RS66976B1 - Inhibiranje ljudskog integrina alfa4beta7 - Google Patents

Inhibiranje ljudskog integrina alfa4beta7

Info

Publication number
RS66976B1
RS66976B1 RS20250645A RSP20250645A RS66976B1 RS 66976 B1 RS66976 B1 RS 66976B1 RS 20250645 A RS20250645 A RS 20250645A RS P20250645 A RSP20250645 A RS P20250645A RS 66976 B1 RS66976 B1 RS 66976B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ethyl
substituted
unsubstituted
fluoro
biphenyl
Prior art date
Application number
RS20250645A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew G Bursavich
Dan Cui
James E Dowling
Kristopher N Hahn
Bryce A Harrison
fu-yang Lin
Blaise S Lippa
Bruce N Rogers
Dawn M Troast
Cheng Zhong
Kyle D Konze
Aleksey I Gerasyuto
Byungchan Kim
Salma Rafi
Tyler Day
Eugene Hickey
Evelyne Houang
Robert Zahler
Original Assignee
Morphic Therapeutic Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Morphic Therapeutic Inc filed Critical Morphic Therapeutic Inc
Publication of RS66976B1 publication Critical patent/RS66976B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Radio Relay Systems (AREA)
  • Air Conditioning Control Device (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
Povezana prijava
Ova prijava zahteva korist prioriteta nad Privremenom patentnom prijavom SAD br.62/916,062, koja je podnesena 16. oktobra 2019.
Tehnička oblast
Otkrivena su nova jedinjenja korisna za inhibiciju α4β7 integrina. Ovde otkrivena jedinjenja su primenjiva u razvoju lekova za lečenje α4β7 integrinomposredovanih stanja, kao što je inflamatorna bolest creva (engl. inflammatory bowel disease, IBD), ulcerativni kolitis (engl. ulcerative colitis, UC) i Kronova bolest (engl. Crohn's disease, CD).
Pozadina
Integrini su površinski receptori nekovalentno povezane α/β heterodimerne ćelije uključeni u brojne ćelijske procese. Različito ispoljavanje integrina može da reguliše adhezivna svojstva ćelije, time omogućujući da se različite populacije leukocita regrutuju u specifične organe u odgovoru na različite inflamatorne signale. α4 integrini, uključujući α4β7, igraju ulogu u migraciji limfocita kroz gastrointestinalni trakt. Ispoljavaju se na većini leukocita, uključujući B i T limfocite, naznačeno time što posreduju u ćelijskoj adheziji putem vezivanja za njegov primarni ligand, adhezivni molekul mukozno adresinskih ćelija (engl. mucosal addressin cell adhesion molecule, MAdCAM). Memorijski T limfociti koji ispoljavaju α4β7 integrin poželjno migriraju u gastrointestinalni trakt putem čvrste adhezije za adhezivni molekul mukozno adresinskih ćelija 1 (MAdCAM-1).
Inhibitori specifičnih interakcija integrin-ligand su korišćeni za lečenje raznih bolesti. Na primer, monoklonalna antitela koja pokazuju visok afinitet vezivanja za α4β7 su pokazala terapijske koristi za gastrointestinalne autoinflamatorne / autoimune bolesti, kao što je Kronova bolest i ulcerativni kolitis. Međutim, te terapije takođe imaju određena neželjena svojstva za pacijenta.
Monoklonalno antitelo α4β7 integrina inhibitora se primenjuje parenteralnom primenom, ima dugo vreme poluraspada sa nemogućnošću brzog modifikovanja izloženosti i smanjene aktivnosti zbog formiranja antitela protiv leka. Terapije sa monoklonalnim antitelima mogu biti izazovne za proizvodnju u poređenju sa terapijama sa malim molekulima. Dodatno tome, neke terapije koje inhibiraju α4β7 takođe su ometale α4β1 integrin-ligand interakcije, time dovodeći do opasnih nuspojava za pacijenta. Aktivnost na α4β1 integrinu je implicirana u nastanku progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), progresivne infekcije mozga opasne po život, kod pacijenata pod imunosupresijom.
Preostaje medicinska potreba za efektivnom i bezbednim oralnim α4β7 integrin inhibitorom kao važnim dodatkom terapijskom arsenalu za α4β7integrinom-posredovana stanja, kao što su inflamatorna bolest creva (IBD), ulcerativni kolitis (UC) i Kronova bolest (CD).
Sažetak
Ovaj pronalazak je izložen u priloženim patentnim zahtevima. Posebno se pronalazak odnosi na jedinjenja formule (I):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
Ra, Rb i Rc su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, Me, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2 i supstituisanog ili nesupstituisanog -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pod uslovom da najmanje jedan od Ra, Rb i Rc jeste -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry);
Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe;
R1 je supstituisani ili nesupstituisani (C1-C6)-alkil, supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C3-C6)-cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi;
R2 je
R3a i R3b su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6-članog heterocikloalkila, -OH, -CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, -(C1-C4)-alkoksi, -OCF3, i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi; pod uslovom da R3a i R3b nisu oba H;
R3c je H;
R3d je H;
R4 je H ili supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil;
R5a i R5e su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, hidroksila, i (C1-C4)-alkoksi; i
R5b, R5c i R5d su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6-članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi
pri čemu, osim ako je specificirano drugačije, supstituisan znači supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između alkila, cikloalkila, heterocikloalkila, halogena, OH, OMe, C(H)F2, C(F)H2, CF3, C(H)2CF3,
SF5 CHFCH2amina, CH2 amina i CN.
U nekim aspektima pronalaska, jedinjenje formule (I) može da bude jedinjenje, pri čemu je jedan i samo jedan od Ra, Rb i Rc supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); R1 je (C1-C6) alkil (npr. izobutil); R3a i R3b su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C1-C4)-alkila (npr. metila), halida (npr. F ili Cl), CF3, C(H)F2 i C(F)H2, pod uslovom da R3a i R3b nisu oba H; i R4 je h.
U nekim primerima, jedinjenje formule (I) može da bude jedinjenje, pri čemu je jedan i samo jedan od Ra, Rb i Rc supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); Rx i Ry su svaki nezavisno supstituisani (C1-C6)-alkil (npr. metil) ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su povezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani heterociklični prsten ili supstituisani 4–6-člani heterociklični prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe; R1 je nesupstituisani (C1-C6) alkil (npr. izobutil); R3a i R3b su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, nesupstituisanog (C1-C4)-alkila (npr. metila, etila itd.), halida (npr. F ili Cl), CF3, C(H)F2 i C(F)H2, pod uslovom da R3a i R3b nisu oba H; R3c je H; R3d je H; i R4 je h. U nekim primerima, jedinjenje formule (I), formule (Ia) i/ili formule (Ib) može da bude jedinjenje, pri čemu je jedan i samo jedan Ra, Rb i Rc supstituisani ili nesupstituisani -(Ci-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); Rx i Ry svaki nezavisno supstituisani Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani heterociklični prsten ili supstituisani 4–6-člani heterociklični prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe; R1 je izobutil; R3a i R3b su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C1-C4)-alkila (npr. metila), halida (npr. F ili Cl), CF3, C(H)F2 i C(F)H2, R3c i R3d su oba H; i R4 je h. Na primer, jedinjenje formule (I), formule (Ia) i/ili formule (Ib) može da bude jedinjenje, pri čemu R1 je izobutil; R3a i R3b su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C1-C4)-alkila (npr. metila), halida (npr. F ili Cl), CF3, C(H)F2 i C(F)H2, R3c i R3d su oba H; R4 je H; i R5a i R5e su svaki nesupstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil (npr. metil). Jedinjenje formule (I) može da bude jedinjenje, pri čemu je jedan i samo jedan od Ra, Rb i Rc supstituisani ili nesupstituisani -(Ci-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); Rx i Ry su svaki nezavisno nesupstituisani metil ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–6-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa halidom (npr. F); R1 je izobutil; R3a i R3b su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C1-C4)-alkila (npr. metila), halida (npr. F ili Cl), CF3, C(H)F2 i C(F)H2, R3c i R3d su oba H; R4 je H; R5a i R5e su svaki nezavisno supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil (npr. metil) i R5b, R5c, i R5d su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida (npr. F, Cl), CF3, C(H)F2, C(F)H2, (C1-C5)-alkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja autoinflamatornih/autoimunih bolesti, kao što je Kronova bolest i ulcerativni kolitis; pri čemu postupak sadrži korake: primene na subjekta kom je to potrebno terapijski efektivne količine bilo kog ovde opisanog jedinjenja.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) može da bude jedinjenje formule (Ia):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Ra, Rb, Rc, R1, R3a, R3b, R3c, R3d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, i R4 u formuli (Ia) su svaki nezavisno definisani kao u prethodnome u odnosu na formulu (I).
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Ra, Rb, Rc, R1, R3a, R3b, R3c, R3d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, i R4 u formuli (Ia) su svaki nezavisno definisani kao u prethodnome u odnosu na formulu (I).
Ovde su takođe obezbeđeni postupci pripremanja i izolovanja jedinjenja formule (I), formule (Ia) i/ili formule (Ib).
Kratak opis slika
Slika 1 je tabela (Tabela 1) koja sažima in vitro inhibiciju α4β7 integrina primernim jedinjenjima (tj. podatke dobijene iz testa polarizacije fluorescencije iz primera 5 i testa vezivanja liganda iz primera 6).
Slika 2 je tabela (Tabela 2) koja obezbeđuje dodatna primerna jedinjenja.
Slika 3 je tabela (Tabela 5) koja sažima in vitro inhibiciju α4β7 integrina primernim jedinjenjima (tj. podatke dobijene iz testa polarizacije fluorescencije iz primera 5 i testa vezivanja liganda iz primera 6).
Slika 4 je tabela (Tabela 6) koja sažima in vitro inhibiciju α4β7 integrina primernim jedinjenjima (tj. podatke dobijene iz testa polarizacije fluorescencije iz primera 5 i testa vezivanja liganda iz primera 6).
Detaljni opis
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja antagoniziraju α4β7 integrin. Jedinjenja će biti korisna za lečenje bolesti koje mogu da se leče inhibicijom α4β7 integrina (npr. Kronova bolest (CD) i ulcerativni kolitis (UC)).
Definicije
Radi pogodnosti, pre dodatnog opisa predmetnih pronalazaka, određeni termini korišćeni u specifikaciji, primeri i priloženi patentni zahtevi su sakupljeni ovde. Ove definicije treba da se čitaju u svetlu ostatka obelodanjivanja i razumevaju kao od strane stručnjaka u predmetnoj oblasti. Osim ako je drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što ga razume osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti.
Da bi se predmetni pronalazak lakše razumeo, određeni izrazi i fraze su definisane u nastavku i u specifikaciji.
Oblici jednine se ovde koriste za referisanje na jedan ili više (tj. najmanje jedan) gramatički objekt rečenice. Na primer, „element“ označava jedan element ili više od jednog elementa.
Fraza „i/ili“, kako se koristi ovde u specifikaciji i u patentnim zahtevima, treba da se razume u značenju „bilo koji ili oba“ tako povezana elementa, tj. elementa koji su sastavno prisutni u nekim slučajevima i rastavno prisutni u drugim slučajevima. Više elemenata navedenih sa „i/ili“ treba da se tumače na isti način, tj. „jedan ili više“ tako povezanih elemenata. Drugi elementi mogu opciono da budu prisutni, osim elemenata koji su specifično identifikovani klauzom „i/ili“, bilo da su povezani ili da su nepovezani sa onim elementima koji su specifično identifikovani. Tako, kao neograničavajući primer, referisanje na „A i/ili B“, kada se koristi zajedno sa neisključivim izrazima kao što je „koji sadrži“ može da se odnosi, u jednom otelotvorenju, samo na A (opciono uključujući elemente osim B); u drugom otelotvorenju, samo na B (opciono uključujući elemente osim A); u opet drugom otelotvorenju, na oba A i B (opciono uključujući druge elemente); itd.
Kako se koristi ovde u specifikaciji i u patentnim zahtevima „ili“ treba da se razume tako da ima isto značenje kao „i/ili“ kao što je u prethodnome definisano. Na primer, u razdvajanju stavki u listi, „ili“ ili „i/ili“ će se tumačiti kao uključivo, tj. uključivanje najmanje jednog, ali takođe uključujući više od jednog, od broja ili liste elemenata i opciono, dodatnih elemenata koji nisu navedeni u listi. Samo izrazi naznačeni suprotno, kao što je „samo jedan od“ ili „tačno jedan od“ ili, kada se koristi u patentnim zahtevima, „koji se sastoji od“ će se odnositi na uključivanje tačno jednog elementa određenog broja ili liste elemenata. Uopšteno, izraz „ili“, kako se ovde koristi, tumačiće se samo tako da naznačuje isključive alternative (tj. „jedan ili drugi, ali ne oba“) kada mu prethode izrazi isključivosti, kao što je „bilo koji od“, „jedan od“, „samo jedan od“ ili „tačno jedan od“. „Koji se suštinski sastoji od“, kada se koristi u patentnim zahtevima, imaće svoje uobičajeno značenje kako se koristi u oblasti patentnog prava.
Kako se koristi ovde u specifikaciji i u patentnim zahtevima, fraza „najmanje jedan“, u referisanju na listu jednog ili više elemenata, treba da se razume tako da znači najmanje jedan element odabran od bilo kojeg jednog ili više elemenata u listi elemenata, ali ne nužno uključujući najmanje jedan od svakog pojedinog elementa specifično navedenog unutar liste elemenata i ne isključujući bilo koje kombinacije elemenata u listi elemenata. Ova definicija takođe dozvoljava da opciono mogu da budu prisutni elementi osim elemenata specifično identifikovanih unutar liste elemenata na koje se fraza „najmanje jedan“ odnosi, bilo da su povezani ili nisu povezani sa onim elementima koji su specifično identifikovani. Tako, kao neograničavajući primer, „najmanje jedan od A i B“ (ili, ekvivalentno, „najmanje jedan od A i/ili B“) može da se odnosi, u jednom otelotvorenju, na najmanje jedan, opciono uključujući više od jednog A, bez prisustva B (i opciono uključujući elemente osim B); u drugom otelotvorenju, na najmanje jedan, opciono uključujući više od jednog B, bez prisustva A (i opciono uključujući elemente osim A); u opet drugom otelotvorenju, na najmanje jedan, opciono uključujući više od jednog A i najmanje jedan, opciono uključujući više od jednog B (i opciono uključujući druge elemente); itd.
Takođe treba razumeti da, osim ako je jasno naznačeno suprotno, u bilo kom postupku koji je ovde deo patentnog zahteva koji uključuje više od jednog koraka ili radnji postupka nije nužno ograničen na redosled u kom su koraci ili radnje postupka navedeni.
U patentnim zahtevima, kao i u prethodnoj specifikaciji, sve prelazne fraze kao što su „koji sadrži“, „koji uključuje“, „koji nosi“, „koji ima“, „koji sadrži“, „koji uključuje“, „koji drži“, „koji se sastoji od“ i slično, treba da se razumevaju kao neisključive, tj. tako da znače uključujući, ali ne ograničeno na. Samo prelazne fraze „koji se sastoji od“ i „koji se suštinski sastoji od“ će biti zatvorene ili poluzatvorene prelazne fraze, respektivno, kako je izloženo u Priručniku za procedure provere patenta, Odeljku 2111.03, Patentnog ureda Sjedinjenih Država.
Određene kompozicije sadržane u kompozicijama predmetnog pronalaska mogu da postoje u posebnim geometrijskim ili stereoizomernim oblicima. Dodatno tome, polimeri predmetnog pronalaska takođe mogu da budu optički aktivni. Predmetni pronalazak razmatra sva takva jedinjenja, uključujući cisi trans-izomere, R- i S-enantiomere, diastereomere, (D)-izomere, (L)-izomere, njihove racemske smeše i druge njihove smeše, kao sadržane unutar obima pronalaska. Dodatni asimetrični atomi ugljenika mogu da budu prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa. Svi takvi izomeri, kao i njihove smeše, namenjene su da budu uključene u ovom pronalasku.
Ako je, na primer, određeni enantiomer jedinjenja predmetnog pronalaska poželjan, on može da se pripremi asimetričnom sintezom ili derivacijom sa hiralnom pomoćnom grupom, naznačenom time što se dobijena diastereomerna smeša odvaja i pomoćna grupa otcepljuje da bi se obezbedili čisti željeni enantiomeri. Alternativno, naznačeno time što molekul sadrži osnovnu funkcionalnu grupu, kao što je amino ili kisela funkcionalna grupa, kao što je karboksilna, diastereomerne soli se formiraju sa odgovarajućom optički aktivnom kiselinom ili bazom, praćeno rezolucijom tako formiranih diastereoizomera frakcionom kristalizacijom ili hromatografskim sredstvima dobro poznatim u predmetnoj oblasti i naknadnim izdvajanjem čistih enantiomera.
Ovde oslikane strukture takođe su namenjene da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopno obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja proizvedena zamenom vodonika sa deuterijumom ili tritijumom ili ugljenika sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom su unutar obima ovog pronalaska.
Izrazi „α4β7“, „a4B7“, „a4b7“, „alpha-4 beta-7“ i „alpha 4 beta 7“ i slično se ovde svi koriste za referisanje na α4β7.
Fraza „farmaceutski prihvatljiv ekscipijent“ ili „farmaceutski prihvatljiv nosač“ kako se ovde koristi označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum, kao što je tečno ili čvrsto punilo, razređivač, ekscipijent, rastvarač ili obavijajući materijal, uključen u prenošenje ili transport predmetne hemikalije iz jednog organa ili dela tela do drugog organa ili dela tela. Svaki nosač mora biti „prihvatljiv“ u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije, neštetan za pacijenta i suštinski nepirogen. Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: (1) šećere, kao što je laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobove, kao što je kukuruzni skrob i krompirov skrob; (3) celulozu, i njene derivate, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; (4) praškasti tragakant; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijente, kao što je kakao maslac; (9) ulja, kao što je ulje kikirikija, ulje semenki pamuka, ulje šafranike, ulje susama, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikole, kao što je propilen glikol; (11) poliole, kao što je glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estre, kao što je etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) agense za puferovanje, kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) algininsku kiselinu; (16) vodu bez pirogena; (17) izotonični fiziološki rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) fosfatom puferovane rastvore; i (21) druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama. U određenim otelotvorenjima, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su nepirogene, tj. ne indukuju značajna povećanja temperature kada se primene na pacijenta.
Izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ se odnosi na relativno netoksične, neorganske i organske adicione soli jedinjenja. Ove soli mogu da budu pripremljene in situ tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja / prečišćenih jedinjenja u njegovom obliku slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom i izolovanjem tako formiranih soli. Reprezentativne soli uključuju hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, bisulfat, fosfat, nitrat, acetat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, fosfat, tosilat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, tartarat, naftilat, mezilat, glukoheptonat, laktobionat i laurilsulfonatne soli i slično.
(Pogledajte, na primer, Berge i sar. (1977) „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci.
66:1–19.)
U drugim slučajevima, jedinjenja korisna u postupcima predmetnog pronalaska mogu da sadrže jednu ili više kiselih funkcionalnih grupa i tako su u stanju da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama. Izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ u ovim slučajevima se odnosi na relativno netoksične, neorganske i organske soli jedinjenja dobijene baznom adicijom. Ove soli isto tako mogu da budu pripremljene in situ tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja / prečišćenih jedinjenja u njegovom obliku slobodne baze, kao što je hidroksid, karbonat ili bikarbonat farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona sa amonijumom ili sa farmaceutski prihvatljivim organskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim aminom. Reprezentativne alkalne ili zemnoalkalne soli uključuju soli litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i aluminijuma i slično. Reprezentativni organski amini korisni za formiranje baznih adicionih soli uključuju etilamin dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin i slično (pogledajte, na primer, Berge i sar., supra).
„Terapijski efektivna količina“ (ili „efektivna količina“) jedinjenja u odnosu na upotrebu u lečenju, odnosi se na količinu jedinjenja u preparatu koja, kada se primeni kao deo željenog režima doziranja (na sisara, poželjno na čoveka) olakšava simptom, ublažava stanje ili usporava nastupanje stanja bolesti prema klinički prihvatljivim standardima za poremećaj ili stanje koje treba da se leči ili kozmetičku svrhu, npr. pri prihvatljivom odnosu koristi/rizika primenjivom na bilo koje medicinsko lečenje.
Izraz „profilaktičko ili terapijsko“ lečenje je prepoznato u predmetnoj oblasti i uključuje primenu na domaćina jedne ili više predmetnih jedinjenja. Ako se primenjuje pre kliničkog manifestovanja neželjenog stanja (npr. bolesti ili drugog neželjenog stanja životinje domaćina) onda je lečenje profilaktično (tj. štiti domaćina od razvoja neželjenog stanja), dok je, ako se primenjuje nakon manifestovanja neželjenog stanja, lečenje terapijsko (tj. namenjeno je da umanji, olakša ili stabilizuje postojeće neželjeno stanje ili njegove nuspojave).
Izraz „pacijent“ se odnosi na sisara kom je potrebno određeno lečenje. U određenim otelotvorenjima, pacijent je primat, kanid, felid ili kopitar. U određenim otelotvorenjima, pacijent je čovek.
Alifatični lanac sadrži klase alkila, alkenila i alkinila definisane u nastavku. Ravni alifatični lanac je ograničen na delove ugljeničkog lanca bez račvanja. Kako se ovde koristi, izraz „alifatična grupa“ se odnosi na ravni lanac, račvasti lanac ili cikličnu alifatičnu ugljovodoničnu grupu i uključuje zasićene i nezasićene alifatične grupe, kao što je alkil grupa, alkenil grupa ili alkinil grupa.
„Alkil“ se odnosi na potpuno zasićen aciklični, račvasti ili deo ugljikovog lanca bez račvanja koji ima specificirani broj atoma ugljenika ili 1 do 30 atoma ugljenika ako broj nije specificiran. Na primer, alkil od 1 do 8 atoma ugljenika se odnosi na delove kao što je metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil i oktil i one delove koji su pozicioni izomeri ovih delova. Alkil od 10 do 30 atoma ugljenika uključuje decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, heksadecil, heptadecil, oktadecil, nonadecil, eikozil, heneikozil, dokozil, trikozil i tetrakozil. U određenim otelotvorenjima, alkil ravnog lanca ili račvastog lanca ima 30 ili manje atoma ugljenika u svojoj kičmi (npr. C1-C30 za ravne lance, C3-C30 za račvaste lance) i poželjnije 20 ili manje. Alkil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Kako se ovde koriste, „Me“ i -CH3 oboje se odnose na metil.
Kako se ovde koristi, izraz „alkilen“ se odnosi na alkilnu grupu koja ima specificirani broj ugljenika, na primer od 2 do 12 atoma ugljenika, koji sadrži dve tačke povezivanja na ostatak jedinjenja na svom najdužem lancu ugljenika.
Neograničavajući primeri alkilen grupa uključuju metilen -(CH2)-, etilen -(CH2CH2)-, n-propilen -(CH2CH2CH2)-, izopropilen - (CH2CH(CH3))- i slično. Alkilenske grupe mogu biti ciklični ili neciklični delovi račvastog ili ugljikovog lanca bez račvanja i mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata.
„Cikloalkil“ označava mono ili biciklične ili premošćene ili spriociklične ili policiklične zasićene karbociklične prstene, od kojih svaki ima 3 do 12 atoma ugljenika. Isto tako, poželjni cikloalkili imaju 3–10 atoma ugljenika u svojoj strukturi prstena i poželjno imaju 3–6 ugljenika u strukturi prstena. Cikloalkilne grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
Osim ako je broj ugljenika drugačije specificiran, „niži alkil“, kako se ovde koristi, označava alkilnu grupu, kao što je u prethodnome opisana, ali koja ima od jednog do deset ugljenika, poželjnije od jednog do šest atoma ugljenika u svojoj strukturi kičme kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sekbutil i terc-butil. Isto tako, „niži alkenil“ i „niži alkinil“ imaju slične dužine lanca. Kroz celu prijavu, poželjne alkilne grupe su niži alkili. U određenim otelotvorenjima, supstituent koji je ovde označen kao alkil je niži alkil.
Izraz „aril“ kako se ovde koristi uključuje 3- do 12-člane supstituisane ili nesupstituisane aromatične grupe sa jednim prstenom u kojima je svaki atom prstena ugljenik (tj. karbociklični aril) ili naznačene time što su jedan ili više atoma heteroatomi (tj. heteroaril). Poželjno, arilne grupe uključuju 5- do 12-člane prstene, poželjnije 6- do 10-člane prstene. Izraz „aril“ takođe uključuje sisteme policikličnih prstena koji imaju jedan ili više cikličnih prstena u kojima su jedan ili više ugljenika zajednički za dva susedna prstena, pri čemu je najmanje jedan od prstena aromatičan, npr. drugi ciklični prsteni mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. Karbociklične arilne grupe uključuju benzen, naftalen, fenantren, fenol, anilin i slično. Heteroarilne grupe uključuju supstituisane ili nesupstituisane aromatične 3- do 12-člane strukture prstena, poželjnije 5- do 12-člane prstene, poželjnije 5- do 10-člane prstene, čije strukture prstena uključuje jedan do četiri heteroatoma. Heteroarilne grupe uključuju, na primer, pirol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, triazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin i pirimidin i slično. Aril i heteroaril mogu biti monociklični, biciklični ili policiklični.
Izraz „halo“, „halid“ ili „halogen“ kako se ovde koristi označava halogen i uključuje, na primer i bez da bude ograničen na njih, fluor, hlor, brom, jod i slično, kako u radioaktivnim tako u neradioaktivnim oblicima. U poželjnom otelotvorenju, halogen je odabran iz grupe koja se sastoji od fluora, hlora i broma.
Izrazi „heterociklil“ ili „heterociklična grupa“ se odnose na 3- do 12-člane strukture prstena, poželjnije 5- do 12-člane prstene, poželjnije 5- do 10-člane prstene, čije strukture prstena uključuje jedan do četiri heteroatoma. Heterocikli mogu biti monociklični, biciklični, spirociklični ili policiklični. Heterociklične grupe uključuju, na primer, tiofen, tiantren, furan, piran, izobenzofuran, hromen, ksanten, fenoksatiin, pirol, imidazol, pirazol, izotiazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purin, kvinolizin, izokvinolin, kvinolin, ftalazin, naftiridin, kvinoksalin, kvinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, pirimidin, fenatrolin, fenazin, fenarsazin, fenotiazin, furazan, fenoksazin, fenotiazin, furazan, fenoksazin, pirolidin, oksolan, tiolan, oksazol, piperidin, piperazin, morfolin, laktone, laktame kao što su azetidinoni i pirolidinoni, sultame, sultone i slično. Heterociklični prsten može biti supstituisan na jednoj ili više pozicija sa takvim supstituentima kako je u prethodnome opisano, na primer, halogenom, alkilom, aralkilom, alkenilom, alkinilom, cikloalkilom, hidroksilom, amino grupom, nitro grupom, sulfhidrilom, imino grupom, amido grupom, fosfatom, fosfonatom, fosfinatom, karbonilom, karboksilom, sililom, sulfamoilom, sulfinilom, etrom, alkiltio grupom, sulfonilom, ketonom, aldehidom, estrom, heterociklilom, aromatičnim ili heteroaromatičnim delom, -CF3, -CN i slično.
Izraz „karbonil“ je prepoznat u predmetnoj oblasti i uključuje one delove koji mogu da se predstave formulom:
pri čemu X' jeste veza ili predstavlja kiseonik ili sulfur i R15 predstavlja vodonik, alkil, alkenil, -(CH2)m-R10 ili farmaceutski prihvatljivu so, R16 predstavlja vodonik, alkil, alkenil ili -(CH2)m-R10, naznačeno time što m i R10 jesu kako je u prethodnome definisano. Naznačeno time što X' jeste kiseonik i R15 ili R16 nije vodonik, formula predstavlja „estar“. Naznačeno time što X' jeste vodonik i R15 je kao što je u prethodnome definisano, deo se ovde naziva karboksilnom grupom i posebno kada R15 jeste vodonik, formula predstavlja „karboksilnu kiselinu“.
Naznačeno time što X' jeste kiseonik i R16 je vodonik, formula predstavlja „format“. S druge strane, naznačeno time što X' jeste veza i R15 nije vodonik, prethodna formula predstavlja „ketonsku“ grupu. Naznačeno time što X' jeste veza i R15 je vodonik, prethodna formula predstavlja „aldehidnu“ grupu.
Kako se ovde koristi, izraz „supstituisan“ se tumači tako da uključuje sve dopustive supstituente organskih jedinjenja. U širem aspektu, dopustivi supstituenti uključuju aciklične i ciklične, račvaste i neračvaste, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja.
Ilustrativni supstituenti uključuju, na primer, one opisane ovde u prethodnome i na primer supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih između alkila, cikloalkila, heterociklilalkila, halogena, OH, OMe, C(H)F2, C(F)H2, CF3, C(H)2CF3, SF5, CHFCH2amina, CH2amina, i CN. Dopustivi supstituenti mogu biti jedan ili više istih ili različitih za odgovarajuća organska jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodoničke supstituente i/ili bilo koje dopustive supstituente organskih jedinjenja opisane ovde koji zadovoljavaju valentnosti heteroatoma. Nije namenjeno da ovaj pronalazak bude ograničen na bilo koji način dopustivim supstituentima organskih jedinjenja. Razumeće se da „supstitucija“ ili „supstituisan sa“ uključuje implicitnu pretpostavku da je svaka supstitucija u skladu sa dopuštenom valentnosti supstituisanog atoma i supstituenta i da supstitucija rezultuje stabilnim jedinjenjem, npr. koji spontano ne prolazi kroz transformacije kao što je putem preraspoređivanja, ciklizacije, eliminacije itd.
Kako se ovde koristi, izraz „nitro“ označava -NO2; izraz
„halogen“ označava -F, -Cl, -Br ili -I; izraz „hidroksil“ znači -OH; i izraz
„cijano“ označava -CN;.
Kako se ovde koristi, definicija svakog izraza, npr. alkil, m, n itd., kada se pojavljuje više od jednom u bilo kojoj strukturi, namenjena je da bude nezavisna od svoje definicije na drugom mestu u istoj strukturi.
Izraz „prolek“ kako se ovde koristi obuhvata jedinjenja koja se, pod fiziološkim uslovima, pretvaraju u terapijski aktivne agense. Uobičajeni postupak za pravljenje proleka je da se uključe odabrani delovi koji su hidrolizovani pod fiziološkim uslovima da bi otkrili željeni molekul. U drugim otelotvorenjima, prolek se pretvara enzimatskom aktivnošću životinje domaćina.
Za svrhe ovog pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnom sistemu elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 67. izdanje, 1986–87., unutrašnji omot.
Primerna jedinjenja
U nekim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), formule (Ia) ili formule (Ib):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
pri čemu
Ra, Rb i Rc su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, Me, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2 i supstituisanog ili nesupstituisanog -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pod uslovom da najmanje jedan od Ra, Rb i Rc jeste -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry);
Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe;
R1 je supstituisani ili nesupstituisani (C1-C6)-alkil, supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C3-C6)-cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi;
R2 je
R3a i R3b su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6-članog heterocikloalkila, -OH, -CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, -(C1-C4)-alkoksi, -OCF3, i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi; pod uslovom da R3a i R3b nisu oba H;
R3c je H;
R3d je H;
R4 je H ili supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil;
R5a i R5e su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, hidroksila, i (C1-C4)-alkoksi; i
R5b, R5c i R5d su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6-članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi
pri čemu, osim ako je specificirano drugačije, supstituisan znači supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između alkila, cikloalkila, heterocikloalkila, halogena, OH, OMe, C(H)F2, C(F)H2, CF3, C(H)2CF3,
SF5 CHFCH2amina, CH2 amina i CN.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude jedinjenje, pri čemu: Ra je Me; Rb, je supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe; Rc je H; R1 je (C1-C6)-alkil; R3a je halid; R3b je (C1-C5)-alkil; R3c je H; R3d je H; R4 je H; R5a i R5e su (C1-C5)-alkil; i R5b, R5c i R5d su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6 članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude jedinjenje, pri čemu: Ra je Me; Rb, je supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe; Rc je H; R1 je (C1-C6)-alkil; R3a je halid; R3b je halid; R3c je H; R3d je H; R4 je H; R5a i R5e su (C1-C5)-alkil; i R5b, R5c i R5d su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6 članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude jedinjenje, pri čemu: Ra je H; Rb, je supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe; Rc je CH(F)2; R1 je (C1-C6)-alkil; R3a je halid; R3b je (C1-C5)-alkil; R3c je H; R3d je H; R4 je H; R5a i R5e su (C1-C5)-alkil; i R5b, R5c i R5d su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6 članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude jedinjenje, pri čemu: Ra je H; Rb, je supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe; Rc je halid; R1 je (C1-C6)-alkil; R3a je halid; R3b je (C1-C5)-alkil; R3c je H; R3d je H; R4 je H; R5a i R5e su (C1-C5)-alkil; i R5b, R5c i R5d su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6 članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude jedinjenje, pri čemu: Ra je CF3; Rb, je supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe; Rc je H; R1 je (C1-C6)-alkil; R3a je halid; R3b je (C1-C5)-alkil; R3c je H; R3d je H; R4 je H; R5a i R5e su (C1-C5)-alkil; i R5b, R5c i R5d su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6 članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude jedinjenje, pri čemu: Ra je CF3; Rb, je supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe; Rc je H; R1 je (C1-C6)-alkil; R3a je halid; R3b je CF3; R3c je H; R3d je H; R4 je H; R5a i R5e su (C1-C5)-alkil; i R5b, R5c i R5d su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6 članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude jedinjenje, pri čemu: Ra je CF3; Rb, je supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe; Rc je H; R1 je (C1-C6)-alkil; R3a je halid; R3b je halid; R3c je H; R3d je H; R4 je H; R5a i R5e su (C1-C5)-alkil; i R5b, R5c i R5d su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6 članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može biti jedinjenje, pri čemu R5a, jeste halid ili (C1-C5)-alkil; R5b je H, halid ili supstituisani ili nesupstituisani (C1-C5)-alkil; R5c je H, halid, supstituisani ili nesupstituisani (C1-C5)-alkil ili supstituisani ili nesupstituisani (C3-C6)-cikloalkil; i R5d je odabran iz grupe koja se sastoji od H, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6-članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi; i R5e je halid ili (C1-C5)-alkil.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) može da bude jedinjenje formule (Ia), formule (Ib), formule (Ic) i/ili formule (Id):
pri čemu Ra, Rb, Rc, R1, R3a, R3b, R3c, R3d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e i R4 u formuli (Ia), formuli (Ib), formuli (Ic) i formuli (Id) su svaki nezavisno definisani kao u prethodnome u odnosu na formulu (I).
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) može da bude jedinjenje formule (II), uključujući jedinjenja formule (IIa), formule (IIb) ili formule (IIc):
pri čemu Ra, Rc, R3a, R3b, R3c, R3d, R5a, R5b, R5c, R5a, i R5e su kako je opisano u formuli (I); p je 1, 2 ili 3; q je 0, 1, 2 ili 3; r je 0, 1, 2, 3 ili 4; s je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; i svaki Rd je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od halida, nesupstituisanog (C1-C4)-alkila i OMe. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna instanca Rd je F ili Cl. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna instanca Rd je metil. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna instanca Rd je metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje formule (IIa), pri čemu q jeste 1. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje formule (IIb), pri čemu r jeste 1. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje formule (IIc), pri čemu s jeste 1.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R1 jeste nesupstituisani (C1-C6)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R1 jeste supstituisani (C1-C6)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R1 jeste supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, R1 je metil, izopropil, npropil, i-butil, n-butil, sek-butil ili t-butil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R1 jeste odabran iz grupe koja se sastoji od
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R1 jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen-(C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R1 jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, R1 je
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R1 jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen- (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R1 jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen- (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, R1 je
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R1 jeste
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R1 jeste
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste H; pod uslovom da R3a i R3b nisu oba h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, supstituisani (C1-C5)-alkil je supstituisan sa halogenom. U određenim otelotvorenjima, halogen je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R3a je metil, etil, n-propil, i-butil, n-butil ili t-butil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste supstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a je supstituisani ili nesupstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste ciklopropil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste halid. U određenim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste supstituisani -(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste nesupstituisani -(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste -OCF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -CH2OMe. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3a jeste F.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste H; pod uslovom da R3a i R3b nisu oba h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, supstituisani (C1-C5)-alkil je supstituisan sa halogenom. U određenim otelotvorenjima, halogen je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R3b je metil, etil, izopropil, n-propil, i-butil, n-butil ili t-butil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste supstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste supstituisani ili nesupstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste ciklopropil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste supstituisani -(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste nesupstituisani -(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste -OCF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -CH2OMe. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste odabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)-alkilena opciono supstituisanog sa jednim ili više halida i (C3-C6)-cikloalkila. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste odabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila i CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste metil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste odabran iz grupe koja se sastoji od halida, (C1-C4)-alkilena opciono supstituisanog sa jednim ili više halida i (C3-C6)-cikloalkila. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, metila i CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste metil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste F. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste Cl. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3b jeste CF3.
U određenim otelotvorenjima, R3a i R3b su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C1-C5)-alkila, halida, CF3, C(H)F2 i C(F)H2; pod uslovom da R3a i R3b nisu oba h. Na primer, R3a i R3b mogu biti nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, metila, Cl, F, CF3, C(H)F2 i C(F)H2; pod uslovom da R3a i R3b nisu oba h. U određenim otelotvorenjima, R3a je halid i R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)-alkilena opciono supstituisanog sa jednim ili više halida i (C3-C6)-cikloalkila. U određenim otelotvorenjima, R3a je F i R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)-alkilena opciono supstituisanog sa jednim ili više halida i (C3-C6)-cikloalkila. U određenim otelotvorenjima, R3a je F i R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila i CF3. U određenim otelotvorenjima, R3a je F i R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, metila i CF3. U određenim otelotvorenjima, R3a je F i R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, metila, ciklopropila i CF3.
Pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3c jeste h.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3c jeste H; R3a je halid; i R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)-alkilena opciono supstituisanog sa jednim ili više halida i (C3-C6)-cikloalkila. U određenim otelotvorenjima, R3c je H; R3a je F; i R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)-alkilena opciono supstituisanog sa jednim ili više halida i (C3-C6)-cikloalkila. U određenim otelotvorenjima, R3c je H; R3a je F; i R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila i CF3. U određenim otelotvorenjima, R3c je H; R3a je F; R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, metila i CF3. U određenim otelotvorenjima, R3c je H; R3a je F;
R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, metila, ciklopropila i CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3d jeste h.
R3c i R3d su isti. R3c i R3d su oba h.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R3c i R3d jesu oba H; R3a je halid; i R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)-alkilena opciono supstituisanog sa jednim ili više halida i (C3-C6)-cikloalkila. U određenim otelotvorenjima, R3c i R3d su oba H; R3a je F; i R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)-alkilena opciono supstituisanog sa jednim ili više halida i (C3-C6)-cikloalkila. U određenim otelotvorenjima, R3c i R3d su oba H; R3a je F; i R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila i CF3. U određenim otelotvorenjima, R3c i R3d su oba H; R3a je F; R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, metila i CF3. U određenim otelotvorenjima, R3c i R3d su oba H; R3a je F; R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, metila, ciklopropila i CF3.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R4 jeste h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R4 jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R4 jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R4 jeste metil, etil, n-propil ili i-propil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R4 jeste metil ili etil.
U određenim otelotvorenjima, R5a je h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, supstituisani (C1-C5)-alkil je supstituisan sa jednim ili više halogena. U određenim otelotvorenjima, halogen je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5a je metil, etil, izopropil, n-propil, i-butil, n-butil ili tbutil. U određenim otelotvorenjima, R5a je metil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5a je supstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, R5a je nesupstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, (C3-C6)-cikloalkil je ciklopropil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkoksi je metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste hidroksil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste -OCF3. U određenim otelotvorenjima, R5a je CN. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -CH2OMe. U određenim otelotvorenjima, R5a je CH2OH.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste CN. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, supstituisani (C1-C5)-alkil je supstituisan sa halogenom. U određenim otelotvorenjima, halogen je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5b je metil, etil, izopropil, n-propil, i-butil, n-butil ili t-butil. U određenim otelotvorenjima, R5a je metil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5b je supstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, R5b je nesupstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste hidroksil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste -OCF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -CH2OMe. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste vodonik.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste CN. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, supstituisani (C1-C5)-alkil je supstituisan sa halogenom. U određenim otelotvorenjima, halogen je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5c je metil, etil, izopropil, n-propil, i-butil, n-butil ili t-butil. U određenim otelotvorenjima, R5c je metil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5c je supstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, R5c je ciklopropil. U određenim otelotvorenjima, R5c je nesupstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste hidroksil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste -OCF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -CH2OMe. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste vodonik.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste CN. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, supstituisani (C1-C5)-alkil je supstituisan sa halogenom. U određenim otelotvorenjima, halogen je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5d je metil, etil, izopropil, n-propil, i-butil, n-butil ili t-butil. U određenim otelotvorenjima, R5d je metil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5d je supstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, R5d je nesupstituisan (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste hidroksil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste -OCF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -CH2OMe. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste vodonik.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste CN. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, supstituisani (C1-C5)-alkil je supstituisan sa halogenom. U određenim otelotvorenjima, halogen je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5e je metil, etil, izopropil, n-propil, i-butil, n-butil ili t-butil. U određenim otelotvorenjima, R5e je metil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5e je supstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, R5e je nesupstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste hidroksil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste -OCF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -CH2OMe. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste vodonik.
U određenim otelotvorenjima, R5b je h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, supstituisani (C1-C5)-alkil je supstituisan sa jednim ili više halogena. U određenim otelotvorenjima, halogen je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5b je metil, etil, izopropil, n-propil, i-butil, n-butil ili t-butil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5b je supstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, R5b je nesupstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, (C3-C6)-cikloalkil je ciklopropil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkoksi je metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste hidroksil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste -OCF3. U određenim otelotvorenjima, R5b je CN. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5b jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -CH2OMe. U određenim otelotvorenjima, R5b je CH2OH.
U određenim otelotvorenjima, R5c je h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, supstituisani (C1-C5)-alkil je supstituisan sa jednim ili više halogena. U određenim otelotvorenjima, halogen je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5c je metil, etil, izopropil, n-propil, i-butil, n-butil ili t-butil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5c je supstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, R5c je nesupstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, (C3-C6)-cikloalkil je ciklopropil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkoksi je metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste hidroksil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste -OCF3. U određenim otelotvorenjima, R5c je CN. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5a jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5c jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -CH2OMe. U određenim otelotvorenjima, R5c je CH2OH.
U određenim otelotvorenjima, R5d je h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, supstituisani (C1-C5)-alkil je supstituisan sa jednim ili više halogena. U određenim otelotvorenjima, halogen je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5d je metil, etil, izopropil, n-propil, i-butil, n-butil ili t-butil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5d je supstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, R5d je nesupstituisan (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, (C3-C6)-cikloalkil je ciklopropil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkoksi je metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste hidroksil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste -OCF3. U određenim otelotvorenjima, R5d je CN. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5d jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -CH2OMe. U određenim otelotvorenjima, R5d je CH2OH.
U određenim otelotvorenjima, R5e je h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, supstituisani (C1-C5)-alkil je supstituisan sa jednim ili više halogena. U određenim otelotvorenjima, halogen je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5e je metil, etil, izopropil, n-propil, i-butil, n-butil ili t-butil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, R5e je supstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, R5e je nesupstituisani (C3-C6)-cikloalkil. U određenim otelotvorenjima, (C3-C6)-cikloalkil je ciklopropil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste (C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkoksi je metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste metoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste hidroksil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste -OCF3. U određenim otelotvorenjima, R5e je CN. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste supstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu R5e jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -CH2OMe. U određenim otelotvorenjima, R5e je CH2OH.
U nekim otelotvorenjima, R5a i R5e su identični. Na primer, R5a i R5e mogu oba da budu supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U nekim primerima, R5a i R5e su oba nesupstituisani (C1-C4)-alkil (npr. metil). U nekim primerima, R5a i R5e su oba nesupstituisani metil.
U nekim otelotvorenjima, R5b i R5d su identični. Na primer, R5a i R5e mogu oba da budu vodonik.
U nekim otelotvorenjima, R5a i R5e su oba supstituisani i R5b i R5d su oba vodonik. Na primer, R5a i R5e mogu oba da budu (isti ili različiti) supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U nekim primerima, R5a i R5e mogu oba da budu nesupstituisani (C1-C4)-alkil (npr. metil) i R5b i R5d su oba vodonik. U nekim primerima, R5a i R5e su oba nesupstituisani metil i R5b i R5d su oba vodonik. U nekim otelotvorenjima, R5a, i R5e su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, (C1-C5)-alkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi.
U nekim otelotvorenjima, R5c je vodonik, halid (npr. F), supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkoksi (npr. metoksi) ili supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil (npr. metil).
U nekim otelotvorenjima, R5a i R5e su oba supstituisani ili nesupstituisani (C1-C5)-alkil, oba R5b i R5d su vodonik i R5c je vodonik, halid (npr. F), supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkoksi (npr. metoksi) ili supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil (npr. metil). Na primer, R5a i R5e mogu oba da budu metil; R5b i R5d su oba vodonik; i R5c je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halida (npr. F), supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkoksi (npr. metoksi) i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkila (npr. metila). U nekim primerima, R5a i R5e mogu oba da budu metil; R5b i R5d su oba vodonik; i R5c je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, F, Cl, metoksi i metila. U nekim primerima, R5a, R5c i R5e su svaki metil; i R5b i R5d su oba vodonik. U nekim otelotvorenjima, R5b, R5c i R5d su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, (C1-C5)-alkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra, Rb i Rc sadrže naelektrisani amin. Najmanje jedan od Ra, Rb i Rc mogu da budu supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pri čemu Rx i Ry jesu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila ili supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju supstituisani ili nesupstituisani 4–6-člani heterociklični prsten.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu samo jedan od Ra, Rb i Rc jeste supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pri čemu Rx i Ry jesu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila ili supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu samo jedan od Ra, Rb i Rc jeste supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pri čemu Rx i Ry jesu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila ili supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu samo jedan od Ra, Rb i Rc jeste supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pri čemu Rx i Ry jesu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu samo jedan od Ra, Rb i Rc jeste supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pri čemu Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–6-člani heterociklični prsten. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu samo jedan od Ra, Rb i Rc jeste supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pri čemu Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–6-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više halida (npr. F, Cl).
U nekim otelotvorenjima, Ra, Rb i Rc su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, Me, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2 i najmanje jedan od Ra, Rb i Rc je ---(C1-C3)alkilen-N-(Rx)(Ry), pri čemu Rx i Ry jesu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H i (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–6-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više halida (npr. F ili Cl).
U nekim otelotvorenjima, Ra, Rb i Rc su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2 i najmanje jedan od Ra, Rb i Rc je ---(C1-C3)alkilen-N-(Rx)(Ry), pri čemu Rx i Ry jesu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od (C1-C6)-alkila (npr. metil); ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–6-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više halida (npr. F ili Cl).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu samo jedan od Ra, Rb i Rc jeste odabran iz grupe koja se sastoji od
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu samo jedan od Ra, Rb i Rc jeste odabran iz grupe koja se sastoji od:
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu samo jedan od Ra, Rb i Rc jeste odabran iz grupe koja se sastoji od:
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra jeste odabran iz grupe koja se sastoji od H, Me, halida, CF3, C(H)F2, i C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra jeste odabran iz grupe koja se sastoji od H, Me, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkoksi i -OCF3; i jedan od Rb i Rc je supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pri čemu Rx i Ry jesu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila ili supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju supstituisani ili nesupstituisani 4–6-člani heterociklični prsten.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra jeste h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra jeste Me. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra jeste halid. U određenim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra jeste supstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry). U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra jeste nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry). U nekim otelotvorenjima, -(C1-C5)alkilen -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry) je supstituisan sa jednim ili više halida ili -(C1-C4)alkila. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry) jeste -(C1-C4)alkilen-N-(Rx)(Ry).
U nekim otelotvorenjima, Ra je supstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry), pri čemu supstituisan znači supstituisan sa halidom ili OMe. U nekim otelotvorenjima, Ra je supstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry), pri čemu supstituisan znači supstituisan sa F ili metoksi grupom. U nekim otelotvorenjima, Ra je odabran iz grupe koja se sastoji od
U nekim otelotvorenjima, Ra
U nekim otelotvorenjima, Ra je
U nekim otelotvorenjima, Ra je CF3.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ra jeste odabran iz grupe koja se sastoji od H, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2,; i Rb je supstituisani ili nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pri čemu Rx i Ry jesu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila ili supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju supstituisani ili nesupstituisani 4–6-člani heterociklični prsten.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rb jeste h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rb jeste Me. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rb jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rb jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rb jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rb jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rb jeste supstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry). U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rb jeste nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry). U nekim otelotvorenjima, -(C1-C5)alkilen -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry) je supstituisan sa jednim ili više halida ili -(C1-C4)alkila. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry) jeste -(C1-C4)alkilen-N-(Rx)(Ry).
U nekim otelotvorenjima, Rb je supstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry), pri čemu supstituisan znači supstituisan sa halidom ili OMe. U nekim otelotvorenjima, Rb je supstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry), pri čemu supstituisan znači supstituisan sa F ili metoksi grupom. U nekim otelotvorenjima, Rb je-(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry), pri čemu Rx i Ry jesu svaki metil ili pri čemu Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–6-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više halida (npr. F ili Cl). U nekim otelotvorenjima, Rb je -(C2-C3)alkilen-N-(Rx)(Ry), pri čemu Rx i Ry jesu svaki metil ili pri čemu Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–6-člani heterociklični prsten opciono (npr. F ili Cl). U nekim otelotvorenjima, Rb je -(C2-C3)alkilen-N-(Rx)(Ry) pri čemu Rx i Ry jesu svaki metil ili pri čemu Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više halida (npr. F ili Cl). U nekim otelotvorenjima, Rb je -(C2-C3)alkilen-N-(Rx)(Ry), pri čemu Rx i Ry jesu svaki metil ili pri čemu Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–6-člani heterociklični prsten opciono (npr. F ili Cl). U nekim otelotvorenjima, Rb je -(C2-C3)alkilen-N-(Rx)(Ry) pri čemu Rx i Ry jesu svaki metil ili pri čemu Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više halida (npr. F ili Cl).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, Rb je
pri čemu x jeste 1 ili 2; R6 je H i R6' je (C1-C4)alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halida (npr. CF3) ili R6 i R6' zajedno formiraju supstituisani ili nesupstituisani 3–6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, Rb je
pri čemu x jeste 1 ili 2; R6 je H i R6' je (C1-C4)alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halida (npr. CF3) ili R6 i R6' uzeti zajedno sa 3–6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa halidom (npr. F), (C1-C4)alkil (npr. metil), (C1-C4)alkoksi (npr. metoksi), (C3-C6)cikloalkil (npr. spirociklopropil) ili (C3C6)heterocikloalkil (npr. azaspiro[3.3]heptil). U nekim otelotvorenjima, Rb je odabran iz grupe koja se sastoji od
U nekim otelotvorenjima, Rb
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, Rb je odabran iz grupe koja se sastoji od:
U nekim otelotvorenjima, Rb je
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rb je odabran iz grupe kad se sastoji od:
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rc jeste h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rc jeste Me. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rc jeste halid. U nekim otelotvorenjima, halid je Cl ili F. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rc jeste CF3. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rc jeste C(H)F2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rc jeste C(F)H2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rc jeste supstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry). U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rc jeste nesupstituisani -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry). U nekim otelotvorenjima, -(C1-C5)alkilen -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry) je supstituisan sa jednim ili više halida ili -(C1-C4)alkila. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry) jeste -(C1-C4)alkilen-N-(Rx)(Ry).
U nekim otelotvorenjima, Rc je supstituisan -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry), pri čemu supstituisan znači supstituisan sa halidom ili OMe. U nekim otelotvorenjima, Rc je supstituisan -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry), pri čemu supstituisan znači supstituisan sa F ili metkosi.
U nekim otelotvorenja, Rc je odabran iz grupe koja se sastoji od
U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan od Ra, Rb i Rc jeste h.
U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan od Ra, Rb i Rc jeste naelektrisani amin; i najmanje jedan od Ra, Rb i Rc jeste h.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rx jeste h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rx jeste supstituisani (C1-C6)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rx jeste nesupstituisani (C1-C6)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rx jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima (C1-C6)-alkil je supstituisan sa OMe, CN ili halidom. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rx jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rx jeste (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U nekim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -(CH2)2OMe. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rx jeste Me.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ry jeste h. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ry jeste supstituisani (C1-C6)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ry jeste nesupstituisani (C1-C6)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ry jeste supstituisani (C1-C4)-alkil. U nekim otelotvorenjima, (C1-C6)-alkil je supstituisan sa OMe, CN ili halidom. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ry jeste nesupstituisani (C1-C4)-alkil. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ry jeste (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi. U nekim otelotvorenjima, (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi je -(CH2)2OMe. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Ry jeste Me.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rx jeste Me; i Ry je Me.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju supstituisani ili nesupstituisani 4–6-člani prsten. U nekim otelotvorenjima, 4–6-člani prsten je supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima, supstituisani 4–6-člani heterocikloalkil je supstituisan sa halidom (C1-C6)alkila. U nekim otelotvorenjima, 4–6-člani prsten je supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, supstituisani 4–6-člani heteroaril je supstituisan sa halidom ili nesupstituisanim (C1-C6)alkilom. U nekim otelotvorenjima, 4–6-člani prsten je odabran iz
U nekim otelotvorenjima, Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju
U nekim otelotvorenjima, Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju supstituisani ili nesupstituisani 4–6-člani prsten formule
pri čemu y jeste 0, 1 ili 2; i R7 je H, halid i OMe.
U nekim otelotvorenjima, Ra je metil; Rb je -(C2-C3)alkilen-N-(Rx)(Ry) pri čemu Rx i Ry jesu svaki metil ili pri čemu Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–5-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više halida; i Rc je vodonik, halid ili metil. U nekim otelotvorenjima, Ra je metil ili CF3; Rb je -(C2-C3)alkilen-N-(Rx)(Ry) pri čemu Rx i Ry jesu svaki metil ili pri čemu Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–5-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više F ili metoksi grupa; i Rc je vodonik, F, CH2F, CHF2, CF3.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ia) ili (Ib):
pri čemu
R1, R3c, R3d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, Ra, Rb i Rc jesu kako je definisano u prethodnome u odnosu na formulu (I);
R4 je H; i
najmanje jedan od Ra, Rb, i Rc jeste -(C1-C3)alkilen-N(Rx)(Ry);
Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i metila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju supstituisani ili nesupstituisani 4–6-člani prsten; i
R3a i R3b su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od metila i F.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje jedinjenje, kako je definisano patentnim zahtevima, oslikano na Slici 1. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje jedinjenje, kako je definisano patentnim zahtevima, oslikano na Slici 2. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje jedinjenje, kako je definisano patentnim zahtevima, oslikano na Slici 3.
U određenim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (I) koje nije jedinjenje oslikano na Slici 1. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (I) koje nije jedinjenje oslikano na Slici 2. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (I) koje nije jedinjenje oslikano na Slici 3. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (I) koje nije jedinjenje oslikano na Slici 4. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (I) koje nije jedinjenje oslikano na Slici 2, Slici 3 ili Slici 4.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (IIIa):
pri čemu R1, Ra, Rx, Ry, R3b, R5b, R5c, R5d jesu kako je u prethodnome definisano u odnosu na formulu (I).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (IVa):
pri čemu R1, Ra, Rx, Ry, R3b, R5b, R5c, R5d jesu kako je u prethodnome definisano u odnosu na formulu (I).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
(3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetibifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline;
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
(3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
(3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
(3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanske kiseline;
(3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
(3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanske kiseline;
(3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline; i
(3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline.
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
i
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
(S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
(S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
(S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
(S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
(S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
(S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline; i
(S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na bilo koje ranije pomenuto jedinjenje, pri čemu je jedinjenje u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
Primerne farmaceutske kompozicije
Jedinjenja formule (I) mogu da budu formulisana u raznim farmaceutskim kompozicijama. Jedinjenje formule (I) (uključujući jedinjenja formule (Ia) i formule (Ib) kako su ovde obezbeđena), kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da budu farmaceutski aktivni sastojak (engl. active pharmaceutical ingredient, API) kombinovan sa jednim ili više sastojaka da formiraju lekovitu supstancu farmaceutske kompozicije. Lekovita supstanca (engl. drug supstance, DS) farmaceutske kompozicije može da sadrži API (tj. jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razređivača i/ili ekscipijenata. Nosač/nosači, razređivač/razređivači ili ekscipijent/ekscipijenti mogu da budu odabrani tako da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i pogodno bezbedni i efektivni za namenjenu terapiju. Željena koncentracija jedinjenja formule (I) kao aktivnog farmaceutskog sastojka (API) može da se kombinuje sa drugim neaktivnim sastojcima da bi formirala lekovitu supstancu (DS) u šarži formulacije.
Farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da budu formulisane za primenu pogodnom rutom, na primer oralnom isporukom (uključujući kapsulu ili tabletu) u jediničnim oblicima doziranja. Takve kompozicije mogu da se pripremaju dovođenjem u vezu aktivnog farmaceutskog sastojka (API) koji sadrži jedinjenje formule (I) sa nosačem/nosačima ili ekscipijentom/ekscipijentima.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju formulisanu za oralnu isporuku inhibitora α4β7 integrina, pri čemu jedinjenje sadrži jedinjenje inhibitora α4β7 integrina formule (I) kao API i farmaceutski prihvatljiv nosač formulisan za oralnu terapijsku primenu jedinjenja inhibitora α4β7 integrina.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluoro)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)3-((S)-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3il)-3-((S)-2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak (API).
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
i
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) mogu da budu pripremljene raznim procedurama. Na primer, jedinjenja formule (I) mogu da budu formulisana sa pogodnim ekscipijentima, razređivačima ili nosačima i formirana u tablete ili kapsule i druge pogodne oblike doziranja.
Farmaceutske kompozicije mogu da budu obezbeđene u jediničnim oblicima doziranja koji sadrže unapred utvrđenu količinu API-a koji sadrži jedinjenje formule (I) po jediničnoj dozi. Takva jedinica može da sadrži željenu količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zavisno od stanja koje se leči, rute primene i starosti, težine i stanja pacijenta. Takve jedinične doze mogu stoga da se primenjuju u željenom intervalu doziranja. Koncentracija aktivnog jedinjenja u kompoziciji leka će zavisiti od raznih primenjivih parametara i obzira kao što je apsorpcija, brzine deaktivacije i izlučivanja leka kao i drugih faktora poznatih stručnjacima u predmetnoj oblasti. Treba napomenuti da će vrednosti doze takođe varirati sa težinom stanja koje treba olakšati. Dodatno treba da se razume da za svakog pojedinačnog subjekta, specifični režimi doziranja treba da se prilagođavaju tokom vremena prema pojedinačnoj potrebi i profesionalnoj proceni osobe koja primenjuje ili nadzire primenu kompozicija i da su rasponi koncentracija koji su ovde izloženi samo primerni i nisu namenjeni da ograničavaju obim ili praksu kompozicije zahtevane patentnim zahtevima. Aktivni sastojak može da se primenjuje odjednom ili da se podeli u određen broj manjih doza za primenu u različitim vremenskim intervalima.
U određenim otelotvorenjima, režim primene aktivnog jedinjenja je oralni. Oralne kompozicije uopšteno će da uključuju inertni razređivač ili jestivi nosač. Mogu da budu zatvorene u želatinske kapsule ili kompresovane u tablete.
Za svrhe oralne terapijske primene, aktivno jedinjenje može da bude ugrađeno sa ekscipijentima i korišćeno u obliku tableta, pastila ili kapsula. Farmaceutski kompatibilni agensi za vezivanje i/ili adjuvansni materijali mogu da budu uključeni kao deo kompozicije. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) formulisane za oralnu isporuku mogu da se pripremaju u jediničnom obliku doziranja, kao što je kapsula sa željenom snagom doziranja jedinjenja formule (I). Za oralnu primenu u tečnom obliku, komponente oralnog leka mogu da se kombinuju sa bilo kojim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem, kao što je etanol, glicerol, voda i slično. Za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, jedinjenje formule (I) može da bude kombinovano sa oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem. Drugi primeri ekscipijenata, razređivača i nosača koji su pogodni za takve formulacije uključuju sledeće: punila i proširivače, kao što je skrob i šećeri; i agense za vezivanje kao što su derivati celuloze. Nadalje, kada je poželjno ili potrebno, pogodna veziva, maziva, agensi za dezintegraciju i agensi za bojenje takođe mogu da budu ugrađeni u smešu. Pogodna veziva uključuju skrob, prirodne šećere, prirodne i sintetičke gume i slično. U ovim oblicima doziranja mogu da se koriste maziva i/ili sredstva za klizanje.
Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što je mikrokristalna celuloza, guma tragakant ili želatin; ekscipijent kao što je skrob ili laktoza, agens za dezintegraciju kao što je algininska kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; mazivo kao što je magnezijum stearat ili Sterotes; sredstvo za klizanje kao što je koloidni silikon dioksid; agens za zaslađivanje kao što je saharoza ili saharin; ili agens za aromu kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma narandže. Kada je oblik jedinične doze kapsula, ona može da sadrži, dodatno uz materijal prethodno navedenog tipa, tečni nosač kao što je masno ulje. Dodatno tome, oblici jediničnih doza mogu da sadrže razne druge materijale koji modifikuju fizički oblik jedinične doze, na primer, prevlake od šećera ili druge enterične agense.
Jedinjenje može da se primenjuje kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, pločice ili slično. Sirup može da sadrži, dodatno uz aktivno jedinjenje / aktivna jedinjenja, saharozu ili sladilo kao sredstvo za zaslađivanje i određene konzervanse, boje i bojila i arome.
Jedinjenja mogu da budu formulisana kao rastvori pogodni za parenteralnu primenu, na primer, intramuskularnom, subkutanom ili intravenskom rutom. Na primer, jedinjenje formule (I) može da bude rastvoreno u pogodnom puferu. Farmaceutska kompozicija koja sadrži željene koncentracije jedinjenja formule (I) može da bude formulisana kao rastvor leka koji može da se ubrizga u (korisnim, npr. prekliničkim životinjskim istraživanjima).
PRIMERNI POSTUPCI
Jedinjenja koja inhibiraju α4β7 su korisna za razvoj lekova za lečenje pacijenata sa ulcerativnim kolitisom i Kronovom bolešću. Pacijenti sa ulcerativnim kolitisom (UC) i Kronovom bolešću (CD) boluju od autoimune inflamacije u probavnom traktu i za mnoge od ovih pacijenata, CD4<+>memorijske T-ćelije potiču napredovanje i napade bolesti putem njihove sposobnosti da izlučuju proinflamatorne, efektorske citokine unutar creva, time utičući na okolne imune ćelije i tkivo. Veruje se da napredovanje i napadi ovih stanja bolesti uključuju ekstravazaciju T-ćelija, koje napuštaju krv i ulaze u tkivo creva, time dovodeći do inflamatornih stanja koja se nalaze u UC-u i CD-u putem mehanizama povezanih sa integrinom. Inhibicija α4β7 ometa ovaj mehanizam, time sprečavajući lokalizaciju T-ćelija u tkivu i efektivno lečeći i sprečavajući bolesti kao što je UC i CD. Usmeravanje T-ćelija na creva zahteva površinsko ispoljavanje α4β7 i hemokinskog receptora CCR9. Dok CCR9 koriste ćelije za migraciju nasuprot gradijenta CCL25 ispoljenog u tankom crevu, α4β7 je molekul za vezanje koji vezuje ligand, adhezivni molekul mukozno-adresinskih ćelija 1 (MAdCAM-1).
Integrin α4β7 vezuje MAdCAM-1 sa velikim afinitetom, time omogućavajući okretanje i čvrstu adheziju ćelija, praćeno ekstravazacijom u tkivo.
Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže jedinjenja koja inhibiraju α4β7 integrin na inflamatornim ćelijama, što omogućava adheziju ovih ćelija za adhezivni molekul mukozno-adresinskih ćelija-1 (MAdCAM-1) i inhibiciju ili sprečavanje ovih ćelija od ulaska u lamina propria sloj creva i sa crevima povezano limfno tkivo.
Jedinjenja formule (I) su ocenjena korišćenjem testom fluorescentne polarizacije (FP) kako je opisano u primeru 5. FP testovi se koriste za ocenu snage jedinjenja na prečišćenom proteinu. FP testovi se sastoje od merenja ekto domena ili glavnog dela prečišćenog integrin αβ heterodimera koji se vezuje za surogatne ili skraćene ligande. Ovde su obezbeđeni rezultati FP testa za primerna jedinjenja formule (I).
Jedinjenja formule (I) su dodatno ocenjena korišćenjem testa vezivanja liganda (eng. ligand binding assay, LBA), kako je opisano u primeru 6, da bi se ispitala snaga jedinjenja u vezivanju slobodnih liganda za receptore ispoljene na ćelijama. Test vezivanja MAdCAM liganda koristi protočnu citometriju za merenje fluorescentno obeleženog MAdCAM-1-Fc za RPMI 8866 ćelije u prisustvu Mn++. Ovaj test procenjuje vezivanje jedinjenja za nativne receptore pune dužine na ćelijskoj površini. Jedna prednost testa vezivanja MAdCAM liganda je njegova sposobnost da kvantifikuje i razluči aktivnost snažnih jedinjenja koja prelaze funkcionalno ograničenje osetljivosti FP testa [~10 nM u Mn]. Testovi vezivanja liganda (LBA) se koriste za ispitivanje snage jedinjenja i selektivnosti vezivanja slobodnih liganda za receptore ispoljene na ćelijama.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenja pronalaska mogu da budu jedinjenje formule (I):
,
pri čemu
Ra, Rb i Rc su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, Me, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2 i -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pod uslovom da najmanje jedan od Ra, Rb i Rc jeste -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry);
Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe;
R1 je metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil ili t-butil;
R2 je
R3a i R3b su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od halida, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkoksi, CF3, C(H)F2 i C(F)H2;
R3c i R3d su H;
R4 je H;
R5a je metil;
R5b je odabran iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi;
R5c je metil;
R5d je H;
R5e je odabran iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
pri čemu, osim ako je specificirano drugačije, supstituisan znači supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između alkila, cikloalkila, heterocikloalkila, halogena, OH, OMe, C(H)F2, C(F)H2, CF3, C(H)2CF3,
SF5 CHFCH2amina, CH2 amina i CN.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenja pronalaska mogu da budu jedinjenje formule (Ia):
,
pri čemu
Ra, Rb i Rc su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, Me, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2 i -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pod uslovom da najmanje jedan od Ra, Rb i Rc jeste -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry);
najmanje jedan od Ra, Rb, i Rc jeste -(C1-C3)alkilen-N(Rx)(Ry);
Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i metila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe;
R1 je supstituisani ili nesupstituisani (C1-C6)-alkil, supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkilen-(C3-C6)-cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkilen- (C1-C4)-alkoksi;
R2 je
R3a i R3b su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od metila i F i R3a je halid;
R3c i R3d su H;
R4 je H ili supstituisani ili nesupstituisani (C1-C4)-alkil;
R5a je odabran iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi; i
R5b i R5c su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6-članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi; i
R5d je H;
R5e je metil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
pri čemu, osim ako je specificirano drugačije, supstituisan znači supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između alkila, cikloalkila, heterocikloalkila, halogena, OH, OMe, C(H)F2, C(F)H2, CF3, C(H)2CF3,
SF5 CHFCH2amina, CH2 amina i CN.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenja pronalaska mogu da budu jedinjenje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2-fluoro-3-metil-5-((S)-2-metilpiperidin-1-il)fenil)propanske kiseline
ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u bilo kom ranije pomenutom postupku, pri čemu subjekt jeste sisar. U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u bilo kom ranije pomenutom postupku, pri čemu subjekt jeste čovek.
Primeri
Pronalazak koja je sada uopšteno opisana, lakše će se razumeti referisanjem na sledeće primere, koji su uključeni samo za svrhe ilustracije određenih aspekata i otelotvorenja predmetnog pronalaska i nisu namenjeni da ograničavaju pronalazak.
Primeri 1–4 opisuju sintezu određenih jedinjenja prisutnih na Slici 1, uključujući jedinjenja formule (Ia) i formule (Ib). Jedinjenja na Slici 1 mogu da se pripreme kao smeša diastereomernih jedinjenja (npr. kako je otkriveno u primerima 1–4) koja ima (3S) konfiguraciju (tj. u stereocentru beta spram dela karboksilne kiseline) i smeša diastereomera u hiralnom centru kovalentno vezanih za atom azota piridonskog prstena formule (I) (npr. kako je prikazano u formuli (Ib)).
Na Slici 1, jedinjenja koja imaju veću aktivnost u testu fluorescentne polarizacije (FP) iz primera 5 su prikazani sa stereohemijom formule (Ia). Primer 5 opisuje test fluorescentne polarizacije (FP). Primer 6 opisuje test vezivanja liganda (LB). Primer 7 opisuje test ćelijske adhezije (CA).
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1 (2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste (S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) kao aktivni farmaceutski sastojak:
,
pri čemu
Ra, Rb i Rc su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, Me, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2 i -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pod uslovom da najmanje jedan od Ra, Rb i Rc jeste -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry);
Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju supstituisani ili nesupstituisani 4–6-člani prsten;
R1 je metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil ili t-butil; R2 je
R3a i R3b su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6-članog heterocikloalkila, -OH, -CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, -(C1-C4)-alkoksi, -OCF3, i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi; pod uslovom da R3a i R3b nisu oba H;
R3c i R3d su H;
R4 je H;
R5a i R5e su nezavisno metil;
R5b i R5c su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6-članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi;
R5d je H; i
pri čemu je jedinjenje formule (I) odabrano iz grupe koja se sastoji od:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U nekim otelotvorenjima, pri čemu jedinjenje jeste
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U određenim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kako je definisano patentnim zahtevima ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni farmaceutski sastojak.
U jednom otelotvorenju prethodno navedene formule (Ib), jedinjenje nije jedinjenje navedeno na Slici 1.
U jednom otelotvorenju prethodno navedene formule (Ib), jedinjenje jeste jedinjenje navedeno na Slici 2 i/ili 3.
U jednom otelotvorenju prethodno navedene formule (Ib), jedinjenje nije jedinjenje navedeno na Slici 1.
U jednom otelotvorenju prethodno navedene formule (Ib), jedinjenje jeste jedinjenje navedeno na Slici 2 i/ili 3.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) može da bude jedinjenje formule (Ib),
pri čemu
Ra je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i Me;
Rb je -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry);
Rx i Ry su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–6-člani prsten opciono supstituisan sa halidom;
Rc je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i Me;
R1 je (C1-C6)-alkil;
R3a je halid;
R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C5)-alkila opciono supstituisanog sa halidom i (C3-C6)-cikloalkila;
R30 je vodonik;
R3d je odabran iz grupe koja se sastoji od H i halida;
R4 je vodonik;
R5a i R5e su svaki (C1-C5)-alkil; i
R5b, R5c i R5d su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, (C1-C5)-alkila opciono supstituisanog sa halidom (npr. CF3, C(H)F2, C(F)H2, -CH2CF3), (C3-C6)-cikloalkil, 3–6-člani heterocikloalkil, hidroksil i (C1-C4)-alkoksi.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) može da bude jedinjenje formule (Ia),
pri čemu
Ra je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila;
Rb je -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry);
Rx i Ry su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od metila i etila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju 4–5-člani prsten opciono supstituisan sa F ili metoksi grupom;
Rc je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila;
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od izobutila i izopentila;
R3a je F;
R3b je odabran iz grupe koja se sastoji od (C1-C5)-alkila opciono supstituisanog sa F i (C3-C6)-cikloalkila;
R30 je vodonik;
R3d je H;
R4 je vodonik;
R5a i R5e su svaki metil;
R5b i R5d su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, F, metila i metoksi grupe; i
R5c je odabran iz grupe koja se sastoji od F, metila i ciklopropila.
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) može da bude jedinjenje formule (Ia):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Ra, Rb, Rc, R1, R3a, R3b, R3c, R3d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e i R4 u formuli (Ia) jesu svaki nezavisno definisani kao u prethodnome u odnosu na formulu (I) i pod uslovom da jedinjenje formule (Ia) nije jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) može da bude jedinjenje formule (Ib):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Ra, Rb, Rc, R1, R3a, R3b, R3c, R3d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e i R4 u formuli (Ia) jesu svaki nezavisno definisani kao u prethodnome u odnosu na formulu (I) i pod uslovom da jedinjenje formule (Ia) nije jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
U nekim otelotvorenjima, jedinjenje može da bude jedinjenje formule (I)
,
pri čemu
Ra, Rb i Rc su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, Me, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2 i -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry); pod uslovom da najmanje jedan od Ra, Rb i Rc jeste -(C1-C5)alkilen-N-(Rx)(Ry);
Rx i Ry su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C6)-alkila; ili Rx i Ry uzeti zajedno sa N za koji su vezani formiraju nesupstituisani 4–6-člani prsten ili supstituisani 4–6 člani prsten, supstituisan sa najmanje jednim halidom, nesupstituisanim (C1-C4) alkilom ili OMe;
R1 je metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil ili t-butil;
R2 je
R3a i R3b su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C1-C5)-alkila, (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6-članog heterocikloalkila, -OH, -CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, -(C1-C4)-alkoksi, -OCF3 i supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C4)-alkilen-(C1-C4)-alkoksi; pod uslovom da R3a i R3b nisu oba H;
R3c i R3d su H;
R4 je H;
R5a i R5e su nezavisno metil;
R5b i R5c su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, halida, CF3, C(H)F2, C(F)H2, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-C5)-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog (C3-C6)-cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog 3–6-članog heterocikloalkila, hidroksila i (C1-C4)-alkoksi;
R5d je H; i
pod uslovom da jedinjenje formule (I) nije jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
a. (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
b. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
c. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
d. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
e. (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
f. (S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
g. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
h. (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
i. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline;
j. (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline; i
k. (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Svi primeri koji ne potpadaju u obim priloženih patentnih zahteva su obezbeđeni za referisanje.
Primer 1 Uopštene šeme za sintezu α4β7 inhibitora
Sinteza β-amino kiseline
Sinteza β-amino kiselina može da se ostvari korišćenjem dobro poznatih procedura opisanih u literaturi, kao što je, ali ne ograničavajući se na, „Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids,“
Drugo izdanje, Urednici: Eusebio Juaristi, Vadim A. Soloshonok, Prvi put objavljeno: 27. januara 2005., John Wiley & Sons, Inc.; Ellman i sar. Acc. Chem. Res.2002. 35, 984–995; Franklin A. Davis i Bang-Chi Chen Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 13–18; Jacobsen, M. F.; Skrydstrup, T. J. Org. Chem.2003, 68, 7122; Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem.2002, 67, 7819;i Tang, T. P.;
Ellman, J. A. J. Org. Chem.1999, 64, 12.
Redukcione aminacije
ili DCE
Procedura A: Smeša amina (1 ekviv.), aldehida (1,2 ekviv.) u DCM (1– 2 ml/mmol amina) je mešano na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je NaBH(OAc)3 (1,5 ekviv.) dodan u delovima i mešan je na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se obezbedio željeni amin.
Procedura B: Smeša aldehida (1 ekviv.), amina (1,05–2 ekviv.) u DCE (3–4 ml/mmol aldehida) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10–30 min. Zatim je NaBH(OAc)3 (3–4 ekviv.) je dodan u delovima i mešan na sobnoj temperaturi 1– 16 do dovršetka putem LC/MS. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se obezbedio željeni amin.
Procedura C: Smeša aldehida (1 ekviv.), AcOH (1,2 ekviv.), amina (1,05–2 ekviv.) u DCM (2–3 ml/mmol aldehida) i MeOH (0,5 ml/mmol aldehida) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15–30 min. Zatim je NaBH(OAc)3 (2 ekviv.) dodan u delovima i mešan na sobnoj temperaturi 1–16 do dovršetka putem LC/MS. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se obezbedio željeni amin.
Alkilacije
Procedura A: Rastvoru amina (1 ekviv.) u MeCN (3–4 ml/mmol amina) je dodan mezilat (1,5 ekviv.) i K2CO3 (3 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze da bi dala alkilisani produkt.
Procedura B: Rastvoru amina (1 ekviv.) u MeCN (3–4 ml/mmol amina) je dodan alkilbromid (2 ekviv.) i K2CO3 (2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze da bi dala alkilisani produkt.
Deprotekcije fenola
Smeša metoksipiridina (1 ekviv.) u 44% HBr/AcOH (10 ml/mmol supstrata) je zagrejana na 55–75 °C tokom 5–16 časova do dovršetka putem LCMS. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze da bi dala produkt fenola.
Wittigove reakcije
Procedura A: Smeša (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (1,5 ekviv.), t-BuOK (2,5 ekviv.) u dioksanu (2 ml/mmol fosfonijumove soli) je mešano na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Zatim je dodan aldehid (1 ekviv.) u THF (1 ml/mmol aldehida). Smeša je mešana tokom 2–16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je obrađena (razređena vodom i ekstrahovana sa EtOAc; kombinovana sa ekstraktima osušenim preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana) i prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi dala produkt enol etra.
Procedura B: Smeša (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (1,1 ekviv.), t-BuOK (2,5 ekviv.) u THF (4 ml/mmol fosfonijumove soli) je mešano na 0 °C tokom 1 h. Zatim je dodan aldehid (1 ekviv.) u THF (2 ml/mmol aldehida). Smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je obrađena (razređena vodom i ekstrahovana sa EtOAc; kombinovana sa ekstraktima osušenim preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana) i prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi dala produkt enol etra.
Enol etar u aldehid
Procedura A: Enol etar (1 ekviv.) je tretiran sa TFA (2 ml/mmol) na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se obezbedio željeni aldehid.
Procedura B: Enol etar (1 ekviv.) je tretiran sa HCOOH (2 ml/mmol) na 70 °C tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se obezbedio željeni aldehid.
Procedura C: Rastvoru enol etra (1 ekviv.) u DCM (15 ml/mmol enol etra) je dodan TFA (2 ml/mmol) i voda (0,25 ml/mmol enol etra). Reakcija je mešana na 45 °C tokom 18 h. Reakcija je obrađena (ugašena sa NaHCO3, ekstrahovana sa DCM; kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana) da bi se obezbedio željeni aldehid.
Stilleova reakcija
Rastvoru arilbromida (1 ekviv.) i alilstanana (1,2 ekviv.) pod N2 u DMF (3 ml/mmol arilbromida) je dodan Pd(PPh3)4 (0,1 ekviv.). Reakcija je mešana na 100 °C tokom 16 časova. Reakcija je koncentrisana in vacuo zatim razređena sa EtOAc, nasuta u 20% vod. KF i mešana tokom 1 h i ekstrahovana. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da bi dali željeni produkt.
Alkin u aldehid
Rastvoru alkena (1 ekviv.) u THF/H2O (1:1) (10 ml/mmol alkena) na 0 °C je dodan K2OsO4-2H2O (0,01 ekviv.). Smeša je mešana na 0 °C tokom 5 min zatim je NaIO4 (3 ekviv.) u H2O (1 ml/mmol alkena) dodano kapanjem i mešano na 0 °C tokom 1 h zatim zagrejan na sobnu temperaturu i mešan do dovršetka putem LCMS. Reakcija je obrađena (razrediti sa vodom i ekstrahovati sa EtOAc; kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani) da bi se obezbedio željeni aldehid.
Ester u kiselinu
Ester (1 ekviv.) je tretiran sa LiOH-H2O (3–5 ekviv.) u MeOH (1– 3 ml/mmol estra) i vodi (1–3 ml/mmol estra) na sobnoj temperaturi tokom 1–5 h. Reakcija je acidifikovana sa 1N HCl na pH = 3 i koncentrisana. Talog je prečišćen preparatornim HPLC-om da bi dao željeni produkt karboksilne kiseline.
