación de 2-(5-(2-etoxivinil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de (E)-etilo (5,2 g, 13,35 mmol) en DCM (64 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiróal vacíopara proporcionar el 5-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)hexanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón (5,2 g, bruto). (ESI 362,1 (M+H)+).
Paso 4: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo
La mezcla de 5-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)hexanoato de etilo (1,6 g, 4,45 mmol) y dimetilamina (60 ml, 2 M en THF, 120 mmol) en 1,2-dicloroetano (43 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió en una sola porción triacetoxiborohidruro de sodio (14,91 g, 70,34 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 3:1) para proporcionar el 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón (1,2 g). Rendimiento 72 %. (ESI 391,1 (M+H)+).
Paso 5: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoico
El 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoato de etilo (925 mg, 2,37 mmol) se trató con monohidrato de LiOH (298 mg, 7,11 mmol) en EtOH (10 ml) y H2O (0,7 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4~5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~80 %) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoico en forma de un sólido de color amarillo (617 mg). Rendimiento del 72 % (ESI 363,1 (M+<h>)+).
Preparación del ácido (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoico
Paso 1: (3R)-2-bromo-3-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de ácido (2R,3R)-2-bromo-3-metilpentanoico (5 g, 25,6 mmol) en EtOH (50 ml) a 0 °C se le añadió SoCl<2>(6,1 g, 51,2 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiróal vacíopara proporcionar el (3R)-2-bromo-3-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (5,3, bruto). (ESI 223 (M+H)+).
Paso 2: (3R)-2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de etilo
A una solución agitada de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (3,50 g, 14,52 mmol) y (3R)-2-bromo-3-metilpentanoato de etilo (3,54 g, 15,97 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(5,38 g, 16,58 mmol) y se agitó a<1 10>°C durante<2>horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con<20>ml de EtOAc. El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 20:1) para proporcionar el (3R)-2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (2,2 g). Rendimiento del 40 % (ESI 384,0(M+H)+).
Paso 3: (3R)-2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de etilo
A una solución de (3R)-2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de etilo (2,2 g, 5,74 mmol) y aliltributilestannano (2,28 g, 6,89 mmol) en atmósfera de N<2>en DMF (15 ml) se le añadió Pd(PPh<3)4>(0,67 g, 0,58 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacío.El residuo se diluyó con 50 ml de EtOAc y se vertió en una solución acuosa al 20 % de KF (100 ml), se agitó a 20 °C durante 1 hora y, a continuación, se filtró y se lavó con 100 ml de EtOAc. El filtrado se extrajo con EA (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío,y el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 20:1) para proporcionar el (3R)-2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (1,51 g). Rendimiento del 76 % (ESI 346(M+<h>)+).
Paso 4: (3R )-3-m etil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorom etil)p irid in-1(2H )-il)pentanoato de etilo
A una mezcla de (3R)-2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de etilo (1,51 g, 4,36 mmol) en THF (15 ml) y H2O<( 1 0>ml) a 0 °C se le añadió K<2>OsO<4>-2H2O (130 mg, 0,345 mmol) y se agitó a 0 °C durante 5 minutos A continuación, se añadió gota a gota una solución de NaIO<4>(2,80 g, 13,08 mmol) en H2O (5 ml) y se agitó a 0 °C durante 2 horas y, a continuación, a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se templó con una solución saturada de Na<2>S<2>O<3>(50 ml) y la mezcla se extrajo con EA (60 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacíopara proporcionar el producto bruto (3R)-3-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (1,5 g, bruto) en forma de un aceite de color amarillo. (ESI 348(M+H)+).
Paso 5: (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de (3R)-3-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (1 g, 2,87 mmol) en DCE (10 ml) a 25 °C se le añadió clorhidrato de dimetilamina (700 mg, 8,62 mmol) y se agitó a 25 °C durante 10 min. A continuación, se añadió NaBH(OAc)<3>(1,22 g, 5,74 mmol) y se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (550 mg). Rendimiento del 51 % (ESI 377 (<m>+H)+).
Paso<6>: ácido (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoico
El (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de etilo (550 mg, 1,46 mmol) se trató con LiOH-H2O (240 mg, 5,84 mmol) en MeOH (5 ml) y agua<(1>ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. El MeOH se retiró y el material acuoso se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 4. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el ácido (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoico en forma de un aceite de color amarillo (400 mg). Rendimiento del 78,5 % (ESI 349 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico
Paso 1: 2-(5-brom o-2-oxo-4-(trifluorom etil)p irid in-1(2H)-il)pentanoato de etilo
A una solución agitada de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (2 g, 8,29 mmol) y 2-bromo-4-metilpentanoato de metilo (2,24 g, 10,78 mmol) en tolueno (40 ml) se le añadió Cs<2>CO<3>(5,38 g, 16,58 mmol) en porciones y se agitó a 110 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de EtOAc, se filtró y se lavó con 20 ml de EtOAc. El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 20:1) para proporcionar el 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (2,3 g). Rendimiento del 65%(ESI 372,0(<m>+H)+).
Paso 2: (E)-2-(5-(2-etoxivinil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (2,2 g, 5,96 mmol), (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,35 g, 6,85 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(206 mg, 0,17) mmol) y K<2>CO<3>(1,64 g, 11,92 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (3 ml) se agitó a 70 °C en atmósfera de N<2>durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con EA (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío,se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar (E)-2-(5-(2-etoxivinil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (1 g). Rendimiento del 46 % (ESI 362,1 (M+H)+).
Paso 3: 2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
A una mezcla de (E)-2-(5-(2-etoxivinil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato (920 mg, 2,55 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió TFA (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara dar el producto bruto 2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (800 mg), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento del 94 % (ESI 334,1 [M+H]+).
Paso 4: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
A una mezcla de 2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (750 mg, 2,25 mmol) en DCE (10 ml) a 25 °C se le añadió dimetilamina (2 M en THF, 1,7 ml, 3,4 mmol) y se agitó a 25 °C durante 10 min. Se añadió NaBH(OAc)<3>(950 mg, 4,5 mmol) y se agitó a 25 °C durante<2>horas. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó m ediante colum na sobre gel de sílice (DCM : MeOH 10:1) para proporcionar el 2-(5-(2-(d im etilam ino)etil)-2-oxo-4-(trifluorom etil)p irid in-1(2H)-il)pentanoato de etilo en form a de un aceite de co lor am arillo (630 mg). Rendim iento del 77 % (ESI 363,1 (M+H)+).
Paso 5: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico
El 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (630 g, 1,74 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (142 mg, 3,48 mmol) en MeOH<( 6>ml) y agua (3 ml) a 20 °C durante 1 hora. El MeOH se retiró y la capa acuosa restante se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 4. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico en forma de un aceite de color amarillo (430 mg). Rendimiento del 73 % (ESI 335,1 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-(2-etoxivinil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de 2 (E)-etilo
A una solución de 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (12 g, 31 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml) y agua (15 ml) se le añadió (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (9,3 g, 45,5 mmol), K<2c>O<3>(<12 , 8>g, 93 mmol) y Pd(PPh<3) 4>(<1 , 8>g, 1,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:2) para proporcionar el 2-(5-(2-etoxivinil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de (E)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (9 g). Rendimiento del 76 % (e S i 376,1 (M+h )+).
Paso 2: 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-(2-etoxivinil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de (E)-etilo (9 g, 24 mmol) en TFA (25 ml) y DCM (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentróal vacíopara dar 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (9 g). Rendimiento del 100 % (bruto) (ESI 348,1 (M+h )+).
Paso 3: 2-(5-(2-(3-m etoxiazetid in-1-il)e til)-2-oxo-4-(trifluorom etil)p irid in-1(2H)-il)-4-m etilpentanoato de etilo
A una solución de 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (10 g, bruto, 24 mmol) en DCE (100 ml) se le añadió clorhidrato de 3-metoxiazetidina (5,9 g, 48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante<2 0>min. Se añadió NaBH(OAc)<3>(<10 , 1>g, 48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante<1>h. La reacción se templó con MeOH (30 ml) y se filtró. El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo<( 8>g). Rendimiento del 79 % (ESI 419,2(M+H)+).
Paso 4: ácido 2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo<( 8>g, 19 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (2,4 g, 57 mmol) en EtOH (60 ml) y agua (12 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 2 N y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color amarillo<( 6>g). Rendimiento del 80 % (ESI 391,1(M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-bromo-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-ona (500 mg, 3,28 mmol), K<2>CO<3>(1,36 g, 9,86 mmol) y 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (1,17 g, 4,93 mmol) en CH<3>CN (20 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:2) para proporcionar el 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (300 mg). Rendimiento del 31 % (ESI 330 (M+H)+).
Paso 2: 2-(5-alil-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-bromo-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (2,5 g, 7,57 mmol) y aliltributilestannano (2,5 g, 7,57 mmol) en atmósfera de N<2>en dioxano (25 ml) se le añadieron Pd<2>(dba<) 3>(0,3 g, 0,38 mmol) y CsF (2,3 g 15,1 mmol) y PCy<3>(212,0 mg, 0,76 mmol) y se agitó a 100 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 20:1) para proporcionar el 2-(5-alil-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (1,61 g). Rendimiento del 73%(ESI 292 (M+H)+).
Paso 3: 4-metil-2-(3-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-alil-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,61 g, 5,53 mmol) en THF/H<2>O (24 ml/12 ml) se le añadió una solución de K<2>OsO<4>-2H2O (21 mg, 0,058 mmol) en H2O (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución de NaIO<4>(2,37 g, 11,1 mmol) en H2O (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara dar el producto bruto 4-metil-2-(3-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (1,6 g, bruto), que se utilizó directamente en la siguiente reacción. (ESI 294,1 (M+H)+).
Paso 4: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 4-metil-2-(3-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (2 g, 16,2 mmol) y dimetilamina (2 M en THF) (41 ml) en DCE (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadió NaBH(OAc)<3>(5,2 g, 24,39 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (1 g). Rendimiento del 46 % (ESI 323,2 (M+H)+).
Paso 5: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (606 mg, 1,88 mmol) se trató con LiOH-H2O (395 mg, 9,4 mmol) en THF<( 8>ml) y agua (3 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 3~4. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (480 mg). Rendimiento del 87 % (ESI 295 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 5-brom o-3-(d ifluorom etil)-2-m etoxip irid ina
A una mezcla de 5-bromo-2-metoxinicotinaldehído (10,0 g, 46,3 mmol) en DCM seco (100 ml) en atmósfera de N<2>a 0 °C se le añadió DAST (29,8 g, 185,2 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2 días. La reacción se interrumpió con 100 ml de una solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO<3>(saturado,<1 00>ml) y salmuera<( 10 0>ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacíopara dar 5-bromo-3-(difluorometil)-2-metoxipiridina en forma de un aceite de color amarillo (11,0 g). Rendimiento del 100%(ESI 238,1 (m H)+).
Paso 2: 5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-ol
Una mezcla de 5-bromo-3-(difluorometil)-2-metoxipiridina (11,0 g, 46,2 mmol) en HBr (33 % en ácido acético, 100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y, a continuación, a 40 °C durante 75 minutos. La mezcla se concentró y se vertió en 100 ml de solución saturada de NaHCO<3>y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>y se concentraronal vacíopara dar 5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-ol en forma de un sólido de color blanco (8,5 g), que se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento del 73,2 % (ESI 226,0 (M+H)+).
Paso 3: 2-(5-bromo-3-(difluorometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4 de etilo
Una mezcla de 5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-ol (7,0 g, 31,2 mmol), 4-metil-2-((metilsulfonil)oxi)pentanoato de etilo (14,0 g, 37,4 mmol) y K<2>CO<3>(14,0 g, 62,5 mmol) en ACN (100 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se lavó con ACN (20 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar el 2-(5-bromo-3-(difluorometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4 de etilo en forma de un sólido de color blanco (10,0 g). Rendimiento del 80,3 % (ESI 366,0 (M+H)+).
Paso 4: 2-(5-alil-3-(difluorometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-(difluorometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4 de etilo (6,0 g, 16,2 mmol), aliltributilestannano (7,0 g, 19,2 mmol), CsF (5,0 g, 32,4 mmol), Pd(dba)<3>(720 mg, 1,62 mmol) y PCy<3>(450 mg, 0,135 mmol) en dioxano (100 ml) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para dar el 2-(5-alil-3-(difluorometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4 de etilo en forma de un sólido de color blanco (3,0 g). Rendim iento del 71,6 % (ESI 328,1 (M+H)+).
Paso 5: 2-(3-(difluorometil)-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 2-(5-alil-3-(difluorometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4 de etilo (3,0 g, 9,1 mmol) en THF/H<2>O (2/1, 100 ml) se le añadió K<2>OsO<4>(33,7 mg, 0,09 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaIO<4>(3,9, 18,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml) y se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraronal vacíopara dar el 2-(3-(difluorometil)-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (3,0 g, bruto), que se utilizó sin purificación adicional. (ESI 330,1 (M+H)+).
Paso<6>: 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(3-(difluorometil)-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (3,0 g, 9,1 mmol) y dimetilamina (2 M en THF, 14 ml, 28 mmol) en DCE (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió en porciones NaBH(OAc)<3>(3,8 g, 18,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para dar el 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (2,0 g). Rendimiento del 33,6 % (ESI 359,2 (M+H)+).
Paso 7: ácido 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Una mezcla de 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (2,0 g, 5,5 mmol) se trató con LOH-H<2>O (40 mg, 1,01 mmol) en THF (20 ml) y agua (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH4HCO3 10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para dar el ácido 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (1,2 g). Rendimiento del 85,6 % (ESI 331,1 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2 -(5-brom o-3-fluoro-2-oxopirid in-1(2H )-il)-4-m etilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoropiridin-2-ol (5,0 g, 15,6 mmol), K<2>CO<3>(7,36 g, 53,3 mmol) y 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (9,9 g, 23,4 mmol) en CH<3>CN (180 ml) se agitó a 80 °C durante la noche. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:2) para dar el 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (6,5 g). Rendimiento del 81%(ESI 334,0 (M+H)+).
Paso 2: 2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (5,0 g, 7,6 mmol), aliltributilestannano (6,0 g, 9,1 mmol), Pd<2>dba<3>(240,0 mg, 0,76 mmol), PCy<3>(450 mg, 0,76 mmol), CsF (4,6 g, 15,1 mmol) en dioxano anhidro (100 ml) se agitó en atmósfera de N<2>a 100 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con una solución saturada de NH<4>Cl (100 ml) y EtOAc (100 ml). Se separó la mezcla y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar el 2-(5-alil-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (3,0 g). Rendimiento del 69 % (ESI 296,2 (M+H)+).
Paso 3: 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-alil-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (5,5 g, 18,6 mmol) en THF/H2O (60 ml/20 ml) se le añadió una solución de K<2>OsO<4>-<2>H<2>O (60,0 mg, 0,16 mmol) en H<2>O (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución de NaIO<4>(7,8 g, 37,2 mmol) en H<2>O (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc (120 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara dar el producto bruto 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (5,0 g, bruto), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. (ESI 298,1 (M+H)+).
Paso 4: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,2 g, 4,0 mmol) en DCE (50 ml) a 25 °C se le añadió dimetilamina (2,0 M en THF, 8,0 ml, 16,0 mmol) y se agitó a 25 °C durante 30 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(1,7 g, 8,0 mmol) a 5 °C y se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se concentróalva c íoy el residuo se purificó m ediante co lum na sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para p roporc ionar el 2-(5-(2 -(d im e tilam ino )e til)-3 -fluo ro -2 -oxop irid in -1(2H )-il)-4 -m etilpen tanoa to de etilo (800 mg) en form a de un aceite incoloro R endim iento del 60 % (ESI 327,1 (M+H)+).
Paso 5: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (800 mg, 2,45 mmol) se trató con LOH-H<2>O (310,0 mg, 7,35 mmol) en t Hf (4 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. El THF se retiró y la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 5~6. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeoH, 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (700 mg). Rendimiento del<88>% (ESI 299,2 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (5 g, 15 mmol) en DCE (70 ml) a 25 °C se le añadió clorhidrato de 3-fluoroazetidina (1,8 g, 22,5 mmol) y se agitó a 25 °C durante 10 min. Se añadió NaBH(OAc)<3>(6,4 g, 30 mmol) a 5 °C y se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar el 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (3,8 g) en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 63 % (ESI 357,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de metiletilo<( 8 6>mg, 0,24 mmol) se trató con monohidrato de LiOH (50 mg, 1,2 mmol) en THF (3 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (55 mg). Rendimiento del 70 % (ESI 329,1 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoico
Paso 1: 2 -(5-brom o-3-fluoro-2-oxopirid in-1(2H )-il)pentanoato de etilo
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoropiridin-2(1H)-ona (2,1 g, 11,0 mmol), 2-bromopentanoato de etilo (3,43 g, 16,5 mmol) y Cs<2>CO<3>(7,17 g,<2 2 , 0>mmol) en tolueno (50 ml) se agitó a<110>°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOAc y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2:1) para proporcionar el 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un aceite de color blanco (2,9 g). Rendimiento del 82%(ESI 320,02 (M+H)+).
Paso 2: 2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (2,9 g, 13,2 mmol), 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,66 g, 15,8 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(482,5 mg, 0,66 mmol) y KbPO4(5,60 g, 26,4 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y H2O (5 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con EA (60 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:2) para proporcionar el 2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un aceite de color blanco (1,9 g). Rendimiento del 75 % (ESI 282,24 (M+H)+).
Paso 3: 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
A una mezcla de 2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoato de etil-etilo (1,9 g, 6,7 mmol) en THF (20 ml) y H2O (30 ml) se le añadió K<2>OsO<4>(25,8 mg, 0,07 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaIO<4>(3,9, 13,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO4, se filtraron y se concentraronal vacíopara proporcionar el 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (1,7 g, bruto), que se utilizó directamente en la siguiente reacción. (ESI 284,12(M+H)+).
Paso 4: 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetid in-1-il)e til)-2-oxopirid in-1(2H )-il)pentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (1,7 g,<6>mmol), AcOH (0,44 g, 7,2 mmol) y clorhidrato de 3-fluoroazetidina (1,0 g, 9,0 mmol) en MeOH (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(2,54 g, 12 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar el 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (700 mg). Rendimiento del 40 % (ESI 343,18 (M+H)+).
Paso 5: ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoico
El 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (700 mg, 2,05 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (344 mg, 8,2 mmol) en EtOH (4 ml) y LiOH-H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 20 %) para proporcionar el ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pentanoico en forma de un sólido de color amarillo (500 mg). Rendimiento del 78 % (ESI 315,14 (M+H)+).
Preparación de ácido (3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoico
Paso 1: ácido(2R,3R)-2-bromo-3-metilpentanoico
NaN0<2>/HBr, H20
0 °C-temperatura
ambiente, 16 h
A una solución de D-isoleucina (10,0 g, 76,23 mmol) en H2O (50 ml) se le añadió HBr al 40 % en agua (100 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (7,9 g, 114,35 mmol) en H2O (10 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara proporcionar el ácido (2R, 3R)-2-bromo-3-metilpentanoico en forma de un aceite de color marrón, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional (14,0 g). Rendimiento del 95 % (ESI 195,1 (M+H)+).
Paso 2: (3R)-2-bromo-3-metilpentanoato de metilo
Una mezcla de ácido (2R, 3R)-2-bromo-3-metilpentanoico (12,6 g, 64,60 mmol) en MeOH/CHCl<3>(30 ml/90 ml) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota (diazometil)trimetilsilano (2,0 M en hexano; 64,6 ml, 129,20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La l Cm S mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacíopara proporcionar (3R)-2-bromo-3-metilpentanoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional (12,0 g). Rendimiento del 89 % (ESI 209,1 (M+H)+).
Paso 3: (3R)-2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de metilo
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoropiridin-2(1H)-ona (3,1 g, 16,15 mmol), CS<2>CO<3>(10,5 g, 32,3 mmol) y (3R)-2-bromo-3-metilpentanoato de metilo (5,06 g, 24,23 mmol) en dioxano (100 ml) se agitó a 110 °C durante 16 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar (3R)-2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de metilo en forma de un aceite incoloro (2,2 g). Rendimiento del 43 % (ESI 322,0 (M+H)+).
Paso 4: (3R)-2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de metilo
Una mezcla de (3R)-2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de metilo (2,2 g, 6,87 mmol), 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,5 g, 20,61 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(251 mg, 0,34 mmol) y K<3>PO<4>(2,9 g, 13,74 mmol, 2,0equiv)en dioxano (100 ml) y H<2>O (10 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar (3R)-2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,2 g). Rendimiento del 55%(ESI 282,1 (M+H)+).
Paso 5: (3R)-2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de metilo
A una solución de (3R)-2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de metilo (1,2 g, 4,27 mmol) en THF/H<2>O (20 ml/20 ml) se le añadió una solución de K<2>OsO<4>-<2>H<2>O (15,7 mg, 0,043 mmol) en H<2>O (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora A continuación, se añadió gota a gota una solución de NaIO<4>(1,8 g, 8,54 mmol) en H<2>O (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara proporcionar (3R)-2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de metilo en forma de un aceite incoloro, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional (1,3 g, bruto). (ESI 284,1 (M+H)+).
Paso 6: (3R )-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetid in-1-il)e til)-2-oxopirid in-1(2H )-il)-3-m etilpentanoato de metilo
A una mezcla de (3R)-2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de metilo (1,3 g, 4,59 mmol) en DCE (20 ml) a 25 °C se le añadió clorhidrato de 3-fluoroazetidina (768 mg, 6,89 mmol) y se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se añadió NaBH(OAc)<3>(2,9 g, 13,77 mmol) a 5 °C y se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 20:1) para proporcionar (3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de metilo en forma de un aceite de color marrón (800 mg). Rendimiento del 51 % (ESI 343,1 [M+H]+).
Paso 7: ácido (3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoico
El (3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoato de metilo (800 mg, 2,34 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (491 mg, 11,7 mmol) en EtOH (5 ml) y agua (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 5~6, se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el ácido (3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (600 mg). Rendimiento del 78 % (ESI 329,2 (M+H)+).
Preparación de ácido 3-ciclopropil-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico
Paso 1: 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoropiridin-2(1H)-ona (2,0 g, 10,4 mmol), Cs<2>CO<3>(6,5 g, 20,8 mmol) y 2-bromo-3-ciclopropilpropanoato de etilo (2,7 g, 12,4 mmol) en tolueno (50 ml) se agitó a 110 °C durante 16 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar el 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (2,0 g). Rendimiento del 58 % (ESI 333 (M+H)+).
Paso 2: 2-(5-a lil-3-fluoro-2-oxopirid in-1(2H )-il)-3-c ic lopropilpropanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (1,5 g, 4,5 mmol), aliltributilestannano (1,5 g, 5,4 mmol), CsF (1,4 g, 9 mmol), Pd(dba<) 3>(126 mg, 0,45 mmol) y PCy<3>(206 mg, 0,225 mmol) en dioxano (100 ml) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar el 2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (1,0 g). Rendimiento del 83%(ESI 294 (M+H)+).
Paso 3: 3-ciclopropil-2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)propanoato de etilo
A una solución de 2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (800 mg, 2,7 mmol) en THF/H<2>O (60 ml/20 ml) se le añadió una solución de K<2>OsO<4>-<2>H<2>O (10 mg, 0,027 mmol) en H<2>O (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de NaIO<4>(1,1 g, 5,4 mmol) en H<2>O (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara proporcionar el 3-ciclopropil-2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional (820 mg, bruto). (ESI 296 (M+H)+).
Paso 4: 3-ciclopropil-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoato de etilo
Una mezcla de 3-ciclopropil-2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)propanoato de etilo (500 mg, 1,7 mmol) e hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (188 mg, 1,7 mmol) en DCE (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(530 g, 1,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío,y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el 3-ciclopropil-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (300 mg). Rendimiento del 31 % (ESI 355 (M+H)+).
Paso 5: ácido 3-ciclopropil-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetid in-1-il)e til)-2-oxopirid in-1(2H )-il)propanoico
El 3-ciclopropil-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoato de etilo (300 mg, 0,84 mmol) se trató con LÍOH-H<2>O (178 mg, 4,20 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5 con HCl 1 N. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (200 mg). Rendimiento del<8 6>% (ESI 327 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoico
Paso 1: 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoropiridin-2(1H)-ona (5,0 g, 26,2 mmol, 1,0equiv),K<2>CO<3>(7,2 g, 52,4 mmol, 2,0equiv)y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo (6,5 g, 31,4 mmol, 1,2equiv)en ACN (100 ml) se agitó a 80 °C durante 16 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar el 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (3,0 g). Rendimiento del 36 % (ESI 320,1 (M+H)+).
Paso 2: 2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo (3,0 g, 9,4 mmol, 1equiv),2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,9 g, 11,3 mmol,<1 , 2>equiv),Pd(dppf)Ch (343,6 mg, 0,47 mmol, 0,05equiv)y K<3>PO<4>(4,0 g, 18,8 mmol, 2,0equiv)en dioxano (100 ml) y H2O (10 ml) se agitó a 100 °C durante la noche. Se añadió agua (200 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar el 2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (2,4 g). Rendimiento del 92 % (ESI 282,0 (M+H)+).
Paso 3: 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo
A una solución de 2-(5-alil-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo (2,4 g,<8 , 6>mmol, 1,0equiv)en THF (100 ml) y H<2>O (30 ml) se le añadió una solución de K<2>OsO<4>-<2>H<2>O (32 mg, 0,086 mmol, 0,01equiv)en H<2>O (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadió una solución de NaIO<4>(3,7 g, 17,2 mmol, 2,0equiv)en H<2>O (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua (100 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacíopara proporcionar el 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional (1,6 g, bruto). (ESI 284,1 (M+H)+).
Paso 4: 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo
Una mezcla de 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo (1,6 g, 5,7 mmol, 1,0equiv)e hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (427,5 mg, 5,7 mmol, 1,0equiv)en MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante<10>minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(<1 , 8>g,<8 , 6>mmol, 1,5equiv)y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1:1) para proporcionar el 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (700 mg). Rendimiento del 24%en dos pasos (ESI 343,1 (M+H)+).
Paso 5: ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoico
El 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoato de etilo (700 mg, 2,0 mmol, 1,0equiv)se trató con LiOH-H<2>O (336 mg, 8,0 mmol, 4,0equiv)en MeOH (10 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5 con HCl 1 N. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoico en forma de un sólido de color blanco (500 mg). Rendimiento del 78 % (<e>S<i>315,1 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (3,3 g, 11,2 mmol) en DCE (70 ml) a 25 °C se le añadió clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (1,4 g, 11,2 mmol) y se agitó a 25 °C durante 30 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(4,6 g, 22,4 mmol) a 5 °C y se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para dar el compuesto 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,7 g) en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento del 41 % (ESI 371,2 (<m>+H)+).
Paso 2: ácido 2-(3-fluoro-5-(2-((R )-3-fluoropirro lid in-1-il)e til)-2-oxopirid in-1(2H)-il)-4-m etilpentanoico
El 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,7 g, 4,59 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (960,0 mg, 23,0 mmol, 5,0equiv)en MeOH (12 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente temperatura durante 2 horas. El MeOH se retiró y la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 5. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (1,1 g). Rendimiento del 70 % (ESI 343,1 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 3-fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 4-metilpiridin-2(1H)-ona (10 g, 92 mmol, 1,0equiv)y Selectfluor (16 g, 46 mmol, 0,5equiv)en CHCh<( 1 0 0>ml) y agua<( 1 0 0>ml) se agitó a 35 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NaCl (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (EtOAc: DCM: MeOH 100: 10:<6>) para proporcionar la 3-fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco (2,4 g). Rendimiento del 21 % (ESI 128 (M+H)+). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 13,53 (s, 1H), 7,20 (dd,J=<6>,<6>, 0,6 Hz, 1H), 6,14 (t,J= 6,1 Hz, 1H), 2,24 (d,J= 2,5 Hz, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCh) 5 -140,20.
Paso 2: 5-bromo-3-fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-ona
A una solución de 3-fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-ona (2,4 g, 18,9 mmol, 1,0equiv)en DMF (20 ml) se le añadió NBS (3,7 g, 20,8 mmol, 1,1equiv)y se agitó a 30 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa (A: agua [TFA al 0,01 %]; B: ACN, 45 % de B) para proporcionar 5-bromo-3-fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco (3 g). Rendimiento del 77 % (ESI 206 (M+H)+). RMN de 1H (500 MHz, CDCl<3>) 57,42 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 2,31 (d,J= 3,0 Hz, 3H).
Paso 3: 2-(5-bromo-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-ona (3,0 g, 14,6 mmol,<1 , 0>equiv),K<2>CO<3>(4 g, 29,3 mmol,<2 , 0>equiv) y4-metil-2-((metilsulfonil)oxi)pentanoato de etilo (7 g, 29,3 mmol, 2equiv)en CH<3>CN (50 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y se lavó con CH<3>CN (20 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar el 2-(5-bromo-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (4,5 g). Rendimiento del 89 % (ESI 348 (M+H)+).
Paso 4: 2-(5-alil-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (4,5 g, 13 mmol, 1,0equiv),aliltributilestannano (35,6 g, 16,9 mmol, 1,3equiv),Pd<2>dba<3>(595 mg, 0,65 mmol, 0,05equiv),PCy<3>(364 mg, 1,3 mmol, 0,1equiv)y CsF (4 g, 26 mmol, 2,0equiv)en dioxano anhidro (100 ml) se agitó en atmósfera de N<2>a 100 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de NH4Cl (100 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 4:1) para proporcionar el 2-(5-alil-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (2 g). Rendimiento del 50% (ESI 310 (M+H)+). RMN de<1>H (400 MHz, CDCh)<8 6 , 86>(s, 1H), 5,93-5,84 (m, 1H), 5,77-5,73 (m, 1H), 5,18-5,03 (m, 2H), 4,20 (q,J=<8>Hz, 2H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,13 (d,J= 2,8 Hz, 3H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,45-1,37 (m, 1H), 1,26 (t,J=<8>Hz, 2H), 0,98-0,91 (m,<6>H).
Paso 5: 2-(3-fluoro-4-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-alil-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,8 g, 5,8 mmol, 1,0equiv)en THF/H<2>O (60 ml/20 ml) se le añadió una solución de K<2>OsO<4>-<2>H<2>O (21 mg, 0,058 mmol, 0,01equiv)en H<2>O (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de NaIO<4>(1,25 g, 11,7 mmol, 2,0equiv)en H<2>O (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara proporcionar el 2-(3-fluoro-4-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional (2 g, bruto). (ESI 312 (M+H)+).
Paso<6>: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Se añadió una mezcla de 2-(3-fluoro-4-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (2,0 g, 6,42 mmol) y dimetilamina (9,64 ml, 19,27 mmol) (2,0 M) en T<h>F en D<c>E (32,1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(4,08 g, 19,3 mmol, 3,0equiv)a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en condiciones de NH<4>HCO<3>(A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,41 g, 4,14 mmol, rendimiento del 64,5 %) en forma de un aceite de color amarillo. (ESI 341 (M+H)+).
Paso 7: ácido 2-(5-(2-(d im etilam ino)etil)-3-fluoro-4-m etil-2-oxopirid in-1(2H)-il)-4-m etilpentanoico
El 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1,41 g, 4,14 mmol) se trató con hidróxido de litio (0,496 g, 20,71 mmol) en MeOH (10 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. El MeOH se retiró y la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 5. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en condiciones neutras (A: agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (1,21 g, 3,87 mmol, rendimiento del 94 %) (ESI 313 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico Paso 1: 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(3-fluoro-4-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (2 g, 6,4 mmol) e hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (2,1 g, 19,3 mmol, 3,0equiv)en DCE (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió NaBH(OAc)<3>(4,2 g, 19,3 mmol, 3,0equiv)a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 70% de B) para proporcionar el 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (1 g). Rendimiento del 42 % (ESI 371 (M+H)+).
Paso 2: ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (1 g, 2,7 mmol, 1,0equiv)se trató con LOH-H<2>O (567 mg, 13,5 mmol, 5,0equiv)en MeOH (10 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5 con HCl 1 N y se concentró. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa en condiciones neutras (A: agua, B: MeOH, 60 % de B) para proporcionar el ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (800 mg). Rendimiento del<86>% (ESI 343 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(3-fluoro-4-metil-2-oxo-5-(2-oxoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (4,5 g, 14,4 mmol) e hidradorura de 3-metoxiazetidina (2,7 g, 21,7 mmol) en DCE (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió NaBH(OAc)<3>(6,2 g, 29,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de<120>g (A: NH<4>h Co<3 10>mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (2,7 g). Rendimiento del 49 % (ESI 383,1 (M+H)+).
Paso 2: ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (3,0 g, 7,9 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (1,6 g, 39,3 mmol) en EtOH (20 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. El EtOH se retiró y la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 5 y se concentró. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (2,4 g). Rendimiento del<8 6>% (ESI 355,3 (M+H)+).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 5-bromo-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-ol
Una mezcla de 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (16,0 g, 88,35 mmol) y NBS (23,5 g, 132,53 mmol) en TFA (32 ml) y MeCN (320 ml) se agitó a 80 °C durante 24 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 1: 1) para proporcionar el 5-bromo-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-ol en forma de un sólido de color blanco (19,7 g). Rendimiento del<8 6>% (ESI 259,9 (M+H)+).
Paso 2: 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (19,7 g, 75,77 mmol), Cs<2>CO<3>(49,3 g, 151,54 mmol) y 4-metil-2-((metilsulfonil)oxi)pentanoato de etilo (23,5 g, 98,5 mmol) en tolueno (100 ml) se agitó a 110 °C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar el 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (12,4 g). Rendimiento del 41 % (<e>S<i>402,0 (M+H)+).
Paso 3: (E)-2-(5-(2-etoxivinil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
Una mezcla de 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (9,7 g, 24,12 mmol), (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5,7 g, 28,94 mmol), Pd(PPh<3)4>(832 mg, 0,72 mmol) y K<2>CO<3>(6,7 g, 48,24 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y agua (10 ml) se agitó a 70 °C en atmósfera de N<2>durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1) para proporcionar (E)-2-(5-(2-etoxivinil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (6,0 g). Rendimiento del 63 % (ESI 394,1 (M+H)+).
Paso 4: 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de (E)-2-(5-(2-etoxivinil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (6,0 g, 15,25 mmol) en DCM (50 ml) se añadió TFA (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentróal vacío.El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO<3>saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara dar el producto bruto 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (5,5 g), que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento del 99 % (ESI 366,1 [M+H]+).
Paso 5: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 2-(3-fluoro-2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (5,5 g, 15,06 mmol) en DCE (100 ml) a 25 °C se le añadió clorhidrato de dimetilamina (2,5 g, 30,12 mmol) y se agitó durante 1 hora. Se añadió NaBH(OAc)<3>(6,4 g, 30,12 mmol) a 5 °C y se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar el 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite de color marrón (4,5 g), rendimiento del 76 % (ESI 395,1 [M+H] ).
Paso<6>: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
El 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (4,5 g, 11,41 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (2,4 g, 57,05 mmol) en EtOH<( 1 0>ml) y agua<( 2>ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidificó con HCl 1 N hasta obtener un pH de 5~6, se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico en forma de un sólido de color blanco (3,7 g). Rendimiento del 89 % (ESI 367,1 (M+H)+).
Preparación de ácido 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico
Paso 1: 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
A una mezcla de 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (16,0 g, 36,8 mmol, 1,00equiv)en DCE (100 ml) a 25 °C se le añadió 3-metilazetidina (2,62 g, 36,8 mmol, 1,00 equiv, HCl) y triacetoxiborohidruro de sodio (15,6 g, 73,7 mmol, 2,00equiv).La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 h, a continuación a 25 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con DCM (50,0 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 l), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo: Acetato de etilo = 100: 1 a 0: 1) proporcionó 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil) piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (9,00 g, 22,3 mmol, rendimiento del 61 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H: (400 MHz, MeOD) 57,86 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,52-5,56 (m, 1H), 4,08-4,12 (m, 2H), 3,73-3,74 (m, 4H), 3,59-3,61 (m, 2H), 3,81-3,20 (m, 2H), 2,79-2,81 (m, 3H), 2,05-2,09 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 4H), 1,30-1,50 (m, 7H), 1,25-1,29 (m,<6>H), 0,95-0,98 (m,<6>H).
Paso 2: ácido 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico
A una solución de 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (9,00 g, 19,0 mmol, 1,00equiv)en THF (80,0 ml) y H2O (8,00 ml) se le añadió LiOH.H2O (2,39 g, 57,0 mmol, 3,00equiv)a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl acuoso 1 M y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex luna C18, 250 mm x 100 mm, 10 um; fase móvil: [agua (HCl al 0,05 %)-ACN]; % de B: 9 %-39 %, 20 min), se concentró a presión reducida, a continuación se liofilizó para proporcionar ácido 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico (4,70 g, 12,0 mmol, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, MeOD) 57,79 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,60-5,64 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 3,75 3,85 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,85-2,89 (m, 3H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1,26-1,35 (m, 4H), 0,92-0,96 (m,<6>H).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (12,0 g, 24,1 mmol, 1,00equiv)en DCE (100 ml) a 25 °C se le añadió 3-(fluorometil)azetidina (3,04 g, 24,1 mmol, 1,00 equiv, HCl)) y DIPEA (6,25 g, 48,3 mmol, 8,42 ml, 2,00equiv),y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10,2 g, 48,3 mmol, 2,00equiv)a 5 °C y, a continuación, se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con H2O<( 1 0 0>ml) y se extrajo con d Cm (50,0 ml x<2>). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (10,1 g, 24,0 mmol, rendimiento del 99,3 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: ácido 2-(5-(2-(3-(fluorom etil)azetid in-1-il)e til)-2-oxo-4-(trifluorom etil)p irid in-1(2H )-il)-4-m etilpentanoico
A una solución de 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (10,1 g, 24,0 mmol, 1,00equiv)en THF (80,0 ml) y H<2>O (10,0 ml) se le añadió LÍOH.H<2>O (3,02 g, 72,0 mmol, 3,00equiv)a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl acuoso 1 M y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex luna C18, 250 mm x 100 mm, 10 um;fase móvil: [agua (HCl al 0,05 %)-ACN];% de B:<6>%-36 %, 20 min) y se concentró a presión reducida, a continuación se liofilizó para dar el ácido 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (4,50 g, 11,4 mmol, rendimiento del 47,7%) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, MeOD) 57,82 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,59-5,63 (m, 1H), 4,50-4,62 (m, 2H), 4,3-4,32 (m, 2H), 4,11-4,14 (m, 2H), 3,37-3,41 (m,<6>H), 2,86-2,90 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, 2H), 1,53-1,55 (m, 1H), 0,93-0,97 (m,<6>H).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (11,0 g, 22.1 mmol, 1,00equiv)en DCE (100 ml) a 25 °C se le añadieron clorhidrato de 3-(metoximetil)azetidina (3,05 g, 22.1 mmol, 1,00equiv)y DIPEA (5,73 g, 44,3 mmol, 7,72 ml, 2,00equiv),y se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (9,40 g, 44,3 mmol, 2,00equiv)a 5 °C y se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con DCM (50,0 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el 2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (9,50 g, 21,9 mmol, rendimiento del 99,0 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: ácido 2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
A una solución de 2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (9,50 g, 21,9 mmol, 1,00equiv)en THF (80,0 ml) y H2O (10,0 ml) se le añadió LiOH.H2O (1,84 g, 43,9 mmol, 2,00equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl acuoso 1 M y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex luna C18, 250 mm x 100 mm, 10 um;fase móvil: [agua (HCl al 0,05 %)-ACN];% de B:<6>%-36 %, 20 min) y se concentró a presión reducida, a continuación se liofilizó para dar el ácido 2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (5,10 g, 12,6 mmol, rendimiento del 57,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H: (400 MHz, MeOD) 57,86 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,58-5,62 (m, 1H), 4,07-4,26 (m, 4H), 3,36-3,49 (m, 7H), 3,07 (s, 1H), 2,84-2,88 (m, 2H), 2,07-2,11 (m, 2H), 1,37-1,41 (m, 1H), 0,94-0,97 (m,<6>H).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (20 g, 46,1 mmol) en DCE (140 ml) a 25 °C se le añadió clorhidrato de 3,3-dimetilazetidina (6,16 g, 50,7 mmol, HCl) y DIPEA (11,9 g, 92,1 mmol, 16,1 ml). Después de agitar a 10 °C durante 10 minutos, se añadió NaBH(OAc)<3>(19,5 g, 92,1 mmol) a 5 °C y se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con H<2>O (200 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (200 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo<( 20>g) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: ácido 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
A una mezcla de 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (20 g, 48,0 mmol) en THF (100 ml) y H2O (20 ml) se le añadió LiOH.H2O (4,03 g, 96,0 mmol) en una porción a 15 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de<6>con HCl 1 M y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (condición de HCl), se concentró a presión reducida y, a continuación, se liofilizó para dar el ácido 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (6,55 g, 16,7 mmol, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color rosa. RMN de 1H: (400 MHz, MeOD) 57,94 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,59-5,63 (dd,J= 4,0 Hz, 12 Hz, 1H), 4,02-4,04 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,34-3,49 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 2H), 2,04-2,20 (m, 2H), 1,39-1,48 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 0,95-0,97 (d,J= 8,0 Hz,<6>H)
Preparación de ácido 2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (11,0 g,<22 .1>mmol, 70,0 % de pureza,<1 , 00>equiv)en DCE<( 1 0 0>ml) a 25 °C se le añadió 2-azaespiro[3,3]heptano (2,96 g, 22.1 mmol, 1,00 eq., HCl) y DIPEA (5,73 g, 44,3 mmol, 7,72 ml, 2,00equiv).Después de agitar a 0 °C durante 10 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (9,40 g, 44,3 mmol, 2,00equiv)a 5 °C y se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con DCM (50,0 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el 2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (9,49 g, 22.1 mmol, rendimiento del 99,9 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: ácido 2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
A una solución de 2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (9,50 g, 22,1 mmol, 1,00equiv)en THF (80,0 ml) y H2O (10,0 ml) se le añadió LiOH.H2O (1,86 g, 44,3 mmol, 2,00equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl acuoso 1 M y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex luna C18, 250 mm x 100 mm, 10 um;fase móvil: [agua (HCl al 0,05 %)-ACN];% de B:<6>%-36 %, 20 min) y se concentró a presión reducida, a continuación se liofilizó para dar el ácido 2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (5,50 g, 13,3 mmol, rendimiento del 60,0 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, MeOD) 57,86 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,60-5,64 (m, 1H), 4,11-4,25 (m, 4H), 3,32-3,36 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 2H), 2,07-2,11 (m, 6H),1,86-1,90 (m, 1H), 1,37-1,39 (m, 1H), 0,94-0,97 (m,<6>H).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de 4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (10,0 g, 20,1 mmol, 70.0%de pureza, 1,00equiv)en DCE (100 ml) a 25 °C se le añadió 5-azaespiro[2,3]hexano (2,05 g, 17,1 mmol, 0,85 equiv, HCl). Después de agitar a 0 °C durante 10 minutos, se añadió triacetoxiborahidrnra de sodio (8,54 g, 40,3 mmol, 2.00equiv),la mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con H<2>O (100 ml) y se extrajo con DCM (50,0 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO 2, éter de petróleo: Acetato de etilo = 100: 1 a 0: 1) para proporcionar el 2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (5,10 g, 12,3 mmol, rendimiento del 61,0 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 2: ácido 2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
A una solución de 2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (5,10 g, 12,3 mmol, 1,00equiv)en THF (30,0 ml) y H2O (3,00 ml) se le añadió LiOH.H2O (1,55 g, 36,9 mmol, 3,00equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl acuoso 1 M y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex luna C18, 250 mm x 100 mm, 10 um;fase móvil: [agua (HCl al 0,05 %)-ACN];% de B: 10 %-40 %, 25 min) y se concentró a presión reducida, a continuación se liofilizó para dar el ácido 2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (2,40 g, 5,53 mmol, rendimiento del 44,9%) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, MeOD) 57,86 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,62 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 4H), 3,47-3,55 (m, 2H), 2,90-2,94 (m, 2H), 2,06-2,12 (m, 2H), 1,34-1,39 (m, 1H), 0,94-0,97 (m,<6>H), 0,81 (s, 4H).
Preparación de ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (68,0 g, 177 mmol, 1,00equiv)en THF (408 ml) se le añadió N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (19,1 g, 230 mmol, 24,4 ml, 1,3equiv),Cul (3,37 g, 17,7 mmol, 0,10equiv),Pd(PPh<3>)<2>Ch (6,21 g, 8,85 mmol, 0,05equiv)y TEA (358 g, 3,54 mol, 493 ml, 20equiv).La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con una solución saturada de cloruro de amonio y una vez con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 3: 1) para dar el 2-(5-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (20,0 g, 51,8 mmol, rendimiento del 29,2 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 2: 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (20,0 g, 51,8 mmol, 1equiv)en EtOH (200 ml) se le añadió Pd/C (6,00 g, 2,59 mmol, 5 % de pureza, 0,05equiv).La mezcla se agitó en atmósfera de H<2>(50 psi) a 15 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (19,7 g, 44,4 mmol, rendimiento del 85,7 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 3: ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico
A una solución de 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoato de etilo (19,7 g, 50,4 mmol, 1equiv)en THF (98,0 ml) y H2O (20,0 ml) se le añadió LiOH.H2O (4,23 g, 101 mmol, 2,00equiv)a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 20 °C y se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl acuoso 1 N y se concentróal vacíopara dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex luna C18 (250 x 70 mm, 10 um); fase móvil:
[agua (HCl al 0,05 %)-ACN]; % de B: 15 %-45 %, 20 min) para proporcionar ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (5,40 g, 13,5 mmol, rendimiento del 26,8 %, HCl) en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H: 400 MHz D2O 5: 7,71 (s, 1H), 7,00 (s,1H), 5,40-5,45 (d,J= 20 Hz, 1H), 3,13-3,17 (m, 2H), 2,84 (s,<6>H), 2,65-2,67 (m, 2H), 1,95-1,99 (m, 4H), 1,25-1,30 (m, 1H), 0,86 (s, 9H)
Preparación de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoico
Paso 1: Trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo
Tf20 (1,3 equiv)
2,6-lutidina (1,3 equiv)
fY " oh DCM (12 V)
0 °C ,1 h
A una solución de alcohol (100 g, 1,09 mol, 1,00equiv)y 2,6-lutidina (151 g, 1,41 mol, 164 ml, 1,30equiv)en DCM (<1 , 20>l) se le añadió Tf2O (398 g, 1,41 mol, 233 ml, 1,30equiv)gota a gota a<0>°C. La solución se agitó a<0>°C durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 N (2 x 1,00 l) y NaHCO<3>saturado (2 x 1,00 l). La capa orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróal vacío(150 mbar, 25 °C) para dar trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (214 g) en forma de un aceite de color amarillo claro, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: 2-((difenilmetilen)amino)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de KOtBu (97,0 g, 864 mmol, 1,05equiv)en DMF (1,10 l) se le añadió 2-((difenilmetilen)amino)acetato de etilo (220 g, 823 mmol, 1,00equiv)a 0 °C. Después de agitar durante 0,5 h, se añadió trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (214 g, 955 mmol, 1,16equiv).La solución de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 12 h. La reacción se vertió en NH<4>G acuoso al 5 % (0,80 l) y se extrajo con EtOAc (2,00 l y 1,00 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraronal vacíopara dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 100: 1~0: 1) para proporcionar el 2-((difenilmetilen)amino)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (220 g) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Paso 3: Acido 2-amino-4-fluoro-4-metilpentanoico
A una solución de 2-((difenilmetileno)amino)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (220 g, 644 mmol, 1,00equiv)en EtOH (1,32 l) se le añadió KOH (72,3 g, 1,29 mol, 2,00equiv)en H2O (660 ml) a 25 °C. La solución de reacción se agitó durante 1 h a 25 °C. La reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl (1 M). La solución de reacción se extrajo con EtOAc (0,80 l x 2), la fase acuosa combinada se concentró a presión reducida para dar el ácido 2-amino-4-fluoro-4-metilpentanoico (203 g, 48 % de pureza, HCl) en forma de un sólido de color blanco, que se utilizó sin purificación adicional. RMN de 1H 400 MHz CDCh 5: 4,00-4,03 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 2H), 1,43-1,50 (m,<6>H).
Paso 4: Ácido 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentanoico
A una solución de ácido 2-amino-4-fluoro-4-metilpentanoico (203 g, 1,09 mol, 1,00 equiv, HCl) en HBr (4 M, 1,29 l, 40 % de pureza, 4,72equiv)se le añadió gota a gota una solución de NaNO<2>(151 g, 2,19 mol, 2,00equiv)en H2O (608 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se calentó a 15 °C y se agitó a 15 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se extrajo con MTBE (1,00 L y 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO4, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se disolvió en MTBE (50,0 ml) y se concentróal vacíopara dar el ácido 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentanoico (127 g) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. RMN de 1H: 400 MHz CDCl<3>5: 4,61-4,65 (m, 1H), 4,41-4,44 (m, 1H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,44-2,48 (m, 2H), 1,21-1,48 (m,<6>H).
Paso 5: 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de ácido 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentanoico (127 g, 596 mmol, 1,00equiv)en EtOH (520 ml) se le añadió SOCl<2>(70,9 g, 596 mmol, 43,2 ml, 1,00equiv)a 0 °C. La solución de reacción se agitó durante 2 horas a 60 °C. La solución se vertió en H2O (400 ml) y se extrajo con MTBE (500 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para proporcionar el 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (90,0 g) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de<1>H: 400 MHz CDCb 5: 4,38-4,42 (m, 1H), 4,21-4,26 (m, 2H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,25-2,26 (m, 1H), 0,85-1,39 (m, 9H).
Paso<6>: 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (60,0 g, 249 mmol, 1,00equiv)y K<2>CO<3>(103 g, 747 mmol, 2,00equiv)en THF (900 ml) se le añadió 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (151 g, 622 mmol, 2,50equiv)a 0 °C. La mezcla se calentó a 70 °C y se agitó a 70 °C durante 12 h. La reacción se vertió en NH4Cl acuoso (1,00 l) a 0 °C y se extrajo con MBTE (1,00 l y 500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentróal vacíopara dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 100: 1~0: 1) para dar el 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (40,0 g, 99,5 mmol) en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H: 400 MHz CDCh 5: 7,66 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,48-5,51 (m, 1H), 4,22-4,27 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,30-2,32 (m, 1H), 1,26-1,59 (m, 9H).
Paso<6>: 2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (25,0 g, 62,2 mmol, 1,00equiv)y aliltributilestannano (24,5 g, 74,0 mmol, 22,7 ml, 1,10equiv)en DMF (150 ml) se le añadió Pd(PPh<3 )4>(7,18 g, 6,22 mmol, 0,10equiv)en una porción a 25 °C en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución de KF (10,0equiv)en H2O (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La suspensión resultante se agitó a 15 °C durante 0,5 h, se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (300 ml y 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróal vacíopara dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO<2>, éter de petróleo:acetato de etilo = 100: 1~0: 1) para proporcionar el 2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (19,8 g, 54,5 mmol, rendimiento del 87,7%) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN de<1>H: 400 MHz CDCls 5: 7,23 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,88-5,93 (m, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H), 5,10 5,21 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 2H), 3,29-3,30 (m, 2H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,30-2,37 (m, 1H), 0,93-1,40 (m, 9H).
Paso 7: 2-(5-(2,3-dihidroxipropil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (19,8 g, 54,5 mmol, 1,00equiv)en THF (198 ml) y H<2>O (20,0 ml) se le añadió K<2>OsO<4>/<2>H<2>O (602 mg, 1,64 mmol, 0,03equiv)a 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota una solución de NaIO<4>(11,7 g, 54,5 mmol, 3,02 ml, 1,00equiv)en H2O (100 ml) a 0 °C y la solución se agitó a 0 °C durante 2 h. La solución se calentó a 25 °C y se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se templó con una solución saturada de Na<2>S<2>O<3>(200 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2), se secó con Na2SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara dar el 2-(5-(2,3-dihidroxipropil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (21,0 g, bruto) en forma de un aceite de color marrón, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso<8>: 4-fluoro-4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-(2,3-dihidroxipropil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (21,0 g, 52,9 mmol, 1,00equiv)en THF (252 ml) se le añadió una solución de NaIO<4>(17,0 g, 79,3 mmol, 4,39 ml, 1,50equiv)en H2O (100 ml) a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 2 h, se calentó a 25 °C y se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se templó con una solución saturada de Na<2>S<2>O<3>(150 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 2) y la capa orgánica combinada se lavó con HCl 1 N (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro y se filtró. Se añadió AcOH (21,0 ml) al filtrado y la solución se concentróal vacíopara dar el 4-fluoro-4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il) pentanoato de etilo (21,0 g) en forma de un aceite de color marrón, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 9: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 4-fluoro-4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (13,3 g, 36,4 mmol, 1,00equiv)en DCE (80,0 ml) se le añadió NaBH(OAc<) 3>(15,4 g, 72,8 mmol, 2,00equiv)y DIEA (9,41 g, 72,8 mmol, 12,7 ml, 2,00equiv)a 25 °C. La solución se agitó a 25 °C durante 20 minutos, se enfrió a 5 °C y se añadió Me<2>NH/HCl (4,45 g, 54,6 mmol, 1,50equiv).La solución de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (50,0 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara dar<6 - 6>(14,9 g, bruto) en forma de un aceite de color marrón. El compuesto 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo se utilizó sin purificación adicional.
Paso 10: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoico
A una solución de 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (14,9 g, 37,8 mmol, 1,00equiv)en THF (75,0 ml) y H<2>O (15,0 ml) se le añadió LÍOH.H<2>O (4,76 g, 113 mmol, 3,00equiv)a 0 °C. La solución de reacción se calentó a 20 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl 1 N (50,0 ml) y se concentróal vacíopara dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Angela DuraShell C18250 x 80 mm, 10 um; fase móvil: [agua (NH<4>HCO<3>10 mM)-ACN];%de B: 5 %-30 %, 20 minutos). A continuación, la solución se concentróal vacíopara dar el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoico (2,00 g, 5,35 mmol, rendimiento del 14,2 %, pureza del 98 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H: 400 MHz D<2>O 5: 7,79 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,51-5,53 (m, 1H), 3,27-3,31 (m, 2H), 3,00-3,04 (m, 2H), 2,91 (s,<6>H), 2,49-2,58 (m, 2H), 1,34 (t,J= 24,4 Hz,<6>H).
