ES3036819T3 - Injectable solution comprising a spirofused tetrapeptide an a ph-regulator for treating kappa opioid receptor-associated conditions - Google Patents

Injectable solution comprising a spirofused tetrapeptide an a ph-regulator for treating kappa opioid receptor-associated conditions

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ES3036819T3 ES20855974T ES20855974T ES3036819T3 ES 3036819 T3 ES3036819 T3 ES 3036819T3 ES 20855974 T ES20855974 T ES 20855974T ES 20855974 T ES20855974 T ES 20855974T ES 3036819 T3 ES3036819 T3 ES 3036819T3
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Li Zhang
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Abstract

Se describe una composición de un compuesto de amida peptídica, su método de preparación y su uso médico. Específicamente, la composición contiene un compuesto de fórmula (I) y reguladores de pH, y el pH de su solución es de 3-5,5. La composición es estable, requiere pocos excipientes y es estable en uso clínico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Solución inyectable que comprende un tetrapéptido espirocondensado y un regulador del pH para tratar afecciones asociadas a receptores de opioides kappa
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de la medicina y se refiere a una composición de un compuesto de amida peptídica que tiene efectos analgésicos, un método para su preparación y el uso médico de esta.
Técnica anterior
Los fármacos opioides se han utilizado para tratar dolores desde hace miles de años y desempeñan un papel fisiológico principalmente al unirse a tres receptores de opioides clásicos conocidos, es decir, los receptores de opioides mu, delta y kappa. Estos tres receptores son todos ellos miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G, están distribuidos principalmente en el sistema nervioso central y también existen en muchos tejidos periféricos. Uno de los fármacos más clásicos es la morfina, que ejerce un efecto analgésico principalmente a través de la acción de receptores de opioides g.
El documento CN 101627049 divulga una clase de ligandos de los receptores de opioides kappa que son amidas peptídicas sintéticas, que tienen los efectos de tratar dolores, inflamación, prurito, edema, hiponatremia, hipopotasemia, obstrucción intestinal, tos y glaucoma, y comprenden un compuesto que tiene la estructura siguiente y el código de desarrollo CR845:
El documento WO 2019015644 A1 divulga una clase de compuestos de amida peptídica que tienen efectos analgésicos, receptores de opioides kappa y un compuesto que comprende la estructura siguiente, a la que se hace referencia como compuesto II:
Los estudios preclínicos del compuesto muestran que el compuesto tiene efectos potentes y de acción prolongada en el tratamiento del prurito y la analgesia, y a la vez que ejerce eficacias antipruríticas y analgésicas periféricas, el compuesto puede reducir los efectos secundarios asociados con los fármacos opioides sobre el sistema nervioso central.
En la actualidad no se comercializan compuestos de amida peptídica para receptores de opioides kappa y no hay ninguna divulgación de composiciones ni preparaciones relacionadas de estos.
Compendio de la invención
La presente invención tiene como finalidad proporcionar una composición farmacéutica con estabilidad, alta eficacia, baja dosificación, seguridad fiable, buen cumplimiento y bajo costo. La composición de la presente invención puede ser una solución de bajo volumen para inyección.
La composición de la presente invención puede posibilitar la producción a gran escala, y el producto obtenido es estable y excelente en cuanto a su seguridad y se puede utilizar como medicamento para el tratamiento del dolor agudo y crónico, prurito, etc.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (II) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un regulador del pH, en donde la composición tiene un valor de pH de 3-5.5,
El valor de pH de la composición de la presente invención se ajusta mediante un regulador del pH, en donde el regulador del pH es como se define en la reivindicación 1 y puede ser cualquier tampón de ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, en donde el ácido inorgánico incluye ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, etc., y el ácido orgánico incluye ácido acético, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido cítrico, ácido maleico, etc. El regulador del pH es un tampón que consiste en ácidos y sales, y que tiene un valor de pH en el intervalo de 3-5.5, y el tampón es un sistema tampón que consiste en un ácido y una sal correspondiente de este, tal como un sistema tampón de ácido acético-acetato, un sistema tampón de ácido tartárico-tartrato y un sistema tampón de ácido benzoico-benzoato.
El regulador del pH de la composición de la presente invención es un tampón, que se selecciona de un tampón de ácido acético-acetato, un tampón de ácido fosfórico-fosfato, un tampón de ácido tartárico-tartrato o un tampón de ácido benzoico-benzoato; en ciertas realizaciones, el tampón se selecciona de un tampón de ácido acético-acetato de sodio, un tampón de ácido fosfórico-fosfato (una sal sódica) y un tampón de ácido tartárico-tartrato (una sal sódica); y en ciertas realizaciones, el tampón se selecciona de un tampón de ácido acético-acetato de sodio.
El regulador del pH de la presente invención es un tampón. La concentración del tampón puede ser de 1 mmol/L-500 mmol/L; en ciertas realizaciones, la concentración es de 2 mmol/L-100 mmol/L; en ciertas realizaciones, la concentración es de 2 mmol/L-80 mmol/L; en ciertas realizaciones, la concentración es de 5 mmol/L-80 mmol/L; y en ciertas realizaciones, la concentración es de 10 mmol/L-50 mmol/L.
Cabe destacar que la concentración del regulador del pH es la suma de la concentración de un ácido débil y todas las sales correspondientes de este. Con respecto a un sistema tampón de un monoácido débil, tal como un tampón de ácido acético-acetato de sodio, la concentración del regulador del pH es la suma de la concentración de HAc (ácido acético) y Ac- (un ion acetato); y con respecto a un sistema tampón de poliácido débil, tal como un tampón de ácido fosfórico-fosfato, la concentración del regulador del pH es la suma de la concentración de H<3>PO<4>, H<2>PO<4->, HPO<42->y PO<43->presentes en la solución.
En la composición de la presente invención, la relación de peso/volumen, p/v, del compuesto de fórmula (I) es de un 0.001%-5%; en ciertas realizaciones, el p/v es de un 0.001%-2%; en ciertas realizaciones, el p/v es de un 0.001%-1%; en ciertas realizaciones, el p/v es de un 0.001%-0.5%; en ciertas realizaciones, el p/v es de un 0.002%-0.05%; en ciertas realizaciones, el p/v es de un 0.01%-0.5%; y en ciertas realizaciones, el p/v es de un 0.01%-0.05%. La concentración del preparado liofilizado mencionado anteriormente se refiere a la concentración de principios activos en una solución acuosa formulada antes de introducirla en un liofilizador.
La composición de la presente invención preparada según el (los) presente(s) método(s) es una solución para inyección.
Cuando la composición de la presente invención es un polvo liofilizado estéril para inyección, el valor de pH se refiere a un valor de pH de una solución acuosa formulada antes de introducirla en un liofilizador.
Con respecto a la composición de la presente invención, un contenido de sustancia activa de monodosis es de 0.01 mg-5 mg.
Además de una sustancia activa, es decir, un compuesto de fórmula (I), y un regulador del pH, la composición de la presente invención puede contener asimismo un estabilizante. El estabilizante se puede seleccionar de compuestos polihidroxilados, tales como un azúcar, alditol y poliol; el azúcar incluye, pero no se limita a, un monosacárido o disacárido, tal como glucosa, trehalosa, rafinosa o sacarosa; el alditol incluye, pero no se limita a, manitol, sorbitol o inositol; y el poliol incluye, pero no se limita a, glicerol o propilenglicol o una mezcla de estos.
