ES3037196T3 - Olefin oligomerisation process with a catalyst comprising a chromium complex with a phosphacycle-containing ligand - Google Patents

Olefin oligomerisation process with a catalyst comprising a chromium complex with a phosphacycle-containing ligand

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ES3037196T3
ES3037196T3 ES16714106T ES16714106T ES3037196T3 ES 3037196 T3 ES3037196 T3 ES 3037196T3 ES 16714106 T ES16714106 T ES 16714106T ES 16714106 T ES16714106 T ES 16714106T ES 3037196 T3 ES3037196 T3 ES 3037196T3
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Kara A Milbrandt
Scott D Boelter
David R Wilson
Mari S Rosen
Dean M Welsh
Peter M Margl
Kyoung Moo Koh
David M Pearson
Rafael Huacuja
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Abstract

La invención se refiere a la oligomerización de olefinas, como el etileno, a olefinas superiores, como una mezcla de 1-hexeno y 1-octeno, mediante un sistema catalítico que comprende a) una fuente de cromo, b) uno o más activadores, y c) un compuesto ligante que contiene fosfaciclo. Además, la invención se refiere a un compuesto ligante que contiene fosfaciclo y a un proceso para su fabricación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso de oligomerización de olefinas con un catalizador que comprende un complejo de cromo con un ligando que contiene un fosfaciclo
La invención se refiere a la oligomerización de olefinas, tales como etileno, a olefinas superiores, tales como una mezcla de 1 -hexeno y 1 -octeno, utilizando un sistema de catalizadores que comprende a) una fuente de cromo b) uno o más activadores y c) un compuesto ligante que contiene fosfaciclo. Adicionalmente, la invención se refiere a un compuesto ligante que contiene fosfaciclo y a un proceso para preparar dicho compuesto.
Se han expuesto numerosas mejoras en los compuestos ligantes para los sistemas de catalizadores utilizados en la oligomerización de olefinas. Sin embargo, siguen existiendo problemas con la eficiencia del catalizador, la selectividad del catalizador, la formación del subproducto polimérico y la desactivación del catalizador en condiciones de alta temperatura. Sería ventajoso descubrir un sistema de catalizadores capaz de producir oligómeros de olefina con mayor eficiencia catalítica, mayor selectividad catalítica y menos formación de subproductos poliméricos.
Se cree que la velocidad de formación de los oligómeros C<10+>está relacionada con la concentración de 1 -hexeno y/o 1-octeno que están presentes en el recipiente de reacción en el que se produce la oligomerización, según se expone en la publicación de solicitud de patente US-2015-0284303. Tales reacciones que maximizan la concentración de 1-hexeno y 1 -octeno en el reactor han proporcionado una mala selectividad del producto. En particular, se ha observado la producción de cantidades mayores de oligómeros C<10+>en condiciones que proporcionan una mayor concentración de 1-hexeno y/o 1-octeno. El rendimiento de los catalizadores de difosfina con puentes de cromo depende normalmente de la temperatura. El estado de la técnica generalmente expone temperaturas de operación preferidas de 50 a 150 °C, especialmente de 60 a 90 °C. Se han registrado actividades muy altas (de más de 2 x 10<6>gramos de producto por gramo de catalizador por hora) en este intervalo de temperatura. Sin embargo, experimentos sencillos por lotes han demostrado que esta alta actividad, que conduce a una alta concentración de 1 -hexeno y 1 -octeno en el reactor, también está asociada con una disminución en la selectividad del producto; en particular, se ha observado la producción de una mayor cantidad de oligómeros C<10+>. Los experimentos por lotes han demostrado que la selectividad del producto puede mejorarse reduciendo la temperatura de reacción, pero una temperatura de oligomerización más baja no es “suficiente” para minimizar la fracción C<10+>.
Opcionalmente, en la patente WO2013168102 se ha demostrado que los ligandos PNP cíclicos, sus isómeros de difosfinoimina interconvertibles, así como las especies multiligantes, son útiles para la tetramerización del etileno.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los sistemas de catalizadores basados en ciertos compuestos ligantes fosfacíclicos proporcionan deseablemente una formación reducida de polímeros y, en muchos casos, una eficiencia y selectividad del catalizador mejoradas.
La patente WO 2007/138545 A2 se refiere a un catalizador de oligomerización con grupos donantes colgantes.
La patente WO 2005/123884 A2 se refiere a la oligomerización en presencia tanto de un catalizador de tetramerización como de un catalizador de oligomerización adicional.
La patente WO 2005/123633 A1 se refiere a la oligomerización de compuestos olefínicos en un medio alifático.
La patente US-2006/229480 A1 se refiere a la tetramerización de olefinas.
La patente WO 2007/057458 A1 se refiere a un proceso catalítico para la oligomerización de monómeros olefínicos con ligandos PNP opcionalmente fosfacíclicos que tienen un grupo puente >N-alquilo.
McGuinness D. S.: “Olefin Oligomerization via Metallocycles: Dimerization, Trimerization, Tetramerization, and Beyond” , Chemical Reviews, American Chemical Society, EE. UU., vol. 111,9 de marzo de 2011, páginas 2321 -2341, también se refiere a la oligomerización de olefinas.
Resumen de la invención
La invención es según las reivindicaciones adjuntas. En la presente memoria se expone un proceso para oligomerizar selectivamente una olefina que comprende poner en contacto al menos una olefina con un sistema de catalizadores en condiciones de oligomerización de olefinas suficientes para convertir al menos una porción de la al menos una olefina en al menos un oligómero de la al menos una olefina, comprendiendo el sistema de catalizadores: a) una fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos un compuesto ligante que contiene fosfaciclo R<1>R<2>P-Y-X<1>R<3>(R<4>)<m>representado como:
en donde:
P es fósforo; X<i>es fósforo; cada uno de R<i>y R<2>es independientemente un derivado de hidrocarburo sustituido o no sustituido, un derivado de heterohidrocarburo sustituido o no sustituido, o un grupo de heteroátomo sustituido o no sustituido que tiene de uno a 50 átomos distintos de hidrógeno; m es 0 o 1; R<1>y R<2>se enlazan entre sí para formar un resto divalente representado como
que junto con P forma una estructura cíclica (fosfaciclo) que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo; cada uno de R<3>y R<4>es independientemente hidrógeno, halógeno, un derivado de hidrocarburo sustituido o no sustituido, un derivado de heterohidrocarburo sustituido o no sustituido, o un grupo de heteroátomo sustituido o no sustituido que tiene de uno a 50 átomos distintos de hidrógeno; R<3>y R<4>se enlazan opcionalmente entre sí para formar un resto divalente representado como
en donde el carácter opcional del enlace se representa mediante una conexión discontinua, que junto con X<1>forma una estructura cíclica que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo; y, opcionalmente enlazados entre sí con uno o más de R<1>, R<2>, R<3>o R<4>para formar estructuras cíclicas que contienen de 4 a 10 átomos en el anillo, representadas por:
en donde el carácter opcional de los enlaces se representa mediante una conexión discontinua, es un grupo de enlace divalente [L(R<s>)<q>]<p>entre P y X<1>que contiene de uno a 50 átomos distintos de hidrógeno; [L(R<s>)<q>]<p>se representa por:
en donde cada L es nitrógeno; p es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4; R<5>es independientemente hidrógeno, halógeno, derivado de hidrocarburo sustituido o no sustituido, derivado de heterohidrocarburo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroátomo sustituido o no sustituido; q es 0, 1 o 2; siempre que la subunidad [L]<p>del grupo de enlace divalente [L(R<s>)<q>]<p>no comprenda un grupo amidina (N-C=N); siempre que además en al menos un fosfaciclo del compuesto ligante que contiene fosfaciclo, ambos átomos unidos directamente a P o X<1>se hibriden por sp<3>; aun con mayor preferencia, siempre que además uno o dos fosfaciclos que comprenden P o X<1>, que preferiblemente comprenden P, R<1>, y R<2>, o que comprenden X<1>, R<3>y R<4>, no contengan enlaces P-N, P-O o P-S dentro de la parte del anillo del fosfaciclo; dos o más grupos R<5>se enlazan independientemente entre sí con al menos un átomo L para formar una estructura cíclica que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 3 a 7 átomos en el anillo; dos grupos R<5>unidos al mismo átomo L pueden enlazarse opcionalmente entre sí para formar una estructura cíclica que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 3 a 7 átomos en el anillo; de dos a diez, preferiblemente de dos a seis, los compuestos ligantes seleccionados independientemente pueden enlazarse opcionalmente entre sí a través de sus respectivos grupos Y, R<i>, R<2>, R<3>, R<4>o R<5>seleccionados independientemente para formar una especie de poli(compuesto ligante). Preferiblemente, al menos uno, preferiblemente dos, fosfaciclos no contienen más de un enlace insaturado carbono-carbono en cada fosfaciclo, preferiblemente no más de un enlace insaturado en cada fosfaciclo.
Otra realización de la invención proporciona un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, comprendiendo el sistema de catalizadores: a) una fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos un compuesto ligante que contiene fosfaciclo, como se describe en la presente memoria.
También se expone en la presente memoria un proceso para producir un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, comprendiendo el sistema de catalizadores: a) una fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos un compuesto ligante que contiene fosfaciclo, como se describe en la presente memoria. Otra realización de la invención proporciona un complejo de cromo y compuesto ligante que contiene fosfaciclo utilizado en el proceso de la invención que comprende a) una fuente de cromo y b) un compuesto ligante que contiene fosfaciclo, tal como se describe en la presente memoria.
También se expone en la presente memoria un proceso para producir un complejo de cromo y compuesto ligante que contiene fosfaciclo que comprende a) una fuente de cromo y b) un compuesto ligante que contiene fosfaciclo, como se describe en la presente memoria.
Otra realización de la invención proporciona un compuesto ligante que contiene fosfaciclo como se describe en la presente memoria.
También se expone en la presente memoria un proceso para producir un compuesto ligante que contiene fosfaciclo como se describe en la presente memoria.
Otra realización de la invención proporciona un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, comprendiendo el sistema de catalizadores: a) una fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos una especie de poli(compuesto ligante), como se describe en la presente memoria.
También se expone en la presente memoria un proceso para producir un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, comprendiendo el sistema de catalizadores: a) una fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos una especie de poli(compuesto ligante), como se describe en la presente memoria.
Otra realización de la invención proporciona una especie de poli(complejo de cromo y compuesto ligante) utilizada en el proceso de la invención que comprende a) una fuente de cromo y b) una especie de poli(compuesto ligante), como se describe en la presente memoria.
También se expone en la presente memoria un proceso para producir una especie de poli(complejo de cromo y compuesto ligante) que comprende a) una fuente de cromo y b) una especie de poli(compuesto ligante), como se describe en la presente memoria.
Otra realización de la invención proporciona una especie de poli(compuesto ligante) utilizado en el proceso de la invención tal como se describe en la presente memoria.
También se expone en la presente memoria un proceso para producir una especie de poli(compuesto ligante) tal como se describe en la presente memoria.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Estructura cristalina de tricloro[1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]benceno](tetrahidrofurano)cromo, (3), extraído con una
probabilidad elipsoide térmica del 50 %. Los átomos de hidrógeno se omiten por motivos de claridad. Los átomos de carbono están representados por elipsoides térmicos grises.
Figura 2. Estructura cristalina de di-p<2>-clorotetraclorobis[[1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]benceno]]dicromo, (4), extraído con una probabilidad elipsoide térmica del 50 %. Los átomos de hidrógeno se omiten por motivos de claridad. Los átomos de carbono están representados por elipsoides térmicos grises.
Figura 3. Estructura cristalina de tricloro[1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benceno](tetrahidrofurano)cromo, (6), extraído con una probabilidad elipsoide térmica del 50 %. Los átomos de hidrógeno se omiten por motivos de claridad. Los átomos de carbono están representados por elipsoides térmicos grises.
Figura 4. Estructura cristalina de tricloro[1,2-bis[(2S,SS)-2,5-di-(1 -metiletil)fosfolano]benceno](tetrahidrofurano)cromo, (8), extraído con una probabilidad elipsoide térmica del 50 %. Los átomos de hidrógeno se omiten por motivos de claridad. Los átomos de carbono están representados por elipsoides térmicos grises.
Figura 5. Estructura cristalina de tricloro[1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]etano](tetrahidrofurano)cromo, (12), extraída con una probabilidad elipsoide térmica del 50 %. Los átomos de hidrógeno se omiten por motivos de claridad. Los átomos de carbono están representados por elipsoides térmicos grises.
Figura 6. Estructura cristalina de tricloro[N,N-bis(difenilfosfino)-N-isopropilamina](tetrahidrofurano)cromo-tolueno, (14), extraída con una probabilidad elipsoide térmica del 50 %. Los átomos de hidrógeno y la molécula de solvato tolueno se omiten por motivos de claridad. Los átomos de carbono están representados por elipsoides térmicos grises.
Figura 7. Estructura cristalina de (2S,5S)-N-butil-N-(2,5-difenilfosfolan-1-il)-N-difenilfosfinoamida, (17), extraída con una probabilidad elipsoide térmica del 50 %. Los átomos de hidrógeno se omiten por motivos de claridad. Los átomos de carbono están representados por elipsoides térmicos grises.
Figura 8. Estructura cristalina de di-μ2-clorotetrachlorobis[(2S,5S)-N-butil-N-(2,5-difenilfosfolan-1-il)-N-difenilfosfinamida]dicromo, (19), extraída con una probabilidad elipsoide térmica del 50 %. Los átomos de hidrógeno se omiten por motivos de claridad. Los átomos de carbono están representados por elipsoides térmicos grises.
(Ninguno de los compuestos mostrados es de la invención)
Descripción detallada de la invención
Definiciones generales
Como se utiliza en la presente memoria, “ átomo en el anillo” significa un átomo que junto con al menos otros dos átomos forma una estructura de anillo o cíclica.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “derivado de hidrocarburo” , p. ej., derivado de hidrocarburo, derivado de hidrocarburo sustituido, que contiene un derivado de hidrocarburo, se refiere a un grupo de compuestos que consisten únicamente en carbono e hidrógeno. Específicamente, “derivado de hidrocarburo” se refiere al grupo que consiste en hidrocarbilo, hidrocarbileno, hidrocarbilideno e hidrocarbilidina, y los términos “ hidrocarbilo” , “ hidrocarbileno” , “ hidrocarbilideno” e “ hidrocarbilidino” tienen el mismo significado que el establecido por la IUPAC(Unión Internacional de Química Pura y Aplicada):Los grupos hidrocarbilo son grupos univalentes formados al eliminar un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo, p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, naftilo. Los grupos hidrocarbileno son grupos divalentes formados al eliminar dos átomos de hidrógeno de un hidrocarburo, cuyas valencias libres no están comprometidas en un doble enlace, p. ej., 1,2-fenileno, -CH<2>CH<2>CH<2>-(propano-1,3-diilo), -CH<2>-(metileno), C<6>H<3>C<6>H<5>(5-fenil-1,3-fenilenodiilo). Los grupos hidrocarbilideno son grupos divalentes formados al eliminar dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono de un hidrocarburo, cuyas valencias libres forman un doble enlace, p. ej., CH<3>CH= (etilideno), C<6>H<s>CH= (bencilideno). Los grupos hidrocarbilidino son grupos trivalentes formados al eliminar tres átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono de un hidrocarburo, cuyas valencias libres forman un triple enlace, p. ej., CH<3>CH<2>C≡ (propilidino), C<6>H<5>C<E>(bencilidina). El término “derivado de hidrocarburo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a radicales derivados de hidrocarburos que contienen de 1 a 50 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 20 átomos de carbono, lo más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, incluidas especies ramificadas o no ramificadas, cíclicas o acíclicas, saturadas o insaturadas, tales como grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupo arilo, grupos arilalquilo, grupos ciclodialquilo, grupos alquenilo, grupos alquilenodiilo, grupos arilendiilo, grupos alquilideno y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “derivado de heterohidrocarburo” , p. ej., derivado de heterohidrocarburo, derivado de heterohidrocarburo sustituido, que contiene un derivado de heterohidrocarburo, se refiere a un derivado de hidrocarburo tal como se ha definido anteriormente en el que al menos un átomo de carbono y, opcionalmente, sus átomos de hidrógeno unidos en el derivado de hidrocarburo están reemplazados por al menos un heteroátomo. Específicamente, “derivado de heterohidrocarburo” se refiere al grupo que consiste en heterohidrocarbilo, heterohidrocarbileno, heterohidrocarbilideno y heterohidrocarbilidino, teniendo los términos “ heterohidrocarbilo” , “ heterohidrocarbileno” , “ heterohidrocarbilideno” y “ heterohidrocarbilidino” el mismo significado que el definido anteriormente para los respectivos derivados de hidrocarburos, p. ej. hidrocarbilo, hidrocarbileno, hidrocarsilideno e hidrocarblidino, en donde al menos un átomo de carbono y, opcionalmente, sus átomos de hidrógeno unidos en el derivado de hidrocarburo se sustituyen por at al menos un heteroátomo. Los grupos heterohidrocarbilo son grupos univalentes formados eliminando al menos un átomo de carbono y, opcionalmente, sus átomos de hidrógeno unidos de un grupo hidrocarbilo y reemplazándolo por al menos un heteroátomo, p. ej., CH<3>O- (metoxi), CF<3>- (trifluorometilo), CH<3>CH<2>NH- (etilamino), (CH<3>CH<2>)<2>NC<6>H<4>- (dimetilaminofenilo), C<6>H<5>OC<6>H<4>CH<2>- (fenoxibencilo), CH<3>OCH<2>CH<2>OCH<2>- (metoxietoximetilo), C<5>H<4>N- (piridilo). Los grupos heterohidrocarbileno son grupos divalentes formados eliminando al menos un átomo de carbono y, opcionalmente, sus átomos de hidrógeno unidos de un grupo hidrocarbileno y reemplazándolo por al menos un heteroátomo, cuyas valencias libres del grupo heterohidrocarbileno no forman un doble enlace, p. ej.,-CH<2>CH<2>N(CH<3>)CH<2>CH<2>- (met¡lam¡nodi-(2,1-etano)d¡¡lo), -CH<2>CH<2>OCH<2>CH<2>- (oxidi-(2,1-etano)diilo), -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>O- (4-butaneil-1-ox¡), - OCH<2>CH<2>O- (1,2-etanodi¡lb¡s(ox¡)), -CH<2>CH(CF<3>)CH<2>- (2-trifluorometil-1,3-propaned¡¡lo), -CH<2>COCH<2>CH<2>- (2-oxo-1,4-butanodiilo). Los grupos heterohidrocarbilideno son grupos divalentes formados eliminando al menos un átomo de carbono y, opcionalmente, sus átomos de hidrógeno unidos a un grupo hidrocarbilideno y su sustitución por al menos un heteroátomo, cuyas valencias libres del grupo heterohidrocarbilideno participan en un doble enlace, p. ej. CH<3>OCH<2>CH= (metoxietilideno), C<6>H<3>Cl<2>CH= (diclorobencilideno), (CH<3>)<2>NCH= (dimetilaminometilideno), C<6>H<s>CH<2>N= (bencilimina). Los grupos heterohidrocarbilidino son grupos trivalentes formados eliminando al menos un átomo de carbono y, opcionalmente, sus átomos de hidrógeno unidos de un grupo hidrocarbilidino y reemplazándolo por al menos un heteroátomo, cuyas valencias libres del grupo heterohidrocarbilidino forman un triple enlace, p. ej., CH<3>OCH<2>CE (2-metoxietilidino), (CH<3>)<2>NC<6>H<4>Ce (dimetilaminobencilidina).
Más generalmente, los modificadores “ hetero” y “que contienen heteroátomos” , p. ej., “ heteroalquilo” , “ heteroarilo” , “derivado de heterohidrocarburo” , “grupo hidrocarbilo que contiene heteroátomos” , se refieren a una molécula o fragmento molecular en el que uno o más átomos de carbono y, opcionalmente, sus átomos de hidrógeno unidos se reemplazan por un heteroátomo. Así, por ejemplo, el término “ heteroalquilo” se refiere a un sustituyente alquilo que contiene un heteroátomo. Cuando el término “que contiene heteroátomos” introduce una lista de posibles grupos que contienen heteroátomos, se pretende que el término se aplique a todos los miembros de ese grupo. Es decir, la frase “alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y arilalquilo que contienen heteroátomos” debe interpretarse como “ alquilo que contiene heteroátomos, alquenilo que contiene heteroátomos, alquinilo que contiene heteroátomos, arilo que contiene heteroátomos y arilalquilo que contiene heteroátomos” . La valencia libre del derivado de heterohidrocarburo puede residir en un heteroátomo, como en metoxi (CH<3>O-), dietilamino ((CH<3>CH<2>)<2>N-), o butiltio (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>S-), o puede residir en un átomo de carbono, como en N,N-dimetilam¡noet¡l ((CH<3>)<2>NCH<2>CH<2>-), piridilmetilo (C<5>H<4>NCH<2>-), o metoxietilo (CH<3>OCH<2>CH<2>-). El término “derivado de heterohidrocarburo” como se utiliza en la presente memoria se refiere a radicales derivados de heterohidrocarburos que contienen de 1 a 50 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 20 átomos de carbono, lo más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, incluidas especies ramificadas o no ramificadas, cíclicas o acíclicas, saturadas o insaturadas, p. ej., grupos heterohidrocarbilo, grupos heteroalquilo, grupos heteroalquenilo y grupos heteroarilo.
El término “grupo de heteroátomo” se refiere a un átomo o fragmento molecular que comprende al menos un heteroátomo y ningún átomo de carbono, por ejemplo, grupos nitro (-NO<2>), oxo (=O) y ácido sulfónico (-SO<3>H). El grupo heteroatómico contiene de 1 a 40 átomos, preferiblemente de 1 a 10 átomos, más preferiblemente de 1 a 6 átomos.
Como se utiliza en la presente memoria, los heteroátomos pueden seleccionarse del grupo que consiste en B, Si, Ge, N, P, As, Sb, B¡, O, S, Se, F, Cl, Br, I y metales de transición, preferiblemente del grupo que consiste en B, Si, Ge, N, P, O, S, Se, F, Cl, Br, I y metales de transición.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ sustituido” , p. ej., “derivado de hidrocarburo sustituido” , “derivado de heterohidrocarburo sustituido” , “ hidrocarbilo sustituido” , “ heterohidrocarbilo sustituido” , “ arilalquilo sustituido” , “ alquilo sustituido” , significa que en el grupo en cuestión (p. ej., el derivado de hidrocarburo, derivado de heterohidrocarburo, hidrocarbilo, arilalquilo), alquilo u otro resto que sigue al término “ sustituido” ), al menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono o a un heteroátomo se reemplaza por uno o más heteroátomos, salvo que se indique específicamente otro tipo de sustitución, tal como “sustituido con alquilo” o “ sustituido con arilo” . Cuando el término “sustituido” introduce una lista de posibles grupos sustituidos, se pretende que el término se aplique a todos los miembros de ese grupo. Es decir, la frase “ alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y arilalquilo sustituidos” debe interpretarse como “alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido y arilalquilo sustituido” . Similarmente, “alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo opcionalmente sustituido” debe interpretarse como “alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido y arilalquilo opcionalmente sustituido” .
Existe cierta superposición en cuanto a las definiciones de “derivado de hidrocarburo sustituido” y “derivado de heterohidrocarburo” . Por ejemplo, “ 2-fluoroetilo” es el derivado de hidrocarburo “etílico” sustituido con un átomo de flúor. Al mismo tiempo, puede clasificarse como un derivado de heterohidrocarburo formado tomando un grupo propilo (CH<3>CH<2>CH<2>) y reemplazando el carbono de metilo (CH<3>) y sus átomos de hidrógeno unidos por un heteroátomo de flúor. En cualquier caso, quedará claro para un experto en la técnica que cualquiera de las clasificaciones es operativa. En otro ejemplo, “piridilmetilo” es el derivado de hidrocarburo “ metilo” sustituido con un grupo piridilo. Al mismo tiempo, puede clasificarse como un derivado de heterohidrocarburo formado tomando un grupo bencilo (C<6>H<5>CH<2>) y reemplazando uno de los carbonos del anillo y su átomo de hidrógeno adjunto por un heteroátomo de nitrógeno. En cualquier caso, quedará claro para un experto en la técnica que cualquiera de las clasificaciones es operativa.
El término “ alquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarbilo saturado cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado que contiene normalmente, aunque no necesariamente, de 1 a 50 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 25 átomos de carbono, lo más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, p. ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, así como grupos cicloalquilo, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo y ciclohexiletilo.
El término “alquenilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarbilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado que contiene al menos un doble enlace y normalmente, aunque no necesariamente, que contiene de 2 a 50 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 25 átomos de carbono, lo más preferiblemente de 2 a 16 átomos de carbono, p. ej., etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, 4-octenilo, 2-dectenilo enilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo.
El término “olefina” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a hidrocarburos acíclicos o cíclicos ramificados o no ramificados que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, además de los formales en compuestos aromáticos y que normalmente, aunque no necesariamente, contienen de 2 a 50 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 25 átomos de carbono, lo más preferiblemente de 2 a 16 átomos de carbono, p. ej., eteno (etileno), propeno (propileno), 1-buteno, 2-buteno, isobuteno, 1-hexeno, 3-hexeno, 1-octeno, 2-deceno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno y ciclohexadieno.
El término “a-olefinas” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a olefinas con dobles enlaces terminales y que normalmente, aunque no necesariamente, contienen de 2 a 50 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 25 átomos de carbono, lo más preferiblemente de 2 a 16 átomos de carbono, p. ej., etileno, propileno, 1-buteno, 1-penteno, 1-hexeno, 1-hepteno, 1-octeno y 1-deceno.
El término “ alquinilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarbonado cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, que contiene al menos un triple enlace y normalmente, aunque no necesariamente, que contiene de 2 a 50 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 25 átomos de carbono, lo más preferiblemente de 2 a 16 átomos de carbono, p. ej., etinilo, n-propinilo, isopropinilo, n-2-butinilo, isobutinilo, octinilo, 3-decinilo, ciclooctinilo.
El término “aromático” se utiliza en su sentido habitual, incluida la insaturación que está esencialmente deslocalizada a través de varios enlaces alrededor de un anillo. El término “aromático” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo que contiene un anillo o sistema de anillos aromáticos que contiene normalmente, aunque no necesariamente, de 2 a 50 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 25 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 16 átomos de carbono. Los compuestos aromáticos neutros no sustituidos típicos incluyen benceno, naftaleno, antraceno, fenantreno, piridina, pirazina, imidazol, pirazol, oxazol, tiofeno, pirrol, triazol, indol y bencimidazol. Los compuestos aromáticos no sustituidos cargados típicos incluyen el catión ciclopropenilo y el anión ciclopentadienilo. El término “ arilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a grupos que contienen un anillo o sistema de anillos aromáticos que contienen normalmente, aunque no necesariamente, de 2 a 50 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 25 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 16 átomos de carbono. Los grupos arilo en la presente memoria incluye grupos que contienen un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre sí, se enlazan covalentemente o se enlazan a un grupo común, tal como un resto metileno o etileno. Los grupos arilo más específicos contienen un anillo aromático o dos o tres anillos aromáticos fusionados o enlazados, p. ej., fenilo, naftilo, bifenilo, terfenilo, antracenilo, fenantrenilo, piridinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, indolilo y benzimidazolilo. Los grupos arilo pueden estar insustituidos o pueden estar sustituidos con halógeno, preferiblemente flúor, cloro o bromo, más preferiblemente flúor o bromo, aun con mayor preferencia flúor; hidrocarbilo, tal como alquilo, alquenilo o alquinilo, heterohidrocarbilo; o grupos de heteroátomos. En realizaciones particulares, los sustituyentes arílicos (sustituyentes del grupo arilo) incluyen de 1 a 40 átomos distintos de hidrógeno, preferiblemente de 1 a 20 átomos distintos de hidrógeno, y más preferiblemente de 1 a 10 átomos distintos de hidrógeno. Los grupos arilo sustituidos incluyen tolilo (metilfenilo), xililo (dimetilfenilo), mesitilo (trimetilfenilo), etilfenilo, estirilo, alilfenilo, propinilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorofenilo, tetrafluorofenilo, pentafluorofenilo, pentafluorobifenilo, metoxifenilo, etoxifenilo, dimetoxifenilo, trifluorometilfenilo, bis(trifluorometil)fenilo, dimetilaminofenilo, dimetilaminoetilfenilo, fenoxifenilo, metilcarboxifenilo, etilcarboxifenilo, metoxinaftilo, nitrofenilo, dinitrofenilo, cianofenilo, dicianofenilo, cloropiridinilo, metilimidazolilo, fenilpirrolilo y etiltienilo.
El término “arilalquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a grupos alquilo sustituidos, los grupos alquilo definidos como anteriormente, en donde el sustituyente es uno o más grupos arilo y, por lo general, aunque no necesariamente, contienen de 2 a 50 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 25 átomos de carbono, lo más preferiblemente de 2 a 16 átomos de carbono, p. ej., bencilo, tolilmetilo, xililetilo, naftilmetilo, antracenilmetilo, 1-fenilmetilo etilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, 2,2-difeniletilo, fenilbutilo, fluorobencilo, difluorobencilo, trifluorobencilo, clorobencilo, diclorobencilo, triclorobencilo, dimetilaminobencilo, piridilmetilo, difenilpropilo, metoxibencilo y dinitrofeniletilo.
Por “divalente” , p. ej., “derivado de hidrocarburo divalente” , “derivado de heterohidrocarburo divalente” , “ resto divalente” , “grupo de enlace divalente” , “grupo divalente” , “ hidrocarbilo divalente” , “ heterohidrocarbilo divalente” , “grupo heteroatómico divalente” , “ alquilo divalente” , “arilo divalente” , “ arilalquilo divalente” , se entiende que el derivado de hidrocarburo, derivado de heterohidrocarburo, resto, grupo de enlace, grupo, hidrocarbilo, heterohidrocarbilo, grupo heteroátomo, alquilo, arilo, arilalquilo u otro resto está unido en dos puntos (un grupo “diilo” ) a átomos, moléculas o restos con siendo los dos puntos de enlace enlaces sencillos covalentes o, alternativamente, está unido en un punto (un grupo “ ilideno” ) a un átomo, molécula o resto, siendo el punto de enlace un doble enlace covalente.
Compuesto ligante que contiene fosfaciclo
La invención comprende un compuesto ligante que contiene fosfaciclo (“compuesto ligante” ). El compuesto ligante puede ser útil en la coordinación, quelación y secuestro de metales, y como precursores en la formación de complejos compuesto-metal ligantes que son útiles en la catálisis, especialmente en los procesos de hidroformilación, isomerización, hidrogenación y polimerización, especialmente la oligomerización de olefinas tales como el etileno.
Como sabe un experto en la técnica, un átomo de carbono es quiral cuando el átomo de carbono está unido a cuatro tipos diferentes de átomos o grupos de átomos, por lo que cada átomo de carbono del anillo en los anillos de fosfaciclo o azaciclo de 4 a 7 miembros, respectivamente, es quiral cuando el átomo de carbono del anillo está unido a cuatro tipos diferentes de átomos o grupos de átomos, es decir, cuando sus dos grupos R<5>unidos y sus dos sustituyentes de anillo unidos se diferencian entre sí. La configuración alrededor de un átomo quiral se considera S o R y depende de la disposición de los átomos o grupos de átomos unidos al átomo.
Si un anillo contiene átomos de carbono quirales, el propio anillo puede ser quiral o no; esto, como sabe un experto en la técnica, depende de la simetría. Las posibilidades de configuración de los anillos de fosfaciclo expuestos en la presente memoria son: a) ningún átomo de carbono del anillo es quiral y el anillo no se considera quiral; b) al menos uno de los átomos de carbono del anillo es quiral, es decir, tiene una configuración R o una configuración S y se considera que el anillo correspondiente tiene la configuración R o S para cada carbono quiral. En el caso de que exactamente un átomo de carbono del anillo sea quiral, el carbono puede tener la configuración R o la configuración S y la configuración del anillo se considera R o S, respectivamente. En el caso de que exactamente dos átomos de carbono en el anillo sean quirales, los átomos de carbono tienen las configuraciones R,R; R,S; S,R; o S,S, y las posibilidades de configuración del anillo se consideran R,R; R,S; S,R; o S,S. En el caso de que exactamente tres átomos de carbono en el anillo sean quirales, los átomos de carbono pueden tener las configuraciones R,R,R; R,R,S; R,S,R; S,R,R; R,S,S; S,R,S; S,S,R; o S,S,S, y las posibilidades de configuración del anillo se consideran R,R,R; R,R,S; R,S,R; S,R,R; R,S,S; S,R,S; S,S,R; y S,S,S. Un experto en la técnica reconocerá cómo determinar las configuraciones R y S de los átomos y las posibilidades de configuración de los anillos con cuatro, cinco, seis o más átomos de carbono quirales.
Además de los designadores R y S que indican la configuración del átomo de carbono particular, también se pueden utilizar designadores numéricos para indicar la posición en el anillo del átomo de carbono particular. Por convención, el átomo de fósforo o el átomo de nitrógeno del fosfaciclo o azaciclo respectivo unido a Y o al grupo [L(R<s>)<q>]<p>que representa Y se considera que está en la posición 1. Por ejemplo, en el siguiente fosfaciclo de seis miembros que tiene el nombre de (2R,5S)-2-metil-5-fenilfosforinanilo:
P está en la posición 1, el átomo de carbono con el grupo metilo unido en la posición 2 tiene una configuración R como se indica con 2R, mientras que el átomo de carbono con el grupo fenilo unido en la posición 5 tiene una configuración S como se indica con 5S.
El átomo de fósforo del fosfaciclo es potencialmente quiral, en donde el par solitario de electrones es relativamente estable a la inversión y, por lo tanto, se cuenta como uno de los cuatro sustituyentes del átomo de fósforo. Las configuraciones R-, S- y aquiral de los átomos de fósforo de los compuestos ligantes, los complejos de cromo y compuesto ligante y los sistemas de catalizadores son realizaciones de la invención, aunque en esta solicitud, a los átomos de fósforo no se les darán designaciones configuracionales R- y S-.
Los designadores configuracionales R- y S- anteriores, así como los designadores numéricos descritos anteriormente, aclaran la configuración y la posición de los átomos seleccionados en los fosfaciclos o azaciclos de la invención. Todos los posibles enantiómeros R y S se consideran objetos de la invención, incluidos los casos en los que se desconoce la configuración. Salvo que se designe lo contrario con una designación configuracional R- o S- específica, p. ej., en un nombre o en un subtítulo, cualquier dibujo que parezca atribuir una estereoorientación particular a un átomo se considerará que representa todas las posibles estereoorientaciones y que todos y cada uno de los enantiómeros o estereoisómeros con configuración R- o S- de los compuestos ligantes, los complejos de cromo y compuesto ligante y los sistemas de catalizadores se consideran realizaciones de la invención. Por ejemplo, en la representación del siguiente fragmento de un compuesto ligante:
se especifica que el átomo de carbono con el grupo metilo unido en la posición 2 tiene una configuración R y el átomo de carbono con el grupo fenilo unido en la posición 5 se especifica que tiene una configuración S y, por lo tanto, el fragmento tiene la configuración (2R,5S), mientras que la representación del mismo fragmento:
que no designa específicamente la configuración en las posiciones 2 y 5 con descriptores R o S, se considera que significa que las configuraciones no están especificadas y se refieren a todas las configuraciones posibles del fragmento, es decir, (2R,5R), (2R,5S), (2S,5R) y (2S,5S).
El compuesto ligante puede comprender un solo isómero o una mezcla de diversos isómeros, incluidos los estereoisómeros, ya sean configuracionales, conformacionales, geométricos u ópticos. Se prefieren las mezclas de compuestos ligantes que comprenden compuestos ligantes quirales que son racémicos, enantioenriquecidos o enantioméricamente puros.
Los fosfaciclos saturados de 5 miembros se conocen como fosfolanos cuando los cuatro átomos del anillo, además del fósforo, son carbono; azafosfolanos cuando tres átomos en el anillo además del fósforo son carbono y un átomo en el anillo es nitrógeno; diazafosfolanos cuando dos átomos del anillo además del fósforo son carbono y dos átomos del anillo además del fósforo son nitrógeno. Los fosfaciclos insaturados de 5 miembros con exactamente un enlace insaturado se conocen como dihidrofosfoles cuando los cuatro átomos del anillo, además del fósforo, son carbono; dihidroazafosfoles cuando tres átomos en el anillo además del fósforo son carbono y un átomo L es nitrógeno; dihidrodiazafosfoles cuando dos átomos del anillo además del fósforo son carbono y dos átomos del anillo además del fósforo son nitrógeno. Los fosfaciclos insaturados de 5 miembros con dos enlaces insaturados se conocen como fosfoles. La convención utilizada en la presente memoria para nombrar los fosfaciclos de 5 miembros coloca el fósforo en la posición 1, los dos átomos del anillo unidos al fósforo están en las posiciones 2 y 5, mientras que los dos átomos del anillo restantes no unidos al fósforo están en las posiciones 3 y 4.
Los compuestos ligantes preferidos que contienen fosfaciclos del anillo de 5 miembros se pueden construir seleccionando independientemente un fosfaciclo preferido de 5 miembros desde arriba, conectándolo a una valencia del grupo de enlace divalente [L(R<s>)<q>]<p>, y conectando la valencia libre restante del grupo de enlace divalente a un segundo fosfaciclo seleccionado independientemente, preferiblemente un fosfaciclo de 5 miembros preferido desde arriba.
En los compuestos ligantes para el sistema de catalizadores utilizado en el proceso de la invención, X" en la posición 2 del anillo de fenilo unido a P es flúor, X" en la posición 6 del anillo de fenilo unido a P es hidrógeno, y los compuestos ligantes de 5 miembros están representados por:
y sus enantiómeros, en donde n seleccionado independientemente es un número entero de cero a tres; R<5>es alquilo C<1-12>sustituido o no sustituido; X" es hidrógeno o flúor.
Los grupos de enlace [NR<5>] específicos, pero no limitativos, incluyen:
Se apreciará que un compuesto de difosfinoimina de la forma R<1>R<2>P-P(=NR<5>)R<3>(R<4>) ('P-P=N') es un isómero reordenado del compuesto de difosfinoamina R<1>R<2>P-NR<5>-PR<3>(R<4>) ('P-N-P') reivindicado en la presente invención, como muestran Dyson y col. en Inorganica Chimica Acta 359 (2006) 2635-2643 y puede isomerizarse a la forma P-N-P en presencia de metales de transición, tales como el cromo en la aplicación instantánea.
Similarmente, puede ser posible que un compuesto ligante de la forma R<1>R<2>P-Y-X<1>R<3>(R<4>)<m>o R<1>R<2>P-[L(R<s>)<q>]<p>-X<1>R<3>(R<4>)<m>donde Y o [L(R<s>)<q>]<p>es -N(R<s>)- y X<1>R<3>(R<4>)<m>es PR<3>R<4>, existe en su forma isomérica 'P-P=N'. Independientemente de la formulación estructural del compuesto ligante en su forma pura y aislada, este y su utilización son realizaciones de la presente invención, especialmente si existe en la forma 'P-N-P' cuando se utiliza en un proceso de oligomerización, más especialmente cuando está unido al cromo en un proceso de oligomerización.
En algunas realizaciones, los compuestos ligantes utilizados en el proceso de la presente invención incluyen las siguientes composiciones:
y sus enantiómeros. Opcionalmente, de dos a diez, preferiblemente de dos a seis, compuestos ligantes seleccionados independientemente pueden enlazarse entre sí a través de sus respectivos grupos R<5>seleccionados independientemente para formar una especie de poli(compuesto ligante). La especie de poli(compuesto ligante) puede tomar la forma de dendrímeros, oligómeros o polímeros del compuesto ligante. La especie de poli(compuesto ligante) puede ser un dendrímero, oligómero o polímero lineal, ramificado o cíclico, en donde cada unidad monomérica es un compuesto ligante individual seleccionado independientemente. En una realización, todos los compuestos ligantes individuales son iguales entre sí. En una realización, los compuestos ligantes individuales no son todos iguales entre sí.
Los compuestos ligantes pueden enlazarse para formar la especie de poli(compuesto ligante) eliminando uno o más átomos seleccionados independientemente, preferiblemente un átomo, de uno o más de los respectivos grupos R<5>seleccionados independientemente de cada compuesto ligante para proporcionar una o más valencias libres en cada compuesto ligante y después enlazar los compuestos ligantes que tienen una o más valencias libres entre sí en los sitios de valencia libre para formar el poli(compuesto ligante). En una realización, los compuestos ligantes se unen a través de sus correspondientes grupos R<5>seleccionados independientemente (p. ej., R<1>de un compuesto ligante está enlazado con R<1>de otro compuesto ligante o Y de un compuesto ligante está enlazado con Y de otro compuesto ligante).