Preparación de ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoico
Paso 1: 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H) -il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo
A una solución de 4-fluoro-4-metil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (21,0 g, 57,5 mmol, 1,00equiv)en DCE (126 ml) se le añadió NaBH(OAc<)3>(24,4 g, 115 mmol, 2,00equiv)a 25 °C. La solución se agitó a 25 °C durante 20 minutos, se enfrió a 5 °C y se le añadió azetidina-HCl (5,38 g, 57,5 mmol, 1,00equiv).La solución de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (50,0 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara dar el 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (11,5 g, 25,2 mmol, rendimiento del 43,8 %) en forma de un aceite de color marrón. RMN: 400 MHz CDCh 5: 7,51 (s, 1H),<6 , 86>(s, 1H), 5,47-5,50 (m, 1H), 4,14-4,25 (m, 1H), 3,40-3,43 (m, 3H), 2,17-2,76 (m,<6>H), 1,25-1,47 (m, 9H).
Paso 2: ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoico
A una solución de 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo (11,5 g, 28,30 mmol,<1 , 00>equiv)en THF (69,0 ml) y H2O (36,0 ml) se le añadió LiOH.H2O (4,75 g, 113,19 mmol, 3,00equiv)a 0 °C. La solución de reacción se calentó a 20 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl 1 N (50,0 ml) y se concentróal vacíopara dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (NH3 al 0,10 % en H<2>O) para dar el ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoico (5,00 g, 12,8 mmol, rendimiento del 45,1 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de<1>H: 400 MHz D<2>O 5: 7,70 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,49-3,53 (m, 4H), 2,83-2,87 (m, 2H), 2,52-2,68 (m, 4H), 2,15-2,18 (m, 2H), 1,29-1,42 (m,<6>H).
Preparación de 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo
Paso 1: Ácido 2-bromo-4,4-dimetilpentanoico
Se añadió gota a gota una solución de ácido 2-amino-4,4-dimetilpentanoico (35,0 g, 241 mmol, 1,00equiv)en HBr (4 M, 284 ml, 40 % de pureza, 4,72equiv)sobre NaNO<2>(16,6 g, 241 mmol, 1,00equiv)en H<2>O (70,0 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se calentó a 15 °C y se agitó a 15 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se extrajo con MTBE (20,0 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20,0 ml), se secó con sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MTBE (20,0 ml) y se concentró a presión reducida para dar el ácido 2-bromo-4,4-dimetilpentanoico (31,0 g) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. RMN de 1H: 400 MHz CDCh 5: 4,28-4,32 (m, 1H), 2,32-2,38 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 0,95 (s, 9 H).
Etapa 2:2-bromo-4,4-dimetilpentanoato de etilo
A una solución de ácido 2-bromo-4,4-dimetilpentanoico (31,0 g, 148 mmol, 1,00equiv)en EtOH (62 ml) se le añadió SoCl<2>(28,2 g, 237 mmol, 17,2 ml, 1,60equiv)a 0 °C. La solución se calentó a 80 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en MTBE (60 ml) y se lavó con NaHCO<3>acuoso (60 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>y se concentróal vacíopara dar el 2-bromo-4,4-dimetilpentanoato de etilo (29,0 g, bruto) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H: 400 MHz CDCl<3>5: 4,20-4,30 (m, 3H), 2,33-2,40 (m, 1H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,29-1,32(m, 3H), 0,93 (s, 9H).
Paso 3: 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo
A una solución de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (22,0 g, 90,9 mmol, 1,00equiv)y K<2>CO<3>(37,7 g, 273 mmol, 3,00equiv)en THF (330 ml) se le añadió 2-bromo-4,4-dimetilpentanoato de etilo (28,0 g, 118 mmol, 1,30equiv)a 0 °C. La mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 14 h. La mezcla se vertió en agua (400 ml) y se extrajo con MTBE (400 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml x 2), se secó con Na<2>sO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 3: 1) para dar el 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (23,0 g, 57,8 mmol, rendimiento del 63,5 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 4: 2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo
A una mezcla de 2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (23,0 g, 57,8 mmol, 1,00equiv)y aliltributilestannano (21,0 g, 63,5 mmol, 19,5 ml, 1,10equiv)en DMF (132 ml) se le añadió Pd(PPh<3) 4>(3,34 g, 2,89 mmol, 0,05equiv)en una porción a 20 °C. La reacción se purgó con N<2>(3x) y se agitó a 100 °C durante 4 h en atmósfera de N2. La reacción se disolvió en agua (100 ml) y KF (23,0 g), se extrajo con MTBE (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 3: 1) para dar el 2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (15,0 g, 41,74 mmol, 72,3 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 5: 2-(5-(2,3-dihidroxipropil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-alil-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (15,0 g, 49,1 mmol, 1,00equiv)en H<2>O (15,0 ml) y THF (150 ml) se le añadió K<2>OsO<4>.2H<2>O (362 mg, 982 umol, 0,02equiv)a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 15 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de NaIO<4>(11,6 g, 54,0 mmol, 2,99 ml, 1,10equiv)en H<2>O (15,0 ml) a 0 °C y se agitó durante 2 h a 0 °C. La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla se templó con una solución saturada de Na<2>SO<3>, se extrajo con EtOAc (200 ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara dar el 2-(5-(2,3-dihidroxipropil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (16,9 g, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso<6>: 4,4-dimetil-2-(2-oxo-5- (2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-(2,3-dihidraxiprapN)-2-oxo-4-(trifluorametN)piridin-1(2H)-N)-4,4-dimetNpentanoato de etilo (16,9 g, 43,0 mmol, 1,00equiv)en THF (200 ml) se le añadió una solución de NaIO<4>(14,7 g, 68,7 mmol, 3,81 ml, 1,60equiv)en H<2>O<( 10 0>ml) a<0>°C. La solución se agitó a<0>°C durante<2>h, a continuación se calentó a 25 °C y se agitó durante<2>h. La mezcla se templó con una solución saturada de Na<2>SO<3>y se extrajo con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de HCl 1 N y salmuera, a continuación se secó con Na<2>SO<4>anhidro y se filtró. Se añadió AcOH al filtrado y se concentró a presión reducida para proporcionar 4,4-dimetil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (16,8 g, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 7: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo
A una solución de 4,4-dimetil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (8,40 g, 23,3 mmol, 1,00equiv)en DCE (268 ml) se le añadió Me<2>NH (2,84 g, 34,9 mmol, 1,50equiv)a 25 °C. La solución se agitó a 25 °C durante 15 minutos, a continuación se añadió en porciones NaBH(OAc)<3>(9,85 g, 46,5 mmol,<2 , 00>equiv)a 5 °C y la solución se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (200 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara dar el 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (7,30 g, bruto) en forma de un aceite de color marrón, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso<8>: ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoico
A una solución de 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (7,30 g, 18,7 mmol, 1,00equiv)en THF (36,5 ml) y H2O (7,30 ml) se le añadió LiOH.H2O (1,57 g, 37,4 mmol, 2,00equiv) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 20 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl acuoso 1 N y se concentróal vacíopara dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex luna C18, 250 x 50 mm, 15 um; fase móvil: [agua (TFA al 0,1 %)-ACN];%de B: 10%-35%, 20 minutos). La liofilización da el ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoico (0,51 g, 511 umol, rendimiento del 2,74%, HCl) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de<1>H: 400 MHz D2O 5: 7,89 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,45-5,47 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 3,25 3,29 (m, 2H), 2,98-3,03 (m, 1H), 2,92 (s,<6>H), 2,18-2,22 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 2H), 0,78 (s, 9H)
Preparación de 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoato de etilo
Paso 1: 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo
A una solución de 4,4-dimetil-2-(2-oxo-5-(2-oxoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoato de etilo (8,40 g, 23,3 mmol, 1,00equiv)en DCE (268 ml) se le añadió clorhidrato de azetidina (3,26 g, 34,9 mmol, 1,50equiv)y DIPEA (6,01 g, 46,5 mmol, 8,10 ml, 2,00equiv)a 25 °C. La solución se agitó durante 15 minutos, a continuación se le añadió en porciones NaBH(OAc)<3>(9,85 g, 46,5 mmol,<2 , 00>equiv)a 5 °C, y la solución se agitó a 25 °C durante<12>h. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O<( 200>ml) y se extrajo con DCM<( 100>ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacíopara dar el 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (10,9 g, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoico
A una solución de 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (10,9 g, 27,0 mmol, 1,00equiv)en THF (54,5 ml) y H<2>O (10,9 ml) se le añadió UOH.H<2>O (2,27 g, 54,2 mmol, 2,00equiv)a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 20 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl acuoso 1 N y se concentróal vacíopara dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex luna C<1 8>, 250 x 50 mm, 15 um; fase móvil: [agua (TFA al 0,1 %)-ACN];%de B: 10 %-35 %, 23 min). La liofilización proporcionó el ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoico (0,32 g, 857 umol, rendimiento del 3,16 %) en forma de un sólido de color blanco RMN de 1H: 400 MHz D<2>O 5: 7,85 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,01 4,05 (m, 2H), 3,34-3,35 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,97-2,54 (m, 4H), 0,77 (s, 9H).
Preparación del ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoico
Paso 1: 2-(5-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo
2-(5-bromo-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (1,00 g, 2,51 mmol, 1,00equiv),N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (251 mg, 3,01 mmol, 320 ul, 1,20equiv),TEA (5,08 g, 50,2 mmol, 6,99 ml, 20,0equiv),Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(88,1 mg, 126 umol, 0,05equiv)y Cul (47,8 mg, 251 umol, 0,10equiv)se añadieron a un tubo de microondas en DMF (6 ml). El tubo sellado se calentó en condiciones de microondas a 110 °C durante 1 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con MTBE (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml x 2), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar el 2-(5-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (0,52 g, 1,3 mmol, rendimiento del 52,5 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 2: 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo
A una solución de 2-(5-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (3,70 g, 9,24 mmol, 1,00equiv)en EtOH (170 ml) se le añadieron Pd/C (1,10 g) y Pd(OH)2 (1,10 g). La mezcla se agitó en atmósfera de H<2>(50 psi) a 80 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 3: ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoico
A una solución de 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (3,70 g, 9,15 mmol, 1,00equiv)en THF (18,5 ml) y H<2>O (3,70 ml) se le añadió L<í>0<h>.H2O (768 mg, 18,3 mmol, 2,00equiv)a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 20 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta obtener un pH de 7 con HCl acuoso 1 N y se concentróal vacíopara dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex luna C18 (250* 70 mm, 15 mm); fase móvil: [agua (HCl al 0,05 %)-ACN];%de B: 5 %-35 %,<20>min) para dar el ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoico (2,2 g, 5,33 mmol, rendimiento del 58,25%) en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H: 400 MHz D<2>O 5: 7,83 (s, 1H), 7,00 (s,1H), 5,50-5,52 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 2H), 2,85 (s,<6>H), 2,67-2,70 (m, 2H), 2,22-2,26 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 3H), 0,82 (s, 9H).
Ejemplo 3: Síntesis de los compuestos ilustrativos de la invención
Métodos de HPLC preparativa
Las muestras brutas se disolvieron en MeOH y se purificaron mediante HPLC preparativa utilizando un instrumento Gilson 215 con una longitud de onda de detección de 214 nm:
HPLC preparativa A: columna: Xtimate C18, 21,2 x 250 mm, 10 ^m; fase móvil: A: agua (hidrogenocarbonato de amonio 10 mM), B: CH<3>CN; la elución en gradiente fue como se describe en el texto; caudal: 30 ml/min.
HPLC preparativa B: columna: Xtimate C18, 21,2 x 250 mm, 10 ^m; fase móvil: A: agua (ácido fórmico al 0,1 %), B: CH<3>CN; la elución en gradiente fue como se describe en el texto; caudal: 30 ml/min.
3- 1. Preparación de ácido (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos D-P1 y D-P2)
Paso 1: 3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4- metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metilpentanoico (84 mg, 0,26 mmol), 3-amino-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (173 mg, 0,52 mmol), TCFH (94 mg, 0,34 mmol) y NMI (0,30 ml, 3,76 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en<100>ml de EtOAc, se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróal vacío.La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: agua/TFA al 0,01 %, B: MeOH, 0~64 %) para proporcionar el 3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo en forma de un sólido de color blanco (131 mg). Rendimiento del 79 % (ESI 640,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido) propanoico
El 3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo (131 mg, 0,20 mmol) se trató con monohidrato de LiOH (72 mg, 1,71 mmol) en EtOH (12,5 ml) y H<2>O (0,25 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl concentrado. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros D-P1 (23 mg) y D-P2 (23 mg) en forma de sólidos de color blanco.
D-P1 ESI 612,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,46 (s, 1H), 7,14 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,07 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,81 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,59-5,54 (m, 2H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,74-3,60 (m, 2H), 3,05-2,99 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,92 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,44-1,36 (m, 1H), 0,93 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 0,90 (d,J= 6,5 Hz, 3H).
D-P2 ESI 612,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,46 (s, 1H), 7,14 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,07 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,81 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,59-5,54 (m, 2H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,92 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,44-1,36 (m, 1H), 0,93 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 0,90 (d,J= 6,5 Hz, 3H).
3-2. Preparación de ácido (3S)-3-(3-ciclopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos E-P1 y E-P2)
Paso 1: (3S)-3-(3-ciclopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (90 mg, 0,27 mmol), ácido 3-ciclopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico (125 mg, 0,40 mmol), HOBT (73 mg, 0,54 mmol), E<d>C<i>(104 mg, 0,54 mmol) y TEA (120 mg, 0,81 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(3-ciclopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de aceite de color amarillo (60 mg). Rendimiento del 35 % (ESI 624,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(3-ciclopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
El (3S)-3-(3-ciclopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (50 mg, 0,08 mmol) se trató con LOH-H<2>O (13 mg, 0,32 mmol) en MeOH (2 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros E-P1 (1 mg) y E-P2 (1 mg) en forma de sólidos de color blanco.
E-P1 ESI 596,2(M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,47 (s, 1H), 7,33 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 3H),<6>,<8 8> 6,80 (m, 1H), 6,71-6,70 (m, 1H), 6,34 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,19-5,03 (m, 1H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,97-2,96 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,91 (s, 5H), 1,79 (s, 3H), 0,55 (s, 1H), 0,35-0,34 (m, 2H), 0,07-0,00 (m, 2H).
E-P2 ESI 596,2(M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,49 (s, 1H), 7,41 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,15-6,84 (m, 5H), 6,50 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,57-5,44 (m, 2H), 5,19- 5,07 (m, 1H), 3,95-3,59 (m, 3H), 2,99 (s, 2H), 2,59-2,54 (m, 4H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,99-1,95 (m,<8>H), 0,52-0,47 (m, 1H), 0,25-0,23 (m, 2H), 0,01-0,05 (m, 2H).
3-3. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-3-metilbutanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoico (compuestos F-P1 y F-P2))
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-3-met¡lbutanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-3-met¡lbutano¡co (150 mg, 0,45 mmol), 3-am¡no-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (154 mg, 0,45 mmol), HATU (205 mg, 0,54 mmol) y DIEA (175 mg, 1,35 mmol) en DCM (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante columna sobre gel de síl¡ce (DCM: MeOH 4: 1) para proporc¡onar el 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-3-met¡lbutanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un ace¡te de color marrón (100 mg). Rend¡m¡ento del 33 % (ESI 660,3 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-3-met¡lbutanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co
El 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-3-met¡lbutanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo (100 mg, 0,15 mmol) se trató con LOH-H<2>O (32 mg, 0,75 mmol) en MeOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros F-P1 (30,0 mg) y F-P2 (32,0 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
F-P1 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,95 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84-6,76 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 5,65-5,54 (m, 1H), 5,26 (d,J=11,3 Hz, 1H), 3,06-2,85 (m, 4H), 2,80-2,63 (m,<8>H), 2,53-2,38 (m, 1H), 2,34-2,23 (m,<6>H), 1,95 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,17 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 0,80 (d,J= 6,5 Hz, 3H).
F-P2 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>8,11-7,95 (m, 1H), 7,02-6,83 (m, 5H), 5,76 (s, 1H), 5,24 (d,J= 10,9 Hz, 1H), 3,27-2,90 (m, 4H), 2,81 (d,J= 3,7 Hz,<6>H), 2,66-2,36 (m, 3H), 2,31 (d,J= 5,7 Hz,<6>H), 1,95 (t,J= 5,8 Hz,<6>H), 0,95 (s, 3H), 0,82-0,66 (m, 3H).
3-4. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos G-P1 y G-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (150 mg, 0,42 mmol), 3-am¡no-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (161 mg. 0,42 mmol), TCFH (235 mg, 0,84 mmol) y NMI (138 mg, 1,68 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentróal vacíoy se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar el 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un ace¡te ¡ncoloro (155 mg). Rend¡m¡ento del 51 % (ESI 726,1 (M+H)+). Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co
3-(2-(5-(2-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo (155 mg, 0,21 mmol) se trató con monoh¡drato de L¡OH (35 mg, 0,84 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La mezcla se concentróal vacíoy el res¡duo se purificó med¡ante HPLC preparat¡va A (30-65 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros G-P1 (37,8 mg) y G-P2 (49,6 mg) en forma de sól¡dos de color blanco. G-P1 ESI 698,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,85 (s, 1H), 7,41 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 5,71-5,54 (m, 2H), 4,04 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,29 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,50-2,36 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,13-0,79 (m,<6>H). G-P2 ESI 698,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,76 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 1H), 7,22 7,18 (m, 1H), 7,14 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,813-5,80 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,55-3,34 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,53-2,43 (m, 2H), 2,07-1,93 (m, 7H), 1,76-1,61 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 0,95-0,83 (m,<6>H).
3-5. Preparac¡ón de ác¡do ((3S)-3-(2-(3-(d¡fluoromet¡l)-5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos H-P1 y H-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(3-(d¡fluoromet¡l)-5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo
Una mezcla de clorhidrato de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilo-[1,1'-bifenil]-3-il) propanoato de etilo (120 mg, 0,35 mmol), 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (138 mg, 0,42 mmol), TCFH (147 mg, 0,52 mmol) y NMI<( 8 6>mg, 1,05 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH 4:1) para proporcionar (3S)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color marrón (150 mg). Rendimiento del 65,2%(ESI 656,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,23 mmol) se trató con UOH-H<2>O (95,5 mg, 2,3 mmol) en THF (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-70 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros H-P1 (24,0 mg) y H-P2 (33,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
H-P1 ESI 628,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,71 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,76-6,62 (m, 2H), 6,42 (t,J= 55,1 Hz, 1H), 5,49-5,45 (m, 1H), 5,30 (t,J= 5,7 Hz, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,83-2,70 (m, 2H), 2,61 (s,<6>H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,22-2,10 (m,<6>H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,36-1,29 (m, 1H), 0,89-0,78 (m,<6>H).
H-P2 ESI 628,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,70 (s, 2H), 6,79-6,71 (m, 4H), 6,49 (t,J= 55,1 Hz, 1H), 5,50 5,45 (m, 2H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,70 (s,<6>H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H), 2,18 (s,<6>H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,83 (d,J=5,9 Hz,<6>H), 1,76-1,62 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 1H), 0,80-0,77 (m,<6>H).
3-6. Preparación de ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos I-P1 e I-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (120 mg, 0,39 mmol), clorhidrato de (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (120 mg, 0,36 mmol), TCFH (120 mg, 0,54 mmol) y NMI (75 mg, 1,08 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color marrón (150 mg). Rendimiento del 63,2 % (ESI 660,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (150 mg, 0,23 mmol) se trató con monohidrato de LiOH (100 mg, 2,3 mmol) en EtOH<( 6>ml) y H<2>O (0,8 ml) a 36 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para proporcionar los productos diastereoisómeros I-P1 (20 mg) e I-P2 (22 mg) en forma de sólidos de color blanco.
I-P1 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,72 (s, 2H), 6,74-6,67 (m, 4H), 6,46 (t,J= 55,2 Hz, 1H), 5,48-5,44 (m, 1H), 5,33-5,30 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,65 (s,<6>H), 2,59 2,42 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,95-1,83 (m, 5H), 1,78 (s, 3H), 1,39-1,29 (m, 1H), 0,85-0,75 (m,<6>H).
I-P2 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,90-6,78 (m, 4H), 6,65 (t,J= 55,2 Hz, 1H), 5,63-5,57 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,02-2,87 (m, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,67 2,54 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,32 (d,J=1,6Hz, 3H), 2,07-2,01 (m, 1H), 2,00 (d,J= 6,2 Hz,<6>H), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,50-1,39 (m, 1H), 0,96-0,86 (m,<6>H).
3-7. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos J-P1 y J-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanoico (150 mg, 0,49 mmol), 3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (161 mg, 0,49 mmol), TCFH (274 mg, 0,98 mmol) y NMI (201 mg, 2,45 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (170 mg). Rendimiento del 56 % (ESI 620,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo (170 mg, 0,27 mmol) se trató con monoh¡drato de L¡OH (57 mg, 1,35 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacdón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La mezcla de reacc¡ón se concentróal vacíoy se purificó med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de MeCN) para proporc¡onar los productos d¡astereo¡sómeros J-P1 (50 mg) y J-P2 (60,4 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
J-P1 ESI 592,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,57 (s, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 7,07 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 6,87-6,82 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,49 (t,J= 5,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,26-3,05 (m, 2H), 2,88 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 2,82-2,69 (m,<6>H), 2,69-2,58 (m, 2H), 2,26 (t,J= 15,5 Hz,<6>H), 2,22-2,10 (m, 1H), 1,97 (d,J= 16,6 Hz, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,60-1,53 (m, 1H), 1,29-1,14 (m, 1H), 1,09-1,04 (m, 1H), 0,89-0,87 (m,<6>H).
J-P2 ESI 592,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,55 (s, 1H), 7,15-7,07 (m, 3H), 6,91 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,67-5,64 (m, 1H), 5,42 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,86 (d,J= 17,8 Hz,<6>H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,38-2,19 (m,<6>H), 2,19-2,06 (m, 1H), 2,00 (s,<6>H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,17-1,09 (m, 1H), 1,07-1,01 (m, 1H), 0,84 (t,J= 6,4 Hz,<6>H).
3-8. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-fluoro-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos K-P<1>y K-P<2>)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-fluoro-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-fluoro-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (130 mg, 0,44 mmol), 3-am¡no-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (169 mg, 0,44 mmol), TCf H (246 mg, 0,88 mmol) y NMI (144 mg, 1,76 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentróal vacíoy se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar el 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-fluoro-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de ace¡te de color amar¡llo (150 mg). Rend¡m¡ento del 51 % (ESI 664,2 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-fluoro-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co
El 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-fluoro-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-et¡lo (150 mg, 0,23 mmol) se trató con monoh¡drato de L¡OH (39 mg, 0,92 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a 36 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La mezcla de reacc¡ón se concentróal vacíoy se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros K-P1 (41 mg) y K-P2 (46,8 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
K-P1 ESI 636,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,53 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 5,65-5,61 (m, 1H), 5,46 (t,J= 5,7 Hz, 1H), 3,38 (d,J=7,8 Hz, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 2,95 2,84 (m, 2H), 2,82-2,64 (m, 7H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 5H), 1,94 (s, 3H), 1,43 (s, 1H), 0,96-0,91(m,<6>H).
K-P2 ESI 636,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,38 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,24 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 7,12-6,99 (m, 3H), 5,55-5,49 (m, 2H), 3,36-3,25 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,73 (d,J=11,7 Hz, 7H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,00-1,79 (m, 7H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H), 0,81-0,78 (m,<6>H).
3-9. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos L-P1 y L-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (100 mg, 0,29 mmol), (S)-3-am¡no-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (96 mg, 0,29 mmol), TCFH (100 mg, 0,34 mmol) y NMI (96,0 mg, 1,14 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentróal vacíoy se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporc¡onar (3S)-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color amar¡llo (131 mg). Rend¡m¡ento del 68,1 % (ESI 664,2 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
(3S)-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de et¡lo (131,0 mg, 0,19 mmol) se trató con L¡OH-H<2>O (100,0 mg, 2,38 mmol) en THF (2 ml) y agua (0,5 ml) a 30 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de MeCN) para dar el producto d¡astereómero L-P1 (11,1 mg) y L-P2 (19,0 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
L-P1 ESI 636,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,77 (s, 1H), 7,05-6,92 (m, 3H), 6,83-6,76 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,58-5,45 (m, 2H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,65 (s,<6>H), 2,62-2,60 (m, 2H), 1,92-1,79 (m, 5H), 1,72 (s, 3H), 1,33-1,30 (m, 1H), 0,86-0,81 (m,<6>H).
L-P2 ESI 636,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,72 (s, 1H), 7,07-6,97 (m, 3H), 6,90-6,80 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 5,63-5,59 (m, 1H), 5,49 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,22-3,08(m, 2H), 2,88 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,72 (s,<6>H), 2,58 2,38 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 7H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 1H), 0,77 (d,J= 6,5 Hz,<6>H).
3-10. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos M-P1 y M-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (160 mg, 0,54 mmol), (S)-3-am¡no-3-(4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (260 mg, 0,64 mmol), Tc FH (226 mg, 0,81 mmol), NMI (221,4 mg, 2,7 mmol) y CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentróal vacíoy se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo en forma de un ace¡te ¡ncoloro (180 mg). Rend¡m¡ento del 50 % (ESI 678,3 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
(3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo (180 mg, 0,26 mmol) se trató con UOH-H<2>O (39 mg, 0,92 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se purificó med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros M-P1 (50 mg) y M-P2 (53,0 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
M-P1 ESI 650,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,52 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33-7,18 (m, 2H),<6 , 8 8>(d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,56-5,47 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,84-2,69 (m, 9H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,06-1,92 (m,<8>H), 1,86 (s, 3H), 1,48-1,38 (m, 1H), 0,95-0,90 (m,<6>H).
M-P2 ESI 650,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 2H), 5,65-5,54 (m, 2H), 3,46-3,39 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,97-2,75 (m,<8>H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 11H), 1,45-1,38 (m, 1H), 0,94-0,88 (m,<6>H).
3-11. Preparación de (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos P-P1 y P-P2) Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (220 mg, 0,60 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (100 mg, 0,55 mmol), TCFH (230 mg, 0,82 mmol) y NMI (177 mg, 2,18 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (214 mg) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 56 % (ESI 708,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (214 mg, 0,30 mmol) se trató con LiOH-H2O (52 mg, 1,24 mmol) en MeOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros P-P1 (39,8 mg) y P-P2 (48,6 mg) en forma de sólidos de color blanco.
P-P1 ESI 680,4 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,69 (s, 1H), 6,88-6,85(m, 2H), 6,64 (d,J=10,6 Hz, 2H), 5,73-5,65 (m, 1H), 5,55 (t,J=<6 , 8>Hz, 1H), 4,92 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,17-2,92 (m, 4H), 2,82-2,69 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 2,10-1,94 (m, 5H), 1,83 (s, 1H), 1,51-1,41(m, 1H), 0,97-0,93 (m,<6>H).
P-P2 ESI 680,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,60 (s, 1H), 6,91 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 6,67 (s, 2H), 5,73 5,70 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23-3,18 (m, 2H), 3,18-2,95 (m, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,11-1,95 (m, 7H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 1H), 0,94-0,85 (m,<6>H). 3-12. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos R-P1 y R-P2) Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (100 mg, 0,28 mmol), (S)-3-am¡no-3-(4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (l12m g, 0,28 mmol), NMI (69 mg, 0,84 mmol) y TCFH (95 mg, 0,34 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante columna sobre gel de síl¡ce (MeOH/DCM al 7% ) para proporc¡onar (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo en forma de un ace¡te de color amar¡llo (180 mg). Rend¡m¡ento del 87 % (ESI 744,1 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
(3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (180 mg, 0,24 mmol) se trató con LOH-H<2>O (50 mg, 1,20 mmol) en THF (3 ml), MeOH (2 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros R-P1 (65,0 mg) y R-P2 (35,0 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
R-P1 ESI 716,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,85 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,64-5,60 (m, 2H), 4,07 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 1H), 2,91-2,69 (m, 4H), 2,49-2,44 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 1,48-1,36 (m, 1H), 0,99-0,91 (m,<6>H).
R-P2 ESI 716,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,75 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,82-5,78 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,15 (t,J= 7,9 Hz, 4H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,99-2,80 (m, 2H), 2,69-2,42 (m, 4H), 2,03-1,92 (m, 7H), 1,76-1,63 (m, 1H), 1,44-1,37 (m, 1H), 0,92-0,89 (m,<6>H).
3-13. Preparac¡ón de ác¡do (S)-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-((S)-2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos S-P1 y S-P2)
Paso 1: (S)-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-((S)-2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (80 mg, 0,27 mmol), (S)-3-am¡no-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (100 mg, 0,30 mmol), EDCI (77 mg, 0,41 mmol), TEA (0,2 ml) y HOBt (36 mg, 0,27 mmol) en aceton¡tr¡lo (10 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentróal vacíoy se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (75 mg). Rendimiento del 45 % (ESI 610,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (75 mg,<0 , 1 2>mmol) se trató con monohidrato de LiOH (26 mg, 0,62 mmol) en MeOH (2 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4~5 con HCl 1 N. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros S-P1 (28 mg) y S-P2 (38 mg) en forma de sólidos de color blanco.
S-P1 ESI 582,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,58 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,10 (d,J=<8 , 6>Hz, 2H), 6,96 6,90 (m, 1H), 6,83 (d,J=5,8 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,52-5,47 (m, 1H), 3,33-3,13 (m, 2H), 2,88 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,79 (s,<6>H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,03-1,90 (m,<8>H), 1,40 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 0,95-0,91 (m,<6>H).
S-P2 ESI 582,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,54 (s, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,11 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,90 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,67-5,64 (m, 1H), 5,61-5,55 (m, 1H), 3,24-3,18 (m, 1H), 2,97-2,84 (m,<8>H), 2,63 (dd,J= 15,2, 4,2 Hz, 1H), 2,49 (dd,J= 15,2, 9,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s,<6>H), 1,99 1,93 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,41-1,37 (m, 1H), 0,90-0,88 (m,<6>H).
3-14. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos T-P1 y T-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilo-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (100,0 mg, 0,34 mmol), (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (117,0 mg, 0,34 mmol), TCFH (190,4 mg, 0,68 mmol), NMI (115,5 mg, 1,36 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color blanco (95,0 mg). Rendimiento del 45 % (ESI 620,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de et¡lo (95,0 mg, 0,15 mmol) se trató con LOH-H<2>O (25,2 mg, 0,60 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros T-P1 (26,2 mg) y T-P2 (58,3 mg) en forma de sólidos de color blanco.
T-P1 ESI 592,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,54 (s, 1H), 6,89 (d,J= 3,6 Hz, 2H), 6,85-6,72 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,69-5,56 (m, 1H), 5,53-5,41 (m, 1H), 3,04-2,84 (m, 2H), 2,79 (t,J=7,3 Hz, 2H), 2,71-2,51 (m,<8>H), 2,36-2,17 (m, 9H), 2,06-1,88 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,51-1,30 (m, 1H), 1,02-0,82 (m,<6>H).
T-P2 ESI 592,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,56 (s, 1H), 6,98-6,82 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,69-5,50 (m, 2H), 3,20 (d,J= 38,2 Hz, 2H), 2,85 (d,J= 33,5 Hz,<8>H), 2,70-2,40 (m, 2H), 2,38-2,19 (m, 9H), 2,04-1,87 (m, 7H), 1,85-1,70 (m, 1H), 1,47-1,26 (m, 1H), 0,99-0,78 (m,<6>H).
3-15. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-3'-metox¡-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanam¡do)propano¡co (compuestos N-P1 y N-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4-fluoro-3'-metox¡-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanam¡do)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-il)-4-met¡lpentano¡co (272 mg, 0,70 mmol, 1,25equiv),(S)-3-amino-3-(4-fluoro-3'-metox¡-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fenil]-3-¡l)propanoato de etilo (200 mg, 0,56 mmol, 1,00equiv),NMI (0,5 ml) y TCFH (232 mg, 0,83 mmol, 1,50equiv)en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para proporcionar (3S)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3- ¡l)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanam¡do)propanoato de et¡lo (201 mg). Rend¡m¡ento del 49 % (ESI 732,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4-fluoro-3'-metox¡-2',5,6'-tr¡metil-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4- (trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
(3S)-3-(4-fluoro-3'-metox¡-2',5,6'-tr¡metil-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-1(2H)-¡l)-4-met¡lpeníanam¡do)propanoato de etilo (201 mg, 0,27 mmol, 1,00equiv)se trató con LOH-H<2>O (44 mg, 1,08 mmol, 4,00equiv)en MeOH (10 ml) y H<2>O (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros N-P1 (31 mg) y N-P2 (41 mg) en forma de sólidos de color blanco.
N-P1 ESI 704,4 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,84 (s, 1H), 7,03-6,79 (m, 5H), 5,69-5,58 (m, 2H), 4,21-4,18 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,24-3,20 (m, 2H), 2,84-2,72 (m, 4H), 2,29(s, 3H), 1,98 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,92-1,68 (m,<6>H), 1,48-1,41 (m, 1H), 0,98-0,93 (m,<6>H).
N-P2 ESI 704,4 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,76 (s, 1H), 7,05 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,01-6,80 (m, 4H), 5,74-5,62 (m, 2H), 4,24 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,85-2,63 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,09-1,89 (m, 4H), 1,86 (d,J= 3,1 Hz, 3H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 0,90 (d,J= 6,3Hz,<6>H).
3-16. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos U-P1 y U-P2) Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil] -3-¡l)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (232 mg, 0,67 mmol, 1,20equiv),(s)-3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,56 mmol, 1,00equiv),NMI (0,5 ml) y TCFH (233 mg, 0,83 mmol, 1,50equiv)en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (250 mg). Rendimiento del 65 % (ESI 690,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
El (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (250 mg, 0,32 mmol,<1 , 0 0>equiv)se trató con LiOH-H<2>O (19 mg, 0,81 mmol, 2,50equiv)en MeOH (5 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros U-P1 (40,0 mg) y U-P2 (55,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
U-P1 ESI 662,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,90(s, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,86-6,76 (m, 4H), 5,70 5,66 (m, 1H), 5,58-5,55 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,74-2,69 (m,<8>H), 2,29 (s, 3H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,92-1,67 (m,<6>H), 1,48-1,41 (m, 1H), 0,97-0,93 (m,<6>H).
U-P2 ESI 662,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,84(s, 1H), 7,05 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,03-6,79 (m, 4H), 5,73-5,69 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,33-3,22 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,82 (s,<6>H), 2,67 2,62 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24-1,88 (m, 4H), 1,86 (d,J= 3,1 Hz, 3H), 1,81-1,60 (m, 1H), 1,45 1,37 (m, 1H), 0,90-0,88 (m,<6>H).
3-17. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos V-P1 y V-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin- 1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (170 mg, 0,49 mmol), (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (176 mg, 0,49 mmol), NMI (160 mg, 1,96 mmol) y TCFH (205,8 mg, 0,74 mmol) en CH<3>CN (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 9:1) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (131 mg). Rendimiento del 39%(ESI 690,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (131 mg, 0,19 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (32 mg, 0,76 mmol) en MeOH (10 ml) y H<2>O (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros V-P1 (24 mg) y V-P2 (15 mg) en forma de sólidos de color blanco.
V-P1 ESI 662,3 (M+H)+. RMN de<1>H (500 MHz, MeOD) 5 7,90 (s, 1H), 6,85 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,63 (d,J= 18,7 Hz, 2H), 5,68 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 5,57-5,54 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,90-2,46 (m,<8>H), 2,28 (s, 3H), 2,06-1,94 (m, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 1H), 0,97-0,93 (m,<6>H).
V-P2 ESI 662,3 (M+H)+. RMN de<1>H (500 MHz, MeOD) 5 7,87 (s, 1H), 6,92-6,90 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 5,73-5,70 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,55-2,50 (m,1H), 2,32 (s, 3H), 1,98 (d,J= 4,0 Hz, 7H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 0,90-0,88 (m,<6>H).
3-18. Preparación de ácido (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos W-P1 y W-P2)
Paso 1: (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (167 mg, 0,43 mmol), (S)-3-amino-3-(5-dora-4-fluora-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)prapanoato de etilo (150 mg, 0,43 mmol), TCFH (182 mg, 0,65 mmol) y NMI (176 mg, 2,15 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (150 mg). Rendimiento del 48 % (<e>S<i>722,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifiuorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (150 mg, 0,21 mmol) se trató con UOH-H<2>O (42 mg, 1 mmol) en MeOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros W-P1 (46 mg) y W-P2 (57 mg) en forma de sólidos de color blanco.
W-P1 ESI 694,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,85 (s, 1H), 7,21-7,00 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 5,72-5,50 (m, 2H), 4,27-4,08 (m, 3H), 3,80-3,61 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,26-3,09 (m, 2H), 2,86-2,70 (m, 4H), 2,09-1,93 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,50-1,37 (m, 1H), 1,04-0,83 (m,<6>H).
W-P2 ESI 694,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,75 (s, 1H), 7,26-7,06 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 5,79-5,70 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,44-4,22 (m, 3H), 3,98-3,76 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 5H), 2,99-2,74 (m, 2H), 2,70 2,49 (m, 2H), 2,08-1,89 (m, 7H), 1,77-1,62 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 1H), 0,90 (d,J= 6,4 Hz,<6>H).
3-19. Preparación de ácido (3S)-3-(5-cloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos X-P1 y X-P2)
Paso 1: (3S)-3-(5-cloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (160 mg, 0,41 mmol), (S)-3-amino-3-(5-cloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,41 mmol), TCFH (174 mg, 0,62 mmol) y NMI (168 mg, 2,05 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(5-cloro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de etilo en forma de un ace¡te de color amar¡llo (150 mg). Rend¡m¡ento del 49 % (ESI 740,2 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(5-cloro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
(3S)-3-(5-doro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo (150 mg, 0,20 mmol) se trató con LOH-H<2>O (42 mg, 1 mmol) en MeOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se add¡ficó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se purificó med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros X-P1 (35 mg) y X-P2 (49 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
X-P1 ESI 712,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,85 (s, 1H), 7,13 (d,J=<6 , 6>Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,90-6,79 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,72-5,48 (m, 2H), 4,26-4,07 (m, 3H), 3,80-3,64 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,19 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 2,86-2,71 (m, 4H), 2,08-1,95 (m, 5H), 1,86 (d,J= 4,4 Hz, 3H), 1,51-1,36 (m, 1H), 1,01-0,88 (m,<6>H). X-P2 ESI 712,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,74 (s, 1H), 7,25-7,16 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,93 6,83 (m, 3H), 5,81-5,68 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,44-4,23 (m, 3H), 3,95-3,78 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 5H), 3,00-2,75 (m, 2H), 2,70-2,47 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 7H), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 1H), 0,96-0,84 (m,<6>H).
3-20. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)propano¡co (compuestos Y-P1 e Y-P2)
Paso 1: 3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexano¡co (273 mg, 0,75 mmol), clorh¡drato de 3-am¡no-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (164 mg, 0,39 mmol), TCFH (211 mg, 0,75 mmol) y NMI (0,45 ml, 5,70 mmol) en aceton¡tr¡lo (9 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentróal vacíoy se purificó med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~80 %) para proporc¡onar el 3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un sól¡do de color marrón (262 mg). Rend¡m¡ento del 97 % (ESI 692,3 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2 (d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)propano¡co
3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-metilhexanamido)propanoato de (3S)-et¡lo (262 mg, 0,38 mmol) se trató con monoh¡drato de L¡OH (80 mg, 1,90 mmol) en EtOH<( 6>ml) y H<2>O (0,10 ml) a 36 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4 5 con HCl 1 N. La mezcla de reacc¡ón se concentróal vacíoy se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros Y-P1<( 68>mg) e Y-P2<( 66>mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
Y-P1 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,89 (s, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 2H), 6,76 6,73 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,56-5,52 (m, 1H), 5,50-5,46 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,75-2,66 (m,<8>H), 2,26 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 4H), 1,78 (s, 3H), 1,60-1,53 (m, 1H), 1,29-1,18 (m, 1H), 1,13-1,04 (m, 1H), 0,88 (d,J= 2,8 Hz, 3H), 0,86 (d,J= 2,8 Hz, 3H).
Y-P2 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,92 (s, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 5,47 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,24-3,12 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,78 (t,J= 5,8 Hz,<6>H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,30 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,13-2,04 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H), 1,15-0,99 (m, 2H), 0,80 (d,J= 4,0 Hz, 3H), 0,77 (d,J= 4,5 Hz, 3H).
3-21. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos Z-P1 y Z-P1 P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexano¡co (283 mg, 0,78 mmol), clorh¡drato de 3-am¡no-3-(4-fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (170 mg, 0,46 mmol), TCFH (248 mg, 0,88 mmol) y NMI (0,21 ml, 2,63 mmol) en aceton¡tr¡lo (10 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentróal vacíoy se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar el 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un sól¡do de color marrón (223 mg). Rend¡m¡ento del 71 % (ESI 674,3 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (223 mg, 0,33 mmol) se trató con monohidratado de LiOH (35 mg, 0,82 mmol) en EtOH<( 6>ml) y H<2>O (0,08 ml) a 36 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros Z-P<1>(60 mg) y Z-P<2>(59 mg) en forma de sólidos de color blanco.
Z-P1 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,89 (s, 1H), 7,09 (t,J=7,4 Hz, 1H), 7,04 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 7,00 (d,J=7,2Hz, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,84 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,57-5,54 (m, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,93 (t,J= 7,9 Hz, 2H), 2,74 (s,<6>H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,27 (d,J= 1,4 Hz, 3H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 4H), 1,79 (s, 3H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,27-1,18 (m, 1H), 1,13-1,03 (m, 1H), 0,88 (d,J= 2,4 Hz, 3H), 0,86 (d,J= 2,4 Hz, 3H).
Z-P2 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,87 (s, 1H), 7,13-7,05 (m, 3H), 6,94-6,88 (m, 3H), 5,73 5,69 (m, 1H), 5,45 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,98 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,80 (s,<6>H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,31 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,99 (d,J= 2,6 Hz,<6>H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,16-0,99 (m, 2H), 0,81 (t,J= 6,5 Hz,<6>H).
3-22. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos AA-P1 y AA-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (168 mg, 0,43 mmol), (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,43 mmol), TCFH (182 mg, 0,65 mmol) y NMI (177 mg, 2,2 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (160 mg). Rendimiento del 51 % (<e>S<i>716,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-¡l)-4-metilpentanam¡do)propanoato de etilo (160 mg, 0,22 mmol) se trató con LÍOH-H<2>O (42 mg, 1 mmol) en MeOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros AA-P1 (46 mg) y AA-P2 (61 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AA-P1 ESI 688,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,83 (s, 1H), 6,97-6,81 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,75-5,52 (m, 2H), 4,20-4,00 (m, 3H), 3,61 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,14 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,87-2,66 (m, 4H), 2,29 (s,<6>H), 2,04-1,90 (m, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,50-1,38 (m, 1H), 1,05-0,88 (m,<6>H).
AA-P2 ESI 688,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,74 (s, 1H), 6,97-6,84 (m, 5H), 5,80-5,69 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,46-4,21 (m, 3H), 3,93-3,76 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 5H), 3,04-2,76 (m, 2H), 2,70-2,45 (m, 2H), 2,38-2,21 (m,<6>H), 2,07-1,88 (m, 7H), 1,75-1,61 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 1H), 1,03-0,83 (m,<6>H).
3-23. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil- [1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(t^fluoromet¡l)p¡^d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos AB-P1 y AB-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,r-b¡fenM]-3-M)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-M)etM)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡^d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (180 mg, 0,46 mmol), (S ^-am ino^-^-fluo ro^ '^^ '-tr im e til-nJ-b ifem l^-i^p ropanoa to de etilo (150 mg, 0,46 mmol), TCFH (193 mg, 0,69 mmol) y NMI (188 mg, 2,3 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar ^ S ^ -^ - f lu o ro ^ '^ ^ '- tr im e til-n J '-b ife n il^ - i l)^ -(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (140 mg). Rendimiento del 43 % (ESI 702,1 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
(3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (140 mg, 0,20 mmol) se trató con UOH-H<2>O (42 mg, 1 mmol) en MeOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros AB-P1 (34 mg) y AB-P2 (46 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AB-P1 ESI 674,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,84 (s, 1H), 7,16-6,98 (m, 3H),<6 , 8 8>(t,J= 7,5 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,74-5,53 (m, 2H), 4,24-4,04 (m, 3H), 3,70-3,53 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,14 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,84 2,66 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,52-1,34 (m, 1H), 1,14-0,86 (m,<6>H).
AB-P2 ESI 674,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,75 (s, 1H), 7,20-7,06 (m, 3H), 7,00-6,86 (m, 3H), 5,84 5,71 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,46-4,22 (m, 3H), 3,97-3,75 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 5H), 3,00-2,76 (m, 2H), 2,69 2,45 (m, 2H), 2,34 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,09-1,92 (m, 7H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,49-1,35 (m, 1H), 1,04-0,83 (m,<6>H).
3-24. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-m etilpentanam ido^-^-fluoro^'^'^^'-tetram etilb ifenil^-i^propanoico (compuestos AC-P1 y AC-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (150 mg, 0,43 mmol, 1,0equiv),3-am¡no-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-etilo (148 mg, 0,361 mg, 1,29 mmol, 3equiv),TCHF (361 mg, 1,29 mmol, 3equiv)y NMI (176 mg, 2,15 mmol, 5,0equiv)en CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La LCMS mostró que la reacc¡ón se había completado. El d¡solvente se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar el 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un sól¡do de color amar¡llo (130 mg). Rend¡m¡ento del 45 % (ESI 674,2 [M+h ]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co
El 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo (130 mg, 0,19 mmol, 1,0equiv)se trató con LOH-H<2>O (40 mg, 0,95 mmol, 5,0equiv)en MeOH (4 ml) y agua (1 ml) a 28 °C durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacc¡ón se había completado. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1 N. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros AC-P1 (42 mg) y AC-P2 (34 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
AC-P1 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,90 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (d,J=8,0Hz, 3H), 6,74 (s, 1H), 5,68 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,57-5,54 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,95 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 2,78-2,67 (m,<8>H), 2,29 (d,J= 4,2 Hz,<6>H), 2,02-1,93 (m, 5H), 1,77 (s, 3H), 1,47-1,41 (m, 1H), 0,97-0,93 (m,<6>H).
AC-P2 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,87 (s, 1H), 6,90 (d,J= 5,8 Hz, 5H), 5,73-5,70 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,30-3,17 (m, 2H), 3,00 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 2,82 (s,<6>H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,31 (d,J= 7,7 Hz,<6>H), 2,01-1,96 (m, 7H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 0,93-0,84 (m,<6>H).
3- 25. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4- (tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)pentanam¡do)propano¡co (compuestos AD-P1 y AD-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-<1>(<2>H)-¡l)pentanam¡do)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,43 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (174 mg, 0,52 mmol), TCFH (180 mg, 0,64 mmol) y NMI (70 mg, 0,86 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~ 100 %) para proporcionar (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoamido de etilo en forma de un aceite de color amarillo (200 mg). Rendimiento del 70 % (ESI 664,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoico
(3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de etilo (200 mg, 0,3 mmol) se trató con LOH-H<2>O (37 mg, 0,9 mmol) en MeOH (2 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros AD-P1 (57 mg) y AD-P2 (51 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AD-P1 ESI 636,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,90 (s, 1H), 6,89-6,77 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 5,58-5,55 (m, 2H), 3,16-3,13 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,81 (s,<6>H), 2,75-2,72 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 1H), 2,01 2,00 (m, 4H), 1,82 (m, 3H), 1,36-1,31 (m, 2H), 0,97 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
AD-P2 ESI 636,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,84 (s, 1H), 6,93-6,89 (m, 3H), 6,84(d, J=9,6 Hz, 2H), 5,72 5,69 (m, 1H), 5,52 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,28-3,22 (m, 2H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,32 (t,J= 6,4 Hz, 3H), 2,10-2,05 (m, 1H), 2,01 (s,<6>H), 1,84-1,79 (m, 1H), 1,25-1,23 (m, 2H), 0,90 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
3-26. Preparación de ácido (3S)-3-(2',6'-dicloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos AE-P1 y AE-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2',6'-dicloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de clorhidrato de (S)-3-amino-3-(2',6'-dicloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (450 mg, 1,06 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (370 mg, 1,06 mmol), TCFH (356 mg, 1,27 mmol) y NMI (261 mg, 3,18 mmol) en CH<3>CN (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 4: 1) para proporcionar (3S)-3-(2',6'-dicloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color marrón (610 mg). Rendimiento del 80%(ESI 718,0 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2',6'-dicloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(2',6'-dicloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifiuorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (110 mg, 0,15 mmol) se trató con LiOH-H2O (32 mg, 0,75 mmol) en THF (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para proporcionar los productos diastereoisómeros AE-P1 (29,0 mg) e AE-P2 (31,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AE-P1 ESI 690,0 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,89 (s, 1H), 7,38-7,5 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,99 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,71 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,05-2,91 (m, 4H), 2,80-2,60 (m,<8>H), 2,29 (t,J= 0,8 Hz, 3H), 1,99 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 1,49-1,42 (m, 1H), 0,98-0,93 (m,<6>H).
AE-P2 ESI 690,0 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,88 (s, 1H), 7,37 (t,J= 9,0 Hz, 2H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,76 - 5,72 (m, 1H), 5,65 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,29 - 3,10 (m, 2H), 3,00 (t,J=<6 , 6>Hz, 2H), 2,80 (s,<6>H), 2,66 - 2,61 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,34 (d,J=1,4 Hz, 3H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,77-1,61 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 1H), 0,90-0,87 (m,<6>H).
3-27. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos AF-P1 y AF-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (120,0 mg, 0,34 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (122,4 mg, 0,34 mmol), TCFH (190,4 mg, 0,68 mmol), NMI (115,5 mg, 1,36 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-)propanoato de etilo en forma de un aceite de color blanco (90,0 mg). Rendimiento del 38 % (ESI 690,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(3',4-d¡fluoro-2',5,6'-trimet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (90 mg, 0,13 mmol) se trató con LOH-H<2>O (22 mg, 0,52 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para proporcionar los productos diastereoisómeros AF-P1 (15 mg) y AF-P2 (15 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AF-P1 ESI 662,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<6>7,84 (s, 1H), 7,14-7,01 (m, 1H), 7,00-6,84 (m, 3H), 6,79 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 5,70-5,51 (m, 2H), 4,13-3,94 (m, 4H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,86 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,72 (d,J= 6,5 Hz, 2H), 2,54-2,37 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 3H), 1,96-1,70 (m, 5H), 1,50-1,32 (m, 1H), 1,01-0,83 (m,<6>H).
AF-P2 ESI 662,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<6>7,74 (s, 1H), 7,19-7,04 (m, 1H), 7,03-6,82 (m, 4H), 5,85 5,70 (m, 1H), 5,61 (t,J=7,6 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 7,5 Hz, 4H), 3,41 (s, 2H), 2,94 (d,J= 15,8 Hz, 1H), 2,87-2,73 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,56-2,40 (m, 3H), 2,35 (d,J= 1,5 Hz, 3H), 2,00 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 1,94-1,85 (m, 3H), 1,73 1,57 (m, 1H), 1,48-1,36 (m, 1H), 0,91 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
3-28. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-3'-metox¡-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos AG-P1 y AG-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-3'-metox¡-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (160 mg, 0,44 mmol, 1.0equiv),(S)-3-amino-3-(4-fluoro-3'-metox¡-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fenil]-3-¡l)propanoato de etilo (158 mg, 0,44 mmol, 1,0equiv),hexafluorofosfato de N,N,N,N-tetrametilcloroformamid¡n¡o (246 mg, 0,88 mmol, 2equiv)y NMI (144 mg, 1,76 mmol, 4.0equiv)en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~ 100%) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-3'-metox¡-2',5,6'-trimet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (170 mg). Rendimiento del 55 % (ESI 702,1 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)etil)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-il)propano¡co
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-I-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-I(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (170 mg, 0,24 mmol,<1 , 0>equiv)se trató con LÍOH-H<2>O (40 mg, 0,96 mmol, 4,0equiv)en MeOH (4 ml) y agua (1 ml) a 30 °C durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para proporcionar los productos diastereoisómeros AG-P1 (50,8 mg) e AG-P2 (60 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AG-P1 ESI 674,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,83 (s, 1H), 7,03(t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,92-6,76 (m, 4H), 5,63-5,59 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,32-3,24 (m, 2H), 2,86 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,72-2,70 (m, 2H), 2.49- 2,37 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,99 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,89 (d,J= 37,2 Hz, 3H), 1,78 (d,J= 34,9 Hz, 3H), 1,49 1,34 (m, 1H), 0,96-0,92 (m,<6>H).
AG-P2 ESI 674,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,74 (s, 1H), 7,06 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,94-6,89 (m, 3H), 6,84 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,79-5,76 (m, 1H), 5,60 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,84 (d,J= 1,1 Hz, 3H), 3.50- 3,40 (m, 1H), 3,36 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 2,94 (d,J=16,2 Hz, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,57 2,44 (m, 3H), 2,34 (d,J= 1,3 Hz, 3H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,93 (d,J= 6,2 Hz, 3H), 1,86 (d,J= 4,9 Hz, 3H), 1,68 1,63 (m, 1H), 1,45-1,40 (m, 1H), 0,90 (d,J= 6,3 Hz,<6>H).
3-29. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos AH-P1 y AH-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,43 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (101 mg, 0,52 mmol), TCFH (180 mg, 0,64 mmol) y NMI (70 mg, 0,86 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a 20 °C durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (180 mg). Rendimiento del 62 % (ESI 674,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
El (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2'-et¡l-4-fluoro-5,6'-dimet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (150 mg, 0,22 mmol) se trató con LOH-H<2>O (28 mg, 0,66 mmol) en MeOH (2 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros AH-P1<( 6 6>mg) y AH-P2 (46 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AH-P1 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<6>7,90 (s, 1H), 7,16-7,05 (m, 3H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,76 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 5,70-5,57 (m, 2H), 3,09 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 2,95 (d,J=7,2 Hz, 2H), 2,75-2,70 (m,<8>H), 2,34-2,29 (m, 4H), 2,20-2,18 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,47-1,39 (m, 1H), 1,02-0,92 (m,<8>H), 0,83 (t,J= 7,5 Hz, 2H).
AH-P2 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<6>7,84 (d,J=<6 , 6>Hz, 1H), 7,18 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,12 7,07 (m, 2H), 6,96-6,89 (m, 3H), 5,74-5,70 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,31-3,14 (m, 2H), 3,00 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,81 (d,J= 1,2 Hz,<6>H), 2,62-2,61 (m, 1H), 2,57-2,44 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 5H), 2,00-1,97 (m, 4H), 1,71-1,65 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 1,02-0,98 (m, 3H), 0,88 (d,J= 6,5 Hz,<6>H).