Cuando la composición está hecha de un polvo liofilizado estéril para inyección, el estabilizante de esta también puede ser uno o cualquier combinación de los siguientes polímeros, tales como HES (ácido isetiónico), PVP (polivinilpirrolidona), PEG (polietilenglicol), glucano y albúmina; el estabilizante también se puede seleccionar de un tensioactivo, tal como Tween-80 y Tween-20, o aminoácidos, tales como L-serina, glutamato de sodio, alanina y glicina; y el estabilizante se puede seleccionar además de un disolvente no acuoso, tal como glicerol, sulfóxido de dimetilo y íert-butanol.
En ciertas realizaciones, los compuestos polihidroxilados se seleccionan de manitol o propilenglicol.
La concentración del estabilizante representa un 0%-20% (p/v) de la solución total; en ciertas realizaciones, la concentración del estabilizante representa un 0%-10% (p/v) de la solución total; en ciertas realizaciones, la concentración del estabilizante representa un 0%-5% (p/v) de la solución total; en ciertas realizaciones, la concentración del estabilizante representa un 0%-1% (p/v) de la solución total; en ciertas realizaciones, la concentración del estabilizante representa un 1%-2% (p/v) de la solución total; en ciertas realizaciones, la concentración del estabilizante representa un 2%-5% (p/v) de la solución total; en ciertas realizaciones, la concentración del estabilizante representa un 3%-10% (p/v) de la solución total.
Además de una sustancia activa, es decir, un compuesto de fórmula (II), y un regulador del pH, la composición puede contener asimismo un regulador isotónico, y el regulador isotónico se puede seleccionar de glicerol, cloruro de sodio, azúcares, alditol; los azúcares se seleccionan de, pero no se limitan a, glucosa, fructosa, maltosa, etc.; el alditol se selecciona de, pero no se limita a, sorbitol, xilitol, manitol, etc.; en ciertas realizaciones, el regulador isotónico se selecciona de manitol, glucosa, trehalosa o cloruro de sodio; y en ciertas realizaciones, el regulador isotónico se selecciona de manitol.
El peso/volumen (p/v) del regulador isotónico es de un 0%-10%; en ciertas realizaciones, el p/v es de un 0%-5%; en ciertas realizaciones, el p/v es de un 0%-1%; en ciertas realizaciones, el p/v es de un 1%-2%; y en ciertas realizaciones, el p/v es de un 2%-5%.
Además de una sustancia activa, es decir, un compuesto de fórmula (II), y un regulador del pH, la composición de la presente invención puede contener asimismo un antioxidante, y el antioxidante se puede seleccionar de pirosulfito de sodio (que también se puede utilizar como agente antibacteriano), sulfito de sodio, hidrogenosulfito de sodio, metabisulfito de potasio, tiosulfato de sodio, edetato disódico (que también se puede utilizar como agente antibacteriano), edetato cálcico disódico (que también se puede utilizar como agente antibacteriano), etc.
El peso/volumen (p/v) del antioxidante es de un 0-2%; en ciertas realizaciones, el peso/volumen (p/v) del antioxidante es de un 0%-1%; en ciertas realizaciones, el peso/volumen (p/v) del antioxidante es de un 0%-0.5%; en ciertas realizaciones, el peso/volumen (p/v) del antioxidante es de un 0.001 %-1 %; y en ciertas realizaciones, el peso/volumen (p/v) del antioxidante es de un 0.001%-0.05%.
Además de una sustancia activa, es decir, un compuesto de fórmula (II), y un regulador del pH, la composición de la presente invención puede contener asimismo un agente antibacteriano, y el agente antibacteriano se puede seleccionar de pirosulfito de sodio (que también se puede utilizar como antioxidante), edetato disódico (que también se puede utilizar como antioxidante), edetato cálcico disódico (que también se puede utilizar como antioxidante), benzoato de metilo, octanoato de sodio, cresol, alcohol bencílico, fenol, benzoato de sodio, alcohol fenetílico, clorobutanol, feniletanol, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, etc.; y en ciertas realizaciones, el agente antibacteriano se selecciona de edetato disódico.
El peso/volumen (p/v) del agente antibacteriano es de un 0-2%; en ciertas realizaciones, el peso/volumen (p/v) del agente antibacteriano es de un 0.001 %-1 %; en ciertas realizaciones, el peso/volumen (p/v) del agente antibacteriano es de un 0.001%-0.005%; y en ciertas realizaciones, el peso/volumen (p/v) del agente antibacteriano es de un 0%-0.005%.
Además de una sustancia activa, es decir, un compuesto de fórmula (II), y un regulador del pH, la composición de la presente invención puede contener todos o uno o más de un regulador isotónico, un antioxidante, un estabilizante y un agente antibacteriano, o ninguno de ellos está presente en la composición de la presente invención. Además de estos, la composición también puede contener otros excipientes adecuados para preparados en solución acuosa. Cuando la composición está hecha de un polvo liofilizado estéril para inyección, además de una sustancia activa, es decir, un compuesto de fórmula (I), y un regulador del pH, la composición de la presente invención puede contener asimismo un material de relleno. El material de relleno se puede seleccionar de uno o cualquier combinación de trehalosa, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, glucano, dihidrogenofosfato de sodio, cloruro de sodio, hidrogenofosfato disódico, cisteína, glicina, sorbitol, lactobionato de calcio, dextrano, polivinilpirrolidona, derivados de ciclodextrina (tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina). En ciertas realizaciones, el material de relleno se selecciona de uno o cualquier combinación de trehalosa, manitol y glucosa. En ciertas realizaciones, el material de relleno se selecciona de trehalosa.
El peso/volumen (p/v) del material de relleno es de un 0%-20%; en ciertas realizaciones, el peso/volumen (p/v) del material de relleno es de un 0%-10%; en ciertas realizaciones, el peso/volumen (p/v) del material de relleno es de un 0%-5%; y en ciertas realizaciones, el porcentaje de peso/volumen (p/v) del material de relleno es de un 1%-5%. La composición de la presente invención es un preparado en solución acuosa para inyección, que se prepara según el (los) presente(s) método(s), y se administra mediante inyección o infusión intravenosa. El valor de pH de la solución es de 3-5.5. La composición contiene un 0.001% p/v-0.5% p/v de una sustancia activa, es decir, un compuesto de fórmula (I), una cantidad apropiada de un regulador del pH, un 0% p/v-20% p/v de un estabilizante, un 0% p/v-10% p/v de un regulador isotónico, un 0-2% p/v de un antioxidante, un 0-2% p/v de un agente antibacteriano y un 0% p/v-20% p/v de un material de relleno. En ciertas realizaciones, la composición contiene un 0.01% p/v-0.05% p/v de una sustancia activa, es decir, un compuesto de fórmula (I), una cantidad apropiada de un regulador del pH, un 0% p/v-10% p/v de un estabilizante, un 0% p/v-5% p/v de un regulador isotónico, un 0.001% p/v-1% p/v de un antioxidante, un 0.001% p/v-1% p/v de un agente antibacteriano y un 0% p/v-10% p/v de un material de relleno. En ciertas realizaciones, la composición contiene un 0.01% p/v-0.05% p/v de una sustancia activa, es decir, un compuesto de fórmula (I), una cantidad apropiada de un regulador del pH, un 0% p/v-10% p/v de un estabilizante, un 0% p/v-5% p/v de un regulador isotónico, un 0.001% p/v-1% p/v de un antioxidante, un 0-0.005% p/v de un agente antibacteriano y un 0% p/v-5% p/v de un material de relleno. En ciertas realizaciones, la composición contiene un 0.001% p/v-0.5% p/v de una sustancia activa, es decir, un compuesto de fórmula (I), y una cantidad apropiada de un regulador del pH. En ciertas realizaciones, la composición contiene un 0.002% p/v-0.05% p/v de una sustancia activa, es decir, un compuesto de fórmula (I), y una cantidad apropiada de un regulador del pH.