Protekcija amina
Smeša amina (1 ekviv.), DIEA (3 ekviv.) i Boc2O (2 ekviv.) je mešana u DCM (5 ml/mmole amina) na sobnoj temperaturi tokom 16 h do dovršetka putem LCMS. Reakcija je obrađena (isprati sa 0,5 N HCl, zasić. NaHCO3, slanim rastvorom, ekstrahovati sa DCM; kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani) i prečišćena hromatografijom na silika gelu.
Pripremanje arilborana
Smeša arilbromida (1 ekviv.), B2pin2 (1,2 ekviv.), Pd(dppf)Cl2 (0,05 ekviv.) i KOAc (3 ekviv.) u dioksanu (10 ml/mmol arilbromida) je mešano na 110 °C tokom 2–5 h pod N2 do dovršetka putem LCMS. Reakcija je filtrirana, koncentrisana in vacuo i prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi dala željeni arilboran.
Suzukijevo udvajanje
„Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds“ N. Miyaura; A. Suzuki Chem. Rev. 1995, 957, 2457–2483.
Procedura A: Rastvoru arilborana (1 ekviv.) u dioksanu (10 ml/mmol arilborana) je dodan arilbromid (1,2 ekviv.), Pd(dppf)Cl2 (0,1 ekviv.), K2CO3 (2 ekviv.), i voda (2 ml/mmol). Reakcija je mešana na 110 °C tokom 3 h pod N2. Reakcija je obrađena (isprana sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc; kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana) i prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi dala željeni produkt biarila.
Procedura B: Rastvoru arilbromida (1 ekviv.) i arilborana (1,1 ekviv.) u dioksanu (10 ml/mmol arilbromida) je dodan K2CO3 (2 ekviv.) u vodi (2 ml/mmol) i Pd(dppf)Cl2 (0,1 ekviv.). Reakcija je mešana na 110 °C tokom 2 h pod N2.
Reakcija je obrađena (isprana sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc; kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana) i prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi dala željeni produkt biarila.
Procedura C: Smeša arilbromida (1 ekviv.), arilborana (2,0 ekviv.), K2CO3 (3 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2 (0,05 ekviv.) u dioksanu (10 ml/mmol arilbromida) i vodi (1 ml/mmol) je mešana na 110 °C tokom 2 h pod N2 do dovršetka putem LCMS. Reakcija je obrađena (isprana sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc; kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana) i prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi dala željeni produkt biarila.
Deprotekcija Boc
Boc-protektovanom aminu (1 ekviv.) u DCM (4 ml/mmol amina) je dodano 4 M HCl-dioksan (12 ekviv.). Reakcija je mešana tokom 1–2 h do dovršetka putem LCMS. Reakcija je koncentrisana in vacuo da bi dala željeni amin.
Deprotekcija t-butilsulfinila
Rastvoru t-butilsulfinilamina (1 ekviv.) u DCM (0,5 ml/mmol amina) je dodano 4 M HCl-dioksana (1,7 ekviv.). Reakcija je mešana tokom 0,5–1 h do dovršetka putem LCMS. Reakcija je koncentrisana in vacuo i prečišćena preparatornim HPLC-om da bi dala željeni amin.
Formiranje veza amida
„Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup“ A. El-Faham, F. Albericio Chem. Rev.2011, 111, 11, 6557–6602; „Amide bond formation and peptide coupling“ C. A. G. N. Montalbetti; V. Falque Tetrahedron 2005, 61, 10827–10852.
Smeša amina (1 ekviv.), karboksilne kiseline (1 ekviv.), TCFH (2 ekviv.) i NMI (4 ekviv.) u CH3CN (10 ml/mmol amina) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1–2 h do dovršetka putem LCMS. Reakcija je koncentrisana in vacuo i prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi dala željeni produkt amida.
Hidroliza estra
Estar (1 ekviv.) je tretiran sa LiOH-H2O (3–5 ekviv.) u MeOH (1– 3 ml/mmol estra) i vodi (1–3 ml/mmol estra) na sobnoj temperaturi tokom 1–5 h. Reakcija je acidifikovana sa 1N HCl na pH = 4–5 i koncentrisana. Talog je prečišćen preparatornim HPLC-om da bi dao željeni produkt karboksilne kiseline.
Analitički postupci
LCMS analitički postupci
Konačna jedinjenja su analizirana korišćenjem LC/MS uslova, sa nadziranjem UV detektora na 214 nm i 254 nm, i skeniranjem masene spektrometrije 110–800 amu u režimu ESI+ jonizacije.
LC/MS A: kolona: XBridge C18, 4,6 X 50 mm, 3,5 µm; mobilna faza: A voda (10 mM amonijum vodonik karbonata), B CH3CN; gradijent: 5%–95% B u 1,4 min, zatim 1,6 min zadržavanja; protok: 1,8 ml/min; temperatura pećnice 50 °C.
LC/MS B: kolona: SunFire C18, 4,6 X 50 mm, 3,5 µm; mobilna faza: A voda (0,01% TFA), B CH3CN; gradijent: 5%–95% B u 1,5 min, zatim 1,5 min zadržavanja; protok: 2,0 ml/min; temperatura pećnice 50 °C.
LC/MS C: kolona: XBridge C18, 4,6 X 50 mm, 3,5 µm; mobilna faza: A voda (10 mM amonijum vodonik karbonata), B CH3CN; gradijent: 5%–95% B u 1,5 min, zatim 1,5 min zadržavanja; protok: 1,8 ml/min; temperatura pećnice 50 °C.
LC/MS D: kolona: Poroshell 120 EC-C138, 4,6 X 30 mm, 2,7 µm; mobilna faza: A voda (0,01% TFA), B CH3CN (0,01% TFA); gradijent: 5%–95% B u 1,2 min, zatim 1,8 min zadržavanja; protok: 2,2 ml/min; temperatura pećnice 50 °C.
Primer 2A. Pripremanje intermedijera
Pripremanje etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)propanoata
Korak 1: 5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehid
Smeši 4-bromo-1-fluoro-2-metilbenzena (10,0 g, 52,9 mmol, 1,0 ek) u anhidrovanom THF (100,0 ml) pod atmosferom azota na -78 °C je dodan litijum diizopropilamid (2,0 M, 39,7 ml, 79,4 mmol, 1,5 ek) kapanjem tokom perioda od 10 min i mešana je na -78 °C tokom 1 časa. DMF (15,0 ml) je dodan kapanjem i smeša je mešana na -78 °C tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl (vod.) (100 ml) na 0 °C, ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 2). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (100 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo. Dobijeni talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 9:1) da bi se obezbedio 5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehid kao bela čvrsta supstanca (8,0 g). Prinos 70% (ESI 218,9 [M+H]<+>).
Korak 2: (R, E)-N-(5-bromo-2-fluoro-3-metilbenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
Smeši 5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehida (8,0 g, 36,9 mmol, 1,00 ek) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5,4 g, 44,3 mmol, 1,2 ek) u anhidrovanom THF (80 ml) pod atmosferom azota je dodan Ti(OEt)4 (12,6 g, 55,4 mmol, 1,50 ek) kapanjem na sobnoj temperaturi uz održavanje temperature ispod 30 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 40 °C i mešana tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Voda (80 ml) i EtOAc (80 ml) su dodani u smešu i mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (50 ml). Filtrat je odvojen. Organski sloj je ispran sa vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo da bi dao sirovi produkt (R, E)-N-(5-bromo-2-fluoro-3-metilbenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida kao žutu čvrstu supstancu (12,0 g, sirovi) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 100% (ESI 320,0 [M+H]<+>).
Korak 3: etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoat
Smeši Zn (12,2 g, 187,5 mmol, 5,0 ek) u anhidrovanom THF (200 ml) pod atmosferom azota je dodan hlorotrimetilsilan (0,8 g, 7,5 mmol, 0,2 ek) kapanjem na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota i ohlađena na 20–30 °C. Etil 2-bromoacetat (1,57 g, 9,4 mmol, 0,25 ek) je dodan kapanjem na 20–30 °C. Kada je reakciona smeša počela biti egzotermična, ostatak etil 2-bromoacetata (14,4 g, 86,3 mmol, 2,3 ek) je dodan kapanjem tokom kog vremena je reakciona smeša održavana na 50–60 °C. Nakon dovršetka dodavanja, reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, (R, E)-N-(5-bromo-2-fluoro-3-metilbenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (12,0 g, 37,5 mmol) u anhidrovanom THF (30 ml) je dodan kapanjem i mešan na 25 °C tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. MTBE (150 ml) i rastvor limunske kiseline (3 g) u vodi (100 ml) su dodani u smešu. Smeša je odvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (150 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (200 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 3:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoat (9,0 g). Prinos 59% (ESI 408,0 [M+H]<+>).
Korak 4: etil (S)-3-amino-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)propanoat
Rastvoru etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (8,0 g, 19,6 mmol, 1,00 ek) u DCM (20 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 20 ml, 80,0 mmol, 4.08 ek) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je filtrirana i koncentrisana in vacuo da bi dala sirovi produkt etil (S)-3-amino-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)propanoata kao žuto ulje (8,0 g) korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 100% (ESI 304,2 [M+H]<+>).
Korak 5: etil (S)-etil 3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(tercbutoksikarbonilamino)propanoat
Rastvoru etil (S)-3-amino-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)propanoata (8,0 g, 19,6 mmol, 1,00 ek) u DCM (100 ml) je dodan DIEA (7.6 g, 59,0 mmol, 3,00 ek) i Boc2O (8,6 g, 39,2 mmol, 2,00 ek). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je razređena sa DCM (200 ml) i isprana sa 0,5 N HCl (50 ml x 3), zasićenim NaHCO3 (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 3:1) da bi se obezbedio (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoat kao braon ulje (6,0 g). Prinos 75% (ESI 404,1 (M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat
Smeša etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)propanoata (1,0 g, 2,48 mmol, 1,0 ek), bis(pinakolato)dibora (756,28 mg, 2,98 mmol, 1,2 ek), Pd(dppf)Cl2 (90,65 mg, 0,13 mmol, 0,05 ek) i KOAc (729,12 mg, 7,44 mmol, 3,0 ek) u 1,4-dioksanu (20 ml) je mešano na 110 °C tokom 3 časa pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i koncentrisana in
vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 2:1) da bi dao (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat kao bezbojno ulje (1,0 g). Prinos 89% (ESI 452,2 (M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Korak 1: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (300 mg, 0,66 mmol, 1,0 ek) u dioksanu (5 ml) je dodan 2-bromo-1-fluoro-3-metilbenzen (150 mg, 0,79 mmol, 1,2 ek), Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 0,066 mmol, 0,1 ek), K2CO3 (182 mg, 1,32 mmol, 2,0 ek) i voda (1 ml). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 3 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (10 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (100 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 8:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (210 mg). Prinos 73% (ESI 334,1 [M+H-100]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Mešanom rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (210 mg, 0,48 mmol, 1,0 ek) u DCM (2 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 3,0 ml, 6,0 mmol, 12,5 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (160 mg). Prinos 99% (ESI 334,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(2'-cijano-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida
Korak 1: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-cijano-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (350 mg, 0,77 mmol, 1,0 ek) u dioksanu (10 ml) je dodan 2-bromo-3-metilbenzonitril (226 mg,
1,16 mmol, 1,5 ek), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,077 mmol), K2CO3 (193 mg, 1,4 mmol, 1,8 ek) i voda (2 ml). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 3 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (50 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-cijano-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (260 mg). Prinos 76% (ESI 341,1 [M+H-100]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(2'-cijano-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid
Mešanom rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-cijano-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (230 mg, 0,52 mmol, 1,0 ek) u DCM (2 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2,0 ml, 4,0 mmol, 7,7 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena.
Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(2'-cijano-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid kao žuto ulje (180 mg). Prinos 91% (ESI 341,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(2'-hloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Korak 1: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-hloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)fenil)propanoata (1,0 g, 2,22 mmol, 1,00 ek), 2-bromo-1-hloro-3-metilbenzena (543 mg, 2,66 mmol, 1,20 ek), K2CO3 (613 mg, 4,44 mmol, 2,0 ek) i Pd(dppf)Cl2 (81 mg, 0,11 mmol, 0,05 ek) u dioksanu (10 ml) i H2O (2 ml) je mešana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml x 3).
Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (100 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-hloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (800 mg). Prinos 80% (ESI 450,18 [M+H]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(2'-hloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-hloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (300 mg, 0,67 mmol, 1,00 ek) u DCM (9 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 9,0 ml, 36,0 mmol, 53,73 ek) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(2'-hloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (200 mg) korišćena direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 86% (ESI 350,1[M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-hloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (500 mg, 1,12 mmol, 1,00 ek), ciklopropilborne kiseline (116 mg, 1,35 mmol, 1,20 ek), K3PO4 (475 mg, 2,24 mmol, 2,00 ek), PCy3 (31 mg, 0,11 mmol, 0,10 ek) i Pd(OAc)2 (11 mg, 0,11 mmol, 0,10 ek) u dioksanu (10 ml) i H2O (2 ml) je mešana na 110 °C tokom 36 časova pod atmosferom azota. Dodana je voda (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (20 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (400 mg). Prinos 79% (ESI 456,2 [M+H]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (400 mg, 0,88 mmol, 1,0 ek) u DCM (9 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 9,0 ml, 36,0 mmol, 40,9 ek) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (300 mg) korišćena direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 96% (ESI 356,2 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida
Korak 1: etil (S)-3-amino-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid
Rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (350 mg, 0,77 mmol, 1,0 ek) u dioksanu (10 ml) je dodan 1-etil-2-jodo-3-metilbenzen (286 mg,
1,16 mmol, 1,5 ek), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,077 mmol, 0,1 ek), K2CO3 (193 mg, 1,4 mmol, 1,8 ek) i voda (2 ml). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 3 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (10 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (60 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (240 mg). Prinos 70% (ESI 344,2 [M+H-100]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid
Mešanom rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (210 mg, 0,47 mmol, 1,0 ek) u DCM (2 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 3,0 ml, 6,0 mmol, 12,8 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid kao bezbojno ulje (170 mg). Prinos 94% (ESI 344,1 [M+H]<+>).
Pripremanje (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (1 g, 2,22 mmol, 1,0 ek), 2-bromo-1-metoksi-3-metilbenzena (666 mg, 3,33 mmol,
1,5 ek), K2CO3 (919 mg, 6,66 mmol, 3,0 ek) i Pd(dppf)Cl2 (162 mg, 0,222 mmol, 0,1 ek) u dioksanu (15 ml) i H2O (1,5 ml) je mešana na 100 °C pod atmosferom azota tokom 3 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda (50 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (0,96 g). Prinos 97% (ESI 346,1 [M+H]<+>).
Korak 2: (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoat
Mešanom rastvoru (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoata (0,96 g, 2,15 mmol, 1,0 ek) u DCM (7 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2,15 ml, 4 ek) i mešan na 25 °C tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (0,6 g). Prinos 81% (ESI 346,1 [M+H]<+>).
Pripremanje (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata
Korak 1: 1-metoksi-2-nitro-3-(trifluorometil)benzen
Smeši 2-nitro-3-(trifluorometil)fenola (1,5 g, 7,25 mmol, 1,0 ek) u acetonu (20 ml) je dodan K2CO3 (3 g, 21,75 mmol, 3 ek) i CH3I (5,15 g, 36,25 mmol, 5 ek) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa EtOAc (20 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio 1-metoksi-2-nitro-3-(trifluorometil)benzen kao bela čvrsta supstanca (1,3 g). Prinos 81%.
Korak 2: 2-metoksi-6-(trifluorometil)anilin
Smeši 1-metoksi-2-nitro-3-(trifluorometil)benzena (1,3 g, 5,88 mmol, 1,0 ek) u EtOH (20 ml) je dodan 10% Pd/C (700 mg) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 časova pod H2 atmosferom (2 l, 1 atm). LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrisan in vacuo da bi se obezbedio 2-metoksi-6-(trifluorometil)anilin kao bela čvrsta supstanca (0,75 g). Prinos 67% (ESI 192,1 [M+H]<+>).
Korak 3: 2-bromo-1-metoksi-3-(trifluorometil)benzen
Smeši 2-metoksi-6-(trifluorometil)anilina (700 mg, 3,66 mmol, 1,0 ek) u MeCN (15 ml) je dodan t-BuONO (565 mg, 5,49 mmol, 1,5 ek) i CuBr (628 mg, 4,39 mmol, 1,2 ek). Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio 2-bromo-1-metoksi-3-(trifluorometil)benzen kao bezbojno ulje (400 mg). Prinos 43%.
Korak 4: (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-bromo-1-metoksi-3-(trifluorometil)benzena (400 mg, 1,57 mmol, 1,00 ek), (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (708 mg, 1,57 mmol, 1,0 ek), K2CO3 (650 mg, 4,71 mmol, 3,0 ek) i Pd(dppf)Cl2 (115 mg, 0,157 mmol, 0,1 ek) u dioksanu (8 ml) i H2O (0,8 ml) je mešana na 110 °C tokom 4 časa pod atmosferom azota. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda (30 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (30 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (400 mg) kao bezbojno ulje. Prinos 51% (ESI 400,1 [M-Boc]<+>).
Korak 5: (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Mešanom rastvoru (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (400 mg, 0,8 mmol, 1,00 ek) u DCM (6 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 0,8 ml, 3,2 mmol, 4 ek) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (280 mg) kao bezbojno ulje. Prinos 87% (ESI 400,1 [M+H]<+>).
Pripremanje (S)-etil 3-amino-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoata
Korak 1: (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoat
Smeši metil (S)-etil 3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(tercbutoksikarbonilamino)propanoata (0,5 g, 1,29 mmol, 1 ek) i 2,6-dihlorofenilborne kiseline (0,26 g, 1,36 mmol, 1,1 ek) u dioksanu (10 ml) je dodan rastvor K2CO3 (0,34 g, 2,48 mmol, 2 ek) u H2O (2 ml) i Pd(dppf)Cl2 (90 mg, 0,124 mmol, 0,1 ek). Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota.
Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovane organske faze su koncentrisane in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoat, bezbojno ulje (0,550 g). Prinos 94% (ESI 470,4 [M+H]<+>).
Korak 2: (S)-metil 3-amino-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoat
Smeši metil (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoata (0,55 g, 1,21 mmol, 1 ek) u DCM (6 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 3 ml, 12 mmol, 10 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi dala sirovi produkt (S)-etil 3-amino-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)propanoata kao belu čvrstu supstancu (0,42 g) korišćenu direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 98% (ESI 370,3[M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: 2-fluoro-4,6-dimetilanilin
Smeša 2,4-dibromo-6-fluoroanilina (5,0 g, 18,59 mmol, 1,0 ek), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (3,5 M u THF, 21,2 ml, 74,36 mmol, 4,0 ek), Pd(dppf)Cl2 (680 mg, 0,93 mmol, 0,05 ek) i K2CO3 (7,71 g, 55,78 mmol, 3,0 ek) u dioksanu (60 ml) i H2O (8 ml) je mešana na 110 °C tokom 12 časova pod atmosferom azota. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (35 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (20 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 20:1) da bi se obezbedio 2-fluoro-4,6-dimetilanilin kao žuto ulje (2,16 g). Prinos 83,5% (ESI 140,2 [M+H]<+>).
Korak 2: 2-bromo-1-fluoro-3,5-dimetilbenzen
Mešanom rastvoru 2-fluoro-4,6-dimetilanilina (1,0 g, 7,2 mmol, 1,0 ek) i CuBr2 (4,8 g, 21,6 mmol, 3,0 ek) u MeCN (7 ml) je dodan terc-butil nitrit (1,68 g, 14,4 mmol, 2,0 ek) i mešan na 60 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je filtrirana i koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar) da bi se obezbedio 2-bromo-1-fluoro-3,5-dimetilbenzen kao žuto ulje (560 mg). Prinos 38%.
Korak 3: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana-2-il)fenil)propanoata (556 mg, 1,23 mmol, 1,0 ek), 2-bromo-1-fluoro-3,5-dimetilbenzena (250 mg, 1,23 mmol, 1,0 ek), Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0,062 mmol, 0,05 ek) i K2CO3 (510 mg, 3,69 mmol, 3,0 ek) u dioksanu (6 ml) i vodi (2 ml) je mešana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (35 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (25 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (50 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 7:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (365 mg). Prinos 66% (ESI 348,1 [M+H-100]<+>).
Korak 4: etil (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Mešanom rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (720 mg, 1,29 mmol, 1,0 ek) u DCM (2 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2,0 ml, 4,0 mmol, 3,1 ek) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena.
Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (450 mg). Prinos 93% (ESI 348,1 [M+H]<+>).
Pripremanje (S)-etil 3-amino-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoata
Korak 1: 1,3-dihloro-2-jodo-5-metilbenzen
Smeši 2,6-dihloro-4-metilanilina (2,5 g, 14,3 mmol, 1,0 ek) u acetonitrilu (10 ml) i vodi (1 ml) je dodana 4-metilbenzensulfonska kiselina (9,8 g, 57,1 mmol, 4 ek) i mešana na 0 °C tokom 10 min. Rastvor NaNO2 (2,0 g, 28,6 mmol, 2 ek) u H2O (2 ml) je dodan kapanjem i smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Zatim je rastvor kalijum jodida (3,0 g, 17,9 mmol, 1,5 ek) u H2O (2 ml) dodan i zagrejan na 50 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovane organske faze su koncentrisane in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi dao 1,3-dihloro-2-jodo-5-metilbenzen kao bezbojno ulje (1,8 g). Prinos 44,2% (ESI 286,9[M+H]+).
Korak 2: (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoat
Smeši metil (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (1,5 g, 3,43 mmol, 1 ek) i 1,3-dihloro-2-jodo-5-metilbenzena (2,0 g, 6,86 mmol, 2 ek) u dioksanu (10 ml) je dodano rastvoru K2CO3 (1,9 g, 13,72 mmol, 4 ek) u H2O (2 ml) i Pd(dppf)Cl2 (250 mg, 0,343 mmol, 0,1 ek). Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovane organske faze su koncentrisane in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi dao metil (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (1,3 g). Prinos 78,3% (ESI 484,4 [M+H]<+>).
Korak 3: (S)-etil 3-amino-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoat
Smeši metil (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoata (1,3 g, 2,76 mmol, 4 ek) u DCM (6 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 3 ml, 12 mmol, 4,3 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi dala sirovi (S)-etil 3-amino-3-(2',6'-dichloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanoat kao belu čvrstu supstancu (1,0 g) korišćen u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 91% (ESI 384,3 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (4,0 g, 9,8 mmol, 1,00 ek), (2,6-dimetilfenil)borne kiseline (2,9 g, 19,6 mmol, 2,00 ek), K2CO3 (4,1 g, 29,4 mmol, 3,0 ek), Pd(dppf)Cl2 (717 mg, 0,98 mmol, 0,05 ek) u dioksanu (24 ml) i H2O (9 ml) je mešana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (30 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (4,0 g) kao žuto ulje. Prinos 94% (ESI 434,1 [M+H]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Mešanom rastvoru etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (4,0 g, 9,2 mmol, 1,00 ek) u DCM (6 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 4 ml, 16,0 mmol, 1,7 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (2,0 g) kao bezbojno ulje. Prinos 61% (ESI 330,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (6,0 g, 14,7 mmol, 1,00 ek), (4-fluoro-2,6dimetilfenil)borne kiseline (3,7 g, 22,1 mmol, 1,5 ek), K2CO3 (6,1 g, 44,1 mmol, 3,0 ek) i Pd(dppf)Cl2 (1,1 g, 1,47 mmol, 0,01 ek) u dioksanu (50 ml) i H2O (5 ml) je mešana na 110 °C pod atmosferom azota tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda (50 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (30 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (5,5 g). Prinos 83% (ESI 452,0 (M+H)<+>)
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (5,5 g, 12,2 mmol, 1,00 ek) u DCM (6 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 6 ml, 24,0 mmol, 1,97 ek) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (4,0 g). Prinos 95% (ESI 348,1 (M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4'-hloro-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: 2-(4-hloro-2,6-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Rastvoru 2-bromo-5-hloro-1,3-dimetilbenzena (4,0 g, 18,2 mmol, 1,0 ek) u anhidrovanom THF (40 ml) pod atmosferom azota je dodan n-BuLi (2 N, 11,0 ml, 22,0 mmol, 1,2 ek) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 40 min i 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (5,1 g, 27,5 mmol, 1,5 ek) u anhidrovanom THF (40 ml) je dodan i mešan na -78 °C tokom 3 časa. Nakon dovršetka, dodan je zasićeni rastvor NH4Cl (vod.) (100 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Dobijeni talog je prečišćen silika gelom (petrolejski etar: EtOAc 2:1) da bi dao željeni 2-(4-hloro-2,6-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan kao belu čvrstu supstancu (4,4 g). Prinos 90%.
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(4'-hloro-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)propanoata (500 mg, 1,7 mmol, 1,0 ek), 2-(4-hloro-2,6-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (544 mg, 2,04 mmol, 1,2 ek), Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,085 mmol, 0,05 ek) i K2CO3 (704 mg, 5,1 mmol, 3,0 ek) u 1,4-dioksanu (10 ml) i vodi (2 ml) je mešan na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 1:2) da bi se obezbedio (S)-3-amino-3-(4'-hloro-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (250 mg). Prinos 41% (ESI 364,2 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (3,8 g, 9,3 mmol, 1,0 ek), mezitilborne kiseline (3,05 g, 18,6 mmol, 2,0 ek), K2CO3 (3,85 g, 27,9 mmol, 3,0 ek) i
Pd(dppf)Cl2 (340 mg, 0,465 mmol, 0,05 ek) u dioksanu (30 ml) i H2O (5 ml) je mešana na 110 °C pod atmosferom azota tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda (80 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (150 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (3,1 g). Prinos 75% (ESI 448,2 [M+H]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Mešanom rastvoru etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (3,1 g, 6,94 mmol, 1,0 ek) u DCM (7 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 6,8 ml, 3,9 ek) i mešan na 25 °C tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (1,6 g). Prinos 67% (ESI 344,2 [M+H]<+>).
Primer: Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid
Korak 1: 2,6-dimetil-4-(trifluorometil)anilin
Smeša 2,6-dibromo-4-(trifluorometil)anilina (638 mg, 2,00 mmol, 1,0 ek), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (3,5 M u THF, 3,43 ml, 12,00 mmol, 6,0 ek), K2CO3 (1,10 g, 7,96 mmol, 3,98 ek) i Pd(dppf)Cl2 (245 mg, 0,30 mmol, 0,15 ek) u dioksanu (6 ml) i vodi (1 ml) je mešana na 90 °C tokom 8 časova pod atmosferom azota. Smeša je filtrirana kroz Celite jastučić, isprana sa etil acetatom (100 ml) i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 20:1) da bi se obezbedio 2,6-dimetil-4-(trifluorometil)anilin kao bezbojno ulje (1,63 g). Prinos 48% (ESI 190,1 (M+H)<+>).
Korak 2: 2-bromo-1,3-dimetil-5-(trifluorometil)benzen
Smeša 2,6-dimetil-4-(trifluorometil)anilina (793 mg, 4,19 mmol, 1,0 ek), terc-butil nitrita (0,94 ml, 7,84 mmol, 1,9 ek) i bakar(I) bromida (794 mg, 5,53 mmol, 1,3 ek) u anhidrovanom acetonitrilu (16 ml) je mešana na 60 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je filtrirana kroz Celite jastučić i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 6:1) da bi se obezbedio 2-bromo-1,3-dimetil-5-(trifluorometil)benzen kao bezbojno ulje (975 mg). Prinos 46%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,55 (s, 2H), 2,42 (s, 6H).
Korak 3: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (519 mg, 1,15 mmol, 1,0 ek) u dioksanu (36 ml) je dodan 2-bromo-1,3-dimetil-5-(trifluorometil)benzen (306 mg, 1,21 mmol, 1,1 ek), Pd(dppf)Cl2 (188 mg, 0,23 mmol, 0,2 ek), K2CO3 (477 mg, 3,45 mmol, 3,0 ek) i voda (3,6 ml). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 18 časova pod atmosferom azota. Smeša je filtrirana i koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 6:1) da bi se obezbedio (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo braon ulje (308 mg). Prinos 54%. (ESI 398,1 [M+H-100]<+>).
Korak 5: etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid
Mešanom rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (308 mg, 0,62 mmol, 1,0 ek) u DCM (4 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 4,0 ml, 16,0 mmol,
25,8 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid kao žuto ulje (260 mg). Prinos 97% (ESI 398,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: 4-ciklopropil-2,6-dimetilanilin
Smeši 4-bromo-2,6-dimetilanilina (2,0 g, 10,0 mmol, 1,0 ek), ciklopropilborne kiseline (1,03 g, 12,0 mmol, 1,2 ek) u toluenu (15 ml) pod atmosferom azota je dodan rastvor K3PO4 (4,2 g, 20,0 mmol, 2,0 ek) u H2O (3 ml), PCy3 (280,0 mg, 1,0 mmol, 0,1 ek) i Pd(OAc)2 (224,0 mg, 1,0 mmol, 0,1 ek).
Smeša je mešana na 100 °C tokom 4 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio 4-ciklopropil-2,6-dimetilanilin (0.8 g) korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 93% (ESI 162,2 [M+H]<+>).
Korak 2: 2-bromo-5-ciklopropil-1,3-dimetilbenzen
Smeši 4-ciklopropil-2,6-dimetilanilina (800,0 mg, 4,9 mmol, 1,0 ek) u ACN (10 ml) i H2O (1 ml) je dodana p-toluensulfonska kiselina (3,4 g, 19,8 mmo, 4,0 ek). Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min pod atmosferom azota. Rastvor NaNO2 (685,0 mg, 9,93 mmol, 2,0 ek) u H2O (2 ml) je dodan kapanjem i smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. CuBr (4,4 g, 19,8 mmol, 4,0 ek) je dodan reakcionoj smeši i mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. Dodana je voda (50 ml) i rastvor je ekstrahovan sa DCM (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 19:1) da bi se obezbedio 2-bromo-5-ciklopropil-1,3-dimetilbenzen kao žuto ulje (800,0 mg) korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 49% (ESI 225,1 (M+H)<+>, 227,1 (M+H)<+>).
Korak 3: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši 2-bromo-5-ciklopropil-1,3-dimetilbenzena (800 mg, 3,6 mmol, 1,0 ek) i etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (1,6 g, 3,6 mmol, 1,0 ek) u 1,4-dioksanu (10 ml) pod atmosferom azota je dodan K2CO3 (1,0 g, 7,2 mmol, 2,0 ek) u H2O (1 ml) i Pd(dppf)Cl2 (260 mg, 0,36 mmol, 0,1 ek). Smeša je mešana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (50 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 19:1) da bi se obezbedio (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao braon ulje (500 mg). Prinos 30% (ESI 370,1 [M-100+H]<+>).
Korak 4: etil (S)-3-amino-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid
HCI (4 M)/1,4-dioksan
DCM, sobna temperatura
Mešanom rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (900 mg, 1,91 mmol, 1,0 ek) u DCM (5 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 5,0 ml, 20,0 mmol, 10,47 ek) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid kao zeleno-žuta pena (710 mg). Prinos 91% (ESI 370,2 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida
Korak 1: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (350 mg, 0,77 mmol, 1,0 ek) u dioksanu (10 ml) je dodan 2-bromo-5-metoksi-1,3-dimetilbenzen (166 mg, 0,77 mmol, 1,0 ek), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,077 mmol, 0,1 ek), K2CO3 (213 mg, 1,54 mmol, 2,0 ek) i voda (2 ml). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 3 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (10 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (60 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 7:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (230 mg). Prinos 65% (ESI 360,2 [M+H-100]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid
Mešanom rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (200 mg, 0,43 mmol, 1,0 ek) u DCM (7 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2,0 ml, 4,0 mmol, 9,3 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid kao žuto ulje (160 mg). Prinos 93% (ESI 360,2 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diaoksaborolan-2-il)fenil)propanoata (450 mg, 1 mmol, 1,0 ek), 4-bromo-3,5-dimetilbenzonitrila (316 mg, 1,5 mmol,
1,5 ek), Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,05 mmol, 0,05 ek) i K2CO3 (414 mg, 3 mmol, 3,0 ek) u 1,4-dioksanu (8 ml) i vodi (2 ml) je mešana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (10 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (320 mg). Prinos 70% (ESI 455,2 [M+H]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Mešanom rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (320 mg, 0,7 mmol, 1,0 ek) u DCM (2 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2,0 ml, 4,0 mmol, 5,7 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (250 mg). Prinos 100% (ESI 355,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4'-((dimetilamino)metil)-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Korak 1: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-formil-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (465 mg, 1,03 mmol, 1,1 ek), 4-bromo-3,5-dimetilbenzaldehida (200 mg, 0,93 mmol, 1,0 ek), K2CO3 (259 mg, 1,87 mmol, 2,0 ek) i 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (68 mg, 0,09 mmol, 0,1 ek) u dioksanu (10 ml) i H2O (1 ml) je mešana na 80 °C tokom 3 časa pod atmosferom azota. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda (50 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:3) da bi se obezbedio etil (S)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-formil-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (300 mg). Prinos 64% (ESI 358,1 [M+H-100]<+>)
Korak 2: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4'-((dimetilamino)metil)-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-formil-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (1,3 g, 2,8 mmol, 1,0 ek) i dimetilamin hidrohlorida (233 mg, 2,9 mmol, 1,05 ek) u DCE (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (1,2 g, 5,6 mmol, 2,0 ek) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 9:1) da bi se obezbedio (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4'-((dimetilamino)metil)-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (800 mg). Prinos 58,7% (ESI 487,2 (M+H)<+>).
Korak 3: etil (S)-3-amino-3-(4'-((dimetilamino)metil)-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
4 M HCI / dioksan
DCE, sobna
temperatura
Mešanom rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4'-((dimetilamino)metil)-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (800 mg, 1,64 mmol, 1,0 ek) u DCM (10 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 3 ml, 12,0 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen reverznom fazom na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(4'-((dimetilamino)metil)-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (600 mg). Prinos 94% (ESI 387,2 (M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-formil-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (1,3 g, 2,8 mmol, 1,0 ek) i 3-fluoroazetidin hidrohlorida (233 mg, 2,9 mmol, 1,05 ek) u DCM (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (1,2 g, 5,6 mmol, 2,0 ek) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 časova.
Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 9:1) da bi se obezbedio (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-4'-((3-fluorociklobutil)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (800 mg). Prinos 54,7% (ESI 517,2 [M+H]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-fluoro-4'-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (800 mg, 1,5 mmol, 1,0 ek) u DCM (10 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 10,0 ml, 40,0 mmol, 26,7 ek) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (500 mg). Prinos 78% (ESI 417,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: 2-bromo-1-hloro-3,5-dimetilbenzen
Smeši 2-hloro-4,6-dimetilanilina (3,0 g, 19,3 mmol, 1,00 ek) i CuBr2 (21,5 g, 96,5 mmol, 5,00 ek) u ACN (50 ml) je dodan t-BuONO (5,96 g, 58,9 mmol, 3,00 ek) i mešan na 60 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota.
Smeša je filtrirana kroz Celite jastučić i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar 100%) da bi dao jedinjenje 2-bromo-1-hloro-3,5-dimetilbenzena kao bezbojno ulje (2,8 g). Prinos: 67% (ESI 220 [M+H]+).
Korak 2: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-hloro-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši 2-bromo-1-hloro-3,5-dimetilbenzena (483 mg, 2,2 mmol, 1,10 ek), etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (902 mg, 2,0 mmol, 1,00 ek) u dioksanu (10 ml) pod atmosferom azota je dodan rastvor K2CO3 (552 mg, 4,0 mmol, 2,00 ek) u H2O (5 ml) i Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,2 mmol, 0,10 ek). Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (70 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-(2'-hloro-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1, 1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (880 mg). Prinos 95% (ESI 364 [M-100+H]<+>).
Korak 3: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Rastvoru (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-hloro-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (880 mg, 1,9 mmol, 1,00 ek), ciklopropilborne kiseline (327 mg, 3,8 mmol, 2,00 ek) u toluenu (10 ml) pod atmosferom azota je dodan rastvor K3PO4 (807 mg, 3,8 mmol, 2,00 ek) u H2O (2 ml), Pd(OAc)2 (43 mg, 0,19 mmol, 0,10 ek) i PCy3 (107 mg, 0,38 mmol, 0,20 ek). Smeša je mešana na 110 °C tokom 36 časova pod atmosferom azota. Dodana je voda (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (70 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar EtOAc 2:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao siva čvrsta supstanca (625 mg). Prinos 70% (ESI 370 [M-100+H]<+>).
Korak 4: etil (S)-3-amino-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid
Rastvoru etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (250 mg, 0,53 mmol, 1,00 ek) u 1,4-dioksanu (6 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 4,0 ml, 16,0 mmol,
30,2 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio (S)-3-amino-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3il)propanoat hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca (215 mg), korišćen direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 100% (ESI 370 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzaldehid
Smeši 2-bromo-4-fluoro-1-metilbenzena (5,0 g, 26,5 mmol, 1,00 ek) u anhidrovanom THF (50 ml) pod atmosferom azota je dodan litijum diizopropilamid (2,0 M, 14,6 ml, 29,2 mmol, 1,10 ek) na -78 °C i mešan na -78 °C tokom 1 časa. DMF (3,87 g, 53 mmol, 2,00 ek) je dodano reakcionoj smeši na -78 °C i mešano na -78 °C tokom 0,5 časova, zatim polako zagrejano na sobnu temperaturu i mešano tokom 2 časa. Reakcija je ugašena sa vodom (20 ml), ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (20 ml x 3), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo da bi dali sirovi produkt 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzaldehida kao braon tečnost (4,2 g). Prinos 73%.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10,02 (s, 1H), 7,45–7,17 (m, 1H), 7,05–7,00 (m, 1H), 2,26 (s, 3H).
Korak 2: (2-bromo-6-fluoro-3-metilfenil)metanol
Smeši 2-bromo-6-fluoro-3-metilbenzaldehida (3,0 g, 13,8 mmol, 1,00 ek) u MeOH (30 ml) pod atmosferom azota je dodan NaBH4 (1,5 g,
41,4 mmol, 3,00 ek) na 0 °C i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je ugašena sa vodom (50 ml), ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (80 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio (2-bromo-6-fluoro-3-metilfenil)metanol kao bela čvrsta supstanca (2,7 g). Prinos 90%
Korak 3: (2-bromo-3-(bromometil)-4-fluoro-1-metilbenzen
Smeši (2-bromo-6-fluoro-3-metilfenil)metanola (3,2 g, 14,6 mmol, 1,00 ek) u THF (50 ml) pod atmosferom azota je dodan PBr3 (3 ml, 29,2 mmol, 2,00 ek) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 1 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 99:1) da bi se obezbedio 2-bromo-3-(bromometil)-4-fluoro-1-metilbenzen kao bela čvrsta supstanca (3,58 g). Prinos 90%<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,33–7.30 (m, 1H), 7,09–7,04 (m, 1H), 4,72 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).
Korak 4: 2-bromo-4-fluoro-1,3-dimetilbenzen
Smeši 2-bromo-3-(bromometil)-4-fluoro-1-metilbenzena (2,0 g, 7,09 mmol, 1,00 ek) u DMF (20 ml) je dodan NaBH4 (0,536 g, 14,18 mmol, 2,00 ek) i AgNO3 (2,4 g, 14,18 mmol, 2,00 ek) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 časova. Smeša je ugašena sa vodom (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen kolonom silika gela (DCM 100%) da bi se obezbedio 2-bromo-4-fluoro-1,3-dimetilbenzen kao bezbojno ulje (1,00 g). Prinos 69%<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,09–7,01 (m, 1H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
Korak 5: etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši 2-bromo-4-fluoro-1,3-dimetilbenzena (800 mg, 3,93 mmol, 1,00 ek), etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (1,77 g, 3,93 mmol, 1,00 ek) u dioksanu (12 ml) pod atmosferom azota je dodan rastvor K2CO3 (1,08 g, 7,86 mmol, 2,00 ek) u H2O (2 ml) i Pd(dppf)Cl2 (658 mg, 0,39 mmol, 0,10 ek). Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (70 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (1,2 g). Prinos 68% (ESI 348,1 [M-100+H]<+>).
Korak 6: etil (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid
Smeši produkta etil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (1,2 g, 2,68 mmol, 1,00 ek) u 1,4-dioksana (6 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 4,0 ml, 16,0 mmol, 5,97 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid (1,0 g sirovi) korišćen direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. (ESI 348,2 [M+H]<+>).
Pripremanje (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata
Korak 1: 1-bromo-2,4-dimetil-3-nitrobenzen
Smeši 1,3-dimetil-2-nitrobenzena (10 g, 66 mmol, 1,0 ek) u DCM (100 ml) je dodan FeBr3 (390 mg, 211,32 mmol, 0,02 ek) i Fe (1,12 g, 20 mmol, 0,3 ek). Br2 (11,6 g, 72,6 mmol, 1,1 ek) je dodan kapanjem i mešan na 60 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar) da bi se obezbedio 1-bromo-2,4-dimetil-3-nitrobenzen kao bela čvrsta supstanca (10 g). Prinos 66%.
Korak 2: 1-metoksi-2,4-dimetil-3-nitrobenzen
Smeši 1-bromo-2,4-dimetil-3-nitrobenzena (8 g, 35 mmol, 1,0 ek) u MeOH (80 ml) i DMF (80 ml) je dodan NaOCH3 (5,67 g, 105 mmol, 3 ek) i CuBr (1 g, 7 mmol, 0,2 ek) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 110 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je razređen sa vodom (100 ml), ekstrahovan sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen kolonom silika gela (100% pet. etar) da bi se obezbedio 1-metoksi-2,4-dimetil-3-nitrobenzen kao bezbojno ulje (5,8 g). Prinos 91% (ESI 182,2 [M+H]<+>).
Korak 3: 3-metoksi-2,6-dimetilamin
Smeši 1-metoksi-2,4-dimetil-3-nitrobenzena (5,8 g, 32 mmol, 1,0 ek) u MeOH (60 ml) i H2O (6 ml) na 0 °C je dodan NH4Cl (5,18 g, 96 mmol, 3,0 ek) i Zn (20,8 g, 320 mmol, 10 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio 3-metoksi-2,6-dimetilanilin kao žuto ulje (2,8 g). Prinos 58% (ESI 152,2 [M+H]<+>).
Korak 4: 2-bromo-4-metoksi-1,3-dimetilbenzen
Smeši 3-metoksi-2,6-dimetilanilina (2 g, 13,24 mmol, 1,0 ek) u MeCN (30 ml) je dodan t-BuONO (2,06 g, 20 mmol, 1,5 ek) na 0 °C, zatim je dodan CuBr(2,27 g, 15,89 mmol, 1,2 ek). Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena putem kolone silika gela (pet. etar) da bi se obezbedio 2-bromo-4-metoksi-1,3-dimetilbenzen kao bezbojno ulje (800 mg). Prinos 28%.
Korak 5: (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-bromo-4-metoksi-1,3-dimetilbenzena (700 mg, 3,27 mmol, 1,00 ek), (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (1,47 g, 3,27 mmol, 1,0 ek), K2CO3 (1,35 g, 9,81 mmol, 3 ek) i Pd(dppf)Cl2 (239 mg, 0,327 mmol, 0,1 ek) u dioksanu (10 ml) i H2O (1 ml) je mešana na 110 °C tokom 4 časa pod atmosferom azota. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 5:1) da bi se obezbedio (S)-etil 3-(tercbutoksikarbonilamino)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat (1 g) kao bezbojno ulje. Prinos 67% (ESI 360,1 [M-Boc+1]<+>).
Korak 6: (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat
Mešanoj smeši (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (1 g, 2,18 mmol, 1,00 ek) u DCM (8 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2,18 ml, 8,72 mmol, 4 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/80 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat (600 mg) kao bezbojno ulje. Prinos 77% (ESI 360,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(6'-cijano-4-fluoro-2',3',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(6'-cijano-4-fluoro-2',3',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (1,7 g, 3,6 mmol, 2,0 ek), 2-hloro-3,4-dimetilbenzonitrila (300 mg, 1,8 mmol, 1,0 ek), K3PO4 (1,2 g, 5,4 mmol, 3,0 ek) i XPhosPdG2 (140 mg, 0,18 mmol, 0.1 ek) u dioksanu (30 ml) i H2O (3 ml) je mešana na 80 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu.
Dodana je voda (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3).
Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(6'-cijano-4-fluoro-2',3',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (500 mg) kao žuto ulje. Prinos 60% (ESI 459,3 [M+H]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(6'-cijano-4-fluoro-2',3',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Mešanom rastvoru etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(6'-cijano-4-fluoro-2',3',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (500 mg, 1,1 mmol, 1,0 ek) u DCM (10 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 10 ml, 40,0 mmol, 36,4 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(6'-cijano-4-fluoro-2',3',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (200 mg) kao bezbojno ulje. Prinos 51,8% (ESI 355,2 [M+H]<+>).
Pripremanje (S)-etil 3-amino-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoata
Korak 1: (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat
Smeši (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (500 mg, 1,14 mmol, 1 ek) i 2-bromo-4-fluoro-1,3,5-trimetilbenzena (309 mg, 1,43 mmol, 1,2 ek) u dioksanu (10 ml) je dodan rastvor K2CO3 (314,6 mg, 2,28 mmol, 2 ek) u H2O (2 ml) i Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0,11 mmol, 0,1 ek). Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su koncentrisani in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar:
EtOAc 1:1) da bi dao metil (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (500 mg). Prinos 97,8% (ESI 461,5 [M+H]<+>).
Korak 2: (S)-etil 3-amino-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat
Smeši metil (S)-metil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoata (500 mg, 1,12 mmol, 1 ek) u DCM (6 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 3 ml, 12 mmol, 10 eq). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi dala produkt (S)-etil 3-amino-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat kao belu čvrstu supstancu (300 mg) korišćen direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 77% (ESI 361,4s [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-(5-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata
Korak 1: (R, E)-N-(5-bromo-3-hloro-2-fluorobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
Smeši 5-bromo-3-hloro-2-fluorobenzaldehida (10,0 g, 42,2 mmol, 1,00 ek) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5,6 g, 46,4 mmol, 1,1 ek) u anhidrovanom THF (100 ml) pod atmosferom azota je dodan Ti(OEt)4 (14,4 g, 63,3 mmol, 1,50 ek) kapanjem na sobnoj temperaturi i temperatura je održavana ispod 30 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 35 °C i mešana tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Voda (100 ml) i EtOAc (100 ml) su dodani u smešu i mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (50 ml). Filtrat je odvojen. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (100 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar:
EtOAc 4:1) da bi se obezbedio (R, E)-N-(5-bromo-3-hloro-2-fluorobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao žuto ulje (14,0 g). Prinos 98% (ESI 341,9 (M+H)<+>).
Korak 2: etil (S)-3-(5-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoat
Smeši Zn (13,0 g, 205,5 mmol, 5,00 ek) u anhidrovanom THF (200 ml) pod atmosferom azota je dodan hlorometilsilan (888 mg, 8,22 mmol, 0,2 ek) kapanjem na sobnoj temperaturi i mešan na 50 °C pod atmosferom azota tokom 1 časa. Smeša je ohlađena na 20–30 °C. Etil 2-bromoacetat (17,1 g, 102,7 mmol, 2,50 ek) je dodan kapanjem na sobnoj temperaturi i mešan na 60 °C tokom
1 časa. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Rastvor (R, E)-N-(5-bromo-3-hloro-2-fluorobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (14,0 g, 41,1 mmol, 1,00 ek) u anhidrovanom THF (20 ml) je dodan kapanjem u smešu na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Voda (100 ml) i EtOAc (100 ml) su dodani u smešu i mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Smeša je filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (30 ml) i slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(5-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoat kao žuto ulje (12,0 g). Prinos 73% (ESI 429,9 (M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butisulfinil)amino)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(5-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (4,0 g, 9,6 mmol, 1,00 ek), K2CO3 (8,0 g, 57,6 mmol, 2,0 ek) Pd(dppf)Cl2 (1,4 g, 1,9 mmol, 0,1 ek) i (2,6-dimetilfenil)borne kiseline (2,8 g, 19,2 mmol, 2,00 ek) u dioksanu (40 ml) i H2O (4 ml) je mešana na 80 °C tokom 16 časova pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i nasuta u 50 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3).
Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (3,0 g). Prinos 71% (ESI 454,1 (M+H)<+>)
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (3,0 g, 43,66 mmol, 1,0 ek) u DCM (20 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 20 ml, 80 mmol, 1,8 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (1,8 g). Prinos 78% (ESI 350,0 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Smeši etil (S)-3-(5-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (2,0 g, 4,66 mmol, 1,0 ek) i (4-fluoro-2,6-dimetilfenil)borne kiseline (940 mg, 5,59 mmol, 1,2 ek) u dioksanu (20 ml) je dodan rastvor K2CO3 (1,3 g, 9,32 mmol, 2,0 ek) u H2O (2 ml) i
Pd(dppf)Cl2 (341 mg, 0,47 mmol, 0,1 ek). Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i nasuta u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio (S)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (1,2 g). Prinos 54% (ESI 472,1 [M+H]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (1,2 g, 2,54 mmol, 1,0 ek) u DCM (6 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 3 ml, 12 mmol, 4,7 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/80 g (A: voda 0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (900 mg). Prinos 96% (ESI 368,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(5-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (2,0 g, 4,66 mmol, 1,0 ek), mezitilborne kiseline (1,5 g, 9,33 mmol, 2,0 ek), K2CO3 (1,29 g, 9,32 mmol, 2,0 ek) i
Pd(dppf)Cl2 (341 mg, 0,466 mmol, 0,1 ek) u dioksanu (20 ml) i H2O (2 ml) je mešana na 110 °C pod atmosferom azota tokom noći. Nakon dovršetka i hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je nasuta u vodu (50 ml), ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (1,9 g). Prinos 87% (ESI 468 (M+H)<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (1,9 g, 4,06 mmol, 1,0 ek) u DCM (20 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 3 ml, 12 mmol, 3,0 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (1,3 g). Prinos 88% (ESI 364,1 (M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata
Korak 1: (R, E)-N-(5-bromo-2,3-difluorobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
Smeši 5-bromo-2,3-difluorobenzaldehida (4,5 g, 20,36 mmol, 1,0 ek) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2,7 g, 22,40 mmol, 1,1 ek) u anhidrovanom THF (50 ml) pod atmosferom azota je dodan Ti(OEt)4 (9,3 g, 40,72 mmol, 2,0 ek) kapanjem na sobnoj temperaturi uz održavanje temperature ispod 30 °C.
Reakciona smeša je zagrejana na 35 °C i mešana tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Voda (50 ml) i EtOAc (50 ml) su dodani u smešu i mešani na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (50 ml). Filtrat je odvojen. Organski sloj je ispran sa vodom (70 ml) i slanim rastvorom (70 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio (R, E)-N-(5-bromo-2,3-difluorobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao žuto ulje (6,0 g). Prinos 91% (ESI 325,9 (M+H)<+>).
Korak 2: etil (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoat
Smeši Zn (3,2 g, 49,2 mmol, 4,00 ek) u anhidrovanom THF (20 ml) pod atmosferom azota je dodan hlorotrimetilsilan (267 mg, 2,46 mmol, 0,2 ek) kapanjem na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 50 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota i ohlađena na 20–30 °C. Etil 2-bromoacetat (5,1 g, 30,75 mmol, 2,50 ek) je dodan kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota i zatim mešan na 60 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Rastvor (R,E)-N-(5-bromo-2,3-difluorobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4,0 g, 12,3 mmol, 1,00 ek) u anhidrovanom THF (5 ml) je dodan kapanjem u smešu na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Voda (150 ml) i EtOAc (150 ml) su dodani u smešu i mešani na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (50 ml). Filtrat je odvojen. Organski sloj je ispran sa vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar:
EtOAc 3:1) da bi se obezbedio (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoat kao bezbojno ulje (2,7 g). Prinos 53% (ESI 412,0 (M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (1,0 g, 2,4 mmol, 1,00 ek), K2CO3 (664 mg,
4,8 mmol, 2,0 ek) Pd(dppf)Cl2 (175 mg, 0,24 mmol, 0,1 eq) i (2,6-dimetilfenil)borne kiseline (720 mg, 4,8 mmol, 2,00 ek) u dioksanu (12 ml) i H2O (1,2 ml) je mešana na 110 °C pod atmosferom azota tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je nasuta u 50 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2:1) da bi dao željeni produkt etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata kao žuto ulje (900 mg). Prinos 85% (ESI 438,1 (M+H)<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (900 mg, 2,06 mmol, 1,0 ek) u DCM (4 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2 ml, 8,0 mmol, 3,88 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (800 mg). Prinos 90% (ESI 334,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (1,1 g, 2,68 mmol, 1,00 ek), K3PO4 (1,7 g,
8,04 mmol, 3,00 ek), X-Phos Pd G2 (212 mg, 0,27 mmol, 0,10 ek) i (4-fluoro-2,6-dimetilfenil)borne kiseline (900 mg, 5,36 mmol, 2,00 ek) u THF (10 ml) i H2O (2 ml) je mešana na 50 °C pod atmosferom azota tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je nasuta u 50 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao braon ulje (1 g). Prinos 82% (ESI 456,1 (M+H)<+>)
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (1,0 g, 2,2 mmol, 1,0 ek) u DCM (4 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2 ml, 4,0 mmol, 1,8 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/80 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (S)-3-amino-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (750 mg). Prinos 97% (ESI 352,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Šema
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(5-bromo-2,3-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (1,5 g, 3,65 mmol, 1,0 ek), mezitilborne kiseline (1,2 g, 7,30 mmol, 2,0 ek), K2CO3 (1.5 g, 10.95 mmol, 3.0 eq) i
Pd(dppf)Cl2 (267 mg, 0,365 mmol, 0.1 ek) u dioksanu (10 ml) i H2O (1 ml) je mešana na 110 °C pod atmosferom azota tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, nasuta u vodu (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet.
etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (1,4 g). Prinos 85% (ESI 452,2 (M+H)<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (1,4 g, 3,1 mmol, 1,0 ek) u DCM (20 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2 ml, 8,0 mmol, 2,58 ek). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1,0 g). Prinos 93% (ESI 348,1 (M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoat
Korak 1: 5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehid
Rastvoru 4-bromo-1-fluoro-2-(trifluorometil)benzena (10,0 g, 41,15 mmol, 1,00 ek) u anhidrovanom THF (50 ml) pod atmosferom azota na -78 °C je dodan litijum diizopropilamid (2,0 M, 30,9 ml, 61,73 mmol, 1,50 ek) kapanjem i mešan na -78 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota. DMF (15 ml) je dodan kapanjem i smeša je mešana na -78 °C tokom 1 časa. Smeša je ugašena sa 1 M HCl vodenim rastvorom (30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3).
Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Dobijeni talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 20:1) da bi se obezbedio 5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehid kao bela čvrsta supstanca (8,0 g). Prinos 72%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,34 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 6,1, 2,5 Hz, 1H).
Korak 2: (R, E)-N-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
Smeši 5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehida (8,0 g, 29,50 mmol, 1,00 ek) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3,9 g, 32,45 mmol, 1,1 ek) u anhidrovanom THF (100 ml) pod atmosferom azota je dodan Ti(OEt)4 (13,0 g, 59,00 mmol, 2,00 ek) kapanjem na sobnoj temperaturi i temperatura je održavana ispod 30 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa pod atmosferom azota. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Voda (100 ml) i EtOAc (100 ml) su dodani u smešu i mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (50 ml). Filtrat je odvojen. Organski sloj je ispran sa vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 5:1) da bi se obezbedio (R, E)-N-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao žuto ulje (8,0 g). Prinos 72% (ESI 373,9 (M+H)<+>).
Korak 3: etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoat
Smeši Zn (5,6 g, 85,6 mmol, 4,00 ek) u anhidrovanom THF (100 ml) pod atmosferom azota je dodan hlorotrimetilsilan (465 mg, 4,28 mmol, 0,2 ek) kapanjem na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 45 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota i ohlađena na 20–30 °C. Etil 2-bromoacetat (8,9 g, 53,5 mmol, 2,50 ek) je dodan kapanjem na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Rastvor (R,E)-N-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (8,0 g, 21,4 mmol, 1,00 ek) u anhidrovanom THF (10 ml) je dodan kapanjem u smešu na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Voda (100 ml) i EtOAc (100 ml) su dodani u smešu i mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (100 ml). Filtrat je odvojen. Organski sloj je ispran sa vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoat kao bezbojno ulje (6,3 g). Prinos 64% (ESI 462,0 (M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Rastvoru etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (3 g, 6,49 mmol) i (2,6-dimetilfenil)borne kiseline (1,46 g, 9,73 mmol) u dioksanu (24 ml) je dodan rastvor Cs2CO3 (4,23 g, 12,98 mmol) u vodi (8 ml). Reakcija je očišćena sa N2 tokom 5 min, praćeno dodavanjem PdCl2(dppf) (0,712 g, 0,973 mmol) i drugim čišćenjem sa N2 tokom 1 min. Reakcija je mešana na 70 °C tokom 4 časa. Reakciona smeša je razređena u 250 ml EtOAc, zatim isprana sa 1N HCl (250 ml), zasić. NaHCO3 (205 ml) i slanim rastvorom (250 ml). Talog je koncentrisan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (2,71 g). Prinos 86% (ESI 488 (M+H)+).
Korak 2: (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Rastvoru (S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (0,93 g, 1,9 mmol, 1,00 ek) u DCM (8 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 1,9 ml, 7,6 mmol, 4 ek) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (R)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (0,6 g). Prinos 82% (ESI 384,1 (M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (2,0 g, 4,3 mmol, 1,00 ek), K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmol, 3,00 ek), Pd(dppf)Cl2 (315 mg, 0,43 mmol, 0,10 ek) i (4-fluoro-2,6-dimetilfenil)borne kiseline (1,1 g, 6,45 mmol, 1,50 ek) u dioksanu (50 ml) i H2O (5 ml) je mešana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je nasuta u 50 ml vode, ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar:
EtOAc 3:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (1,4 g). Prinos 64% (ESI 506,0 (M+H)<+>)
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (1,4 g, 2,77 mmol, 1,0 ek) u DCM (10 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 6 ml, 24,0 mmol, 8,66 eq). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (880 mg). Prinos 79% (ESI 402,1 [M+H]<+>).
Pripremanje (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat
Korak 1: (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat
Smeši (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (3,0 g, 6,7 mmol), 2,3,6-trimetilfenil trifluorometansulfonata (2,2 g, 8,0 mmol) i K3PO4 (4,3 g, 20,1 mmol) u dioksanu (30 ml) i H2O (3 ml) je dodan X-Phos Pd G2 (550 mg, 0,7 mmol). Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (50 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (60 ml x 3).
Kombinovane organske faze su koncentrisane in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio (S)-etil 3-(tercbutoksikarbonilamino)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat kao tamna čvrsta supstanca (1,7 g). Prinos 57% (ESI 344,1 [M+H-100]<+>).
Korak 2: (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat
Smeši (S)-etil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoata (1,7 g, 3,8 mmol) u DCM (2 ml) je dodan HCldioksan (4 M, 5 ml, 20,0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na C18/120 g koloni (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (1,0 g). Prinos 76% (ESI 344,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil)propanoat
Smeša etil (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (2,8 g, 6,1 mmol), KOAc (1,8 g, 18,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (446 mg, 0,61 mmol) i (4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (2,3 g, 9,15 mmol) u dioksanu (30 ml) je mešano na 100 °C tokom 2 časa pod azotom. Reakciona smeša je nasuta u 50 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar:
EtOAc 3:1) da bi se obezbedio (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil)propanoat kao bezbojno ulje (2,6 g). Prinos 84 % (ESI 510,1 (M+H)<+>)
Korak 2: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil)propanoata (600 mg, 1,2 mmol), K2CO3 (497 mg, 3,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (88 mg, 0,12 mmol) i 2-bromo-4-fluoro-1,3-dimetilbenzen (363,6 mg, 1,8 mmol) u dioksanu (6 ml) i H2O (0,6 ml) je mešana na 110 °C pod azotom tokom 2 časa. Reakciona smeša je nasuta u 20 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (5 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 3:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (460 mg). Prinos 77 % (ESI 506,1 (M+H)<+>)
Korak 3: etil (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (460 mg, 0,91 mmol) u EtOH (5 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2 ml, 8,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda/0,05% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (230 mg). Prinos 63% (ESI 402,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: ((S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša (S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil)propanoata (600 mg, 1,18 mmol), K2CO3 (488 mg, 3,54 mmol), Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0,06 mmol) i 2bromo-4-metoksi-1,3-dimetilbenzena (300 mg, 1,42 mmol) u dioksanu (10 ml) i H2O (1 ml) je mešana na 110 °C pod atmosferom azota tokom 1 časa. Reakciona smeša je nasuta u 50 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 3:2) da bi se obezbedio (S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (400 mg). Prinos 65 % (ESI 518,3 (M+H)<+>)
Korak 2: (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeši (S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (400 mg, 0,77 mmol) u DCM (2 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 1 ml, 4,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na C18/40 g koloni (A: voda 10 mM NH4HCO3, B:
CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (200 mg). Prinos 63% (ESI 414,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: 2,3,6-trimetilfenil trifluorometansulfonat
Smeši 2,3,6-trimetilfenola (5 g, 36,8 mmol), NEt3 (9,3 g, 92,0 mmol) u DCM (100 ml) je dodan Tf2O (15,6 g, 55,2 mmol) na 0 °C kapanjem i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša je nasuta u 100 ml vode i ekstrahovana sa DCM (100 x 3 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar) da bi se obezbedio 2,3,6-trimetilfenil trifluorometansulfonat kao bezbojno ulje (8 g). Prinos 80% (ESI 269,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeši (S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil)propanoata (400 mg, 0,79 mmol), 2,3,6-trimetilfenil trifluorometansulfonata (253 mg, 0,94 mmol) i K3PO4 (502 mg, 2,37 mmol) u dioksanu (10 ml) i H2O (1 ml) je dodan Xphos Pd G2 (63 mg, 0,08 mmol). Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 30 min pod atmosferom azota. Dodana je voda (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovane organske faze su koncentrisane in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio (S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao tamna čvrsta supstanca (300 mg). Prinos 76% (ESI 502,1 [M-100+H]<+>).
Korak 3: (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeši (S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (300 mg, 0,6 mmol) u DCM (1 ml) je dodan HCl-dioksan (4 N, 1 ml, 2,5 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 časova. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na C18/40 g koloni (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (170 mg). Prinos 71% (ESI 398,1(M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: (S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeši (S)-etil 3-(5-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoata (461 mg, 1,0 mmol), mezitilborne kiseline (197 mg, 1,2 mmol) i K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol) u dioksanu (10 ml) i H2O (1 ml) je dodan Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol). Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (20 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovane organske faze su koncentrisane in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio (S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao tamna čvrsta supstanca (400 mg). Prinos 80 % (ESI 502,1 [M-100+H]<+>).
Korak 2: (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeši (S)-etil 3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (400 mg, 0,8 mmol) u DCM (1 ml) i EtOH (2 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2 ml, 8 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 0,5 časova. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio produkt kao žuto ulje (350 mg, sirovi).(ESI 398,1[M+H]<+>).
Pripremanje etil (3S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: 2,6-dibromo-4-fluoro-3-metilanilin
Smeši 4-fluoro-3-metilanilina (50,0 g, 400 mmol) u MeOH (120 ml) i DCM (120 ml) je dodan brom (52 ml, 1,0 mol) kapanjem na sobnoj temperaturi tokom 1,5 časova i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 4 časa.1N Na2S2O3 vodeni rastvor (300 ml) i etil acetat (500 ml) su dodani i mešani tokom 10 min, zatim podvrgnuti pažljivoj bazifikaciji sa 1N Na2CO3 vodenim rastvorom (300 ml). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1N Na2S2O3 vodenim rastvorom (300 ml) i slanim rastvorom (200 ml) osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo da bi se obezbedio 2,6-dibromo-4-fluoro-3- metilanilin kao bela čvrsta supstanca (80 g). Prinos 70,7% (ESI 284,0[M+H]<+>).
Korak 2: 4-fluoro-2,3,6-trimetilanilin
Rastvoru etil 2,6-dibromo-4-fluoro-3-metilanilina (50,0 g, 273 mmol) u dioksanu (500,0 ml) i vodi (50 ml) je dodana metilborna kiselina (49,0 g,
819 mmol), K2CO3 (111,0 g, 819 mmol) i 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks (10,0 g, 13,65 mmol). Smeša je mešana na 110 °C tokom noći. Reakcija je nasuta u vodu (500 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (500 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:5) da bi se obezbedio 4-fluoro-2,3,6-trimetilanilin kao bezbojno ulje (20,0 g). Prinos 47,6% (ESI 154,3 (M+H)<+>)
Korak 3: 2-bromo-5-fluoro-1,3,4-trimetilbenzen
Smeši 4-fluoro-2,3,6-trimetilanilina (3,8 g, 24,8 mmol) u MeCN (30 ml) je dodan t-BuONO (3.8 g, 37,2 mmol) na 0 °C, zatim je dodan CuBr(4,3 g, 29,7 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar) da bi se obezbedio 2-bromo-5-fluoro-1,3,4-trimetilbenzen kao bezbojno ulje (1,3 g). Prinos 33,9%.
Korak 4: etil (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša (3-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-etoksi-3-oksopropil)-2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)borne kiseline (1,5 g, 3,3 mmol), 2-bromo-5-fluoro-1,3,4-trimetilbenzen (950 mg, 4,3 mmol), K3PO4 (2,1 g, 9,9 mmol), X-Phos Pd G2 (285 mg, 0,33 mmol) u dioksanu (10 ml) i H2O (2 ml) je mešana na 110 °C tokom 2 h pod atmosferom N2. Smeša je nasuta u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml X 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (380 mg) kao žuto ulje. Prinos 21,3% ( ESI 538,0(M+H)<+>).
Korak 5: etil (3S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Rastvoru etil (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (380 mg, 0,70 mmol) u DCM (5 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 5 ml) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (3S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (340 mg) korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 100% (ESI 434,2 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (3S)-3-amino-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: 3-bromo-2,6-dimetilanilin
Smeši 1-bromo-2,4-dimetil-3-nitrobenzena (3,0 g, 13,0 mmol) u MeOH (30 ml) i H2O (3 ml) na 0 °C je dodan NH4Cl (2,1 g, 39,0 mmol) i Zn (8,5 g, 130,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 časova.
Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 3:2) da bi se obezbedio 3-bromo-2,6-dimetilanilin kao braon čvrsta supstanca (2,0 g). Prinos 77% (ESI 200,1 [M+H]<+>).
Korak 2: 3-ciklopropil-2,6-dimetilanilin
Smeša 3-bromo-2,6-dimetilanilina (1,5 g, 7,5 mmol), ciklopropilborne kiseline (3,2 g, 37,5 mmol), X-Phos (357,5 mg, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (343,4 mg, 0,38 mmol) i K3PO4 (4,8 g, 22,5 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) i vodi (1 ml) je mešana na 110 °C tokom noći pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz Celite jastučić i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 5: 1) da bi se obezbedio 3-ciklopropil-2,6-dimetilanilin kao bezbojno ulje (1,1 g). Prinos 91% (ESI 162,2 [M+H]<+>).
Korak 3: 1-ciklopropil-3-jodo-2,4-dimetilbenzen
Smeši 3-ciklopropil-2,6-dimetilanilina (1,1 g, 6,8 mmol) u CH3CN (10 ml) i H2O (1 ml) je dodana p-toluensulfonska kiselina (5,9 g, 34,0 mmo). Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min pod atmosferom azota. Rastvor NaNO2 (703,8 mg, 10,2 mmol) u H2O (2 ml) je dodan kapanjem i smeša je mešana na 0 °C tokom 1 časa. Zatim je reakcionoj smeši dodan KI (3,4 g, 20,4 mmol) i mešan na 0 °C tokom 2 časa. Nakon dovršetka, dodana je voda (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (20 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar) da bi se obezbedio 1-ciklopropil-3-jodo-2,4-dimetilbenzen kao bezbojno ulje (240 mg) korišćen bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 13%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,94– 1,85 (m, 1H), 0,95–0,86 (m, 2H), 0,62–0,55 (m, 2H).
Korak 4: etil (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša (3-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-etoksi-3-oksopropil)-2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)borne kiseline (350 mg, 0,79 mmol), 1-ciklopropil-3-jodo-2,4-dimetilbenzena (240 mg, 0,88 mmol), X-Phos Pd G2 (62,1 mg, 0,08 mmol) i K3PO4 (503,1 mg, 2,37 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) i vodi (1 ml) je mešana na 105 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz Celite jastučić i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 3:2) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao braon ulje (270 mg). Prinos 63% (ESI 546,2 [M+H]<+>).
Korak 5: etil (3S)-3-amino-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (270,0 mg, 049 mmol) u EtOH (2 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2 ml, 8,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (3S)-3-amino-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (210,0 mg), korišćen bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 96% (ESI 442,2 [M+H]<+>).
Pripremanje (3S)-etil 3-amino-3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Korak 1: 2-bromo-4-ciklopropoksi-1,3-dimetilbenzen
Smeša 3-bromo-2,4-dimetilfenola (1,0 g, 4,98 mmol), bromociklopropana (3,0 g, 24,8 mmol) i Cs2CO3(4,9 g, 14,9 mmol) u NMP (20 ml) je mešano na 140 °C tokom 20 časova. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i nasuta u NH4Cl (vod.) (20 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (20 ml x 2), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar) da bi se obezbedio 2-bromo-4-ciklopropoksi-1,3-dimetilbenzen kao bezbojno ulje (1,0 g). Prinos 83%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,75–3,65 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 0,79–0,73 (m, 4H).
Korak 2: (3S)-etil 3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoat
Smeši 3-((S)-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-etoksi-3-oksopropil)-2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenilborne kiseline (400 mg, 0,9 mmol), 2-bromo-4ciklopropoksi-1,3-dimetilbenzena (260 mg, 1,1 mmol) i K3PO4 (636 mg, 3,0 mmol) u dioksanu (5 ml) i H2O (0,5 ml) je dodan X-Phos Pd G2 (79 mg, 0,1 mmol).
Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (10 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovane organske faze su koncentrisane in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2: 1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoat kao tamna čvrsta supstanca (300 mg). Prinos 59 % (ESI 562,1 [M+H]<+>).
Korak 3: (3S)-etil 3-amino-3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeši (3S)-etil 3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoata (300 mg, 0,53 mmol) in DCM (1 ml) je dodano 4 M HCl-dioksana (0,5 ml, 2,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 časova. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-amino-3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (150 mg). Prinos 62% (ESI 458,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-4',5-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-4',5-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša (3-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-etoksi-3-oksopropil)-2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)borne kiseline (900 mg, 2,0 mmol),
K3PO4 (1,06 g, 5,0 mmol), X-Phos Pd G2 (157 mg, 0,2 mmol) i 2-bromo-1,3-dimetil-5-(trifluorometil)benzena (607 mg, 2,4 mmol) u dioksanu (20 ml) i H2O (2 ml) je mešana na 100 °C pod atmosferom azota tokom 2 časa. Reakciona smeša je nasuta u 50 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (50 x 3 ml x 3).
Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 3:2) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-4',5-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (730 mg). Prinos 63,6% (ESI 574,2 (M+H)<+>)
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-4',5-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-4',5-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (730 mg, 1,27 mmol) u DCM (4 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 1 ml, 4,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B:
CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-4',5-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (280 mg). Prinos 47% (ESI 470,0 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (S)-3-(3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)propanoata
Korak 1: 5-ciklopropil-2,4-difluoroanilin
Rastvoru 5-bromo-2,4-difluoroanilin (15,0 g, 72,1 mmol) u toluenu (50 ml) i H2O (55 ml) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi je dodan X-phos (1,7 g, 3,6 mmol), Pd2dba3 (3,3 g, 3,6 mmol), ciklopropilborna kiselina (12.4 g, 144,2 mmol) i K3PO4 (30,9 g, 144,2 mmol) i mešan na 100 °C tokom 16 časova pod atmosferom azota. Reakcija je filtrirana i isprana sa EtOAc (50 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio 5-ciklopropil-2,4-difluoroanilin kao bele čvrste supstance (12,0 g). Prinos 92% (ESI 170,2 (M+H)<+>).
Korak 2: 1-bromo-5-ciklopropil-2,4-difluorobenzen
Smeši 5-ciklopropil-2,4-difluoroanilina (12,0 g, 71,0 mmol) i CuBr (25,5 g, 177,5 mmol) u ACN (200 ml) i H2O (40 ml) na 0 °C je dodana ptoluensulfonska kiselina (54,0 g, 284,0 mmol) i zatim mešana tokom 1 časa.
Smeši je dodan rastvor NaNO2(7,3 g, 106,5 mmol) u H2O (20 ml) kapanjem.
Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (80 ml x 3). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar) da bi se obezbedio 1-bromo-5-ciklopropil-2,4-difluorobenzen (7,0 g, prinos: 42%) kao bezbojno ulje.
Korak 3: 3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorobenzaldehid
Rastvoru 1-bromo-5-ciklopropil-2,4-difluorobenzena (7,0 g, 30,0 mmol) u THF (50 ml) na -78 °C je dodan LDA (22,6 ml, 45,2 mmol) kapanjem i mešan je na -78 °C tokom 1 h. Zatim je DMF(5 ml) dodan kapanjem i mešan na -78 °C tokom dodatnog 1 h. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 ml) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc(100 ml x 3).
Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo da bi se obezbedio 3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorobenzaldehid kao žuto ulje bez dodatnog prečišćavanja (6,5 g, prinos:88%).
Korak 4: (R,E)-N-(3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
Smeši 3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorobenzaldehida (7,3 g, 29,4 mmol) i (R)-2-metilpropanon-2-sulfinamida (4,3 g, 35,3 mmol) u anhidrovanom THF (50 ml) pod atmosferom azota je dodan Ti(OEt)4 (10,0 g, 44,1 mmol) kapanjem na sobnoj temperaturi. Tokom čega je temperatura održavana ispod 30 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa pod atmosferom azota. Voda (100 ml) i EtOAc (100 ml) su dodani u smešu i mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (50 ml). Organski sloj je ispran sa vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 5: 1) da bi se obezbedio (R,E)-N-(3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao žuto ulje (6,3 g). Prinos 61% (ESI 364,0 (M+H)<+>, 366,0 (M+2+H)<+>).
Korak 5: etil (S)-3-(3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoat
Smeši Zn (10,0 g, 149,3 mmol) u anhidrovanom THF (100 ml) pod atmosferom azota je dodan hlorotrimetilsilan (1,0 g, 9,8 mmol) kapanjem na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 50 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota. Smeša je zatim ohlađena na 20–30 °C. Etil 2-bromoacetat (12,4 g, 74,3 mmol) je dodan kapanjem na sobnu temperaturu i smeša je mešana na 50 °C tokom 1 časa pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Rastvor (R,E)-N-(3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (9,0 g, 24,7 mmol) u anhidrovanom THF (10 ml) je dodana kapanjem u smešu na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Voda (100 ml) i EtOAc (100 ml) su dodani u smešu i mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (100 ml x 2). Organski sloj je ispran sa vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2: 1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoat kao bezbojno ulje (7,1 g). Prinos 78% (ESI 452,0 (M+H)<+>, 454,0 (M+2+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (800,0 mg, 1,77 mmol), (2,6-dimetilfenil)borne kiseline (380,0 mg, 2,3 mmol), X-Phos Pd G2 (133,0 mg, 0,17 mmol) i K3PO4 (1,1 g, 5,31 mmol) u toluenu (7 ml) i H2O (0,7 ml) je mešana na 100 °C tokom 4 časa pod atmosferom azota. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar:EtOAc = 3:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (700,0 mg, prinos 83%) kao svetlo žuta pena (ESI 478,2 [M+H]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Rastvoru etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (700,0 mg, 1,47 mmol) u DCM (8 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 1,9 ml, 7,6 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorid kao žuta čvrsta supstanca (500 mg). Prinos 91% (ESI 374,2 (M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: (S)-etil 3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoat
Smeši (S)-etil 3-(3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetilsulfinamido)propanoat (600 mg, 1,3 mmol), mezitilborne kiseline (246 mg, 1,5 mmol) i K3PO4 (848 mg, 43,0 mmol) u dioksanu (10 ml) i H2O (1 ml) je dodan X-Phos Pd G2 (79 mg, 0,1 mmol). Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovane organske faze su koncentrisane in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2: 1) da bi se obezbedio (S)-etil 3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoat kao tamna čvrsta supstanca (400 mg). Prinos 80% (ESI 492,1 [M-100+H]<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši (S)-etil 3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoata (550 mg, 1,12 mmol) u DCM (1 ml) i EtOH (2 ml) je dodano 4 M HCl-dioksana (2 ml, 5,0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 časova. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil (S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (360 mg, sirovi) korišćen direktno u sledećoj reakciji. (ESI 388,1(M+H)<+>).
Pripremanje etil (S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (S)-3-(3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (700 mg, 1,55 mmol), 4-fluoro-2,6-dimetilfenilborne kiseline (260 mg, 1,55 mmol) i K3PO4 (657 mg, 3,1 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) i vodi (0,5 ml) je dodan X-Phos Pd G2 (117 mg, 0,16 mmol). Smeša je mešana na 90 °C tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 5: 1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bledo žuto ulje (420,0 mg). Prinos 54,6% (ESI 496,2 (M+H)<+>).
Korak 2: etil (S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (420 mg, 0,85 mmol) u HCldioksanu (4 M, 3 ml, 12 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio (S)-etil 3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (290 mg) korišćen bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 87,4% (ESI 392,1 [M+H]<+>).
Pripremanje etil (3S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata
Korak 1: etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3-ciklopropil-2,6-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat
Smeša etil (S)-3-(3-bromo-5-ciklopropil-2,6-difluorofenil)-3-(((R)-tercbutilsulfinil)amino)propanoata (800 mg, 1,8 mmol), KOAc (529 mg, 5,4 mmol), Xphos-PdG2 (142 mg, 0,18 mmol) i 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (686 mg, 2,7 mmol) u dioksanu (10 ml) je mešana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Reakciona smeša je nasuta u 15 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (15 x 3 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (5 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 3:1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3-ciklopropil-2,6-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat kao bezbojno ulje (500 mg). Prinos 56% (ESI 500,2 (M+H)<+>) Korak 2: etil (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(3-ciklopropil-2,6-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (500 mg, 1,0 mmol), K3PO4 (636 mg, 3,0 mmol), Xphos-PdG2 (78,7 mg, 0,1 mmol) i 2-bromo-4-fluoro-1,3-dimetilbenzena (263 mg, 1,3 mmol) u dioksanu (10 ml) i H2O (1 ml) je mešana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Reakciona smeša je nasuta u 15 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (15 x 3 ml x 3).
Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (5 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 3:1) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (200 mg). Prinos 40% (ESI 496,2 (M+H)<+>)
Korak 3: etil (3S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeši etil (3S)-3-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (200 mg, 0,4 mmol) u EtOH (2 ml) je dodan HCl-dioksan (4 M, 2 ml, 8,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedilo ulje etil (3S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (120 mg). Prinos 76% (ESI 392,2 [M+H]<+>).
Primer 2B. Pripremanje intermedijera
Pripremanje 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: 5-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-on
Smeša 6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehida (2 g, 16,2 mmol), dimetilamina (2 M u THF, 4 ml) u DCM (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je NaBH(OAc)3 (5,2 g, 24,39 mmol) dodan u delovima i mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze (eluent A: voda 10 mM NH4HCO3, eluent B: MeOH, gradijent A->B 0~100%) da bi se obezbedio 5-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-on kao žuto ulje (1 g). Prinos 41% (ESI 153 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-ona (500 mg, 3,28 mmol), K2CO3 (1,36 g, 9,86 mmol) i etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (1,17 g, 4,93 mmol) u CH3CN (20 ml) je mešana na 70 °C tokom noći. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar:
EtOAc 1:2) da bi se obezbedio etil 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (300 mg). Prinos 31% (ESI 295 (M+H)<+>).
Korak 3: 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (300 mg, 1,02 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (120 mg, 3,02 mmol) u metanolu (2 ml) i vodi (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakcija je acidifikovana sa 1N HCl na pH = 3. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om uslova A (30–80% MeCN) da bi se obezbedila 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (100 mg). Prinos 37% (ESI 267(M+H)<+>).