Los ejemplos específicos, pero no limitativos, del poli(compuesto ligante) dentro del alcance de la invención incluyen:
y sus enantiómeros.
Preparación de los compuestos ligantes
En la presente memoria, se expone un proceso para preparar un compuesto ligante, representado como:
como se ha descrito anteriormente, las etapas del proceso comprenden a) poner en contacto aproximadamente un equivalente de
o un derivado de sililo del mismo con aproximadamente un equivalente de
precursor cíclico o acíclico, o b) poner en contacto aproximadamente con un equivalente de
o un derivado de sililo del mismo con aproximadamente un equivalente de
precursor cíclico; opcionalmente en presencia de al menos un equivalente de un eliminador de protones; X es un grupo saliente; y, opcionalmente, aislar el producto.
Los compuestos y subunidades ligantes y los materiales precursores de los mismos, tal como se representan en esta sección (“ Preparación de los compuestos ligantes” ) por motivos de brevedad sin las conexiones discontinuas que representan el carácter opcional de los enlaces, pueden prepararse mediante cualquiera de varios métodos. En general, el método de preparación se selecciona basándose en la naturaleza de las subunidades del compuesto ligante, es decir,
y la disponibilidad (comercial o mediante síntesis) de materiales precursores adecuados. En general, la preparación se puede lograr poniendo en contacto un derivado de hidrógeno, haluro u otro grupo saliente, o un derivado de haluro de metal alcalino, metal alcalinotérreo o metal alcalinotérreo de
con un derivado adecuado de hidrógeno, haluro u otro grupo saliente, o derivado de haluro de metal alcalino, metal alcalinotérreo o metal alcalinotérreo de
opcionalmente en presencia de un eliminador de protones, tal como una amina. El haluro u otro grupo saliente es preferiblemente cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, sulfonato, tal como metanosulfonato (mesilato), p-toluenosulfonato (tosilato) o trifluorometanosulfonato (triflato), o carboxilato, tal como acetato o benzoato. El metal alcalino es preferiblemente litio, sodio o potasio. El metal alcalinotérreo es magnesio o calcio, preferiblemente magnesio. El haluro de metal alcalinotérreo es preferiblemente cloruro de magnesio, bromuro de magnesio o yoduro de magnesio.
Los
derivados de haluros de metales alcalinos, alcalinotérreos o alcalinotérreos de
respectivamente, preferiblemente se pueden preparar combinando
con una base fuerte que comprende M, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, metillitio, butillitio, t-butóxido de potasio, t-amilato de potasio, dibutilmagnesio, butiloctilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, yoduro de etilmagnesio o cloruro de isopropilmagnesio, en donde M es un haluro de metal alcalino, metal alcalinotérreo o metal alcalinotérreo. El eliminador de protones es preferiblemente una trihidrocarbilamina, tal como trietilamina o etildiisopropilamina, o una amina aromática, tal como piridina o lutidina. En el caso de que
es R<5>N, y R<5>NH<2>se utiliza como el derivado de hidrógeno de
en el proceso para preparar el compuesto ligante, el eliminador de protones puede ser ventajosamente R<5>NH<2>.
En la presente memoria, se expone un proceso para preparar los compuestos ligantes
de forma similar a la de Nifant'ev y col. (“The synthesis and structure of phosphorus(III)-phosphorylated 2-aminopyridines and their derivatives” , Nifant'ev, E. E.; Negrebetskii, V. V.; Gratchev, M. K.; Kurochkina, G. I.; Bekker, A. R.; Vasyanina, L. K.; Sakharov, S. G., Phosphorus, Sulphur and Silicon and the Related Elements 1992, 66, 261 -71), las etapas comprenden poner en contacto precursores de grupos cíclicos o acíclicos tales como haluros, sulfonatos u otros derivados del grupo saliente de
en donde X es un grupo saliente, preferiblemente cloruro, bromuro, yoduro, mesilato, tosilato o triflato, más preferiblemente cloruro o yoduro, aun con mayor preferencia yoduro, y además en donde
se seleccionan según el compuesto ligante deseado que se va a obtener, con
en donde L-H es independientemente NH, PH, OH o SH, y R' seleccionado independientemente es hidrógeno, hidrocarbilo C<1-6>o haluro, preferiblemente en presencia de un eliminador de protones. Este proceso permite la preparación de compuestos de ligamiento asimétricos, en donde
así como compuestos ligantes simétricos, en donde
Sin desear estar limitados por algún método en particular, el compuesto ligante simétrico se puede preparar poniendo en contacto aproximadamente dos equivalentes del
precursor cíclico con aproximadamente un equivalente de
en presencia de preferiblemente al menos dos equivalentes de un eliminador de protones.
Sin desear estar limitados por algún método en particular, el compuesto ligante asimétrico, en donde
se obtiene poniendo en contacto primero, preferiblemente aproximadamente un equivalente de
precursor cíclico o un equivalente de
precursor
cícliclo o acíclico con preferiblemente aproximadamente uno o más equivalentes de precursor del grupo de enlace
o un derivado de sililo del mismo, representado como
preferiblemente en presencia de al menos un equivalente, preferiblemente al menos cinco equivalentes, más preferiblemente al menos diez equivalentes de un eliminador de protones en una primera reacción para dar un primer producto representado como
o derivados de sililo de los mismos, representados como
a continuación, poner en contacto este primer producto con, preferiblemente, aproximadamente un equivalente del otro seleccionado
cíclico o acíclico preferiblemente en presencia de al menos un equivalente, más preferiblemente cinco equivalentes, aun con mayor preferencia diez equivalentes de un eliminador de protones. Preferiblemente, el precursor del grupo de enlace.
puede servir como eliminador de protones en la primera reacción para dar el primer producto, en donde se utiliza al menos un equivalente adicional, preferiblemente al menos cinco equivalentes adicionales, más preferiblemente al menos diez equivalentes adicionales del precursor del grupo de enlace, opcionalmente en presencia de un eliminador de protones, preferiblemente una trihidrocarbilamina o amina aromática.
En un proceso menos preferido (debido a la mayor posibilidad estadística de formar compuestos ligantes simétricos) para producir los compuestos ligantes asimétricos, el
precursor cíclico y el
precursor
cíclico o acíclico puede ponerse en contacto simultáneamente con
en presencia de preferiblemente al menos dos equivalentes de un eliminador de protones.
Preferiblemente
los precursores cíclicos se representan como
respectivamente, preferiblemente
y
más preferiblemente
en donde X es un grupo saliente, preferiblemente haluro, más preferiblemente cloruro o yoduro, aun con mayor preferencia
o
en donde L es preferiblemente nitrógeno o carbono, más preferiblemente carbono; el
el precursor acíclico se representa como
preferiblemente
o
los precursores del grupo de enlace
se representan como R<5>NH<2>y R<3>NH(SiR'<3>), respectivamente;
o derivados de sililo de los mismos, representados como
se representan como
o derivados de sililo de los mismos, representados como
y
respectivamente, preferiblemente como
y
respectivamente, en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, L, t, p, q y n son como se ha descrito anteriormente; R' seleccionado independientemente es hidrógeno, hidrocarbilo C<1-6>o haluro; más preferiblemente
donde L es nitrógeno o carbono, preferiblemente L es carbono, preferiblemente el fosfaciclo es un fosfolano de 5 miembros en donde ambos átomos unidos directamente a P están hibridados sp3 y el fosfolano no es 8-aza-1-fosfatricilo[3.3.0.02.6]octano, más preferiblemente representado como
en donde R<5>, R' y n son como se ha descrito anteriormente.
En la presente memoria, se expone un proceso para la preparación de un primer producto
las etapas del proceso comprenden poner en contacto preferiblemente aproximadamente un equivalente de
precursor cíclico con preferiblemente aproximadamente uno o más equivalentes de precursor del grupo de enlace
o
opcionalmente en presencia de al menos un equivalente, preferiblemente al menos cinco equivalentes, más preferiblemente al menos diez equivalentes de un eliminador de protones, y opcionalmente aislando el producto. Preferiblemente, el precursor del grupo de enlace.
puede servir como eliminador de protones en la primera reacción para dar el primer producto, en donde se utiliza al menos un equivalente adicional, preferiblemente al menos cinco equivalentes adicionales, más preferiblemente al menos diez equivalentes adicionales del precursor del grupo de enlace, opcionalmente en presencia de un eliminador de protones, preferiblemente una trihidrocarbilamina o amina aromática.
Preferiblemente
el precursor cíclico se representa como
en donde X es un grupo saliente, preferiblemente
más preferiblemente
aún más preferiblemente
incluso aún más preferiblemente
preferiblemente el precursor del grupo de enlace
se representan como R<5>NH<2>o R<s>NH(SiR'<3>);
se representa como
preferiblemente como
más preferiblemente
o
incluso aún más preferiblemente
lo más preferiblemente por
En la presente memoria, se expone un proceso para la preparación del compuesto ligante, comprendiendo las etapas del proceso poner en contacto preferiblemente aproximadamente un equivalente de
preferiblemente con aproximadamente un equivalente de un
precursor cíclico o acíclico, preferiblemente precursor acíclico, opcionalmente en presencia de al menos un equivalente, más preferiblemente cinco equivalentes, aun con mayor preferencia diez equivalentes de un eliminador de protones y, opcionalmente, aislando el producto. Preferiblemente
el precursor cíclico se representa como
en donde X es un grupo saliente, preferiblemente
más preferiblemente
más preferiblemente
aún más preferiblemente
incluso aún más preferiblemente
o
Preferiblemente
el precursor acíclico se representa como
o
En la presente memoria, se expone un proceso para la preparación de un primer producto
las etapas del proceso comprenden poner en contacto preferiblemente aproximadamente un equivalente del
cícliclo o acíclico con preferiblemente aproximadamente uno o más equivalentes de precursor del grupo de enlace
o
opcionalmente en presencia de al menos un equivalente, preferiblemente al menos cinco equivalentes, más preferiblemente al menos diez equivalentes de un eliminador de protones, y opcionalmente aislando el producto. Preferiblemente, el precursor del grupo de enlace.
puede servir como eliminador de protones en la primera reacción para dar el primer producto, en donde se utiliza al menos un equivalente adicional, preferiblemente al menos cinco equivalentes adicionales, más preferiblemente al menos diez equivalentes adicionales del precursor del grupo de enlace, opcionalmente en presencia de un eliminador de protones, preferiblemente una trihidrocarbilamina o amina aromática.
Preferiblemente
el precursor acíclico se representa como
; preferiblemente el precursor del grupo de enlace
se representa como R<5>NH<2>o R<5>NH(SiR'<3>); preferiblemente
se representa como
En la presente memoria, se expone un proceso para la preparación del compuesto ligante, comprendiendo las etapas del proceso poner en contacto preferiblemente aproximadamente un equivalente de
preferiblemente con aproximadamente un equivalente de un
precursor cíclico en donde X es un grupo saliente, opcionalmente en presencia de al menos un equivalente, más preferiblemente cinco equivalentes, aun con mayor preferencia diez equivalentes de un eliminador de protones y, opcionalmente, aislando el producto. Preferiblemente, el precursor cíclico se representa como
preferiblemente
más preferiblemente
aún más preferiblemente
incluso aún más preferiblemente
En un ejemplo específico no limitativo, el 1-cloro-2,5-difenilfosfolano se pone en contacto con isopropilamina en presencia de trietilamina para dar el producto simétrico N-isopropil-[bis(2,5-difenilfosfolano)amina].
En un ejemplo específico no limitativo, el 1-cloro-2,5-difenilfosfolano se pone en contacto con diez equivalentes de nbutilamina para dar N-butil-(2,5-difenilfosfolano)amina como primer producto, que se pone en contacto con clorodifenilfosfina en presencia de trietilamina para dar N-butil-(2,5-difenilfosfolano)(difenilfosfino)amina.
En el proceso para preparar los compuestos ligantes expuestos en la presente memoria, los análogos de anillos de 5 miembros del
precursor cíclico intermedio, representado como
se puede preparar en un proceso global de 7 etapas según se expone en un ejemplo específico mediante la combinación de Fox y col. (“ Bis-(2,5-diphenylphospholanes) with sp2 Carbon Linkers: Synthesis and Application in Asymmetric Hydrogenation” , Fox, M. E.; Jackson, M.; Lennon, I. C.; Klosin, J.; Abboud, K. A. J. Org. Chem. 2008, 73, 775-784.) y Guillen y col. (“ Synthesis and first applications of a new family of chiral monophosphine ligand: 2,5-diphenylphospholanes” , Guillen, F.; Rivard, M.; Toffano, M.; Legros, J.-Y.; Daran, J.-C.; Fiaud, J.-C. Tetrahedron 2002, 58, 5895-5904) en donde 1,4-difenilbutadieno se cicla con ChPnMe<2>para dar un primer producto que se hidrogena para dar N, N-dimetil-2,5-difenil-1-fosfolanamina-1-óxido como segundo producto, el segundo producto se isomeriza para dar un tercer producto como una mezcla aproximadamente racémica de productos R,R y S,S. Requiere cuatro etapas (hidrólisis, Etapa 4); cloración, Etapa 5; reducción, Etapa 6; y cloración, Etapa 7) para convertir el tercer producto en el séptimo producto, el cloruro de fosfina cíclico:
En la presente memoria, se expone un proceso mejorado para preparar el haluro de fosfina cíclico representado como
las etapas del proceso comprenden poner en contacto una amida fosfínica cíclica representada como
con al menos un compuesto de hidridosilicio representado como R'3SiH y al menos un compuesto de haluro de silicio representado como R'3SiX en presencia de una o más bases, y aislando opcionalmente el producto. El proceso mejorado proporciona el haluro de fosfina cíclica a partir de la amida fosfínica cíclica en una etapa química, como se representa a continuación:
El precursor intermedio de amida fosfínica cíclica (obtenible para amidas fosfínicas cíclicas de 5 miembros según Guillen y col. a partir del correspondiente compuesto de 1,3-butadieno
), se representa como:
preferiblemente
más preferiblemente
incluso más preferiblemente
en donde R<5>= hidrógeno, arilo, arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, preferiblemente hidrógeno, arilo o arilo sustituido, más preferiblemente al menos dos R<5>son arilo o arilo sustituido y al menos dos R<5>son hidrógeno; y R" = alquilo, preferiblemente alquilo C<1-6>, más preferiblemente metilo o etilo; aún más preferiblemente
incluso más preferiblemente
en donde R5 = arilo, arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, preferiblemente arilo o arilo sustituido; y R" es metilo o etilo, incluso más preferiblemente
incluso aún más preferiblemente
correspondiente al producto de la Etapa 3 del proceso más avanzado anterior. ; el haluro de fosfina cíclico, preferiblemente cloruro, se representa como
preferiblemente
más preferiblemente
en donde X es haluro, preferiblemente cloruro, bromuro o yoduro, más preferiblemente cloruro o bromuro, aun con mayor preferencia cloruro; R' seleccionado independientemente es hidrógeno, hidrocarbilo C<1-6>o haluro; R<5>es independientemente hidrógeno, arilo C<1>-<20>, arilo C<1-20>sustituido, arilalquilo C<1>-<20>, o arilalquilo C<1-20>sustituido, preferiblemente hidrógeno, arilo C<1>-<12>, arilo C<1-12>sustituido, arilalquilo C<1>-<12>, o arilalquilo C<1-12>sustituido, más preferiblemente arilo C<1>-<12>, o arilo C<1-12>sustituido, más preferiblemente al menos dos R<5>son arilo C<1-12>o arilo C<1>-<12>sustituido y al menos dos R<5>son hidrógeno, aun con mayor preferencia
en donde R<5>= arilo C<1>-<12>, arilo C<1-12>sustituido, arilalquilo C<1>-<12>, o arilalquilo C<1-12>sustituido, preferiblemente arilo C<1>-<12>o arilo C<1-12>sustituido, aun con mayor preferencia
correspondiente al producto de la Etapa 7 del proceso más avanzado anterior; el al menos un compuesto de hidridosilicio se representa como R'<3>SiH y el al menos un compuesto de haluro de silicio se representa como R'<3>SiX, en donde L, R<5>y t son como se ha descrito anteriormente; R" seleccionado independientemente es hidrógeno; C<1-20>, preferiblemente C<1-12>, más preferiblemente C<1-6>, derivado de hidrocarburo, preferiblemente R" es C<1-20>, preferiblemente C<1-12>, más preferiblemente C<1-6>, hidrocarbil, más preferiblemente C<1-12>, más preferiblemente C<1-6>, alquilo o C<2-20>, más preferiblemente arilo o arilalquilo C<2-12>, aún más preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, fenilo, preferiblemente metilo, etilo, isopropilo; R' independientemente seleccionado es hidrógeno, C<1-20>, preferiblemente C<1-12>, más preferiblemente C<1-6>, hidrocarbilo, C<1-20>, preferiblemente C<1-12>, más preferiblemente C<1-6>, heterohidrocarbilo o haluro, p. ej., cloruro, bromuro, yoduro, preferiblemente cloruro o bromuro, más preferiblemente cloruro; más preferiblemente R' es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, alilo, vinilo, t-butilo, fenilo, tolilo, cloruro, bromuro, yoduro, dimetilamido ((CH<3>)<2>N), dietilamido ((CH<3>CH<2>)<2>N), metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, más preferiblemente hidrógeno, cloruro, metilo, etilo, fenilo; X es cloruro, bromuro, yoduro, preferiblemente cloruro; cada base de una o más bases es independientemente una hidrocarbilamina, preferiblemente una hidrocarbilamina que no tiene enlaces N-H que interfieran sustancialmente con la transformación de la amida fosfínica cíclica intermedia en el haluro de fosfina cíclica, preferiblemente una trihidrocarbilamina o una amina aromática, preferiblemente una trihidrocarbilamina C<1-12>o una amina aromática C<1-12>, más preferiblemente trietilamina, etildilamina, isopropilamina, piridina, 2-metilpiridina, 3-metilpiridina, 4-metilpiridina, lutidina, pirimidina, pirazol, dimetilfenilamina, N, N-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o metilimidazol, aun con mayor preferencia piridina.
En un proceso preferido, al menos un compuesto de hidridosilicio y el al menos un compuesto de haluro de silicio son al menos un compuesto de haluro de hidridosilicio, preferiblemente un compuesto de haluro de hidridosilicio, representado como R'<2>SiHX. Preferiblemente, R'<3>SiH es CH<3>SW<3>, CH<3>CH<2>SM<3>, (C<2>H<3>)SiH<3>, ((CH<3>)<2>CH)SiH<3>, (CH<3>CH<2>CH<2>)SiH<3>, (CH<2>CHCH<2>)SiH<3>, (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>)SiH<3>, ((CH<3>)<3>C)SiH<3>, C<6>H<5>SiH<3>, CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>SiH<3>, H<3>SiCH<2>CH<2>SiH<3>, (CH<3>)<2>SiH<2>, (CH<3>CH<2>)<2>SiH<2>, (CH<3>)(C<2>H<3>)SiH<2>, ((CH<3>)<2>CH)<2>SiH<2>, (CH<3>CH<2>CH<2>)<2>SiH<2>, (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>)<2>SiH<2>, ((CH<3>)<3>C)<2>SiH<2>, ((CH<3>)<3>C)(CH<3>)SiH<2>, (C<6>H<3>)(CH<3>)SiH<2>, (C<6>H<5>)<2>SiH<2>, (CH<3>C<6>H<4>)<2>SiH<2>, H<2>(CH<3>)SiCH<2>CH<2>Si(CH<3>)H<2>, (CH<3>)<3>SiH, (CH<3>CH<2>)<3>SiH, ((CH<3>)<2>CH)<3>SiH, (CH<3>CH<2>)(CH<3>)<2>SiH, ((CH<3>)<2>CH)(CH<3>)<2>SiH, (CH<2>CHCH<2>)(CH<3>)<2>SiH, (CH<3>CH<2>CH<2>)<3>SiH, (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>)<3>SiH, (C<6>H<5>CH<2>)(CH<3>)<2>SiH, (C<6>H<5>)<3>SiH, (CH<3>C<6>H<4>)<3>SiH, (C<6>H<3>)(CH<3>)<2>SiH, (C<6>H<5>)<2>(CH<3>)SiH, (CH<3>)<2>(CH<2>Cl)SiH, (CH<3>)<2>(C<2>H<3>)SiH, (CH<2>CH<2>)((CH<3>)<2>SiH)<2>, ((CH<3>)<3>C)(CH<3>)<2>SiH, ((CH<3>)<3>C)<2>(CH<3>)SiH, ((CH<3>)<3>C)(C<6>H<5>)<2>SiH, H(CH<3>)<2>SiCH<2>CH<2>Si(CH<3>)<2>H ((CH<3>)<2>SiH)<2>O, ((CH<3>CH<2>)<2>SiH)<2>O, ((CH<3>)(C<6>H<3>)SiH)<2>O, ((C<6>H<5>)<2>SiH)<2>O, (((CH<3>)<2>CH)<2>SiH)<2>O o H<3>SiSiH<3>, más preferiblemente CH<3>SiH<3>, CH<3>CH<2>SiH<3>, ((CH<3>)<2>CH)SiH<3>, ((CH3)<3>C)SiH<3>, C<6>H<5>SiH<3>. (CH<3>)<2>SiH<2>, (CH<3>CH<2>)<2>SiH<2>, ((CH<3>)<2>CH)<2>SiH<2>, ((CH<3>)<3>C)<2>SiH<2>, ((CH<3>)<3>C)(CH<3>)SiH<2>, (C<6>H<3>)(CH<3>)SiH<2>, (C<6>H<5>)<2>SiH<2>, (CH<3>C<6>H<4>)<2>SiH<2>, (CH<3>)<3>SiH, (CH<3>CH<2>)<3>SiH, ((CH<3>)<2>CH)<3>SiH, (C<6>H<5>)<3>SiH, (CH<3>C<6>H<4>)<3>SiH, (C<6>H<5>)(CH<3>)<2>SiH, (C<6>H<5>)<2>(CH<3>)SiH, ((CH<3>)<3>C)(CH<3>)<2>SiH o ((CH<3>)<3>C)<2>(CH<3>)SiH, incluso más preferiblemente CH<3>SiH<3>, CH<3>CH<2>SiH<3>, ((CH<3>)<2>CH)SiH<3>, C<6>H<5>SiH<3>. (CH<3>)<2>SiH<2>, (CH<3>CH<2>)<2>SiH<2>, ((CH<3>)<2>CH)<2>SiH<2>, ((CH<3>)<3>C)<2>SiH<2>, (C<6>H<5>)<2>SiH<2>, (CH<3>)<3>SiH, (CH<3>CH<2>)<3>SiH, ((CH<3>)<2>CH)<3>SiH o (C<6>H<5>)<3>SiH, aún más preferiblemente CH<3>SiH<3>, C<6>H<5>SiH<3>, (CH<3>)<2>SiH<2>, (C<6>H<a>)<2>SiH<2>, (CH<3>)<3>SiH o (C<6>H<5>)<3>SiH; preferiblemente R'<3>SiXes CH<3>S O<3>, CH<3>CH<2>SiCl<3>, (C<2>H<3>)SiCl<3>, ((CH<3>)<2>CH)SiCl<3>, (CH<3>CH<2>CH<2>)SiCl<3>, (CH<2>CHCH<2>)SiCl<3>, (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>)SiCl<3>, ((CH<3>)<3>C)SiCl<3>, C<6>H<5>SiCl<3>, CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>SiCl<3>, Cl<3>SiSiCl<3>, Cl<3>SiCH<2>CH<2>SiCl<3>, (CH<3>)<2>SiCl<2>, (CH<3>CH<2>)<2>SiCl<2>, (CH<3>)(C<2>H<3>)SiCl<2>, ((CH<3>)<2>CH)<2>SiCl<2>, (CH<3>CH<2>CH<2>)<2>SiCl<2>, (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>)<2>SiCl<2>, ((CH<3>)<3>C)<2>SiCl<2>, ((CH<3>)<3>C)(CH<3>)SiCl<2>, (C<6>H<3>)(CH<3>)SiCl<2>, (C<6>H<5>)<2>SiCl<2>, (CH<3>C<6>H<4>)<2>SiCl<2>, Cl<2>(CH<3>)SiCH<2>CH<2>Si(CH<3>)Cl<2>, (CH<3>)<3>SiCl, (CH<3>)<3>SiI, (CH<3>CH<2>)<3>SiCl, ((CH<3>)<2>CH)<3>SiCl, (CH<3>CH<2>)(CH<3>)<2>SiCl, ((CH<3>)<2>CH)(CH<3>)<2>SiCl, (CH<2>CHCH<2>)(CH<3>)<2>SiCl, (CH<3>CH<2>CH<2>)<3>SiCl, (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>)<3>SiCl, (C<6>H<5>CH<2>)(CH<3>)<2>SiCl, (C<6>H<5>)<3>SiCl, (CH<3>C<6>H<4>)<3>SiCl, (C<6>H<5>)(CH<3>)<2>SiCl, (C<6>H<5>)<2>(CH<3>)SiCl, (CH<3>)<2>(CH<2>Cl)SiCl, (CH<3>)<2>(C<2>H<3>)SiCl, (CH<2>CH<2>)((CH<3>)<2>SiCl)<2>, ((CH<3>)<3>C)(CH<3>)<2>SiCl, ((CH<3>)<3>C)<2>(CH<3>)SiCl, ((CH<3>)<3>C)(C<6>H<5>)<2>SiCl, Cl(CH<3>)<2>SiCH<2>CH<2>Si(CH<3>)<2>Cl ((CH<3>)<2>SiCl)<2>O, ((CH<3>CH<2>)<2>SiCl)<2>O, ((CH<3>)(C<6>H<5>)SiCl)<2>O, ((C<6>H<5>)<2>SiCl)<2>O o (((CH<3>)<2>CH)<2>SiCl)<2>O, más preferiblemente CH<3>S O<3>, CH<3>CH<2>SiCl<3>, ((CH<3>)<2>CH)SiCl<3>, ((CH<3>)<3>C)SiCl<3>, C<6>H<5>SiCl<3>, (CH<3>)<2>SiCl<2>, (CH<3>CH<2>)<2>SiCl<2>, ((CH<3>)<2>CH)<2>SiCl<2>, ((CH<3>)<3>C)<2>SiCl<2>, ((CH<3>)<3>C)(CH<3>)SiCl<2>, (C<6>H<5>)(CH<3>)SiCl<2>, (C<6>H<5>)<2>SiCl<2>, (CH<3>C<6>H<4>)<2>SiCl<2>, (CH<3>)<3>SiCl, (CH<3>)<3>SiI, (CH<3>CH<2>)<3>SiCl, ((CH<3>)<2>CH)<3>SiCl, (C<6>H<5>)<3>SiCl, (CH<3>C<6>H<4>)<3>SiCl, (C<6>H<5>)(CH<3>)<2>SiCl, (C<6>H<5>)<2>(CH<3>)SiCl, ((CH<3>)<3>C)(CH<3>)<2>SiCl o ((CH<3>)<3>C)<2>(CH<3>)SiCl, incluso más preferiblemente CH<3>SiCl<3>, (CH<3>)<3>SiI, CH<3>CH<2>SiCl<3>, ((CH<3>)<2>CH)SiCl<3>, C<6>H<5>SiCl<3>, (CH<3>)<2>SiCl<2>, (CH<3>CH<2>)<2>SiCl<2>, ((CH<3>)<2>CH)<2>SiCl<2>, ((CH<3>)<3>C)<2>SiCl<2>, (C<6>H<5>)<2>SiCl<2>, (CH<3>)<3>SiCl, (CH<3>CH<2>)<3>SiCl, ((CH<3>)<2>CH)<3>SiCl o (C<6>H<5>)<3>SiCl, aún más preferiblemente CH<3>SiCl<3>, (CH<3>)<3>SiI, C<6>H<5>SiCl<3>, (CH<3>)<2>SiCl<2>, (C<6>H<5>)<2>SiCl<2>, (CH<3>)<3>SiCl, (C<6>H<5>)<3>SiCl; preferiblemente R'<2>SiHX es HSiCl<3>, H<2>SiCl<2>, H<3>SiCl, (CH<3>)<2>SiHCl, (CH<3>CH<2>)<2>SiHCl, (CH<2>CH)<2>SiHCl, ((CH<3>)<2>CH)<2>SiHCl, (CH<3>CH<2>CH<2>)<2>SiHCl, (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>)<2>SiHCl, ((CH<3>)<3>C)<2>SiHCl, ((CH<3>)<3>C)(CH<3>)SiHCl, (C<6>H<5>)(CH<3>)SiHCl, (C<6>H<5>)<2>SiHCl, (CH<3>C<6>H<4>)<2>SiHCl, Cl(CH<3>)HSiCH<2>CH<2>SiH(CH<3>)Cl, CH<3>SiHCl<2>, CH<3>CH<2>SiHCl<2>, (C<2>H<3>)SiHCl<2>, ((CH<3>)<2>CH)SiHCl<2>, (CH<3>CH<2>CH<2>)SiHCl<2>, (CH<2>CHCH<2>)SiHCl<2>, (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>)SiHCl<2>, ((CH<3>)<3>C)SiHCl<2>, C<6>H<5>SiHCl<2>, Cl<2>HSiCH<2>CH<2>SiHCl<2>, Cl<2>HSiSiHCl<2>, CH<3>SiH<2>Cl, CH<3>CH<2>SiH<2>Cl, (C<2>H<3>)SiH<2>Cl, ((CH<3>)<2>CH)SiH<2>Cl, (CH<3>CH<2>CH<2>)SiH<2>Cl, (CH<2>CHCH<2>)SiH<2>Cl, (CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>)SiH<2>Cl, ((CH<3>)<3>C)SiH<2>Cl, C<6>H<5>SiH<2>Cl, ClH<2>SiCH<2>CH<2>SiH<2>Cl o ClH<2>SiSiH<2>Cl, más preferiblemente HSiCl<3>, H<2>SiCl<2>, (CH<3>)<2>SiHCl, (CH<3>CH<2>)<2>SiHCl, ((CH<3>)<2>CH)<2>SiHCl, ((CH<3>)<3>C)<2>SiHCl, ((CH<3>)<3>C)(CH<3>)SiHCl, (C<6>H<5>)(CH<3>)SiHCl, (C<6>H<5>)<2>SiHCl, CH<3>SiHCl<2>, CH<3>CH<2>SiHCl<2>, ((CH<3>)<2>CH)SiHCl<2>, ((CH<3>)<3>C)SiHCl<2>, C<6>H<5>SiHCl<2>, CH<3>SiH<2>Cl, CH<3>CH<2>SiH<2>Cl, ((CH<3>)<2>CH)SiH<2>Cl, ((CH<3>)<3>C)SiH<2>Cl o C<6>H<5>SiH<2>Cl, incluso más preferiblemente HSiCl<3>, H<2>SiCl<2>, (CH<3>)<2>SiHCl, (C<6>H<5>)(CH<3>)SiHCl, (C<6>H<5>)<2>SiHCl, CH<3>SiHCl<2>, C<6>H<5>SiHCl<2>, CH<3>SiH<2>Cl o C<6>H<5>SiH<2>Cl, aún más preferiblemente HSiCl<3>, H<2>SiCl<2>, (CH<3>)<2>SiHCl, (C<6>H<5>)<2>SiHCl o CH<3>SiHCl<2>, HSiCl<3>es lo más preferible. También se pueden utilizar mezclas de lo anterior.
En el proceso mejorado de una sola etapa para convertir la amida fosfínica cíclica intermedia en el producto de haluro de fosfina cíclico utilizando los compuestos R'<3>SiH, R'<3>SiX o R'<2>SiHx, el producto de haluro de fosfina cíclico se puede separar o purificar de los coproductos que contienen silicio, que se obtienen extrayendo o dividiendo el haluro de fosfina cíclica en la fase disolvente de alta polaridad de un disolvente de alta polaridad /baja mezcla de disolventes bifásicos de polaridad y extracción o reparto de los coproductos que contienen silicio en la fase disolvente de baja polaridad de una mezcla bifásica de disolvente de alta polaridad y disolvente de baja polaridad, preferiblemente en donde la fase disolvente de alta polaridad comprende uno o más disolventes seleccionados entre nitrilos C<2-8>, tales como acetonitrilo, propanonitrilo, butanonitrilo, bencenonitrilo; amidas C<1-10>, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N-dietilacetamida, N,N-dimetilbenzamida; ácidos carboxílicos C<1-8>, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido malónico; alcoholes C<1-8>, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol; dimetilsulfóxido; preferiblemente acetonitrilo, propanonitrilo, formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, ácido acético o dimetilsulfóxido, más preferiblemente acetonitrilo, y la fase disolvente de baja polaridad comprende uno o más disolventes seleccionados de hidrocarburos aromáticos C<6-12>, hidrocarburos saturados C<4-12>o éteres C<4-10>, preferiblemente hidrocarburos saturados C<4-8>, hidrocarburos aromáticos C<6-8>o éteres C<6-8>, más preferiblemente butano, pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, metilciclopentano, heptano, metilcicloheptano, octano, 2,2,4,-trimetilpentano, benceno, tolueno, diisopropil éter o éter dibutílico, incluso más preferiblemente butano, pentano, hexano, aún más preferiblemente pentano. Preferiblemente, los componentes de la mezcla de disolvente bifásico de alta polaridad y disolvente de baja polaridad se seleccionan de modo que el disolvente de alta polaridad y el disolvente de baja polaridad sean inmiscibles entre sí, de tal modo que se proporcione una mezcla de disolventes bifásicos, p. ej., pentano/acetonitrilo, éter dietílico/dimetilsulfóxido, hexano/dimetilformamida. Una vez que el haluro de fosfina cíclico y la mezcla de coproductos que contiene silicio se hayan extraído o repartido en la mezcla de disolvente de alta polaridad y disolvente de baja polaridad y se hayan separado las fases de disolvente de alta polaridad y baja polaridad, el haluro de fosfina cíclico se puede recuperar mediante métodos conocidos por un experto en la técnica, tales como la evaporación del disolvente. Alternativamente, el producto de haluro de fosfina cíclica se puede separar o purificar de los coproductos que contienen silicio lavando la mezcla de haluro de fosfina cíclica/coproducto que contiene silicio con uno o más disolventes de baja polaridad, preferiblemente pentano, hexano, heptano o ciclohexano, más preferiblemente pentano. Preferiblemente, el producto de haluro de fosfina cíclica se purifica dividiendo el cloruro de fosfina cíclico y los coproductos de reacción en una mezcla de disolventes de acetonitrilo/hexano de dos fases.
Este procedimiento mejorado para la conversión de la amida fosfínica cíclica intermedia en el haluro de fosfina cíclico reduce el número de etapas requeridas de cuatro a una.
En el proceso para preparar los compuestos ligantes expuestos en la presente memoria, de forma similar a la de Fox y col., haluros u otros derivados del grupo saliente de
tales como
en donde X es un grupo saliente, se ponen en contacto con
en donde L-H es independientemente CH, NH, PH, OH o SH, para preparar el compuesto ligante deseado
respectivamente. Esto permite la preparación de compuestos de ligamiento asimétricos, en donde
o
así como compuestos ligantes simétricos, en donde
Sin desear estar limitados por algún método en particular, el compuesto ligante simétrico se puede preparar combinando aproximadamente dos equivalentes del
precursor cíclico con aproximadamente un equivalente de
(R5)q
MA j
mientras que el compuesto ligante asimétrico, en donde
se obtiene preferiblemente combinando primero aproximadamente un equivalente de
precursor cíclico o aproximadamente un equivalente de
precursor
cíclico o acíclico con aproximadamente un equivalente de
después combinar el producto de la primera reacción recién mencionada con una base fuerte que comprende M para formar
respectivamente, que después se pone en contacto con aproximadamente un equivalente de un diferente
precursor cíclico o aproximadamente un equivalente de un
precursor
cíclico o acíclico. Los
intermedios también se pueden formar mediante la combinación de aproximadamente un equivalente de
con aproximadamente un equivalente de
precursor cíclico o aproximadamente un equivalente de
precursor
acíclico en el proceso para preparar los compuestos ligantes expuestos en la presente memoria,
en donde
se puede seleccionar según el compuesto ligante deseado que se va a obtener, se puede poner en contacto con un haluro u otro derivado del grupo saliente de
tales como
o
preferiblemente en presencia de al menos dos equivalentes de un eliminador de protones para dar el producto ligante. Como lo anterior, se pueden obtener productos simétricos o asimétricos mediante la elección de la estequiometría y los precursores. Tal química es análoga a la expuesta en Montag y col. (“The unexpected role of CO in C-H oxidative addition by a cationic rhodium(I) complex” , Montag, M.; Schwartsburd, L.; Cohen, R.; Leitus, G; Ben-David, Y.; Martin, J. M. L.; Milstein, D., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 1901-1904) en donde el 1,3-bis(bromometil)benceno y la diisopropilfosfina se ponen en contacto con trietilamina para preparar el 1,3-bis(diisopropilfosfinometil)benceno.
En el proceso para preparar los compuestos ligantes expuestos en la presente memoria, un derivado de haluro u otro grupo saliente de
puede ponerse en contacto con un derivado de haluro de metal alcalino, metal alcalinotérreo o metal alcalinotérreo de
para dar el producto ligante. Como lo anterior, se pueden obtener productos simétricos o asimétricos mediante la elección de la estequiometría y los precursores. Un ejemplo específico no limitativo del proceso para preparar los compuestos ligantes se expone en Coleman y col. (“ Coordination chemistry of cis,cis and trans,trans 1,1 '-[1,2-phenylenebis(methylene)]bis(2,2,3,4,4-pentamethylphosphetane)” Coleman, D.; Edwards, P. G.; Kariuki, B. M.; Newman, P. D. Dalton Trans. 2010, 39, 3842-3850), en donde el derivado de litio del 2,2,3,4,4-pentametilfosfetano trihidroboro se pone en contacto con 1,2-bis(clorometil)benceno y el producto resultante se trata secuencialmente con HBF<4>y NaHCO<3>para dar 1,1 '-[1,2-fenilenbis(metileno)] bis-(2,2,3,4,4-pentametilfosfetano).
En el proceso para preparar los compuestos ligantes expone en la presente memoria, los derivados de sililo de
tales como
y
puede ser contactado con
precursor
cíclicos o acíclicos, en donde X es un grupo saliente, preferiblemente cloruro, bromuro, yoduro, mesilato, tosilato o triflato, preferiblemente cloruro o yoduro; L es N, de tal modo que L-SiR'<3>es N-SiR'<3>. Un ejemplo específico no limitativo de la reacción para formar un enlace P-N mediante la combinación de un compuesto que contiene un enlace P-Cl con un compuesto que contiene un enlace N-sililo
se expone en Bettermann y col. (“ Reaction of N- or O-trimethylsilylated ethanolamine derivatives with phosphorus(III)-halogen compounds. Intramolecular donor-acceptor interactions in compounds CH3OCH2CH2N(CH3)PCl2, (CH3)2NCH2CH2OPCl2, (CH3)2NCH2CH2N(CH3)P(C6H5)2, (CH3)2NCH2CH2N(CH3)P(C6H5)Cl, y (CH3)2NCH2CH2N(CH3)PCl2” Bettermann, G.; Schomburg, D.; Schmutzler, R. Phosphorus Sulfur Related Elements 1986, 28, 327-336), en donde W<n>^<n>^<2>-trimetil-W<2>-(trimethylsilyl)-1,2-etanodiamina se contacta con clorodifenilfosfina para dar (2-(dimetilamino)etil(metil)amino)difenilfosfina.
En la presente memoria, se expone un proceso representado como
y derivados de sililo de los mismos, representados como
como se ha descrito anteriormente, más
preferiblemente representados como
o derivados de sililo de los mismos, representados como
respectivamente, preferiblemente como
y
respectivamente, en donde R<i>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, L, t, p, q y n son como se ha descrito anteriormente; R' seleccionado independientemente es hidrógeno, hidrocarbilo C<1-6>o haluro; más preferiblemente
y
y el fosfaciclo no es 8-aza-1-fosfatriciclo[3.3.0.026]octano; preferiblemente L es nitrógeno o carbono, más preferiblemente L es carbono; incluso más preferiblemente
el fosfaciclo no es 8-aza-1-fosfatricilociclo[3.3.0.02-6]octano; preferiblemente L es nitrógeno, preferiblemente el fosfaciclo es un fosfolano de 5 miembros en donde ambos átomos unidos directamente a P están hibridados sp3 y el fosfolano no es 8-aza-1-fosfatriciclo [3.3.0.02,6]octano, más preferiblemente representado como
en donde R5, R' y n son como se ha descrito anteriormente.