3-30. Preparación de ácido (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',4',6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-il)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos AI-P1 y AI-P2)
Paso 1: (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',4',6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (120 mg, 0,34 mmol), (S)-3-amino-3-(5-cloro-4-fluoro-2',4',6'-tr¡met¡l-[1,1'-bifen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo (145 mg, 0,40 mmol), TCFH (142 mg, 0,51 mmol), NMI (139,4 mg, 1,7 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se realizó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',4',6'-trimet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de etilo en forma de un aceite de color rojo (175 mg). Rendimiento del 74 % (ESI 694,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',4',6'-trimet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
(3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',4',6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (175 mg, 0,25 mmol) se trató con UOH-H<2>O (52,5 mg, 1,25 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros AI-P1 (29 mg) y AI-P2 (23 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AI-P1 ESI 666,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<6>7,90 (s, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,70-5,65 (m, 1H), 5,56-5,62 (m, 1H), 3,17-2,89 (m, 4H), 2,82-2,63 (m,<8>H), 2,30 (s, 3H), 2,08-1,91 (m, 5H), 1,76 (s, 3H), 1,52-1,38 (m, 1H), 1,03-0,83 (m,<6>H).
AI-P2 ESI 666,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<6>7,89 (s, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,08-67,05 (m, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,77-5,54 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,71-2,47 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,11-1,87 (m, 7H), 1,83-1,64 (m, 1H), 1,46-1,23 (m, 1H), 1,06-0,62 (m,<6>H).
3-31. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos AJ-P1 y AJ-P1 -P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (150 mg, 0,42 mmol), (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (145 mg, 0,42 mmol), TCFH (141 mg, 0,50 mmol) y NMI (104 mg, 1,26 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 4: 1) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (130 mg). Rendimiento del 45 % (ESI 690,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (130 mg, 0,19 mmol) se trató con UOH-H<2>O (40 mg, 0,95 mmol) en THF (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros AJ-P1 (30,0 mg) y AJ-P2 (29,7 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AJ-P1 ESI 662,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) S 7,83 (s, 1H), 6,99 (t,J=6,3 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,79 (t,J= 4,9 Hz, 2H), 5,68 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,59 (t,J=<6 , 6>Hz, 1H), 4,00-3,96 (m, 4H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,85 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,72-2,70 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,45-1,40 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz,<6>H).
AJ-P2 ESI 662,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) S 7,76 (s, 1H), 7,08 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 6,82 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 5,78-5,74 (m, 1H), 5,64 (t,J=7,7Hz, 1H), 4,11 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,44-3,38 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,57-2,43 (m, 3H), 2,35-2,33 (m,<6>H), 2,11 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,44-1,30 (m, 2H), 0,91-0,88 (m,<6>H).
3- 32. Preparación de ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4- (trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos AK-P1 y AK-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,43 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (180 mg, 0,51 mmol), TCFH (240 mg, 0,86 mmol) y NMI (106 mg, 1,29 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a 20 °C durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<310>mM en agua, B: MeOH, 0~ 100 %) para proporcionar (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (120 mg). Rendimiento del 41 % (ESI 678,1 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (100 mg, 0,14 mmol) se trató con LOH-H<2>O (18 mg, 0,44 mmol) en MeOH (2 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para proporcionar los productos diastereoisómeros AK-P1 (36 mg) e AK-P2 (32 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AK-P1 ESI 650,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,91 (s, 1H), 6,88-6,74 (m, 5H), 5,69 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,58-5,54 (m, 1H), 3,19-3,07 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,84-2,67 (m,<8>H), 2,30 (t,J= 8,2 Hz, 3H), 2,03-1,94 (m, 5H), 1,80 (d,J= 9,4 Hz, 3H), 1,48-1,39 (m, 1H), 0,97-0,88 (m,<6>H).
AK-P2 ESI 650,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,88 (s, 1H), 6,93-6,83 (m, 5H), 5,71-5,62 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,00-2,97 (m, 2H), 2,80 (s,<6>H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,32 (d,J= 1,5 Hz, 3H), 2,01-1,93 (m, 7H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 1H), 0,90-0,87 (m,<6>H).
3-33. Preparación de ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido) propanoico (compuestos AL-P1 y AL-P2)
Paso 1: (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
A una solución de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (1 g, 3,20 mmol) y HATU (2,434 g, 6,40 mmol) en DMF (16,01 ml) se le añadió TEA (0,892 ml, 6,40 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió a la solución (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (1,668 g, 4,80 mmol) en 5,0 ml de DMF. La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de agua y 10 ml de salmuera. La mezcla se lavó (EtOAc; 200 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10: 1) para proporcionar (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (1,76 g, rendimiento del<86>%) en forma de un aceite de color rosado. (ESI 642 (M+H) )
Paso 2: ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido) propanoico
(3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (1,65 g, 2,6 mmol, 1,0equiv)se trató con monohidrato de LiOH (391 mg, 9,3 mmol, 4,0equiv)en metanol (5 ml), THF (5 ml) y H<2>O (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4~5 con una solución acuosa de HCl 1 N, se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A para proporcionar los productos diastereoisómeros AL-P1 (383 mg) y AL-P2 (239 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AL-P1 ESI 614,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,48 (s, 1H), 6,86-6,81 (m, 4H), 5,66-5,60 (m, 1H), 5,50 5,47 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,77 (s,<6>H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,29 (d,J=1,6 Hz, 3H), 2,25 (d,J= 2,8 Hz, 3H), 2,00-1,93 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,46-1,36 (m, 1H), 0,95-0,90 (m,<6>H).
AL-P2 ESI 614,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,43 (s, 1H),<6 , 8 8>(dd,J= 24,6, 8,2 Hz, 4H), 5,66-5,57 (m, 2H), 3,27-3,13 (m, 2H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,86 (s,<6>H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,51-2,39 (m, 1H), 2,33 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,25 (d,J= 2,7 Hz, 3H), 2,05-1,93 (m, 7H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 1H), 0,91-0,89 (m,<6>H).
3-34. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos AM-P1 y AM-P2)
A una solución de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (1 g, 3,20 mmol) y HATU (2,434 g, 6,40 mmol) en DMF (16,01 ml) se le añadió TEA (0,892 ml, 6,40 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió a la solución (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (1,668 g, 4,80 mmol) en 5,0 ml de DMF. La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de agua y 10 ml de salmuera. La mezcla se lavó (EtOAc; 200 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10: 1) para proporcionar (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (1,76 g, rendimiento del<86>%) en forma de un aceite de color rosado. (ESI 642 (M+H)+)
Paso 2: ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido) propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (1,2 g, 1,93 mmol) se trató con UOH-H<2>O (l62 mg, 3,85 mmol) en THF (l2 ml) y H<2>O<( 2>ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60%de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros AM-P1 (482 mg) y AM-P2 (237 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AM-P1 ESI 596,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,47 (s, 1H), 7,16-7,01 (m, 3H), 6,90-6,79 (m, 2H), 5,68 5,64 (m, 1H), 5,51-5,48 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,76 (s,<6>H), 2,72-2,44 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (d,J= 2,6 Hz, 3H), 1,99-1,94 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,42-1,38 (m, 1H), 0,94-0,90 (m,<6>H).
AM-P2 ESI 596,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,39 (s, 1H), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,93-6,90 (m, 2H), 5,67-5,60 (m, 2H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 2H), 2,84 (s,<6>H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,32 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,24 (d,J= 2,8 Hz, 3H), 2,01-1,93 (m, 7H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 1H), 0,90(d,J=<6 , 8>Hz,<6>H).
3-35. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos AN-P1 y AN-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilo-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (150 mg, 0,41 mmol), (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (141 mg, 0,41 mmol), TCFH (230 mg, 0,82 mmol), NMI (135 mg, 1,64 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color blanco (90 mg). Rendimiento del 32 % (ESI 686,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-b¡fen¡l]-3-il)propanoato de et¡lo (90 mg, 0,14 mmol) se trató con LOH-H<2>O (24 mg, 0,56 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros AN-P1 (22 mg) y AN-P2 (22 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AN-P1 ESI 658,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<6>7,84 (s, 1H), 6,96-6,83 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 5,73-5,50 (m, 2H), 4,03 (s, 4H), 3,15 (s, 2H), 2,86 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,77-2,62 (m, 2H), 2,51-2,38 (m, 2H), 2,30 (s,<6>H), 2,09 1,91 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,49-1,30 (m, 1H), 1,04-0,83 (m,<6>H).
AN-P2 ESI 658,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<6>7,75 (s, 1H), 6,92 (t,J= 7,5 Hz, 5H), 5,84-5,72 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,94 (d,J= 16,0 Hz, 2H), 2,87-2,59 (m, 2H), 2,56-2,41 (m, 2H), 2,37-2,25 (m,<6>H), 2,05-1,88 (m, 7H), 1,72-1,59 (m, 1H), 1,47-1,34 (m, 1H), 0,96-0,82 (m,<6>H).
3-36. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos AO-P1 y AO-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (150 mg, 0,42 mmol), (S)-3-amino-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-bifen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo (154 mg, 0,42 mmol), TCFH (180 mg, 0,63 mmol) y NMI (100 mg, 1,26 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a 40 °C durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetid¡n-1-il)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-d¡metil-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (150 mg). Rendimiento del 52,8 % (ESI 692,0 (M+H)+).
Paso 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo
(3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-il)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo (150 mg, 0,22 mmol) se trató con LOH-H<2>O (95,5 mg, 2,3 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (4 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros AO-Pl (29 mg) y AO-P2 (34 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AO-P1 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<6>7,72 (s, 1H), 7,11-6,90 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 5,60-5,40 (m, 2H), 3,91 (t,J= 8,2 Hz, 4H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,73 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,67-2,55 (m, 2H), 2,41-2,25 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 5H), 1,77 (s, 3H), 1,36-1,24 (m, 1H), 0,88-0,77 (m,<6>H).
AO-P2 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<6>7,75 (s, 1H), 7,26-7,07 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 5,86-5,74 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 7,9 Hz, 4H), 3,49-3,36 (m, 2H), 3,01-2,74 (m, 2H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,59-2,43 (m, 3H), 2,12-1,91 (m, 7H), 1,77-1,58 (m, 1H), 1,49-1,32 (m, 1H), 0,90 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
3-37. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos AP-P1 y AP-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (262 mg, 0,73 mmol, 1,20equiv),(S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,61 mmol, 1,00equiv),NMI (0,5 ml) y TCFH (255 mg, 0,91 mmol, 1,50equiv)en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (300 mg). Rendimiento del 73,5 % (ESI 672,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (300 mg, 0,45 mmol,<1 , 00>equiv)se trató con LiOH-H2O<( 1 0 0>mg, 2,38 mmol, 5,00equiv)en MeOH (5 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar AP-P1 (30 mg) y AP-P2 (50 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AP-P1 ESI 644,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 7,17-7,02 (m, 3H), 6,96-6,85 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,71-5,56 (m, 2H), 4,13-3,94 (m, 4H), 3,33-3,29 (m, 2H), 2,86 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,71 (d,J= 6,1 Hz, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,31 (d,J=1,7 Hz, 3H), 2,07-1,92 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 1,45-1,39 (m, 1H), 0,99-0,84 (m,<6>H).
AP-P2 ESI 644,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,75 (s, 1H), 7,12-7,08 (m, 3H), 6,97-6,91(m, 3H), 5,79 5,76 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 7,5 Hz, 4H), 3,53-3,34 (m, 2H), 2,94 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 2,88 2,71 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 7H), 1,75-1,54 (m, 1H), 1,45-1,39 (m, 1H), 0,90 (d,J= 6,4 Hz,<6>H).
3-38. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos AQ-P1 y AQ-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (165 mg, 0,46 mmol), (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (160 mg, 0,46 mmol), TCFH (193 mg, 0,69 mmol) y NMI (188 mg, 2,3 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a 40 °C durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2\5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (200 mg). Rendimiento del 62 % (ESI 690,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,29 mmol) se trató con UOH-H<2>O (42 mg, 1 mmol) en MeOH (3 ml) y H2O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros AQ-P1 (54 mg) y AQ-1-P2 (53 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AQ-P1 ESI 662,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,86 (s, 1H), 6,94-6,74 (m, 5H), 5,72-5,55 (m, 2H), 4,05 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,33-3,25 (m, 2H), 2,86 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,77-2,64 (m, 2H), 2,55-2,38 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06-1,94 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,53-1,34 (m, 1H), 1,01-0,86 (m,<6>H).
AQ-P2 ESI 662,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,78 (s, 1H), 6,98-6,89 (m, 3H), 6,85 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,80-5,70 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 4H), 3,52-3,36 (m, 2H), 2,97-2,43 (m,<6>H), 2,33 (s, 3H), 2,06 1,93 (m, 7H), 1,77-1,63 (m, 1H), 1,49-1,29 (m, 1H), 0,96-0,84 (m,<6>H).
3- 39. Preparación de ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4- metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos AR-P1 y AR-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (112 mg, 0,34 mmol), (S)-3-am¡no-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (100 mg, 0,29 mmol), TCFH (120 mg, 0,43 mmol) y NMI (71 mg, 0,87 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. El d¡solvente se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo en forma de un ace¡te de color amar¡llo (150 mg). Rend¡m¡ento del 79,7 % (ESI 654,3 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
(3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡l et¡lo (150 mg, 0,23 mmol) se trató con LOH-H<2>O (100 mg, 2,3 mmol) en THF (3 ml) y H<2>O (3 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros AR-P1 (43 mg) y AR-P2 (36 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
AR-P1 ESI 626,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,49 (s, 1H), 6,92-6,68 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 5,74-5,52 (m, 2H), 5,30-5,12 (m, 1H), 4,15-3,90 (m, 2H), 3,75-3,57 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,85-2,62 (m, 3H), 2,32-2,27 (m, 4H), 2,22 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96-1,92 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,45-1,35 (m, 1H), 0,96-0,91 (m,<6>H).
AR-P2 ESI 626,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,33 (s, 1H), 6,87-6,81 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 5,62-5,43 (m, 2H), 5,34-5,08 (m, 1H), 4,37-4,12 (m, 2H), 4,00-3,76 (m, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 1H), 2,62-2,36 (m, 3H), 2,20 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,89 (s,<6>H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,32-1,21 (m, 1H), 0,82-0,72 (m,<6>H).
3-40. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos AS-P1 y AS-P2)
Paso 13-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-((R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (120 mg, 0,36 mmol), 3-am¡no-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (123 mg, 0,36 mmol), TCFH (114 mg, 0,41 mmol) y NMI (84 mg, 1,02 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante columna sobre gel de síl¡ce (DCM:MeOH 4:1) para proporc¡onar el 3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un sól¡do de color blanco (120 mg). Rend¡m¡ento del 51 % (ESI 668,2 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
El 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo (120 mg, 0,18 mmol) se trató con LiOH-H2O (32 mg, 0,75 mmol) en THF (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros AS-P1 (28,0 mg) y AS-P2 (43,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AS-P1 ESI 640,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,56 (s, 1H), 6,84-6,79 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 5,65-5,60 (m, 1H), 5,55-5,50 (m, 1H), 5,35-5,52 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,32-2,66 (m, 9H), 2,39-2,11 (m,<8>H), 1,98-1,92 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 1,46-1,39 (m, 1H), 0,96-0,91 (m,<6>H).
AS-P2 ESI 640,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,57 (s, 1H), 6,90-6,82 (m, 4H), 6,42 (s, 1H), 5,64-5,58 (m, 2H), 5,40-5,24 (m, 1H), 3,51-3,37 (m, 3H), 3,32-3,10 (m, 3H), 2,92-2,76 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,40-2,21 (m,<8>H), 2,05-1,88 (m, 7H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 1H), 0,96-0,87 (m,<6>H).
3-41. Preparación de ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos AT-P1 y AT-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (120 mg, 0,35 mmol), (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (140 mg, 0,42 mmol), TCFH (117 mg, 0,42 mmol) y NMI<( 86>mg, 1,05 mmol) en Ch3CN (5 ml) se agitó a 40 °C durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<310>mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (150 mg). Rendimiento del 63,8 % (ESI 672,3 (M+H)+).
Paso 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
(3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-tiimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (150 mg, 0,22 mmol) se trató con UOH-H<2>O (94 mg, 2,2 mmol) en MeOH (5 ml) y H<2>O (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros AT-P1 (28 mg) y AT-P2 (37 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AT-P1 ESI 644,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,50 (s, 1H), 7,37 (d,J= 10,1 Hz, 1H), 6,92-6,77 (m, 4H), 5,74-5,62 (m, 1H), 5,57-5,46 (m, 1H), 5,27 (d,J= 53,4 Hz, 1H), 3,29-2,96 (m,<6>H), 2,84-2,56 (m, 4H), 2,40-2,10 (m, 5H), 2,07-1,90 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,49-1,38 (m, 1H), 1,03-0,89 (m,<6>H).
AT-P2 ESI 644,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,49 (s, 1H), 7,41 (d,J= 10,3 Hz, 1H), 6,97-6,76 (m, 4H), 5,67 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 5,62-5,52 (m, 1H), 5,33 (d,J= 55,0 Hz, 1H), 3,69-3,34 (m,<6>H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,65 2,43 (m, 2H), 2,30 (d,J= 17,3 Hz, 5H), 2,10-1,89 (m, 7H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,48-1,34 (m, 1H), 0,95-0,86 (m,<6>H).
3-42. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos AU-P1 y AU-P2) Paso 1: (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (150 mg, 0,44 mmol), (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenilo]-3-il)propanoato de etilo (144 mg, 0,44 mmol), TCFH (148 mg, 0,53 mmol), NMI (108 mg, 1,32 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 120 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (130 mg). Rendimiento del 45 % (ESI 654,2 (M+H)+). Paso 2: ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (130 mg, 0,20 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (83 mg, 2,0 mmol) en THF (2 ml) y H<2>O (1 ml) a 35 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros AU-P1 (33 mg) y AU-P2 (53 mg) en forma de sólidos de color blanco. AU-P1 ESI 626,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,51 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 3H),<6>,<8 8> 6,81 (m, 2H), 5,73-5,68 (m, 1H), 5,53-5,50 (m, 1H), 5,35-5,19 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,30-3,08 (m, 5H), 2,80 2,65 (m, 4H), 2,37-2,18 (m, 5H), 1,98-1,95 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,47-1,40 (m, 1H), 0,97-0,93 (m,<6>H).
AU-P2 ESI 626,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,50 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 3H), 6,93-6,90 (m, 2H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H), 5,40-5,25 (m, 1H), 3,65-3,37 (m, 5H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,91-2,79 (m, 2H), 2,64-2,48 (m, 2H), 2,39-2,25 (m, 5H), 2,00-1,94 (m, 7H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,43-1,35 (m, 1H), 0,92-0,89 (m,<6>H).
3-43. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos AV-P1 y AV-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (142 mg, 0,43 mmol), ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (120 mg, 0,36 mmol), TCHF (151 mg, 0,54 mmol) y NMI (147,6 mg, 1,8 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO3 10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo<( 1 1 0>mg). Rendimiento del 48 % (ESI 640,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (110 mg, 0,17 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (36 mg, 0,86 mmol) en THF (20 ml) y agua<( 8>ml) a 30 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa B para dar el producto diastereoisómero AV-P1 (40 mg) y AV-P2 (39 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AV-P1 ESI 612,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,76 (s, 0,18H, FA), 7,50-7,27 (m, 2H), 7,23-7,02 (m, 3H), 6,96 6,75 (m, 2H), 5,69 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,50 (t,J= 6,1 Hz, 1H), 5,20 (d,J= 57,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,75-3,53 (m, 2H), 3,21-3,05 (m, 2H), 2,85-2,52 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,05-1,82 (m,<8>H), 1,56-1,32 (m, 1H), 1,06-0,83 (m,<6>H).
AV-P2 ESI 612,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 58,36 (s, 0,27H, FA), 7,51-7,29 (m, 2H), 7,09 (t,J= 7,6 Hz, 3H), 6,94 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 5,80-5,58 (m, 2H), 5,57-5,18 (m, 1H), 4,54-4,21 (m, 2H), 4,16-3,93 (m, 2H), 3,39 (d,J= 5,5 Hz, 2H), 2,83-2,48 (m, 4H), 2,33 (d,J=1,6 Hz, 3H), 2,00 (s, 7H), 1,88-1,66 (m, 1H), 1,54-1,26 (m, 1H), 1,23-0,69 (m,<6>H).
3-44. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos AW-P1 y AW-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (130,0 mg, 0,44 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (145,0 mg, 0,44 mmol), TCHF (131 mg, 0,47 mmol) y NMI (96,0 mg, 1,17 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO3 10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (130 mg). Rendimiento del 48,6 % (ESI 606,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (130,0 mg, 0,21 mmol) se trató con LiOH-H2O (46,0 mg, 1,0 mmol) en THF<( 6>ml) y agua (3 ml) a 30 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros AW-P1 (30,3 mg) y AW-P2 (46,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AW-P1 ESI 578,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,46 (s, 1H), 7,43 (s, 1H),7,17-7,07 (m, 3H),<6>,<8 8>-<6 , 8 6>(m, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 5,57-5,54 (m, 1H), 5,36 (t,J= 5,0 Hz, 1H), 3,38-3,5 (m, 1H), 3,19-3,06 (m, 1H), 2,83 2,77 (m, 2H), 2,67 (s,<6>H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,30 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,98-1,93 (m,<8>H), 1,48-1,39 (m, 1H), 0,95-0,89 (m,<6>H).
AW-P2 ESI 578,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,51 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17-7,02 (m, 3H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,81-6,79 (m, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 5,55-5,51 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,97-2,72 (m,<8>H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,31 (d,J=1,8 Hz, 3H), 2,06-1,80 (m, 11H), 1,46-1,39 (m, 1H), 0,94-0,88 (m,<6>H).
3-45. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos AX-P1 y AX-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (109 mg, 0,36 mmol), 3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (120 mg, 0,36 mmol), TCFH (114 mg, 0,41 mmol) y NMI (84 mg, 1,02 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH 4:1) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un sólido de color blanco (130 mg). Rendimiento del 59 % (ESI 610,2 (M+H)+).
Paso<2>: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (130 mg, 0,21 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (32 mg, 0,75 mmol) en THF (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros AX-P1 (32,0 mg) y AX-P2 (35,0 mg) en forma de sólidos de color blanco. AX-P1 ESI 582,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) ó 7,48 (s, 1H), 7,40 (d,J=10,2 Hz, 1H), 7,15-7,08 (m, 3H),<6 , 86>(d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 6,78 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 5,67 (t,J=8,1 Hz, 1H), 5,43 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 3,18-3,13 (m, 1H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,68-2,53 (m,<8>H), 2,29 (s, 3H), 2,00-1,94 (m, 5H), 1,92 (s, 3H), 1,45-1,39 (m, 1H), 0,96-0,90 (m,<6>H). AX-P2 ESI 582,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) ó 7,50 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 3H), 6,91 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 5,66-5,58 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 7H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,32 (d,J= 1,8 Hz, 3H), 2,04-1,97 (m, 7H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 1H), 0,92-0,89 (m,<6>H).
3-46. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos AZ-P1 y AZ-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico<( 100>mg, 0,34 mmol), (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (112 mg, 0,34 mmol), TCFH (115 mg, 0,41 mmol), NMI (84 mg, 1,02 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH 4:1) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (90 mg). Rendimiento del 44 % (ESI 606,2 (M+H)+).
Paso<2>: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (90 mg, 0,15 mmol) se trató con LÍOH-H<2>O (32 mg, 0,75 mmol) en THF (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros AZ-P1 (30,0 mg) y AZ-P2 (26,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
AZ-P1 ESI 578,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,57 (s, 1H), 7,18-7,03 (m, 3H), 6,86-6,81 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,59-5,55 (m, 1H), 5,49-5,46 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,13-3,108 (m, 1H), 2,87 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,75 (s,<6>H), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,29 (d,J=1,5 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,99-1,94 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,46-1,37 (m, 1H), 0,94-0,89 (m,<6>H).
AZ-P2 ESI 578,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,55 (s, 1H), 7,15-7,07 (m, 3H), 6,90 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,65-5,56 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,84 (s,<6>H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,32 (d,J=1,5 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 7H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 1H), 0,90-0,88 (m,<6>H).
3-47. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos BA-P<1>y BA-P<2>)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (95,0 mg, 0,29 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (100,0 mg, 0,29 mmol), TCHF (97,0 mg, 0,35 mmol) y NMI (71,0 mg, 0,87 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO3 10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (100,0 mg). Rendimiento del 52,3 % (ESI 660,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (100,0 mg, 0,15 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (32,0 mg, 0,75 mmol) en THF (3 ml) y agua (1 ml) a 30 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros BA-P1 (16,4 mg) y BA-P2 (12,5 mg) en forma de sólidos de color blanco.
BA-P1 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,77 (s, 1H), 7,03-6,86 (m, 3H), 6,79-6,70 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,56 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,48-5,38 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,62-2,59 (m,<8>H), 2,17 (s, 3H), 1,87 (d,J= 11,3 Hz, 5H), 1,71 (s, 3H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,85-0,81 (m,<6>H).
BA-P2 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,71 (s, 1H), 7,03-6,95 (m, 3H), 6,82-6,77 (m, 3H), 5,60 5,57 (m, 1H), 5,49 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,88 (t,J=<6 , 6>Hz, 2H), 2,70 (s,<6>H), 2,54-2,50 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,90-1,85 (m, 7H), 1,62-1,52 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 1H), 0,79-0,77 (m,<6>H).
3-48. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos HD-P1 y HD-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (100 mg, 0,28 mmol), 3-amino-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (120 mg, 0,29 mmol), NMI (71 mg, 0,87 mmol) y TCFH (98 mg, 0,35 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH3CN, 0~100 %) para proporcionar el 3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (110 mg). Rendimiento del 52 % (ESI 776,3 [<m>+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-et¡lo (110 mg, 0,14 mmol) se trató con LOH-H<2>O (24 mg, 0,56 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros HD-P1 (27 mg) y HD-P2 (28 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HD-P1 ESI 748,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,77 (s, 1H), 7,53-7,43 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90-6,73 (m, 2H), 5,81-5,71 (m, 2H), 4,05 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,14 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,84-2,53 (m, 3H), 2,51-2,30 (m, 5H), 2,18-1,90 (m, 5H), 1,90-1,66 (m, 2H), 1,46-1,23 (m, 1H), 1,06-0,86 (m,<6>H).
HD-P2 ESI 748,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,52 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 6,75 (m, 2H), 5,89-5,73 (m, 1H), 5,69-5,62 (m, 1H), 4,17-3,93 (m, 4H), 3,21-3,00 (m, 2H), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,75 2,56 (m, 3H), 2,51-2,30 (m, 5H), 2,10 (d,J= 11,8 Hz, 3H), 1,98-1,55 (m, 4H), 1,42-1,22 (m, 1H), 0,92-0,80 (m,<6>H).
3-49. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos HE-P1 y HE-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-am¡no-3-(2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo (116 mg, 0,29 mmol), ácido 2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (100 mg, 0,27 mmol), TCFH (151 mg, 0,54 mmol) y NMI (110 mg, 1,35 mmol) en CH<3>CN (2 ml) se agitó a 25 °C durante 2 h. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~90%) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡lo)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (120 mg). Rendimiento del 58,6 % (ESI 758,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
(3S)-3-(2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo (120 mg, 0,16 mmol) se trató con LOH-H<2>O (13 mg, 0,32 mmol) en EtOH (2 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (40-65 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros HE-P1 (40 mg) y HE-P2 (42 mg) en forma de sólidos de color amarillo.
HE-P1 ESI 730,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,75 (s, 1H), 7,37 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,78-5,70 (m, 2H), 3,88 (s, 4H), 3,05-2,91 (m, 3H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,41-2,32 (m, 2H), 2,09-1,91 (m,<6>H), 1,90 (s, 3H), 1,77-1,69 (m, 1H), 1,36-1,30 (m, 1H), 0,99-0,85 (m,<6>H).
HE-P2 ESI 730,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,44 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,15 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,85-5,79 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 4H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,71-2,59 (m, 3H), 2,48-2,39 (m, 2H), 2,02 (d,J= 5,7 Hz,<6>H), 1,95-1,78 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,34-1,27 (m, 1H), 0,90-0,82 (m,<6>H).
3-50. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡et¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',6'-tr¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos HF-P1 y HF-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dietilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (125 mg, 0,3 mmol), ácido 2-(5-(2-(dietilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico<( 1 20>mg, 0,32 mmol), TCFH (150 mg, 0,54 mmol) y NMI (110 mg, 1,35 mmol) en CH<3>CN (2,5 ml) se agitó a 50 °C durante 30 minutos. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó. La reacción se concentró y purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~90 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dietilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometilo)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (140 mg). Rendimiento del 60,3 % (ESI 774,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dietilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(dietilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (140 mg, 0,18 mmol) se trató con LOH-H<2>O (23 mg, 0,54 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (35-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros HF-P1 (46 mg) y HF-P2 (50 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HF-P1 ESI 746,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,89 (s, 1H), 7,33 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 4,0 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,79-5,67 (m, 2H), 3,25-3,11 (m,<6>H), 3,04-2,88 (m, 3H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,06 1,91 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,28 (t,J= 7,3 Hz,<6>H), 0,94 (t,J= 6,5 Hz,<6>H).
HF-P2 ESI 746,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,88 (s, 1H), 7,39 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H),<6 , 8 8>(s, 1H), 5,82-5,64 (m, 2H), 3,29-3,15 (m,<6>H), 2,96 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,70 (d,J= 15,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,98 (d,J= 4,2 Hz,<6>H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,36-1,23 (m, 7H), 0,93-0,82 (m,<6>H).
3-51. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciclopropoxi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos HG-P1 y HG-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciclopropoxi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(3'-ciclopropoxi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (150 mg, 0,33 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (119 mg, 0,33 mmol), T<c>F<h>(174 mg, 0,62 mmol) y NMI (82 mg, 1,0 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 97: 3) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-cidopropoxi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (130 mg). Rendimiento del 53 % (ESI 800,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciclopropoxi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciclopropoxi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (120 mg, 0,16 mmol) se trató con UOH-H<2>O (35 mg, 0,9 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros HG-P1 (30,1 mg) y HG-P2 (42,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HG-P1 ESI 772,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,35 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d,J=8,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,71-5,68 (m, 2H), 4,04 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,82-3,73 (m, 1H), 3,29-3,18 (m, 2H), 2,92 (dd,J=15,0, 8,7 Hz, 1H), 2,84 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,04-1,85 (m, 5H), 1,81-1,69 (m, 3H), 1,38 (dd,J= 13,7, 7,2 Hz, 1H), 0,93 (t,J= 6,2 Hz,<6>H), 0,78 (dd,J=11,2, 5,2 Hz, 2H), 0,70 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H).
HG-P2 ESI 772,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,73 (s, 1H), 7,41 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 5,90 (dd,J= 10,8, 4,2 Hz, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,48-3,33 (m, 2H), 3,01-2,76 (m, 3H), 2,60 (dd, J = 15,5, 4,1 Hz, 1H), 2,53 2,35 (m, 2H), 2,02-1,85 (m, 4H), 1,81 (d,J= 3,2 Hz, 3H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 1H), 1,02-0,81 (m,<6>H), 0,81-0,75 (m, 2H), 0,70 (d,J= 3,1 Hz, 2H).
3-52. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos HH-P1 y HH-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-3-(5-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (120 mg, 0,3 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (108 mg, 0,3 mmol), TCFH (126 mg, 0,45 mmol) y NMI (123 mg, 1,5 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 20~95 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenilo]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro (140 mg). Rendimiento del 62 % (ESI 734,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fiuoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5-c¡cloprop¡l-2,3',4-tr¡fiuoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de et¡lo (140 mg, 0,19 mmol) se trató con LOH-H<2>O (24 mg, 0,57 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4 5 con HCl 2 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (20-85 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros HH-P1 (35 mg) y HH-P2 (58 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HH-P1 ESI 706,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,80 (s, 1H), 7,12-7,03 (m, 1H), 7,00-6,91 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,62 (t,J=8,0 Hz, 1H), 5,80-5,58 (m, 2H), 4,00 (t,J= 7,7 Hz, 4H), 3,30-3,19 (m, 2H), 2,97-2,78 (m, 3H), 2,71 2,62 (m, 1H), 2,49-2,34 (m, 2H), 2,13-1,76 (m, 9H), 1,46-1,33 (m, 1H), 1,00-0,86 (m,<8>H), 0,66 (d,J= 4,8 Hz, 2H).
HH-P2 ESI 706,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,70 (s, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 7,02-6,87 (m, 2H), 6,67 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,98-5,86 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,45-3,33 (m, 2H), 2,99-2,71 (m, 3H), 2,60-2,36 (m, 3H), 2,17-2,03 (m, 1H), 2,00-1,86 (m, 7H), 1,80-1,67 (m, 1H), 1,41-1,29 (m, 1H), 1,06-0,94 (m, 2H), 0,93-0,82 (m,<6>H), 0,72-0,62 (m, 2H).
3-53. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5-c¡cloprop¡l-2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos HI-P1 y HI-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5-c¡cloprop¡l-2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (150 mg, 0,42 mmol), (S)-3-am¡no-3-(5-c¡cloprop¡l-2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo (162 mg, 0,42 mmol), NMI (0,14 ml) y TCFH (141 mg, 0,504 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-90 % de CH<3>CN) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5-c¡cloprop¡l-2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (160 mg). Rendimiento del 52 % (ESI 734,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5-c¡cloprop¡l-2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-cidopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (160 mg, 0,22 mmol) se trató con LÍOH-H<2>O (46 mg, 1,1 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (0,4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4 5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-70 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros HI-P1 (44,0 mg) y HI-P2 (36,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HI-P1 ESI 706,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 6,91-6,79 (m, 3H), 6,61 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 5,82-5,71 (m, 1H), 5,67 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 4,01 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,94-2,79 (m, 3H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,49-2,34 (m, 2H), 2,11-1,87 (m, 9H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,04-0,85 (m,<8>H), 0,70-0,60 (m, 2H).
HI-P2 ESI 706,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,69 (s, 1H), 6,93 (s, 1H),<6 , 8 6>(d,J= 9,6 Hz, 2H),<6 , 6 6>(t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,98-5,85 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,44-3,34 (m, 2H), 2,97-2,72 (m, 3H), 2,58-2,36 (m, 3H), 2,14-2,04 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 7H), 1,80-1,66 (m, 1H), 1,46-1,26 (m, 1H), 1,07-0,96 (m, 2H), 0,94-0,81 (m,<6>H), 0,72-0,63 (m, 2H).
3-54. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetN-5-(trifluorometN)-[1,1'-bifenN]-3-N)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos HJ-P1 y HJ-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (150 mg, 0,41 mmol), (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (176 mg, 0,41 mmol), NMI (0,15 ml) y TCFH (141 mg, 0,507 mmol) en CH<3>CN<( 5>ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-90 % de CH<3>CN) para proporcionar (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-ii)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo<( 1 6 0>mg). Rendimiento del 52 % (ESI 776,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetN-5-(trifluorometN)-[1,1'-bifenN]-3-N)-3-(2-(5-(3-(dimetNamino)propN)-2-oxo-4-(trifluorometN)piridin-1(2H)-N)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetN-5-(trifluorometN)-[1,1'-bifenil]-3-N)-3-(2-(5-(3-(dimetNamino)propN)-2-oxo-4-(trifluorometN)piridin-1(2H)-N)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (160 mg, 0,21 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (46 mg, 1,1 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (0,4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-70 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros HJ-P1 (36,0 mg) y HJ-P2 (41,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HJ-P1 ESI 748,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,76 (s, 1H), 7,34 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 1H), 6,89 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,82-5,67 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,08 (t,J= 8,1 Hz, 2H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,80 (s,<6>H), 2,75-2,58 (m, 3H), 2,10-1,69 (m, 10H), 1,35 (s, 1H), 0,93 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
HJ-P2 ESI 748,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,39 (t,J=7,6 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,96 2,84 (m, 1H), 2,79 (s,<6>H), 2,70-2,58 (m, 3H), 2,11-1,83 (m, 9H), 1,72-1,57 (m, 1H), 1,42-1,17 (m, 1H), 0,97-0,70 (m,<6>H).
3-55. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(3'-cidopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos HK-P1 y HK-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(3'-c¡dopropil-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-S-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (3S)-3-am¡no-3-(3'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (210,0 mg, 0,48 mmol), ác¡do 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (136,9 mg, 0,38 mmol), TCFH (134,7 mg, 0,48 mmol) y NMI (118,2 mg, 1,44 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(3'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro (100,0 mg). Rend¡m¡ento del 34 % (ESI 784,3 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(3'-c¡doprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
(3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(3'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (100,0 mg, 0,13 mmol) se trató con L¡OH-H<2>O (16,4 mg, 0,39 mmol) en EtOH<( 2>ml) y agua (0,5 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-80 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros HK-P1 (5,6 mg) y HK-P2 (48,8 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
HK-P1 ESI 756,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (d,J= 3,7 Hz, 1H), 7,36 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,07 6,97 (m, 2H),<6 , 8 6>(d,J= 3,2 Hz, 1H), 5,78-5,65 (m, 2H), 4,04 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,84 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,51-2,35 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 4H), 1,97-1,82 (m, 5H), 1,44-1,31 (m, 1H), 0,96-0,89 (m,<8>H), 0,65-0,54 (m, 2H).
HK-P2 ESI 756,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,73 (s, 1H), 7,43 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,91 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 5,67-5,61 (m, 1H), 4,12 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,344-3,32 (m, 2H), 2,97-2,74 (m, 3H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,51-2,39 (m, 2H), 2,10 (d,J= 2,5 Hz, 3H), 1,99-1,86 (m, 5H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,40-1,28 (m, 1H), 0,96-0,83 (m,<8>H), 0,65-0,57 (m, 2H).
3-56. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(5-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',4',6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos HL-P1 y HL-P2)
Paso 1: 3-(5-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',4',6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de 3-amino-3-(5-cidopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (120 mg, 0,31 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (108 mg, 0,31 mmol), TCFH (174 mg, 0,62 mmol) y NMI (82 mg, 1,0 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 97: 3) para proporcionar el 3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (130 mg). Rendimiento del 59 % (ESI 718,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
El 3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo (130 mg, 0,18 mmol) se trató con LOH-H<2>O (38 mg, 0,9 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros HL-P1 (50,2 mg) y HL-P2 (41,8 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HL-P1 ESI 690,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,87 (s, 1H),<6 , 8 8>(t,J=18,3 Hz, 3H), 6,56 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 5,71 (dd,J= 15,9, 7,0 Hz, 2H), 3,08 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 3,00-2,81 (m, 3H), 2,84-2,55-2,50 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,96 (dd,J=14,8, 7,0 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,40-1,38 (m, 1H), 0,93 t,J= 6,5 Hz,<8>H), 0,63 (d,J= 5,1 Hz, 2H).
HL-P2 ESI 690,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,87 (s, 1H),<6 , 8 8>(t,J=18,3 Hz, 3H), 6,56 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 5,71 (dd,J= 15,9, 7,0 Hz, 2H), 3,08 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 3,00-2,81 (m, 3H), 2,84-2,55-2,50 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,96 (dd,J= 14,8, 7,0 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,40-1,37 (m, 1H), 0,93 (t,J= 6,5 Hz,<8>H), 0,63 (d,J= 5,1 Hz, 2H).
3-57. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos HM-P1 y HM-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(5-cidopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (120 mg, 0,31 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (112 mg, 0,31 mmol), TC<f>H (174 mg, 0,62 mmol) y NMI (82 mg, 1,0 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 97: 3) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (120 mg).
Rendimiento del 53 % (ESI 730,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico
3-(2-(5-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciclopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato (3S)-etilo (120 mg, 0,16 mmol) se trató con LOH-H<2>O (35 mg, 0,9 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros HM-P1 (30,2 mg) y HM-P2 (31,8 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HM-P1 ESI 702,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,80 (s, 1H), 6,97-6,79 (m, 3H), 6,58 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,84-5,61 (m, 2H), 4,00 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,30-3,21 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 3H), 2,67 (dd,J= 14,8, 4,8 Hz, 1H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,28 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 2,13-1,96 (m, 3H), 1,90 (d,J= 21,3 Hz,<6>H), 1,46-1,31 (m, 1H), 0,94-0,90(m,<8>H), 0,64-0,62 (m, 2H).
HM-P2 ESI 702,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,70 (s, 1H), 7,00-6,86 (m, 3H), 6,63 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,93 (dd,J= 11,4, 3,5 Hz, 1H), 5,62 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,50-3,33-3,30(m, 2H), 2,97-2,76 (m, 3H), 2,47-2,45 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08-2,05 (m, 1H), 2,00-1,89 (m, 7H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,37-1,35(m, 1H), 1,04-0,95 (m, 2H), 0,88 (dd,J= 11,4,<6 , 6>Hz,<6>H), 0,67-0,65 (m, 2H).
3-58. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos HN-P<1>y HN-P<2>)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (120,0 mg, 0,33 mmol), (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (138,3 mg, 0,33 mmol), TCFH (184,8 mg, 0,66 mmol) y NMI (108,2 mg, 1,32 mmol) en CH<3>CN (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 4: 1) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color marrón (125,0 mg). Rendimiento del 50 % (ESI 758,7 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difiuoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (122 mg, 0,16 mmol) se trató con UOH-H<2>O (26,9 mg, 0,64 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros HN-P1 (36,1 mg) y HN-P2 (37,6 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HN-P1 ESI 730,7 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 59,29 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,04 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 5,58-5,50 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,18 3,03 (m, 5H), 2,98-2,79 (m, 3H), 2,39-2,30 (m, 2H), 2,23 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H), 1,99-1,63 (m, 10H), 1,28 (d,J= 35,1 Hz, 1H), 0,90-0,70 (m,<6>H).
HN-P2 ESI 730,7 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,42 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,98-5,84 (m, 1H), 5,63 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,43 3,34 (m, 2H), 2,92-2,77 (m, 3H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,53-2,42 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 7H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 1H), 0,92-0,76 (m,<6>H).
3-59. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos HO-P1 y HO-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (100 mg, 0,24 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico<( 8 6>mg, 0,24 mmol), NMI (59 mg, 0,72 mmol) y TCFH (101 mg, 0,36 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 12:1) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (116 mg). Rendimiento del 63,8 % (ESI 762,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (116 mg, 0,15 mmol) se trató con UOH-H<2>O (18,9 mg, 0,45 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4 5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros HO-P1 (34 mg) y HO-P2 (26 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HO-P1 ESI 734,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,80 (s, 1H), 7,43 (t,J=7,5 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 7,02 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,76-5,65 (m, 2H), 4,05 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,29-3,18 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,84 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 1,99-1,89 (m,<8>H), 1,39-1,33 (m, 1H), 0,96-0,91 (m,<6>H).
HO-P2 ESI 734,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,74 (s, 1H), 7,49 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,05 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,92-5,86 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,39-3,31 (m, 2H), 2,93-2,75 (m, 3H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,96-1,86 (m, 4H), 1,76-1,71 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 1H), 0,91-0,86 (m,<6>H).
3-60. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-cloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos HP-P1 y HP-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-cloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenilo]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4'-cloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (120,0 mg, 0,28 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (100,9 mg, 0,28 mmol), TCFH (95,4 mg, 0,34 mmol) y NMI (115,0 mg, 1,40 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~ 100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-cloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometilo)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro (80,0 mg). Rendimiento del 37 % (ESI 778,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-cloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-cloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (80,0 mg, 0,10 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (12,6 mg, 0,30 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros HP-P1 (12,5 mg) y HP-P2 (24,5 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HP-P1 ESI 750,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,43 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,80-5,62 (m, 2H), 4,06 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,98-2,65 (m, 4H), 2,55 2,36 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 5H), 1,93 (s, 3H), 1,48-1,30 (m, 1H), 0,93 (t,J= 6,5 Hz,<6>H).
HP-P2 ESI 750,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,72 (s, 1H), 7,49 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,92-5,86 (m, 1H), 5,63 (t,J=7,7 Hz, 1H), 4,12 (t,J=8,1 Hz, 4H), 3,47-3,32(m, 2H), 2,99-2,72 (m, 3H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,02 (d,J=1,8 Hz,<6>H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,40-1,28 (m, 1H), 0,91-0,85 (m,<6>H).
3-61. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos HQ-P1 y HQ-P2) Paso 1: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico<( 86>mg,
0,23 mmol), clorhidrato de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de
etilo (92,0 mg, 0,23 mmol), TCFH (78,0 mg, 0,28 mmol) y NMI (38,0 mg, 0,46 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante
H<p>L<c>de fase inversa en una columna C18/40g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar
(3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo
(90,0 mg). Rendimiento del 53,4 % (ESI 732,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (90,0 mg, 0,12 mmol) se trató con LOH-H<2>O (29,0 mg,<0 , 68>mmol) en
EtOH (3 ml) y agua (1 ml) a 30 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2
N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros HQ-P1 (15,1 mg) y HQ-P2 (35,4 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HQ-P1 ESI 704,2 (M+H)+ RMN de<1>H (400 MHz, 7,86 (s, 1H), 7,37 (t,J= 7,5 1H), 7,20 (t,J= 7, 1H), 7,15-7,03 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,76-5,60 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 3H), 2,78-2,72 (m, 2,09-1,92 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,49-1,31 (m, 1H), 0,99-0,89 (m,<6>H).
HQ-P2 ESI 704,2 (M+H)+ RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,83 (s, 1H), 7,44 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,26-7,17 (t,J=
16,0 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,84-5,80 (m, 1H), 5,66 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,26-3,18 (m, 2,97 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,90-2,75 (m, 7H), 2,68-2,65 (m, 1H), 2,02 (d,J= 3,1 Hz,<6>H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,77-1,72
(m, 1H), 1,34-1,29 (m, 1H), 0,90-0,85 (m,<6>H).
3-62. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos h R-p 1 y HR-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (90 mg, 0,21 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (81 mg, 0,21 mmol), NMI (0,2 ml) y TCFH (88 mg, 0,32 mmol) en CH<3>CN<( 3>ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH3CN, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometilH1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (80 mg). Rendimiento del 50 % (ESI 776,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (80 mg, 0,1 mmol) se trató con UOH-H<2>O (13 mg, 0,3 mmol) en MeOH (2,0 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (50-80 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros HR-P1 (22,0 mg) y HR-P2 (25,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HR-P1 ESI 748,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,79 (s, 1H), 7,40 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 5,78-5,60 (m, 2H), 4,04 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,29-3,20 (m, 2H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,77 2,68 (m, 1H), 2,51-2,37 (m, 2H), 2,25 (d,J=1,6 Hz, 3H), 2,09-1,75 (m, 8H), 1,37 (s, 1H), 0,93 (t,J= 6,4 Hz, 6H).
HR-P2 ESI 748,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,72 (s, 1H), 7,46 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,87-5,82 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 7,8 Hz, 4H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,95-2,74 (m, 3H),), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,50-2,36 (m, 2H), 2,27 (d,J= 1,5 Hz, 3H), 2,02-1,83 (m, 7H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,40 1,26 (m, 1H), 0,93-0,84 (m, 6H).
3-63. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos HS-P1 y HS-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (100 mg, 0,24 mmol), ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (86 mg, 0,24 mmol), NMI (59 mg, 0,72 mmol) y t Cf H (101 mg, 0,36 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 15:1) para proporcionar el 3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (110 mg). Rendimiento del 60,4 % (ESI 764,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifiuorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifiuoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo<( 110>mg, 0,14 mmol) se trató con LiOH-H2O (18,1 mg, 0,43 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros HS-P1 (29 mg) y HS-P2 (30 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HS-P1 ESI 736,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 59,23 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (t,J= 6,9 Hz, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,64-5,53 (m, 1H), 5,45-5,41 (m, 1H), 2,98-2,81 (m, 3H), 2,47-2,35 (m, 2H), 2,31-2,26 (m, 2H), 2,16 (s,<6>H), 1,93-1,73 (m,<8>H), 1,61-1,55 (m, 2H), 1,32-1,29 (m, 1H), 0,92-0,83 (m,<6>H).
HS-P2 ESI 736,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,80 (s, 1H), 7,46 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,04 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,85-5,69 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,11-2,96 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,79 (s,<6>H), 2,70-2,60 (m, 3H), 2,05-1,84 (m, 9H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,36-1,26 (m, 1H), 0,89-0,82 (m,<6>H).
3- 64. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (HT-P1 y HT-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4- (trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (160 mg, 0,39 mmol), ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (153 mg, 0,42 mmol), TCFH (218 mg, 0,78 mmol) y NMI (160 mg, 1,95 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>OH, 0~85 %) para proporcionar (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (120 mg). Rendimiento del 43,9 % (ESI 760,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
el ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico<( 1 2 0>mg, 0,17 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (22 mg, 0,52 mmol) en EtOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-65 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros HT-P1 (20 mg) y HT-P2 (23 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HT-P1 ESI 732,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 59,22(d,J = 6,3 Hz,1H), 7,73 (s, 1H), 7,49 (t,J = 7,4 Hz,1H), 7,14 (m,J = 7,7Hz, 1H), 7,04 (t,J =8,0 Hz, 1H), 6,72 (d,J = 5,5 Hz,1H), 5,68-5,54 (m, 1H), 5,46 (d,J = 6.1Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,97 (m,J= 16,3, 8,5 Hz, 1H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 5H), 2,16 (s,<6>H), 1,84 (m,J= 18,7, 9,9 Hz, 5H), 1,73 (d,J= 29,3 Hz, 3H), 1,63-1,49 (m, 2H), 1,27 (m,J= 13,6,<6 , 8>Hz, 1H), 0,85 (m,J= 10,1,<6 , 6>Hz,<6>H).
HT-P2 ESI 732,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,81 (s, 1H), 7,40 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,84 (m,J= 9,8, 4,5 Hz, 1H), 5,64 (t,J = 7,6 Hz, 1H), 3,15-2,97 (m, 2H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,80 (s,<6>H), 2,72-2,57 (m, 3H), 2,30 (d,J= 2,3 Hz, 3H), 2,09-1,85 (m, 9H), 1,66 (m,J= 14,1, 7.2 Hz, 1H), 1,33 (m,J= 13,1,6,6 Hz, 1H), 0,95-0,71 (m,<6>H).
3-65. Preparación de ácido (3S)-3-(4'-cidopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos HU-P1 y HU-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (S)-3-am¡no-3-(4'-ddoprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡lH1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (140,0 mg, 0,32 mmol), ác¡do 2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (116,0 mg, 0,32 mmol), TCFH (106,6 mg, 0,38 mmol) y NMI (131,4 mg, 1,60 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar (3S)-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2-H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro (150,0 mg). Rend¡m¡ento del 60 % (ESI 786,3 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpent¡nam¡do)propano¡co
(3S)-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo (150,0 mg, 0,19 mmol) se trató con LOH-H<2>O (23,9 mg, 0,57 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-80 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros HU-P1 (54,5 mg) y HU-P2 (50,5 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
HU-P1 ESI 758,3 (M+H)+ RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,76 (s, 1H), 7,34 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,87-6,76 (m, 3H), 5,81-5,67 (m, 2H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,79 (s,<6>H), 2,76-2,57 (m, 3H), 2,11-1,79 (m, 11H), 1,41 1,27 (m, 1H), 0,99-0,89 (m,<8>H), 0,71-0,65 (m, 2H).
HU-P2 ESI 758,3 (M+H)+ RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,79 (s, 1H), 7,39 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 3H), 5,85 5,79 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,13-2,94 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,79 (s,<6>H), 2,70-2,57 (m, 3H), 2,09 1,81 (m, 10H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,36-1,26 (m, 1H), 0,99-0,92 (m, 2H), 0,89-0,83 (m,<6>H), 0,72-0,65 (m, 2H).
3-66. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos HV-P1 y HV-P2) Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (142 mg, 0,41 mmol), clorhidrato de (3S)-3-amino-3-(2,2',4-trifluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (150,0 mg, 0,41 mmol), TCFH (137,0 mg, 0,48 mmol) y NMI (67,0 mg, 0,81 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (160,0 mg). Rendimiento del 56,1 % (ESI 696,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (160,0 mg, 0,23 mmol) se trató con LOH-H<2>O (50,0 mg, 1,15 mmol) en EtOH (3 ml) y agua (1 ml) a 30 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros HV-P1 (41,3 mg) y HV-P2 (45,5 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HV-P1 ESI 668,2 (M+H)+ RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 7,02-6,89 (m, 2H), 6,83-6,77 (m, 2H), 5,77 5,64 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 3H), 2,74-2,66 (m, 7H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 5H), 1,42-1,39 (m, 1H), 0,95-0,92 (m,<6>H).
HV-P2 ESI 668,2 (M+H)+ RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,82 (s, 1H), 7,03 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 16,0 Hz, 2H), 6,82 (d,J=10,3 Hz, 1H), 5,87-5,82 (m, 1H), 5,67-5,63 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,82 2,79 (m, 7H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (d,J= 6,1 Hz, 3H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 1H), 0,93-0,80 (m,<6>H).
3-67. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos HW-P1 y HW-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoatode etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (100,0 mg, 0,28 mmol), (S)-3-am¡no-3-(2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (117,3 mg, 0,28 mmol), TCFH (156,8 mg, 0,56 mmol) y NMI (91,8 mg, 1,12 mmol) en CH<3>CN ( l0 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante columna sobre gel de síl¡ce (DCM: MeOH 4: 1) para proporc¡onar (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color marrón (150,0 mg). Rend¡m¡ento del 71 % (ESI 764,7 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
(3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (150 mg,<0 , 2 0>mmol) se trató con LOH-H<2>O (33,6 mg, 0,80 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O<(1>ml) a temperatura amb¡ente durante<2>horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros HW-P1 (60,1 mg) y HW-P2 (50,0 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
HW-P1 ESI 736,6 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,76 (s, 1H), 7,39 (t,J= 7,5 Hz, 1H),<6 , 8 8>(d,J= 9,3 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,78-5,67 (m, 2H), 3,14-3,02 (m, 2H), 3,01-2,88 (m, 1H), 2,80 (s,<6>H), 2,75-2,55 (m, 3H), 2,12 1,84 (m, 10H), 1,34 (s, 1H), 0,94 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
HW-P2 ESI 736,6 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,45 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,96-6,80 (m, 3H), 5,86-5,75 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,14-2,97 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,79 (s,<6>H), 2,71-2,50 (m, 3H), 2,07-1,87 (m,<8>H), 1,67-1,52 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 1H), 0,93-0,77 (m,<6>H).
3-68. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos HX-P1 y HX-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de ácido 2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (100 mg, 0,27 mmol), 3-am¡no-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (97 mg, 0,27 mmol), NMI (0,5 ml) y TCFH (378 mg, 1,35 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacdón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-90 % de CH<3>CN) para propordonar el 3-(2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un sól¡do de color blanco (140 mg). Rend¡m¡ento del 73 % (ESI 718,3 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co
El 3-(2-(5-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo (140 mg, 0,20 mmol) se trató con L<0>H-H<2>O (76 mg, 1,80 mmol) en MeOH (5 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4 5 con Hcl 1 N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-70 % de CH<3>CN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros HX-P1 (41,0 mg) y HX-P2 (40,0 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
HX-P1 ESI 690,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,77 (s, 1H), 6,91-6,83 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 5,84-5,66 (m, 2H), 4,05 (t,J= 8,2 Hz, 4H), 3,14 (t,J= 7,5Hz, 2H), 3,04-2,89 (m, 1H), 2,73-2,56 (m, 3H), 2,49-2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,91 (d,J= 21,2 Hz,<6>H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 1H), 0,98-0,87 (m,<6>H).