Pripremanje 2-(4-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: 2-okso-2,3-dihidropiridin-4-karbaldehid
Smeša 4-metilpiridin-2-ola (3 g, 27,5 mmol) i SeO2 (4 g, 35,8 mmol) u dioksanu (40 ml) je podvrgnuta refluksu pod atmosferom N2 tokom noći i filtrirana. Filtrat je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH = 1: 10) da bi se obezbedio 2-okso-2,3-dihidropiridin-4-karbaldehid kao žuto ulje (300 mg). Prinos 9% (ESI 124 (M+H)<+>)
Korak 2: 4-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-on
Smeša 2-okso-2,3-dihidropiridin-4-karbaldehida (300 mg, 2,4 mmol), dimetilamina (2 M u THF, 6 ml) u DCM (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. NaBH(OAc)3 (775,6 mg, 3,65 mmol) je dodan u delovima i mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze (eluent A: voda 10 mM NH4HCO3, eluent B: MeOH, gradijent A->B 0~100%) da bi se obezbedio 4-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-on kao žuto ulje (150 mg). Prinos 41% (ESI 153 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 2-(4-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 4-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-ona (150 mg, 0,98 mmol), K2CO3 (409 mg, 2,96 mmol) i etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (350 mg, 1,47 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na 70 °C tokom noći. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:2) da bi se obezbedio etil 2-(4-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (100 mg). Prinos 35% (ESI 295(M+H)<+>).
Korak 4: 2-(4-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(4-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (100 mg, 0,33 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (40 mg, 1,01 mmol) u metanolu (2 ml) i vodi (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi se obezbedila 2-(4-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (80 mg). Prinos 90% (ESI 267 (M+H)<+>).
Pripremanje kiseline 3: 2-(5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Korak 1: 5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)piridin-2(1H)-on
Smeša 6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehida (153 mg, 1,24 mmol) i 3,3-difluoroazetidin hidrohlorida (193 mg, 1,49 mmol) u MeOH (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. NaBH3CN (231 mg, 3,73 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se obezbedio sirovi 5-((3, 3-difluoroazetidin-1-il)metil)piridin-2(1H)-on kao bela čvrsta supstanca (248 mg) korišćen bez dodatnog prečišćavanja. (ESI 201,1 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-((3, 3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)piridin-2(1H)-ona (248 mg, 1,24 mmol), etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (443 mg, 1,86 mmol) i K2CO3 (514 mg, 3,72 mmol) u MeCN (5 ml) je mešana na 80 °C tokom noći.
Smeša je filtrirana i isprana sa MeCN (5 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-((3, 3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao bezbojno ulje (150 mg). Prinos 36% (ESI 343,1 (M+H)<+>).
Korak 3: 2-(5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (151 mg, 0,44 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (28 mg, 0,66 mmol) u THF (3 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedila 2-(5-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (138 mg) korišćena bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 100% (ESI 315,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-formil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehida (400 mg, 3,2 mmol), etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (1 g, 4,2 mmol) i K2CO3 (1,1 g, 8 mmol) u MeCN (10 ml) je mešana na 80 °C tokom noći. Smeša je filtrirana i isprana sa MeCN (5 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-formil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao bezbojno ulje (650 mg). Prinos 70% (ESI 266,3 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 2-(5-formil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (300 mg, 1,13 mmol) i 3-fluoroazetidin hidrohlorida (251 mg, 2,26 mmol) u DCE (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (959 mg, 4,52 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao bezbojno ulje (264 mg). Prinos 72% (ESI 325,2 (M+H)<+>).
Korak 3: 2-(5-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (264 mg, 0,81 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (171 mg, 4 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl. Smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedila 2-(5-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (217 mg). Prinos 90% (ESI 297,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanske kiseline
Korak 1: etil 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoat
,
temperatura, 1 h
Smeša etil 2-(5-formil-2-oksopirdin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (300 mg, 1,13 mmol) i morfolina (147 mg, 1,70 mmol) u DCE (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. NaBH(OAc)3 (715 mg, 3,39 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 2:1) da bi se obezbedio etil 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoat kao žuto ulje (150 mg). Prinos 39% (ESI 337,2 (M+H)<+>).
Korak 2: 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanska kiselina
Etil 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoat (150 mg, 0,45 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (56 mg, 1,34 mmol) u THF (3 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 4-metil-2-(5-(morfolinometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (110 mg). Prinos 80% (ESI 309,3 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanonske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-(((R)-3-fluoropirolidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 2-(5-formil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (300 mg, 1,13 mmol), (R)-3-fluoropirolidin hidrohlorida (284 mg, 2,26 mmol) i trietilamina (0,31 ml, 2,26 mmol) u DCE (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (959 mg, 4,52 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedio etil 2(5-(((R)-3-fluoropirolidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao bezbojno ulje (237 mg). Prinos 62% (ESI 339,2 (M+H)<+>).
Korak 2: 2-(5-(((R)-3-fluoropirolidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(((R)-3-fluoropirolidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (426 mg, 1,13 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (237 mg, 5,65 mmol) u EtOH (6 ml) i H2O (0,6 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedila 2-(5-(((R)-3-fluoropirolidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (348 mg). Prinos 99% (ESI 311,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-bromo-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-bromo-4-metilpiridin-2(1H)-ona (3,0 g, 16 mmol, 1,0 ek), K2CO3 (4,4 g, 32 mmol, 2,0 ek) i etil 4-metil-2-((metilsulfonil)oksi)pentanoata (5,7 g, 24 mmol, 1,5 ek) u CH3CN (50 ml) je mešana na 80 °C tokom 16 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je filtrirana i isprana sa CH3CN (20 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 3:1) da bi se obezbedio 2-(5-bromo-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (4,5 g). Prinos 85% (ESI 330 (M+H)<+>).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,46 (s, 1H), 6,49 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,6, 5,3 Hz, 1H), 4,20 (qd, J = 7,1, 0,8 Hz, 2H), 2,24 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,97–1,93 (m, 1H), 1,87–1,80 (m, 1H), 1,51–1,43 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 6,3 Hz, 6H).
Korak 2: etil 2-(5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Rastvoru etil 2-(5-bromo-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (2,0 g, 6,06 mmol, 1,0 ek), N,N-dimetilazetidin-3-amin dihidrohlorida (1,57 g, 9,07 mmol, 1,5 ek), i CsCO3 (8,0 g, 24,5 mmol, 4,0 ek) u toluenu (50 ml) je dodan BINAP (376 mg, 0,606 mmol, 0,1 ek) i Pd2dba3 (250 mg, 0,27 mmol, 0,05 ek) pod N2 i zatim je zagrejan na 120 °C tokom 3 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je filtrirana i isprana sa oba, EtOAc (20 ml) i EtOH (20 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-metil-2-oksopiridin-1 (2H)-il)-4-metilpentanoat (1,4 g). Prinos 66% (ESI 350 (M+H)<+>).
Korak 3: 2-(5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (1,4 g, 4,0 mmol, 1,0 ek) je tretiran sa LiOH-H2O (840 mg, 20,0 mmol, 5,0 ek) u THF (20 ml) i vodi (6 ml) na sobnoj temperaturi tokom
2 časa. MeOH je uklonjen i vodeni materijal je acidifikovan sa 1N HCl na pH 4.
Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze u neutralnim uslovima (A: voda, B: MeOH, 60% B) da bi se obezbedila 2-(5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca
(800 mg). Prinos 62% (ESI 322 (M+H)<+>).1H- NMR (400 MHz, MeOD) δ 6,75 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,45–5,38(m, 1H), 3,87–3,28 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,17–2,42 (m, 6H), 2,19–2,06 (m, 3H), 1,24–1,19 (m, 1H), 0,85–0,74 (m, 6H).
Pripremanje 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: 1-(6-metoksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamin
Smeša 6-metoksi-4-(trifluorometil)nikotinaldehida (0,5 g, 2,44 mmol), dimetilamina (2,0 M u THF, 1,5 ml, 2,92 mmol) u DCE (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. NaBH(OAc)3 (1,03 g, 4,88 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedio 1-(6-metoksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dietilmetanamin kao žuto ulje (220 mg). Prinos 38% (ESI 235,1(M+H)<+>).
Korak 2: 5-((dimetilamino)metil)-4-(trifluorometil)piridin-2-ol
Smeša 1-(6-metoksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (220 mg, 0,94 mmol) u 33% HBr/AcOH (10 ml) je zagrejana na 75 °C tokom 16 časova. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio 5-((dimetilamino)metil)-4-(trifluorometil)piridin-2-ol kao crvena čvrsta supstanca (180 mg). Prinos 87% (ESI 221,1 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-((dimetilamino)metil)-4-(trifluorometil)piridin-2-ola (150 mg, 0,68 mmol), etil 4-metil-2-(metisulfoniloksi)pentanoata (194 mg, 0,816 mmol) i K2CO3 (281,5 mg, 2,04 mmol) u MeCN (10 ml) je mešana na 80 °C tokom noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (170 mg). Prinos 68% (ESI 363,1 (M+H)<+>).
Korak 4: 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (170 mg, 0,47 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (98,7 mg, 2,35 mmol) u MeOH (10 ml) i H2O (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina (120 mg). Prinos 76% (ESI 335,2 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanonske kiseline
Korak 1: 5-(2-metoksivinil)piridin-2(1H)-on
Smeša (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (12,5 g, 36,6 mmol), t-BuOK (6,83 g, 61 mmol) u dioksanu (60 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Zatim je dodan 6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehid (3 g, 24,4 mmol) u 20 ml THF. Smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je dodano 80 ml vode. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (80 ml x 2) i vodena faza je koncentrisana in vacuo. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze (eluent A: voda 10 mM NH4HCO3, eluent B: MeOH, gradijent A->B 0~100%) da bi se obezbedio 5-(2-metoksivinil)piridin-2(1H)-on kao crveno ulje (1,3 g). Prinos 35% (ESI 152,2 (M+H)<+>).
Korak 2: 2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetaldehid
5-(2-metoksivinil)piridin-2(1H)-on (1,2 g, 7,95 mmol) je tretiran sa HCOOH (20 ml) na 70 °C tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se obezbedio sirovi produkt 2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetaldehida kao crveno ulje (0,8 g, sirovi). (ESI 138,3 (M+H)<+>).
Korak 3: 5-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2(1H)-on
Smeša metil 2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetaldehida (750 mg, 5,47 mmol), AcOH (394 mg, 6,56 mmol) i dimetilamina (40% u vodi) (1,23 g, 10,94 mmol) u DCM (10 ml) i MeOH (2,5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim je dodan NaBH(OAc)3 (2,32 g, 10,94 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 2:1) da bi se obezbedio 5-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2(1H)-on kao žuto ulje (500 mg). Prinos 55% (ESI 167,2 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša metil 5-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2(1H)-ona (500 mg, 3 mmol), etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (1,07 g, 4,5 mmol) i K2CO3 (828 mg, 6 mmol) u MeCN (15 ml) je mešana na 70 °C tokom noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 1:2) da bi se obezbedio metil etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao bela čvrsta supstanca (100 mg). Prinos 11% (ESI 309,2 (M+H)<+>).
Korak 5: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (100 mg, 0,32 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (54 mg, 1,28 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze (eluent A: voda 10 mM NH4HCO3, eluent B: MeOH, gradijent A->B 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bele čvrste supstance (70 mg). Prinos 78% (ESI 281,2 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(4-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 4-bromopiridin-2(1H)-ona (1,2 g, 6,94 mmol), K2CO3 (1,92 g, 13,88 mmol) i etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (1,98 g, 8,33 mmol) u CH3CN (20 ml) je mešana na 80 °C tokom noći. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi dao etil 2-(4-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata kao žuto ulje (1,6 g). Prinos 73% (ESI 316,1 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(4-(2-(benziloksikarbonilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 2-(4-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (1,6 g, 5,0 mmol), kalijum benzil N-[2-(trifluoroborali)etil]karbamata (1,71 g, 6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0,5 mmol) i Na2CO3 (1,06 g, 10 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) i H2O (10 ml) je mešana na 90 °C pod atmosferom N2 tokom 4 časa.
Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(4-(2-(benziloksikarbonilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (700 mg). Prinos 35% (ESI 415,1 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 2-(4-(2-aminoetil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Etil 2-(4-(2-(benziloksikarbonilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (0,7 g, 1,7 mmol) je tretiran sa TFA (10 ml) na 50 °C tokom 4 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(4-(2-aminoetil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao crveno ulje (0,4 g). Prinos 84%. (ESI 281,2 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 2-(4-(2-aminoetil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (400 mg, 1,43 mmol) u MeOH (10 ml) je dodan HCHO (37% u H2O, 1 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 min. NaBH(OAc)3 (1,21 g, 5,72 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (400 mg). Prinos 91% (ESI 309,2 (M+H)<+>).
Korak 5: 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (400 mg, 1,3 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (218 mg, 5,2 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda/0,01%TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi dao 2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentansku kiselinu kao belu čvrstu supstancu (310 mg). Prinos 85% (ESI 281,2 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 3-bromopiridin-2(1H)-on (1 g, 5,78 mmol), K2CO3 (1,6 g, 11,56 mmol) i etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (1,65 g, 6,94 mmol) u CH3CN (20 ml) je mešana na 80 °C tokom noći. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio etil 2-(3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao bela čvrsta supstanca (1,6 g). Prinos 88% (ESI 316,1 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(3-(2-(benziloksikarbonilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 2-(3-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (1 g, 3,17 mmol), kalijum benzil N-[2-(trifluoroboril)etil]karbamata (1,08 g, 3,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (36 mg, 0,16 mmol), Cs2CO3 (2 g, 6,34 mmol) i RuPhos (144 mg, 0,32 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) i H2O (10 ml) je mešana na 110 °C tokom 2 časa. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi dala 2-(3-(2-(benziloksikarbonilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (1,1 g). Prinos 84% (ESI 415,2 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 2-(3-(2-aminoetil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Etil 2-(3-(2-(benziloksikarbonilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (1,07 g, 2,58 mmol) je tretiran sa TFA (20 ml) na 50 °C tokom 4 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio 2-(3-(2-aminoetil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (0,6 g). Prinos 83%. (ESI 281,2 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 2-(3-(2-aminoetil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (600 mg, 2,14 mmol) u MeOH (10 ml) je dodan HCHO (37% u H2O, 1 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min. NaBH(OAc)3 (1,81 g, 8,56 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (600 mg). Prinos 91% (ESI 309,2 (M+H)<+>).
Korak 5: 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (600 mg, 1,95 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (328 mg, 7,8 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl vodenim rastvorom. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi dao 2-(3-(2-(dimetilamino)etil)-2oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentansku kiselinu kao belu čvrstu supstancu
(500 mg). Prinos 92% (ESI 281,2 (M+H)<+>).
Pripremanje kiseline 9: 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Korak 1: 5-(2-(azetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-on
Smeša metil 2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetaldehida (1,0 g, 7,29 mmol) i azetidina (416 mg, 7,30 mmol) u MeOH (10 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. NaBH(OAc)3 (4,6 g, 21,9 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 2:1) da bi se obezbedio 5-(2-(azetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-on kao žuto ulje (800 mg). Prinos 62% (ESI 179,1 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-(2-(azetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-ona (800 mg, 4,49 mmol), etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (2,2 g, 6,74 mmol) i K2CO3 (1,8 g, 13,47 mmol) u MeCN (40 ml) je mešana na 80 °C tokom noći. Smeša je filtrirana i isprana sa MeCN (5 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/80 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao bezbojno ulje (600 mg). Prinos 42% (ESI 321,2 (M+H)<+>).
Korak 3: 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (600 mg, 1,88 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (394 mg, 9,40 mmol) u THF (10 ml) i H2O (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao crvena čvrsta supstanca (150 mg). Prinos 27% (ESI 293,2 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-on
Smeša 2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)acetaldehida (1,5 g, 11 mmol), AcOH (0,8 g, 13,2 mmol) i 3-fluoroazetidin hidrohlorida (1,47 g, 13,2 mmol) u MeOH (30 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min.
NaBH(OAc)3 (4,66 g, 22 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-on kao žuto ulje (2 g, sirovi). (ESI 197,2 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-ona (1,9 g, 9,7 mmol), etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (3,45 g, 14,5 mmol) i Cs2CO3 (9,5 g, 29,1 mmol) u toluenu (40 ml) je mešana na 110 °C tokom noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (650 mg). Prinos 20% (ESI 339,1 (M+H)<+>).
Korak 3: 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (650 mg, 1,92 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (322 mg, 7,68 mmol) u MeOH (10 ml) i H2O (2,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl, prečišćena HPLC-om reverzne faze na C18/40 g koloni (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (350 mg). Prinos 59% (ESI 311,2 (M+H)<+>).
Pripremanje 3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanske kiseline
Korak 1: (S)-2-bromo-3-ciklopropilpropanska kiselina
Rastvoru (S)-2-amino-3-ciklopropilpropanske kiseline (5,0 g, 38,7 mmol) u H2O (50 ml) je dodan 40% HBr (60 ml). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min. Dodan je rastvor natrijum nitrita (4,5 g, 24 mmol) u H2O (10 ml). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min i zagrejana na sobnu temperaturu tokom noći. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 ml X 3). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (100 ml) i osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo da bi se obezbedila (S)-2-bromo-3-ciklopropilpropanska kiselina kao bezbojno ulje, korišćena bez dodatnog prečišćavanja u sledećoj reakciji (5,0 g). Prinos 74% (ESI 194 (M+H)<+>).
Korak 2: etil (S)-2-bromo-3-ciklopropilpropanoat
Rastvoru (S)-2-bromo-3-ciklopropilpropanske kiseline (1 g, 5,2 mmol) u EtOH (20 ml) je dodan SOCl2 (1,8 g, 15,6 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se obezbedio etil 2-bromo-3-ciklopropilpropanoat kao bela čvrsta supstanca (1,2 g, sirovi) korišćen direktno u sledećoj reakciji. (ESI 221,0 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanoat
Smeša etil 2-bromo-3-ciklopropilpropanoata (800 mg, 3,64 mmol), 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)piridin-2(1H)-ona (1,07 g, 5,46 mmol) i K2CO3 (1,5 g, 10,92 mmol) u MeCN (10 ml) je mešana na 80 °C tokom noći. Smeša je filtrirana i isprana sa MeCN (10 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je ispran putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio etil 3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanoat kao bezbojno ulje (400 mg). Prinos 32% (ESI 337,2 (M+H)<+>).
Korak 4: 3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanska kiselina
Etil 3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanoat (400 mg, 1,20 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (201 mg, 4,80 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedila 3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (310 mg). Prinos 85% (ESI 309,15 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Korak 1: etil 2-(5-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata
Smeša 5-bromopiridin-2-ola (12,0 g, 69,0 mmol), K2CO3 (19,1 g, 138,0 mmol) i etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (18,5 g, 77,7 mmol) u CH3CN (230 ml) je mešana na 80 °C tokom noći. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:2) da bi se obezbedio etil 2-(5-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (13,0 g). Prinos 60% (ESI 316,0 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-alil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
dioksan, 100 °C, 16 h
Smeša etil 2-(5-bromo-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (13,0 g, 41,1 mmol), aliltributilstanana (14,9 g, 45,1 mmol), Pd2dba3 (1,8 g, 2,06 mmol), PCy3 (1,1 g, 4,11 mmol) i CsF (12,5 g, 82,2 mmol) u anhidrovanom dioksanu (50 ml) je mešana pod N2 na 100 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (200 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 19:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-alil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata kao žuta čvrsta supstanca (7,1 g). Prinos 62% (ESI 278,1 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
Rastvoru etil 2-(5-alil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (7,1 g, 25,6 mmol) u THF/H2O (80 ml/30 ml) je dodan rastvor K2OsO4-2H2O (94,0 mg, 0,26 mmol) u H2O (4 ml) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor NaIO4 (10,8 g, 51,2 mmol) u H2O (20 ml) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je razređena sa 100 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (120 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo da bi dala sirovi produkt etil 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoat kao žuto ulje (7,0 g, sirovi) korišćen direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. (ESI 280,3 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (7,0 g, 25,0 mmol) u DCE (70 ml) na 25 °C je dodan (R)-3-fluoropirolidin hidrohlorid (2,7 g, 25,0 mmol) i mešan na 25 °C tokom 30 min. Zatim je NaBH(OAc)3 (10,6 g, 50,0 mmol) dodan na 5 °C i mešan na 25 °C tokom
16 časova. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 19:1) da bi dao jedinjenje etil 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (1,3 g) kao žuto ulje. Prinos: 15% (ESI 353,2 (M+H)<+>).
Korak 5: 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (1,3 g, 3,69 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (775,0 mg, 18,4 mmol) u MeOH (12 ml) i vodi (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. MeOH je uklonjen in vacuo, acidifikovan sa 1N HCl na pH = 5. Talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (1,03 g). Prinos 86% (ESI 325,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: (E)-2-metoksi-5-(2-metoksivinil)-4-metilpiridin
Smeša (metoksimetil)trifenil fosfonijum hlorida (8,5 g, 24,8 mmol) i t-BuOK (4,6 g, 41,3 mmol) u THF (40 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min.6-metoksi-4-metilnikotinaldehid (2,5 g, 16,5 mmol) u 10 ml THF je dodan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je nasuta u 40 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 2). Organska faza je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (E)2-metoksi-5-(2-metoksivinil)-4-metilpiridin kao bezbojno ulje (1,8 g). Prinos 61% (ESI 180,1 (M+H)<+>).
Korak 2: 2-(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il)acetilaldehid
(E)-2-metoksi-5-(2-metoksivinil)-4-metilpiridin (1,8 g, 10 mmol) je tretiran sa TFA (20 ml) na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se obezbedio 2-(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il)acetaldehid kao crveno ulje (1,5 g, sirovi) korišćen bez dodatnog prečišćavanja. (ESI 166,1 (M+H)<+>).
Korak 3: 2-(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il)-N,N-dimetiletanamin
Smeša 2-(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il)acetilaldehida (1,45 g, 8,78 mmol), dimetilamina (2 M u THF, 17,5 ml, 35,72 mmol) i AcOH (0,8 g, 13,2 mmol) u DCE (30 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min.
NaBH(OAc)3 (3,71 g, 17,5 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedio 2-(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il)-N,N-dimetiletanamin kao žuto ulje (850 mg). Prinos 50% (ESI 195,1 (M+H)<+>).
Korak 4: 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metilpiridin-2-ol
Smeša 2-(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il)-N,N-dimetiletilamina (850 mg, 4,38 mmol) u HBr/AcOH (20 ml) je zagrejana na 75 °C tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metilpiridin-2-ol kao crvena čvrsta supstanca (650 mg). Prinos 82% (ESI 181,1 (M+H)<+>).
Korak 5: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metilpiridin-2-ol (650 g, 3,6 mmol), etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (1,71 g, 7,2 mmol) i K2CO3 (1,49 g, 10,8 mmol) u MeCN (20 ml) je mešana na 80 °C tokom noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (500 mg).
Prinos 43% (ESI 323,2 (M+H)<+>).
Korak 6: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (500 mg, 1,55 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (260 mg, 6,2 mmol) u MeOH (10 ml) i H2O (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (420 mg). Prinos 92% (ESI 295,2 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanske kiseline
Korak 1: (R)-2-bromo-5-metilheksanska kiselina
Smeši (R)-2-amino-5-metilheksanske kiseline (30 g, 207 mmol) u 40% HBr (200 ml) i H2O (200 ml) na 0 °C je dodan rastvor NaNO2 (17 g, 248 mmol) u H2O(15 ml) kapanjem. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći.
Rastvor je ekstrahovan sa DCM (200 ml). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom (200 ml), osušena preko Na2SO4, koncentrisana in vacuo da bi se obezbedila (R)-2-bromo-5-metilheksanska kiselina kao žuto ulje (30 g). Prinos 70% (ESI 211,1 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-bromo-5-metilheksanoat
Smeši (R)-2-bromo-5-metilheksanske kiseline (30 g, 144 mmol) u EtOH (200 ml) na 0 °C je dodan SOCl2 (86 g, 720 mmol). Smeša je mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se obezbedio etil 2-bromo-5-metilheksanoat kao bezbojno ulje (35 g, sirovi). (ESI 239,1 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 2-(5-bromo-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat
Smeša 5-bromo-4-metilpiridin-2(1H)-ona (8 g, 42,78 mmol), Cs2CO3 (27,9 g, 85,56 mmol) i etil 2-bromo-5-metilheksanoata (15 g, 64,17 mmol) u toluenu (160 ml) je mešana na 110 °C tokom 4 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar:
EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-bromo-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat kao bezbojno ulje (6,5 g). Prinos 44% (ESI 346,1 (M+H)<+>).
Korak 4: (E)-etil 2-(5-(2-etoksivinil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat
Smeša etil 2-(5-bromo-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoata (5,4 g, 15,7 mmol), (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (6,22 g, 31,4 mmol), Pd(PPh3)4 (912 mg, 0,79 mmol) i K2CO3 (4,33 g, 31,4 mmol) u 1,4-dioksanu (70 ml) i vodi (7 ml) je mešana na 70 °C pod N2 tokom 20 h.
Reakciona smeša je razređena sa 100 ml vode, ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (150 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:1) da bi se obezbedio (E)-etil 2-(5-(2-etoksivinil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat (3,8 g) kao žuto ulje. Prinos 72% (ESI 336,2 (M+H)<+>).
Korak 5: etil 5-metil-2-(4-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)heksanoat
(E)-etil 2-(5-(2-etoksivinil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat (3,8 g, 11,34 mmol) je tretiran sa TFA (40 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (EtOAc) da bi se obezbedio etil 5-metil-2-(4-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)heksanoat kao bezbojno ulje (2 g). Prinos 57% (ESI 308,2 (M+H)<+>).
Korak 6: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat
Smeši etil 5-metil-2-(4-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)heksanoata (2 g, 6,51 mmol) u DCM (30 ml) je dodan dimetilamin (2 M) (6,5 ml, 13,02 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Zatim je NaBH(OAc)3 (2,76 g, 13,02 mmol) dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedio 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat kao bezbojno ulje (1,4 g). Prinos 64% (ESI 337,3 (M+H)<+>).
Korak 7: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanska kiselina
Etil 2 - (5- (2- (dimetilamino)etil) - 4-metil - 2 - oksopiridin - 1(2H) - il) - 5 - metilheksanoat (1,4 g, 4,17 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (700 mg, 16,68 mmol) u MeOH (20 ml) i H2O (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanska kiselina (900 mg) kao bela čvrsta supstanca. Prinos 70% (ESI 309,2 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metipentanske kiseline
Korak 1: 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metilpiridin-2-ol
Smeša 2-(6-hidroksi-4-metilpiridin-3-il)acetaldehida (2 g, 13,2 mmol), 3-fluoroazetidin hidrohlorida (2,2 g, 19,8 mmol) u MeOH (20 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. NaBH(OAc)3 (5,6 g, 26,4 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 2:1) da bi se obezbedio 5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metilpiridin-2-ol kao žuto ulje (1 g). Prinos 36% (ESI 211,1 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša metil 5-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2(1H)-ona (1 g, 4,76 mmol), etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (1,36 g, 5,71 mmol) i K2CO3 (1,97 g, 14,28 mmol) u MeCN (20 ml) je mešana na 85 °C tokom noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 1:2) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao bela čvrsta supstanca (500 mg). Prinos 30% (ESI 353,2 (M+H)<+>).
Korak 3: 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (500 mg, 1,42 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (298 mg, 7,1 mmol) u MeOH (10 ml) i H2O (2,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl, prečišćena HPLC-om reverzne faze na C18/40 g koloni (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi dala 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentansku kiselinu kao belu čvrstu supstancu (360 mg). Prinos 78% (ESI 325,1(M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-alil-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata
Smeša etil 2-(5-bromo-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (2,9 g, 8,78 mmol), alilbutilstanana (3,5 g, 10,54 mmol), Pd2dba3 (402 mg, 0,44 mmol), PCy3 (247 mg, 0,88 mmol) i CsF (2,7 g, 17,56 mmol) u anhidrovanom dioksanu (100 ml) je mešana na 100 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana i isprana sa dioksanom (20 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 3:1) da bi se obezbedio 2-(5-alil-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (1,6 g). Prinos 60% (ESI 292 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 4-metil-2-(4-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
Rastvoru etil 2-(5-alil-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (1,6 g, 5,49 mmol) u THF/H2O (20 ml/10 ml) je dodan rastvor K2OsO4-2H2O (20 mg, 0,055 mmol) u H2O (1 ml) kapanjem i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor NaIO4 (2,3 g, 10,98 mmol) u H2O (5 ml) je dodan kapanjem i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (40 ml) i ekstrahovana sa DCM (50 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil 4-metil-2-(4metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoat kao braon ulje, koji je korišćen u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. (ESI 294 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 4-metil-2-(4-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (950 mg, 3,24 mmol) i (R)-3-fluoropirolidin hidrohlorida (814 mg, 6,48 mmol) u DCE (20 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim je NaBH(OAc)3 (2,1 g, 9,72 mmol) dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda/10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (550 mg). Prinos 46% (ESI 367 (M+H)<+>).
Korak 4: 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (550 mg, 1,50 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (120 mg,
4,50 mmol) u THF (6 ml) i vodi (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakcija je acidifikovana sa 1N HCl na pH = 8. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda/10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (270 mg). Prinos 53% (ESI 339 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: (E)-2-metoksi-5-(2-metoksivinil)-4-(trifluorometil)piridin
Rastvoru (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (1,0 g, 2,95 mmol) u THF (13,406 ml) na 0 °C je dodan kalijum terc-butoksid (376 mg, 3,35 mmol). Nakon mešanja tokom 1 časa na 0 °C, dodan je rastvor 6-metoksi-4-(trifluorometil)nikotinaldehida (550 mg, 2,68 mmol) u THF (6,5 ml). Reakciji je dozvoljeno da se meša tokom noći na sobnoj temperaturi i ugašena sa NH4Cl rastvorom. Smeša je ekstrahovana (EtOAc x 3), koncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-100 etil acetat: heksani) da bi se obezbedio (E)-2-metoksi-5-(2-metoksivinil)-4-(trifluorometil)piridin (450 mg). Prinos 72% (ESI 234,2 (M+H)<+>).
Korak 2: 2-(6-metoksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)acetaldehid
Rastvoru (E)-2-metoksi-5-(2-metoksivinil)-4-(trifluorometil)piridin (450 mg, 1,930 mmol) u DCM (29,689 ml) je dodan TFA (0,595 ml, 7,72 mmol) i vodi (0,591 ml, 32,8 mmol). Reakcija je mešana tokom 18 h na 45 °C. Reakcija je razređena sa DCM i ugašena sa NaHCO3. Smeša je isprana sa vodom, osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrisana da bi se obezbedio 2-(6-metoksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)acetaldehid (343 mg) korišćen bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 81% (ESI 220,18 (M+H)<+>).
Korak 3: 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-metoksi-4-(trifluorometil)piridin
so na emperaura
Rastvoru 2-(6-metoksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)acetaldehida (4 g, 18,1 mmol) u DCE (50 ml) je dodan azetidin hidrohlorid (3,4 g, 36,2 mmol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min.
NaBH(OAc)3 (7,7 g, 36,2 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem MeOH (20 ml) i filtrirana. Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/80 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-metoksi-4-(trifluorometil)piridin kao žuto ulje (3 g). Prinos 63% (ESI 261,2 (M+H)<+>).
Korak 4: 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-on
Smeša 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-metoksi-4-(trifluorometil)piridina (2,95 g, 11,3 mmol) u HBr/AcOH (20 ml) je mešana na 50 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/80 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-on kao žuto ulje (710 mg). Prinos 25% (ESI 247,1 (M+H)<+>).
Korak 5: etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Rastvoru 5-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (710 mg, 2,9 mmol) u MeCN (10 ml) je dodan etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoat (1,1 g, 4,4 mmol) i K2CO3 (1,2 g, 8,7 mmol).
Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (500 mg). Prinos 44% (ESI 389,2 (M+H)<+>).
Korak 6: 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (500 mg, 1,3 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (270 mg, 6,5 mmol) u EtOH (5 ml) i vodi (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je neutralizirana sa 2 N HCl i koncentrisana in vacuo. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao žuto ulje (410 mg). Prinos 88% (ESI 361,2 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: 2-(6-metoksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dimetiletan-1-amin
Rastvoru 2-(6-metoksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)acetaldehida (0,34 g, 1,6 mmol) u DCE (7,8 ml) je dodan dimetilamin (3,9 ml, 7,8 mmol) i sirćetna kiselina (0,05 ml, 0,78 mmol) i mešan je tokom 1 časa. Rastvoru je dodan natrijum triacetoksiborohidrid (0,6 g, 3,1 mmol). Reakciji je dozvoljeno da se meša tokom 12 časova, zatim je koncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (0– 35% DCM (1% TEA):MeOH 0–30%) da bi se obezbedio 2-(6-metoksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dimetiletan-1-amin (305 mg). Prinos 79% (ESI 249,27 (M+H)<+>).
Korak 2: 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-on
HBr (33% u sirćetnoj kiselini) (4,04 ml, 24,57 mmol) je dodan 2-(6-metoksi-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-N,N-dimetiletan-1-aminu (0,305 g,
1,229 mmol) i zagrejan na 75 °C u spremniku pod pritiskom. Nakon 4 časa, rastvarač je uklonjen i talog je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0–25% DCM:MeOH sa 1% TEA kao modifikatorom) da bi se obezbedio 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-on (219 mg). Prinos 76% (ESI 235,15 (M+H)<+>).<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,56 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,37 (m, 6H)
Korak 3: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (685 mg, 2,92 mmol), K2CO3 (1,60 g, 11,55 mmol) i etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (1,60 g, 6,70 mmol) u CH3CN (60 ml) je mešana na 85 °C tokom noći. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 2:1) da bi dala 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao braon ulje (390 mg). Prinos 35% (ESI 377,2 (M+H)<+>).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,51 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,18–2,12 (m, 1H), 2,08–2,02 (m, 1H), 1,46– 1,38 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Korak 4: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (390 mg, 1,0 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (435 mg, 10,36 mmol) u EtOH (10 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl vodenim rastvorom. Smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena putem kolone silika gela (MeOH: EtOAc 1:2) da bi dala 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentansku kiselinu kao ulje (358 mg). Prinos 99% (ESI 349,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat
Rastvoru 5-(2-(dimetilamino)etil)-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (2,4 g, 10,2 mmol) u MeCN (40 ml) je dodan etil 2-bromo-3-metilbutanoat (4,3 g, 20,4 mmol) i K2CO3 (2,8 g, 20,4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat kao žuto ulje (2,6 g). Prinos 69% (ESI 363,2 (M+H)<+>).
Korak 2: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat (2,6 g, 7,1 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (1,47 g, 35 mmol) u EtOH (15 ml) i vodi (3 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je neutralizirana sa 2 N HCl, koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanska kiselina kao žuto ulje (1,8 g). Prinos 75% (ESI 335,2 (M+H)<+>).
Pripremanje 3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciklopropilpropanoat
, ,
Smeša 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-ola (2,5 g, 10,33 mmol), Cs2CO3 (6,7 g, 20,66 mmol) i etil 2-bromo-3-ciklopropilpropanoata (3,4 g, 15,50 mmol) u toluenu (100 ml) je mešana na 110 °C tokom 16 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (20 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciklopropilpropanoat kao bezbojno ulje (1,5 g). Prinos 38% (ESI 384,0 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciklopropilpropanoat
Rastvoru etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciklopropilpropanoata (2,3 g, 6,02 mmol) i aliltributilstanana (2,4 g, 7,22 mmol) pod atmosferom azota u dioksanu (50 ml) je dodan Pd2dba3 (348 mg, 0,30 mmol), PCy3 (168 mg, 0,60 mmol), CsF (1,8 g, 12,04 mmol) i mešan je na 100 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Zasićeni rastvor NH4Cl (100 ml) i EtOAc (100 ml) je dodan smeši i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (100 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciklopropilpropanoat kao bezbojno ulje (1,5 g). Prinos 72% (ESI 344,0 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 3-ciklopropil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoat
Rastvoru etil 2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-ciklopropilpropanoata (1,5 g, 4,37 mmol) u THF/H2O (20 ml/20 ml) je dodan rastvor K2OsO4-2H2O (16,0 mg, 0,0437 mmol) u H2O (3 ml) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvor NaIO4 (1,8 g, 8,74 mmol) u H2O (10 ml) je dodan kapanjem i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom još jednog časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (40 ml) i ekstrahovana sa DCM (50 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil 3-ciklopropil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoat kao braon ulje, korišćen direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja (1,5 g, sirovi). (ESI 346,1 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoat
Smeši etil 3-ciklopropil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoata (1,5 g, 4,34 mmol) u DCE (20 ml) na 25 °C je dodan dimetilamin hidrohlorid (708 mg, 8,68 mmol) i mešan tokom 1 časa. NaBH(OAc)3 (2,8 g, 13,02 mmol) je dodan na 5 °C i mešan na 25 °C tokom 16 časova. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedio etil 3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoat kao bezbojno ulje (400 mg) Prinos 25% (ESI 375,1 [M+H]<+>).
Korak 5: 3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanska kiselina
Etil 3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanoat (400 mg, 1,07 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (224 mg, 5,35 mmol) u EtOH (5 ml) i vodi (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je acidifikovana 1N HCl na pH 5~6 i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda/10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (150 mg). Prinos 41% (ESI 347,0 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat
Smeša 5-bromo-2-hidroksi-4-(trifluorometil)piridina (6,00 g,
24,79 mmol), etil 2-bromo-5-metilheksanoata (8,82 g, 37,19 mmol) i
Cs2CO3 (24,24 g, 74,38 mmol) u anhidrovanom toluenu (120 ml) je zagrejana na 110 °C pod atmosferom azota tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 23:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat kao braon ulje (5,9 g). Prinos 59%. (ESI 400,0 (M+H)<+>, ESI 422,0 (M+Na)<+>).
Korak 2: (E)-etil 2-(5-(2-etoksivinil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat
Smeša etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoata (5,56 g, 13,97 mmol), (E)-1-etoksieten-2-borna kiselina pinakol estera (4,15 g, 20,95 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (2,42 g,
2,10 mmol) i K2CO3 (5,79 g, 41,91 mmol) u korastvaraču 1,4-dioksanu (140 ml) i vodi (14 ml) je zagrejana na 70 °C pod atmosferom azota tokom 20 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio (E)-etil 2-(5-(2-etoksivinil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat kao braon ulje (3,4 g). Prinos 63%. (ESI 390,1 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 5-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)heksanoat
Trifluorosirćetna kiselina (32 ml, 430,80 mmol) je dodana mešanom rastvoru (E)-etil 2-(5-(2-etoksivinil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoata (5,2 g, 13,35 mmol) u DCM (64 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se obezbedio 5-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)heksanoat kao braon ulje (5,2 g, sirovi). (ESI 362,1 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat
Smeša etil 5-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)heksanoata (1,6 g, 4,45 mmol) i dimetilamina (60 ml, 2 M u THF, 120 mmol) u 1,2-dihloroetanu (43 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Natrijum triacetoksiborohidrid (14,91 g, 70,34 mmol) je dodan u jednom delu i mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 3:1) da bi dao 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat kao braon ulje (1,2 g).
Prinos 72%. (ESI 391,1 (M+H)<+>).
Korak 5: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanoat (925 mg, 2,37 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (298 mg, 7,11 mmol) u EtOH (10 ml) i H2O (0,7 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 h.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~80%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanska kiselina kao žuta čvrsta supstanca (617 mg). Prinos 72% (ESI 363,1 (M+H)<+>).
Pripremanje (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil (3R)-2-bromo-3-metilpentanoat
Smeši (2R,3R)-2-bromo-3-metilpentanske kiseline (5 g, 25,6 mmol) u EtOH (50 ml) na 0 °C je dodan SOCl2 (6,1 g, 51,2 mmol). Smeša je mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se obezbedio etil (3R)-2-bromo-3-metilpentanoat kao žuto ulje (5,3, sirovi). (ESI 223 (M+H)<+>).
Korak 2: etil (3R)-2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat
Mešanom rastvoru 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (3,50 g, 14,52 mmol) i etil (3R)-2-bromo-3-metilpentanoata (3,54 g, 15,97 mmol) u toluenu (50 ml) je dodan Cs2CO3 (5,38 g, 16,58 mmol) i mešan je na 110 °C tokom 2 časa. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i isprana sa 20 ml EtOAc. Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 20:1) da bi se obezbedio (3R)-2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat kao bela čvrsta supstanca (2,2 g). Prinos 40% (ESI 384,0 (M+H)<+>).
Korak 3: etil (3R)-2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat
Rastvoru etil (3R)-2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoata (2,2 g, 5,74 mmol) i aliltributilstanana (2,28 g, 6,89 mmol) pod atmosferom N2 u DMF (15 ml) je dodan Pd(PPh3)4 (0,67 g, 0,58 mmol) i mešan je na 100 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo. Talog je razređen sa 50 ml EtOAc, nasut u 20% vod. KF (100 ml), mešan na 20 °C tokom 1 časa i zatim filtriran i ispran sa 100 ml EtOAc. Filtrat je ekstrahovan sa EA (100 ml x 3). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (200 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 20:1) da bi se obezbedio etil (3R)-2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat kao bezbojno ulje (1,51 g). Prinos 76% (ESI 346 (M+H)<+>).
Korak 4: etil (3R)-3-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
K2OsO4, NalO4, THF, voda
sobna temperatura
Smeši etil (3R)-2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoata (1,51 g, 4,36 mmol) u THF (15 ml) i H2O (10 ml) na 0 °C je dodan K2OsO4-2H2O (130 mg, 0,345 mmol) i mešan je na 0 °C tokom 5 min. Zatim je rastvor NaIO4 (2,80 g, 13,08 mmol) u H2O (5 ml) dodan kapanjem i mešan na 0 °C tokom 2 časa i zatim na 25 °C tokom 2 časa. Smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom Na2S2O3 (50 ml) i smeša je ekstrahovana sa EA (60 ml x 3).
Kombinovani organski delovi su isprani sa slanim rastvorom (30 ml x 3), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo da bi se obezbedio sirovi produkt etil (3R)-3-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (1,5 g, sirovi) kao žuto ulje. (ESI 348 (M+H)<+>).
Korak 5: etil (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat
Smeši etil (3R)-3-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (1 g, 2,87 mmol) u DCE (10 ml) na 25 °C je dodan dimetilamin hidrohlorid (700 mg, 8,62 mmol) i mešan je na 25 °C tokom 10 min. Zatim je NaBH(OAc)3 (1,22 g, 5,74 mmol) dodan i mešan na 25 °C tokom 2 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedio etil (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat kao žuto ulje (550 mg). Prinos 51% (ESI 377 (M+H)<+>).
Korak 6: (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanska kiselina
Etil (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat (550 mg, 1,46 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (240 mg, 5,84 mmol) u MeOH (5 ml) i vodi (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa.
MeOH je uklonjen i vodeni materijal je acidifikovan sa 1N HCl na pH 4. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila (3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanska kiselina kao žuto ulje (400 mg). Prinos 78,5% (ESI 349 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
Mešanom rastvoru 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (2 g, 8,29 mmol) i metil 2-bromo-4-metilpentanoata (2,24 g, 10,78 mmol) u toluenu (40 ml) je dodan Cs2CO3 (5,38 g, 16,58 mmol) u delovima i mešan je na 110 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je razređena sa 50 ml EtOAc, filtrirana i isprana sa 20 ml EtOAc. Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 20:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat kao bela čvrsta supstanca (2,3 g). Prinos 65% (ESI 372,0 (M+H)<+>).
Korak 2: etil (E)-2-(5-(2-etoksivinil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
1,4-dioksan, voda, 70 °C
Smeša etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (2,2 g, 5,96 mmol), (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1,35 g, 6,85 mmol), Pd(PPh3)4 (206 mg, 0,17 mmol) i K2CO3 (1,64 g, 11,92 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) i vodi (3 ml) je mešana na 70 °C pod N2 tokom 20 h. Reakciona smeša je nasuta u 100 ml vode, ekstrahovana sa EA (50 ml x 3). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (150 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo, prečišćena putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio etil (E)-2-(5-(2-etoksivinil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat kao bela čvrsta supstanca (1 g). Prinos 46% (ESI 362,1 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
Smeši (E)-2-(5-(2-etoksivinil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (920 mg, 2,55 mmol) u DCM (20 ml) je dodan TFA (10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi dala sirovi produkt etil 2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata kao žutog ulja (800 mg) korišćenog direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 94% (ESI 334,1 [M+H]<+>).
Korak 4: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
Smeši etil 2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (750 mg, 2,25 mmol) u DCE (10 ml) na 25 °C je dodan dimetilamin (2 M u THF, 1,7 ml, 3,4 mmol) i mešan je na 25 °C tokom 10 min.
NaBH(OAc)3 (950 mg, 4,5 mmol) je dodan i mešan na 25 °C tokom 2 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM:
MeOH 10:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat kao žuto ulje (630 mg). Prinos 77% (ESI 363,1 (M+H)<+>).
Korak 5: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat (630 g, 1,74 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (142 mg, 3,48 mmol) u MeOH (6 ml) i vodi (3 ml) na 20 °C tokom 1 časa. MeOH je uklonjen i preostali vodeni rastvor je acidifikovan sa 1 N HCl na pH = 4. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanska kiselina kao žuto ulje (430 mg). Prinos 73% (ESI 335,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: 2 (E)-etil 2-(5-(2-etoksivinil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Rastvoru etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (12 g, 31 mmol) u 1,4-dioksanu (150 ml) i vodi (15 ml) je dodan (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (9,3 g, 45,5 mmol), K2CO3 (12,8 g, 93 mmol) i Pd(PPh3)4 (1,8 g, 1,55 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 20 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razređena sa EtOAc (300 ml) i isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:2) da bi se obezbedio (E)-etil 2-(5-(2-etoksivinil)-2-okso-4(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (9 g). Prinos 76% (ESI 376,1 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
Smeša (E)-etil 2-(5-(2-etoksivinil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (9 g, 24 mmol) u TFA (25 ml) i DCM (25 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo da bi dala sirovi etil 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat kao žuto ulje (9 g). Prinos 100% (sirovi) (ESI 348,1 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
so na empera ura,
Rastvoru 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (10 g sirovi, 24 mmol) u DCE (100 ml) je dodan 3-metoksiazetidin hidrohlorid (5,9 g, 48 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 min.
NaBH(OAc)3 (10,1 g, 48 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa MeOH (30 ml) i filtrirana. Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (8 g). Prinos 79% (ESI 419,2 (M+H)<+>).
Korak 4: 2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (8 g, 19 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (2,4 g, 57 mmol) u EtOH (60 ml) i vodi (12 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je neutralizovana sa 2 N HCl i koncentrisana in vacuo. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B:
MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao žuta čvrsta supstanca (6 g). Prinos 80% (ESI 391,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-bromo-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-((dimetilamino)metil)piridin-2(1H)-ona (500 mg, 3,28 mmol), K2CO3 (1,36 g, 9,86 mmol) i etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (1,17 g, 4,93 mmol) u CH3CN (20 ml) je mešana na 80 °C tokom noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:2) da bi se obezbedio etil 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (300 mg). Prinos 31% (ESI 330 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-alil-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Rastvoru 2-(5-bromo-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (2,5 g, 7,57 mmol) i aliltributilstanana (2,5 g, 7,57 mmol) pod atmosferom N2 u dioksanu (25 ml) je dodan Pd2(dba)3 (0,3 g, 0,38 mmol) i CsF (2,3 g, 15,1 mmol) i PCy3 (212,0 mg, 0,76 mmol) i mešan je na 100 °C tokom 5 časova. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar:
EtOAc 20:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-alil-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao bezbojno ulje (1,61 g). Prinos 73% (ESI 292 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 4-metil-2-(3-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
Rastvoru etil 2-(5-alil-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (1,61 g, 5,53 mmol) u THF/H2O (24 ml/12 ml) je dodan rastvor K2OsO4-2H2O (21 mg, 0,058 mmol) u H2O (4 ml) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor NaIO4 (2,37 g, 11,1 mmol) u H2O (20 ml) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je razređena sa 100 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 3).
Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo da bi dala sirovi produkt etil 4-metil-2-(3-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoata kao žutog ulja (1,6 g, sirovi) korišćenog direktno u sledećoj reakciji. (ESI 294,1 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 4-metil-2-(3-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (2 g, 16,2 mmol), dimetilamin (2 M u THF) (41 ml) u DCE (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je NaBH(OAc)3 (5,2 g, 24,39 mmol) dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (1 g). Prinos 46% (ESI 323,2 (M+H)<+>).
Korak 5: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-((dimetilamino)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (606 mg, 1,88 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (395 mg, 9,4 mmol) u THF (8 ml) i vodi (3 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakcija je acidifikovana sa 1 N HCl na pH = 3~4. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (480 mg). Prinos 87% (ESI 295 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: 5-bromo-3-(difluorometil)-2-metoksipiridin
Smeši 5-bromo-2-metoksinikotinaldehida (10,0 g, 46,3 mmol) u suvom DCM (100 ml) pod N2 na 0 °C je dodan DAST (29,8 g, 185,2 mmol) i mešan je na 0 °C tokom 2 dana. Reakcija je ugašena sa 100 ml zasićenog rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa NaHCO3 (zas.100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo da bi dali 5-bromo-3-(difluorometil)-2-metoksipiridin kao žuto ulje (11,0 g). Prinos 100% (ESI 238,1 (M+H)<+>).
Korak 2: 5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-ol
Smeša 5-bromo-3-(difluorometil)-2-metoksipiridin (11,0 g, 46,2 mmol) u HBr (33% u sirćetnoj kiselini, 100 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 časova i zatim na 40 °C tokom 75 min. Smeša je koncentrisana i nasuta u 100 ml zasićenog rastvora NaHCO3 i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4 i koncentrisani in vacuo da bi dali 5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-ol kao belu čvrstu supstancu (8,5 g) korišćen bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 73,2% (ESI 226,0 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 2-(5-bromo-3-(difluorometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4
Smeša 5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-ola (7,0 g, 31,2 mmol), etil 4-metil-2-((metilsulfonil)oksi)pentanoata (14,0 g, 37,4 mmol) i K2CO3 (14,0 g, 62,5 mmol) u ACN (100 ml) je mešana na 80 °C tokom noći. Smeša je filtrirana i isprana sa ACN (20 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-bromo-3-(difluorometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4 kao bela čvrsta supstanca (10,0 g). Prinos 80,3% (ESI 366,0 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 2-(5-alil-3-(difluorometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 2-(5-bromo-3-(difluorometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4 (6,0 g, 16,2 mmol), aliltributilstanana (7,0 g, 19,2 mmol), CsF (5,0 g, 32,4 mmol), Pd(dba)3 (720 mg, 1,62 mmol) i PCy3 (450 mg, 0,135 mmol) u dioksanu (100 ml) je mešana na 100 °C tokom noći. Smeša je nasuta u vodu (200 ml), ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (200 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi dao etil 2-(5-alil-3-(difluorometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4 kao belu čvrstu supstancu (3,0 g). Prinos 71,6% (ESI 328,1 (M+H)+).
Korak 5: etil 2-(3-(difluorometil)-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 2-(5-alil-3-(difluorometil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4 (3,0 g, 9,1 mmol) u THF/H2O (2/1, 100 ml) je dodan K2OsO4 (33,7 mg, 0,09 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Dodan je NaIO4 (3,9, 18,3 mmol) i smeša je mešana tokom 2 časa. Smeša je nasuta u vodu (200 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (200 ml) i osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo da bi dali etil 2-(3-(difluorometil)-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (3,0 g, sirovi) korišćen bez dodatnog prečišćavanja. (ESI 330,1 (M+H)+).
Korak 6: etil 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 2-(3-(difluorometil)-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (3,0 g, 9,1 mmol), dimetilamina (2 M u THF, 14 ml, 28 mmol) u DCE (50 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. NaBH(OAc)3 (3,8 g, 18,2 mmol) je dodan u delovima i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi dao 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (2,0 g). Prinos 33,6% (ESI 359,2 (M+H)<+>).
Korak 7: 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Smeša etil 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (2,0 g, 5,5 mmol) je tretirana sa LiOH-H2O (40 mg, 1,01 mmol) u THF (20 ml) i vodi (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi dao 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentansku kiselinu kao belu čvrstu supstancu (1,2 g). Prinos 85,6% (ESI 331,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-bromo-3-fluoropiridin-2-ola (5,0 g, 15,6 mmol), K2CO3 (7,36 g, 53,3 mmol) i etil 4-metil-2-(metilsulfoniloksi)pentanoata (9,9 g, 23,4 mmol) u CH3CN (180 ml) je mešana na 80 °C tokom noći. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:2) da bi dao 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (6,5 g). Prinos 81% (ESI 334,0 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata
, ,
Smeša etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (5,0 g, 7,6 mmol), aliltributilstanana (6,0 g, 9,1 mmol), Pd2dba3 (240,0 mg, 0,76 mmol), PCy3 (450 mg, 0,76 mmo), CsF (4.6 g,
15.1 mmol) u anhidrovanom dioksanu (100 ml) je mešana pod N2 na 100 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razređena sa zasićenim rastvorom NH4Cl (100 ml) i EtOAc (100 ml). Smeša je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (100 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-alil-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuta čvrsta supstanca (3,0 g). Prinos 69% (ESI 296,2 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Rastvoru etil 2-(5-alil-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (5,5 g, 18,6 mmol) u THF/H2O (60 ml/20 ml) je dodan rastvor K2OsO4-2H2O (60,0 mg, 0,16 mmol) u H2O (4 ml) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor NaIO4 (7,8 g, 37,2 mmol) u H2O (20 ml) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena.
Reakciona smeša je razređena sa 100 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (120 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo da bi dala sirovi produkt etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata kao žuto ulje (5,0 g, sirovi) korišćenog direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. (ESI 298,1 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (1,2 g, 4,0 mmol) u DCE (50 ml) na 25 °C je dodan dimetilamin (2,0 M u THF, 8,0 ml, 16,0 mmol) i mešan je na 25 °C tokom 30 min.
NaBH(OAc)3 (1,7 g, 8,0 mmol) je dodan na 5 °C i mešan na 25 °C tokom
16 časova. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (800 mg) kao bezbojno ulje. Prinos 60% (ESI 327,1 (M+H)<+>).
Korak 5: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (800 mg, 2,45 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (310,0 mg,
7,35 mmol) u THF (4 ml) i vodi (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. THF je uklonjen i vodeni rastvor je acidifikovan sa 1 N HCl na pH 5~6. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (700 mg). Prinos 88% (ESI 299,2 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Korak 1: etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (5 g, 15 mmol) u DCE (70 ml) na 25 °C je dodan 3-fluoroazetidin hidrohlorid (1,8 g, 22,5 mmol) i mešan je na 25 °C tokom 10 min.
NaBH(OAc)3 (6,4 g, 30 mmol) je dodan na 5 °C i mešan na 25 °C tokom 2 časa. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedio 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (3,8 g) kao žuto ulje. Prinos: 63% (ESI 357,2 (M+H)<+>).
Korak 2: 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Metil etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (86 mg, 0,24 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (50 mg, 1,2 mmol) u THF (3 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B:
MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kako bela čvrsta supstanca
(55 mg). Prinos 70% (ESI 329,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoat
Smeša 5-bromo-3-fluoropiridin-2(1H)-ona (2,1 g, 11,0 mmol), etil 2-bromopentanoata (3,43 g, 16,5 mmol) i Cs2CO3 (7,17 g, 22,0 mmol) u toluenu (50 ml) je mešana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa EtOAc, koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoat kao belo ulje (2,9 g). Prinos 82% (ESI 320,02 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoat
Smeša etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoata (2,9 g, 13,2 mmol), 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (2,66 g, 15,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (482,5 mg, 0,66 mmol) i K3PO4 (5,60 g, 26,4 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) i H2O (5 ml) je mešana na 80 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je razređena sa 50 ml vode, ekstrahovana sa EA (60 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (100 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 1:2) da bi se obezbedio etil 2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoat kao belo ulje (1,9 g). Prinos 75% (ESI 282,24 (M+H)<+>).
Korak 3: etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
Smeši etil 2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoata (1,9 g, 6,7 mmol) u THF (20 ml) i H2O (30 ml) je dodan K2OsO4 (25,8 mg, 0,07 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Dodan je NaIO4 (3,9, 13,4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je nasuta u vodu (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo da bi se obezbedio etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoat kao žuto ulje (1,7 g, sirovi) korišćen direktno u sledećoj reakciji. (ESI 284,12 (M+H)+).
Korak 4: etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoat
Smeša etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (1,7 g, 6 mmol), AcOH (0,44 g, 7,2 mmol) i 3-fluoroazetidin hidrohlorida (1,0 g, 9,0 mmol) u MeOH (30 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min.
NaBH(OAc)3 (2,54 g, 12 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoat kao žuto ulje (700 mg). Prinos 40% (ESI 343,18 (M+H)<+>).
Korak 5: 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanska kiselina
Etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoat (700 mg, 2,05 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (344 mg, 8,2 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1N HCl. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 20%) da bi se obezbedila 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanska kiselina kao žuta čvrsta supstanca
(500 mg). Prinos 78% (ESI 315,14 (M+H)<+>).
Pripremanje (3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanske kiseline
Korak 1: (2R, 3R)-2-bromo-3-metilpentanska kiselina
Rastvoru D-izoleucina (10,0 g, 76,23 mmol) u H2O (50 ml) je dodan 40% HBr u vodi (100 ml). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. Rastvor natrijum nitrita (7,9 g, 114,35 mmol) u H2O (10 ml) je dodan kapanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 ml X 3). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (50 ml) i osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo da bi se obezbedila (2R, 3R)-2-bromo-3-metilpentanska kiselina kao braon ulje, korišćena direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja (14,0 g). Prinos 95% (ESI 195,1 (M+H)<+>).
Korak 2: metil (3R)-2-bromo-3-metilpentanoat
so na emperaura
Smeša (2R, 3R)-2-bromo-3-metilpentanske kiseline (12,6 g, 64,60 mmol) u MeOH/CHCl3 (30 ml/90 ml) je ohlađena na 0 °C.
(Diazometil)trimetilsilan (2,0 M u heksanu; 64,6 ml, 129,20 mmol) je dodan kapanjem. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio metil (3R)-2-bromo-3-metilpentanoat kao žuto ulje, korišćen direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja (12,0 g). Prinos 89% (ESI 209,1 (M+H)<+>).
Korak 3: metil (3R)-2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat
Smeša 5-bromo-3-fluoropiridin-2(1H)-ona (3,1 g, 16,15 mmol), Cs2CO3 (10,5 g, 32,3 mmol) i metil (3R)-2-bromo-3-metilpentanoata (5,06 g, 24,23 mmol) u dioksanu (100 ml) je mešana na 110 °C tokom 16 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (20 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio metil (3R)-2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat kao bezbojno ulje (2,2 g). Prinos 43% (ESI 322,0 (M+H)<+>).
Korak 4: metil (3R)-2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat
Smeša metil (3R)-2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoata (2,2 g, 6,87 mmol), 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (3,5 g, 20,61 mmol), Pd(dppf)Cl2 (251 mg, 0,34 mmol) i K3PO4 (2,9 g, 13,74 mmol, 2,0 ek) u dioksanu (100 ml) i H2O (10 ml) je mešana pod atmosferom azota na 80 °C tokom 16 časova. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio metil (3R)-2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat kao žuto ulje (1,2 g). Prinos 55% (ESI 282,1 (M+H)<+>).
Korak 5: metil (3R)-2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat
Rastvoru metil (3R)-2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoata (1,2 g, 4,27 mmol) u THF/H2O (20 ml/20 ml) je dodan rastvor K2OsO4-2H2O (15,7 mg, 0,043 mmol) u H2O (3 ml) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Zatim je rastvor NaIO4 (1,8 g, 8,54 mmol) u H2O (10 ml) dodan kapanjem i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom još 2 časa.
LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je razređena sa H2O (50 ml), ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio metil (3R)-2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat kao bezbojno ulje, korišćen u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja (1,3 g, sirovi). (ESI 284,1 (M+H)<+>).
Korak 6: metil (3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat
Smeši metil (3R)-2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoata (1,3 g, 4,59 mmol) u DCE (20 ml) na 25 °C je dodan 3-fluoroazetidin hidrohlorid (768 mg, 6,89 mmol) i mešan je na 25 °C tokom 1 časa. NaBH(OAc)3 (2,9 g, 13,77 mmol) je dodan na 5 °C i mešan na 25 °C tokom
16 časova. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 20:1) da bi se obezbedio metil (3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat kao braon ulje (800 mg). Prinos 51% (ESI 343,1 [M+H]<+>).
Korak 7: (3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanska kiselina
Metil (3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanoat (800 mg, 2,34 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (491 mg, 11,7 mmol) u EtOH (5 ml) i vodi (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je acidifikovana sa 1 N HCl na pH 5~6, koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila (3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (600 mg). Prinos 78% (ESI 329,2 (M+H)<+>).
Pripremanje 3-ciklopropil-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-ciklopropilpropanoat
,
Smeša 5-bromo-3-fluoropiridin-2(1H)-ona (2,0 g, 10,4 mmol), Cs2CO3 (6,5 g, 20,8 mmol) i etil 2-bromo-3-ciklopropilpropanoata (2,7 g, 12,4 mmol) u toluenu (50 ml) je mešana na 110 °C tokom 16 časova. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (20 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-ciklopropilpropanoat kao žuto ulje (2,0 g). Prinos 58% (ESI 333 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-ciklopropilpropanoat
Smeša etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-ciklopropilpropanoata (1,5 g, 4,5 mmol), aliltributilstanana (1,5 g, 5,4 mmol), CsF (1,4 g, 9 mmol), Pd(dba)3 (126 mg, 0,45 mmol) i PCy3 (206 mg, 0,225 mmol) u dioksanu (100 ml) je mešana na 100 °C tokom noći. Smeša je nasuta u vodu (200 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-ciklopropanoat kao žuto ulje (1,0 g). Prinos 83% (ESI 294 (M+H)+).
Korak 3: etil 3-ciklopropil-2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)propanoat
Rastvoru etil 2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-ciklopropilpropanoata (800 mg, 2,7 mmol) u THF/H2O (60 ml/20 ml) je dodan rastvor K2OsO4-2H2O (10 mg, 0,027 mmol) u H2O (4 ml) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim je rastvor NaIO4 (1,1 g, 5,4 mmol) u H2O (20 ml) dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je razređena sa 100 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil 3-ciklopropil-2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)propanoat kao žuto ulje, korišćen direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja (820 mg, sirovi). (ESI 296 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 3-ciklopropil-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanoat
Smeša etil 3-ciklopropil-2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)propanoata (500 mg, 1,7 mmol) i 3-fluoroazetidin hidrohlorida (188 mg,
1,7 mmol) u DCE (20 ml) je mešano na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.
NaBH(OAc)3 (530 g, 1,5 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je razređena sa vodom (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (50 ml x 3).
Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo i ostatak je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 3-ciklopropil-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanoat kao žuto ulje (300 mg). Prinos 31% (ESI 355 (M+H)<+>).
Korak 5: 3-ciklopropil-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanska kiselina
Etil 3-ciklopropil-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanoat (300 mg, 0,84 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (178 mg, 4,20 mmol) u THF (10 ml) i vodi (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5 sa 1 N HCl i koncentrisana. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca
(200 mg). Prinos 86% (ESI 327 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat
Smeša 5-bromo-3-fluoropiridin-2(1H)-ona (5,0 g, 26,2 mmol, 1,0 ek), K2CO3 (7,2 g, 52,4 mmol, 2,0 ek) i etil 2-bromo-3-metilbutanoata (6,5 g, 31,4 mmol, 1,2 ek) u ACN (100 ml) je mešana na 80 °C tokom 16 časova. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (20 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat kao žuto ulje (3,0 g). Prinos 36% (ESI 320,1 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat
Smeša etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoata (3,0 g, 9,4 mmol, 1 ek), 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1,9 g, 11,3 mmol, 1,2 ek), Pd(dppf)Cl2 (343,6 mg, 0,47 mmol, 0,05 ek) i K3PO4 (4,0 g, 18,8 mmol, 2,0 ek) u dioksanu (100 ml) i H2O (10 ml) je mešana na 100 °C tokom noći. Dodana je voda (200 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (100 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat kao žuto ulje (2,4 g). Prinos 92% (ESI 282,0 (M+H)+).
Korak 3: etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat
Rastvoru etil 2-(5-alil-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoata (2,4 g, 8,6 mmol, 1,0 ek) u THF (100 ml) i H2O (30 ml) je dodan rastvor K2OsO4-2H2O (32 mg, 0,086 mmol, 0,01 ek) u H2O (4 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Zatim je rastvor NaIO4 (3,7 g, 17,2 mmol, 2,0 ek) u H2O (20 ml) dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Dodana je voda (100 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (50 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrisane in vacuo da bi se obezbedio etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat kao žuto ulje, korišćen direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja (1,6 g, sirovi). (ESI 284,1 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat
Smeša etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoata (1,6 g, 5,7 mmol, 1,0 ek) i 3-fluoroazetidin hidrohlorida (427,5 mg, 5,7 mmol, 1,0 ek) u MeOH (20 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom
10 minuta. NaBH(OAc)3 (1,8 g, 8,6 mmol, 1,5 ek) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar:
EtOAc 1:1) da bi se obezbedio etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat kao žuto ulje (700 mg). Prinos 24% za dva koraka (ESI 343,1 (M+H)<+>).
Korak 5: 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanska kiselina
Etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoat (700 mg, 2,0 mmol, 1,0 ek) je tretiran sa LiOH-H2O (336 mg, 8,0 mmol, 4,0 ek) u MeOH (10 ml) i vodi (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5 sa 1 N HCl i koncentrisana. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (500 mg). Prinos 78% (ESI 315,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirodilidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (3,3 g, 11,2 mmol) u DCE (70 ml) na 25 °C je dodan (R)-3-fluoropirolidin hidrohlorid (1,4 g, 11,2 mmol) i mešan je na 25 °C tokom 30 min. NaBH(OAc)3 (4,6 g, 22,4 mmol) je dodan na 5 °C i mešan na 25 °C tokom
16 časova. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi dao jedinjenje etil 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (1,7 g) kao žuto ulje. Prinos 41% (ESI 371,2 (M+H)<+>).
Korak 2: 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (1,7 g, 4,59 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (960,0 mg,
23,0 mmol, 5,0 ek) u MeOH (12 ml) i vodi (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. MeOH je uklonjen i vodeni rastvor je acidifikovan sa 1 N HCl na pH = 5. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (1,1 g) Prinos 70% (ESI 343,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: 3-fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-on
Smeša 4-metilpiridin-2(1H)-ona (10 g, 92 mmol, 1,0 ek) i Selektfluora (16 g, 46 mmol, 0,5 ek) u CHCl3 (100 ml) i vodi (100 ml) je mešana na 35 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim rastvorom NaCl (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (100 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (EtOAc: DCM: MeOH 100: 10: 6) da bi se obezbedio 3fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-on kao bela čvrsta supstanca (2,4 g). Prinos 21% (ESI 128 (M+H)<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13,53 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 6,6, 0,6 Hz, 1H), 6,14 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 2,5 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -140,20.
Korak 2: 5-bromo-3-fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-on
Rastvoru 3-fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-ona (2,4 g, 18,9 mmol, 1,0 ek) u DMF (20 ml) je dodan NBS (3,7 g, 20,8 mmol, 1,1 ek) i mešan je na 30 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze (A: voda (0,01% TFA); B ACN, 45% B) da bi se obezbedio 5-bromo-3-fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-on kao bela čvrsta supstanca (3 g). Prinos 77% (ESI 206 (M+H)<+>).<1>H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 3,0 Hz, 3H).
Korak 3: etil 2-(5-bromo-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-bromo-3-fluoro-4-metilpiridin-2(1H)-ona (3,0 g, 14,6 mmol, 1,0 ek), K2CO3 (4 g, 29,3 mmol, 2,0 ek) i etil 4-metil-2-((metilsulfonil)oksi)pentanoat (7 g, 29,3 mmol, 2 ek) u CH3CN (50 ml) je mešana na 80 °C tokom 16 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je filtrirana i isprana sa CH3CN (20 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-bromo-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (4,5 g). Prinos 89% (ESI 348 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 2-(5-alil-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 2-(5-bromo-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (4,5 g, 13 mmol, 1,0 ek), aliltributilistanana (35,6 g, 16,9 mmol, 1,3 ek), Pd2dba3 (595 mg, 0,65 mmol, 0,05 ek), PCy3 (364 mg, 1,3 mmol, 0,1 ek) i CsF (4 g, 26 mmol, 2,0 ek) u anhidrovanom dioksanu (100 ml) je mešana pod N2 na 100 °C tokom 16 časova. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je zasićeni rastvor NH4Cl (100 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 4:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-alil-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuta čvrsta supstanca (2 g). Prinos 50% (ESI 310 (M+H)<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,86 (s, 1H), 5,93–5,84 (m, 1H), 5,77–5,73 (m, 1H), 5,18–5,03 (m, 2H), 4,20 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,18–3,14 (m, 2H), 2,13 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,01–1,94 (m, 1H), 1,90–1,84 (m, 1H), 1,45–1,37 (m, 1H), 1,26 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,98–0,91 (m, 6H).
Korak 5: etil 2-(3-fluoro-4-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Rastvoru etil 2-(5-alil-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metipentanoata (1,8 g, 5,8 mmol, 1,0 ek) u THF/H2O (60 ml/20 ml) je dodan rastvor K2OsO4-2H2O (21 mg, 0,058 mmol, 0,01 ek) u H2O (4 ml) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim je rastvor NaIO4 (1,25 g, 11,7 mmol, 2,0 ek) u H2O (20 ml) dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je razređena sa 100 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo da bi se obezbedio etil 2-(3-fluoro-4-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje, korišćen direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja (2 g, sirovi). (ESI 312 (M+H)<+>).
Korak 6: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 2-(3-fluoro-4-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (2,0 g, 6,42 mmol) i dimetilamina (9,64 ml, 19,27 mmol) (2,0 M) u THF je dodana u DCE (32,1 ml) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. NaBH(OAc)3 (4,08 g, 19,3 mmol, 3,0 ek) je dodan reakcionoj smeši i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je razblažena sa vodom (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (50 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze u uslovima NH4HCO3 (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (1,41 g, 4,14 mmol, 64,5% prinosa) kao žuto ulje. (ESI 341 (M+H)<+>).
Korak 7: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (1,41 g, 4,14 mmol) je tretiran sa litijum hidroksidom (0,496 g, 20,71 mmol) u MeOH (10 ml) i vodi (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. MeOH je uklonjen i vodeni rastvor je acidifikovan sa 1 N HCl na pH = 5. Talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze u neutralnim uslovima (A: voda, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina (1,21 g, 3,87 mmol, 94% prinosa) (ESI 313 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline Korak 1: etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 2-(3-fluoro-4-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (2 g, 6,4 mmol) i 3-fluoroazetidin hidrohlorid (2,1 g, 19,3 mmol, 3,0 ek) u DCE (20 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.
NaBH(OAc)3 (4,2 g, 19,3 mmol, 3,0 ek) je dodan reakcionoj smeši i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je razređena sa vodom (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (50 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 70% B) da bi se obezbedio 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (1 g). Prinos 42% (ESI 371 (M+H)<+>).
Korak 2: 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (1 g, 2,7 mmol, 1,0 ek) je tretiran sa LiOH-H2O (567 mg, 13,5 mmol, 5,0 ek) u MeOH (10 ml) i vodi (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5 sa 1 N HCl i koncentrisana. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze u neutralnim uslovima (A: voda, B: MeOH, 60% B) da bi se obezbedila 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (800 mg). Prinos 86% (ESI 343 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 2-(3-fluoro-4-metil-2-okso-5-(2-oksoetil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (4,5 g, 14,4 mmol) i 3-metoksiazetidin hidrohlorida (2,7 g, 21,7 mmol) u DCE (20 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h.
NaBH(OAc)3 (6,2 g, 29,2 mmol) je dodan i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je razređena sa vodom (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (50 ml x 3). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao žuto ulje (2,7 g). Prinos 49% (ESI 383,1 (M+H)<+>).
Korak 2: 2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (3,0 g, 7,9 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (1,6 g, 39,3 mmol) u EtOH (20 ml) i vodi (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. EtOH je uklonjen i vodeni rastvor je acidifikovan sa 1 N HCl na pH 5 i koncentrisan. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (2,4 g). Prinos 86% (ESI 355,3 (M+H)<+>).
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: 5-bromo-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-ol
Smeša 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-ola (16,0 g, 88,35 mmol) i NBS (23,5 g, 132,53 mmol) u TFA (32 ml) i MeCN (320 ml) je mešana na 80 °C tokom 24 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (petrolejski etar: EtOAc 1: 1) da bi se obezbedio 5-bromo-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-ol kao bela čvrsta supstanca (19,7 g). Prinos 86% (ESI 259,9 (M+H)<+>).
Korak 2: etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša 5-bromo-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-ola (19,7 g, 75,77 mmol), Cs2CO3 (49,3 g, 151,54 mmol) i etil 4-metil-2-((metilsuflonil)oksi)pentanoata (23,5 g, 98,5 mmol) u toluenu (100 ml) je mešana na 110 °C tokom 2 h. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (20 ml). Filtrat je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao bela čvrsta supstanca (12,4 g). Prinos 41% (ESI 402,0 (M+H)<+>).
Korak 3: etil (E)-2-(5-(2-etoksivinil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeša etil 2-(5-bromo-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (9,7 g, 24,12 mmol), (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (5,7 g, 28,94 mmol), Pd(PPh3)4 (832 mg, 0,72 mmol) i K2CO3 (6,7 g, 48,24 mmol) u 1,4-dioksanu (100 ml) i vodi (10 ml) je mešana na 70 °C pod N2 tokom 20 h. Reakciona smeša je nasuta u 100 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (30 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 10:1) da bi se obezbedio etil (E)-2-(5-(2-etoksivinil)-3-fluoro-2-okso-4(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (6,0 g). Prinos 63% (ESI 394,1 (M+H)<+>).
Korak 4: etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil (E)-2-(5-(2-etoksivinil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (6,0 g, 15,25 mmol) u DCM (50 ml) je dodan TFA (5 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo. Talog je rastvoren u EtOAc (100 ml), ispran sa zasićenim NaHCO3 (30 ml) i slanim rastvorom (30 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo da bi dao sirovi produkt etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao bezbojno ulje (5,5 g) korišćen direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Prinos 99% (ESI 366,1 [M+H]<+>).
Korak 5: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 2-(3-fluoro-2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (5,5 g, 15,06 mmol) u DCE (100 ml) na 25 °C je dodan dimetilamin hidrohlorid (2,5 g, 30,12 mmol) i mešan je tokom 1 časa.
NaBH(OAc)3 (6,4 g, 30,12 mmol) je dodan na 5 °C i mešan na 25 °C tokom
16 časova. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10:1) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat kao braon ulje (4,5 g) prinos 76% (ESI 395,1 [M+H]<+>).
Korak 6: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (4,5 g, 11,41 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (2,4 g, 57,05 mmol) u EtOH (10 ml) i vodi (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je acidifikovana sa 1 N HCl na pH = 5~6, koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedila 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (3,7 g). Prinos 89% (ESI 367,1 (M+H)<+>).
Pripremanje 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanske kiseline
Korak 1: etil 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
Smeši etil 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (16,0 g, 36,8 mmol, 1,00 ek) u DCE (100 ml) na 25 °C je dodan 3-metilazetidin (2,62 g, 36,8 mmol, 1,00 ek, HCl) i natrijum triacetoksiborohidrid (15,6 g, 73,7 mmol, 2,00 ek). Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min, zatim 25 °C tokom 12 h. Smeša je razređena sa H2O (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (50,0 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom
(100 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje kolonskom hromatografijom (SiO2, petrolejski etar: etil acetat = 100: 1 do 0: 1) obezbedilo je etil 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat (9,00 g, 22,3 mmol, 61% prinosa) kao žuto ulje.1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,52–5,56 (m, 1H), 4,08–4,12 (m, 2H), 3,73–3,74 (m, 4H), 3,59–3,61 (m, 2H), 3,81–3,20 (m, 2H), 2,79–2,81 (m, 3H), 2,05–2,09 (m, 2H), 1,86–1,89 (m, 4H), 1,30–1,50 (m, 7H), 1,25–1,29 (m, 6H), 0,95–0,98 (m, 6H).
Korak 2: 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanska kiselina
Rastvoru etil 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (9,00 g, 19,0 mmol, 1,00 ek) u THF (80,0 ml) i H2O (8,00 ml) je dodan LiOH.H2O (2,39 g, 57,0 mmol, 3,00 ek) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je podešena na pH = 7 sa vod.1 M HCl i koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni talog je prečišćen preparatornim HPLC-om (kolona: Phenomenex luna c18250 mm* 100 mm* 10 um; mobilna faza: [voda (0,05% HCl)-ACN]; B%: 9%–39%, 20 min), koncentrisan pod smanjenim pritiskom, zatim liofilizovan da bi se obezbedila 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanska kiselina (4,70 g, 12,0 mmol, 64% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,60–5,64 (m, 1H), 4,20– 4,30 (m, 2H), 3,75–3,85 (m, 2H), 3,35–3,40 (m, 2H), 2,85–2,89 (m, 3H), 2,02–2,09 (m, 2H), 1,26–1,35 (m, 4H), 0,92–0,96 (m, 6H).
Pripremanje 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (12,0 g, 24,1 mmol, 1,00 ek) u DCE (100 ml) na 25 °C je dodan 3-(fluorometil)azetidin (3,04 g, 24,1 mmol, 1,00 ek, HCl) i DIPEA (6,25 g, 48,3 mmol, 8,42 ml, 2,00 ek) mešan je na 0 °C tokom 10 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (10,2 g, 48,3 mmol, 2,00 ek) je dodan na 5 °C i zatim mešan na 25 °C tokom 12 h. Smeša je razređena sa H2O (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (50,0 ml x 2).
Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (100 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod smanjenim pritiskom da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(fluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (10,1 g, 24,0 mmol, 99,3% prinosa) kao žuto ulje, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Rastvoru etil 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (10,1 g, 24,0 mmol, 1,00 ek) u THF (80,0 ml) i H2O (10,0 ml) je dodan LiOH.H2O (3,02 g, 72,0 mmol, 3,00 ek) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je podešena na (pH = 7) sa vod.1 M HCl i koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen preparatornim HPLC-om (kolona: Phenomenex luna c18250 mm* 100 mm* 10 um;mobilna faza: [voda (0,05% HCl)-ACN];B%: 6%–36%, 20 min) i koncentrisan pod smanjenim pritiskom, zatim liofilizovan da bi dao 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentansku kiselinu (4,50 g, 11,4 mmol, 47,7% prinosa) kao belu čvrstu supstancu. 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,59–5,63 (m, 1H), 4,50–4,62 (m, 2H), 4,3–4,32 (m, 2H), 4,11–4,14 (m, 2H), 3,37–3,41 (m, 6H), 2,86–2,90 (m, 2H), 2,06–2,10 (m, 2H), 1,53–1,55 (m, 1H), 0,93–0,97 (m, 6H).
Pripremanje 2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat (11,0 g, 22,1 mmol, 1,00 ek) u DCE (100 ml) na 25 °C je dodan 3-(metoksimetil)azetidin hidrohlorid (3,05 g, 22,1 mmol, 1,00 ek) i DIPEA (5,73 g, 44,3 mmol, 7,72 ml, 2,00 ek) i mešan je na 0 °C tokom 10 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (9,40 g, 44,3 mmol, 2,00 ek) je dodan na 5 °C i mešan na 25 °C tokom 12 h. Smeša je razređena sa H2O (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (50,0 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom
(100 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod smanjenim pritiskom da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (9,50 g, 21,9 mmol, 99,0% prinosa) kao žuto ulje, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Rastvoru etil 2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (9,50 g, 21,9 mmol, 1,00 ek) u THF (80,0 ml) i H2O (10,0 ml) je dodan LiOH.H2O (1,84 g, 43,9 mmol, 2,00 ek) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je podešena na (pH = 7) sa vod.1 M HCl i koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen preparatornim HPLC-om (kolona: Phenomenex luna c18250 mm* 100 mm* 10 um;mobilna faza: [voda (0,05% HCl)-ACN];B%: 6%–36%, 20 min) i koncentrisan pod smanjenim pritiskom, zatim liofilizovan da bi dao 2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentansku kiselinu (5,10 g, 12,6 mmol, 57,4% prinosa) kao žutu čvrstu supstancu. 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,58–5,62 (m, 1H), 4,07–4,26 (m, 4H), 3,36–3,49 (m, 7H), 3,07 (s, 1H), 2,84–2,88 (m, 2H), 2,07– 2,11 (m, 2H), 1,37–1,41 (m, 1H), 0,94–0,97 (m, 6H).