En el proceso para preparar los compuestos ligantes expuestos en la presente memoria, el grupo saliente del precursor de fosfina cíclico o acíclico es cloruro, bromuro, yoduro, mesilato, tosilato o trifluorometanosulfonato, preferiblemente cloruro o yoduro, más preferiblemente cloruro. En un ejemplo de los métodos anteriores para producir el compuesto ligante o cualquiera de los compuestos intermedios, el precursor de fosfina cíclico o acíclico es un cloruro de fosfina cíclico o acíclico que se emplea ventajosamente debido a su fácil disponibilidad, ya sea comercialmente o mediante síntesis. En otro ejemplo de los métodos anteriores para producir el compuesto ligante o cualquiera de los compuestos intermedios, el precursor de fosfina cíclico o acíclico es un yoduro de fosfina cíclico o acíclico que se prefiere en algunos ejemplos sobre el correspondiente cloruro de fosfina cíclico o acíclico debido a su mayor reactividad con los enlaces N-H o N-Si. En un ejemplo del proceso para preparar los compuestos ligantes, el cloruro de fosfina cíclico o acíclico se puede convertir en el correspondiente yoduro de fosfina cíclico o acíclico, comprendiendo el proceso poner en contacto el cloruro de fosfina cíclico con una fuente de yoduro en donde la fuente de yoduro se selecciona del grupo que comprende LiI, NaI, KI, Mgh, CaI<2>,
SmI<2>(THF)<2>, R'VNI, R'^SiI, Rm<2>SiI<2>, RmSiI3 y SiU, en donde THF es tetrahidrofurano, Rm seleccionado independientemente es hidrógeno; C<1>-<20>, preferiblemente C<1>-<12>, más preferiblemente hidrocarbilo C<1>-<6>, preferiblemente C<1>-<12>, más preferiblemente C<1>-<6>, alquilo o C<2>-<20>, más preferiblemente arilo o arilalquilo C<2>-<12>, aún más preferiblemente metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, fenilo, tolilo, bencilo, preferiblemente metilo, t-butilo y fenilo, y aislar el producto de yoduro de fosfina cíclica o acíclica. Preferiblemente, la fuente de yoduro es yoduro de trimetilsililo.
En el proceso para preparar los compuestos ligantes expuestos en la presente memoria, la preparación del compuesto ligante puede lograrse combinando
en donde X<1>H<2>es PH<2>o NH<2>, con a) una base fuerte que comprende M, y con b) dejando derivados que contienen grupos de
R<3>o R<4>, tales como derivados de sulfato cíclico, tales como
R3-sulfonato o R4-sulfonato, preferiblemente en donde el sulfonato es mesilato, tosilato o triflato; o derivados de haluro, tales como
R3-haluro o R4-haluro, en donde el haluro es Cl, Br o I;
es un resto divalente en el que R<1>y R<2>se enlazan entre sí y
es un resto divalente en el que R<3>y R<4>se enlazan entre sí. Un ejemplo específico no limitativo del proceso para preparar los compuestos ligantes se expone en Bonnaventure y col. (“ Probing the Importance of the Hemilabile Site of Bis(phosphine) Monoxide Ligands in the Copper-Catalyzed Addition of Diethylzinc to N-Phosphinoylimines: Discovery of New Effective Chiral Ligands” Bonnaventure, I.; Charette, A. B. J. Org. Chem., 2008, 73, 6330-6340), en donde el 1,2-bis(fosfino)benceno se pone en contacto con butillitio y 2,2-dióxido de 2,5-dimetil-1,3,2-dioxatiepano para dar 1,1'-(1,2-fenileno)bis[2,5-dimetilfosfolano].
Como sabe un experto en la técnica, el rendimiento y la pureza del compuesto ligante pueden depender en cierta medida de las condiciones de reacción, tales como la temperatura, los disolventes empleados y el orden de adición en el que los precursores se ponen en contacto entre sí. Algunos experimentos menores, tales como los que sabe que los lleva a cabo un experto en la técnica, pueden ser deseables para optimizar el rendimiento y la pureza. Por ejemplo, en algunos casos puede ser deseable utilizar uno o más de los componentes de la reacción en exceso, tales como un exceso de 0,01 a 0,5 veces o un exceso de 0,5 a 5 veces, incluso un exceso de 5 a 20 veces, para aumentar la velocidad de la reacción y mejorar la conversión.
El poli(compuesto ligante) se puede preparar utilizando reacciones de acoplamiento para enlazar dos o más compuestos ligantes entre sí. Por ejemplo, las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki pueden acoplar un compuesto ligante que tiene un grupo de ácido organoborónico con un compuesto ligante que tiene un grupo organohaluro. Un ejemplo de la reacción de acoplamiento entre un compuesto que tiene un grupo de ácido arilborónico con un compuesto que tiene un grupo de haluro de arilo se describe en Songy col.,(“ Palladium catalyzed Suzuki-Miyaura coupling with aryl chlorides using a bulky phenanthryl N-heterocyclic carbene ligand” , Song, C.; Ma, Y.; Chai, Q.; Ma, C.; Jiang, W.; Andrus, M. B. Tetrahedron, 2005, 61, 7438-7446.) Como se ha descrito anteriormente, los compuestos ligantes se pueden preparar comenzando con compuestos de haluro de dihidrocarbilfosfina. Los compuestos ligantes que tienen un grupo haluro de arilo se pueden preparar comenzando con un haluro de diarilfosfina que tiene un grupo haluro de arilo que, por sí mismos, se pueden preparar como describen De Patery col.(“ (Perfluoro)alkylsilyl-Substituted 2-[bis(4-aryl)phosphino]pyridines: Synthesis and Comparison of Their Palladium Complexes in Methoxycarbonylation of Phenylacetylene in Regular Solvents and Supercritical CO2” , De Pater, J. J. M.; Maljaars, C. E. P.; De Wolf, E.; Lutz, M.; Spek, A. L.; Deelman, B.-J.; Elsevier, C. J.; Van Koten, G. Organometallics 2005, 24, 5299-5310.) Los compuestos ligantes que tienen un grupo de ácido arilborónico pueden prepararse poniendo en contacto un compuesto ligante que tiene un grupo de haluro de arilo con butil-litio y después con un éster borónico. La reacción general para preparar un compuesto de ácido arilborónico a partir de un haluro de arilo de este modo ha sido descrita por Moleeley col.(“ Methodology for the synthesis of 1,2-disubstituted arylnaphthalenes from atetralones” , Moleele, S. S.; Michael, J.P.; De Koning, C. B. Tetrahedron 2006, 62, 2831-2844.)
Como se ha descrito anteriormente, los compuestos ligantes se pueden preparar poniendo en contacto una amina primaria con precursores de haluro de fosfina cíclicos y/o acíclicos. En una realización relacionada con esto, la especie de poli (compuesto ligante) se puede preparar poniendo en contacto un compuesto que tiene dos o más grupos amino primarios, tal como el 1,6-diaminohexano, con precursores de haluro de fosfina cíclicos o acíclicos.
Complejos de cromo y compuesto ligante
En algunas realizaciones, la invención proporciona un complejo ligante-compuesto metálico utilizado en el proceso de la invención que es útil en la catálisis, especialmente en los procesos de hidroformilación, isomerización, hidrogenación y polimerización, especialmente la oligomerización de olefinas tales como el etileno. En algunas realizaciones, la invención proporciona un complejo de cromo y compuesto ligante que es útil en la oligomerización de olefinas tales como el etileno. El complejo de cromo y compuesto ligante es una composición que comprende a) una fuente de cromo y b) un compuesto ligante que contiene fosfaciclo como se describe en la presente memoria.
Sin pretender limitarse a ninguna teoría o descripción física particular del complejo, se cree que el compuesto ligante está unido al átomo de cromo en el complejo de cromo y compuesto ligante de forma bidentada, pero está dentro del alcance de la invención prever otros modos de unión además de la unión bidentada del ligando.
Los complejos de cromo y compuesto ligante pueden comprender un solo isómero o una mezcla de diversos isómeros, incluidos los estereoisómeros, ya sean configuracionales, conformacionales, geométricos u ópticos. Se prefieren las mezclas de complejos de cromo y compuesto ligante que comprenden complejos de cromo y compuesto ligante quirales que son racémicos, enantioenriquecidos o enantioméricamente puros.
Los complejos de cromo y compuesto ligante que contienen fosfaciclos de anillo preferidos de 5 miembros se pueden construir seleccionando independientemente un fosfaciclo preferido de 5 miembros desde arriba, conectándolo a una valencia del grupo de enlace divalente [L(R<5>)<q>]<p>y conectando la valencia libre restante del grupo de enlace divalente a un segundo fosfaciclo seleccionado independientemente, preferiblemente un fosfaciclo preferido de 5 miembros desde arriba, o X<1>R<3>R<4>, en donde X<1>es fósforo, para formar un compuesto ligante y después combinar el compuesto ligante con una fuente de cromo para introducir el grupo [Cr].
En los complejos de cromo y compuesto ligante de la invención, X" en la posición 2 del anillo de fenilo unido a P es flúor, X" en la posición 6 del anillo de fenilo unido a P es hidrógeno, y los complejos de cromo y compuesto ligante que contienen fosfaciclo de 5 miembros están representados por:
y sus enantiómeros, en donde n seleccionado independientemente es un número entero de cero a tres; R<5>es alquilo C<1-12>sustituido o no sustituido; X" es hidrógeno o flúor.
Los grupos de enlace [NR<5>] específicos, pero no limitativos, incluyen:
Se apreciará que un compuesto de difosfinoimina de la forma R<1>R<2>P-P(=NR<5>)R<3>(R<4>) ('P-P=N') es un isómero reordenado del compuesto de difosfinoamina R<1>R<2>P-NR<5>-PR<3>(R<4>) ('P-N-P') reivindicado en la presente invención, como muestran Dyson y col. en Inorganica Chimica Acta 359 (2006) 2635-2643 y puede isomerizarse a la forma P-N-P en presencia de metales de transición, tales como el cromo en la aplicación instantánea.
Similarmente, puede ser posible que un compuesto ligante de la forma R<1>R<2>P-Y-X<1>R<3>(R<4>)<m>o R<1>R<2>P-[L(R<5>)<q>]<p>-X<1>R<3>(R<4>)<m>donde Y o [L(R<s>)<q>]<p>es -N(R<s>)- y X<1>R<3>(R<4>)<m>es PR<3>R<4>, existe en su forma isomérica 'P-P=N'. Independientemente de la formulación estructural del compuesto ligante en su forma pura y aislada, este y su utilización son realizaciones de la presente invención, especialmente si existe en la forma 'P-N-P' cuando se utiliza en un proceso de oligomerización, más especialmente cuando está unido al cromo en un proceso de oligomerización.
En algunas realizaciones, los complejos de cromo del compuesto ligante que contienen fosfaciclo utilizado en el proceso de la presente invención incluyen las siguientes composiciones:
y sus enantiómeros.
El enlace [Cr]------ [Cr] entre los dos grupos [Cr] en la forma dímera del complejo de cromo y compuesto ligante no se limita a representar un enlace Cr-Cr, sino que representa que las dos unidades [Cr] seleccionadas independientemente están conectadas o asociadas mediante interacciones de enlace, por ejemplo, un enlace Cr-Cr; unir por puente ligandos aniónicos entre los átomos de cromo, tales como unir ligandos de haluro, especialmente cloruro, bromuro y yoduro; unir por puente ligandos de hidruro; unir por puente ligandos de hidrocarbilo, especialmente metilo, etilo, etanodiilo, butanodiilo, hexanodiilo, octanodiilo; unir por puente ligandos de carboxilato, especialmente acetato, octoato, 2-etilhexanoato; unir por puente ligandos de sulfonato, especialmente metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, trifluorometilsulfonato; unir por puente ligandos de óxido o sulfuro; unir por puente ligandos de hidróxido; unir por puente ligandos de alcóxido, especialmente metóxido, etóxido, propóxido, butóxido; unir por puente ligandos de cianuro; o unir por puente ligandos de amido, especialmente dimetilamido, dietilamido, diisopropilamido; unir por puente bases de Lewis neutras entre los átomos de cromo, tal como unir carbonilo (CO); unir por puente fosfinas, especialmente trimetilfosfina, trietilfosfina, trifenilfosfina; unir por puente éteres, especialmente éter dietílico, tetrahidrofurano; o unir por puente tioéteres; unir por puente ligandos que tienen múltiples sitios aniónicos y/o neutros que conectan los átomos de cromo, en donde un átomo de cromo está unido a un sitio y otro átomo de cromo está unido a otro sitio, tal como ligandos de amido-imina, ligandos de difosfina, ligandos de dicarboxilato; interacciones de enlace iónico, tales como cuando un complejo de cromo y compuesto ligante que porta una carga positiva se asocia con un complejo de cromo y compuesto ligante que tiene una carga negativa. En una realización, el dímero se puede formar conectando dos complejos de cromo y compuesto ligante seleccionados de forma independiente mediante interacciones de enlace covalente entre sus respectivos grupos R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>o L.
Los ligandos auxiliares unidos al átomo de cromo en [Cr], es decir, los ligandos unidos al átomo de cromo, sin incluir el compuesto ligante, pueden incluir ligandos aniónicos o neutros. Los ligandos aniónicos o neutros unidos al átomo de cromo en [Cr] pueden surgir de la fuente de cromo, del al menos un disolvente opcional en el que el compuesto ligante y la fuente de cromo pueden ponerse en contacto para formar el complejo de cromo y compuesto ligante, del compuesto ligante, del al menos un activador o de otros componentes opcionales que puedan añadirse. Los ligandos aniónicos unidos al átomo de cromo en [Cr] se seleccionan del grupo que comprende aniones haluro, especialmente cloruro, bromuro o yoduro; p-cetonatos, tales como acetilacetonato, hexafluoroacetilacetonato, metilacetilacetonato, 3-acetilpentano-2,4-dionato; aniones carboxilato, tales como formiato, acetato, propionato, benzoato, 2-etilhexanoato o trifluoroacetato; sulfonatos, tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, trifluorometanosulfonato; grupos hidrocarbilo y derivados de los mismos, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, alilo, neopentilo, fenilo, mesitilo, bencilo o trimetilsililmetilo; y aniones amida, tales como dimetilamida, dietilamida, diisopropilamida; aniones alcóxido, tales como metóxido, etóxido o fenóxido; óxido o sulfuro. Los ligandos neutros unidos al átomo de cromo en [Cr] se seleccionan del grupo que comprende bases de Lewis neutras, que incluyen, aunque no de forma limitativa, éteres, tales como THF (tetrahidrofurano) o éter dietílico; alcoholes, tales como metanol o etanol; nitrilos, tales como acetonitrilo o benzonitrilo; aminas, tales como trietilamina o etilendiamina; fosfinas, tales como trimetilfosfina, trietilfosfina, trifenilfosfina o bis(dimetilfosfino)etano; iminas, tales como N-etilidenbencenamina o N-(1 -metiletiliden)-2-propanamina; agua; carbonilo (CO); preferiblemente carbonilo y THF.
Opcionalmente, de dos a diez, preferiblemente de dos a seis, los complejos de cromo y compuesto ligante seleccionados independientemente pueden unirse entre sí a través de sus respectivos grupos R<5>seleccionados independientemente para formar una especie de poli(complejo de cromo y compuesto ligante). La especie de poli(complejo de cromo y compuesto ligante) puede tomar la forma de dendrímeros, oligómeros o polímeros de los complejos de cromo y compuesto ligante. La especie de poli(complejo de cromo y compuesto ligante) puede ser un dendrímero, oligómero o polímero lineal, ramificado o cíclico, en donde cada unidad monomérica es un complejo de cromo y compuesto ligante individual seleccionado independientemente. En una realización, todos los complejos de cromo y compuesto ligante individuales son iguales entre sí. En una realización, los complejos de cromo y compuesto ligante individuales no son todos iguales entre sí.
Los complejos de cromo y compuesto ligante pueden enlazarse para formar la especie poli(compuesto ligantecomplejo cromo) eliminando uno o más átomos seleccionados independientemente, preferiblemente un átomo, de uno o más de los respectivos grupos R<5>seleccionados independientemente de cada complejo de cromo y compuesto ligante para proporcionar una o más valencias libres en cada complejo de cromo y compuesto ligante y después enlazar los complejos de cromo y compuesto ligante que tienen una o más valencias libres entre sí en los sitios de valencia libre para formar la especie de poli(complejo de cromo y compuesto ligante). En una realización, los complejos de cromo y compuesto ligante se enlazan a través de sus correspondientes grupos R<5>seleccionados de forma independiente.
En una realización, la especie de poli(complejo de cromo y compuesto ligante) puede formarse combinando un poli(compuesto ligante) con una fuente de cromo.
En una realización, la especie de poli(complejo de cromo y compuesto ligante) puede formarse poniendo en contacto complejos de cromo y compuesto ligante individuales, por lo que cada complejo de cromo y compuesto ligante individual posee al menos un grupo funcional en al menos un grupo R<5>que puede combinarse con un grupo funcional de otro complejo de cromo y compuesto ligante individual para formar un enlace.
En una realización, la especie de poli(complejo de cromo y compuesto ligante) puede formarse al enlazar complejos de cromo y compuesto ligante utilizando los ligandos auxiliares que forman parte del [Cr], por ejemplo, complejos de cromo y compuesto ligante que se dimerizan mediante la unión por puente de ligandos de cloruro. Sin querer limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que una especie de poli(compuesto ligante-complejo de cromo) formada al enlazar complejos de cromo y compuesto ligante utilizando los ligandos auxiliares que forman parte del [Cr] es propensa a disociarse en condiciones de oligomerización, mientras que se cree que una especie de poli(complejo de cromo y compuesto ligante) en la que los complejos de cromo y compuesto ligante individuales se enlazan a través de sus respectivos grupos R<5>no se disocia en condiciones de oligomerización en sus complejos de cromo y compuesto ligante individuales.
Los ejemplos específicos, pero no limitativos, de las especies de poli(complejo de cromo y compuesto ligante) incluyen:
y sus enantiómeros.
Preparación de los complejos de cromo y compuesto ligante
En la presente memoria, se expone un proceso para preparar los complejos de cromo y compuesto ligante que son útiles en la oligomerización de olefinas tales como el etileno. El complejo de cromo y compuesto ligante se puede preparar combinando en cualquier orden a) una fuente de cromo y b) un compuesto ligante que contiene fosfaciclo como se describe en la presente memoria, opcionalmente en presencia de al menos un disolvente.
El complejo de cromo y compuesto ligante formado mediante la combinación de la fuente de cromo y b) un compuesto ligante que contiene fosfaciclo puede o no aislarse opcionalmente; opcionalmente, el complejo de cromo y compuesto ligante se puede formarin situ,por ejemplo, en el reactor de oligomerización.
La preparación del complejo de cromo y compuesto ligante se puede llevar a cabo a temperaturas que varían de -100 0C a 250 0C, preferiblemente de -78 0C a 150 0C, más preferiblemente de 00C a 110 0C, incluso más preferiblemente de 20 0C a 80 0C. El al menos un disolvente opcional en el que el compuesto ligante y la fuente de cromo se ponen en contacto para formar el complejo de cromo y compuesto ligante puede ser cualquier disolvente inerte, especialmente disolventes inertes seleccionados del grupo que comprende pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, ciclohexano, cicloheptano, metilciclopentano, metilciclohexano, 1-hexeno, 1-octeno, benceno, tolueno, xileno, etilbenceno, cumeno, mesitileno, mezclas comerciales de hidrocarburos saturados, tales como Isopar E™, THF, éter dietílico, cloroformo, cloruro de metileno, dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, clorobenceno y 1,2-diclorobenceno, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el proceso para preparar el complejo de cromo y compuesto ligante se lleva a cabo en condiciones de atmósfera inerte. Dependiendo de las condiciones de reacción, el complejo de cromo y compuesto ligante se puede formar como un monómero o como un dímero. Por ejemplo, la reacción de 1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]benceno, (Me-duPhos), con CrCl3(THF)3), (triclorotris(tetrahidrofurano)cromo), en THF da el complejo monomérico de ligante-cromo Me-DuPhos-CrCh(THF), mientras se forma en tolueno caliente el complejo de cromo y compuesto ligante dimérico (Me-DuPhos-CrCl3)2. En algunos casos, la forma dímera de un complejo de cromo y compuesto ligante se puede obtener tras la recristalización de la forma monomérica.
La fuente de cromo y el compuesto ligante pueden ponerse en contacto en proporciones para proporcionar proporciones de Cr:compuesto ligante de 1000:1 a 1:1000, preferiblemente de 100:1 a 1:100, más preferiblemente de 10:1 a 1:10, aun con mayor preferencia de 1,3:1 a 1:1,3, aun con mayor preferencia de 1,1:1 a 1:1,1
Los términos “disolvente inerte” y “ atmósfera inerte” significan que el disolvente, respectivamente, la atmósfera, no interfiere sustancialmente con la formación del complejo de cromo y compuesto ligante; preferiblemente, esto significa que el disolvente, respectivamente, la atmósfera, está sustancialmente libre de oxígeno y/u otros componentes que podrían interferir con la formación del complejo de cromo y compuesto ligante o podrían provocar la descomposición del compuesto ligante o el complejo de cromo y compuesto ligante.
La preparación del complejo de cromo y compuesto ligante se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de un activador. La preparación del complejo de cromo y compuesto ligante puede ocurrir como parte del proceso para preparar el sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas.
Se apreciará por Dyson y col., Inorganica Chimica Acta 359 (2006) 2635-2643), que la forma isomérica 'P-P=N' del compuesto ligante que contiene fosfaciclo, R<1>R<2>P-Y-X<1>R<3>(R<4>)<m>o R<1>R<2>P-[L(R<5>)<q>]<p>-X<1>R<3>(R<4>)<m>, donde Y o [L(R<s>)<q>]<p>es -N(R<5>)- y X<1>R<3>(R<4>)<m>es PR<3>R<4>, se puede utilizar en cualquier método para preparar el complejo de cromo y compuesto ligante, incluidos los métodos discutidos anteriormente, especialmente si existe en la forma 'P-N-P' cuando se utiliza en un proceso de oligomerización, más especialmente cuando está unido al cromo en un proceso de oligomerización.
Fuente de cromo
Las fuentes de cromo, a veces denominadas “precursores de cromo” , son conocidas en la bibliografía. Las publicaciones ilustrativas incluyen la patente US-7,378,537 y la patente US-7,425,661. En la medida en que lo permita la legislación estadounidense, estas referencias se incorporan a la presente memoria.
En una realización, la fuente de cromo se selecciona de entre un grupo que comprende CrCl<3>(THF)<3>(triclorotris(tetrahidrofurano)cromo), CrBr<3>(THF)<3>, CrI<3>(THF)<3>, CrCl<3>, CrBr<3>, CrI<3>, CrCl<2>, CrCl<2>(THF)<2>, Cr(acac)<3>, (acetilacetonato de cromo (III)), Cr(acetato)<3>(acetato de cromo (III)), Cr(2-etilhexanoato)<3>(2-etilhexanoato de cromo (III)), (THF)<3>CrMeCl<2>, (Mes)<3>Cr(THF), ((TFA)<2>Cr(OEt)<2>)<2>, (THF)<3>CrPh<3>, Cr(NMe<3>)<2>Cl<3>, Cr(neopentil)<3>(THF)<3>, Cr(CH<2>-C<6>H<4>-o-NMe)<3>, Cr(TFA)<3>, Cr(CH(SiMe<3>)<2>)<3>, Cr(Mes)<2>(THF)<3>, Cr(Mes)<2>(THF)Cr(Mes)<2>(THF)<2>, Cr(Mes)Cl(THF)<2>, Cr(Mes)Cl(THF)<0.5>, Cr(p-tolyl)Ch(THF)<3>, Cr(diisopropilamida)<3>, Cr(picolinato)<3>, CrCl<2>(THF)<2>, Cr(NO<3>)<3>, Cr(hexafluoroacetilacetonato)<3>, (THF)<3>Cr(n<2>-2,2” bifenil)Br, Cr(CO)<6>, Cr(CO)<3>(THF)<3>, Cr(CO)<3>(NCCH<3>)<3>, (benzeno)Cr(CO)<3>, (tolueno)Cr(CO)<3>y mezclas de los mismos. La fuente de cromo se selecciona preferiblemente de un grupo que consiste en CrC<h>(THF)<3>, CrCl<3>, Cr(acac)<3>, Cr(acetato)<3>, Cr(2-etilhexanoato)<3>, CrCl<2>, CrCl<2>(THF)<2>, Cr(CO)<6>y mezclas de los mismos. En las fórmulas anteriores, “ Mes” significa mesitilo o 2,4,6-trimetilfenilo, “TFA” significa trifluoroacetato y “acac” significa acetilacetonato.
Sistema de catalizadores
En algunas realizaciones, la invención proporciona un sistema de catalizadores de oligomerización para la oligomerización de olefinas, en donde el sistema de catalizadores es una composición que comprende a) una fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos un compuesto ligante que contiene fosfaciclo, preferiblemente uno, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Preferiblemente, el sistema de catalizadores es la composición que comprende uno o más activadores y al menos uno, preferiblemente uno, complejo de cromo y compuesto ligante que contiene fosfaciclo, en donde el al menos uno,
preferiblemente un, complejo de cromo y compuesto ligante comprende una fuente de cromo y al menos un, preferiblemente un, compuesto ligante que contiene fosfacíclo.
Otra realización del sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas es la composición preparada combinando a) la fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos un compuesto ligante que contiene fosfaciclo, preferiblemente uno, en cualquier orden, opcionalmente en presencia de al menos un disolvente, ya sea en el reactor en el que se lleva a cabo el proceso de oligomerización de esta invención o no en el reactor, en presencia o ausencia de al menos una olefina, preferiblemente en presencia de al menos una olefina, preferiblemente etileno, a oligomerizar, opcionalmente el complejo de cromo y compuesto ligante que contiene fosfaciclo se formain situcombinando el compuesto ligante que contiene fosfaciclo y la fuente de cromo, opcionalmente el compuesto ligante que contiene fosfaciclo y la fuente de cromo se combinanin situ.
Otra realización del sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas es la composición preparada a) combinando uno o más activadores con al menos un compuesto ligante, preferiblemente uno, y b) combinando la combinación resultante con la fuente de cromo.
Otra realización del sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas es la composición preparada a) combinando uno o más activadores con la fuente de cromo y b) combinando la combinación resultante con al menos un compuesto ligante, preferiblemente uno.
Otra realización del sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas es la composición preparada combinando la fuente de cromo, uno o más activadores y al menos un compuesto ligante, preferiblemente uno, al mismo tiempo.
Otra realización del sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas es la composición preparada a) combinando una fuente de cromo con al menos un compuesto ligante, preferiblemente uno, y b) no aislando la combinación resultante, y c) combinando la combinación con uno o más activadores.
Otra realización del sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas es la composición preparada a) combinando una fuente de cromo con al menos un compuesto ligante, preferiblemente uno, y b) aislando la combinación resultante.
Otra realización del sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas es la composición preparada a) combinando una fuente de cromo con al menos un compuesto ligante, preferiblemente uno, y b) no aislando la combinación resultante.
Una realización más preferida del sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas es la composición preparada combinando a) al menos un compuesto ligante aislado, preferiblemente un complejo de cromo y compuesto ligante (como se ha descrito anteriormente), que se prepara combinando la fuente de cromo con al menos un compuesto ligante, preferiblemente uno, opcionalmente en presencia de al menos un disolvente, y aislando el producto; con b) uno o más activadores, opcionalmente en presencia de uno o más disolventes.
También se expone en la presente memoria un proceso para preparar un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, en donde el sistema de catalizadores es una composición que comprende a) una fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos un compuesto ligante que contiene fosfaciclo como se describe en la presente memoria. Preferiblemente, el sistema de catalizadores es la composición que comprende uno o más activadores y al menos un, preferiblemente solo uno, complejo de cromo y compuesto ligante que contiene fosfaciclo, en donde el complejo de cromo y compuesto ligante comprende una fuente de cromo y al menos un, preferiblemente solo un, compuesto ligante que contiene fosfaciclo.
También se expone en la presente memoria un proceso para preparar un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, comprendiendo las etapas del proceso combinar a) la fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos un compuesto ligante que contiene fosfacíclo en cualquier orden, opcionalmente en presencia de al menos un disolvente, ya sea en el reactor en el que se lleva a cabo el proceso de oligomerización de esta invención o no en el reactor, en presencia o ausencia de al menos una olefina, preferiblemente en presencia de al menos una olefina, preferiblemente etileno, que se va a oligomerizar.
También se expone en la presente memoria un proceso para preparar un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, comprendiendo las etapas del proceso a) combinar uno o más activadores con al menos un compuesto ligante y b) combinar la combinación resultante con la fuente de cromo.
También se expone en la presente memoria un proceso para preparar un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, comprendiendo las etapas del proceso a) combinar uno o más activadores con la fuente de cromo y b) combinar la combinación resultante con al menos un compuesto ligante.
También se expone en la presente memoria un proceso para preparar un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, comprendiendo las etapas del proceso combinar la fuente de cromo, uno o más activadores y al menos un compuesto ligante al mismo tiempo.
También se expone en la presente memoria un proceso para preparar un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, comprendiendo las etapas del proceso a) combinar una fuente de cromo con al menos un compuesto ligante, preferiblemente uno, opcionalmentein situ,y b) no aislar la combinación resultante, y c) combinar la combinación con uno o más activadores.
También se expone en la presente memoria un proceso para preparar un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, cuyas etapas comprenden a) combinar una fuente de cromo con al menos un compuesto ligante, preferiblemente uno, opcionalmentein situ,y b) aislar la combinación resultante.
También se expone en la presente memoria un proceso para preparar un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, comprendiendo las etapas del proceso a) combinar una fuente de cromo con al menos un compuesto ligante, preferiblemente uno, opcionalmente in situ, y b) no aislar la combinación resultante.
También se expone en la presente memoria un proceso para preparar un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas, comprendiendo las etapas del proceso a) combinar la fuente de cromo con al menos un compuesto ligante, opcionalmente en presencia de al menos un disolvente, b) aislar un complejo de cromo y compuesto ligante, c) combinar el complejo de cromo y compuesto ligante aislado con uno o más activadores.
También se expone en la presente memoria un proceso para preparar un sistema de catalizadores para la oligomerización de olefinas en el reactor de oligomerización(in situ)o fuera(ex situ)del reactor de oligomerización, opcionalmente en presencia de al menos un disolvente de oligomerización y opcionalmente en presencia de al menos una olefina, preferiblemente en presencia de al menos una olefina, preferiblemente etileno, a oligomerizar. Preferiblemente, la fuente de cromo, uno o más activadores y al menos un compuesto ligante que contiene fosfaciclo se ponen en contacto en el reactor de oligomerización en cualquier orden. Más preferiblemente, al menos un, complejo de cromo y compuesto ligante y uno o más activadores se ponen en contacto en el reactor de oligomerización.
En la composición y el proceso expuestos en la presente memoria, el cromo (ya sea de la fuente de cromo o del complejo de cromo y compuesto ligante), los uno o más activadores y el compuesto ligante que contiene fosfaciclo (incluido el complejo de cromo y compuesto ligante) pueden estar en proporciones tales entre sí que proporcionen relaciones molares de cromo:compuesto ligante de 10:1 a 1:10, más preferiblemente de 1,3:1 a 1:1,3, aún más preferiblemente de 1,1:1 a 1:1,1; y relaciones molares de cromo:activador (p. ej., compuestos de aluminio, boro, galio) de 100:1 a 1:10.000, preferiblemente de 1:1 a 1:3000, más preferiblemente de 1:1 a 1:1000, aún más preferiblemente de 1:1 a 1:500.
Típicamente, el cromo (ya sea de la fuente de cromo o del complejo de cromo y compuesto ligante), el uno o más activadores y el compuesto ligante que contiene fosfaciclo (incluido el complejo de cromo y compuesto ligante) se ponen en contacto (tantoin situcomoex situ)para proporcionar proporciones molares cromo:compuesto ligante de 10:1 a 1:10, más preferiblemente de 1,3:1 a 1:1,3, aun con mayor preferencia de 1,1:1 a 1:1,1; y relaciones molares de cromo:activador (p. ej., compuestos de aluminio, boro, galio) de 100:1 a 1:10.000, preferiblemente de 1:1 a 1:3000, más preferiblemente de 1:1 a 1:1000, aún más preferiblemente de 1:1 a 1:500.
La preparación del sistema de catalizadores se puede llevar a cabo a temperaturas que varían de -80 0C a 110 0C, preferiblemente de 0 0C a 80 °C, más preferiblemente de 20 0C a 70 0C. El al menos un disolvente opcional puede ser cualquier disolvente inerte, especialmente disolventes inertes seleccionados del grupo que consiste en hidrocarburos, p. ej., pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, ciclohexano, cicloheptano, metilciclopentano, metilciclohexano, 1-hexeno, 1-octeno, benceno, tolueno, xileno, etilbenceno, cumeno, mesitileno o comercial mezclas de hidrocarburos saturados, tales como Isopar-E™; bases de Lewis neutras, p. ej., THF, éter dietílico, alcoholes, tales como metanol o etanol, acetonitrilo; hidrocarburos clorados, p. ej., cloroformo, cloruro de metileno, dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno; y líquidos iónicos, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, al menos un disolvente se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos saturados e hidrocarburos clorados o mezclas de los mismos. Se prefieren especialmente el metilciclohexano, el clorobenceno y el 1,2-diclorobenceno.
Activadores
La invención proporciona un proceso para oligomerizar selectivamente una olefina que comprende un sistema de catalizadores activado que comprende combinar a) una fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos un compuesto ligante que contiene fosfaciclo.
Una realización de la invención comprende un proceso para formar un sistema de catalizadores activado que comprende combinar a) una fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos un compuesto ligante que contiene fosfaciclo.
Como se describe a continuación, la fuente de cromo, los uno o más activadores y el compuesto ligante pueden ponerse en contacto en cualquier orden. En algunas realizaciones, la fuente de cromo y el compuesto ligante pueden ponerse en contacto en ausencia de cualquier activador y un complejo de cromo y compuesto ligante resultante que puede o no aislarse se pone en contacto con uno o más activadores. En algunas realizaciones, el compuesto ligante puede ponerse en contacto con uno o más activadores y la combinación resultante puede ponerse en contacto con la fuente de cromo. En una realización de la invención, se puede utilizar una técnica de activación en lugar de uno o más activadores.
Los activadores (“cocatalizadores de activación” ) y las técnicas de activación son tales como los que se conocen en la técnica para utilizarse en reacciones de polimerización de olefinas a base de metales. Los activadores adecuados para su uso en la presente memoria incluyen ácidos de Lewis neutros, especialmente compuestos metálicos y metaloides del Grupo 13; alumoxanos poliméricos u oligoméricos (también conocidos como aluminoxanos); compuestos no poliméricos, no coordinantes, formadores de iones (que incluye la utilización de tales compuestos en condiciones oxidantes); y aluminatos. Una técnica de activación adecuada es la electrólisis en masa, según se expone en la patente US-6,465,384.
Los activadores de ácidos de Lewis neutros preferidos son compuestos metálicos y metaloides del Grupo 13 que contienen de 1 a 3 sustituyentes derivados de hidrocarburos, preferiblemente hidrocarbilo, tal como se describe en la presente memoria, especialmente en donde los compuestos metálicos y metaloides del Grupo 13 se seleccionan entre compuestos de boro, aluminio y galio. Los compuestos metálicos del Grupo 13 más preferidos son compuestos de (hidrocarbilo)aluminio, (hidrocarbilo)galio, (hidrocarbilo)boro, (hidrocarbilo sustituido)aluminio, (hidrocarbilo sustituido)galio e (hidrocarbilo sustituido)boro, especialmente compuestos de aluminio sustituido con mono(hidrocarbilo), aluminio sustituido con di(hidrocarbilo), aluminio sustituido con tri(hidrocarbilo), galio sustituido con (hidrocarbilo), galio sustituido con di(hidrocarbilo), galio sustituido con tri(hidrocarbilo) o tri(hidrocarbilo)boro, más especialmente compuestos de alquilaluminio, alquilgalio, arilo y arilalquilboro o mezclas de los mismos. El término “ alquilaluminio” significa un dihidruro de monoalquilaluminio, dihaluro de monoalquilaluminio, o dialcóxido de monoalquilaluminio, un hidruro de dialquilaluminio, haluro de dialquilaluminio o un alcóxido de dialquilaluminio o un trialquilaluminio. El término “ alquilgalio” significa un dihidruro de monoalquilgalio, un dihaluro de monoalquilgalio o un dialcoxido de monoalquilgalio, un hidruro de dialquilgalio, un haluro de dialquilgalio o un alcóxido de dialquilgalio o un trialquilgalio. El término “ arilboro” significa un dihidruro de monoarilboro, un dihaluro de monoarilboro, un dialcóxido de monoarilboro, un dialquilo de monoarilboro, un alquilo de diarilboro, un hidruro de diarilboro, un haluro de diarilboro, un alcóxido de diarilboro o un trialquilboro. El término “arilalquilboro” significa un dihidruro de monoarilalquilboro, un dihaluro de monoarilalquilboro, un dialcoxido de monoarilalquilboro, un dialquilo de monoarilboro, un alquilo de diarilalquilboro, un hidruro de diarilalquilboro, un haluro de diarilalquilboro, un haluro de diarilalquilboro, un haluro de diarilalquilboro, o un triarilalquilboro. Aún más preferidos son los compuestos de dihidruro de(alquilo(C<1>-<1>ü))aluminio, dihaluro de (alquilo(C<1>-<10>))aluminio, dialcóxido de (alquilo(C<1>-<10>))aluminio, hidruro de di(alquilo(C<1>-<10>))aluminio, alcóxido de di(alquilo(C<1>-<10>))aluminio, haluro de di(alquilo(C<1>-<10>))aluminio, tri(alquilo(C<1>-<10>))aluminio, dihidruro de (alquilo(C<1>-<10>))galio, dihaluro de (alquilo(C<1>-<10>))galio, dialcóxido de (alquilo(C<1>-<10>))galio, hidruro de di(alquilo(C<1>-<10>))galio, alcóxido de di(alquilo(C<1>-<10>))galio, haluro de di(alquilo(C<1>-<10>))galio, tri(alquilo(C<1>-<10>))galio, dihidruro de (aril(C<6>-<18>))boro, dialquilo de (aril(C<6>-<18>))boro, dihaluro de (aril(C<6>-<18>))boro, dialcóxido de (aril(C<6>-<18>))boro, hidruro de di(aril(C<6>-<18>))boro, alquilo de di(aril(C<6>-<18>))boro, haluro de di(aril(C<6>-<18>))boro, alcóxido de di(aril(C<6>-<18>))boro, tri(aril(C<6>-<18>))aluminio, tri(aril(C<6>-<18>))boro, dihidruro de (arilalquilo(C<6>-<18>))boro, dialquilo de (arilalquilo(C<6>-<18>))boro, dihaluro de (arilalquilo(C<6>-<18>))boro, dialcóxido de (arilalquilo(C<6>-<18>))boro, hidruro de di(arilalquilo(C<6>-<18>))boro, alquilo de di(arilalquilo(C<6>-<18>))boro, haluro de di(arilalquilo(C<6>-<18>))boro, alcóxido de di(arilalquilo(C<6>-<18>))boro, tri(arilalquilo(C<6>-<18>))aluminio, tri(arilalquilo(C<6>-<18>))boro, o tri(aril(C<6 - i8>))galio y derivados halogenados (incluidos los perhalogenados) de los mismos, más especialmente compuestos de tris(fenil sustituido con flúor)borano, compuestos de tris(fenil sustituido con flúor)aluminio y compuestos de tris(fenil sustituido con flúor)galio, y más especialmente aún tris(pentafluorofenil)borano, tris(pentafluorofenil)aluminio y tris(pentafluorofenil)galio, o mezclas de los mismos.
Los activadores de alquil aluminio preferidos incluyen trimetilaluminio (TMA, por sus siglas en inglés), trietilaluminio, tripropilaluminio, triisopropilaluminio, tributilaluminio, triisobutilaluminio (TIBA, por sus siglas en inglés), trihexilaluminio, trioctilaluminio, etildiisopropilaluminio, dicloruro de metilaluminio, dicloruro de etilaluminio, dicloruro de isobutilaluminio, cloruro de dimetilaluminio, cloruro de dietilaluminio, cloruro de diisobutilaluminio, hidruro de dietilaluminio, hidruro de diisobutilaluminio, sesquicloruro de metilaluminio, sesquicloruro de etilaluminio, sesquicloruro de isobutilaluminio, di(2,6-t-butil-4-metilfenóxido) de metilaluminio, isopropóxido de dimetilaluminio, etóxido de dietilaluminio, diisobutilaluminio (óxido de 2,6-t-butil-4-metilfenóxido), y mezclas de los mismos.
Los compuestos de alquilgalio preferidos incluyen trimetilgalio, trietilgalio, tripropilgalio, triisopropilgalio, cloruro de dietilgalio y dimetil(2,4-pentanodionato)galio.