HX-P2 ESI 690,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,78 (s, 1H), 6,97-6,79 (m, 4H), 5,91-5,81 (m, 1H), 5,56 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 4,16-3,95 (m, 4H), 3,17-2,97 (m, 2H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,70-2,51 (m, 3H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04-1,69 (m, 9H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,41-1,22 (m, 1H), 0,94-0,78 (m,<6>H).
3-69. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos HY-P1 y HY-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-¡l-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (S)-3-am¡no-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (140,0 mg, 0,29 mmol), ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (101,0 mg, 0,29 mmol), TCFH (97,6 mg, 0,35 mmol) y<n>M<i>(71,4 mg, 0,87 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar (3S)-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro (130,0 mg). Rend¡m¡ento del 57 % (ESI 772,3 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
(3S)-3-(4'-cidopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (130,0 mg, 0,17 mmol) se trató con LiOH-H2O (21,4 mg, 0,51 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 2 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros HY-P1 (40 mg) y HY-P2 (50,3 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HY-P1 ESI 744,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,85 (s, 1H), 7,34 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,82 (d,J= 4,5 Hz, 3H), 5,73-5,67 (m, 2H), 3,17-3,01 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 3H), 2,79-2,68 (m, 7H), 2,05-1,91 (m, 5H), 1,91-1,79 (m, 4H), 1,44-1,33 (m, 1H), 0,98-0,91 (m,<8>H), 0,72-0,64 (m, 2H).
HY-P2 ESI 744,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,83 (s, 1H), 7,41 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,85-5,78 (m, 1H), 5,65 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,27-3,12 (m, 2H), 2,96 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,89-2,75 (m, 7H), 2,70-2,62 (m, 1H), 1,97 (d,J= 3,3 Hz,<6>H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,38-1,24 (m, 1H), 1,01-0,92 (m, 2H), 0,91-0,84 (m,<6>H), 0,75-0,63 (m, 2H).
3-70. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos HZ-P1 y HZ-P2)
Paso 1: 3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (208 mg, 0,50 mmol), ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (180 mg, 0,50 mmol), TCFH (280 mg, 1,0 mmol) y NMI (123 mg, 1,5 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (DCM: MeOH 97: 3) para proporcionar el 3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (200 mg). Rendimiento del 53 % (ESI 760,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
El 3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo (200 mg, 0,26 mmol) se trató con UOH-H<2>O (55 mg, 1,3mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros HZ-P1 (7,0 mg) y HZ-P2 (62,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
HZ-P1 ESI 732,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,76 (s, 1H), 7,35 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,79-5,70 (m, 2H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,81 (s,<6>H), 2,72-2,58 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 1,92 (m, 7H), 1,87 (s, 3H), 1,34 (s, 1H), 0,94 (d,J= 6,5 Hz,<6>H).
HZ-P2 ESI 732,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,79 (s, 1H), 7,40 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,82-5,80 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,79 (s,<6>H), 2,63-2,60(m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,08-1,83 (m, 9H), 1,72-1,58 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 1H), 0,86-0,82 (m,<6>H).
3-71. Preparación de ácido (3S)-3-(4'-ciclopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos IA-P1 e IA-P2)
Paso 1: 3-(4'-ciclopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(4'-ciclopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (107 mg, 0,28 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (100 mg, 0,28 mmol), TCFH (157 mg, 0,56 mmol) y NMI (69 mg, 0,84 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 97: 3) para proporcionar el 3-(4'-ciclopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido) propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (100 mg). Rendimiento del 49%(ESI 732,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4'-ciclopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
El 3-(4'-ciclopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo (100 mg, 0,14 mmol) se trató con UOH-H<2>O (27 mg, 0,65 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IA-P1 (37,3 mg) y IA-P2 (38,5 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IA-P1 ESI 704,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,78 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 6,84 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,79 6,75 (m, 3H), 5,78-5,67 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,93-2,90(m, 1H), 2,77 (s,<6>H), 2,69-2,59 (m, 3H), 2,24 (d,J= 18,1 Hz, 3H), 2,08-1,97 (m, 3H), 1,97-1,74 (m,<8>H), 1,34-1,30 (m, 1H), 1,02-0,82 (m,<8>H), 0,72-0,56 (m, 2H).
IA-P2 ESI 704,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,79 (s, 1H), 6,89 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d,J= 16,3 Hz, 3H), 5,84-5,80 (m, 1H), 5,57 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 3,01-3,00 (m, 2H), 2,85-2,83(m, 1H), 2,77 (s,<6>H), 2,68-2,59 (m, 2H), 2,53-2,51 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,05-1,83 (m, 10H), 1,62-1,60 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 1H), 1,03-0,91 (m, 2H), 0,86-0,83 (m,<6>H), 0,71-0,64 (m, 2H).
3-72. Preparación de (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.4]octan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metNpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetN-[1,1'-bifenN]-3-il)propanoico (IB-P1 e IB-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.4]octan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (140 mg, 0,40 mmol), ácido 2-(5-(2-(2-azaespiro[3.4]octan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (182 mg, 0,54 mmol), TCFH (224 mg, 0,80 mmol) y NMI (164 mg, 2,0 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>OH, 0~85 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.4]octan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-[bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (130 mg). Rendimiento del 43,3 % (ESI 744,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.4]octan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.4]octan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (130 mg, 0,17 mmol) se trató con UOH-H<2>O (22 mg, 0,52 mmol) en EtOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-65 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IB-P1 (48 mg) y IB-P2 (65 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IB-P1 ESI 716,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,90 (s, 1H), 7,18 (m,J=24,2, 7,1 Hz, 3H), 6,94 (m,J= 14,9, 6,5 Hz, 2H), 5,87 (m,J= 9,8, 4,8 Hz, 1H), 5,75 (m,J= 9,4,<6 , 8>Hz, 1H), 3,95 (d,J= 9,1 Hz, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,32 (m,J= 7,3 Hz, 1H), 3,03 (m,J= 15,2, 9,9 Hz, 1H), 2,93 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,70 (m,J= 15,3, 4,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,11-1,98 (m,<8>H), 1,92 (d,J= 6,3 Hz, 4H), 1,75-1,56 (m, 4H), 1,51-1,38 (m, 1H), 0,99 (m,J=<6>,<6>, 1,2 Hz,<6>H).
IB-P2 ESI 716,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,71 (s, 1H), 7,22-7,05 (m, 3H), 6,99-6,73 (m, 2H), 5,92 (m,J= 11,5, 3,4 Hz, 1H), 5,62 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 3,43-3,31 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 3H), 2,47 (m,J= 16,1, 3,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,01 (d,J= 5,5 Hz,<6>H), 1,91 (m,J= 26,9, 12,0, 7,3 Hz, 5H), 1,74-1,56 (m, 5H), 1,44-1,26 (m, 1H), 0,89 (m,J= 9 ,1 ,<6 , 6>Hz,<6>H).
3-73. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos IC-P<1>e lC-P<2>)
Paso 1: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (170,0 mg, 0,41 mmol), ácido 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentano¡co (l42,8 mg, 0,49 mmol), TCFH (137,5 mg, 0,76 mmol) y NMI (<6 8 , 8>mg, 1,64 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-3'-(tnfluoromet¡lH1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro (210,0 mg). Rend¡m¡ento del 69 % (ESI 746,3 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(t^fluorometil)pi^din-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-3'-(tnfluoromet¡lH1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluorometil)pi^din-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de et¡lo (210,0 mg, 0,28 mmol) se trató con L¡OH-H<2>O (35,2 mg, 0,84 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-80 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros IC-P1 (53,3 mg) y IC-P2 (78,3 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
IC-P1 ESI 718,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,87 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,90 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,75-5,64 (m, 2H), 3,18-3,01 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 3H), 2.79- 2,64 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 2,10-1,94 (m,<8>H), 1,46-1,33 (m, 1H), 0,96-0,90 (m,<6>H).
IC-P2 ESI 718,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,81 (s, 1H), 7,58 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,96 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,86-5,80 (m, 1H), 5,66-5,60 (m, 1H), 3,28-3,10 (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 2H), 2,86-2,74 (m, 7H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (d,J= 3,9 Hz, 3H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1.80- 1,66 (m, 1H), 1,39-1,28 (m, 1H), 0,90-0,82 (m,<6>H).
3- 74. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tnfluoromet¡l)p¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4- met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos ID-P1 e ID-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tnfluoromet¡l)p¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (S)-3-am¡no-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (220 mg, 0,63 mmol), ác¡do 2-(5-(2-(2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tnfluoromet¡l)p¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (240 mg, 0,6 mmol), TCFH (336 mg, 1,2 mmol) y NMI (246 mg, 3,0 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~90 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (310 mg). Rendimiento del 70,8 % (ESI 730,4 [M+h ]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (310 mg, 0,42 mmol) se trató con UOH-H<2>O (54 mg, 1,28 mmol) en EtOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5~6 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (40-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros ID-P1 (72 mg) y ID-P2 (96 mg) en forma de sólidos de color blanco.
ID-P1 ESI 702,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,81 (s, 1H), 7,18-7,03 (m, 3H), 6,94-,6,83 (m, 2H), 5,83-5,75 (m, 1H), 5,69 (t,J=7,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 4H), 3,28-3,13 (m, 2H), 3,02-2,91 (m, 1H), 2,85 (s, 2H), 2,64 (d,J=15,1 Hz, 1H), 2,24 (t,J= 7,4 Hz, 7H), 2,04-1,89 (m,<8>H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,43-1,33 (m, 1H), 0,98-0,88 (m,<6>H).
ID-P2 ESI 702,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,71 (s, 1H), 7,19-7,07 (m, 3H), 6,97-6,88 (m, 2H), 5,95-5,86 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,10 (s, 4H), 3,41-3,31 (m, 2H), 2,95-2,74 (m, 3H), 2,52-2,39 (m, 1H), 2,36-2,17 (m, 7H), 2,01 (d,J= 6,7 Hz,<6>H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 1H), 1,42-1,33 (m, 1H), 0,93-0,83 (m,<6>H).
3-75. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenilo]-3-il)propanoico (compuestos IE-P1 e IE-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il) propanoato de etilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,35 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (150 mg, 0,41 mmol), TCf H (213 mg,<0 , 7 6>mmol) y NMI (156 mg, 1,9 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se agitó a 50 °C durante 30 min. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~90 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (180 mg). Rendimiento del 66,4 % (ESI 774,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (180 mg, 0,23 mmol) se trató con LOH-H<2>O (30 mg, 0,7 mmol) en EtOH (2 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (35-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IE-P1 (46 mg) y IE-P2 (53 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IE-P1 ESI 746,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,36 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,93-6,83 (m, 2H), 5,76-5,65 (m, 2H), 4,04 (t,J= 7,9 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,29-3,19 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,84 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,85 (t,J= 30,1 Hz,<6>H), 1,41 1,32 (m, 1H), 0,93 (t,J= 6,5 Hz,<6>H).
IE-P2 ESI 746,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,74 (s, 1H), 7,42 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 6,3 Hz, 2H), 5,96-5,84 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,43 3,31 (m, 2H), 2,96-2,74 (m, 3H), 2,69-2,57 (m, 1H), 2,53-2,39 (m, 2H), 1,98-1,82 (m, 7H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,39 1,27 (m, 1H), 0,92-0,83 (m,<6>H).
3-76. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos IF-P1 e IF-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (210 mg, 0,5 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (200 mg, 0,57 mmol), TCFH (364 mg, 1,3 mmol) y NMI (246 mg, 3,0 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~90 %) para proporcionar (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (330 mg). Rendimiento del 88,5 % (ESI 746,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (330 mg, 0,44 mmol) se trató con LÍOH-H<2>O (56 mg, 1,34 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-58 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IF-P1 (96 mg) y IF-P2 (94 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IF-P1 ESI 718,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 7,34 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 3,7 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,76-5,65 (m, 2H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 3H), 2,80-2,70 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 2,06 1,92 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,44-1,33 (m, 1H), 0,93 (t,J= 7,0 Hz,<6>H).
IF-P2 ESI 718,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,84 (s, 1H), 7,41 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,85-5,76 (m, 1H), 5,66 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,25-3,09 (m, 2H), 2,96 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,79 (s,<6>H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,98 (d,J= 3,1 Hz,<6>H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,36 1,27 (m, 1H), 0,92-0,82 (m,<6>H).
3-77. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos IG-P1 e IG-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (150 mg, 0,41 mmol), 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (173 mg, 0,41 mmol), NMI (0,5 ml) y TCFH (364 mg, 1,30 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-90 % de CH<3>CN) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un sólido de color blanco (150 mg). Rendimiento del 54 % (ESI 758,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (150 mg, 0,19 mmol) se trató con LOH-H<2>O (42 mg, 1,00 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (0,4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4 5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-70 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IG-P1 (33,0 mg) y IG-P2 (51,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IG-P1 ESI 730,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,37 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,79-5,65 (m, 2H), 4,03 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,27-3,20 (m, 2H), 3,00-2,69 (m, 4H), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,05-1,83 (m,<8>H), 1,52-1,28 (m, 1H), 0,93 (t,J= 6,4 Hz,<6>H).
IG-P2 ESI 730,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,73 (s, 1H), 7,43 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,00-5,83 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t,J=8,0 Hz, 4H), 3,50-3,33 (m, 2H), 2,99-2,75 (m, 3H), 2,69-2,57 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,02-1,84 (m, 7H), 1,77-1,64 (m, 1H), 1,46-1,19 (m, 1H), 1,03-0,80 (m,<6>H).
3-78. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4'-cidopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos IH-P1 e IH-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4'-c¡doprop¡l-2,3',4-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (3S)-3-am¡no-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,3',4-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (80 mg, 0,17 mmol), ác¡do 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (120 mg, 0,33 mmol), TCFH (74 mg, 0,26 mmol) y 1-met¡l¡m¡dazol (57 mg, 0,70 mmol) en aceton¡tr¡lo (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,3',4-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (100 mg) en forma de un sól¡do de color marrón. Rend¡m¡ento del 71,4 % (ESI 802,3 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,3',4-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
(3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4'-c¡cloprop¡l-2,3',4-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (100 mg, 0,13 mmol) se trató con L¡OH-H<2>O (27 mg, 0,65 mmol) en MeOH (5 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 6-7 con HCl 1 N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros IH-P1 (13,8 mg) e IH-P2 (16,7 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
IH-P1 ESI 774,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)57,79 (s, 1H), 7,39 (t,J=7,5 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 5,74-5,67 (m, 2H), 4,02 (t,J= 7,8 Hz, 4H), 3,30-3,26 (m, 2H), 2,93-2,70 (m, 4H), 2,48-2,38 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 3H), 1,93-1,91 (m, 3H), 1,86-1,82 (m, 3H), 1,41-1,36 (m, 1H), 1,01-0,92 (m,<8>H), 0,75-0,69 (m, 2H).
IH-P2 ESI 774,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)57,72 (s, 1H), 7,46 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,72 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 5,87-5,91 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,44-3,33 (m, 2H), 2,93-2,77 (m, 3H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 7H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,37-1,29 (m, 1H), 1,02-0,97 (m, 2H), 0,91-0,86(m,<6>H), 0,77-0,74 (m, 2H).
3-79. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',6'-tr¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(4-met¡l-2-(5-(2-(3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)pentanam¡do)propano¡co (compuestos II-P1 y II-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',6'-tr¡m et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(4-met¡l-2-(5-(2-(3-m et¡lazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)pentanam¡do)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (120 mg, 0,29 mmol), ácido 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico (108 mg, 0,29 mmol), TCFH (120 mg, 0,43 mmol) y NMI (119 mg, 1,45 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 20~95 %) para proporcionar (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2(H)-il)pentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro (150 mg). Rendimiento del 67 % (ESI 772,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoico
(3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de etilo (150 mg, 0,19 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (24 mg, 0,57 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (20-85 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros II-P1 (33 mg) y II-P2 (49 mg) en forma de sólidos de color blanco.
II-P1 ESI 744,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,37 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,77-5,61 (m, 2H), 4,12 (t,J= 9,2 Hz, 2H), 3,67 (t,J=<8 , 8>Hz, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,00-2,78 (m, 4H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 1,45-1,30 (m, 1H), 1,24 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,96-0,84 (m,<6>H).
II-P2 ESI 744,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,73 (s, 1H), 7,42 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,89-5,82 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,20 (d,J=9,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,45-3,34 (m, 2H), 3,02-2,85 (m, 4H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,03-1,84 (m, 7H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,42-1,18 (m, 4H), 0,95-0,85 (m,<6>H).
3-80. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos IJ-P1 e IJ-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (120,0 mg, 0,33 mmol), ácido 2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (119,6 mg, 0,33 mmol), TCFH (138,9 mg, 0,50 mmol) y NMI (81,3 mg, 0,99 mmol) en CH<3>CN<( 3>ml) se ag¡tó a 50 °C durante 0,5 horas. La reacdón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para propordonar (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡l-(pentanam¡do)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro (160,0 mg). Rend¡m¡ento del 68 % (ESI 706,2 [M+h ]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
(3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo (160,0 mg, 0,23 mmol) se trató con LOH-H<2>O (29,0 mg, 0,69 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-80 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros IJ-P1 (52,0 mg) y IJ-P2 (44,0 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
IJ-P1 ESI 678,3 (M+H)+ RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 87,77 (s, 1H), 6,94-6,75 (m, 4H), 5,78-5,72 (m, 2H), 3,09 3,02 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,73-2,59 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,11-1,96 (m, 3H), 1,97 1,81 (m, 7H), 1,41-1,26 (m, 1H), 0,95-0,91 (m, 6H).
IJ-P2 ESI 678,3 (M+H)+ RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 87,79 (s, 1H), 6,98-6,80 (m, 4H), 5,88-5,82 (m, 1H), 5,57 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 3,08-2,92 (m, 2H), 2,91-2,73 (m, 7H), 2,72-2,45 (m, 3H), 2,28 (d,J= 10,7 Hz, 6H), 2,03-1,88 (m, 9H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 6H).
3- 81. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',3',6'-tr¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos IK-P1 e IK-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',3',6'-tr¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)et¡l)-2-oxo-4- (tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (100,0 mg, 0,28 mmol), (3S)-3-am¡no-3-(2,4-d¡fluoro-2',3',6'-tr¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (116,2 mg, 0,28 mmol), TCFH (156,8 mg, 0,56 mmol) y NMI (91,8 mg, 1,12 mmol) en CH<3>CN (10 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante columna sobre gel de síl¡ce (DCM: MeOH 4: 1) para proporc¡onar (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',3',6'-tr¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color marrón (110,0 mg). Rend¡m¡ento del 52 % (ESI<7 6 0 , 7>(M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S )-3-(2 ,4-d¡fluoro-2 ',3 ',6 '-tr¡m et¡l-5-(tr¡fluorom et¡l)-[1 ,1 '-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(e t¡l(m et¡l)am ¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluorom et¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-m et¡lpentanam ¡do)propano¡co
(3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (110 mg, 0,14 mmol) se trató con LÍOH-H<2>O (23,5 mg, 0,56 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros IK-P1 (34,1 mg) y IK-P2 (29,4 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IK-P1 ESI 732,7 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,88 (s, 1H), 7,32 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d,J=7,7 Hz, 1H), 7,04-6,96 (m, 1H), 6,82 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 5,78-5,66 (m, 2H), 3,19-3,05 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 3H), 2,80-2,70 (m, 4H), 2,26 (d,J= 2,0 Hz, 3H), 2,03-1,87 (m, 5H), 1,81 (d,J=15,0 Hz, 3H), 1,43-1,32 (m, 1H), 1,26 (d,J=7,3 Hz, 3H), 0,93 (d,J= 6,9 Hz,<6>H).
IK-P2 ESI 732,7 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,87 (s, 1H), 7,39 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d,J=7,8 Hz, 1H), 7,03 (d,J=7,9 Hz, 1H),<6 , 88>(s, 1H), 5,85-5,75 (m, 1H), 5,71-5,61 (m, 1H), 3,27-3,09 (m, 4H), 3,00-2,84 (m, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,28 (d,J= 2,1 Hz, 3H), 1,98-1,79 (m, 7H), 1,82-1,68 (m, 1H), 1,41-1,22 (m, 4H), 0,92-0,78 (m,<6>H).
3-82. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos IL-P1 e IL-P2)
Paso 1: 3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (122 mg, 0,35 mmol), 3-amino-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (150 mg, 0,35 mmol), NMI<( 8 6>mg, 1,05 mmol) y TCFH (147 mg, 0,53 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100 %) para proporcionar el 3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (180 mg). Rendimiento del<6 8>% (ESI 762,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
El 3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo (180 mg, 0,24 mmol) se trató con LOH-H<2>O (40 mg, 0,96 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IL-P1 (47 mg) e IL-P2 (57 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IL-P1 ESI 734,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 7,34 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,92-6,81 (m, 2H), 5,78-5,63 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,19-3,04 (m, 2H), 3,02-2,87 (m, 3H), 2,83-2,69 (m, 7H), 2,09 1,93 (m, 2H), 1,93-1,73 (m,<6>H), 1,45-1,33 (m,1H), 0,93 (t,J= 7,1 Hz,<6>H).
IL-P2 ESI 734,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,83 (s, 1H), 7,40 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,00-6,84 (m, 2H), 5,86-5,77 (m, 1H), 5,66 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,26-3,06 (m, 2H), 3,01-2,71 (m, 9H), 2,78-2,50 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 7H), 1,80-1,55 (m, 1H), 1,53-1,22 (m, 1H), 0,97-0,77 (m,<6>H).
3-83. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos IM-P1 e IM-P2)
Paso 1: 3-(2,4-d¡fluoro-2',3',6'-tr¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (100 mg, 0,29 mmol), 3-am¡no-3-(2,4-d¡fluoro-2',3',6'-tr¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo (120 mg, 0,29 mmol), NMI (0,5 ml) y TCFH (378 mg, 1,35 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-90 % de CH<3>CN) para proporc¡onar el 3-(2,4-d¡fluoro-2',3',6'-tr¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un sól¡do de color blanco (130 mg). Rend¡m¡ento del 60 % (ESI 746,3 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',3',6'-tr¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
El 3-(2,4-d¡fluoro-2',3',6'-tr¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo (130 mg, 0,17 mmol) se trató con L<0>H-H<2>O (42 mg, 1,00 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4 5 con Hcl 1 N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-70 % de CH<3>CN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros IM-P1 (35,0 mg) e IM-P2 (30,0 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
M-P1 ESI 718,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,05 6,95 (m, 1H), 6,83 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 5,76-5,62 (m, 2H), 3,17-3,02 (m, 2H), 2,98-2,86 (m, 3H), 2,75 (d,J= 14,0 Hz, 7H), 2,27 (d,J= 2,8 Hz, 3H), 2,04-1,88 (m, 5H), 1,82 (d,J= 15,0 Hz, 3H), 1,43-1,23 (m, 1H), 1,00-0,86 (m,<6>H).
IM-P2 ESI 718,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,83 (s, 1H), 7,40 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,89-5,76 (m, 1H), 5,65 (t,J=7,8 Hz, 1H), 3,26-3,11 (m, 2H), 2,97 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,90-2,75 (m, 7H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,00-1,84 (m, 7H), 1,80-1,66 (m, 1H), 1,39-1,23 (m, 1H), 0,95-0,82 (m,<6>H).
3-84. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (IN-P1 e IN-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (136 mg, 0,34 mmol), ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (120 mg, 0,30 mmol), TCFH (168 mg, 0,60 mmol) y NMI (123 mg, 1,5 mmol) en CH<3>CN (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO310 mM en agua, B: CH<3>OH, 0~85 %) para proporcionar (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo<( 1 20>mg). Rendimiento del 43,3 % (ESI 746,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (120 mg, 0,16 mmol) se trató con LiOH-H2O (17 mg, 0,40 mmol) en EtOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-65 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IN-P1 (33 mg) e IN-P2 (36 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IN-P1 ESI 718,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,77 (s, 1H), 7,38 (m,J= 7,6 Hz, 1H), 7,16 (m,J= 7,7, 6,3 Hz, 3H), 6,80 (s, 1H), 5,75 (m,J= 16,2, 8,0 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,95 (m,J= 15,7, 9,3 Hz, 1H), 2,81 (s,<6>H), 2,77-2,59 (m, 3H), 2,08-1,89 (m, 10H), 1,34 (s, 1H), 0,94 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
IN-P2 ESI 718,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,79 (s, 1H), 7,43 (m,J= 7,6 Hz, 1H), 7,27-7,09 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 5,82 (m,J= 10,0, 4,8 Hz, 1H), 5,62 (m,J= 7,6 Hz, 1H), 3,17-2,97 (m, 2H), 2,91-2,80 (m, 3H), 2,80 (s, 4H), 2,69 2,54 (m, 3H), 2,20-1,81 (m, 9H), 1,73-1,53 (m, 1H), 1,31 (m,J=13,3,<6 , 6>Hz, 1H), 0,86 (m,J= 9,8, 6,7 Hz,<6>H).
3-85. Preparación de ácido (3S)-3-(4'-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
Paso 1: (3S)-3-(4'-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-3-(4'-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (197 mg, 0,48 mmol), ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (160 mg, 0,44 mmol), TCFH (185 mg, 0,66 mmol) y 1-metilimidazol (144 mg, 1,76 mmol) en acetonitrilo<( 8>ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (3S)-3-(4'-cidopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (230 mg) en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 70,0 % (ESI 750,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4'-ciclopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(4'-cidopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (230 mg, 0,31 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (51,6 mg, 1,23 mmol) en MeOH (5 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 6-7 con HCl 2 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IO-P1 (79,7 mg) e IO-P2 (60,6 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IO-P1 ESI 722,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)57,77 (s, 1H),<6 , 8 6>(t,J= 8,2 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 3,5 Hz, 1H), 6,65-6,63 (m, 1H), 5,77-5,71(m, 2H), 3,07 (t,J= 7,8 Hz, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,79 (s,<6>H), 2,73-2,59 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12-1,82 (m, 11H), 1,38-1,32 (m, 1H), 1,01-0,92 (m,<8>H), 0,77-0,70(m, 2H).
IO-P2 ESI 722,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)57,79 (s, 1H), 6,90 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,67 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 5,85-5,85 (m, 1H), 5,57 (t,J= 6,9 Hz, 1H), 3,14-3,11 (m, 2H), 2,89-2,78 (m, 7H), 2,68-2,52 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14-1,89 (m, 10H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 1H), 1,03-0,92 (m, 2H), 0,86 (t,J= 7,8 Hz,<6>H), 0,76-0,70 (m, 2H).
3-86. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos IP-P1 e IP-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (112,0 mg, 0,27 mmol), ácido 2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (100,0 mg, 0,27 mmol), TCFH (151,2 mg, 0,54 mmol) y NMI (<8 8 , 6>mg, 1,08 mmol) en CH<3>CN<( 8>ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 4: 1) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color marrón (130,0 mg). Rendimiento del 63 % (ESI 772,6 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (130 mg, 0,17 mmol) se trató con UOH-H<2>O (28,6 mg, 0,68 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros IP-P1 (38,0 mg) y IP-P2 (42,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IP-P1 ESI 744,7 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,76 (s, 1H), 7,34 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,74 (d,J= 4,1 Hz, 2H), 4,08 (t,J= 7,7 Hz, 4H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,71-2,58 (m, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06-1,91 (m, 5H), 1,83 (d,J= 43,4 Hz, 5H), 1,34 (s, 1H), 0,93 (d,J= 6,5 Hz,<6>H).
IP-P2 ESI 744,7 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,78 (s, 1H), 7,40 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 6,90 (d,J=55,2Hz, 3H), 5,87-5,78 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,15-3,99 (m, 4H), 3,19-2,97 (m, 2H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,69-2,54 (m, 3H), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,03-1,71 (m, 9H), 1,73-1,53 (m, 1H), 1,39-1,20 (m, 1H), 0,89-0,72 (m,<6>H).
3-87. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos IQ-P1 e IQ-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (118 mg, 0,28 mmol), ácido 2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (100 mg, 0,28 mmol), TCFH (157 mg, 0,56 mmol) y NMI (69 mg, 0,84 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 97: 3) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (120 mg). Rendimiento del 55%(ESl 764,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo<( 100>mg, 0,13 mmol) se trató con UOH-H<2>O (27 mg, 0,65 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IQ-P1 (30,3 mg) e IQ-P2 (23,1 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IQ-P1 ESl 736,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,88 (s, 1H), 7,39 (t,J= 7,2 Hz 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,01 (t,J=<8 , 8>Hz 1H), 6,81 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,72-5,68 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 4H), 2,97-2,92 (m, 3H), 2,79-2,74 (m, 4H), 2,02-1,87 (m,<8>H), 1,38-1,35 (m, 1H), 1,28 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,93-0,90 (m,<6>H).
IQ-P2 ESl 736,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,87 (s, 1H), 7,46 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,23-7,11 (m, 1H), 7,04 (t,J= 8,9 Hz, 1H),<6 , 8 8>(s, 1H), 5,78-5,75 (m, 1H), 5,68 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,28-3,08 (m, 4H), 2,97 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,00 (d,J= 3,2 Hz, 3H), 1,93-1,90 (m, 3H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H), 1,37-1,22 (m, 4H), 0,87-0,85(m,<6>H).
3-88. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos IR-P1 e IR-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,24 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (100 mg, 0,29 mmol), TCFH (150 mg, 0,52 mmol) y NMI (106 mg, 1,3 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se agitó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~90 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (110 mg). Rendimiento del 61,1 % (ESI 750,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (110 mg, 0,15 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (13 mg, 0,3 mmol) en EtOH (2 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (35-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IR-P1 (32 mg) e IR-P2 (39 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IR-P1 ESI 722,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,87 (s, 1H), 7,41 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,79-5,62 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,02-2,88 (m, 3H), 2,85-2,68 (m, 7H), 2,11-1,84 (m,<8>H), 1,45-1,36 (m, 1H), 1,02-0,88 (m,<6>H).
IR-P2 ESI 722,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,83 (s, 1H), 7,46 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d,J=9,9 Hz, 3H), 5,80 (dd,J=9,9, 5,6 Hz, 1H), 5,65 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,25-3,14 (m, 2H), 2,96 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,91-2,73 (m, 7H), 2,67 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 2,03 (d,J= 2,6 Hz,<6>H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,36-1,27 (m, 1H), 0,95-0,79 (m,<6>H).
3-89. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoico (compuestos IS-P1 e IS-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (240 mg, 0,66 mmol), 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-et¡lo (240 mg, 0,66 mmol), NMI (0,5 ml) y TCFH (378 mg, 1,35 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se concentróal vacíoy el res¡duo se purificó med¡ante HPLC preparat¡va A (30-90 % de CH<3>CN) para propordonar el 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un sól¡do de color blanco (290 mg). Rend¡m¡ento del 62 % (ESI 704,3 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co
El 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3s)-et¡lo (290 mg, 0,41 mmol) se trató con UOH-H<2>O<( 86>mg, 2,05 mmol) en MeOH (5 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se purificó med¡ante HPLC preparativa A (30-70 % de CH<3>CN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros IS-P1 (66,0 mg) e lS-P2 (93,0 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
IS-P1 ESI 675,9 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 6,90 (s, 2H),<6 , 8 6>(s, 2H), 5,83-5,71 (m, 1H), 5,67 (t,J= 6,1 Hz, 1H), 3,99 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,27-3,18 (m, 2H), 2,94-2,78 (m, 3H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,47-2,34 (m, 2H), 2,26 (d,J=15,9 Hz,<6>H), 2,06-1,93 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,50-1,29 (m, 1H), 0,92 (t,J= 6,1 Hz,<6>H).
IS-P2 ESI 676,0 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,68 (s, 1H), 7,02-6,85 (m, 4H), 5,97-5,87 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,47-3,32 (m, 2H), 2,97-2,72 (m, 3H), 2,54-2,39 (m, 3H), 2,28 (d,J= 6,5 Hz,<6>H), 2,00-1,87 (m, 7H), 1,79-1,66 (m, 1H), 1,46-1,26 (m, 1H), 0,94-0,80 (m,<6>H).
3-90. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos IT-P1 e IT-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡l et¡lo
Una mezcla de (3S)-3-am¡no-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (120,0 mg, 0,29 mmol), ác¡do 2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (105,0 mg, 0,29 mmol), TCFH (123,2 mg, 0,44 mmol) y NMI (118,9 mg, 1,45 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se purificó med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡¡)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color amarillo claro (160,0 mg). Rend¡m¡ento del 73 % (ESI 764,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(trifluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
(3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[l,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (160,0 mg,<0 , 21>mmol) se trató con LOH-H<2>O (26,5 mg, 0,63 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-80 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros IT-P1 (30,0 mg) y IT-P2 (49,0 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
IT-P1 ESI 736,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<6>7,77 (s, 1H), 7,52-7,43 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90-6,75 (m, 2H), 5,84-5,67 (m, 2H), 3,08 (t,J= 8,1 Hz, 2H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,83-2,55 (m, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,13-1,82 (m, 7H), 1,40-1,27 (m, 1H), 0,97-0,90 (m,<6>H).
IT-P2 ESI 736,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<6>7,80 (s, 1H), 7,52 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 6,80 (m, 2H), 5,84-5,75 (m, 1H), 5,70-5,60 (m, 1H), 3,15-2,96 (m, 2H), 2,93-2,72 (m, 7H), 2,70-2,59 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,15-1,84 (m,<6>H), 1,75-1,55 (m, 1H), 1,37-1,15 (m, 1H), 0,92-0,80 (m,<6>H).
3-91. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos IU-P1 e IU-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (S)-3-am¡no-3-(2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (120 mg, 0,29 mmol), ác¡do 2-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (100 mg, 0,29 mmol), TCFH (162,4 mg, 0,58 mmol) y NMI (119,0 mg, 1,45 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se purificó med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 20~90 %) para proporc¡onar (3S)-3-(2-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color amarillo claro (160,0 mg). Rend¡m¡ento del 73 % (ESI 764,3 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
(3S)-3-(2-(5-(2-(et¡l(met¡l)am¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4,4'-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (160,0 mg, 0,21 mmol) se trató con LOH-H<2>O (26,5 mg, 0,63 mmol) en EtOH (3 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-90 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros IU-P1 (34,0 mg) y IU-P2 (32,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IU-P1 ESI 736,2 (M+H)+RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,87 (s, 1H), 7,39 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 6,93-6,75 (m, 3H), 5,78-5,65 (m, 2H), 3,22-3,04 (m, 4H), 3,02-2,88 (m, 3H), 2,83-2,70 (m, 4H), 2,07-1,86 (m,<8>H), 1,43-1,23 (m, 4H), 0,94 (t,J=<6 , 8>Hz,<6>H).
IU-P2 ESI 736,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,85 (s, 1H), 7,45 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 6,96-6,81 (m, 3H), 5,83-5,74 (m, 1H), 5,66 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,27-3,09 (m, 4H), 2,97 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,92-2,63 (m, 5H), 2,03 (d,J= 3,5 Hz,<6>H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,37-1,25 (m, 4H), 0,94-0,81 (m,<6>H)
3-92. Preparación de la preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos IV-P1 e IV-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (120,0 mg, 0,29 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (103,0 mg, 0,29 mmol), TCFH (162,4 mg, 0,58 mmol) y NMI (118,9 mg, 1,45 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 20~80%) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro (180,0 mg). Rendimiento del 82,6 % (ESI<762 , 3>[M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (180,0 mg, 0,24 mmol) se trató con LOH-H<2>O (30,2 mg, 0,72 mmol) en EtOH (3 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-90 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros IV-P1 (34,0 mg) y IV-P2 (27,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IV-P1 ESI 734,2 (M+H)+ RMN de<1>H(400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,41 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 6,97-6,78 (m, 3H), 5,78-5,60 (m, 2H), 4,05 (t,J= 7,8 Hz, 4H), 3,29-3,20 (m, 2H), 2,97-2,80 (m, 3H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,53-2,38 (m, 2H), 2,08-1,90 (m,<8>H), 1,45-1,31 (m, 1H), 0,93 (t,J= 6,4 Hz,<6>H).
IV-P2 ESI 734,2 (M+H)+ RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,73 (s, 1H), 7,48 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,00-6,86 (m, 3H), 5,95 5,85 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t,J=7,9 Hz, 4H), 3,50-3,34 (m, 2H), 2,96-2,73 (m, 3H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,52-2,40 (m, 2H), 2,03 (d,J=1,7 Hz,<6>H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 1H), 0,95-0,82 (m,<6>H).
3-93. Preparación de la preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos IW-P1 e IW-P2) Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (3S)-3-am¡no-3-(2,3',4-tr¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (170 mg, 0,45 mmol), ác¡do 2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (151 mg, 0,54 mmol), TCFH (213,2 mg, 0,76 mmol) y NMI (177 mg, 2,16 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 20~95 %) para proporc¡onar (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,3',4-tr¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro (210,0 mg).
Rend¡m¡ento del 65 % (ESI 724,2 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,3',4-tr¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
(3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,3',4-tr¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (210,0 mg, 0,29 mmol) se trató con LOH-H<2>O (36,5 mg, 0,87 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡ficó hasta obtener un pH de 4 5 con Hcl 2 N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se purificó med¡ante HPLC preparat¡va A (20-85 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros IW-P1<( 68>mg) y IW-P2 (52 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
IW-P1 ESI 696,2 (M+H)+ RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 6,98-6,80 (m, 3H), 5,83-5,69 (m, 2H), 3,09 (t,J= 7,9 Hz, 2H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,81 (d,J= 0,8 Hz,<6>H), 2,73-2,58 (m, 3H), 2,26 (d,J=1,3 Hz,<6>H), 2,15-1,78 (m, 10H), 1,43-1,30 (m, 1H), 1,00-0,90 (m,<6>H).
IW-P2 ESI 696,2 (M+H)+ RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,02-6,79 (m, 3H), 5,89-5,79 (m, 1H), 5,57 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,09-2,95 (m, 2H), 2,91-2,71 (m, 7H), 2,70-2,47 (m, 3H), 2,32-2,19 (m,<6>H), 2,07-1,83 (m, 9H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,37-1,27 (m, 1H), 0,90-0,80 (m,<6>H).
3-94. Preparac¡ón de la preparac¡ón de (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,3',4-tr¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos IX-P<1>e lX-P<2>)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,3',4-tr¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (3S)-3-am¡no-3-(2,3',4-tr¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (170 mg, 0,45 mmol), ác¡do 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (162 mg, 0,45 mmol), NMI (0,5 ml) y TCFH (241 mg, 0,86 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (50-80 % de CH<3>CN) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (200 mg). Rendimiento del 62 % (ESI 722,1 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
El (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,28 mmol) se trató con LOH-H<2>O (35 mg, 0,84 mmol) en MeOH (3,0 ml) y H<2>O (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (50-80 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IX-P1 (42,0 mg) e lX-P2 (53,0 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IX-P1 ESI 694,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,01-6,77 (m, 3H), 5,84-5,58 (m, 2H), 4,00 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,29-3,20 (m, 2H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 2H), 2,24 (d,J= 3,4 Hz,<6>H), 2,04-1,80 (m,<8>H), 1,45-1,33 (m, 1H), 0,93 (t,J= 6,1 Hz,<6>H).
IX-P2 ESI 694,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,69 (s, 1H), 7,00-6,90 (m, 3H), 5,97-5,85 (m,1H), 5,61 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,10 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,47-3,34 (m, 2H), 2,96-2,73 (m, 3H), 2,57-2,37 (m, 3H), 2,31-2,17 (m,<6>H), 1,99-1,84 (m, 7H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 1H), 0,93-0,82 (m,<6>H).
3-95. Preparación de ácido ((3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos IY-P1 e IY-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (115 mg, 0,32 mmol), 3-amino-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (120 mg, 0,29 mmol), NMI (71 mg, 0,87 mmol) y TCFH (98 mg, 0,35 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100 %) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (140 mg). Rendimiento del 64 % (ESI 762,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido ((3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-et¡lo (l40 mg, 0,19 mmol) se trató con LOH-H<2>O (32 mg, 0,76 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IY-P1 (36 mg) e IY-P2 (51 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IY-P1 ESI 734,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,81 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89-6,80 (m, 2H), 5,79-5,67 (m, 2H), 4,12-3,97 (m, 4H), 3,35-3,12 (m, 2H), 3,00-2,66 (m, 4H), 2,52-2,27 (m, 5H), 2,16-1,88 (m, 5H), 1,44-1,30 (m, 1H), 0,98-0,90 (m,<6>H).
IY-P2 ESI 734,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,73 (s, 1H), 7,55 t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,99 6,85 (m, 2H), 5,97-5,82 (m, 1H), 5,66 t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,45-3,31 (m, 2H), 2,97-2,76 (m, 3H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,53-2,39 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,11 (d,J= 5,0 Hz, 3H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,40-1,27 (m, 1H), 0,95-0,81 (m,<6>H).
3-96. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos IZ-P1 e IZ-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)etil)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (110 mg, 0,32 mmol), 3-am¡no-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(trifluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-etilo (120 mg, 0,29 mmol), NMI (71 mg, 0,87 mmol) y TCFH (98 mg, 0,35 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100%) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(dimetilam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(trifluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (140 mg). Rendimiento del 65 % (ESI 750,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)etil)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co
El 3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,2',4-tr¡fluoro-4',6'-d¡met¡l-5-(trifluorometil)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-etilo (140 mg, 0,19 mmol) se trató con LOH-H<2>O (32 mg, 0,76 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros IZ-P1 (38 mg) e IZ-P2 (52 mg) en forma de sólidos de color blanco.
IZ-P1 ESI 722,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 7,56-7,36 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,89-6,80 (m, 2H), 5,79-5,64 (m, 2H), 3,18-3,03 (m, 2H), 3,02-2,87 (m, 3H), 2,81-2,69 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,12-1,90 (m, 5H), 1,48-1,31 (m, 1H), 0,99-0,87 (m,<6>H).
IZ-P2 ESI 722,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,84 (s, 1H), 7,53 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,94 6,83 (m, 2H), 5,87-5,77 (m, 1H), 5,73-5,63 (m, 1H), 3,27-3,06 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,91-2,73 (m, 7H), 2,73 2,60 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,11 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H), 1,97-1,63 (m, 2H), 1,43-1,20 (m, 1H), 0,98-0,82 (m,<6>H).
3-97. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos JA-P1 y JA-P2)
Paso 1: 3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de 3-am¡no-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (170 mg, 0,41 mmol), ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (140 mg, 0,41 mmol), NMI (100 mg, 1,23 mmol) y TCFH (140 mg, 0,49 mmol) en CH<3>CN<( 6>ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. El d¡solvente se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100 %) para proporc¡onar el 3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un ace¡te de color amar¡llo<( 200>mg). Rend¡m¡ento del<66>% (ESI 746,1 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
El 3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo (200 mg, 0,27 mmol) se trató con UOH-H<2>O (45 mg, 1,08 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 5-6 con Hcl 1N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡ficó med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros JA-P1 (56 mg) y JA-P2 (65 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
JA-P1 ESI 718,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,87 (s, 1H), 7,39 (d,J= 2,4 Hz, 2H), 6,92 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,75-5,65 (m, 2H), 3,17-2,83 (m, 5H), 2,82-2,65 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02-1,91 (m, 5H), 1,54-1,27 (m, 1H), 0,93 (t, J =<6 , 8>Hz,<6>H).
JA-P2 ESI 718,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,83 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,98 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,88-5,84 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,29-3,09 (m, 2H), 3,04-2,92 (m, 2H), 2,88-2,76 (m, 7H), 2,62 2,52 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (d,J= 3,4 Hz,<6>H), 1,95-1,68 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 1H), 0,92-0,82 (m,<6>H).
3-98. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaesp¡ro[2.3]hexan-5-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos JB-P1 y JB-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(5-azaesp¡ro[2.3]hexan-5-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (160 mg, 0,43 mmol), ácido 2-(5-(2-(5-azaesp¡ro[2.3]hexan-5-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (150 mg, 0,39 mmol), NMI (100 mg, 1,17 mmol) y TCFH (130 mg, 0,47 mmol) en CH<3>CN<( 6>ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. El d¡solvente se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100 %) para propordonar el 3-(2-(5-(2-(5-azaesp¡ro[2.3]hexan-5-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un ace¡te de color amar¡llo (210 mg). Rend¡m¡ento del 75 % (ESI 730,3 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaesp¡ro[2.3]hexan-5-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co
El 3-(2-(5-(2-(5-azaesp¡ro[2.3]hexan-5-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo (210 mg, 0,29 mmol) se trató con LOH-H<2>O (37 mg,<0 , 87>mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros JB-P1 (50 mg) e JB-P2 (55 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
JB-P1 ESI 702,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,83 (s, 1H), 6,97-6,76 (m, 4H), 5,80-5,61 (m, 2H), 4,04 (s, 4H), 3,45-3,32 (m, 2H), 3,12-2,81 (m, 3H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 1,58-1,26 (m, 1H), 0,98-0,89 (m,<6>H), 0,72 (s, 4H).
JB-P2 ESI 702,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,75 (s, 1H), 7,07-6,86 (m, 4H), 5,96-5,89(m, 1H), 5,64 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,34-4,02 (m, 4H), 3,66-3,37 (m, 2H), 3,11-2,71 (m, 3H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,37-2,19 (m,<6>H), 2,10-1,87 (m, 7H), 1,77-1,60 (m, 1H), 1,46-1,30 (m, 1H), 1,00-0,64 (m, 10H).
3-99. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',3',5,5',6'-pentamet¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos JC-P1 y JC-P2)
Paso 1: 3-(2,4-d¡fluoro-2',3',5,5',6'-pentamet¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de 3-am¡no-3-(2,4-d¡fluoro-2',3',5,5',6'-pentamet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (160 mg, 0,43 mmol), ác¡do 2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (150 mg, 0,43 mmol), NMI (110 mg, 1,29 mmol) y TCFH (150 mg, 0,52 mmol) en CH<3>CN<( 6>ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. El d¡solvente se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100 %) para proporc¡onar el 3-(2,4-d¡fluoro-2',3',5,5',6'-pentamet¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-etilo en forma de un ace¡te de color amar¡llo (200 mg). Rend¡m¡ento del 69 % (ESI 706,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',3',5,5',6'-pentamet¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
El 3-(2,4-d¡fluoro-2',3',5,5',6'-pentamet¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de (3S)-et¡lo (200 mg, 0,28 mmol) se trató con LOH-H<2>O (47 mg, 1,l2 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 5<6>con HCl 1N. La reacc¡ón se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros JC-P1 (56 mg) e JC-P2 (64 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
JC-P1 ESI 678,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,89 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88-6,79 (m, 2H), 5,84-5,63 (m, 2H), 3,18-2,89 (m, 5H), 2,79-2,65 (m, 7H), 2,32-2,17 (m, 9H), 1,98 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,47-1,34 (m, 1H), 0,95 (t,J= 6,9 Hz,<6>H).
JC-P2 ESI 678,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,94-6,84 (m, 2H), 5,91-5,84 (m, 1H), 5,66 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,28-3,10 (m, 2H), 3,09-2,92 (m, 2H), 2,89-2,73 (m, 7H), 2,70-2,52 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s,<6>H), 1,99-1,82 (m, 7H), 1,83-1,61 (m, 1H), 1,49-1,25 (m, 1H), 0,94-0,84 (m,<6>H).
3-100. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-fluoro-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos JD-P1 y JD-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-fluoro-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de ác¡do 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-fluoro-4-met¡lpentano¡co (100 mg, 0,26 mmol), 3-am¡no-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (120 mg, 0,29 mmol), NMI (64 mg, 0,78 mmol) y TCFH (90 mg, 0,32 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. El d¡solvente se concentróal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100%) para proporc¡onar el 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-fluoro-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un ace¡te de color amar¡llo (80 mg). Rend¡m¡ento del 39 % (ESI 776,1 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-fluoro-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co
El 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-il)-4-fluoro-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-et¡lo (80 mg, 0,10 mmol) se trató con LOH-H<2>O (17 mg, 0,40 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros JD-P1 (17 mg) e JD-P2 (15 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JD-P1 ESI 748,2 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 6,93 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,08-5,62 (m, 2H), 4,03 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,30-3,18 (m, 3H), 2,98-2,75 (m, 3H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,58 2,36 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,45-1,28 (m,<6>H).
JD-P2 ESI 748,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,69 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,99 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,95-5,88 (m, 1H), 5,78 t,J= 6,7 Hz, 1H), 4,11 (t,J= 7,9 Hz, 4H), 3,46-3,31 (m, 2H), 3,00-2,69 (m, 3H), 2,64-2,38 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,09 (s,<6>H), 1,36-1,24 (m,<6>H).
3-101. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos JE-P1 y JE-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)etil)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (160 mg, 0,44 mmol), 3-amino-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-etilo (180 mg, 0,44 mmol), NMI (110 mg, 1,32 mmol) y TCFH (150 mg, 0,53 mmol) en CH<3>CN<( 6>ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100 %) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡metil-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (180 mg). Rendimiento del 54 % (ESI758,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co
El 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-4'-(trifluorometil)b¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-etilo (180 mg, 0,24 mmol) se trató con LOH-H<2>O (30 mg, 0,72 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros JE-P1 (48 mg) e JE-P2 (55 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JE-P1 ESI 730,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,80 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 6,94 (t,J= 8,1 Hz, 1H),<6 , 8 6>(s, 1H), 5,79-5,63 (m, 2H), 4,02 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,35-3,20 (m, 2H), 2,98-2,80 (m, 3H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,49 2,37 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 5H), 1,50-1,28 (m, 1H), 0,93 (t,J= 6,1 Hz,<6>H).
JE-P2 ESI 730,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,69 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,99 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,96-5,88 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t,J=8,1 Hz, 4H), 3,46-3,31 (m, 2H), 2,97-2,73 (m, 3H), 2,60-2,38 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (d,J= 2,6 Hz,<6>H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 1H), 1,51-1,22 (m, 1H), 0,92-0,83 (m,<6>H).
3-102. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos JF-P1 y JF-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (240 mg, 0,6 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (253 mg, 0,66 mmol), TCFH (336 mg, 1,2 mmol) y NMI (246 mg, 3,0 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a 60 °C durante 30 min. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~90 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (280 mg). Rendimiento del 67,7 % (ESI 690,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (280 mg, 0,41 mmol) se trató con LiOH-H2O (50 mg, 1,2 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (35-58 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros JF-P1 (74 mg) e JF-P2 (81 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JF-P1 ESI 662,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,79 (s, 1H), 7,17-7,03 (m, 3H), 6,94-6,85 (m, 2H), 5,78 5,71 (m, 1H), 5,67 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 4,01 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 2,94-2,79 (m, 3H), 2,71-2,59 (m, 1H), 2,48-2,36 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,06-1,88 (m,<8>H), 1,42-1,33 (m, 1H), 0,93 (t,J= 6,5 Hz,<6>H).
JF-P2 ESI 662,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,69 (s, 1H), 7,20-7,04 (m, 3H), 6,98-6,90 (m, 2H), 5,97 5,88 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,12 (s, 4H), 3,47-3,33 (m, 2H), 2,93-2,74 (m, 3H), 2,59-2,40 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (d,J= 2,4 Hz,<6>H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 1H), 0,92-0,83 (m,<6>H).
3-103. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos JG-P1 y j G-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (240 mg,<0 , 6>mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (230 mg, 0,58 mmol), TCFH (325 mg, 1,16 mmol) y NMI (238 mg, 2,9 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a 50 °C durante 30 minutos. La reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~90 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (250 mg). Rendimiento del 58,0 % (ESI 744,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
El (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (250 mg, 0,34 mmol) se trató con UOH-H<2>O (58 mg, 1,37 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (40-61 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros JG-P1 (72 mg) y JG-P2 (78 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JG-P1 ESI 716,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,80 (s, 1H), 7,40 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,12 (d,J=7,7 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,77-5,66 (m, 2H), 4,04 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,28 (s, 2H), 2,92 (M, 1H), 2,84 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,76 (s, 1H), 2,46-2,38 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 5H), 1,95 (d,J=13,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 1H), 0,93 (t,J= 6,4 Hz,<6>H).
JG-P2 ESI 716,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,73 (s, 1H), 7,46 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,15 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,91 (M, 1H), 5,64 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 7,8 Hz, 4H), 3,47-3,32 (m, 2H), 2,95-2,77 (m, 3H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,02 (d,J= 2,2 Hz,<6>H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,75-1,67 (m, 1H), 1,39-1,28 (m, 1H), 0,92-0,84 (m,<6>H).
3-104. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos JH-P1 y JH-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (220 mg, 0,61 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (250 mg, 0,65 mmol), TCFH (364 mg, 1,3 mmol) y NMI (266 mg, 3,25 mmol) en CH<3>CN (4,5 ml) se agitó a 60 °C durante 30 minutos. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~80 %) para proporcionar (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (300 mg). Rendimiento del 71,1 % (ESI 692,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (300 mg, 0,43 mmol) se trató con UOH-H<2>O (56 mg, 1,34 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5<6>con HCl 1N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (35-62 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros JH-P1 (113 mg) e JH-P2 (87 mg) en forma de sólidos de color blanco. JH-P1 ESI 664,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 6,96-6,77 (m, 4H), 5,81-5,63 (m, 2H), 3,10 (d,J= 21,9 Hz, 2H), 2,98-2,86 (m, 3H), 2,76-2,63 (m, 7H), 2,25 (d,J=19,9 Hz,<6>H), 2,01-1,92 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,44-1,35 (m, 1H), 0,93 (t,J=<6 , 8>Hz,<6>H).
JH-P2 ESI 664,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD)<8>7,83 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 7,01-6,84 (m, 4H), 5,85 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,25-3,09 (m, 2H), 3,05-2,91 (m, 2H), 2,77 (s, 7H), 2,55 (d,J=14,8 Hz, 1H), 2,28 (d,J=10,3 Hz,<6>H), 1,96 (d,J= 3,6 Hz,<6>H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 1H), 0,93-0,81 (m,<6>H).
3-105. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos JI-P<1>y JI-P<2>)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (174,5 mg, 0,42 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (150,0 mg, 0,42 mmol), TCFH (140,3 mg, 0,50 mmol) y NMI (137,9 mg, 1,68 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro (160,0 mg). Rendimiento del 51 % (ESI 758,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-trimet¡l-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de et¡lo (160,0 mg, 0,21 mmol) se trató con UOH-H<2>O (26,4 mg, 0,63 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros JI-P1 (39,5 mg) y JI-P2 (53,3 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JI-P1 ESI 730,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,80 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,92 (t,J= 8,2 Hz, 1H),<6 , 8 6>(s, 1H), 5,79-5,61 (m, 2H), 4,01 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,29-3,20 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,49-2,35 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,14-1,92 (m,<8>H), 1,46-1,30 (m, 1H), 0,93 (t,J= 6,7 Hz,<6>H).