El contenido en “p/v” de cada componente en la presente invención se refiere al contenido en porcentaje de peso/volumen, es decir, “peso de cada componente (g)/volumen de la solución antes de dispensarla (ml)”.
La presente invención proporciona además un método para preparar la composición, comprendiendo el método los siguientes pasos:
(1) disolver los ingredientes, salvo la sustancia activa, en agua para inyección;
(2) añadir la sustancia activa a la solución obtenida en el paso (1); y
(3) añadir agua hasta un volumen constante, llevar a cabo una filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm, envasar y sellar.
La presente invención proporciona además un método para preparar la composición, comprendiendo el método los siguientes pasos:
(1) disolver el regulador del pH, el regulador isotónico, el antioxidante, el estabilizante, el agente antibacteriano y el material de relleno en agua para inyección;
(2) añadir la sustancia activa a la solución obtenida en el paso (1); y
(3) añadir agua hasta un volumen constante, llevar a cabo una filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm, envasar y sellar.
La presente invención proporciona además un método para preparar la composición, comprendiendo el método los siguientes pasos:
(1) disolver el regulador del pH, el regulador isotónico, el antioxidante, el estabilizante, el agente antibacteriano y el material de relleno (adecuado para un preparado liofilizado) en agua para inyección, y a continuación añadir la sustancia activa,
en donde el regulador del pH es una solución tampón que consiste en un ácido débil y una sal correspondiente de este, y la cantidad del regulador del pH se calcula basándose en que el valor de pH de la solución alcance 3-5.5; la composición puede contener todos o uno o varios del regulador isotónico, antioxidante, estabilizante, agente antibacteriano y material de relleno, o ninguno de ellos está contenido en la composición; en ciertas realizaciones, la composición contiene únicamente un regulador del pH, tal como un tampón de ácido acético-acetato de sodio; en ciertas realizaciones, la composición contiene un regulador del pH y un estabilizante, tal como ácido acético-acetato de sodio y manitol; cuando la composición está hecha de un polvo liofilizado estéril para inyección, puede estar presente un material de relleno en la composición;
el volumen de agua para inyección es generalmente un 40%-90% del volumen total y, por último, se consigue un volumen constante añadiendo agua para inyección; y
(2) añadir agua hasta un volumen constante, llevar a cabo una filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm, envasar y sellar.
Se prepara un preparado en solución y se puede obtener una inyección mediante envasado y sellado; como alternativa, el preparado en solución además también se puede liofilizar y preparar en forma de un polvo liofilizado estéril para inyección.
La composición de la presente invención también se puede preparar de acuerdo con el siguiente método de preparación, que comprende los siguientes pasos:
(1) disolver los ingredientes, salvo la sustancia activa, en agua para inyección;
(2) añadir la sustancia activa a la solución obtenida en el paso (1);
(3) ajustar el valor de pH con el regulador del pH hasta un intervalo de 3.0-5.5; y
(4) añadir agua hasta un volumen constante, llevar a cabo una filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, envasar y sellar.
La composición de la presente invención también se puede preparar de acuerdo con el siguiente método de preparación, que comprende los siguientes pasos:
(1) disolver el regulador del pH, el regulador isotónico, el antioxidante, el estabilizante, el agente antibacteriano y el material de relleno en agua para inyección;
(2) añadir la sustancia activa a la solución obtenida en el paso (1);
(3) ajustar el valor de pH con el regulador del pH hasta un intervalo de 3.0-5.5; y
(4) añadir agua hasta un volumen constante, llevar a cabo una filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, envasar y sellar.
La composición de la presente invención también se puede preparar de acuerdo con el siguiente método de preparación, que comprende los siguientes pasos:
(1) disolver el regulador del pH, el regulador isotónico, el antioxidante, el estabilizante, el agente antibacteriano y el material de relleno (adecuado para un preparado liofilizado) en agua para inyección;
(2) añadir la sustancia activa a la solución obtenida en el paso (1);
(3) determinar el valor de pH de la solución obtenida en el paso (2) y, en función del valor de pH, seleccionar uno de los componentes del regulador del pH para ajustar el valor de pH de la solución a 3-5.5; y
(4) añadir agua hasta un volumen constante, llevar a cabo una filtración esterilizante a través de un filtro de membrana (tal como de 0.22 gm), envasar y sellar.
Se prepara un preparado en solución y se puede obtener una inyección mediante envasado y sellado; como alternativa, el preparado en solución además también se puede liofilizar y preparar en forma de un polvo liofilizado estéril para inyección.
El preparado en solución se puede envasar y sellar en viales despirogenados, tales como viales de penicilina y viales de ampolla. El volumen de los viales despirogenados puede ser de 1-10 mL, tal como 1 ml, 2 ml, 3 ml, 5 mL, 7 mL y 10 mL.
Cuando la composición de la presente invención se liofiliza adicionalmente hasta obtener un polvo liofilizado estéril para inyección y, sobre la base de un preparado en solución, comprende además un paso de liofilización.
En ciertas realizaciones, el paso de liofilización comprende:
(1) congelar previamente;
(2) enfriar las placas de partición hasta -35 °C o una temperatura inferior y mantenerla durante 1-2 h; a continuación enfriar una cámara hasta -50°C o una temperatura inferior y crear un vacío de 20 Pa o inferior; abrir una válvula de fuga limitada; elevar la temperatura hasta -5 °C en 3-5 h y mantenerla durante 1 -3 h más; elevar la temperatura hasta 10 °C en 2-4 h y mantenerla hasta que la temperatura del preparado alcance 0 °C o una temperatura superior; elevar la temperatura hasta 35 °C en 2-3 h y mantenerla hasta que la temperatura del preparado alcance 25 °C o una temperatura superior; y a continuación cerrar la válvula de fuga limitada y mantener la temperatura durante 1-3 h; y (3) crear el vacío o introducir nitrógeno, taponar por completo, y a continuación sacar de la cámara y encapsular. En ciertas realizaciones, el paso de liofilización comprende:
(1) congelar previamente;
la solución que se ha sometido a filtración esterilizante a través de un filtro de membra (tal como de 0.22 gm) se dispensó en viales de penicilina de tamaños adecuados (tales como la designación de tamaño de 3 mL) de acuerdo con una cantidad especificada tal como 1 mL, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa;
(2) llevar a cabo un proceso de liofilización: enfriar las placas de partición hasta -35 °C o una temperatura inferior y mantenerla durante 1-2 h; a continuación enfriar la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y crear un vacío de 20 Pa o inferior; abrir una válvula de fuga limitada; elevar la temperatura hasta -5 °C en 3-5 h y mantenerla durante 1-3 h más; elevar la temperatura hasta 10 °C en 2-4 h y mantenerla hasta que la temperatura del preparado alance 0 °C o una temperatura superior; elevar la temperatura hasta 35 °C en 2-3 h y mantenerla hasta que la temperatura del preparado alcance 25 °C o una temperatura superior; y a continuación cerrar la válvula de fuga limitada y mantener la temperatura durante 1-3 h; y
(3) crear el vacío o introducir nitrógeno, taponar por completo, y a continuación sacar de la cámara y encapsular. El método de preparación del polvo liofilizado estéril para inyección es simple y fácil de implementar, facilita el almacenamiento a largo plazo y el transporte conveniente, y es beneficioso para la producción a gran escala.
La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección asociada con receptores de opioides kappa en un mamífero, en donde el método comprende administrar la composición de la presente invención.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección asociada con receptores de opioides kappa se selecciona del grupo que consiste en dolor, inflamación, prurito, edema, hiponatremia, hipopotasemia, obstrucción intestinal, tos y glaucoma.
En ciertas realizaciones, el dolor se selecciona de dolor neuropático, dolor somático, dolor visceral y dolor cutáneo; en particular, dolor neuropático.