Pripremanje 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (20 g, 46,1 mmol) u DCE (140 ml) na 25 °C je dodan 3,3-dimetilazetidin hidrohlorid (6,16 g, 50,7 mmol, HCl) i DIPEA (11,9 g, 92,1 mmol, 16,1 ml). Nakon mešanja na 10 °C tokom 10 min, NaBH(OAc)3 (19,5 g,
92,1 mmol) je dodan na 5 °C i mešan na 25 °C tokom 12 h. Smeša je razređena sa H2O (200 ml) i smeša je ekstrahovana sa DCM (200 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (200 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod smanjenim pritiskom da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (20 g) kao žuto ulje, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Smeši etil 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (20 g, 48,0 mmol) u THF (100 ml) i H2O (20 ml) je dodan LiOH.H2O (4,03 g, 96,0 mmol) u jednom delu na 15 °C pod N2. Smeša je mešana na 15 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je podešena na (pH = 6) sa 1 M HCl i zatim koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen preparatornim HPLC-om (uslovi HCl), koncentrisan pod smanjenim pritiskom, zatim liofilizovan da bi dao 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentansku kiselinu (6,55 g, 16,7 mmol, 28% prinosa) kao ružičastu čvrstu supstancu.1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7,94 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,59–5,63 (dd, J = 4,0 Hz, 12 Hz, 1H), 4,02–4,04 (m, 2H), 3,85– 3,92 (m, 2H), 3,34–3,49 (m, 2H), 2,83–2,96 (m, 2H), 2,04–2,20 (m, 2H), 1,39–1,48 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 0,95–0,97 (d, J = 8,0 Hz, 6H )
Pripremanje 2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Smeši etil 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (11,0 g, 22,1 mmol, 70,0% čistoće, 1,00 ek) u DCE (100 ml) na 25 °C je dodan 2-azaspiro[3.3]heptan (2,96 g, 22,1 mmol, 1,00 ek, HCl) i DIPEA (5,73 g, 44,3 mmol, 7,72 ml, 2,00 ek). Nakon mešanja na 0 °C tokom 10 min, natrijum triacetoksiborohidrid (9,40 g, 44,3 mmol, 2,00 ek) je dodan na 5 °C i mešan na 25 °C tokom 12 h. Smeša je razređena sa H2O (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (50,0 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (100 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(2-azaspiro [3,3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (9,49 g, 22,1 mmol, 99,9% prinosa) kao žuto ulje, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Rastvoru etil 2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (9,50 g, 22,1 mmol, 1,00 ek) u THF (80,0 ml) i H2O (10,0 ml) je dodan LiOH.H2O (1,86 g, 44,3 mmol, 2,00 ek) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je podešena na (pH = 7) sa vod.1 M HCl i koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen preparatornim HPLC-om (kolona: Phenomenex luna c18250 mm* 100 mm* 10 um;mobilna faza: [voda (0,05% HCl)-ACN];B%: 6%–36%, 20 min) i koncentrisan pod smanjenim pritiskom, zatim liofilizovan da bi dao 2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentansku kiselinu (5,50 g, 13,3 mmol, 60,0% prinosa) kao belu čvrstu supstancu. 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,60–5,64 (m, 1H), 4,11–4,25 (m, 4H), 3,32–3,36 (m, 2H), 2,83–2,87 (m, 2H), 2,07–2,11 (m, 6H), 1,86–1,90 (m, 1H), 1,37–1,39 (m, 1H), 0,94–0,97 (m, 6H).
Pripremanje 2-(5-(2-(5-azaspiro[2,3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-(2-(5-azaspiro[2,3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata
Smeši etil 4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (10,0 g, 20,1 mmol, 70,0% čistoće, 1,00 ek) u DCE (100 ml) na 25 °C je dodan 5-azaspiro[2,3]heksan (2,05 g, 17,1 mmol, 0,85 ek, HCl). Nakon mešanja na 0 °C tokom 10 min, dodan je natrijum triacetoksiborohidrid (8,54 g, 40.3 mmol, 2,00 ek), smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Smeša je razređena sa H2O (100 ml) i ekstrahovana sa DCM (50,0 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (100 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog. Talog je prečišćen kolonskom hromatografijom (SiO2, petrolejski etar: etil acetat = 100: 1 do 0: 1) da bi se obezbedio etil 2-(5-(2-(5-azaspiro[2,3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (5,10 g, 12,3 mmol, 61,0% prinosa) kao žuto ulje.
Korak 2: 2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Rastvoru etil 2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (5,10 g, 12,3 mmol, 1,00 ek) u THF (30,0 ml) i H2O (3,00 ml) je dodan LiOH.H2O (1,55 g, 36,9 mmol, 3,00 ek) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je podešena na (pH = 7) sa vod.1 M HCl i koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen preparatornim HPLC-om (kolona: Phenomenex luna c18250 mm * 100 mm * 10 um;mobilna faza: [voda (0,05% HCl)-ACN];B%: 10%–40%, 25 min) i koncentrisana pod smanjenim pritiskom, da bi dala 2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentansku kiselinu (2,40 g, 5,53 mmol, 44,9% prinosa) kao belu čvrstu supstancu.1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.62 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 4H), 3,47– 3,55 (m, 2H), 2,90–2,94 (m, 2H), 2,06–2,12 (m, 2H), 1,34–1,39 (m, 1H), 0,94–0,97 (m, 6H), 0,81 (s, 4H).
Pripremanje 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-(3-(dimetilamin)prop-1-in-1-il)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
,
110 °C
Rastvoru etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (68,0 g, 177 mmol, 1,00 ek) u THF (408 ml) je dodan N,N-dimetilprop-2-in-1-amin (19,1 g, 230 mmol, 24,4 ml, 1,3 ek), CuI (3,37 g,
17,7 mmol, 0,10 ek), Pd(PPh3)2Cl2 (6,21 g, 8,85 mmol, 0,05 ek) i TEA (358 g, 3,54 mol, 493 ml, 20 ek). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h.
Reakcija je razređena sa etil acetatom, isprana dvaput sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i jedanput sa slanim rastvorom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod smanjenim pritiskom. Sirovina je prečišćena hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar: etil acetat = 3: 1) da bi dala 2-(5-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (20,0 g, 51,8 mmol, 29,2% prinosa) kao žuto ulje.
Korak 2: etil 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat
Rastvoru etil 2-(5-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoata (20,0 g, 51,8 mmol, 1 ek) u EtOH (200 ml) je dodan Pd/C (6,00 g, 2,59 mmol, 5% čistoće, 0,05 ek). Smeša je mešana pod H2 (50 psi) na 15 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrisan da bi dao 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (19,7 g, 44,4 mmol, 85,7% prinosa) kao žuto ulje.
Korak 3: 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina
Rastvoru etil 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanoat (19,7 g, 50,4 mmol, 1 ek) u THF (98,0 ml) i H2O (20,0 ml) je dodan LiOH.H2O (4,23 g, 101 mmol, 2,00 ek) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 20 °C i mešana na 20 °C tokom 12 h.
Reakciona smeša je podešena na pH = 7 sa 1 N vodenog HCl i koncentrisana pod vakuumom da bi dala sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen preparativnim HPLC-om (kolona: Phenomenex luna C18 (250 * 70 mm, 10 um); mobilna faza: [voda (0,05% HCl)-ACN]; B%: 15%–45%, 20 min) da bi se obezbedila 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanska kiselina (5,40 g, 13,5 mmol, 26,8% prinos, HCl) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: 400 MHz D2O δ: 7,71 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,40–5,45 (d, J = 20 Hz, 1H), 3,13–3,17 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,65–2,67 (m, 2H), 1,95–1,99 (m, 4H), 1,25–1,30 (m, 1H), 0,86 (s, 9H)
Pripremanje 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: 2-fluoro-2-metilpropil trifluorometansulfonat
(1,3 ek)
Rastvoru alkohola (100 g, 1,09 mol, 1,00 ek) i 2,6-LUTIDINA (151 g, 1,41 mol, 164 ml, 1,30 ek) u DCM (1,20 l) je dodan Tf2O (398 g, 1,41 mol, 233 ml, 1,30 ek) kapanjem na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je isprana sa 1 N HCl (2 × 1,00 l) i zas. NaHCO3 (2 × 1,00 l). Kombinovani organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod vakuumom (150 mbar, 25 °C) da bi dao 2-fluoro-2-metilpropil trifluorometansulfonat (214 g) kao žuto ulje, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: etil 2-((difenilmetilen)amino)-4-fluoro-4-metilpentanoat
~ , ,
Rastvoru KOtBu (97,0 g, 864 mmol, 1,05 ek) u DMF (1,10 l) je dodan etil 2-((difenilmetilen)amino)acetat (220 g, 823 mmol, 1,00 ek) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 0,5 h, dodan je 2-fluoro-2-metilpropil trifluorometansulfonat (214 g, 955 mmol, 1,16 ek). Reakcioni rastvor je zagrejan na 25 °C i mešan tokom 12 h. Reakcija je nasuta u 5% vodeni NH4Cl (0,80 l) i ekstrahovana sa EtOAc (2,00 l i 1,00 l). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4 i koncentrisani pod vakuumom da bi dali sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen kolonskom hromatografijom (SiO2, petrolejski etar:etil acetat = 100: 1 ~ 0: 1) da bi se obezbedio etil 2-((difenilmetilen)amino)-4-fluoro-4-metilpentanoat (220 g) kao svetlo žuto ulje.
Korak 3: 2-amino-4-fluoro-4-metilpentanska kiselina
Rastvoru etil 2-((difenilmetilen)amino)-4-fluoro-4-metilpentanoata (220 g, 644 mmol, 1,00 ek) u EtOH (1,32 l) je dodan KOH (72,3 g, 1,29 mol, 2,00 ek) u H2O (660 ml) na 25 °C. Reakcioni rastvor je mešan tokom 1 h na 25 °C. Reakcija je podešena na pH = 7 sa HCl (1 M). Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (0,80 l x 2), kombinovana vodena faza je koncentrisana pod smanjenim pritiskom da bi dala 2-amino-4-fluoro-4-metilpentansku kiselinu (203 g, 48% čistoće, HCl) kao belu čvrstu supstancu, korišćenu bez dodatnog prečišćavanja.
1H NMR 400 MHz CDCl3 δ: 4,00–4,03 (m, 1H), 2,19–2,23 (m, 2H), 1,43–1,50 (m, 6H).
Korak 4: 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentanska kiselina
Rastvoru 2-amino-4-fluoro-4-metilpentanske kiseline (203 g, 1,09 mol, 1,00 ek, HCl) u HBr (4 M, 1,29 l, 40% čistoće, 4,72 ek) je kapanjem dodan rastvor NaNO2 (151 g, 2,19 mol, 2,00 ek) u H2O (608 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, zagrejana na 15 °C i mešana na 15 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa MTBE (1,00 l i 500 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani pod vakuumom. Talog je rastvoren u MTBE (50,0 ml) i koncentrisan pod vakuumom da bi dao 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentansku kiselinu (127 g) kao žuto ulje, korišćenu bez dodatnog prečišćavanja. 1H NMR: 400 MHz CDCl3 δ: 4,61–4,65 (m, 1H), 4,41–4,44 (m, 1H), 2,70–2,76 (m, 2H), 2,44–2,48 (m, 2H), 1,21–1,48 (m, 6H).
Korak 5: etil 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentanoat
Rastvoru 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentanske kiseline (127 g, 596 mmol, 1,00 ek) u EtOH (520 ml) je dodan SOCl2 (70,9 g, 596 mmol, 43,2 ml, 1,00 ek) na 0 °C. Reakcioni rastvor je mešan tokom 2 h na 60 °C. Rastvor je nasut u H2O (400 ml) i ekstrahovan sa MTBE (500 ml x 2). Kombinovani organski deo je ispran sa slanim rastvorom (500 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod smanjenim pritiskom da bi dao sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen kolonskom hromatografijom (SiO2, petrolejski etar:etil acetat = 100:1 do 10:1) da bi se obezbedio 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentanoat (90,0 g) kao žuto ulje.<1>H NMR: 400 MHz CDCl3 δ: 4,38–4,42 (m, 1H), 4,21–4,26 (m, 2H), 2,69–2,76 (m, 1H), 2,25–2,26 (m, 1H), 0,85–1,39 (m, 9H).
Korak 6: etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoat
Rastvoru 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-ola (60,0 g, 249 mmol, 1,00 ek) i K2CO3 (103 g, 747 mmol, 2,00 ek) u THF (900 ml) je dodan etil 2-bromo-4-fluoro-4-metilpentanoat (151 g, 622 mmol, 2,50 ek) na 0 °C. Smeša je zagrejana na 70 °C i mešana na 70 °C tokom 12 h. Reakcija je nasuta u vodeni NH4Cl (1,00 l) na 0 °C i ekstrahovana sa MBTE (1,00 l i 500 ml). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4 i koncentrisan pod vakuumom da bi dao sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen kolonskom hromatografijom (SiO2, petrolejski etar:etilacetat = 100: 1 ~ 0: 1) da bi dao 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoat (40,0 g, 99,5 mmol) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR: 400 MHz CDCl3 δ: 7,66 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,48–5,51 (m, 1H), 4,22–4,27 (m, 2H), 2,56–2,65 (m, 1H), 2,30–2,32 (m, 1H), 1,26–1,59 (m, 9H).
Korak 6: etil 2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoat
Rastvoru etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoata (25,0 g, 62,2 mmol, 1,00 ek) i aliltributilstanana (24,5 g, 74,0 mmol, 22,7 ml, 1,10 ek) u DMF (150 ml) je dodan Pd(PPh3)4 (7,18 g, 6,22 mmol, 0,10 ek) u jednom delu na 25 °C pod N2. Smeša je zagrejana na 100 °C i mešana na 100 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je nasuta u rastvor KF (10,0 ek) u H2O (200 ml) i etil acetat (200 ml). Dobijena suspenzija je mešana na 15 °C tokom 0,5 h, filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (300 ml i 200 ml). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod vakuumom da bi dao sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen kolonskom hromatografijom (SiO2, petrolejski etar:etilacetat = 100: 1 ~ 0: 1) da bi pružio etil 2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoat (19,8 g, 54,5 mmol, 87,7% prinosa) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR: 400 MHz CDCl3 δ: 7,23 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,88–5,93 (m, 1H), 5,45–5,47 (m, 1H), 5,10–5,21 (m, 2H), 4,19–4,26 (m, 2H), 3,29–3,30 (m, 2H), 2,57–2,68 (m, 1H), 2,30–2,37 (m, 1H), 0,93–1,40 (m, 9H).
Korak 7: etil 2-(5-(2,3-dihidroksipropil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoat
Rastvoru etil 2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoata (19,8 g, 54,5 mmol, 1,00 ek) u THF (198 ml) i H2O (20,0 ml) je dodan K2OsO4/2H2O (602 mg, 1,64 mmol, 0,03 ek) na 0 °C. Zatim je rastvor NaIO4 (11,7 g, 54,5 mmol, 3,02 ml, 1,00 ek) u H2O (100 ml) dodan kapanjem na 0 °C i rastvor je mešan na 0 °C tokom 2 h. Rastvor je zagrejan na 25 °C i mešan je na 25 °C tokom 1 h. Smeša je ugašena sa zas. rastvorom Na2S2O3 (200 ml) i ugašena. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (500 ml x 2), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod vakuumom da bi dao etil 2-(5-(2,3-dihidroksipropil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoat (21,0 g, sirovi) kao braon ulje, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 8: etil 4-fluoro-4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
Rastvoru etil 2-(5-(2,3-dihidroksipropil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoata (21,0 g, 52,9 mmol, 1,00 ek) u THF (252 ml) je dodan rastvor NaIO4 (17,0 g, 79,3 mmol, 4,39 ml, 1,50 ek) u H2O (100 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h, zagrejana na 25 °C i mešana na 25 °C tokom 2 h. Smeša je ugašena sa zas. rastvorom Na2S2O3 (150 ml) i filtrirana.
Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (250 ml x 2) i kombinovani organski sloj je ispran sa 1 N HCl (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4 i filtriran. AcOH (21,0 ml) je dodan filtratu i rastvor je koncentrisan pod vakuumom da bi dao etil 4-fluoro-4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat (21,0 g) kao braon ulje, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 9: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoat
Rastvoru etil 4-fluoro-4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (13,3 g, 36,4 mmol, 1,00 ek) u DCE (80,0 ml) je dodan NaBH(OAc)3 (15,4 g, 72,8 mmol, 2,00 ek) i DIEA (9,41 g, 72,8 mmol, 12,7 ml, 2,00 ek) na 25 °C. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 20 min, ohlađen na 5 °C i dodan je Me2NH/HCl (4,45 g, 54,6 mmol, 1,50 ek). Reakcioni rastvor je zagrejan na 25 °C i mešan tokom 12 h. Reakciona smeša je razređena sa H2O (50,0 ml) i ekstrahovana je sa DCM (100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod vakuumom 6–6 (14,9 g, sirovi) kao braon ulje. Jedinjenje etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoata je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 10: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanska kiselina
Rastvoru etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoat (14,9 g, 37,8 mmol, 1,00 ek) u THF (75,0 ml) i H2O (15,0 ml) je dodan LiOH.H2O (4,76 g, 113 mmol, 3,00 ek) na 0 °C. Reakcioni rastvor je zagrejan na 20 °C i mešan tokom 12 h. Reakciona smeša je podešena na pH = 7 sa 1 N HCl (50,0 ml) i koncentrisana pod vakuumom da bi dala sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen preparatornim HPLC-om (kolona: Agela DuraShell C18250 * 80 mm * 10 um; mobilna faza: [voda (10 mM NH4HCO3) -ACN]; B%: 5%–30%, 20 min). Zatim je rastvor koncentrisan pod vakuumom da bi dao 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentansku kiselinu (2,00 g, 5,35 mmol, 14,2% prinosa, 98% čistoće) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR: 400 MHz D2O δ: 7,79 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,51–5,53 (m, 1H), 3,27–3,31 (m, 2H), 3,00–3,04 (m, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,49–2,58 (m, 2H), 1,34 (t, J = 24,4 Hz, 6H).
Pripremanje 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoat
Rastvoru etil 4-fluoro-4-metil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (21,0 g, 57,5 mmol, 1,00 ek) u DCE (126 ml) je dodan NaBH(OAc)3 (24,4 g, 115 mmol, 2,00 ek) na 25 °C. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 20 min, ohlađen na 5 °C i dodan je azetidin-HCl (5,38 g, 57,5 mmol, 1,00 ek). Reakcioni rastvor je zagrejan na 25 °C i mešan tokom 12 h. Reakciona smeša je razređena sa H2O (50,0 ml) i ekstrahovana je sa DCM (100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod vakuumom da bi dao 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoat (11,5 g, 25,2 mmol, 43,8% prinosa) kao braon ulje. HNMR: 400 MHz CDCl3 δ: 7,51 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,47–5,50 (m, 1H), 4,14–4,25 (m, 1H), 3,40–3,43 (m, 3H), 2,17–2,76 (m, 6H), 1,25–1,47 (m, 9H).
Korak 2: 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanska kiselina
Rastvoru etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoata (11,5 g, 28,30 mmol, 1,00 ek) u THF (69,0 ml) i H2O (36,0 ml) je dodan LiOH.H2O (4,75 g, 113,19 mmol, 3,00 ek) na 0 °C.
Reakcioni rastvor je zagrejan na 20 °C i mešan tokom 12 h. Reakciona smeša je podešena na pH = 7 sa 1 N HCl (50,0 ml) i koncentrisana pod vakuumom da bi dala sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen HPLC-om reverzne faze (0,10% NH3•H2O) da bi dao 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentansku kiselinu (5,00 g, 12,8 mmol, 45,1% prinosa) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR: 400 MHz D2O δ: 7,70 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,49–3,53 (m, 4H), 2,83–2,87 (m, 2H), 2,52–2,68 (m, 4H), 2,15–2,18 (m, 2H), 1,29–1,42 (m, 6H).
Pripremanje etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoata
Korak 1: 2-bromo-4,4-dimetilpentanska kiselina
Rastvor 2-amino-4,4-dimetilpentanske kiseline (35,0 g, 241 mmol, 1,00 ek) u HBr (4 M, 284 ml, 40% čistoće, 4,72 ek) je dodan kapanjem preko NaNO2 (16,6 g, 241 mmol, 1,00 ek) u H2O (70,0 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, zagrejana na 15 °C i mešana na 15 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa MTBE (20,0 ml). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (20,0 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u MTBE (20,0 ml) i koncentrisan pod smanjenim pritiskom da bi dao 2-bromo-4,4-dimetilpentansku kiselinu (31,0 g) kao žuto ulje, korišćenu bez dodatnog prečišćavanja.1H NMR: 400 MHz CDCl3 δ: 4,28–4,32 (m, 1H), 2,32–2,38 (m, 1H), 1,92–1,97 (m, 1H), 0,95 (s, 9 H).
Korak 2: etil 2-bromo-4,4-dimetilpentanoat
Rastvoru 2-bromo-4,4-dimetilpentanske kiseline (31,0 g, 148 mmol, 1,00 ek) u EtOH (62 ml) je dodan SOCl2 (28,2 g, 237 mmol, 17,2 ml, 1,60 ek) na 0 °C. Rastvor je zagrejan na 80 °C i mešan tokom 12 h. Smeša je koncentrisana pod smanjenim pritiskom i talog je rastvoren u MTBE (60 ml) i ispran sa vodenim NaHCO3 (60 ml). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (100 ml), osušen preko Na2SO4 i koncentrisan da bi dao etil 2-bromo-4,4-dimetilpentanoat (29,0 g, sirovi) kao žuto ulje.1H NMR: 400 MHz CDCl3 δ: 4,20–4,30 (m, 3H), 2,33–2,40 (m, 1H), 1,89–1,94 (m, 1H), 1,29–1,32 (m, 3H), 0,93 (s, 9H).
Korak 3: etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat
Rastvoru 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-ola (22,0 g, 90,9 mmol, 1,00 ek) i K2CO3 (37,7 g, 273 mmol, 3,00 ek) u THF (330 ml) je dodan etil 2-bromo-4,4-dimetilpentanoat (28,0 g, 118 mmol, 1,30 ek) na 0 °C. Smeša je zagrejana na 70 °C i mešana tokom 14 h. Reakcija je nasuta u vodu (400 ml) i ekstrahovana sa MTBE (400 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (200 ml x 2), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod vakuumom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar: etil acetat = 3: 1) da bi dao etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat (23,0 g, 57,8 mmol, 63,5% prinosa) kao žuto ulje.
Korak 4: etil 2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat
Smeši etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoata (23,0 g, 57,8 mmol, 1,00 ek) i aliltributilstanana (21,0 g, 63,5 mmol, 19,5 ml, 1,10 ek) u DMF (132 ml) je dodan Pd(PPh3)4 (3,34 g, 2,89 mmol, 0,05 ek) u jednom delu na 20 °C. Reakcija je očišćena sa N2 (3x) i mešana na 100 °C tokom 4 h pod N2. Reakcija je rastvorena u vodi (100 ml) i KF (23,0 g), ekstrahovana sa MTBE (100 ml), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod vakuumom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar: etil acetat = 3: 1) da bi dao etil 2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat (15,0 g, 41,74 mmol, 72,3% prinosa) kao žuto ulje.
Korak 5: etil 2-(5-(2,3-dihidroksipropil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat
Rastvoru etil 2-(5-alil-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoata (15,0 g, 49,1 mmol, 1,00 ek) u H2O (15,0 ml) i THF (150 ml) je dodan K2OsO4.2H2O (362 mg, 982 umol, 0,02 ek) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 15 min. Zatim je rastvor NaIO4 (11,6 g, 54,0 mmol, 2,99 ml, 1,10 ek) u H2O (15,0 ml) dodan kapanjem na 0 °C i mešan je tokom 2 h na 0 °C. Reakcija je zagrejana na 25 °C i mešana tokom 12 h. Smeša je ugašena zasićenim rastvorom Na2SO3, ekstrahovana sa EtOAc (200 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod vakuumom da bi dala 2-(5-(2,3-dihidroksipropil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilopentanoat (16,9 g, sirovi) kao žuto ulje, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 6: etil 4,4-dimetil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat
Rastvoru etil 2-(5-(2,3-dihidroksipropil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoata (16,9 g, 43,0 mmol, 1,00 ek) u THF (200 ml) je dodan rastvor NaIO4 (14,7 g, 68,7 mmol, 3,81 ml, 1,60 ek) u H2O (100 ml) na 0 °C. Rastvor je mešan na 0 °C tokom 2 h, zatim zagrejan na 25 °C i mešan tokom 2 h. Smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom Na2SO3 i ekstrahovan sa EtOAc (300 ml). Organski sloj je ispran sa 1 N HCl rastvorom i slanim rastvorom, zatim osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran. AcOH je dodan filtratu i koncentracija pod smanjenim pritiskom je obezbedila etil 4,4-dimetil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoat (16,8 g, sirovi) kao žuto ulje, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 7: etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat
Rastvoru etil 4,4-dimetil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (8,40 g, 23,3 mmol, 1,00 ek) u DCE (268 ml) je dodan Me2NH (2,84 g, 34,9 mmol, 1,50 ek) na 25 °C. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 15 min, zatim je NaBH(OAc)3 (9,85 g, 46,5 mmol, 2,00 ek) dodan u delovima na 5 °C i rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je razređena sa H2O (200 ml) i ekstrahovana sa DCM (100 ml). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod vakuumom da bi dao etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat (7,30 g, sirovi) kao braon ulje, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 8: 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanska kiselina
Rastvoru etil 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoata (7,30 g, 18,7 mmol, 1,00 ek) u THF (36,5 ml) i H2O (7,30 ml) je dodan LiOH.H2O (1,57 g, 37,4 mmol, 2,00 ek) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 20 °C i mešana tokom 12 h. Reakciona smeša je podešena na pH = 7 sa 1 N vodenog HCl i koncentrisana pod vakuumom da bi dala sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen preparativnim HPLC-om (kolona: Phenomenex luna C18250 * 50 mm * 15 um; mobilna faza: [voda (0,1% TFA)-ACN]; B%: 10%– 35%, 20 min). Liofilizacija je dala 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentansku kiselinu (0,51 g, 511 umol, 2,74% prinosa, HCl) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR: 400 MHz D2O δ: 7,89 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,45–5,47 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,25–3,29 (m, 2H), 2,98–3,03 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,18–2,22 (m, 1H), 1,98–2,04 (m, 2H), 0,78 (s, 9H)
Pripremanje etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanoata
Korak 1: etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat
Rastvoru etil 4,4-dimetil-2-(2-okso-5-(2-oksoetil)-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanoata (8,40 g, 23,3 mmol, 1,00 ek) u DCE (268 ml) je dodan azetidin hidrohlorid (3,26 g, 34,9 mmol, 1,50 ek) i DIPEA (6,01 g, 46,5 mmol, 8,10 ml, 2,00 ek) na 25 °C. Rastvor je mešan tokom 15 min, zatim je NaBH(OAc)3 (9,85 g, 46,5 mmol, 2,00 ek) dodan u delovima na 5 °C i rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je razređena sa H2O (200 ml) i ekstrahovana sa DCM (100 ml). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod vakuumom da bi dao 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat (10,9 g, sirovi) kao žuto ulje, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanska kiselina
Rastvoru etil 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoata (10,9 g, 27,0 mmol, 1,00 ek) u THF (54,5 ml) i H2O (10,9 ml) je dodan LiOH.H2O (2,27 g, 54,2 mmol, 2,00 ek) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 20 °C i mešana tokom 12 h. Reakciona smeša je podešena na pH = 7 sa 1 N vodenog HCl i koncentrisana pod vakuumom da bi dala sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen preparativnim HPLC-om (kolona: Phenomenex luna C18250 * 50 mm * 15 um; mobilna faza: [voda (0,1% TFA)-ACN]; B%: 10%–35%, 23 min). Liofilizacija je obezbedila 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentansku kiselinu (0,32 g, 857 umol, 3,16% prinosa) kao belu čvrstu supstancu<1>H NMR: 400 MHz D2O δ: 7,85 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,01–4,05 (m, 2H), 3,34–3,35 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,97–2,54 (m, 4H), 0,77 (s, 9H).
Pripremanje 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanske kiseline
Korak 1: etil 2-(5-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat
,
110 °C
Etil 2-(5-bromo-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat (1,00 g, 2,51 mmol, 1,00 ek), N,N-dimetilprop-2-in-1-amin (251 mg, 3,01 mmol, 320 ul, 1,20 ek), TEA (5,08 g, 50,2 mmol, 6,99 ml, 20,0 ek), Pd(PPh3)2Cl2 (88,1 mg, 126 umol, 0,05 ek) i CuI (47,8 mg, 251 umol, 0,10 ek) su dodani u mikrotalasnu cev u DMF (6 ml). Zaptivena cev je zagrejana pod mikrotalasnim uslovima na 110 °C tokom 1 h. Reakcija je nasuta u vodu i ekstrahovana sa MTBE (100 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa (50 ml x 2), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrisana pod vakuumom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar: etil acetat = 5:1) da bi dao 2-(5-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat (0,52 g, 1,3 mmol, 52,5% prinosa) kao žuto ulje.
Korak 2: etil 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoat
Rastvoru etil 2-(5-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoata (3,70 g, 9,24 mmol, 1,00 ek) u EtOH (170 ml) je dodan Pd/C (1,10 g) i Pd(OH)2 (1,10 g). Smeša je mešana pod H2 (50 psi) na 80 °C tokom 0,5 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrisana da bi dala etil 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpropanoat, korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 3: 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanska kiselina
Rastvoru etil 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanoata (3,70 g, 9,15 mmol, 1,00 ek) u THF (18,5 ml) i H2O (3,70 ml) je dodan LiOH.H2O (768 mg, 18,3 mmol, 2,00 ek) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 20 °C i mešana tokom 12 h. Reakciona smeša je podešena na pH = 7 sa 1 N vodenog HCl i koncentrisana pod vakuumom da bi dala sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen preparativnim HPLC-om (kolona: Phenomenex luna C18 (250 * 70 mm, 15 um); mobilna faza: [voda (0,05% HCl)-ACN]; B%: 5%– 35%, 20 min) da bi dao 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentansku kiselinu (2,2 g, 5,33 mmol, 58,25% prinosa) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR: 400 MHz D2O δ: 7,83 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,50–5,52 (m, 1H), 3,15–3,19 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,67–2,70 (m, 2H), 2,22–2,26 (m, 1H), 1,98–2,09 (m, 3H), 0,82 (s, 9H).
Primer 3: Sinteza primernih jedinjenja pronalaska
Postupci preparatornog HPLC-a
Sirovi uzorci su rastvoreni u MeOH i prečišćeni preparatornim HPLC-om korišćenjem instrumenta Gilson 215, talasna dužina detekcije 214 nm:
Preparatorni HPLC A: kolona: Xtimate C18, 21,2 * 250 mm, 10 µm; mobilna faza: A voda (10 mM amonijum vodonik karbonata), B CH3CN; gradijent elucije kao u tekstu; protok: 30 ml/min.
Preparatorni HPLC B: kolona: Xtimate C18, 21,2 * 250 mm, 10 µm; mobilna faza: A voda (0,1% mravlja kiselina), B CH3CN; gradijent elucije kao u tekstu; protok: 30 ml/min.
3–1. Pripremanje (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja D-P1 i D-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (84 mg, 0,26 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)propanoata (173 mg, 0,52 mmol), TCFH (94 mg, 0,34 mmol) i NMI (0,30 ml, 3,76 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je nasuta u 100 ml EtOAc, isprana sa vodom (30 ml), slanim rastvorom (30 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrisana in vacuo. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda/0,01% TFA, B: MeOH, 0~64%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao bela čvrsta supstanca (131 mg). Prinos 79% (ESI 640,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (131 mg, 0,20 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (72 mg, 1,71 mmol) u EtOH (12,5 ml) i H2O (0,25 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa koncentrisanim HCl. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dala diastereomerne produkte D-P1 (23 mg) i D-P2 (23 mg) kao bele čvrste supstance.
D-P1 ESI 612,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,46 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,93–6,89 (m, 1H), 6,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,59–5,54 (m, 2H), 5,28–5,12 (m, 1H), 4,07–3,94 (m, 2H), 3,74– 3,60 (m, 2H), 3,05–2,99 (m, 2H), 2,79–2,69 (m, 2H), 2,65–2,59 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,44–1,36 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
D-P2 ESI 612,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,46 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,93–6,89 (m, 1H), 6,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,59–5,54 (m, 2H), 5,28–5,12 (m, 1H), 4,07–3,94 (m, 2H), 3,75– 3,60 (m, 2H), 3,06–2,98 (m, 2H), 2,79–2,69 (m, 2H), 2,65–2,59 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,44–1,36 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
3–2. Pripremanje (3S)-3-(3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja E-P1 i E-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (90 mg, 0,27 mmol), 3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanske kiseline (125 mg, 0,40 mmol), HOBT (73 mg, 0,54 mmol), EDCI (104 mg, 0,54 mmol) i TEA (120 mg, 0,81 mmol) u DMF (2 ml) je mešana na 50 °C tokom 4 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (60 mg). Prinos 35% (ESI 624,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
(3S)-3-(3-ciklopropil-2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (50 mg, 0,08 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (13 mg, 0,32 mmol) u MeOH (2 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte E-P1 (1 mg) i E-P2 (1 mg) kao bele čvrste supstance.
E-P1 ESI 596,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,47 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07–6,99 (m, 3H), 6,88–6,80 (m, 1H), 6,71–6,70 (m, 1H), 6,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,19–5,03 (m, 1H), 3,96–3,84 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,97–2,96 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,91 (s, 5H), 1,79 (s, 3H), 0,55 (s, 1H), 0,35–0,34 (m, 2H), 0,07–0,00 (m, 2H).
E-P2 ESI 596,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15–6,84 (m, 5H), 6,50 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,57- 5,44 (m, 2H), 5,19- 5,07 (m, 1H), 3,95–3,59 (m, 3H), 2,99 (s, 2H), 2,59–2,54 (m, 4H), 2,15– 2,12 (m, 1H), 1,99–1,95 (m, 8H), 0,52–0,47 (m, 1H), 0,25–0,23 (m, 2H), 0,01–0,05 (m, 2H).
3–3. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina (jedinjenja F-P1 i F-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metibutanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanske kiseline (150 mg, 0,45 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoata (154 mg, 0,45 mmol), HATU (205 mg, 0,54 mmol) i DIEA (175 mg, 1,35 mmol) u DCM (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 4: 1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat kao braon ulje (100 mg). Prinos 33% (ESI 660,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat (100 mg, 0,15 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (32 mg, 0,75 mmol) u MeOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte F-P1 (30,0 mg) i F-P2 (32,0 mg) kao bele čvrste supstance.
F-P1 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,95 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84–6,76 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 5,65–5,54 (m, 1H), 5,26 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,06–2,85 (m, 4H), 2,80–2,63 (m, 8H), 2,53–2,38 (m, 1H), 2,34–2,23 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
F-P2 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,11–7,95 (m, 1H), 7,02–6,83 (m, 5H), 5,76 (s, 1H), 5,24 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,27–2,90 (m, 4H), 2,81 (d, J = 3,7 Hz, 6H), 2,66–2,36 (m, 3H), 2,31 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,95 (t, J = 5,8 Hz, 6H), 0,95 (s, 3H), 0,82–0,66 (m, 3H).
3–4. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja G-P1 i G-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,42 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (161 mg, 0,42 mmol), TCFH
(235 mg, 0,84 mmol) i NMI (138 mg, 1,68 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (155 mg). Prinos 51% (ESI 726,1 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (155 mg, 0,21 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (35 mg, 0,84 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–65% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte G-P1 (37,8 mg) i G-P2 (49,6 mg) kao bele čvrste supstance.
G-P1 ESI 698,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,41 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,36–7,27 (m, 1H), 7,21–7,09 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 5,71– 5,54 (m, 2H), 4,04 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,29 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,86–2,82 (m, 2H), 2,78–2,68 (m, 2H), 2,50–2,36 (m, 2H), 2,08–1,93 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,44–1,41 (m, 1H), 1,13–0,79 (m, 6H).
G-P2 ESI 698,2 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,50–7,44 (m, 1H), 7,41–7,33 (m, 1H), 7,22–7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,813–5,80 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,55–3,34 (m, 2H), 2,99–2,88 (m, 1H), 2,85–2,81 (m, 1H), 2,71–2,66 (m, 1H), 2,60–2,54 (m, 1H), 2,53–2,43 (m, 2H), 2,07–1,93 (m, 7H), 1,76–1,61 (m, 1H), 1,42–1,37 (m, 1H), 0,95–0,83 (m, 6H).
3–5. Pripremanje ((3S)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja H-P1 i H-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida (120 mg, 0,35 mmol), 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (138 mg, 0,42 mmol), TCFH (147 mg, 0,52 mmol) i NMI (86 mg, 1,05 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM:MeOH 4:1) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao braon čvrsta supstanca (150 mg). Prinos 65,2% (ESI 656,2 (M+H)<+>).
Korak 2: Etil (3S)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (150 mg, 0,23 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (95,5 mg, 2,3 mmol) u THF (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–70% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte H-P1 (24,0 mg) i H-P2 (33,0 mg) kao bele čvrste supstance.
H-P1 ESI 628,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,71 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,76–6,62 (m, 2H), 6,42 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 5,49–5,45 (m, 1H), 5,30 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,20–3,10 (m, 1H), 3,09–3,02 (m, 1H), 2,83–2,70 (m, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,58–2,50 (m, 1H), 2,48–2,39 (m, 1H), 2,22–2,10 (m, 6H), 1,94–1,84 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,36–1,29 (m, 1H), 0,89–0,78 (m, 6H).
H-P2 ESI 628,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 2H), 6,79–6,71 (m, 4H), 6,49 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 5,50–5,45 (m, 2H), 3,30–3,23 (m, 1H), 3,18–3,13 (m, 1H), 2,85–2,74 (m, 2H), 2,70 (s, 6H), 2,54–2,43 (m, 1H), 2,39– 2,29 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,93–1,85 (m, 1H), 1,83 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,76–1,62 (m, 1H), 1,33–1,30 (m, 1H), 0,80–0,77 (m, 6H).
3–6. Pripremanje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja I-P1 i I-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (120 mg, 0,39 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida (120 mg, 0,36 mmol), TCFH (120 mg, 0,54 mmol) i NMI (75 mg, 1,08 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 časova. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao braon čvrsta supstanca (150 mg). Prinos 63,2% (ESI 660,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (150 mg, 0,23 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (100 mg, 2,3 mmol) u EtOH (6 ml) i H2O (0,8 ml) na 36 °C tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi se obezbedili diastereoizomerni produkti I-P1 (20 mg) i I-P2 (22 mg) kao bele čvrste supstance.
I-P1 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 2H), 6,74–6,67 (m, 4H), 6,46 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 5,48–5,44 (m, 1H), 5,33–5,30 (m, 1H), 3,20–3,16 (m, 1H), 3,12–3,04 (m, 1H), 2,84–2,73 (m, 2H), 2,65 (s, 6H), 2,59– 2,42 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,95–1,83 (m, 5H), 1,78 (s, 3H), 1,39–1,29 (m, 1H), 0,85–0,75 (m, 6H).
I-P2 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,90–6,78 (m, 4H), 6,65 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 5,63–5,57 (m, 2H), 3,48–3,38 (m, 1H), 3,32–3,23 (m, 1H), 3,02–2,87 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,67–2,54 (m, 1H), 2,50–2,41 (m, 1H), 2,32 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,07–2,01 (m, 1H), 2,00 (d, J
= 6,2 Hz, 6H), 1,88–1,76 (m, 1H), 1,50–1,39 (m, 1H), 0,96–0,86 (m, 6H).
3–7. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja J-P1 i J-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanske kiseline (150 mg, 0,49 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (161 mg, 0,49 mmol), TCFH (274 mg, 0,98 mmol) i NMI (201 mg, 2,45 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (170 mg). Prinos 56% (ESI 620,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat (170 mg, 0,27 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (57 mg, 1,35 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti J-P1 (50 mg) i J-P2 (60,4 mg) kao bele čvrste supstance.
J-P1 ESI 592,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,57 (s, 1H), 7,17–7,10 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87–6,82 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,49 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,26–3,05 (m, 2H), 2,88 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,82– 2,69 (m, 6H), 2,69–2,58 (m, 2H), 2,26 (t, J = 15,5 Hz, 6H), 2,22–2,10 (m, 1H), 1,97 (d, J = 16,6 Hz, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,60–1,53 (m, 1H), 1,29–1,14 (m, 1H), 1,09– 1,04 (m, 1H), 0,89–0,87 (m, 6H).
J-P2 ESI 592,3 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,55 (s, 1H), 7,15–7,07 (m, 3H), 6,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,67–5,64 (m, 1H), 5,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,31–3,25 (m, 1H), 3,25–3,14 (m, 1H), 2,99–2,88 (m, 2H), 2,86 (d, J = 17,8 Hz, 6H), 2,65–2,60 (m, 1H), 2,51–2,45 (m, 1H), 2,38–2,19 (m, 6H), 2,19–2,06 (m, 1H), 2,00 (s, 6H), 1,86–1,77 (m, 1H), 1,57–1,50 (m, 1H), 1,17–1,09 (m, 1H), 1,07–1,01 (m, 1H), 0,84 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
3–8. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja K-P1 i K-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (130 mg, 0,44 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (169 mg, 0,44 mmol), TCFH (246 mg, 0,88 mmol) i NMI (144 mg, 1,76 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (150 mg). Prinos 51% (ESI 664,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (150 mg, 0.23 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (39 mg, 0,92 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na 36 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dala diastereomerne produkte K-P1 (41 mg) i K-P2 (46,8 mg) kao bele čvrste supstance.
K-P1 ESI 636,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,53 (s, 1H), 7,47–7,44 (m, 1H), 7,33–7,28 (m, 2H), 7,23–7,17 (m, 1H), 7,16–7,08 (m, 2H), 5,65–5,61 (m, 1H), 5,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,24–3,17 (m, 1H), 2,95–2,84 (m, 2H), 2,82–2,64 (m, 7H), 2,60–2,54 (m, 1H), 2,08–1,97 (m, 5H), 1,94 (s, 3H), 1,43 (s, 1H), 0,96–0,91(m, 6H).
K-P2 ESI 636,2 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,38 (s, 1H), 7,33–7,28 (m, 2H), 7,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,12–6,99 (m, 3H), 5,55–5,49 (m, 2H), 3,36–3,25 (m, 1H), 3,18–3,12 (m, 1H), 2,91–2,79 (m, 1H), 2,73 (d, J = 11,7 Hz, 7H), 2,52–2,48 (m, 1H), 2,39–2,32 (m, 1H), 2,00–1,79 (m, 7H), 1,75–1,68 (m, 1H), 1,29–1,24 (m, 1H), 0,81–0,78 (m, 6H).
3–9. Pripremanje (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja L-P1 i L-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,29 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (96 mg, 0,29 mmol), TCFH (100 mg, 0,34 mmol) i NMI (96,0 mg, 1,14 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 časova. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (131 mg). Prinos 68,1% (ESI 664,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (131,0 mg, 0,19 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (100,0 mg, 2,38 mmol) u THF (2 ml) i vodi (0,5 ml) na 30 °C tokom 1 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerni produkt L-P1 (11,1 mg) i L-P2 (19,0 mg) kao bele čvrste supstance.
L-P1 ESI 636,1 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,77 (s, 1H), 7,05–6,92 (m, 3H), 6,83–6,76 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,58–5,45 (m, 2H), 3,03–2,96 (m, 2H), 2,84- 2,81 (m, 2H), 2,65 (s, 6H), 2,62–2,60 (m, 2H), 1,92–1,79 (m, 5H), 1,72 (s, 3H), 1,33–1,30 (m, 1H), 0,86–0,81 (m, 6H).
L-P2 ESI 636,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,07–6,97 (m, 3H), 6,90–6,80 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 5,63–5,59 (m, 1H), 5,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,22–3,08(m, 2H), 2,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,58–2,38 (m, 2H), 1,92–1,83 (m, 7H), 1,64–1,56 (m, 1H), 1,33–1,24 (m, 1H), 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
3–10. Pripremanje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja M-P1 i M-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (160 mg, 0,54 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',6'dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (260 mg, 0,64 mmol), TCFH (226 mg, 0,81 mmol), NMI (221,4 mg, 2,7 mmol) i CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao bezbojno ulje (180 mg). Prinos 50% (ESI 678,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (180 mg, 0,26 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (39 mg, 0,92 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte M-P1 (50 mg) i M-P2 (53,0 mg) kao bele čvrste supstance.
M-P1 ESI 650,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,52 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33–7,18 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,56–5,47 (m, 2H), 3,28– 3,17 (m, 2H), 2,84–2,69 (m, 9H), 2,63–2,57 (m, 1H), 2,06–1,92 (m, 8H), 1,86 (s, 3H), 1,48–1,38 (m, 1H), 0,95–0,90 (m, 6H).
M-P2 ESI 650,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38–7,22 (m, 2H), 6,92–6,87 (m, 2H), 5,65–5,54 (m, 2H), 3,46–3,39 (m, 1H), 3,29–3,24 (m, 1H), 2,97–2,75 (m, 8H), 2,67–2,61 (m, 1H), 2,51–2,45 (m, 1H), 2,05–1,90 (m, 11H), 1,45–1,38 (m, 1H), 0,94–0,88 (m, 6H).
3–11. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (jedinjenja P-P1 i P-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (220 mg, 0,60 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,55 mmol), TCFH (230 mg, 0,82 mmol) i NMI (177 mg, 2,18 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 časova. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (214 mg) kao bela čvrsta supstanca. Prinos 56% (ESI 708,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (214 mg, 0,30 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (52 mg, 1,24 mmol) u MeOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte P-P1 (39,8 mg) i P-P2 (48,6 mg) kao bele čvrste supstance.
P-P1 ESI 680,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 6,88– 6,85(m, 2H), 6,64 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 5,73–5,65 (m, 1H), 5,55 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,17–2,92 (m, 4H), 2,82–2,69 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 2,10– 1,94 (m, 5H), 1,83 (s, 1H), 1,51–1,41(m, 1H), 0,97–0,93 (m, 6H).
P-P2 ESI 680,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,60 (s, 1H), 6,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,67 (s, 2H), 5,73–5,70 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23–3,18 (m, 2H), 3,18–2,95 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,65–2,61 (m, 1H), 2,52–2,47 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,11–1,95 (m, 7H), 1,72–1,66 (m, 1H), 1,45–1,41 (m, 1H), 0,94–0,85 (m, 6H).
3–12. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (jedinjenja R-P1 i R-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,28 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (112 mg, 0,28 mmol), NMI (69 mg, 0,84 mmol) i TCFH (95 mg, 0,34 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (MeOH/DCM 7%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (180 mg). Prinos 87% (ESI 744,1 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'bifenil]-3-il)propanoat (180 mg, 0,24 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (50 mg, 1,20 mmol) u THF (3 ml), MeOH (2 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte R-P1 (65,0 mg) i R-P2 (35,0 mg) kao bele čvrste supstance.
R-P1 ESI 716,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,40– 7,32 (m, 2H), 6,90–6,86 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,64–5,60 (m, 2H), 4,07 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,36–3,33 (m, 1H), 3,31–3,27 (m, 1H), 2,91–2,69 (m, 4H), 2,49–2,44 (m, 2H), 2,06–1,97 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 1,48–1,36 (m, 1H), 0,99–0,91 (m, 6H).
R-P2 ESI 716,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,45– 7,38 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,82–5,78 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,45–3,35 (m, 2H), 2,99–2,80 (m, 2H), 2,69–2,42 (m, 4H), 2,03–1,92 (m, 7H), 1,76–1,63 (m, 1H), 1,44–1,37 (m, 1H), 0,92–0,89 (m, 6H).
3–13. Pripremanje (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja S-P1 i S-P2)
Korak 1: etil (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (80 mg, 0,27 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (100 mg, 0,30 mmol), EDCI (77 mg,
0,41 mmol), TEA (0,2 ml) i HOBt (36 mg, 0,27 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 časova. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-(4,5difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (75 mg). Prinos 45% (ESI 610,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (75 mg, 0,12 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (26 mg, 0,62 mmol) u MeOH (2 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte S-P1 (28 mg) i S-P2 (38 mg) kao bele čvrste supstance.
S-P1 ESI 582,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,58 (s, 1H), 7,19–7,14 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96–6,90 (m, 1H), 6,83 (d, J
= 5,8 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,52–5,47 (m, 1H), 3,33–3,13 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,72–2,60 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,03–1,90 (m, 8H), 1,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 0,95–0,91 (m, 6H).
S-P2 ESI 582,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 7,19–7,15 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,01–6,95 (m, 1H), 6,90 (d, J
= 5,9 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,67–5,64 (m, 1H), 5,61–5,55 (m, 1H), 3,24–3,18 (m, 1H), 2,97–2,84 (m, 8H), 2,63 (dd, J = 15,2, 4,2 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 15,2, 9,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,99–1,93 (m, 1H), 1,81–1,73 (m, 1H), 1,41- 1,37 (m, 1H), 0,90–0,88 (m, 6H).
3–14. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja T-P1 i T-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100,0 mg, 0,34 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (117,0 mg, 0,34 mmol), TCFH (190,4 mg, 0,68 mmol), NMI (115,5 mg, 1,36 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao belo ulje (95,0 mg). Prinos 45% (ESI 620,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (95,0 mg, 0,15 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (25,2 mg, 0,60 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte T-P1 (26,2 mg) i T-P2 (58,3 mg) kao bele čvrste supstance.
T-P1 ESI 592,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 6,85–6,72 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,69–5,56 (m, 1H), 5,53–5,41 (m, 1H), 3,04–2,84 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,71–2,51 (m, 8H), 2,36–2,17 (m, 9H), 2,06–1,88 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,51–1,30 (m, 1H), 1,02–0,82 (m, 6H).
T-P2 ESI 592,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,56 (s, 1H), 6,98–6,82 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,69–5,50 (m, 2H), 3,20 (d, J = 38,2 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 33,5 Hz, 8H), 2,70–2,40 (m, 2H), 2,38–2,19 (m, 9H), 2,04–1,87 (m, 7H), 1,85–1,70 (m, 1H), 1,47–1,26 (m, 1H), 0,99–0,78 (m, 6H).
3–15. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja N-P1 i N-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (272 mg, 0,70 mmol, 1,25 ek), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (200 mg, 0,56 mmol, 1,00 ek), NMI (0,5 ml) i TCFH (232 mg, 0,83 mmol, 1,50 ek) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (201 mg). Prinos 49% (ESI 732,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (201 mg, 0,27 mmol, 1,00 ek) je tretiran sa LiOH-H2O (44 mg, 1,08 mmol, 4,00 ek) u MeOH (10 ml) i H2O (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl.
Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30– 60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte N-P1 (31 mg) i N-P2 (41 mg) kao bele čvrste supstance.
N-P1 ESI 704,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,03–6,79 (m, 5H), 5,69–5,58 (m, 2H), 4,21–4,18 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,76–3,70 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,24–3,20 (m, 2H), 2,84–2,72 (m, 4H), 2,29(s, 3H), 1,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,92–1,68 (m, 6H), 1,48–1,41 (m, 1H), 0,98–0,93 (m, 6H).
N-P2 ESI 704,4 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01–6,80 (m, 4H), 5,74–5,62 (m, 2H), 4,24 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,75–3,66 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,30–3,15 (m, 2H), 2,85–2,63 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,09–1,89 (m, 4H), 1,86 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 1,74–1,67 (m, 1H), 1,42– 1,39 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
3–16. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja U-P1 i U-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (232 mg, 0,67 mmol, 1,20 ek), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (200 mg, 0,56 mmol, 1,00 ek), NMI (0,5 ml) i TCFH (233 mg, 0,83 mmol, 1,50 ek) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (250 mg). Prinos 65% (ESI 690,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3il)propanoat (250 mg, 0,32 mmol, 1,00 ek) je tretiran sa LiOH-H2O (19 mg, 0,81 mmol, 2,50 ek) u MeOH (5 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte U-P1 (40,0 mg) i U-P2 (55,0 mg) kao bele čvrste supstance.
U-P1 ESI 662,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90(s, 1H), 7,04–6,99 (m, 1H), 6,86–6,76 (m, 4H), 5,70–5,66 (m, 1H), 5,58–5,55 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,15–3,03 (m, 2H), 2,97–2,93 (m, 2H), 2,74- 2,69 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,00–1,96 (m, 2H), 1,92–1,67 (m, 6H), 1,48–1,41 (m, 1H), 0,97–0,93 (m, 6H).
U-P2 ESI 662,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84(s, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03–6,79 (m, 4H), 5,73–5,69 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,33–3,22 (m, 2H), 3,01- 2,98 (m, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,67- 2,62 (m, 1H), 2,55- 2,49 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24–1,88 (m, 4H), 1,86 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 1,81–1,60 (m, 1H), 1,45–1,37 (m, 1H), 0,90–0,88 (m, 6H).
3–17. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (jedinjenja V-P1 i V-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (170 mg, 0,49 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (176 mg, 0,49 mmol), NMI (160 mg, 1,96 mmol) i TCFH (205,8 mg, 0,74 mmol) u CH3CN (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 časova. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 9:1) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (131 mg). Prinos 39% (ESI 690,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (131 mg, 0,19 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (32 mg, 0,76 mmol) u MeOH (10 ml) i H2O (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte V-P1 (24 mg) i V-P2 (15 mg) kao bele čvrste supstance.
V-P1 ESI 662,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,63 (d, J = 18,7 Hz, 2H), 5,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,57–5,54 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,12–3,02 (m, 2H), 2,98–2,90 (m, 2H), 2,90–2,46 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 2,06–1,94 (m, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,48–1,41 (m, 1H), 0,97– 0,93 (m, 6H).
V-P2 ESI 662,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 6,92–6,90 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 5,73–5,70 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,30–3,20 (m, 2H), 3,01–2,97 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,70–2,59 (m, 1H), 2,55–2,50 (m,1H), 2,32 (s, 3H), 1,98 (d, J = 4,0 Hz, 7H), 1,73–1,68 (m, 1H), 1,43– 1,36 (m, 1H), 0,90–0,88 (m, 6H).
3–18. Pripremanje (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja W-P1 i W-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (167 mg, 0,43 mmol), etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (150 mg, 0,43 mmol), TCFH (182 mg, 0,65 mmol) i NMI (176 mg, 2,15 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na 40 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (150 mg). Prinos 48% (ESI 722,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4metilpentanamido)propanoat (150 mg, 0,21 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (42 mg, 1 mmol) u MeOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte W-P1 (46 mg) i W-P2 (57 mg) kao bele čvrste supstance.
W-P1 ESI 694,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,21–7,00 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 5,72–5,50 (m, 2H), 4,27–4,08 (m, 3H), 3,80–3,61 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,26–3,09 (m, 2H), 2,86–2,70 (m, 4H), 2,09–1,93 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,50–1,37 (m, 1H), 1,04–0,83 (m, 6H).
W-P2 ESI 694,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,26–7,06 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 5,79–5,70 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,44– 4,22 (m, 3H), 3,98–3,76 (m, 2H), 3,41–3,34 (m, 5H), 2,99–2,74 (m, 2H), 2,70–2,49 (m, 2H), 2,08–1,89 (m, 7H), 1,77–1,62 (m, 1H), 1,48–1,32 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
3–19. Pripremanje (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja X-P1 i X-P2)
Korak 1: (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat etil
Smeša 2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (160 mg, 0,41 mmol), etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (150 mg, 0,41 mmol), TCFH (174 mg, 0,62 mmol) i NMI (168 mg, 2,05 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na 40 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (150 mg). Prinos 49% (ESI 740,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (150 mg, 0,20 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (42 mg, 1 mmol) u MeOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte X-P1 (35 mg) i X-P2 (49 mg) kao bele čvrste supstance.
X-P1 ESI 712,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,07–7,00 (m, 1H), 6,90–6,79 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,72–5,48 (m, 2H), 4,26–4,07 (m, 3H), 3,80–3,64 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,19 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86–2,71 (m, 4H), 2,08–1,95 (m, 5H), 1,86 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,51–1,36 (m, 1H), 1,01–0,88 (m, 6H).
X-P2 ESI 712,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,25–7,16 (m, 1H), 7,15–7,05 (m, 1H), 6,93–6,83 (m, 3H), 5,81–5,68 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,44–4,23 (m, 3H), 3,95–3,78 (m, 2H), 3,40–3,34 (m, 5H), 3,00–2,75 (m, 2H), 2,70–2,47 (m, 2H), 2,08–1,93 (m, 7H), 1,76–1,64 (m, 1H), 1,47–1,33 (m, 1H), 0,96–0,84 (m, 6H).
3–20. Pripremanje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)propanske kiseline (jedinjenja Y-P1 i Y-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2 H)-il)-5-metilheksanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanske kiseline (273 mg, 0,75 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat hidrohlorida (164 mg, 0,39 mmol), TCFH (211 mg, 0,75 mmol) i NMI (0,45 ml, 5,70 mmol) u acetonitrilu (9 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~80%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)propanoat kao braon čvrsta supstanca (262 mg). Prinos 97% (ESI 692,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2 (dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2 H)-il)-5-metilheksanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)propanoat (262 mg, 0,38 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (80 mg, 1,90 mmol) u EtOH (6 ml) i H2O (0,10 ml) na 36 °C tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dala diastereomerne produkte Y-P1 (68 mg) i Y-P2 (66 mg) kao bele čvrste supstance.
Y-P1 ESI 664,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (s, 1H), 6,87–6,85 (m, 1H), 6,83–6,78 (m, 2H), 6,76–6,73 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,56–5,52 (m, 1H), 5,50–5,46 (m, 1H), 3,10–3,03 (m, 2H), 2,95–2,91 (m, 2H), 2,75–2,66 (m, 8H), 2,26 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,22–2,14 (m, 1H), 2,00–1,92 (m, 4H), 1,78 (s, 3H), 1,60–1,53 (m, 1H), 1,29–1,18 (m, 1H), 1,13–1,04 (m, 1H), 0,88 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 2,8 Hz, 3H).
Y-P2 ESI 664,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,92 (s, 1H), 6,95–6,93 (m, 1H), 6,91–6,88 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,72–5,68 (m, 1H), 5,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,24–3,12 (m, 2H), 3,02–2,93 (m, 2H), 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 6H), 2,67–2,62 (m, 1H), 2,58–2,52 (m, 1H), 2,30 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,13–2,04 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,84–1,75 (m, 1H), 1,52–1,44 (m, 1H), 1,15–0,99 (m, 2H), 0,80 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 4,5 Hz, 3H).
3–21. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja Z-P1 i Z-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanske kiseline (283 mg, 0,78 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat hidrohlorida (170 mg, 0,46 mmol), TCFH (248 mg, 0,88 mmol), i NMI (0,21 ml, 2,63 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 časova. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat kao braon čvrsta supstanca (223 mg). Prinos 71% (ESI 674,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat (223 mg, 0,33 mmol) je tretiran sa LiOH monohidratom (35 mg, 0,82 mmol) u EtOH (6 ml) i H2O (0,08 ml) na 36 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dala diastereomerne produkte Z-P1 (60 mg) i Z-P2 (59 mg) kao bele čvrste supstance.
Z-P1 ESI 646,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (s, 1H), 7,09 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,89–6,87 (m, 1H), 6,84 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,57–5,54 (m, 1H), 5,51–5,47 (m, 1H), 3,12–3,02 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,73–2,69 (m, 2H), 2,27 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,24–2,14 (m, 1H), 2,02–1,90 (m, 4H), 1,79 (s, 3H), 1,61–1,51 (m, 1H), 1,27–1,18 (m, 1H), 1,13–1,03 (m, 1H), 0,88 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
Z-P2 ESI 646,3 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 7,13–7,05 (m, 3H), 6,94–6,88 (m, 3H), 5,73–5,69 (m, 1H), 5,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,27–3,15 (m, 2H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,66–2,61 (m, 1H), 2,55– 2,49 (m, 1H), 2,31 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,14–2,05 (m, 1H), 1,99 (d, J = 2,6 Hz, 6H), 1,82–1,73 (m, 1H), 1,56–1,46 (m, 1H), 1,16–0,99 (m, 2H), 0,81 (t, J = 6,5 Hz, 6H).
3–22. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja AA-P1 i AA-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (168 mg, 0,43 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (150 mg, 0,43 mmol), TCFH (182 mg, 0,65 mmol) i NMI (177 mg, 2,2 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na 40 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje
(160 mg). Prinos 51% (ESI 716,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (160 mg, 0,22 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (42 mg, 1 mmol) u MeOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom
2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte AA-P1 (46 mg) i AA-P2 (61 mg) kao bele čvrste supstance.
AA-P1 ESI 688,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 6,97–6,81 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,75–5,52 (m, 2H), 4,20–4,00 (m, 3H), 3,61 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,87–2,66 (m, 4H), 2,29 (s, 6H), 2,04–1,90 (m, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,50–1,38 (m, 1H), 1,05–0,88 (m, 6H).
AA-P2 ESI 688,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 6,97–6,84 (m, 5H), 5,80–5,69 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,46–4,21 (m, 3H), 3,93–3,76 (m, 2H), 3,40–3,34 (m, 5H), 3,04–2,76 (m, 2H), 2,70–2,45 (m, 2H), 2,38–2,21 (m, 6H), 2,07–1,88 (m, 7H), 1,75–1,61 (m, 1H), 1,49–1,33 (m, 1H), 1,03–0,83 (m, 6H).
3–23. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja AB-P1 i AB-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (180 mg, 0,46 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (150 mg, 0,46 mmol), TCFH (193 mg, 0,69 mmol) i NMI (188 mg, 2,3 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na 40 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (140 mg). Prinos 43% (ESI 702,1 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (140 mg, 0,20 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (42 mg, 1 mmol) u MeOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom
2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte AB-P1 (34 mg) i AB-P2 (46 mg) kao bele čvrste supstance.
AB-P1 ESI 674,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,16–6,98 (m, 3H), 6,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,74–5,53 (m, 2H), 4,24– 4,04 (m, 3H), 3,70–3,53 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,84–2,66 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,03–1,91 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,52–1,34 (m, 1H), 1,14– 0,86 (m, 6H).
AB-P2 ESI 674,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,20–7,06 (m, 3H), 7,00–6,86 (m, 3H), 5,84–5,71 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,46–4,22 (m, 3H), 3,97–3,75 (m, 2H), 3,42–3,34 (m, 5H), 3,00–2,76 (m, 2H), 2,69–2,45 (m, 2H), 2,34 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,09–1,92 (m, 7H), 1,71–1,59 (m, 1H), 1,49–1,35 (m, 1H), 1,04–0,83 (m, 6H).
3–24. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja AC-P1 i AC-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,43 mmol, 1,0 ek), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoata (148 mg, 0,361 mg, 1,29 mmol, 3 ek), TCHF (361 mg, 1,29 mmol, 3 ek) i NMI (176 mg, 2,15 mmol, 5,0 ek) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (130 mg). Prinos 45% (ESI 674,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat (130 mg, 0,19 mmol, 1,0 ek) je tretiran sa LiOH-H2O (40 mg, 0,95 mmol, 5,0 ek) u MeOH (4 ml) i vodi (1 ml) na 28 °C tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte AC-P1 (42 mg) i AC-P2 (34 mg) kao bele čvrste supstance.
AC-P1 ESI 646,3 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,74 (s, 1H), 5,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,57– 5,54 (m, 1H), 3,12–3,06 (m, 2H), 2,95 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,78–2,67 (m, 8H), 2,29 (d, J = 4,2 Hz, 6H), 2,02–1,93 (m, 5H), 1,77 (s, 3H), 1,47–1,41 (m, 1H), 0,97–0,93 (m, 6H).
AC-P2 ESI 646,3 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 6,90 (d, J = 5,8 Hz, 5H), 5,73–5,70 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,30–3,17 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,66–2,60 (m, 1H), 2,55–2,49 (m, 1H), 2,31 (d, J = 7,7 Hz, 6H), 2,01–1,96 (m, 7H), 1,76–1,66 (m, 1H), 1,43–1,36 (m, 1H), 0,93–0,84 (m, 6H).
3–25. Pripremanje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanske kiseline (jedinjenja AD-P1 i AD-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (150 mg, 0,43 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (174 mg, 0,52 mmol), TCFH (180 mg, 0,64 mmol) i NMI (70 mg, 0,86 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na 20 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat kao žuto ulje (200 mg). Prinos 70% (ESI 664,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat (200 mg, 0,3 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (37 mg, 0,9 mmol) u MeOH (2 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte AD-P1 (57 mg) i AD-P2 (51 mg) kao bele čvrste supstance.
AD-P1 ESI 636,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 6,89–6,77 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 5,58–5,55 (m, 2H), 3,16–3,13 (m, 2H), 2,98–2,95 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,75–2,72 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,18–2,12 (m, 1H), 2,01– 2,00 (m, 4H), 1,82 (m, 3H), 1,36–1,31 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
AD-P2 ESI 636,2(M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 6,93–6,89 (m, 3H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,72–5,69 (m, 1H), 5,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,28–3,22 (m, 2H), 3,02–2,99 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,65–2,61 (m, 1H), 2,55– 2,50 (m, 1H), 2,32 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,10–2,05 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 1,84–1,79 (m, 1H), 1,25–1,23 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
3–26. Pripremanje (3S)-3-(2',6'-dihloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja AE-P1 i AE-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2',6'-dihloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2',6'-dihloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida (450 mg, 1,06 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (370 mg,
1,06 mmol), TCFH (356 mg, 1,27 mmol) i NMI (261 mg, 3,18 mmol) u CH3CN (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM:MeOH 4: 1) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2',6'-dihloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat as kao braon čvrsta supstanca (610 mg). Prinos 80% (ESI 718,0 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2',6'-dihloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2 H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2',6'-dihloro-4,4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (110 mg, 0,15 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (32 mg, 0,75 mmol) u THF (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti AE-P1 (29,0 mg) i AE-P2 (31,0 mg) kao bele čvrste supstance.
AE-P1 ESI 690,0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (s, 1H), 7,38–7,5 (m, 1H), 7,29 -7,25 (m, 1H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,60–5,56 (m, 1H), 3,05–2,91 (m, 4H), 2,80–2,60 (m, 8H), 2,29 (t, J = 0,8 Hz, 3H), 1,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,49–1,42 (m, 1H), 0,98–0,93 (m, 6H).
AE-P2 ESI 690,0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,37 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09–7,03 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,76–5,72 (m, 1H), 5,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,29–3,10 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,66– 2,61 (m, 1H), 2,56–2,50 (m, 1H), 2,34 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,01–1,94 (m, 1H), 1,77–1,61 (m, 1H), 1,43–1,37 (m, 1H), 0,90–0,87 (m, 6H).
3–27. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja AF-P1 i AF-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (120,0 mg, 0,34 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (122,4 mg, 0,34 mmol), TCFH (190,4 mg, 0,68 mmol), NMI (115,5 mg, 1,36 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao belo ulje (90,0 mg). Prinos 38% (ESI 690,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (90 mg, 0,13 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (22 mg, 0,52 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti AF-P1 (15 mg) i AF-P2 (15 mg) kao bele čvrste supstance.
AF-P1 ESI 662,2(M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,14–7,01 (m, 1H), 7,00–6,84 (m, 3H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,70–5,51 (m, 2H), 4,13–3,94 (m, 4H), 3,28–3,18 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,54–2,37 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,06–1,95 (m, 3H), 1,96–1,70 (m, 5H), 1,50– 1,32 (m, 1H), 1,01–0,83 (m, 6H).
AF-P2 ESI 662,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,19–7,04 (m, 1H), 7,03–6,82 (m, 4H), 5,85–5,70 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,41 (s, 2H), 2,94 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,87–2,73 (m, 1H), 2,70–2,58 (m, 1H), 2,56–2,40 (m, 3H), 2,35 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,00 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,94–1,85 (m, 3H), 1,73–1,57 (m, 1H), 1,48–1,36 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
3–28. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja AG-P1 i AG-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (160 mg, 0,44 mmol, 1,0 ek), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (158 mg, 0,44 mmol, 1,0 ek), N,N,N,N-Tetrametilhloroformamidinijum heksafluorofosfat (246 mg, 0,88 mmol, 2 ek) i NMI (144 mg, 1,76 mmol, 4,0 ek) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena.
Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (170 mg). Prinos 55% (ESI 702,1 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3 S)-3 -(2-(5 -(2-(azetidin-I-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-I (2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (170 mg, 0,24 mmol, 1,0 ek) je tretiran sa LiOH-H2O (40 mg, 0,96 mmol, 4,0 ek) u MeOH (4 ml) i vodi (1 ml) na 30 °C tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti AG-P1 (50,8 mg) i AG-P2 (60 mg) kao bele čvrste supstance.
AG-P1 ESI 674,3 (M+H)+.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92–6,76 (m, 4H), 5,63–5,59 (m, 2H), 4,03–3,97 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,32–3,24 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,72–2,70 (m, 2H), 2,49– 2,37 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,99 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 37,2 Hz, 3H), 1,78 (d, J = 34,9 Hz, 3H), 1,49–1,34 (m, 1H), 0,96–0,92 (m, 6H).
AG-P2 ESI 674,2 (M+H)+.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94–6,89 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,79–5,76 (m, 1H), 5,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,84 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,50–3,40 (m, 1H), 3,36 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,86–2,76 (m, 1H), 2,69–2,61 (m, 1H), 2,57–2,44 (m, 3H), 2,34 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,05–1,96 (m, 1H), 1,93 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,86 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,68–1,63 (m, 1H), 1,45–1,40 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
3–29. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (jedinjenja AH-P1 i AH-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (150 mg, 0,43 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (101 mg, 0,52 mmol), TCFH (180 mg, 0,64 mmol) i NMI (70 mg, 0,86 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na 20 °C tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (180 mg). Prinos 62% (ESI 674,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-etil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)propanoat (150 mg, 0,22 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (28 mg, 0,66 mmol) u MeOH (2 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte AH-P1 (66 mg) i AH-P2 (46 mg) kao bele čvrste supstance.
AH-P1 ESI 646,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 7,16–7,05 (m, 3H), 6,90–6,86 (m, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,70–5,57 (m, 2H), 3,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75–2,70 (m, 8H), 2,34–2,29 (m, 4H), 2,20–2,18 (m, 1H), 2,00–1,96 (m, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,47–1,39 (m, 1H), 1,02–0,92 (m, 8H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
AH-P2 ESI 646,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12–7,07 (m, 2H), 6,96–6,89 (m, 3H), 5,74– 5,70 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,31- 3,14 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 1,2 Hz, 6H), 2,62–2,61 (m, 1H), 2,57–2,44 (m, 1H), 2,36–2,31 (m, 5H), 2,00–1,97 (m, 4H), 1,71–1,65 (m, 1H), 1,42–1,37 (m, 1H), 1,02–0,98 (m, 3H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
3–30. Pripremanje (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja AI-P1 i AI-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2 H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (120 mg, 0,34 mmol), etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (145 mg, 0,40 mmol), TCFH (142 mg, 0,51 mmol), NMI (139,4 mg, 1,7 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao crveno ulje (175 mg). Prinos 74% (ESI 694,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (175 mg, 0,25 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (52,5 mg, 1,25 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte AI-P1 (29 mg) i AI-P2 (23 mg) kao bele čvrste supstance.
AI-P1 ESI 666,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 7,08–7,06 (m, 1H), 7,01–6,98 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,70–5,65 (m, 1H), 5,56–5,62 (m, 1H), 3,17–2,89 (m, 4H), 2,82–2,63 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,08–1,91 (m, 5H), 1,76 (s, 3H), 1,52–1,38 (m, 1H), 1,03–0,83 (m, 6H).
AI-P2 ESI 666,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (s, 1H), 7,16–7,13 (m, 1H), 7,08–67,05 (m, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,77–5,54 (m, 2H), 3,28–3,17 (m, 2H), 3,02–2,98 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,71–2,47 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,11–1,87 (m, 7H), 1,83–1,64 (m, 1H), 1,46–1,23 (m, 1H), 1,06–0,62 (m, 6H).
3–31. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja AJ-P1 i AJ-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,42 mmol), etil (S)-3-amino-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (145 mg, 0,42 mmol), TCFH (141 mg, 0,50 mmol) i NMI (104 mg, 1,26 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM:MeOH 4: 1) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (130 mg). Prinos 45% (ESI 690,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (130 mg, 0,19 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (40 mg, 0,95 mmol) u THF (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte AJ-P1 (30,0 mg) i AJ-P2 (29,7 mg) kao bele čvrste supstance.
AJ-P1 ESI 662,2 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 6,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,79 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 5,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,59 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,00–3,96 (m, 4H), 3,30–3,25 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,72–2,70 (m, 2H), 2,44–2,37 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,45–1,40 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
AJ-P2 ESI 662,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,78–5,74 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,44–3,38 (m, 1H), 2,96–2,89 (m, 1H), 2,84–2,76 (m, 1H), 2,67–2,62 (m, 1H), 2,57–2,43 (m, 3H), 2,35–2,33 (m, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,02–1,94 (m, 1H), 1,71–1,64 (m, 1H), 1,44–1,30 (m, 2H), 0,91–0,88 (m, 6H).
3–32. Pripremanje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (jedinjenja AK-P1 i AK-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (150 mg, 0,43 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (180 mg, 0,51 mmol), TCFH (240 mg, 0,86 mmol) i NMI (106 mg, 1,29 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na 20 °C tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (120 mg). Prinos 41% (ESI 678,1 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoate (100 mg, 0,14 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (18 mg, 0,44 mmol) u MeOH (2 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti AK-P1 (36 mg) i AK-P2 (32 mg) kao bele čvrste supstance.
AK-P1 ESI 650,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (s, 1H), 6,88–6,74 (m, 5H), 5,69 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,58–5,54 (m, 1H), 3,19–3,07 (m, 2H), 3,02–2,95 (m, 2H), 2,84–2,67 (m, 8H), 2,30 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 2,03–1,94 (m, 5H), 1,80 (d, J = 9,4 Hz, 3H), 1,48–1,39 (m, 1H), 0,97–0,88 (m, 6H).
AK-P2 ESI 650,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 6,93–6,83 (m, 5H), 5,71–5,62 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,00–2,97 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,67–2,57 (m, 2H), 2,32 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,01–1,93 (m, 7H), 1,79–1,74 (m, 1H), 1,42–1,35 (m, 1H), 0,90–0,87 (m, 6H).
3–33. Pripremanje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja AL-P1 i AL-P2)
Korak 1: etil (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Rastvoru 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (1 g, 3,20 mmol) i HATU (2,434 g, 6,40 mmol) u DMF (16,01 ml) je dodan TEA (0,892 ml, 6,40 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 5 minuta, rastvoru je dodan etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (1,668 g, 4,80 mmol) u 5,0 ml DMF. Reakciona smeša je razređena sa 200 ml vode i 10 ml slanog rastvora. Smeša je isprana (EtOAc; 200 ml X 3). Kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentrisana i prečišćena putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10: 1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (1,76 g, 86% prinosa) kao ružičasto ulje. (ESI 642 (M+H)<+>)
Korak 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (1,65 g, 2,6 mmol, 1,0 ek) je tretirano sa LiOH monohidratom (391 mg, 9,3 mmol, 4,0 ek) u metanolu (5 ml), THF (5 ml) i H2O (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl vodenim rastvorom, koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A da bi se obezbedili diastereomerni produkti AL-P1 (383 mg) i AL-P2 (239 mg) kao bele čvrste supstance.
AL-P1 ESI 614,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,48 (s, 1H), 6,86–6,81 (m, 4H), 5,66–5,60 (m, 1H), 5,50–5,47 (m, 1H), 3,22–3,12 (m, 2H), 2,93–2,89 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,72–2,61 (m, 2H), 2,29 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,00–1,93 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,46–1,36 (m, 1H), 0,95–0,90 (m, 6H).
AL-P2 ESI 614,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,43 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 24,6, 8,2 Hz, 4H), 5,66–5,57 (m, 2H), 3,27–3,13 (m, 2H), 2,97–2,93 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 2,62–2,57 (m, 1H), 2,51–2,39 (m, 1H), 2,33 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 2,05–1,93 (m, 7H), 1,80–1,73 (m, 1H), 1,41–1,34 (m, 1H), 0,91–0,89 (m, 6H).
3–34. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja AM-P1 i AM-P2)
Rastvoru 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (1 g, 3,20 mmol) i HATU (2,434 g, 6,40 mmol) u DMF (16,01 ml) je dodan TEA (0,892 ml, 6,40 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 5 minuta, rastvoru je dodan etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (1,668 g, 4,80 mmol) u 5,0 ml DMF. Reakciona smeša je razređena sa 200 ml vode i 10 ml slanog rastvora. Smeša je isprana (EtOAc; 200 ml X 3). Kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentrisana i prečišćena putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10: 1) da bi se obezbedio etil (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (1,76 g, 86% prinosa) kao ružičasto ulje. (ESI 642 (M+H)<+>)
Korak 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (1,2 g, 1,93 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (162 mg, 3,85 mmol) u THF (12 ml) i H2O (2 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte AM-P1 (482 mg) i AM-P2 (237 mg) kao bele čvrste supstance.
AM-P1 ESI 596,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,47 (s, 1H), 7,16–7,01 (m, 3H), 6,90–6,79 (m, 2H), 5,68–5,64 (m, 1H), 5,51–5,48 (m, 1H), 3,17–3,08 (m, 2H), 2,92–2,88 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,72–2,44 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 1,99–1,94 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,42–1,38 (m, 1H), 0,94–0,90 (m, 6H).
AM-P2 ESI 596,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,39 (s, 1H), 7,15–7,08 (m, 3H), 6,93–6,90 (m, 2H), 5,67–5,60 (m, 2H), 3,32–3,28 (m, 1H), 3,22–3,16 (m, 1H), 2,96–2,92 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,63–2,58 (m, 1H), 2,50–2,43 (m, 1H), 2,32 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,24 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,01–1,93 (m, 7H), 1,78–1,71 (m, 1H), 1,41–1,34 (m, 1H), 0,90(d, J = 6,8 Hz, 6H).
3–35. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (jedinjenja AN-P1 i AN-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,41 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (141 mg, 0,41 mmol), TCFH (230 mg, 0,82 mmol), NMI (135 mg, 1,64 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao belo ulje (90 mg). Prinos 32% (ESI 686,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (90 mg, 0,14 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (24 mg, 0,56 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte AN-P1 (22 mg) i AN-P2 (22 mg) kao bele čvrste supstance.
AN-P1 ESI 658,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 6,96–6,83 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 5,73–5,50 (m, 2H), 4,03 (s, 4H), 3,15 (s, 2H), 2,86 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,77–2,62 (m, 2H), 2,51–2,38 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,09–1,91 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,49–1,30 (m, 1H), 1,04–0,83 (m, 6H).
AN-P2 ESI 658,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 6,92 (t, J = 7,5 Hz, 5H), 5,84–5,72 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,94 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 2,87–2,59 (m, 2H), 2,56–2,41 (m, 2H), 2,37–2,25 (m, 6H), 2,05–1,88 (m, 7H), 1,72–1,59 (m, 1H), 1,47–1,34 (m, 1H), 0,96–0,82 (m, 6H).
3–36. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja AO-P1 i AO-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,42 mmol), etil (S)-3-amino-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (154 mg, 0,42 mmol), TCFH (180 mg, 0,63 mmol) i NMI (100 mg, 1,26 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na 40 °C tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (150 mg). Prinos 52,8% (ESI 692,0 (M+H)<+>).
Korak 2: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (150 mg, 0,22 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (95,5 mg, 2,3 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte AO-P1 (29 mg) i AO-P2 (34 mg) kao bele čvrste supstance.