JI-P2 ESI 730,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,70 (s, 1H), 7,59 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,98 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,94-5,88 (m, 1H), 5,64-5,58 (m, 1H), 4,10 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,44-3,32 (m, 2H), 2,96-2,74 (m, 3H), 2,58-2,37 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (d,J= 2,6 Hz, 3H), 2,00-1,86 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 1H), 1,41-1,31 (m, 1H), 0,92-0,85 (m,<6>H).
3- 106. Preparación de ácido (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-3'-(trifluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos JJ-P1 y JJ-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-3'-(trifluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4- (tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propanoato de etilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-3'-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo (114,6 mg, 0,28 mmol), ácido 2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (100,0 mg, 0,28 mmol), TCFH (95,4 mg, 0,34 mmol) y n M i (92,0 mg, 1,12 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-3'-(trifluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro (100,0 mg). Rendimiento del 48 % (ESI 760,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-3'-(trifluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co
(3S)-3-(2,4-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-3'-(trifluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanamido)propanoato de etilo (100,0 mg, 0,13 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (16,4 mg, 0,39 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros JJ-P1 (6,0 mg) y JJ-P2 (36,5 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JJ-P1 ESI 732,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,77 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,90 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,81-5,67 (m, 2H), 3,14-3,00 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,72-2,58 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11-1,81 (m, 10H), 1,41-1,29 (m, 1H), 0,93 (d,J= 6,6 Hz, 6H).
JJ-P2 ESI 732,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,79 (s, 1H), 7,58 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,95 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,86-5,80 (m, 1H), 5,61-5,55 (m, 1H), 3,11-2,91 (m, 2H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,77 (s, 6H), 2,70-2,51 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 6H), 2,03-1,88 (m, 3H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,38 1,28 (m, 1H), 0,92-0,81 (m, 6H).
3-107. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos JK-P1 y JK-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (120 mg, 0,29 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (100 mg, 0,29 mmol), TCFH (157 mg, 0,56 mmol) y NMI (69 mg, 0,84 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 97: 3) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (120 mg). Rendimiento del 55%(<e>S<i>750,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (100 mg, 0,13 mmol) se trató con UOH-H<2>O (27 mg, 0,65 mmol) en EtOH<( 3>ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros JK-P1 (30,3 mg) e JK-P2 (23,1 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JK-P1 ESI 722,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO) 59,26 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,12 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,58-5,55 (m, 1H), 5,46 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,04-2,87 (m, 2H), 2,67-2,52 (m, 2H), 2,36 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,96-1,73 (m, 8H), 1,35-1,27 (m, 1H), 0,85-0,83 (m, 6H).
JK-P2 ESI 722,3 (M+H)+. RMN de<1>H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 7,48 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,10 (m, 1H), 7,04 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,80-5,78 (m, 1H), 5,66 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,96 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,92-2,76 (m, 7H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,00 (d,J= 2,4 Hz, 3H), 1,97-1,92 (m, 3H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 1H), 0,88-0,85(m, 6H).
3-108. Preparación de ácido (3S)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos JL-P1 y JL-P2)
Paso 1: 3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (120 mg, 0,28 mmol), ácido 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico (105 mg, 0,28 mmol), NMI (69 mg, 0,84 mmol) y TCFH (117 mg, 0,42 mmol) en CH<3>CN (10 ml) se agitó a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10: 1) para proporcionar el 3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (151 mg). Rendimiento del 68,0%(ESI 776,3 [M+h ]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
El 3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (151 mg, 0,19 mmol) se trató con UOH-H<2>O (24,5 mg, 0,58 mmol) en EtOH (3 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (20-70 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros JL-P1 (49 mg) y JL-P2 (51 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JL-P1 ESI 748,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,81 (s, 1H), 7,42 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,13 (t,J= 5,9 Hz, 1H), 7,02 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,77-5,65 (m, 2H), 4,13 (t,J= 9,2 Hz, 2H), 3,67 t,J=<8 , 8>Hz, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 5H), 2,04-1,83 (m,<8>H), 1,41-1,35 (m, 1H), 1,24 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,93 (t,J= 6,0 Hz,<6>H).
JL-P2 ESI 748,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,77 (s, 1H), 7,49 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,04 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,89-5,81 (m, 1H), 5,66 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 9,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,96-2,74 (m, 4H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,00 (d,J= 2,2 Hz, 3H), 1,97-1,83 (m, 4H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 1H), 1,25 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,90-0,85 (m,<6>H).
3-109. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos JM-P1 y JM-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (190 mg, 0,5 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (198 mg, 0,55 mmol), TCFH (302 mg, 1,08 mmol) y NMI (220 mg, 2,7 mmol) en CH<3>CN (4 ml) se agitó a 25 °C durante 1 hora. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~90 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (250 mg). Rendimiento del 69,4 % (ESI 720,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (250 mg, 0,35 mmol) se trató con LiOH-H2O (42 mg, 1 mmol) en EtOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1 N. La reacción se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (35-65 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros JM-P1 (68 mg) e JM-P2 (86 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JM-P1 ESI 692,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 87,79 (s, 1H), 7,04 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,79 (m, 3H), 5,77-5,63 (m, 2H), 3,99 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,30-3,23 (m, 2H), 2,94-2,81 (m, 3H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,46 2,35 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,97 t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,93-1,77 (m, 6H), 1,44-1,34 (m, 1H), 0,92 (t,J= 6,2 Hz, 6H).
JM-P2 ESI 692,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 87,69 (s, 1H), 7,06 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,96-6,82 (m, 3H), 5,95-5,87 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,47-3,33 (m, 2H), 2,98-2,73 (m, 3H), 2,56-2,40 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,97-1,88 (m, 4H), 1,86 (d,J= 3,0 Hz, 3H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 1H), 0,88 (dd,J= 10,5, 6,6 Hz, 6H).
3-110. Preparación de ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (JN-P1 y JN-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (200,0 mg, 0,61 mmol), (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (260,0 mg, 0,61 mmol), TCHF (205,0 mg, 0,73 mmol) y NMI (150,0 mg, 1,83 mmol) en CH<3>CN<( 4>ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (210,0 mg). Rendimiento del 52,5 % (ESI 658,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanamido)propanoato de et¡lo (210,0 mg, 0,32 mmol) se trató con LOH-H<2>O (150,0 mg, 3,2 mmol) en THF (4 ml) y agua (2 ml) a 30 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para proporcionar los productos diastereoisómeros JN-P1 (81 mg) y JN-P2 (83 mg) en forma de sólidos de color blanco. JN-P1 ESI 630,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,30 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 3H), 5,55 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 5,18-5,01 (m, 1H), 3,99-3,82 (m, 2H), 3,66-3,48 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,66-2,50 (m, 4H), 2,18 (d,J=1,5 Hz, 3H), 1,89-1,81 (m, 5H), 1,78 (s, 3H), 1,34-1,27 (m, 1H), 0,85-0,78 (m,<6>H). JN-P2 ESI 630,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,27-7,23 (m, 2H), 6,80 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 6,73 (d,J=9,6 Hz, 2H), 5,56-5,49 (m, 2H), 5,28-5,11 (m, 1H), 4,33-4,18 (m, 2H), 3,97-3,83 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 2H), 2,64-2,35 (m, 4H), 2,21 (d,J=1,9 Hz, 3H), 1,89-1,82 (m, 7H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 1H), 0,83-0,78 (m,<6>H).
3-111. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(3',4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanam¡do)-3-(3',4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(3',4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo (230 mg, 0,57 mmol), ácido 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-il)-4-met¡lpentano¡co (205 mg, 0,57 mmol), NMI (0,6 ml) y<t>C<f>H (241 mg, 0,86 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,0 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (50-80% de CH<3>CN) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l}p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanamido)-3-(3',4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (320 mg). Rendimiento del 76 % (ESI 744,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanam¡do)-3-(3',4-d¡fluoro-2',6'-d¡metil-5-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
El (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanamido)-3-(3',4-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(trifluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-il)propanoato de etilo (320 mg, 0,43 mmol) se trató con LOH-H<2>O (35 mg, 0,84 mmol) en MeOH (3,0 ml) y H2O (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (50-80 % de CH3CN) para proporcionar los productos diastereoisómeros JO - P1 (100 mg) y JO - P2 (102 mg) en forma de sólidos de color blanco.
<JO-P1 ESI 716,2 (M+H)+ . RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 5 7,84 (s, 1H), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,18-7,03 (m, 1H), 6,98>(t,J= 9,0 Hz, 1H), 6,71 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 5,70-5,50 (m, 2H), 4,05 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,87 2,65 (m, 4H), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,08-1,86 (m, 5H), 1,83-1,68 (m, 3H), 1,47-1,33 (m, 1H), 0,93-0,85 (m,<6>H).
<JO-P2 ESI 716,2 (M+H)+ . RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 5 7,73 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 1H), 7,00>(t,J= 9,0 Hz, 1H),<6 , 88>(s, 1H), 5,88-5,78 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,49-3,32 (m, 2H), 2,97-2,73 (m, 2H), 2,70-2,40 (m, 4H), 2,05-1,85 (m, 7H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,44-1,26 (m, 1H), 0,87 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
3-112. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos JP-P1 y JP-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (200 mg, 0,48 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (173 mg, 0,48 mmol), NMI (120 mg, 1,44 mmol) y TCFH (160 mg, 0,58 mmol) en CH3CN<( 8>ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO310 mM en agua, B: CH3CN, 0~100%) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (270 mg). Rendimiento del 72 % (ESI 756,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (270 mg, 0,36 mmol) se trató con UOH-H2O (60 mg, 1,44 mmol) en EtOH<(3 ml) y H>2<O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6>con HCl 1N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros JP-P1 (75 mg) y JP-P2 (85 mg) en forma de sólidos de color blanco.
<JP-P1 ESI 727,8 (M+H)+ . RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 5 7,83 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 1H),>6,87-6,73 (m, 2H), 5,64-5,59 (m, 2H), 4,04 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,29-3,25 (m, 2H), 2,85-2,69 (m, 4H), 2,47-2,39 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,91-1,68 (m,<6>H), 1,43-1,37 (m, 1H), 0,94-0,90 (m,<6>H).
<JP-P2 ESI 727,8 (M+H)+ . RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 5 7,73 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H),>6,89-6,87 (m, 2H), 5,81-5,78 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,44-3,32 (m, 2H), 2,94-2,42 (m,<6>H), 2,00-1,84 (m, 7H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 1H), 0,87-0,85 (m,<6>H).
3-113. Preparación de ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos JQ-P1 y JQ-P2)
Paso 1: 3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (170 mg, 0,43 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (155 mg, 0,43 mmol), TCFH (241 mg, 0,86 mmol) y NMI (106 mg, 1,3 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH<1 0>:<1>) para proporcionar el 3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo en forma de un aceite incoloro (200 mg). Rendimiento del 63%(ESI 740,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
El 3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (200 mg, 0,27 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (53 mg, 1,27 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros JQ-P1 (62 mg) y JQ-P2 (87 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JQ-P1 ESI 712,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03-6,92 (m, 1H), 6,75 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,62-5,60 (m, 2H), 4,05 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,30 (s, 2H), 2,83 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 2,76-2,64 (m, 2H), 2,54-2,37 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,99 1,92 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,94-0,90 (m,<6>H).
JQ-P2 ESI 712,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H),<6 , 8 8>(s, 1H), 5,80 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,34-3,29 (m, 2H), 2,91 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,85-2,74 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,58-2,38 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,98-1,93 (m, 7H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,39-1,37 (m, 1H), 0,87 (s,<6>H).
3-114. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos JR-P<1>y JR-P<2>)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (170 mg, 0,43 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoico (163 mg, 0,43 mmol), TCFH (241 mg, 0,86 mmol) y NMI (106 mg, 1,3 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 97: 3) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (100 mg). Rendimiento del 31%(ESI 758,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (100 mg, 0,13 mmol) se trató con UOH-H<2>O (27 mg, 0,65 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros JR-P1 (36 mg) y JR-P2 (22 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JR-P1 ESI 730,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,90 (s, 1H), 7,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,59-5,50 (m, 1H), 4,09 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,33 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,90-2,40 (m,<8>H), 2,30 (s, 3H), 1,99-1,90 (m, 3H), 1,84 (d, J = 15,3 Hz, 3H), 1,46-1,25 (m,<6>H).
JR-P2 ESI 730,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,43 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H),<6 , 8 8>(s, 1H), 5,78 (t, J =<6 , 6>Hz, 2H), 4,14 (s, 4H), 3,51-3,36 (m, 2H), 2,92 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,68-2,42 (m, 5H), 2,30 (s, 3H),2,16-2,13 (m, 1H), 1,95 (d, J = 3,6 Hz,<6>H), 1,34-1,31 (m,<6>H).
3-115. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos JS-P1 y JS-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (290 mg, 0,73 mmol), ácido 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (240 mg, 0,662 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametilcloroformamidinio (278 mg, 0,993 mmol) y 1metilimidazol (217 mg, 2,65 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO310 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (370 mg) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 75 % (ESI 742,2 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (370 mg, 0,50 mmol) se trató con LOH-H2O (84 mg, 2,0 mmol) en MeOH (5 ml) y H2O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros JS-P1 (123 mg) y JS-P2 (91 mg) en forma de sólidos de color blanco.
<JS-P1 ESI 713,9 (M+H)+ . RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 5 7,78 (s, 1H), 7,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H),>6,91 (d,J=13,8 Hz, 2H),<6 , 6 8>(s, 1H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,59 (t,J=<6 , 8>Hz, 1H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,79 (s,<6>H), 2,74-2,63(m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,03-1,95 (m, 7H), 1,78 (s, 3H), 1,42-1,33 (m, 1H), 0,94-0,91(m,<6>H).
<JS-P2 ESI 713,9 (M+H)+ . RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 5 7,80 (s, 1H), 7,37-7,30(m, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,83 (s, 1H),>5,76-5,72 (m, 1H), 5,58 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,79 (s,<6>H), 2,74-2,49 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,03 1,91 (m, 9H), 1,67-1,60(m, 1H), 1,37-1,29 (m, 1H), 0,86-0,83 (m,<6>H).
3-116. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos JT-P1 y JT-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de clorhidrato de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,36 mmol), ácido 2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (139,0 mg, 0,36 mmol), TCHF (120,6 mg, 0,43 mmol) y NMI (88,7 mg, 1,08 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO310 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro<( 1 0 0>mg). Rendimiento del 37 % (ESI 752,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (100,0 mg, 0,13 mmol) se trató con LiOH-H2O (16,4 mg, 0,39 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 2 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros JT-P1 (29 mg) y JT-P2 (38 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JT-P1 ESI 724.2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 7,40 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 7,29 (d,J=6,3Hz, 1H), 7,19-7,06 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,67-5,60 (m, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,42-3,33 (m, 2H), 2,87 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,72 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 2,07-1,90 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,46-1,34 (m, 1H), 1,00-0,88 (m,<6>H), 0,75 (s, 4H).
JT-P2 ESI 724,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,75 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,21-7,10 (m, 3H),<6 , 8 8>(s, 1H), 5,81-5,76 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,26-4,09 (m, 4H), 3,53-3,39 (m, 2H), 3,03-2,75 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 7H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 0,90-0,86 (m,<6>H), 0,83-0,72 (m, 4H).
3- 117. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4- metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoico (compuestos JU-P1 y JU-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (150 mg, 0,39 mmol), 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (133 mg, 0,39 mmol), NMI (160 mg, 1,96 mmol) y TCHF (218 mg, 0,78 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 9: 1) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (180 mg). Rendimiento del 65%(ESI 712,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(2-(5-azaespiro[2.3]hexan-5-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (180 mg, 0,25 mmol) se trató con LiOH-H2O (53 mg, 1,27 mmol) en EtOH (3 ml) y H2O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60%de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros JU-P1 (51 mg) y JU-P2 (60 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JU-P1 ESI 684,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,75 (s, 1H), 6,92-6,89 (m, 5H), 5,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,75-5,72 (m, 1H), 4,27 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,98-2,53 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08 1,93 (m, 7H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,42-1,40 (m, 1H), 1,09-0,69 (m, 10H).
JU-P2 ESI 684,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,75 (s, 1H), 7,00-6,80 (m, 5H), 5,74-5,70 (m, 1H), 5,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,58-3,42 (m, 2H), 2,97 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,89-2,74 (m, 1H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,53-2,50 (m, 1H), 2,29 (d, J = 11,2 Hz,<6>H), 2,03-1,97 (m, 7H), 1,65-1,61 (m, 1H), 1,43-1,41 (m, 1H), 0,88 (d, J = 5,6 Hz,<6>H), 0,77 (t, J = 10,3 Hz, 4H).
3-118. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos JV-P1 y JV-P2)
Paso 1: 3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (240 mg, 0,60 mmol), ácido 2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (242 mg, 0,60 mmol), NMI (197 mg, 1,8 mmol) y t Cf H (252 mg, 0,9 mmol) en CH<3>CN<( 8>ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: CH<3>CN, 0~100 %) para proporcionar el 3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (270 mg). Rendimiento del 57 % (ESI 784,0 [M+H]+).
Paso 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
El 3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1 (2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo (270 mg, 0,34 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (57 mg, 1,36 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros JV-P1 (67 mg) y JV-P2 (90 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JV-P1 ESI 755,9 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,83 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 2H), 7,08-6,95 (m, 2H), 6,74 (d,J= 19,4 Hz, 1H), 5,64-5,60 (m, 2H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,89-3,81 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 5H), 3,28 3,24 (m, 2H), 3,05-2,95 (s, 1H), 2,89-2,66 (m, 4H), 2,26 (d,J= 2,9 Hz, 3H), 2,06-1,89 (m, 5H), 1,76-1,75 (m, 3H), 1.44- 1,36 (m, 1H), 0,94-0,91 (m,<6>H).
JV-P2 ESI 755,9 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,73 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 2H),<6 , 8 8>(s, 1H), 5,81-5,78 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,50 (d,J= 4,4 Hz, 2H), 3.45- 3,32 (m, 5H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,94-2,74 (m, 2H), 2,68-2,51 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 7H), 1,69 1,61 (m, 1H), 1,42-1,33 (m, 1H), 0,88-0,86 (m,<6>H).
3- 119. Preparación de ácido (S)-3-((R)-2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4- metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos JW-P1 y JW-P2) Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (250,0 mg, 0,63 mmol), clorhidrato de (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (218,0 mg, 0,63 mmol), TCHF (210,0 mg, 0,75 mmol) y NMI (155,0 mg, 1,89 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO310 mM en agua, B: CH3CN, 0~100 %) para proporcionar el (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (300,0 mg). Rendimiento del 66,1 % (ESI 730,0 [M+H]+).
Paso 2: ácido (S)-3-((R)-2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridina-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (300,0 mg, 0,41 mmol) se trató con LOH-H2O (86,0 mg, 2,05 mmol) en EtOH (4 ml) y agua (2 ml) a 30 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros JW-P1 (64 mg) y JW-P2 (85 mg) en forma de sólidos de color blanco.
<JW-P1 ESI 702,2 (M+H)+ RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 6 7,82 (s, 1H), 7,10-6,99 (m, 1H), 6,96-6,81 (m, 3H), 6,76>(d,J= 6,0 Hz, 1H), 5,65-5,59 (m, 2H), 4,05-3,88 (m, 4H), 3,26-3,12 (m, 2H), 2,83 (t,J=7,0Hz, 2H), 2,68 (d,J=<6 , 6>Hz, 2H), 2,33-2,15 (m, 7H), 2,00-1,73 (m, 10H), 1,46-1,32 (m, 1H), 0,94-0,91 (m,<6>H).
<JW-P2 ESI 702,2 (M+H)+ RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 6 7,72 (s, 1H), 7,11-7,02 (m, 1H), 6,98-6,81 (m, 4H), 5,73>(dd,J= 11,0, 3,4 Hz, 1H), 5,60 (t,J=7,2 Hz, 1H), 4,12-4,09 (m, 4H), 3,32-3,3 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,39-2,19 (m, 7H), 2,03-1,78 (m, 9H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H), 0,90-0,88 (m,<6>H).
3- 120. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4- metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos JX-P1 y JX-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (250 mg, 0,63 mmol), (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (216 mg, 0,63 mmol), NMI (0,6 ml) y TCFH (213 mg, 0,76 mmol) en CH<3>CN (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (50-70%de CH<3>CN) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (280 mg). Rendimiento del 62 % (ESI 726,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifiuorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fiuoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (280 mg, 0,39 mmol) se trató con LíOh-H2O (33 mg, 0,78 mmol) en MeOH (3,0 ml) y H<2>O (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (50-80 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros JX-P1 (57 mg) y JX-P2 (127 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JX-P1 ESI 698,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,83 (s, 1H), 6,92-6,78 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 5,67 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,59 (t,J=<6 , 8>Hz, 1H), 4,02-3,87 (m, 4H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,82 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,68 (d,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,33 2,15 (m, 10H), 2,03-1,90 (m, 5H), 1,87-1,73 (m, 5H), 1,45-1,34 (m, 1H), 0,92 (t,J=6,2 Hz,<6>H).
JX-P2 ESI 698,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,72 (s, 1H), 6,93-6,85 (m, 5H), 5,75-5,70 (m, 1H), 5,62 5,58 (m, 1H), 4,11 (s, 4H), 3,40-3,32 (m, 2H), 2,91 (d,J=16,0 Hz, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,51 2,43 (m, 1H), 2,38-2,20 (m, 10H), 2,03-1,79 (m, 9H), 1,63-1,57 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 1H), 0,88 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
3-121. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifiuorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fiuoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos JY-P1 y JY-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoico (270 mg, 0,74 mmol), (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,74 mmol), NMI (0,5 ml) y TCFH (294 mg, 1,11 mmol) en CH3CN (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (50-80 % de CH3CN) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (300 mg). Rendimiento del 55 % (ESI 746,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (300 mg, 0,40 mmol) se trató con LOH-H<2>O (34 mg, 0,80 mmol) en MeOH (3 ml) y H<2>O (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (50-80 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros JY-P1 (111 mg) y JY-P2 (102 mg) en forma de sólidos de color blanco.
JY-P1 ESI 717,9 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,95 (s, 1H), 7,35-7,20 (m, 2H), 6,90 (d,J= 13,6 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,59-5,50 (m, 1H), 3,19-3,06 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,82-2,57 (m,<8>H), 2,55-2,42 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,43-1,25 (m,<6>H).
JY-P2 ESI 717,9 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,83 (s, 1H), 7,40 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,80-5,68 (m, 2H), 3,27-3,14 (m, 2H), 2,98 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,84 (s,<6>H), 2,65-2,48 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,95 (s,<6>H), 1,37-1,25 (m,<6>H).
3-122. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos JZ-P1 y JZ-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (301 mg, 0,76 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (240 mg, 0,69 mmol), TCHF (290 mg, 1,04 mmol) y Nm I (226 mg, 2,76 mmol) en acetonitrilo<( 10>ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO310 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (380 mg) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 75,6 % (ESI 728,1 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (380 mg, 0,52 mmol) se trató con LÍOH-H<2>O<( 88>mg, 2,1 mmol) en MeOH (5 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros JZ-P1 (116 mg) y JZ-P2<( 88>mg) en forma de sólidos de color blanco.
JZ-P1 ESI 699,9 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)57,87 (s, 1H), 7,33 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H),<6 , 8 8>(s, 1H),<6 , 6 8>(s, 1H), 5,66-5,54 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,77 (s,<6>H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,99-1,94 (m, 5H), 1,74 (s, 3H), 1,46-1,38 (m, 1H), 0,95-0,91 (m,<6>H).
JZ-P2 ESI 699,9 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)57,83 (s, 1H), 7,38 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,73-5,69 (m, 1H), 5,60 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,18-3,28 (m, 2H), 2,98 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,68-2,52 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,00-1,93 (m, 7H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 1H), 0,88-0,86 (m,<6>H).
3-123. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoico (compuestos KA-P1 y KA-P2)
Paso 1: (3S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido etil 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico (190,7 mg, 0,51 mmol), (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (202,5 mg, 0,51 mmol), TCFH (285,6 mg, 1,02 mmol) y NMI (167,3 mg, 2,04 mmol) en CH<3>CN (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 4: 1) para proporcionar (3S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1 -il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin- 1(2H)-il)pentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color marrón (250 mg). Rendimiento del 65 % (ESI 754,3 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoico
(3S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de etilo (250,0 mg, 0,33 mmol) se trató con LiOH-H2O (54,6 mg, 1,3 mmol) en MeOH (4 ml) y H<2>O<(1>ml) a temperatura ambiente durante<2>horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros KA-P1 (96 mg) y KA-P2 (87 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KA-P1 ESI 726,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,83 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 1H), 7,32-7,17 (m, 1H), 6,91 (d,J= 11,7 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,69-5,53 (m, 2H), 4,21-4,04 (m, 2H), 3,66 (t,J= 8,7 Hz, 2H), 2,98-2,79 (m, 3H), 2,77-2,63 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,06-1,89 (m, 5H), 1,78 (d,J= 11,5 Hz, 3H), 1,49-1,31 (m, 1H), 1,23 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,98-0,81 (m,<6>H).
KA-P2 ESI 726,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 1H), 6,91 (d,J= 27,6 Hz, 3H), 5,83-5,73 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,28-4,10 (m, 2H), 3,83-3,64 (m, 2H), 3,45-3,33 (m, 2H), 3,02-2,86 (m, 2H), 2,86-2,73 (m, 1H), 2,69-2,45 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,04-1,87 (m, 7H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,44-1,19 (m, 4H), 0,86 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
3-124. P reparación de ácido (S )-3 -(4 -fluo ro -2 ',5 ,6 '-trim e tilb ifen il-3 -il)-3 -((S )-2 -(5 -(2 -(3 -(fluo rom etil)aze tid in -1 -il)e til)-2 -oxo -4 -(trif luo rom etil)p irid in -1 (2H )-il)-4 -m etilpen tanam ido)propano ico (com puestos KB-P1 y KB-P2)
Paso 1: 3-(4-fluoro-2\5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (180 mg, 0,46 mmol), 3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (151 mg, 0,46 mmol), NMI (160 mg, 1,96 mmol) y TCFH (252 mg, 0,9 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: (MeOH 9:1) para proporcionar el 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite incoloro (230 mg). Rendimiento del 71%(ESI 704,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido 3-(4-fluoro-2\5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
El 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (230 mg, 0,33 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (69 mg, 1,64 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros KB-P1 (50 mg) y KB-P2 (101 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KB-P1 ESI 676,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,82 (s, 1H), 7,07-7,03 (m, 3H), 6,93-6,82 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,70-5,55 (m, 2H), 4,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 3H), 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,02-1,90 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,41-1,39 (m, 1H), 0,93-0,90 (m,<6>H).
KB-P2 ESI 676,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,15-7,00 (m, 3H), 7,00-6,82 (m, 3H), 5,75 (m, 1H), 5,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,25-4,22 (m, 2H), 4,04-3,84 (m, 2H), 3,45-3,32 (m, 2H), 3,25-3,11 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,63-2,60 (m, 1H), 2,50-2,48 (m, 1H), 2,31 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,04-1,84 (m, 7H), 1,64-1,60 (m, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H), 0,87 (d, J =<6 , 6>Hz,<6>H).
3-125. Preparación de ácido (3S)-3-(4'-ciclopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos KC-P1 y KC-P2)
Paso 1: 3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (S)-etilo
Una mezcla de 3-amino-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (<8 , 6>g, 28,0 mmol), ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (9,8 g, 28,0 mmol), TCFH (9,4 g, 34,0 mmol) y NMI (6,9 g, 84,0 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH 97: 3) para proporcionar el 3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (S)-etilo en forma de un sólido de color blanco (12,2 g). Rendimiento del<68>%(ESI 634,3 (M+H)+).
Paso 2: 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (S)-etilo
A una mezcla de 3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (S)-etilo (633 mg, 1,0 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió B<2>Pin<2>(508 mg,<2 , 0>mmol), Pd(dppf)Cl<2>(73 mg,<0 , 1>mmol) y KOAc (294 mg, 3,0 mmol). La mezcla se calentó a<1 10>°C durante<2>h en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: (EtOAc 2:1) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (S)-etilo (600 mg) en forma de un sólido oscuro. Rendimiento del<88>% (ESI 682,1 [M+H]+).
Paso 3: 3-(4'-ciclopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo
A una mezcla de 2-bromo-5-ciclopropil-1,3-dimetilbenceno (100 mg, 0,45 mmol), 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (3S)-etilo (300 mg, 0,45 mmol) en dioxano<( 10>ml) y H2O<(1>ml) se le añadió Pd(dppf)Cl<2>(37 mg, 0,05 mmol) y K<2>CO<3>(207 mg, 1,5 mmol). La mezcla se calentó a<110>°C durante<2>h en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 2: 1) para proporcionar el 3-(4'-ciclopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo (150 mg). Rendimiento del 48 % (ESI 700,1 [M+H]+).
Paso 4: ácido (3S)-3-(4'-ciclopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
Una mezcla de 3-(4'-ciclopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo en EtOH (3 ml) y H2O (1 ml) se trató con LiOH-H2O (42 mg, 1,0 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros KC-P1 (39 mg) y KC-P2 (35 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KC-P1 ESI 672,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,90 (s, 1H), 6,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,74 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 5,68 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,61-5,48 (m, 1H), 3,07 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 9,8 Hz,<8>H), 2,27 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,02-1,92 (m, 5H), 1,85-1,83 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,43-1,40 (m, 1H), 1,00-0,87 (m,<8>H), 0,70-0,63 (m, 2H).
KC-P2 ESI 672,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,75 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 6,69 (s, 2H), 5,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,89 (t, J =<6 , 6>Hz, 2H), 2,71 (s,<6>H), 2,48-2,45 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,87-1,85 (m, 7H), 1,76-1,73 (m, 1H), 1,58-1,55 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 1H), 0,88 0,81 (m, 2H), 0,81-0,69 (m,<6>H), 0,63-0,52 (m, 2H).
3- 126. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4- metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (KD-P1 y KD-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (220 mg, 0,57 mmol), ácido 2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (228 mg, 0,57 mmol), TCFH (319 mg, 1,14 mmol) y NMI (234 mg, 2,85 mmol) en CH<3>Cn (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO310 mM en agua, B: CH3OH, 0~80 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (290 mg). Rendimiento del 66,4 % (ESI 766,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (290 mg, 0,38 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (48 mg, 1,14 mmol) en EtOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. El LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (35-63 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros KD-P1 (97 mg) y KD-P2 (114 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KD-P1 ESI 738,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,82 (s, 1H), 7,39 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,20-7,04 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,68-5,59 (m, 2H), 4,01 (s, 4H), 3,29-3,16 (m, 2H), 2,83 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,71 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 2,25 (t,J= 7,7 Hz, 4H), 2,03-1,93 (m, 5H), 1,88-1,78 (m, 5H), 1,43-1,34 (m, 1H), 0,93 (t,J= 6,4 Hz,<6>H).
KD-P2 ESI 738,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,44 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 6,2 Hz, 1H), 7,23-7,08 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 5,82-5,73 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 4H), 3,41-3,315 (m, 2H), 2,90 (d,J= 16,4 Hz, 1H), 2,84-2,72 (m, 1H), 2,66-2,48 (m, 2H), 2,38-2,23 (m, 4H), 2,06-1,92 (m, 7H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,46-1,34(m, 1H), 0,93-0,84 (m,<6>H)
3-127. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (KE-P1 y KE-P2)
Paso 1: (3S )-3 -(4 -fluo ro -2 ',6 '-d im e til-5 -(trifluo rom etil)-[1 ,1 '-b ifen il]-3 -il)-3 -(2 -(5 -(2 -(3 -(m e tox im e til)aze tid in -1 -il)e til)-2 -oxo -4 -(trif luo rom etil)p irid in -1 (2H )-il)-4 -m etilpen tanam ido)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,52 mmol), ácido 2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (210 mg, 0,52 mmol), TCFH (291 mg, 1,04 mmol) y NMI (213 mg, 2,6 mmol) en CH<3>CN (5ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO310 mM en agua, B: CH<3>OH, 0~85 %) para proporcionar (3S)-3-(4-fiuoro-2',6'-dimetil-5-(trifiuorometilH1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (250 mg). Rendimiento del 62,4 % (ESI 770,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (250 mg, 0,32 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (40 mg, 0,96 mmol) en EtOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-65 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros KE-P1 (91 mg) y KE-P2 (104 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KE-P1 ESI 742,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,82 (s, 1H), 7,39 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,17 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,62 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 4,19-4,04 (m, 2H), 3,95-3,81 (m, 2H), 3,46 (d,J= 4,1 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,83 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,75-2,66 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,43-1,35 (m, 1H), 0,98-0,85 (m,<6>H).
KE-P2 ESI 742,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,73 (s, 1H), 7,51-7,28 (m, 2H), 7,3-7,01 (m, 3H),<6 , 8 8>(s, 1H), 5,90-5,71 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,31-4,11 (m, 2H), 4,07-3,80 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 7H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 1H), 0,87 (d,J= 6,5 Hz,<6>H).
3-128. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos KF-P1 y KF-P2)
Paso 1: (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de ácido (S)-2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (277,0 mg, 0,68 mmol), (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (230,0 mg, 0,70 mmol), TCHF (211,0 mg, 0,84 mmol) y NMI (115,0 mg, 1,4 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO310 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (300 mg). Rendimiento del 61,2 % (ESI 715,9 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
(S)-3-(4-fiuoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifiuorometil)piridin-1 (2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de etilo (300,0 mg, 0,42 mmol) se trató con LiOH-H2O (88,0 mg, 2,1 mmol) en EtOH (4 ml) y agua (2 ml) a 30 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para dar el producto diastereoisómero KF-P1<( 66>mg) y KF-P2 (113 mg) como sólidos de color blanco.
KF-P1 ESI 688,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,81 (s, 1H), 7,13-6,98 (m, 3H), 6,87 (dd,J= 13,1,6,8 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,68-5,52 (m, 2H), 4,08 (t,J= 9,6 Hz, 2H), 3,84-3,77 (m, 2H), 3,49-3,37 (m, 5H), 3,26 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,83 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,69 (d,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,03-1,90 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,45-1,33 (m, 1H), 0,94-0,89 (m,<6>H).
KF-P2 ESI 688,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,72 (s, 1H), 7,13-7,05 (m, 3H), 6,98-6,83 (m, 3H), 5,75 (dd,J= 10,9, 3,4 Hz, 1H), 5,59 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,21 (dd,J= 17,0, 7,5 Hz, 2H), 3,94 (dd,J= 23,0, 13,3 Hz, 2H), 3,50 (d,J= 4,7 Hz, 2H), 3,47-3,35 (m, 5H), 3,07-3,05 (m, 1H), 2,91-2,89 (m, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,65-2,60(dd,J= 15,5, 3,5 Hz, 1H), 2,49 (dd,J= 15,5, 11,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,00-1,93 (m, 7H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H), 0,88-0,86 (m,<6>H).
3-129. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoico (compuestos KG-P1 y KG-P<2>)
Paso 1: (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (250 mg, 0,65 mmol), ácido 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico (243 mg, 0,65 mmol), TCFH (364 mg, 1,3 mmol) y NMI (267 mg, 3,25 mmol) en CH3CN<( 5>ml) se agitó a 60 °C durante 1,5<horas. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH>4<HCO>3 10 mM en agua, B: CH3CN, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (300 mg). Rendimiento del 62,4 % (ESI 739,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S )-3-(4-fluoro-2 ',6 '-d im etil-5-(trifluorom etil)-[1 ,1 '-b ifen il]-3-il)-3-(4-m etil-2-(5-(2-(3-m etilazetid in-1-il)e til)-2-oxo-4-(trifluorom etil)p irid in-1(2H)-il)pentanam ido)propanoico
(3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-<1>(<2>H)-il)pentanamido)propanoato de etilo (300 mg, 0,41 mmol) se trató con L<í>O<h>-H2O (52 mg, 1,23 mmol) en EtOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. El análisis LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5-6 con HCl 1N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH<3>CN) para dar los productos diastereoisómeros KG-P1<( 8 8>mg) y KG-P2 (106 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KG-P1 ESI 711,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,82 (s, 1H), 7,39 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 7,20-7,04 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,62 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 4,14 (t,J= 9,1 Hz, 2H), 3,68 (t,J= 8,4 Hz, 2H), 3,295 3,25 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,83 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,75-2,66 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 5H), 1,85(s, 3H), 1,43 1,35 (m, 1H), 1,24 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 0,9-0,88 (m,<6>H).
KG-P2 ESI 711,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,44 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 3H),<6 , 8 8>(s, 1H), 5,82-5,76 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,21 (t,J= 9,4 Hz, 2H), 3,76 (t,J= 8,5 Hz, 2H), 3,45-3,33 (m, 2H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,69-2,47 (m, 2H), 2,04-1,90 (m, 7H), 1,69 1,59 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1,28 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,87 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
3-130. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos KH-P1 y KH-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoico (300 mg, 0,80 mmol), 3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (264 mg, 0,80 mmol), NMI (0,5 ml) y TCFH (336 mg, 1,20 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-90 % de CH3CN) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un sólido de color blanco (250 mg). Rendimiento del 45 % (ESI 686,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo (250 mg, 0,36 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (76 mg, 1,80 mmol) en MeOH (5 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros KH-P1 (72 mg) y KH-P2 (75 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KH-P1 ESI 658,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,92 (s, 1H), 7,17-7,00 (m, 3H),<6 , 86>(d,J= 6,9 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,54 (t,J= 6,5 Hz, 1H), 4,02 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,27 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,83 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,70 (d,J= 6,5 Hz, 2H), 2,49-2,36 (m, 2H), 2,29 (d,J=1,7 Hz, 3H), 2,23-2,10 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 4H), 1,86 (s, 3H), 0,90 (s, 9H).
KH-P2 ESI 658,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,75 (s, 1H), 7,19-7,07 (m, 3H), 7,02-6,85 (m, 3H), 5,87 5,72 (m, 1H), 5,69-5,55 (m, 1H), 4,15 (s, 4H), 3,47-3,35 (m, 2H), 3,01-2,75 (m, 2H), 2,71-2,41 (m, 4H), 2,41-2,27 (m, 4H), 2,00 (d,J= 6,9 Hz,<6>H), 1,49 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 0,88 (s, 9H).
3-131. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos KI-P1 y KI-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoico (250 mg, 0,69 mmol), 3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (227 mg, 0,69 mmol), NMI (0,5 ml) y<TCFH (291 mg, 1,04 mmol) en CH>3<CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentró>al vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-90 % de CH3CN) para proporcionar el 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo en forma de un sólido de color blanco<( 20 0>mg). Rendimiento del 43 % (ESI 674,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico
El 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (3S)-etilo<( 2 0 0>mg, 0,30 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (63 mg, 1,50 mmol) en MeOH (5 ml) y H<2>O (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros KI-P1 (67 mg) y KI-P2 (62 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KI-P1 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,97 (s, 1H), 7,15-6,98 (m, 3H), 6,84 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58-5,44 (m, 1H), 3,12-2,84 (m, 4H), 2,77-2,64 (m,<8>H), 2,28 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,20 2,11 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 4H), 1,79 (s, 3H), 0,91 (s, 9H).
KI-P2 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,87 (s, 1H), 7,19-7,04 (m, 3H), 7,00-6,85 (m, 3H), 5,73 (d,J= 10,3 Hz, 1H), 5,66-5,56 (m, 1H), 3,32-3,15 (m, 2H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,66-2,44 (m, 2H), 2,32 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,30-2,23 (m, 1H), 1,99 (d,J= 4,0 Hz,<6>H), 1,65-1,51 (m, 1H), 0,86 (d,J= 1,7 Hz, 9H).
3-132. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos KJ-P1 y KJ-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo
Una mezcla de clorh¡drato de (S)-3-am¡no-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (239,3 mg, 0,63 mmol), ác¡do 2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (230,0 mg, 0,63 mmol), TCHF (213,2 mg, 0,76 mmol) y NMI (206,9 mg, 2,52 mmol) en CH3CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporc¡onar (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro (270,0 mg). Rend¡m¡ento del 62 % (ESI 688,3 [M+H]+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co
(3S)-3-(2-(5-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (270,0 mg, 0,39 mmol) se trató con LOH-H2O (49,1 mg, 1,17 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se purificó med¡ante HPLC preparat¡va A (30-80 % de MeCN) para dar los productos d¡astereo¡sómeros KJ-P1 (84 mg) y KJ-P2 (74 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
<KJ-P1 ESI 660,0 (M+H)+ RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 8 7,80 (s, 1H), 6,95-6,78 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 5,75-5,69 (m,>1H), 5,58 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 3,12-2,97 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,72-2,62 (m, 4H), 2,33-2,23 (m, 6H), 2,05-1,88 (m, 7H),<1,80 (s, 3H), 1,43-1,34 (m, 1H), 0,96-0,92 (m, 6H). KJ-P2 ESI 660,0 (M+H)+ RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 8 7,83 (s,>1H), 6,93-6,86 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 5,77-5,72 (m, 1H), 5,60-5,53 (m, 1H), 3,09-2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,73-2,45 (m, 4H), 2,36-2,26 (m, 6H), 2,10-1,85 (m, 9H), 1,65-1,54 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 1H), 0,87-0,81 (m, 6H).
3-133. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(3',4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos KK-P<1>y KK-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(3',4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (230,0 mg, 0,64 mmol), clorhidrato de (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (230,0 mg, 0,64 mmol), TCHF (214,0 mg, 0,76 mmol) y NMI (105,0 mg, 1,28 mmol) en CH<3>CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH<4>HCO<3>10 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo<( 2 20>mg). Rendimiento del 50,1 % (ESI 704,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (220,0 mg, 0,31 mmol) se trató con LiOH-H<2>O (66,0 mg, 1,55 mmol) en EtOH (4 ml) y agua (2 ml) a 30 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para dar los productos diastereoisómeros KK-P1 (85 mg) y KK-P2 (84 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KK-P1 ESI 676,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 6,94-6,76 (m, 3H), 6,77 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,68 5,54 (m, 2H), 4,07-4,02 (s, 4H), 3,28 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 2,85 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,00 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 1,95-1,88 (m, 3H), 1,80 (d,J= 16,8 Hz, 3H), 1,42-4,41 (m, 1H), 0,96-0,92 (m,<6>H).
KK-P2 ESI 676,1 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,62 (s, 1H), 6,84-6,78 (m, 4H), 5,64 (dd,J= 10,8, 3,3 Hz, 1H), 5,49 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,04-3,99 (m, 4H), 3,31-3,21 (m, 2H), 2,84-2,69 (m, 2H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,44-2,29 (m, 3H), 2,22 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,14 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 1,91-1,78 (m, 7H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,37-1,22 (m, 1H), 0,80-0,73 (m,<6>H).
3-134. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoico (compuestos KL-P1 y KL-P2)
Paso 1: 3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico (170 mg, 0,45 mmol), 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (163 mg, 0,45 mmol), NMI (160 mg, 1,96 mmol) y TCFH (252 mg, 0,9 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: (MeOH 9:1) para proporcionar el 3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de (3S)-etilo en forma de un sólido de color amarillo (220 mg). Rendimiento del<6 8>% (ESI 716,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S )-3 -(4 -fluo ro -3 '-m e tox i-2 ',5 ,6 '-trim e tilb ifen il-3 -il)-3 -(4 -m e til-2 -(5 -(2 -(3 -m e tilaze tid in -1 -il)e til)-2 -oxo -4 -(trifluo rom etil)p irid in -1 (2H )-il)pen tanam ido)propano ico
El 3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de (3S)-etilo (220 mg, 0,31 mmol) se trató con UOH-H<2>O (64 mg, 1,53 mmol) en EtOH (3 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros KL-P1 (73 mg) y KL-P2 (100 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KL-P1 ESI 688,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,84 (s, 1H), 7,02 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92-6,67 (m, 4H), 5,73-5,51 (m, 2H), 4,18-4,00 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,31-3,22 (m, 2H), 3,01-2,79 (m, 3H), 2,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 25,7 Hz, 3H), 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,82-1,80 (m,<6>H), 1,49-1,37 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94-0,90 (m,<6>H).
KL-P2 ESI 688,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,74 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00-6,84 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,76-5,75 (m, 1H), 5,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,80-3,67 (m, 2H), 3,46-3,35 (m, 2H), 3,04-2,86 (m, 2H), 2,85-2,74 (m, 1H), 2,71-2,59 (m, 1H), 2,50-2,48 (m, 1H), 2,33 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,85 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,42-1,40 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (d, J =<6 , 6>Hz,<6>H).
3-135. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos KM-P1 y KM-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (216,6 mg, 0,59 mmol), ácido 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (230,0 mg, 0,59 mmol), TCHF (199,2 mg, 0,71 mmol) y NMI (145,3 mg, 1,77 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a 40 °C durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO310 mM en agua, B: MeOH, 0~100 %) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro (270,0 mg). Rendimiento del 65 % (ESI 700,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(3,3-dim etilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-m etilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trim etil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (270,0 mg, 0,39 mmol) se trató con UOH-H<2>O (49,1 mg, 1,17 mmol) en EtOH (2 ml) y H<2>O (0,5 ml) a tem peratura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. El disolvente se retiróa l vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80%de MeCN) para dar los productos diastereoisóm erosKM-P1(83 mg) yKM-P2(96 mg) en form a de sólidos de color blanco.
KM-P1 ESI 672,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,87 (s, 1H), 7,15-7,02 (m, 3H), 6,94-6,84 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,72-5,61 (m, 2H), 3,84-3,71 (m, 4H), 3,32-3,20 (m, 2H), 2,85 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,78-2,66 (m, 2H), 2,29 (d,J= 1,4 Hz, 3H), 2,04-1,94 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,45-1,38 (m, 1H), 1,34 (s,<6>H), 0,94 (t,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
KM-P2 ESI 672,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,17-7,05 (m, 3H), 6,98-6,87 (m, 3H), 5,80 5,75 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 4H), 3,42 (t,J= 5,9 Hz, 2H), 3,00-2,74 (m, 2H), 2,66-2,46 (m, 2H), 2,33 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,05-1,94 (m, 7H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,47-1,35 (m, 7H), 0,89 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
3-136. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos KN-P1 y KN-P2)
Paso 1: Trifluorometanosulfonato de 2,3,6-trimetilfenilo
Una mezcla de 2,3,6-trimetilfenol (5,0 g, 36,7 mmol) y trietilamina (11,1 g, 110,1 mmol) en DCM (100 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (15,5 g, 55,1 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas. La mezcla se templó con una solución acuosa de NH<4>Cl (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na<2>sO<4>anhidro, se filtró y el filtrado se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (éter de petróleo) para proporcionar trifluorometanosulfonato de 2,3,6-trimetilfenilo en forma de un aceite incoloro (8,0 g). Rendimiento del 81 % (sin masa) RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 57,03 (dd, J = 19,3, 7,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (d, J = 5,2 Hz,<6>H).
Paso 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etilo (250,0 mg, 0,37 mmol),<trifluorometanosulfonato de 2,3,6-trimetilfenilo (119,1 mg, 0,44 mmol), Cs>2<CO>3<(361,6 mg, 1,11 mmol) y Pd(PPh3)>4<(42,7 mg, 0,037 mmol) en tolueno ( 6 ml) y H>2<O (0,6 ml) se agitó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas.>La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (EtOAc) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo claro (110 mg). Rendimiento del 45 % (ESI 674,3 (M+H)+)
Paso 3: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (110,0 mg, 0,16 mmol) se trató con LiOH-H2O (35,6 mg, 0,80 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 2 N. El disolvente se retiróa l vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para proporcionar los productos diastereoisómerosKN-P1(47 mg) yKN-P2(39 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KN-P1 ESI 646,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,91 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 7,02 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 6,97-6,72 (m, 4H), 5,71-5,66 (m, 1H), 5,58-5,54 (m, 1H), 3,16-3,00 (m, 2H), 2,96-2,91 (m, 2H), 2,79-2,64 (m,<8>H), 2,32-2,21 (m,<6>H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,92 (d,J= 12,7 Hz, 3H), 1,74 (d,J= 9,6 Hz, 3H), 1,47-1,39 (m, 1H), 0,96-0,91(m,<6>H).
KN-P2 ESI 646,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,88 (s, 1H), 7,03 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 3H), 5,74-5,70 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,28-3,16 (m, 2H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,82 (d,J= 4,2 Hz,<6>H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,32 (d,J= 1,5 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03-1,84 (m, 7H), 1,74 1,65 (m 1H), 1,42-1,35 (m, 1H), 0,92-0,82 (m,<6>H).
3-137. Preparación de ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos KO-P1 y KO-P2)
Paso 1: 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (150 mg, 0,41 mmol), 3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (142 mg, 0,41 mmol), TCFH (230 mg, 0,82 mmol) y NMI (67 mg, 0,82 mmol) en CH3CN<( 6>ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10: 1) para proporcionar el 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (120 mg). Rendimiento del 42 % (ESI 696,1 (M+H)+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico
El 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoato de (3S)-etilo (120 mg, 0,17 mmol) se trató con LOH-H2O (36 mg, 0,85 mmol) en MeOH (4 ml) y H2O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60 % de MeCN) para proporcionar los productos diastereoisómeros KO-P1 (42 mg) y KO-P2 (47 mg) en forma de sólidos de color blanco.
<KO-P1 ESI 668,2(M+H)+ RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 8 7,71 (s, 1H), 6,88-6,79 (m, 4H), 5,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,55>(t,J=<6 , 8>Hz, 1H), 3,09 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 3,00 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 2,81-2,68 (m,<8>H), 2,29 (s, 3H), 1,98 (d,J= 10,1 Hz, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 1H), 0,96-0,92 (m,<6>H).
<KO-P2 ESI 668,2 (M+H)+ RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 8 7,66 (s, 1H), 6,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H),>5,74-5,70 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,29-3,15 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 2H), 2,83 (d,J= 7,9 Hz,<6>H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,32 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 2,08-1,96 (m, 7H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 0,90-0,85 (m,<6>H).
3-138. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos KP-P1 y KP-P2)
Paso 1: 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-4'-metox¡-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo
Una mezcla de 3-am¡no-3-(4-fluoro-4'-metox¡-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (170 mg, 0,47 mmol), ác¡do 2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentano¡co (169 mg, 0,47 mmol), TCFH (263 mg, 0,94 mmol) y NMI (241 mg, 2,94 mmol) en CH<3>CN<( 6>ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se purificó med¡ante columna sobre gel de síl¡ce (DCM: MeOH 10: 1) para proporc¡onar el 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-4'-metox¡-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo en forma de un ace¡te de color amar¡llo (140 mg). Rend¡m¡ento del 42 % (ESI 702,2 (M+H)+).
Paso 2: ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-4'-metox¡-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co
El 3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-4'-metox¡-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propanoato de (3S)-et¡lo (140 mg, 0,2 mmol) se trató con LOH-H2O (42 mg, 1 mmol) en MeOH (4 ml) y H2O (1 ml) a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡ficó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va A (30-60 % de MeCN) para proporc¡onar los productos d¡astereo¡sómeros KP-P1 (48 mg) y KP-P2 (47 mg) en forma de sól¡dos de color blanco.
<KP-P1 ESI 674,2 (M+H)+. RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 8 7,85 (s, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,64 (d, J = 6 , 8>Hz, 2H), 5,67-5,57 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,29 (d,J=<6 , 6>Hz, 2H), 2,86 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,53-2,38 (m, 2H), 2,29 (d,J= 1,3 Hz, 3H), 2,06-1,92 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,51-1,29 (m, 1H), 0,96-0,92 (m,<6>H).
<KP-P2 ESI 674,2 (M+H)+ . RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 8 7,75 (s, 1H), 6,95-6,90 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 5,79-5,75>(m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,46-3,41(m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,96 2,92 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,67-2,63(m, 1H), 2,55-2,44 (m, 3H), 2,32 (d,J= 1,4 Hz, 3H), 2,05-1,93 (m, 7H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 1H), 0,90-0,88 (m,<6>H).
3-139. Preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-(3-c¡cloprop¡l-2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propanam¡do)-3-(4-fluoro-2'4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos KQ-P1 y KQ-P2)
Paso 1: (3S)-3-(3-c¡cloprop¡l-2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propanam¡do)-3-(4-fluoro-2'4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo
Una mezcla de (S)-3-am¡no-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo (162,4 mg, 0,47 mmol), ác¡do 3-c¡cloprop¡l-2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propano¡co (150,0 mg, 0,43 mmol), TCHF (144,8 mg, 0,52 mmol) y NMI (105,9 mg, 1,29 mmol) en CH3CN (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se ret¡róal vacíoy el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO310 mM en agua, B: MeOH, 0~100%) para proporc¡onar (3S)-3-(3-c¡cloprop¡l-2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propanoato de et¡lo como un sól¡do amar¡llo (<12 0 , 0>mg). Rend¡m¡ento del 41,2 % (ESI 672,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(3-cidopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(3-ddopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifiuorometil)piridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4-fiuoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (100,0 mg, 0,15 mmol) se trató con UOH-H<2>O (18,9 mg, 0,45 mmol) en EtOH (2 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 6-7 con HCl 2 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-80 % de MeCN) para proporcionar los productos diastereoisómeros KQ-P1 (22 mg) y KQ-P2 (20 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KQ-P1 ESI 644,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,74 (s, 1H), 6,78 -6,61 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 5,49-5,37 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,66-2,44 (m,<8>H), 2,19-2,03 (m,<6>H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 0,56-0,38 (m, 1H), 0,34-0,19 (m, 2H), 0,07-0,17 (m, 2H).
KQ-P2 ESI 644,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,82 (s, 1H), 6,98-6,79 (m, 5H), 5,70 (dd,J= 10,3, 4,1 Hz, 1H), 5,57 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,96 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,79 (s,<6>H), 2,69-2,42 (m, 2H), 2,34-2,20 (m,<6>H), 2,14-1,99 (m, 1H), 1,92 (d,J= 10,7 Hz,<6>H), 1,67-1,49 (m, 1H), 0,55 (dd,J= 13,0, 6,4 Hz, 1H), 0,57-0,53 (m, 2H), 0,08-0,16 (m, 2H).
3-140. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoico (compuestos KR-P1 y KR-P2)
Paso 1: 3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico (240 mg, 0,58 mmol), 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoato de (S)-etilo (200 mg, 0,58 mmol), NMI (142 mg, 1,74 mmol) y TCFH (243 mg, 0,87 mmol) en CH3CN (10 ml) se agitó a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 15: 1) para proporcionar el 3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (310 mg). Rendimiento del 75,7 % (ESI 700,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoico
El 3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de (3S)-etilo (310 mg, 0,44 mmol) se trató con LiOH-H2O (56 mg, 1,33 mmol) en EtOH<( 2>ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-70 % de CH3CN) para dar los productos diastereoisómeros KR-P1 (60 mg) y KR-P2 (118 mg) en forma de sólidos de color blanco.