La presente invención también se refiere al uso de la composición de esta en la preparación de un medicamento para una enfermedad o afección asociada con receptores de opioides kappa.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección asociada con receptores de opioides kappa se selecciona de dolor, inflamación, prurito, edema, hiponatremia, hipopotasemia, obstrucción intestinal, tos y glaucoma.
En ciertas realizaciones, el dolor se selecciona de dolor neuropático, dolor somático, dolor visceral y dolor cutáneo; en particular, dolor neuropático.
El método de preparación de la composición de la presente invención, especialmente la inyección en solución acuosa como se prepara mediante el presente método, es simple y no implica ningún excipiente o solamente unos pocos tipos y una pequeña cantidad de excipientes, lo cual conduce a un costo reducido; y su estabilidad y seguridad de almacenamiento cumplen con las normas nacionales para fármacos, son comparables con preparados comercializados y son adecuadas para aplicaciones clínicas.
A menos que se indique lo contrario, los términos utilizados en la descripción y las reivindicaciones tienen los siguientes significados.
El carbono, hidrógeno, oxígeno, azufre, nitrógeno o halógeno que forman parte de los grupos y compuestos de la presente invención comprenden todos ellos sus isótopos, y el carbono, hidrógeno, oxígeno, azufre, nitrógeno o halógeno que forman parte de los grupos y compuestos de la presente invención están sustituidos opcionalmente además con uno o más de sus isótopos correspondientes, en donde los isótopos de carbono comprenden 12C, 13C y 14C, los isótopos de hidrógeno comprenden protio (H), deuterio (D, conocido también como hidrógeno pesado) y tritio (T, conocido también como hidrógeno superpesado), los isótopos de oxígeno comprenden 16O, 17O y 18O, los isótopos de azufre comprenden 32S, 33S, 34S y 36S, los isótopos de nitrógeno comprenden 14N y 15N, los isótopos de flúor comprenden 19F, los isótopos de cloro comprenden 35Cl y 37Cl, y los isótopos de bromo comprenden 79Br y 81Br. Sobre la base de sin contradicción, las realizaciones anteriores se pueden combinar entre sí de forma arbitraria. Descripción breve de los dibujos
La Figura 1 muestra curvas del pH ajustado con ácido acético glacial o ático tartárico frente a la impureza total de la solución del compuesto II.
La Figura 2 muestra una curva de diferente pH frente a la impureza total de la solución del compuesto II.
Descripción detallada de las realizaciones
Las soluciones técnicas de la presente invención se describirán en detalle a continuación junto con los dibujos y ejemplos, pero el alcance de la protección de la presente invención incluye, aunque no se limita, a estos.
A menos que se especifique otra cosa, el ácido tartárico es de Merck, Alemania.
Ejemplo 1 intervalo de pH
Se midieron y se tomaron 750 ml de agua para inyección; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante aproximadamente 20 min; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 50 °C o menor. Se pesaron 37.5 mg del compuesto II, se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente, y se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). La solución (1) se ajustó con ácido acético glacial (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) y ácido tartárico a diferentes valores de pH, respectivamente, y se obtuvieron soluciones acuosas que contenían el compuesto II a diferentes valores de pH. Las soluciones acuosas se sometieron a las condiciones de 40 °C ± 2 °C durante 10 días, y se examinó el comportamiento de sustancias relacionadas en las soluciones a diferentes valores de pH (incluida la solución a un valor de pH no ajustado), con los datos mostrados en la Tabla 1.
Tabla 1 Resultados del examen de sustancias relacionadas en soluciones que contienen el compuesto II a diferentes valores de pH
En la Figura 1 se muestran curvas del pH frente a la impureza total, que se representan con los datos de los valores de pH e impureza total de la solución del compuesto II (a un valor de pH ajustado con ácido acético glacial) y la solución del compuesto II (a un valor de pH ajustado con ácido tartárico) de la Tabla 1 respectivamente. Se puede observar en la Tabla 1 y la Figura 1 que las soluciones acuosas del compuesto II preparadas de este modo tienen la mejor estabilidad a un valor de pH de aproximadamente 4; y las sustancias relacionadas en las soluciones del compuesto II a un valor de pH ajustado con ácido acético glacial y ácido tartárico muestran sustancialmente la misma tendencia de cambios.
Considerando la operabilidad de producción industrial, se examinó la estabilidad de las soluciones a un intervalo de pH de 3-5.5. Se midieron y se tomaron 750 ml de agua para inyección; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante aproximadamente 20 min; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 50 °C o menor. Se pesaron 37.5 mg del compuesto II, se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente, y se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). La solución (1) se ajustó con ácido acético glacial (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) a diferentes valores de pH y se obtuvieron soluciones acuosas que contenían el compuesto II a diferentes valores de pH. Las soluciones acuosas se sometieron a las condiciones de 40 °C ± 2 °C durante 10 días, y se examinó el comportamiento de sustancias relacionadas en las soluciones a diferentes valores de pH, con los datos mostrados en la Tabla 2.
Tabla 2 Resultados del examen de sustancias relacionadas en soluciones que contienen el compuesto II a diferentes valores de pH
En la Figura 2 se muestra una curva del pH frente a la impureza total, que se representa con los datos de los valores de pH e impureza total de la solución del compuesto II de la Tabla 2. Se puede observar en la Tabla 2 y la Figura 2 que este producto es estable a un intervalo de pH de 3-5.5.
Ejemplo 2 Formulación 1
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se añadieron ácido acético glacial (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Chengdu Jinshan Chemical Test Co., Ltd.) al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado, y se obtuvo la solución de la formulación 1 para inyección.
La muestra de la solución de la formulación 1 para inyección se sometió a las condiciones de 40 °C ± 2 °C durante 5 días; se utilizó la materia prima del compuesto II (almacenada en condiciones refrigeradas de 2 °C-8 °C) como control; y se examinaron los cambios de sustancias relacionadas en la muestra, con los datos mostrados en la Tabla 3.
Tabla 3 Examen de los resultados de sustancias relacionadas de la solución de la formulación 1 para inyección
Después de someter la muestra preparada de acuerdo con el Ejemplo 2 a 40 °C ± 2 °C para la aceleración a alta temperatura durante 5 días, el nivel de impureza total no fue significativamente diferente del de la materia prima el día 0, lo cual indica que la formulación 1 tiene una buena estabilidad.
Ejemplo 3 Formulación 2
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se añadieron ácido acético glacial (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Chengdu Jinshan Chemical Test Co., Ltd.) al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado, y se obtuvo la solución de la formulación 2 para inyección.
La solución de la formulación 2 para inyección se sometió a las condiciones de 40 °C ± 2 °C durante 5 días; se utilizó la materia prima del compuesto II (almacenada en condiciones refrigeradas de 2 °C-8 °C) como control; y se examinaron los cambios de sustancias relacionadas en la muestra, con los datos mostrados en la Tabla 4.
Tabla 4 Examen de los resultados de sustancias relacionadas de la solución de la formulación 2 para inyección
Después de someter la muestra de la solución de la formulación 2 para inyección a 40 °C ± 2 °C para la aceleración a alta temperatura durante 5 días, el nivel de impureza total no fue significativamente diferente del de la materia prima el día 0, lo cual indica que la solución de la formulación 2 para inyección tiene una buena estabilidad.
Ejemplo 4 Formulación 3
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se añadieron ácido acético glacial (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Chengdu Jinshan Chemical Test Co., Ltd.) al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado, y se obtuvo la solución de la formulación 3 para inyección.