Los aluminoxanos y sus preparaciones se conocen, por ejemplo, en la patente (USPN) US-6,103,657. Los aluminoxanos, un subconjunto de compuestos de (hidrocarbilo)aluminio, son bien conocidos en la técnica como compuestos típicamente poliméricos u oligoméricos, normalmente oligoméricos, que pueden prepararse mediante la adición controlada de agua a un compuesto de (hidrocarbilo)aluminio, especialmente un compuesto de alquilaluminio, por ejemplo, trimetilaluminio. Los ejemplos de alumoxanos poliméricos u oligoméricos preferidos son el metilaluminoxano (MAO, por sus siglaas en inglés) (el MAO también se denomina metalumoxano y metilalumoxano en la literatura), el metilalumoxano modificado con triisobutilaluminio y el isobutilalumoxano, así como el tetraetil-poxodialuminio y el tetraisobutil-p-oxodialuminio.
Los alumoxanos preferidos son aquellos que están disponibles en el mercado para reducir los costes. Los expertos en la técnica reconocerán que los alquilaluminoxanos disponibles en el mercado pueden contener una proporción de trialquilaluminio. Por ejemplo, el MAO comercial usualmente contiene aproximadamente 10 % en peso de trimetilaluminio (TMA), y el “ MAO modificado” comercial (o “ MMAO” ) contiene tanto TMA como TIBA. Los aluminoxanos preferidos incluyen MAO y MMAO.
Los compuestos formadores de iones no coordinantes preferidos, algunos de los cuales se describen en la patente WO 2007/039851, pueden incluir un componente catiónico y aniónico, y pueden representarse mediante la siguiente fórmula:
(Cat)d'+ Ad'-
donde (Cat)<d'+>es un catión que tiene la carga d'+; A<d'->es un anión no coordinante que tiene la carga d'- y d' es un número entero de 1 a 3.
A<d'->preferiblemente puede ser un anión borato, especialmente un anión organoborato, un anión aluminato, un anión galato o un anión tantalato. Preferiblemente d' es 1; A<d'->es [A' (R<9>)<4>]-, en donde A' es boro, aluminio o galio, y; R<9>se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste en hidruro, haluro, dialquilamido (C<1-18>), hidrocarbilo (C<1-18>), hidrocarbilo (C<1-18>) halosustituido, alcóxido (C<1-18>), arilóxido (C<2-18>) y arilalquilóxido (C<2-18>). Preferiblemente, R<9>se selecciona de entre alquilo (C<1-18>) halosustituido, arilo (C<2-38>) halosustituido, arilalquilo (C<2-18>) halosustituido, alcóxido (C<1-18>) halosustituido, arilóxido (C<2-18>) halosustituido y arilalquilóxido (C<2-18>) halosustituido. Más preferiblemente, R<9>se selecciona de alquilo (C<1-18>) fluorosustituido, arilo (C<2-18>) fluorosustituido, arilalquilo (C<2-18>) fluorosustituido, alcóxido (C<1-18>) fluorosustituido, arilóxido (C<2-18>) fluorosustituido y arilalquilóxido (C<2-18>) fluorosustituido. Preferiblemente R<9>se selecciona de entre H, F, (CH<3>)<2>N, (CFRCFh^N, ((CH<3>)<2>CH)<2>N, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fenilo, bencilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propilo, heptafluoro-isopropilo, nonafluoro-t-butilo, tetrafluorofenilo, pentafluorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, fenoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxi, heptafluoro-isopropoxi, nonafluoro-t-butoxi, tetrafluorofenoxi, pentafluorofenoxi o dos grupos R<9>tomados juntos son catecol o tetrafluorocatecol. Preferiblemente A' es boro; R<9>es H, fluoro, heptafluoro-isopropilo, nonafluorot-butilo, tetrafluorofenilo, pentafluorofenilo o 3,5-bis(trifluorometil)fenilo; preferiblemente al menos un R<9>es flúor, preferiblemente al menos un R<9>es pentafluorofenilo, más preferiblemente al menos dos R<9>son pentafluorofenilo, aun con mayor preferencia al menos tres R<9>son pentafluorofenilo, con la máxima preferencia cuatro R<9>son pentafluorofenilo. Preferiblemente A' es aluminio o galio; R<9>es fluoro, pentafluorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxi, heptafluoro-isopropoxi, nonafluoro-t-butoxi, pentafluorofenoxi, o dos grupos R<9>tomados juntos son tetrafluorocatecol.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, del componente aniónico A<d'->son [B{OC(CF<3>)<3>}<4>]<->, [B(OC<6>F<s>)<4>]-, [B(C<6>F<4>O<2>)<2>]-, [BF{OC(CF<3>)<3>}<3>]<->, [BH{OC(CF<3>)<3>}<3>]-, [B{OC(CF<3>)<3>}<6>]<->, [B(OC<6>F<5>)<6>]<->, [B(C<6>F<5>)<4>]<->, [B(3,5-(CF<3>)<2>C<6>H<3>)<4>]-, [BF<^>F<a ^>]<->, [BF{3,5-(CF<3>)<2>C<6>H<3>}<3>]-, [Al{OCH(CF<3>)<2>}<4>]<->, [Al{OCF(CF<3>)<2>}<4>]<->, [Al{OC(CF<3>)<3>)<4>]-, [Al(OC<6>F<3>)<4>]<->, [Al(C<6>F<4>O<2>)<2>]-, [AlF{OCH(CF<3>)<2>}<3>]-, [AlF{OCF(CF<3>)<2>}<3>]-, [AlF{OC(CF<3>)<3>}<3>]-, [AlH{OC(CF<3>)<3>}<3>]<->, [Al<2>F{OCH(CF<3>)<2>}<6>]-, [Al<2>F{OC(CF<3>)<3>}<6>]-, [AlF(C<6>F<5>)<3>]<->, [AlF{3,5-(CF<3>)<2>C<6>H<3>)<3>]<->, [Al(C<6>F<s>)<4]>-, [Al{3,5-(CF<3>)<2>C<6>H<3>)<4>]<->, [Ga{OCH(CF<3>)<2>)<4>]-, [Ga{OCF(CF<3>)<2>}<4>]<->, [Ga{OC(CF3)3}4]-, [Ga(OC6F5)4]-, [Ga(C6F4Ü2)2]-, [GaF[OCH(CF3)2)3]-, [GaF{OCF(CF3)2}3]-, [GaF{OC(CF3)3}3]-, [Ga2F(OCH(CF3)2)6]-, [Ga2F{OC(CF3)3}6]-, [GaF(C6Fa)3]-, [GaF{3,5-(CF3)2C6H3}3]-, [Ga(C6Fa)4]-, [Ga{3,5-(CF3)2C6H3}4]-y [Ta(OC6F5)6]-.
Preferiblemente, (Cat)d'+ puede representarse por (L'-H)d'+, donde L' es una base de Lewis neutra; H es hidrógeno; (L'-H)d'+ es un ácido de Brensted que tiene la carga d'+; y d' es un número entero de 1 a 3; preferiblemente d' es 1. Más preferiblemente, (Cat)d'+ se puede representar por
[(R)<x '>L*-H]<+>
o
[(R<10>)<3>C]<+>
o
[M]<+>
en donde el catión [(R)<x>L*-H]<+>es un ácido de Brensted con una carga positiva de 1; H es hidrógeno; cada R, elegido independientemente, es H, haluro, dialquilamido C<2-20>, hidrocarbilo C<1-20;>o heterohidrocarbilo C<1-20>; L* es un átomo seleccionado del grupo que consiste en N, P y S; x' es 3 para L* = N o P y x' es 2 para L* = S; el catión [(R<10>)<3>C]<+>es un catión carbenio con una carga positiva de 1; cada R<10>, elegido independientemente, es H, hidrocarbilo C<1-20>, o heterohidrocarbilo C<1-20>; el catión [M]<+>es un catión que contiene metal con una carga positiva de 1.
Preferiblemente, R es independientemente un derivado de hidrocarburo C<1-20>, o un derivado de heterohidrocarburo C<1-20>, preferiblemente un hidrocarbilo C<1-20>o un heterohidrocarbilo C<1-20>. Preferiblemente, L* es nitrógeno; x' es 3; al menos uno de R comprende al menos 6 átomos de carbono y siempre que el número total de átomos de carbono en (R)<x'>colectivamente sea superior a 12. Más preferiblemente, al menos uno de R es un arilo C<6-12>, arilalquilo C<6-12>o alquilo C<14-20>. Preferiblemente, [(R)<x '>L*-H]<+>es bis(hidrocarbil(C<1-20>))amonio o tris(hidrocarbil(C<1-20>))amonio. Como se utiliza en la presente memoria, el término “ amonio” significa un catión de nitrógeno que es (hidrocarbil(C<1-20>))<4>N+ (un catión tetrakis(hidrocarbil(C<1-20>))amonio), (hidrocarbil(C<1-20>))<3>N(H)+ (un catión tris(hidrocarbil(C<1-20>))amonio), (hidrocarbil(C<1-20>))<2>N(H)<2>+ (un catión bis(hidrocarbil(C<1-20>))amonio), (hidrocarbil(C<1-20>))N(H)<3>(un catión mono(hidrocarbil(C<1-20>))amonio) o N(H)<4>+ (catión amonio), en donde cada hidrocarbilo(C1-20) seleccionado independientemente puede ser el mismo o diferente. Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, del componente catiónico [(R)<x '>L*-H]<+>son di(octadecil)amonio, dimetilanilinio, dihexilanilinio, di(octadecil)amonio, metildi(octadecil)amonio, (hexadecil)(metil)octadecilamonio, dimetilimidazolio, etilmetilamonio limidazolio, di-tbutilimidazolio,
Preferiblemente R<10>es alquilo C<1-12>, arilo C<6-16>, arilalquilo C<6-16>, o heteroarilo C<6-16>. Preferiblemente al menos un R<10>es arilo C<6-20>sustituido o no sustituido, más preferiblemente dos R<10>, independientemente seleccionados, son arilo C<6-20>sustituido o no sustituido, aun con mayor preferencia los tres R<10>, independientemente seleccionados, son arilo C<6-20>sustituido o no sustituido. Preferiblemente, R<10>es fenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-dimetilaminofenilo o 2,6-dimetoxifenilo. Preferiblemente [(R<10>)<3>Cl<+>es trifenilcarbenio (tritilo).
Preferiblemente, el catión que contiene metal [M]<+>es Ag<+>o un catión ferrocenio sustituido o no sustituido.
Los compuestos formadores de iones no coordinantes preferidos (Cat)<d'+>A<d->en donde d' = 1 pueden seleccionarse emparejando un (Cat)<+>deseado con una A<->deseada, para dar [(R)<x>L*-H]<+>A-, [(R<10>)<3>C]<+>A<->o [M]<+>A-. Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de estos compuestos formadores de iones no coordinantes incluyen tetrakis(pentafluorofenil)borato de metildi(octadecil)amonio, tetrakis(nonafluoro-t-butoxi)aluminato de dimetilanilinio, tetrakis(pentafluorofenil)borato de trioctilaramonio, tetrakis(pentafluorofenil)borato de (hexadecil)(metil)(octadecil)amonio, (hexadecil)(metil)(octadecil)amonio [B{3,5-(CF<3>)<2>C<6>H<3>}<4>]-, etilmetilimidazolio [Al{OCH(CF<3>)<2>}<4>]-, tetrakis(tetrafluorofenil)borato de trifenilcarbenio, ferrocenio [Ga(OC<6>F<s>)<4>]<->, tris(4-metoxifenil)carbenio [BF(C<6>F<s>)<3>]<->y Ag<+>[Ta(OC<6>F<s>)<6>]<->. En algunas realizaciones, los activadores de organoboro representados como [(R)<x>L*-H]<+>[B(R<9>)<4>]<->se describen en la patente WO 2010/092554.
Se utilizan uno o más activadores para formar el sistema de catalizadores con el compuesto ligante y la fuente de cromo. Preferiblemente, se utilizan al menos dos activadores en combinación. También se prefieren combinaciones de tales mezclas neutras de ácido de Lewis con un aluminoxano polimérico u oligomérico, y combinaciones de un único ácido de Lewis neutro, especialmente tris(pentafluorofenil)borano con un aluminoxano polimérico u oligomérico. En algunas realizaciones, los al menos dos activadores provienen de la misma clase (ácidos de Lewis neutros con ácidos de Lewis neutros); alumoxanos poliméricos u oligoméricos con alumoxanos poliméricos u oligoméricos; compuestos formadores de iones no poliméricos, no coordinantes con compuestos formadores de iones no poliméricos, no coordinantes), por ejemplo, trietilaluminio con tris (pentafluorofenil)borano; MAO con MMAO; tetrakis(pentafluorofenil)borato de metildi(octadecil)amonio con tetrakis(nonafluoro-t-butoxi)aluminato de trifenilcarbenio; Ag<+>[Al(OC<6>F<5>)<4>]<->con ferrocenio [B{3,5-(CF<3>)<2>C<6>H<3>}<4>]-. Más preferiblemente, los al menos dos activadores provienen de al menos dos clases diferentes, por ejemplo, trietilaluminio con MMAO; cloruro de dietilaluminio con trifenilcarbenio [Al{OCF(CF<3>)<2>)<4>]<->; MMAO con dimetilhexilamonio [Al{OCF(CF<3>)<2>)<4>]<->; MAO con metildi(octadecil)amonio [B{3,5-(CF<3>)<2>C<6>H<3>}<4>]<->; trietilaluminio con MMAO y tetrakis(pentafluorofenil)borato. Entre las combinaciones preferidas de activadores se incluyen mezclas de ácidos de Lewis neutros que comprenden una combinación de un tri(alquilo(C<1-4>))aluminio y un compuesto de tri(arilo(C<6-16>))boro halogenado, especialmente un tris(pentafluorofenil)borano. También se contemplan combinaciones de uno o más de los activadores anteriores y técnicas de activación.
Los activadores o la combinación de activadores se pueden añadir a los medios de reacción (p. ej., etileno y/o diluyentes y/o disolventes) en cualquier momento, ya sea antes de la adición del sistema de catalizadores o de cualquier componente del mismo, o al mismo tiempo que el sistema de catalizadores o cualquier componente del mismo, o como parte del sistema de catalizadores, o después de que se haya añadido el sistema de catalizadores o cualquier componente del mismo. Tales técnicas son conocidas en la técnica de la oligomerización y se exponen en mayor detalle, por ejemplo, en las patentes US-5,491,272; US-5,750,817; US-5,856,257; US-5,910,619; y US-5,919,996, así como w O 2008/146215 y WO 2007/007272. En la medida en que lo permita la legislación estadounidense, estas referencias se incorporan a la presente memoria.
Se han indicado previamente muchos activadores y técnicas de activación con respecto a diferentes complejos de metal-ligando en los siguientes documentos USPN: US-5,064,802; US-5,153,157; US-5,296,433; US-5,321,106; US-5,350,723; US-5,425,872; US-5,625,087; US-5,721,185; US-5,783,512; US-5,883,204; US-5,919,983; US-6,696,379;
y US-7,163,907. En la medida en que lo permita la legislación estadounidense, estas referencias se incorporan a la presente memoria. Se exponen ejemplos de hidrocarbilóxidos adecuados en la patente US-5,296,433. Se exponen ejemplos de sales de ácido de Bronsted adecuadas para catalizadores de polimerización por adición en US-5,064,802; US-5,919,983; US-5,783,512. Se exponen ejemplos de sales adecuadas de un agente oxidante catiónico y un anión compatible no coordinante como activadores para catalizadores de polimerización por adición en US-5,321,106. Se exponen ejemplos de sales de carbenio adecuadas como activadores para catalizadores de polimerización por adición en US-5,350,723. Se exponen ejemplos de sales de sililio adecuadas como activadores para catalizadores de polimerización por adición en US-5,625,087. Se exponen ejemplos de complejos adecuados de alcoholes, mercaptanos, silanoles y oximas con tris(pentafluorofenil)borano en la patente US-5,296,433. También se describen algunos de estos activadores en una porción de la patente US-6,515,155 B1 que comienza en la columna
50, en la línea 39, y continúa hasta la columna 56, en la línea 55, y solo la porción del cual se incorpora en la presente memoria como referencia. Los activadores para la oligomerización de olefinas pueden seleccionarse entre los activadores enseñados anteriormente para la polimerización de olefinas.
En la composición de la invención, el cromo (ya sea de la fuente de cromo o del complejo de cromo y compues ligante), los uno o más activadores y el compuesto ligante que contiene fosfaciclo (incluido el complejo de cromo y compuesto ligante) pueden estar en proporciones tales entre sí que proporcionen proporciones molares cromo:compuesto ligante de aproximadamente 10:1 a 1:10, más preferiblemente de aproximadamente 1,3:1 a 1:1,3, aun con mayor preferencia de aproximadamente 1,1:1 a 1:1,1; y cromo:activador (p. ej., compuestos de aluminio, incluyendo aluminoxano, compuestos de boro, incluidos boratos, compuestos de galio, compuestos formadores de iones no coordinantes)) relaciones molares de aproximadamente 100:1 a 1:50.000, preferiblemente de aproximadamente 1:1 a 1:10.000, preferiblemente de aproximadamente 1:1 a 1:3000, más preferiblemente de aproximadamente 1:1 a 1:1000, aún más preferiblemente de aproximadamente 1:1 a 1:500. En una realización particularmente preferida, cuando el activador se selecciona entre compuestos de boro o compuestos formadores de iones no coordinantes, las relaciones molares cromo:activador varían de aproximadamente 1:1 a 1:100, preferiblemente, de aproximadamente 1:1 a 1:10, más preferiblemente de aproximadamente 1:1 a 1:2. En una realización particularmente preferida, cuando el activador se selecciona entre compuestos de aluminio, incluidos los compuestos de aluminoxano, las relaciones molares cromo:activador varían de aproximadamente 1:1 a 1:10.000, preferiblemente de aproximadamente 1:1 a 1:3000, más preferiblemente de aproximadamente 1:1 a 1:1000, aun con mayor preferencia de aproximadamente 1:1 a 1:500.
Cuando se utilizan como activador uno o más alumoxanos solos o uno o más compuestos de tri(hidrocarbilo(C<1-4>))aluminio solos o juntos en combinación, preferiblemente el número de moles de uno o más alumoxanos o de uno o más compuestos de tri(hidrocarbilo(C<1-4>))aluminio o de uno o más alumoxanos y uno o más tri(hidrocarbilo(C<1-4>))aluminio los compuestos utilizados en combinación que se emplean son al menos 100 veces el número de moles de una o más fuentes de cromo o del complejo de cromo y compuesto ligante. Cuando se utiliza tris(pentafluorofenil)borano solo como el activador, preferiblemente el número de moles de tris(pentafluorofenil)borano que se emplean con respecto al número total de moles de la una o más fuentes de cromo o del complejo de cromo y compuesto ligante es de 0,5:1 a 10:1, más preferiblemente de 1:1 a 6:1, aun con mayor preferencia de 1:1 a 5:1. Los activadores restantes se emplean generalmente en cantidades molares aproximadamente iguales o hasta diez veces las cantidades molares totales de una o más fuentes de cromo o del complejo de cromo y compuesto ligante.
El compuesto activador puede ser opcionalmente un material sólido, o estar soportado sobre un material sólido insoluble, por ejemplo, los aluminoxanos tales como MAO y los activadores de borato pueden estar soportados sobre óxidos inorgánicos tales como alúmina, sílice, MgCl<2>o similares.
El proceso puede incluir además la utilización de compuestos activadores que pueden actuar como agentes reductores u oxidantes, tales como sodio o zinc metálico y similares, compuestos de (hidrocarbilo)zinc o (hidrocarbilo sustituido)zinc, compuestos de (hidrocarbilo)magnesio o (hidrocarbilo sustituido)magnesio, compuestos de hidrocarbilo o hidrocarbillitio sustituido y similares, o compuestos que contienen oxígeno, por ejemplo oxígeno y similares, o compuestos que contienen cloruro, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo y similares. Los compuestos de hidrocarbilo y de hidrocarbilzinc sustituidos incluyen compuestos de haluro o alcóxido de monohidrocarbilzinc y compuestos de dihidrocarbilzina tales como cloruro de metilzinc, cloruro de etilzinc, bromuro de isopropilzinc, bromuro de 2-cianoetilzinc, cloruro de alilzinc, cloruro de ciclopentilzinc, bromuro de bencilzinc, cloruro de fenilzinc, etóxido de isobutilzinc y metóxido de propilzinc, bromuro de 4-dimetilaminofenilzinc, bromuro de bromo(2-etoxi-2-oxoetil)zinc, dimetilzinc, dietilzinc, divinilzinc, dialilzinc, dipropilzinc, diisopropilzinc, dibutilzinc, dioctilzina, difenilzinc y dibencilzinc. El proceso también incluye la utilización opcional de una especie de zinc como aditivo, como se describe en la patente WO 2011/048527, que se incorpora a la presente memoria como referencia.
Los compuestos de hidrocarbil- e hidrocarbilmagnesio sustituidos incluyen compuestos de haluro o alcóxido de monohidrocarbilmagnesio y compuestos de dihidrocarbilmagnesio tales como cloruro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, yoduro de butilmagnesio, cloruro de propilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de fenilmagnesio, bromuro de 4-dimetilaminofenilmagnesio, butóxido de bencilmagnesio, dibutilmagnesio, tilmagnesio, butiletilmagnesio, diisopropilmagnesio, dihexilmagnesio y dibencilmagnesio.
Los compuestos de hidrocarbil- e hidrocarbillitio sustituidos incluyen metillitio, etillitio, propillitio, isopropillitio, n-butillitio, s-butillitio, i-butillitio, t-butillitio, pentillitio, 2,2-metilpropillitio, hexillitio, octillitio, 2-etilhexillitio, alillitio, propinillitio, vinillitio, fenillitio, ciclopentillitio, ciclohexillitio, bencillitio, 4-dimetilaminofenillitio y 4-metoxifenillitio.
También se contemplan mezclas de los compuestos anteriores de hidrocarbil- e hidrocarbilzinc sustituido, compuestos de hidrocarbilmagnesio e hidrocarbilmagnesio sustituido y compuestos de hidrocarbillitio sustituido e hidrocarbillitio sustituido, especialmente en combinación con compuestos de alquilaluminio.
Una utilización ventajosa adicional de los compuestos activadores es ejercer un efecto beneficioso de eliminación de contaminantes tales como oxígeno adventicio o agua que puedan estar presentes.
Proceso de oligomerización
La invención proporciona un proceso para oligomerizar selectivamente una olefina que comprende poner al menos una olefina en contacto operativo con un sistema de catalizadores como se ha descrito anteriormente en condiciones suficientes para convertir al menos una porción de la al menos una olefina en al menos un oligómero de la al menos una olefina, comprendiendo el sistema de catalizadores: a) una fuente de cromo, b) uno o más activadores y c) al menos un compuesto ligante que contiene fosfaciclo como se describe en la presente memoria. Como se ha descrito anteriormente, el sistema de catalizadores puede comprender un complejo de cromo y compuesto ligante aislado. Los componentes del sistema de catalizadores pueden ponerse en contacto en cualquier orden.
El proceso de oligomerización incluye un proceso para la trimerización y/o tetramerización de al menos una olefina, preferiblemente al menos una a-olefina. En una realización, se pueden utilizar dos o más tipos diferentes de ligandos para alterar las cantidades relativas de 1-hexeno y 1-octeno que se producen. Por ejemplo, se pueden utilizar uno o más ligandos que producen predominantemente 1-hexeno en combinación con uno o más ligandos que producen predominantemente 1-octeno para lograr una relación de producción específica de 1-hexeno:1-octeno.
La al menos una olefina a oligomerizar puede comprender una sola olefina o una mezcla de olefinas. En una realización de la invención, puede comprender una sola olefina. La olefina puede incluir múltiples dobles enlaces carbonocarbono, pero preferiblemente comprende un único doble enlace carbono-carbono. Al menos una olefina puede comprender una a-olefina con 2 a 30 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono. En el proceso de la invención, la al menos una olefina a oligomerizar puede seleccionarse del grupo que comprende etileno (eteno), propileno (propeno), 1-buteno, isobuteno, 1-penteno, 1-hexeno, 1-hepteno, 1-octeno, 1-noneno, 1-deceno, 1-dodeceno, 2-metil-1-buteno, 3-metil-1-buteno-1-penteno, 3-metil-1-penteno, 4-metil-1-penteno, estireno, pmetilestireno o mezclas de los mismos. Preferiblemente, la al menos una olefina comprende etileno, propileno, 1-hexeno o 1-octeno, más preferiblemente etileno. Se pueden utilizar mezclas de olefinas para formar productos oligoméricos mixtos, preferiblemente etileno en combinación con 1-hexeno y/o 1-octeno. El flujo de producto comprende los productos oligoméricos que se forman según la invención.
Preferiblemente, al menos un oligómero comprende hexeno u octeno, preferiblemente una mezcla de 1-octeno y 1-hexeno. La relación entre la masa de hexeno u octeno, preferiblemente una mezcla de 1-octeno y 1-hexeno, formada en el proceso de oligomerización con respecto a la masa total de productos de reacción (flujo de producto) del proceso de oligomerización (fracción en peso) varía del diez por ciento en peso al 100 por ciento en peso, preferiblemente del 50 por ciento en peso al 100 por ciento en peso, más preferiblemente del 70 por ciento en peso al 100 por ciento en peso, incluso más preferiblemente del 80 por ciento en peso al 100 por ciento en peso, incluso más preferiblemente del 85 por ciento en peso al 100 por ciento en peso, lo más preferiblemente del 90 por ciento en peso al 100 por ciento en peso.
La relación en peso de 1-hexeno:1-octeno se puede seleccionar mediante la elección del sistema de catalizadores y las condiciones de oligomerización y oscila de 1000:1 a 1:1000, preferiblemente de 100:1 a 1:100, más preferiblemente de 10:1 a 1:10, incluso más preferiblemente de 4:1 a 1:10, aún más preferiblemente de 2:1 a 1:5. La relación en peso de 1-hexeno:1-octeno puede oscilar entre 1000:1 y 100:1; de 100:1 a 10:1; y de 10:1 a 3:1, preferiblemente de 3:1 a 2:1. de 2:1 a 1:1. y de 1:1 a 1:2. más preferiblemente de 1:2 a 1:3; y de 1:3 a 1:4; incluso más preferiblemente de 1:4 a 1:10; de 1:10 a 1:100; y de 1:100 a 1:1000.
Los productos de reacción del proceso de oligomerización pueden, dependiendo de la naturaleza del sistema de catalizadores y de las condiciones de reacción, además de 1-hexeno y 1-octeno, comprender también diferentes cantidades de subproducto polimérico (“ polímero” , p. ej., ceras olefínicas, polietileno); isómeros cíclicos y C<6>y C<8>(por ejemplo, metilciclopentano, metilenciclopentano, alilciclopentano, propilciclopentano o hexadieno); oligómeros superiores específicos, especialmente oligómeros de olefina C<10-18>, que pueden surgir de la oligomerización mixta de etileno, 1-hexeno o 1-octeno. La cantidad de subproducto polimérico producido en la trimerización y tetramerización del etileno utilizando el proceso de la presente invención es normalmente como máximo de aproximadamente 10 % en peso. Los niveles más bajos de ceras olefinas sólidas y polietileno, incluso tan bajos como ninguno, producidos durante la trimerización y la tetramerización del etileno son deseables en las operaciones comerciales, ya que esto puede reducir la cantidad de suciedad del equipo del reactor, reducir la cantidad de subproductos de desecho y reducir la cantidad de “tiempo de inactividad” operativo debido al mantenimiento y la limpieza del equipo del reactor. Preferiblemente, el subproducto polimérico tiene una fracción de masa total con respecto a la masa total de los productos de reacción dentro de un intervalo del cero por ciento en peso al 10 por ciento en peso, preferiblemente del cero por ciento en peso al cinco por ciento en peso, y más preferiblemente del cero por ciento en peso al dos por ciento en peso, aun con mayor preferencia del cero por ciento en peso al uno por ciento en peso, con la máxima preferencia del cero por ciento en peso al medio por ciento en peso.
En una realización, la oligomerización puede llevarse a cabo en presencia de aditivos para controlar la selectividad, mejorar la actividad y reducir la cantidad de polímero formado en el proceso de oligomerización. En una realización, hidrógeno (H<2>), silanos, una fuente de haluro (especialmente las fuentes de haluro expuestas en la patente US-7,786,336, Zhang y col.), y similares pueden utilizarse en la composición catalítica o introducirse de cualquier otro modo en el proceso. En algunas realizaciones, la cantidad de polímero producida en el método para oligomerizar olefinas se puede reducir proporcionando y/o controlando una presión o concentración parcial de hidrógeno, silanos y/o una fuente de haluro al proceso de producción de olefinas. Si bien debe tenerse en cuenta que la presencia de hidrógeno, silanos y/o una fuente de haluro no es necesariamente necesaria para producir un producto de oligomerización que tenga una cantidad aceptable de polímero, la cantidad de polímero producido por el proceso de oligomerización puede reducirse aún más por la presencia de hidrógeno, silanos y/o una fuente de haluro. Otros aditivos (opcionales) incluyen agentes antiestáticos (tales como el polímero de polisulfona vendido con la marca comercial Stadis<®>) y/o fluorocarbonos para mitigar el ensuciamiento de la reacción. Se prefiere especialmente el uso de hidrógeno.
El producto oligomérico, como se describe en la presente memoria, puede prepararse utilizando el sistema de catalizadores expuesto en una reacción en fase líquida homogénea en presencia o ausencia de un disolvente inerte, y/o en una reacción en suspensión acuosa donde el sistema de catalizadores está en una forma que muestra poca o ninguna solubilidad, y/o en una reacción líquido/líquido bifásica, y/o en una reacción en fase volumétrica en la que el reactivo puro y/o las olefinas del producto sirven como medio dominante, y/o en una reacción en fase gaseosa, utilizando el reactivo puro y/o las olefinas del producto equipos y técnicas de contacto.
El proceso de oligomerización se puede llevar a cabo en un disolvente inerte o en una mezcla de disolventes inertes. El disolvente inerte o la mezcla de disolventes inertes a veces se denomina disolvente de maquillaje. Un disolvente inerte es aquel que no interfiere sustancialmente con el proceso de oligomerización, especialmente los disolventes inertes seleccionados del grupo que consiste en hidrocarburos, p. ej., butano, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, ciclohexano, metilciclopentano, metilciclohexano, 1-hexeno, 1-octeno, benceno, tolueno, xileno, etilbenceno, mesitileno. meno, o mezclas comerciales de hidrocarburos saturados, tales como Isopar-E<™>, particularmente hidrocarburos saturados de C<6>-C<20>(acíclicos y cíclicos) tales como el pentano, hexano, heptano, octano, Isopar-E<™>, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano; bases de Lewis neutras, p. ej., THF, éter dietílico, acetonitrilo; hidrocarburos clorados, p. ej., cloroformo, cloruro de metileno, dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno; y líquidos iónicos. Preferiblemente, el disolvente inerte o la mezcla de disolventes inertes se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos saturados e hidrocarburos clorados o mezclas de los mismos. Se prefieren especialmente el ciclohexano, el metilciclohexano, el clorobenceno y el 1,2-diclorobenceno. También son apropiadas las mezclas de los anteriores.
El disolvente de reposición se puede introducir en el reactor de oligomerización en forma de un flujo de alimentación que comprende la olefina que se va a oligomerizar o se puede añadir por separado.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la oligomerización de olefinas en donde el producto del proceso de oligomerización es una olefina o mezcla de olefinas, especialmente 1-hexeno y 1-octeno, y constituye más del 30 % en peso de la corriente de productos del proceso con respecto al peso del flujo de productos.
En un aspecto del proceso de la invención, se proporciona un flujo de alimentación olefínica (“flujo de alimentación” ) que comprende al menos una olefina a oligomerizar, en donde al menos una olefina se selecciona del grupo que comprende etileno (eteno), propileno (propeno), 1-buteno, isobuteno, 1-penteno, 1-hexeno, 1-hepteno, 1-octeno, 1-noneno, 1-deceno, 1-dodeceno, 2-metil-1-propeno, 3-metil-1-buteno, 3-metil-1-penteno, 4-metil-1-penteno, estireno, p-metilestireno o mezclas de los mismos. Preferiblemente, la al menos una olefina comprende etileno, propileno, 1-hexeno o 1-octeno, más preferiblemente etileno.
Según otro aspecto de la invención, el proceso de oligomerización incluye la etapa de poner en contacto un flujo de alimentación que comprende la olefina a oligomerizar con el sistema de catalizadores como se ha descrito anteriormente y en donde el producto o el flujo de producto del proceso de oligomerización comprende una olefina o mezcla de olefinas, especialmente 1-hexeno y/o 1-octeno, y la olefina o mezcla de olefinas, especialmente 1-hexeno y/o 1-octeno, constituye del 10 % en peso al 100 % en peso, preferiblemente del 20 % en peso al 100 % en peso, preferiblemente del 30 % en peso al 100 % en peso, preferiblemente del 40 % en peso al 100 % en peso, preferiblemente del 50 % en peso al 100 % en peso, preferiblemente del 60 % en peso al 100 % en peso, preferiblemente del 85 % en peso al 100 % en peso del producto total formado o el flujo de producto del proceso, en donde el flujo de producto del proceso comprende los productos de reacción del proceso de oligomerización, los residuos del sistema de catalizadores, el disolvente opcional y cualquier aditivo opcional empleado en el proceso.
El flujo de alimentación que comprende la olefina a oligomerizar se puede introducir en el proceso según la invención de forma continua o discontinua. El flujo de alimentación se puede introducir en el proceso en forma líquida o gaseosa. Además de la olefina que se va a oligomerizar, la corriente de alimentación puede comprender el disolvente de reposición y los componentes del flujo de reciclado. El flujo de reciclado puede comprender disolvente reciclado, olefina reciclada, así como diversos productos de oligomerización reciclados, incluyendo 1-hexeno, 1-octeno, metilciclopentano, metilenciclopentano y oligómeros superiores que pueden surgir de la oligomerización mixta de etileno, 1-hexeno o 1-octeno y polímero. Preferiblemente, el flujo de reciclado no comprende polímero, o comprende solo cantidadesde minimisde polímero.
Si se desea, al menos algunos de los componentes del flujo de reciclado pueden introducirse en el proceso por separado del flujo de alimentación o, alternativamente, al menos algunos de los componentes del flujo de reciclado pueden introducirse en el proceso junto con el flujo de alimentación. Preferiblemente, la al menos una olefina a oligomerizar constituye del 5 % en peso al 100 % en peso del flujo de alimentación, preferiblemente del 20 % en peso al 100 % en peso del flujo de alimentación, más preferiblemente del 50 % en peso al 100 % en peso del flujo de alimentación, incluso más preferiblemente del 75 % en peso al 100 % en peso del flujo de alimentación, aún más preferiblemente del 90 % en peso al 100 % en peso del flujo de alimentación, e incluso aún más preferiblemente del 95 % en peso al 100 % en peso del flujo de alimentación basándose en el peso total del flujo de alimentación, sin incluir el disolvente.
El proceso de oligomerización se puede llevar a cabo a presiones desde la atmosférica hasta 50000 kPa (500 barg). Se prefieren presiones de etileno en el intervalo de 1000-7000 kPa (10-70 barg). Las presiones particularmente preferidas oscilan entre 3000 y 5000 kPa (30-50 barg). El proceso de oligomerización puede llevarse a cabo a temperaturas de -100 °C a 250 °C, preferiblemente a temperaturas de 15 °C a 130 0C, más preferiblemente a temperaturas de 35 0C a 100 °C, aún más preferiblemente de 40 0C a 90 °C, aún más preferiblemente de 50 0C a 80 °C.
Aunque el sistema de catalizadores, sus componentes individuales, reactivos, disolventes y productos de reacción se pueden emplear de una sola vez, cualquiera de estos materiales puede reciclarse, y de hecho se prefiere, reciclarse en cierta medida para minimizar los costes de producción, especialmente con respecto a los disolventes y olefinas sin reaccionar que se van a oligomerizar.
En una realización de la invención, el sistema de catalizadores o sus componentes individuales, según la invención, también pueden inmovilizarse apoyándolo sobre un material de soporte, por ejemplo, sílice, alúmina, circonia, titania, MgCl<2>, NaCl, zeolitas, arcillas, incluidas arcillas artificiales de hectorita o esmectorita tales como Laponite™ RD, carbono, p. ej., grafito, grafema o negro de carbón, o mezclas de los mismos, o sobre un polímero, por ejemplo polietileno, polipropileno, poliestireno o poli(aminoestireno). Una ventaja de un sistema de catalizadores inmovilizado es que el proceso de oligomerización se puede llevar a cabo de modo que el flujo de alimentación y el flujo de producto fluyan de forma continua o semicontinua a través del reactor, mientras que el sistema de catalizadores permanece sustancialmente en el reactor. El sistema de catalizadores se puede formarin situen presencia del material de soporte, o el soporte se puede preimpregnar o premezclar, simultánea o secuencialmente, con uno o más de los componentes del sistema de catalizadores o del catalizador de oligomerización. En algunos casos, el material de soporte también puede actuar como un componente del activador. Este planteamiento también facilitaría la recuperación del sistema de catalizadores o de cualquiera de sus componentes de la mezcla de reacción para su reutilización. El concepto fue, por ejemplo, demostrado con éxito con un catalizador de trimerización de etileno a base de cromo por T. Monoi e Y. Sasaki, J. Mol. Flujo de A:Chem., 2002, 187, 135-141. En algunos casos, el soporte también puede actuar como un componente del sistema de catalizadores, por ejemplo, cuando tales soportes contienen funcionalidades de aluminoxano u otros activadores o cuando el soporte es capaz de realizar funciones químicas similares a las de un activador. En una realización de la invención, la inmovilización sobre el soporte puede incluir la unión química del compuesto ligante que contiene fosfaciclo con el soporte, por ejemplo, mediante un grupo funcional. El compuesto ligante que contiene fosfaciclo puede incluir un resto polimérico para hacer que el sistema de catalizadores o el producto de reacción de la fuente de cromo y dicho compuesto ligante sean solubles a temperaturas más altas e insolubles a temperaturas más bajas, p. ej., 25 0C. Este enfoque puede permitir la recuperación del complejo de la mezcla de reacción para su reutilización y se ha utilizado para otros catalizadores como los descritos por D. E. Bergbreiter y col., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 177-179. En una línea similar, el sistema de catalizadores o el compuesto ligante también pueden inmovilizarse uniendo el sistema de catalizadores o el compuesto ligante a la cadena principal de sílice, gel de sílice, polisiloxano o alúmina como, por ejemplo, demostró C. Yuanyin y col, Chinese J. React. Pol., 1992, 1 (2), 152-159 para inmovilizar complejos de platino.
Una realización de la invención es un soporte polimérico que contiene un compuesto ligante que contiene fosfaciclo (p. ej., poliestireno (PS), poli(metacrilato de metilo) (PMMA), poli(acrilato de metilo) (PMA)) que tiene una funcionalidad amino o fosfino presente por medio del cual el compuesto ligante que contiene fosfaciclo se une químicamente al soporte polimérico. En un ejemplo no limitativo, el soporte polimérico que contiene el compuesto ligante que contiene fosfaciclo se puede formar porque el átomo de nitrógeno del grupo dihidroaminoalquilo de un soporte PS, PPM o PMA funcionalizado con dihidroaminoalquilo se incorpora al grupo Y de un compuesto ligante que contiene fosfaciclo. En otro ejemplo no limitativo, se forma un soporte polimérico que contiene un compuesto ligante que contiene fosfaciclo tras la polimerización de un monómero de vinilarilo, metacrilato o acrilato funcionalizado con un compuesto ligante que contiene fosfaciclo. Una realización de la invención es un sistema de catalizadores soportado que comprende un soporte polimérico que contiene un compuesto ligante que contiene fosfaciclo, una fuente de cromo y al menos un activador. En una realización de la invención, el sistema de catalizadores soportado puede formarse poniendo en contacto un soporte polimérico que contiene un compuesto ligante que contiene fosfaciclo con una fuente de cromo y al menos un activador.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un proceso de oligomerización en tándem, preferiblemente trimerización y/o tetramerización, y polimerización en donde la olefina en forma de etileno se oligomeriza utilizando el sistema de catalizadores de la invención para producir una mezcla de monómeros que comprende monómeros seleccionados entre 1-hexeno y 1-octeno y al menos un monómero de la mezcla se copolimeriza in situ con etileno utilizando el catalizador de polimerización y en donde la polimerización y la polimerización tienen lugar en el mismo medio de reacción.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un proceso de polimerización en donde el flujo de alimentación del proceso de polimerización comprende al menos parte del producto oligomérico del proceso de oligomerización.