KR-P1 ESI 672,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,85 (s, 1H), 6,86-6,82 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,66-5,64 (m, 1H), 5,61-5,53 (m, 1H), 4,14-4,01 (m, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 3H), 2,73-2,64 (m, 2H), 2,29 (s,<6>H), 2,01-1,90 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 1,49-1,36 (m, 1H), 1,24 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,94 (t,J= 7,2 Hz,<6>H).
KR-P2 ESI 672,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,76 (s, 1H), 6,98-6,83 (m, 5H), 5,78-5,76 (m, 1H), 5,61 5,59 (m, 1H), 4,24-4,21 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,47-3,33 (m, 2H), 3,01-2,85 (m, 2H), 2,88-2,73 (m, 1H), 2,65 2,61 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 1H), 2,33-2,22 (m,<6>H), 2,01-1,86 (m, 7H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,29 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,85-0,80 (m,<6>H).
3-141. Preparación de ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoico (compuestos KS-P1 y KS-P2)
Paso 1: 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de (3S)-etilo
Una mezcla de ácido 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoico (250 mg, 0,61 mmol), (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (201 mg, 0,61 mmol), NMI (150 mg, 1,83 mmol) y TCFH (256 mg, 0,91 mmol) en CH3CN (10 ml) se agitó a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se concentróal vacíoy el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH 10: 1) para proporcionar el 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de (3S)-etilo en forma de un aceite de color amarillo (320 mg). Rendimiento del 76,6 % (ESI 686,2 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoico
El 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoato de (3S)-etilo (320 mg, 0,47 mmol) se trató con LiOH-H2O (59 mg, 1,41 mmol) en EtOH(2ml) y H2O (1 ml) a tem peratura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 4-5 con HCl 1 N. El disolvente se retiróa l vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-60%de CH3CN) para dar los productos diastereoisómerosKS-P1(75 mg) yKS-P2(132 mg) en form a de sólidos de color blanco.
KS-P1 ESI 658,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,86 (s, 1H), 7,15-6,99 (m, 3H), 6,94-6,81 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 5,61-5,63 (m, 2H), 4,07-4,09 (m, 2H), 3,60-3,62 (m, 2H), 3,22-3,24 (m, 2H), 2,94-2,76 (m, 3H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,28-2,29 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,41-1,42 (m, 1H), 1,24 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,97-0,88 (m, 6H).
KS-P2 ESI 658,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,76 (s, 1H), 7,11-7,09 (m, 3H), 6,98-6,81 (m, 3H), 5,77 5,75 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,21-4,18 (m, 2H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,85-2,71 (m, 1H), 2,65-2,63 (m, 1H), 2,52-2,50 (m, 1H), 2,33 (d,J= 1,4 Hz, 3H), 2,03-1,90 (m, 7H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H), 1,29 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,89-0,82 (m, 6H).
3-142. Preparación de ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos KT-P1 y KT-P2)
Paso 1: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo
Una mezcla de (3S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (140 mg, 0,32 mmol), ácido 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoico (116 mg, 0,32 mmol), TCFH (179 mg, 0,64 mmol) y NMI (131 mg, 1,6 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 de 40 g (A: NH4HCO<3>10 mM en agua, B: CH3OH, 0~85%) para proporcionar (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (140 mg). Rendimiento del 56,4 % (ESI 776,3 [M+H]+).
Paso 2: ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoato de etilo (140 mg, 0,18 mmol) se trató con LiOH-H2O (22 mg, 0,54 mmol) en EtOH (4 ml) y H<2>O (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó hasta obtener un pH de 5<6>con HCl 1 N. El disolvente se retiróal vacíoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa A (30-65 % de CH3CN) para proporcionar los productos diastereoisómeros KT-P1 (24 mg) y KT-P2 (30 mg) en forma de sólidos de color blanco.
<KT-P1 ESI 748,2 (M+H)+ . RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 5 7,81 (s, 1H), 7,39 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99-6,80 (m, 2H),>5,71 (m,J= 9,2, 5,9 Hz, 2H), 4,12 (m,J= 8,1 Hz, 4H), 3,42-3,30 (m, 2H), 2,99-2,71 (m, 4H), 2,52-2,35 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09-1,93 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,45-1,32 (m, 1H), 0,94 (m,J= 6,9 Hz,<6>H).
<KT-P2 ESI 748,2 (M+H)+ . RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 5 7,72 (s, 1H), 7,44 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00-6,77 (m, 2H),>5,90 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 5,63 (m,J= 7,7 Hz, 1H), 4,12 (m,J= 8,1 Hz, 4H), 3,39 (m,J= 19,1, 13,7 Hz, 2H), 2,86 (m,J= 14,4, 13,3 Hz, 3H), 2,60 (m,J= 15,6, 4,2 Hz, 1H), 2,45 (m,J= 8,1 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,94 (m,J= 21,4, 9,3, 4,8 Hz, 7H), 1,72 (m,J= 14,4, 7,3 Hz, 1H), 1,33 (m,J= 13,4, 6,7 Hz, 1H), 0,88 (m,J= 10,6,<6 , 6>Hz,<6>H).
Ejemplo 4: Caracterización de compuestos ilustrativos de la invención
Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando procedimientos similares a los utilizados en el ejemplo 3.
4-1. ácido (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifeml-3-il)-3-(2-(5-(((R)-3-fluoropirrolidm-1-il)metil)-2-oxopindm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros BB-P1 y BB-P2)
BB-P1 ESI 598,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,74 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,53-7,42 (m, 1H), 7,16-7,00 (m, 3H), 6,93-6,80 (m, 2H), 6,42 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,71 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,55 (t,J= 7,1 Hz, 1H), 5,34-5,13 (m, 1H), 3,80-3,61 (m, 2H), 3,17-2,93 (m, 3H), 2,83-2,63 (m, 3H), 2,33-2,16 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,92 (t,J=7,6Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,47-1,33 (m, 1H), 0,99-0,87 (m,<6>H).
BB-P2 ESI 598,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,69 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 1H), 7,16-7,01 (m, 3H), 6,99-6,84 (m, 2H), 6,54 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,80-5,69 (m, 1H), 5,51-5,45 (m, 1H), 5,33 (d,J= 54,4 Hz, 1H), 4,18 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,83 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,55-3,31 (m, 4H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,58-2,46 (m, 1H), 2,42 2,18 (m, 2H), 2,03-1,86 (m, 7H), 1,58-1,36 (m, 2H), 0,84 (s,<6>H).
4-2. ácido (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros BC-P1 y BC-P2)
BC-P1 ESI 612,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,63 (s, 1H), 7,45 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 7,22-7,04 (m, 3H), 6,98-6,87 (m, 1H), 6,80 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 6,43 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,68-5,57 (m, 1H), 5,50 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 5,29 (d,J= 53,5 Hz, 1H), 3,48-3,33 (m, 1H), 3,31-3,02 (m, 5H), 2,83-2,57 (m, 4H), 2,42-2,10 (m, 2H), 2,05-1,81 (m,<8>H), 1,51-1,35 (m, 1H), 0,98-0,79 (m,<6>H).
BC-P2 ESI 612,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,61 (s, 1H), 7,47 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 7,19-7,00 (m, 3H), 6,97 6,90 (m, 1H),<6 , 86>(d,J= 4,7 Hz, 1H), 6,51 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,66-5,52 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 3,66-3,32 (m, 5H), 3,16 (s, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,63-2,42 (m, 2H), 2,30 (d,J= 29,3 Hz, 2H), 2,05-1,85 (m,<8>H), 1,45-1,30 (m, 1H), 0,88 (t,J= 6,1 Hz,<6>H).
4-3. ácido (3S)-3-(4,5-difluoro-2'-metil-6'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros BD-P1 y BD-P2)
BD-P1 ESI 636,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,65-7,46 (m, 4H), 7,03-6,87 (m, 2H), 6,30 (d,J= 21,6 Hz, 1H), 5,55-5,52 (m, 2H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,75(S,3H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 2H), 1,97-1,85 (m, 3H), 1,45-1,35 (m, 1H), 0,94-0,90 (m,<6>H).
BD-P2 ESI 636,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,67-7,44 (m, 4H), 7,08-6,91 (m, 2H), 6,42 (d,J= 20,9 Hz, 1H), 5,70-5,51 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,20-3,18 (m, 1H), 2,99-2,74 (m,<8>H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,52 2,47 (m, 1H), 2,28-2,26 (d,J= 10,0 Hz, 3H), 2,07-2,06 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 1H), 0,90-0,87 (m,<6>H).
4-4. ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimet¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros BE-P1 y BE-P2)
BE-P1 ESI 594,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,52 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 1H), 7,19-7,02 (m, 3H), 6,89 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 6,83-6,73 (m, 1H), 6,48 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,69-5,57 (m, 1H), 5,54-5,43 (m, 1H), 5,33-5,09 (m, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 4,03-3,87 (m, 1H), 3,78-3,63 (m, 2H), 3,27-3,06 (m, 2H), 2,77-2,53 (m, 4H), 2,31 (d,J= 1,3 Hz, 3H), 2,03-1,85 (m,<8>H), 1,58-1,34 (m, 1H), 1,03-0,84 (m,<6>H).
BE-P2 ESI 594,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,57-7,41 (m, 2H), 7,23-7,05 (m, 3H), 6,92 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 6,56 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,67-5,57 (m, 2H), 5,46-5,17 (m, 1H), 4,50-4,24 (m, 2H), 4,08-3,89 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 2,86-2,60 (m, 3H), 2,57-2,45 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,05-1,91 (m, 7H), 1,86-1,71 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 1H), 0,91 (t,J= 6,3 Hz,<6>H).
4-5. ác¡do (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BD2-P1 y BD2-P2)
BD2-P1 ESI 632,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,69-7,28 (m, 2H), 7,23-7,05 (m, 4H), 6,97 (dd,J= 6,3, 1,9 Hz, 1H), 5,69 (dd,J= 9,4,<6 , 8>Hz, 1H), 5,52 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 5,25 (dt,J= 57,2, 4,2 Hz, 1H), 4,15 (dt,J= 44,5, 9,1 Hz, 2H), 3,96-3,70 (m, 2H), 3,23 (dt,J= 11,3, 5,6 Hz, 2H), 2,94-2,45 (m, 4H), 2,13-1,80 (m,<8>H), 1,59-1,25 (m, 1H), 1,15-0,78 (m,<6>H).
BD2-P2 ESI 632,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,54-7,27 (m, 2H), 7,14 (dt,J= 12,8, 6,1 Hz, 5H), 5,87 5,52 (m, 2H), 5,30 (dt,J= 57,3, 4,4 Hz, 1H), 4,43-4,14 (m, 2H), 4,06-3,75 (m, 2H), 3,33-3,25 (m, 2H), 2,87-2,40 (m, 4H), 2,17-1,85 (m, 7H), 1,88-1,67 (m, 1H), 1,50-1,22 (m, 1H), 0,91 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
4-6. ác¡do (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluorop¡rrol¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BE2-P1 y BE2-P2)
BE2-P1 ESI 646,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,51 (s, 1H), 7,37 (d,J= 10,2 Hz, 1H), 7,16-7,08 (m, 4H), 6,98-6,97 (m, 1H), 5,71-5,67 (m, 1H), 5,52-5,49 (m, 1H), 5,35-5,21 (m, 1H), 3,41-3,12 (m,<6>H), 2,81-2,69 (m, 4H), 2,37-2,20 (m, 2H), 2,05-1,88 (m,<8>H), 1,44-1,40 (m, 1H), 0,96-0,92 (m,<6>H).
BE2-P2 ESI 646,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,51 (s, 1H), 7,40 (d,J= 10,2 Hz, 1H), 7,18-7,06 (m, 5H), 5,70-5,58 (m, 2H), 5,41-5,27 (m, 1H), 3,67-3,21 (m,<6>H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 2H), 1,97-1,83 (m, 7H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,40-1,35 (m, 1H), 0,91-0,89 (m,<6>H).
4-7. ácido (3S)-3-(5-doro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros BF-P1 y BF-P2)
BF-P1 ESI 652,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,91 (s, 1H), 7,11-7,03 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 5,82-5,62 (m, 1H), 5,62-5,46 (m, 1H), 3,21-2,89 (m, 4H), 2,83 (s,<6>H), 2,77-2,72 (m, 2H), 2,05-1,89 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,46 1,40 (m, 1H), 0,98-0,93 (m,<6>H).
BF-P2 ESI 652,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,91 (s, 1H), 7,24-7,04 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 5,75-5,70 (m, 1H), 5,66-5,62 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 3,09-2,98(m, 2H), 2,84 (d,J= 5,9 Hz,<6>H), 2,68-2,53 (m, 2H), 2,03 1,86 (m, 7H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,42-1,33 (m, 1H), 0,88-0,86 (m,<6>H).
4-8. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tnfluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tnfluoromet¡l)b¡feml-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BG-P1 y BG-P2)
BG-P1 ESI 686,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,90 (s, 1H), 7,39 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 7,19 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,73-5,64 (m, 1H), 5,62 5,59 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,97 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 2,80 (d,J= 11,1 Hz,<6>H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,11-1,89 (m, 5H), 1,82 (s, 3H), 1,47-1,41 (m, 1H), 0,98-0,93 (m,<6>H).
BG-P2 ESI 686,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,85 (s, 1H), 7,44 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,38 (d,J=<6 , 6>Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,14 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,76-5,72(m, 1H), 5,64 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,25 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 3,00 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,85 (s,<6>H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,02 (d,J= 2,4 Hz,<6>H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,46-1,30 (m, 1H), 0,91-0,89 (m,<6>H).
4-9. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-met¡l-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BH-P1 y BH-P2)
BH-P1 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 7,24 7,18 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 5,45 (t,J= 5,3 Hz, 1H), 3,37 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,82 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 2,74 (s,<6>H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,03 (d,J= 14,9 Hz, 1H), 1,97 (d,J= 7,2 Hz,<6>H), 1,94 (s, 3H), 1,44-1,39 (m, 1H), 0,95-0,90 (m,<6>H).
BH-P2 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 7,44 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,14 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,76-5,72 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,00 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,86 (s,<6>H), 2,70-2,54 (m, 2H), 2,02 (d,J= 2,4 Hz,<6>H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,46-1,30 (m, 1H), 0,91-0,89 (m,<6>H).
4-10. ácido (3S)-3-(2',6'-didoro-4,4'-difluoro-5-metilbifenil-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros BI-P1 y BI-P2)
GI-P1 ESI 670,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,42 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,01 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 6,96 (d,J=<6 , 6>Hz, 1H), 5,70 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,59-5,46 (m, 1H), 5,32-5,08 (m, 1H), 4,18-3,92 (m, 2H), 3,82-3,57 (m, 2H), 3,22 3,03 (m, 2H), 2,79-2,53 (m, 4H), 2,31 (d,J= 1,3 Hz, 3H), 1,97 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,51-1,33 (m, 1H), 1,01-0,86 (m,<6>H).
GI-P2 ESI 670,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,45-7,31 (m, 4H), 7,14-6,99 (m, 2H), 5,75-5,61 (m, 2H), 5,42-5,18 (m, 1H), 4,44-4,21 (m, 2H), 4,11-3,85 (m, 2H), 3,36-3,34 (m, 2H), 2,80-2,44 (m, 4H), 2,34 (d,J= 1,3 Hz, 3H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,47-1,30 (m, 1H), 0,99-0,86 (m,<6>H).
4-11. ác¡do (3S)-3-(3-ddoprop¡l-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)propanam¡do)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BJ-P1 y BJ-P2)
BJ-P1 ESI 628,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,37 (s, 1H), 7,26 (d,J= 10,2 Hz, 1H), 6,91-6,64 (m, 4H), 5,55 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 5,48-5,40 (m, 1H), 5,13 (d,J= 57,3 Hz, 1H), 3,98 (d,J= 16,3 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,03 (d,J= 6,5 Hz, 2H), 2,74-2,59 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 3H), 1,99-1,85 (m, 5H), 1,81 (d,J= 9,0 Hz, 3H), 0,56 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 0,36 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 0,13-0,07 (m, 2H).
BJ-P2 ESI 628,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,50-7,28 (m, 2H), 7,03-6,71 (m, 4H), 5,75-5,55 (m, 2H), 5,30 (d,J= 57,3 Hz, 1H), 4,47-4,17 (m, 2H), 4,12-3,75 (m, 2H), 3,44-3,32 (m, 2H), 2,82-2,46 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,18-1,91 (m, 7H), 1,77-1,60 (m, 1H), 0,58 (s, 1H), 0,42-0,23 (m, 2H), 0,15-0,07 (m, 2H).
4-12. ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-((3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxop¡ridm-1(2H)-¡l)-3-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BK-P1 y BK-P2)
BK-P1 ESI 630,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,52 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,86-6,76 (m, 4H), 5,66 5,55 (m, 1H), 5,35-5,33 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 5,23-5,09 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 2,91-2,88 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,80-2,78 (m, 2H), 2,55-2,52 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 1,5 Hz, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,69-1,68 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 1H), 1,03-0,99 (t,J= 7,4 Hz, 3H), 0,75-0,74 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H).
BK-P2 ESI 630,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,46 (s, 1H), 7,36-7,34 (d,J= 10,3 Hz, 1H), 7,00-6,93 (dd,J= 20,7,<6 , 6>Hz, 2H), 6,86-6,84 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,75-5,72 (dd,J= 10,3, 4,1 Hz, 1H), 5,39-5,23 (m, 2H), 4,47-4,22 (m, 2H), 4,09-3,85 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 2H), 2,67-2,47 (m, 2H), 2,41-2,20 (m, 4H), 2,02 (s,<6>H), 1,17-1,10 (m, 1H), 1,08-0,88 (m, 4H), 0,85-0,81 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
4-13. ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-3-met¡lbutanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BL-P1 y BL-P2)
BL-P1 ESI 616,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,52 (s, 1H), 7,29 (d,J =10,9 Hz, 1H), 6,94-6,65 (m, 4H), 5,62 (s, 1H), 5,26 (d,J= 11,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,15 (s, 1H), 2,78 (s, 5H), 2,48 (d,J= 31,1 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,14 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,78 (d,J=<6 , 6>Hz, 3H).
BL-P2 ESI 616,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,44 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 1H), 7,02-6,72 (m, 4H), 5,88 5,62 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,24 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,74 (d,J= 5,1 Hz, 2H), 2,66-2,39 (m, 3H), 2,33 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,01 (d,J= 3,3 Hz,<6>H), 1,00 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,75 (d,J= 6,7 Hz, 3H).
4-14. ácido (3S)-3-(2'-cidopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros BM-P1 y BM-P2)
BM-P1 ESI 658,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,91 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 7,13 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,07 6,87 (m, 3H), 6,76 (d,J= 11,4 Hz, 2H), 5,83-5,64 (m, 1H), 5,57 (t,J= 5,9 Hz, 1H), 3,18-2,98 (m, 2H), 2,94 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 2,82 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 2,80-2,48 (m,<8>H), 2,32 (d,J= 17,2 Hz, 3H), 2,12-1,89 (m, 3H), 1,81 (s, 1H), 1,57-1,26 (m, 2H), 1,02-0,83 (m,<6>H), 0,75-0,61 (m, 1H), 0,60-0,22 (m, 3H).
BM-P2 ESI 658,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,83 (d,J= 11,7 Hz, 1H), 7,28-6,65 (m,<6>H), 5,82-5,43 (m, 2H), 3,30-3,09 (m, 2H), 2,99 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,80 (d,J= 2,6 Hz,<6>H), 2,70-2,42 (m, 2H), 2,33 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H), 1,80-1,60 (m, 1H), 1,55-1,28 (m, 2H), 1,00-0,80 (m,<6>H), 0,79-0,45 (m, 4H).
4-15. ác¡do (3S)-3-(5-doro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BN-P1 y BN-P2)
BN-P1 ESI 650,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,38 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,96<6 , 8 8>(m, 1H), 6,81 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,65-5,52 (m, 1H), 5,45 (t,J= 6,3 Hz, 1H), 5,18 (d,J= 57,7 Hz, 1H), 4,14 3,88 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,78-2,52 (m, 4H), 2,02-1,75 (m,<8>H), 1,46-1,28 (m, 1H), 0,98-0,76 (m,<6>H).
BN-P2 ESI 650,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,33 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,19-7,09 (m, 1H), 7,06-6,94 (m, 1H), 6,83 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,70-5,51 (m, 2H), 5,27 (d,J= 57,4 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,76-2,35 (m, 4H), 1,96 (d,J= 13,7 Hz,<6>H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 1H), 0,96-0,63 (m,<6>H).
4-16. ác¡do (3S )-3-(2-(5-(2-(azet¡dm -1-¡l)e t¡l)-2-oxo-4-(tn fluorom et¡l)p¡ndm -1(2H )-¡l)-4-m et¡lpentanam ¡do)-3-(4-fluoro-2 '-m etox¡-5-m et¡l-6 '-(tr¡fluorom et¡l)b¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (com puestos d¡astereo¡sóm eros BO-P1 y BO-P2)
BO-P1 ESI 714,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,83(d,J = 6,8 Hz,1H), 7,57-7,48 (m, 1H), 7,41-7,25 (m, 2H), 7,04-6,96 (m, 1H), 6,93 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 6,82 (d,J= 10,1 Hz, 1H), 5,74-5,60 (m, 2H), 4,09-3,89 (m, 4H), 3,72 (d,J= 21,5 Hz, 3H), 3,32-3,19 (m, 2H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,77-2,62 (m, 2H), 2,50-2,34 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,06-1,89 (m, 2H), 1,53-1,32 (m, 1H), 0,96-0,92 (m,<6>H).
BO-P2 ESI 714,1 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 5 7,71 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 7,54 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,97 (d,J=<6 , 6>Hz, 1H), 6,91 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 5,85-5,72 (m, 1H), 5,63-5,59 (m, 1H), 4,14 (s, 4H), 3,75 (d,J= 2,7 Hz, 3H), 3,40 (d,J= 25,2 Hz, 2H), 2,94 (d,J= 16,0 Hz, 1H), 2,82 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,54-2,42 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,08-1,91 (m, 1H), 1,70 1,57 (m, 1H), 1,46-1,41 (m, 1H), 0,91 (t,J= 4,9 Hz,<6>H).
4-17. ácido (3S)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros BP-P1 y BP-P2)
BP-P1 ESI 630,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,42 (s, 1H), 7,34 (d,J= 10,6 Hz, 1H), 7,15-7,02 (m, 1H), 7,01 6,76 (m, 3H), 5,67 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,20 (d,J= 57,8 Hz, 1H), 4,00 (d,J= 43,3 Hz, 2H), 3,76-3,45 (m, 2H), 3.09 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 2,84-2,50 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,02-1,64 (m,<8>H), 1,48-1,18 (m, 1H), 1,06-0,77 (m,<6>H).
BP-P2 ESI 630,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,37 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 7,16-7,03 (m, 1H), 6,95 (t,J= 8.9 Hz, 3H), 5,75-5,52 (m, 2H), 5,30 (d,J= 57,4 Hz, 1H), 4,30 (d,J=18,4Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,31-3,14 (m, 2H), 2,84-2,42 (m, 4H), 2,34 (d,J= 1,3 Hz, 3H), 2,03-1,84 (m, 7H), 1,83-1,66 (m, 1H), 1,50-1,21 (m, 1H), 0,99-0,75 (m,<6>H).
4-18. ác¡do (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-metox¡azet¡dm-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos BQ-P1 y BQ-P2)
BQ-P1 ESI 638,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,39 (s, 1H), 7,16-7,04 (m, 3H),<6 , 8 8>(t,J= 7,3 Hz, 2H), 5,64-5,53 (m, 2H), 4,24-4,08 (m, 3H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 5H), 2,83-2,67 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (t,J= 6,7 Hz, 3H), 2,02-1,92 (m,<8>H), 1,40-1,35 (m, 1H), 0,96-0,90 (m,<6>H).
BQ-P2 ESI 638,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,20 (s, 1H), 7,04-6,94 (m, 3H), 6,84-6,80 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 5,61-5,42 (m, 2H), 4,37-4,09 (m, 3H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,38-3,22(m,5H), 2,83-2,32(m,4H), 2,22 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,10 (d,J= 2,8 Hz, 3H), 1,96-1,80 (m, 7H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,32-1,19 (m, 1H), 0,79-0,78 (m,<6>H).
4-19. ác¡do (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)pentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BR-P1 y BR-P2)
BR-P1 ESI 598,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,49-7,23 (m, 2H), 7,19-7,00 (m, 3H), 6,96-6,66 (m, 2H),<5>,<7 4>-<5 , 44>(m, 2H), 5,19 (d,J= 57,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,77-3,41 (m, 2H), 3,18-3,00 (m, 2H), 2,87-2,47 (m, 4H), 2,38-2,22 (m, 3H), 2,22-2,06 (m, 1H), 2,06-1,73 (m7H), 1,44-1,20 (m, 2H), 1,06-0,78 (m, 3H).
BR-P2 ESI 598,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,44-7,29 (m, 2H), 7,18-7,01 (m, 3H), 6,99-6,79 (m, 2H), 5,73 5,49 (m, 2H), 5,24 (d,J= 57,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,73 (d,J= 9,2 Hz, 2H), 3,14 (d,J= 6,1 Hz, 2H), 2,75-2,48 (m, 4H), 2,33 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,16-2,04 (m, 1H), 2,02 (t,J= 8,9 Hz,<6>H), 1,91-1,76 (m, 1H), 1,35-1,12 (m, 2H), 0,91 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
4-20. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5'-ciano-4-fluoro-2',5-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros BS-P1 y BS-P2)
BS-P1 ESI 655,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 7,69-7,57 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,01 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,75-5,43 (m, 2H), 4,04 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,15 (s, 2H), 2,85 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,78 2,61 (m, 2H), 2,52-2,37 (m, 2H), 2,31 (d,J= 7,7 Hz,<6>H), 2,11-1,90 (m, 2H), 1,42 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 0,96 (t,J= 6,4 Hz,<6>H). BS-P2 ESI 655,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,74 (s, 1H), 7,68-7,60 (m, 1H), 7,56 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,83-5,71 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,15 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,42 (d,J= 15,1 Hz, 2H), 3,01-2,75 (m, 2H), 2,70-2,42 (m, 4H), 2,41-2,26 (m,<6>H), 2,10-1,93 (m, 1H), 1,79-1,63 (m, 1H), 1,55-1,29 (m, 1H), 0,93 (t,J= 6,4 Hz,<6>H).
4-21. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2'-c¡ano-4-fluoro-4',5-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BT-P1 y BT-P2)
BT-P1 ESI 655,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,85 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36-7,30 (s, 3H), 6,74 (s, 1H), 5,78-5,59 (m, 2H), 3,84-3,80 (m, 4H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,34-2,30 (m, 5H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,40-1,37 (m, 1H), 0,99-0,96 (m,<6>H).
BT-P2 ESI 655,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,72 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 7,34 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 5,75-5,69 (m, 2H), 4,05-4,01 (m, 4H), 2,95-2,55 (m, 5H), 2,46-2,37 (m, 9H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 1H), 0,94-0,92 (m,<6>H).
4-22. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(6'-ciano-3',4-difluoro-2',5-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros BU-P1 y BU-P2)
BU-P1 ESI 673,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,83 (s, 1H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,31-7,27 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,80-6,75 (d,J= 22,1 Hz, 1H), 5,76-5,62 (m, 2H), 4,02-3,97 (m, 4H), 3,32-3,15 (m, 2H), 2,95-2,60 (m, 4H), 2,51-2,25 (m, 5H), 2,11-1,93 (m, 5H), 1,45-1,44 (m, 1H), 0,97-0,96 (m,<6>H).
BU-P2 ESI 673,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,81-7,66 (m, 2H), 7,37-7,08 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 5,85 5,56 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 4H), 3,43-3,42 (m, 2H), 3,02-2,75 (m, 2H), 2,66 (d,J= 12,1 Hz, 1H), 2,62-2,30 (m,<6>H), 2,18-1,95 (m, 4H), 1,80-1,64 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 1H), 0,92-0,91 (m,<6>H).
4-23. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2'-c¡ano-4,5'-d¡fluoro-4',5-d¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BV-P1 y BV-P2)
BV-P1 ESI 673,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,96 (s, 1H), 7,73-7,46 (m, 2H), 7,31 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,07-6,69 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,62 (t,J=<6 , 8>Hz, 1H), 3,96 (s, 4H), 3,27-3,11 (m, 2H), 2,92-2,58 (m, 4H), 2,45 2,21 (m,<8>H), 2,12-1,91 (m, 2H), 1,41 (s, 1H), 1,04-0,88 (m,<6>H).
BV-P2 ESI 673,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,78 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,32 (d,J= 10,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,78-5,65 (m, 2H), 4,13 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,48-3,35 (m, 2H), 2,99-2,75 (m, 2H), 2,70-2,42 (m, 4H), 2,37 (s,<6>H), 2,11-1,93 (m, 1H), 1,85-1,71 (m, 1H), 1,51-1,30 (m, 1H), 1,05-0,85 (m,<6>H). 4-24. ác¡do (3S )-3-(2-(5-(2-(azet¡dm -1-¡l)e t¡l)-2-oxo-4-(trifluorom et¡l)p¡ndm -1(2H )-¡l)-4-m et¡lpentanam ¡do)-3-(2 '-c¡ano-4-fluoro-4 '-m etox¡-5-m et¡l-[1,1 '-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (com puestos d¡astereo¡sóm eros BW-P1 y BW -P2)
BW-P1 ESI 671,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,93 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,15 (d,J = 52,3 Hz,2H), 6,75 (s, 1H), 5,80-5,70 (m, 1H), 5,68-5,60 (m, 1H), 3,95 (d,J= 7,9 Hz, 4H), 3,90 (d,J= 10,4 Hz, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H), 0,98 (m,<6>H).
BW-P2 ESI 671,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,72 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,38 (ddm, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,70 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,11 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,94 (d,J= 16,7 Hz, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,93 (m,<6>H).
4-25. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2'-ciano-5'-etil-4-fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros BX-P1 y BX-P2)
BX-P1 ESI 669,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,96-7,83 (m, 1H), 7,70 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,46-7,16 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 5,82-5,48 (m, 2H), 4,07-3,90 (m, 4H), 3,31-3,14 (m, 2H), 2,88-2,66 (m,<6>H), 2,49-2,30 (m, 5H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,52-1,21 (m, 4H), 0,97 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
BX-P2 ESI 669,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,84-7,66 (m, 2H), 7,47-7,28 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 5,73 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 4,16 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,53-3,34 (m, 2H), 3,04-2,30 (m, 11H), 2,10-1,93 (m, 1H), 1,89-1,77 (m, 1H), 1,46-1,23 (m, 4H), 1,01-0,83 (m,<6>H).
4-26. ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)pentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros BY-P1 y BY-P2)
BY-P1 ESI 616,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,43 (s, 1H), 7,38-7,27 (m, 1H), 6,91-6,68 (m, 4H), 5,67-5,44 (m, 2H), 5,21 (d,J= 57,3 Hz, 1H), 4,02 (d,J= 35,4 Hz, 2H), 3,83-3,54 (m, 2H), 3,20-2,99 (m, 2H), 2,82-2,53 (m, 4H), 2,29 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,24-2,08 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 1,42-1,21 (m, 2H), 0,96 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
BY-P2 ESI 616,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,44-7,28 (m, 2H), 7,01-6,76 (m, 4H), 5,69-5,49 (m, 2H), 5,29 (d,J= 57,4 Hz, 1H), 4,38-4,13 (m, 2H), 4,02-3,74 (m, 2H), 3,37-3,20 (m, 2H), 2,81-2,43 (m, 4H), 2,33 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,16-2,04 (m, 1H), 2,01 (s,<6>H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,35-1,09 (m, 2H), 0,92 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
4-27. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)pentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros BZ-P1 y BZ-P2)
BZ-P1 ESI 618,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,90 (s, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,59 - 5,56 (m, 2H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 2,99 (d,J= 22,6 Hz, 2H), 2,81 (s,<6>H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 4H), 1,80 (s, 3H), 1,37-1,30 (m, 2H), 0,96 (t,J= 7,3 Hz, 3H).
BZ-P2 ESI 618,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 7,14-7,65 (m, 3H), 6,95-6,89 (m, 3H), 5,73 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 5,53 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,33-3,20 (m, 2H), 3,01 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,82 (s,<6>H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 7H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,23 (s, 2H), 0,89 (d,J= 3,5 Hz, 3H).
4-28. ác¡do (3S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros CA-P1 y CA-P2)
CA-P1 ESI 666,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,88 (s, 1H), 7,13 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,53 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 5,49-5,45 (m, 1H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,94 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 2,76 (s,<6>H), 2,73-2,71 (m, 2H), 2,23-2,14 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,63 1,51 (m, 1H), 1,27-1,18 (m, 1H), 1,13-1,04 (m, 1H), 0,88 (d,J= 3,2 Hz, 3H), 0,86 (d,J= 3,6 Hz, 3H).
CA-P2 ESI 666,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,10-7,08 (m, 3H),<6 , 8 8>(s, 1H), 5,71-5,68 (m, 1H), 5,46 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 3,28-3,15 (m, 2H), 2,98 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,81 (s,<6>H), 2,68 2,63 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,16-0,99 (m, 2H), 0,82 (d,J= 5,2 Hz, 3H), 0,80 (d,J= 4,8 Hz, 3H).
4-29. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tnfluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2-fluoro-3-met¡l-5-((S)-2-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros CB-P1 y CB-P2)
CB-P1 ESI 625,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,92 (s, 1H), 6,91-6,74 (m, 3H), 5,74 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,49 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,13-2,82 (m,<6>H), 2,77-2,62 (m,<8>H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,91-1,36 (m, 7H), 0,98 (d,J= 6,5 Hz,<6>H), 0,79 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
CB-P2 ESI 625,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,89 (s, 1H), 7,01-6,78 (m, 3H), 5,74-5,55 (m, 2H), 3,59 3,44 (m, 1H), 3,30-3,14 (m, 2H), 3,08-2,90 (m, 4H), 2,82 (s,<6>H), 2,62-2,42 (m, 2H), 2,25 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,04 1,35 (m, 9H), 0,99-0,86 (m, 9H).
4-30. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2'-cidopropil-4,5'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros CC-P1 y CC-P2)
CC-P1 ESI 674,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,87 (s, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,89 6,82 (m, 2H), 5,73-5,56 (m, 2H), 4,09 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,35-3,32 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 2,76-2,75 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,31 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,16-1,39 (m, 1H), 0,97-0,91 (m,<6>H), 0,79-0,74 (m, 2H), 0,57-0,53 (m, 2H).
CC-P2 ESI 674,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,74 (s, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,05-6,91 (m, 4H), 5,77 5,74 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,42-3,32 (m, 2H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,67-2,45 (m, 4H), 2,35 (t,J=<8 , 8>Hz, 3H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,83-1,66 (m, 2H), 1,42-1,38 (m, 1H), 0,92-0,89 (m,<6>H), 0,84-0,79 (m, 2H), 0,63-0,59 (m, 2H).
4-31. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(6'-c¡ano-4-fluoro-2',3',5-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros CD-P1 y CD-P2)
CD-P1 ESI 669,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,85 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,61-7,27 (m, 2H), 7,16-6,95 (m, 2H), 6,77 (d,J= 35,8 Hz, 1H), 5,80-5,43 (m, 2H), 4,11-3,86 (m, 4H), 3,31-3,15 (m, 2H), 2,94-2,60 (m, 4H), 2,51 2,24 (m,<8>H), 2,15-1,89 (m, 5H), 1,56-1,38 (m, 1H), 1,09-0,83 (m,<6>H).
CD-P2 ESI 669,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,72 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 7,54 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,22-7,05 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,90-5,53 (m, 2H), 4,32-3,89 (m, 4H), 3,54-3,33 (m, 2H), 3,11 2,29 (m, 12H), 2,07-1,92 (m, 4H), 1,83-1,64 (m, 1H), 1,52-1,30 (m, 1H), 0,97-0,81 (m,<6>H).
4-32. ác¡do (3S )-3-(2-(5-(2-(azet¡dm -1-¡l)e t¡l)-2-oxo-4-(trifluorom et¡l)p¡ndm -1(2H )-¡l)-4-m et¡lpentanam ¡do)-3-(5 '-c¡ano-4-fluoro-2 ',4 ',5-tr¡m et¡l-[1,1 '-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (com puestos d¡astereo¡sóm eros CE-P1 y C E-P2)
CE-P1 ESI 669,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,74 (s, 1H), 7,26 (d, J =40,1 Hz, 2H), 6,96 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,74-5,22 (m, 2H), 3,92 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,21-3,09 (m, 2H), 2,66 (dt,J= 11,9, 7,1 Hz, 4H), 2,49 2,19 (m, 5H), 2,15 (d,J= 20,6 Hz,<6>H), 1,90 (m,J= 13,4, 6,1 Hz, 2H), 1,47-1,10 (m, 1H), 0,83 (t,J= 6,2 Hz,<6>H).
CE-P2 ESI 669,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,75 (s, 1H), 7,42 (d,J= 42,0 Hz, 2H), 7,13 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,92-5,45 (m, 2H), 4,14 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,40 (d,J= 16,8 Hz, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,75-2,55 (m, 1H), 2,52-2,41 (m,<6>H), 2,40-2,18 (m,<6>H), 2,12-1,88 (m, 1H), 1,82-1,53 (m, 1H), 1,53-1,20 (m, 1H), 0,92 (t,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
4-33. ácido (3S)-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros CF-P1 y CF-P2)
CF-P1 ESI 568,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,64 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,18 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,78 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 6,52 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,61-5,56 (m, 1H), 5,42 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,32-3,19 (s, 1H), 3,24-3,10 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,73 (s,<6>H), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,06-1,89 (m,<8>H), 1,50-1,36 (m, 1H), 0,97-0,90 (m,<6>H).
CF-P2 ESI 568,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,65 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,01-6,90 (m, 1H),<6 , 8 8>(d,J= 5,8 Hz, 1H), 6,54 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,66-5,52 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,86-2,73 (m, 7H), 2,64 2,59 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 7H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,49-1,35 (m, 1H), 0,93-0,88 (m,<6>H).
4-34. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4,4',5-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros CG-P1 y CG-P2)
CG-P1 ESI 586,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,65 (s, 1H), 7,57-7,48 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,87 (d,J=<8 , 8>Hz, 2H), 6,79 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 6,52 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,42 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,32-3,27 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,75 (s,<6>H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,10-1,91 (m,<8>H), 1,44 (s, 1H), 0,98-0,87 (m,<6>H). CG-P2 ESI 586,2(M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,65 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,90-6,81 (m, 3H), 6,55 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,64-5,54 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 7H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 7H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 1H), 0,96-0,86 (m,<6>H).
4-35. ác¡do (3S)-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros CH-P1 y CH-P2)
CH-P1 ESI 598,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,54(d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,11 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,81 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 6,47 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,62 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,51 (t,J= 6,1 Hz, 1H), 5,31-5,14 (m, 1H), 4,17-3,96 (m, 2H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,78-2,58 (m, 4H), 2,03-1,89 (m,<8>H), 1,47-1,40 (m, 1H), 0,97-0,88 (m,<6>H).
CH-P2 ESI 598,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,53 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,16 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 7,03-6,94 (m, 1H), 6,92 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 6,55 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,68-5,60 (m, 2H), 5,41-5,22 (m, 1H), 4,47-4,27 (m, 2H), 4,09-3,94 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,79-2,62 (m, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,03 (d,J= 2,2 Hz,<6>H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 1H), 0,91 (t,J= 6,1 Hz,<6>H).
4-36. ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-met¡lpentanamido)propano¡co (compuestos diastereoisómeros CI-P1 y CI-P2)
CI-P1 ESI 608,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 58,45 (s, 0,47HCOOH), 7,54 (s, 1H), 7,15-7,05 (m, 3H), 6,89 6,81 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,68-5,48 (m, 2H), 5,40-5,14 (m, 1H), 4,35-4,13 (m, 2H), 4,06-3,86 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,88-2,65 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,01-1,89 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,48-1,38 (m, 1H), 0,98-0,91 (m,<6>H).
CI-P2 ESI 608,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 5 8,45 (s, 0,23HCOOH), 7,46 (s, 1H), 7,20-7,02 (m, 3H), 6,93 (d,J= 5,0 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,75-5,54 (m, 2H), 5,34 (d,J= 57,3 Hz, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 4,16-3,96 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,74-2,63(m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07-1,85 (m, 7H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H), 0,91-0,87 (m,<6>H).
4-37. ácido (3S)-3-(2-(5-((d¡met¡lam¡no)metil)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimet¡l-[1,1'-b¡fenil]-3-¡l)propano¡co (compuestos diastereoisómeros CJ-P1 y CJ-P2)
CJ-P1 ESI 618,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 58,07 (s, 1H), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,94-6,83 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,75 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,63-5,52 (m, 1H), 3,83-3,59 (m, 2H), 2,82-2,72 (m, 2H), 2,52 (s,<6>H), 2,29 (d,J= 1,3 Hz, 3H), 2,05-1,95 (m, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,49-1,37 (m, 1H), 1,01-0,91 (m,<6>H).
CJ-P2 ESI 618,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 58,09 (s, 1H), 7,18-7,00 (m, 3H), 7,00-6,84 (m, 3H), 5,81 5,70 (m, 1H), 5,63-5,46 (m, 1H), 4,10 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,87 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 2,79-2,55 (m,<8>H), 2,34 (d,J=1,5 Hz, 3H), 2,05-1,93 (m, 7H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,48-1,39 (m, 1H), 0,93-0,82 (m,<6>H).
4-38. ácido (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tnmetil-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(5-((d¡met¡lammo)met¡l)-2-oxo-4-(trifluorometil)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros CK-P1 y CK-P2)
CK-P1 ESI 636,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 58,06 (s, 1H), 6,95-6,72 (m, 5H), 5,75 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,62-5,56 (m, 1H), 3,79-3,65 (m, 2H), 2,86-2,65 (m, 2H), 2,52 (s,<6>H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,93 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 1,50-1,38 (m, 1H), 0,96 (t,J= 7,4 Hz,<6>H).
CK-P2 ESI 636,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 58,08 (s, 1H), 6,95-6,88 (m, 3H), 6,85 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,55 t,J= 7,5 Hz, 1H), 4,08 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,85 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 2,79-2,52 (m,<8>H), 2,34 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 7H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,50-1,38 (m, 1H), 0,95-0,80 (m,<6>H).
4-39. ácido (3S)-3-(2-(5-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-2-oxo-4-(tnfluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros CL-P1 y CL-P2)
CL-P1 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 8,05 (s, 1H), 6,92-6,82 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 5,75 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,63-5,50 (m, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 2,88-2,65 (m, 2H), 2,50 (s,<6>H), 2,29 (d,J= 3,7 Hz,<6>H), 2,03-1,89 (m, 5H), 1,76 (s, 3H), 1,52-1,36 (m, 1H), 0,96 (t,J= 7,2 Hz,<6>H).
CL-P2 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 58,09 (s, 1H), 6,95-6,83 (m, 5H), 5,81-5,68 (m, 1H), 5,54 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 4,09 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,85 (d,J=14,3 Hz, 1H), 2,81-2,52 (m,<8>H), 2,32 (d,J= 9,8 Hz,<6>H), 1,97 (t,J= 9,1 Hz, 7H), 1,71-1,58 (m, 1H), 1,50-1,34 (m, 1H), 0,88 (d,J= 6,4 Hz,<6>H).
4-40. ác¡do (3S)-3-(4,5-d¡fluoro-2',4',6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(5-((d¡met¡lammo)met¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros CM-P1 y CM-P2)
CM-P1 ESI 636,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,99 (s, 1H), 6,92-6,84 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 5,82-5,68 (m, 1H), 5,61-5,55 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 2H), 2,83-2,65 (m, 2H), 2,38 (s,<6>H), 2,30 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 5H), 1,73 (s, 3H), 1,49-1,37 (m, 1H), 0,99-0,93 (m,<6>H).
CM-P2 ESI 636,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 58,08 (s, 1H), 7,02-6,84 (m, 5H), 5,77-5,72 (m, 1H), 5,59 5,52 (m, 1H), 4,08 (d,J=14,4 Hz, 1H), 3,85 (d,J=14,4 Hz, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,70-2,54 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,02-1,87 (m, 7H), 1,74-1,57 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 1H), 0,91-0,86 (m,<6>H).
4-41. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-3-fluoro-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4,4',5-tnfluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros CN-P1 y CN-P2)
CN-P1 ESI 604,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,44 (s, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,96-6,75 (m, 4H), 5,76-5,71 (m, 1H), 5,60-5,48 (m, 1H), 2,76-2,55 (m,<6>H), 2,39 (s,<6>H), 2,07-1,90 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,49-1,33 (m, 1H), 0,98-0,92 (m,<6>H). CN-P2 ESI 604,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,50 (s, 1H), 7,46-7,10 (m, 1H), 7,04-6,93 (m, 1H), 6,91 6,84 (m, 3H), 5,67-5,57 (m, 2H), 3,47-3,37 (m, 1H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,02-2,91 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 7H), 2,64 2,57 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 7H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,47-1,31 (m, 1H), 0,94-0,89 (m,<6>H). 4-42. ácido (3S)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros CO-P1 y CO-P2)
CO-P1 ESI 600,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,49-7,44 (m, 2H), 6,92 (t,J= 8,2 Hz, 3H), 6,76 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 5,65-5,61 (m, 1H), 5,40 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 3H), 2,75-2,63 (m, 7H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,03-1,87 (m, 9H), 1,46-1,40 (m, 1H), 0,98-0,91 (m,<6>H).
CO-P2 ESI 600,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,37-7,29 (m, 2H), 6,87-6,71 (m, 4H), 5,57-5,42 (m, 2H), 3,34-3,24 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 1H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,73-2,70 (m, 7H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,96-1,80 (m, 7H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 1H), 0,81-0,79 (m,<6>H).
4-43. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopindin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros CP-P1 y CP-P2)
CP-P1 ESI 630,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,49 (s, 1H), 6,99-6,89 (m, 1H), 6,89-6,76 (m, 3H), 6,29 (s, 1H), 5,66-5,50 (m, 2H), 5,40-5,10 (m, 1H), 4,14-3,90 (m, 2H), 3,86-3,55 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,86-2,53 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,06-1,90 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,49-1,32 (m, 1H), 1,02-0,84 (m,<6>H).
CP-P2 ESI 630,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,49 (s, 1H), 7,09-6,86 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,72-5,55 (m, 2H), 5,30 (d,J= 57,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,87-2,50 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s,<6>H), 1,93-1,73 (m, 2H), 1,47-1,28 (m, 1H), 0,91-0,85 (m,<6>H).
4-44. ácido (3S)-3-(5-doro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros CQ-P1 y CQ-P2)
CQ-P1 ESI 670,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,90 (s, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H),<6>,<8 8> 6,81 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 5,57-5,53 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 2H), 2,97-2,94 (m, 2H), 2,80 (s,<6>H), 2,74-2,71 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,47-1,40 (m, 1H), 0,98-0,93 (m,<6>H).
CQ-P2 ESI 670,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,07 (d,J= 6,1 Hz, 1H),<6 , 88>(d,J= 11,2 Hz, 3H), 5,73-5,67 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,01 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,85 (s,<6>H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 7H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1H), 0,91-0,89 (m,<6>H).
4-45. ác¡do (3S)-3-(5-doro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡dm-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros CR-P1 y CR-P2)
CR-P1 ESI 646,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,50 (s, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,88-6,85 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,64-5,49 (m, 2H), 5,32-5,18 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,10 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,82-2,62 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,09-1,90 (m, 5H), 1,89 (d,J= 8,2 Hz, 3H), 1,43-1,38 (m, 1H), 0,96-0,92 (m,<6>H).
CR-P2 ESI 646,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,45 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 6,89 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,73-5,53 (m, 2H), 5,43-5,25 (m, 1H), 4,44-4,41 (m, 2H), 4,16-4,01 (m, 2H), 3,39 3,36 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,52-2,49 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,03 (s,<6>H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H), 0,91-0,89 (m,<6>H).
4-46. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-2-oxo-4-(tnfluoromet¡l)pmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4,4',5-tnfluoro-2',6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros CS-P1 y CS-P2)
CS-P1 ESI 654,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,89 (s, 1H), 6,98-6,78 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 5,59-5,56 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,95 (d,J= 6,2 Hz, 2H), 2,77 (s,<6>H), 2,74-2,71 (m, 2H), 2,13-1,91 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 1H), 0,98-0,94 (m,<6>H). CS-P2 ESI 654,2(M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,86 (s, 1H), 7,05-6,96 (m, 1H), 6,95-6,83 (m, 4H), 5,73-5,69 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,28-3,14 (m, 2H), 2,99 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,82 (s,<6>H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,03 (d,J= 2,1 Hz,<6>H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,45-1,31 (m, 1H), 0,91-0,89 (m,<6>H).
4-47. ácido (3S)-3-(5-doro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-metilpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros CT-P1 y CT-P2)
CT-P1 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,59 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,00 6,92 (m, 1H), 6,87 (d,J=9,6 Hz, 2H), 6,45 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,68-5,57 (m, 1H), 5,51 t,J= 6,2 Hz, 1H), 5,38-5,16 (m, 1H), 4,25-4,04 (m, 2H), 3,96-3,76 (m, 2H), 3,25-3,13 (m, 2H), 2,83-2,58 (m, 4H), 2,08-1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,47-1,40 (m, 1H), 0,97-0,92 (m,<6>H).
CT-P2 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,54 (s, 1H), 7,49 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,04 (d,J= 4,5 Hz, 1H),<6 , 8 8>(d,J= 9,6 Hz, 2H), 6,56 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 5,71-5,57 (m, 2H), 5,34 (d,J= 59,0 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,42 (s, 1H), 2,70 (d,J=52,7 Hz, 3H), 2,52 (s, 1H), 2,03 (d,J= 3,5 Hz,<6>H), 1,99 1,93 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 1H), 0,91 (t,J= 6,7 Hz,<6>H).
4-48. ácido (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-fluoro-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-metilpentanamido)propano¡co (compuestos diastereoisómeros CU-P1 y CU-P2)
CU-P1 ESI 600,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,52 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 6,91-6,81 (m, 3H), 6,78 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 5,40 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,36 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 3,24-3,12 (m, 1H), 2,97-2,77 (m, 2H), 2,73 (s,<6>H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,30 (d,J=1,6 Hz, 3H), 2,12-1,96 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 1,52-1,37 (m, 1H), 0,97-0,91 (m,<6>H).
CU-P2 ESI 600,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,50 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 6,89 (t,J= 6,1 Hz, 2H), 6,84 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,66-5,62 (m, 1H), 5,59-5,56 (m, 1H), 3,47-3,36 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,90-2,77 (m, 7H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,32 (d,J=1,8 Hz, 3H), 2,09-1,94 (m, 7H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 1H), 0,93-0,90 (m,<6>H).
4-49. ácido (3S)-3-(5-doro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-3-fluoro-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros CV-P1 y CV-P2)
CV-P1 ESI 620,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,53 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,87 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,65-5,61 (m, 1H), 5,42 (t,J=5,8 Hz, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,96 2,81 (m, 2H), 2,75 (s,<6>H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,19-1,78 (m,<8>H), 1,46-1,40 (m, 1H), 0,97-0,91 (m,<6>H).
CV-P2 ESI 620,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,50 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,04 7,02 (m, 1H),<6 , 8 8>(d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,67-5,63 (m, 1H), 5,59-5,56 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,82 (s,<6>H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,03 (d,J=1,5 Hz,<6>H), 1,97 (t,J= 7,1 Hz, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1H), 0,97-0,74 (m,<6>H).
4-50. ácido (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-4-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros CW-P1 y CW-P2)
CW-P1 ESI 596,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,59 (s, 1H), 6,83 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 6,32 (s, 1H), 5,70 5,56 (m, 1H), 5,54-5,47 (m, 1H), 3,21-3,06 (m, 2H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,79 (s,<6>H), 2,73-2,55 (m, 2H), 2,35-2,20 (m,<6>H), 2,07-1,91 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,50-1,29 (m, 1H), 1,02-0,83 (m,<6>H).
CW-P2 ESI 596,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,57 (s, 1H), 6,99-6,78 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 5,71-5,53 (m, 2H), 3,28-3,06 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,81 (s,<6>H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,56-2,40 (m, 1H), 2,36-2,24 (m,<6>H), 2,05-1,89 (m, 7H), 1,86-1,72 (m, 1H), 1,43-1,28 (m, 1H), 0,89 (t,J= 5,2 Hz,<6>H).
4-51. ác¡do (3S)-3-(4'-doro-4-fluoro-2',5,6'-tnmet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-4-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros CX-P1 y CX-P2)
CX-P1 ESI 612,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,58 (s, 1H), 7,11 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 6,92-6,76 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,61-5,41 (m, 2H), 3,25-3,05 (m, 2H), 2,88 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,78 (s,<6>H), 2,71-2,54 (m, 2H), 2,28 (d,J= 13,0 Hz,<6>H), 2,05-1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,48-1,32 (m, 1H), 1,04-0,85 (m,<6>H).
CX-P2 ESI 612,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,55 (s,1H), 7,13 (s, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,70-5,54 (m, 2H), 3,24-3,11 (m, 2H), 2,99-2,76 (m,<8>H), 2,64-2,42 (m, 2H), 2,36-2,20 (m,<6>H), 2,03-1,90 (m, 7H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,47-1,28 (m, 1H), 0,90 (t,J= 6,2 Hz,<6>H).
4-52. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros CY-P1 y CY-P2)
CY-P1 ESI 596,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,59-7,37 (m, 2H), 6,96-6,64 (m, 4H), 5,76-5,58 (m, 1H), 5,39 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 3,42-3,25 (m, 1H), 3,23-3,06 (m, 1H), 2,96-2,76 (m, 2H), 2,73-2,46 (m,<8>H), 2,41-2,22 (m,<6>H), 2,05-1,88 (m,<8>H), 1,44 (m,J= 13,7, 6,7 Hz, 1H), 0,93 (m,J= 17,3,<6 , 6>Hz,<6>H).
CY-P2 ESI 596,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,51 (s, 1H), 7,42 (m,J= 10,3, 2,1 Hz, 1H), 6,89 (m,J= 7,0, 4,6 Hz, 4H), 5,62 (m,J= 14,0, 9,4, 5,4 Hz, 2H), 3,43-3,30 (m, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,93 (m,J= 9,6, 4,9 Hz, 1H), 2,87-2,75 (m, 7H), 2,59 (m,J= 14,9, 4,0 Hz, 1H), 2,44 (m,J= 14,8, 10,1 Hz, 1H), 2,34-2,22 (m,<6>H), 2,05-1,91 (m, 7H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,46-1,22 (m, 1H), 0,91 (m,J=<6>,<6>, 3,1 Hz,<6>H).