La solución de la formulación 3 para inyección se sometió a las condiciones de 40 °C ± 2 °C durante 5 días; se utilizó la materia prima del compuesto II (almacenada en condiciones refrigeradas de 2 °C-8 °C) como control; y se examinaron los cambios de sustancias relacionadas en la muestra, con los datos mostrados en la Tabla 5.
Tabla 5 Examen de los resultados de sustancias relacionadas de la solución de la formulación 3 para inyección
Después de someter la solución de la formulación 3 para inyección a 40 °C ± 2 °C para la aceleración a alta temperatura durante 5 días, el nivel de impureza total no fue significativamente diferente del de la materia prima el día 0, lo cual indica que la solución de la formulación 3 para inyección tiene una buena estabilidad.
Ejemplo 5 Formulación 4
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se añadieron ácido acético glacial (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Chengdu Jinshan Chemical Test Co., Ltd.) al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó manitol (fuente: Merck, Alemania), se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su clarificación para obtener la solución (2). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (2) y se agitó hasta su clarificación, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado, y se obtuvo la solución de la formulación 4 para inyección.
La solución de la formulación 4 para inyección se sometió a las condiciones de 40 °C ± 2 °C durante 9 días; se utilizó la materia prima del compuesto II (almacenada en condiciones refrigeradas de 2 °C-8 °C) como control; y se examinaron los cambios de sustancias relacionadas en la muestra, con los datos mostrados en la Tabla 6.
Tabla 6 Examen de los resultados de sustancias relacionadas de la solución de la formulación 4 para inyección
Después de someter la solución de la formulación 4 para inyección a 40 °C ± 2 °C para la aceleración a alta temperatura durante 9 días, el nivel de impureza total no fue significativamente diferente del de la materia prima el día 0, lo cual indica que la solución de la formulación 4 para inyección tiene una buena estabilidad.
Ejemplo 6 Formulación 5
La receta fue la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se añadieron ácido acético glacial (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Chengdu Jinshan Chemical Test Co., Ltd.) al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó manitol (fuente: Merck, Alemania), se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su clarificación para obtener la solución (2). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (2) y se agitó hasta su clarificación, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado, y se obtuvo la solución de la formulación 5 para inyección.
La solución de la formulación 5 para inyección se sometió a las condiciones de 40 °C ± 2 °C durante 9 días; se utilizó la materia prima del compuesto II (almacenada en condiciones refrigeradas de 2 °C-8 °C) como control; y se examinaron los cambios de sustancias relacionadas en la muestra, con los datos mostrados en la Tabla 7.
Tabla 7 Examen de los resultados de sustancias relacionadas de la solución de la formulación 5 para inyección
Después de someter la solución de la formulación 5 para inyección a 40 °C ± 2 °C para la aceleración a alta temperatura durante 9 días, el nivel de impureza total no fue significativamente diferente del de la materia prima el día 0, lo cual indica que la solución de la formulación 5 para inyección tiene una buena estabilidad.
Ejemplo 7 Formulación 6
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se añadieron ácido acético glacial (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Chengdu Jinshan Chemical Test Co., Ltd.) al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su clarificación para obtener la solución (2). Se pesó manitol (fuente: Qingdao Bright Moon Seaweed Group Co., Ltd.), se añadió a la solución (2) y se agitó hasta su clarificación, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm y a continuación se sometió a envasado y sellado, y se obtuvo la solución de la formulación 6 para inyección. La solución de la formulación 6 para inyección se sometió a las condiciones de 2 °C-8 °C y 25 °C ± 2 °C, respectivamente, y se examinaron los cambios de los valores de pH y sustancias relacionadas de cada muestra, con los datos mostrados en la Tabla 8.
Tabla 8 Examen de los resultados de los valores de pH y sustancias relacionadas de la solución de la formulación 6 para inyección
Conclusión: En las condiciones de almacenamiento de temperaturas diferentes, los valores de pH y los niveles de impureza total fueron sustancialmente los mismos, y el contenido de impureza total fue bajo, lo cual indica que la formulación 6 tiene una buena estabilidad.
Ejemplo 8 Formulación 7
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se añadieron ácido acético glacial (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Chengdu Jinshan Chemical Test Co., Ltd.) al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su clarificación para obtener la solución (2). Se pesó glucosa (fuente: Weifang Shengtai Medicine Co., Ltd.), se añadió a la solución (2) y se agitó hasta su clarificación, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm y a continuación se sometió a envasado y sellado, y se obtuvo la solución de la formulación 7 para inyección.
Ejemplo 9 Formulación 8
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron ácido acético glacial (fuente: Duksan Pure Chemicals Co., Ltd. de la República de Corea) y acetato de sodio trihidratado (fuente: Duksan Pure Chemicals Co., Ltd. de la República de Corea), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y después de superar la detección, se obtuvo la solución de la formulación 8 para inyección.
Ejemplo 10 Formulación 9
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y después de superar la detección, se obtuvo la solución de la formulación 9 para inyección.
Ejemplo 11 Formulación 10
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 10 para inyección.
La solución de la formulación 8 para inyección obtenida en el Ejemplo 9 se sometió a las condiciones de 25 °C ± 2 °C y un 60% ± 5% de HR y 2 °C-8 °C; se midieron los indicadores de calidad del preparado 3 meses después; y los resultados se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9 Estabilidad de la solución de la formulación 8 para inyección
Conclusión: En comparación con la muestra en las condiciones de 2 °C-8 °C durante 3 meses, la muestra en las condiciones de 25 °C durante 3 meses no mostró ninguna diferencia significativa en diversos indicadores de calidad, lo cual indica que la estabilidad de la solución de la formulación 8 para inyección fue buena al cabo de 3 meses. La solución de la formulación 9 para inyección obtenida en el Ejemplo 10 se sometió a las condiciones de 25 °C ± 2 °C y un 60% ± 5% de HR; se midieron los indicadores de calidad del preparado 6 meses después; y los resultados se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10 Estabilidad de la solución de la formulación 9 para inyección
Conclusión: En comparación con la muestra en el mes 0, la muestra en el mes 6 no mostró ningún cambio significativo en diversos indicadores de calidad, lo cual indica que la solución de la formulación 9 para inyección tiene una buena estabilidad.
La solución de la formulación 10 para inyección preparada en el Ejemplo 11 se sometió a las condiciones de 25 °C ± 2 °C y un 60% ± 5% de HR; se midieron los indicadores de calidad del preparado 6 meses después; y los resultados se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11 Estabilidad de la solución de la formulación 10 para inyección
Conclusión: En comparación con la muestra en el mes 0, la muestra en el mes 6 no mostró ningún cambio significativo en diversos indicadores de calidad, lo cual indica que la muestra obtenida en la presente invención tiene una buena estabilidad.
Ejemplo 12 Formulación 11
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 11 para inyección.
Ejemplo 13 Formulación 12
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 90% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 12 para inyección.
Ejemplo 14 Formulación 13
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 90% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 13 para inyección.
Ejemplo 15 Formulación 14
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron manitol (fuente: Qingdao Bright Moon Seaweed Group Co., LTD.), ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y edetato disódico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 14 para inyección.
Ejemplo 16 Formulación 15
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron manitol (fuente: Qingdao Bright Moon Seaweed Group Co., LTD.), ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y edetato disódico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 15 para inyección.
Ejemplo 17 Formulación 16
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron manitol (fuente: Qingdao Bright Moon Seaweed Group Co., LTD.), ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y edetato disódico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 16 para inyección.
Ejemplo 18 Formulación 17
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron manitol (fuente: Qingdao Bright Moon Seaweed Group Co., LTD.), ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y edetato disódico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 17 para inyección.
Ejemplo 19 Formulación 18
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y edetato disódico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 18 para inyección.
Ejemplo 20 Formulación 19
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y edetato disódico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 19 para inyección.