AO-P1 ESI 664,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,11–6,90 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 5,60–5,40 (m, 2H), 3,91 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 3,21– 3,11 (m, 2H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67–2,55 (m, 2H), 2,41–2,25 (m, 2H), 1,96– 1,83 (m, 5H), 1,77 (s, 3H), 1,36–1,24 (m, 1H), 0,88–0,77 (m, 6H).
AO-P2 ESI 664,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,26–7,07 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 5,86–5,74 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,49–3,36 (m, 2H), 3,01–2,74 (m, 2H), 2,71–2,62 (m, 1H), 2,59–2,43 (m, 3H), 2,12–1,91 (m, 7H), 1,77–1,58 (m, 1H), 1,49–1,32 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
3–37. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja AP-P1 i AP-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (262 mg, 0,73 mmol, 1,20 ek), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (200 mg, 0,61 mmol,
1,00 ek), NMI (0,5 ml) i TCFH (255 mg, 0,91 mmol, 1,50 ek) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (300 mg). Prinos 73,5% (ESI 672,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (300 mg, 0,45 mmol, 1,00 ek) je tretiran sa LiOH-H2O (100 mg, 2,38 mmol, 5,00 ek) u MeOH (5 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao AP-P1 (30 mg) i AP-P2 (50 mg) kao bele čvrste supstance.
AP-P1 ESI 644,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,17–7,02 (m, 3H), 6,96–6,85 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,71- 5,56 (m, 2H), 4,13–3,94 (m, 4H), 3,33–3,29 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,48– 2,40 (m, 2H), 2,31 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,07–1,92 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 1,45–1,39 (m, 1H), 0,99–0,84 (m, 6H).
AP-P2 ESI 644,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,12–7,08 (m, 3H), 6,97–6,91(m, 3H), 5,79–5,76 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,53–3,34 (m, 2H), 2,94 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,88–2,71 (m, 1H), 2,68–2,63 (m, 1H), 2,54–2,44 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,02–1,96 (m, 7H), 1,75–1,54 (m, 1H), 1,45–1,39 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
3–38. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja AQ-P1 i AQ-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (165 mg, 0,46 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (160 mg, 0,46 mmol), TCFH (193 mg, 0,69 mmol) i NMI (188 mg, 2,3 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na 40 °C tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuto ulje (200 mg). Prinos 62% (ESI 690,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (200 mg, 0,29 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (42 mg, 1 mmol) u MeOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte AQ-P1 (54 mg) i AQ-1-P2 (53 mg) kao bele čvrste supstance.
AQ-P1 ESI 662,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 6,94–6,74 (m, 5H), 5,72–5,55 (m, 2H), 4,05 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,33–3,25 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,77–2,64 (m, 2H), 2,55–2,38 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06– 1,94 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,53–1,34 (m, 1H), 1,01–0,86 (m, 6H).
AQ-P2 ESI 662,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,78 (s, 1H), 6,98–6,89 (m, 3H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,80–5,70 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 4H), 3,52–3,36 (m, 2H), 2,97–2,43 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,06–1,93 (m, 7H), 1,77–1,63 (m, 1H), 1,49–1,29 (m, 1H), 0,96–0,84 (m, 6H).
3–39. Pripremanje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja AR-P1 i AR-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (112 mg, 0,34 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (100 mg, 0,29 mmol), TCFH (120 mg, 0,43 mmol) i NMI (71 mg, 0,87 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (150 mg). Prinos 79,7% (ESI 654,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (150 mg, 0,23 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (100 mg, 2,3 mmol) u THF (3 ml) i H2O (3 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte AR-P1 (43 mg) i AR-P2 (36 mg) kao bele čvrste supstance.
AR-P1 ESI 626,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,49 (s, 1H), 6,92–6,68 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 5,74–5,52 (m, 2H), 5,30–5,12 (m, 1H), 4,15–3,90 (m, 2H), 3,75–3,57 (m, 2H), 3,05–3,00 (m, 2H), 2,85–2,62 (m, 3H), 2,32–2,27 (m, 4H), 2,22 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96–1,92 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,45– 1,35 (m, 1H), 0,96–0,91 (m, 6H).
AR-P2 ESI 626,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,33 (s, 1H), 6,87–6,81 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 5,62–5,43 (m, 2H), 5,34–5,08 (m, 1H), 4,37–4,12 (m, 2H), 4,00–3,76 (m, 2H), 3,19–3,11 (m, 2H), 2,79–2,67 (m, 1H), 2,62–2,36 (m, 3H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,85–1,75 (m, 1H), 1,69– 1,58 (m, 1H), 1,32–1,21 (m, 1H), 0,82–0,72 (m, 6H).
3–40. Pripremanje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja AS-P1 i AS-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (120 mg, 0,36 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (123 mg, 0,36 mmol),TCFH (114 mg, 0,41 mmol) i NMI (84 mg, 1,02 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM:MeOH 4:1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao bela čvrsta supstanca (120 mg). Prinos 51% (ESI 668,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (120 mg, 0,18 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (32 mg, 0,75 mmol) u THF (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte AS-P1 (28,0 mg) i AS-P2 (43,0 mg) kao bele čvrste supstance.
AS-P1 ESI 640,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,56 (s, 1H), 6,84–6,79 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 5,65–5,60 (m, 1H), 5,55–5,50 (m, 1H), 5,35–5,52 (m, 1H), 3,38–3,33 (m, 1H), 3,32–2,66 (m, 9H), 2,39–2,11 (m, 8H), 1,98–1,92 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 1,46–1,39 (m, 1H), 0,96–0,91 (m, 6H).
AS-P2 ESI 640,3 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,57 (s, 1H), 6,90–6,82 (m, 4H), 6,42 (s, 1H), 5,64 -5,58 (m, 2H), 5,40–5,24 (m, 1H), 3,51–3,37 (m, 3H), 3,32–3,10 (m, 3H), 2,92–2,76 (m, 2H), 2,68–2,55 (m, 2H), 2,40–2,21 (m, 8H), 2,05–1,88 (m, 7H), 1,80–1,73 (m, 1H), 1,41–1,34 (m, 1H), 0,96–0,87 (m, 6H).
3–41. Pripremanje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja AT-P1 i AT-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (120 mg, 0,35 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (140 mg, 0,42 mmol), TCFH (117 mg, 0,42 mmol) i NMI (86 mg, 1,05 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na 40 °C tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (150 mg). Prinos 63,8% (ESI 672,3 (M+H)<+>).
Korak 2: etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (150 mg, 0,22 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (94 mg, 2,2 mmol) u MeOH (5 ml) i H2O (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte AT-P1 (28 mg) i AT-P2 (37 mg) kao bele čvrste supstance.
AT-P1 ESI 644,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,37 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,92–6,77 (m, 4H), 5,74–5,62 (m, 1H), 5,57–5,46 (m, 1H), 5,27 (d, J = 53,4 Hz, 1H), 3,29–2,96 (m, 6H), 2,84–2,56 (m, 4H), 2,40–2,10 (m, 5H), 2,07–1,90 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,49–1,38 (m, 1H), 1,03–0,89 (m, 6H).
AT-P2 ESI 644,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,97–6,76 (m, 4H), 5,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,62–5,52 (m, 1H), 5,33 (d, J = 55,0 Hz, 1H), 3,69–3,34 (m, 6H), 2,92–2,77 (m, 2H), 2,65– 2,43 (m, 2H), 2,30 (d, J = 17,3 Hz, 5H), 2,10–1,89 (m, 7H), 1,86–1,74 (m, 1H), 1,48–1,34 (m, 1H), 0,95–0,86 (m, 6H).
3–42. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja AU-P1 i AU-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoate
Smeša 2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,44 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (144 mg, 0,44 mmol), TCFH (148 mg, 0,53 mmol), NMI (108 mg, 1,32 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena.
Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/120 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao bezbojno ulje (130 mg). Prinos 45% (ESI 654,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (130 mg, 0,20 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (83 mg, 2,0 mmol) u THF (2 ml) i H2O (1 ml) na 35 °C tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte AU-P1 (33 mg) i AU-P2 (53 mg) kao bele čvrste supstance.
AU-P1 ESI 626,2 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,51 (s, 1H), 7,38–7,35 (m, 1H), 7,15–7,06 (m, 3H), 6,88–6,81 (m, 2H), 5,73–5,68 (m, 1H), 5,53–5,50 (m, 1H), 5,35–5,19 (m, 1H), 3,44–3,35 (m, 1H), 3,30–3,08 (m, 5H), 2,80–2,65 (m, 4H), 2,37–2,18 (m, 5H), 1,98–1,95 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,47–1,40 (m, 1H), 097–0,93 (m, 6H).
AU-P2 ESI 626,2 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,41–7,38 (m, 1H), 7,14–7,07 (m, 3H), 6,93–6,90 (m, 2H), 5,70–5,66 (m, 1H), 5,61–5,58 (m, 1H), 5,40–5,25 (m, 1H), 3,65–3,37 (m, 5H), 3,30–3,25 (m, 1H), 2,91–2,79 (m, 2H), 2,64–2,48 (m, 2H), 2,39–2,25 (m, 5H), 2,00–1,94 (m, 7H), 1,84–1,75 (m, 1H), 1,43–1,35 (m, 1H), 0,92–0,89 (m, 6H).
3–43. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja AV-P1 i AV-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (142 mg, 0,43 mmol), 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (120 mg, 0,36 mmol), TCHF (151 mg, 0,54 mmol) i NMI (147,6 mg, 1,8 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (110 mg). Prinos 48% (ESI 640,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (110 mg, 0,17 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (36 mg, 0,86 mmol) u THF (20 ml) i vodi (8 ml) na 30 °C tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om B da bi dao diastereomerne produkte AV-P1 (40 mg) i AV-P2 (39 mg) kao bele čvrste supstance.
AV-P1 ESI 612,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,76 (s, 0,18H, FA), 7,50–7,27 (m, 2H), 7,23–7,02 (m, 3H), 6,96–6,75 (m, 2H), 5,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 57,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,75–3,53 (m, 2H), 3,21–3,05 (m, 2H), 2,85–2,52 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,05–1,82 (m, 8H), 1,56–1,32 (m, 1H), 1,06–0,83 (m, 6H).
AV-P2 ESI 612,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,36 (s, 0,27H, FA), 7,51–7,29 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 6,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,80–5,58 (m, 2H), 5,57–5,18 (m, 1H), 4,54–4,21 (m, 2H), 4,16–3,93 (m, 2H), 3,39 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,83–2,48 (m, 4H), 2,33 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,00 (s, 7H), 1,88–1,66 (m, 1H), 1,54–1,26 (m, 1H), 1,23–0,69 (m, 6H).
3–44. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja AW-P1 i AW-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (130,0 mg, 0,44 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (145,0 mg, 0,44 mmol), TCHF (131 mg, 0,47 mmol) i NMI (96,0 mg, 1,17 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (130 mg). Prinos 48,6% (ESI 606,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (130,0 mg, 0,21 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (46,0 mg, 1,0 mmol) u THF (6 ml) i vodi (3 ml) na 30 °C tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30– 60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte AW-P1 (30,3 mg) i AW-P2 (46,0 mg) kao bele čvrste supstance.
AW-P1 ESI 578,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,46 (s, 1H), 7,43 (s, 1H),7,17–7,07 (m, 3H), 6,88–6,86 (m, 1H), 6,74–6,71 (m, 1H), 5,57–5,54 (m, 1H), 5,36 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,38–3,5 (m, 1H), 3,19–3,06 (m, 1H), 2,83–2,77 (m, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,53–2,47 (m, 1H), 2,30 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,98–1,93 (m, 8H), 1,48 - 1,39 (m, 1H), 0,95–0,89 (m, 6H).
AW-P2 ESI 578,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,51 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17–7,02 (m, 3H), 6,89–6,87 (m, 1H), 6,81–6,79 (m, 1H), 5,64–5,60 (m, 1H), 5,55–5,51 (m, 1H), 3,45–3,38 (m, 1H), 3,30–3,23 (m, 1H), 2,97–2,72 (m, 8H), 2,61–2,56 (m, 1H), 2,45–2,39 (m, 1H), 2,31 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,06–1,80 (m, 11H), 1,46–1,39 (m, 1H), 0,94–0,88 (m, 6H).
3–45. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja AX-P1 i AX-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (109 mg, 0,36 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (120 mg, 0,36 mmol), TCFH (114 mg, 0,41 mmol) i NMI (84 mg, 1,02 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM:MeOH 4:1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (130 mg). Prinos 59% (ESI 610,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat (130 mg, 0,21 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (32 mg, 0,75 mmol) u THF (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte AX-P1 (32,0 mg) i AX-P2 (35,0 mg) kao bele čvrste supstance.
AX-P1 ESI 582,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,48 (s, 1H), 7,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,15–7,08 (m, 3H), 6,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,43 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,18–3,13 (m, 1H), 3,03–2,99 (m, 1H), 2,81–2,77 (m, 2H), 2,68–2,53 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,00–1,94 (m, 5H), 1,92 (s, 3H), 1,45–1,39 (m, 1H), 0,96–0,90 (m, 6H).
AX-P2 ESI 582,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,43–7,40 (m, 1H), 7,15–7,07 (m, 3H), 6,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,66–5,58 (m, 2H), 3,41–3,34 (m, 1H), 3,28–3,22 (m, 1H), 2,99–2,91 (m, 1H), 2,85–2,81 (m, 7H), 2,61–2,55 (m, 1H), 2,47–2,41 (m, 1H), 2,32 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,04–1,97 (m, 7H), 1,85–1,77 (m, 1H), 1,44–1,36 (m, 1H), 0,92–0,89 (m, 6H).
3–46. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja AZ-P1 i AZ-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,34 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (112 mg, 0,34 mmol), TCFH (115 mg, 0,41 mmol), NMI (84 mg, 1,02 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM:MeOH 4:1) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (90 mg).
Prinos 44% (ESI 606,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (90 mg, 0,15 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (32 mg, 0,75 mmol) u THF (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparativnim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte AZ-P1 (30,0 mg) i AZ-P2 (26,0 mg) kao bele čvrste supstance.
AZ-P1 ESI 578,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,57 (s, 1H), 7,18–7,03 (m, 3H), 6,86–6,81 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,59–5,55 (m, 1H), 5,49–5,46 (m, 1H), 3,25–3,16 (m, 1H), 3,13–3,108 (m, 1H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,70–2,59 (m, 2H), 2,29 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,99–1,94 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,46–1,37 (m, 1H), 0,94–0,89 (m, 6H).
AZ-P2 ESI 578,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,55 (s, 1H), 7,15–7,07 (m, 3H), 6,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,65–5,56 (m, 2H), 3,31– 3,28 (m, 1H), 3,22–3,15 (m, 1H), 2,98–2,88 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,63–2,59 (m, 1H), 2,50–2,44 (m, 1H), 2,32 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,03–1,91 (m, 7H), 1,80–1,72 (m, 1H), 1,42–1,32 (m, 1H), 0,90–0,88 (m, 6H).
3–47. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (jedinjenja BA-P1 i BA-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (95,0 mg, 0,29 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100,0 mg, 0,29 mmol), TCHF (97,0 mg, 0,35 mmol) i NMI (71,0 mg, 0,87 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (100,0 mg). Prinos 52,3% (ESI 660,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (100,0 mg, 0,15 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (32,0 mg, 0,75 mmol) u THF (3 ml) i vodi (1 ml) na 30 °C tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparativnim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte BA-P1 (16,4 mg) i BA-P2 (12,5 mg) kao bele čvrste supstance.
BA-P1 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,77 (s, 1H), 7,03–6,86 (m, 3H), 6,79–6,70 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,48– 5,38 (m, 1H), 2,98–2,92 (m, 2H), 2,83–2,78 (m, 2H), 2,62–2,59 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,87 (d, J = 11,3 Hz, 5H), 1,71 (s, 3H), 1,34–1,30 (m, 1H), 0,85–0,81 (m, 6H).
BA-P2 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,71 (s, 1H), 7,03–6,95 (m, 3H), 6,82–6,77 (m, 3H), 5,60–5,57 (m, 1H), 5,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,15–3,06 (m, 2H), 2,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,70 (s, 6H), 2,54–2,50 (m, 1H), 2,42– 2,37 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,90–1,85 (m, 7H), 1,62–1,52 (m, 1H), 1,33–1,22 (m, 1H), 0,79–0,77 (m, 6H).
3–48. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HD-P1 i HD-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,28 mmol), (3S)-etil 3-amino-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (120 mg, 0,29 mmol), NMI (71 mg, 0,87 mmol) i TCFH (98 mg, 0,35 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (110 mg). Prinos 52 % (ESI 776,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (110 mg, 0,14 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (24 mg, 0,56 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte HD-P1 (27 mg) i HD-P2 (28 mg) kao bele čvrste supstance.
HD-P1 ESI 748,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,77 (s, 1H), 7,53–7,43 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90–6,73 (m, 2H), 5,81–5,71 (m, 2H), 4,05 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,14 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,01–2,89 (m, 1H), 2,84–2,53 (m, 3H), 2,51– 2,30 (m, 5H), 2,18–1,90 (m, 5H), 1,90–1,66 (m, 2H), 1,46–1,23 (m, 1H), 1,06–0,86 (m, 6H).
HD-P2 ESI 748,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93–6,75 (m, 2H), 5,89–5,73 (m, 1H), 5,69– 5,62 (m, 1H), 4,17–3,93 (m, 4H), 3,21–3,00 (m, 2H), 2,94–2,84 (m, 1H), 2,75–2,56 (m, 3H), 2,51–2,30 (m, 5H), 2,10 (d, J = 11,8 Hz, 3H), 1,98–1,55 (m, 4H), 1,42– 1,22 (m, 1H), 0,92–0,80 (m, 6H).
3–49. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HE-P1 i HE-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil1)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (116 mg, 0,29 mmol), 2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,27 mmol), TCFH (151 mg, 0,54 mmol) i NMI (110 mg, 1,35 mmol) u CH3CN (2 ml) je mešana na 25 °C tokom 2 h. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~90%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoate kao žuta čvrsta supstanca (120 mg). Prinos 58,6 % (ESI 758,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'bifenil]-3-il)propanoat (120 mg, 0,16 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (13 mg, 0,32 mmol) u EtOH (2 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (40–65% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte HE-P1 (40 mg) i HE-P2 (42 mg) kao žute čvrste supstance.
HE-P1 ESI 730,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23–7,16 (m, 1H), 7,14–7,08 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,78– 5,70 (m, 2H), 3,88 (s, 4H), 3,05–2,91 (m, 3H), 2,76–2,70 (m, 1H), 2,66–2,57 (m, 2H), 2,41–2,32 (m, 2H), 2,09–1,91 (m, 6H), 1,90 (s, 3H), 1,77–1,69 (m, 1H), 1,36– 1,30 (m, 1H), 0,99–0,85 (m, 6H).
HE-P2 ESI 730,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25–7,19 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,85–5,79 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 4H), 3,18–3,05 (m, 2H), 2,95– 2,87 (m, 1H), 2,71–2,59 (m, 3H), 2,48–2,39 (m, 2H), 2,02 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,95–1,78 (m, 3H), 1,70–1,60 (m, 1H), 1,34–1,27 (m, 1H), 0,90–0,82 (m, 6H).
3–50. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dietilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HF-P1 i HF-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dietilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoate
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (125 mg, 0,3 mmol), 2-(5-(2-(dietilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (120 mg, 0,32 mmol), TCFH (150 mg, 0,54 mmol) i NMI (110 mg, 1,35 mmol) u CH3CN (2,5 ml) je mešana na 50 °C tokom 30 min. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~90%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dietilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (140 mg). Prinos 60,3 % (ESI 774,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dietilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dietilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (140 mg, 0,18 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (23 mg, 0,54 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (35–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte HF-P1 (46 mg) i HF-P2 (50 mg) kao bele čvrste supstance.
HF-P1 ESI 746,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,79–5,67 (m, 2H), 3,25–3,11 (m, 6H), 3,04–2,88 (m, 3H), 2,78–2,69 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,06–1,91 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,42–1,35 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,94 (t, J
= 6,5 Hz, 6H).
HF-P2 ESI 746,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,82–5,64 (m, 2H), 3,29–3,15 (m, 6H), 2,96 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,91–2,82 (m, 1H), 2,70 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,98 (d, J = 4,2 Hz, 6H), 1,92–1,79 (m, 1H), 1,77–1,67 (m, 1H), 1,36–1,23 (m, 7H), 0,93–0,82 (m, 6H).
3–51. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HG-P1 i HG-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša (3S)-etil 3-amino-3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (150 mg, 0,33 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (119 mg, 0,33 mmol), TCFH (174 mg, 0,62 mmol) i NMI (82 mg, 1,0 mmol) u MeCN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 97: 3) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (130 mg). Prinos 53% (ESI 800,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciklopropoksi-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (120 mg, 0,16 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (35 mg, 0,9 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte HG-P1 (30,1 mg) i HG-P2 (42,0 mg) kao bele čvrste supstance.
HG-P1 ESI 772,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,71–5,68 (m, 2H), 4,04 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,82–3,73 (m, 1H), 3,29–3,18 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 15,0, 8,7 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77–2,69 (m, 1H), 2,48–2,37 (m, 2H), 2,04–1,85 (m, 5H), 1,81–1,69 (m, 3H), 1,38 (dd, J = 13,7, 7,2 Hz, 1H), 0,93 (t, J = 6,2 Hz, 6H), 0,78 (dd, J = 11,2, 5,2 Hz, 2H), 0,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
HG-P2 ESI 772,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,79–3,75 (m, 1H), 3,48–3,33 (m, 2H), 3,01–2,76 (m, 3H), 2,60 (dd, J = 15,5, 4,1 Hz, 1H), 2,53–2,35 (m, 2H), 2,02–1,85 (m, 4H), 1,81 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,76–1,67 (m, 1H), 1,34–1,30 (m, 1H), 1,02–0,81 (m, 6H), 0,81– 0,75 (m, 2H), 0,70 (d, J = 3,1 Hz, 2H).
3–52. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HH-P1 i HH-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (120 mg, 0,3 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (108 mg,
0,3 mmol), TCFH (126 mg, 0,45 mmol) i NMI (123 mg, 1,5 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 20~95%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (140 mg). Prinos 62% (ESI 734,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (140 mg, 0,19 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (24 mg, 0,57 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (20–85% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte HH-P1 (35 mg) i HH-P2 (58 mg) kao bele čvrste supstance.
HH-P1 ESI 706,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (s, 1H), 7,12–7,03 (m, 1H), 7,00–6,91 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,80– 5,58 (m, 2H), 4,00 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 3,30–3,19 (m, 2H), 2,97–2,78 (m, 3H), 2,71– 2,62 (m, 1H), 2,49–2,34 (m, 2H), 2,13–1,76 (m, 9H), 1,46–1,33 (m, 1H), 1,00–0,86 (m, 8H), 0,66 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
HH-P2 ESI 706,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,14–7,04 (m, 1H), 7,02–6,87 (m, 2H), 6,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,98–5,86 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,45–3,33 (m, 2H), 2,99–2,71 (m, 3H), 2,60–2,36 (m, 3H), 2,17–2,03 (m, 1H), 2,00–1,86 (m, 7H), 1,80–1,67 (m, 1H), 1,41–1,29 (m, 1H), 1,06–0,94 (m, 2H), 0,93–0,82 (m, 6H), 0,72–0,62 (m, 2H).
3–53. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HI-P1 i HI-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,42 mmol), etil (S)-3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (162 mg, 0.42 mmol), NMI (0,14 ml) i TCFH (141 mg, 0,504 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–90% CH3CN) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (160 mg). Prinos 52% (ESI 734,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (160 mg, 0,22 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (46 mg, 1,1 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (0,4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–70% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte HI-P1 (44,0 mg) i HI-P2 (36,0 mg) kao bele čvrste supstance.
HI-P1 ESI 706,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 6,91–6,79 (m, 3H), 6,61 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,82–5,71 (m, 1H), 5,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,28–3,22 (m, 2H), 2,94–2,79 (m, 3H), 2,72–2,60 (m, 1H), 2,49–2,34 (m, 2H), 2,11–1,87 (m, 9H), 1,45–1,33 (m, 1H), 1,04–0,85 (m, 8H), 0,70–0,60 (m, 2H).
HI-P2 ESI 706,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,98–5,85 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,44–3,34 (m, 2H), 2,97–2,72 (m, 3H), 2,58–2,36 (m, 3H), 2,14–2,04 (m, 1H), 2,02–1,88 (m, 7H), 1,80–1,66 (m, 1H), 1,46–1,26 (m, 1H), 1,07–0,96 (m, 2H), 0,94–0,81 (m, 6H), 0,72–0,63 (m, 2H).
3–54. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (jedinjenja HJ-P1 i HJ-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,41 mmol), etil (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (176 mg, 0,41 mmol), NMI (0,15 ml) i TCFH (141 mg, 0,507 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–90% CH3CN) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (160 mg). Prinos 52% (ESI 776,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (160 mg, 0,21 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (46 mg, 1,1 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (0,4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–70% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte HJ-P1 (36,0 mg) i HJ-P2 (41,0 mg) kao bele čvrste supstance.
HJ-P1 ESI 748,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12–7,03 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,82– 5,67 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,08 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,98–2,91 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 2,75–2,58 (m, 3H), 2,10–1,69 (m, 10H), 1,35 (s, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
HJ-P2 ESI 748,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,88–5,77 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,15–2,95 (m, 2H), 2,96–2,84 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,70–2,58 (m, 3H), 2,11–1,83 (m, 9H), 1,72–1,57 (m, 1H), 1,42–1,17 (m, 1H), 0,97–0,70 (m, 6H).
3–55. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HK-P1 i HK-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-S-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (210,0 mg, 0,48 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (136,9 mg, 0,38 mmol), TCFH (134,7 mg, 0,48 mmol) i NMI (118,2 mg, 1,44 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (100,0 mg). Prinos 34% (ESI 784,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (100,0 mg, 0,13 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (16,4 mg, 0,39 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte HK-P1 (5,6 mg) i HK-P2 (48,8 mg) kao bele čvrste supstance.
HK-P1 ESI 756,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07–6,97 (m, 2H), 6,86 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,78–5,65 (m, 2H), 4,04 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,29–3,21 (m, 2H), 2,96–2,88 (m, 1H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77–2,70 (m, 1H), 2,51–2,35 (m, 2H), 2,11–1,96 (m, 4H), 1,97–1,82 (m, 5H), 1,44–1,31 (m, 1H), 0,96–0,89 (m, 8H), 0,65–0,54 (m, 2H).
HK-P2 ESI 756,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08–7,00 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,67–5,61 (m, 1H), 4,12 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,344–3,32 (m, 2H), 2,97–2,74 (m, 3H), 2,64–2,57 (m, 1H), 2,51–2,39 (m, 2H), 2,10 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,99–1,86 (m, 5H), 1,76–1,67 (m, 1H), 1,40–1,28 (m, 1H), 0,96–0,83 (m, 8H), 0,65–0,57 (m, 2H).
3–56. Pripremanje (3S)-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja HL-P1 i HL-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (120 mg, 0,31 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (108 mg, 0,31 mmol), TCFH (174 mg, 0,62 mmol) i NMI (82 mg, 1,0 mmol) u MeCN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 97: 3) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao bezbojno ulje (130 mg). Prinos 59% (ESI 718,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (130 mg, 0,18 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (38 mg, 0,9 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte HL-P1 (50,2 mg) i HL-P2 (41,8 mg) kao bele čvrste supstance.
HL-P1 ESI 690,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 6,88 (t, J = 18,3 Hz, 3H), 6,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 15,9, 7,0 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,00–2,81 (m, 3H), 2,84–2,55–2,50 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 2,09–2,00 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 14,8, 7,0 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,40–1,38 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,5 Hz, 8H), 0,63 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
HL-P2 ESI 690,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 6,88 (t, J = 18,3 Hz, 3H), 6,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 15,9, 7,0 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,00–2,81 (m, 3H), 2,84–2,55–2,50 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 2,09–2,00 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 14,8, 7,0 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,40–1,37 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,5 Hz, 8H), 0,63 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
3–57. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (jedinjenja HM-P1 i HM-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (120 mg, 0,31 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (112 mg, 0,31 mmol), TCFH (174 mg, 0,62 mmol) i NMI (82 mg, 1,0 mmol) u MeCN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 97: 3) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (120 mg).
Prinos 53% (ESI 730,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5-ciklopropil-2,4-difluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat (120 mg, 0,16 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (35 mg, 0,9 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte HM-P1 (30,2 mg) i HM-P2 (31,8 mg) kao bele čvrste supstance.
HM-P1 ESI 702,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (s, 1H), 6,97–6,79 (m, 3H), 6,58 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,84–5,61 (m, 2H), 4,00 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,30–3,21 (m, 2H), 2,88–2,85 (m, 3H), 2,67 (dd, J = 14,8, 4,8 Hz, 1H), 2,48– 2,37 (m, 2H), 2,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,13–1,96 (m, 3H), 1,90 (d, J = 21,3 Hz, 6H), 1,46–1,31 (m, 1H), 0,94 -0,90(m, 8H), 0,64–0,62 (m, 2H).
HM-P2 ESI 702,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,00–6,86 (m, 3H), 6,63 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 11,4, 3,5 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,50–3,33 -3,30(m, 2H), 2,97–2,76 (m, 3H), 2,47–2,45 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08–2,05 (m, 1H), 2,00–1,89 (m, 7H), 1,74– 1,70 (m, 1H), 1,37 -1,35(m, 1H), 1,04–0,95 (m, 2H), 0,88 (dd, J = 11,4, 6,6 Hz, 6H), 0,67–0,65 (m, 2H).
3–58. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HN-P1 i HN-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (120,0 mg, 0,33 mmol), etil (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (138,3 mg, 0,33 mmol), TCFH (184,8 mg, 0,66 mmol) i NMI (108,2 mg, 1,32 mmol) u CH3CN (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 4: 1) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao braon čvrsta supstanca (125,0 mg). Prinos 50% (ESI 758,7 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (122 mg, 0,16 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (26,9 mg, 0,64 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte HN-P1 (36,1 mg) i HN-P2 (37,6 mg) kao bele čvrste supstance.
HN-P1 ESI 730,7 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,29 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,58–5,50 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,18– 3,03 (m, 5H), 2,98–2,79 (m, 3H), 2,39–2,30 (m, 2H), 2,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,99–1,63 (m, 10H), 1,28 (d, J = 35,1 Hz, 1H), 0,90–0,70 (m, 6H).
HN-P2 ESI 730,7 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,98–5,84 (m, 1H), 5,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,43– 3,34 (m, 2H), 2,92–2,77 (m, 3H), 2,63–2,53 (m, 1H), 2,53–2,42 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,98–1,85 (m, 7H), 1,77–1,66 (m, 1H), 1,39–1,27 (m, 1H), 0,92–0,76 (m, 6H).
3–59. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HO-P1 i HO-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša (3S)-etil 3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (100 mg, 0,24 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (86 mg, 0,24 mmol), NMI (59 mg, 0,72 mmol) i TCFH (101 mg, 0,36 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na 50 °C tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 12:1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (116 mg). Prinos 63,8% (ESI 762,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (116 mg, 0,15 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (18,9 mg, 0,45 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte HO-P1 (34 mg) i HO-P2 (26 mg) kao bele čvrste supstance.
HO-P1 ESI 734,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,76–5,65 (m, 2H), 4,05 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,29–3,18 (m, 2H), 2,96–2,87 (m, 1H), 2,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,79- 2,72 (m, 1H), 2,49–2,41 (m, 2H), 1,99- 1,89 (m, 8H), 1,39- 1,33 (m, 1H), 0,96–0,91 (m, 6H).
HO-P2 ESI 734,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21–7,12 (m, 1H), 7,05 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,92–5,86 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,39–3,31 (m, 2H), 2,93–2,75 (m, 3H), 2,66–2,59 (m, 1H), 2,49–2,41 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,96– 1,86 (m, 4H), 1,76–1,71 (m, 1H), 1,36–1,29 (m, 1H), 0,91–0,86 (m, 6H).
3–60. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-hloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HP-P1 i HP-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-hloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4'-hloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (120,0 mg, 0,28 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100,9 mg, 0,28 mmol), TCFH (95,4 mg, 0,34 mmol) i NMI (115,0 mg, 1,40 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-hloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (80.0 mg). Prinos 37% (ESI 778,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-hloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-hloro-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (80,0 mg, 0,10 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (12,6 mg, 0,30 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte HP-P1 (12,5 mg) i HP-P2 (24,5 mg) kao bele čvrste supstance.
HP-P1 ESI 750,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,80–5,62 (m, 2H), 4,06 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,39–3,32 (m, 1H), 3,28–3,21 (m, 1H), 2,98–2,65 (m, 4H), 2,55–2,36 (m, 2H), 2,07–1,95 (m, 5H), 1,93 (s, 3H), 1,48–1,30 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,5 Hz, 6H).
HP-P2 ESI 750,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,92–5,86 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,47–3,32(m, 2H), 2,99–2,72 (m, 3H), 2,64– 2,57 (m, 1H), 2,50–2,40 (m, 2H), 2,02 (d, J = 1,8 Hz, 6H), 1,97–1,85 (m, 1H), 1,79–1,65 (m, 1H), 1,40–1,28 (m, 1H), 0,91–0,85 (m, 6H).
3–61. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)pir -idin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja HQ-P1 i HQ-P2)
korak 1: etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (86 mg, 0,23 mmol), etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida (92,0 mg, 0,23 mmol), TCFH (78,0 mg, 0,28 mmol) i NMI (38,0 mg, 0,46 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil) -2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (90,0 mg). Prinos 53,4% (ESI 732,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (90,0 mg, 0,12 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (29,0 mg, 0,68 mmol) u EtOH (3 ml) i vodi (1 ml) na 30 °C tokom 1 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte HQ-P1 (15,1 mg) i HQ-P2 (35,4 mg) kao bele čvrste supstance.
HQ-P1 ESI 704,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15–7,03 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,76–5,60 (m, 2H), 3,12–3,09 (m, 2H), 2,98–2,92 (m, 3H), 2,78–2,72 (m, 7H), 2,09–1,92 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,49–1,31 (m, 1H), 0,99–0,89 (m, 6H).
HQ-P2 ESI 704,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26–7,17 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,84–5,80 (m, 1H), 5,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,26–3,18 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,90–2,75 (m, 7H), 2,68–2,65 (m, 1H), 2,02 (d, J = 3,1 Hz, 6H), 1,96–1,82 (m, 1H), 1,77–1,72 (m, 1H), 1,34–1,29 (m, 1H), 0,90–0,85 (m, 6H).
3–62. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HR-P1 i HR-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (90 mg, 0,21 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (81 mg, 0,21 mmol), NMI (0,2 ml) i TCFH (88 mg, 0,32 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (80 mg). Prinos 50% (ESI 776,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (80 mg, 0,1 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (13 mg, 0,3 mmol) u MeOH (2,0 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (50–80% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte HR-P1 (22,0 mg) i HR-P2 (25,0 mg) kao bele čvrste supstance.
HR-P1 ESI 748,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,78– 5,60 (m, 2H), 4,04 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,29–3,20 (m, 2H), 2,95–2,80 (m, 3H), 2,77– 2,68 (m, 1H), 2,51–2,37 (m, 2H), 2,25 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,09–1,75 (m, 8H), 1,37 (s, 1H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
HR-P2 ESI 748,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,87–5,82 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 3,45–3,34 (m, 2H), 2,95–2,74 (m, 3H), ), 2,64–2,56 (m, 1H), 2,50–2,36 (m, 2H), 2,27 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,02–1,83 (m, 7H), ), 1,78–1,65 (m, 1H), ), 1,40–1,26 (m, 1H), ), 0,93–0,84 (m, 6H).
3–63. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HS-P1 i HS-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša (3S)-etil 3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (100 mg, 0,24 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (86 mg, 0,24 mmol), NMI (59 mg, 0,72 mmol) i TCFH (101 mg, 0,36 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na 50 °C tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 15:1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (110 mg). Prinos 60,4% (ESI 764,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3il)propanoat (110 mg, 0,14 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (18,1 mg, 0,43 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte HS-P1 (29 mg) i HS-P2 (30 mg) kao bele čvrste supstance.
HS-P1 ESI 736,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,23 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,21–7,11 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,64–5,53 (m, 1H), 5,45–5,41 (m, 1H), 2,98–2,81 (m, 3H), 2,47–2,35 (m, 2H), 2,31–2,26 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,93–1,73 (m, 8H), 1,61–1,55 (m, 2H), 1,32–1,29 (m, 1H), 0,92–0,83 (m, 6H).
HS-P2 ESI 736,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20–7,12 (m, 1H), 7,04 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,85–5,69 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,11–2,96 (m, 2H), 2,96–2,89 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,70–2,60 (m, 3H), 2,05–1,84 (m, 9H), 1,70–1,60 (m, 1H), 1,36–1,26 (m, 1H), 0,89–0,82 (m, 6H).
3–64. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (HT-P1 i HT-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (160 mg, 0,39 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (153 mg,
0,42 mmol), TCFH (218 mg, 0,78 mmol) i NMI (160 mg, 1,95 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3OH, 0~85%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (120 mg). Prinos 43,9% (ESI 760,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
(3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (120 mg, 0,17 mmol) je tretirana sa LiOH-H2O (22 mg, 0,52 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–65% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte HT-P1 (20 mg) i HT-P2 (23 mg) kao bele čvrste supstance.
HT-P1 ESI 732,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,22 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,14 (m, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,68–5,54 (m, 1H), 5,46 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,97 (m, J = 16,3, 8,5 Hz, 1H), 2,90–2,75 (m, 1H), 2,46–2,34 (m, 2H), 2,31–2,22 (m, 5H), 2,16 (s, 6H), 1,84 (m, J = 18,7, 9,9 Hz, 5H), 1,73 (d, J = 29,3 Hz, 3H), 1,63–1,49 (m, 2H), 1,27 (m, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 0,85 (m, J = 10,1, 6,6 Hz, 6H).
HT-P2 ESI 732,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,81 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,84 (m, J = 9,8, 4,5 Hz, 1H), 5,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,15–2,97 (m, 2H), 2,94–2,83 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 2,72–2,57 (m, 3H), 2,30 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,09– 1,85 (m, 9H), 1,66 (m, J = 14,1, 7,2 Hz, 1H), 1,33 (m, J = 13,1, 6,6 Hz, 1H), 0,95– 0,71 (m, 6H).
3–65. Pripremanje (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (jedinjenja HU-P1 i HU-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoate
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (140,0 mg, 0,32 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (116,0 mg, 0,32 mmol), TCFH (106,6 mg, 0,38 mmol) i NMI (131,4 mg, 1,60 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (150,0 mg). Prinos 60% (ESI 786,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (150,0 mg, 0,19 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (23,9 mg, 0,57 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte HU-P1 (54,5 mg) i HU-P2 (50,5 mg) kao bele čvrste supstance.
HU-P1 ESI 758,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87–6,76 (m, 3H), 5,81–5,67 (m, 2H), 3,12–3,04 (m, 2H), 2,98–2,90 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,76–2,57 (m, 3H), 2,11–1,79 (m, 11H), 1,41– 1,27 (m, 1H), 0,99–0,89 (m, 8H), 0,71–0,65 (m, 2H).
HU-P2 ESI 758,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 3H), 5,85–5,79 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,13–2,94 (m, 2H), 2,93–2,84 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,70–2,57 (m, 3H), 2,09–1,81 (m, 10H), 1,70–1,58 (m, 1H), 1,36–1,26 (m, 1H), 0,99–0,92 (m, 2H), 0,89–0,83 (m, 6H), 0,72–0,65 (m, 2H).
3–66. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HV-P1 i HV-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (142 mg, 0,41 mmol), etil (3S)-3-amino-3-(2,2',4-trifluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida (150,0 mg, 0,41 mmol), TCFH (137,0 mg, 0,48 mmol) i NMI (67,0 mg, 0,81 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (160,0 mg). Prinos 56,1% (ESI 696,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (160,0 mg, 0,23 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (50,0 mg, 1,15 mmol) u EtOH (3 ml) i vodi (1 ml) na 30 °C tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte HV-P1 (41,3 mg) i HV-P2 (45,5 mg) kao bele čvrste supstance.
HV-P1 ESI 668,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,02–6,89 (m, 2H), 6,83–6,77 (m, 2H), 5,77–5,64 (m, 2H), 3,11–3,07 (m, 2H), 2,97–2,91 (m, 3H), 2,74–2,66 (m, 7H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,06–1,96 (m, 5H), 1,42–1,39 (m, 1H), 0,95–0,92 (m, 6H).
HV-P2 ESI 668,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,87– 5,82 (m, 1H), 5,67–5,63 (m, 1H), 3,23–3,13 (m, 2H), 2,98–2,95 (m, 2H), 2,82–2,79 (m, 7H), 2,57–2,51 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,95–1,88 (m, 1H), 1,79–1,70 (m, 1H), 1,40–1,25 (m, 1H), 0,93–0,80 (m, 6H).
3–67. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HW-P1 i HW-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100,0 mg, 0,28 mmol), etil (S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (117,3 mg, 0,28 mmol), TCFH (156,8 mg, 0,56 mmol) i NMI (91,8 mg, 1,12 mmol) i CH3CN (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 4: 1) da bi se obezbedio (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao braon čvrsta supstanca (150,0 mg). Prinos 71% (ESI 764,7 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (150 mg, 0,20 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (33,6 mg, 0,80 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte HW-P1 (60,1 mg) i HW-P2 (50,0 mg) kao bele čvrste supstance.
HW-P1 ESI 736,6 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,78–5,67 (m, 2H), 3,14–3,02 (m, 2H), 3,01–2,88 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 2,75–2,55 (m, 3H), 2,12–1,84 (m, 10H), 1,34 (s, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
HW-P2 ESI 736,6 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96–6,80 (m, 3H), 5,86–5,75 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,14–2,97 (m, 2H), 2,97–2,85 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,71–2,50 (m, 3H), 2,07– 1,87 (m, 8H), 1,67–1,52 (m, 1H), 1,35–1,25 (m, 1H), 0,93–0,77 (m, 6H).
3–68. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja HX-P1 i HX-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,27 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoata (97 mg, 0,27 mmol), NMI (0,5 ml) i TCFH (378 mg, 1,35 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–90% CH3CN) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (140 mg). Prinos 73% (ESI 718,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat (140 mg, 0,20 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (76 mg, 1,80 mmol) u MeOH (5 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana i vacuo i talog je pročišćen preparatornim HPLC-om A (30–70% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte HX-P1 (41,0 mg) i HX-P2 (40,0 mg) kao bele čvrste supstance.
HX-P1 ESI 690,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,77 (s, 1H), 6,91–6,83 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 5,84–5,66 (m, 2H), 4,05 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 3,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,04–2,89 (m, 1H), 2,73–2,56 (m, 3H), 2,49–2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,91 (d, J = 21,2 Hz, 6H), 1,86–1,69 (m, 2H), 1,40–1,27 (m, 1H), 0,98–0,87 (m, 6H).
HX-P2 ESI 690,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,78 (s, 1H), 6,97–6,79 (m, 4H), 5,91–5,81 (m, 1H), 5,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16–3,95 (m, 4H), 3,17–2,97 (m, 2H), 2,93–2,81 (m, 1H), 2,70–2,51 (m, 3H), 2,48–2,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04–1,69 (m, 9H), 1,65–1,52 (m, 1H), 1,41–1,22 (m, 1H), 0,94–0,78 (m, 6H).
3–69. Pripremanje (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja HY-P1 i HY-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (140,0 mg, 0,29 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (101,0 mg, 0,29 mmol), TCFH (97,6 mg, 0,35 mmol) i NMI (71,4 mg, 0,87 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (130,0 mg). Prinos 57% (ESI 772,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (130,0 mg, 0,17 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (21,4 mg, 0,51 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 2N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte HY-P1 (40 mg) i HY-P2 (50,3 mg) kao bele čvrste supstance.
HY-P1 ESI 744,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 5,73–5,67 (m, 2H), 3,17–3,01 (m, 2H), 2,99–2,89 (m, 3H), 2,79–2,68 (m, 7H), 2,05–1,91 (m, 5H), 1,91–1,79 (m, 4H), 1,44–1,33 (m, 1H), 0,98–0,91 (m, 8H), 0,72–0,64 (m, 2H).
HY-P2 ESI 744,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,85–5,78 (m, 1H), 5,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,27–3,12 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89–2,75 (m, 7H), 2,70–2,62 (m, 1H), 1,97 (d, J = 3,3 Hz, 6H), 1,94–1,83 (m, 2H), 1,79–1,65 (m, 1H), 1,38–1,24 (m, 1H), 1,01–0,92 (m, 2H), 0,91–0,84 (m, 6H), 0,75–0,63 (m, 2H).
3–70. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja Hz-P1 i Hz-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (208 mg, 0,50 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (180 mg, 0,50 mmol), TCFH (280 mg, 1,0 mmol) i NMI (123 mg, 1,5 mmol) u MeCN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 97: 3) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao bezbojno ulje (200 mg). Prinos 53% (ESI 760,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (200 mg, 0,26 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (55 mg, 1,3 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte Hz-P1 (7,0 mg) i Hz-P2 (62,0 mg) kao bele čvrste supstance.
HZ-P1 ESI 732,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,79–5,70 (m, 2H), 3,14–3,07 (m, 2H), 2,95–2,90 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 2,72–2,58 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11– 1,92 (m, 7H), 1,87 (s, 3H), 1,34 (s, 1H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
HZ-P2 ESI 732,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,82–5,80 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,15–2,95 (m, 2H), 2,89–2,85 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,63 -2,60(m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,08–1,83 (m, 9H), 1,72–1,58 (m, 1H), 1,31–1,25 (m, 1H), 0,86– 0,82 (m, 6H).
3–71. Pripremanje (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja IA-P1 i IA-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
,
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (107 mg, 0,28 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,28 mmol), TCFH (157 mg, 0,56 mmol) i NMI (69 mg, 0,84 mmol) u MeCN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM:MeOH 97: 3) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao bezbojno ulje (100 mg). Prinos 49% (ESI 732,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(4'-ciklopropil-2,4-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (100 mg, 0,14 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (27 mg, 0,65 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IA-P1 (37,3 mg) i IA-P2 (38,5 mg) kao bele čvrste supstance.
IA-P1 ESI 704,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,78 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79–6,75 (m, 3H), 5,78–5,67 (m, 2H), 3,10–3,00 (m, 2H), 2,93 -2,90(m, 1H), 2,77 (s, 6H), 2,69–2,59 (m, 3H), 2,24 (d, J = 18,1 Hz, 3H), 2,08–1,97 (m, 3H), 1,97–1,74 (m, 8H), 1,34–1,30 (m, 1H), 1,02– 0,82 (m, 8H), 0,72–0,56 (m, 2H).
IA-P2 ESI 704,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 6,89 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 16,3 Hz, 3H), 5,84–5,80 (m, 1H), 5,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,01–3,00 (m, 2H), 2,85 -2,83(m, 1H), 2,77 (s, 6H), 2,68–2,59 (m, 2H), 2,53–2,51 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,05–1,83 (m, 10H), 1,62–1,60 (m, 1H), 1,34–1,30 (m, 1H), 1,03–0,91 (m, 2H), 0,86–0,83 (m, 6H), 0,71–0,64 (m, 2H).
3–72. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (IB-P1 i IB-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (140 mg, 0,40 mmol), 2-(5-(2-(2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (182 mg, 0,54 mmol), TCFH (224 mg, 0,80 mmol) i NMI (164 mg, 2,0 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B:
CH3OH, 0~85%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (130 mg). Prinos 43,3 % (ESI 744,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (130 mg, 0,17 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (22 mg, 0,52 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–65% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IB-P1 (48 mg) i IB-P2 (65 mg) kao bele čvrste supstance.
IB-P1 ESI 716,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 7,18 (m, J = 24,2, 7,1 Hz, 3H), 6,94 (m, J = 14,9, 6,5 Hz, 2H), 5,87 (m, J = 9,8, 4,8 Hz, 1H), 5,75 (m, J = 9,4, 6,8 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 9,1 Hz, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,32 (m, J = 7,3 Hz, 1H), 3,03 (m, J = 15,2, 9,9 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,70 (m, J = 15,3, 4,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,11–1,98 (m, 8H), 1,92 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,75–1,56 (m, 4H), 1,51–1,38 (m, 1H), 0,99 (m, J = 6,6, 1,2 Hz, 6H).
IB-P2 ESI 716,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,71 (s, 1H), 7,22–7,05 (m, 3H), 6,99–6,73 (m, 2H), 5,92 (m, J = 11,5, 3,4 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 3,43–3,31 (m, 2H), 2,95–2,75 (m, 3H), 2,47 (m, J = 16,1, 3,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,01 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 1,91 (m, J = 26,9, 12,0, 7,3 Hz, 5H), 1,74–1,56 (m, 5H), 1,44–1,26 (m, 1H), 0,89 (m, J = 9,1, 6,6 Hz, 6H).
3–73. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja IC-P1 i IC-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (170,0 mg, 0,41 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (142,8 mg, 0,49 mmol), TCFH (137,5 mg, 0,76 mmol) i NMI (68,8 mg, 1,64 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (210,0 mg). Prinos 69% (ESI 746,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (210,0 mg, 0,28 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (35,2 mg, 0,84 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte IC-P1 (53,3 mg) i IC-P2 (78,3 mg) kao bele čvrste supstance.
IC-P1 ESI 718,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,75–5,64 (m, 2H), 3,18–3,01 (m, 2H), 3,00–2,85 (m, 3H), 2,79–2,64 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 2,10–1,94 (m, 8H), 1,46–1,33 (m, 1H), 0,96–0,90 (m, 6H).
IC-P2 ESI 718,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,81 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,86–5,80 (m, 1H), 5,66–5,60 (m, 1H), 3,28–3,10 (m, 2H), 3,01–2,94 (m, 2H), 2,86–2,74 (m, 7H), 2,62–2,55 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 1,97–1,82 (m, 1H), 1,80–1,66 (m, 1H), 1,39–1,28 (m, 1H), 0,90– 0,82 (m, 6H).
3–74. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja ID-P1 i ID-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (220 mg, 0,63 mmol), 2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (240 mg, 0,6 mmol), TCFH (336 mg, 1,2 mmol) i NMI (246 mg, 3,0 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na 25 °C tokom 16 h. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~90%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (310 mg). Prinos 70,8 % (ESI 730,4 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (310 mg, 0,42 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (54 mg, 1,28 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (40–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte ID-P1 (72 mg) i ID-P2 (96 mg) kao bele čvrste supstance.
ID-P1 ESI 702,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,81 (s, 1H), 7,18–7,03 (m, 3H), 6,94–6,83 (m, 2H), 5,83–5,75 (m, 1H), 5,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 4H), 3,28–3,13 (m, 2H), 3,02–2,91 (m, 1H), 2,85 (s, 2H), 2,64 (d, J
= 15,1 Hz, 1H), 2,24 (t, J = 7,4 Hz, 7H), 2,04–1,89 (m, 8H), 1,88–1,76 (m, 2H), 1,43–1,33 (m, 1H), 0,98–0,88 (m, 6H).
ID-P2 ESI 702,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,71 (s, 1H), 7,19–7,07 (m, 3H), 6,97–6,88 (m, 2H), 5,95–5,86 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,10 (s, 4H), 3,41–3,31 (m, 2H), 2,95–2,74 (m, 3H), 2,52–2,39 (m, 1H), 2,36–2,17 (m, 7H), 2,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,98–1,89 (m, 1H), 1,90–1,79 (m, 2H), 1,75–1,64 (m, 1H), 1,42–1,33 (m, 1H), 0,93–0,83 (m, 6H).
3–75. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IE-P1 i IE-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (150 mg, 0,35 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,41 mmol), TCFH (213 mg, 0,76 mmol) i NMI (156 mg, 1,9 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na 50 °C tokom 30 min. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~90%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (180 mg). Prinos 66,4% (ESI 774,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1'-bifenil]-3-il)propanoat (180 mg, 0,23 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (30 mg, 0,7 mmol) u EtOH (2 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (35–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IE-P1 (46 mg) i IE-P2 (53 mg) kao bele čvrste supstance.
IE-P1 ESI 746,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93–6,83 (m, 2H), 5,76–5,65 (m, 2H), 4,04 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,29–3,19 (m, 2H), 2,95–2,88 (m, 1H), 2,84 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,76–2,69 (m, 1H), 2,48–2,39 (m, 2H), 2,04–1,95 (m, 2H), 1,85 (t, J = 30,1 Hz, 6H), 1,41–1,32 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,5 Hz, 6H).
IE-P2 ESI 746,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,96– 5,84 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,43– 3,31 (m, 2H), 2,96–2,74 (m, 3H), 2,69–2,57 (m, 1H), 2,53–2,39 (m, 2H), 1,98–1,82 (m, 7H), 1,76–1,65 (m, 1H), 1,39–1,27 (m, 1H), 0,92–0,83 (m, 6H).
3–76. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja IF-P1 i IF-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (210 mg, 0,5 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (200 mg, 0,57 mmol), TCFH (364 mg, 1,3 mmol) i NMI (246 mg, 3,0 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na 50 °C tokom 1 h. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~90%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (330 mg). Prinos 88,5% (ESI 746,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (330 mg, 0,44 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (56 mg, 1,34 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–58% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IF-P1 (96 mg) i IF-P2 (94 mg) kao bele čvrste supstance.
IF-P1 ESI 718,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,76–5,65 (m, 2H), 3,12–3,04 (m, 2H), 2,99–2,88 (m, 3H), 2,80–2,70 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 2,06–1,92 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,44–1,33 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
IF-P2 ESI 718,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,85–5,76 (m, 1H), 5,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,25–3,09 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90–2,81 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,71–2,62 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,98 (d, J = 3,1 Hz, 6H), 1,93–1,81 (m, 1H), 1,76–1,67 (m, 1H), 1,36–1,27 (m, 1H), 0,92–0,82 (m, 6H).
3–77. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IG-P1 i IG-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,41 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (173 mg, 0,41 mmol), NMI (0,5 ml) i TCFH (364 mg, 1,30 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–90% CH3CN) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (150 mg). Prinos 54% (ESI 758,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (150 mg, 0,19 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (42 mg, 1,00 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (0,4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–70% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IG-P1 (33,0 mg) i IG-P2 (51,0 mg) kao bele čvrste supstance.
IG-P1 ESI 730,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,79–5,65 (m, 2H), 4,03 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,27–3,20 (m, 2H), 3,00–2,69 (m, 4H), 2,50–2,38 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,05–1,83 (m, 8H), 1,52–1,28 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
IG-P2 ESI 730,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,00–5,83 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,50–3,33 (m, 2H), 2,99–2,75 (m, 3H), 2,69–2,57 (m, 1H), 2,49–2,37 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,02–1,84 (m, 7H), 1,77–1,64 (m, 1H), 1,46–1,19 (m, 1H), 1,03–0,80 (m, 6H).
3–78. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IH-P1 i IH-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (80 mg, 0,17 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (120 mg, 0,33 mmol), TCFH (74 mg, 0,26 mmol) i 1-metilimidazola (57 mg, 0,70 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (100 mg) kao braon čvrsta supstanca. Prinos 71,4% (ESI 802,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (100 mg, 0,13 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (27 mg, 0,65 mmol) u MeOH (5 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 6~7 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IH-P1 (13,8 mg) i IH-P2 (16,7 mg) kao bele čvrste supstance.
IH-P1 ESI 774,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,71–6,68 (m, 1H), 5,74–5,67 (m, 2H), 4,02 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 3,30–3,26 (m, 2H), 2,93–2,70 (m, 4H), 2,48–2,38 (m, 2H), 2,12–1,96 (m, 3H), 1,93–1,91 (m, 3H), 1,86–1,82 (m, 3H), 1,41–1,36 (m, 1H), 1,01- 0,92 (m, 8H), 0,75–0,69 (m, 2H).
IH-P2 ESI 774,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,87- 5,91 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,44–3,33 (m, 2H), 2,93–2,77 (m, 3H), 2,63- 2,58 (m, 1H), 2,49–2,41 (m, 2H), 2,13- 2,06 (m, 1H), 1,95–1,88 (m, 7H), 1,75–1,68 (m, 1H), 1,37–1,29 (m, 1H), 1,02–0,97 (m, 2H), 0,91–0,86(m, 6H), 0,77–0,74 (m, 2H).
3–79. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanske kiseline (jedinjenja II-P1 i II-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (120 mg, 0,29 mmol), 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanske kiseline (108 mg, 0,29 mmol), TCFH (120 mg, 0,43 mmol) i NMI (119 mg, 1,45 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 20~95%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (150 mg). Prinos 67% (ESI 772,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoate (150 mg, 0,19 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (24 mg, 0,57 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (20–85% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte II-P1 (33 mg) i II-P2 (49 mg) kao bele čvrste supstance.
II-P1 ESI 744,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,77–5,61 (m, 2H), 4,12 (t, J
= 9,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,28–3,20 (m, 2H), 3,00–2,78 (m, 4H), 2,76–2,67 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,05–1,95 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 1,45–1,30 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96–0,84 (m, 6H).
II-P2 ESI 744,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,89–5,82 (m, 1H), 5,63 (t, J
= 7,7 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,45–3,34 (m, 2H), 3,02–2,85 (m, 4H), 2,65–2,53 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,03–1,84 (m, 7H), 1,75–1,65 (m, 1H), 1,42–1,18 (m, 4H), 0,95–0,85 (m, 6H).
3–80. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja IJ-P1 i IJ-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (120,0 mg, 0,33 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (119,6 mg,
0,33 mmol), TCFH (138,9 mg, 0,50 mmol) i NMI (81,3 mg, 0,99 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na 50 °C tokom 0,5 časova. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (160,0 mg). Prinos 68% (ESI 706,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (160,0 mg, 0,23 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (29,0 mg, 0,69 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte IJ-P1 (52,0 mg) i IJ-P2 (44,0 mg) kao bele čvrste supstance.
IJ-P1 ESI 678,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,77 (s, 1H), 6,94–6,75 (m, 4H), 5,78–5,72 (m, 2H), 3,09–3,02 (m, 2H), 2,98–2,90 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,73–2,59 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,11–1,96 (m, 3H), 1,97– 1,81 (m, 7H), 1,41–1,26 (m, 1H), 0,95–0,91 (m, 6H).
IJ-P2 ESI 678,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 6,98–6,80 (m, 4H), 5,88–5,82 (m, 1H), 5,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,08–2,92 (m, 2H), 2,91–2,73 (m, 7H), 2,72–2,45 (m, 3H), 2,28 (d, J = 10,7 Hz, 6H), 2,03–1,88 (m, 9H), 1,66–1,58 (m, 1H), 1,39–1,27 (m, 1H), 0,90–0,83 (m, 6H).
3–81. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja IK-P1 i IK-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100,0 mg, 0,28 mmol), etil (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (116,2 mg, 0,28 mmol), TCFH (156,8 mg, 0,56 mmol) i NMI (91,8 mg, 1,12 mmol) u CH3CN (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM:MeOH 4: 1) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao braon čvrsta supstanca (110,0 mg). Prinos 52% (ESI 760,7 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (110 mg, 0,14 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (23,5 mg, 0,56 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte IK-P1 (34,1 mg) i IK-P2 (29,4 mg) kao bele čvrste supstance.
IK-P1 ESI 732,7 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04–6,96 (m, 1H), 6,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,78–5,66 (m, 2H), 3,19–3,05 (m, 4H), 3,00–2,85 (m, 3H), 2,80– 2,70 (m, 4H), 2,26 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,03–1,87 (m, 5H), 1,81 (d, J = 15,0 Hz, 3H), 1,43–1,32 (m, 1H), 1,26 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
IK-P2 ESI 732,7 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,85–5,75 (m, 1H), 5,71–5,61 (m, 1H), 3,27–3,09 (m, 4H), 3,00–2,84 (m, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,72–2,62 (m, 1H), 2,28 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,98–1,79 (m, 7H), 1,82– 1,68 (m, 1H), 1,41–1,22 (m, 4H), 0,92–0,78 (m, 6H).
3–82. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja IL-P1 i IL-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (122 mg, 0,35 mmol), (3S)-etil 3-amino-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (150 mg, 0,35 mmol), NMI (86 mg, 1,05 mmol) i TCFH (147 mg, 0,53 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (180 mg). Prinos 68% (ESI 762,3
[M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (180 mg, 0,24 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (40 mg, 0,96 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IL-P1 (47 mg) i IL-P2 (57 mg) kao bele čvrste supstance.
IL-P1 ESI 734,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12–7,05 (m, 1H), 6,92–6,81 (m, 2H), 5,78–5,63 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,19–3,04 (m, 2H), 3,02–2,87 (m, 3H), 2,83–2,69 (m, 7H), 2,09–1,93 (m, 2H), 1,93–1,73 (m, 6H), 1,45–1,33 (m,1H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
IL-P2 ESI 734,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00–6,84 (m, 2H), 5,86–5,77 (m, 1H), 5,66 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,26–3,06 (m, 2H), 3,01–2,71 (m, 9H), 2,78–2,50 (m, 1H), 2,02–1,80 (m, 7H), 1,80–1,55 (m, 1H), 1,53–1,22 (m, 1H), 0,97–0,77 (m, 6H).
3–83. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja IM-P1 i IM-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,29 mmol), (3S)-etil 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (120 mg, 0,29 mmol), NMI (0,5 ml) i TCFH (378 mg, 1,35 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–90% CH3CN) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao bela čvrsta supstanca (130 mg). Prinos 60% (ESI 746,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (130 mg, 0,17 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (42 mg, 1,00 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–70% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IM-P1 (35,0 mg) i IM-P2 (30,0 mg) kao bele čvrste supstance.
IM-P1 ESI 718,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05–6,95 (m, 1H), 6,83 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,76–5,62 (m, 2H), 3,17–3,02 (m, 2H), 2,98–2,86 (m, 3H), 2,75 (d, J = 14,0 Hz, 7H), 2,27 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,04–1,88 (m, 5H), 1,82 (d, J = 15,0 Hz, 3H), 1,43– 1,23 (m, 1H), 1,00–0,86 (m, 6H).
IM-P2 ESI 718,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,89–5,76 (m, 1H), 5,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,26–3,11 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,90–2,75 (m, 7H), 2,73–2,60 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,00–1,84 (m, 7H), 1,80–1,66 (m, 1H), 1,39–1,23 (m, 1H), 0,95–0,82 (m, 6H).
3–84. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (IN-P1 i IN-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (136 mg, 0,34 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (120 mg,
0,30 mmol), TCFH (168 mg, 0,60 mmol) i NMI (123 mg, 1,5 mmol) u CH3CN (2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3OH, 0~85%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (120 mg). Prinos 43,3 % (ESI 746,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (120 mg, 0,16 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (17 mg, 0,40 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–65% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IN-P1 (33 mg) i IN-P2 (36 mg) kao bele čvrste supstance.
IN-P1 ESI 718,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,77 (s, 1H), 7,38 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (m, J = 7,7, 6,3 Hz, 3H), 6,80 (s, 1H), 5,75 (m, J = 16,2, 8,0 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,95 (m, J = 15,7, 9,3 Hz, 1H), 2,81 (s, 6H), 2,77– 2,59 (m, 3H), 2,08–1,89 (m, 10H), 1,34 (s, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
IN-P2 ESI 718,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,43 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27–7,09 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 5,82 (m, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 5,62 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 3,17–2,97 (m, 2H), 2,91–2,80 (m, 3H), 2,80 (s, 4H), 2,69–2,54 (m, 3H), 2,20–1,81 (m, 9H), 1,73–1,53 (m, 1H), 1,31 (m, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,86 (m, J = 9,8, 6,7 Hz, 6H).
3–85. Pripremanje (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline
Korak 1: etil (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (197 mg, 0,48 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (160 mg,
0,44 mmol), TCFH (185 mg, 0,66 mmol) i 1-metilimidazola (144 mg, 1,76 mmol) u acetonitrilu (8 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (230 mg) kao žuta čvrsta supstanca. Prinos 70,0% (ESI 750,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4'-ciklopropil-2,3',4-trifluoro-2',5,6'-trimetil-[1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (230 mg, 0,31 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (51,6 mg, 1,23 mmol) u MeOH (5 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 6~7 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IO-P1 (79,7 mg) i IO-P2 (60,6 mg) kao bele čvrste supstance.
IO-P1 ESI 722,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,77 (s, 1H), 6,86 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,65–6,63 (m, 1H), 5,77–5,71(m, 2H), 3,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,96–2,90 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,73–2,59 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12–1,82 (m, 11H), 1,38–1,32 (m, 1H), 1,01–0,92 (m, 8H), 0,77– 0,70(m, 2H).
IO-P2 ESI 722,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 6,90 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,85–5,85 (m, 1H), 5,57 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,14–3,11 (m, 2H), 2,89–2,78 (m, 7H), 2,68–2,52 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14–1,89 (m, 10H), 1,66–1,57 (m, 1H), 1,36–1,29 (m, 1H), 1,03– 0,92 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,8 Hz, 6H), 0,76–0,70 (m, 2H),.
3–86. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IP-P1 i IP-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (112,0 mg, 0,27 mmol), 2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100,0 mg, 0,27 mmol), TCFH (151,2 mg, 0,54 mmol) i NMI (88,6 mg, 1,08 mmol) u CH3CN (8 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 4: 1) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao braon čvrstu supstancu (130,0 mg). Prinos 63% (ESI 772,6 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(3-(azetidin-1-il)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (130 mg, 0,17 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (28,6 mg, 0,68 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte IP-P1 (38,0 mg) i IP-P2 (42,0 mg) kao bele čvrste supstance.
IP-P1 ESI 744,7 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,74 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 3,21–3,11 (m, 2H), 2,97–2,89 (m, 1H), 2,71–2,58 (m, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06–1,91 (m, 5H), 1,83 (d, J = 43,4 Hz, 5H), 1,34 (s, 1H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
IP-P2 ESI 744,7 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,78 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 55,2 Hz, 3H), 5,87–5,78 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,15–3,99 (m, 4H), 3,19–2,97 (m, 2H), 2,94–2,82 (m, 1H), 2,69– 2,54 (m, 3H), 2,50–2,37 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,03–1,71 (m, 9H), 1,73–1,53 (m, 1H), 1,39–1,20 (m, 1H), 0,89–0,72 (m, 6H).
3–87. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IQ-P1 i IQ-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša (3S)-etil 3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (118 mg, 0,28 mmol), 2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,28 mmol), TCFH (157 mg, 0,56 mmol) i NMI (69 mg,
0,84 mmol) u MeCN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa.
Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 97: 3) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (120 mg). Prinos 55% (ESI 764,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (100 mg, 0,13 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (27 mg, 0,65 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IQ-P1 (30,3 mg) i IQ-P2 (23,1 mg) kao bele čvrste supstance.
IQ-P1 ESI 736,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz 1H), 7,13–7,10 (m, 1H), 7,01 (t, J = 8,8 Hz 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,72–5,68 (m, 2H), 3,15–3,08 (m, 4H), 2,97–2,92 (m, 3H), 2,79–2,74 (m, 4H), 2,02–1,87 (m, 8H), 1,38–1,35 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93–0,90 (m, 6H).
IQ-P2 ESI 736,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23–7,11 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,78–5,75 (m, 1H), 5,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,28–3,08 (m, 4H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,90–2,84 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,72–2,70 (m, 1H), 2,00 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,93–1,90 (m, 3H), 1,86–1,83 (m, 1H), 1,80–1,68 (m, 1H), 1,37–1,22 (m, 4H), 0,87 -0,85(m, 6H).
3–88. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IR-P1 i IR-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (100 mg, 0,24 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg,
0,29 mmol), TCFH (150 mg, 0,52 mmol) i NMI (106 mg, 1,3 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na 50 °C tokom 1 h. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~90%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (110 mg). Prinos 61,1% (ESI 750,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (110 mg, 0,15 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (13 mg, 0,3 mmol) u EtOH (2 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (35–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IR-P1 (32 mg) i IR-P2 (39 mg) kao bele čvrste supstance.
IR-P1 ESI 722,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95–6,86 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,79–5,62 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,02–2,88 (m, 3H), 2,85–2,68 (m, 7H), 2,11–1,84 (m, 8H), 1,45–1,36 (m, 1H), 1,02–0,88 (m, 6H).
IR-P2 ESI 722,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,9 Hz, 3H), 5,80 (dd, J = 9,9, 5,6 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,25–3,14 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91–2,73 (m, 7H), 2,67 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 2,6 Hz, 6H), 1,93–1,84 (m, 1H), 1,78– 1,69 (m, 1H), 1,36–1,27 (m, 1H), 0,95–0,79 (m, 6H).
3–89. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IS-P1 i IS-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (240 mg, 0,66 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoata (240 mg, 0,66 mmol), NMI (0,5 ml) i TCFH (378 mg, 1,35 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–90% CH3CN) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (290 mg). Prinos 62% (ESI 704,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat (290 mg, 0,41 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (86 mg, 2,05 mmol) u MeOH (5 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–70% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IS-P1 (66,0 mg) i IS-P2 (93,0 mg) kao bele čvrste supstance.
IS-P1 ESI 675,9 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 5,83–5,71 (m, 1H), 5,67 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,27–3,18 (m, 2H), 2,94–2,78 (m, 3H), 2,72–2,60 (m, 1H), 2,47– 2,34 (m, 2H), 2,26 (d, J = 15,9 Hz, 6H), 2,06–1,93 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,50–1,29 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,1 Hz, 6H).
IS-P2 ESI 676,0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,68 (s, 1H), 7,02–6,85 (m, 4H), 5,97–5,87 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,47–3,32 (m, 2H), 2,97–2,72 (m, 3H), 2,54–2,39 (m, 3H), 2,28 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 2,00–1,87 (m, 7H), 1,79–1,66 (m, 1H), 1,46–1,26 (m, 1H), 0,94–0,80 (m, 6H).
3–90. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IT-P1 i IT-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoate
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (120,0 mg, 0,29 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (105,0 mg, 0,29 mmol), TCFH (123,2 mg, 0,44 mmol) i NMI (118,9 mg, 1,45 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (160,0 mg). Prinos 73% (ESI 764,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'bifenil]-3-il)propanoat (160,0 mg, 0,21 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (26,5 mg, 0,63 mmol) u EtOH (2 ml) i voda (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte IT-P1 (30,0 mg) i IT-P2 (49,0 mg) kao bele čvrste supstance.
IT-P1 ESI 736,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,77 (s, 1H), 7,52–7,43 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90–6,75 (m, 2H), 5,84–5,67 (m, 2H), 3,08 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,97–2,87 (m, 1H), 2,83–2,55 (m, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,13–1,82 (m, 7H), 1,40–1,27 (m, 1H), 0,97–0,90 (m, 6H).
IT-P2 ESI 736,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93–6,80 (m, 2H), 5,84–5,75 (m, 1H), 5,70–5,60 (m, 1H), 3,15–2,96 (m, 2H), 2,93–2,72 (m, 7H), 2,70–2,59 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,15–1,84 (m, 6H), 1,75–1,55 (m, 1H), 1,37 -1,15 (m, 1H), 0,92–0,80 (m, 6H).
3–91. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IU-P1 i IU-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (120 mg, 0,29 mmol),2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg,
0,29 mmol), TCFH (162,4 mg, 0,58 mmol) i NMI (119,0 mg, 1,45 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 20~90%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (160,0 mg). Prinos 73% (ESI 764,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(etil(metil)amino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoate (160,0 mg, 0,21 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (26,5 mg, 0,63 mmol) u EtOH (3 ml) i vodi (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–90% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte IU-P1 (34,0 mg) i IU-P2 (32,0 mg) kao bele čvrste supstance.
IU-P1 ESI 736,2 (M+H)<+1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93–6,75 (m, 3H), 5,78–5,65 (m, 2H), 3,22–3,04 (m, 4H), 3,02–2,88 (m, 3H), 2,83–2,70 (m, 4H), 2,07–1,86 (m, 8H), 1,43–1,23 (m, 4H), 0,94 (t, J = 6,8 Hz, 6H).
IU-P2 ESI 736,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96–6,81 (m, 3H), 5,83–5,74 (m, 1H), 5,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,27–3,09 (m, 4H), 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,92–2,63 (m, 5H), 2,03 (d, J = 3,5 Hz, 6H), 1,92–1,82 (m, 1H), 1,79–1,65 (m, 1H), 1,37–1,25 (m, 4H), 0,94–0,81 (m, 6H) 3–92. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IV-P1 i IV-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (120,0 mg, 0,29 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (103,0 mg, 0,29 mmol), TCFH (162,4 mg, 0,58 mmol) i NMI (118,9 mg, 1,45 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 20~80%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (180,0 mg). Prinos 82,6% (ESI 762,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'bifenil]-3-il)propanoat (180,0 mg, 0,24 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (30,2 mg, 0,72 mmol) u EtOH (3 ml) i vodi (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–90% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte IV-P1 (34,0 mg) i IV-P2 (27,0 mg) kao bele čvrste supstance.
IV-P1 ESI 734,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97–6,78 (m, 3H), 5,78–5,60 (m, 2H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 3,29–3,20 (m, 2H), 2,97–2,80 (m, 3H), 2,78–2,69 (m, 1H), 2,53–2,38 (m, 2H), 2,08–1,90 (m, 8H), 1,45–1,31 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
IV-P2 ESI 734,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00–6,86 (m, 3H), 5,95–5,85 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,50–3,34 (m, 2H), 2,96–2,73 (m, 3H), 2,65–2,55 (m, 1H), 2,52–2,40 (m, 2H), 2,03 (d, J = 1,7 Hz, 6H), 1,96–1,85 (m, 1H), 1,78–1,65 (m, 1H), 1,40–1,25 (m, 1H), 0,95–0,82 (m, 6H).
3–93. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (jedinjenja IW-P1 i IW-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (170 mg, 0,45 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (151 mg,
0,54 mmol), TCFH (213,2 mg, 0,76 mmol) i NMI (177 mg, 2,16 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 20~95%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (210,0 mg).
Prinos 65% (ESI 724,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (210,0 mg, 0,29 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (36,5 mg, 0,87 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (20–85% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte IW-P1 (68 mg) i IW-P2 (52 mg) kao bele čvrste supstance.
IW-P1 ESI 696,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 6,98–6,80 (m, 3H), 5,83–5,69 (m, 2H), 3,09 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,00–2,90 (m, 1H), 2,81 (d, J = 0,8 Hz, 6H), 2,73–2,58 (m, 3H), 2,26 (d, J = 1,3 Hz, 6H), 2,15–1,78 (m, 10H), 1,43–1,30 (m, 1H), 1,00–0,90 (m, 6H).
IW-P2 ESI 696,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,02–6,79 (m, 3H), 5,89–5,79 (m, 1H), 5,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,09–2,95 (m, 2H), 2,91–2,71 (m, 7H), 2,70–2,47 (m, 3H), 2,32–2,19 (m, 6H), 2,07–1,83 (m, 9H), 1,67–1,55 (m, 1H), 1,37–1,27 (m, 1H), 0,90–0,80 (m, 6H).
3–94. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IX-P1 i IX-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (170 mg, 0,45 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (162 mg, 0,45 mmol), NMI (0,5 ml) i TCFH (241 mg, 0,86 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (50–80% CH3CN) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (200 mg). Prinos 62% (ESI 722,1 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (200 mg, 0,28 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (35 mg, 0,84 mmol) u MeOH (3,0 ml) i H2O (1,0 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (50–80% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IX-P1 (42,0 mg) i IX-P2 (53,0 mg) kao bele čvrste supstance.
IX-P1 ESI 694,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,01–6,77 (m, 3H), 5,84–5,58 (m, 2H), 4,00 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,29–3,20 (m, 2H), 2,95–2,80 (m, 3H), 2,70–2,60 (m, 1H), 2,50–2,35 (m, 2H), 2,24 (d, J = 3,4 Hz, 6H), 2,04–1,80 (m, 8H), 1,45–1,33 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,1 Hz, 6H).
IX-P2 ESI 694,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,00–6,90 (m, 3H), 5,97–5,85 (m,1H), 5,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,47–3,34 (m, 2H), 2,96–2,73 (m, 3H), 2,57–2,37 (m, 3H), 2,31–2,17 (m, 6H), 1,99–1,84 (m, 7H), 1,78–1,65 (m, 1H), 1,42–1,30 (m, 1H), 0,93–0,82 (m, 6H).
3–95. Pripremanje ((3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IY-P1 i IY-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (115 mg, 0,32 mmol), (3S)-etil 3-amino-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (120 mg, 0,29 mmol), NMI (71 mg, 0,87 mmol) i TCFH (98 mg, 0,35 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (140 mg). Prinos 64% (ESI 762,3 [M+H]<+>).
Korak 2: ((3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (140 mg, 0,19 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (32 mg, 0.76 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IY-P1 (36 mg) i IY-P2 (51 mg) kao bele čvrste supstance.
IY-P1 ESI 734,2 (M+H)<+>.<1>HNMR (400 MHz, MeOD) δ 7,81 (s, 1H), 7,55–7,45 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89–6,80 (m, 2H), 5,79–5,67 (m, 2H),4,12–3,97 (m, 4H), 3,35–3,12 (m, 2H), 3,00–2,66 (m, 4H), 2,52–2,27 (m, 5H), 2,16–1,88 (m, 5H), 1,44–1,30 (m, 1H), 0,98–0,90 (m, 6H).
IY-P2 ESI 734,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,99–6,85 (m, 2H), 5,97–5,82 (m, 1H), 5,66 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,45–3,31 (m, 2H), 2,97–2,76 (m, 3H), 2,66–2,57 (m, 1H), 2,53–2,39 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,11 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,97–1,86 (m, 1H), 1,78–1,67 (m, 1H), 1,40–1,27 (m, 1H), 0,95–0,81 (m, 6H).
3–96. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja IZ-P1 i IZ-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (110 mg, 0,32 mmol), (3S)-etil 3-amino-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (120 mg, 0,29 mmol), NMI (71 mg, 0,87 mmol) i TCFH (98 mg, 0,35 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (140 mg). Prinos 65% (ESI 750,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,2',4-trifluoro-4',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil3-il)propanoat (140 mg, 0,19 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (32 mg, 0,76 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte IZ-P1 (38 mg) i IZ-P2 (52 mg) kao bele čvrste supstance.
IZ-P1 ESI 722,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,56–7,36 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,89–6,80 (m, 2H), 5,79–5,64 (m, 2H), 3,18–3,03 (m, 2H), 3,02–2,87 (m, 3H), 2,81–2,69 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,12–1,90 (m, 5H), 1,48–1,31 (m, 1H), 0,99–0,87 (m, 6H).
IZ-P2 ESI 722,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,94–6,83 (m, 2H), 5,87–5,77 (m, 1H), 5,73– 5,63 (m, 1H), 3,27–3,06 (m, 2H), 3,01–2,92 (m, 2H), 2,91–2,73 (m, 7H), 2,73–2,60 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,97–1,63 (m, 2H), 1,43–1,20 (m, 1H), 0,98–0,82 (m, 6H).
3–97. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido) propanske kiseline (jedinjenja JA-P1 i JA-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (170 mg, 0,41 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (140 mg, 0,41 mmol), NMI (100 mg, 1,23 mmol) i TCFH (140 mg, 0,49 mmol) u CH3CN (6 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (200 mg). Prinos 66% (ESI 746,1 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (200 mg, 0,27 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (45 mg, 1,08 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JA-P1 (56 mg) i JA-P2 (65 mg) kao bele čvrste supstance.
JA-P1 ESI 718,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,75–5,65 (m, 2H), 3,17–2,83 (m, 5H), 2,82–2,65 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02–1,91 (m, 5H), 1,54–1,27 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,8 Hz, 6H).
JA-P2 ESI 718,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,88–5,84 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,29–3,09 (m, 2H), 3,04–2,92 (m, 2H), 2,88–2,76 (m, 7H), 2,62– 2,52 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (d, J = 3,4 Hz, 6H), 1,95–1,68 (m, 2H), 1,40–1,25 (m, 1H), 0,92–0,82 (m, 6H).
3–98. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JB-P1 i JB-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoata (160 mg, 0,43 mmol), 2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg,
0,39 mmol), NMI (100 mg, 1,17 mmol) i TCFH (130 mg, 0,47 mmol) u CH3CN (6 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (210 mg). Prinos 75% (ESI 730,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat (210 mg, 0,29 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O
(37 mg, 0,87 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JB-P1 (50 mg) i JB-P2 (55 mg) kao bele čvrste supstance.