4-53. ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifeml]-3-N)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirroNdm-1-N)etN)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros CZ-P1 y CZ-P2)
CZ-P1 ESI 640,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,50 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,85 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,24 (d,J= 53,7 Hz, 1H), 3,26-3,00 (m, 5H), 2,88 2,56 (m, 4H), 2,41-2,13 (m, 9H), 2,07-1,90 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,53-1,26 (m, 1H), 1,05-0,80 (m,<6>H).
CZ-P2 ESI 640,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,49 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 1H), 6,90 (d,J=<8 , 8>Hz, 4H), 5,67 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 5,61-5,52 (m, 1H), 5,33 (d,J= 54,6 Hz, 1H), 3,73-3,38 (m, 5H), 3,28 (s, 1H), 2,97-2,76 (m, 2H), 2,65 2,43 (m, 2H), 2,41-2,19 (m,<6>H), 2,07-1,88 (m, 7H), 1,84-1,73 (m, 1H), 1,51-1,20 (m, 1H), 0,91 (d,J= 6,5 Hz,<6>H).
4-54. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros DA-P1 y DA-P2)
DA-P1 ESI 592,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,35(S, 1H), 7,32(S, 1H), 6,80 (d,J = 8,4 Hz,2H), 6,73 (d,J=5,5 Hz, 1H), 6,59 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 5,48-5,46 (m, 1H), 5,23 (t,J= 5,1 Hz, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,68-2,67 (m, 2H), 2,56 (s,<6>H), 2,51-2,35 (m, 3H), 2,25-2,11 (m,<6>H), 1,97-1,74 (m, 11H), 1,36-1,24 (m, 1H), 0,88-0,76 (m,<6>H).
DA-P2 ESI 592,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,40 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,78-6,74 (m, 3H), 6,67 (d,J=7,0 Hz, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,85-2,61 (m,<8>H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,18 (s,<6>H), 1,97-1,67 (m, 11H), 1,38-1,24 (m, 1H), 0,82-0,77 (m,<6>H).
4-55. ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros DB-P1 y DB-P2)
DB-P1 ESI 654,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,55 (s, 1H), 7,50-7,37 (m, 1H), 7,40-7,25 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,73-5,55 (m, 1H), 5,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,27-3,13 (m, 1H), 2,98-2,82 (m, 3H), 2,78 (s,<6>H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,13-1,97 (m, 5H), 1,93 (s, 3H), 1,42 (s, 1H), 1,11-0,79 (m,<6>H).
DB-P2 ESI 654,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,51 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,76-5,43 (m, 2H), 3,42 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 7,2 Hz,<6>H), 2,74-2,54 (m, 1H), 2,55-2,34 (m, 1H), 2,15-1,93 (m,<6>H), 1,93-1,72 (m, 1H), 1,52-1,27 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,5 Hz,<6>H).
4-56. ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros DC-P1 y DC-P2)
DC-P1 ESI 626,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,45-7,33 (m, 2H), 6,96-6,85 (m, 3H), 6,83-6,75 (m, 1H), 5,69 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,52-5,45 (m, 1H), 5,30-5,10 (m, 1H), 4,23-4,09 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 3,26 3,16 (m, 2H), 2,78-2,56 (m, 4H), 2,36-2,25 (m,<6>H), 2,00-1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,48-1,39 (m, 1H), 0,98-0,86 (m,<6>H).
DC-P2 ESI 626,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,45-7,35 (m, 2H), 6,97-6,86 (m, 4H), 5,76-5,62 (m, 2H), 5,42-5,20 (m, 1H), 4,49-4,28 (m, 2H), 4,12-3,95 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,67-2,52 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,37-2,25 (m,<6>H), 2,01-1,91 (m, 7H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 0,96-0,85 (m,<6>H).
4-57. ácido (3S)-3-(2'-doro-4,4'-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros DD-P1 y DD-P2)
DD-P1 ESI 650,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)57,43-7,34 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 5,72-5,67 (m, 1H), 5,54-5,49 (m, 1H), 5,32-5,09 (m, 1H), 4,15-3,65 (m, 4H), 3,19-3,10 (m, 2H), 2,78-2,60 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,08-1,92 (m, 5H), 1,49-1,39 (m, 1H), 0,97-0,93 (m,<6>H).
DD-P2 ESI 650,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,39-7,36 (m, 2H), 7,15 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,08-6,96 (m, 3H), 5,73-5,61 (m, 2H), 5,41-5,22 (m, 1H), 4,48-4,28 (m, 2H), 4,11-3,94 (m, 2H), 3,42-3,33 (m, 2H), 2,80-2,47 (m, 4H), 2,34 (d,J=1,8 Hz, 3H), 2,09 (d,J= 2,7 Hz, 3H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,44-1,30 (m, 1H), 0,94-0,89 (m,<6>H).
4-58. ác¡do (3S)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2',4,4'-tr¡fluoro-5,6'-d¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros DE-P1 y DE-P2)
DE-P1 ESI 634,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,43 (s, 1H), 7,36 (d,J=10,3 Hz, 1H), 7,02 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,85 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 5,69 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,53-5,50 (m, 1H), 5,30-5,08 (m, 1H), 4,09 3,99 (m, 2H), 3,77-3,63 (m, 2H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,97 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,51-1,37 (m, 1H), 0,98-0,93 (m,<6>H).
DE-P2 ESI 634,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,43-7,32 (m, 2H), 7,06 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 6,93 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,74-5,59 (m, 2H), 5,39-5,24 (m, 1H), 4,42-4,32 (m, 2H), 4,10-3,88 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 2,34 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 0,93-0,91(m,<6>H).
4-59. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2'-c¡doprop¡l-4,4'-d¡fluoro-5,6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros DF-P1 y DF-P2)
DF-P1 ESI 688,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,84 (s, 1H), 6,95 (dd,J= 19,9, 7,2 Hz, 2H), 6,86-6,64 (m, 2H), 6,55-6,23 (m, 1H), 5,75-5,49 (m, 2H), 3,85 (t,J= 7,7 Hz, 4H), 3,33 (m,J= 3,2, 1,6 Hz, 2H), 3,13 (m,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,90-2,58 (m, 2H), 2,51-2,21 (m, 5H), 2,01 (d,J= 5,3 Hz, 4H), 1,87 (s, 1H), 1,40 (s, 2H), 1,07 0,85 (m,<6>H), 0,75 (m,J=<8>,<6>, 3,5 Hz, 1H), 0,66-0,43 (m, 3H).
DF-P2 ESI 688,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,74 (d,J =11,5 Hz,1H), 6,94 (m,J= 46,9, 28,6, 8,1 Hz, 4H), 6,50 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 5,78 (m,J= 11,0, 3,1 Hz, 1H), 5,62 (m,J= 7,3 Hz, 1H), 4,13 (m,J= 8,0 Hz, 4H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,94 (d,J= 16,3 Hz, 1H), 2,81 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 3H), 2,34 (d,J=1,1 Hz, 3H), 2,05-1,79 (m, 4H), 1,65 (m,J= 13,9, 7,1 Hz, 1H), 1,50-1,30 (m, 2H), 0,88 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H), 0,74 (m,J= 14,0, 7,3 Hz, 2H), 0,60 (m,J= 6,4, 5,0 Hz, 2H).
4-60. ácido (3S)-3-((3R)-2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-3-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros DG-P1 y DG-P2)
DG-P1 ESI 646,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,94 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82-6,75 (m, 3H),<6 , 6 6>(s, 1H), 5,65-5,53 (m, 1H), 5,33 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 3,05-2,83 (m, 5H), 2,82-2,62 (m,<6>H), 2,40-2,18 (m,<8>H), 2,03 1,88 (m, 3H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,38-1,21 (m, 1H), 1,07-0,96 (m, 3H), 0,75 (d,J= 6,5 Hz, 3H). DG-P2 ESI 646,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,92 (s, 1H), 6,91-6,72 (m, 5H), 5,69-5,52 (m, 1H), 5,21 (d,J= 10,9 Hz, 1H), 3,14-2,79 (m, 3H), 2,68 (s,<6>H), 2,55-2,36 (m, 2H), 2,22-2,06 (m, H), 1,84 (d,J= 3,6 Hz, 4H), 1,32-0,99 (m, 3H), 0,93-0,61 (m, 7H).
4-61. ác¡do (3S)-3-(2',6'-d¡cloro-4-fluoro-4',5-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-3-met¡lbutanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros DH-P1 y DH-P2)
DH-P1 ESI 672,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>: 7,91 (s, 1H), 7,27 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,14 (d,J=5,2 Hz, 1H), 6,90 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 6,67 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 5,29 (d,J=11,2 Hz, 1H), 2,97-2,85 (m, 4H), 2,78-2,61 (m,<8>H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,16 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,78 (d,J= 6,4 Hz, 3H). DH-P2 ESI 672,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>: 8,01 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,09-7,07 (m, 1H), 7,00 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,78-5,74 (m, 1H), 5,23 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,17-3,11 (m, 1H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,78 (s,<6>H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 4H), 2,31 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 0,94 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,71 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
4-62. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2'-c¡cloprop¡l-4-fluoro-4',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros DI-P1 y DI-P2)
DI-P1 ESI 684,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,84 (s, 1H), 6,97-6,78 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 5,69-5,59 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 4H), 3,26-3,21 (m, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 2H), 2,29 (d,J= 4,9 Hz,<6>H), 2,03-1,97 (m, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,48-1,31 (m, 2H), 0,98-0,91 (m,<6>H), 0,67 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 0,59-0,44 (m, 3H). DI-P2 ESI 684,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,73 (d,J=10,5 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,78-5,75 (m, 1H), 5,64-5,59 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 4H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 4H), 1,71 1,61 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 2H), 0,90 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H), 0,70-0,66 (m, 2H), 0,58-0,55 (m, 2H).
4-63. ácido (3S)-3-(2',6'-dicloro-4-fluoro-5-metilbifeml-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilammo)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)pindm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros DJ-P1 y DJ-P2)
DJ-P1 ESI 672,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>: 7,89 (s, 1H), 7,46 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,32 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,10-3,01 (m, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,74-2,65 (m,<8>H), 2,27 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,47-1,41 (m, 1H), 0,95 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,93 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
DJ-P2 ESI 672,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>: 7,91-5,88 (m, 1H), 7,47 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,78-5,74 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,27-3,15 (m, 2H), 3,06-2,95 (m, 2H), 2,80 (s,<6>H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,41 1,34 (m, 1H), 0,86-0,84 (m,<6>H).
4-64. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidm-1-il)etil)-2-oxo-4-(tnfluorometil)pindm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros DK-P1 y DK-P2)
DK-P1 ESI 712,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>: 7,88 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,91 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,66-5,57 (m, 2H), 4,04 (t,J= 8,2 Hz, 4H), 3,29 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,84 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,30 (d,J=1,2 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,47-1,40 (m, 1H),), 0,95 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 0,93 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
DK-P2 ESI 712,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>: 7,74 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,79-5,76 (m, 1H), 5,60 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,15 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,98 2,91 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 3H), 2,35 (d,J=1,6 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 1H), 0,89 (d,J=1,6 Hz, 3H), 0,87 (d,J= 2,0 Hz, 3H).
4-65. ácido (3S)-3-(2'-cloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros DL-P1 y DL-P2)
DL-P1 ESI 652,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,90 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,37-7,09 (m, 3H), 6,93 (m,J= 10,9, 4,9 Hz, 2H), 6,75 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 5,68 (m,J= 30,2, 23,4 Hz, 2H), 3,00 (d,J=50,0Hz, 4H), 2,73 (d,J= 14,3 Hz,<8>H), 2,30 (s, 3H), 2,13-1,83 (m, 5H), 1,45 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 0,96 (m,J=12,9,<6>,<6>, 2,5 Hz,<6>H).
DL-P2 ESI 652,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,88 (s,1H), 7,34-7,09 (m, 3H), 7,11-6,51 (m, 3H), 5,69 (m,J= 21,6, 10,6, 4,3 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,88-2,53 (m,<8>H), 2,34 (s, 3H), 2,08 (d,J= 5,6 Hz, 3H), 1,98-1,81 (m, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,40 (s, 1H), 0,89 (m,J= 6,4, 4,6 Hz,<6>H).
4-66. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetilbifeml-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros DM-P1 y DM-P2)
DM-P1 ESI 648,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 7,06-6,92 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 5,71-5,60 (m, 2H), 4,01 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,29 (s, 2H), 2,86 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,72 (d,J=<6 , 6>Hz, 2H), 2,46-2,36 (m, 2H), 2,36-2,31 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,00 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,51-1,42 (m, 1H), 0,98-0,93 (m,<6>H).
DM-P2 ESI 648,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,75 (s, 1H), 7,31 7,19 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,99 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,81-5,75 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,49-3,35 (m, 2H), 2,94 (d,J=15,7 Hz, 1H), 2,87-2,75 (m, 1H), 2,69-2,56 (m, 1H), 2,57-2,43 (m, 3H), 2,35 (d,J=1,5 Hz, 3H), 2,17 (d,J= 8,1 Hz, 3H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 1H), 0,97-0,91 (m,<6>H).
4-67. ácido (3S)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifeml-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros DN-P1 y DN-P2)
DN-P1 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,85 (s, 1H), 7,01-6,79 (m, 4H), 5,78-5,58 (m, 2H), 3,29 3,07 (m, 2H), 3,04-2,89 (m, 2H), 2,81 (s,<6>H), 2,70-2,42 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13-1,83 (m, 7H), 1,81 1,60 (m, 1H), 1,52-1,30 (m, 1H), 1,02-0,81 (m,<6>H).
DN-P2 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,91 (s, 1H), 6,99-6,68 (m, 4H), 5,82-5,50 (m, 2H), 3,19-2,89 (m, 4H), 2,83-2,54 (m,<8>H), 2,38-2,22 (m,<6>H), 2,13-1,80 (m, 5H), 1,72 (d,J=14,7 Hz, 3H), 1,51-1,36 (m, 1H), 1,06-0,84 (m,<6>H).
4-68. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidm-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)pindm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-ciano-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros DO-P1 y DO-P2)
DO-P1 ESI 669,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s,1H), 7,47 (d,J= 10,3 Hz, 2H), 6,91 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,59 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 4,06 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,31-3,27 (m, 2H), 2,98-2,85 (m, 2H), 2,79-2,64 (m, 2H), 2,58-2,39 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,14-1,88 (m,<8>H), 1,54-1,27 (m, 1H), 1,10-0,80 (m,<6>H).
DO-P2 ESI 669,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,74 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,06-6,84 (m, 3H), 5,90-5,71 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,09-2,74 (m, 2H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,55-2,39 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,13-1,89 (m, 7H), 1,75-1,62 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 1H), 0,98-0,81 (m,<6>H).
4-69. ácido (3S)-3-(2'-ciano-4-fluoro-5,6'-dimetilbifeml-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilammo)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros DP-P1 y DP-P2)
DP-P1 ESI 643,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,89 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,43 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,71 (d,J= 26,7 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,60 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 3,10 (s, 2H), 2,93 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 2,80 2,69 (m,<8>H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,00-0,92 (m,<6>H).
DP-P1 ESI 643,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,81 (s, 1H), 7,66-7,52 (m, 2H), 7,45 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,77-5,59 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,69-2,53 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,37 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,42-1,36 (m, 1H), 0,99-0,91 (m,<6>H).
4-70. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidm-1-il)etil)-2-oxo-4-(tnfluorometil)pindm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros DQ-P1 y DQ-P2)
DQ-P1 ESI 660,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,82 (s, 1H), 7,21 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,99-6,82 (m, 5H), 5,70-5,62 (m, 2H), 4,01-3,96 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,30-3,27 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,71 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 5H), 1,45-1,38 (m, 1H), 0,97-0,93 (m,<6>H).
DQ-P2 ESI 660,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,22 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,00-6,87 (m, 5H), 5,79-5,75 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 7,9 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,49-3,35 (m, 2H), 2,97-2,91 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,66-2,62(m, 1H), 2,56-2,42 (m, 3H), 2,32 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 1H), 0,91 (d,J= 6,5 Hz,<6>H).
4-71. ácido (3S)-3-(2'-ciclopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros DR-P1 y DR-P2)
DR-P1 ESI 618,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,57 (d,J= 1,8Hz,1), 6,91-6,84 (m, 3H), 6,57 (d,J =11,0 Hz, 1H), 6,38 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 5,59 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 5,46 (t,J= 5,9 Hz, 1H), 3,22-3,06 (m, 2H), 2,87 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,74 (s,<6>H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,27 (d,J=13,3 Hz, 9H), 2,04-1,87 (m, 5H), 1,48-1,38 (m, 2H), 0,95-0,89 (m,<6>H), 0,72-0,67 (m, 1H), 0,63-0,55 (m, 1H), 0,53-0,48 (m, 2H).
DR-P2 ESI 618,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,54 (d,J= 10,5 Hz, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,44 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 5,65-5,56 (m, 2H), 3,34-3,26 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,81 (d,J= 2,0 Hz,<6>H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,32-2,246 (m, 9H), 1,99-1,92 (m, 4H), 1,81 1,74 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 1H), 0,92-0,85 (m,<6>H), 0,68-0,63 (m, 2H), 0,58-0,51 (m, 2H).
4-72. ácido (3S)-3-(4'-cidopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros DS-P1 y DS-P2)
DS-P1 ESI 618,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,46 (s, 1H), 6,84-6,65 (m, 3H), 6,45 (d,J=11,2 Hz, 1H), 6,27 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 5,48-5,46 (m, 1H), 5,33 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,78-2,74 (m, 3H), 2,60 (d,J= 25,4 Hz,<6>H), 2,58-2,40 (m, 2H), 2,17 (s,<6>H), 2,13(s, 3H), 1,95-1,73 (m, 5H), 1,34-1,28 (m, 2H), 0,86-0,73 (m,<6>H), 0,62-0,32 (m, 4H).
DS-P2 ESI 618,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,43(s, 1H), 7,40(s, 1H), 6,84 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,32 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 5,52-5,44 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,88-2,67 (m,<8>H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,37-2,29 (m, 1H), 2,24-2,09 (m, 9H), 1,85-1,81 (m, 4H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,39-1,16 (m, 2H), 0,78-0,76 (m,<6>H), 0,54 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 0,45 (d,J= 4,5 Hz, 2H).
4-73. ácido (3S)-3-(2'-cloro-4,4'-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros DT-P1 y DT-P2)
DT-P1 ESI 670,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,90(d,J= 3,1 Hz, 1H), 7,14-6,92 (m, 4H), 6,76 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,10-2,87 (m, 4H), 2,76-2,66 (m,<8>H), 2,30 (s, 3H), 2,09 1,91 (m, 5H), 1,47-1,41 (m, 1H), 1,00-0,92 (m,<6>H).
DT-P2 ESI 670,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,07-6,95 (m, 3H), 6,91 (d,J=2,7Hz, 1H), 5,74-5,59(m, 2H), 3,32-3,21 (m, 2H), 3,03-2,99 (m, 2H), 2,84 (d,J= 2,9 Hz,<6>H), 2,67-2,49 (m, 2H), 2,34 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 1H), 0,92-0,89 (m,<6>H).
4-74. ácido (3S)-3-(2',6'-didoro-4-fluoro-4',5-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros DU-P1 y DU-P2)
DU-P1 ESI 686,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,90 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,76-5,66 (m, 1H), 5,63-5,53 (m, 1H), 3,15-3,04 (m, 2H), 2,94 t,J= 11,0 Hz, 2H), 2,80-2,66 (m,<8>H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (d,J= 1,3 Hz, 3H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,01-0,90 (m,<6>H).
DU-P2 ESI 686,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,88 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,79-5,71 (m, 1H), 5,65 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,00 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,81 (s,<6>H), 2,67-2,50 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (d,J= 1,5 Hz, 3H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 1H), 0,91-0,85 (m,<6>H).
4-75. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-4-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-4'-(tnfluoromet¡l)b¡feml-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros DV-P1 y DV-P2)
DV-P1 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5: 7,59 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,89 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 6,84 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,55 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 5,49 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 3,16-3,08 (m, 2H), 2,87 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,78 (s,<6>H), 2,73-2,68 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,01-1,90 (m, 5H), 1,45-1,38 (m, 1H), 0,94 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
DV-P2 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5: 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,90 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,63-5,60 (m, 1H), 5,58-5,56 (m, 1H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,95 2,90 (m, 2H), 2,85 (s,<6>H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,34 (d,J=1,6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,08 (s,<6>H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 1H), 0,89 (t,J= 6,4 Hz,<6>H).
4,76. ác¡do (3S)-3-(4'-ddoprop¡l-4-fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-3-fluoro-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros DW-P1 y DW-P2)
DW-P1 ESI 636,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,47 (s,1H), 6,94-6,78 (m, 3H), 6,57 (d,J =12,7 Hz, 1H), 5,74-5,57 (m, 1H), 5,46 (t,J= 5,9 Hz, 1H), 3,25-3,10(m, 2H), 2,92 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,75 (s,<6>H), 2,70-2,52 (m, 2H), 2,30-2,25 (m, 9H), 1,99-1,88 (m, 5H), 1,46-1,39 (m, 2H), 0,97-0,86 (m,<6>H), 0,72-0,43 (m, 4H).
DW-P2 ESI 636,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,42 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 6,97 (t,J= 8,2 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,72-5,52 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,85 (s,<6>H), 2,67-2,38 (m, 2H), 2,32 2,25 (m, 9H), 2,00-1,98 (m, 4H), 1,83-1,67 (m, 1H), 1,51-1,26 (m, 2H), 0,90 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H), 0,70-0,48 (m, 4H).
4-77. ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros DX-P1 y DX-P2)
DX-P1 ESI 652,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,26 (s, 1H), 6,84-6,68 (m, 4H), 5,54-5,45 (m, 1H), 5,41 (t,J= 6,3 Hz, 1H), 4,14-3,93 (m, 3H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,25-3,16(m, 5H), 2,74-2,55 (m, 4H), 2,18(s, 6H),2,12 (d,J= 4,0 Hz, 3H), 1,88-1,74 (m,<8>H), 1,29-1,25 (m, 1H), 0,83-0,78 (m,<6>H).
DX-P2 ESI 652,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,20 (s, 1H), 6,85-6,72 (m, 4H), 5,61-5,43 (m, 2H), 4,36-4,08 (m, 3H), 3,84-3,61 (m, 2H), 3,32-3,22(m, 5H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,23-2,13 (m,<6>H), 2,10 (d,J= 2,7 Hz, 3H), 1,90-1,73 (m,<8>H), 1,68-1,51 (m, 1H), 1,32-1,20 (m, 1H), 0,79-0,74 (m,<6>H).
4-78. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,5'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros DY-P1 y DY-P2)
DY-P1 ESI 662,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s,1H), 7,03-7,00 (m, 3H), 6,93 (d,J= 10,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,70-5,63 (m, 1H), 5,59 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 4,02 (t,J= 8,2 Hz, 4H), 3,30 (s, 2H), 2,86 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,71 (d,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,42-2,39 (m, 2H), 2,30 (d,J= 1,4 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 -2,19(m, 2H), 1,48-1,39 (m, 1H), 0,96-0,90 (m,<6>H).
DY-P2 ESI 662,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 7,04 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,99-6,88 (m, 2H), 5,75-5,70 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,15 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,95 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,55-2,43 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H), 0,92 (t,J= 6,3 Hz,<6>H).
4-79. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,5'-tnmetil-[1,1'-bifeml]-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros DZ-P1 y DZ-P2)
DZ-P1 ESI 674,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,83 (s, 1H), 7,03 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,67 t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,59 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 3,99 (t,J= 8,2 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,29 (d,J= 3,5 Hz, 2H), 2,85 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,71 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,29 (d,J=1,6 Hz, 3H), 2,18 (s,<6>H), 2,02 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 1,46-1,39 (m, 1H), 0,96 (t,J= 6,2 Hz,<6>H).
DZ-P2 ESI 674,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,74 (s, 1H), 7,14-7,03 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,80-5,71 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,50-3,36 (m, 2H), 2,95 (d,J= 15,7 Hz, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 3H), 2,33 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,20 (d,J= 19,2 Hz,<6>H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 1H), 0,92 (t,J= 6,7 Hz,<6>H).
4-80. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidm-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)pindm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-ciano-4,5'-difluoro-2',5-dimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros EA-P1 y EA-P2)
EA-P1 ESI 673,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,86 (s, 1H), 7,67 (d,J=<6 , 6>Hz, 1H), 7,24-7,07 (m, 3H), 6,79 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 5,78-5,50 (m, 2H), 4,10 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,41-3,34 (m, 2H), 2,92-2,65 (m, 4H), 2,61-2,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15-1,86 (m, 2H), 1,54-1,38 (m, 1H), 0,97 (t,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
EA-P2 ESI 673,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,75-7,59 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 5,80 5,55 (m, 2H), 4,16 (t,J= 7,9 Hz, 4H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,04-2,77 (m, 2H), 2,72-2,43 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,83-1,64 (m, 1H), 1,53-1,29 (m, 1H), 0,97-0,89 (m,<6>H).
4-81. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5'-ciano-4,4'-difluoro-2',5-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros EB-P1 y EB-P2)
EB-P1 ESI 673,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,85 (s, 1H), 7,55 (d,J= 6,7Hz, 1H), 7,32 (d,J= 10,3 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,65-5,55 (m, 2H), 4,03 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,32-3,26 (m, 2H), 2,84 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,51-2,36 (m, 2H), 2,36-2,25 (m,<6>H), 2,14-1,92 (m, 2H), 1,52-1,36 (m, 1H), 0,97 (t,J= 6,1 Hz,<6>H).
EB-P2 ESI 673,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,74 (s, 1H), 7,57 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 10,2 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,76-5,71 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 7,9 Hz, 4H), 3,49-3,35 (m, 2H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,88-2,75 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 3H), 2,39-2,28 (m,<6>H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,79-1,63 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 1H), 0,92 (t,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
4-82. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros EC-P1 y EC-P2)
EC-P1 ESI 650,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,70 (s, 1H), 7,12 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H), 5,69 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,61-5,54 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,99 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 2,74-2,70 (m,<8>H), 2,30 (s, 3H), 2,05-1,94 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,44 (m, 1H), 0,94-0,90 (m,<6>H).
EC-P2 ESI 650,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,62 (s, 1H), 7,18-7,07 (m, 3H), 6,94 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 5,73-5,70 (m, 1H), 5,61 (t,J=7,6 Hz, 1H), 3,31-3,18 (m, 2H), 3,11-2,95 (m, 2H), 2,84 (s,<6>H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,52 2,48 (m, 1H), 2,35-2,32 (m, 3H), 2,08-1,94 (m, 7H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 0,90 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
4-83. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros ED-P1 y ED-P2)
ED-P1 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,69 (s, 1H), 6,96-6,77 (m, 4H), 5,72-5,66 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,09-2,90 (m, 4H), 2,71 (d,J= 4,8 Hz,<8>H), 2,29 (s,<6>H), 2,08-1,91 (m, 5H), 1,82 (s, 3H), 1,44 (s, 1H), 0,95-0,90 (m,<6>H).
ED-P2 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,62(d,J=12,1 Hz, 1H), 6,97-6,85 (m, 4H), 5,72-5,69 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,22 (qd, J = 13,0, 6,1 Hz, 2H), 3,13-2,89 (m, 2H), 2,82 (s,<6>H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,49-2,45(m, 1H), 2,36-2,23 (m,<6>H), 2,04-1,90 (m, 7H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 1H), 0,90-0,86 (m,<6>H).
4-84. ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros EE-P1 y EE-P2)
EE-P1 ESI 692,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 6,96-6,68 (m, 5H), 5,75-5,48 (m, 2H), 4,26 4,01 (m, 3H), 3,74-3,52 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,14 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,87-2,63 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,54-1,36 (m, 1H), 1,07-0,87 (m,<6>H).
EE-P2 ESI 692,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,74 (s, 1H), 7,04-6,78 (m, 5H), 5,80-5,70 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,49-4,21 (m, 3H), 4,01-3,74 (m, 2H), 3,46-3,35 (m, 5H), 3,03-2,77 (m, 2H), 2,68-2,44 (m, 2H), 2,34 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,12-1,90 (m, 7H), 1,74-1,57 (m, 1H), 1,53-1,32 (m, 1H), 0,99-0,83 (m,<6>H).
4-85. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)pentanam¡do)-3-(4-fluoro-2'4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros EF-P1 y EF-P2)
EF-P1 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,88 (s, 1H), 6,92-6,79 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 5,66-5,45 (m, 2H), 3,11-2,85 (m, 5H), 2,78-2,68 (m, 7H), 2,32-2,22 (m,<6>H), 2,18-2,08 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 4H), 1,78 (s, 3H), 1,41-1,24 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
EF-P2 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,82 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 5H), 5,79-5,64 (m, 1H), 5,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,00 (t, J =<6 , 6>Hz, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 1H), 2,31 (d, J = 9,7 Hz,<6>H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,97 (s,<6>H), 1,91-1,73 (m, 1H), 1,39-1,02 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
4-86. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-4-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-5-met¡lhexanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros EF2-P1 y EF2-P2)
EF2-P1 ESI 606,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,57 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,48 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 5,42-5,37 (s, 1H), 3,24-3,02 (m, 2H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,76 (s,<6>H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,30 (d,J= 4,9 Hz,<6>H), 2,25 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,95 (s, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,60-1,53 (m, 1H), 1,25 1,14 (m, 1H), 1,12-1,00 (m, 1H), 0,89-0,87 (m,<6>H).
EF2-P2 ESI 606,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,54 (s, 1H), 6,98-6,78 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,66-5,63 (m, 1H), 5,42 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,84 (s,<6>H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,39-2,28 (m,<6>H), 2,27 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,96 (s,<6>H), 1,89-1,74 (m, 1H), 1,57 1,50 (m, 1H), 1,15-1,11 (m, 1H), 1,08-0,97 (m, 1H), 0,85 (t,J= 6,5 Hz,<6>H).
4- 87. ácido (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-4-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-5- metilhexanamido)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros EG-P1 y EG-P2)
EG-P1 ESI 610,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,58 (s, 1H), 6,84 (t,J= 9,1 Hz, 4H), 6,32 (s, 1H), 5,50 (t,J= 6,2 Hz, 1H), 5,44-5,33 (m, 1H), 3,24-3,06 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,78 (s,<6>H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,28 (d,J= 14,1 Hz,<6>H), 2,22-2,11 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,29-1,15 (m, 1H), 1,10 1,03 (m, 1H), 0,89-0,87 (m,<6>H).
EG-P2 ESI 610,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,54 (s, 1H), 6,90 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 6,84 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,66-5,62(m, 1H), 5,43 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,85 (s,<6>H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,33 (d,J= 4 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17-2,07 (m, 1H), 2,01 (s,<6>H), 1,87-1,77 (m, 1H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,20-1,09 (m, 1H), 1,08-0,97 (m, 1H), 0,85 (t,J= 6,4 Hz,<6>H).
4-88. ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros EH-P1 y EH-P2)
EH-P1 ESI 656,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,40 (s,1H), 6,95-6,72 (m, 4H), 5,71-5,47 (m, 2H), 4,27 4,16 (m, 2H), 4,16-4,07 (m, 1H), 3,81-3,69 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,25 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,88 2,63 (m, 4H), 2,37-2,16 (m,<6>H), 2,06-1,82 (m,<8>H), 1,49-1,28 (m, 1H), 0,97-0,90 (m,<6>H).
EH-P2 ESI 656,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,33 (s, 1H), 6,96-6,89 (m, 2H), 6,84 (d,J= 9,7 Hz, 2H), 5,72-5,58 (m, 2H), 4,39-4,14 (m, 3H), 3,85-3,65 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 5H), 2,93-2,78 (m, 1H), 2,77-2,55 (m, 2H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,33 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,22 (d,J= 2,7 Hz, 3H), 2,06-1,86 (m, 7H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,344 1,32 (m, 1H), 0,90 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
4-89. ácido (3S)-3-(5-doro-4-fluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros EI-P1 y EI-P2)
EI-P1 ESI 684,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,65 (s, 1H), 7,13 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,66 (d,J=5,4 Hz, 2H), 3,13-2,89 (m, 4H), 2,70 (s,<6>H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1,98 (d,J= 6,9 Hz, 7H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 1H), 0,89 (d,J= 5,6 Hz,<6>H).
EI-P2 ESI 684,2 (M+H)+.
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,67 (s, 1H), 7,10 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 6,91 (d,J=13,0 Hz, 2H), 5,68 (t,J=8,1 Hz, 1H), 5,55 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,98 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 2,73 (d,J= 9,7 Hz,<8>H), 2.30 (s, 3H), 2,04-1,93 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,44-1,40 (m, 1H), 0,96-0,92 (m,<6>H).
4-90. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-ciano-4-fluoro-2',5,5'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros EJ-P1 y EJ-P2)
EJ-P1 ESI 669,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,72 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06-6,92 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,57-5,40 (m, 2H), 3,92 (t,J=8,1 Hz, 4H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,60 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 23,0-2,33(m, 2H), 2,36-2,30 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,35-1,21 (m, 1H), 0,86-0,83 (m,<6>H). EJ-P2 ESI 669,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,61 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10-6,98 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,65-5,62 (m, 1H), 5,52 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,04 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,86-2,64 (m, 2H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,45-2,30 (m,<6>H), 2,23 (d,J= 1,5 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 1H), 0,84-0,78 (m,<6>H).
4-91. ácido (3S)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros EK-P1 y EK-P2)
EK-P1 ESI 704,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,85 (s,1H),<6 , 8 6>(t,J= 6,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,67 t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,61-5,56 (m, 1H), 4,25-4,09 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,31(s, 3H), 3,17 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,81 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 5H), 1,82 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 1H), 0,98-0,93 (m,<6>H).
EK-P2 ESI 704,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,75 (s, 1H), 6,96-6,90 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 5,76-5,72(m, 1H), 5,63 t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,44-4,26 (m, 3H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,42-3,35 (m, 5H), 2,97-2,80 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,33 (d,J=1,6 Hz, 3H), 2,04-1,94 (m, 7H), 1,73-1,64 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 1H), 0,92-0,89 (m,<6>H).
4-92. ácido (3S)-3-(4'-ciano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros EL-P1 y EL-P2)
EL-P1 ESI 657,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,88 (s, 1H), 7,45 (d,J= 21,6 Hz, 2H),<6 , 8 8>(d,J= 5,6 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,72-5,47 (m, 2H), 3,08-2,85 (m, 4H), 2,79-2,57 (m,<8>H), 2,30 (d,J= 1,4 Hz, 3H), 2,11-1,93 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,50-1,37 (m, 1H), 1,06-0,86 (m,<6>H).
EL-P2 ESI 657,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,02-6,74 (m, 3H), 5,75-5,53 (m, 2H), 3,25-3,06 (m, 2H), 2,98 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,78 (s,<6>H), 2,70-2,48 (m, 2H), 2,34 (d,J=1,4 Hz, 3H), 2,14 1,86 (m, 7H), 1,79-1,62 (m, 1H), 1,46-1,31 (m, 1H), 0,95-0,82 (m,<6>H).
4-93. ác¡do (3S)-3-(4'-doro-4-fluoro-2',5,6'-tnmet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros EM-P1 y EM-P2)
EM-P1 ESI 666,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,91 (s, 1H), 7,08 (d,J= 24,1 Hz, 2H), 6,91-6,80 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,68 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,59-5,48 (m, 1H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,95 t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,82-2,63 (m,<8>H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,91 (m, 5H), 1,79 (s, 3H), 1,58-1,30 (m, 1H), 1,04-0,86 (m,<6>H).
EM-P2 ESI 666,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,88 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,94-6,83 (m, 3H), 5,81-5,68 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,30-3,16 (m, 2H), 3,01 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,72-2,45 (m, 2H), 2,33 (d,J= 1,1 Hz, 3H), 1,98 (d, 7H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,51-1,33 (m, 1H), 0,87 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
4-94. ácido ((3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tnmet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluorop¡n'ol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros EN-P1 y EN-P2)
EN-P1 ESI 622,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,54 (s, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,87-6,78 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,73-5,50 (m, 2H), 5,34-5,15 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,22-3,00 (m, 2H), 2,94-2,80 (m, 3H), 2,78-2,59 (m, 4H), 2,36-2,09 (m,<8>H), 2,01-1,91 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,50-1,37 (m, 1H), 0,97-0,89 (m,<6>H).
EN-P2 ESI 622,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,56 (s, 1H), 7,22-7,02 (m, 3H), 6,91 (d,J=<6 , 8>Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,65-5,57 (m, 2H), 5,41-5,24 (m, 1H), 3,62-3,35 (m, 3H), 3,31-3,09 (m, 3H), 2,94-2,74 (m, 2H), 2,68 2,49 (m, 2H), 2,39-2,22 (m,<8>H), 2,10-1,89 (m, 7H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 1H), 0,95-0,85 (m,<6>H).
4-95. ác¡do (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros EO-P1 y EO-P2)
EO-P1 ESI 608,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,52 (s, 1H), 7,39 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,96-6,79 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,43 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 5,74-5,46 (m, 2H), 5,14 (d,J= 57,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,79-2,60 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,29 (d,J=14,1 Hz,<6>H), 1,96 (d,J= 12,7 Hz, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,42 (s, 1H), 1,03-0,79 (m,<6>H).
EO-P2 ESI 608,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,60-7,40 (m, 2H), 6,90 (d,J= 7,8 Hz, 4H), 6,57 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,70-5,57 (m, 2H), 5,32 (d,J=57,4 Hz, 1H), 4,51-4,26 (m, 2H), 4,14-3,87 (m, 2H), 3,39 (d,J=5,3 Hz, 2H), 2,85-2,44 (m, 4H), 2,35-2,17 (m,<6>H), 2,04-1,86 (m, 7H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,48-1,33 (m, 1H), 0,90 (t,J= 6,3 Hz,<6>H).
4-96. ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros EP-P1 y EP-P2)
EP-P1 ESI 612,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,54 (s,1H), 7,43 (dd,J= 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 3H), 6,76 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 6,46 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,63 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 5,54-5,43 (m, 1H), 5,20 (d,J= 57,2 Hz, 1H), 4,09-3,88 (m, 2H), 3,71-3,55 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,80-2,53 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,03 1,92 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,50-1,36 (m, 1H), 0,97-0,92 (m,<6>H).
EP-P2 ESI 612,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,41 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 6,79 (t,J= 6,1 Hz, 2H), 6,73 (d,J= 9,7 Hz, 2H), 6,45 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,53-5,48 (m, 2H), 5,20 (d,J= 57,2 Hz, 1H), 4,39-4,14 (m, 2H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,67-2,48 (m, 3H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,21 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 1,90-1,81 (m, 7H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 1H), 0,79 (t,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
4-97. ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros EQ-P1 y EQ-P2)
EQ-P1 ESI 630,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,30 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 3H), 5,55 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,40-5,37 (m, 1H), 5,18-5,01 (m, 1H), 3,99-3,82 (m, 2H), 3,66-3,48 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,66-2,50 (m, 4H), 2,18 (d,J=1,5 Hz, 3H), 1,89-1,81 (m, 5H), 1,78 (s, 3H), 1,34-1,27 (m, 1H), 0,85-0,78 (m,<6>H).
EQ-P2 ESI 630,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,27-7,23 (m, 2H), 6,80 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 6,73 (d,J=9,6 Hz, 2H), 5,56-5,49 (m, 2H), 5,28-5,11 (m, 1H), 4,33-4,18 (m, 2H), 3,97-3,83 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 2H), 2,64-2,35 (m, 4H), 2,21 (d,J=1,9 Hz, 3H), 1,89-1,82 (m, 7H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 1H), 0,83-0,78 (m,<6>H).
4-98. ác¡do (3S)-3-(4,5-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros ER-P1 y ER-P2)
ER-P1 ESI 568,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 5 7,64 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,18 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,78 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 6,52 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,61-5,56 (m, 1H), 5,42 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,32-3,19 (s, 1H), 3,24-3,10 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,73 (s,<6>H), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,06-1,89 (m,<8>H), 1,50-1,36 (m, 1H), 0,97-0,90 (m,<6>H).
ER-P2 ESI 568,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 5 RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,65 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,01-6,90 (m, 1H),<6 , 8 8>(d,J= 5,8 Hz, 1H), 6,54 (d,J=9,3 Hz, 1H), 5,66-5,52 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,86-2,73 (m, 7H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 7H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,49-1,35 (m, 1H), 0,93-0,88 (m,<6>H).
4-99. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4,4',5-tr¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros ES-P1 y ES-P2)
ES-P1 ESI 586,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 5 7,65 (s, 1H), 7,57-7,48 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,87 (d,J=<8 , 8>Hz, 2H), 6,79 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 6,52 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,42 t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,32 3,27 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,75 (s,<6>H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,10-1,91 (m,<8>H), 1,44 (s, 1H), 0,98-0,87 (m,<6>H).
ES-P2 ESI 586,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 5 7,65 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,90-6,81 (m, 3H), 6,55 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,64-5,54 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,99 2,90 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 7H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 7H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,46 1,36 (m, 1H), 0,96-0,86 (m,<6>H).
4-100. ácido (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros ET-P1 y ET-P2)
ET-P1 ESI 598,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,54 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,11 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,81 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 6,47 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,62 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,51 (t,J= 6,1 Hz, 1H), 5,31-5,14 (m, 1H), 4,17-3,96 (m, 2H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,78-2,58 (m, 4H), 2,03-1,89 (m,<8>H), 1,47-1,40 (m, 1H), 0,97-0,88 (m,<6>H).
ET-P2 ESI 598,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 5 7,53 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,16 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 7,03-6,94 (m, 1H), 6,92 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 6,55 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,68 5,60 (m, 2H), 5,41-5,22 (m, 1H), 4,47-4,27 (m, 2H), 4,09-3,94 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,79-2,62 (m, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,03 (d,J= 2,2 Hz,<6>H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 1H), 0,91 (t,J= 6,1 Hz,<6>H).
4-101. ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetN-[1,1'-bifenN]-3-N)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidm-1-N)etN)-4-metN-2-oxopiridin-1(2H)-N)-4-metNpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros EU-P1 y EU-P2)
EU-P1 ESI 608,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 58,45 (s, 0,47HCOOH), 7,54 (s, 1H), 7,15-7,05 (m, 3H), 6,89 6,81 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,68-5,48 (m, 2H), 5,40-5,14 (m, 1H), 4,35-4,13 (m, 2H), 4,06-3,86 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,88-2,65 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,01-1,89 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,48-1,38 (m, 1H), 0,98-0,91 (m,<6>H).
EU-P2 ESI 608,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 58,45 (s, 0,23HCOOH), 7,46 (s, 1H), 7,20-7,02 (m, 3H), 6,93 (d,J= 5,0 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,75-5,54 (m, 2H), 5,34 (d,J= 57,3 Hz, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 4,16-3,96 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,74-2,63(m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07-1,85 (m, 7H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H), 0,91-0,87 (m,<6>H).
4-102. ácido (3S)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros EV-P1 y EV-P2)
EV-P1 ESI 618,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>8,07 (s, 1H), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,94-6,83 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,75 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,63-5,52 (m, 1H), 3,83-3,59 (m, 2H), 2,82-2,72 (m, 2H), 2,52 (s,<6>H), 2,29 (d,J= 1,3 Hz, 3H), 2,05-1,95 (m, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,49-1,37 (m, 1H), 1,01-0,91 (m,<6>H).
EV-P2 ESI 618,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>8,09 (s, 1H), 7,18-7,00 (m, 3H), 7,00-6,84 (m, 3H), 5,81 5,70 (m, 1H), 5,63-5,46 (m, 1H), 4,10 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,87 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 2,79-2,55 (m,<8>H), 2,34 (d,J=1,5 Hz, 3H), 2,05-1,93 (m, 7H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,48-1,39 (m, 1H), 0,93-0,82 (m,<6>H).
4-103. ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-tnmetil-[1,1'-bifeml]-3-il)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxo-4-(trifluorometil)pindm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros EW-P1 y EW-P2)
EW-P1 ESI 636,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>8,06 (s, 1H), 6,95-6,72 (m, 5H), 5,75 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,62-5,56 (m, 1H), 3,79-3,65 (m, 2H), 2,86-2,65 (m, 2H), 2,52 (s,<6>H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,93 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 1,50-1,38 (m, 1H), 0,96 (t,J= 7,4 Hz,<6>H).
EW-P2 ESI 636,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>8,08 (s, 1H), 6,95-6,88 (m, 3H), 6,85 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,55 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 4,08 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,85 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 2,79-2,52 (m,<8>H), 2,34 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 7H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,50-1,38 (m, 1H), 0,95-0,80 (m,<6>H).
4-104. ácido (3S)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxo-4-(tnfluorometil)pindm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros EX-P1 y EX-P2)
EX-P1 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>8,05 (s, 1H), 6,92-6,82 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 5,75 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,63-5,50 (m, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 2,88-2,65 (m, 2H), 2,50 (s,<6>H), 2,29 (d,J= 3,7 Hz,<6>H), 2,03-1,89 (m, 5H), 1,76 (s, 3H), 1,52-1,36 (m, 1H), 0,96 (t,J= 7,2 Hz,<6>H).
EX-P2 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 58,09 (s, 1H), 6,95-6,83 (m, 5H), 5,81-5,68 (m, 1H), 5,54 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 4,09 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,85 (d,J=14,3 Hz, 1H), 2,81-2,52 (m,<8>H), 2,32 (d,J= 9,8 Hz,<6>H), 1,97 (t,J= 9,1 Hz, 7H), 1,71-1,58 (m, 1H), 1,50-1,34 (m, 1H), 0,88 (d,J= 6,4 Hz,<6>H).
4-105. ácido (3S)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-tnmetil-[1,1'-bifeml]-3-il)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros EY-P1 y EY-P2)
EY-P1 ESI 636,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,99 (s, 1H), 6,92-6,84 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 5,82-5,68 (m, 1H), 5,61-5,55 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 2H), 2,83-2,65 (m, 2H), 2,38 (s,<6>H), 2,30 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 5H), 1,73 (s, 3H), 1,49-1,37 (m, 1H), 0,99-0,93 (m,<6>H).
EY-P2 ESI 636,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 58,08 (s, 1H), 7,02-6,84 (m, 5H), 5,77-5,72 (m, 1H), 5,59 5,52 (m, 1H), 4,08 (d,J=14,4 Hz, 1H), 3,85 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,70-2,54 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,02-1,87 (m, 7H), 1,74-1,57 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 1H), 0,91-0,86 (m,<6>H).
4-106. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilammo)etil)-3-fluoro-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros EZ-P1 y EZ-P2)
EZ-P1 ESI 604,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,44 (s, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,96-6,75 (m, 4H), 5,76-5,71 (m, 1H), 5,60-5,48 (m, 1H), 2,76-2,55 (m,<6>H), 2,39 (s,<6>H), 2,07-1,90 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,49-1,33 (m, 1H), 0,98-0,92 (m,<6>H).
EZ-P2 ESI 604,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,50 (s, 1H), 7,46-7,10 (m, 1H), 7,04-6,93 (m, 1H), 6,91 6,84 (m, 3H), 5,67-5,57 (m, 2H), 3,47-3,37 (m, 1H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,02-2,91 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 7H), 2,64 2,57 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 7H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,47-1,31 (m, 1H), 0,94-0,89 (m,<6>H).
4-107. ácido (3S)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros FA-P1 y FA-P2)
FA-P1 ESI 600,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,49-7,44 (m, 2H), 6,92 (t,J= 8,2 Hz, 3H), 6,76 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 5,65-5,61 (m, 1H), 5,40 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 3H), 2,75-2,63 (m, 7H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,03-1,87 (m, 9H), 1,46-1,40 (m, 1H), 0,98-0,91 (m,<6>H).
FA-P2 ESI 600,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,37-7,29 (m, 2H), 6,87-6,71 (m, 4H), 5,57-5,42 (m, 2H), 3,34-3,24 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 1H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,73-2,70 (m, 7H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,96-1,80 (m, 7H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 1H), 0,81-0,79 (m,<6>H).
4-108. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros FB-P1 y FB-P2)
FB-P1 ESI 630,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,49 (s, 1H), 6,99-6,89 (m, 1H), 6,89-6,76 (m, 3H), 6,29 (s, 1H), 5,66-5,50 (m, 2H), 5,40-5,10 (m, 1H), 4,14-3,90 (m, 2H), 3,86-3,55 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,86-2,53 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,06-1,90 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,49-1,32 (m, 1H), 1,02-0,84 (m,<6>H).
FB-P2 ESI 630,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,49 (s, 1H), 7,09-6,86 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,72-5,55 (m, 2H), 5,30 (d,J= 57,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,87-2,50 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s,<6>H), 1,93-1,73 (m, 2H), 1,47-1,28 (m, 1H), 0,91-0,85 (m,<6>H).
4-109. ác¡do (3S)-3-(5-doro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FC-P1 y FC-P2)
FC-P1 ESI 670,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,90 (s, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H),<6>,<8 8> 6,81 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 5,57-5,53 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 2H), 2,97-2,94 (m, 2H), 2,80 (s,<6>H), 2,74-2,71 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,47-1,40 (m, 1H), 0,98-0,93 (m,<6>H).
FC-P2 ESI 670,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,86 (s, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,07 (d,J= 6,1 Hz, 1H),<6 , 88>(d,J=11,2 Hz, 3H), 5,73-5,67 (m, 1H), 5,631,J= 7,6 Hz, 1H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,01 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,85 (s,<6>H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 7H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1H), 0,91-0,89 (m,<6>H).
4-110. ác¡do (3S)-3-(5-doro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FD-P1 y FD-P2)
FD-P1 ESI 646,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,50 (s,1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,88-6,85 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,64-5,49 (m, 2H), 5,32-5,18 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,10 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,82-2,62 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,09-1,90 (m, 5H), 1,89 (d,J= 8,2 Hz, 3H), 1,43-1,38 (m, 1H), 0,96-0,92 (m,<6>H).
FD-P2 ESI 646,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,45 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 6,89 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,73-5,53 (m, 2H), 5,43-5,25 (m, 1H), 4,44-4,41 (m, 2H), 4,16-4,01 (m, 2H), 3,39 3,36 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,52-2,49 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,03 (s,<6>H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H), 0,91-0,89 (m,<6>H).
4-111. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4,4',5-tnfluoro-2',6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FE-P1 y FE-P2)
FE-P1 ESI 654,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,89 (s, 1H), 6,98-6,78 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 5,59-5,56 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,95 (d,J= 6,2 Hz, 2H), 2,77 (s,<6>H), 2,74-2,71 (m, 2H), 2,13-1,91 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 1H), 0,98-0,94 (m,<6>H).
FE-P2 ESI 654,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,86 (s, 1H), 7,05-6,96 (m, 1H), 6,95-6,83 (m, 4H), 5,73 5,69 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,28-3,14 (m, 2H), 2,99 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,82 (s,<6>H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,62 2,52 (m, 1H), 2,03 (d,J= 2,1 Hz,<6>H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,45-1,31 (m, 1H), 0,91-0,89 (m,<6>H).
4-112. ác¡do (3S)-3-(5-doro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FF-P1 y FF-P2)
FF-P1 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,59 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,00 6,92 (m, 1H), 6,87 (d,J=9,6 Hz, 2H), 6,45 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,68-5,57 (m, 1H), 5,51 (t,J= 6,2 Hz, 1H), 5,38-5,16 (m, 1H), 4,25-4,04 (m, 2H), 3,96-3,76 (m, 2H), 3,25-3,13 (m, 2H), 2,83-2,58 (m, 4H), 2,08-1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,47-1,40 (m, 1H), 0,97-0,92 (m,<6>H).
FF-P2 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,54 (s, 1H), 7,49 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,04 (d,J= 4,5 Hz, 1H),<6 , 8 8>(d,J= 9,6 Hz, 2H), 6,56 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 5,71-5,57 (m, 2H), 5,34 (d,J= 59,0 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,42 (s, 1H), 2,70 (d,J=52,7 Hz, 3H), 2,52 (s, 1H), 2,03 (d,J= 3,5 Hz,<6>H), 1,99 1,93 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 1H), 0,91 (t,J= 6,7 Hz,<6>H).
4-113. ácido (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-fluoro-2-oxopmdm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros FG-P1 y FG-P2)
FG-P1 ESI 600,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,52 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 6,91-6,81 (m, 3H), 6,78 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 5,40 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,36 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 3,24-3,12 (m, 1H), 2,97-2,77 (m, 2H), 2,73 (s,<6>H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,30 (d,J=1,6 Hz, 3H), 2,12-1,96 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 1,52-1,37 (m, 1H), 0,97-0,91 (m,<6>H).
FG-P2 ESI 600,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,50 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 6,89 (t,J= 6,1 Hz, 2H), 6,84 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,66-5,62 (m, 1H), 5,59-5,56 (m, 1H), 3,47-3,36 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,90-2,77 (m, 7H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,32 (d,J=1,8 Hz, 3H), 2,09-1,94 (m, 7H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 1H), 0,93-0,90 (m,<6>H).
4-114. ác¡do (3S)-3-(5-cloro-4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-3-fluoro-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FH-P1 y FH-P2)
FH-P1 ESI 620,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,53 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,87 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,65-5,61 (m, 1H), 5,42 (t,J=5,8 Hz, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,96 2,81 (m, 2H), 2,75 (s,<6>H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,19-1,78 (m,<8>H), 1,46-1,40 (m, 1H), 0,97-0,91 (m,<6>H).
FH-P2 ESI 620,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,50 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,04 7,02 (m, 1H),<6 , 8 8>(d,J= 9,6 Hz, 2H), 5,67-5,63 (m, 1H), 5,59-5,56 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,82 (s,<6>H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,03 (d,J=1,5 Hz,<6>H), 1,97 (t,J= 7,1 Hz, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1H), 0,97-0,74 (m,<6>H).
4-115. ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-4-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FI-P1 y FI-P2)
FI-P1 ESI 596,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,59 (s,1H), 6,83 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 6,32 (s, 1H), 5,70 5,56 (m, 1H), 5,54-5,47 (m, 1H), 3,21-3,06 (m, 2H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,79 (s,<6>H), 2,73-2,55 (m, 2H), 2,35-2,20 (m,<6>H), 2,07-1,91 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,50-1,29 (m, 1H), 1,02-0,83 (m,<6>H).
FI-P2 ESI 596,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,57 (s, 1H), 6,99-6,78 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 5,71-5,53 (m, 2H), 3,28-3,06 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,81 (s,<6>H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,56-2,40 (m, 1H), 2,36-2,24 (m,<6>H), 2,05-1,89 (m, 7H), 1,86-1,72 (m, 1H), 1,43-1,28 (m, 1H), 0,89 (t,J= 5,2 Hz,<6>H).