Ejemplo 21 Formulación 20
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron trehalosa (fuente: Ron Pharm), ácido acético glacial (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.) y acetato de sodio (fuente: Taishan Xinning Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 20 para inyección.
Ejemplo 22 Formulación 21
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron cloruro de sodio (fuente: Tianjin Haiguang Pharmaceutical Co., Ltd.) y fosfato de sodio (fuente: Sichuan Xilong Chemical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación, y se ajustó con ácido fosfórico (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) a un valor de pH de 3-5.5 para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 21 para inyección.
Ejemplo 23 Formulación 22
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron benzoato de sodio (fuente: Chengdu Huayi Pharmaceutical Excipient Manufacturing Co., Ltd.) y cloruro de sodio (fuente: Tianjin Haiguang Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa. Se añadió una cantidad apropiada de ácido tartárico para ajustar el pH a 3-5.5 y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 22 para inyección.
Ejemplo 24 Formulación 23
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron trehalosa (fuente: Ron Pharm) y ácido tartárico (fuente: Chengdu Kelong Chemical Reagent Factory), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación; se añadió una cantidad apropiada de hidróxido de sodio (Sichuan Xilong Chemical Co., Ltd.) para ajustar el pH a 3-5.5; y se obtuvo la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 23 para inyección.
La solución de la formulación 23 para inyección obtenida en el Ejemplo 24 se sometió a las condiciones de 25 °C ± 2 °C y un 60% ± 5% de HR; se midieron los indicadores de calidad del preparado 1 mes después; y los resultados se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12 Estabilidad de la solución de la formulación 23 para inyección
Conclusión: En comparación con la muestra en el mes 0, la muestra en el mes 1 no mostró ningún cambio significativo en diversos indicadores de calidad, lo cual indica que la solución de la formulación 23 para inyección tiene una buena estabilidad.
Ejemplo 25 Formulación 24
La receta es la siguiente:
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron trehalosa (fuente: Ron Pharm) y ácido tartárico (fuente: Chengdu Kelong Chemical Reagent Factory), se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación; se añadió una cantidad apropiada de hidróxido de sodio (Sichuan Xilong Chemical Co., Ltd.) para ajustar el pH a 3-5.5; y se obtuvo la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 24 para inyección.
La solución de la formulación 24 para inyección obtenida en el Ejemplo 25 se sometió a las condiciones de 40 °C ± 2 °C y un 75% ± 5% de HR; se midieron los indicadores de calidad del preparado 15 d después; y los resultados se muestran en la Tabla 13.
Tabla 13 Estabilidad de la solución de la formulación 24 para inyección
Conclusión: En comparación con la muestra en el mes 0, la muestra en las condiciones de 40 °C durante 15 d no mostró ningún cambio significativo en diversos indicadores de calidad, lo cual indica que la solución de la formulación 24 para inyección tiene una buena estabilidad.
Ejemplo 26 Formulación 25
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante; se introdujo nitrógeno bajo la superficie del líquido durante 20 min o más tiempo; y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesó ácido tartárico (fuente: Chengdu Kelong Chemical Reagent Factory), se añadió al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación, y a continuación se agitó hasta su disolución y clarificación; se añadió una cantidad apropiada de hidróxido de sodio (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) para ajustar el pH a 3-5.5; y se obtuvo la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua. La solución resultante se sometió a filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm y a continuación se sometió a envasado y sellado; se llevó a cabo una detección de fugas; y se obtuvo la solución de la formulación 25 para inyección.
La solución de la formulación 25 para inyección obtenida en el Ejemplo 26 se sometió a las condiciones de 25 °C ± 2 °C y un 60% ± 5% de HR; se midieron los indicadores de calidad del preparado 13 d después; y los resultados se muestran en la Tabla 14.
Tabla 14 Estabilidad de la solución de la formulación 25 para inyección
Conclusión: En comparación con la muestra en el mes 0, la muestra en las condiciones de 25 °C durante 13 d no mostró ningún cambio significativo en diversos indicadores de calidad, lo cual indica que la solución de la formulación 25 para inyección tiene una buena estabilidad.
Polvo liofilizado estéril para inyección:
Ejemplo 27 Formulación 26
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron trehalosa (fuente: Ron Pharm) y ácido tartárico (fuente: Chengdu Kelong Chemical Reagent Factory), y se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación; se utilizó hidróxido de sodio (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) para ajustar el valor de pH a 3-5.5; y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1).
Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua.
Después de la filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm, se llevaron a cabo un envasado y sellado, en donde la solución resultante se envasó en viales de penicilina de 3 ml en una cantidad de carga de 1 ml/vial, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa.
Las placas de partición se enfriaron hasta -35 °C o una temperatura inferior que se mantuvo durante 1-2 h; a continuación se enfrió la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y se creó un vacío de 20 Pa o inferior; se abrió una válvula de fuga limitada y la temperatura se elevó hasta -5 °C en 5 h que se mantuvieron durante 2 h más; la temperatura se elevó hasta 10 °C en 4 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 0 °C o una temperatura superior; la temperatura se elevó hasta 35 °C en 3 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 25 °C o una temperatura superior; y a continuación se cerró la válvula de fuga limitada y la temperatura se mantuvo durante 2 h.
Se creó el vacío o se introdujo nitrógeno, y los viales se taponaron por completo, se sacaron de la cámara y se encapsularon.
La muestra de la formulación 26 liofilizada preparada en el Ejemplo 27 se sometió a las condiciones de 25 °C ± 2 °C y un 60% ± 5% de HR; se midieron los indicadores de calidad del preparado 6 meses después; y los resultados se muestran en la Tabla 15.
Tabla 15 Estabilidad de la muestra de la formulación 26 liofilizada
Conclusión: En comparación con la muestra en el mes 0, la muestra al cabo de 6 meses no mostró ningún cambio significativo en diversos indicadores de calidad, lo cual indica que la muestra obtenida en la presente invención tiene una buena estabilidad.
Ejemplo 28 Formulación 27
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron trehalosa (fuente: Ron Pharm) y ácido tartárico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), y se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación; se utilizó hidróxido de sodio (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.) para ajustar el valor de pH a 3-5.5; y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1).
Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua.
Después de la filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, se llevaron a cabo un envasado y sellado, en donde la solución resultante se envasó en viales de penicilina de 3 ml en una cantidad de carga de 1 ml/vial, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa.
Las placas de partición se enfriaron hasta -35 °C o una temperatura inferior que se mantuvo durante 1-2 h; a continuación se enfrió la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y se creó un vacío de 20 Pa o inferior; se abrió la válvula de fuga limitada y la temperatura se elevó hasta -5 °C en 5 h que se mantuvieron durante 2 h más; la temperatura se elevó hasta 10 °C en 4 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 0 °C o una temperatura superior; la temperatura se elevó hasta 35 °C en 3 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 25 °C o una temperatura superior; y a continuación se cerró la válvula de fuga limitada y la temperatura se mantuvo durante 2 h.
Se creó el vacío o se introdujo nitrógeno, y los viales se taponaron por completo, se sacaron de la cámara y se encapsularon.
Ejemplo 29 Formulación 28
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron trehalosa (fuente: Ron Pharm) y ácido tartárico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), y se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación; se utilizó hidróxido de sodio (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.) para ajustar el valor de pH a 3-5.5; y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1).
Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua.
Después de la filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, se llevaron a cabo un envasado y sellado, en donde la solución resultante se envasó en viales de penicilina de 3 ml en una cantidad de carga de 1 ml/vial, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa.