El proceso de oligomerización de la invención se puede llevar a cabo en una planta que incluye cualquier tipo de reactor, especialmente un reactor mixto. Los ejemplos de tales reactores incluyen, aunque no de forma limitativa, reactores discontinuos, reactores semidiscontinuos y reactores continuos. La planta puede incluir, en combinación: a) un reactor, b) al menos una línea de entrada en este reactor para el reactivo olefínico y el sistema de catalizadores, c) líneas de efluente de este reactor para los productos de reacción de oligomerización, y d) al menos un separador para separar los productos de reacción de oligomerización deseados, en donde el sistema de catalizadores comprende una fuente de cromo, un compuesto ligante que contiene fosfaciclo y al menos un activador, tal como se describe en la presente memoria. El término “ reactor mixto” pretende transmitir su significado convencional, es decir, un reactor que contiene un agitador o un sistema de mezcla. En general, se prefiere un reactor de tanque con agitación continua (“ CSTR” , por sus siglas en inglés). Sin embargo, también es adecuado un reactor de bucle en el que la mezcla sea proporcionada por una bomba de circulación (y tales reactores son bien conocidos por los expertos en la técnica y son de uso comercial). En general, se prefiere la utilización de un CSTR, ya que es deseable mantener condiciones de reactor esencialmente homogéneas, es decir, como apreciarán los expertos en la técnica, un CSTR bien mezclado proporcionará condiciones de reactor homogéneas (a diferencia de un reactor tubular o de flujo de pistón, en el que las condiciones del reactor son normalmente muy diferentes en la entrada y la descarga). Se puede utilizar más de un CSTR.
Aunque se prefiere un único CSTR, también está dentro del alcance de esta invención utilizar (opcionalmente) un reactor tubular adicional. Si se emplea el reactor tubular, se colocaría corriente abajo del CSTR. El reactor tubular (si se utiliza) proporcionaría alguna conversión de etileno adicional, reduciendo así la necesidad de recuperar/reciclar el etileno de la descarga.
El término “flujo continuo” pretende transmitir su significado convencional, es decir, los reactivos se añaden continuamente al reactor y el producto se retira continuamente.
En otra realización del proceso, el reactor y un separador pueden ponerse en contacto para facilitar la formación simultánea de los productos de reacción y la separación de estos compuestos del reactor. Este principio del proceso se conoce comúnmente como destilación reactiva. Cuando el sistema de catalizadores no presenta solubilidad en el disolvente o los productos de reacción, y se fija en el reactor de modo que no salga del reactor con el producto del reactor, el disolvente y la olefina sin reaccionar, el principio del proceso se conoce comúnmente como destilación catalítica.
Como se describe en la presente memoria, el sistema de catalizadores puede formarsein situen el reactor o puede preformarse fuera del reactor y después añadirse al reactor. Ventajosamente, el proceso de oligomerización puede llevarse a cabo en condiciones inertes, es decir, en ausencia sustancial de oxígeno y/u otras especies que interfieran con el proceso de oligomerización.
Sin pretender estar limitados por ninguna teoría, se cree que el 1 -hexeno y/o el 1 -octeno que se producen durante la reacción pueden convertirse por sí mismos en reactivos para una reacción secundaria que puede producir los oligómeros C<10>+ que se forman en las condiciones del proceso. En una realización de la invención, el proceso de oligomerización puede formar oligómeros específicos de olefinas de C<10-18>superiores que surgen de la oligomerización mixta de etileno, 1-hexeno o 1-octeno. Si bien tales oligómeros C<10-18>pueden utilizarse en la fabricación de tensioactivos para formulaciones detergentes acuosas, la mayoría de los oligómeros C<10>+ tienen un valor comparativamente bajo, por lo que se prefiere limitar la cantidad de ellos que se produce.
En una realización del proceso de la invención, la selectividad del producto puede mejorarse en un proceso continuo utilizando ciertas condiciones específicas. Más específicamente, la selectividad se puede aumentar utilizando una concentración baja de cromo y manteniendo bajas concentraciones de 1 -hexeno y/o 1 -octeno en el reactor. Se pueden lograr mejoras adicionales utilizando temperaturas de oligomerización más bajas, por lo que se prefieren temperaturas bajas (aunque una temperatura baja no sea “suficiente” para un proceso continuo). Se prefieren temperaturas bajas para aumentar la relación de 1-octeno:1-hexeno. En esta realización, la presente invención proporciona: Un proceso de flujo continuo para la oligomerización de etileno, comprendiendo dicho proceso I) añadir etileno y disolvente a un reactor mixto y poner en contacto dicho etileno en condiciones de oligomerización con un sistema de catalizadores como se ha descrito anteriormente; II) eliminar de dicho reactor un flujo de descarga de producto que comprende 1-hexeno, 1-octeno, oligómeros C<10>+, disolvente y polímero opcional; y III) controlar el flujo de dicho disolvente a dicho reactor de modo que la corriente de descarga del producto contenga del 1 al 30 % en peso combinado de 1 -hexeno y 1-octeno, preferiblemente del 2 al 25 % en peso combinado de 1-hexeno y 1-octeno, más preferiblemente del 3 al 20 % en peso combinado de 1 -hexeno y 1 -octeno con respecto al peso de la corriente de descarga del producto (productos de reacción del proceso de oligomerización, residuos del sistema de catalizadores, disolvente y cualquier aditivo opcional empleado en el proceso), en donde dicho proceso también se caracteriza por llevarse a cabo en un concentración de catalizador de 0,01 a 50 micromolar de Cr, preferiblemente de 0,05 a 20 micromolar de Cr, más preferiblemente de 0,1 a 5 micromolar de Cr. Otro elemento preferido de esta realización de la presente invención es la utilización de concentraciones de etileno, basadas en el equilibrio vapor-líquido, del 3 al 15 % en peso, especialmente del 5 al 10 % en peso.
Como se ha indicado anteriormente, esta realización del proceso de la invención requiere que la concentración de 1-octeno en el reactor esté controlada/limitada. En un proceso de flujo continuo, la concentración de 1-octeno en el reactor se puede controlar ajustando el caudal del disolvente y la velocidad de reacción. Por ejemplo, el aumento del flujo de disolvente diluirá la concentración de 1 -octeno y la disminución de la concentración del catalizador disminuirá la velocidad de reacción. En este proceso se requieren bajas concentraciones de catalizador (menos de 50x10-6 moles de Cr por litro, preferiblemente menos de 5x104 moles de Cr por litro) y se prefieren temperaturas bajas en donde la temperatura del reactor sea preferiblemente de 25 a 100 0C, más preferiblemente de 35 a 85 0C, incluso más preferiblemente de 40 a 70 0C. Los disolventes adecuados incluyen los disolventes descritos anteriormente, particularmente hidrocarburos C<6>-C<20>saturados (acíclicos y cíclicos) tales como pentano, hexano, heptano, octano, Isopar-E ™, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano e hidrocarburos aromáticos sustituidos y no sustituidos tales como tolueno, xileno, etilbenceno, cumeno, mesitileno, clorobenceno y diclorobenceno.
Por razones de seguridad o calidad del producto, a menudo es deseable desactivar el sistema de catalizadores en algún punto del proceso de oligomerización, por ejemplo, después de completar un nivel deseado de oligomerización o en caso de una reacción descontrolada. En una realización de la invención, el sistema de catalizadores se desactivará una vez completada la oligomerización en el reactor, al salir del reactor o poco después de eso. En general, muchos compuestos polares (tales como agua, alcoholes y ácidos carboxílicos) desactivarán el catalizador. Se prefiere el uso de alcoholes, aminas y/o ácidos carboxílicos, y se contemplan combinaciones de estos. Los desactivadores preferidos incluyen agua, metanol, etanol, propanol, butanol, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, dipropilamina, dipropilamina, butilamina, dibutilamina, ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico o ácido butanoico. En general, se ha descubierto que la cantidad empleada para desactivar el catalizador es suficiente para proporcionar una relación molar entre el desactivador y el metal (de catalizador más activador) entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 4, especialmente de 1 a 2 (por lo tanto, cuando el MAO es el activador, el desactivador se proporciona en una relación basada en los moles de Cr moles de Al). El desactivador se puede añadir al flujo de producto de oligomerización antes o después de separar los reactivantes/diluyentes volátiles sin reaccionar y los componentes del producto. En el caso de una reacción descontrolada (p. ej., un rápido aumento de temperatura), el desactivador puede alimentarse inmediatamente al reactor de oligomerización para terminar la reacción. El sistema de desactivación también puede incluir un compuesto básico (tal como hidróxido de sodio) para minimizar la isomerización de los productos (ya que las condiciones de desactivación pueden facilitar la isomerización de las alfa olefinas deseables en olefinas internas no deseadas).
La eliminación del polímero (y, opcionalmente, la eliminación del catalizador) preferiblemente sigue a la desactivación del catalizador. Pueden existir dos tipos de polímero, a saber, el polímero que se disuelve en el disolvente del proceso y el polímero no disuelto que está presente como un sólido o “ suspensión acuosa” .
El polímero sólido/no disuelto se puede separar utilizando uno o más de los siguientes tipos de equipo: centrífuga; ciclón (o hidrociclón), un decantador equipado con una espumadera o un filtro. Los equipos preferidos incluyen los así denominados “filtros autolimpiantes” que se venden con el nombre de filtros V-auto, y pantallas autolimpiantes tales como las vendidas por Johnson Screens Inc. de New Brighton, Minnesota. Y centrifugadoras tales como las vendidas por Alfa Laval Inc. de Richmond, Virginia (incluidas las que se venden con la marca comercial Sharples®).
El polímero soluble se puede separar del producto final mediante dos operaciones distintas. En primer lugar, el polímero de bajo peso molecular que permanece soluble en la fracción de producto más pesada (C<20>+) puede quedar en esa fracción. Esta fracción se recuperará como “fondos” de las operaciones de destilación (que se describen a continuación). Esta solución puede utilizarse como combustible para un sistema de generación de energía.
Una separación alternativa de polímeros comprende la precipitación del polímero provocada por la eliminación del disolvente de la solución, seguida de la recuperación del polímero precipitado utilizando una extrusora convencional. La tecnología requerida para tal separación/recuperación es bien conocida por los expertos en la técnica de la polimerización en solución y se expone ampliamente en la bibliografía.
En otra realización, el catalizador residual se trata con un aditivo que hace que una parte o la totalidad del catalizador precipite. El catalizador precipitado se retira preferiblemente del producto al mismo tiempo que se elimina el polímero subproducto (y opcionalmente utilizando el mismo equipo). Muchos de los desactivadores de catalizadores listados anteriormente también provocarán la precipitación del catalizador. En una realización preferida, se añade un sorbente sólido (tal como arcilla, sílice o alúmina) a la operación de desactivación para facilitar la eliminación del catalizador desactivado mediante filtración o centrifugación.
El ensuciamiento del reactor (causado por la deposición de residuos de polímero y/o catalizador) puede, si es lo suficientemente grave, provocar la interrupción del proceso para su limpieza. Los depósitos se pueden eliminar por medios conocidos, especialmente el uso de chorros de agua a alta presión o el uso de una limpieza con disolvente caliente. En general, se prefiere el uso de un disolvente aromático (tal como clorobenceno) para enjuagar el disolvente porque son buenos disolventes para el polietileno.
La invención se describirá ahora con más detalle por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Todas las reacciones de preparación llevadas a cabo a temperaturas inferiores a -50 0C se realizaron fuera de una cámara con guantes en atmósfera inerte utilizando las técnicas de la línea Schlenk. Todas las reacciones de preparación llevadas a cabo a presión elevada se realizaron fuera de una cámara con guantes. Dependiendo de la reacción de preparación a presión elevada, el reactor implicado puede haberse cargado en una cámara con guantes. Salvo que se indique lo contrario, todas las demás reacciones se realizaron en cámara con guantes de atmósfera inerte (nitrógeno o argón). Todos los productos químicos comerciales se obtuvieron de Sigma-Aldrich Corporation, Acros Organics, Strem Corporation, Oakwood Chemical, Oxchem Corporation o Thermo Fisher Scientific, Inc.
Los disolventes utilizados en las reacciones de preparación se purificaron de la siguiente manera: Los disolventes no clorados (p. ej., tetrahidrofurano (THF), tolueno, hexano, éter dietílico) se purificaron de una manera similar al método de Pangborny col.(“ Safe and Convenient Procedure for Solvent Purification” Pangborn, A. B.; Giardello, M. A.; Grubbs, R. H.; Rosen, R. K.; Timmers, F. J. Organometallics 1996, 15, 1518-1520) haciendo pasar los disolventes desgasificados a través de columnas de alúmina A204 activada y un eliminador reactivo a base de cobre soportado (reactivo Q5) para eliminar el agua y las trazas de oxígeno, respectivamente. Otros disolventes (pentano, cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno) se secaron almacenándolos sobre tamices moleculares activados o pasando a través de alúmina A2 activada. Los disolventes se almacenaron sobre tamices moleculares activados. La alúmina A2 y la alúmina A204 se activaron calentando bajo un flujo de nitrógeno seco a 300 0C durante 8 h. Los tamices moleculares se activaron calentando bajo un flujo de nitrógeno seco a 250 0C durante 4 h.
La temperatura ambiente dentro de las cámara con guantes puede variar dentro del rango de 25 grados centígrados (0C) a 30 0C. Salvo que se indique lo contrario, los datos de r Mn se obtuvieron a temperatura ambiente con un aparato Varian de 400 MHz o 500 MHz. Las constantes de multiplicidad y acoplamiento de los picos de los espectros de RMN, basadas en la apariencia y obtenidas mediante análisis de primer orden, se indican de la siguiente forma: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; p, penteto. En algunos casos, los espectros pueden ser de segundo orden. La unidad para “gramos” se abrevia como “g” ; la unidad para “ milimoles” se abrevia como “ mmol” .
Información experimental sobre los ligandos del fosfaciclo y sus complejos de Cr
Ejemplos de preparación de compuestos de ligación
Preparación de (rac)-N-(difenilfosfanil)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L553 (referencia 2, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de 1-[(W,W)-dimetilamino]-1-r-oxo-2-f,5-f-difenil-fosfol-3-eno
En una cámara con guantes, se cargó un frasco de 200 ml con cloruro de aluminio (22,84 g, 171,3 mmol) y 50 ml de cloruro de metileno anhidro. La jarra se colocó en un congelador a -30 0C durante 15 minutos y después se retiró. Se añadió dicloruro dimetilfosforamidoso (25,00 g, 171,3 mmol) a una suspensión agitada. Una vez que todo se disolvió, el frasco se retiró de la cámara con guantes y el contenido se transfirió a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml equipado con un embudo de adición y una entrada de nitrógeno. El matraz y su contenido se enfriaron en un baño de hielo. El 1,4-difenilbutadieno (32,12 g, 155,7 mmol) se disolvió en cloruro de metileno anhidro (~200 ml) en la cámara con guantes, se transfirió al embudo de adición y se añadió lentamente en una atmósfera de nitrógeno a la mezcla de reacción durante un período de 45 minutos. Después de 1 h, se demostró la finalización de la reacción mediante espectroscopía de RMN de 31P. La solución se transfirió a un embudo de adición y se añadió lentamente a una mezcla fría de NTA (ácido nitrilotriacético) (37,21 g, 194,6 mmol) en 300 ml de solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 1 h a 0 °C mientras estaba en atmósfera de nitrógeno y se comprobó mediante espectroscopía de RMN de 31P para comprobar su finalización. Una vez completa, la mezcla se filtró a través de Celite y se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con NaHCO3 saturado (100 ml), HCl 1 M (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se secaron para producir el producto como un sólido de color naranja claro. Rendimiento (42,2 g, 91,3 %). El producto se almacenó en una caja seca. RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,23 (ddt,J =8,1, 2,3, 1,2 Hz, 4H), 7,09 (tq,J =6,8, 0,8 Hz, 4H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,09 (dd,J =27,9, 1,0 Hz, 2H), 4,26 - 4,14 (m, 2H), 1,81 (d,J= 8,1 Hz, 6H). RMN de 13C (101 MHz, CaDa) 5 136,91 (d,J =8,2 Hz), 131,05 (d,J =15,8 Hz), 129,01 (d,J= 2,6 Hz), 127,71 (d,J =4,7 Hz), 127,15 (d,J =2,7 Hz), 50,09, 49,38, 36,47 (d,J= 1,5 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 566,51.
Etapa 2. Preparación de 1-[(W,W)-dimetilamino]-1-r-oxo-2-f,5-f-difenil-fosfolano
En una reacción que no se llevó a cabo en una cámara con guantes, un reactor a presión de 250 ml limpio y sometido a ensayo de fugas equipado con un filtro de fondo se cargó con 1- [(N,N)-dimetilamino]-1-r-oxo-2-f,5-f-difenil-fosfol-3-eno (37,00 g, 124,4 mmol), Pd-C al 5 % (3,973 g, 37,33 mmol) y metanol (~150 ml). El reactor se presurizó a 4,83 megapascales (MPa) (700 libras por pulgada cuadrada (psi)) con hidrógeno gaseoso y se calentó a 60 0C con agitación a 700 rpm. Después de 2,5 horas, se tomó una muestra de la reacción y se analizó la conversión mediante espectroscopía de RMN de 31P para determinar que era del 91 %. El reactor se represurizó con hidrógeno a 4,88 MPa (708 psi) y se dejó que la reacción continuara durante la noche. La mezcla de reacción se comprobó de nuevo a las 22 horas y se determinó que estaba completa. El reactor se vació en un matraz de fondo redondo a través de un filtro de fondo, produciendo una solución transparente de color amarillo pálido. El reactor se lavó con metanol (2 x 20 ml) y esos lavados también se recogieron. Las soluciones combinadas se concentraron para producir el producto como un sólido de color amarillo claro. Rendimiento (35,6 g, 95,4 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,25 - 7,21 (m, 4H), 7,15 -7,08 (m, 4H), 7,02 (tt,J =7,3, 1,5 Hz, 2H), 3,55 (dt,J =22,7, 7,5 Hz, 2H), 2,20 - 1,87 (m, 4H), 1,76 (dd,J =8,1, 1,6 Hz, 6H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5138,15 (d,J =5,5 Hz), 128,92 (d,J= 2,0 Hz), 127,68 (d,J =4,9 Hz), 126,76 (d,J =2,4 Hz), 46,53, 45,81,35,82 (d,J =2,3 Hz), 26,80 (d,J =12,9 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 563,80.
Etapa 3. Preparación de 1-óxido de (rac)-1-(dimetilamino)-2,5-difenilfosfolano
Un recipiente de 400 ml se cargó con 1-[(W,W)-dimetilamino]-1-r-oxo-2-í,5-í-difenil-fosfolano (35,00 g, 116,9 mmol), metanol (250 ml) y una barra de agitación y se colocó en un congelador durante unas horas. El frasco frío se retiró del congelador, se añadió un termopar a la jarra y se añadió lentamente una solución al 25 % en peso de metóxido de sodio en metanol (63,16 g, 292,3 mmol) (2,5 equivalentes) mientras se controlaba la temperatura para evitar una gran exotermia. La temperatura de reacción comenzó a -12 °C y se elevó a -3 °C al final de la adición. T ras la disolución de los reactivos (5 minutos), se retiró una alícuota para su análisis. La muestra se trató con unas gotas de HCl 1 M y se extrajo con tolueno. La solución se concentró y se analizó mediante RMN de 31P, que mostró que la reacción se había convertido en un 33 % en el producto deseado. La reacción se comprobó de nuevo después de 2 horas y se determinó que se había convertido al 75 % en el producto deseado. Tras un tiempo total de reacción de 4 horas, se volvió a tomar muestras de la reacción y se determinó que se había completado. La mezcla de reacción se retiró de la cámara con guantes, se hidrolizó lentamente con HCl (1 M, 150 ml) y se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para producir el producto como un sólido de color amarillo claro. Rendimiento (28,7 g, 82,0 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,42 (dddd, J = 8,3, 1,8, 1,2, 0,5 Hz, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 7,18 - 7,09 (m, 4H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 3,49 (ddd, J = 24,5, 12,9, 7,5 Hz, 1 h ), 2,91 - 2,80 (m, 1H), 2,05 (d, J = 8,8 Hz, 6H), 1,99 - 1,84 (m, 3H), 1,62 - 1,48 (m, 1 h ). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 137,82 (dd, J = 30,4, 4,9 Hz), 129,56 (d, J = 5,1 Hz), 128,57 (dd, J = 5,9, 1,9 Hz), 127,44 (d, J = 5,0 Hz), 126,82 (d, J = 2,0 Hz), 126,46 (d, J = 2,6 Hz), 48,07, 47,33, 43,08, 42,31,35,69 (d, J = 2,4 Hz), 30,36 (d, J = 11,8 Hz), 27,30 (d, J = 9,0 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 556,39.
Etapa 4. Preparación de (rac)-1-cloro-2,5-difenilfosfolano
Se mezcló 1 -óxido de (rac)-1 -(dimetilamino)-2,5-difenilfosfolano (12,0 g, 40,1 mmol) en tolueno (125 ml). Se añadieron piridina (4,05 ml, 50,1 mmol) y triclorosilano (4,50 ml, 44,1 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche (~24 h) a temperatura ambiente. Se añadió pentano (20 ml) a la suspensión acuosa resultante y la mezcla se filtró a través de un filtro fritado desechable. El filtrado se concentró hasta sequedad. El aceite amarillo resultante se disolvió en acetonitrilo (grado anhidro, se almacenó sobre tamices moleculares, 140 ml) y se lavó con pentano (2 x 30 ml). La capa de acetonitrilo se concentró después hasta secarse. El líquido se disolvió después en hexanos (50 ml) y se hizo pasar a través de un pequeño tapón de alúmina ácida. La alúmina se enjuagó con otros 40 ml de hexanos. El filtrado se concentró para producir el producto en forma de un líquido amarillo. Rendimiento (6,1 g, 84 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6)<5>7,21 - 6,91 (m, 10H), 3,69 (td, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 3,06 (ddd, J = 33,4, 12,3, 5,7 Hz, 1H), 2,44 -2,18 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,58 - 1,43 (m, 1H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6)<5>141,93 (d, J = 19,6 Hz), 137,09, 129,06, 128,55, 128,27 (d, J = 44,7 Hz), 126,80 (d, J = 2,3 Hz), 58,18 (d, J = 32,2 Hz), 53,66 (d, J = 32,9 Hz), 34,70 (d, J = 2,7 Hz), 31,93 (d, J = 3,2 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6)<5>137,59.
Etapa 5. Preparación de (rac)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina
Se añadió una solución de (rac)-1-cloro-2,5-difenilfosfolano (5,30 g, 19,2 mmol) en hexanos (50 ml) a n-butilamina (5,72 ml, 57,8 mmol) en 150 ml de hexanos. Tras agitar durante 30 minutos, se retiró una muestra para su análisis espectroscópico de RMN. El análisis mostró la conversión completa en el producto deseado. La suspensión resultante se filtró a través de un tapón de alúmina neutra. La alúmina se enjuagó con 25 ml adicionales de hexanos. El filtrado se concentró a vacío para producir el producto en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento (5,9 g, 98 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6)<5>7,26 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,20 - 7,06 (m, 6H), 7,06 - 6,96 (m, 2H), 3,00 (ddd, J = 21,7, 12,5, 6,0 Hz, 1H), 2,87 (dt, J = 12,6, 6,6 Hz, 1H), 2,43 - 2,26 (m, 1H), 2,22 - 2,04 (m, 2H), 2,01 (qd, J = 7,2, 5,5 Hz, 1H), 1,78 (qdd, J = 12,5, 5,1,2,6 Hz, 1H), 1,52 (qdd, J = 12,6, 5,1,2,5 Hz, 1H), 1,03 - 0,93 (m, 1H), 0,92 - 0,74 (m, 4H), 0,61 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6)<5>144,33 (d, J = 18,3 Hz), 140,20, 128,69 (d), 128,45 (d, J = 1,3 Hz), 128,20 (d, J = 3,4 Hz), 127,92, 125,74 (dd, J = 37,2, 2,2 Hz), 55,75 (d, J = 14,3 Hz), 50,39 (d, J = 23,1 Hz), 47,67 (d, J = 22,6 Hz), 35,43 (d, J = 6,6 Hz), 34,18 (d, J = 2,7 Hz), 31,71 (d, J = 2,2 Hz), 19,98, 14,05. RMN de 31P (162 MHz, C6D6)<5>73,36.
Etapa 6. Preparación de (rac)-N-(difenilfosfanil)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L553
Se disolvieron (rac)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1 -amina (0,25 g, 0,93 mmol) y trietilamina (142 ul, 1,02 mmol) en tolueno (5 ml). También se disolvió yododifenilfosfina (0,29 g, 0,93 mmol) en tolueno (5 ml). Las dos soluciones se enfriaron en el congelador a -30 °C. La solución de yododifenilfosfina se añadió gota a gota a la solución de (rac)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina y trietilamina, provocando la formación inmediata de sólidos. La muestra se analizó mediante RMN de 31P, que mostró una conversión completa al producto. La solución se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en éter (15 ml) y se filtró de nuevo antes de concentrarse hasta obtener un aceite amarillo espeso. Se añadió pentano (5 ml) al aceite, la solución se agitó durante 1 minuto y después se concentró de nuevo, dando el producto deseado en forma de un sólido blanco. Rendimiento (3,8 g, 94 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,53 - 7,38 (m, 4H), 7,37 - 7,20 (m, 4H), 7,20 - 7,04 (m, 8H), 7,04 - 6,84 (m, 5H), 4,08 (ddt, J = 12,1, 7,5, 4,5 Hz, 1 H), 3,35 (ddd, J = 23,9, 13,2, 5,6 Hz, 1 H), 3,23 - 2,85 (m, 3H), 2,56 - 2,34 (m, 1 H), 2,32 - 2,10 (m, 1 H), 1,76 - 1,46 (m, 1 H), 0,83 - 0,51 (m, 3H), 0,43 (d, J = 14,2 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 144,40 (d, J = 21,0 Hz), 140,58 (d, J = 22,2 Hz), 139,18 (d, J = 2,4 Hz), 138,55 (d, J = 16,6 Hz), 133,10 (d, J = 20,2 Hz), 132,07 (d, J = 20,1 Hz), 128,84 (dd, J = 3,5, 1,7 Hz), 128,46, 128,32 (t, J = 4,8 Hz), 128,21 - 128,03 (m), 127,60, 127,54, 55,48 (dd, J = 21,9, 18,5 Hz), 54,29 (dd, J = 31,8, 4,8 Hz), 51,82 (dd, J = 22,9, 3,4 Hz), 36,64 (d, J = 2,3 Hz), 33,58 (d, J = 6,5 Hz), 32,87 (dd, J = 7,7, 3,4 Hz), 19,59, 13,40. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 598,98 (d, J = 23,5 Hz), 57,64 (d, J = 23,4 Hz). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M H]+ Calc. para C<32>H<35>NP<2>496,2318; Encontrado 496,2327.
Preparación de (rac)-N-butil-N-(dietilfosfanil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina. L565 (referencia 3, no de la invención)
Preparación de (rac)-N-butil-N-(dietilfosfanil)-2,5-difenilfosfolan-1 -amina, L565
La (rac)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,25 g, 0,80 mmol) y la trietilamina (112 |jL, 0,80 mmol) se combinaron con tolueno (3 ml). Se añadió clorodietilfosfina (98 |jl, 0,80 mmol) y la mezcla turbia se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La espectroscopia de RMN de 31P indicó la conversión completa al producto. Los volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se mezcló con éter y se pasó a través de un pequeño tapón de alúmina neutra activada. Los volátiles se eliminaron del filtrado para producir el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento (0,27 g, 84 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,47 - 7,32 (m, 4H), 7,22 (dt, J = 15,8, 7,7 Hz, 4H), 7,15 - 7,00 (m, 2H), 3,88 (ddt, J = 11,8, 7,8, 4,1 Hz, 1 H), 3,29 (ddd, J = 24,4, 13,1, 5,8 Hz, 1H), 2,97 - 2,58 (m, 3H), 2,51 - 2,32 (m, 1H), 2,12 (tt, J = 10,6, 5,3 Hz, 1 H), 1,75 - 1,50 (m, 1 H), 1,50 - 1,28 (m, 2H), 1,27 - 0,90 (m, 8H), 0,86 - 0,63 (m, 6H), 0,64 - 0,44 (m, 1 H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5144,65 (d, J = 21,2 Hz), 140,45 (d, J = 2,6 Hz), 128,86 (dd, J = 3,5, 1,7 Hz), 128,73, 128,64, 128,36, 126,09 (d, J = 2,4 Hz), 125,60 (d, J = 1,9 Hz), 54,29 (dd, J = 21,5, 13,6 Hz), 51,73 (dd, J = 24,4, 1,9 Hz), 50,90 (dd, J = 23,3, 3,4 Hz), 36,39 (d, J = 3,5 Hz), 35,32 (dd, J = 5,8, 2,5 Hz), 32,86 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz), 23,63 - 22,02 (m), 20,44, 14,19, 10,48 (d, J = 17,1 Hz), 9,53 (d, J = 24,0 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 592,21 (s, br), 60,09 (d, J = 19,2 Hz). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M H]+ Calc. para C<24>H<35>NP<2>400,2318; Encontrado 400,2310.
Preparación de rac-N-butil-N-(bis(4-metilfenil)fosfinil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina. L592 (referencia 4, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de bis(4-metilfenil)yodofosfina
Se añadió yodotrimetilsilano (0,50 g, 2,5 mmol) a una solución de bis(4-metilfenil)clorofosfina (0,50 g, 2,0 mmol) en tolueno (5,0 ml). La mezcla naranja se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el precipitado oscuro que se suspendió en la solución después de la reacción. El disolvente y el yodotrimetilsilano sin reaccionar se eliminaron al vacio y el producto se obtuvo como un liquido amarillento.
Rendimiento (0,50 g, 73 %). RMN de 1H (400 MHz, C6Ü6) 57,53 (t, 4H), 6,76 (m, 4H), 1,91 (d, J = 0,9 Hz, 6H). RMN de 13C (101 MHz, C6Ü6) 5140,37, 134,08 (d, J = 23,3 Hz), 129,60 (d, J = 6,5 Hz), 21,07. RMN de 31P (162 MHz, C6Ü6) 5 43,08 (s). Etapa 2. Preparación de rac-N-butil-N-(bis(4-metilfenil)fosfinil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L592
Se añadió una solución fría (-30 0C) de trietilamina (0,089 g, 0,88 mmol) en tolueno-d8(2,0 ml) a una solución fría ( 30 0C) de Rac-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,28 g, 0,88 mmol) en tolueno-d8 (2,0 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se colocó en un congelador a -30 0C durante 30 minutos. A esta mezcla de reacción enfriada se añadió una solución fría (-30 0C) de la bis(4-metilfenil)yodofosfina (0,30 g, 0,88 mmol) en 2,0 ml de tolueno-d8 con la formación de un precipitado blanco. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura ambiente. Los volátiles fueron Los volátiles se eliminaron al vacío. Se disolvió el producto bruto en tolueno (10 ml). La solución se hizo pasar a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada y los volátiles se eliminaron al vacío, dando un producto sólido que se recristalizó en pentano frío a -30 0C para producir un producto puro. Rendimiento 0,20 g (43 %). RMN de 1H (400 MHz, CaDa) 5 7,45 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,29 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 5H), 7,04 (ddt, J = 7,9, 6,8, 1,3 Hz, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 6,87 - 6,77 (m, 3H), 4,09 (m, 1H), 3,41 - 3,26 (m, 1H), 3,16 - 2,87 (m, 3H), 2,52 - 2,32 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,66 - 1,43 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 0,61 (m, 3H), 0,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 144,89 (d, J = 21,3 Hz), 139,65 (d, J = 2,2 Hz), 138,21 (d, J = 13,5 Hz), 137,76 (d, J = 21,0 Hz), 135,79 (d, J = 15,6 Hz), 133,61 (d, J = 20,5 Hz), 132,45 (d, J = 20,1 Hz), 129,35 - 129,08 (m), 128,75 (d, J = 4,3 Hz), 128,71 - 128,58 (m), 128,46, 125,97 (d, J = 2,5 Hz), 125,61 (d, J = 1,8 Hz), 55,62 (dd, J = 21,8, 18,7 Hz), 54,48 (dd, J = 31,9, 4,9 Hz), 52,29 (dd, J = 22,9, 3,3 Hz), 36,97 (d, J = 2,2 Hz), 34,33 - 33,06 (m), 21,15 (d, J = 3,4 Hz), 19,99, 13,75. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 599,33 (d, J = 22,8 Hz), 57,72 (d, J = 22,8 Hz).
Preparación de N-butil-N-((2S.5S)-2.5-difenilfosfolan-1-il)-10.11-dihidro-5H-dibenzo[b.f1-fosfepin-5-amina. L593 (referencia, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de 1,2-bis(2-bromofenil)etano
Se enfrió una solución de bromuro de 2-bromobencilo (33,36 g, 133,5 mmol) en THF (200 ml) en un baño de hielo seco a -78 0C. Se añadió n-butillitio (1,42 M, 47,0 ml, 66,7 mmol) gota a gota lentamente durante 40 minutos. La solución se dejó agitar durante aproximadamente 3 horas y después se dejó calentar gradualmente. Cuando la temperatura alcanzó aproximadamente -20 0C, se añadió lentamente agua (40 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Preparativos: La solución orgánica se lavó con agua (3 x 250 ml) y solución acuosa saturada. Solución de NaCl (125 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se filtró y se concentró (rotavapor) para dar un sólido blanco. Los espectros de RMN de protones y carbono de este producto bruto concuerdan con la literatura. El producto se recristalizó en hexano caliente para dar 18,48 g, 81,4 %, en una primera cosecha. Segunda cosecha: 2,62 g. Total: 21,10 g, 92,97 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 57,55 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 4H), 7,07 (ddd, J = 8,0, 6,7, 2,4 Hz, 2H), 3,05 (s, 4H). RMN de 13C (101 MHz, CDCls) 5140,54, 132,77, 130,60, 127,79, 127,41, 124,46, 36,42.
Etapa 2. Preparación del aducto de 1,2-bis(2-litiofenil)etano-éter dietílico
Se añadió lentamente n-butillitio (16,5 ml, 2,44 M, 40,3 mmol) a una solución de 1,2-bis(2-bromofenil)etano (6,540, 19,23 mmol) en éter (80 ml) enfriada en un baño de hielo seco (se forma un precipitado). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El precipitado blanco resultante se retiró por filtración, se lavó con éter y se secó para dar un polvo blanco (4,5606 g, 88,4 %, basado en el aducto de monoéter, como se muestra en el espectro de RMN de<1>H). R<m>N de<1>H (500 MHz, THF-d<s>) 57,86 (dd, J = 6,2, 1,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,72 (td, J = 7,2, 1,8 Hz, 2H), 6,67 (ddd, J = 7,3, 6,3, 1,3 Hz, 2H), 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,07 (s, 4H), 1,15 - 1,09 (m, 6H). RMN de 13C (126 MHz, THF-de) 5 185,70, 158,67, 143,91, 125,48, 124,03, 122,34, 66,30, 43,46, 15,68.
Etapa 3. Preparación de N,N-dimetil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]fosfepin-5-amina
El aducto de sal de dilitio 1,2-bis(2-litiofenil)etano-éter dietílico (4,000 g, 14,86 mmol) se suspendió en éter (60 ml) y se enfrió a -30 0C en el congelador. Se añadió lentamente gota a gota dicloruro dimetilfosforamidoso (2,17 g, 14,86 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El espectro de RMN de<31>P mostró que estaba presente muy poco compuesto NMe<2>PCl<2>de partida, junto con un pico principal a 75 ppm, presumiblemente debido al producto deseado. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo blanco se extrajo con cantidades copiosas de hexano, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un sólido blanco que tenía baja solubilidad en hexano. Los sólidos se disolvieron en hexano caliente y se dejaron enfriar mientras permanecían a temperatura ambiente. Se formaron cristales grandes. El sobrenadante se retiró con una pipeta, el residuo se lavó con 3 ml de hexano y los sólidos se secaron a presión reducida (2,231 g, 58,8 %). Mediante RMN de<31>P, el compuesto tenía una pureza de aproximadamente 85 %, estando presente aproximadamente 15 % de otras especies de fósforo. RMN de<1>H (400 MHz, CDC<h>)<5>7,38 (td, J = 7,3, 1,6 Hz, 2H), 7,24 (tt, J = 7,5, 1,5 Hz, 2H), 7,19 (tdd, J = 7,2, 1,6, 0,6 Hz, 2H), 7,12 (ddd, J = 7,3, 3,8, 1,0 Hz, 2H), 3,41 - 3,29 (m, 2H), 3,06 - 2,97 (m, 2H), 2,96 (d,J =8,0 Hz, 6H). RMN de<13>C (101 MHz, CDCl<s>)<5>143,14 (d, J = 13,8 Hz), 139,86 (d, J = 18,0 Hz), 129,59 (d, J = 2,3 Hz), 129,34 (d, J = 11,0 Hz), 127,22 (d, J = 1,0 Hz), 125,51 (d, J = 3,2 Hz), 43,23 (d, J = 16,7 Hz), 34,20 (d, J = 7,2 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, CDCl<s>)<5>72,90.
Etapa 4. Preparación de 5-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]fosfepina
Se añadió HCl anhidro (15 ml, 2,0 M, solución etérea, 30,0 mmol) a una solución de los sólidos de la Etapa 3 inmediatamente anterior que comprendía mayoritariamente N, N-dimetil-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b, f] fosfepin-5-amina disuelta en una mezcla de hexano (60 ml) y éter (40 ml) con formación inmediata de precipitado. La mezcla se agitó durante varias horas. Los espectros de RMN de 1H y 31P mostraron que la reacción no se había completado del todo, sin embargo, la mezcla es más limpia de lo que comenzó: El 15 % de las otras especies ha desaparecido y solo están presentes el producto P-Cl deseado y el P-N de partida. Se añadió una solución de HCl (5 ml) adicional. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un sólido blanco que se lavó con hexano y se secó a presión reducida. Mediante RMN, tiene una pureza de aproximadamente 85 %, por lo que se recristalizó en éter hirviendo. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El sobrenadante se pipeteó a partir del material cristalino que se había formado y el producto se secó a presión reducida. El rendimiento de cristales/polvo incoloros fue de aproximadamente 1,24 g, 33,84 %, de material con una pureza del 95 %. Se obtuvo una cosecha adicional menos pura a partir del sobrenadante. RMN de 1H (500 MHz, CDC<L>)<5>7,87 (ddd, J = 13,3, 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (tt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 1H). RMN de 13C (126 MHz, CDCl<s>)<5>144,71 (d, J = 4,8 Hz), 135,80 (d, J = 37,2 Hz), 134,17 (d, J = 46,4 Hz), 131,07, 130,15, 126,13 (d, J = 13,3 Hz), 34,03 (d, J = 5,1 Hz). RMN de 31P (202 MHz, CDCl<s>)<5>92,26.
Etapa 5. Preparación de 5-yodo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]fosfepina
Se añadió rápidamente gota a gota yodotrimetilsilano (1,30 g, 6,54 mmol) a una solución de 5-cloro-10,11 -dihidro-5H-dibenzo [b, f] fosfepina (1,24 g, 5,03 mmol) en tolueno (50 ml). La solución de reacción se volvió amarilla inmediatamente. La solución se agitó durante varias horas. Mediante RMN de<31>P, la reacción se completó. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto como un polvo de color amarillo brillante. Rendimiento: 1,7641 g, 103,8 %, de producto que mediante RMN de<31>P tiene una pureza del 97 %. RMN de<1>H (500 MHz, CDC<L>)<5>7,83 (dd, J = 17,2, 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 7,28 - 7,16 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,28 (s, 3H). RMN de<13>C (126 MHz, CDCl<s>)<5>147,26 (d, J = 2,3 Hz), 135,67 (d, J = 63,7 Hz), 132,67 (d, J = 41,5 Hz), 131,86, 130,43, 125,93 (d, J = 18,5 Hz), 34,65. RMN de<31>P (202 MHz, CDCl<s>)<5>38,80.