JB-P1 ESI 702,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 6,97–6,76 (m, 4H), 5,80–5,61 (m, 2H), 4,04 (s, 4H), 3,45–3,32 (m, 2H), 3,12–2,81 (m, 3H), 2,70–2,61 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,01–1,93 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 1,58–1,26 (m, 1H), 0,98–0,89 (m, 6H), 0,72 (s, 4H).
JB-P2 ESI 702,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,07–6,86 (m, 4H), 5,96–5,89(m, 1H), 5,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,34–4,02 (m, 4H), 3,66–3,37 (m, 2H), 3,11–2,71 (m, 3H), 2,56–2,48 (m, 1H), 2,37–2,19 (m, 6H), 2,10–1,87 (m, 7H), 1,77–1,60 (m, 1H), 1,46–1,30 (m, 1H), 1,00–0,64 (m, 10H).
3–99. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',5,5',6'-pentametilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja JC-P1 i JC-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',3',5,5',6'-pentametilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',3',5,5',6'-pentametilbifenil-3-il)propanoata (160 mg, 0,43 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,43 mmol), NMI (110 mg, 1,29 mmol) i TCFH (150 mg, 0,52 mmol) u CH3CN (6 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',3',5,5',6'-pentametilbifenil1-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (200 mg). Prinos 69% (ESI 706,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',3',5,5',6'-pentametilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2,4-difluoro-2',3',5,5',6'-pentametilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (200 mg, 0,28 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (47 mg, 1,12 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JC-P1 (56 mg) i JC-P2 (64 mg) kao bele čvrste supstance.
JC-P1 ESI 678,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88–6,79 (m, 2H), 5,84–5,63 (m, 2H), 3,18–2,89 (m, 5H), 2,79–2,65 (m, 7H), 2,32–2,17 (m, 9H), 1,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,47–1,34 (m, 1H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
JC-P2 ESI 678,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,94–6,84 (m, 2H), 5,91–5,84 (m, 1H), 5,66 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,28– 3,10 (m, 2H), 3,09–2,92 (m, 2H), 2,89–2,73 (m, 7H), 2,70–2,52 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,99–1,82 (m, 7H), 1,83–1,61 (m, 1H), 1,49–1,25 (m, 1H), 0,94-0,84 (m, 6H).
3–100. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JD-P1 i JD-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,26 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (120 mg, 0,29 mmol), NMI (64 mg, 0,78 mmol) i TCFH (90 mg, 0,32 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (80 mg). Prinos 39% (ESI 776,1 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (80 mg, 0,10 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (17 mg, 0,40 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JD-P1 (17 mg) i JD-P2 (15 mg) kao bele čvrste supstance.
JD-P1 ESI 748,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 6,93 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,08–5,62 (m, 2H), 4,03 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,30–3,18 (m, 3H), 2,98–2,75 (m, 3H), 2,72–2,62 (m, 1H), 2,58– 2,36 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,45–1,28 (m, 6H).
JD-P2 ESI 748,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,99 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,95–5,88 (m, 1H), 5,78 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,46–3,31 (m, 2H), 3,00–2,69 (m, 3H), 2,64–2,38 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26–2,15 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,36–1,24 (m, 6H).
3–101. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JE-P1 i JE-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (160 mg, 0,44 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (180 mg, 0,44 mmol), NMI (110 mg, 1,32 mmol) i TCFH (150 mg, 0,53 mmol) u CH3CN (6 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (180 mg). Prinos 54% (ESI 758,2 [M+H]<+>).
Korak 2: od (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (180 mg, 0,24 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (30 mg, 0,72 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JE-P1 (48 mg) i JE-P2 (55 mg) kao bele čvrste supstance.
JE-P1 ESI 730,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 6,94 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,79–5,63 (m, 2H), 4,02 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,35–3,20 (m, 2H), 2,98–2,80 (m, 3H), 2,72–2,63 (m, 1H), 2,49– 2,37 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,05–1,93 (m, 5H), 1,50–1,28 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,1 Hz, 6H).
JE-P2 ESI 730,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,99 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,96–5,88 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,46–3,31 (m, 2H), 2,97–2,73 (m, 3H), 2,60–2,38 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (d, J = 2,6 Hz, 6H), 1,99–1,89 (m, 1H), 1,80– 1,66 (m, 1H), 1,51–1,22 (m, 1H), 0,92–0,83 (m, 6H).
3–102. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JF-P1 i JF-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (240 mg, 0,6 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (253 mg, 0,66 mmol), TCFH (336 mg, 1,2 mmol) i NMI (246 mg, 3,0 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na 60 °C tokom 30 min. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~90%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (280 mg). Prinos 67,7% (ESI 690,3
[M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (280 mg, 0,41 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (50 mg, 1,2 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (35–58% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JF-P1 (74 mg) i JF-P2 (81 mg) kao bele čvrste supstance.
JF-P1 ESI 662,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,17–7,03 (m, 3H), 6,94–6,85 (m, 2H), 5,78–5,71 (m, 1H), 5,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 2,94–2,79 (m, 3H), 2,71–2,59 (m, 1H), 2,48–2,36 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,06–1,88 (m, 8H), 1,42–1,33 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,5 Hz, 6H).
JF-P2 ESI 662,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,20–7,04 (m, 3H), 6,98–6,90 (m, 2H), 5,97–5,88 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (s, 4H), 3,47–3,33 (m, 2H), 2,93–2,74 (m, 3H), 2,59–2,40 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (d, J = 2,4 Hz, 6H), 1,96–1,87 (m, 1H), 1,80–1,68 (m, 1H), 1,42–1,30 (m, 1H), 0,92–0,83 (m, 6H).
3–103. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JG-P1 i JG-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (240 mg, 0,6 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (230 mg, 0,58 mmol), TCFH (325 mg, 1,16 mmol) i NMI (238 mg, 2,9 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na 50 °C tokom 30 min. Reakcija je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~90%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (250 mg). Prinos 58,0% (ESI 744,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'bifenil]-3-il)propanoat (250 mg, 0,34 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (58 mg, 1,37 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (40–61% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JG-P1 (72 mg) i JG-P2 (78 mg) kao bele čvrste supstance.
JG-P1 ESI 716,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25–7,15 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,77–5,66 (m, 2H), 4,04 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,28 (s, 2H), 2,92 (M, 1H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (s, 1H), 2,46–2,38 (m, 2H), 2,05–1,95 (m, 5H), 1,95 (d, J = 13,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 1H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
JG-P2 ESI 716,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25–7,19 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,91 (M, 1H), 5,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 3,47–3,32 (m, 2H), 2,95–2,77 (m, 3H), 2,65–2,55 (m, 1H), 2,50–2,40 (m, 2H), 2,02 (d, J = 2,2 Hz, 6H), 1,96–1,88 (m, 1H), 1,75–1,67 (m, 1H), 1,39–1,28 (m, 1H), 0,92–0,84 (m, 6H).
3–104. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja JH-P1 i JH-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (220 mg, 0,61 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (250 mg, 0,65 mmol), TCFH (364 mg, 1,3 mmol) i NMI (266 mg, 3,25 mmol) u CH3CN (4,5 ml) je mešana na 60 °C tokom 30 min. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~80%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (300 mg). Prinos 71,1% (ESI 692,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (300 mg, 0,43 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (56 mg, 1,34 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 h.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (35–62% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JH-P1 (113 mg) i JH-P2 (87 mg) kao bele čvrste supstance.
JH-P1 ESI 664,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 6,96–6,77 (m, 4H), 5,81–5,63 (m, 2H), 3,10 (d, J = 21,9 Hz, 2H), 2,98–2,86 (m, 3H), 2,76–2,63 (m, 7H), 2,25 (d, J = 19,9 Hz, 6H), 2,01–1,92 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,44–1,35 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,8 Hz, 6H).
JH-P2 ESI 664,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,01–6,84 (m, 4H), 5,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,25– 3,09 (m, 2H), 3,05–2,91 (m, 2H), 2,77 (s, 7H), 2,55 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 10,3 Hz, 6H), 1,96 (d, J = 3,6 Hz, 6H), 1,93–1,85 (m, 1H), 1,80–1,67 (m, 1H), 1,39–1,27 (m, 1H), 0,93–0,81 (m, 6H).
3–105. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JI-P1 i JI-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (174,5 mg, 0,42 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150,0 mg, 0,42 mmol), TCFH (140,3 mg, 0,50 mmol) i NMI (137,9 mg, 1,68 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (160,0 mg). Prinos 51% (ESI 758,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (160,0 mg, 0,21 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (26,4 mg, 0,63 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte JI-P1 (39,5 mg) i JI-P2 (53,3 mg) kao bele čvrste supstance.
JI-P1 ESI 730,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,79–5,61 (m, 2H), 4,01 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,37–3,31 (m, 1H), 3,29–3,20 (m, 1H), 2,95–2,80 (m, 3H), 2,71–2,64 (m, 1H), 2,49–2,35 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,14–1,92 (m, 8H), 1,46–1,30 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,7 Hz, 6H).
JI-P2 ESI 730,1 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,94–5,88 (m, 1H), 5,64–5,58 (m, 1H), 4,10 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,44–3,32 (m, 2H), 2,96–2,74 (m, 3H), 2,58–2,37 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (d, J
= 2,6 Hz, 3H), 2,00–1,86 (m, 1H), 1,80–1,66 (m, 1H), 1,41–1,31 (m, 1H), 0,92– 0,85 (m, 6H).
3–106. Pripremanje (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja JJ-P1 i JJ-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (114,6 mg, 0,28 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100,0 mg, 0,28 mmol), TCFH (95,4 mg, 0,34 mmol) i NMI (92,0 mg, 1,12 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (100,0 mg). Prinos 48% (ESI 760,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (100,0 mg, 0,13 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (16,4 mg, 0,39 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte JJ-P1 (6,0 mg) i JJ-P2 (36,5 mg) kao bele čvrste supstance.
JJ-P1 ESI 732,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,77 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,81–5,67 (m, 2H), 3,14–3,00 (m, 2H), 2,97–2,89 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,72–2,58 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11–1,81 (m, 10H), 1,41–1,29 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
JJ-P2 ESI 732,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,86–5,80 (m, 1H), 5,61–5,55 (m, 1H), 3,11–2,91 (m, 2H), 2,91–2,82 (m, 1H), 2,77 (s, 6H), 2,70–2,51 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14–2,04 (m, 6H), 2,03–1,88 (m, 3H), 1,67–1,58 (m, 1H), 1,38–1,28 (m, 1H), 0,92–0,81 (m, 6H).
3–107. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JK-P1 i JK-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša (3S)-etil 3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (120 mg, 0,29 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (100 mg, 0,29 mmol), TCFH (157 mg, 0,56 mmol) i NMI (69 mg,
0,84 mmol) u MeCN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa.
Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 97: 3) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (120 mg). Prinos 55% (ESI 750,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoate (100 mg, 0,13 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (27 mg, 0,65 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JK-P1 (30,3 mg) i JK-P2 (23,1 mg) kao bele čvrste supstance.
JK-P1 ESI 722,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25–7,12 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,58–5,55 (m, 1H), 5,46 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,04–2,87 (m, 2H), 2,67–2,52 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,96–1,73 (m, 8H), 1,35–1,27 (m, 1H), 0,85–0,83 (m, 6H).
JK-P2 ESI 722,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24–7,10 (m, 1H), 7,04 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,80–5,78 (m, 1H), 5,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,19–3,15 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92–2,76 (m, 7H), 2,69–2,66 (m, 1H), 2,00 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,97–1,92 (m, 3H), 1,93–1,86 (m, 1H), 1,79–1,70 (m, 1H), 1,33–1,30 (m, 1H), 0,88–0,85(m, 6H).
3–108. Pripremanje (3S)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JL-P1 i JL-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša (3S)-etil 3-amino-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (120 mg, 0,28 mmol), 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanske kiseline (105 mg, 0,28 mmol), NMI (69 mg, 0,84 mmol) i TCFH (117 mg, 0,42 mmol) u CH3CN (10 ml) je mešana na 50 °C tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10: 1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (151 mg). Prinos 68,0% (ESI 776,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(2,3',4-trifluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (151 mg, 0,19 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (24,5 mg, 0,58 mmol) u EtOH (3 ml) i vodi (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (20–70% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte JL-P1 (49 mg) i JL-P2 (51 mg) kao bele čvrste supstance.
JL-P1 ESI 748,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,81 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,77–5,65 (m, 2H), 4,13 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,30–3,20 (m, 2H), 2,89–2,81 (m, 5H), 2,04–1,83 (m, 8H), 1,41–1,35 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 6,0 Hz, 6H).
JL-P2 ESI 748,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,77 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20–7,13 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,89–5,81 (m, 1H), 5,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,96–2,74 (m, 4H), 2,68–2,62 (m, 1H), 2,00 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,97– 1,83 (m, 4H), 1,77–1,71 (m, 1H), 1,36–1,29 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90–0,85 (m, 6H).
3–109. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JM-P1 i JM-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (190 mg, 0,5 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (198 mg, 0,55 mmol), TCFH (302 mg, 1,08 mmol) i NMI (220 mg, 2,7 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na 25 °C tokom 1 h. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~90%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (250 mg). Prinos 69,4% (ESI 720,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4-difluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (250 mg, 0,35 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (42 mg, 1 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Reakcija je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (35–65% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JM-P1 (68 mg) i JM-P2 (86 mg) kao bele čvrste supstance.
JM-P1 ESI 692,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90–6,79 (m, 3H), 5,77–5,63 (m, 2H), 3,99 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,30–3,23 (m, 2H), 2,94–2,81 (m, 3H), 2,70–2,61 (m, 1H), 2,46– 2,35 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,93–1,77 (m, 6H), 1,44–1,34 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
JM-P2 ESI 692,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96–6,82 (m, 3H), 5,95–5,87 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,47–3,33 (m, 2H), 2,98–2,73 (m, 3H), 2,56–2,40 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,97–1,88 (m, 4H), 1,86 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 1,78– 1,68 (m, 1H), 1,41–1,30 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 10,5, 6,6 Hz, 6H).
3–110. Pripremanje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (JN-P1 i JN-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (200,0 mg, 0,61 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (260,0 mg, 0,61 mmol), TCHF (205,0 mg, 0,73 mmol) i NMI (150,0 mg, 1,83 mmol) u CH3CN (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 časova. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (210,0 mg). Prinos 52,5% (ESI 658,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (210,0 mg, 0,32 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (150,0 mg, 3,2 mmol) u THF (4 ml) i vodi (2 ml) na 30 °C tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti JN-P1 (81 mg) i JN-P2 (83 mg) kao bele čvrste supstance.
JN-P1 ESI 630,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,30 (s, 1H), 7,25–7,22 (m, 1H), 6,77–6,75 (m, 1H), 6,72–6,69 (m, 3H), 5,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,40–5,37 (m, 1H), 5,18–5,01 (m, 1H), 3,99–3,82 (m, 2H), 3,66–3,48 (m, 2H), 3,06–2,99 (m, 2H), 2,66–2,50 (m, 4H), 2,18 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,89–1,81 (m, 5H), 1,78 (s, 3H), 1,34–1,27 (m, 1H), 0,85–0,78 (m, 6H).
JN-P2 ESI 630,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,27–7,23 (m, 2H), 6,80 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,56–5,49 (m, 2H), 5,28– 5,11 (m, 1H), 4,33–4,18 (m, 2H), 3,97–3,83 (m, 2H), 3,27–3,22 (m, 2H), 2,64–2,35 (m, 4H), 2,21 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,89–1,82 (m, 7H), 1,69–1,62 (m, 1H), 1,31–1,21 (m, 1H), 0,83–0,78 (m, 6H).
3–111. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (230 mg, 0,57 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (205 mg, 0,57 mmol), NMI (0,6 ml) i TCFH (241 mg, 0,86 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,0 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (50–80% CH3CN) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (320 mg). Prinos 76% (ESI 744,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'bifenil]-3-il)propanoate (320 mg, 0,43 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (35 mg, 0,84 mmol) u MeOH (3,0 ml) i H2O (1,0 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (50–80% CH3CN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti JO-P1 (100 mg) i JO-P2 (102 mg) kao bele čvrste supstance.
JO-P1 ESI 716,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,42–7,29 (m, 2H), 7,18–7,03 (m, 1H), 6,98 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J
= 10,0 Hz, 1H), 5,70–5,50 (m, 2H), 4,05 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,30–3,25 (m, 1H), 2,87–2,65 (m, 4H), 2,50–2,38 (m, 2H), 2,08–1,86 (m, 5H), 1,83–1,68 (m, 3H), 1,47–1,33 (m, 1H), 0,93–0,85 (m, 6H).
JO-P2 ESI 716,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,48–7,38 (m, 2H), 7,19–7,09 (m, 1H), 7,00 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,88– 5,78 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,49–3,32 (m, 2H), 2,97–2,73 (m, 2H), 2,70–2,40 (m, 4H), 2,05–1,85 (m, 7H), 1,73–1,60 (m, 1H), 1,44–1,26 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
3–112. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JP-P1 i JP-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (200 mg, 0,48 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (173 mg, 0,48 mmol), NMI (120 mg, 1,44 mmol) i TCFH (160 mg, 0,58 mmol) u CH3CN (8 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (270 mg). Prinos 72% (ESI 756,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (270 mg, 0,36 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (60 mg, 1,44 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JP-P1 (75 mg) i JP-P2 (85 mg) kao bele čvrste supstance.
JP-P1 ESI 727,8 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,36–7,25 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87–6,73 (m, 2H), 5,64–5,59 (m, 2H), 4,04 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,29–3,25 (m, 2H), 2,85–2,69 (m, 4H), 2,47– 2,39 (m, 2H), 2,05–1,94 (m, 2H), 1,91–1,68 (m, 6H), 1,43–1,37 (m, 1H), 0,94–0,90 (m, 6H).
JP-P2 ESI 727,8 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,42–7,31 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89–6,87 (m, 2H), 5,81–5,78 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,44–3,32 (m, 2H), 2,94–2,42 (m, 6H), 2,00–1,84 (m, 7H), 1,68–1,61 (m, 1H), 1,41–1,34 (m, 1H), 0,87–0,85 (m, 6H).
3–113. Pripremanje (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JQ-P1 i JQ-P2)
Korak 1: (S)-etil 3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (170 mg, 0,43 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (155 mg, 0,43 mmol), TCFH (241 mg, 0,86 mmol) i NMI (106 mg, 1,3 mmol) u MeCN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10: 1) da bi se obezbedio (S)-etil 3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (200 mg). Prinos 63% (ESI 740,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (S)-3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(S)-etil 3-((S)-2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (200 mg, 0,27 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (53 mg, 1,27 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JQ-P1 (62 mg) i JQ-P2 (87 mg) kao bele čvrste supstance.
JQ-P1 ESI 712,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29–7,22 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03–6,92 (m, 1H), 6,75 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,62–5,60 (m, 2H), 4,05 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,30 (s, 2H), 2,83 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 2,76–2,64 (m, 2H), 2,54–2,37 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,06–1,95 (m, 2H), 1,99–1,92 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,94–0,90 (m, 6H).
JQ-P2 ESI 712,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,80 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,34–3,29 (m, 2H), 2,91 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,85–2,74 (m, 1H), 2,68–2,64 (m, 1H), 2,58–2,38 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,98–1,93 (m, 7H), 1,67–1,64 (m, 1H), 1,39–1,37 (m, 1H), 0,87 (s, 6H).
3–114. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JR-P1 i JR-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (170 mg, 0,43 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1 (2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanske kiseline (163 mg, 0,43 mmol), TCFH (241 mg, 0,86 mmol) i NMI (106 mg, 1,3 mmol) u MeCN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM:MeOH 97: 3) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (100 mg). Prinos 31% (ESI 758,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoat (100 mg, 0,13 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (27 mg, 0,65 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JR-P1 (36 mg) i JR-P2 (22 mg) kao bele čvrste supstance.
JR-P1 ESI 730,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 7,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,59–5,50 (m, 1H), 4,09 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,33 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,90–2,40 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 1,99–1,90 (m, 3H), 1,84 (d, J = 15,3 Hz, 3H), 1,46–1,25 (m, 6H).
JR-P2 ESI 730,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,43 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,14 (s, 4H), 3,51–3,36 (m, 2H), 2,92 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,82– 2,79 (m, 1H), 2,68–2,42 (m, 5H), 2,30 (s, 3H),2,16- 2,13 (m, 1H), 1,95 (d, J = 3,6 Hz, 6H), 1,34–1,31 (m, 6H).
3–115. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JS-P1 i JS-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (290 mg, 0,73 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (240 mg, 0,662 mmol), N,N,N',N'-tetrametilhloroformamidinijum heksafluorofosfata (278 mg, 0,993 mmol) i 1-metilimidazola (217 mg, 2,65 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (370 mg) kao bela čvrsta supstanca. Prinos 75% (ESI 742,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (370 mg, 0,50 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (84 mg, 2,0 mmol) u MeOH (5 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JS-P1 (123 mg) i JS-P2 (91 mg) kao bele čvrste supstance.
JS-P1 ESI 713,9 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,78 (s, 1H), 7,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,30–7,21 (m, 1H), 6,91 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,70–5,66 (m, 1H), 5,59 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,09–3,04 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,74– 2,63(m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,03–1,95 (m, 7H), 1,78 (s, 3H), 1,42–1,33 (m, 1H), 0,94–0,91(m, 6H).
JS-P2 ESI 713,9 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (s, 1H), 7,37–7,30(m, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 5,76–5,72 (m, 1H), 5,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,05–3,00 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,74–2,49 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,03–1,91 (m, 9H), 1,67–1,60(m, 1H), 1,37–1,29 (m, 1H), 0,86–0,83 (m, 6H).
3–116. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JT-P1 i JT-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida (150 mg, 0,36 mmol), 2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (139,0 mg, 0,36 mmol), TCHF (120,6 mg, 0,43 mmol) i NMI (88,7 mg, 1,08 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (100 mg). Prinos 37% (ESI 752,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (100,0 mg, 0,13 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (16,4 mg, 0,39 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 2N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte JT-P1 (29 mg) i JT-P2 (38 mg) kao bele čvrste supstance.
JT-P1 ESI 724,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,19–7,06 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,67–5,60 (m, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,42–3,33 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,07–1,90 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,46–1,34 (m, 1H), 1,00–0,88 (m, 6H), 0,75 (s, 4H).
JT-P2 ESI 724,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,46–7,43 (m, 1H), 7,37–7,34 (m, 1H), 7,21–7,10 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 5,81–5,76 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,26–4,09 (m, 4H), 3,53–3,39 (m, 2H), 3,03–2,75 (m, 2H), 2,70–2,50 (m, 2H), 2,04–1,91 (m, 7H), 1,69–1,60 (m, 1H), 1,45–1,35 (m, 1H), 0,90–0,86 (m, 6H), 0,83–0,72 (m, 4H).
3–117. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JU-P1 i JU-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,39 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoata (133 mg, 0,39 mmol), NMI (160 mg, 1,96 mmol) i TCHF (218 mg, 0,78 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 časova. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 9: 1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat kao bezbojno ulje (180 mg). Prinos 65% (ESI 712,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(5-azaspiro[2.3]heksan-5-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoat (180 mg, 0,25 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O
(53 mg, 1,27 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JU-P1 (51 mg) i JU-P2 (60 mg) kao bele čvrste supstance.
JU-P1 ESI 684,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 6,92–6,89 (m, 5H), 5,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,75–5,72 (m, 1H), 4,27 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 3,55–3,40 (m, 2H), 2,98–2,53 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08–1,93 (m, 7H), 1,99–1,95 (m, 1H), 1,42–1,40 (m, 1H), 1,09–0,69 (m, 10H).
JU-P2 ESI 684,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,00–6,80 (m, 5H), 5,74–5,70 (m, 1H), 5,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,58– 3,42 (m, 2H), 2,97 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,89–2,74 (m, 1H), 2,67–2,63 (m, 1H), 2,53–2,50 (m, 1H), 2,29 (d, J = 11,2 Hz, 6H), 2,03–1,97 (m, 7H), 1,65–1,61 (m, 1H), 1,43–1,41 (m, 1H), 0,88 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 0,77 (t, J = 10,3 Hz, 4H).
3–118. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja JV-P1 i JV-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanoata (240 mg, 0,60 mmol), 2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (242 mg,
0,60 mmol), NMI (197 mg, 1,8 mmol) i TCFH (252 mg, 0,9 mmol) u CH3CN (8 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (270 mg). Prinos 57% (ESI 784,0 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska
(3S)-etil 3-(4-fluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(methoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1 (2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (270 mg, 0,34 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (57 mg, 1,36 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JV-P1 (67 mg) i JV-P2 (90 mg) kao bele čvrste supstance.
JV-P1 ESI 755,9 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,38–7,24 (m, 2H), 7,08–6,95 (m, 2H), 6,74 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 5,64–5,60 (m, 2H), 4,13–4,09 (m, 2H), 3,89–3,81 (m, 2H), 3,47–3,38 (m, 5H), 3,28–3,24 (m, 2H), 3,05–2,95 (s, 1H), 2,89–2,66 (m, 4H), 2,26 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 2,06–1,89 (m, 5H), 1,76–1,75 (m, 3H), 1,44–1,36 (m, 1H), 0,94–0,91 (m, 6H).
JV-P2 ESI 755,9 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,42–7,31 (m, 2H), 7,09–7,00 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,81–5,78 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,25–4,17 (m, 2H), 3,98–3,88 (m, 2H), 3,50 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,45–3,32 (m, 5H), 3,11–3,02 (m, 1H), 2,94–2,74 (m, 2H), 2,68–2,51 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,00–1,89 (m, 7H), 1,69–1,61 (m, 1H), 1,42–1,33 (m, 1H), 0,88– 0,86 (m, 6H).
3–119. Pripremanje (S)-3-((R)-2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JW-P1 i JW-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (250,0 mg, 0,63 mmol), etil (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida (218,0 mg, 0,63 mmol), TCHF (210,0 mg, 0,75 mmol) i NMI (155,0 mg, 1,89 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piri -din-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (300,0 mg). Prinos 66,1% (ESI 730,0
[M+H]<+>).
Korak 2: (S)-3-((R)-2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil) piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil) piridine-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (300,0 mg, 0,41 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (86,0 mg, 2,05 mmol) u EtOH (4 ml) i vodi (2 ml) na 30 °C tokom 1 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte JW-P1 (64 mg) i JW-P2 (85 mg) kao bele čvrste supstance.
JW-P1 ESI 702,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 7,10–6,99 (m, 1H), 6,96–6,81 (m, 3H), 6,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,65–5,59 (m, 2H), 4,05–3,88 (m, 4H), 3,26–3,12 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,33–2,15 (m, 7H), 2,00–1,73 (m, 10H), 1,46–1,32 (m, 1H), 0,94– 0,91 (m, 6H).
JW-P2 ESI 702,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,11–7,02 (m, 1H), 6,98–6,81 (m, 4H), 5,73 (dd, J = 11,0, 3,4 Hz, 1H), 5,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,12–4,09 (m, 4H), 3,32–3,3 (m, 2H), 2,88–2,85 (m, 2H), 2,60–2,45 (m, 2H), 2,39–2,19 (m, 7H), 2,03–1,78 (m, 9H), 1,66–1,54 (m, 1H), 1,43–1,38 (m, 1H), 0,90–0,88 (m, 6H).
3–120. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JX-P1 i JX-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (250 mg, 0,63 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (216 mg, 0,63 mmol), NMI (0,6 ml) i TCFH (213 mg, 0,76 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (50–70% CH3CN) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (280 mg). Prinos 62% (ESI 726,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (280 mg, 0,39 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (33 mg, 0,78 mmol) u MeOH (3,0 ml) i H2O (1,0 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (50–80% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JX-P1 (57 mg) i JX-P2 (127 mg) kao bele čvrste supstance.
JX-P1 ESI 698,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 6,92–6,78 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 5,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,59 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,02–3,87 (m, 4H), 3,27- 3,15 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,33–2,15 (m, 10H), 2,03–1,90 (m, 5H), 1,87–1,73 (m, 5H), 1,45–1,34 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
JX-P2 ESI 698,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 6,93–6,85 (m, 5H), 5,75–5,70 (m, 1H), 5,62–5,58 (m, 1H), 4,11 (s, 4H), 3,40–3,32 (m, 2H), 2,91 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,83–2,75 (m, 1H), 2,62–2,53 (m, 1H), 2,51– 2,43 (m, 1H), 2,38–2,20 (m, 10H), 2,03–1,79 (m, 9H), 1,63–1,57 (m, 1H), 1,45– 1,38 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
3–121. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JY-P1 i JY-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanske kiseline (270 mg, 0,74 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (200 mg, 0,74 mmol), NMI (0,5 ml) i TCFH (294 mg, 1,11 mmol) u CH3CN (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (50–80% CH3CN) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (300 mg). Prinos 55% (ESI 746,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-fluoro-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (300 mg, 0,40 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (34 mg, 0,80 mmol) u MeOH (3 ml) i H2O (1,0 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (50–80% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte JY-P1 (111 mg) i JY-P2 (102 mg) kao bele čvrste supstance.
JY-P1 ESI 717,9 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,95 (s, 1H), 7,35–7,20 (m, 2H), 6,90 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,59–5,50 (m, 1H), 3,19–3,06 (m, 2H), 3,00–2,88 (m, 2H), 2,82–2,57 (m, 8H), 2,55–2,42 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,43–1,25 (m, 6H).
JY-P2 ESI 717,9 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,80– 5,68 (m, 2H), 3,27–3,14 (m, 2H), 2,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,65–2,48 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,25–2,12 (m, 1H), 1,95 (s, 6H), 1,37–1,25 (m, 6H).
3–122. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja JZ-P1 i JZ-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (301 mg, 0,76 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (240 mg, 0,69 mmol), TCHF (290 mg, 1,04 mmol) i NMI (226 mg, 2,76 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (380 mg) kao bela čvrsta supstanca. Prinos 75,6% (ESI 728,1 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (380 mg, 0,52 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (88 mg, 2,1 mmol) u MeOH (5 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti JZ-P1 (116 mg) i JZ-P2 (88 mg) kao bele čvrste supstance.
JZ-P1 ESI 699,9 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 7,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,66–5,54 (m, 2H), 3,13–3,05 (m, 2H), 2,95–2,91 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,73–2,70 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,99–1,94 (m, 5H), 1,74 (s, 3H), 1,46–1,38 (m, 1H), 0,95–0,91 (m, 6H).
JZ-P2 ESI 699,9 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,38 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,73– 5,69 (m, 1H), 5,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,18–3,28 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,68–2,52 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,00–1,93 (m, 7H), 1,74–1,67 (m, 1H), 1,40–1,33 (m, 1H), 0,88–0,86 (m, 6H).
3–123. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanske kiseline (jedinjenja KA-P1 i KA-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat
Smeša etil 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanske kiseline (190,7 mg, 0,51 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (202,5 mg, 0,51 mmol), TCFH (285,6 mg, 1,02 mmol) i NMI (167,3 mg, 2,04 mmol) u CH3CN (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 4: 1) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat kao braon čvrsta supstanca (250 mg). Prinos 65% (ESI 754,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat (250,0 mg, 0,33 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O
(54,6 mg, 1,3 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte KA-P1 (96 mg) i KA-P2 (87 mg) kao bele čvrste supstance.
KA-P1 ESI 726,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,41–7,31 (m, 1H), 7,32–7,17 (m, 1H), 6,91 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,69–5,53 (m, 2H), 4,21–4,04 (m, 2H), 3,66 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,98–2,79 (m, 3H), 2,77–2,63 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,06–1,89 (m, 5H), 1,78 (d, J = 11,5 Hz, 3H), 1,49–1,31 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,98–0,81 (m, 6H).
KA-P2 ESI 726,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,46–7,36 (m, 1H), 7,36–7,23 (m, 1H), 6,91 (d, J = 27,6 Hz, 3H), 5,83–5,73 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,28–4,10 (m, 2H), 3,83–3,64 (m, 2H), 3,45–3,33 (m, 2H), 3,02–2,86 (m, 2H), 2,86–2,73 (m, 1H), 2,69–2,45 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,04– 1,87 (m, 7H), 1,68–1,56 (m, 1H), 1,44–1,19 (m, 4H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
3–124. Pripremanje (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja KB-P1 i KB-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (180 mg, 0,46 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (151 mg, 0,46 mmol), NMI (160 mg, 1,96 mmol) i TCFH (252 mg, 0,9 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 časova. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 9:1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao bezbojno ulje (230 mg). Prinos 71% (ESI 704,3 [M+H]<+>).
Korak 2: 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (230 mg, 0,33 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (69 mg, 1,64 mmol) u EtOH (3 ml) u H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti KB-P1 (50 mg) i KB-P2 (101 mg) kao bele čvrste supstance.
KB-P1 ESI 676,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 7,07 -7,03 (m, 3H), 6,93–6,82 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,70–5,55 (m, 2H), 4,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,82–3,67 (m, 2H), 3,13–3,10 (m, 3H), 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,02–1,90 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,41–1,39 (m, 1H), 0,93–0,90 (m, 6H).
KB-P2 ESI 676,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,15–7,00 (m, 3H), 7,00–6,82 (m, 3H), 5,75 (m, 1H), 5,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,25–4,22 (m, 2H), 4,04–3,84 (m, 2H), 3,45–3,32 (m, 2H), 3,25–3,11 (m, 1H), 2,92 -2,90 (m, 1H), 2,84–2,74 (m, 1H), 2,63–2,60 (m, 1H), 2,50 -2,48 (m, 1H), 2,31 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,04–1,84 (m, 7H), 1,64 -1,60 (m, 1H), 1,41–1,39 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
3–125. Pripremanje (3S)-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja KC-P1 i KC-P2)
Korak 1: (S)-etil 3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-((S)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)propanoata (8,6 g, 28,0 mmol), 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (9,8 g, 28,0 mmol), TCFH (9.4 g, 34,0 mmol) i NMI (6,9 g, 84,0 mmol) u MeCN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM:MeOH 97: 3) da bi se obezbedio (S)-etil 3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao bela čvrsta supstanca (12,2 g). Prinos 68% (ESI 634,3 (M+H)<+>).
Korak 2: (S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat
Smeša (S)-etil 3-(5-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoata (633 mg, 1,0 mmol) u dioksanu (5 ml) je dodan B2Pin2 (508 mg, 2,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol) i KOAc (294 mg,
3,0 mmol). Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Voda (20 ml) je dodan i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml*3). Kombinovane organske faze su koncentrisane in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2:1) da bi se obezbedio (S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat (600 mg) kao tamna čvrsta supstanca. Prinos 88% (ESI 682,1 [M+H]+).
Korak 3: (3S)-etil 3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeši 2-bromo-5-ciklopropil-1,3-dimetilbenzena (100 mg, 0,45 mmol), (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (300 mg, 0,45 mmol) u dioksanu (10 ml) i H2O (1 ml) je dodan Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,05 mmol) i K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol). Smeša je zagrejana na 110 °C tokom 2 časa pod atmosferom azota. Dodana je voda (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x*3). Kombinovane organske faze su koncentrisane in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar: EtOAc 2: 1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (150 mg). Prinos 48% (ESI 700,1
[M+H]+).
Korak 4: (3S)-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Smeša (3S)-etil 3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoata u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) je tretirana sa LiOH-H2O (42 mg, 1,0 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte KC-P1 (39 mg) i KC-P2 (35 mg) kao bele čvrste supstance.
KC-P1 ESI 672,1 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 6,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,74 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 5,68 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,61–5,48 (m, 1H), 3,07 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 9,8 Hz, 8H), 2,27 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,02–1,92 (m, 5H), 1,85–1,83 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,43–1,40 (m, 1H), 1,00–0,87 (m, 8H), 0,70–0,63 (m, 2H).
KC-P2 ESI 672,1 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 6,69 (s, 2H), 5,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,18–3,04 (m, 2H), 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,48– 2,45 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,87–1,85 (m, 7H), 1,76–1,73 (m, 1H), 1,58–1,55 (m, 1H), 1,32–1,25 (m, 1H), 0,88–0,81 (m, 2H), 0,81–0,69 (m, 6H), 0,63–0,52 (m, 2H).
3–126. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (KD-P1 i KD-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoate
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (220 mg, 0,57 mmol), 2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (228 mg, 0,57 mmol), TCFH (319 mg, 1,14 mmol) i NMI (234 mg, 2,85 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3OH, 0~80%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (290 mg). Prinos 66,4% (ESI 766,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil) piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (290 mg, 0,38 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (48 mg, 1,14 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (35–63% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte KD-P1 (97 mg) i KD-P2 (114 mg) kao bele čvrste supstance.
KD-P1 ESI 738,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,20–7,04 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,68–5,59 (m, 2H), 4,01 (s, 4H), 3,29–3,16 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 2,03–1,93 (m, 5H), 1,88–1,78 (m, 5H), 1,43–1,34 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
KD-P2 ESI 738,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,23–7,08 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 5,82–5,73 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 4H), 3,41–3,315 (m, 2H), 2,90 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,84–2,72 (m, 1H), 2,66–2,48 (m, 2H), 2,38–2,23 (m, 4H), 2,06–1,92 (m, 7H), 1,92–1,81 (m, 2H), 1,68–1,57 (m, 1H), 1,46–1,34(m, 1H), 0,93–0,84 (m, 6H)
3–127. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (KE-P1 i KE-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (200 mg, 0,52 mmol), 2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (210 mg, 0,52 mmol), TCFH (291 mg, 1,04 mmol) i NMI (213 mg, 2,6 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakcija je koncentrisana i prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3OH, 0~85%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (250 mg). Prinos 62,4% (ESI 770,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (250 mg, 0,32 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (40 mg, 0,96 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–65% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte KE-P1 (91 mg) i KE-P2 (104 mg) kao bele čvrste supstance.
KE-P1 ESI 742,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 7,39 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,33–7,26 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14–7,05 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,19–4,04 (m, 2H), 3,95–3,81 (m, 2H), 3,46 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,29–3,24 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,83 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,75–2,66 (m, 2H), 2,03–1,94 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,43–1,35 (m, 1H), 0,98–0,85 (m, 6H).
KE-P2 ESI 742,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,51–7,28 (m, 2H), 7,3–7,01 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 5,90–5,71 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,31–4,11 (m, 2H), 4,07–3,80 (m, 2H), 3,53–3,47 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,40–3,31 (m, 2H), 3,12–3,00 (m, 1H), 2,96–2,86 (m, 1H), 2,84–2,73 (m, 1H), 2,70–2,61 (m, 1H), 2,59–2,48 (m, 1H), 2,04–1,91 (m, 7H), 1,71–1,60 (m, 1H), 1,43–1,32 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
3–128. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja KF-P1 i KF-P2)
Korak 1: etil (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša (S)-2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (277,0 mg, 0,68 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (230,0 mg, 0,70 mmol), TCHF (211,0 mg, 0,84 mmol) i NMI (115,0 mg, 1,4 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. Smeša je koncentrisana in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (300 mg). Prinos 61,2% (ESI 715,9 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
Etil (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((S)-2-(5-(2-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1 (2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (300,0 mg, 0,42 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (88,0 mg, 2,1 mmol) u EtOH (4 ml) i vodi (2 ml) na 30 °C tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparativnim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerni produkt KF-P1 (66 mg) i KF-P2 (113 mg) kao bele čvrste supstance.
KF-P1 ESI 688,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,81 (s, 1H), 7,13–6,98 (m, 3H), 6,87 (dd, J = 13,1, 6,8 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,68–5,52 (m, 2H), 4,08 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,84–3,77 (m, 2H), 3,49–3,37 (m, 5H), 3,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,03–1,90 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,45–1,33 (m, 1H), 0,94–0,89 (m, 6H).
KF-P2 ESI 688,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,13–7,05 (m, 3H), 6,98–6,83 (m, 3H), 5,75 (dd, J = 10,9, 3,4 Hz, 1H), 5,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 17,0, 7,5 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 23,0, 13,3 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,47–3,35 (m, 5H), 3,07–3,05 (m, 1H), 2,91–2,89 (m, 1H), 2,82–2,80 (m, 1H), 2,65–2,60(dd, J = 15,5, 3,5 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 15,5, 11,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,00–1,93 (m, 7H), 1,67–1,60 (m, 1H), 1,43–1,33 (m, 1H), 0,88–0,86 (m, 6H).
3–129. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanske kiseline (jedinjenja KG-P1 i KG-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (250 mg, 0,65 mmol), 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanske kiseline (243 mg,
0,65 mmol), TCFH (364 mg, 1,3 mmol) i NMI (267 mg, 3,25 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na 60 °C tokom 1,5 časova. Reakciona smeša je prečišćena HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3CN, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (300 mg). Prinos 62,4 % (ESI 739,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)il)pentanamido)propanoat (300 mg, 0,41 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (52 mg, 1,23 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte KG-P1 (88 mg) i KG-P2 (106 mg) kao bele čvrste supstance.
KG-P1 ESI 711,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 7,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,20–7,04 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,62 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,295– 3,25 (m, 2H), 2,96–2,87 (m, 1H), 2,83 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,75–2,66 (m, 2H), 2,03– 1,92 (m, 5H), 1,85(s, 3H), 1,43–1,35 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,9–0,88 (m, 6H).
KG-P2 ESI 711,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38–7,33 (m, 1H), 7,33–7,21 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 5,82– 5,76 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,45–3,33 (m, 2H), 3,00–2,86 (m, 2H), 2,83–2,74 (m, 1H), 2,69–2,47 (m, 2H), 2,04–1,90 (m, 7H), 1,69–1,59 (m, 1H), 1,43–1,33 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
3–130. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja KH-P1 i KH-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanske kiseline (300 mg, 0,80 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (264 mg, 0,80 mmol), NMI (0,5 ml) i TCFH (336 mg, 1,20 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–90% CH3CN) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat kao bela čvrsta supstanca (250 mg). Prinos 45% (ESI 686,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat (250 mg, 0,36 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (76 mg, 1,80 mmol) u MeOH (5 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte KH-P1 (72 mg) i KH-P2 (75 mg) kao bele čvrste supstance.
KH-P1 ESI 658,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,92 (s, 1H), 7,17–7,00 (m, 3H), 6,86 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,54 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,27 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,49–2,36 (m, 2H), 2,29 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,23– 2,10 (m, 1H), 2,03–1,95 (m, 4H), 1,86 (s, 3H), 0,90 (s, 9H).
KH-P2 ESI 658,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,19–7,07 (m, 3H), 7,02–6,85 (m, 3H), 5,87–5,72 (m, 1H), 5,69–5,55 (m, 1H), 4,15 (s, 4H), 3,47–3,35 (m, 2H), 3,01–2,75 (m, 2H), 2,71–2,41 (m, 4H), 2,41–2,27 (m, 4H), 2,00 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,49 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 0,88 (s, 9H).
3–131. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja KI-P1 i KI-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanske kiseline (250 mg, 0,69 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (227 mg, 0,69 mmol), NMI (0,5 ml) i TCFH (291 mg, 1,04 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–90% CH3CN) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata kao bela čvrsta supstanca
(200 mg). Prinos 43% (ESI 674,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4,4-dimetilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat (200 mg, 0,30 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (63 mg, 1,50 mmol) u MeOH (5 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte KI-P1 (67 mg) i KI-P2 (62 mg) kao bele čvrste supstance.
KI-P1 ESI 646,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,97 (s, 1H), 7,15–6,98 (m, 3H), 6,84 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58–5,44 (m, 1H), 3,12–2,84 (m, 4H), 2,77–2,64 (m, 8H), 2,28 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,20–2,11 (m, 1H), 2,02–1,90 (m, 4H), 1,79 (s, 3H), 0,91 (s, 9H).
KI-P2 ESI 646,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 7,19–7,04 (m, 3H), 7,00–6,85 (m, 3H), 5,73 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,66–5,56 (m, 1H), 3,32–3,15 (m, 2H), 3,07–2,95 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,66–2,44 (m, 2H), 2,32 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,30–2,23 (m, 1H), 1,99 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,65–1,51 (m, 1H), 0,86 (d, J = 1,7 Hz, 9H).
3–132. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja KJ-P1 i KJ-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida (239,3 mg, 0,63 mmol), 2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (230,0 mg, 0,63 mmol), TCHF (213,2 mg, 0,76 mmol) i NMI (206,9 mg, 2,52 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (270,0 mg). Prinos 62% (ESI 688,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(3-(dimetilamino)propil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (270,0 mg, 0,39 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (49,1 mg, 1,17 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte KJ-P1 (84 mg) i KJ-P2 (74 mg) kao bele čvrste supstance.
KJ-P1 ESI 660,0 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (s, 1H), 6,95–6,78 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 5,75–5,69 (m, 1H), 5,58 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,12– 2,97 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,72–2,62 (m, 4H), 2,33–2,23 (m, 6H), 2,05–1,88 (m, 7H), 1,80 (s, 3H), 1,43–1,34 (m, 1H), 0,96–0,92 (m, 6H). KJ-P2 ESI 660,0 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 6,93–6,86 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 5,77– 5,72 (m, 1H), 5,60–5,53 (m, 1H), 3,09–2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,73–2,45 (m, 4H), 2,36–2,26 (m, 6H), 2,10–1,85 (m, 9H), 1,65–1,54 (m, 1H), 1,42–1,30 (m, 1H), 0,87–0,81 (m, 6H).
3–133. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja KK-P1 i KK-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (230,0 mg, 0,64 mmol), etil (S)-3-amino-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat hidrohlorida (230,0 mg, 0,64 mmol), TCHF (214,0 mg, 0,76 mmol) i NMI (105,0 mg, 1,28 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (220 mg). Prinos 50,1% (ESI 704,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (220,0 mg, 0,31 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (66,0 mg, 1,55 mmol) u EtOH (4 ml) i vodi (2 ml) na 30 °C tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte KK-P1 (85 mg) i KK-P2 (84 mg) kao bele čvrste supstance.
KK-P1 ESI 676,1 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 6,94–6,76 (m, 3H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,68–5,54 (m, 2H), 4,07–4,02 (s, 4H), 3,28 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71–2,68 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95–1,88 (m, 3H), 1,80 (d, J = 16,8 Hz, 3H), 1,42–4,41 (m, 1H), 0,96–0,92 (m, 6H).
KK-P2 ESI 676,1 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,62 (s, 1H), 6,84–6,78 (m, 4H), 5,64 (dd, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 5,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,04– 3,99 (m, 4H), 3,31–3,21 (m, 2H), 2,84–2,69 (m, 2H), 2,55–2,50 (m, 1H), 2,44–2,29 (m, 3H), 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,14 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,91–1,78 (m, 7H), 1,60–1,49 (m, 1H), 1,37–1,22 (m, 1H), 0,80–0,73 (m, 6H).
3–134. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanske kiseline (jedinjenja KL-P1 i KL-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat
Smeša 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanske kiseline (170 mg, 0,45 mmol), (S)-etil 3amino-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (163 mg, 0,45 mmol), NMI (160 mg, 1,96 mmol) i TCFH (252 mg, 0,9 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 časova. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 9:1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (220 mg). Prinos 68% (ESI 716,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(4-fluoro-3'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat (220 mg, 0,31 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (64 mg, 1,53 mmol) u EtOH (3 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte KL-P1 (73 mg) i KL-P2 (100 mg) kao bele čvrste supstance.
KL-P1 ESI 688,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,02 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92–6,67 (m, 4H), 5,73–5,51 (m, 2H), 4,18–4,00 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,70–3,55 (m, 2H), 3,31–3,22 (m, 2H), 3,01–2,79 (m, 3H), 2,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 25,7 Hz, 3H), 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,82–1,80 (m, 6H), 1,49–1,37 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94–0,90 (m, 6H).
KL-P2 ESI 688,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00–6,84 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,76–5,75 (m, 1H), 5,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,80–3,67 (m, 2H), 3,46–3,35 (m, 2H), 3,04–2,86 (m, 2H), 2,85–2,74 (m, 1H), 2,71–2,59 (m, 1H), 2,50–2,48 (m, 1H), 2,33 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,06–1,95 (m, 1H), 1,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,85 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,68–1,56 (m, 1H), 1,42–1,40 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
3–135. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja KM-P1 i KM-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (216,6 mg, 0,59 mmol), 2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (230,0 mg, 0,59 mmol), TCHF (199,2 mg, 0,71 mmol) i NMI (145,3 mg, 1,77 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na 40 °C tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (270,0 mg). Prinos 65% (ESI 700,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (270,0 mg, 0,39 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (49,1 mg, 1,17 mmol) u EtOH (2 ml) i H2O (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi dao diastereomerne produkte KM-P1 (83 mg) i KM-P2 (96 mg) kao bele čvrste supstance.
KM-P1 ESI 672,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 7,15–7,02 (m, 3H), 6,94–6,84 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,72–5,61 (m, 2H), 3,84–3,71 (m, 4H), 3,32–3,20 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,78–2,66 (m, 2H), 2,29 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,04–1,94 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,45–1,38 (m, 1H), 1,34 (s, 6H), 0,94 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
KM-P2 ESI 672,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,17–7,05 (m, 3H), 6,98–6,87 (m, 3H), 5,80–5,75 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 4H), 3,42 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,00–2,74 (m, 2H), 2,66–2,46 (m, 2H), 2,33 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,05–1,94 (m, 7H), 1,66–1,58 (m, 1H), 1,47–1,35 (m, 7H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
3–136. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja KN-P1 i KN-P2)
Korak 1: 2,3,6-trimetilfenil trifluorometansulfonat
Smeša 2,3,6-trimetilfenola (5,0 g, 36,7 mmol) i trietilamina (11,1 g, 110,1 mmol) u DCM (100 ml) je ohlađena na 0 °C. Trifluorometansulfonski anhidrid (15,5 g, 55,1 mmol) je kapanjem dodan reakcionoj smeši i smeša je mešana na 0 °C tokom 3 časa. Smeša je ugašena sa vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (pet. etar) da bi se obezbedio 2,3,6-trimetilfenil trifluorometansulfonat kao bezbojno ulje (8,0 g). Prinos 81 % (bez mase)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,03 (dd, J = 19,3, 7,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (d, J = 5,2 Hz, 6H).
Korak 2: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2-fluoro-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (250,0 mg, 0,37 mmol), 2,3,6-trimetilfenil trifluorometansulfonata (119,1 mg, 0,44 mmol), Cs2CO3 (361,6 mg, 1,11 mmol) i Pd(PPh3)4 (42,7 mg, 0,037 mmol) u toluenu (6 ml) i H2O (0,6 ml) je mešana na 110 °C pod atmosferom azota tokom 20 časova. LCMS je pokazao da je reakcija dovršena. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrisan in vacuo. Talog je prečišćen putem kolone silika gela (EtOAc) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao svetlo žuto ulje (110 mg). Prinos 45% (ESI 674,3 (M+H)<+>)
Korak 3: (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',3',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (110,0 mg, 0,16 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (35,6 mg, 0,80 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti KN-P1 (47 mg) i KN-P2 (39 mg) kao bele čvrste supstance.
KN-P1 ESI 646,3 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97–6,72 (m, 4H), 5,71–5,66 (m, 1H), 5,58– 5,54 (m, 1H), 3,16–3,00 (m, 2H), 2,96–2,91 (m, 2H), 2,79–2,64 (m, 8H), 2,32–2,21 (m, 6H), 1,99–1,88 (m, 2H), 1,92 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 1,74 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 1,47–1,39 (m, 1H), 0,96–0,91(m, 6H).
KN-P2 ESI 646,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94–6,85 (m, 3H), 5,74–5,70 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,28–3,16 (m, 2H), 3,03–2,95 (m, 2H), 2,82 (d, J = 4,2 Hz, 6H), 2,67–2,61 (m, 1H), 2,56–2,49 (m, 1H), 2,32 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03–1,84 (m, 7H), 1,74–1,65 (m 1H), 1,42–1,35 (m, 1H), 0,92–0,82 (m, 6H).
3–137. Pripremanje (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanske kiseline (jedinjenja KO-P1 i KO-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat
Smeša 2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (150 mg, 0,41 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (142 mg,
0,41 mmol), TCFH (230 mg, 0,82 mmol) i NMI (67 mg, 0,82 mmol) u CH3CN (6 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10: 1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat kao žuto ulje (120 mg). Prinos 42% (ESI 696,1 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanoat (120 mg, 0,17 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (36 mg, 0,85 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti KO-P1 (42 mg) i KO-P2 (47 mg) kao bele čvrste supstance.
KO-P1 ESI 668,2(M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,71 (s, 1H), 6,88–6,79 (m, 4H), 5,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,81–2,68 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 1,98 (d, J = 10,1 Hz, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,48–1,41 (m, 1H), 0,96–0,92 (m, 6H).
KO-P2 ESI 668,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,66 (s, 1H), 6,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,74–5,70 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,29–3,15 (m, 2H), 3,06–3,00 (m, 2H), 2,83 (d, J = 7,9 Hz, 6H), 2,67– 2,59 (m, 1H), 2,55–2,49 (m, 1H), 2,32 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,08–1,96 (m, 7H), 1,76–1,66 (m, 1H), 1,42–1,37 (m, 1H), 0,90–0,85 (m, 6H).
3–138. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanske kiseline (jedinjenja KP-P1 i KP-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat
Smeša (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoata (170 mg, 0,47 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (169 mg, 0,47 mmol), TCFH (263 mg, 0,94 mmol) i NMI (241 mg, 2,94 mmol) u CH3CN (6 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10: 1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat kao žuto ulje (140 mg). Prinos 42% (ESI 702,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanoat (140 mg, 0,2 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (42 mg, 1 mmol) u MeOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% MeCN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti KP-P1 (48 mg) i KP-P2 (47 mg) kao bele čvrste supstance.
KP-P1 ESI 674,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 6,89–6,85 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,64 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,67–5,57 (m, 2H), 4,05– 4,00 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,29 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,77– 2,65 (m, 2H), 2,53–2,38 (m, 2H), 2,29 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,06–1,92 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,51–1,29 (m, 1H), 0,96–0,92 (m, 6H).
KP-P2 ESI 674,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 6,95–6,90 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 5,79–5,75 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,46–3,41(m, 1H), 3,39–3,34 (m, 1H), 2,96–2,92 (m, 1H), 2,84–2,81 (m, 1H), 2,67–2,63(m, 1H), 2,55–2,44 (m, 3H), 2,32 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,05–1,93 (m, 7H), 1,71–1,61 (m, 1H), 1,45–1,38 (m, 1H), 0,90–0,88 (m, 6H).
3–139. Pripremanje (3S)-3-(3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4-fluoro-2'4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja KQ-P1 i KQ-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4-fluoro-2'4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (162,4 mg, 0,47 mmol), 3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanske kiseline (150,0 mg, 0,43 mmol), TCHF (144,8 mg, 0,52 mmol) i NMI (105,9 mg, 1,29 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: MeOH, 0~100%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (120,0 mg). Prinos 41,2% (ESI 672,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(3-ciklopropil-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (100,0 mg, 0,15 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (18,9 mg, 0,45 mmol) u EtOH (2 ml) i vodi (0,5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 0,5 časova. Reakciona smeša je acidifikovana na pH 6~7 sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–80% MeCN) da bi se obezbedili diastereomerni produkti KQ-P1 (22 mg) i KQ-P2 (20 mg) kao bele čvrste supstance.
KQ-P1 ESI 644,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 6,78–6,61 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 5,49–5,37 (m, 2H), 2,94–2,88 (m, 2H), 2,82–2,69 (m, 2H), 2,66–2,44 (m, 8H), 2,19–2,03 (m, 6H), 1,92–1,85 (m, 1H), 1,82–1,71 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 0,56–0,38 (m, 1H), 0,34–0,19 (m, 2H), 0,07–-0,17 (m, 2H).
KQ-P2 ESI 644,2 (M+H)<+ 1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 6,98–6,79 (m, 5H), 5,70 (dd, J = 10,3, 4,1 Hz, 1H), 5,57 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,27– 3,15 (m, 2H), 2,96 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,69–2,42 (m, 2H), 2,34–2,20 (m, 6H), 2,14–1,99 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,7 Hz, 6H), 1,67–1,49 (m, 1H), 0,55 (dd, J = 13,0, 6,4 Hz, 1H), 0,57–0,53 (m, 2H), 0,08–-0,16 (m, 2H).
3–140. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanske kiseline (jedinjenja KR-P1 i KR-P2 )
Korak 1: (3S)-etil 3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il) pentanamido)propanoat
Smeša 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanske kiseline (240 mg, 0,58 mmol), (S)-etil 3-amino-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanoata (200 mg, 0,58 mmol), NMI (142 mg, 1,74 mmol) i TCFH (243 mg, 0,87 mmol) u CH3CN (10 ml) je mešana na 50 °C tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 15: 1) da bi se obezbedio (3S)etil 3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat kao žuto ulje (310 mg). Prinos 75,7% (ESI 700,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il) pentanamido) propanska kiselina
(3S)-etil 3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il) pentanamido)propanoat (310 mg, 0,44 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (56 mg, 1,33 mmol) u EtOH (2 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–70% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte KR-P1 (60 mg) i KR-P2 (118 mg) kao bele čvrste supstance.
KR-P1 ESI 672,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 6,86–6,82 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,66–5,64 (m, 1H), 5,61–5,53 (m, 1H), 4,14–4,01 (m, 2H), 3,63–3,59 (m, 2H), 3,30–3,20 (m, 2H), 2,89–2,82 (m, 3H), 2,73–2,64 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,01–1,90 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 1,49–1,36 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
KR-P2 ESI 672,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,76 (s, 1H), 6,98–6,83 (m, 5H), 5,78–5,76 (m, 1H), 5,61–5,59 (m, 1H), 4,24–4,21 (m, 2H), 3,75–3,70 (m, 2H), 3,47–3,33 (m, 2H), 3,01–2,85 (m, 2H), 2,88–2,73 (m, 1H), 2,65–2,61 (m, 1H), 2,58–2,44 (m, 1H), 2,33–2,22 (m, 6H), 2,01–1,86 (m, 7H), 1,60–1,55 (m, 1H), 1,45–1,34 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85–0,80 (m, 6H).
3–141. Pripremanje (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanske kiseline (jedinjenja KS-P1 i KS-P2)
Korak 1: (3S)-etil 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat
Smeša 4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanske kiseline (250 mg, 0,61 mmol), etil (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (201 mg, 0,61 mmol), NMI (150 mg, 1,83 mmol) i TCFH (256 mg, 0,91 mmol) u CH3CN (10 ml) je mešana na 50 °C tokom 1 časa. Rastvarač je koncentrisan in vacuo i talog je prečišćen putem kolone silika gela (DCM: MeOH 10: 1) da bi se obezbedio (3S)-etil 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat kao žuto ulje (320 mg). Prinos 76,6% (ESI 686,2 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanska kiselina
(3S)-etil 3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-i)-3-(4-metil-2-(5-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)propanoat (320 mg, 0,47 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (59 mg, 1,41 mmol) u EtOH (2 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 min.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 4~5 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–60% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte KS-P1 (75 mg) i KS-P2 (132 mg) kao bele čvrste supstance.
KS-P1 ESI 658,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,15–6,99 (m, 3H), 6,94–6,81 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 5,61–5,63 (m, 2H), 4,07 -4,09 (m, 2H), 3,60–3,62 (m, 2H), 3,22–3,24 (m, 2H), 2,94–2,76 (m, 3H), 2,72–2,62 (m, 2H), 2,28–2,29 (m, 2H), 2,03–1,93 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,41–1,42 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97–0,88 (m, 6H).
KS-P2 ESI 658,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,11–7,09 (m, 3H), 6,98–6,81 (m, 3H), 5,77- 5,75 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,21–4,18 (m, 2H), 3,75–3,72 (m, 2H), 3,44–3,34 (m, 2H), 3,05–2,85 (m, 2H), 2,85–2,71 (m, 1H), 2,65–2,63 (m, 1H), 2,52–2,50 (m, 1H), 2,33 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,03–1,90 (m, 7H), 1,65–1,59 (m, 1H), 1,43–1,38 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89–0,82 (m, 6H).
3–142. Pripremanje (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanske kiseline (jedinjenja KT-P1 i KT-P2)
Korak 1: etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat
Smeša etil (3S)-3-amino-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoata (140 mg, 0,32 mmol), 2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanske kiseline (116 mg, 0,32 mmol), TCFH (179 mg, 0,64 mmol) i NMI (131 mg, 1,6 mmol) u CH3CN (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen HPLC-om reverzne faze na koloni C18/40 g (A: voda 10 mM NH4HCO3, B: CH3OH, 0~85%) da bi se obezbedio etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat kao žuta čvrsta supstanca (140 mg). Prinos 56,4% (ESI 776,3 [M+H]<+>).
Korak 2: (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina
Etil (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2,4,4'-trifluoro-2',3',6'-trimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanoat (140 mg, 0,18 mmol) je tretiran sa LiOH-H2O (22 mg, 0,54 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h.
Reakciona smeša je acidifikovana na pH 5~6 sa 1 N HCl. Rastvarač je uklonjen in vacuo i talog je prečišćen preparatornim HPLC-om A (30–65% CH3CN) da bi dao diastereomerne produkte KT-P1 (24 mg) i KT-P2 (30 mg) kao bele čvrste supstance.
KT-P1 ESI 748,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,81 (s, 1H), 7,39 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99–6,80 (m, 2H), 5,71 (m, J = 9,2, 5,9 Hz, 2H), 4,12 (m, J = 8,1 Hz, 4H), 3,42–3,30 (m, 2H), 2,99–2,71 (m, 4H), 2,52–2,35 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09–1,93 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,45–1,32 (m, 1H), 0,94 (m, J = 6,9 Hz, 6H).
KT-P2 ESI 748,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,44 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00–6,77 (m, 2H), 5,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,63 (m, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (m, J = 8,1 Hz, 4H), 3,39 (m, J = 19,1, 13,7 Hz, 2H), 2,86 (m, J = 14,4, 13,3 Hz, 3H), 2,60 (m, J = 15,6, 4,2 Hz, 1H), 2,45 (m, J = 8,1 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,94 (m, J = 21,4, 9,3, 4,8 Hz, 7H), 1,72 (m, J = 14,4, 7,3 Hz, 1H), 1,33 (m, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 0,88 (m, J = 10,6, 6,6 Hz, 6H).
Primer 4: Karakterizacija primernih jedinjenja pronalaska
Sledeća jedinjenja su sintetisana korišćenjem procedura sličnih onima korišćenim u primeru 3.
4–1. (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(((R)-3-fluoropirolidin-1-il)metil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BB-P1 i BB-P2)
BB-P1 ESI 598,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53–7,42 (m, 1H), 7,16–7,00 (m, 3H), 6,93–6,80 (m, 2H), 6,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,34–5,13 (m, 1H), 3,80–3,61 (m, 2H), 3,17–2,93 (m, 3H), 2,83–2,63 (m, 3H), 2,33–2,16 (m, 1H), 2,16–2,02 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,47–1,33 (m, 1H), 0,99–0,87 (m, 6H).
BB-P2 ESI 598,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62–7,51 (m, 1H), 7,16–7,01 (m, 3H), 6,99–6,84 (m, 2H), 6,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,80–5,69 (m, 1H), 5,51–5,45 (m, 1H), 5,33 (d, J = 54,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,55–3,31 (m, 4H), 2,73–2,64 (m, 1H), 2,58–2,46 (m, 1H), 2,42–2,18 (m, 2H), 2,03–1,86 (m, 7H), 1,58–1,36 (m, 2H), 0,84 (s, 6H).
4–2. (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BC-P1 i BC-P2)
BC-P1 ESI 612,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,22–7,04 (m, 3H), 6,98–6,87 (m, 1H), 6,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,68–5,57 (m, 1H), 5,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 53,5 Hz, 1H), 3,48–3,33 (m, 1H), 3,31–3,02 (m, 5H), 2,83–2,57 (m, 4H), 2,42–2,10 (m, 2H), 2,05–1,81 (m, 8H), 1,51–1,35 (m, 1H), 0,98–0,79 (m, 6H).
BC-P2 ESI 612,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,19–7,00 (m, 3H), 6,97–6,90 (m, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,66–5,52 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 3,66–3,32 (m, 5H), 3,16 (s, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,63-- 2,42 (m, 2H), 2,30 (d, J = 29,3 Hz, 2H), 2,05–1,85 (m, 8H), 1,45–1,30 (m, 1H), 0,88 (t, J = 6,1 Hz, 6H).
4–3. (3S)-3-(4,5-difluoro-2'-metil-6'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BD-P1 i BD-P2)
BD-P1 ESI 636,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,65–7,46 (m, 4H), 7,03–6,87 (m, 2H), 6,30 (d, J = 21,6 Hz, 1H), 5,55–5,52 (m, 2H), 3,18–3,02 (m, 2H), 2,88–2,84 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,75(S,3H), 2,67–2,64 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 2H), 1,97–1,85 (m, 3H), 1,45–1,35 (m, 1H), 0,94–0,90 (m, 6H).
BD-P2 ESI 636,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,67–7,44 (m, 4H), 7,08–6,91 (m, 2H), 6,42 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 5,70–5,51 (m, 2H), 3,32–3,23 (m, 1H), 3,20–3,18 (m, 1H), 2,99–2,74 (m, 8H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,52–2,47 (m, 1H), 2,28–2,26 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 2,07–2,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,00–1,88 (m, 1H), 1,81–1,65 (m, 1H), 1,43–1,32 (m, 1H), 0,90–0,87 (m, 6H).
4–4. (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BE-P1 i BE-P2)
BE-P1 ESI 594,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,47–7,39 (m, 1H), 7,19–7,02 (m, 3H), 6,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,83– 6,73 (m, 1H), 6,48 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,69–5,57 (m, 1H), 5,54–5,43 (m, 1H), 5,33–5,09 (m, 1H), 4,20–4,06 (m, 1H), 4,03–3,87 (m, 1H), 3,78–3,63 (m, 2H), 3,27–3,06 (m, 2H), 2,77–2,53 (m, 4H), 2,31 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,03–1,85 (m, 8H), 1,58–1,34 (m, 1H), 1,03–0,84 (m, 6H).
BE-P2 ESI 594,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,57–7,41 (m, 2H), 7,23–7,05 (m, 3H), 6,92 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,67– 5,57 (m, 2H), 5,46–5,17 (m, 1H), 4,50–4,24 (m, 2H), 4,08–3,89 (m, 2H), 3,42–3,35 (m, 2H), 2,86–2,60 (m, 3H), 2,57–2,45 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,05–1,91 (m, 7H), 1,86–1,71 (m, 1H), 1,48–1,32 (m, 1H), 0,91 (t, J = 6,3 Hz, 6H).
4–5. (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BD2-P1 i BD2-P2)
BD2-P1 ESI 632,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,69–7,28 (m, 2H), 7,23–7,05 (m, 4H), 6,97 (dd, J = 6,3, 1,9 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 9,4, 6,8 Hz, 1H), 5,52 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,25 (dt, J = 57,2, 4,2 Hz, 1H), 4,15 (dt, J = 44,5, 9,1 Hz, 2H), 3,96–3,70 (m, 2H), 3,23 (dt, J = 11,3, 5,6 Hz, 2H), 2,94–2,45 (m, 4H), 2,13–1,80 (m, 8H), 1,59–1,25 (m, 1H), 1,15–0,78 (m, 6H).
BD2-P2 ESI 632,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54–7,27 (m, 2H), 7,14 (dt, J = 12,8, 6,1 Hz, 5H), 5,87–5,52 (m, 2H), 5,30 (dt, J = 57,3, 4,4 Hz, 1H), 4,43–4,14 (m, 2H), 4,06–3,75 (m, 2H), 3,33–3,25 (m, 2H), 2,87–2,40 (m, 4H), 2,17–1,85 (m, 7H), 1,88–1,67 (m, 1H), 1,50–1,22 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
4–6. (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BE2-P1 i BE2-P2)
BE2-P1 ESI 646,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,51 (s, 1H), 7,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,16–7,08 (m, 4H), 6,98–6,97 (m, 1H), 5,71–5,67 (m, 1H), 5,52–5,49 (m, 1H), 5,35–5,21 (m, 1H), 3,41–3,12 (m, 6H), 2,81–2,69 (m, 4H), 2,37–2,20 (m, 2H), 2,05–1,88 (m, 8H), 1,44–1,40 (m, 1H), 0,96–0,92 (m, 6H).
BE2-P2 ESI 646,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,51 (s, 1H), 7,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,18–7,06 (m, 5H), 5,70–5,58 (m, 2H), 5,41–5,27 (m, 1H), 3,67–3,21 (m, 6H), 2,88–2,83 (m, 2H), 2,60–2,53 (m, 2H), 2,39–2,27 (m, 2H), 1,97–1,83 (m, 7H), 1,83–1,76 (m, 1H), 1,40–1,35 (m, 1H), 0,91–0,89 (m, 6H).
4–7. (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BF-P1 i BF-P2)
BF-P1 ESI 652,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (s, 1H), 7,11- 7,03 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 5,82–5,62 (m, 1H), 5,62–5,46 (m, 1H), 3,21–2,89 (m, 4H), 2,83 (s, 6H), 2,77–2,72 (m, 2H), 2,05–1,89 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,46– 1,40 (m, 1H), 0,98–0,93 (m, 6H).
BF-P2 ESI 652,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (s, 1H), 7,24–7,04 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 5,75–5,70 (m, 1H), 5,66–5,62 (m, 1H), 3,29–3,21 (m, 2H), 3,09–2,98(m, 2H), 2,84 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 2,68–2,53 (m, 2H), 2,03–1,86 (m, 7H), 1,76–1,69 (m, 1H), 1,42–1,33 (m, 1H), 0,88–0,86 (m, 6H).
4–8. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BG-P1 i BG-P2)
BG-P1 ESI 686,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 7,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,73–5,64 (m, 1H), 5,62– 5,59 (m, 1H), 3,17–3,12 (m, 2H), 2,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,1 Hz, 6H), 2,76–2,73 (m, 2H), 2,11–1,89 (m, 5H), 1,82 (s, 3H), 1,47–1,41 (m, 1H), 0,98– 0,93 (m, 6H).
BG-P2 ESI 686,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,22–7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,76–5,72(m, 1H), 5,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,71–2,66 (m, 1H), 2,61–2,54 (m, 1H), 2,02 (d, J = 2,4 Hz, 6H), 1,99–1,94 (m, 1H), 1,78–1,68 (m, 1H), 1,46–1,30 (m, 1H), 0,91–0,89 (m, 6H).
4–9. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BH-P1 i BH-P2)
BH-P1 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,24–7,18 (m, 2H), 7,17–7,10 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 5,45 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,32–3,29 (m, 1H), 3,27– 3,17 (m, 1H), 2,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,71–2,66 (m, 1H), 2,56–2,51 (m, 1H), 2,03 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,94 (s, 3H), 1,44–1,39 (m, 1H), 0,95–0,90 (m, 6H).
BH-P2 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,22–7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,76–5,72 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,86 (s, 6H), 2,70–2,54 (m, 2H), 2,02 (d, J = 2,4 Hz, 6H), 1,99–1,92 (m, 1H), 1,77–1,72 (m, 1H), 1,46–1,30 (m, 1H), 0,91–0,89 (m, 6H).
4–10. (3S)-3-(2',6'-dihloro-4,4'-difluoro-5-metilbifenil-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BI-P1 i BI-P2)
GI-P1 ESI 670,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,42 (s, 1H), 7,40–7,32 (m, 3H), 7,01 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,70 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,59–5,46 (m, 1H), 5,32–5,08 (m, 1H), 4,18–3,92 (m, 2H), 3,82–3,57 (m, 2H), 3,22–3,03 (m, 2H), 2,79–2,53 (m, 4H), 2,31 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51–1,33 (m, 1H), 1,01–0,86 (m, 6H).
GI-P2 ESI 670,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,45–7,31 (m, 4H), 7,14–6,99 (m, 2H), 5,75–5,61 (m, 2H), 5,42–5,18 (m, 1H), 4,44–4,21 (m, 2H), 4,11–3,85 (m, 2H), 3,36–3,34 (m, 2H), 2,80–2,44 (m, 4H), 2,34 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,03–1,90 (m, 1H), 1,83–1,70 (m, 1H), 1,47–1,30 (m, 1H), 0,99–0,86 (m, 6H).
4–11. (3S)-3-(3-ciklopropil-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BJ-P1 i BJ-P2)
BJ-P1 ESI 628,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,37 (s, 1H), 7,26 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,91–6,64 (m, 4H), 5,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,48–5,40 (m, 1H), 5,13 (d, J = 57,3 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,03 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,74–2,59 (m, 2H), 2,59–2,50 (m, 3H), 1,99–1,85 (m, 5H), 1,81 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 0,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 0,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,13–-0,07 (m, 2H).
BJ-P2 ESI 628,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50–7,28 (m, 2H), 7,03–6,71 (m, 4H), 5,75–5,55 (m, 2H), 5,30 (d, J = 57,3 Hz, 1H), 4,47–4,17 (m, 2H), 4,12–3,75 (m, 2H), 3,44–3,32 (m, 2H), 2,82–2,46 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,18–1,91 (m, 7H), 1,77–1,60 (m, 1H), 0,58 (s, 1H), 0,42–0,23 (m, 2H), 0,15–-0,07 (m, 2H).
4–12. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-((3R)-2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BK-P1 i BK-P2)
BK-P1 ESI 630,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,52 (s, 1H), 7,31–7,28 (m, 1H), 6,86–6,76 (m, 4H), 5,66–5,55 (m, 1H), 5,35–5,33 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,23,5,09 (m, 1H), 3,85–3,80 (m, 2H), 3,52–3,49 (m, 2H), 2,91–2,88 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,80–2,78 (m, 2H), 2,55–2,52 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 1,5 Hz, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,69–1,68 (m, 1H), 1,30–1,26 (m, 1H), 1,03–0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,75–0,74 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
BK-P2 ESI 630,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,46 (s, 1H), 7,36–7,34 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,00–6,93 (dd, J = 20,7, 6,6 Hz, 2H), 6,86–6,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,75–5,72 (dd, J = 10,3, 4,1 Hz, 1H), 5,39–5,23 (m, 2H), 4,47– 4,22 (m, 2H), 4,09–3,85 (m, 2H), 3,30–3,28 (m, 2H), 2,75–2,72 (m, 2H), 2,67–2,47 (m, 2H), 2,41–2,20 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,17–1,10 (m, 1H), 1,08–0,88 (m, 4H), 0,85–0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
4–13. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BL-P1 i BL-P2)
BL-P1 ESI 616,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,52 (s, 1H), 7,29 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 6,94–6,65 (m, 4H), 5,62 (s, 1H), 5,26 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,15 (s, 1H), 2,78 (s, 5H), 2,48 (d, J = 31,1 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
BL-P2 ESI 616,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,44 (s, 1H), 7,40–7,28 (m, 1H), 7,02–6,72 (m, 4H), 5,88–5,62 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,24 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,74 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,66–2,39 (m, 3H), 2,33 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,01 (d, J = 3,3 Hz, 6H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
4–14. (3S)-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BM-P1 i BM-P2)
BM-P1 ESI 658,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07–6,87 (m, 3H), 6,76 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 5,83–5,64 (m, 1H), 5,57 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,18–2,98 (m, 2H), 2,94 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,80–2,48 (m, 8H), 2,32 (d, J = 17,2 Hz, 3H), 2,12– 1,89 (m, 3H), 1,81 (s, 1H), 1,57–1,26 (m, 2H), 1,02–0,83 (m, 6H), 0,75–0,61 (m, 1H), 0,60–0,22 (m, 3H).
BM-P2 ESI 658,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,28–6,65 (m, 6H), 5,82–5,43 (m, 2H), 3,30–3,09 (m, 2H), 2,99 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 2,6 Hz, 6H), 2,70–2,42 (m, 2H), 2,33 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,10–1,90 (m, 4H), 1,80–1,60 (m, 1H), 1,55–1,28 (m, 2H), 1,00–0,80 (m, 6H), 0,79–0,45 (m, 4H).
4–15. (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BN-P1 i BN-P2)
BN-P1 ESI 650,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,38 (s, 1H), 7,34–7,27 (m, 1H), 7,12–7,06 (m, 1H), 6,96–6,88 (m, 1H), 6,81 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,65–5,52 (m, 1H), 5,45 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 57,7 Hz, 1H), 4,14–3,88 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,78–2,52 (m, 4H), 2,02–1,75 (m, 8H), 1,46– 1,28 (m, 1H), 0,98–0,76 (m, 6H).
BN-P2 ESI 650,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19–7,09 (m, 1H), 7,06–6,94 (m, 1H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,70– 5,51 (m, 2H), 5,27 (d, J = 57,4 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,76–2,35 (m, 4H), 1,96 (d, J = 13,7 Hz, 6H), 1,94–1,85 (m, 1H), 1,80–1,67 (m, 1H), 1,39–1,24 (m, 1H), 0,96–0,63 (m, 6H).
4–16. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5-metil-6'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BO-P1 i BO-P2)
BO-P1 ESI 714,2 (M+H)<+>.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,57–7,48 (m, 1H), 7,41–7,25 (m, 2H), 7,04–6,96 (m, 1H), 6,93 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,74–5,60 (m, 2H), 4,09–3,89 (m, 4H), 3,72 (d, J = 21,5 Hz, 3H), 3,32–3,19 (m, 2H), 2,94–2,81 (m, 2H), 2,77–2,62 (m, 2H), 2,50–2,34 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,06–1,89 (m, 2H), 1,53–1,32 (m, 1H), 0,96–0,92 (m, 6H).
BO-P2 ESI 714,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,71 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07–7,00 (m, 1H), 6,97 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,85– 5,72 (m, 1H), 5,63–5,59 (m, 1H), 4,14 (s, 4H), 3,75 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 3,40 (d, J = 25,2 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,70–2,57 (m, 1H), 2,54–2,42 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,08–1,91 (m, 1H), 1,70–1,57 (m, 1H), 1,46– 1,41 (m, 1H), 0,91 (t, J = 4,9 Hz, 6H).
4–17. (3S)-3-(3',4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BP-P1 i BP-P2)
BP-P1 ESI 630,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,15–7,02 (m, 1H), 7,01–6,76 (m, 3H), 5,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,20 (d, J = 57,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 43,3 Hz, 2H), 3,76–3,45 (m, 2H), 3,09 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,84–2,50 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,02– 1,64 (m, 8H), 1,48–1,18 (m, 1H), 1,06–0,77 (m, 6H).
BP-P2 ESI 630,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,37 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,16–7,03 (m, 1H), 6,95 (t, J = 8,9 Hz, 3H), 5,75–5,52 (m, 2H), 5,30 (d, J = 57,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 18,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,31–3,14 (m, 2H), 2,84–2,42 (m, 4H), 2,34 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,03–1,84 (m, 7H), 1,83–1,66 (m, 1H), 1,50–1,21 (m, 1H), 0,99–0,75 (m, 6H).
4–18. (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (jedinjenja BQ-P1 i BQ-P2)
BQ-P1 ESI 638,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,39 (s, 1H), 7,16–7,04 (m, 3H), 6,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,64–5,53 (m, 2H), 4,24–4,08 (m, 3H), 3,73–3,61 (m, 2H), 3,30–3,26 (m, 5H), 2,83–2,67 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 2,02–1,92 (m, 8H), 1,40–1,35 (m, 1H), 0,96–0,90 (m, 6H).
BQ-P2 ESI 638,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,20 (s, 1H), 7,04–6,94 (m, 3H), 6,84–6,80 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,61–5,42 (m, 2H), 4,37–4,09 (m, 3H), 3,83–3,70 (m, 2H), 3,38–3,22(m, 5H), 2,83–2,32(m, 4H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,10 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,96–1,80 (m, 7H), 1,63–1,52 (m, 1H), 1,32–1,19 (m, 1H), 0,79–0,78 (m, 6H).
4–19. (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BR-P1 i BR-P2)
BR-P1 ESI 598,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,49–7,23 (m, 2H), 7,19–7,00 (m, 3H), 6,96–6,66 (m, 2H), 5,74–5,44 (m, 2H), 5,19 (d, J = 57,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,77–3,41 (m, 2H), 3,18–3,00 (m, 2H), 2,87–2,47 (m, 4H), 2,38–2,22 (m, 3H), 2,22–2,06 (m, 1H), 2,06–1,73 (m7H), 1,44–1,20 (m, 2H), 1,06–0,78 (m, 3H).