Las placas de partición se enfriaron hasta -35 °C o una temperatura inferior que se mantuvo durante 1-2 h; a continuación se enfrió la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y se creó un vacío de 20 Pa o inferior; se abrió la válvula de fuga limitada y la temperatura se elevó hasta -5 °C en 5 h que se mantuvieron durante 2 h más; la temperatura se elevó hasta 10 °C en 4 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 0 °C o una temperatura superior; la temperatura se elevó hasta 35 °C en 3 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 25 °C o una temperatura superior; y a continuación se cerró la válvula de fuga limitada y la temperatura se mantuvo durante 2 h.
Se creó el vacío o se introdujo nitrógeno, y los viales se taponaron por completo, se sacaron de la cámara y se encapsularon.
Ejemplo 30 Formulación 29
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron trehalosa (fuente: Ron Pharm) y ácido tartárico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), y se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación; se utilizó hidróxido de sodio (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.) para ajustar el valor de pH a 3-5.5; y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1).
Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua.
Después de la filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, se llevaron a cabo un envasado y sellado, en donde la solución resultante se envasó en viales de penicilina de 3 ml en una cantidad de carga de 1 ml/vial, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa.
Las placas de partición se enfriaron hasta -35 °C o una temperatura inferior que se mantuvo durante 1-2 h; a continuación se enfrió la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y se creó un vacío de 20 Pa o inferior; se abrió la válvula de fuga limitada y la temperatura se elevó hasta -5 °C en 5 h que se mantuvieron durante 2 h más; la temperatura se elevó hasta 10 °C en 4 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 0 °C o una temperatura superior; la temperatura se elevó hasta 35 °C en 3 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 25 °C o una temperatura superior; y a continuación se cerró la válvula de fuga limitada y la temperatura se mantuvo durante 2 h.
Se creó el vacío o se introdujo nitrógeno, y los viales se taponaron por completo, se sacaron de la cámara y se encapsularon.
Ejemplo 31 Formulación 30
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron lactosa (fuente: MEGGLE GmbH & Co. KG, Alemania) y ácido tartárico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), y se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación; se utilizó hidróxido de sodio (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.) para ajustar el valor de pH a 3-5.5; y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua.
Después de la filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm, se llevaron a cabo un envasado y sellado, en donde la solución resultante se envasó en viales de penicilina de 3 ml en una cantidad de carga de 1 ml/vial, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa.
Las placas de partición se enfriaron hasta -35 °C o una temperatura inferior que se mantuvo durante 1-2 h; a continuación se enfrió la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y se creó un vacío de 20 Pa o inferior; se abrió la válvula de fuga limitada y la temperatura se elevó hasta -5 °C en 5 h que se mantuvieron durante 2 h más; la temperatura se elevó hasta 10 °C en 4 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 0 °C o una temperatura superior; la temperatura se elevó hasta 35 °C en 3 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 25 °C o una temperatura superior; y a continuación se cerró la válvula de fuga limitada y la temperatura se mantuvo durante 2 h.
Se creó el vacío o se introdujo nitrógeno, y los viales se taponaron por completo, se sacaron de la cámara y se encapsularon.
Ejemplo 32 Formulación 31
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron sacarosa (fuente: Merck, Alemania) y ácido tartárico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), y se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación; se utilizó hidróxido de sodio (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.) para ajustar el valor de pH a 3-5.5; y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1).
Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua.
Después de la filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, se llevaron a cabo un envasado y sellado, en donde la solución resultante se envasó en viales de penicilina de 3 ml en una cantidad de carga de 1 ml/vial, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa.
Las placas de partición se enfriaron hasta -35 °C o una temperatura inferior que se mantuvo durante 1-2 h; a continuación se enfrió la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y se creó un vacío de 20 Pa o inferior; se abrió la válvula de fuga limitada y la temperatura se elevó hasta -5 °C en 5 h que se mantuvieron durante 2 h más; la temperatura se elevó hasta 10 °C en 4 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 0 °C o una temperatura superior; la temperatura se elevó hasta 35 °C en 3 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 25 °C o una temperatura superior; y a continuación se cerró la válvula de fuga limitada y la temperatura se mantuvo durante 2 h.
Se creó el vacío o se introdujo nitrógeno, y los viales se taponaron por completo, se sacaron de la cámara y se encapsularon.
Ejemplo 33 Formulación 32
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron hidroxipropil-p-ciclodextrina (fuente: Roquette, Francia) y ácido tartárico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), y se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación; se utilizó hidróxido de sodio (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.) para ajustar el valor de pH a 3-5.5; y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1). Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua.
Después de la filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, se llevaron a cabo un envasado y sellado, en donde la solución resultante se envasó en viales de penicilina de 3 ml en una cantidad de carga de 1 ml/vial, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa.
Las placas de partición se enfriaron hasta -35 °C o una temperatura inferior que se mantuvo durante 1-2 h; a continuación se enfrió la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y se creó un vacío de 20 Pa o inferior; se abrió la válvula de fuga limitada y la temperatura se elevó hasta -5 °C en 5 h que se mantuvieron durante 2 h más; la temperatura se elevó hasta 10 °C en 4 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 0 °C o una temperatura superior; la temperatura se elevó hasta 35 °C en 3 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 25 °C o una temperatura superior; y a continuación se cerró la válvula de fuga limitada y la temperatura se mantuvo durante 2 h.
Se creó el vacío o se introdujo nitrógeno, y los viales se taponaron por completo, se sacaron de la cámara y se encapsularon.
Ejemplo 34 Formulación 33
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron trehalosa (fuente: Ron Pharm) y ácido tartárico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), y se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación; se utilizó hidróxido de sodio (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.) para ajustar el valor de pH a 3-5.5; y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1).
Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua.
Después de la filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, se llevaron a cabo un envasado y sellado, en donde la solución resultante se envasó en viales de penicilina de 3 ml en una cantidad de carga de 1 ml/vial, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa.
Las placas de partición se enfriaron hasta -35 °C o una temperatura inferior que se mantuvo durante 1-2 h; a continuación se enfrió la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y se creó un vacío de 20 Pa o inferior; se abrió la válvula de fuga limitada y la temperatura se elevó hasta -5 °C en 5 h que se mantuvieron durante 2 h más; la temperatura se elevó hasta 10 °C en 4 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 0 °C o una temperatura superior; la temperatura se elevó hasta 35 °C en 3 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 25 °C o una temperatura superior; y a continuación se cerró la válvula de fuga limitada y la temperatura se mantuvo durante 2 h.
Se creó el vacío o se introdujo nitrógeno, y los viales se taponaron por completo, se sacaron de la cámara y se encapsularon.
Ejemplo 35 Formulación 34
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron trehalosa (fuente: Ron Pharm) y ácido tartárico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), y se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación; se utilizó hidróxido de sodio (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.) para ajustar el valor de pH a 3-5.5; y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1).
Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua.
Después de la filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, se llevaron a cabo un envasado y sellado, en donde la solución resultante se envasó en viales de penicilina de 3 ml en una cantidad de carga de 1 ml/vial, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa.
Las placas de partición se enfriaron hasta -35 °C o una temperatura inferior que se mantuvo durante 1-2 h; a continuación se enfrió la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y se creó un vacío de 20 Pa o inferior; se abrió la válvula de fuga limitada y la temperatura se elevó hasta -5 °C en 5 h que se mantuvieron durante 2 h más; la temperatura se elevó hasta 10 °C en 4 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 0 °C o una temperatura superior; la temperatura se elevó hasta 35 °C en 3 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 25 °C o una temperatura superior; y a continuación se cerró la válvula de fuga limitada y la temperatura se mantuvo durante 2 h.
Se creó el vacío o se introdujo nitrógeno, y los viales se taponaron por completo, se sacaron de la cámara y se encapsularon.