Etapa 6. Preparación de N-butil-N-((2S,5S)-2,5-difenilfosfolan-1-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]-fosfepin-5-amina, L593
Una solución de N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,186 g, 0,60 mmol) y trietilamina (0,301 g, 2,98 mmol) en tolueno (10 ml) se enfrió en el congelador durante varias horas. Se añadió 5-yodo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]fosfepina (0,201 g, 0,60 mmol) gota a gota. El color amarillo de la 5-yodo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]fosfepina desapareció rápidamente y se formó gradualmente un precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un aceite viscoso que se solidificó al reposar a presión reducida durante una noche. El rendimiento fue de 0,3195 g, 103 %. El producto se veía bien sobre la base de su espectro de RMN de 31P. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 57,45 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 4H), 7,28 - 7,22 (m, 4H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 6,96 (m, 4H), 6,71 (dt, J = 14,9, 1,7 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,08 - 3,96 (m, 1H), 3,56 (dddd, J = 24,6, 14,3, 5,8, 2,0 Hz, 1H), 3,36 (ddd, J = 16,2, 9,4, 7,0 Hz, 2H), 2,99 (tdd, J = 15,0, 7,4, 4,4 Hz, 4H), 2,66 - 2,50 (m, 2H), 2,35 (tq, J = 10,7, 5,3, 4,5 Hz, 1H), 1,84 - 1,64 (m, 2H), 1,09 (dq, J = 16,8, 6,7, 5,0 Hz, 1H), 1,01 - 0,90 (m, 1H), 0,90 - 0,79 (m, 1H), 0,66 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCls) 5 144,80 (d, J = 21,8 Hz), 143,45 (d, J = 14,7 Hz), 142,88 (d, J = 14,1 Hz), 138,79 (d, J = 2,0 Hz), 138,42 (d, J = 27,0 Hz), 136,97 (d, J = 23,0 Hz), 130,98 (d, J = 3,0 Hz), 130,87 (d, J = 2,2 Hz), 129,38 (d, J = 1,6 Hz), 129,14 (d, J = 1,9 Hz), 128,74 (dd, J = 3,3, 1,6 Hz), 128,64 (d, J = 9,5 Hz), 128,44, 128,38 (d, J = 1,4 Hz), 127,58 (d, J = 1,3 Hz), 126,84, 125,79 (d, J = 2,6 Hz), 125,73 (d, J = 1,9 Hz), 125,47 (d, J = 2,3 Hz), 124,96 (d, J = 2,8 Hz), 54,89 (d, J = 2,6 Hz), 54,74 (d, J = 12,5 Hz),.54,58 (dd, J = 15,2, 7,7 Hz), 52,63 (dd, J = 22,1,3,1 Hz), 37,77 (d, J = 1,8 Hz), 34,42 (dd, J = 10,6, 7,3 Hz), 33,73 (d, J = 14,0 Hz), 32,84 (dd, J = 8,0, 3,4 Hz), 20,23, 13,80. RMN de 31P (162 MHz, CDCls) 597,48, 72,33. Espectro de masa de alta resolución: (M+1) esperado: 522.2473; Encontrado (M+1) 522.2494
Preparación de (rac)-N-(bis(4-(trifluorometil)fenil)fosfanil)-N-butil-25-difenilfosfolan-1-amina. L594 (referencia 5, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de bis(4-(trifluorometil)fenil)yodofosfina
Se disolvió bis(4-(trifluorometil)fenil)clorofosfina (0,55 g, 1,5 mmol) en tolueno (3,0 ml). Se añadió yodotrimetilsilano (0,26 ml, 1,9 mmol) y la solución naranja se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Durante la reacción se formó un material oleoso oscuro. La mezcla de reacción se decantó para eliminar el material oscuro y los volátiles se eliminaron para producir el producto como un aceite amarillo pálido. Rendimiento (0,42 g, 61 %). RMN de 1H (400 MHz, CsDa) 57,32 - 7,20 (m, 4H), 7,19 - 7,09 (m, 4H). RMN de 13C (101 MHz, CaDa) 5139,55 (d, J = 40,6 Hz), 134,24 (d, J = 23,6 Hz), 132,24 (d, J = 32,7 Hz), 131,96 (d, J = 10,7 Hz), 125,66 (dd, J = 6,2, 3,6 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 5 29,46 - 29,26 (m).
Etapa 2. Preparación de (rac)-N-(bis(4-(trifluorometil)fenil)fosfanil)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L594
La (rac)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,14 g, 0,45 mmol) y la trietilamina (69 ul, 0,50 mmol) se combinaron y se disolvieron en tolueno (2,0 ml). La bis(4-(trifluorometil)fenil)yodofosfina (0,20 g, 0,45 mmol) se disolvió por separado en tolueno (2,0 ml). Las dos soluciones se enfriaron en el congelador a -30 °C. La solución de bis(4-(trifluorometil)fenil)yodofosfina se añadió gota a gota a la solución de (rac)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina y trietilamina, provocando la formación inmediata de sólidos. Después de 30 minutos, los volátiles se eliminaron al vacío. El material se extrajo con éter y se filtró a través de un pequeño tapón de alúmina. El disolvente se retiró para producir el producto bruto. Se añadió pentano al sólido y la mezcla se colocó en el congelador a -30 °C. Después de 1,5 h, el pentano se decantó del producto sólido y el proceso se repitió con pentano frío. El disolvente residual se retiró a presión reducida para producir el producto en forma de un sólido blanco. Rendimiento (0,16 g, 56 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,28 - 7,17 (m, 6H), 7,16 - 6,87 (m, 10H), 6,71 - 6,55 (m, 2H), 3,88 - 3,66 (m, 1H), 3,20 (ddd, J = 24,9, 13,2, 5,8 Hz, 1H), 3,01 - 2,61 (m, 3H), 2,43 - 2,18 (m, 1H), 2,05 (tt, J = 10,8, 5,3 Hz, 2H), 1,58 - 1,34 (m, 1H), 1.07 - 0,76 (m, 1H), 0,76 - 0,50 (m, 3H), 0,44 - 0,31 (m, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5144,87 (d, J = 24,5 Hz), 143,78 (d, J = 20,7 Hz), 143,16 (d, J = 19,8 Hz), 139,10 (d, J = 2,7 Hz), 133,35 (d, J = 20,8 Hz), 132,77 (d, J = 20,7 Hz), 130,82 (dd, J = 38,3, 32,4 Hz), 129,08 - 128,96 (m), 128,92, 128,69, 128,59, 126,56 (d, J = 2,5 Hz), 126,07 (d, J = 1.8 Hz), 125,27 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz), 124,83 (dd, J = 6,1,3,7 Hz), 123,49 (d, J = 8,1 Hz), 56,68 - 55,17 (m), 54,82 (d, J = 26,0 Hz), 51,45 (dd, J = 23,1,3,6 Hz), 36,83 (d, J = 3,4 Hz), 34,50 - 33,77 (m), 33,19 (dd, J = 6,1,3,4 Hz), 19,96, 13,69. RMN de 33P (162 MHz, C6D6) 598,44 (d, J = 20,9 Hz), 57,13 (d, J = 20,5 Hz). RMN de 19F (376 MHz, C6D6) 5 -62,56 (d, J = 20,7 Hz). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M H]+ Calc. para C<34>H<33>F<6>NP<2>632,2065; Encontrado 632,2080.
Preparación de rac-(2R,5R)-N-butil-N-((2R.5R)-2.5-difenilfosfolan-1 -il)-2,5-difenilfosfolan-1 -amina, L596 (referencia 48, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de rac-(2R,5R)-1-yodo-2,5-difenilfosfolano
El (2S,5S)-1-cloro-2,5-difenilfosfolano (2,0 g, 7,28 mmol) se disolvió en éter anhidro (30 ml). Se añadió yodotrimetilsilano (1,24 ml, 8,74 mmol) y la solución se agitó durante 1 h. La solución se pasó a través de un filtro y el filtrado se concentró al vacío para producir el producto como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,35 -6,69 (m, 10H), 3,61 (s, 2H), 2,10 (h,J =6,6 Hz, 2H), 1,89 (s, 2H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 128,44 (d, J = 1,4 Hz), 127,41,127,35, 126,48 (d, J = 2,6 Hz), 51,47, 34,70. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 5111,51.
Etapa 2. Preparación de rac-(2R,5R)-N-butil-N-((2R,5R)-2,5-difenilfosfolan-1-il)-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L596
La N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,68 g, 2,18 mol) se disuelve en cloruro de metileno (35 ml) y trietilamina (0,61 ml, 4,37 mmol). También se disolvió (rac)-1-yodo-2,5-difenilfosfolano (0,80 g, 0,2,18 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Las dos soluciones se enfriaron a -30 °C antes de combinarse lentamente. La muestra se analizó mediante espectroscopía de RMN de 31P, que mostró una reacción completa con la mayoría de un producto. La solución de reacción se concentró a sequedad al vacío. El residuo se suspendió en hexano (40 ml) y se filtró. Se aclaró el sólido con hexano adicional (10 ml). El filtrado se concentró a ~ 20 ml al vacío, tras lo cual precipitó una gran cantidad de sólido blanco de la solución fría. El sólido se recogió por filtración y se secó a alto vacío. RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,14 (m, 8H), 7,07 - 6,99 (m, 8H), 6,95 (d,J= 7,6 Hz, 4H), 3,25 - 3,00 (m, 4H), 2,58 - 2,38 (m, 2H), 2,31 - 2,13 (m, 1H), 2,13 - 1,95 (m, 6H), 1,62 - 1,43 (m, 2H), 1,07 - 0,88 (m, 1H), 0,68 - 0,51 (m, 2H), 0,48 (t, 3H). RMN de 13C (<1>01 MHz, C6D6) 5144,32 (d,J= 19,0 Hz), 140,86, 128,84 - 128,56 (m), 128,49, 126,04, 125,66, 52,78 (t,J= 11,8 Hz), 49,32 (d,J= 21,0 Hz), 35,22 - 34,24 (m), 30,91 (t,J= 4,4 Hz), 20,16, 13,77. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 591,12. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M H]+ Calc. para C<36>H<41>NP<2>550,2787; Encontrado 550,2797.
Preparación de (rac)-N-(di(furan-2-il)fosfanil-N-isopropil-2,5-difenilfosfolan-1-amina. L601 (referencia 6, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de (rac)-N-isopropil-2,5-difenilfosfolan-1-amina
Se añadió una solución de (rac)-1-cloro-2,5-difenilfosfolano (0,80 g, 2,9 mmol) en hexanos (5 ml) a una solución de isopropilamina (2,5 ml, 29 mmol) en hexanos (5 ml), dando como resultado la precipitación inmediata de un sólido blanco. Tras agitar durante 1 h, la mezcla se comprobó mediante espectroscopia de RMN de 31P, que mostró la conversión completa a un nuevo producto. La mezcla se filtró y los volátiles se eliminaron al vacío para producir el producto en forma de un aceite amarillo. Rendimiento (0,81 g, 94 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,38 - 7,32 (m, 2H), 7,29 - 7,17 (m, 4H), 7,14 - 7,02 (m, 4H), 3,07 (ddd, J = 22,2, 12,5, 6,0 Hz, 1H), 2,96 - 2,78 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,23 - 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, J = 12,5, 5,1, 2,6 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,00 (dd, J = 10,6, 7,2 Hz, 1H), 0,80 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CaDa) 5 144,42 (d, J = 18,7 Hz), 140,39 (d, J = 1,4 Hz), 128,76, 128,45 (d, J = 1,4 Hz), 128,41 (d, J = 3,4 Hz), 127,96 (d, J = 8,1 Hz), 126,00 (d, J = 2,6 Hz), 125,68 (d, J = 1,9 Hz), 57,01 (d, J = 14,8 Hz), 50,20 (d, J = 22,1 Hz), 49,12 (d, J = 25,3 Hz), 34,09 (d, J = 3,0 Hz), 31,83 (d, J = 2,1 Hz), 25,92 (dd, J = 50,4, 5,8 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 567,37.
Etapa 2. Preparación de di(furan-2-il)yodofosfina
Se disolvió clorodi(furan-2-il)fosfina (2,0 ml, 13 mmol) en tolueno (10 ml). Se añadió yodotrimetilsilano (2,19 ml, 15,4 mmol) y la solución naranja se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se comprobó mediante espectroscopia de RMN de 31P, que mostró la conversión completa a un nuevo producto. El disolvente se eliminó al vacio para producir el producto como un aceite rojo. Rendimiento (3,5 g, 92 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,27 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 2H), 6,73 (dt, J = 3,5, 0,9 Hz, 2H), 5,99 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 2H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 149,03 (d, J = 3,9 Hz), 146,66 (d, J = 37,9 Hz), 122,81 (d, J = 28,1 Hz), 111,85 (d, J = 5,5 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 5 -39,35.
Etapa 3. Preparación de (rac)-N-(di(furan-2-il)fosfanil)-N-isopropil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L601
Se disolvieron (rac)-N-isopropil-2,5-difenilfosfolan-1 -amina (0,30 g, 1,0 mmol) y trietilamina (0,155 ml, 1,11 mmol) en tolueno (2 ml). También se disolvió di(furan-2-il)yodofosfina (0,315 g, 1,01 mmol) en tolueno (2 ml). Las dos soluciones se enfriaron en el congelador a -30 0C. La solución de di(furan-2-il)yodofosfina se añadió gota a gota a la solución de (rac)-W-isopropil-2,5-difenilfosfolan-1-amina y trietilamina, provocando la formación inmediata de precipitado. La muestra se analizó mediante espectroscopia de RMN de 31P, que mostró una conversión completa al producto. Se retiró el disolvente. El residuo se extrajo con éter y se pasó a través de un tapón corto de alúmina. El disolvente se retiró para producir el producto en forma de un sólido blanco. Rendimiento (0,36 g, 77 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 5 7,41 - 7,25 (m, 4H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 7,09 - 7,00 (m, 4H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 3,3, 0,7 Hz, 1H), 6,09 - 5,98 (m, 2H), 5,95 (dt, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 4,40 - 4,12 (m, 1H), 3,90 - 3,64 (m, 1H), 3,33 (ddd, J = 25,9, 13,2, 5,6 Hz, 1H), 3,15 - 2,90 (m, 1H), 2,53 - 2,34 (m, 1H), 2,26 - 2,07 (m, 1H), 1,79 - 1,48 (m, 1H), 0,75 (dd, J = 25,9, 6,6 Hz, 6H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 146,28 (d, J = 4,3 Hz), 146,03 (d, J = 2,7 Hz), 144,41 (d, J = 20,9 Hz), 129,14 (t, J = 3,0 Hz), 128,70 (d, J = 1,3 Hz), 128,45 (d, J = 8,1 Hz), 128,38 (d, J = 1,2 Hz), 125,79 (dd, J = 49,0, 2,3 Hz), 119,74 (d, J = 26,2 Hz), 119,13 (d, J = 16,4 Hz), 110,86 (d, J = 2,7 Hz), 110,47 (d, J = 5,7 Hz), 53,88 (dd, J = 23,9, 6,9 Hz), 50,27 (dd, J = 21,3, 4,8 Hz), 36,01 (d, J = 3,2 Hz), 33,23 (dd, J = 8,1, 3,4 Hz), 24,05 (d, J = 14,3 Hz), 23,61 (d, J = 11,7 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 5 75,57, 10,79 (d, J = 38,6 Hz). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M H]+ Calc. para C<27>H<29>NO<2>P<2>462,1747; Encontrado 462,1730.
Preparación de rac-N-butil-N-(bis(4-fluorofenil)fosfinil)-2.5-difenilfosfolan-1-amina. L603 (referencia 7, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de bis(4-metilfenil)yodofosfina
Se añadió yodotrimetilsilano (0,49 g, 2,5 mmol) a una solución de bis(4-fluorofenil)clorofosfina (0,50 g, 1,9 mmol) en tolueno (5,0 ml) con una rápida formación de color naranja. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se filtró para eliminar el precipitado oscuro que se suspendió en la solución después de la reacción. Los volátiles se eliminaron al vacio y se obtuvo un liquido amarillento. Rendimiento (0,52 g, 76 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D5CD3) d 7,27 (m, 4H), 6,70 - 6,51 (m, 4H). RMN de 13C (101 MHz, C6D5CD3) d 165,04 (d, J = 1,0 Hz), 162,54, 137,05, 135,54 (dd, J = 24,9, 8,3 Hz), 130,85 (dd, J = 38,9, 3,5 Hz), 115,57 (dd, J = 21,3, 7,1 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C<6>D<5>CD<3>) d 36,68 (t, J = 5,0 Hz). RMN de 19F (376 MHz, C<6>D<6>) 5 -109,22 - -109,69 (m).
Etapa 2. Preparación de rac-W-but¡l-W-(b¡s(4-fluorofen¡l)fosf¡n¡l)-2,5-d¡fen¡lfosfolan-1-am¡na, L603.
Se añad¡ó una soluc¡ón fría (-30<0>C) de tr¡et¡lam¡na (0,068 g, 0,67 mmol) en tolueno-d<8>(1,4 ml) a una soluc¡ón fría ( 30<0>C) de rac-W-but¡l-2,5-d¡fen¡lfosfolan-1-am¡na (0,21 g, 0,67 mmol) en tolueno-d<8>(2,1 ml) y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag ¡tó durante 10 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se colocó en un congelador a -30 0C durante 30 m¡nutos. A esta mezcla enfr¡ada se añad¡ó una soluc¡ón fría (-30<0>C) de la b¡s(4-fluorofen¡l)yodofosf¡na (0,23 g, 0,67 mmol) en tolueno-d<8>(2,3 ml) con la formac¡ón de un prec¡p¡tado blanco. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. Los volát¡les se el¡m¡naron al vacío. Se producto bruto se volv¡ó a d¡solver en tolueno (10 ml). La soluc¡ón se h¡zo pasar a través de un tapón de 5 cm de alúm¡na neutra act¡vada y el d¡solvente se evaporó al vacío dando un producto sól¡do que se recr¡stal¡zó en pentano frío a -30 0C para produc¡r el producto puro. Rend¡m¡ento 0,22 g (61 %). RMN de<1>H (400 MHz, C<a>D<a>CD<s>)<5>7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,22 - 7,02 (m, 9H), 6,98 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 6,70 - 6,49 (m, 4H), 3,87 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,04 - 2,72 (m, 2H), 2,47 - 2,27 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,54 (ddt,J= 12,8, 4,6, 2,1 Hz, 1H), 1,02 - 0,81 (m, 1H), 0,65 (m, 2H), 0,47 (t,J= 7,1 Hz, 3H). RMN de<13>C (101 MHz, C<a>D<a>CD<s>)<5>143,83 (d,J =20,8 Hz), 139,02 (d,J= 2,7 Hz), 137,05, 134,85 (d,J =7,9 Hz), 134,63 (d,J =7,8 Hz), 134,09 (d,J= 7,7 Hz), 133,87 (d,J= 7,8 Hz), 128,32, 128,27, 128,12, 125,83 (d,J =2,5 Hz), 125,39 (d,J= 1,9 Hz), 115,28 (d,J= 6,0 Hz), 115,07 (d,J= 6,0 Hz), 114,56 (d,J =<6 , 6>Hz), 53,83 (d,J= 28,7 Hz), 51,29 (d,J =19,9 Hz), 36,45, 33,65 (d,J= 5,4 Hz), 32,79, 13,38. RMN de<31>P (162 MHz, C<6>D<5>CD<3>)<5>98,19 (d,J= 22,4 Hz), 58,38 - 54,20 (m). RMN de<19>F (376 MHz, C<6>D<5>CD<3>)<5>-112,24 -112,40 (m), -112,71 (m).
Preparación del (2S.5S)-N-(bis(2-fluorofenil)fosfanil)-N-butil-2.5-difenilfosfolan-1-amina. l¡gando 604 (ejemplo<8>, ¡nvenc¡ón)
Etapa 1. Preparac¡ón de b¡s(2-fluorofen¡l)d¡met¡lam¡nofosf¡na
Se añad¡ó lentamente gota a gota 1 -bromo-2-fluorobenceno (18,50 g, 105,7 mmol) a una soluc¡ón fría (de -85 a -80 0C (baño de n¡trógeno líqu¡do/acetona)) de n-but¡ll¡t¡o (42,0 ml, 2,38 M, 99,9 mmol) en éter (200 ml) de tal modo que la temperatura no superara los -78<0>C. Se dejó que la temperatura aumentara hasta entre -78 y -75 0C durante una hora con la formac¡ón de un prec¡p¡tado blanco. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta -85<0>C. Se añad¡ó muy lentamente gota a gota una soluc¡ón de d¡cloruro d¡met¡lfosforam¡doso (7,295 g, 49,98 mmol) en éter (10 ml) de tal modo que la temperatura no superara los -80<0>C. Se añad¡ó h¡elo seco al baño y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante la noche m¡entras se calentaba a temperatura amb¡ente. Los espectros de RMN de 31P y 19F mostraron que el producto era aprox¡madamente 99,5 % del producto deseado. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se extrajo con hexano, se f¡ltró y los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da para dar el producto como un ace¡te amar¡llo pál¡do, 12,72 g, 95,95 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<5>7,34 (ddddd, J = 8,3, 7,3, 5,5, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,23 (tddd, J = 5,6, 4,6, 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,15 (tt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,05 (dddd, J = 9,4, 8,2, 4,1, 1,1 Hz, 1H). RMN de 13C (101 MHz, CDCb)<5>163,47 (dd, J = 244,5, 16,1 Hz), 132,23 (t, J = 5,9 Hz), 130,65 (d, J = 8,2 Hz), 124,85 (td, J = 20,2, 2,0 Hz), 124,17 (d, J = 3,4 Hz), 115,10 (d, J = 23,3 Hz). RMN de 31P (162 MHz, CDCh)<5>44,59 (t, J = 45,7 Hz). RMN de 19F (376 MHz, CDCb)<5>-105,77 (ddt, J = 45,6, 11,<6>, 6,2 Hz),
Etapas 2 y 3. Preparac¡ón de b¡s(2-fluorofen¡l)clorofosf¡na y b¡s(2-fluorofen¡l)yodofosf¡na
Se añad¡ó yodotr¡met¡ls¡lano (TMSI) (7,11 g, 34,5 mmol) a una soluc¡ón de b¡s(2-fluorofen¡l)d¡met¡lam¡nofosf¡na (8,100 g, 30,54 mmol) en hexano (40 ml). Los espectros de RMN de 31P y 19F tomados ¡nmed¡atamente después de la mezcla mostraron l¡geros camb¡os quím¡cos (unas pocas ppm) con respecto al mater¡al de part¡da. La mezcla de reacc¡ón se ag ¡tó en var¡os días. Se ret¡ró una alícuota y se desvolat¡l¡zó: Los espectros de RMN de mostraron que no había ten¡do lugar n¡nguna reacc¡ón. Se añad¡ó una soluc¡ón de HCl (35 ml, 2,0 M, 70 mmol) con la formac¡ón de un precipitado abundante. Los espectros de RMN mostraron que todo el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se filtró. Los espectros de RMN mostraron solo bis(2-fluorofenil)clorofosfina, pero ninguna bis(2-fluorofenil)yodofosfina. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió en éter y se añadió yodotrimetilsilano (7,00 g, 34,98 mmol). Después de agitar durante varias horas, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con hexano, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar bis(2-fluorofenil)yodofosfina como un aceite amarillo-naranja. El rendimiento fue de 10,17 g, 95,65 %. Espectros de RMN para bis(2-fluorofenil)clorofosfina: RMN de 1H (400 MHz, CDCL) 57,57 (tdd, J = 7,5, 5,6, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (ddddd, J = 8,0, 7,2, 5,3, 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,22 (tt, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,06 (dddd, J = 9,5, 8,3, 4,4, 1,1 Hz, 1H). RMN de 13C (101 MHz, CDCl3) 5163,57 (dd, J = 247,9, 19,0 Hz), 132,96 (d, J = 8,9 Hz), 132,83 (tdd, J = 10,2, 3,2, 1,3 Hz), 124,69 (dt, J = 3,3, 1,5 Hz), 124,50 - 123,86 (m), 115,51 (d, J = 23,0 Hz). RMN de 31P (162 MHz, CDCls) 5 61,33 (t, J = 64,9 Hz). RMN de 19F (376 MHz, CDCta) 5 -105,22 (dm, J = 65,5 Hz). Espectros de r Mn para bis(2-fluorofenil)yodofosfina: RMN de 1H (400 MHz, CDCL) 57,59 (tdd, J = 7,4, 5,0, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (ddddd, J = 8,1, 7,3, 5,4, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (tt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,06 (dddd, J = 9,5, 8,2, 4,4, 1,1 Hz, 1H). RMN de 13C (101 MHz, CDCls) 5 163,31 (dd, J = 248,2, 18,8 Hz), 136,30 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz), 133,08 (d, J = 8,6 Hz), 124,87 - 124,72 (m), 120,54 (ddd, J = 45,4, 17,1, 1,9 Hz), 115,46 (d, J = 22,8 Hz). RMN de 31P (162 MHz, CDCls) 5 11,95 (t, J = 63,7 Hz). RMN de 19F (376 MHz, CDCls) 5 -101,52 (ddt, J = 63,5, 9,5, 6,2 Hz).
Etapa 4. Preparación del (2S,5S)-N-(bis(2-fluorofenil)fosfanil)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, ligando 604
Se añadió lentamente una solución de bis(2-fluorofenil)yodofosfina (0,229, 0,660 mmol) en CDCl3 (2 ml) a una solución de N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,205 g, 0,66 mmol) y trietilamina (0,500 g, 4,94 mmol) en CDCL (5 ml). Los disolventes se eliminaron a presión reducida, para dar un sólido. El residuo se extrajo con hexano y éter y se filtraron y los volátiles se eliminaron a presión reducida. Los sólidos se lavaron con hexano y se secaron a presión reducida para dar el producto en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CaDa) 57,43 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 2H), 7,36 (dt, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,09 (tq, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 5,9, 4,1, 1,7 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 2H), 6,91 - 6,79 (m, 3H), 6,73 (dddd, J = 9,6, 8,2, 4,2, 1,2 Hz, 1H), 6,70 - 6,63 (m, 3H), 6,60 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 4,40 (ddt, J = 12,3, 8,4, 4,6 Hz, 1H), 3,36 - 3,16 (m, 1H), 3,16 - 2,94 (m, 3H), 2,66 - 2,48 (m, 1H), 2,10 (tt, J = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 1,59 (qd, J = 12,6, 5,0 Hz, 1H), 1,08 - 0,94 (m, 1H), 0,70 - 0,45 (m, 3H), 0,36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 164,56 (dd, J = 245,2, 18,7 Hz), 162,79 (dd, J = 244,5, 16,6 Hz), 144,84 (d, J = 21,1 Hz), 139,02 (d, J = 1,9 Hz), 133,54 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz), 133,38 (t, J = 4,8 Hz), 131,62 (d, J = 8,5 Hz), 130,01 (d, J = 8,1 Hz), 128,83 (dd, J = 3,9, 1,9 Hz), 128,73, 128,63, 128,35 (d, J = 1,1 Hz), 126,60 (ddd, J = 27,1, 18,7, 1,6 Hz), 125,96 (ddd, J = 23,1, 18,6, 2,4 Hz), 125,95 (dd, J = 15,9, 2,3 Hz), 124,39 (d, J = 3,1 Hz), 124,26 (d, J = 3.3 Hz), 115,51 (d, J = 23,9 Hz), 114,79 (d, J = 23,1 Hz), 55,31 (td, J = 9,1, 3,1 Hz), 55,00 (d, J = 3,5 Hz), 52,62 (dd, J = 22,4, 4,4 Hz), 37,04, 34,14 (d, J = 7,3 Hz), 32,81 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz), 19,91, 13,64. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 5 103,28 (d, J = 28,9 Hz), 32,93 (ddd, J = 54,9, 42,6, 28,7 Hz). RMN de 19F (376 MHz, C6D6) 5 -103,52 (dm, J = 41,8 Hz), -104,72 (dm, J = 54,7 Hz). HRMS: Esperado (M 1): 532,2128. Encontrado (M 1): 532,2137.
Preparación de (rac)-N-(difenilfosfanil)-N-etil-2.5-difenilfosfolan-1-amina. L606 (referencia 9, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de (rac)-N-etil-2,5-difenilfosfolan-1-amina
Se añadió una solución de (rac)-1-cloro-2,5-difenilfosfolano (0,40 g, 1,5 mmol) en hexanos (5,0 ml) a una solución de etilamina (2 M) en THF (3,6 ml, 7,3 mmol), dando como resultado la precipitación inmediata de un sólido blanco. Después de agitar durante una noche, los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se suspendió con hexanos y se filtró. Los volátiles se eliminaron al vacío para producir el producto en forma de un aceite amarillo. Rendimiento (0,40, 96 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,32 - 7,24 (m, 2H), 7,23 - 6,97 (m, 8H), 2,99 (ddd,J= 21,7, 12,6, 6,0 Hz, 1H), 2,91 - 2,78 (m, 1H), 2,48 - 2,29 (m, 1H), 2,28 - 1,92 (m, 3H), 1,87 - 1,65 (m, 1H), 1,63 - 1,40 (m, 1H), 0,90 (q,J= 7,0 Hz, 1H), 0,46 (t,J= 7,1 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 144,08, 143,89, 139,83, 128,34, 128,06 (d, J = 1,4 Hz), 127,75 (d, J = 11,7 Hz), 125,60 (d, J = 2,6 Hz), 125,22 (d, J = 1,9 Hz), 55,43 (d, J = 14,1 Hz), 50,08 (d, J = 23,2 Hz), 42,11 (d, J = 23,7 Hz), 33,97 (d, J = 2,6 Hz), 31,33 (d, J = 2,1 Hz), 18,10 (d, J = 7,2 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 572,81.
Etapa 2. Preparación de (rac)-N-(difenilfosfanil)-N-etil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L606
Se disolvieron (rac)-N-etil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,15 g, 0,53 mmol) y trietilamina (81 ul, 0,58 mmol) en tolueno (5,0 ml). También se disolvió yododifenilfosfina (0,17 g, 0,53 mmol) en tolueno (5 ml). Las dos soluciones se enfriaron en el congelador a -30 0C. La solución de yododifenilfosfina se añadió gota a gota a la solución de (rac)-N-etil-2,5-difenilfosfolan-1-amina y trietilamina, provocando la formación inmediata de precipitado. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se extrajo con éter y la mezcla se filtró a través de un tapón de alúmina neutra activada. El disolvente se eliminó al vacío para producir el producto final. Rendimiento (0,19 g, 77 %). RMN de<1>H (400 MHz, C<6>D<6>) 57,43 - 7,28 (m, 4H), 7,28 - 7,13 (m, 4H), 7,13 - 6,86 (m, 10H), 6,85 - 6,70 (m, 2H), 4,01 (ddt, J = 12,1,7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,49 - 3,19 (m, 1H), 3,10 - 2,79 (m, 3H), 2,53 - 2,24 (m, 1H), 2,13 (tt, J = 10,7, 5,3 Hz, 1H), 1,73 - 1,39 (m, 1H), 0,45 - 0,27 (m, 3H). RMN de<13>C (101 MHz, C<a>D<a>) 5144,28 (d, J = 21,0 Hz), 140,54 (d, J = 22,2 Hz), 139,18 (d, J = 2,5 Hz), 138,61 (d, J = 16,4 Hz), 132,91 (d, J = 20,0 Hz), 132,10 (d, J = 20,3 Hz), 128,77 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz), 128,38, 128,34, 128,21, 128,12 (d, J = 5,6 Hz), 128,03, 127,59, 125,73 (d, J = 2,6 Hz), 125,35 (d, J = 1,9 Hz), 55,15 (dd, J = 21,9, 18,4 Hz), 51,53 (dd, J = 22,8, 3,4 Hz), 48,71 (dd, J = 32,0, 4,2 Hz), 36,44 (d, J = 2,7 Hz), 32,83 (dd, J = 7,5, 3,3 Hz), 16,64 (d, J = 7,3 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, C<6>D<6>) 597,75 (d, J = 19,7 Hz), 58,57 (d, J = 19,9 Hz). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M H]+ Calc. para C<30>H<31>NP<2>468,2005; Encontrado 468,1999.
Preparación de (rac)-N-butil-N-(bis([1.1':3'.1"-terfenil1-5"-il)fosfanil)-2.5-difenilfosfolan-1 -amina, L607 (referencia 10, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de bis(3,5-difenilfenil)yodofosfina
Se añadió yodotrimetilsilano (0,16 ml, 1,1 mmol) a una solución de bis(3,5-difenilfenil)clorofosfina (0,50 g, 0,95 mmol) en tolueno (2,0 ml). Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente, la solución naranja se filtró y los volátiles se eliminaron para producir un sólido amarillo. El producto se lavó con pentano, se filtró y se secó a presión reducida. El producto bruto se utilizó tal cual en la siguiente etapa. Rendimiento (0,45 g, 59 %). RMN de 1H (400 MHz, Bencenod6) 58,13 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 3H), 7,68 - 7,55 (m, 3H), 7,40 - 7,28 (m, 7H), 7,25 - 6,89 (m, 13H). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 539,07.
Etapa 2. Preparación de (rac)-N-butil-N-(bis([1,1':3',1"-terfenil]-5'-il)fosfanil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L607
Se disolvieron (rac)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,15 g, 0,48 mmol) y trietilamina (0,74 ul, 0,53 mmol) en tolueno (5,0 ml). También se disolvió bis(3,5-difenilfenil)yodofosfina (0,30 g, 0,48 mmol) en tolueno (5,0 ml). Las dos soluciones se enfriaron en el congelador a -30 0C. La solución de bis(3,5-difenilfenil)yodofosfina se añadió gota a gota a la solución de (rac)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,15 g, 0,48 mmol) y trietilamina, provocando la formación inmediata de precipitado. Los volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se extrajo con éter. La mezcla se filtró a través de un tapón de alúmina activada neutra. El éter se retiró a vacío para producir un sólido blanco. El sólido se trituró con pentano y se secó para producir el producto puro en forma de un sólido blanco. Rendimiento (0,2 g, 52 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 5 7,91 (dd,J= 6,5, 1,7 Hz, 2H), 7,81 - 7,71 (m, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 1H), 7,48 (dd,J= 7,2, 1,8 Hz, 4H), 7,46 - 7,34 (m, 8H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,21 - 6,89 (m, 17H), 6,63 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 4,31 (ddt,J =12,3, 7,4, 4,7 Hz, 1H), 3,49 - 3,07 (m, 4H), 2,57 - 2,29 (m, 1H), 2,31 - 2,05 (m, 1H), 1,74 - 1,35 (m, 1H), 1,22 - 0,97 (m, 1H), 0,67 - 0,43 (m, 2H), 0,35 (t,J= 7,2 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 144,46 (d, J = 21,3 Hz), 142,51 (d, J = 5,3 Hz), 142,10 (d, J = 6,1 Hz), 1,41,33 (d, J = 20,0 Hz), 140,22 (d, J = 19,0 Hz), 139,07 (d, J = 2,2 Hz), 131,41 (d, J = 21,0 Hz), 130,01 (d, J = 20,2 Hz), 129,09 (d, J = 15,6 Hz), 128,85, 128,78, 128,53, 127,71 (d, J = 8,0 Hz), 127,63, 127,21 (d, J = 25,6 Hz), 126,15 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz), 56,05 (dd, J = 21,8, 19,9 Hz), 55,37 (d, J = 6,7 Hz), 55,04 (d, J = 6,8 Hz), 52,66 (dd, J = 22,6, 3,2 Hz), 37,19, 34,51 (d, J = 7,6 Hz), 33,57 (d, J = 5,7 Hz), 19,99, 13,90. RMN de<31>P (162 MHz, C<s>D<a>) 5 98,25 (d,J =24,2 Hz), 59,04 (d,J =24,6 Hz). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M H]+ Calc. para C<56>H<51>NP<2>800,3570; Encontrado 800,3557.
Preparación de rac-N-ciclopropil-N-(difenilfosfanil)-2.5-difenilfosfolano-1-amina. L608 (referencia 11, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de rac-W-ciclopropil-2,5-difenilfosfolan-1-amina
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Se añadió una solución de ciclopropilamina (0,43 ml, 6,6 mmol) en hexanos (5,00 ml) a una solución de rac-1-cloro-2,5-difenil-fosfolano (0,60 g, 2,2 mmol) en hexano (5,00 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se retiraron por filtración utilizando un embudo de filtro desechable y la solución se hizo pasar a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada. El disolvente se evaporó a vacío para producir un sólido blanco. Rendimiento 0,27 g (41,5 %). RMN de<1>H (400 MHz, C<a>D<a>CD<s>) 5 7,24 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,17 (td, J = 7.3, 1,7 Hz, 4H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 2,96 (ddd, J = 22,2, 12,6, 5,9 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 12,4, 7.3, 5,7 Hz, 1H), 2,13 (ddddd, J = 14,4, 12,6, 7,2, 5,1, 1,5 Hz, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,75 (qdd, J = 12,5, 5,1,2,4 Hz, 1H), 1,62 - 1,44 (m, 3H), 0,11-0,00 (m, 3H), -0,06 (tdt, J = 6,3, 3,5, 2,4 Hz, 1H). RMN de<13>C (101 MHz, C<a>D<a>CD<s>) 5 143,88 (d, J = 19,1 Hz), 139,70, 128,28 (d, J = 1,1 Hz), 128,03 (d, J = 1,2 Hz), 127,83 (d, J = 3,4 Hz), 127,55, 127,46, 125,55 (d, J = 2,5 Hz), 125,28 (d, J = 1,9 Hz), 55,11 (d, J = 14,2 Hz), 50,16 (d, J = 24,0 Hz), 34,12 (d, J = 1,9 Hz), 31,18 (d, J = 2,3 Hz), 27,50 (d, J = 22,3 Hz), 9,22 (d, J = 11,6 Hz), 8,05 (d, J = 8,0 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, C<a>D<a>CD<s>) 5 67,73.
Etapa 2. Preparación de rac-N-ciclopropil-N(difenilfosfanil)-2,5-difenilfosfolano-1-amina, L608.
Se añadió una solución fría (-30 0C) de trietilamina (0,034 g, 0,34 mmol) en tolueno-ds (0,69 ml) a una solución fría ( 30 0C) de rac-W-ciclopropil-2,5-difenilfosfolano-1-amina (2 g, 0,34 mmol) en tolueno-d8 (1,00 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se colocó en un congelador a -30 0C durante 30 minutos. A esta mezcla de reacción enfriada se añadió una solución fría (-30 0C) de yododifenilfosfina (0,11 g, 0,34 mmol) en 1,06 ml de tolueno-d8 con la formación de un precipitado blanco. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se redisolvió en una mezcla de disolventes de éter dietílico y tolueno (50/50 v/v) (5 ml) y se filtró a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada y el disolvente se evaporó al vacío dando un producto sólido que se recristalizó en pentano frío a -30 0C para producir un producto puro. Rendimiento 0,059 g (36,3 %). RMN de 1H (400 MHz, CsDa) 57,39 - 7,28 (m, 4H), 7,23 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 2H), 7,12 - 6,91 (m, 12H), 4,13 (dddd, J = 11,5, 7,7, 6,0, 3,3 Hz, 1H), 3.38 - 3,10 (m, 1H), 3,07 - 2,86 (m, 1H), 2,36 (ddddd, J = 14,1, 12,8, 7,7, 5,0, 1,2 Hz, 1H), 2,23 - 1,93 (m, 2H), 1,66 -1.39 (m, 1H), 0,68 - 0,44 (m, 1H), 0,13 - -0,09 (m, 1H), -0,13 - -0,42 (m, 2H). RMN de 13C (101 MHz, CeDe) 5 144,56 (d, J = 22,6 Hz), 140,01 (d, J = 21,1 Hz), 139,48 (d, J = 1,8 Hz), 137,10 (dd, J = 17,5, 1,5 Hz), 135,04 (d, J = 22,5 Hz), 131,25 (d, J = 18,3 Hz), 128,72, 128,63, 128,53, 128,49 (d, J = 1,4 Hz), 128,33, 128,17, 127,95, 127,72, 127,32, 125,77 (d, J = 2,5 Hz), 125,33 (d, J = 1,8 Hz), 53,70 (t, J = 22,2 Hz), 52,18 (dd, J = 25,6, 2,5 Hz), 37,28 (d, J = 2,3 Hz), 35,18 (dd, J = 27,8, 6,3 Hz), 33,04 (dd, J = 7,5, 2,9 Hz), 9,21 (d, J = 12,6 Hz), 8,42 (d, J = 21,1 Hz). RMN de 31P (162 MHz, CsDs) 595,14 (d, J = 16,2 Hz), 61,52 (d, J = 16,2 Hz).
Preparación de rac-N-ciclopentil-N-(difenilfosfanil)-2.5-difenilfosfolan-1 -amina, L613 (referencia 12, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de rac-W-ciclopentil-2,5-difenilfosfolan-1-amina
Se añadió una solución de ciclobutilamina (0,54 ml, 6,6 mmol) en hexanos (5,00 ml) a una solución de rac-1 -cloro-2,5-difenil-fosfolano (0,60 g, 2,2 mmol) en hexanos (5,00 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de filtro desechable y después a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada. El disolvente se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. Rendimiento 0,40 g (58,8 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,25 (dt, J = 8,0, 1,7 Hz, 2H), 7,15 (qd, J = 7,5, 1,6 Hz, 4H), 7,09 - 6,94 (m, 4H), 3,09 - 2,89 (m, 2H), 2,89 - 2,78 (m, 1H), 2,12 (dddd, J = 20,3, 11,0, 7,1,5,3 Hz, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,77 (dddd, J = 19,7, 9,3, 4,8, 2,1 Hz, 2H), 1,61 - 1,43 (m, 1H), 1,42 - 1,24 (m, 3H), 1,14 (qd, J = 9,6, 9,0, 4,9 Hz, 1H), 1,08 - 0,78 (m, 2H). RMN de 13C (101 MHz, CaDa) 5143,96 (d, J = 18,7 Hz), 139,79, 127,92, 127,65, 127,62, 127,54, 127,41, 125,60 (d, J = 2,4 Hz), 125,24 (d, J = 1,9 Hz), 55,71 (d, J = 14,1 Hz), 53,95 (d, J = 22,7 Hz), 50,00 (d, J = 22,9 Hz), 34,30 (d, J = 3,4 Hz), 34,20 (d, J = 7,9 Hz), 33,89 (d, J = 2,4 Hz), 31,32 (d, J = 2,3 Hz), 13,49. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 569,19.