4-116. ácido (3S)-3-(4'-doro-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros FJ-P1 y FJ-P2)
FJ-P1 ESI 612,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,58 (s, 1H), 7,11 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 6,92-6,76 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,61-5,41 (m, 2H), 3,25-3,05 (m, 2H), 2,88 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,78 (s,<6>H), 2,71-2,54 (m, 2H), 2,28 (d,J= 13,0 Hz,<6>H), 2,05-1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,48-1,32 (m, 1H), 1,04-0,85 (m,<6>H).
FJ-P2 ESI 612,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,55 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,70-5,54 (m, 2H), 3,24-3,11 (m, 2H), 2,99-2,76 (m,<8>H), 2,64-2,42 (m, 2H), 2,36-2,20 (m,<6>H), 2,03-1,90 (m, 7H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,47-1,28 (m, 1H), 0,90 (t,J= 6,2 Hz,<6>H).
4-117. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡metilam¡no)et¡l)-3-fluoro-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos diastereoisómeros FK-P1 y FK-P2)
FK-P1 ESI 596,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,59-7,37 (m, 2H), 6,96-6,64 (m, 4H), 5,76-5,58 (m, 1H), 5,39 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 3,42-3,25 (m, 1H), 3,23-3,06 (m, 1H), 2,96-2,76 (m, 2H), 2,73-2,46 (m,<8>H), 2,41-2,22 (m,<6>H), 2,05-1,88 (m,<8>H), 1,44 (m,J= 13,7, 6,7 Hz, 1H), 0,93 (m,J= 17,3,<6 , 6>Hz,<6>H).
FK-P2 ESI 596,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,51 (s,1H), 7,42 (m,J=10,3, 2,1 Hz, 1H), 6,89 (m,J= 7,0, 4,6 Hz, 4H), 5,62 (m,J= 14,0, 9,4, 5,4 Hz, 2H), 3,43-3,30 (m, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,93 (m,J= 9,6, 4,9 Hz, 1H), 2,87-2,75 (m, 7H), 2,59 (m,J= 14,9, 4,0 Hz, 1H), 2,44 (m,J= 14,8, 10,1 Hz, 1H), 2,34-2,22 (m, 6H), 2,05-1,91 (m, 7H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,46-1,22 (m, 1H), 0,91 (m,J= 6,6, 3,1 Hz, 6H).
4-118. ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluorop¡rrol¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros FL-P1 y FL-P2)
FL-P1 ESI 640,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,50 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,85 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,24 (d,J= 53,7 Hz, 1H), 3,26-3,00 (m, 5H), 2,88 2,56 (m, 4H), 2,41-2,13 (m, 9H), 2,07-1,90 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,53-1,26 (m, 1H), 1,05-0,80 (m, 6H).
FL-P2 ESI 640,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,49 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 5,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,61-5,52 (m, 1H), 5,33 (d, J = 54,6 Hz, 1H), 3,73-3,38 (m, 5H), 3,28 (s, 1H), 2,97-2,76 (m, 2H), 2,65 2,43 (m, 2H), 2,41-2,19 (m, 6H), 2,07-1,88 (m, 7H), 1,84-1,73 (m, 1H), 1,51-1,20 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
4-119. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-3-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos diastereoisómeros FM-P1 y FM-P2)
FM-P1 ESI 592,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,35(S, 1H), 7,32(S, 1H), 6,80 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d,J=5,5 Hz, 1H), 6,59 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 5,48-5,46 (m, 1H), 5,23 (t,J=5,1 Hz, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,68-2,67 (m, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,51-2,35 (m, 3H), 2,25-2,11 (m, 6H), 1,97-1,74 (m, 11H), 1,36-1,24 (m, 1H), 0,88-0,76 (m, 6H).
FM-P2 ESI 592,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,40 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,78-6,74 (m, 3H), 6,67 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,85-2,61 (m, 8H), 2,49 2,44 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,97-1,67 (m, 11H), 1,38-1,24 (m, 1H), 0,82-0,77 (m, 6H).
4-120. ácido (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',6'-d¡met¡l-5-(trifluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-fluoro-2-oxopir¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanamido)propano¡co (compuestos diastereoisómeros FN-P1 y FN-P2)
FN-P1 ESI 654,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,55 (s,1H), 7,50-7,37 (m, 1H), 7,40-7,25 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,73-5,55 (m, 1H), 5,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,27-3,13 (m, 1H), 2,98-2,82 (m, 3H), 2,78 (s,<6>H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,13-1,97 (m, 5H), 1,93 (s, 3H), 1,42 (s, 1H), 1,11-0,79 (m,<6>H).
FN-P2 ESI 654,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,51 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,76-5,43 (m, 2H), 3,42 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 7,2 Hz,<6>H), 2,74-2,54 (m, 1H), 2,55-2,34 (m, 1H), 2,15-1,93 (m,<6>H), 1,93-1,72 (m, 1H), 1,52-1,27 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,5 Hz,<6>H).
4-121. ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros FO-P1 y FO-P2)
FO-P1 ESI 626,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,45-7,33 (m, 2H), 6,96-,6,85 (m, 3H), 6,83-6,75 (m, 1H), 5,69 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,52-5,45 (m, 1H), 5,30-5,10 (m, 1H), 4,23-4,09 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 3,26 3,16 (m, 2H), 2,78-2,56 (m, 4H), 2,36-2,25 (m,<6>H), 2,00-1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,48-1,39 (m, 1H), 0,98-0,86 (m,<6>H).
FO-P2 ESI 626,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,45-7,35 (m, 2H), 6,97-6,86 (m, 4H), 5,76-5,62 (m, 2H), 5,42-5,20 (m, 1H), 4,49-4,28 (m, 2H), 4,12-3,95 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,67-2,52 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,37-2,25 (m,<6>H), 2,01-1,91 (m, 7H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 0,96-0,85 (m,<6>H).
4-122. ácido (3S)-3-(2'-cloro-4,4'-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros FP-P1 y FP-P2)
FP-P1 ESI 650,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)57,43-7,34 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 5,72-5,67 (m, 1H), 5,54-5,49 (m, 1H), 5,32-5,09 (m, 1H), 4,15-3,65 (m, 4H), 3,19-3,10 (m, 2H), 2,78-2,60 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,08-1,92 (m, 5H), 1,49-1,39 (m, 1H), 0,97-0,93 (m,<6>H).
FP-P2 ESI 650,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,39-7,36 (m, 2H), 7,15 (d,J =8,5 Hz,1H), 7,08-6,96 (m, 3H), 5,73-5,61 (m, 2H), 5,41-5,22 (m, 1H), 4,48-4,28 (m, 2H), 4,11-3,94 (m, 2H), 3,42-3,33 (m, 2H), 2,80-2,47 (m, 4H), 2,34 (d,J=1,8 Hz, 3H), 2,09 (d,J= 2,7 Hz, 3H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,44-1,30 (m, 1H), 0,94-0,89 (m,<6>H).
4-123. ácido (3S)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2',4,4'-trifluoro-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros FQ-P1 y FQ-P2)
FQ-P1 ESI 634,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,43 (s, 1H), 7,36 (d,J= 10,3 Hz, 1H), 7,02 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,85 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 5,69 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,53-5,50 (m, 1H), 5,30-5,08 (m, 1H), 4,09-3,99 (m, 2H), 3,77-3,63 (m, 2H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,97 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,51-1,37 (m, 1H), 0,98-0,93 (m,<6>H).
FQ-P2 ESI 634,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,43-7,32 (m, 2H), 7,06 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 6,93 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,74-5,59 (m, 2H), 5,39-5,24 (m, 1H), 4,42-4,32 (m, 2H), 4,10-3,88 (m, 2H), 3,40 3,37 (m, 2H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 2,34 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 1,93 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 1H), 0,93-0,91(m,<6>H).
4-124. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2'-c¡cloprop¡l-4,4'-d¡fluoro-5,6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FR-P1 y FR-P2)
FR-P1 ESI 688,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 6,95 (dd,J= 19,9, 7,2 Hz, 2H), 6,86-6,64 (m, 2H), 6,55-6,23 (m, 1H), 5,75-5,49 (m, 2H), 3,85 (t,J= 7,7 Hz, 4H), 3,33 (m,J= 3,2, 1,6 Hz, 2H), 3,13 (m,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,90-2,58 (m, 2H), 2,51-2,21 (m, 5H), 2,01 (d,J= 5,3 Hz, 4H), 1,87 (s, 1H), 1,40 (s, 2H), 1,07 0,85 (m,<6>H), 0,75 (m,J=<8>,<6>, 3,5 Hz, 1H), 0,66-0,43 (m, 3H).
FR-P2 ESI 688,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,74 (d,J=11,5 Hz, 1H), 6,94 (m,J= 46,9, 28,6, 8,1 Hz, 4H), 6,50 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 5,78 (m,J= 11,0, 3,1 Hz, 1H), 5,62 (m,J= 7,3 Hz, 1H), 4,13 (m,J= 8,0 Hz, 4H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,94 (d,J= 16,3 Hz, 1H), 2,81 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 3H), 2,34 (d,J= 1,1 Hz, 3H), 2,05-1,79 (m, 4H), 1,65 (m,J= 13,9, 7,1 Hz, 1H), 1,50-1,30 (m, 2H), 0,88 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H), 0,74 (m,J= 14,0, 7,3 Hz, 2H), 0,60 (m,J= 6,4, 5,0 Hz, 2H).
4-125. ác¡do (3S)-3-((3R)-2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-3-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FS-P1 y FS-P2)
FS-P1 ESI 646,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,94 (s,1H), 6,89 (s, 1H), 6,82-6,75 (m, 3H),<6 , 6 6>(s, 1H), 5,65-5,53 (m, 1H), 5,33 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 3,05-2,83 (m, 5H), 2,82-2,62 (m,<6>H), 2,40-2,18 (m,<8>H), 2,03 1,88 (m, 3H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,38-1,21 (m, 1H), 1,07-0,96 (m, 3H), 0,75 (d,J= 6,5 Hz, 3H). FS-P2 ESI 646,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,92 (s, 1H), 6,91-6,72 (m, 5H), 5,69-5,52 (m, 1H), 5,21 (d,J= 10,9 Hz, 1H), 3,14-2,79 (m, 3H), 2,68 (s,<6>H), 2,55-2,36 (m, 2H), 2,22-2,06 (m, H), 1,84 (d,J= 3,6 Hz, 4H), 1,32-0,99 (m, 3H), 0,93-0,61 (m, 7H).
4-126. ácido (3S)-3-(2',6'-d¡doro-4-fluoro-4',5-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-3-met¡lbutanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros FT-P1 y FT-P2)
FT-P1 ESI 672,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5: 7,91 (s, 1H), 7,27 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,14 (d,J=5,2 Hz, 1H), 6,90 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 6,67 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 5,29 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 2,97-2,85 (m, 4H), 2,78-2,61 (m,<8>H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,16 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,78 (d,J= 6,4 Hz, 3H). FT-P2 ESI 672,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5: 8,01 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,09-7,07 (m, 1H), 7,00 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,78-5,74 (m, 1H), 5,23 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,17-3,11 (m, 1H), 3,09 3,01 (m, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,78 (s,<6>H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 4H), 2,31 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 0,94 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,71 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
4-127. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2'-ddoprop¡l-4-fluoro-4',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FU-P1 y FU-P2)
FU-P1 ESI 684,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 6,97-6,78 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 5,69-5,59 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 4H), 3,26-3,21 (m, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 2H), 2,29 (d,J= 4,9 Hz,<6>H), 2,03-1,97 (m, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,48-1,31 (m, 2H), 0,98-0,91 (m,<6>H), 0,67 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 0,59-0,44 (m, 3H). FU-P2 ESI 684,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (d,J= 10,5 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,78-5,75 (m, 1H), 5,64-5,59 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 4H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 4H), 1,71 1,61 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 2H), 0,90 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H), 0,70-0,66 (m, 2H), 0,58-0,55 (m, 2H).
4-128. ác¡do (3S)-3-(2',6'-d¡doro-4-fluoro-5-met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FV-P1 y FV-P2)
FV-P1 ESI 672,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5: 7,89 (s, 1H), 7,46 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,32 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,10-3,01 (m, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,74-2,65 (m,<8>H), 2,27 (d,J =1,2 Hz, 3H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,47-1,41 (m, 1H), 0,95 (d,J = 6,4Hz, 3H), 0,93 (d,J= 6,4 Hz, 3H). FV-P2 ESI 672,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>: 7,91-5,88 (m, 1H), 7,47 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,78-5,74 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,27-3,15 (m, 2H), 3,06-2,95 (m, 2H), 2,80 (s,<6>H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99 1,92 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 1H), 0,86-0,84 (m,<6>H).
4-129. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tnfluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros FW-P1 y FW-P2)
FW-P1 ESI 712,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>: 7,88 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,91 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,66-5,57 (m, 2H), 4,04 (t,J= 8,2 Hz, 4H), 3,29 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,84 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,30 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,47-1,40 (m, 1H),), 0,95 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 0,93 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
FW-P2 ESI 712,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>: 7,74 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,79-5,76 (m, 1H), 5,60 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,15 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,98 2,91 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 3H), 2,35 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 1H), 0,89 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 0,87 (d,J= 2,0 Hz, 3H).
4-130. ác¡do (3S)-3-(2'-cloro-4-fluoro-5,6'-d¡met¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FX-P1 y FX-P2)
FX-P1 ESI 652,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,90 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,37-7,09 (m, 3H), 6,93 (m,J= 10,9, 4,9 Hz, 2H), 6,75 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 5,68 (m,J= 30,2, 23,4 Hz, 2H), 3,00 (d,J=50,0Hz, 4H), 2,73 (d,J= 14,3 Hz,<8>H), 2,30 (s, 3H), 2,13-1,83 (m, 5H), 1,45 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 0,96 (m,J= 12,9,<6>,<6>, 2,5 Hz,<6>H).
FX-P2 ESI 652,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,88 (s, 1H), 7,34-7,09 (m, 3H), 7,11-6,51 (m, 3H), 5,69 (m,J= 21,6, 10,6, 4,3 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,88-2,53 (m,<8>H), 2,34 (s, 3H), 2,08 (d,J= 5,6 Hz, 3H), 1,98-1,81 (m, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,40 (s, 1H), 0,89 (m,J= 6,4, 4,6 Hz,<6>H).
4-131. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(2',4-d¡fluoro-5,6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros FY-P1 y FY-P2)
FY-P1ESI 648,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s,1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 7,06-6,92 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 5,71-5,60 (m, 2H), 4,01 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,29 (s, 2H), 2,86 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 2,72 (d,J= 6,6 Hz, 2H), 2,46-2,36 (m, 2H), 2,36-2,31 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,00 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,51-1,42 (m, 1H), 0,98-0,93 (m, 6H).
FY-P2 ESI 648,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,75 (s, 1H), 7,31-7,19 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,99 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,81-5,75 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,49-3,35 (m, 2H), 2,94 (d,J= 15,7 Hz, 1H), 2,87-2,75 (m, 1H), 2,69-2,56 (m, 1H), 2,57-2,43 (m, 3H), 2,35 (d,J=1,5 Hz, 3H), 2,17 (d,J= 8,1 Hz, 3H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 1H), 0,97-0,91 (m,<6>H).
4-132. ácido (3S)-3-(3',4-d¡fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros FZ-P1 y FZ-P2)
FZ-P1 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,85 (s, 1H), 7,01-6,79 (m, 4H), 5,78-5,58 (m, 2H), 3,29 3,07 (m, 2H), 3,04-2,89 (m, 2H), 2,81 (s,<6>H), 2,70-2,42 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13-1,83 (m, 7H), 1,81 1,60 (m, 1H), 1,52-1,30 (m, 1H), 1,02-0,81 (m,<6>H).
FZ-P2 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,91 (s, 1H), 6,99-6,68 (m, 4H), 5,82-5,50 (m, 2H), 3,19-2,89 (m, 4H), 2,83-2,54 (m,<8>H), 2,38-2,22 (m,<6>H), 2,13-1,80 (m, 5H), 1,72 (d,J= 14,7 Hz, 3H), 1,51-1,36 (m, 1H), 1,06-0,84 (m,<6>H).
4-133. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4'-c¡ano-4-fluoro-2',5,6'-tr¡met¡lb¡fen¡l-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros GA-P1 y GA-P2)
GA-P1 ESI 669,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,84 (s, 1H), 7,47 (d,J= 10,3 Hz, 2H), 6,91 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,59 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 4,06 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,31-3,27 (m, 2H), 2,98-2,85 (m, 2H), 2,79-2,64 (m, 2H), 2,58-2,39 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,14-1,88 (m,<8>H), 1,54-1,27 (m, 1H), 1,10-0,80 (m,<6>H).
GA-P2 ESI 669,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,74 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,06-6,84 (m, 3H), 5,90-5,71 (m, 1H), 5,61 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,09-2,74 (m, 2H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,55-2,39 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,13-1,89 (m, 7H), 1,75-1,62 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 1H), 0,98-0,81 (m,<6>H).
4-134. ác¡do (3S)-3-(2'-c¡ano-4-fluoro-5,6'-d¡met¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros GB-P1 y GB-P2)
GB-P1 ESI 643,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,89 (s,1H), 7,59 (s, 2H), 7,43 (t,J =7,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,71 (d,J= 26,7 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,60 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 3,10 (s, 2H), 2,93 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 2,80 2,69 (m,<8>H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,00-0,92 (m,<6>H).
GB-P1 ESI 643,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,81 (s, 1H), 7,66-7,52 (m, 2H), 7,45 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,77-5,59 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,69-2,53 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,37 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,42-1,36 (m, 1H), 0,99-0,91 (m,<6>H).
4-135. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(tnfluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2'-metoxi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros GC-P1 y GC-P2)
GC-P1 ESI 660,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,82 (s, 1H), 7,21 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,99-6,82 (m, 5H), 5,70-5,62 (m, 2H), 4,01-3,96 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,30-3,27 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,71 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 5H), 1,45-1,38 (m, 1H), 0,97-0,93 (m,<6>H).
GC-P2 ESI 660,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,22 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,00-6,87 (m, 5H), 5,79-5,75 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 7,9 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,49-3,35 (m, 2H), 2,97-2,91 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,66-2,62(m, 1H), 2,56-2,42 (m, 3H), 2,32 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,02 1,97 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 1H), 0,91 (d,J= 6,5 Hz,<6>H).
4-136. ác¡do (3S)-3-(2'-c¡doprop¡l-4-fluoro-4',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-4-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros GD-P1 y GD-P2)
GD-P1 ESI 618,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,57 (d,J= 1,8 Hz,1), 6,91-6,84 (m, 3H), 6,57 (d,J= 11,0 Hz, 1H), 6,38 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 5,59 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 5,46 (t,J= 5,9 Hz, 1H), 3,22-3,06 (m, 2H), 2,87 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,74 (s,<6>H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,27 (d,J= 13,3 Hz, 9H), 2,04-1,87 (m, 5H), 1,48-1,38 (m, 2H), 0,95-0,89 (m,<6>H), 0,72-0,67 (m, 1H), 0,63-0,55 (m, 1H), 0,53-0,48 (m, 2H).
GD-P2 ESI 618,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,54(d,J =10,5 Hz, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,44 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 5,65-5,56 (m, 2H), 3,34-3,26 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,81 (d,J= 2,0 Hz,<6>H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,32-2,246 (m, 9H), 1,99-1,92 (m, 4H), 1,81 1,74 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 1H), 0,92-0,85 (m,<6>H), 0,68-0,63 (m, 2H), 0,58-0,51 (m, 2H).
4-137. ácido (3S)-3-(4'-ddopropil-4-fluoro-2',5,6'-tnmetil-[1,1'-bifeml]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilammo)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros GE-P1 y GE-P2)
GE-P1 ESI 618,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,46 (s, 1H), 6,84-6,65 (m, 3H), 6,45 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 6,27 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 5,48-5,46 (m, 1H), 5,33 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,78-2,74 (m, 3H), 2,60 (d,J= 25,4 Hz,<6>H), 2,58-2,40 (m, 2H), 2,17 (s,<6>H), 2,13(s, 3H), 1,95-1,73 (m, 5H), 1,34-1,28 (m, 2H), 0,86-0,73 (m,<6>H), 0,62-0,32 (m, 4H).
GE-P2 ESI 618,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,43(s, 1H), 7,40(s, 1H), 6,84 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,32 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 5,52-5,44 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,88-2,67 (m,<8>H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,37-2,29 (m, 1H), 2,24-2,09 (m, 9H), 1,85-1,81 (m, 4H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,39-1,16 (m, 2H), 0,78-0,76 (m,<6>H), 0,54 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 0,45 (d,J= 4,5 Hz, 2H).
4-138. ácido (3S)-3-(2'-cloro-4,4'-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros GF-P1 y GF-P2)
GF-P1 ESI 670,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,90 (d,J= 3,1 Hz, 1H), 7,14-6,92 (m, 4H), 6,76 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,10-2,87 (m, 4H), 2,76-2,66 (m,<8>H), 2,30 (s, 3H), 2,09-1,91 (m, 5H), 1,47-1,41 (m, 1H), 1,00-0,92 (m,<6>H).
GF-P2 ESI 670,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,07-6,95 (m, 3H), 6,91 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 5,74-5,59(m, 2H), 3,32-3,21 (m, 2H), 3,03-2,99 (m, 2H), 2,84 (d,J= 2,9 Hz,<6>H), 2,67-2,49 (m, 2H), 2,34 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 1H), 0,92-0,89 (m,<6>H).
4-139. ácido (3S)-3-(2',6'-didoro-4-fluoro-4',5-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros GG-P1 y GG-P2)
GG-P1 ESI 686,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,90 (s,1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,76-5,66 (m, 1H), 5,63-5,53 (m, 1H), 3,15-3,04 (m, 2H), 2,94 (t,J= 11,0 Hz, 2H), 2,80-2,66 (m,<8>H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (d,J= 1,3 Hz, 3H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,01-0,90 (m,<6>H).
GG-P2 ESI 686,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,88 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,79-5,71 (m, 1H), 5,65 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,00 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,81 (s,<6>H), 2,67-2,50 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (d,J= 1,5 Hz, 3H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 1H), 0,91-0,85 (m,<6>H). 4-140. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-4-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-4'-(tnfluoromet¡l)b¡feml-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros GH-P1 y GH-P2)
GH-P1 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5: 7,59 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,89 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 6,84 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,55 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 5,49 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 3,16-3,08 (m, 2H), 2,87 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,78 (s,<6>H), 2,73-2,68 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,01-1,90 (m, 5H), 1,45-1,38 (m, 1H), 0,94 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H).
GH-P2 ESI 646,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5: 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,90 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,63-5,60 (m, 1H), 5,58-5,56 (m, 1H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,85 (s,<6>H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,34 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,08 (s,<6>H), 2,00 1,93 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 1H), 0,89 (t,J= 6,4 Hz,<6>H).
4-141. ác¡do (3S)-3-(4'-c¡doprop¡l-4-fluoro-2',5,6'-tnmet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-3-fluoro-4-met¡l-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros GI-P1 y GI-P2)
GI-P1ESI 636,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, M eO D) 57,47 (s,1H), 6 ,94-6,78 (m, 3H), 6,57 (d,J =12,7 Hz, 1H), 5,74-5,57 (m, 1H), 5,46 (t,J= 5,9 Hz, 1H), 3 ,25-3,10(m , 2H), 2,92 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 2 ,70-2,52 (m, 2H), 2 ,30-2,25 (m, 9H), 1 ,99-1,88 (m, 5H), 1,46-1,39 (m, 2H), 0 ,97-0,86 (m, 6H), 0,72-0,43 (m, 4H).
GI-P2 ESI 636,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,42 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 6,97 (t,J= 8,2 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,72-5,52 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,85 (s,<6>H), 2,67-2,38 (m, 2H), 2,32 2,25 (m, 9H), 2,00-1,98 (m, 4H), 1,83-1,67 (m, 1H), 1,51-1,26 (m, 2H), 0,90 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H), 0,70-0,48 (m, 4H).
4-142. ácido (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifeml]-3-N)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoxiazetidm-1-N)etN)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros GJ-P1 y GJ-P2)
GJ-P1 ESI 652,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,26 (s, 1H), 6,84-6,68 (m, 4H), 5,54-5,45 (m, 1H), 5,41 (t,J= 6,3 Hz, 1H), 4,14-3,93 (m, 3H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,25-3,16(m, 5H), 2,74-2,55 (m, 4H), 2,18(s, 6H),2,12 (d,J= 4,0 Hz, 3H), 1,88-1,74 (m,<8>H), 1,29-1,25 (m, 1H), 0,83-0,78 (m,<6>H).
GJ-P2 ESI 652,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,20 (s, 1H), 6,85-6,72 (m, 4H), 5,61-5,43 (m, 2H), 4,36-4,08 (m, 3H), 3,84-3,61 (m, 2H), 3,32-3,22(m, 5H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,23-2,13 (m,<6>H), 2,10 (d,J= 2,7 Hz, 3H), 1,90-1,73 (m,<8>H), 1,68-1,51 (m, 1H), 1,32-1,20 (m, 1H), 0,79-0,74 (m,<6>H).
4-143. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,5'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros GK-P1 y GK-P2)
GK-P1 ESI 662,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,84 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 3H), 6,93 (d,J= 10,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,70-5,63 (m, 1H), 5,59 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 4,02 (t,J= 8,2 Hz, 4H), 3,30 (s, 2H), 2,86 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,71 (d,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,42 -2,39(m, 2H), 2,30 (d,J= 1,4 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02-2,19 (m, 2H), 1,48-1,39 (m, 1H), 0,96-0,90 (m,<6>H).
GK-P2 ESI 662,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,73 (s, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 7,04 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,99-6,88 (m, 2H), 5,75-5,70 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,15 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,95 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 2,82 -2,80(m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,55-2,43 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 1,97 (m, 1H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H), 0,92 (t,J= 6,3 Hz,<6>H).
4-144. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,5'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros GL-P1 y GL-P2)
GL-P1 ESI 674,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,83 (s,1H), 7,03 (t,J = 7,3 Hz,2H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,67 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,59 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 3,99 (t,J= 8,2 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,29 (d,J= 3,5 Hz, 2H), 2,85 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,71 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,29 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,18 (s,<6>H), 2,02 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 1,46-1,39 (m, 1H), 0,96 (t,J= 6,2 Hz,<6>H).
GL-P2 ESI 674,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,74 (s, 1H), 7,14-7,03 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,80-5,71 (m, 1H), 5,64 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,50-3,36 (m, 2H), 2,95 (d,J= 15,7 Hz, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 3H), 2,33 (d,J=1,6 Hz, 3H), 2,20 (d,J= 19,2 Hz,<6>H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 1H), 0,92 (t,J= 6,7 Hz,<6>H).
4-145. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(4'-ciano-4,5'-difluoro-2',5-dimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros GM-P1 y GM-P2)
GM-P1 ESI 673,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,86 (s, 1H), 7,67 (d,J=<6 , 6>Hz, 1H), 7,24-7,07 (m, 3H), 6,79 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 5,78-5,50 (m, 2H), 4,10 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,41-3,34 (m, 2H), 2,92-2,65 (m, 4H), 2,61-2,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15-1,86 (m, 2H), 1,54-1,38 (m, 1H), 0,97 (t,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
GM-P2 ESI 673,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,75-7,59 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 5,80 5,55 (m, 2H), 4,16 (t,J= 7,9 Hz, 4H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,04-2,77 (m, 2H), 2,72-2,43 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,83-1,64 (m, 1H), 1,53-1,29 (m, 1H), 0,97-0,89 (m,<6>H).
4-146. ác¡do (3S)-3-(2-(5-(2-(azet¡dm-1-¡l)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡ndm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)-3-(5'-c¡ano-4,4'-d¡fluoro-2',5-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros GN-P1 y GN-P2)
GN-P1ESI 673,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 8 7,85 (s, 1H), 7,55 (d,J =6,7 Hz, 1H), 7,32 (d,J =10,3 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,65-5,55 (m, 2H), 4,03 (t,J= 8,0 Hz, 4H), 3,32-3,26 (m, 2H), 2,84 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,51-2,36 (m, 2H), 2,36-2,25 (m, 6H), 2,14-1,92 (m, 2H), 1,52-1,36 (m, 1H), 0,97 (t,J= 6,1 Hz, 6H).
GN-P2 ESI 673,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,74 (s, 1H), 7,57 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 10,2 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 6,7 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,76-5,71 (m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 7,9 Hz, 4H), 3,49-3,35 (m, 2H), 3,00-2,87 (m, 1H), 2,88-2,75 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 3H), 2,39-2,28 (m,<6>H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,79-1,63 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 1H), 0,92 (t,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
4-147. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros GO-P1 y GO-P2)
GO-P1 ESI 650,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,70 (s, 1H), 7,12 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H), 5,69 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,61-5,54 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,99 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 2,74-2,70 (m,<8>H), 2,30 (s, 3H), 2,05-1,94 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,44 (m, 1H), 0,94-0,90 (m,<6>H).
GO-P2 ESI 650,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,62 (s, 1H), 7,18-7,07 (m, 3H), 6,94 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 5,73-5,70 (m, 1H), 5,61 (t,J=7,6 Hz, 1H), 3,31-3,18 (m, 2H), 3,11-2,95 (m, 2H), 2,84 (s,<6>H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,52 2,48 (m, 1H), 2,35-2,32 (m, 3H), 2,08-1,94 (m, 7H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 0,90 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
4-148. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros GP-P1 y GP-P2)
GP-P1 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,69 (s, 1H), 6,96-6,77 (m, 4H), 5,72-5,66 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,09-2,90 (m, 4H), 2,71 (d,J= 4,8 Hz,<8>H), 2,29 (s,<6>H), 2,08-1,91 (m, 5H), 1,82 (s, 3H), 1,44 (s, 1H), 0,95-0,90 (m,<6>H).
GP-P2 ESI 664,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,62 (d,J= 12,1 Hz, 1H), 6,97-6,85 (m, 4H), 5,72-5,69 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,22 (qd,J= 13,0, 6,1 Hz, 2H), 3,13-2,89 (m, 2H), 2,82 (s,<6>H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,36-2,23 (m,<6>H), 2,04-1,90 (m, 7H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 1H), 0,90-0,86 (m,<6>H).
4-149. ácido (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)pindm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros GQ-P1 y GQ-P2)
GQ-P1 ESI 692,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s,1H), 6,96-6,68 (m, 5H), 5,75-5,48 (m, 2H), 4,26 4,01 (m, 3H), 3,74-3,52 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,14 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,87-2,63 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,54-1,36 (m, 1H), 1,07-0,87 (m,<6>H).
GQ-P2 ESI 692,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,74 (s, 1H), 7,04-6,78 (m, 5H), 5,80-5,70 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,49-4,21 (m, 3H), 4,01-3,74 (m, 2H), 3,46-3,35 (m, 5H), 3,03-2,77 (m, 2H), 2,68-2,44 (m, 2H), 2,34 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,12-1,90 (m, 7H), 1,74-1,57 (m, 1H), 1,53-1,32 (m, 1H), 0,99-0,83 (m,<6>H).
4-150. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros GR-P1 y GR-P2)
GR-P1 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,88 (s, 1H), 6,92-6,79 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 5,66-5,45 (m, 2H), 3,11-2,85 (m, 5H), 2,78-2,68 (m, 7H), 2,32-2,22 (m,<6>H), 2,18-2,08 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 4H), 1,78 (s, 3H), 1,41-1,24 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
GR-P2 ESI 632,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 57,82 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 5H), 5,79-5,64 (m, 1H), 5,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,00 (t, J =<6 , 6>Hz, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 1H), 2,31 (d, J = 9,7 Hz,<6>H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,97 (s,<6>H), 1,91-1,73 (m, 1H), 1,39-1,02 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
4-151. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilammo)etil)-4-metil-2-oxopmdm-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros GS-P1 y GS-P2)
GS-P1 ESI 606,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,57 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,48 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 5,42-5,37 (s, 1H), 3,24-3,02 (m, 2H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,76 (s,<6>H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,30 (d,J =4,9 Hz,<6>H), 2,25 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,95 (s, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,60-1,53 (m, 1H), 1,25 1,14 (m, 1H), 1,12-1,00 (m, 1H), 0,89-0,87 (m,<6>H).
GS-P2 ESI 606,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,54 (s, 1H), 6,98-6,78 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,66-5,63 (m, 1H), 5,42 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,84 (s,<6>H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,39-2,28 (m,<6>H), 2,27 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,96 (s,<6>H), 1,89-1,74 (m, 1H), 1,57 1,50 (m, 1H), 1,15-1,11 (m, 1H), 1,08-0,97 (m, 1H), 0,85 (t,J= 6,5 Hz,<6>H).
4-152. ácido (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tnmet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-4-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)propanoico (compuestos d¡astereo¡sómeros GT-P1 y GT-P2)
GT-P1 ESI 610,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,58 (s, 1H), 6,84 (t,J= 9,1 Hz, 4H), 6,32 (s, 1H), 5,50 (t,J= 6,2 Hz, 1H), 5,44-5,33 (m, 1H), 3,24-3,06 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,78 (s,<6>H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,28 (d,J= 14,1 Hz,<6>H), 2,22-2,11 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,29-1,15 (m, 1H), 1,10 1,03 (m, 1H), 0,89-0,87 (m,<6>H).
GT-P2 ESI 610,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,54 (s, 1H), 6,90 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 6,84 (d,J= 9,6 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,66-5,62(m, 1H), 5,43 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,85 (s,<6>H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,33 (d,J= 4 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17-2,07 (m, 1H), 2,01 (s,<6>H), 1,87-1,77 (m, 1H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,20-1,09 (m, 1H), 1,08-0,97 (m, 1H), 0,85 (t,J= 6,4 Hz,<6>H).
4-153. ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-tr¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxopmdm-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros GU-P1 y GU-P2)
GU-P1 ESI 656,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,40 (s, 1H), 6,95-6,72 (m, 4H), 5,71-5,47 (m, 2H), 4,27 4,16 (m, 2H), 4,16-4,07 (m, 1H), 3,81-3,69 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,25 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,88 2,63 (m, 4H), 2,37-2,16 (m,<6>H), 2,06-1,82 (m,<8>H), 1,49-1,28 (m, 1H), 0,97-0,90 (m,<6>H).
GU-P2 ESI 656,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,33 (s, 1H), 6,96-6,89 (m, 2H), 6,84 (d,J= 9,7 Hz, 2H), 5,72-5,58 (m, 2H), 4,39-4,14 (m, 3H), 3,85-3,65 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 5H), 2,93-2,78 (m, 1H), 2,77-2,55 (m, 2H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,33 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,22 (d,J= 2,7 Hz, 3H), 2,06-1,86 (m, 7H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,344 1,32 (m, 1H), 0,90 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
4-154. ác¡do (3S)-3-(5-doro-4-fluoro-2',4',6'-trimet¡lb¡fen¡l-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-fluoro-2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros GV-P1 y GV-P2)
GV-P1 ESI 684,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,65 (s, 1H), 7,13 (d,J = 6,3 Hz,1H), 7,08 (d,J = 6,1 Hz,1H), 6,93 (s, 2H), 5,66 (d,J= 5,4 Hz, 2H), 3,13-2,89 (m, 4H), 2,70 (s,<6>H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,98 (d,J= 6,9 Hz, 7H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 1H), 0,89 (d,J= 5,6 Hz,<6>H).
GV-P2 ESI 684,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,67 (s, 1H), 7,10 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 13,0 Hz, 2H), 5,68 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 5,55 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,98 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 2,73 (d,J= 9,7 Hz,<8>H), 2,30 (s, 3H), 2,04-1,93 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,44-1,40 (m, 1H), 0,96-0,92 (m,<6>H).
4-155. ácido (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-ciano-4-fluoro-2',5,5'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico (compuestos diastereoisómeros GW-P1 y GW-P2)
GW-P1 ESI 669,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,72 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06-6,92 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,57-5,40 (m, 2H), 3,92 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,60 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 23,0-2,33(m, 2H), 2,36-2,30 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,35-1,21 (m, 1H), 0,86-0,83 (m,<6>H). GW-P2 ESI 669,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,61 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10-6,98 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,65-5,62 (m, 1H), 5,52 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,04 (t,J= 8,1 Hz, 4H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,86-2,64 (m, 2H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,45-2,30 (m,<6>H), 2,23 (d,J= 1,5 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 1H), 0,84-0,78 (m,<6>H).
4-156. ácido (3S)-3-(4-fluoro-4'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)pindm-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico (compuestos diastereoisómeros GX-P1 y GX-P2)
GX-P1 ESI 704,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,85 (s,1H),<6 , 8 6>(t,J =6,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,67 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,61-5,56 (m, 1H), 4,25-4,09 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,31(s, 3H), 3,17 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,81 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 5H), 1,82 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 1H), 0,98-0,93 (m,<6>H).
GX-P2 ESI 704,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,75 (s, 1H), 6,96-6,90 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 5,76-5,72(m, 1H), 5,63 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 4,44-4,26 (m, 3H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,42-3,35 (m, 5H), 2,97-2,80 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,33 (d,J= 1,6 Hz, 3H), 2,04-1,94 (m, 7H), 1,73-1,64 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 1H), 0,92-0,89 (m,<6>H).
4-157. ácido (3S)-3-(4'-ciano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos diastereoisómeros GY-P1 y GY-P2)
GY-P1 ESI 657,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,88 (s, 1H), 7,45 (d,J= 21,6 Hz, 2H),<6 , 8 8>(d,J= 5,6 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,72-5,47 (m, 2H), 3,08-2,85 (m, 4H), 2,79-2,57 (m,<8>H), 2,30 (d,J= 1,4 Hz, 3H), 2,11 1,93 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,50-1,37 (m, 1H), 1,06-0,86 (m,<6>H).
GY-P2 ESI 657,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,84 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,02-6,74 (m, 3H), 5,75-5,53 (m, 2H), 3,25-3,06 (m, 2H), 2,98 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,78 (s,<6>H), 2,70-2,48 (m, 2H), 2,34 (d,J= 1,4 Hz, 3H), 2,14 1,86 (m, 7H), 1,79-1,62 (m, 1H), 1,46-1,31 (m, 1H), 0,95-0,82 (m,<6>H).
4-158. ác¡do (3S)-3-(4'-doro-4-fluoro-2',5,6'-tnmet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros GZ-P1 y GZ-P2)
GZ-P1 ESI 666,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 7,91 (s, 1H), 7,08 (d,J= 24,1 Hz, 2H), 6,91-6,80 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,68 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,59-5,48 (m, 1H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,95 (t,J=7,0Hz, 2H), 2,82-2,63 (m,<8>H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,91 (m, 5H), 1,79 (s, 3H), 1,58-1,30 (m, 1H), 1,04-0,86 (m,<6>H).
GZ-P2 ESI 666,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 57,88 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,94-6,83 (m, 3H), 5,81-5,68 (m, 1H), 5,62 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,30-3,16 (m, 2H), 3,01 (t,J=<6 , 8>Hz, 2H), 2,83 (s,<6>H), 2,72-2,45 (m, 2H), 2,33 (d,J= 1,1 Hz, 3H), 1,98 (d, 7H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,51-1,33 (m, 1H), 0,87 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
4-159. ácido ((3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-tnmet¡lb¡feml-3-¡l)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluorop¡n'ol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-4-met¡l-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros HA-P1 y HA-P2)
HA-P1 ESI 622,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,54 (s, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,87-6,78 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,73-5,50 (m, 2H), 5,34-5,15 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,22-3,00 (m, 2H), 2,94-2,80 (m, 3H), 2,78-2,59 (m, 4H), 2,36-2,09 (m,<8>H), 2,01-1,91 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,50-1,37 (m, 1H), 0,97-0,89 (m,<6>H).
HA-P2 ESI 622,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD)<8>7,56 (s, 1H), 7,22-7,02 (m, 3H), 6,91 (d,J=<6 , 8>Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,65-5,57 (m, 2H), 5,41-5,24 (m, 1H), 3,62-3,35 (m, 3H), 3,31-3,09 (m, 3H), 2,94-2,74 (m, 2H), 2,68 2,49 (m, 2H), 2,39-2,22 (m,<8>H), 2,10-1,89 (m, 7H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 1H), 0,95-0,85 (m,<6>H).
4-160. ác¡do (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros HB-P1 y HB-P2)
HB-P1 ESI 608,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,52 (s, 1H), 7,39 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,96-6,79 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,43 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 5,74-5,46 (m, 2H), 5,14 (d,J= 57,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,79-2,60 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,29 (d,J= 14,1 Hz,<6>H), 1,96 (d,J= 12,7 Hz, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,42 (s, 1H), 1,03-0,79 (m,<6>H).
HB-P2 ESI 608,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,60-7,40 (m, 2H), 6,90 (d,J= 7,8 Hz, 4H), 6,57 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,70-5,57 (m, 2H), 5,32 (d,J= 57,4 Hz, 1H), 4,51-4,26 (m, 2H), 4,14-3,87 (m, 2H), 3,39 (d,J= 5,3 Hz, 2H), 2,85-2,44 (m, 4H), 2,35-2,17 (m,<6>H), 2,04-1,86 (m, 7H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,48-1,33 (m, 1H), 0,90 (t,J= 6,3 Hz,<6>H).
4-161. ác¡do (3S)-3-(4,4'-d¡fluoro-2',5,6'-trimet¡l-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l)-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l)-4-met¡lpentanam¡do)propano¡co (compuestos d¡astereo¡sómeros HC-P1 y HC-P2)
HC-P1 ESI 612,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,54 (s, 1H), 7,43 (dd,J= 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 3H), 6,76 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 6,46 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,63 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 5,54-5,43 (m, 1H), 5,20 (d,J= 57,2 Hz, 1H), 4,09-3,88 (m, 2H), 3,71-3,55 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,80-2,53 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,50-1,36 (m, 1H), 0,97-0,92 (m,<6>H).
<HC-P2 ESI 612,2 (M+H)+ . RMN de>1<H (400 MHz, MeOD) 8 7,41 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 6,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H),>6,73 (d,J= 9,7 Hz, 2H), 6,45 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,53-5,48 (m, 2H), 5,20 (d,J= 57,2 Hz, 1H), 4,39-4,14 (m, 2H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,67-2,48 (m, 3H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,21 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 1,90-1,81 (m, 7H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 1H), 0,79 (t,J=<6 , 6>Hz,<6>H).
Introducción a los ensayosin vitrodescritos en los ejemplos 5-7
Se utilizaron tres ensayosin vitropara examinar el proceso mecánico de la a<4>p<7>utilizado por las células: 1) la afinidad ligando-receptor, 2) la avidez de esas interacciones en la superficie de una célula y 3) cómo se desarrollan esas interacciones bajo fuerzas aplicadas. En el ejemplo 5, se utiliza un ensayo de polarización de fluorescencia (FP) para medir la actividad del compuesto a través de la competencia por la unión con el péptido etiquetado con fluoresceína. En el ejemplo<6>, la potencia de los compuestos contra la a<4>p<7>se mide en el ensayo de unión de ligando (LBA) basado en células, utilizando células RPMI<8 86 6>incubadas con las muestras del compuesto en competencia con el ligando MAdCAM-1 soluble. En el ejemplo 7, la actividad de los compuestos se evalúa en un ensayo de adhesión celular que examina mecánicamente lo que ocurre in vivo cuando las células de transporte utilizan la a<4>p<7>para adherirse a las HEV del intestino que expresan la MADCAM-1 durante el proceso de extravasación. En el ensayo de adhesión celular del ejemplo 7, el plástico se recubre con MAdCAM1-(Fc) y se permite que las células que expresan α4β7(RPMI-<8 8 6 6>) se adhieran a la superficie recubierta en presencia de los compuestos experimentales. A continuación, se aplica la fuerza de un lavado con tampón a las células para probar de este modo la fuerza de adhesión. Las células no unidas se retiran y las células adherentes restantes se cuantifican.
Ejemplo 5: Ensayos de polarización de fluorescencia de compuestos para determinar la unión a la a<4>p<7>
Los ensayos de polarización de fluorescencia (FP) se utilizaron para medir la actividad del compuesto mediante la competencia por la unión con el péptido CRSDTLCGE {Lys(FITC)} etiquetado con fluoresceína. En el ensayo, se incubaron 6,5 nM de integrina a<4>p<7>con el compuesto experimental en cloruro de manganeso 2 mM, cloruro de calcio 0,1 mM, tampón HEPES 20 mM a un pH de 7,3, cloruro de sodio 150 mM, Triton X-100 al 0,01 %, DMSO al 2 % y 3 nM del péptido etiquetado con fluoresceína. Al realizar los ensayos en placas de 384 pocillos, la proteína integrina se preincubó con los compuestos experimentales durante 15 minutos a 22 °C antes de añadir el péptido etiquetado con fluoresceína. Después de añadir el péptido etiquetado con fluoresceína, se realizó una incubación a 22 °C durante 1 hora y, a continuación, se midió la polarización de fluorescencia. Los valores de CI<50>se determinaron mediante regresión no lineal y ajuste de curva de cuatro parámetros.
Utilizando el ensayo de FP del ejemplo 5, se midieron los compuestos que incluyen ciertos compuestos de la figura 1, la figura 3 y la figura 4, para determinar la potencia de inhibición contra la a<4>p<7>. En la figura<1>, el valor de CI<50>obtenido utilizando el ensayo de FP del ejemplo 5 se proporciona como un rango numérico (A: <5,55 nM; B: 5,55-500 nM; C: >500 nM en la Figura 1). En la figura 3 y la figura 4, el valor de CI<50>obtenido utilizando el ensayo de FP del ejemplo 5 se proporciona como un rango numérico (A: <5 nM; B: 5-500 nM; C: >500 nM en la figura 3 y la figura 4).
También se realizó una medición de la potencia de inhibición contra la a<4>p<7>utilizando el ensayo de FP del ejemplo 5 para los compuestos de la tabla 3A, la tabla 3B y la tabla 4 (comparativa) a continuación, con los resultados proporcionados como un rango numérico del valor de CI<50>resultante (A: <10 nM; B: >10-500 nM; C: >500 nM en la Tabla 3A, Tabla 3B y Tabla 4).
Ejemplo<6>: Ensayos de unión a ligandos
Para medir la potencia de los compuestos contra la a<4>p<7>en el ensayo de unión de ligando (LBA) basado en células, se incubaron células RPMI<8 86 6>con las muestras del compuesto en un volumen de 10 pl a temperatura ambiente durante 15 minutos en un tampón que contenía HEPES 50 mM con pH de 7,3, cloruro de sodio 150 mM, albúmina de suero bovino al 1 %, cloruro de manganeso 3 mM, cloruro de calcio 0,15 mM, glucosa 15 mM, dimetilsulfóxido al 1,5 % y tinte de viabilidad fijable e780 al 0,025%. Se añadieron a las células 5 ul de MADCAM-1-Fc 33 nM etiquetado con fluorescencia con Dylight 650 en HEPES 50 mM con pH de 7,3, cloruro de sodio 150 mM y albúmina de suero bovino al 1 %. Las muestras se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente, se fijaron con formaldehído al 0,8 % durante 30 minutos a temperatura ambiente y se lavaron con Tris 50 mM con pH de 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM y albúmina de suero bovino al<1>%. La intensidad de fluorescencia para cada célula se midió mediante citometría de flujo. Las células muertas se excluyeron del análisis posterior basándose en la tinción con el tinte de viabilidad fijable 780. Se determinó la intensidad de fluorescencia media de Dylight 650 para cada muestra y se analizaron las curvas de concentraciónrespuesta para determinar los valores de CI50 mediante un análisis de regresión no lineal de 4 parámetros.
Se realizó una medición de la unión de ligando a la a<4>p<7>utilizando el ensayo de unión de ligando del ejemplo<6>para los compuestos enumerados en la figura 1, la figura 3 y la figura 4. En la figura 1, la figura 3 y la figura 4, el valor de CI<50>obtenido utilizando el ensayo de LB del ejemplo<6>se proporciona mediante un rango numérico (A: <5 nM; B: 5-500 nM; C: >500 nM en la figura 1, la figura 3 y la figura 4).
También se realizó una medición de la unión del ligando a la a<4>p<7>utilizando el ensayo de unión de ligando del ejemplo<6>para los compuestos de la tabla 3A, la tabla 3B y la tabla 4 (comparativa) a continuación, y el valor de CI<50>resultante se proporcionó como un rango numérico (A: < 10 nM; B: >10-500 nM; C: >500 nM en la Tabla 3A, Tabla 3B y Tabla 4).
Ejemplo 7: Ensayo de viabilidad celular
El ejemplo 7 describe un ensayo de adhesión celular. La medición de la adhesión celular de la a<4>p<7>en el ensayo del ejemplo 7 se obtuvo a partir de los compuestos de las tablas 3A y 3B a continuación, así como de los compuestos comparativos de la tabla 4, y los resultados se presentaron como un rango numérico del valor de CI<50>resultante (A: < 5 nM; B: 5 a <10 nM; C10-50 nM; D: >50 nM; E: >100 nM y F>500 nM para la tabla 3A, la tabla 3B y la tabla 4).
A cada pocillo de una placa de 96 pocillos, se añaden 100 ug de MAdCAM humana recombinante en 100 ul de PBS y se incuban durante la noche a 4 °C. Después de la incubación, la MAdCAM se retira por aspiración y se añaden 200 ul de PBS+ BSA al 1 % para bloquear la placa durante 2 horas a 37 °C y CO2 al 5 %. Durante esta incubación, las curvas de dilución del compuesto se realizan en DMSO al 100% en placas de fondo en V de 96 pocillos. A continuación, se transfieren 1,75 ul de compuestos diluidos a una nueva placa de fondo en U de 96 pocillos que contiene 20 ul del medio de ensayo (DMEM exento de fosfato HEPES 25 mM BSA al 1 %). Se añaden 155 ul adicionales del medio de ensayo mezclando mediante pipeteo hacia arriba y hacia abajo. Esta mezcla se deja incubar durante 15 minutos a 37 °C y CO<2>al 5 %. Después de la incubación, se añaden 175 ul de un medio de ensayo que contiene 2e6/ml de células RPMI<8 86 6>a los pocillos que contienen el compuesto sin mezclar y la placa se deja incubar durante otros 15 minutos a 37 °C y CO2 al 5 %. Durante esta incubación, las placas recubiertas con MAdCAM se retiran de la incubadora y se lavan dos veces con 200 ul de PBS BSA al 0,1 %. Después de incubar las células con el compuesto durante 15 minutos, se mezclan pipeteando hacia arriba y hacia abajo y se transfieren por triplicado<100>ul de la mezcla a las placas lavadas y recubiertas con MAdCAM. A continuación, esta placa se incuba a 37 °C y CO2 al 5 % durante 1 hora. Después de la incubación, las placas se lavan dos veces con 200 ul y una vez con 50 ul de RPMI exento de fenol BSA al 1 %. Se añaden 50 ul finales de RPMI exento de fenol BSA al 1 % a los pocillos después del último lavado. A continuación, se añaden 50 ul de reactivo Cell Titer Glow de Promega a los pocillos. La placa se incuba en un agitador durante 2 minutos a 200 RPM, a continuación, se deja fuera del agitador durante otros<8>minutos, antes de leer la luminiscencia en un lector de placas Biotek Citation 5. Los datos sin procesar se convierten en % de inhibición en comparación con la base de la curva y se analizan utilizando una curva no lineal de 4 parámetros en Prism para determinar la CI<50>y la CI<90>.
Tabla 3A. Compuestos ilustrativos seleccionados.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
^ Tabla 3B. Compuestos ilustrativos seleccionados.
65
Tabla 4. Compuestos comparativos

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Me, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>y -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(R<x>)(R<y>) sustituido o no sustituido; con la condición de que al menos uno de R<a>, R<b>y R<c>sea -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(R<x>)(R<y>); R<x>y R<y>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido; o R<x>y R<y>, tomados junto con el N al que están unidos, forman un anillo de 4-6 miembros no sustituido o un anillo de 4-6 miembros sustituido, sustituido con al menos un haluro, un alquilo (C<1>-C<4>) no sustituido u OMe; R<1>es alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido, alquileno (C<1>-C<4>)-cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, o alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido; R<2>es
    R<3a>y R<3b>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, -OH, -C<n>, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alcoxi (C<1>-C<4>), -OCF<3>y alquileno (C<1>-C<4>)-alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido; con la condición de que R<3a>y R<3b>no sean ambos H; <R>3<c es H;> R<3>d es H; R<4>es H, o alquilo (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido; R<5a>y R<5e>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>); y R<5 b>, R<5c>y R<5d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>); en el que, salvo que se indique lo contrario, sustituido significa sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, halógeno, OH, OMe, C(H)F<2>, C(F)H<2>, CF<3>, C(H)<2>CFa, SF<5>CHFCH<2>amina, CH<2>amina y CN. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia):
    en la que al menos uno de R<a>, R<b>y R<c>es -alquileno(C<1>-C<3>)-N(R<x>)(R<y>); R<x>y R<y>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y metilo; o R<x>y R<y>, tomados junto con el N al que están unidos, forman un anillo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido; y R<3a>y R<3b>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en metilo y F. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Me, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>y -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(R<x>)(R<y>); con la condición de que al menos uno de R<a>, R<b>y R<c>sea -alquileno(C<1>-C<5>)-N-(R<x>)(R<y>); R<x>y R<y>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>) sustituido o no sustituido; o R<x>y R<y>, tomados junto con el N al que están unidos, forman un anillo de 4-6 miembros; R<1>es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo; R<2>es
    R<3a>y R<3b>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en haluro, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, alcoxi (C<1>-C<4>) sustituido o no sustituido, CF<3>, C(H)F<2>y C(F)H<2>; R<3>c y R<3>d son H; R<4>es H; R<5 a>es metilo; R<5b>se selecciona del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3-6 miembros sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>); R<5>es metilo; R<5>d es H; y R<5e>se selecciona del grupo que consiste en H, CN, haluro, CF<3>, C(H)F<2>, C(F)H<2>, cicloalquilo (C<3>-C<6>) sustituido o no sustituido, alquilo (C<1>-C<5>) sustituido o no sustituido, hidroxilo y alcoxi (C<1>-C<4>). 4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: a. ácido (S)-3-(4,5-difluoro-2,,6,-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico; b. ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico; c. ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico; d. ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoxi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico; e. ácido (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico; f. ácido (S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico; g. ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico; h. ácido (S)-3-(4,4-difluoro-2',5,6-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico; i. ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico; j. ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico; y k. ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es ácido (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. <6>. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. <8>. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3-metoxi-2',5,6-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es ácido (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimeti41,1-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es ácido (S)-3-(5-cloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es ácido (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es ácido (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-5-metilhexanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6-trimetil-[1,1-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es ácido (S)-3-(4-fluoro-2',5,6-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)etil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente farmacéutico activo. 17. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn. 18. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn. 19. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
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