Ejemplo 36 Formulación 35
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron trehalosa (fuente: Ron Pharm) y fosfato de sodio (fuente: Sichuan Xilong Chemical Co., Ltd.), y se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación; se utilizó ácido fosfórico (fuente: Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd.) para ajustar el valor de pH a 3-5.5; y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1).
Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua.
Después de la filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm, se llevaron a cabo un envasado y sellado, en donde la solución resultante se envasó en viales de penicilina de 3 ml en una cantidad de carga de 1 ml/vial, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa.
Las placas de partición se enfriaron hasta -35 °C o una temperatura inferior que se mantuvo durante 1-2 h; a continuación se enfrió la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y se creó un vacío de 20 Pa o inferior; se abrió la válvula de fuga limitada y la temperatura se elevó hasta -5 °C en 5 h que se mantuvieron durante 2 h más; la temperatura se elevó hasta 10 °C en 4 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 0 °C o una temperatura superior; la temperatura se elevó hasta 35 °C en 3 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 25 °C o una temperatura superior; y a continuación se cerró la válvula de fuga limitada y la temperatura se mantuvo durante 2 h.
Se creó el vacío o se introdujo nitrógeno, y los viales se taponaron por completo, se sacaron de la cámara y se encapsularon.
Ejemplo 37 Formulación 36
Se midió y se tomó agua para inyección en un volumen del 95% del volumen constante, y se controló la temperatura del agua para que fuera de 30 °C o menor. Se pesaron trehalosa (fuente: Ron Pharm) y ácido tartárico (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.), y se añadieron al agua para inyección mencionada anteriormente sometida a agitación; se utilizó hidróxido de sodio (fuente: Hunan Er-kang Pharmaceutical Co., Ltd.) para ajustar el valor de pH a 3-5.5; y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener la solución (1).
Se pesó el compuesto II, se añadió a la solución (1) y se agitó hasta su disolución completa, y se consiguió un volumen constante añadiendo agua.
Después de la filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 pm, se llevaron a cabo un envasado y sellado, en donde la solución resultante se envasó en viales de penicilina de 3 ml en una cantidad de carga de 1 ml/vial, y los viales se taponaron parcialmente y se introdujeron en un liofilizador para su congelación previa.
Las placas de partición se enfriaron hasta -35 °C o una temperatura inferior que se mantuvo durante 1-2 h; a continuación se enfrió la cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y se creó un vacío de 20 Pa o inferior; se abrió la válvula de fuga limitada y la temperatura se elevó hasta -5 °C en 5 h que se mantuvieron durante 2 h más; la temperatura se elevó hasta 10 °C en 4 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 0 °C o una temperatura superior; la temperatura se elevó hasta 35 °C en 3 h que se mantuvieron hasta que la temperatura del preparado alcanzó 25 °C o una temperatura superior; y a continuación se cerró la válvula de fuga limitada y la temperatura se mantuvo durante 2 h.
Se creó el vacío o se introdujo nitrógeno, y los viales se taponaron por completo, se sacaron de la cámara y se encapsularon.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un regulador del pH, en donde la composición tiene un valor de pH de 3-5.5, en donde la composición es una solución para inyección; en donde el regulador del pH es un tampón que consiste en ácidos y sales y que tiene un valor de pH en el intervalo de 3-5.5,
  2. 2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el regulador del pH se selecciona de ácido acético, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido benzoico o soluciones tampón formadas a partir de los ácidos anteriores y las sales correspondientes de estos; preferentemente, el regulador del pH se selecciona de un sistema tampón de ácido acético-acetato de sodio, un sistema tampón de ácido tartárico-hidrogenotartrato de sodio o un sistema tampón concomitante de ácido tartárico-hidrogenotartrato de sodio-tartrato de sodio.
  3. 3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el regulador del pH está en una concentración de 1 mmol/L-500 mmol/L, preferentemente 10 mmol/L-50 mmol/L.
  4. 4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en donde el ácido tartárico se selecciona de ácido D-tartárico, ácido L-tartárico o un racemato de estos.
  5. 5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (II) tiene un peso/volumen, p/v, de un 0.001%-1%, y preferentemente, un p/v de un 0.002%-0.05%.
  6. 6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición puede contener además un estabilizante; preferentemente, el estabilizante se selecciona de manitol, glucosa o trehalosa.
  7. 7. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición puede contener además un antioxidante; preferentemente, el antioxidante se selecciona de edetato disódico o edetato de calcio y sodio.
  8. 8. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición puede contener además un regulador isotónico o un agente antibacteriano.
  9. 9. Un método para preparar la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, comprendiendo el método los siguientes pasos: (1) disolver los ingredientes, salvo la sustancia activa, en agua para inyección; (2) añadir la sustancia activa a la solución obtenida en el paso (1), en donde la sustancia activa es el compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (3) añadir agua hasta un volumen constante, llevar a cabo una filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, envasar y sellar.
  10. 10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, comprendiendo el método los siguientes pasos: (1) disolver el regulador del pH, el regulador isotónico, el antioxidante, el estabilizante, el agente antibacteriano y un material de relleno en agua para inyección; (2) añadir la sustancia activa a la solución obtenida en el paso (1); y (3) añadir agua hasta un volumen constante, llevar a cabo una filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, envasar y sellar.
  11. 11. Un método para preparar la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, comprendiendo el método los siguientes pasos: (1) disolver los ingredientes, salvo la sustancia activa, en agua para inyección; (2) añadir la sustancia activa a la solución obtenida en el paso (1), en donde la sustancia activa es el compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de este; (3) ajustar el valor de pH con el regulador del pH hasta un intervalo de 3.0-5.5; y (4) añadir agua hasta un volumen constante, llevar a cabo una filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, envasar y sellar.
  12. 12. Un método para preparar la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, comprendiendo el método los siguientes pasos: (1) disolver el regulador del pH, el regulador isotónico, el antioxidante, el estabilizante, el agente antibacteriano y un material de relleno en agua para inyección; (2) añadir la sustancia activa a la solución obtenida en el paso (1); (3) ajustar el valor de pH con el regulador del pH hasta un intervalo de 3.0-5.5; y (4) añadir agua hasta un volumen constante, llevar a cabo una filtración esterilizante a través de un filtro de 0.22 gm, envasar y sellar.
  13. 13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, que comprende además un paso de liofilización.
  14. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el paso de liofilización comprende: (1) congelar previamente; (2) enfriar las placas de partición hasta -35 °C o una temperatura inferior y mantenerla durante 1-2 h; a continuación enfriar una cámara hasta -50 °C o una temperatura inferior y crear un vacío de 20 Pa o inferior; abrir una válvula de fuga limitada; elevar la temperatura hasta -5 °C en 3-5 h y mantenerla durante 1 -3 h más; elevar la temperatura hasta 10 °C en 2-4 h y mantenerla hasta que la temperatura del preparado alcance 0 °C o una temperatura superior; elevar la temperatura hasta 35 °C en 2-3 h y mantenerla hasta que la temperatura del preparado alcance 25 °C o una temperatura superior; y a continuación cerrar la válvula de fuga limitada y mantener la temperatura durante 1-3 h; y (3) crear el vacío o introducir nitrógeno, taponar por completo, y a continuación sacar de la cámara y encapsular.
  15. 15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso como un medicamento para una enfermedad o afección asociada con receptores de opioides kappa, en donde la enfermedad o afección asociada con receptores de opioides kappa se selecciona de dolor, inflamación, prurito, edema, hiponatremia, hipopotasemia, obstrucción intestinal, tos y glaucoma.
  16. 16. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el dolor se selecciona de dolor neuropático, dolor somático, dolor visceral y dolor cutáneo.
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