Etapa 2. Preparación de rac-N-ciclopentil-N-(difenilfosfanil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L613.
Se añadió una solución fría (-30 0C) de trietilamina (0,049 g, 0,48 mmol) en tolueno-d<s>(0,98 ml) a una solución fría ( 30 0C) de rac-W-ciclopentil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (3) (0,15 g, 0,48 mmol) en tolueno-d<8>(1,50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, después se colocó en un congelador a -30 0C durante 30 minutos. A esta mezcla enfriada se añadió una solución fría (-30 0C) de yododifenilfosfina (0,15 g, 0,48 mmol) en tolueno-d<8>(1,51 ml) con la formación de un precipitado blanco. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se extrajo con una mezcla de disolventes de éter dietílico y tolueno (50/50 v/v) (5 ml) y se filtró a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada. El disolvente se evaporó al vacío dando un material sólido que se recristalizó en pentano frío a -30 0C para producir un producto puro. Rendimiento 0,19 g (79,4 %). RMN de<1>H (400 MHz, C<6>D<6>) 57,41 (td, J = 7,0, 3,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,14 (dq, J = 19,9, 5,9, 4,8 Hz, 4H), 7,09 - 6,87 (m, 10H), 6,63 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 4,05 (tt, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 3,62 (dq, J = 16,2, 8,7, 8,1 Hz, 1H), 3,36 (ddd, J = 25,9, 13,1,4,9 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,37 (dt, J = 23,9, 13,9 Hz, 2H), 2,11 (dtd, J = 17,9, 10,1,4,6 Hz, 2H), 1,73 - 1,43 (m, 3H), 1,32 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,01 (t, J = 10,0 Hz, 1H). RMN de<13>C (101 MHz, C<6>D<6>) 5 143,78 (d, J = 21,0 Hz), 140,85 (d, J = 24,2 Hz), 139,11 - 138,57 (m), 132,32 (d, J = 21,8 Hz), 131,81 (d, J = 18,9 Hz), 128,66 (t, J = 2,7 Hz), 128,42, 128,20, 128,12, 128,07, 128,01, 127,92, 127,47, 125,59 (d, J = 2,6 Hz), 125,23 (d, J = 1,9 Hz), 57,37 (d, J = 25,4 Hz), 55,28 - 53,43 (m), 50,15 (d, J = 21,8 Hz), 35,69 (d, J = 3,5 Hz), 33,26 (d, J = 13,4 Hz), 33,00 - 32,76 (m), 32,52 (d, J = 12,5 Hz), 14,41. RMN de<31>P (162 MHz, C<6>D<6>, 60 0C) 577,62, 59,27. HRMS: Previsto (M+1): 494,216; Encontrado (M+1): 494,2169
Preparación de N-(bis(3.4.5-trifluorofenil)fosfanil)-N-butil-2.5-difenilfosfolan-1-amina. L615 (referencia 13, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de bis(3,4,5-trifluorofenil)dimetilaminofosfina
Se añadió lentamente gota a gota 5-bromo-1,2,3-trifluorobenceno (19,855 g, 94,110 mmol) a una solución fría (-85 a -80 0C (nitrógeno líquido/acetona)) de n-butillitio (9,10 ml, 2,38 M, 21,7 mmol combinada con 45,5 ml, 1,57 M, 71,4 mmol); total: 93,1 mmol) en éter (200 ml) de tal modo que la temperatura no supere los -89 0C. Se dejó que la temperatura aumentara hasta entre -78 y -75 0C durante 2,5 horas (baño de hielo seco) con la formación de un precipitado blanco. La mezcla de reacción se enfrió hasta -85 0C. Se añadió muy lentamente gota a gota una solución de dicloruro dimetilfosforamidoso (6,791 g, 46,53 mmol) en éter (10 ml) de tal modo que la temperatura no superara los -80 0C. Se añadió hielo seco al baño y la mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche mientras se calentaba a temperatura ambiente. Los espectros de RMN de 31P y 19F mostraron que el producto era aproximadamente 99,5 % del producto deseado. La mezcla de reacción se enfrió y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con hexano, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar 5 como un aceite amarillo pálido, 13,50 g, 86,04 %. RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 56,95 (dt, J = 7,5, 6,4 Hz, 4H), 2,64 (d, J = 9,7 Hz, 6H). RMN de 13C (101 MHz, CDCls) 5 151,35 (dddd, J = 254,1, 10,0, 8,2, 3,0 Hz), 140,00 (dtd, J = 254,5, 15,5, 2,2 Hz), 134,44 (dq, J = 21,9, 3,7 Hz), 115,41 (ddd, J = 21,7, 15,1,5,5 Hz), 41,47 (d, J = 16,3 Hz). RMN de 31P (202 MHz, CDCls) 565,05. RMN de 19F (376 MHz, CDCls) 5 -133,39 - -133,55 (m), -159,17 (ttd, J = 20,3, 6,7, 3,4 Hz).
Etapa 2. Preparación de bis(3,4,5-trifluorofenil)clorofosfina
Se añadió HCl anhidro en éter (55,0 ml, 2,0 M, 110 mmol) a una solución enfriada (-35 a -30 0C) de bis(3,4,5-trifluorofenil)dimetilaminofosfina (13,30 g, 39,44 mmol) en cloruro de metileno (125 ml) (en dos porciones - los espectros de RMN después de la primera porción mostraron que la reacción estaba incompleta) con la formación de algo de precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas. Los espectros de r Mn después de la segunda porción mostraron que la reacción se había completado. Se añadió hexano (100 ml) y la mezcla de reacción se filtró. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un precipitado que contenía aceite. El residuo se extrajo con hexano y se filtró. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un aceite amarillo claro, 12,74 g, 98,3 %. RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>) 57,19 (dtd, J = 7,1, 6,3, 1,0 Hz, 1H). RMN de<13>C (101 MHz, CDCI<3>) 5 151,45 (dtd, J = 256,3, 10,1, 3,1 Hz), 141,38 (dtd, J = 258,1, 15,2, 2,0 Hz), 133,93 (dq, J = 37,9, 4,8 Hz), 115,64 (ddd, J = 26,9, 15,6, 6,2 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, CDCI<3>) 5 74,93 (t, J = 3,1 Hz). RMN de<19>F (376 MHz, CDCI<3>) 5 -131,41 (dd, J = 20,2, 6,7 Hz), -155,11 (ttd, J = 20,0, 6,5, 3,0 Hz).
Etapa 3. Preparación de bis(3,4,5-trifluorofenil)yodofosfina
Se añade rápidamente gota a gota yodotrimetilsilano (TMSI) (9,960 g, 49,78 mmol)gota a gota a una solución de bis(3,4,5-trifluorofenil) clorofosfina (12,50 g 38,04 mmol) en tolueno para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo. La adición de hexano provocó la precipitación, sin embargo, el precipitado parecía tener una cantidad inferior a aproximadamente uno o dos gramos. El licor madre de hexano era muy amarillo, lo que indica la presencia de mucho producto disuelto. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo que es una mezcla de bis(3,4,5-trifluorofenil)yodofosfina (94 %) y diyodo (3,4,5-trifluorofenil)fosfina (6 %). El rendimiento fue de 13,006 g, 81,39 %. RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>) 57,28 (pseudo cuarteto, J = 7,2 Hz, 4H). RMN de<13>C (101 MHz, CDCI<3>) 5151,10 (dddd, J = 256,3, 10,3, 9,2, 3,3 Hz), 141,09 (dtd, J = 258,4, 15,2, 2,3 Hz), 130,29 (dq, J = 43,0, 4,8 Hz), 117,75 (ddd, J = 25,5, 15,5, 6,1 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, CDCI<3>) 5 30,25 (t, J = 3,1 Hz). RMN de<19>F (376 MHz, CDCI<3>) 5 -131,52 (dd, J = 20,3, 6,8 Hz), -155,14 (ttd, J = 20,0, 6,3, 2,9 Hz).
Etapa 4. Preparación de (2S,5S)-N-(bis(3,4,5-trifluorofenil)fosfanil)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L615
Se añadió lentamente una solución de bis(3,4,5-trifluorofenil)yodofosfina (0,302 g, 0,720 mmol) en éter (5 ml) a una solución de N-butil-2,5-difenilfosfolan-1 -amina (0,224 g, 0,72 mmol) y trietilamina (0,728 g, 7,19 mmol) en éter (5 ml). Una vez que se había añadido aproximadamente 80 % de bis(3,4,5-trifluorofenil)yodofosfina, se tomaron los espectros de RMN que mostraron la presencia de un exceso de fosfolano. Se añadió bis(3,4,5-trifluorofenil)yodofosfina adicional. Los espectros de RMN mostraron que la reacción aún estaba incompleta. Se añadió la bis(3,4,5-trifluorofenil)yodofosfina restante y la mezcla se dejó agitar durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se recristalizó dos veces en hexano y se secó a presión reducida para dar el producto como un polvo incoloro, 0,1322 g, 30,5 %. RMN de 1H (400 MHz,<c>D<c>I3) 57,68 - 7,48 (m, 10H), 7,17 (qd, J = 6,3, 1,1 Hz, 2H), 6,57 (dt, J = 7,5, 6,4 Hz, 2H), 4,00 (ddt, J = 12,7, 7,6, 3,9 Hz, 1H), 3,87 (ddd, J = 25,1, 13,2, 5,9 Hz, 1H), 3,34 - 3,18 (m, 1H), 3,18 - 3,05 (m, 1H), 2,94 - 2,81 (m, 1H), 2,74 (tt, J = 11,0, 5,3 Hz, 1H), 2,10 (dtdd, J = 13,2, 11,1,5,2, 2,6 Hz, 1H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,30 - 1,09 (m, 3H), 1,02 - 0,92 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN de 13C (126 MHz, CDCI<3>) 5 151,15 (dddd, J = 255,0, 10,5, 8,4, 2,9 Hz), 150,71 (dddd, J = 253,6, 18,5, 8,8,3,0 Hz), 142,64 (d, J = 20,2 Hz), 140,97 (dtd, J = 40,1, 15,4, 2,1 Hz), 138,94 (dtd, J = 39,4, 15,4, 2,3 Hz), 138,17 (d, J = 2,9 Hz), 135,56 (d, J = 28,1 Hz), 133,97 (dq, J = 21,5, 4,1 Hz), 128,65, 128,55 - 128,42 (m), 127,88 (d, J = 9,0 Hz), 126,24 (d, J = 2,4 Hz), 126,18 (d, J = 1,9 Hz), 116,05, 115,93 (dddd, J = 27,5, 21,5, 15,8, 4,9 Hz), 55,54 (dd, J = 22,1, 14,1 Hz), 54,11 (d, J = 24,0 Hz), 50,87 (dd, J = 22,5, 4,2 Hz), 36,27 (d, J = 3,7 Hz), 33,69 (dd, J = 5,9, 2,5 Hz), 32,92 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz), 19,66, 13,50. RMN de<31>P (162 MHz, CDCI<3>) 5 98,98 (d, J = 15,9 Hz), 58,18 (d, J = 15,7 Hz). RMN de<19>F (376 MHz, CDCl<s>) 5 -132,78 (m), - 133,64 (m), -157,93 (m), -159,15 (m). HRMS: Esperado (M 1): 604,1751. Encontrado (M 1): 604,1754.
Preparación de rac-N-butil-2.5-bis(3.5-dimetilfenil)-N-(difenilfosfanil)fosfolan-1-amina. L618 (referencia 14, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de bromuro de (3,5-dimetilfenil)magnesio.
Un matraz de dos bocas, equipado con una barra de agitación y un condensador Stevens (tipo tubo en espiral), se cargó con virutas de magnesio (8,94 g, 368,0 mmol) y THF (20 ml). Se añadió 1,2-dibromoetano (2 gotas) a la mezcla resultante. La mezcla se dejó agitar durante 5 minutos para permitir que se activaran las virutas de magnesio. En un recipiente separado, el 1-bromo-3,5-dimetilbenceno (50,0 ml, 368,0 mmol) se diluyó con THF (100 ml) y se aspiró en una jeringa. Se añadió una pequeña cantidad (aproximadamente 0,5 ml) de la solución de 1-bromo-3,5-dimetilbenceno a las virutas de magnesio y se agitó hasta que se observó un cambio de color. Con un ventilador que hacía circular aire sobre el condensador Stevens, la solución de 1 -bromo-3,5-dimetilbenceno restante se añadió lentamente durante unos minutos y la mezcla de reacción se dejó agitar durante unos minutos hasta que se detuvo el reflujo. Se añadió THF (17,5 ml) adicional a la solución. La mezcla de reacción se calentó a 65 0C y se dejó agitar durante la noche. Se había formado una gran cantidad de precipitado. Se añadió el resto del THF (229,5 ml) y la mezcla de reacción se filtró a través de una frita de plástico en un recipiente secado al horno. La solución de Grignard resultante se tituló utilizando salicilaldehído fenilhidrazona siguiendo el procedimiento de Love y col. (Love, B. E.; Jones, E. G. J. Org. Chem. 1999, 64, 3755), lo que confirmó que la concentración era de 1,0 M. La solución de Grignard se utilizó tal cual en las reacciones posteriores.
Etapa 2. Preparación de (£,£)-1,4-bis(3,5-dimetilfenil)-1,3-butadieno.
El (E,E)-1,4-bis(3,5-dimetilfenil)-1,3-butadieno se preparó según un procedimiento adaptado de Hintermann y col. (Hintermann, L.; Schmitz, M.; Chen, Y. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2411). Se añadió tolueno (200 ml) a un vial pequeño que contenía NiCl<2>(triciclohexilfosfina)<2>(3,80 g, 5,51 mmol, 3 % molar). La mezcla se agitó y se añadieron secuencialmente tiofeno (14,7 ml, 183,6 mmol) y bromuro de (3,5-dimetilfenil)magnesio (367,2 ml, 1,0 M, 367,2 mmol). El vial de reacción se calentó a 86 0C mientras se continuaba con la agitación. La reacción se monitorizó mediante GC/MS. Tras completarse, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con 2-4 volúmenes de tolueno y se inactivó mediante la adición cuidadosa de un volumen igual de NH<4>Cl acuoso saturado (precaución: se genera gas H<2>S). La fase orgánica se lavó con volúmenes iguales de HCl (2,4 M), NaOH (2 M), y agua y después se secó sobre MgSO<4>anhidro. La solución se filtró y concentró en un evaporador rotatorio. La purificación del material se logró mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/hexanos como eluyente. Los volátiles se eliminaron al vacío, produciendo un polvo amarillo pálido (11,00 g, 23 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCh) 5 7,07 (s, 4H), 6,93 (d,J =12,2 Hz, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,60 (d,J =14,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 12H). RMN de<1>H (400 MHz, C<a>D<a>) 5 7,07 (s, 2H), 7,01 - 6,90 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,66 - 6,55 (m, 1H), 2,18 (s, 6H). RMN de<13>C (101 MHz, C<6>D<6>) 5138,07, 137,95, 133,33, 129,72, 129,62, 124,95, 21,38.
Etapa 3. Preparación de 1-óxido de (1S,2R,5S)-1-(dimetilamino)-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)-2,5-dihidrofosfol
En una reacción que no se llevó a cabo en una cámara con guantes, se añadió dicloruro dimetilfosforamidoso (4,30 g, 37,4 mmol) a una suspensión agitada de cloruro de aluminio (4,72 g, 35,4 mmol) en diclorometano (50 ml) en un matraz grande con múltiples cuellos con camisa y purgado con nitrógeno. Después de 45 minutos, la solución incolora que se había formado y una solución de (E,E)-1,4-bis(3,5-dimetilfenil)-1,3-butadieno (8,00 g, 34,1 mmol) en diclorometano (125 ml) se enfriaron cada una a 0 °C. Tras enfriar, la solución de 1,4-(3,5-dimetilfenil)butadieno se añadió lentamente a la mezcla de dicloruro dimetilfosforamidoso y cloruro de aluminio. La mezcla se dejó agitar durante la noche a 0 °C. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción una suspensión de EDTA acuoso (ácido etilendiaminotetraacético, 0,2 M, 200 ml) y NaHCO<3>saturado (100 ml) enfriado en agua helada. La mezcla se agitó a 0 °C durante 4 h, se filtró a través de Celite, se decantó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con NaHCO<3>, HCl 1,0 M y salmuera y se secaron sobre MgSO<4>anhidro. Los volátiles se eliminaron al vacío para producir un sólido amarillo. El sólido amarillo se trituró con éter dietílico, el sólido se recogió por filtración, se lavó con más éter dietílico y se secó. (Rendimiento: 6,63 g, 50 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCta)<5>6,94 (s, 4H), 6,86 (s, 2H), 6,49 (d,J =29,0 Hz, 1H), 4,22 (d,J =18,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 12H), 1,93 (d,J= 8,3 Hz, 6H). RMN de<13>C (101 MHz, CDCl<s>)<5>138,02 (d,J= 2,5 Hz), 135,79 (d,J= 8,2 Hz), 130,84 (d,J= 16,9 Hz), 128,39 (d,J =2,9 Hz), 125,06 (d,J= 4,8 Hz), 77,36, 49,13 (d,J= 71,7 Hz), 36,22 (d,J= 1,8 Hz), 21,39. RMN de<31>P (162 MHz, CDCl<s>)<5>69,13.
Etapa 4. Preparación de 1-óxido de rac-1-(dimetilamino)-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)fosfolano
En una reacción que no se llevó a cabo en una cámara con guantes, se cargó un reactor a presión de acero inoxidable de 800 ml con 1-óxido de (1S,2R,5S)-1-(dimetilamino)-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)-2,5-dihidrofosfol (6,10 g, 17,25 mmol), Pd/C al 10 % (918 mg, 0,086 mmol, 5 % molar) y metanol (200 ml). El reactor se purgó con nitrógeno e hidrógeno, y después se presurizó a 3,45 MPa (500 psi) de hidrógeno y se agitó durante 8 h a temperatura ambiente. En una atmósfera de nitrógeno, la solución se filtró a través de un tapón de Celite (peligro: el metanol y el Pd/C pueden provocar un incendio en presencia de oxígeno; se realizaron en atmósfera inerte), y los volátiles se eliminaron al vacío. El sólido se redisolvió en CH<2>O<2>, se filtró a través de Celite y los volátiles se eliminaron al vacío. (Rendimiento: 5,8 g, 94 %; pureza: 99,4 %). En un embudo de filtro de plástico, el sólido se lavó con acetona para eliminar las trazas de impurezas. El sólido se secó al vacío y después se analizó mediante espectroscopía de RMN, confirmando la eliminación de las impurezas (rendimiento: 4,2 g, 68 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,13 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,53 (ddd,J= 24,4, 13,0, 7,5 Hz, 1H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,95 (ddt,J= 14,0, 7,5, 3,1 Hz, 1H), 1,76 - 1,53 (m, 1H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 137,90 (d,J= 4,6 Hz), 137,73 (d,J= 2,2 Hz), 137,70 (d,J= 1,7 Hz), 137,55 (d,J= 5,0 Hz), 128,60 (d,J= 2,1 Hz), 128,18 (d,J= 2,5 Hz), 127,53, 127,48, 125,37 (d,J= 5,0 Hz), 47,72 (d,J= 74,1 Hz), 42,75 (d,J= 77,6 Hz), 35,92 (d,J= 2,2 Hz), 30,57 (d,J= 11,9 Hz), 27,50 (d,J= 9,1 Hz), 21,51,21,40. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 556,62.
Etapa 5. Preparación de rac-1-cloro-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)fosfolano.
Se mezcló rac-1-(dimetilamino)-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)fosfolan-1-óxido (2,36 g, 6,64 mmol) en éter (volumen de reacción total de 30 ml). Se añadieron secuencialmente piridina (0,59 ml, 7,30 mmol) y triclorosilano (0,38 ml, 7,30 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche (~18 h) a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron y se añadió pentano (10 ml) a la suspensión acuosa resultante, que se agitó durante unos minutos y después se filtró a través de un tapón de alúmina ácida activada. El filtrado se concentró, se puso en un congelador a -35 °C durante la noche para formar un precipitado blanco. El disolvente se decantó y el sólido se redisolvió en pentano y se puso de nuevo en el congelador para precipitar un sólido blanco después de unos minutos. El sólido se aisló por filtración y se secó al vacío (Rendimiento: 1,95 g, 83 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,00 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,84 (td,J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 3,24 (ddd,J= 33,3, 12,5, 5,7 Hz, 1H), 2,56 (qdd,J= 12,2, 6,8, 3,4 Hz, 1 h ), 2,43 (dtdd, J = 13,4, 8,3, 6,7, 1,6 Hz, 1H), 2,16 (d,J= 6,9 Hz, 12H), 1,80 - 1,63 (m, 1H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 141,82, 141,62, 138,12, 137,44, 136,64, 128,30 (d,J= 2,4 Hz), 126,14, 125,66, 57,84 (d,J= 32,1 Hz), 53,52 (d,J= 31,1 Hz), 34,50, 31,69, 21,03. RMN de 31P (162 MHz, CDCta) 5137,06.
Etapa 6. Preparación de rac-N-butil-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)fosfolan-1-amina
Se cargó de 40 ml secado en horno con rac-1-cloro-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)fosfolano (376 mg, 1,14 mmol) y pentano (20 ml). Se cargó un vial separado con n-butilamina (0,83 ml, 11,4 mmol) y pentano (10 ml). Los reactivos se enfriaron a -30 °C y la solución de n-butilamina se añadió lentamente (mientras se agitaba) a la solución de rac-1-cloro-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)fosfolano, dejando que alcanzara la temperatura ambiente. Tras agitar durante 30 minutos, se analizó una alícuota mediante espectroscopía de RMN que confirmó la conversión completa. La suspensión resultante se filtró a través de un tapón de alúmina neutra. La alúmina se enjuagó después con 10 ml adicionales de pentano. El filtrado se secó al vacío durante 1 h, después se disolvió en una cantidad mínima de pentano y se colocó en el congelador a -35 °C. Durante la noche se formó un precipitado blanco, que después se aisló utilizando un embudo de filtro de plástico. El análisis mediante espectroscopía RMN reveló la presencia de n-butilamina residual. El sólido se recristalizó en pentano. El polvo blanco se secó al vacío y se analizó mediante espectroscopía de RMN, lo que confirmó la eliminación completa de la n-butilamina residual (rendimiento: 306 mg, 73 %). RMN de 1H (400 MHz, ¿6D6) 57,09 (s, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,14 (ddd,J= 21,6, 12,6, 6,0 Hz, 1H), 3,04 - 2,93 (m, 1H), 2,55 (ddq,J= 12,6, 10,4, 6,9 Hz, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 1H), 2,23 (s, 12H), 2,22 - 2,08 (m, 1H), 1,91 (qdd,J= 12,5, 5,1,2,6 Hz, 1H), 1,70 (qdd,J= 12,6, 5,1,2,5 Hz, 1H), 1,11 (m, 1H), 1,07 - 0,85 (m, 4H), 0,69 (t,J= 6,9 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 144,41 (d,J= 17,8 Hz), 140,13, 137,87, 137,65 - 137,46 (m), 127,41 (d,J= 1,8 Hz), 126,29 (d,J= 3,2 Hz), 126,15, 126,07, 56,17 (d,J= 14,3 Hz), 50,55 (d,J= 22,3 Hz), 47,95 (d,J= 23,1 Hz), 35,56 (d,J= 6,9 Hz), 34,68, 31,93 (d,J= 2,2 Hz), 21,55 (d,J =2,0 Hz), 20,11, 14,05. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 572,65.
Etapa 7. Preparación de rac-N-butil-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)-N-(difenilfosfanil)-fosfolan-1-amina, L618
Se añadió gota a gota una solución fría (-35 °C) de yododifenilfosfina (0,212 g, 0,680 mmol) en pentano (3 ml) a una solución fría (-35 °C) de rac-N-butil-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)fosfolan-1-amina (250 mg, 0,680 mmol) y trietilamina (0,072 g, 0,71 mmol) en pentano (3 ml) provocando la precipitación inmediata de un polvo blanco. Se analizó una alícuota mediante espectroscopía de RMN, confirmando la conversión completa al producto deseado. La suspensión de pentano se filtró a través de un pequeño tapón de alúmina y el disolvente se retiró al vacío. Se añadió una cantidad mínima de pentano al sólido y el material se colocó en el congelador (-35 °C). Durante la noche precipitó un sólido blanco. La solución se decantó, y el sólido resultante se secó al vacío (Rendimiento: 260 mg, 69 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,48 (tt,J =6,5, 1,6 Hz, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 4H), 7,01 (s, 3H), 7,00 - 6,93 (m, 3H), 6,87 (ddd,J =8,4, 6,8, 1,6 Hz, 2H), 6,78 (d,J =10,8 Hz, 2H), 4,08 (ddt,J= 12,3, 7,3, 4,7 Hz, 1H), 3,46 (ddd,J =24,2, 13.3, 5,5 Hz, 1H), 3,29 - 3,13 (m, 1H), 3,11 - 2,88 (m, 1H), 2,57 - 2,39 (m, 1H), 2,31 (td,J =10,2, 4,9 Hz, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 1,71 (qdt,J= 12,9, 4,7, 2,1 Hz, 1H), 1,04 - 0,84 (m, 1H), 0,74 - 0,49 (m, 2H), 0,43 (t,J= 7,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5144,61 (d,J= 20,6 Hz), 141,12 (d,J= 22,9 Hz), 139,37 (d,J= 2,5 Hz), 139,23, 139,07, 137,79 (d,J= 2,9 Hz), 133,30 (d,J= 19,8 Hz), 132,77 (d,J= 20,2 Hz), 128,68, 128,49 (d,J= 5,3 Hz), 128,37, 127,89, 127,55 - 127,44 (m), 127,29 (d,J= 1,7 Hz), 127,26 (d,J= 1,7 Hz), 126,86, 126,78, 56,45 - 55,86 (m), 54,81 (dd,J= 34,0, 6,8 Hz), 52,74 - 51,81 (m), 36,79, 34,46 (d,J= 6,6 Hz), 33,24 (d,J= 3,4 Hz), 33,16 (d,J= 3,3 Hz), 21,48, 20.04, 13,97. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 5100,18 - 98,20 (broad d, 1 P), 56,83 (d,J= 26,5 Hz, 1 P).
Preparación de rac-M-ciclohexil-M-(difenilfosfanil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina. L619 (referencia 15, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de rac-N-ciclohexil-2,5-difenilfosfolan-1-amina
Se añadió una solución de ciclohexilamina (0,38 ml, 3,3 mmol) en hexanos (5,00 ml) a una solución de rac-1-cloro-2,5-difenil-fosfolano (0,30 g, 1,1 mmol) en hexanos (5,00 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se retiró por filtración y la solución resultante se hizo pasar a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada. El disolvente se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. Rendimiento 0,35 g (94,6 %). RMN de 1H (400 MHz, C<6>D<5>CD<3>) 5 7,30 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,19 (dt, J = 17,0, 7,6 Hz, 4H), 7,11 - 7,02 (m, 4H), 3,03 (ddd, J = 22,3, 12,4, 6,0 Hz, 1H), 2,83 (ddd, J = 12,6, 7,1,5,9 Hz, 1H), 2,28 - 2,12 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,72 - 1,51 (m, 3H), 1,51 - 1,21 (m, 3H), 1,03 (dd, J = 10,8, 7,3 Hz, 2H), 0,98 - 0,73 (m, 4H), 0,58 - 0,36 (m, 1H). RMN de 13C (101 MHz, CaDaCDs) 5 144,00 (d, J = 17,8 Hz), 140,05, 128,24, 127,99 (d, J = 3,3 Hz), 127,94, 127,43, 125,47 (d, J = 2,4 Hz), 125,13 (d, J = 1,8 Hz), 56,81 (d, J = 15,3 Hz), 56,15 (d, J = 24,6 Hz), 49,78 (d, J = 22,1 Hz), 36,80 (d, J = 5,9 Hz), 36,08 (d, J = 5,2 Hz), 33,59 (d, J = 3,2 Hz), 31,39 (d, J = 2,1 Hz), 25,67, 25,11 (d, J = 13,9 Hz). RMN de 31P (162 m Hz , C<6>D<5>CD<3>) 5 71,46. Etapa 2. Preparación de rac-W-ciclohexil-W-(difenilfosfanil)-2,5-difenilfosfolano-1-amina, L619
Se añadió una solución fría (-30 °C) de trietilamina (0,058 g, 0,57 mmol) disuelta en CH<2>Cl<2>(0,576 ml) a una solución fría (-30 °C) de rac-W-ciclohexil-2,5-difenilfosfolan-1 -amina (0,16 g, 0,47 mmol) disuelta en CH<2>Cl<2>(1,60 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y se colocó en un congelador a -30 °C durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla fría una solución fría (-30 °C) de bromodifenilfosfina (0,13 g, 0,47 mmol) en 1,26 ml de CH<2>Cl<2>. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se redisolvió en una mezcla de disolventes de éter dietílico y tolueno (50/50 v/v) (5 ml) y se filtró a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada. El disolvente se evaporó al vacío dando un producto sólido que se recristalizó en pentano frío a -30 °C para producir un producto puro. Rendimiento 0,16 g (63,9 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6, 70 °C) 57,49 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 7,07 - 6,93 (m, 11H), 6,86 (h, J = 6,3 Hz, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,34 (ddd, J = 25,7, 13,1,5,7 Hz, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,86 (qdd, J = 11,3, 7,6, 3,4 Hz, 1H), 2,42 (td, J = 15,4, 14,0, 6,4 Hz, 1H), 2,14 (tt, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H), 1,78 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,69 - 1,51 (m, 1H), 1,48 - 1,30 (m, 2H), 1,30 - 1,14 (m, 3H), 1,11 - 0,92 (m, 1H), 0,79 (tq, J = 23,4, 12,4 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CaDa) 5 144,08 (d, J = 20,7 Hz), 141,19 (d, J = 24,0 Hz), 139,72, 139,23 (d, J = 2,8 Hz), 133,10 (d, J = 23,6 Hz), 132,51, 128,69 (d, J = 3,1 Hz), 128,53, 128,23 - 127,96 (m), 127,85, 127,37, 127,32, 125,51 (d, J = 2,5 Hz), 125,15 (d, J = 1,8 Hz), 61,24 (d, J = 14,7 Hz), 50,42 (d, J = 23,3 Hz), 36,18 (d, J = 3,9 Hz), 35,69 (d, J = 10,2 Hz), 34,77, 33,02 - 32,64 (m), 26,19, 25,96, 25,24. RMN de 31P (162 MHz, C6D6, 70 0C) 583,47, 58,30. HRMS: Previsto (M+1): 522,2473; Encontrado (M+1): 522,2483.
Preparación de (rac)-N-(bis(3.5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfanil)-N-butil-2.5-difenilfosfolan-1 -amina, L620 (referencia 16, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de bis(3,5-di-t-butil-4-metoxifenil)yodofosfina
Se disolvió bis(3,5-di-t-butil-4-metoxifenil)clorofosfina (0,90 g, 1,8 mmol) en tolueno (4,0 ml). Se añadió yodotrimetilsilano (0,30 ml, 2,1 mmol) y la solución naranja se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se había formado algo de sólido amarillo. La mezcla se filtró para eliminar el sólido amarillo y el filtrado se concentró al vacío para producir el producto. Rendimiento (1,0 g, 97 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 5 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 4H), 3,31 (s, 6H), 1,37 (s, 36H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 161,96, 144,37 (d,J= 6,1 Hz), 133,06, 132,81, 64,21, 36,20, 32,12. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 547,18.
Etapa 2. Preparación de (rac)-W-(bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfanil)-W-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L620
Se añadió gota a gota una solución fría (-30 0C) de bis(3,5-di-t-butil-4-metoxifenil)yodofosfina (0,29 g, 0,48 mmol) en tolueno (5,0 ml) a una solución fría (-30 0C) de (rac)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,15 g, 0,48 mmol) y trietilamina (0,074 ul, 0,53 mmol) en tolueno (5,0 ml), lo que provoca la formación inmediata de sólidos. Después de mezclar, los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se extrajo con éter y se filtró a través de un tapón de alúmina neutra activada. Los volátiles se eliminaron para producir el producto en forma de un sólido blanco. Rendimiento (0,31 g, 81 %). RMN de<1>H (400 MHz, C<6>D<6>) 57,77 (t, J = 3,1 Hz, 2H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 7,40 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 4H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 7,00 - 6,91 (m, 1H), 4,59 - 4,16 (m, 1H), 3,38 (d, J = 10,9 Hz, 6H), 3,31 (s, 5H), 3,24 - 3,04 (m, 3H), 1,49 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 1,33 (s, 36H), 0,40 (d, J = 7,3 Hz, 3H). RMN de<13>C (101 MHz, C<a>D<a>) 5 160,36 - 160,07 (m), 144,84 (d, J = 21,4 Hz), 143,48 - 143,22 (m), 142,73 (d, J = 6,6 Hz), 139,20 (d, J = 1,7 Hz), 135,18 (d, J = 19,5 Hz), 133,33 (t, J = 13,5 Hz), 131,88 (d, J = 23,1 Hz), 130,84 (t, J = 4,4 Hz), 130,31 (d, J = 21,2 Hz), 128,80 (t, J = 2,8 Hz), 128,39 (d, J = 9,8 Hz), 128,31, 127,93 (d, J = 1,4 Hz), 125,50 (dd, J = 15,7, 2,2 Hz), 63,88 (d, J = 5,6 Hz), 63,58, 36,82, 35,68, 35,56 (d, J = 4,6 Hz), 34,24 (d, J = 7,3 Hz), 31,93, 31,86 (d, J = 4,6 Hz), 19,77, 13,52. RMN de<31>P (162 MHz, C<6>D<6>) 5 100,55 (d,J =25,7 Hz), 57,14 (d,J =25,7 Hz). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M H]+ Calc. para C<50>H<71>NO<2>P<2>780,5033; Encontrado 780,5048.
Preparación de (2S.5S)-N-(bis(2.6-difluorofenil)fosfanil)-N-butil-2.5-difenilfosfolan-1 -amina, L627 (referencia 17, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de bis(2,6-difluorofenil)dimetilaminofosfina
Se añadió lentamente gota a gota 1 -bromo-3,5-difluorobenceno (19,00 g, 98,45 mmol) a una solución enfriada (-90 a -85 0C (nitrógeno líquido/acetona)) de n-butillitio (42,0 ml, 2,34 M en hexanos, 98,3 mmol) en éter (250 ml) de tal modo que la temperatura no superara los -85 0C. Se dejó que la temperatura aumentara a entre -78 y -74 0C durante 2 horas (baño de hielo seco) sin formación de precipitado blanco, incluso después de calentar a -65 0C durante 1 h. La mezcla se enfrió a -78 0C y se añadió lentamente gota a gota una solución de dicloruro dimetilfosforamidoso (7,161 g, 49,06 mmol) en éter (20 ml en total) a una velocidad tal que la temperatura no superara los -65 0C. Se formó un precipitado durante la adición y la mezcla incolora se volvió marrón claro. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. El color se ha vuelto rojo. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un sólido rojo profundo. El sólido se extrajo con hexano, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar grandes cristales incoloros recubiertos con un líquido rojo. El líquido se decantó. Los cristales se recogieron en una frita, se lavaron con hexano y se secaron a presión reducida para dar un material cristalino a granel que es rosado debido a un poco de líquido rojo en la superficie. Rendimiento = 7,135 g (48,3 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 57,32 - 7,21 (m, 1H), 6,89 - 6,73 (m, 2H), 2,73 (dp, J = 10,5, 0,7 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCls) 5163,16 (dt, J = 246,7, 10,2 Hz), 130,82 (t, J = 10,9 Hz), 115,15 (dtt, J = 34,4, 23,7, 3,1 Hz), 111,69 - 111,06 (m), 42,46 (dt, J = 17,3, 2,1 Hz). RMN de 31P (162 MHz, CDCls) 525,62 (p, J = 31,8 Hz). RMN de 19F (376 MHz, CDC13) 5 -104,67 (dt, J = 31,7, 7,0 Hz).
Etapa 2. Preparación de bis(2,6-difluorofenil)clorofosfina
Se añade HCl anhidro en éter (35,0 ml, 2 M, 70,0 mmol) a una solución de bis(2,6-difluorofenil) dimetilaminofosfina (7,00 g, 23,24 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) provocando la decoloración de la mezcla de reacción de color rojo anaranjado y la formación de precipitado. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. La mezcla se filtra y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrae con éter y se filtra. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto como un sólido amarillo claro, 6,492 g, 95,5 %. RMN de 1H (500 MHz, CDCb)<5>7,42 7,41 (m, 1H), 6,91 (td, J = 8,2, 2,5 Hz, 2H). RMN de<13>C (126 MHz, CDCI<3>) 5 163,69 (dm, J = 252,0 Hz), 133,73 -133,33 (m), 113,50 - 112,37 (m), 112,15 - 111,48 (m). RMN de<31>P (162 MHz, CDCl3) 539,58 (p, J = 43,5 Hz). RMN de<19>F (376 MHz, CDCl3) 5 -100,55 (dt, J = 43,5, 7,0 Hz).
Etapa 3. Preparación de bis(2,6-difluorofenil)yodofosfina
Se añadió lentamente yodotrimetilsilano (5,308 g, 26,53 mmol) a una solución de bis(2,6-difluorofenil) clorofosfina (6,40 g, 21,9 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). La mezcla de reacción se volvió instantáneamente de color amarillo intenso. La mezcla se dejó agitar durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con éter, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto como un sólido cristalino de color amarillo anaranjado, 8,3852 g, 99,8 %. RMN de<1>H (500 MHz, CDCl<s>)<5>7,46 - 7,33 (m, 1H), 6,91 (dtd, J = 10,6, 8,1, 7,4, 3,3 Hz, 2H). RMN de<13>C (126 MHz, CDCl<s>)<5>163,85 (dm, J = 251,8 Hz), 133,41 - 132,88 (m), 111,99 - 111,35 (m), 110,35 - 108,83 (m). RMN de<31>P (202 MHz, CDCl<s>)<5>-29,81 (p, J = 36,9 Hz). RMN de<19>F (470 MHz, CDCl<s>)<5>-96,87 (dt, J = 36,4, 6,8 Hz).
Etapa 4. Preparación de (2S,5S)-N-(bis(2,6-difluorofenil)fosfanil)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L627
Aproximadamente 90 % de una solución de bis(2,6-difluorofenil)yodofosfina (0,394 g, 1,03 mmol) en éter dietílico (6 ml) se añadió lentamente a una solución de N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,3198 g, 1,03 mmol) y trietilamina (1,34 g, 13,2 mmol) en éter dietílico (6 ml) con la formación de comerse. Los espectros de RMN de<31>P mostraron la presencia de un ligero exceso de fosfolano. Se añadió una solución adicional de bis(2,6-difluorofenil)yodofosfina. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los espectros de RMN de<31>P aún mostraban la presencia de aproximadamente 3 % de fosfolano. Se añadió el resto de la solución de bis(2,6-difluorofenil)yodofosfina. La mezcla de reacción se agitó durante varias horas, después de filtró, y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con éter, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un sólido de color beige. El residuo se trituró con hexanos, se filtró y se secó a presión reducida para dar el producto como un polvo de color beige, 0,4365 g, 74,89 %. RMN de<1>H (500 MHz, CDCl<s>)<5>7,38 - 7,26 (m, 7H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,15 (ddt, J = 8,2, 6,4, 1,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,63 (td, J = 8,2, 2,5 Hz, 2H), 4,11 (ddt, J = 12,2, 7,9, 4,5 Hz, 1H), 3,50 (dddd, J = 24,9, 13,4, 5,3, 1,7 Hz, 1H), 3,24 - 3,01 (m, 2H), 2,71 (ddddd, J = 14,4, 13,0, 7,8, 5,1, 1,1 Hz, 1H), 2,40 (dq, J = 17,0, 5,3 Hz, 1H), 1,82 (tdd, J = 12,9, 11,2, 5,2 Hz, 1H), 0,71 (dddd, J = 21,0, 15,0, 9,3, 3,7 Hz, 3H), 0,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,41 - 0,28 (m, 1H). RMN de<13>C (101 MHz, CDCl<s>)<5>163,51 (ddd, J = 247,8, 11,4, 8,8 Hz), 162,57 (dt, J = 247,4, J = 10,2 Hz), 143,97 (d, J = 20,7 Hz), 138,02 (d, J = 2,3 Hz), 131,82 (t, J = 11,0 Hz), 129,88 (t, J = 10,8 Hz), 128,30 (dm, J = 3,0 Hz), 128,01 (d, J = 8,4 Hz), 127,66 (d, J = 1,3 Hz), 125,63 (d, J = 2,6 Hz), 125,43 (d, J = 1,9 Hz), 116,27 - 114,92 (m), 111,91 - 111,49 (m), 111,49 - 111,07 (m), 58,69 (dm, J = 33,5 Hz), 55,44 (dd, J = 21,9, 17,7 Hz), 52,16 (dd, J = 21,4, 7,0 Hz), 36,42, 33,87 (d, J = 6,9 Hz), 32,57 (dd, J = 9,0, 3,7 Hz), 19,60, 13,42. RMN de<31>P (202 MHz, CDCl<s>)<5>109,47 (d, J = 29,8 Hz), 15,41 (pd, J = 39,5, 30,0 Hz). RMN de<19>F (470 MHz, CDCl<s>)<5>-101,75 (dt, J = 39,7, 7,6 Hz), -103,51 (dt, J = 39,2, 7,4 Hz). HRMS: Esperado (M 1): 568,1868. Encontrado (M 1): 568,1940.