BR-P2 ESI 598,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,44–7,29 (m, 2H), 7,18–7,01 (m, 3H), 6,99–6,79 (m, 2H), 5,73–5,49 (m, 2H), 5,24 (d, J = 57,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,73 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,75– 2,48 (m, 4H), 2,33 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,16–2,04 (m, 1H), 2,02 (t, J = 8,9 Hz, 6H), 1,91–1,76 (m, 1H), 1,35–1,12 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
4–20. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5'-cijano-4-fluoro-2',5-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BS-P1 i BS-P2)
BS-P1 ESI 655,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,69–7,57 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17–7,01 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,75–5,43 (m, 2H), 4,04 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,15 (s, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,78–2,61 (m, 2H), 2,52–2,37 (m, 2H), 2,31 (d, J = 7,7 Hz, 6H), 2,11– 1,90 (m, 2H), 1,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 0,96 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
BS-P2 ESI 655,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,68–7,60 (m, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,83–5,71 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,42 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 3,01–2,75 (m, 2H), 2,70–2,42 (m, 4H), 2,41–2,26 (m, 6H), 2,10–1,93 (m, 1H), 1,79–1,63 (m, 1H), 1,55–1,29 (m, 1H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
4–21. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-cijano-4-fluoro-4',5-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BT-P1 i BT-P2)
BT-P1 ESI 655,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36–7,30 (s, 3H), 6,74 (s, 1H), 5,78–5,59 (m, 2H), 3,84–3,80 (m, 4H), 3,15–3,10 (m, 2H), 2,75–2,72 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,34–2,30 (m, 5H), 2,06–2,01 (m, 2H), 1,40–1,37 (m, 1H), 0,99–0,96 (m, 6H).
BT-P2 ESI 655,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51–7,34 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 5,75–5,69 (m, 2H), 4,05–4,01 (m, 4H), 2,95–2,55 (m, 5H), 2,46–2,37 (m, 9H), 2,06–1,96 (m, 1H), 1,85–1,75 (m, 1H), 1,49–1,37 (m, 1H),), 0,94–0,92 (m, 6H).
4–22. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(6'-cijano-3',4-difluoro-2',5-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BU-P1 i BU-P2)
BU-P1 ESI 673,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,71–7,62 (m, 1H), 7,31–7,27 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14–7,10 (m, 2H), 6,80–6,75 (d, J = 22,1 Hz, 1H), 5,76–5,62 (m, 2H), 4,02–3,97 (m, 4H), 3,32–3,15 (m, 2H), 2,95–2,60 (m, 4H), 2,51–2,25 (m, 5H), 2,11–1,93 (m, 5H), 1,45–1,44 (m, 1H), 0,97–0,96 (m, 6H).
BU-P2 ESI 673,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,81–7,66 (m, 2H), 7,37–7,08 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 5,85–5,56 (m, 2H), 4,16–4,10 (m, 4H), 3,43– 3,42 (m, 2H), 3,02–2,75 (m, 2H), 2,66 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,62–2,30 (m, 6H), 2,18–1,95 (m, 4H), 1,80–1,64 (m, 1H), 1,45–1,38 (m, 1H), 0,92–0,91 (m, 6H).
4–23. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-cijano-4,5'-difluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BV-P1 i BV-P2)
BV-P1 ESI 673,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,96 (s, 1H), 7,73–7,46 (m, 2H), 7,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,07–6,69 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,62 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 4H), 3,27–3,11 (m, 2H), 2,92–2,58 (m, 4H), 2,45–2,21 (m, 8H), 2,12–1,91 (m, 2H), 1,41 (s, 1H), 1,04–0,88 (m, 6H).
BV-P2 ESI 673,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,47–7,38 (m, 2H), 7,32 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,78–5,65 (m, 2H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,48–3,35 (m, 2H), 2,99–2,75 (m, 2H), 2,70–2,42 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,11–1,93 (m, 1H), 1,85–1,71 (m, 1H), 1,51– 1,30 (m, 1H), 1,05–0,85 (m, 6H).
4–24. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-cijano-4-fluoro-4'-metoksi5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BW-P1 i BW-P2)
BW-P1 ESI 671,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,93 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,15 (d, J = 52,3 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,80–5,70 (m, 1H), 5,68–5,60 (m, 1H), 3,95 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 3,90 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,46–2,35 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,48–1,38 (m, 2H), 0,98 (m, 6H).
BW-P2 ESI 671,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (ddm, 2H), 7,35–7,29 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,11 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,94 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,86–2,77 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,50–2,41 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,83–1,74 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,93 (m, 6H).
4–25. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-cijano-5'-etil-4-fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BX-P1 i BX-P2)
BX-P1 ESI 669,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,96–7,83 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46–7,16 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 5,82–5,48 (m, 2H), 4,07–3,90 (m, 4H), 3,31–3,14 (m, 2H), 2,88–2,66 (m, 6H), 2,49–2,30 (m, 5H), 2,13–1,99 (m, 2H), 1,52–1,21 (m, 4H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
BX-P2 ESI 669,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84–7,66 (m, 2H), 7,47–7,28 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 5,73 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,53–3,34 (m, 2H), 3,04–2,30 (m, 11H), 2,10–1,93 (m, 1H), 1,89–1,77 (m, 1H), 1,46–1,23 (m, 4H), 1,01–0,83 (m, 6H).
4–26. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BY-P1 i BY-P2)
BY-P1 ESI 616,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,43 (s, 1H), 7,38–7,27 (m, 1H), 6,91–6,68 (m, 4H), 5,67–5,44 (m, 2H), 5,21 (d, J = 57,3 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 35,4 Hz, 2H), 3,83–3,54 (m, 2H), 3,20–2,99 (m, 2H), 2,82–2,53 (m, 4H), 2,29 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,24–2,08 (m, 1H), 2,05–1,92 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 1,42–1,21 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
BY-P2 ESI 616,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,44–7,28 (m, 2H), 7,01–6,76 (m, 4H), 5,69–5,49 (m, 2H), 5,29 (d, J = 57,4 Hz, 1H), 4,38–4,13 (m, 2H), 4,02–3,74 (m, 2H), 3,37–3,20 (m, 2H), 2,81–2,43 (m, 4H), 2,33 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,16–2,04 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 1,90–1,77 (m, 1H), 1,35–1,09 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
4–27. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja BZ-P1 i BZ-P2)
BZ-P1 ESI 618,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 7,11–7,02 (m, 3H), 6,90–6,86 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,59–5,56 (m, 2H), 3,18–3,14 (m, 2H), 2,99 (d, J = 22,6 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,76–2,73 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19–2,12 (m, 1H), 2,02–1,95 (m, 4H), 1,80 (s, 3H), 1,37–1,30 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
BZ-P2 ESI 618,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,14–7,65 (m, 3H), 6,95–6,89 (m, 3H), 5,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,33–3,20 (m, 2H), 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,68–2,62 (m, 1H), 2,56–2,51 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,07–2,00 (m, 7H), 1,82–1,72 (m, 1H), 1,23 (s, 2H), 0,89 (d, J = 3,5 Hz, 3H).
4–28. (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CA-P1 i CA-P2)
CA-P1 ESI 666,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09–7,06 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,49–5,45 (m, 1H), 3,16–3,04 (m, 2H), 2,94 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,73–2,71 (m, 2H), 2,23–2,14 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,97–1,91 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,63–1,51 (m, 1H), 1,27–1,18 (m, 1H), 1,13–1,04 (m, 1H), 0,88 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 3,6 Hz, 3H).
CA-P2 ESI 666,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,17–7,13 (m, 2H), 7,10–7,08 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 5,71–5,68 (m, 1H), 5,46 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,28–3,15 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,68–2,63 (m, 1H), 2,58–2,52 (m, 1H), 2,16–2,05 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,83– 1,74 (m, 1H), 1,56–1,46 (m, 1H), 1,16–0,99 (m, 2H), 0,82 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
4–29. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2-fluoro-3-metil-5-((S)-2-metilpiperidin-1-il)fenil)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CB-P1 i CB-P2)
CB-P1 ESI 625,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,92 (s, 1H), 6,91–6,74 (m, 3H), 5,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,49 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,49–3,38 (m, 1H), 3,13–2,82 (m, 6H), 2,77–2,62 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,91–1,36 (m, 7H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,79 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
CB-P2 ESI 625,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (s, 1H), 7,01–6,78 (m, 3H), 5,74–5,55 (m, 2H), 3,59–3,44 (m, 1H), 3,30–3,14 (m, 2H), 3,08–2,90 (m, 4H), 2,82 (s, 6H), 2,62–2,42 (m, 2H), 2,25 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,04– 1,35 (m, 9H), 0,99–0,86 (m, 9H).
4–30. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-ciklopropil-4,5'-difluoro5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CC-P1 i CC-P2)
CC-P1 ESI 674,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,87 (s, 1H), 7,23–7,17 (m, 2H), 7,03–6,98 (m, 2H), 6,89–6,82 (m, 2H), 5,73–5,56 (m, 2H), 4,09 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,35–3,32 (m, 2H), 2,87–2,84 (m, 2H), 2,76–2,75 (m, 2H), 2,48–2,43 (m, 2H), 2,31 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,05–1,97 (m, 2H), 1,81–1,74 (m, 1H), 1,16–1,39 (m, 1H), 0,97–0,91 (m, 6H), 0,79–0,74 (m, 2H), 0,57–0,53 (m, 2H).
CC-P2 ESI 674,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,27–7,21 (m, 2H), 7,05–6,91 (m, 4H), 5,77–5,74 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,42–3,32 (m, 2H), 2,96–2,81 (m, 2H), 2,67–2,45 (m, 4H), 2,35 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 2,03–1,96 (m, 1H), 1,83–1,66 (m, 2H), 1,42–1,38 (m, 1H), 0,92–0,89 (m, 6H), 0,84–0,79 (m, 2H), 0,63–0,59 (m, 2H).
4–31. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(6'-cijano-4-fluoro-2',3',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CD-P1 i CD-P2)
CD-P1 ESI 669,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61–7,27 (m, 2H), 7,16–6,95 (m, 2H), 6,77 (d, J = 35,8 Hz, 1H), 5,80–5,43 (m, 2H), 4,11–3,86 (m, 4H), 3,31–3,15 (m, 2H), 2,94–2,60 (m, 4H), 2,51–2,24 (m, 8H), 2,15–1,89 (m, 5H), 1,56–1,38 (m, 1H), 1,09–0,83 (m, 6H).
CD-P2 ESI 669,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22–7,05 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,90–5,53 (m, 2H), 4,32–3,89 (m, 4H), 3,54–3,33 (m, 2H), 3,11– 2,29 (m, 12H), 2,07–1,92 (m, 4H), 1,83–1,64 (m, 1H), 1,52–1,30 (m, 1H), 0,97– 0,81 (m, 6H).
4–32. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5'-cijano-4-fluoro-2',4',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CE-P1 i CE-P2)
CE-P1 ESI 669,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,26 (d, J = 40,1 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,74–5,22 (m, 2H), 3,92 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,21–3,09 (m, 2H), 2,66 (dt, J = 11,9, 7,1 Hz, 4H), 2,49– 2,19 (m, 5H), 2,15 (d, J = 20,6 Hz, 6H), 1,90 (m, J = 13,4, 6,1 Hz, 2H), 1,47–1,10 (m, 1H), 0,83 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
CE-P2 ESI 669,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,42 (d, J = 42,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,92–5,45 (m, 2H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,40 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,75–2,55 (m, 1H), 2,52–2,41 (m, 6H), 2,40–2,18 (m, 6H), 2,12–1,88 (m, 1H), 1,82–1,53 (m, 1H), 1,53–1,20 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
4–33. (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CF-P1 i CF-P2)
CF-P1 ESI 568,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54–7,51 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,99–6,90 (m, 1H), 6,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,61–5,56 (m, 1H), 5,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,32–3,19 (s, 1H), 3,24–3,10 (m, 1H), 2,88–2,80 (m, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,70–2,64 (m, 1H), 2,59–2,53 (m, 1H), 2,06–1,89 (m, 8H), 1,50–1,36 (m, 1H), 0,97–0,90 (m, 6H).
CF-P2 ESI 568,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54–7,50 (m, 1H), 7,22–7,13 (m, 1H), 7,14–7,07 (m, 2H), 7,01–6,90 (m, 1H), 6,88 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,66–5,52 (m, 2H), 3,38–3,34 (m, 1H), 3,28–3,21 (m, 1H), 2,98–2,86 (m, 1H), 2,86–2,73 (m, 7H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,51–2,44 (m, 1H), 2,08–1,91 (m, 7H), 1,92–1,81 (m, 1H), 1,49–1,35 (m, 1H), 0,93–0,88 (m, 6H).
4–34. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CG-P1 i CG-P2)
CG-P1 ESI 586,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,57–7,48 (m, 1H), 6,99–6,90 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,32– 3,27 (m, 1H), 3,23–3,16 (m, 1H), 2,93–2,80 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,70–2,62 (m, 1H), 2,59–2,52 (m, 1H), 2,10–1,91 (m, 8H), 1,44 (s, 1H), 0,98–0,87 (m, 6H). CG-P2 ESI 586,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56– 7,50 (m, 1H), 7,01–6,94 (m, 1H), 6,90–6,81 (m, 3H), 6,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,64–5,54 (m, 2H), 3,45–3,36 (m, 1H), 3,31–3,24 (m, 1H), 2,99–2,90 (m, 1H), 2,90–2,78 (m, 7H), 2,64–2,55 (m, 1H), 2,51–2,41 (m, 1H), 2,07–1,95 (m, 7H), 1,92–1,83 (m, 1H), 1,46–1,36 (m, 1H), 0,96–0,86 (m, 6H).
4–35. (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CH-P1 i CH-P2)
CH-P1 ESI 598,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46–7,40 (m, 1H), 7,21–7,14 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,99– 6,90 (m, 1H), 6,81 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,51 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,31–5,14 (m, 1H), 4,17–3,96 (m, 2H), 3,82–3,67 (m, 2H), 3,21–3,11 (m, 2H), 2,78–2,58 (m, 4H), 2,03–1,89 (m, 8H), 1,47–1,40 (m, 1H), 0,97–0,88 (m, 6H).
CH-P2 ESI 598,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49–7,42 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,03–6,94 (m, 1H), 6,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,68–5,60 (m, 2H), 5,41–5,22 (m, 1H), 4,47–4,27 (m, 2H), 4,09–3,94 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,79–2,62 (m, 3H), 2,60–2,50 (m, 1H), 2,03 (d, J = 2,2 Hz, 6H), 1,98–1,91 (m, 1H), 1,84–1,76 (m, 1H), 1,47–1,37 (m, 1H), 0,91 (t, J = 6,1 Hz, 6H).
4–36. (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CI-P1 i CI-P2)
CI-P1 ESI 608,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8,45 (s, 0,47HCOOH), 7,54 (s, 1H), 7,15–7,05 (m, 3H), 6,89–6,81 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,68–5,48 (m, 2H), 5,40–5,14 (m, 1H), 4,35–4,13 (m, 2H), 4,06–3,86 (m, 2H), 3,26–3,20 (m, 2H), 2,88–2,65 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,01–1,89 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,48–1,38 (m, 1H), 0,98–0,91 (m, 6H).
CI-P2 ESI 608,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8,45 (s, 0,23HCOOH), 7,46 (s, 1H), 7,20–7,02 (m, 3H), 6,93 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,75–5,54 (m, 2H), 5,34 (d, J = 57,3 Hz, 1H), 4,48–4,35 (m, 2H), 4,16–3,96 (m, 2H), 3,42–3,34 (m, 2H), 2,90–2,82 (m, 1H), 2,74–2,63(m, 2H), 2,60–2,52 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07–1,85 (m, 7H), 1,82–1,70 (m, 1H), 1,44–1,34 (m, 1H), 0,91–0,87 (m, 6H).
4–37. (3S)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CJ-P1 i CJ-P2)
CJ-P1 ESI 618,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,07 (s, 1H), 7,15– 7,00 (m, 3H), 6,94–6,83 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,75 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,63–5,52 (m, 1H), 3,83–3,59 (m, 2H), 2,82–2,72 (m, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,29 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,05–1,95 (m, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,49–1,37 (m, 1H), 1,01–0,91 (m, 6H).
CJ-P2 ESI 618,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,09 (s, 1H), 7,18–7,00 (m, 3H), 7,00–6,84 (m, 3H), 5,81–5,70 (m, 1H), 5,63–5,46 (m, 1H), 4,10 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,79–2,55 (m, 8H), 2,34 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,05–1,93 (m, 7H), 1,71–1,61 (m, 1H), 1,48–1,39 (m, 1H), 0,93– 0,82 (m, 6H).
4–38. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CK-P1 i CK-P2)
CK-P1 ESI 636,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,06 (s, 1H), 6,95–6,72 (m, 5H), 5,75 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,62–5,56 (m, 1H), 3,79–3,65 (m, 2H), 2,86–2,65 (m, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,04–1,93 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 1,50–1,38 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
CK-P2 ESI 636,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,08 (s, 1H), 6,95–6,88 (m, 3H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,76–5,70 (m, 1H), 5,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,79–2,52 (m, 8H), 2,34 (s, 3H), 2,03–1,93 (m, 7H), 1,70–1,61 (m, 1H), 1,50–1,38 (m, 1H), 0,95–0,80 (m, 6H).
4–39. (3S)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CL-P1 i CL-P2)
CL-P1 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,05 (s, 1H), 6,92–6,82 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 5,75 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,63–5,50 (m, 1H), 3,78– 3,62 (m, 2H), 2,88–2,65 (m, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,29 (d, J = 3,7 Hz, 6H), 2,03–1,89 (m, 5H), 1,76 (s, 3H), 1,52–1,36 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
CL-P2 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,09 (s, 1H), 6,95–6,83 (m, 5H), 5,81–5,68 (m, 1H), 5,54 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J
= 14,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,81–2,52 (m, 8H), 2,32 (d, J = 9,8 Hz, 6H), 1,97 (t, J = 9,1 Hz, 7H), 1,71–1,58 (m, 1H), 1,50–1,34 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
4–40. (3S)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CM-P1 i CM-P2)
CM-P1 ESI 636,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,99 (s, 1H), 6,92–6,84 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 5,82–5,68 (m, 1H), 5,61–5,55 (m, 1H), 3,61–3,48 (m, 2H), 2,83–2,65 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,03–1,92 (m, 5H), 1,73 (s, 3H), 1,49–1,37 (m, 1H), 0,99–0,93 (m, 6H).
CM-P2 ESI 636,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,08 (s, 1H), 7,02–6,84 (m, 5H), 5,77–5,72 (m, 1H), 5,59–5,52 (m, 1H), 4,08 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,79–2,75 (m, 1H), 2,70–2,54 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,02–1,87 (m, 7H), 1,74–1,57 (m, 1H), 1,49–1,37 (m, 1H), 0,91–0,86 (m, 6H).
4–41. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CN-P1 i CN-P2)
CN-P1 ESI 604,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,44 (s, 1H), 7,34–7,30 (m, 1H), 6,96–6,75 (m, 4H), 5,76–5,71 (m, 1H), 5,60–5,48 (m, 1H), 2,76–2,55 (m, 6H), 2,39 (s, 6H), 2,07–1,90 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,49–1,33 (m, 1H), 0,98–0,92 (m, 6H).
CN-P2 ESI 604,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,46–7,10 (m, 1H), 7,04–6,93 (m, 1H), 6,91–6,84 (m, 3H), 5,67–5,57 (m, 2H), 3,47–3,37 (m, 1H), 3,31–3,21 (m, 1H), 3,02–2,91 (m, 1H), 2,90–2,79 (m, 7H), 2,64–2,57 (m, 1H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,07–1,92 (m, 7H), 1,90–1,78 (m, 1H), 1,47–1,31 (m, 1H), 0,94–0,89 (m, 6H).
4–42. (3S)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CO-P1 i CO-P2)
CO-P1 ESI 600,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,49–7,44 (m, 2H), 6,92 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 6,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,65–5,61 (m, 1H), 5,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,19–3,15 (m, 2H), 2,90–2,84 (m, 3H), 2,75–2,63 (m, 7H), 2,57–2,52 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,03–1,87 (m, 9H), 1,46–1,40 (m, 1H), 0,98– 0,91 (m, 6H).
CO-P2 ESI 600,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,37–7,29 (m, 2H), 6,87–6,71 (m, 4H), 5,57–5,42 (m, 2H), 3,34–3,24 (m, 1H), 3,18–3,07 (m, 1H), 2,87–2,81 (m, 1H), 2,73–2,70 (m, 7H), 2,50–2,45 (m, 1H), 2,36–2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,96–1,80 (m, 7H), 1,74–1,63 (m, 1H), 1,30–1,25 (m, 1H), 0,81–0,79 (m, 6H).
4–43. (3S)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CP-P1 i CP-P2)
CP-P1 ESI 630,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,49 (s, 1H), 6,99–6,89 (m, 1H), 6,89–6,76 (m, 3H), 6,29 (s, 1H), 5,66–5,50 (m, 2H), 5,40– 5,10 (m, 1H), 4,14–3,90 (m, 2H), 3,86–3,55 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,86–2,53 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,06–1,90 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,49–1,32 (m, 1H), 1,02–0,84 (m, 6H).
CP-P2 ESI 630,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,49 (s, 1H), 7,09–6,86 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,72–5,55 (m, 2H), 5,30 (d, J = 57,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,87–2,50 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,93–1,73 (m, 2H), 1,47–1,28 (m, 1H), 0,91–0,85 (m, 6H).
4–44. (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CQ-P1 i CQ-P2)
CQ-P1 ESI 670,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 7,13–7,11 (m, 1H), 7,04–7,02 (m, 1H), 6,88–6,81 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,69–5,65 (m, 1H), 5,57–5,53 (m, 1H), 3,16–3,10 (m, 2H), 2,97–2,94 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,74–2,71 (m, 2H), 2,02–1,98 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,47–1,40 (m, 1H), 0,98–0,93 (m, 6H).
CQ-P2 ESI 670,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,20–7,18 (m, 1H), 7,07 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 5,73–5,67 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,30–3,18 (m, 2H), 3,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,69–2,60 (m, 1H), 2,58–2,52 (m, 1H), 2,03–1,95 (m, 7H), 1,77–1,70 (m, 1H), 1,41–1,36 (m, 1H), 0,91–0,89 (m, 6H).
4–45. (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CR-P1 i CR-P2)
CR-P1 ESI 646,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,15–7,13 (m, 1H), 6,99–6,97 (m, 1H), 6,88–6,85 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,64–5,49 (m, 2H), 5,32–5,18 (m, 1H), 4,11–4,07 (m, 2H), 3,85–3,72 (m, 2H), 3,10 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82–2,62 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,09–1,90 (m, 5H), 1,89 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 1,43–1,38 (m, 1H), 0,96–0,92 (m, 6H).
CR-P2 ESI 646,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,45 (s, 1H), 7,21–7,18 (m, 1H), 7,08–7,06 (m, 1H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,73– 5,53 (m, 2H), 5,43–5,25 (m, 1H), 4,44–4,41 (m, 2H), 4,16–4,01 (m, 2H), 3,39- 3,36 (m, 2H), 2,91–2,87 (m, 1H), 2,73–2,62 (m, 2H), 2,52–2,49 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,98–1,88 (m, 1H), 1,81–1,72 (m, 1H), 1,44–1,33 (m, 1H), 0,91–0,89 (m, 6H).
4–46. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CS-P1 i CS-P2) CS-P1 ESI 654,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (s, 1H), 6,98–6,78 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,69–5,65 (m, 1H), 5,59–5,56 (m, 1H), 3,15- 3,06 (m, 2H), 2,95 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,74–2,71 (m, 2H), 2,13–1,91 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,50–1,40 (m, 1H), 0,98–0,94 (m, 6H). CS-P2 ESI 654,2 (M+H)<+>.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,05–6,96 (m, 1H), 6,95–6,83 (m, 4H), 5,73–5,69 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,28–3,14 (m, 2H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,69–2,64 (m, 1H), 2,62–2,52 (m, 1H), 2,03 (d, J = 2,1 Hz, 6H), 1,99–1,94 (m, 1H), 1,77–1,72 (m, 1H), 1,45–1,31 (m, 1H), 0,91–0,89 (m, 6H).
4–47. (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CT-P1 i CT-P2)
CT-P1 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,59 (s, 1H), 7,46–7,43 (m, 1H), 7,15–7,13 (m, 1H), 7,00–6,92 (m, 1H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,68–5,57 (m, 1H), 5,51 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,38–5,16 (m, 1H), 4,25–4,04 (m, 2H), 3,96–3,76 (m, 2H), 3,25–3,13 (m, 2H), 2,83–2,58 (m, 4H), 2,08–1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,47–1,40 (m, 1H), 0,97–0,92 (m, 6H).
CT-P2 ESI 632,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20–7,18 (m, 1H), 7,04 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,71–5,57 (m, 2H), 5,34 (d, J = 59,0 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,42 (s, 1H), 2,70 (d, J = 52,7 Hz, 3H), 2,52 (s, 1H), 2,03 (d, J = 3,5 Hz, 6H), 1,99–1,93 (m, 2H), 1,88–1,76 (m, 1H), 1,49–1,31 (m, 1H), 0,91 (t, J = 6,7 Hz, 6H).
4–48. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CU-P1 i CU-P2)
CU-P1 ESI 600,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,52 (s, 1H), 7,47–7,44 (m, 1H), 6,91–6,81 (m, 3H), 6,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,64–5,60 (m, 1H), 5,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,24–3,12 (m, 1H), 2,97–2,77 (m, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,70–2,61 (m, 1H), 2,57–2,52 (m, 1H), 2,30 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,12–1,96 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 1,52–1,37 (m, 1H), 0,97–0,91 (m, 6H).
CU-P2 ESI 600,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,45–7,42 (m, 1H), 6,89 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,66–5,62 (m, 1H), 5,59–5,56 (m, 1H), 3,47–3,36 (m, 1H), 3,30–3,25 (m, 1H), 3,00–2,94 (m, 1H), 2,90–2,77 (m, 7H), 2,61–2,56 (m, 1H), 2,46–2,40 (m, 1H), 2,32 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,09–1,94 (m, 7H), 1,87–1,79 (m, 1H), 1,48–1,37 (m, 1H), 0,93–0,90 (m, 6H).
4–49. (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CV-P1 i CV-P2)
CV-P1 ESI 620,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,53 (s, 1H), 7,46–7,43 (m, 1H), 7,15–7,12 (m, 1H), 6,95–6,93 (m, 1H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,65–5,61 (m, 1H), 5,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,31–3,26 (m, 1H), 3,20–3,15 (m, 1H), 2,96–2,81 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,70–2,65 (m, 1H), 2,59–2,54 (m, 1H), 2,19–1,78 (m, 8H), 1,46–1,40 (m, 1H), 0,97–0,91 (m, 6H).
CV-P2 ESI 620,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,45–7,42 (m, 1H), 7,18–7,16 (m, 1H), 7,04- 7,02 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,67–5,63 (m, 1H), 5,59–5,56 (m, 1H), 3,46–3,36 (m, 1H), 3,29–3,22 (m, 1H), 2,98–2,92 (m, 1H), 2,86–2,84 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 2,62–2,58 (m, 1H), 2,51–2,41 (m, 1H), 2,03 (d, J = 1,5 Hz, 6H), 1,97 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,90–1,78 (m, 1H), 1,41– 1,36 (m, 1H), 0,97–0,74 (m, 6H).
4–50. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CW-P1 i CW-P2)
CW-P1 ESI 596,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,59 (s, 1H), 6,83 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 6,32 (s, 1H), 5,70–5,56 (m, 1H), 5,54–5,47 (m, 1H), 3,21– 3,06 (m, 2H), 2,95–2,83 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,73–2,55 (m, 2H), 2,35–2,20 (m, 6H), 2,07–1,91 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,50–1,29 (m, 1H), 1,02–0,83 (m, 6H).
CW-P2 ESI 596,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,57 (s, 1H), 6,99–6,78 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 5,71–5,53 (m, 2H), 3,28–3,06 (m, 2H), 2,97–2,85 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,66–2,56 (m, 1H), 2,56–2,40 (m, 1H), 2,36–2,24 (m, 6H), 2,05–1,89 (m, 7H), 1,86–1,72 (m, 1H), 1,43–1,28 (m, 1H), 0,89 (t, J = 5,2 Hz, 6H).
4–51. (3S)-3-(4'-hloro-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CX-P1 i CX-P2)
CX-P1 ESI 612,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,58 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,92–6,76 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,61–5,41 (m, 2H), 3,25–3,05 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,71–2,54 (m, 2H), 2,28 (d, J = 13,0 Hz, 6H), 2,05–1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,48–1,32 (m, 1H), 1,04– 0,85 (m, 6H).
CX-P2 ESI 612,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,55 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,93–6,84 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,70–5,54 (m, 2H), 3,24–3,11 (m, 2H), 2,99–2,76 (m, 8H), 2,64–2,42 (m, 2H), 2,36–2,20 (m, 6H), 2,03–1,90 (m, 7H), 1,83–1,72 (m, 1H), 1,47–1,28 (m, 1H), 0,90 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
4–52. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CY-P1 i CY-P2)
CY-P1 ESI 596,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,59–7,37 (m, 2H), 6,96–6,64 (m, 4H), 5,76–5,58 (m, 1H), 5,39 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,42–3,25 (m, 1H), 3,23–3,06 (m, 1H), 2,96–2,76 (m, 2H), 2,73–2,46 (m, 8H), 2,41–2,22 (m, 6H), 2,05–1,88 (m, 8H), 1,44 (m, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H), 0,93 (m, J = 17,3, 6,6 Hz, 6H).
CY-P2 ESI 596,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,51 (s, 1H), 7,42 (m, J = 10,3, 2,1 Hz, 1H), 6,89 (m, J = 7,0, 4,6 Hz, 4H), 5,62 (m, J = 14,0, 9,4, 5,4 Hz, 2H), 3,43–3,30 (m, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,93 (m, J = 9,6, 4,9 Hz, 1H), 2,87– 2,75 (m, 7H), 2,59 (m, J = 14,9, 4,0 Hz, 1H), 2,44 (m, J = 14,8, 10,1 Hz, 1H), 2,34– 2,22 (m, 6H), 2,05–1,91 (m, 7H), 1,84–1,72 (m, 1H), 1,46–1,22 (m, 1H), 0,91 (m, J = 6,6, 3,1 Hz, 6H).
4–53. (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja CZ-P1 i CZ-P2)
CZ-P1 ESI 640,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,41–7,31 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,24 (d, J = 53,7 Hz, 1H), 3,26–3,00 (m, 5H), 2,88–2,56 (m, 4H), 2,41–2,13 (m, 9H), 2,07–1,90 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,53–1,26 (m, 1H), 1,05–0,80 (m, 6H).
CZ-P2 ESI 640,2 (M+H)<+>.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,49 (s, 1H), 7,47–7,36 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 5,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,61–5,52 (m, 1H), 5,33 (d, J = 54,6 Hz, 1H), 3,73–3,38 (m, 5H), 3,28 (s, 1H), 2,97–2,76 (m, 2H), 2,65–2,43 (m, 2H), 2,41–2,19 (m, 6H), 2,07–1,88 (m, 7H), 1,84–1,73 (m, 1H), 1,51–1,20 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
4–54. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DA-P1 i DA-P2)
DA-P1 ESI 592,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,35(S, 1H), 7,32(S, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,48–5,46 (m, 1H), 5,23 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,08–2,98 (m, 1H), 2,68–2,67 (m, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,51–2,35 (m, 3H), 2,25–2,11 (m, 6H), 1,97–1,74 (m, 11H), 1,36–1,24 (m, 1H), 0,88–0,76 (m, 6H).
DA-P2 ESI 592,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,40 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,78–6,74 (m, 3H), 6,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,52–5,48 (m, 1H), 5,42– 5,39 (m, 1H), 3,33–3,27 (m, 1H), 3,20–3,14 (m, 1H), 2,85–2,61 (m, 8H), 2,49–2,44 (m, 1H), 2,33–2,27 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,97–1,67 (m, 11H), 1,38–1,24 (m, 1H), 0,82–0,77 (m, 6H).
4–55. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DB-P1 i DB-P2) DB-P1 ESI 654,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,55 (s, 1H), 7,50–7,37 (m, 1H), 7,40–7,25 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,73–5,55 (m, 1H), 5,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,27–3,13 (m, 1H), 2,98–2,82 (m, 3H), 2,78 (s, 6H), 2,73– 2,64 (m, 1H), 2,63–2,50 (m, 1H), 2,13–1,97 (m, 5H), 1,93 (s, 3H), 1,42 (s, 1H), 1,11–0,79 (m, 6H).
DB-P2 ESI 654,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,51 (s, 1H), 7,48–7,41 (m, 1H), 7,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,76–5,43 (m, 2H), 3,42 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 2,74–2,54 (m, 1H), 2,55–2,34 (m, 1H), 2,15–1,93 (m, 6H), 1,93–1,72 (m, 1H), 1,52–1,27 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,5 Hz, 6H).
4–56. (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DC-P1 i DC-P2)
DC-P1 ESI 626,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,45–7,33 (m, 2H), 6,96–6,85 (m, 3H), 6,83–6,75 (m, 1H), 5,69 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,52–5,45 (m, 1H), 5,30–5,10 (m, 1H), 4,23–4,09 (m, 1H), 4,02–3,89 (m, 1H), 3,78–3,62 (m, 2H), 3,26–3,16 (m, 2H), 2,78–2,56 (m, 4H), 2,36–2,25 (m, 6H), 2,00–1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,48–1,39 (m, 1H), 0,98–0,86 (m, 6H).
DC-P2 ESI 626,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,45–7,35 (m, 2H), 6,97–6,86 (m, 4H), 5,76–5,62 (m, 2H), 5,42–5,20 (m, 1H), 4,49–4,28 (m, 2H), 4,12–3,95 (m, 2H), 3,44–3,36 (m, 2H), 2,78–2,63 (m, 2H), 2,67–2,52 (m, 1H), 2,61–2,52 (m, 1H), 2,37–2,25 (m, 6H), 2,01–1,91 (m, 7H), 1,85–1,69 (m, 1H), 1,43 -1,36(m, 1H), 0,96–0,85 (m, 6H).
4–57. (3S)-3-(2'-hloro-4,4'-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DD-P1 i DD-P2)
DD-P1 ESI 650,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,43–7,34 (m, 2H), 7,17–7,13 (m, 1H), 7,06–7,01 (m, 1H), 6,89–6,85 (m, 1H), 5,72–5,67 (m, 1H), 5,54–5,49 (m, 1H), 5,32–5,09 (m, 1H), 4,15–3,65 (m, 4H), 3,19–3,10 (m, 2H), 2,78–2,60 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,08–1,92 (m, 5H), 1,49–1,39 (m, 1H), 0,97- 0,93 (m, 6H).
DD-P2 ESI 650,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,39–7,36 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08–6,96 (m, 3H), 5,73–5,61 (m, 2H), 5,41–5,22 (m, 1H), 4,48–4,28 (m, 2H), 4,11–3,94 (m, 2H), 3,42–3,33 (m, 2H), 2,80–2,47 (m, 4H), 2,34 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,09 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 2,03–1,90 (m, 1H), 1,83–1,72 (m, 1H), 1,44–1,30 (m, 1H), 0,94–0,89 (m, 6H).
4–58. (3S)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4,4'-trifluoro-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DE-P1 i DE-P2)
DE-P1 ESI 634,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,98–6,89 (m, 2H), 6,85 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,53–5,50 (m, 1H), 5,30–5,08 (m, 1H), 4,09–3,99 (m, 2H), 3,77–3,63 (m, 2H), 3,15–3,12 (m, 2H), 2,79–2,69 (m, 2H), 2,66–2,62 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51–1,37 (m, 1H), 0,98–0,93 (m, 6H).
DE-P2 ESI 634,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,43–7,32 (m, 2H), 7,06 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,88–6,83 (m, 1H), 5,74– 5,59 (m, 2H), 5,39–5,24 (m, 1H), 4,42–4,32 (m, 2H), 4,10–3,88 (m, 2H), 3,40–3,37 (m, 2H), 2,81–2,71 (m, 2H), 2,65–2,60 (m, 1H), 2,55–2,48 (m, 1H), 2,34 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03–1,93 (m, 1H), 1,86–1,75 (m, 1H), 1,45–1,33 (m, 1H), 0,93- 0,91(m, 6H).
4–59. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-ciklopropil-4,4'-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DF-P1 i DF-P2)
DF-P1 ESI 688,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 19,9, 7,2 Hz, 2H), 6,86–6,64 (m, 2H), 6,55–6,23 (m, 1H), 5,75–5,49 (m, 2H), 3,85 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 3,33 (m, J = 3,2, 1,6 Hz, 2H), 3,13 (m, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90–2,58 (m, 2H), 2,51–2,21 (m, 5H), 2,01 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 1,87 (s, 1H), 1,40 (s, 2H), 1,07–0,85 (m, 6H), 0,75 (m, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 0,66–0,43 (m, 3H).
DF-P2 ESI 688,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,94 (m, J = 46,9, 28,6, 8,1 Hz, 4H), 6,50 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,78 (m, J = 11,0, 3,1 Hz, 1H), 5,62 (m, J = 7,3 Hz, 1H), 4,13 (m, J = 8,0 Hz, 4H), 3,50–3,32 (m, 2H), 2,94 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,68–2,61 (m, 1H), 2,57–2,42 (m, 3H), 2,34 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,05–1,79 (m, 4H), 1,65 (m, J = 13,9, 7,1 Hz, 1H), 1,50–1,30 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,74 (m, J = 14,0, 7,3 Hz, 2H), 0,60 (m, J = 6,4, 5,0 Hz, 2H).
4–60. (3S)-3-((3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DG-P1 i DG-P2)
DG-P1 ESI 646,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,94 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82–6,75 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 5,65–5,53 (m, 1H), 5,33 (d, J
= 11,3 Hz, 1H), 3,05–2,83 (m, 5H), 2,82–2,62 (m, 6H), 2,40–2,18 (m, 8H), 2,03– 1,88 (m, 3H), 1,78–1,67 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,38–1,21 (m, 1H), 1,07–0,96 (m, 3H), 0,75 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
DG-P2 ESI 646,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,92 (s, 1H), 6,91–6,72 (m, 5H), 5,69–5,52 (m, 1H), 5,21 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,14–2,79 (m, 3H), 2,68 (s, 6H), 2,55–2,36 (m, 2H), 2,22–2,06 (m, H), 1,84 (d, J = 3,6 Hz, 4H), 1,32–0,99 (m, 3H), 0,93–0,61 (m, 7H).
4–61. (3S)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DH-P1 i DH-P2)
DH-P1 ESI 672,1 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,91 (s, 1H), 7,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,64–5,60 (m, 1H), 5,29 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,97–2,85 (m, 4H), 2,78–2,61 (m, 8H), 2,46–2,40 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
DH-P2 ESI 672,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8,01 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,09–7,07 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,78–5,74 (m, 1H), 5,23 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,27–3,20 (m, 1H), 3,17–3,11 (m, 1H), 3,09– 3,01 (m, 1H), 2,99–2,93 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,61–2,50 (m, 2H), 2,47–2,37 (m, 4H), 2,31 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
4–62. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DI-P1 i DI-P2)
DI-P1 ESI 684,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 6,97–6,78 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 5,69–5,59 (m, 2H), 3,97–3,94 (m, 4H), 3,26–3,21 (m, 2H), 2,86–2,81 (m, 2H), 2,72–2,68 (m, 2H), 2,46–2,38 (m, 2H), 2,29 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 2,03–1,97 (m, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,48–1,31 (m, 2H), 0,98–0,91 (m, 6H), 0,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 0,59–0,44 (m, 3H).
DI-P2 ESI 684,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,02–6,96 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,78– 5,75 (m, 1H), 5,64–5,59 (m, 1H), 4,14–4,10 (m, 4H), 3,47–3,38 (m, 2H), 2,97–2,92 (m, 1H), 2,85–2,75 (m, 1H), 2,69–2,60 (m, 1H), 2,55–2,45 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05–1,96 (m, 4H), 1,71–1,61 (m, 1H), 1,49–1,39 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,70–0,66 (m, 2H), 0,58–0,55 (m, 2H).
4–63. (3S)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DJ-P1 i DJ-P2) DJ-P1 ESI 672,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,89 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00– 6,96 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,72–5,68 (m, 1H), 5,60–5,56 (m, 1H), 3,10–3,01 (m, 2H), 2,94–2,92 (m, 2H), 2,74–2,65 (m, 8H), 2,27 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,01–1,93 (m, 2H), 1,47–1,41 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
DJ-P2 ESI 672,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,91–5,88 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35–7,31 (m, 1H), 7,08–7,02 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,78–5,74 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,27–3,15 (m, 2H), 3,06–2,95 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,65–2,60 (m, 1H), 2,55–2,49 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99–1,92 (m, 1H), 1,71–1,64 (m, 1H), 1,41–1,34 (m, 1H), 0,86–0,84 (m, 6H).
4–64. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DK-P1 i DK-P2)
DK-P1 ESI 712,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,88 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,66–5,57 (m, 2H), 4,04 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 3,29 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78–2,67 (m, 2H), 2,48–2,40 (m, 2H), 2,30 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03–1,99 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,47–1,40 (m, 1H), ), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J
= 6,4 Hz, 3H).
DK-P2 ESI 712,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,74 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,79–5,76 (m, 1H), 5,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,48–3,42 (m, 1H), 3,38–3,33 (m, 1H), 2,98–2,91 (m, 1H), 2,84–2,77 (m, 1H), 2,69–2,64 (m, 1H), 2,55–2,45 (m, 3H), 2,35 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03–1,96 (m, 1H), 1,69–1,62 (m, 1H), 1,46–1,36 (m, 1H), 0,89 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
4–65. (3S)-3-(2'-hloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DL-P1 i DL-P2)
DL-P1 ESI 652,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,37–7,09 (m, 3H), 6,93 (m, J = 10,9, 4,9 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,68 (m, J = 30,2, 23,4 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 50,0 Hz, 4H), 2,73 (d, J
= 14,3 Hz, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,13–1,83 (m, 5H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,96 (m, J = 12,9, 6,6, 2,5 Hz, 6H).
DL-P2 ESI 652,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,34–7,09 (m, 3H), 7,11–6,51 (m, 3H), 5,69 (m, J = 21,6, 10,6, 4,3 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,88–2,53 (m, 8H), 2,34 (s, 3H), 2,08 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,98–1,81 (m, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,40 (s, 1H), 0,89 (m, J = 6,4, 4,6 Hz, 6H).
4–66. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DM-P1 i DM-P2)
DM-P1 ESI 648,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,30–7,23 (m, 1H), 7,16–7,09 (m, 1H), 7,06 -6,92 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 5,71–5,60 (m, 2H), 4,01 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,29 (s, 2H), 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,46–2,36 (m, 2H), 2,36–2,31 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,00 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51–1,42 (m, 1H), 0,98–0,93 (m, 6H).
DM-P2 ESI 648,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,31 7,19 (m, 1H), 7,15–7,04 (m, 3H), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,81 -5,75 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,49–3,35 (m, 2H), 2,94 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,87–2,75 (m, 1H), 2,69 -2,56 (m, 1H), 2,57–2,43 (m, 3H), 2,35 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,17 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 2,04–1,95 (m, 1H), 1,72– 1,62 (m, 1H), 1,46 -1,32 (m, 1H), 0,97 -0,91 (m, 6H).
4–67. (3S)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DN-P1 i DN-P2)
DN-P1 ESI 664,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,01–6,79 (m, 4H), 5,78–5,58 (m, 2H), 3,29–3,07 (m, 2H), 3,04–2,89 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,70–2,42 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13–1,83 (m, 7H), 1,81– 1,60 (m, 1H), 1,52–1,30 (m, 1H), 1,02–0,81 (m, 6H).
DN-P2 ESI 664,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (s, 1H), 6,99–6,68 (m, 4H), 5,82–5,50 (m, 2H), 3,19–2,89 (m, 4H), 2,83–2,54 (m, 8H), 2,38–2,22 (m, 6H), 2,13–1,80 (m, 5H), 1,72 (d, J = 14,7 Hz, 3H), 1,51–1,36 (m, 1H), 1,06–0,84 (m, 6H).
4–68. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DO-P1 i DO-P2)
DO-P1 ESI 669,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,47 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,59 (d, J
= 7,7 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,31–3,27 (m, 2H), 2,98–2,85 (m, 2H), 2,79–2,64 (m, 2H), 2,58–2,39 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,14–1,88 (m, 8H), 1,54–1,27 (m, 1H), 1,10–0,80 (m, 6H).
DO-P2 ESI 669,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,06–6,84 (m, 3H), 5,90–5,71 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,09–2,74 (m, 2H), 2,74–2,60 (m, 1H), 2,55–2,39 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,13–1,89 (m, 7H), 1,75–1,62 (m, 1H), 1,50–1,35 (m, 1H), 0,98–0,81 (m, 6H).
4–69. (3S)-3-(2'-cijano-4-fluoro-5,6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DP-P1 i DP-P2)
DP-P1 ESI 643,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,71 (d, J = 26,7 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,10 (s, 2H), 2,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,80–2,69 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,49–1,42 (m, 1H), 1,00–0,92 (m, 6H).
DP-P1 ESI 643,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,81 (s, 1H), 7,66–7,52 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,77–5,59 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,69–2,53 (m, 1H), 2,58–2,49 (m, 1H), 2,37 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,05–1,96 (m, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,42–1,36 (m, 1H), 0,99–0,91 (m, 6H).
4–70. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DQ-P1 i DQ-P2)
DQ-P1 ESI 660,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99–6,82 (m, 5H), 5,70–5,62 (m, 2H), 4,01–3,96 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,30–3,27 (m, 2H), 2,88–2,85 (m, 2H), 2,71 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,45–2,39 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,02–1,93 (m, 5H), 1,45–1,38 (m, 1H), 0,97– 0,93 (m, 6H).
DQ-P2 ESI 660,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00–6,87 (m, 5H), 5,79–5,75 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,49–3,35 (m, 2H), 2,97- 2,91 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,85–2,77 (m, 1H), 2,66–2,62(m, 1H), 2,56–2,42 (m, 3H), 2,32 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,02–1,97 (m, 1H), 1,72–1,60 (m, 1H), 1,49–1,36 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
4–71. (3S)-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DR-P1 i DR-P2)
DR-P1 ESI 618,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1), 6,91–6,84 (m, 3H), 6,57 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,22–3,06 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,71–2,56 (m, 2H), 2,27 (d, J = 13,3 Hz, 9H), 2,04– 1,87 (m, 5H), 1,48–1,38 (m, 2H), 0,95–0,89 (m, 6H), 0,72–0,67 (m, 1H), 0,63–0,55 (m, 1H), 0,53–0,48 (m, 2H).
DR-P2 ESI 618,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,98–6,89 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,65 -5,56 (m, 2H), 3,34–3,26 (m, 2H), 3,20–3,13 (m, 2H), 2,94–2,88 (m, 2H), 2,81 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 2,64–2,57 (m, 1H), 2,48–2,41 (m, 1H), 2,32–2,246 (m, 9H), 1,99–1,92 (m, 4H), 1,81–1,74 (m, 1H), 1,49–1,33 (m, 1H), 0,92–0,85 (m, 6H), 0,68–0,63 (m, 2H), 0,58–0,51 (m, 2H).
4–72. (3S)-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DS-P1 i DS-P2) DS-P1 ESI 618,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,46 (s, 1H), 6,84–6,65 (m, 3H), 6,45 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,48–5,46 (m, 1H), 5,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,15–2,95 (m, 2H), 2,78–2,74 (m, 3H), 2,60 (d, J = 25,4 Hz, 6H), 2,58–2,40 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,13(s, 3H), 1,95–1,73 (m, 5H), 1,34–1,28 (m, 2H), 0,86–0,73 (m, 6H), 0,62–0,32 (m, 4H).
DS-P2 ESI 618,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,43(s, 1H), 7,40(s, 1H), 6,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,32 (d, J
= 5,5 Hz, 1H), 5,52–5,44 (m, 2H), 3,09–3,06 (m, 1H), 2,88–2,67 (m, 8H), 2,51– 2,45 (m, 1H), 2,37–2,29 (m, 1H), 2,24–2,09 (m, 9H), 1,85–1,81 (m, 4H), 1,70– 1,59 (m, 1H), 1,39–1,16 (m, 2H), 0,78–0,76 (m, 6H), 0,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 0,45 (d, J = 4,5 Hz, 2H).
4–73. (3S)-3-(2'-hloro-4,4'-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DT-P1 i DT-P2)
DT-P1 ESI 670,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,14–6,92 (m, 4H), 6,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,72–5,65 (m, 1H), 5,60–5,56 (m, 1H), 3,10–2,87 (m, 4H), 2,76–2,66 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,09–1,91 (m, 5H), 1,47–1,41 (m, 1H), 1,00–0,92 (m, 6H).
DT-P2 ESI 670,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,16–7,12 (m, 1H), 7,07–6,95 (m, 3H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,74–5,59(m, 2H), 3,32–3,21 (m, 2H), 3,03–2,99 (m, 2H), 2,84 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 2,67–2,49 (m, 2H), 2,34 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,03–1,90 (m, 1H), 1,76–1,67 (m, 1H), 1,46–1,37 (m, 1H), 0,92–0,89 (m, 6H).
4–74. (3S)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-4',5-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DU-P1 i DU-P2)
DU-P1 ESI 686,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02–6,91 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,76–5,66 (m, 1H), 5,63–5,53 (m, 1H), 3,15–3,04 (m, 2H), 2,94 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 2,80–2,66 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,04–1,92 (m, 2H), 1,51–1,42 (m, 1H), 1,01–0,90 (m, 6H).
DU-P2 ESI 686,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,09–6,99 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,79–5,71 (m, 1H), 5,65 (t, J
= 7,7 Hz, 1H), 3,30–3,15 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,67–2,50 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,02–1,92 (m, 1H), 1,73–1,65 (m, 1H), 1,44–1,36 (m, 1H), 0,91–0,85 (m, 6H).
4–75. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DV-P1 i DV-P2)
DU-P1 ESI 646,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,59 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,16–3,08 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,73–2,68 (m, 1H), 2,65–2,60 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,01–1,90 (m, 5H), 1,45–1,38 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
DV-P2 ESI 646,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,95–6,93 (m, 1H), 6,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,63–5,60 (m, 1H), 5,58–5,56 (m, 1H), 3,38–3,36 (m, 1H), 3,25–3,19 (m, 1H), 2,95–2,90 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,50–2,44 (m, 1H), 2,34 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 2,00–1,93 (m, 1H), 1,83–1,76 (m, 1H), 1,42–1,35 (m, 1H), 0,89 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
4,76. (3S)-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DW-P1 i DW-P2)
DW-P1 ESI 636,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,47 (s, 1H), 6,94–6,78 (m, 3H), 6,57 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 5,74–5,57 (m, 1H), 5,46 (t, J
= 5,9 Hz, 1H), 3,25–3,10(m, 2H), 2,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,70–2,52 (m, 2H), 2,30–2,25 (m, 9H), 1,99–1,88 (m, 5H), 1,46–1,39 (m, 2H), 0,97–0,86 (m, 6H), 0,72–0,43 (m, 4H).
DW-P2 ESI 636,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,42 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,72–5,52 (m, 2H), 3,32–3,22 (m, 2H), 2,98–2,90 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,67–2,38 (m, 2H), 2,32– 2,25 (m, 9H), 2,00–1,98 (m, 4H), 1,83–1,67 (m, 1H), 1,51–1,26 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,70–0,48 (m, 4H).
4–77. (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DX-P1 i DX-P2)
DX-P1 ESI 652,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,26 (s, 1H), 6,84–6,68 (m, 4H), 5,54–5,45 (m, 1H), 5,41 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,14–3,93 (m, 3H), 3,64–3,54 (m, 1H), 3,52–3,50 (m, 1H), 3,25–3,16(m, 5H), 2,74–2,55 (m, 4H), 2,18(s, 6H),2,12 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,88–1,74 (m, 8H), 1,29–1,25 (m, 1H), 0,83– 0,78 (m, 6H).
DX-P2 ESI 652,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,20 (s, 1H), 6,85–6,72 (m, 4H), 5,61–5,43 (m, 2H), 4,36–4,08 (m, 3H), 3,84–3,61 (m, 2H), 3,32–3,22(m, 5H), 2,82–2,78 (m, 1H), 2,64–2,56 (m, 1H), 2,51–2,47 (m, 1H), 2,39–2,32 (m, 1H), 2,23–2,13 (m, 6H), 2,10 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,90–1,73 (m, 8H), 1,68–1,51 (m, 1H), 1,32–1,20 (m, 1H), 0,79–0,74 (m, 6H).
4–78. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,5'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DY-P1 i DY-P2) DY-P1 ESI 662,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,03–7,00 (m, 3H), 6,93 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,70–5,63 (m, 1H), 5,59 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 3,30 (s, 2H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42 -2,39( m, 2H), 2,30 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 -2,19(m, 2H), 1,48–1,39 (m, 1H), 0,96–0,90 (m, 6H).
DY-P2 ESI 662,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,09–7,06 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99–6,88 (m, 2H), 5,75–5,70 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,42–3,40 (m, 2H), 2,95 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,82 -2,80(m, 1H), 2,64–2,60 (m, 1H), 2,55–2,43 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04–1,97 (m, 1H), 1,71–1,68 (m, 1H), 1,43–1,38 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,3 Hz, 6H).
4–79. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,5'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja DZ-P1 i DZ-P2)
DZ-P1 ESI 674,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,03 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,59 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,29 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,44–2,34 (m, 2H), 2,29 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,02 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,46–1,39 (m, 1H), 0,96 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
DZ-P2 ESI 674,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,14–7,03 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,80–5,71 (m, 1H), 5,64 (t, J
= 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,50–3,36 (m, 2H), 2,95 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,87–2,78 (m, 1H), 2,67–2,60 (m, 1H), 2,57–2,42 (m, 3H), 2,33 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,20 (d, J = 19,2 Hz, 6H), 2,05–1,96 (m, 1H), 1,73–1,65 (m, 1H), 1,47–1,37 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,7 Hz, 6H).
4–80. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-cijano-4,5'-difluoro-2',5-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EA-P1 i EA-P2)
EA-P1 ESI 673,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,24–7,07 (m, 3H), 6,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,78–5,50 (m, 2H), 4,10 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,41–3,34 (m, 2H), 2,92–2,65 (m, 4H), 2,61–2,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15–1,86 (m, 2H), 1,54–1,38 (m, 1H), 0,97 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
EA-P2 ESI 673,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,75–7,59 (m, 2H), 7,25–7,16 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 5,80–5,55 (m, 2H), 4,16 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,50–3,37 (m, 2H), 3,04–2,77 (m, 2H), 2,72–2,43 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,06–1,96 (m, 1H), 1,83–1,64 (m, 1H), 1,53–1,29 (m, 1H), 0,97–0,89 (m, 6H).
4–81. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5'-cijano-4,4'-difluoro-2',5dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EB-P1 i EB-P2)
EB-P1 ESI 673,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,55 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,65–5,55 (m, 2H), 4,03 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,32–3,26 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78–2,67 (m, 2H), 2,51–2,36 (m, 2H), 2,36–2,25 (m, 6H), 2,14– 1,92 (m, 2H), 1,52–1,36 (m, 1H), 0,97 (t, J = 6,1 Hz, 6H).
EB-P2 ESI 673,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,76–5,71 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,49– 3,35 (m, 2H), 3,00–2,87 (m, 1H), 2,88–2,75 (m, 1H), 2,68–2,60 (m, 1H), 2,57–2,42 (m, 3H), 2,39–2,28 (m, 6H), 2,05–1,95 (m, 1H), 1,79–1,63 (m, 1H), 1,48–1,37 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
4–82. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EC-P1 i EC-P2)
EC-P1 ESI 650,2 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08–7,02 (m, 2H), 6,89–6,85 (m, 2H), 5,69 (t, J
= 8,0 Hz, 1H), 5,61–5,54 (m, 1H), 3,09–3,02 (m, 2H), 2,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,74–2,70 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,05–1,94 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,44 (m, 1H), 0,94–0,90 (m, 6H).
EC-P2 ESI 650,2 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,62 (s, 1H), 7,18–7,07 (m, 3H), 6,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,73–5,70 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,31–3,18 (m, 2H), 3,11–2,95 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,65–2,60 (m, 1H), 2,52 -2,48(m, 1H), 2,35–2,32 (m, 3H), 2,08–1,94 (m, 7H), 1,74–1,64 (m, 1H), 1,42–1,39 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
4–83. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja ED-P1 i ED-P2)
ED-P1 ESI 664,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 6,96–6,77 (m, 4H), 5,72–5,66 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,09–2,90 (m, 4H), 2,71 (d, J = 4,8 Hz, 8H), 2,29 (s, 6H), 2,08–1,91 (m, 5H), 1,82 (s, 3H), 1,44 (s, 1H), 0,95– 0,90 (m, 6H).
ED-P2 ESI 664,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,62 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 6,97–6,85 (m, 4H), 5,72–5,69 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,22 (qd, J = 13,0, 6,1 Hz, 2H), 3,13–2,89 (m, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,64–2,60 (m, 1H), 2,49–2,45(m, 1H), 2,36–2,23 (m, 6H), 2,04–1,90 (m, 7H), 1,74–1,64 (m, 1H), 1,41–1,38 (m, 1H), 0,90–0,86 (m, 6H).
4–84. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EE-P1 i EE-P2)
EE-P1 ESI 692,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 6,96–6,68 (m, 5H), 5,75–5,48 (m, 2H), 4,26–4,01 (m, 3H), 3,74–3,52 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,87–2,63 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,05–1,92 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,54–1,36 (m, 1H), 1,07–0,87 (m, 6H).
EE-P2 ESI 692,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,04–6,78 (m, 5H), 5,80–5,70 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,49–4,21 (m, 3H), 4,01–3,74 (m, 2H), 3,46–3,35 (m, 5H), 3,03–2,77 (m, 2H), 2,68–2,44 (m, 2H), 2,34 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,12–1,90 (m, 7H), 1,74–1,57 (m, 1H), 1,53–1,32 (m, 1H), 0,99–0,83 (m, 6H).
4–85. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(4-fluoro-2'4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EF-P1 i EF-P2)
EF-P1 ESI 632,2 (M+H)<+>.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 6,92–6,79 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 5,66–5,45 (m, 2H), 3,11–2,85 (m, 5H), 2,78–2,68 (m, 7H), 2,32–2,22 (m, 6H), 2,18–2,08 (m, 1H), 2,06–1,92 (m, 4H), 1,78 (s, 3H), 1,41–1,24 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
EF-P2 ESI 632,2 (M+H)<+>.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 5H), 5,79–5,64 (m, 1H), 5,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,30–3,15 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,69–2,59 (m, 1H), 2,58–2,44 (m, 1H), 2,31 (d, J = 9,7 Hz, 6H), 2,13–2,01 (m, 1H), 1,97 (s, 6H), 1,91–1,73 (m, 1H), 1,39– 1,02 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
4–86. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EF2-P1 i EF2-P2)
EF2-P1 ESI 606,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,57 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,85–6,80 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,42–5,37 (s, 1H), 3,24–3,02 (m, 2H), 2,89–2,85 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,71–2,60 (m, 2H), 2,30 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,22–2,14 (m, 1H), 1,95 (s, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,60–1,53 (m, 1H), 1,25–1,14 (m, 1H), 1,12–1,00 (m, 1H), 0,89–0,87 (m, 6H).
EF2-P2 ESI 606,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 6,98–6,78 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,66–5,63 (m, 1H), 5,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,31– 3,28 (m, 1H), 3,26–3,14 (m, 1H), 2,99–2,88 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,50–2,43 (m, 1H), 2,39–2,28 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,16–2,07 (m, 1H), 1,96 (s, 6H), 1,89–1,74 (m, 1H), 1,57–1,50 (m, 1H), 1,15–1,11 (m, 1H), 1,08–0,97 (m, 1H), 0,85 (t, J = 6,5 Hz, 6H).
4–87. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EG-P1 i EG-P2)
EG-P1 ESI 610,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,58 (s, 1H), 6,84 (t, J = 9,1 Hz, 4H), 6,32 (s, 1H), 5,50 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,44–5,33 (m, 1H), 3,24–3,06 (m, 2H), 2,90–2,84 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,73–2,62 (m, 2H), 2,28 (d, J = 14,1 Hz, 6H), 2,22–2,11 (m, 1H), 2,00–1,96 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,60–1,54 (m, 1H), 1,29–1,15 (m, 1H), 1,10–1,03 (m, 1H), 0,89–0,87 (m, 6H).
EG-P2 ESI 610,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 6,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,66–5,62(m, 1H), 5,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,38–3,35 (m, 1H), 3,24–3,20 (m, 1H), 3,00–2,89 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,50–2,44 (m, 1H), 2,33 (d, J = 4 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17–2,07 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 1,87–1,77 (m, 1H), 1,57–1,51 (m, 1H), 1,20– 1,09 (m, 1H), 1,08–0,97 (m, 1H), 0,85 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
4–88. (3S)-3-(4,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EH-P1 i EH-P2) EH-P1 ESI 656,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,40 (s, 1H), 6,95–6,72 (m, 4H), 5,71–5,47 (m, 2H), 4,27–4,16 (m, 2H), 4,16–4,07 (m, 1H), 3,81–3,69 (m, 1H), 3,70–3,58 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,88– 2,63 (m, 4H), 2,37–2,16 (m, 6H), 2,06–1,82 (m, 8H), 1,49–1,28 (m, 1H), 0,97–0,90 (m, 6H).
EH-P2 ESI 656,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,33 (s, 1H), 6,96–6,89 (m, 2H), 6,84 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,72–5,58 (m, 2H), 4,39–4,14 (m, 3H), 3,85–3,65 (m, 2H), 3,31–3,20 (m, 5H), 2,93–2,78 (m, 1H), 2,77–2,55 (m, 2H), 2,54–2,45 (m, 1H), 2,33 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,22 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 2,06–1,86 (m, 7H), 1,81–1,66 (m, 1H), 1,344–1,32 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
4–89. (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EI-P1 i EI-P2)
EI-P1 ESI 684,2 (M+H)<+>.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,66 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,13–2,89 (m, 4H), 2,70 (s, 6H), 2,67–2,62 (m, 1H), 2,62–2,53 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,98 (d, J = 6,9 Hz, 7H), 1,74 -1,70(m, 1H), 1,40–1,33 (m, 1H), 0,89 (d, J = 5,6 Hz, 6H).
EI-P2 ESI 684,2 (M+H)<+>.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,67 (s, 1H), 7,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 5,68 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,98 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 9,7 Hz, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,04–1,93 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,44–1,40 (m, 1H), 0,96 -0,92(m, 6H).
4–90. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,5'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EJ-P1 i EJ-P2)
EJ-P1 ESI 669,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06–6,92 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,57–5,40 (m, 2H), 3,92 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 2,73–2,70 (m, 2H), 2,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 23,0– 2,33(m, 2H), 2,36–2,30 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,94–1,88 (m, 2H), 1,35–1,21 (m, 1H), 0,86–0,83 (m, 6H).
EJ-P2 ESI 669,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,61 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10–6,98 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,65–5,62 (m, 1H), 5,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,40–3,25 (m, 2H), 2,86–2,64 (m, 2H), 2,54–2,49 (m, 1H), 2,45–2,30 (m, 6H), 2,23 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,95– 1,81 (m, 1H), 1,63–1,52 (m, 1H), 1,31–1,26 (m, 1H), 0,84–0,78 (m, 6H).
4–91. (3S)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EK-P1 i EK-P2) EK-P1 ESI 704,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 6,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,61–5,56 (m, 1H), 4,25–4,09 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,71–3,61 (m, 2H), 3,31(s, 3H), 3,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76–2,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,04–1,97 (m, 5H), 1,82 (s, 3H), 1,48–1,41 (m, 1H), 0,98–0,93 (m, 6H).
EK-P2 ESI 704,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 6,96–6,90 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 5,76–5,72(m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,44– 4,26 (m, 3H), 3,98–3,92 (m, 1H), 3,88–3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,42–3,35 (m, 5H), 2,97–2,80 (m, 2H), 2,67–2,62 (m, 1H), 2,56–2,50 (m, 1H), 2,33 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,04–1,94 (m, 7H), 1,73–1,64 (m, 1H), 1,47–1,39 (m, 1H), 0,92–0,89 (m, 6H).
4–92. (3S)-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EL-P1 i EL-P2)
EL-P1 ESI 657,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,45 (d, J = 21,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,72–5,47 (m, 2H), 3,08–2,85 (m, 4H), 2,79–2,57 (m, 8H), 2,30 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,11–1,93 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,50–1,37 (m, 1H), 1,06–0,86 (m, 6H).
EL-P2 ESI 657,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,02–6,74 (m, 3H), 5,75–5,53 (m, 2H), 3,25–3,06 (m, 2H), 2,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,70–2,48 (m, 2H), 2,34 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,14–1,86 (m, 7H), 1,79–1,62 (m, 1H), 1,46–1,31 (m, 1H), 0,95–0,82 (m, 6H).
4–93. (3S)-3-(4'-hloro-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EM-P1 i EM-P2)
EM-P1 ESI 666,3 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (s, 1H), 7,08 (d, J = 24,1 Hz, 2H), 6,91–6,80 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,59–5,48 (m, 1H), 3,18–3,02 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82–2,63 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,04–1,91 (m, 5H), 1,79 (s, 3H), 1,58–1,30 (m, 1H), 1,04– 0,86 (m, 6H).
EM-P2 ESI 666,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,94–6,83 (m, 3H), 5,81–5,68 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,30– 3,16 (m, 2H), 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,72–2,45 (m, 2H), 2,33 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,98 (d, 7H), 1,75–1,63 (m, 1H), 1,51–1,33 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
4–94. ((3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EN-P1 i EN-P2)
EN-P1 ESI 622,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 7,16–7,02 (m, 3H), 6,87–6,78 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,73–5,50 (m, 2H), 5,34–5,15 (m, 1H), 3,31–3,23 (m, 1H), 3,22–3,00 (m, 2H), 2,94–2,80 (m, 3H), 2,78–2,59 (m, 4H), 2,36–2,09 (m, 8H), 2,01–1,91 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,50–1,37 (m, 1H), 0,97– 0,89 (m, 6H).
EN-P2 ESI 622,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,56 (s, 1H), 7,22–7,02 (m, 3H), 6,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,65–5,57 (m, 2H), 5,41– 5,24 (m, 1H), 3,62–3,35 (m, 3H), 3,31–3,09 (m, 3H), 2,94–2,74 (m, 2H), 2,68–2,49 (m, 2H), 2,39–2,22 (m, 8H), 2,10–1,89 (m, 7H), 1,82–1,70 (m, 1H), 1,49–1,31 (m, 1H), 0,95–0,85 (m, 6H).
4–95. (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EO-P1 i EO-P2)
EO-P1 ESI 608,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,52 (s, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,96–6,79 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,74–5,46 (m, 2H), 5,14 (d, J = 57,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,79–2,60 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,29 (d, J = 14,1 Hz, 6H), 1,96 (d, J
= 12,7 Hz, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,42 (s, 1H), 1,03–0,79 (m, 6H).
EO-P2 ESI 608,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,60–7,40 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 6,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,70–5,57 (m, 2H), 5,32 (d, J = 57,4 Hz, 1H), 4,51–4,26 (m, 2H), 4,14–3,87 (m, 2H), 3,39 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,85–2,44 (m, 4H), 2,35–2,17 (m, 6H), 2,04–1,86 (m, 7H), 1,86–1,73 (m, 1H), 1,48–1,33 (m, 1H), 0,90 (t, J = 6,3 Hz, 6H).
4–96. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EP-P1 i EP-P2)
EP-P1 ESI 612,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,87–6,82 (m, 3H), 6,76 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,54–5,43 (m, 1H), 5,20 (d, J
= 57,2 Hz, 1H), 4,09–3,88 (m, 2H), 3,71–3,55 (m, 2H), 3,10–3,02 (m, 2H), 2,80– 2,53 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,03–1,92 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,50–1,36 (m, 1H), 0,97–0,92 (m, 6H).
EP-P2 ESI 612,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,41 (s, 1H), 7,38–7,35 (m, 1H), 6,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,53–5,48 (m, 2H), 5,20 (d, J = 57,2 Hz, 1H), 4,39–4,14 (m, 2H), 3,99–3,87 (m, 2H), 3,32–3,25 (m, 2H), 2,67–2,48 (m, 3H), 2,40–2,34 (m, 1H), 2,21 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 1,90–1,81 (m, 7H), 1,72–1,64 (m, 1H), 1,33–1,22 (m, 1H), 0,79 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
4–97. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EQ-P1 i EQ-P2)
EQ-P1 ESI 630,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,30 (s, 1H), 7,25–7,22 (m, 1H), 6,77–6,75 (m, 1H), 6,72–6,69 (m, 3H), 5,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,40–5,37 (m, 1H), 5,18–5,01 (m, 1H), 3,99–3,82 (m, 2H), 3,66–3,48 (m, 2H), 3,06–2,99 (m, 2H), 2,66–2,50 (m, 4H), 2,18 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,89–1,81 (m, 5H), 1,78 (s, 3H), 1,34–1,27 (m, 1H), 0,85–0,78 (m, 6H).
EQ-P2 ESI 630,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,27–7,23 (m, 2H), 6,80 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,56–5,49 (m, 2H), 5,28– 5,11 (m, 1H), 4,33–4,18 (m, 2H), 3,97–3,83 (m, 2H), 3,27–3,22 (m, 2H), 2,64–2,35 (m, 4H), 2,21 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,89–1,82 (m, 7H), 1,69–1,62 (m, 1H), 1,31–1,21 (m, 1H), 0,83–0,78 (m, 6H).
4–98. (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja ER-P1 i ER-P2)
ER-P1 ESI 568,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54–7,51 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,99–6,90 (m, 1H), 6,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,61–5,56 (m, 1H), 5,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,32–3,19 (s, 1H), 3,24–3,10 (m, 1H), 2,88–2,80 (m, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,70–2,64 (m, 1H), 2,59–2,53 (m, 1H), 2,06–1,89 (m, 8H), 1,50–1,36 (m, 1H), 0,97–0,90 (m, 6H).
ER-P2 ESI 568,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54–7,50 (m, 1H), 7,22–7,13 (m, 1H), 7,14–7,07 (m, 2H), 7,01–6,90 (m, 1H), 6,88 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J
= 9,3 Hz, 1H), 5,66–5,52 (m, 2H), 3,38–3,34 (m, 1H), 3,28–3,21 (m, 1H), 2,98– 2,86 (m, 1H), 2,86–2,73 (m, 7H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,51–2,44 (m, 1H), 2,08–1,91 (m, 7H), 1,92–1,81 (m, 1H), 1,49–1,35 (m, 1H), 0,93–0,88 (m, 6H).
4–99. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja ES-P1 i ES-P2)
ES-P1 ESI 586,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,57–7,48 (m, 1H), 6,99–6,90 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J
= 5,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,32– 3,27 (m, 1H), 3,23–3,16 (m, 1H), 2,93–2,80 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,70–2,62 (m, 1H), 2,59–2,52 (m, 1H), 2,10–1,91 (m, 8H), 1,44 (s, 1H), 0,98–0,87 (m, 6H).
ES-P2 ESI 586,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56–7,50 (m, 1H), 7,01–6,94 (m, 1H), 6,90–6,81 (m, 3H), 6,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,64–5,54 (m, 2H), 3,45–3,36 (m, 1H), 3,31–3,24 (m, 1H), 2,99– 2,90 (m, 1H), 2,90–2,78 (m, 7H), 2,64–2,55 (m, 1H), 2,51–2,41 (m, 1H), 2,07–1,95 (m, 7H), 1,92–1,83 (m, 1H), 1,46–1,36 (m, 1H), 0,96–0,86 (m, 6H).
4–100. (3S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja ET-P1 i ET-P2)
ET-P1 ESI 598,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46–7,40 (m, 1H), 7,21–7,14 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,99–6,90 (m, 1H), 6,81 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,51 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,31–5,14 (m, 1H), 4,17–3,96 (m, 2H), 3,82– 3,67 (m, 2H), 3,21–3,11 (m, 2H), 2,78–2,58 (m, 4H), 2,03–1,89 (m, 8H), 1,47–1,40 (m, 1H), 0,97–0,88 (m, 6H).
ET-P2 ESI 598,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49–7,42 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,03–6,94 (m, 1H), 6,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,68– 5,60 (m, 2H), 5,41–5,22 (m, 1H), 4,47–4,27 (m, 2H), 4,09–3,94 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,79–2,62 (m, 3H), 2,60–2,50 (m, 1H), 2,03 (d, J = 2,2 Hz, 6H), 1,98–1,91 (m, 1H), 1,84–1,76 (m, 1H), 1,47–1,37 (m, 1H), 0,91 (t, J = 6,1 Hz, 6H).
4–101. (3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EU-P1 i EU-P2)
EU-P1 ESI 608,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8,45 (s, 0,47HCOOH), 7,54 (s, 1H), 7,15–7,05 (m, 3H), 6,89–6,81 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,68–5,48 (m, 2H), 5,40–5,14 (m, 1H), 4,35–4,13 (m, 2H), 4,06–3,86 (m, 2H), 3,26–3,20 (m, 2H), 2,88–2,65 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,01–1,89 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,48–1,38 (m, 1H), 0,98–0,91 (m, 6H).
EU-P2 ESI 608,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8,45 (s, 0,23HCOOH), 7,46 (s, 1H), 7,20–7,02 (m, 3H), 6,93 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,75–5,54 (m, 2H), 5,34 (d, J = 57,3 Hz, 1H), 4,48–4,35 (m, 2H), 4,16–3,96 (m, 2H), 3,42–3,34 (m, 2H), 2,90–2,82 (m, 1H), 2,74–2,63(m, 2H), 2,60–2,52 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07–1,85 (m, 7H), 1,82–1,70 (m, 1H), 1,44–1,34 (m, 1H), 0,91–0,87 (m, 6H).
4–102. (3S)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EV-P1 i EV-P2)
EV-P1 ESI 618,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,07 (s, 1H), 7,15–7,00 (m, 3H), 6,94–6,83 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,75 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,63– 5,52 (m, 1H), 3,83–3,59 (m, 2H), 2,82–2,72 (m, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,29 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,05–1,95 (m, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,49–1,37 (m, 1H), 1,01–0,91 (m, 6H).
EV-P2 ESI 618,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,09 (s, 1H), 7,18–7,00 (m, 3H), 7,00–6,84 (m, 3H), 5,81–5,70 (m, 1H), 5,63–5,46 (m, 1H), 4,10 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,79–2,55 (m, 8H), 2,34 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,05–1,93 (m, 7H), 1,71–1,61 (m, 1H), 1,48–1,39 (m, 1H), 0,93– 0,82 (m, 6H).
4–103. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EW-P1 i EW-P2)
EW-P1 ESI 636,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,06 (s, 1H), 6,95–6,72 (m, 5H), 5,75 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,62–5,56 (m, 1H), 3,79–3,65 (m, 2H), 2,86–2,65 (m, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,04–1,93 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 1,50–1,38 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
EW-P2 ESI 636,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,08 (s, 1H), 6,95–6,88 (m, 3H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,76–5,70 (m, 1H), 5,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,79–2,52 (m, 8H), 2,34 (s, 3H), 2,03–1,93 (m, 7H), 1,70–1,61 (m, 1H), 1,50–1,38 (m, 1H), 0,95–0,80 (m, 6H).
4–104. (3S)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EX-P1 i EX-P2)
EX-P1 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,05 (s, 1H), 6,92–6,82 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 5,75 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,63–5,50 (m, 1H), 3,78– 3,62 (m, 2H), 2,88–2,65 (m, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,29 (d, J = 3,7 Hz, 6H), 2,03–1,89 (m, 5H), 1,76 (s, 3H), 1,52–1,36 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
EX-P2 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,09 (s, 1H), 6,95–6,83 (m, 5H), 5,81–5,68 (m, 1H), 5,54 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J
= 14,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,81–2,52 (m, 8H), 2,32 (d, J = 9,8 Hz, 6H), 1,97 (t, J = 9,1 Hz, 7H), 1,71–1,58 (m, 1H), 1,50–1,34 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
4–105. (3S)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-((dimetilamino)metil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EY-P1 i EY-P2)
EY-P1 ESI 636,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,99 (s, 1H), 6,92–6,84 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 5,82–5,68 (m, 1H), 5,61–5,55 (m, 1H), 3,61–3,48 (m, 2H), 2,83–2,65 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,03–1,92 (m, 5H), 1,73 (s, 3H), 1,49–1,37 (m, 1H), 0,99–0,93 (m, 6H).
EY-P2 ESI 636,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,08 (s, 1H), 7,02–6,84 (m, 5H), 5,77–5,72 (m, 1H), 5,59–5,52 (m, 1H), 4,08 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,79–2,75 (m, 1H), 2,70–2,54 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,02–1,87 (m, 7H), 1,74–1,57 (m, 1H), 1,49–1,37 (m, 1H), 0,91–0,86 (m, 6H).
4–106. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja EZ-P1 i EZ-P2)
EZ-P1 ESI 604,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,44 (s, 1H), 7,34–7,30 (m, 1H), 6,96–6,75 (m, 4H), 5,76–5,71 (m, 1H), 5,60–5,48 (m, 1H), 2,76–2,55 (m, 6H), 2,39 (s, 6H), 2,07–1,90 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,49–1,33 (m, 1H), 0,98–0,92 (m, 6H).
EZ-P2 ESI 604,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,46–7,10 (m, 1H), 7,04–6,93 (m, 1H), 6,91–6,84 (m, 3H), 5,67–5,57 (m, 2H), 3,47–3,37 (m, 1H), 3,31–3,21 (m, 1H), 3,02–2,91 (m, 1H), 2,90–2,79 (m, 7H), 2,64–2,57 (m, 1H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,07–1,92 (m, 7H), 1,90–1,78 (m, 1H), 1,47–1,31 (m, 1H), 0,94–0,89 (m, 6H).
4–107. (3S)-3-(4,5-difluoro-2',4',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FA-P1 i FA-P2)
FA-P1 ESI 600,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,49–7,44 (m, 2H), 6,92 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 6,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,65–5,61 (m, 1H), 5,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,19–3,15 (m, 2H), 2,90–2,84 (m, 3H), 2,75–2,63 (m, 7H), 2,57–2,52 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,03–1,87 (m, 9H), 1,46–1,40 (m, 1H), 0,98– 0,91 (m, 6H).
FA-P2 ESI 600,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,37–7,29 (m, 2H), 6,87–6,71 (m, 4H), 5,57–5,42 (m, 2H), 3,34–3,24 (m, 1H), 3,18–3,07 (m, 1H), 2,87–2,81 (m, 1H), 2,73–2,70 (m, 7H), 2,50–2,45 (m, 1H), 2,36–2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,96–1,80 (m, 7H), 1,74–1,63 (m, 1H), 1,30–1,25 (m, 1H), 0,81–0,79 (m, 6H).
4–108. (3S)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FB-P1 i FB-P2)
FB-P1 ESI 630,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,49 (s, 1H), 6,99–6,89 (m, 1H), 6,89–6,76 (m, 3H), 6,29 (s, 1H), 5,66–5,50 (m, 2H), 5,40– 5,10 (m, 1H), 4,14–3,90 (m, 2H), 3,86–3,55 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,86–2,53 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,06–1,90 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,49–1,32 (m, 1H), 1,02–0,84 (m, 6H).
FB-P2 ESI 630,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,49 (s, 1H), 7,09–6,86 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,72–5,55 (m, 2H), 5,30 (d, J = 57,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,87–2,50 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,93–1,73 (m, 2H), 1,47–1,28 (m, 1H), 0,91–0,85 (m, 6H).
4–109. (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FC-P1 i FC-P2)
FC-P1 ESI 670,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 7,13–7,11 (m, 1H), 7,04–7,02 (m, 1H), 6,88–6,81 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,69–5,65 (m, 1H), 5,57–5,53 (m, 1H), 3,16–3,10 (m, 2H), 2,97–2,94 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,74–2,71 (m, 2H), 2,02–1,98 (m, 5H), 1,84 (s, 3H), 1,47–1,40 (m, 1H), 0,98–0,93 (m, 6H).
FC-P2 ESI 670,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,20–7,18 (m, 1H), 7,07 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 5,73–5,67 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,30–3,18 (m, 2H), 3,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,69–2,60 (m, 1H), 2,58–2,52 (m, 1H), 2,03–1,95 (m, 7H), 1,77–1,70 (m, 1H), 1,41–1,36 (m, 1H), 0,91–0,89 (m, 6H).
4–110. (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FD-P1 i FD-P2)
FD-P1 ESI 646,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,15–7,13 (m, 1H), 6,99–6,97 (m, 1H), 6,88–6,85 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,64–5,49 (m, 2H), 5,32–5,18 (m, 1H), 4,11–4,07 (m, 2H), 3,85–3,72 (m, 2H), 3,10 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82–2,62 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,09–1,90 (m, 5H), 1,89 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 1,43–1,38 (m, 1H), 0,96–0,92 (m, 6H).
FD-P2 ESI 646,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,45 (s, 1H), 7,21–7,18 (m, 1H), 7,08–7,06 (m, 1H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,73– 5,53 (m, 2H), 5,43–5,25 (m, 1H), 4,44–4,41 (m, 2H), 4,16–4,01 (m, 2H), 3,39- 3,36 (m, 2H), 2,91–2,87 (m, 1H), 2,73–2,62 (m, 2H), 2,52–2,49 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,98–1,88 (m, 1H), 1,81–1,72 (m, 1H), 1,44–1,33 (m, 1H), 0,91–0,89 (m, 6H).
4–111. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4',5-trifluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FE-P1 i FE-P2)
FE-P1 ESI 654,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (s, 1H), 6,98–6,78 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,69–5,65 (m, 1H), 5,59–5,56 (m, 1H), 3,15- 3,06 (m, 2H), 2,95 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,74–2,71 (m, 2H), 2,13–1,91 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,50–1,40 (m, 1H), 0,98–0,94 (m, 6H).
FE-P2 ESI 654,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,05–6,96 (m, 1H), 6,95–6,83 (m, 4H), 5,73–5,69 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,28–3,14 (m, 2H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,69–2,64 (m, 1H), 2,62– 2,52 (m, 1H), 2,03 (d, J = 2,1 Hz, 6H), 1,99–1,94 (m, 1H), 1,77–1,72 (m, 1H), 1,45–1,31 (m, 1H), 0,91–0,89 (m, 6H).
4–112. (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FF-P1 i FF-P2)
FF-P1 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,59 (s, 1H), 7,46–7,43 (m, 1H), 7,15–7,13 (m, 1H), 7,00–6,92 (m, 1H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,68–5,57 (m, 1H), 5,51 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,38–5,16 (m, 1H), 4,25–4,04 (m, 2H), 3,96–3,76 (m, 2H), 3,25–3,13 (m, 2H), 2,83–2,58 (m, 4H), 2,08–1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,47–1,40 (m, 1H), 0,97–0,92 (m, 6H).
FF-P2 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20–7,18 (m, 1H), 7,04 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,71–5,57 (m, 2H), 5,34 (d, J = 59,0 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,42 (s, 1H), 2,70 (d, J = 52,7 Hz, 3H), 2,52 (s, 1H), 2,03 (d, J = 3,5 Hz, 6H), 1,99–1,93 (m, 2H), 1,88–1,76 (m, 1H), 1,49–1,31 (m, 1H), 0,91 (t, J = 6,7 Hz, 6H).
4–113. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FG-P1 i FG-P2)
FG-P1 ESI 600,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,52 (s, 1H), 7,47–7,44 (m, 1H), 6,91–6,81 (m, 3H), 6,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,64–5,60 (m, 1H), 5,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,24–3,12 (m, 1H), 2,97–2,77 (m, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,70–2,61 (m, 1H), 2,57–2,52 (m, 1H), 2,30 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,12–1,96 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 1,52–1,37 (m, 1H), 0,97–0,91 (m, 6H).
FG-P2 ESI 600,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,45–7,42 (m, 1H), 6,89 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,66–5,62 (m, 1H), 5,59–5,56 (m, 1H), 3,47–3,36 (m, 1H), 3,30–3,25 (m, 1H), 3,00–2,94 (m, 1H), 2,90–2,77 (m, 7H), 2,61–2,56 (m, 1H), 2,46–2,40 (m, 1H), 2,32 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,09–1,94 (m, 7H), 1,87–1,79 (m, 1H), 1,48–1,37 (m, 1H), 0,93–0,90 (m, 6H).
4–114. (3S)-3-(5-hloro-4,4'-difluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FH-P1 i FH-P2)
FH-P1 ESI 620,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,53 (s, 1H), 7,46–7,43 (m, 1H), 7,15–7,12 (m, 1H), 6,95–6,93 (m, 1H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,65–5,61 (m, 1H), 5,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,31–3,26 (m, 1H), 3,20–3,15 (m, 1H), 2,96–2,81 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,70–2,65 (m, 1H), 2,59–2,54 (m, 1H), 2,19–1,78 (m, 8H), 1,46–1,40 (m, 1H), 0,97–0,91 (m, 6H).
FH-P2 ESI 620,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,45–7,42 (m, 1H), 7,18–7,16 (m, 1H), 7,04- 7,02 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,67–5,63 (m, 1H), 5,59–5,56 (m, 1H), 3,46–3,36 (m, 1H), 3,29–3,22 (m, 1H), 2,98–2,92 (m, 1H), 2,86–2,84 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 2,62–2,58 (m, 1H), 2,51–2,41 (m, 1H), 2,03 (d, J = 1,5 Hz, 6H), 1,97 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,90–1,78 (m, 1H), 1,41– 1,36 (m, 1H), 0,97–0,74 (m, 6H).
4–115. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FI-P1 i FI-P2)
FI-P1 ESI 596,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,59 (s, 1H), 6,83 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 6,32 (s, 1H), 5,70–5,56 (m, 1H), 5,54–5,47 (m, 1H), 3,21– 3,06 (m, 2H), 2,95–2,83 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,73–2,55 (m, 2H), 2,35–2,20 (m, 6H), 2,07–1,91 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,50–1,29 (m, 1H), 1,02–0,83 (m, 6H).
FI-P2 ESI 596,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,57 (s, 1H), 6,99–6,78 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 5,71–5,53 (m, 2H), 3,28–3,06 (m, 2H), 2,97–2,85 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,66–2,56 (m, 1H), 2,56–2,40 (m, 1H), 2,36–2,24 (m, 6H), 2,05–1,89 (m, 7H), 1,86–1,72 (m, 1H), 1,43–1,28 (m, 1H), 0,89 (t, J = 5,2 Hz, 6H).
4–116. (3S)-3-(4'-hloro-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FJ-P1 i FJ-P2)
FJ-P1 ESI 612,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,58 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,92–6,76 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,61–5,41 (m, 2H), 3,25–3,05 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,71–2,54 (m, 2H), 2,28 (d, J = 13,0 Hz, 6H), 2,05–1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,48–1,32 (m, 1H), 1,04– 0,85 (m, 6H).
FJ-P2 ESI 612,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,55 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,93–6,84 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,70–5,54 (m, 2H), 3,24–3,11 (m, 2H), 2,99–2,76 (m, 8H), 2,64–2,42 (m, 2H), 2,36–2,20 (m, 6H), 2,03–1,90 (m, 7H), 1,83–1,72 (m, 1H), 1,47–1,28 (m, 1H), 0,90 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
4–117. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FK-P1 i FK-P2)
FK-P1 ESI 596,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,59–7,37 (m, 2H), 6,96–6,64 (m, 4H), 5,76–5,58 (m, 1H), 5,39 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,42–3,25 (m, 1H), 3,23–3,06 (m, 1H), 2,96–2,76 (m, 2H), 2,73–2,46 (m, 8H), 2,41–2,22 (m, 6H), 2,05–1,88 (m, 8H), 1,44 (m, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H), 0,93 (m, J = 17,3, 6,6 Hz, 6H).
FK-P2 ESI 596,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,51 (s, 1H), 7,42 (m, J = 10,3, 2,1 Hz, 1H), 6,89 (m, J = 7,0, 4,6 Hz, 4H), 5,62 (m, J = 14,0, 9,4, 5,4 Hz, 2H), 3,43–3,30 (m, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,93 (m, J = 9,6, 4,9 Hz, 1H), 2,87– 2,75 (m, 7H), 2,59 (m, J = 14,9, 4,0 Hz, 1H), 2,44 (m, J = 14,8, 10,1 Hz, 1H), 2,34– 2,22 (m, 6H), 2,05–1,91 (m, 7H), 1,84–1,72 (m, 1H), 1,46–1,22 (m, 1H), 0,91 (m, J = 6,6, 3,1 Hz, 6H).
4–118. (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FL-P1 i FL-P2)
FL-P1 ESI 640,2 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (s, 1H), 7,41–7,31 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,24 (d, J = 53,7 Hz, 1H), 3,26–3,00 (m, 5H), 2,88–2,56 (m, 4H), 2,41–2,13 (m, 9H), 2,07–1,90 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,53–1,26 (m, 1H), 1,05–0,80 (m, 6H).
FL-P2 ESI 640,2 (M+H)<+>.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,49 (s, 1H), 7,47–7,36 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 5,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,61–5,52 (m, 1H), 5,33 (d, J = 54,6 Hz, 1H), 3,73–3,38 (m, 5H), 3,28 (s, 1H), 2,97–2,76 (m, 2H), 2,65–2,43 (m, 2H), 2,41–2,19 (m, 6H), 2,07–1,88 (m, 7H), 1,84–1,73 (m, 1H), 1,51–1,20 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
4–119. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FM-P1 i FM-P2)
FM-P1 ESI 592,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,35(S, 1H), 7,32(S, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,48–5,46 (m, 1H), 5,23 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,08–2,98 (m, 1H), 2,68–2,67 (m, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,51–2,35 (m, 3H), 2,25–2,11 (m, 6H), 1,97–1,74 (m, 11H), 1,36–1,24 (m, 1H), 0,88–0,76 (m, 6H).
FM-P2 ESI 592,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,40 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,78–6,74 (m, 3H), 6,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,52–5,48 (m, 1H), 5,42– 5,39 (m, 1H), 3,33–3,27 (m, 1H), 3,20–3,14 (m, 1H), 2,85–2,61 (m, 8H), 2,49–2,44 (m, 1H), 2,33–2,27 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,97–1,67 (m, 11H), 1,38–1,24 (m, 1H), 0,82–0,77 (m, 6H).
4–120. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',6'-dimetil-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FN-P1 i FN-P2)
FN-P1 ESI 654,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,55 (s, 1H), 7,50–7,37 (m, 1H), 7,40–7,25 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,73–5,55 (m, 1H), 5,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,27–3,13 (m, 1H), 2,98–2,82 (m, 3H), 2,78 (s, 6H), 2,73– 2,64 (m, 1H), 2,63–2,50 (m, 1H), 2,13–1,97 (m, 5H), 1,93 (s, 3H), 1,42 (s, 1H), 1,11–0,79 (m, 6H).
FN-P2 ESI 654,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,51 (s, 1H), 7,48–7,41 (m, 1H), 7,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,76–5,43 (m, 2H), 3,42 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 2,74–2,54 (m, 1H), 2,55–2,34 (m, 1H), 2,15–1,93 (m, 6H), 1,93–1,72 (m, 1H), 1,52–1,27 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,5 Hz, 6H).
4–121. (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FO-P1 i FO-P2)
FO-P1 ESI 626,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,45–7,33 (m, 2H), 6,96–6,85 (m, 3H), 6,83–6,75 (m, 1H), 5,69 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,52–5,45 (m, 1H), 5,30–5,10 (m, 1H), 4,23–4,09 (m, 1H), 4,02–3,89 (m, 1H), 3,78–3,62 (m, 2H), 3,26–3,16 (m, 2H), 2,78–2,56 (m, 4H), 2,36–2,25 (m, 6H), 2,00–1,92 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,48–1,39 (m, 1H), 0,98–0,86 (m, 6H).
FO-P2 ESI 626,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,45–7,35 (m, 2H), 6,97–6,86 (m, 4H), 5,76–5,62 (m, 2H), 5,42–5,20 (m, 1H), 4,49–4,28 (m, 2H), 4,12–3,95 (m, 2H), 3,44–3,36 (m, 2H), 2,78–2,63 (m, 2H), 2,67–2,52 (m, 1H), 2,61–2,52 (m, 1H), 2,37–2,25 (m, 6H), 2,01–1,91 (m, 7H), 1,85–1,69 (m, 1H), 1,43 -1,36(m, 1H), 0,96–0,85 (m, 6H).
4–122. (3S)-3-(2'-hloro-4,4'-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FP-P1 i FP-P2)
FP-P1 ESI 650,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,43–7,34 (m, 2H), 7,17–7,13 (m, 1H), 7,06–7,01 (m, 1H), 6,89–6,85 (m, 1H), 5,72–5,67 (m, 1H), 5,54–5,49 (m, 1H), 5,32–5,09 (m, 1H), 4,15–3,65 (m, 4H), 3,19–3,10 (m, 2H), 2,78–2,60 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,08–1,92 (m, 5H), 1,49–1,39 (m, 1H), 0,97- 0,93 (m, 6H).
FP-P2 ESI 650,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,39–7,36 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08–6,96 (m, 3H), 5,73–5,61 (m, 2H), 5,41–5,22 (m, 1H), 4,48–4,28 (m, 2H), 4,11–3,94 (m, 2H), 3,42–3,33 (m, 2H), 2,80–2,47 (m, 4H), 2,34 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,09 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 2,03–1,90 (m, 1H), 1,83–1,72 (m, 1H), 1,44–1,30 (m, 1H), 0,94–0,89 (m, 6H).
4–123. (3S)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4,4'-trifluoro-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FQ-P1 i FQ-P2)
FQ-P1 ESI 634,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,98–6,89 (m, 2H), 6,85 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,53–5,50 (m, 1H), 5,30–5,08 (m, 1H), 4,09–3,99 (m, 2H), 3,77–3,63 (m, 2H), 3,15–3,12 (m, 2H), 2,79–2,69 (m, 2H), 2,66–2,62 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51–1,37 (m, 1H), 0,98–0,93 (m, 6H).
FQ-P2 ESI 634,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,43–7,32 (m, 2H), 7,06 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,88–6,83 (m, 1H), 5,74– 5,59 (m, 2H), 5,39–5,24 (m, 1H), 4,42–4,32 (m, 2H), 4,10–3,88 (m, 2H), 3,40–3,37 (m, 2H), 2,81–2,71 (m, 2H), 2,65–2,60 (m, 1H), 2,55–2,48 (m, 1H), 2,34 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03–1,93 (m, 1H), 1,86–1,75 (m, 1H), 1,45–1,33 (m, 1H), 0,93- 0,91(m, 6H).
4–124. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-ciklopropil-4,4'-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FR-P1 i FR-P2)
FR-P1 ESI 688,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 19,9, 7,2 Hz, 2H), 6,86–6,64 (m, 2H), 6,55–6,23 (m, 1H), 5,75–5,49 (m, 2H), 3,85 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 3,33 (m, J = 3,2, 1,6 Hz, 2H), 3,13 (m, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90–2,58 (m, 2H), 2,51–2,21 (m, 5H), 2,01 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 1,87 (s, 1H), 1,40 (s, 2H), 1,07–0,85 (m, 6H), 0,75 (m, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 0,66–0,43 (m, 3H).
FR-P2 ESI 688,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,94 (m, J = 46,9, 28,6, 8,1 Hz, 4H), 6,50 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,78 (m, J = 11,0, 3,1 Hz, 1H), 5,62 (m, J = 7,3 Hz, 1H), 4,13 (m, J = 8,0 Hz, 4H), 3,50–3,32 (m, 2H), 2,94 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,68–2,61 (m, 1H), 2,57–2,42 (m, 3H), 2,34 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,05–1,79 (m, 4H), 1,65 (m, J = 13,9, 7,1 Hz, 1H), 1,50–1,30 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,74 (m, J = 14,0, 7,3 Hz, 2H), 0,60 (m, J = 6,4, 5,0 Hz, 2H).
4–125. (3S)-3-((3R)-2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FS-P1 i FS-P2)
FS-P1 ESI 646,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,94 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82–6,75 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 5,65–5,53 (m, 1H), 5,33 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,05–2,83 (m, 5H), 2,82–2,62 (m, 6H), 2,40–2,18 (m, 8H), 2,03–1,88 (m, 3H), 1,78–1,67 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,38–1,21 (m, 1H), 1,07–0,96 (m, 3H), 0,75 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
FS-P2 ESI 646,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,92 (s, 1H), 6,91–6,72 (m, 5H), 5,69–5,52 (m, 1H), 5,21 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,14–2,79 (m, 3H), 2,68 (s, 6H), 2,55–2,36 (m, 2H), 2,22–2,06 (m, H), 1,84 (d, J = 3,6 Hz, 4H), 1,32–0,99 (m, 3H), 0,93–0,61 (m, 7H).
4–126. (3S)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-4',5-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-3-metilbutanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FT-P1 i FT-P2)
FT-P1 ESI 672,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,91 (s, 1H), 7,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,64–5,60 (m, 1H), 5,29 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,97–2,85 (m, 4H), 2,78–2,61 (m, 8H), 2,46–2,40 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
FT-P2 ESI 672,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8,01 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,09–7,07 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,78–5,74 (m, 1H), 5,23 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,27–3,20 (m, 1H), 3,17–3,11 (m, 1H), 3,09– 3,01 (m, 1H), 2,99–2,93 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,61–2,50 (m, 2H), 2,47–2,37 (m, 4H), 2,31 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
4–127. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FU-P1 i FU-P2)
FU-P1 ESI 684,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 6,97–6,78 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 5,69–5,59 (m, 2H), 3,97–3,94 (m, 4H), 3,26–3,21 (m, 2H), 2,86–2,81 (m, 2H), 2,72–2,68 (m, 2H), 2,46–2,38 (m, 2H), 2,29 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 2,03–1,97 (m, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,48–1,31 (m, 2H), 0,98–0,91 (m, 6H), 0,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 0,59–0,44 (m, 3H).
FU-P2 ESI 684,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,02–6,96 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,78–5,75 (m, 1H), 5,64–5,59 (m, 1H), 4,14–4,10 (m, 4H), 3,47–3,38 (m, 2H), 2,97–2,92 (m, 1H), 2,85–2,75 (m, 1H), 2,69–2,60 (m, 1H), 2,55–2,45 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05–1,96 (m, 4H), 1,71–1,61 (m, 1H), 1,49–1,39 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,70–0,66 (m, 2H), 0,58–0,55 (m, 2H).
4–128. (3S)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-5-metilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FV-P1 i FV-P2)
FV-P1 ESI 672,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,89 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00– 6,96 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,72–5,68 (m, 1H), 5,60–5,56 (m, 1H), 3,10–3,01 (m, 2H), 2,94–2,92 (m, 2H), 2,74–2,65 (m, 8H), 2,27 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,01–1,93 (m, 2H), 1,47–1,41 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H). FV-P2 ESI 672,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,91–5,88 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35–7,31 (m, 1H), 7,08–7,02 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,78–5,74 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,27–3,15 (m, 2H), 3,06–2,95 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,65–2,60 (m, 1H), 2,55–2,49 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99–1,92 (m, 1H), 1,71– 1,64 (m, 1H), 1,41–1,34 (m, 1H), 0,86–0,84 (m, 6H).
4–129. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FW-P1 i FW-P2)
FW-P1 ESI 712,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,88 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,66–5,57 (m, 2H), 4,04 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 3,29 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78–2,67 (m, 2H), 2,48–2,40 (m, 2H), 2,30 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03–1,99 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,47–1,40 (m, 1H), ), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
FW-P2 ESI 712,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,74 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,79–5,76 (m, 1H), 5,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,48–3,42 (m, 1H), 3,38–3,33 (m, 1H), 2,98– 2,91 (m, 1H), 2,84–2,77 (m, 1H), 2,69–2,64 (m, 1H), 2,55–2,45 (m, 3H), 2,35 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03–1,96 (m, 1H), 1,69–1,62 (m, 1H), 1,46–1,36 (m, 1H), 0,89 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
4–130. (3S)-3-(2'-hloro-4-fluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FX-P1 i FX-P2)
FX-P1 ESI 652,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,37–7,09 (m, 3H), 6,93 (m, J = 10,9, 4,9 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,68 (m, J = 30,2, 23,4 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 50,0 Hz, 4H), 2,73 (d, J = 14,3 Hz, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,13–1,83 (m, 5H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,96 (m, J = 12,9, 6,6, 2,5 Hz, 6H).
FX-P2 ESI 652,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,34–7,09 (m, 3H), 7,11–6,51 (m, 3H), 5,69 (m, J = 21,6, 10,6, 4,3 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,88–2,53 (m, 8H), 2,34 (s, 3H), 2,08 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,98–1,81 (m, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,40 (s, 1H), 0,89 (m, J = 6,4, 4,6 Hz, 6H).
4–131. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(2',4-difluoro-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FY-P1 i FY-P2)
FY-P1 ESI 648,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,30–7,23 (m, 1H), 7,16–7,09 (m, 1H), 7,06 -6,92 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 5,71–5,60 (m, 2H), 4,01 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,29 (s, 2H), 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,46–2,36 (m, 2H), 2,36–2,31 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,00 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51–1,42 (m, 1H), 0,98–0,93 (m, 6H).
FY-P2 ESI 648,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 7,31 -7,19 (m, 1H), 7,15–7,04 (m, 3H), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,81 -5,75 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,49–3,35 (m, 2H), 2,94 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,87–2,75 (m, 1H), 2,69 -2,56 (m, 1H), 2,57–2,43 (m, 3H), 2,35 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,17 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 2,04–1,95 (m, 1H), 1,72– 1,62 (m, 1H), 1,46 -1,32 (m, 1H), 0,97 -0,91 (m, 6H).
4–132. (3S)-3-(3',4-difluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja FZ-P1 i FZ-P2)
FZ-P1 ESI 664,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,01–6,79 (m, 4H), 5,78–5,58 (m, 2H), 3,29–3,07 (m, 2H), 3,04–2,89 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,70–2,42 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13–1,83 (m, 7H), 1,81– 1,60 (m, 1H), 1,52–1,30 (m, 1H), 1,02–0,81 (m, 6H).
FZ-P2 ESI 664,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (s, 1H), 6,99–6,68 (m, 4H), 5,82–5,50 (m, 2H), 3,19–2,89 (m, 4H), 2,83–2,54 (m, 8H), 2,38–2,22 (m, 6H), 2,13–1,80 (m, 5H), 1,72 (d, J = 14,7 Hz, 3H), 1,51–1,36 (m, 1H), 1,06–0,84 (m, 6H).
4–133. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GA-P1 i GA-P2)
GA-P1 ESI 669,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,47 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,59 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,31–3,27 (m, 2H), 2,98–2,85 (m, 2H), 2,79– 2,64 (m, 2H), 2,58–2,39 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,14–1,88 (m, 8H), 1,54–1,27 (m, 1H), 1,10–0,80 (m, 6H).
GA-P2 ESI 669,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,06–6,84 (m, 3H), 5,90–5,71 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,09–2,74 (m, 2H), 2,74–2,60 (m, 1H), 2,55–2,39 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,13–1,89 (m, 7H), 1,75–1,62 (m, 1H), 1,50–1,35 (m, 1H), 0,98–0,81 (m, 6H).
4–134. (3S)-3-(2'-cijano-4-fluoro-5,6'-dimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GB-P1 i GB-P2)
GB-P1 ESI 643,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,89 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,71 (d, J = 26,7 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,10 (s, 2H), 2,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,80–2,69 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,49–1,42 (m, 1H), 1,00–0,92 (m, 6H).
GB-P1 ESI 643,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,81 (s, 1H), 7,66–7,52 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,77–5,59 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,69–2,53 (m, 1H), 2,58–2,49 (m, 1H), 2,37 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,05–1,96 (m, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,42–1,36 (m, 1H), 0,99–0,91 (m, 6H).
4–135. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2'-metoksi-5,6'-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GC-P1 i GC-P2)
GC-P1 ESI 660,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99–6,82 (m, 5H), 5,70–5,62 (m, 2H), 4,01–3,96 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,30–3,27 (m, 2H), 2,88–2,85 (m, 2H), 2,71 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,45–2,39 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,02–1,93 (m, 5H), 1,45–1,38 (m, 1H), 0,97– 0,93 (m, 6H).
GC-P2 ESI 660,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00–6,87 (m, 5H), 5,79–5,75 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,49–3,35 (m, 2H), 2,97- 2,91 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,85–2,77 (m, 1H), 2,66–2,62(m, 1H), 2,56–2,42 (m, 3H), 2,32 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,02–1,97 (m, 1H), 1,72–1,60 (m, 1H), 1,49–1,36 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
4–136. (3S)-3-(2'-ciklopropil-4-fluoro-4',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GD-P1 i GD-P2)
GD-P1 ESI 618,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1), 6,91–6,84 (m, 3H), 6,57 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,22–3,06 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,71–2,56 (m, 2H), 2,27 (d, J = 13,3 Hz, 9H), 2,04–1,87 (m, 5H), 1,48–1,38 (m, 2H), 0,95–0,89 (m, 6H), 0,72–0,67 (m, 1H), 0,63–0,55 (m, 1H), 0,53–0,48 (m, 2H).
GD-P2 ESI 618,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,98–6,89 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,65 -5,56 (m, 2H), 3,34–3,26 (m, 2H), 3,20–3,13 (m, 2H), 2,94–2,88 (m, 2H), 2,81 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 2,64–2,57 (m, 1H), 2,48–2,41 (m, 1H), 2,32–2,246 (m, 9H), 1,99–1,92 (m, 4H), 1,81–1,74 (m, 1H), 1,49–1,33 (m, 1H), 0,92–0,85 (m, 6H), 0,68–0,63 (m, 2H), 0,58–0,51 (m, 2H).
4–137. (3S)-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GE-P1 i GE-P2)
GE-P1 ESI 618,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,46 (s, 1H), 6,84–6,65 (m, 3H), 6,45 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,48–5,46 (m, 1H), 5,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,15–2,95 (m, 2H), 2,78–2,74 (m, 3H), 2,60 (d, J = 25,4 Hz, 6H), 2,58–2,40 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,13(s, 3H), 1,95–1,73 (m, 5H), 1,34–1,28 (m, 2H), 0,86–0,73 (m, 6H), 0,62–0,32 (m, 4H).
GE-P2 ESI 618,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,43(s, 1H), 7,40(s, 1H), 6,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,52–5,44 (m, 2H), 3,09–3,06 (m, 1H), 2,88–2,67 (m, 8H), 2,51–2,45 (m, 1H), 2,37–2,29 (m, 1H), 2,24–2,09 (m, 9H), 1,85–1,81 (m, 4H), 1,70–1,59 (m, 1H), 1,39–1,16 (m, 2H), 0,78–0,76 (m, 6H), 0,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 0,45 (d, J = 4,5 Hz, 2H).
4–138. (3S)-3-(2'-hloro-4,4'-difluoro-5,6'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GF-P1 i GF-P2)
GF-P1 ESI 670,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,14–6,92 (m, 4H), 6,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,72–5,65 (m, 1H), 5,60– 5,56 (m, 1H), 3,10–2,87 (m, 4H), 2,76–2,66 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,09–1,91 (m, 5H), 1,47–1,41 (m, 1H), 1,00–0,92 (m, 6H).
GF-P2 ESI 670,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,16–7,12 (m, 1H), 7,07–6,95 (m, 3H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,74–5,59(m, 2H), 3,32–3,21 (m, 2H), 3,03–2,99 (m, 2H), 2,84 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 2,67–2,49 (m, 2H), 2,34 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,03–1,90 (m, 1H), 1,76–1,67 (m, 1H), 1,46–1,37 (m, 1H), 0,92–0,89 (m, 6H).
4–139. (3S)-3-(2',6'-dihloro-4-fluoro-4',5-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GG-P1 i GG-P2)
GG-P1 ESI 686,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02–6,91 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,76–5,66 (m, 1H), 5,63–5,53 (m, 1H), 3,15–3,04 (m, 2H), 2,94 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 2,80–2,66 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,04–1,92 (m, 2H), 1,51–1,42 (m, 1H), 1,01–0,90 (m, 6H).
GG-P2 ESI 686,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,09–6,99 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,79–5,71 (m, 1H), 5,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,30–3,15 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,67–2,50 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,02–1,92 (m, 1H), 1,73–1,65 (m, 1H), 1,44–1,36 (m, 1H), 0,91–0,85 (m, 6H).
4–140. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GH-P1 i GH-P2)
GH-P1 ESI 646,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,59 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,16–3,08 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,73–2,68 (m, 1H), 2,65–2,60 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,01–1,90 (m, 5H), 1,45–1,38 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
GH-P2 ESI 646,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,95–6,93 (m, 1H), 6,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,63–5,60 (m, 1H), 5,58–5,56 (m, 1H), 3,38–3,36 (m, 1H), 3,25–3,19 (m, 1H), 2,95–2,90 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,50–2,44 (m, 1H), 2,34 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 2,00–1,93 (m, 1H), 1,83–1,76 (m, 1H), 1,42–1,35 (m, 1H), 0,89 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
4–141. (3S)-3-(4'-ciklopropil-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GI-P1 i GI-P2)
GI-P1 ESI 636,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,47 (s, 1H), 6,94–6,78 (m, 3H), 6,57 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 5,74–5,57 (m, 1H), 5,46 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,25–3,10(m, 2H), 2,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,70–2,52 (m, 2H), 2,30–2,25 (m, 9H), 1,99–1,88 (m, 5H), 1,46–1,39 (m, 2H), 0,97–0,86 (m, 6H), 0,72–0,43 (m, 4H).
GI-P2 ESI 636,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,42 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,72–5,52 (m, 2H), 3,32–3,22 (m, 2H), 2,98–2,90 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,67–2,38 (m, 2H), 2,32– 2,25 (m, 9H), 2,00–1,98 (m, 4H), 1,83–1,67 (m, 1H), 1,51–1,26 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,70–0,48 (m, 4H).
4–142. (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GJ-P1 i GJ-P2)
GJ-P1 ESI 652,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,26 (s, 1H), 6,84–6,68 (m, 4H), 5,54–5,45 (m, 1H), 5,41 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,14–3,93 (m, 3H), 3,64–3,54 (m, 1H), 3,52–3,50 (m, 1H), 3,25–3,16(m, 5H), 2,74–2,55 (m, 4H), 2,18(s, 6H),2,12 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,88–1,74 (m, 8H), 1,29–1,25 (m, 1H), 0,83– 0,78 (m, 6H).
GJ-P2 ESI 652,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,20 (s, 1H), 6,85–6,72 (m, 4H), 5,61–5,43 (m, 2H), 4,36–4,08 (m, 3H), 3,84–3,61 (m, 2H), 3,32–3,22(m, 5H), 2,82–2,78 (m, 1H), 2,64–2,56 (m, 1H), 2,51–2,47 (m, 1H), 2,39–2,32 (m, 1H), 2,23–2,13 (m, 6H), 2,10 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,90–1,73 (m, 8H), 1,68–1,51 (m, 1H), 1,32–1,20 (m, 1H), 0,79–0,74 (m, 6H).
4–143. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4,4'-difluoro-2',5,5'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GK-P1 i GK-P2)
GK-P1 ESI 662,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,03–7,00 (m, 3H), 6,93 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,70–5,63 (m, 1H), 5,59 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 3,30 (s, 2H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42 -2,39( m, 2H), 2,30 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 -2,19(m, 2H), 1,48–1,39 (m, 1H), 0,96–0,90 (m, 6H).
GK-P2 ESI 662,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (s, 1H), 7,09–7,06 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99–6,88 (m, 2H), 5,75–5,70 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,42–3,40 (m, 2H), 2,95 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,82 -2,80(m, 1H), 2,64–2,60 (m, 1H), 2,55–2,43 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04–1,97 (m, 1H), 1,71–1,68 (m, 1H), 1,43–1,38 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,3 Hz, 6H).
4–144. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,5'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GL-P1 i GL-P2)
GL-P1 ESI 674,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,83 (s, 1H), 7,03 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,59 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,29 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,44–2,34 (m, 2H), 2,29 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,02 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,46–1,39 (m, 1H), 0,96 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
GL-P2 ESI 674,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,14–7,03 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,80–5,71 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,50–3,36 (m, 2H), 2,95 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,87–2,78 (m, 1H), 2,67–2,60 (m, 1H), 2,57–2,42 (m, 3H), 2,33 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,20 (d, J = 19,2 Hz, 6H), 2,05–1,96 (m, 1H), 1,73–1,65 (m, 1H), 1,47–1,37 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,7 Hz, 6H).
4–145. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-cijano-4,5'-difluoro-2',5-dimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GM-P1 i GM-P2)
GM-P1 ESI 673,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,86 (s, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,24–7,07 (m, 3H), 6,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,78–5,50 (m, 2H), 4,10 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,41–3,34 (m, 2H), 2,92–2,65 (m, 4H), 2,61–2,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15–1,86 (m, 2H), 1,54–1,38 (m, 1H), 0,97 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
GM-P2 ESI 673,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,75–7,59 (m, 2H), 7,25–7,16 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 5,80–5,55 (m, 2H), 4,16 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,50–3,37 (m, 2H), 3,04–2,77 (m, 2H), 2,72–2,43 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,06–1,96 (m, 1H), 1,83–1,64 (m, 1H), 1,53–1,29 (m, 1H), 0,97–0,89 (m, 6H).
4–146. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(5'-cijano-4,4'-difluoro-2',5-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GN-P1 i GN-P2)
GN-P1 ESI 673,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 7,55 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,65–5,55 (m, 2H), 4,03 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,32–3,26 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78–2,67 (m, 2H), 2,51–2,36 (m, 2H), 2,36–2,25 (m, 6H), 2,14–1,92 (m, 2H), 1,52–1,36 (m, 1H), 0,97 (t, J = 6,1 Hz, 6H).
GN-P2 ESI 673,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,76–5,71 (m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 3,49– 3,35 (m, 2H), 3,00–2,87 (m, 1H), 2,88–2,75 (m, 1H), 2,68–2,60 (m, 1H), 2,57–2,42 (m, 3H), 2,39–2,28 (m, 6H), 2,05–1,95 (m, 1H), 1,79–1,63 (m, 1H), 1,48–1,37 (m, 1H), 0,92 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
4–147. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GO-P1 i GO-P2)
GO-P1 ESI 650,2 (M+H)+.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,70 (s, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08–7,02 (m, 2H), 6,89–6,85 (m, 2H), 5,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,61–5,54 (m, 1H), 3,09–3,02 (m, 2H), 2,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,74–2,70 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,05–1,94 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,44 (m, 1H), 0,94–0,90 (m, 6H).
GO-P2 ESI 650,2 (M+H)+.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,62 (s, 1H), 7,18–7,07 (m, 3H), 6,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,73–5,70 (m, 1H), 5,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,31–3,18 (m, 2H), 3,11–2,95 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,65–2,60 (m, 1H), 2,52 -2,48(m, 1H), 2,35–2,32 (m, 3H), 2,08–1,94 (m, 7H), 1,74–1,64 (m, 1H), 1,42–1,39 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
4–148. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GP-P1 i GP-P2)
GP-P1 ESI 664,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,69 (s, 1H), 6,96–6,77 (m, 4H), 5,72–5,66 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,09–2,90 (m, 4H), 2,71 (d, J = 4,8 Hz, 8H), 2,29 (s, 6H), 2,08–1,91 (m, 5H), 1,82 (s, 3H), 1,44 (s, 1H), 0,95–0,90 (m, 6H).
GP-P2 ESI 664,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,62 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 6,97–6,85 (m, 4H), 5,72–5,69 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,22 (qd, J = 13,0, 6,1 Hz, 2H), 3,13–2,89 (m, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,64–2,60 (m, 1H), 2,49–2,45(m, 1H), 2,36–2,23 (m, 6H), 2,04–1,90 (m, 7H), 1,74–1,64 (m, 1H), 1,41–1,38 (m, 1H), 0,90–0,86 (m, 6H).
4–149. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GQ-P1 i GQ-P2) GQ-P1 ESI 692,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 6,96–6,68 (m, 5H), 5,75–5,48 (m, 2H), 4,26–4,01 (m, 3H), 3,74–3,52 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,87–2,63 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,05–1,92 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,54–1,36 (m, 1H), 1,07–0,87 (m, 6H).
GQ-P2 ESI 692,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,04–6,78 (m, 5H), 5,80–5,70 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,49–4,21 (m, 3H), 4,01–3,74 (m, 2H), 3,46–3,35 (m, 5H), 3,03–2,77 (m, 2H), 2,68–2,44 (m, 2H), 2,34 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,12–1,90 (m, 7H), 1,74–1,57 (m, 1H), 1,53–1,32 (m, 1H), 0,99–0,83 (m, 6H).
4–150. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)pentanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GR-P1 i GR-P2)
GR-P1 ESI 632,2(M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 6,92–6,79 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 5,66–5,45 (m, 2H), 3,11–2,85 (m, 5H), 2,78–2,68 (m, 7H), 2,32–2,22 (m, 6H), 2,18–2,08 (m, 1H), 2,06–1,92 (m, 4H), 1,78 (s, 3H), 1,41–1,24 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
GR-P2 ESI 632,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,82 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 5H), 5,79–5,64 (m, 1H), 5,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,30–3,15 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,69–2,59 (m, 1H), 2,58–2,44 (m, 1H), 2,31 (d, J = 9,7 Hz, 6H), 2,13–2,01 (m, 1H), 1,97 (s, 6H), 1,91–1,73 (m, 1H), 1,39– 1,02 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
4–151. (3S)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametilbifenil-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GS-P1 i GS-P2)
GS-P1 ESI 606,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,57 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,85–6,80 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,42–5,37 (s, 1H), 3,24–3,02 (m, 2H), 2,89–2,85 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,71–2,60 (m, 2H), 2,30 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,22–2,14 (m, 1H), 1,95 (s, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,60–1,53 (m, 1H), 1,25–1,14 (m, 1H), 1,12–1,00 (m, 1H), 0,89–0,87 (m, 6H).
GS-P2 ESI 606,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 6,98–6,78 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,66–5,63 (m, 1H), 5,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,31– 3,28 (m, 1H), 3,26–3,14 (m, 1H), 2,99–2,88 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,50–2,43 (m, 1H), 2,39–2,28 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,16–2,07 (m, 1H), 1,96 (s, 6H), 1,89–1,74 (m, 1H), 1,57–1,50 (m, 1H), 1,15–1,11 (m, 1H), 1,08–0,97 (m, 1H), 0,85 (t, J = 6,5 Hz, 6H).
4–152. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-5-metilheksanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GT-P1 i GT-P2)
GT-P1 ESI 610,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,58 (s, 1H), 6,84 (t, J = 9,1 Hz, 4H), 6,32 (s, 1H), 5,50 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,44–5,33 (m, 1H), 3,24–3,06 (m, 2H), 2,90–2,84 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,73–2,62 (m, 2H), 2,28 (d, J = 14,1 Hz, 6H), 2,22–2,11 (m, 1H), 2,00–1,96 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,60– 1,54 (m, 1H), 1,29–1,15 (m, 1H), 1,10–1,03 (m, 1H), 0,89–0,87 (m, 6H).
GT-P2 ESI 610,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 6,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,66–5,62(m, 1H), 5,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,38–3,35 (m, 1H), 3,24–3,20 (m, 1H), 3,00–2,89 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,50–2,44 (m, 1H), 2,33 (d, J = 4 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17–2,07 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 1,87–1,77 (m, 1H), 1,57–1,51 (m, 1H), 1,20– 1,09 (m, 1H), 1,08–0,97 (m, 1H), 0,85 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
4–153. (3S)-3-(4,4-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(3-fluoro-5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GU-P1 i GU-P2)
GU-P1 ESI 656,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,40 (s, 1H), 6,95–6,72 (m, 4H), 5,71–5,47 (m, 2H), 4,27–4,16 (m, 2H), 4,16–4,07 (m, 1H), 3,81–3,69 (m, 1H), 3,70–3,58 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,88– 2,63 (m, 4H), 2,37–2,16 (m, 6H), 2,06–1,82 (m, 8H), 1,49–1,28 (m, 1H), 0,97–0,90 (m, 6H).
GU-P2 ESI 656,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,33 (s, 1H), 6,96–6,89 (m, 2H), 6,84 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,72–5,58 (m, 2H), 4,39–4,14 (m, 3H), 3,85–3,65 (m, 2H), 3,31–3,20 (m, 5H), 2,93–2,78 (m, 1H), 2,77–2,55 (m, 2H), 2,54–2,45 (m, 1H), 2,33 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,22 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 2,06–1,86 (m, 7H), 1,81–1,66 (m, 1H), 1,344–1,32 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
4–154. (3S)-3-(5-hloro-4-fluoro-2',4',6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GV-P1 i GV-P2)
GV-P1 ESI 684,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,65 (s, 1H), 7,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,66 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,13–2,89 (m, 4H), 2,70 (s, 6H), 2,67–2,62 (m, 1H), 2,62–2,53 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,98 (d, J = 6,9 Hz, 7H), 1,74 -1,70(m, 1H), 1,40–1,33 (m, 1H), 0,89 (d, J = 5,6 Hz, 6H).
GV-P2 ESI 684,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,67 (s, 1H), 7,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 5,68 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,98 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 9,7 Hz, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,04–1,93 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,44–1,40 (m, 1H), 0,96 -0,92(m, 6H).
4–155. (3S)-3-(2-(5-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,5'trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GW-P1 i GW-P2)
GW-P1 ESI 669,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06–6,92 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,57–5,40 (m, 2H), 3,92 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 2,73–2,70 (m, 2H), 2,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 23,0– 2,33(m, 2H), 2,36–2,30 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,94–1,88 (m, 2H), 1,35–1,21 (m, 1H), 0,86–0,83 (m, 6H).
GW-P2 ESI 669,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,61 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10–6,98 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,65–5,62 (m, 1H), 5,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 3,40–3,25 (m, 2H), 2,86–2,64 (m, 2H), 2,54–2,49 (m, 1H), 2,45–2,30 (m, 6H), 2,23 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,95– 1,81 (m, 1H), 1,63–1,52 (m, 1H), 1,31–1,26 (m, 1H), 0,84–0,78 (m, 6H).
4–156. (3S)-3-(4-fluoro-4'-metoksi-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GX-P1 i GX-P2) GX-P1 ESI 704,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,85 (s, 1H), 6,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,61–5,56 (m, 1H), 4,25–4,09 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,71–3,61 (m, 2H), 3,31(s, 3H), 3,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76–2,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,04–1,97 (m, 5H), 1,82 (s, 3H), 1,48–1,41 (m, 1H), 0,98–0,93 (m, 6H).
GX-P2 ESI 704,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,75 (s, 1H), 6,96–6,90 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 5,76–5,72(m, 1H), 5,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,44– 4,26 (m, 3H), 3,98–3,92 (m, 1H), 3,88–3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,42–3,35 (m, 5H), 2,97–2,80 (m, 2H), 2,67–2,62 (m, 1H), 2,56–2,50 (m, 1H), 2,33 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,04–1,94 (m, 7H), 1,73–1,64 (m, 1H), 1,47–1,39 (m, 1H), 0,92–0,89 (m, 6H).
4-157. (3S)-3-(4'-cijano-4-fluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GY-P1 i GY-P2)
GY-P1 ESI 657,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,45 (d, J = 21,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,72–5,47 (m, 2H), 3,08–2,85 (m, 4H), 2,79–2,57 (m, 8H), 2,30 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,11–1,93 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 1,50–1,37 (m, 1H), 1,06–0,86 (m, 6H).
GY-P2 ESI 657,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,02–6,74 (m, 3H), 5,75–5,53 (m, 2H), 3,25–3,06 (m, 2H), 2,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,70–2,48 (m, 2H), 2,34 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,14–1,86 (m, 7H), 1,79–1,62 (m, 1H), 1,46–1,31 (m, 1H), 0,95–0,82 (m, 6H).
4–158. (3S)-3-(4'-hloro-4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-(dimetilamino)etil)-2-okso-4-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja GZ-P1 i GZ-P2)
GZ-P1 ESI 666,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (s, 1H), 7,08 (d, J = 24,1 Hz, 2H), 6,91–6,80 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,59–5,48 (m, 1H), 3,18–3,02 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82–2,63 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,04–1,91 (m, 5H), 1,79 (s, 3H), 1,58–1,30 (m, 1H), 1,04–0,86 (m, 6H).
GZ-P2 ESI 666,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,94–6,83 (m, 3H), 5,81–5,68 (m, 1H), 5,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,30– 3,16 (m, 2H), 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,72–2,45 (m, 2H), 2,33 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,98 (d, 7H), 1,75–1,63 (m, 1H), 1,51–1,33 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
4–159. ((3S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimetilbifenil-3-il)-3-(2-(5-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-il)etil)-4-metil-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja HA-P1 i HA-P2)
HA-P1 ESI 622,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 7,16–7,02 (m, 3H), 6,87–6,78 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,73–5,50 (m, 2H), 5,34–5,15 (m, 1H), 3,31–3,23 (m, 1H), 3,22–3,00 (m, 2H), 2,94–2,80 (m, 3H), 2,78–2,59 (m, 4H), 2,36–2,09 (m, 8H), 2,01–1,91 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,50–1,37 (m, 1H), 0,97– 0,89 (m, 6H).
HA-P2 ESI 622,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,56 (s, 1H), 7,22–7,02 (m, 3H), 6,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,65–5,57 (m, 2H), 5,41– 5,24 (m, 1H), 3,62–3,35 (m, 3H), 3,31–3,09 (m, 3H), 2,94–2,74 (m, 2H), 2,68–2,49 (m, 2H), 2,39–2,22 (m, 8H), 2,10–1,89 (m, 7H), 1,82–1,70 (m, 1H), 1,49–1,31 (m, 1H), 0,95–0,85 (m, 6H).
4–160. (3S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja HB-P1 i HB-P2)
HB-P1 ESI 608,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,52 (s, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,96–6,79 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,74–5,46 (m, 2H), 5,14 (d, J = 57,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,79–2,60 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,29 (d, J = 14,1 Hz, 6H), 1,96 (d, J = 12,7 Hz, 5H), 1,80 (s, 3H), 1,42 (s, 1H), 1,03–0,79 (m, 6H).
HB-P2 ESI 608,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,60–7,40 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 6,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,70–5,57 (m, 2H), 5,32 (d, J = 57,4 Hz, 1H), 4,51–4,26 (m, 2H), 4,14–3,87 (m, 2H), 3,39 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,85–2,44 (m, 4H), 2,35–2,17 (m, 6H), 2,04–1,86 (m, 7H), 1,86–1,73 (m, 1H), 1,48–1,33 (m, 1H), 0,90 (t, J = 6,3 Hz, 6H).
4–161. (3S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(2-(5-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metilpentanamido)propanska kiselina (diastereomerna jedinjenja HC-P1 i HC-P2)
HC-P1 ESI 612,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,87–6,82 (m, 3H), 6,76 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,54–5,43 (m, 1H), 5,20 (d, J = 57,2 Hz, 1H), 4,09–3,88 (m, 2H), 3,71–3,55 (m, 2H), 3,10–3,02 (m, 2H), 2,80–2,53 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,03–1,92 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,50–1,36 (m, 1H), 0,97– 0,92 (m, 6H).
HC-P2 ESI 612,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,41 (s, 1H), 7,38–7,35 (m, 1H), 6,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,53–5,48 (m, 2H), 5,20 (d, J = 57,2 Hz, 1H), 4,39–4,14 (m, 2H), 3,99–3,87 (m, 2H), 3,32–3,25 (m, 2H), 2,67–2,48 (m, 3H), 2,40–2,34 (m, 1H), 2,21 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 1,90–1,81 (m, 7H), 1,72–1,64 (m, 1H), 1,33–1,22 (m, 1H), 0,79 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
Uvod u In Vitro testove opisane u primerima 5–7
Tri in vitro testa su korišćena za ispitivanje α4β7 mehanističkih procesa korišćenih od strane ćelija: 1) afinitet ligand:receptor, 2) aviditet tih interakcija na površini ćelije i 3) kako te interakcije protiču pod delovanjem snažne sile. U primeru 5, test fluorescentne polarizacije (FP) je korišćen za merenje aktivnosti jedinjenja kroz konkurenciju vezivanja sa fluorescinom obeleženim peptidima. U primeru 6, snaga jedinjenja protiv α4β7 je merena u testu vezivanja liganda zasnovan na ćelijama (engl. ligand-binding assay, LBA), korišćenjem RPMI 8866 ćelijama inkubiranim sa uzorcima jedinjenja u konkurenciji sa rastvorljivim MAdCAM-1 ligandom. U primeru 7, aktivnost jedinjenja se ocenjuje u testu ćelijske adhezije koji mehanistički testira šta se dešava in vivo kada ćelije za prenos koriste α4β7 da bi se zalepile za HEV-ove koji ispoljavaju MAdCAM-1 u crevima tokom procesa ekstravazacije. U testu ćelijske adhezije iz primera 7, MAdCAM1-(Fc) se prevlači na plastiku i ćelijama koje ispoljavaju α4β7 (RPMI-8866) se omogućava da se zalepe za prevučenu površinu u prisustvu testnih jedinjenja. Zatim se na ćelije primenjuje sila ispiranja sa puferom čime se testira snaga te adhezije. Nepričvršćene ćelije se uklanjaju i preostale zalepljene ćelije se kvantifikuju.
Primer 5: Testovi fluorescentne polarizacije jedinjenja za vezivanje α4β7
Testovi fluorescentne polarizacije (FP) su korišćeni za merenje aktivnosti jedinjenja kroz konkurenciju vezivanja sa fluoresceinom obeleženim peptidom CRSDTLCGE{Lys(FITC)}. U testu, 6,5 nM integrina α4β7 je inkubirano sa testnim jedinjenjem u 2 mM mangan hlorida, 0,1 mM kalcijum hlorida, 20 mM HEPES pufera na pH 7,3, 150 mM natrijum hlorida, 0,01% Triton X-100, 2% DMSO i 3 nM fluoresceinom obeleženog peptida. U sprovođenju testova u počama sa 384 bunarića, protein integrina je unapred inkubiran sa testnim jedinjenjima tokom 15 minuta na 22 °C pre nego je dodan fluoresceinom obeleženi peptid. Nakon što je dodan fluoresceinom obeleženi peptid, test je inkubiran na 22 °C tokom 1 časa i izmerena je fluorescentna polarizacija. IC50 vrednosti su utvrđene nelinearnom regresijom, prilagođavanje na krivulju sa četiri parametra.
Merenje snage inhibicije α4β7 za jedinjenja, uključujući određena jedinjenja na Slici 1, Slici 3 i Slici 4 je učinjeno korišćenjem FP testa iz primera 5. Na Slici 1, IC50 vrednost dobivena korišćenjem FP testa iz primera 5 je obezbeđena kao brojčani raspon (A: <5,55 nM; B: 5,55–500 nM; C: >500 nM na Slici 1). Na Slici 3 i Slici 4, IC50 vrednost dobivena korišćenjem FP testa iz primera 5 je obezbeđena kao brojčani raspon (A: <5 nM; B: 5–500 nM; C: >500 nM na Slici 3 i Slici 4).
Merenje snage inhibicije α4β7 također je sprovedeno korišćenjem FP testa iz primera 5 za jedinjenja u Tabeli 3A, Tabeli 3B i (uporednoj) Tabeli 4 u nastavku, s tim da su rezultati obezbeđeni kao brojčani rasponi dobijene
IC50 vrednosti (A: ≤10 nM; B: >10–500 nM; C: >500 nM u Tabeli 3A, Tabeli 3B i Tabeli 4).
Primer 6: Testovi vezivanja liganda
Da bi se izmerila snaga jedinjenja protiv α4β7 u testu vezivanja liganda zasnovanom na ćelijama (LBA), RPMI 8866 ćelije su inkubirane sa uzorcima jedinjenja u zapremini od 10 µl na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta u puferu koji sadrži 50 mM HEPES pH 7,3, 150 mM natrijum hlorida, 1% goveđeg serum albumina, 3 mM mangan hlorida, 0,15 mM kalcijum hlorida, 15 mM glukoze, 1,5% dimetil sulfoksida i 0,025% e780 boje za sposobnost preživljavanja koja može da se fiksira. Ćelijama je dodano 5 ul 33 nM MAdCAM-1-Fc fluorescentno obeleženog sa bojom Dylight 650 u 50 mM HEPES pH 7,3, 150 mM natrijum hlorida i 1% goveđeg serum albumina. Uzorci su inkubirani tokom 45 minuta na sobnoj temperaturi, fiksirani sa 0,8% formaldehida tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi i isprani sa 50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA i 1% goveđeg serum albumina. Intenzitet fluorescencije za svaku ćeliju je izmeren putem protočne citometrije. Mrtve ćelije su isključene iz daljih analiza na osnovu bojenja sa 780 bojom za sposobnost preživljavanja koja može da se fiksira. Za svaki uzorak je utvrđen srednji intenzitet fluorescencije za boju Dylight 650 i krivulje odgovora na koncentraciju su analizirane za IC50 vrednosti korišćenjem analize nelinearne regresije sa 4 parametra.
Merenje testa vezivanja liganda α4β7 je sprovedeno sa testom vezivanja liganda iz primera 6 za jedinjenja navedena na Slici 1, Slici 3 i Slici 4. Na Slici 1, Slici 3 i Slici 4, IC50 vrednost dobijena LB testom iz primera 6 je obezbeđena putem brojčanog raspona (A: <5 nM; B: 5–500 nM; C: >500 nM na Slici 1, Slici 3 i Slici 4).
Merenje testa vezivanja liganda α4β7 je takođe sprovedeno korišćenjem testa vezivanja iz primera 6 za jedinjenja u Tabeli 3A, Tabeli 3B i (uporednoj) Tabeli 4 u nastavku, s tim da je dobijena IC50 vrednost obezbeđena kao brojčani raspon (A: ≤ 10 nM; B: >10–500 nM; C: >500 nM u Tabeli 3A, Tabeli 3B i Tabeli 4).
Primer 7: Test ćelijske adhezije
Primer 7 opisuje test ćelijske adhezije. Test ćelijske adhezije α4β7 iz testa iz primera 7 je dobijen od jedinjenja u Tabeli 3A i Tabeli 3B u nastavku, kao i uporednih jedinjenja u Tabeli 4, s tim da su rezultati predstavljeni kao brojčani raspon dobijene IC50 vrednosti (A: < 5 nM; B: 5 do <10 nM; C10 -50 nM;
D: >50 nM; E: > 100 nM i F > 500 nM za Tabelu 3A, Tabelu 3B i Tabelu 4).
U svaki bunarić ploče sa 96 bunarića, 100 ug rekombinantnog ljudskog MAdCAM u 100 ul PBS-a se dodaje i inkubira tokom noći na 4 °C. Nakon inkubacije, MAdCAM se uklanja aspiracijom i 200 ul PBS+ 1%BSA se dodaje u blok ploče tokom 2 časa na 37 °C i 5% CO2. Tokom ove inkubacije, prave se krivulje razređenja jedinjenja 100% DMSO u pločama sa 96 bunarića sa dnom u obliku slova V.1,75 ul razređenih jedinjenja je premešteno u novu ploču sa 96 bunarića sa dnom u obliku slova U koja sadrži 20 ul testnog medijuma (DMEM bez fosfata 25 mM HEPES 1% BSA). Ovome se dodaje 155 ul testnog medijuma, uz mešanje usisavanjem i ispuštanjem pomoću pipete. Smeša se ostavlja da se inkubira tokom 15 minuta na 37 °C i 5% CO2. Nakon inkubacije 175 ul testnog medijuma koji sadrži 2e6/ml RPMI8866 ćelija se dodaje bunarićima koji sadrže jedinjenje bez mešanja i ploča se ostavlja da se inkubira tokom 15 minuta na 37 °C i 5% CO2. Tokom ove inkubacije, ploče prevučene sa MAdCAM se uklanjaju iz inkubatora i dvaput ispiraju sa 200 ul PBS 0,1% BSA. Nakon što su se ćelije inkubirale sa jedinjenjem tokom 15 minuta, mešaju se usisavanjem i ispuštanjem pomoću pipete i 100 ul smeše se premešta u ploče prevučene sa MAdCAM u trostrukoj seriji. Ova ploča se zatim inkubira na 37 °C i 5% CO2 tokom 1 časa. Nakon inkubacije, ploče se ispiraju dvaput sa 200 ul i jednom sa 50 ul RPMI bez fenola 1% BSA. Konačnih 50 ul RPMI bez fenola 1% BSA je dodano bunarićima nakon poslednjeg ispiranja. Zatim se u bunariće dodaje 50 ul sredstva Promega CellTiter-Glo. Ploča je inkubirana na treskalici tokom 2 minute na 200 o/min praćeno sa dodatnih 8 minuta nakon uklanjanja sa treskalice pre nego što se luminescencija očita na čitaču ploča Biotek Citation 5. Sirovi podaci se pretvaraju u % inhibicije u poređenju sa dnom krivulje i analiziraju korišćenjem nelinearne krivulje sa 4 parametra u programu Prism da bi se utvrdio IC50 i IC90.
Tabela 3A. Odabrana primerna jedinjenja
Tabela 3B. Odabrana primerna jedinjenja
Tabela 4. Uporedna jedinjenja
_____________________

Claims (19)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. JEDINJENJE FORMULE (I):
    ILI NJEGOVA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO, NAZNAČENO TIME ŠTO RA, RB I RC SU NEZAVISNO IZABRANI IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD H, ME, HALIDA, CF3, C(H)F2, C(F)H2 I SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG -(C1-C5)ALKILEN-N-(RX)(RY); POD USLOVOM DA NAJMANJE JEDAN OD RA, RB I RC JESTE -(C1-C5)ALKILEN-N-(RX)(RY); RX I RY SU NEZAVISNO IZABRANI IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD H I SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C1-C6)-ALKILA; ILI RX I RY UZETI ZAJEDNO SA N ZA KOJI SU VEZANI FORMIRAJU NESUPSTITUISANI 4–6-ČLANI PRSTEN ILI SUPSTITUISANI 4–6 ČLANI PRSTEN, SUPSTITUISAN SA NAJMANJE JEDNIM HALIDOM, NESUPSTITUISANIM (C1-C4) ALKILOM ILI OME; R1 JE SUPSTITUISANI ILI NESUPSTITUISANI (C1-C6)-ALKIL, SUPSTITUISANI ILI NESUPSTITUISANI (C1-C4)-ALKILEN-(C3-C6)-CIKLOALKIL ILI SUPSTITUISANI ILI NESUPSTITUISANI (C1-C4)-ALKILEN-(C1-C4)-ALKOKSI; R2 JE
    R3A I R3B SU NEZAVISNO IZABRANI IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD H, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C1-C5)-ALKILA, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C3-C6)-CIKLOALKILA, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG 3–6-ČLANOG HETEROCIKLOALKILA, -OH, -CN, HALIDA, CF3, C(H)F2, C(F)H2, -(C1-C4)-ALKOKSI, -OCF3, I SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C1-C4)-ALKILEN-(C1-C4)-ALKOKSI; POD USLOVOM DA R3A I R3B NISU OBA H; R3C JE H; R3D JE H; R4 JE H ILI SUPSTITUISANI ILI NESUPSTITUISANI (C1-C4)-ALKIL; R5A I R5E SU NEZAVISNO IZABRANI IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD H, CN, HALIDA, CF3, C(H)F2, C(F)H2, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C3-C6)-CIKLOALKILA, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C1-C5)-ALKILA, HIDROKSILA, I (C1-C4)-ALKOKSI; I R5B, R5C I R5D SU NEZAVISNO IZABRANI IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD H, CN, HALIDA, CF3, C(H)F2, C(F)H2, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C1-C5)-ALKILA, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C3-C6)-CIKLOALKILA, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG 3–6-ČLANOG HETEROCIKLOALKILA, HIDROKSILA I (C1-C4)-ALKOKSI; PRI ČEMU, OSIM AKO JE SPECIFICIRANO DRUGAČIJE, SUPSTITUISAN ZNAČI SUPSTITUISAN SA JEDNIM ILI VIŠE SUPSTITUENATA IZABRANIH IZMEĐU ALKILA, CIKLOALKILA, HETEROCIKLOALKILA, HALOGENA, OH, OME, C(H)F2, C(F)H2, CF3, C(H)2CF3, SF5 CHFCH2AMINA, CH2 AMINA I CN.
  2. 2. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 1, NAZNAČENO TIME ŠTO JEDINJENJE JESTE JEDINJENJE FORMULE (IA):
    , PRI ČEMU NAJMANJE JEDAN OD RA, RB, I RC JESTE -(C1-C3)ALKILEN-N(RX)(RY); RX I RY SU NEZAVISNO IZABRANI IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD H I METILA; ILI RX I RY UZETI ZAJEDNO SA N ZA KOJI SU VEZANI FORMIRAJU SUPSTITUISANI ILI NESUPSTITUISANI 4–6-ČLANI PRSTEN; I R3A I R3B SU SVAKI NEZAVISNO IZABRANI IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD METILA I F.
  3. 3. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 1, NAZNAČENO TIME ŠTO RA, RB I RC SU NEZAVISNO IZABRANI IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD H, ME, HALIDA, CF3, C(H)F2, C(F)H2 I -(C1-C5)ALKILEN-N-(RX)(RY); POD USLOVOM DA NAJMANJE JEDAN OD RA, RB I RC JESTE -(C1-C5)ALKILEN-N-(RX)(RY); RX I RY SU NEZAVISNO IZABRANI IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD H I SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C1-C6)-ALKILA; ILI RX I RY UZETI ZAJEDNO SA N ZA KOJI SU VEZANI FORMIRAJU SUPSTITUISANI ILI NESUPSTITUISANI 4–6-ČLANI PRSTEN; R1 JE METIL, ETIL, N-PROPIL, IZO-PROPIL, N-BUTIL, IZO-BUTIL, SEK-BUTIL ILI T-BUTIL; R2 JE
    R3A I R3B SU NEZAVISNO IZABRANI IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD HALIDA, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C1-C5)-ALKILA, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C3-C6)-CIKLOALKILA, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C1-C4)-ALKOKSI, CF3, C(H)F2 I C(F)H2; R3C I R3D SU H; R4 JE H; R5A JE METIL; R5B JE IZABRAN IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD H, CN, HALIDA, CF3, C(H)F2, C(F)H2, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C1-C5)-ALKILA, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C3-C6)-CIKLOALKILA, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG 3–6-ČLANOG HETEROCIKLOALKILA, HIDROKSILA I (C1-C4)-ALKOKSI; R5 JE METIL; R5D JE H; I R5E JE IZABRAN IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD H, CN, HALIDA, CF3, C(H)F2, C(F)H2, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C3-C6)-CIKLOALKILA, SUPSTITUISANOG ILI NESUPSTITUISANOG (C1-C5)-ALKILA, HIDROKSILA I (C1-C4)-ALKOKSI.
  4. 4. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 1, NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) IZABRANO IZ GRUPE KOJA SE SASTOJI OD: A. (S)-3-(4,5-DIFLUORO-2',6'-DIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(5-(2-(3-FLUOROAZETIDIN-1-IL)ETIL)-4-METIL-2-OKSOPIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKE KISELINE; B. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(AZETIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)-3-(4-FLUORO-2',6'-DIMETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)PROPANSKE KISELINE; C. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(AZETIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)-3-(3',4-DIFLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)PROPANSKE KISELINE; D. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(AZETIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)-3-(4-FLUORO-3'-METOKSI-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)PROPANSKE KISELINE; E. (S)-3-(4,4'-DIFLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(5-(2-(DIMETILAMINO)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKE KISELINE; F. (S)-3-(5-HLORO-4-FLUORO-2',6'-DIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(5-(2-(3-METOKSIAZETIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKE KISELINE; G. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(DIMETILAMINO)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)-3-(4-FLUORO-2',4',5,6'-TETRAMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)PROPANSKE KISELINE; H. (S)-3-(4,4'-DIFLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(3-(DIFLUOROMETIL)-5-(2-(DIMETILAMINO)ETIL)-2-OKSOPIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKE KISELINE; I. (S)-3-((S)-2-(5-(2-(DIMETILAMINO)ETIL)-4-METIL-2-OKSOPIRIDIN-1(2H)-IL)-5-METILHEKSANAMIDO)-3-(4-FLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)PROPANSKE KISELINE; J. (S)-3-(4-FLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(3-FLUORO-5-(2-(3-FLUOROAZETIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSOPIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKE KISELINE; I K. (S)-3-(4-FLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(3-FLUORO-5-(2-((R)-3-FLUOROPIROLIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSOPIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKE KISELINE; ILI NJEGOVE FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVE SOLI.
  5. 5. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 4, NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) (S)-3-(4,5-DIFLUORO-2',6'-DIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(5-(2-(3-FLUOROAZETIDIN-1-IL)ETIL)-4-METIL-2-OKSOPIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKA KISELINA ILI NJENA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO.
  6. 6. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 4, NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) (S)-3-((S)-2-(5-(2-(AZETIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)-3-(4-FLUORO-2',6'-DIMETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)PROPANSKA KISELINA ILI NJENA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO.
  7. 7. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 4, NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) (S)-3-((S)-2-(5-(2-(AZETIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)-3-(3',4-DIFLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)PROPANSKA KISELINA ILI NJENA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO.
  8. 8. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 4, NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) (S)-3-((S)-2-(5-(2-(AZETIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1 (2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)-3-(4-FLUORO-3'-METHOKSI-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)PROPANSKA KISELINA ILI NJENA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO.
  9. 9. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 4NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) (S)-3-(4,4'-DIFLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(5-(2-(DIMETILAMINO)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKA KISELINA ILI NJENA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO.
  10. 10. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 4, NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) (S)-3-(5-HLORO-4-FLUORO-2',6'-DIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(5-(2-(3-METOKSIAZETIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKA KISELINA ILI NJENA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO.
  11. 11. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 4, NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) (S)-3-((S)-2-(5-(2-(DIMETILAMINO)ETIL)-2-OKSO-4-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)-3-(4-FLUORO-2',4',5,6'-TETRAMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)PROPANSKA KISELINA ILI NJENA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO.
  12. 12. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 4NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) (S)-3-(4,4'-DIFLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(3-(DIFLUOROMETIL)-5-(2-(DIMETILAMINO)ETIL)-2-OKSOPIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKA KISELINA ILI NJENA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO.
  13. 13. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 4, NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) (S)-3-((S)-2-(5-(2-(DIMETILAMINO)ETIL)-4-METIL-2-OKSOPIRIDIN-1(2H)-IL)-5-METILHEKSANAMIDO)-3-(4-FLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)PROPANSKA KISELINA ILI NJENA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO.
  14. 14. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 4, NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) (S)-3-(4-FLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(3-FLUORO-5-(2-(3-FLUOROAZETIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSOPIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKA KISELINA ILI NJENA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO.
  15. 15. JEDINJENJE PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 4, NAZNAČENO TIME ŠTO JE JEDINJENJE FORMULE (I) (S)-3-(4-FLUORO-2',5,6'-TRIMETIL-[1,1'-BIFENIL]-3-IL)-3-((S)-2-(3-FLUORO-5-(2-((R)-3-FLUOROPIROLIDIN-1-IL)ETIL)-2-OKSOPIRIDIN-1(2H)-IL)-4-METILPENTANAMIDO)PROPANSKE KISELINE ILI NJENA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO.
  16. 16. FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA, NAZNAČENO TIME ŠTO SADRŽI JEDINJENJE BILO KOJEG OD PATENTNIH ZAHTEVA 1–15 ILI NJEGOVU FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVU SO KAO AKTIVNI FARMACEUTSKI SASTOJAK.
  17. 17. JEDINJENJE PREMA BILO KOM PATENTNOM ZAHTEVU 1–15 ILI NJEGOVA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA SO, NAZNAČENA TIME ŠTO JE ZA UPOTREBU U POSTUPKU LEČENJA INFLAMATORNE BOLESTI CREVA, ULCEROZNOG KOLITISA ILI KRONOVE BOLESTI.
  18. 18. FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA PREMA PATENTNOM ZAHTEVU 16, NAZNAČENA TIME ŠTO JE ZA UPOTREBU U POSTUPKU LEČENJA INFLAMATORNE BOLESTI CREVA, ULCEROZNOG KOLITISA ILI KRONOVE BOLESTI.
  19. 19. JEDINJENJE PREMA BILO KOM PATENTNOM ZAHTEVU 1 DO 15 ILI NJEGOVA FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVA NAZNAČENA TIME ŠTO JE SO ZA UPOTREBU KAO L
RS20250645A 2019-10-16 2020-10-16 Inhibiranje ljudskog integrina alfa4beta7 RS66976B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962916062P 2019-10-16 2019-10-16
PCT/US2020/055986 WO2021076890A1 (en) 2019-10-16 2020-10-16 INHIBITING HUMAN INTEGRIN α4β7
EP20875989.4A EP4045039B1 (en) 2019-10-16 2020-10-16 Inhibiting human integrin alpha4beta7

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66976B1 true RS66976B1 (sr) 2025-07-31

Family

ID=73198501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250645A RS66976B1 (sr) 2019-10-16 2020-10-16 Inhibiranje ljudskog integrina alfa4beta7

Country Status (37)

Country Link
US (3) US11104661B1 (sr)
EP (3) EP4045039B1 (sr)
JP (7) JP7437490B2 (sr)
KR (2) KR20220102669A (sr)
CN (3) CN115087444B (sr)
AR (1) AR120244A1 (sr)
AU (2) AU2020366435A1 (sr)
BR (1) BR112022007284A2 (sr)
CA (1) CA3154269A1 (sr)
CL (1) CL2022000959A1 (sr)
CO (1) CO2022005759A2 (sr)
CR (1) CR20220205A (sr)
CU (1) CU20220027A7 (sr)
DK (1) DK4045039T3 (sr)
DO (2) DOP2022000081A (sr)
EC (1) ECSP22038978A (sr)
ES (1) ES3035561T3 (sr)
FI (1) FI4045039T3 (sr)
HR (1) HRP20250749T1 (sr)
HU (1) HUE071814T2 (sr)
IL (2) IL319053A (sr)
LT (1) LT4045039T (sr)
MA (1) MA57399B1 (sr)
MD (1) MD4045039T2 (sr)
MX (1) MX2022004406A (sr)
PE (1) PE20221829A1 (sr)
PH (1) PH12022550886A1 (sr)
PL (1) PL4045039T3 (sr)
PT (1) PT4045039T (sr)
PY (1) PY2065718A (sr)
RS (1) RS66976B1 (sr)
SI (1) SI4045039T1 (sr)
TW (7) TWI857592B (sr)
UA (1) UA130059C2 (sr)
UY (1) UY38926A (sr)
WO (3) WO2021076902A1 (sr)
ZA (2) ZA202203872B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3773573B1 (en) 2018-04-12 2026-03-18 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
HUE070112T2 (hu) 2018-10-30 2025-05-28 Gilead Sciences Inc 3-(Kinolin-8-il)-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-dion-származékok mint alpha4beta7 integrin gátlók gyulladásos betegségek kezelésére
CA3139526A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2024-05-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリンの阻害のための化合物
AU2020368393B2 (en) 2019-10-16 2026-01-08 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
JP7437490B2 (ja) * 2019-10-16 2024-02-22 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害
BR112022006279A2 (pt) 2019-10-16 2022-06-28 Chemocentryx Inc Heteroaril-bifenil aminas para o tratamento de doenças pd-l1
US20250195485A1 (en) * 2021-12-27 2025-06-19 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Propionic acid derivative and medical use thereof
TW202416966A (zh) 2022-09-09 2024-05-01 大陸商西藏海思科製藥有限公司 丙酸衍生物及其在醫藥上的應用
EP4638438A1 (en) 2022-12-22 2025-10-29 Xinthera, Inc. Alpha4 beta7 integrin antagonists and uses thereof
EP4669637A1 (en) * 2023-02-21 2025-12-31 C4x Discovery Limited ALPHA4BETA7 MACROCYCLIC INHIBITORS
CN121335980A (zh) 2023-05-26 2026-01-13 阿达尔克斯制药有限公司 Sod1调节组合物及其使用方法
WO2025026955A1 (en) * 2023-07-28 2025-02-06 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
CN121712771A (zh) 2023-07-28 2026-03-20 上海翰森生物医药科技有限公司 一种苯并含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2025176107A1 (zh) * 2024-02-20 2025-08-28 西藏海思科制药有限公司 一种吡啶酮衍生物及其在医药上的应用
CN118702712B (zh) * 2024-07-04 2025-11-11 安徽普利药业有限公司 一种n-(3-苯10硼酸)-l-天冬氨酸中间体制备方法
WO2026018016A1 (en) * 2024-07-19 2026-01-22 C4X Discovery Limited Therapeutic compounds
WO2026018017A1 (en) * 2024-07-19 2026-01-22 C4X Discovery Limited Therapeutic compounds
CN119504796B (zh) * 2024-11-20 2026-03-10 南通大学附属医院 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其应用

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69425431T2 (de) 1993-03-31 2001-02-08 G.D. Searle & Co., Chicago 1-amdinophenyl-pyrrolidone/piperidinone als blutblättchen-aggregations inhibitoren
DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5849736A (en) 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
DE19622489A1 (de) 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
CA2268381A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
CA2268270A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as factor xa inhibitors
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
WO2000006169A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1189881B2 (en) * 1999-05-07 2013-01-23 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP2003509488A (ja) 1999-09-24 2003-03-11 ジェネンテック・インコーポレーテッド チロシン誘導体
DE10041423A1 (de) 2000-08-23 2002-03-07 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
EP1313705A1 (en) * 2000-08-30 2003-05-28 Pharmacia Corporation Gem-substituted alpha v beta 3 integrin antagonists
DE10111876A1 (de) 2001-03-10 2002-09-19 Aventis Pharma Gmbh Bis(trifluormethyl)hydantoine als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
DE10154280A1 (de) 2001-11-05 2003-05-15 Wilex Ag Antagonisten für alpha¶4¶-Integrine
AR038605A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Elan Pharm Inc Uso de agentes para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de inflamacion y composiciones para dicho tratamiento
HUE058817T2 (hu) 2004-09-03 2022-09-28 Genentech Inc Humanizált anti-béta7 antagonisták és alkalmazásaik
WO2006112951A2 (en) 2005-03-03 2006-10-26 Seedlings Life Science Ventures, Llc Method of risk management for patients undergoing natalizumab treatment
WO2006126529A1 (ja) 2005-05-25 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ６，７－不飽和－７－カルバモイル置換モルヒナン誘導体
BRPI0611243A2 (pt) 2005-06-09 2010-08-24 Ucb Pharma Sa composto, enanciâmeros, diastereoisâmeros do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, composiÇço farmacÊutica, e, uso de um composto
LT2676967T (lt) 2006-02-28 2019-09-10 Biogen Ma Inc. Uždegiminių ir autoimuninių ligų gydymo būdai su natalizumabu
US20100272680A1 (en) 2009-02-09 2010-10-28 Subramanian Baskaran Piperidinyl Cyclic Amido Antiviral Agents
EP3412309A1 (en) 2011-03-31 2018-12-12 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of administering beta7 integrin antagonists
HK1213522A1 (zh) 2012-10-05 2016-07-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 用於诊断和治疗炎性肠病的方法
AU2015235986B2 (en) 2014-03-27 2020-12-03 Genentech, Inc. Methods for diagnosing and treating inflammatory bowel disease
CN105658641B (zh) 2014-07-25 2018-04-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 氮茚‑酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2016086147A1 (en) * 2014-11-26 2016-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Vedolizumab for the treatment of fistulizing crohn's disease
CA2972099A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Genentech, Inc. Integrin beta7 antagonists and methods of treating crohn's disease
IL316954A (en) * 2017-02-28 2025-01-01 Morphic Therapeutic Inc (Alpha-V)(beta-6)integrin inhibitors
US10246451B2 (en) 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
EP3773573B1 (en) 2018-04-12 2026-03-18 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
HUE070112T2 (hu) 2018-10-30 2025-05-28 Gilead Sciences Inc 3-(Kinolin-8-il)-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-dion-származékok mint alpha4beta7 integrin gátlók gyulladásos betegségek kezelésére
JP7189369B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４β７インテグリンの阻害のための化合物
EP3873900B1 (en) 2018-10-30 2025-01-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
CN112996786B (zh) 2018-10-30 2024-08-20 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
JP7437490B2 (ja) * 2019-10-16 2024-02-22 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害

Also Published As

Publication number Publication date
TWI840047B (zh) 2024-04-21
KR20230088376A (ko) 2023-06-19
MX2022004406A (es) 2022-08-25
WO2021076902A1 (en) 2021-04-22
JP7500785B2 (ja) 2024-06-17
CR20220205A (es) 2022-07-22
ECSP22038978A (es) 2022-06-30
CU20220027A7 (es) 2022-12-12
CN115087444A (zh) 2022-09-20
JP7209116B2 (ja) 2023-01-19
JP2024054293A (ja) 2024-04-16
UA130059C2 (uk) 2025-10-29
UY38926A (es) 2021-05-31
JP2024054296A (ja) 2024-04-16
TW202222793A (zh) 2022-06-16
TWI857592B (zh) 2024-10-01
CN116783161A (zh) 2023-09-19
TWI888065B (zh) 2025-06-21
EP4559525A3 (en) 2025-08-20
EP4045039B1 (en) 2025-04-23
PY2065718A (es) 2023-01-17
TW202244040A (zh) 2022-11-16
ZA202303992B (en) 2024-06-26
DOP2022000081A (es) 2022-07-31
IL292296B1 (en) 2025-03-01
CA3154269A1 (en) 2021-04-22
CN119192137A (zh) 2024-12-27
CN115087444B (zh) 2024-09-17
JP2022548809A (ja) 2022-11-22
LT4045039T (lt) 2025-08-11
ES3035561T3 (en) 2025-09-04
TW202332675A (zh) 2023-08-16
US11370773B1 (en) 2022-06-28
PL4045039T3 (pl) 2025-09-15
JP2023036958A (ja) 2023-03-14
JP2023500437A (ja) 2023-01-06
MA57399B1 (fr) 2025-06-30
CL2022000959A1 (es) 2023-04-28
HUE071814T2 (hu) 2025-09-28
DOP2025000034A (es) 2025-04-08
KR20220102669A (ko) 2022-07-20
SI4045039T1 (sl) 2025-07-31
JP7437490B2 (ja) 2024-02-22
IL319053A (en) 2025-04-01
TW202126624A (zh) 2021-07-16
EP4045039A4 (en) 2023-12-13
EP4228634A4 (en) 2024-12-18
PE20221829A1 (es) 2022-11-29
AU2021361031A1 (en) 2023-06-08
EP4045039A1 (en) 2022-08-24
WO2022081983A1 (en) 2022-04-21
CO2022005759A2 (es) 2022-05-20
WO2021076890A1 (en) 2021-04-22
JP2024116230A (ja) 2024-08-27
HRP20250749T1 (hr) 2025-08-15
FI4045039T3 (fi) 2025-06-20
TWI900200B (zh) 2025-10-01
BR112022007284A2 (pt) 2022-07-05
AR120244A1 (es) 2022-02-09
EP4559525A2 (en) 2025-05-28
JP7437495B2 (ja) 2024-02-22
MD4045039T2 (ro) 2025-11-30
IL292296A (en) 2022-06-01
PH12022550886A1 (en) 2023-05-03
JP2022542184A (ja) 2022-09-29
ZA202203872B (en) 2024-01-31
TW202315868A (zh) 2023-04-16
US11104661B1 (en) 2021-08-31
TW202500558A (zh) 2025-01-01
JP7702004B2 (ja) 2025-07-02
TWI802477B (zh) 2023-05-11
IL292296B2 (en) 2025-07-01
JP7717202B2 (ja) 2025-08-01
EP4228634A1 (en) 2023-08-23
AU2020366435A1 (en) 2022-04-21
WO2021076890A4 (en) 2021-06-10
PT4045039T (pt) 2025-07-02
TWI775182B (zh) 2022-08-21
TWI791304B (zh) 2023-02-01
TW202500559A (zh) 2025-01-01
US20240174632A1 (en) 2024-05-30
DK4045039T3 (da) 2025-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS66976B1 (sr) Inhibiranje ljudskog integrina alfa4beta7
CN108349940B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
JP7278273B2 (ja) アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン
EP3773573A1 (en) Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
RS66733B1 (sr) Inhibitori alfa v beta6 integrina
CN107522641B (zh) 联芳基脲类衍生物或其盐及其制备方法和用途
AU2023246242A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivative
Prante et al. Synthesis and in vitro evaluation of iodine labelled pyrazolo [1, 5‐a] pyridines as highly selective dopamine D4 receptor ligands
JP7804653B2 (ja) ベンゾ酸素含有複素環化合物及びその医薬用途
OA21139A (en) Inhibiting human integrin ALPHA4BETA7.