Preparación de (2S.5S)-N-(bis(3.5-difluorofenil)fosfanil)-N-butil-2.5-difenilfosfolan-1 -amina, L628 (referencia 18, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de bis(3,5-difluorofenil)dimetilaminofosfina
Se añadió lentamente gota a gota 1 -bromo-3,5-difluorobenceno (19,469 g, 100,9 mmol) a una solución enfriada (de -100 a -93 0C (nitrógeno líquido/acetona)) de n-butillitio en hexanos (42,0 ml, 2,39 M, 100 mmol en total) en éter (250 ml) de modo que la temperatura no superara los -88 °C. Se dejó que la temperatura aumentara hasta entre -78 y -74 °C durante 1 hora (baño de hielo seco) con la formación de un precipitado blanco. Se añadió lentamente gota a gota una solución de dicloruro dimetilfosforamidoso (7,030 g, 48,17 mmol) en éter (20 ml en total) a una velocidad tal que la temperatura no superara los -64 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar mientras se agitaba durante la noche. Por la mañana, la temperatura había alcanzado los 14 °C y el color de la mezcla era púrpura rojizo. El matraz se llevó a la cámara con guantes. Los volátiles se eliminaron a alto vacío para dar un sólido marrón rojizo. El sólido se extrajo con hexano, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un aceite rojo. El aceite se volvió a extraer con hexano, se filtró de una traza de sólido gris y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto como un aceite rojo, 6,532 g, 44,3 %. RMN de<1>H (400 MHz, CDC<h>)<5>6,89 (tdd, J = 6,4, 2,3, 1,5 Hz, 4H), 6,77 (ttd, J = 8,8, 2,3, 0,9 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 9,6 Hz, 6H). RMN de<13>C (101 MHz, CDCl<s>)<5>163,00 (ddd, J = 252,1, 11,3, 8,0 Hz), 142,66 (dt, J = 20,9, 5,5 Hz), 114,05 (ddd, J = 20,5, 18,2, 6,4 Hz), 104,28 (td, J = 25,4, 1,6 Hz), 41,78 (d, J = 16,0 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, CDCl<s>)<5>65,58. RMN de<19>F (376 MHz, CDCl<s>)<5>-109,14 (m).
Etapa 2. Preparación de bis(3,5-difluorofenil)clorofosfina
Se añadió HCl anhidro en éter (35,0 ml, 2 M, 70,0 mmol) a una solución enfriada (baño de hielo) de bis(3,5-difluorofenil)dimetilaminofosfina (8,00 g, 26,6 mmol) en cloruro de metileno (20 ml), provocando la decoloración de la mezcla de reacción amarillo-naranja y la formación de precipitado. La mezcla de reacción se agitó por varios días. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con éter y se filtró. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto en forma de un líquido amarillo pálido. El rendimiento fue de 7,5385 g, 94,8 %. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<s>)<5>7,10 (dddd, J = 7,8, 5,6, 2,3, 1,5 Hz, 4H), 6,87 (tt, J = 8,7, 2,3 Hz, 2H). RMN de<13>C (101 MHz, CDCl<s>)<5>163,00 (ddd, J = 254,0, 11,4, 9,6 Hz), 141,96 (dt, J = 37,0, 6,5 Hz), 114,51 - 113,89 (m), 106,42 (td, J = 25,2, 1,4 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, CDCl<s>)<5>75,35. RMN de<19>F (376 MHz, CDCl<s>)<5>-107,44 - -107,51 (m).
Etapa 3. Preparación de bis(3,5-difluorofenil)yodofosfina
Se añadió yodotrimetilsilano (6,081 g, 30,39 mmol) a una solución de bis(3,5-difluorofenil)clorofosfina (7,410 g, 25.32 mmol) en éter (10 ml). La mezcla de reacción se volvió instantáneamente de color amarillo intenso. Se dejó agitar la mezcla durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar 7,3738 g de producto bruto. El residuo se extrajo con éter, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo oscuro). Estaban presentes algunas partículas sólidas. Los espectros de RMN mostraron una pureza de aproximadamente 88 %. El producto se disolvió en éter, se filtró a partir de un sólido pardusco y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un aceite amarillo. El producto se sometió a destilación trampa a trampa: La temperatura del baño de agua era de 85 0C en el extremo del recipiente y de nitrógeno líquido en el extremo del receptor. El vacío se logró en una línea de vacío de una bomba de difusión de aceite (0,6 mTorr). Solo se destila una cantidad muy pequeña (0,1- 0,2 g) de aceite amarillo oscuro. El material del recipiente parece ser menos amarillo. Mediante RMN de<31>P, el destilado tiene picos de 48,1 ppm (69 %, producto no deseable), 33,8 ppm (9 %, producto deseable), 0,6 ppm (22 %, nuevo producto no deseable), mientras que el recipiente se enriquece con el producto deseado: 48,1 ppm (4,3 %, producto no deseable), 33,8 ppm (91,6 %, producto deseable), -9,3 ppm (4,1 %, producto antiguo no deseable). El residuo del recipiente de esta primera destilación se destiló en una segunda destilación a una temperatura ligeramente superior de 90 0C para dar el producto como un aceite amarillo bastante puro, 3,5184 g, 35,18 %. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<s>)<5>7,18 - 7,13 (m, 2H), 6,83 (tt, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H). RMN de<13>C (101 MHz, CDCl<s>)<5>162,73 (ddd, J = 254,0, 11,5, 8,8 Hz), 138,28 (dt, J = 42,1, 6,7 Hz), 116,77 -116,10 (m), 106,28 (td, J = 25,2, 1,5 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, CDCl<s>)<5>30,22. RMN de<19>F (376 MHz, CDCl<s>)<5>-107.32 - -107,42 (m).
Etapa 4. Preparación de (2S,5S)-N-(bis(3,5-difluorofenil)fosfanil)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L628
Se añadió lentamente una solución de bis(3,5-difluorofenil)yodofosfina (0,518 g, 1,35 mmol) en éter dietílico (6 ml) a una solución de N-butil-2,5-d ifenilfosfolan-1 -amina (0,400 g, 1,28 mmol) y trietilamina (1,300 g, 12,84 mmol) en éter dietílico (6 ml) con formación de precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los espectros de RMN de 31P mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió, y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con éter, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un aceite amarillo. El residuo se trituró con hexanos, pero todo el producto se disolvió excepto una traza de sólidos blancos. La solución se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un aceite amarillo que se solidificó hasta un sólido amarillo. Rendimiento: 0,6745 g, 92,5 %. R<m>N de 1H (500 MHz, CDCh) 57,39 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 5H), 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,87 - 6,76 (m, 3H), 6,66 (tm, J = 8,8 Hz, 1H), 6,18 (td, J = 6,2, 2,0 Hz, 2H), 3,77 (tt, J = 7,9, 3,9 Hz, 1H), 3,60 (ddd, J = 25,0, 13,2, 5,8 Hz, 1H), 2,93 (dddt, J = 13,3, 11,3, 9,0, 3,6 Hz, 2H), 2,83 (dddd, J = 15,6, 9,4, 5,3, 1,7 Hz, 1H), 2,60 (tdd, J = 12,7, 9,9, 4,8 Hz, 1H), 2,44 (dq, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 1,82 (dddd, J = 15,5, 13,2, 7,8, 5,4 Hz, 1H), 0,93 - 0,69 (m, 3H), 0,64 - 0,55 (m, 1H), 0,52 (td, J = 7,2, 1,6 Hz, 3H). RMN de 13C (126 MHz, CDCls) 5163,62 (ddd, J = 63,0, 11,3, 8,2 Hz), 161,61 (ddd, J = 61,7, 11,4, 8,3 Hz), 143,90 (dt, J = 27,8, 5,4 Hz), 143,00 (d, J = 20,5 Hz), 141,92 (dt, J = 21,1,6,0 Hz), 138,10 (d, J = 2,6 Hz), 128,56 - 128,47 (m), 128,48 (d, J = 26,5 Hz), 127,95 (d, J = 8,8 Hz), 126,15 (d, J = 2,0 Hz), 126,07 (d, J = 2,5 Hz), 114,58 (dddd, J = 21,0, 19,6, 15,5, 5,6 Hz), 104,60 (td, J = 25,3, 1,8 Hz), 104,03 (td, J = 25,3, 1,8 Hz), 56,02 (dd, J = 21,9, 16,3 Hz), 54,37 (dd, J = 28,6, 3,8 Hz), 51,01 (dd, J = 21,9, 4,4 Hz), 36,26 (d, J = 3,3 Hz), 33,55 (d, J = 6,7 Hz), 32,71 (dd, J = 6,7, 3,6 Hz), 19,57, 13,42. RMN de 31P (202 MHz, CDCls) d 100,26 (d, J = 16,7 Hz), 58,12 (d, J = 16,7 Hz). RMN de 19F (470 MHz, CDCls) d -108,73 - - 108,86 (m), -109,51 - -109,69 (m).
Preparación de rac-N-ciclobutil-N-(bis(2-fluorofenil)fosfinil)-2.5-difenilfosfolan-1 -amina, L629 (ejemplos 19, 58; invención)
Etapa 1. Preparación de rac-W-ciclobutil-W-(bis(2-fluorofenil)fosfinil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L629.
Se añadió una solución fría (-30 0C) de trietilamina (0,063 g, 0,62 mmol) disuelta en tolueno (1,3 ml) a una solución fría (-30 0C) de rac-W-c¡clopent¡l-2,5-d¡fen¡lfosfolano-1-amina (0,16 g, 0,52 mmol) disuelta en tolueno (1,6 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. La mezcla se colocó en un congelador a -30 0C durante 30 minutos. Se añadió una solución fría (-30 °C) de bis(2-fluorofenil)yodofosfina (0,18 g, 0,52 mmol) en 1,8 ml de tolueno a la mezcla enfriada de trietilamina y rac-W-ciclopentil-2,5-difenilfosfolano-1-amina, con la formación de un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se filtró a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada. Los volátiles se eliminaron al vacío dando un producto sólido que se recristalizó en pentano frío a -30 0C para producir un producto puro. Rendimiento 0,25 g (92 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6, 70 0C) 5 7,34 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 7,15 (q,J= 7,3 Hz, 4H), 7,05 - 6,74 (m, 7H), 6,68 - 6,46 (m, 5H), 4,47 - 4,30 (m, 1H), 3,65 (dt,J= 16,2, 8,0 Hz, 1H), 3,23 (m, 2,89 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 2,71 - 2,42 (m, 2H), 2,15 - 1,99 (m, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,74 - 1,51 (m, 2H), 1,28 (d,J= 9,9 Hz, 2H), 1,01 (m, 1H). RMN de 13C (101 MHz, CaDa, 70 0C) 5 165,39 (d,J= 17,9 Hz), 163,96 (d,J= 17,2 Hz), 162,95 (d,J= 18,1 Hz), 161,53 (d,J= 16,9 Hz), 144,44 (d,J= 21,7 Hz), 138,71 (d,J= 2,3 Hz), 133,15 (t,J= 5,5 Hz), 130,95 (d,J= 8,6 Hz), 129,59 (d,J= 8,1 Hz), 128,34 (d,J= 3,9 Hz), 128,25, 128,10, 128,01, 127,86, 125,43 (dd,J= 20,0, 2,3 Hz), 123,80 (dd,J= 20,1, 3,2 Hz), 115,04 (d,J= 24,1 Hz), 114,38 (d,J= 23,2 Hz), 57,83 (d,J= 23,3 Hz), 53,73 - 51,41 (m), 51,00 (dd,J= 22,6, 3,7 Hz), 36,16 (d,J= 1,8 Hz), 32,85 (dd,J= 22,9, 8,6 Hz), 31,94 (d,J= 14,6 Hz), 14,37. RMN de 31P (162 MHz, C6D6, 70 0C) 581,24, 32,49. RMN de 19F (376 MHz, C6D6) 5 -103,57 (m).
Preparación de rac-N-ciclopentil-N-(bis(2-fluorofenil)fosfinil)-2.5-difenilfosfolan-1 -amina, L630 (ejemplos 20, 59; invención)
Etapa 1. Preparación de rac-W-ciclopentil-2,5-difenilfosfolano-1-amina.
Se añadió una solución de ciclopentilamina (0,64 ml, 6,5 mmol) en hexanos (5,0 ml) a una solución derac-1-cloro-2,5-difenil-fosfolano (0,60 g, 2,2 mmol) en hexanos (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se retiró por filtración utilizando un embudo de filtro desechable y la solución resultante se hizo pasar a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada. Los volátiles se eliminaron al vacío para dar un sólido blanco. Rendimiento 0,58 g (78 %). RMN de<1>H (400 MHz, C<6>D<6>) 57,29 (dt, J = 8,0, 1,7 Hz, 2H), 7,17 (m, J = 17,1,7,5, 1,6 Hz, 4H), 7,11 - 6,98 (m, 4H), 3,13 - 2,95 (m, 1H), 2,92 - 2,71 (m, 2H), 2,22 - 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,46 - 1,19 (m, 2H), 1,19 - 0,96 (m, 4H), 0,68 - 0,50 (m, 1H). RMN de<13>C (101 MHz, C<a>D<a>) 5 144,03 (d, J = 18,3 Hz), 139,99 (d, J = 1,3 Hz), 128,34 (d, J = 1,2 Hz), 128,05 (d, J = 1,1 Hz), 127,94 (d, J = 3,4 Hz), 127,54 (d, J = 8,1 Hz), 125,58 (d, J = 2,4 Hz), 125,24 (d, J = 1,8 Hz), 59,24 (d, J = 22,4 Hz), 56,25 (d, J = 15,0 Hz), 49,74 (d, J = 22,3 Hz), 36,01 - 34,91 (m), 33,58 (d, J = 3,0 Hz), 31,45 (d, J = 2,1 Hz), 23,03 (d, J = 3,4 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, C<6>D<6>) 568,29.
Etapa 2. Preparación de rac-W-ciclopentil-W-(bis(2-fluorofenil)fosfinil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L630
Se añadió una solución fría (-30 0C) de trietilamina (0,049 g, 0,48 mmol) en tolueno (0,98 ml) a una solución fría ( 30 0C) de rac-W-ciclopentil-2,5-difenilfosfolano-1-amina (0,13 g, 0,40 mmol) en tolueno (1,3 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se colocó en un congelador a -30 0C durante 30 minutos. A esta mezcla de reacción enfriada se añadió una solución fría (-30 0C) de bis(2-fluorofenil)yodofosfina (0,14 g, 0,40 mmol) en 1,4 ml de tolueno con la formación de un precipitado blanco. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada y los volátiles se eliminaron al vacío dando un producto sólido que se recristalizó en pentano frío a -30 0C para producir un producto puro. Rendimiento 0,11 g (50,3 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6, 70 0C) 57,37 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 7,16 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 7,02 (q,J= 7,8, 5,7 Hz, 2H), 6,97 - 6,75 (m, 5H), 6,66 (dt,J= 13,3, 4,5 Hz, 4H), 6,55 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 4,40 (d,J= 11,5 Hz, 1H), 3,58 - 3,39 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,35 - 0,75 (m, 5H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6, 70 0C) 5 144,45 (d,J =21,4 Hz), 138,75 (d,J= 2,4 Hz), 133,58, 133,09, 131,11 (d,J= 8,8 Hz), 129,39 (d,J= 8,2 Hz), 128,39 (d,J =3,0 Hz), 128,23 (d,J= 3,6 Hz), 128,12, 127,87, 125,45 (dd,J= 15,9, 2,4 Hz), 123,75 (d,J= 3,4 Hz), 115,08 (d,J= 24,4 Hz), 114,36 (d,J= 23,1 Hz), 63,81 (d,J =19,5 Hz), 51,01 (d,J= 23,6 Hz), 36,68 (d,J= 2,4 Hz), 35,75 - 34,84 (m), 33,70 (d,J= 14,6 Hz), 32,84, 24,02. RMN de 31P (162 MHz, C6D6, 70 0C) 583,83, 33,05. RMN de 19F (376 MHz, C6D6) 5 -105,88 (m).
Preparación de (2S.5S)-N-(bis(2.4.6-trifluorofenil)fosfanil)-N-butil-2.5-difenilfosfolan-1 -amina, L636 (referencia 21, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de bis(2,4,6-trifluorofenil)dimetilaminofosfina
Se añadió lentamente gota a gota 1-bromo-2,4,6-trifluorobenceno (21,022 g, 99,64 mmol) a una solución fría (-99 a -89 0C (nitrógeno líquido/acetona)) de n-butillitio (42,0 ml, 2,35 M, 98,7 mmol) en hexanos en éter (250 ml) de tal modo que la temperatura no superara los -89 0C. Se dejó que la temperatura aumentara hasta entre -78 y -74 0C durante 2 horas (baño de hielo seco) sin formación de precipitado. Se añadió lentamente gota a gota una solución de dicloruro dimetilfosforamidoso (6,860 g, 47,00 mmol) en éter (20 ml en total) a una velocidad tal que la temperatura no superara los -65 0C. Se formó un precipitado durante la adición y la mezcla de reacción incolora se volvió de color marrón claro. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. El color se ha vuelto marrón rojizo. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un aceite rojo pardusco. El sólido se extrajo con hexano, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un aceite rojo. El rendimiento fue del 12,121 g, 76,479 %. RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>)<5>6,61 (tdd, J = 8,9, 1,8, 1,1 Hz, 4H), 2,70 (dt, J = 10,6, 0,8 Hz, 6H) RMN de<13>C (101 MHz, CDCl<s>)<5>165,09 - 164,35 (m), 162,60 - 161,89 (m), 111,53 - 110,41 (m), 100,48 (ddd, J = 30,7, 24,9, 3,3 Hz), 42,32 (dp, J = 17,9, 1,9 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, CDCl<s>)<5>24,73 (td, J = 31,0, 2,9 Hz). RMN de<19>F (376 MHz, CDCl<s>)<5>-101,74 (dt, J = 31,1,8,1 Hz), -107,33 (pd, J = 8,6, 2,7 Hz).
Etapa 2. Preparación de bis(2,4,6-trifluorofenil)clorofosfina
Se añadió HCl anhidro en éter (45,0 ml, 2 M, 90 mmol) a una solución enfriada (-35 0C) de bis(2,4,6-trifluorofenil)dimetilaminofosfina (12,000 g, 35,590 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) con decoloración de la mezcla de reacción de color rojo anaranjado y formación de precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con éter y se filtró. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto en forma de un líquido amarillo oscuro. Mediante RMN de<31>P, el compuesto contiene mayoritariamente el producto deseado (penteto,<5>37,34, 91,7 %), dicloro(2,4,6-trifluorofenil)fosfina (triplete,<5>72,00, J = 51,6 Hz, 7,1 %) y un pico descendente (singlete,<5>114,22, 1,2 %). Se estableció una destilación trampa a trampa para eliminar la dicloro(2,4,6-trifluorofenil)fosfina. La fracción más volátil de color blanco acuoso estaba compuesta por el producto deseado (80,4 %), dicloro (2,4,6-trifluorofenil)fosfina (16,3 %), pico descendente (3,2 %). El residuo de recipiente de color amarillo oscuro estaba compuesto por el producto deseado (97,2 %), dicloro(2,4,6-trifluorofenil)fosfina (2,9 %) y ningún pico descendente. La destilación continuó (2<da>destilación): Destilado: producto deseado (97,5 %), dicloro(2,4,6-trifluorofenil)fosfina (2,3 %), pico descendente (ninguno). El destilado era un líquido incoloro que se solidificó hasta un sólido blanco, 3,924 g de sólido blanco, 33,56 %. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<s>)<5>6,74 - 6,65 (m, 1H). RMN de<13>C (126 MHz, CDCl<s>)<5>165,37 (dtm, J = 255,2, 16,1 Hz), 164,19 (dddd, J = 253,1, 14,5, 13,3, 10,6 Hz), 109,28 - 108,33 (m), 101,11 (tm, J = 25,1 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, CDCl<s>)<5>37,34 (pt, J = 43,1,2,1 Hz). RMN de<19>F (376 MHz, CDCl<s>)<5>-97,32 (dt, J = 43,6, 9,0 Hz), -102,19 (pm, J = 8,6 Hz).
Etapa 3. Preparación de bis(2,4,6-trifluorofenil)yodofosfina
Se añadió lentamente yodotrimetilsilano (3,205 g, 16,02 mmol) a una solución de bis(2,4,6-trifluorofenil)clorofosfina (3,824 g, 11,64 mmol) en éter (20 ml). La mezcla de reacción se volvió instantáneamente de color amarillo intenso. Un espectro de RMN de<31>P tomado a los 10 minutos de la adición mostró que la reacción se había completado. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con éter, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un aceite naranja, 5,0782 g. El residuo se extrajo con una mezcla de hexano y éter y se filtró. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto como un aceite naranja, 4,83 g, 98,8 %. RMN de<1>H (500 MHz, CDCl<s>)<5>6,69 (dddm, J = 8,7, 7,8, 2,0 Hz, 1H). RMN de<13>C (126 MHz, CDCl<s>)<5>165,24 (dt, J = 255,1, 16,0 Hz), 165,29 (dddd, J = 252,8, 15,2, 13,2, 10,4 Hz), 105,40 (dtm, J = 58,2, 21,4 Hz). RMN de<31>P (202 MHz, CDCl<s>)<5>-31,87 (pt, J = 36,4, 2,5 Hz). RMN de<19>F (470 MHz, CDCl<s>)<5>-93,83 (dtm, J = 36,5, 9,1 Hz), - 102,58 (pm, J = 8,7 Hz).
Etapa 4. Preparación de (2S,5S)-N-(bis(2,4,6-trifluorofenil)fosfanil)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L636
Se añadió lentamente una solución de bis(2,4,6-trifluorofenil)yodofosfina (0,446 g, 1,06 mmol) en éter dietílico (6 ml) a una solución de N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,328 g, 1,05 mmol) y trietilamina (1,530 g, 15,13 mmol) en éter dietílico (6 ml) con formación de precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La espectroscopia de RMN de 31P mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un sólido de color amarillo pálido con pequeños cristalitos. El sólido se extrajo con éter, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto como un sólido. El residuo se trituró con hexanos, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida (vacío durante una noche a 36 0C) para dar el producto como un sólido blanquecino, 0,5740 g, 90,30 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCta) 57,36 - 7,24 (m, 7H), 7,20 (tq, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,63 (ddd, J = 9,2, 7,9, 1,8 Hz, 2H), 6,39 (td, J = 8,4, 2,1 Hz, 2H), 4,00 (ddt, J = 12,1,8,2, 4,4 Hz, 1H), 3,52 (ddd, J = 24,6, 13,5, 5,5 Hz, 1H), 3,16 - 2,95 (m, 3H), 2,67 (dddd, J = 15,5, 13,3, 7,7, 5,0 Hz, 1H), 2,39 (tt, J = 10,9, 5,3 Hz, 1H), 1,79 (qm, J = 12,7 Hz, 1H), 0,82 - 0,70 (m, 3H), 0,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCls) 5165,72 - 164,88 (m), 164,47 - 163,62 (m), 163,16 - 162,41 (m), 161,97 - 161,08 (m), 143,72, 143,51, 138,00 (d, J = 2,5 Hz), 128,40, 128,30 (t, J = 3,2 Hz), 128,05, 127,96, 127,73, 125,80 (d, J = 2,6 Hz), 125,48 (d, J = 2,2 Hz), 100,75 (ddd, J = 30,9, 24,8, 3,4 Hz), 100,29 (ddd, J = 30,8, 24,8, 3,0 Hz), 58,62 (d, J = 30,5 Hz), 55,70 (dd, J = 22,3, 16,2 Hz), 51,76 (dd, J = 21,2, 7,7 Hz), 36,45 (d, J = 1,9 Hz), 34,04 (d, J = 7,3 Hz), 32,56 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz), 19,65, 13,45. RMN de 31P (162 MHz, CDCls) 5 108,88 (d, J = 30,6 Hz), 14,07 (h, J = 39,0 Hz). RMN de 19F (376 MHz, CDCls) 5 -98,36 (t, J = 8,9 Hz), -98,47 (t, J = 8,8 Hz), -100,72 (dt, J = 38,6, 8,4 Hz), -105,13 (p, J = 8,9 Hz), -108,85 (pd, J = 8,6, 2,2 Hz).
Preparación de (2S.5S)-N-(bis(2.4-difluorofenil)fosfanil)-N-butil-2.5-difenilfosfolan-1 -amina, L638 (ejemplo 23, invención)
Etapa 1. Preparación de bis(2,4-difluorofenil)dimetilaminofosfina
Se añadió lentamente gota a gota 1-bromo-2,4-difluorobenceno (19,469 g, 100,9 mmol) a una solución enfriada (-96 a -91 0C (nitrógeno líquido/acetona)) de n-butillitio en hexanos (41,5 ml, 2,39 M, 99,19 mmol en total) en éter (250 ml) de modo que la temperatura no superara los -88 0C. Se dejó que la temperatura aumentara hasta entre -78 y -74 0C durante 1 hora (baño de hielo seco) con la formación de un precipitado blanco. Se añadió lentamente gota a gota una solución de dicloruro dimetilfosforamidoso (7000 g, 47,96 mmol) en éter (20 ml en total) a una velocidad tal que la temperatura no superara los -64 0C. La mezcla de reacción se dejó calentar mientras se agitaba durante la noche. Por la mañana, el color era púrpura rojizo. El matraz se llevó a una cámara con guantes. La espectroscopia de RMN de 31P mostró un pico de triplete principal a 43,5 ppm (88 %) del producto deseado, un pico de doblete menor (presumiblemente el compuesto monoarílico, dimetilamino(cloro)(2,4-difluorofenil)fosfina) a 50,9 ppm (8,5 %) y un pequeño multiplete amplio a aproximadamente 36 ppm (3,5 %). Los volátiles se eliminaron a presión reducida hasta aproximadamente 150 ml. Se añadió hexano (aproximadamente 150 ml) y la mezcla se filtró. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un aceite rojo profundo. El sólido se extrajo con hexano, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida durante una noche para dar un aceite de color rojo púrpura intenso. El aceite se transfirió de trampa a trampa para dar un líquido amarillo pálido. Gran parte del líquido era incoloro cuando salió, pero una pequeña cantidad de salpicadura envió algo de color, rendimiento: 9,8384 g. El producto contiene el 9,3 % del compuesto monoarílico y el 90,7 % del compuesto de bis(2,4-difluorofenil) dimetilaminofosfina deseado. El destilado se destiló parcialmente en dos fracciones: Destilado, 3,952 g, que contiene el 16,9 % del compuesto monoarílico y el 83,1 % del compuesto bis(2,4-difluorofenil)dimetilaminofosfina deseado, y residuo de recipiente, 5,633 g, 39,28 %, que contiene el 2,7 % del compuesto monoarílico y el 97,3 % del compuesto bis(2,4-difluorofenil)dimetilaminofosfina deseado. RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 5 7,07 - 6,99 (m, 1H), 6,73 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,64 (tdd, J = 9,3, 3,4, 2.4 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 9,8 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCls) 5163,88 (dd, J = 250,6, 11,9 Hz), 163,52 (ddd, J = 247,2, 16,8, 11,8 Hz), 133,27 (dt, J = 9,5, 7,4 Hz), 120,41 (dddd, J = 22,1,20,3, 3,7, 2,3 Hz), 111,55 (ddd, J = 20,3, 3,4, 1,2 Hz), 103,76 (dd, J = 27,4, 25,2 Hz), 41,92 (d, J = 17,4 Hz). 31P (162 MHz, CDCls) 5 43,50 (tt, J = 42,4, 3.5 Hz). RMN de 19F (376 MHz, CDCls) 5 -101,86 (dq, J = 42,4, 8,9 Hz), -109,38 (pd, J = 9,2, 8,7, 3,4 Hz). RMN de 31P para dimetilamino(cloro)(2,4-difluorofenil)fosfina (162 MHz, CDCl3) 550,87 (dd, J = 26,4, 3,3 Hz).
Etapa 2. Preparación de bis(2,4-difluorofenil)clorofosfina
Se añadió HCl anhidro en éter (55,0 ml, 2 M, 110 mmol) a una solución de bis(2,4-difluorofenil)dimetilaminofosfina (8,00 g, 26,6 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) con una decoloración sustancial de la mezcla de reacción de color marrón rojizo intenso a naranja claro. Un espectro de RMN de 31P mostró que la reacción se había completado con aproximadamente 10 % del supuesto compuesto de dicloro(2,4-difluorofenil)fosfina presente, así como el producto deseado. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con una mezcla de éter y hexanos (50/50) y se filtró. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto en forma de un aceite de color naranja. Los espectros de RMN mostraron aproximadamente 8 % de dicloro(2,4-difluorofenil)fosfina putativa, 3 % de otra impureza y 88 % de bis(2,4-difluorofenil)clorofosfina. El aceite se transfirió al vacío de trampa a trampa (baño de agua caliente/nitrógeno líquido) a 90 0C. Una pequeña cantidad de líquido destilado sobre la cual se enriqueció con la impureza de dicloro(2,4-difluorofenil)fosfina. La destilación continuó con la utilización de una pistola de calor para aumentar la temperatura para obtener el producto como un líquido blanco como el agua, 4,561 g, 58,69 %, que contenía aproximadamente 3,7 % del supuesto dicloruro de 2,4-difluorofenilfosfina, identificado por un doblete en el espectro de RMN de<31>P,<5>86,39 (d, J = 54,9 Hz). RMN de<1>H (500 MHz, CDCl<s>)<5>7,57 (tdd, J = 8,3, 6,3, 5,3 Hz, 1H), 6,97 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,82 (tdd, J = 9,1, 3,5, 2,4 Hz, 1H). RMN de<13>C (126 MHz, CDCl<s>)<5>165,26 (dd, J = 254,4, 12,2 Hz), 163,93 (ddd, J = 250,8, 19,4, 12,2 Hz), 134,21 (ddd, J = 12,6, 9,9, 5,7 Hz), 119,92 (ddm, J = 40,32, 16,4 Hz), 112,34 (dt, J = 21,0, 3,1 Hz), 104,34 (t, J = 26,0 Hz). RMN de<31>P (202 MHz, CDCl<s>)<5>58,97 (tt, J = 60,5, 2,9 Hz). RMN de<19>F (470 MHz, CDCl<s>)<5>-101,04 (dq, J = 60,5, 9,4 Hz), - 105,13 (pd, J = 8,8, 2,6 Hz).
Etapa 3. Preparación de bis(2,4-difluorofenil)yodofosfina
Se añadió lentamente yodotrimetilsilano (2,000 g, 9,99 mmol) a una solución de bis(2,4-difluorofenil)clorofosfina (2000 g, 6,84 mmol) en éter (10 ml). La mezcla de reacción se volvió instantáneamente de color amarillo intenso. Un espectro de RMN de<31>P tomado a los 10 minutos de la adición mostró que la reacción se había completado. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un aceite amarillo. El rendimiento fue de 2,543 g, 96,88 %. RMN de<1>H (500 MHz, CDCl<s>)<5>7,55 (tdd, J = 8,4, 6,4, 4,6 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (dddd, J = 9,5, 8,7, 3,6, 2,4 Hz, 1H). RMN de<13>C (126 MHz, CDCl<s>)<5>165,42 (dd, J = 254,7, 12,0 Hz), 163,56 (ddd, J = 251,2, 19,3, 12,3 Hz), 137,63 (td, J = 10,4, 4,8 Hz), 116,22 (dddd, J = 46,3, 17,4, 4,1, 1,8 Hz), 112,50 (ddd, J = 21,0, 3,6, 2,1 Hz), 104,33 (dd, J = 26,7, 25,3 Hz). RMN de<31>P (202 MHz, CDCl<s>)<5>8,27 (tt, J = 59,5, 2,0 Hz). RMN de<19>F (470 MHz, CDCl<s>)<5>-97,05 (dq, J = 59,7, 9,6 Hz), -105,12 (p, J = 8,7 Hz).
Etapa 4. Preparación de (2S,5S)-N-(bis(2,4-difluorofenil)fosfanil)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L638
Se añadió lentamente una solución de bis(2,4-difluorofenil)yodofosfina (0,490 g, 1,28 mmol) en éter dietílico (6 ml) a una solución de N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,394 g, 1,27 mmol) y trietilamina (1,64 g, 16,2 mmol) en éter dietílico (6 ml) con formación de precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los espectros de RMN de<31>P mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un sólido de color amarillo pálido con pequeños cristalitos. El sólido se extrajo con éter, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo sólido se trituró con hexanos, se filtró, se lavó con hexano y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto como polvo incoloro, 0,5106 g, 71,11 %.RMN de<1>H (500 MHz, CDCl<s>)<5>7,37 - 7,28 (m, 7H), 7,22 (ddq, J = 7,5, 6,4, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (tm, J = 7,4 Hz, 2H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 6,79 (tm, 9,1 Hz, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 2H), 6,54 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,44 (qd, J = 7,9, 4,5 Hz, 1H), 4,06 (ddd, J = 12,1,7,8, 4,1 Hz, 1H), 3,46 (ddd, J = 23,7, 13,5, 5,7 Hz, 1H), 3,04 - 2,86 (m, 4H), 2,74 - 2,61 (m, 1H), 2,38 (tt, J = 10,8, 5,3 Hz, 1H), 1,78 (qd, J = 12,9, 5,0 Hz, 1H), 0,94 - 0,82 (m, 1H), 0,76 (tt, J = 14,2, 7,2 Hz, 2H), 0,48 (t, J = 7,3 Hz, 4H). RMN de<13>C (126 MHz, CDCl<s>)<5>164,27 (dd, J = 252,0, 12,2 Hz), 164,06 (ddd, J = 247,8, 19,2, 11,9 Hz), 163,35 (dd, J = 250,0, 11,9 Hz), 162,09 (ddd, J = 247,0, 17,4, 11,9 Hz), 143,76 (d, J = 20,6 Hz), 138,34 (d, J = 2,3 Hz), 133,89 (tt, J = 12,3, 6,8 Hz), 128,46, 128,35 (dd, J = 3,7, 1,8 Hz), 128,13, 128,08, 128,01, 125,78 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz), 121,44 (ddd, J = 26,3, 18,8, 3,2 Hz), 120,54 (ddt, J = 22,1, 18,9, 3,0 Hz), 111,51 (dd, J = 7,1,3,3 Hz), 111,35 (dd, J = 7,4, 3,3 Hz), 103,87 (dd, J = 27,9, 24,8 Hz), 103,27 (dd, J = 27,2, 24,9 Hz), 54,64, 54,43, 51,84 (dd, J = 21,9, 4,6 Hz), 36,48 (d, J = 1,8 Hz), 33,83 (dd, J = 6,7, 2,1 Hz), 32,62 (dd, J = 7,6, 3,4 Hz), 19,63, 13,48. RMN de<31>P (162 MHz, CDCl<s>)<5>102,16, 31,55 (ddd, J = 53,8, 41,6, 22,0 Hz). RMN de<19>F (376 MHz, CDCl<s>)<5>-100,50 (dq, J = 41,6, 9,0 Hz), -100,97 (dq, J = 53,9, 9,3 Hz), -108,02 (t, J = 8,9 Hz), -110,30 (t, J = 9,0 Hz).
Preparación de rac-N-(bis(2-fluorofenil)fosfanil)-N-butil-2.5-bis(4-metilfenil)fosfolan-1 -amina, L645 (ejemplo 24, invención)
Etapa 1. Preparación de bromuro de 4-metilfenilmagnesio en THF
Un matraz de dos bocas, equipado con una barra de agitación y un condensador Stevens (tipo tubo en espiral), se cargó con virutas de magnesio (7,46 g, 306,9 mmol) y 100 ml de THF. Se añadieron dos gotas de 1,2-dibromoetano a la mezcla resultante. La mezcla se dejó agitar durante 5 minutos para activar las virutas de magnesio. En un recipiente separado, el 4-bromotolueno (50,00 g, 321,6 mmol) se diluyó con 60 ml de THF y se introdujo en una jeringa. Con un ventilador que hacía circular aire sobre el condensador, la solución de 4-bromotolueno se añadió cuidadosamente en porciones de 5 o 10 ml, dejando que la mezcla se agitara durante unos minutos entre adiciones hasta que se detuviera el reflujo. El recipiente que contenía previamente la solución de 4-bromotolueno se enjuagó con 162 ml de THF, el disolvente de enjuague se extrajo con la misma jeringa utilizada anteriormente y se añadió a la mezcla de reacción. La solución de Grignard resultante se filtró a través de un embudo desechable de plástico fritado para eliminar el exceso de magnesio y se tituló utilizando salicilaldehído fenilhidrazona para confirmar una concentración de 1,0 M. La solución de Grignard se utilizó tal cual en las reacciones posteriores.
Etapa 2. Preparación de (£,£)-1,4-bis(4-metilfenil)-1,3-butadieno
Se preparó (E,E)-1,4-bis-(4-metilfenil)-1,3-butadieno según un procedimiento adaptado de Hintermann y col. (Hintermann, L.; Schmitz, M.; Chen, Y. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2411). Se cargó un matraz de tres bocas de 1 litro secado al horno con tolueno (300 ml), acetilacetonato de níquel (II), (Ni(acac)<2>), (1,02 g, 3,98 mmol, 3 % molar) y cloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolio (3,38 g, 9,96 mmol, 7,5 % molar). Mientras se agitaba, se añadieron secuencialmente tiofeno (12,8 ml, 159,4 mmol) y la solución de bromuro de 4-metilfenilmagnesio (1,0 M, 321,6 ml, 321,6 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 80 0C y se agitó durante una noche, después se monitorizó mediante espectroscopía de RMN. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió (con un baño de hielo), se diluyó con 2-4 volúmenes de tolueno y se inactivó mediante la adición cuidadosa de un volumen igual de NH<4>Cl acuoso saturado (precaución: se genera gas H<2>S). La fase orgánica se lavó con volúmenes iguales de HCl (2,4 M), NaOH (2 M), y agua y después se secó sobre MgSO<4>anhidro. La solución se filtró después a través de un tapón de gel de sílice. El tapón se enjuagó varias veces con diclorometano. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio, el sólido se trituró con pentano, se recogió en un filtro de plástico fritado y se secó a presión reducida. El sólido se analizó mediante espectroscopía de fluorescencia de rayos X (XFS, por sus siglas en inglés) y se determinó que contenía aproximadamente 4 % de azufre. La muestra se pasó a través de alúmina básica utilizando diclorometano como eluyente, se secó al vacío y se analizó mediante XFS: se observó una reducción mínima en el contenido de azufre. Se disolvieron cuatro muestras separadas de 100 mg en diclorometano y cada una de las tres soluciones se trató con H<2>O<2>(diluido en H<2>O), NaOCl (diluido en H<2>O) o Na<2>S<2>O<3>(sólido). La muestra restante, el control, no se trató. Las muestras se agitaron durante una noche, se separaron de la capa acuosa (cuando fuera aplicable), se filtraron a través de alúmina básica, se secaron al vacío y después se analizaron mediante XFS. Todas las muestras, excepto el control, mostraron una reducción significativa del azufre. La mayor parte del material se purificó con tiosulfato de sodio y alúmina básica, y después se utilizó tal cual en las etapas posteriores (rendimiento: 15,3 g, 49 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<s>) 57,40 - 7,31 (m, 2H), 7,15 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 6,98 - 6,86 (m, 1H), 6,69 - 6,58 (m, 1H), 2,36 (s, 3H). RMN de<13>C (100 MHz, CDCl3): 5 = 137,3, 134,6, 132,2, 129,3, 128,4, 126,2, 21,4.
Etapa 3. Preparación de 1-óxido de (1S,2S,5R)-1-(dimetilamino)-2,5-bis(4-metilfenil)-2,5-dihidrofosfol
En una reacción que no se llevó a cabo en una cámara con guantes, se añadió dicloruro dimetilfosforamidoso (3,60 g, 31,3 mmol) a una suspensión agitada de cloruro de aluminio (3,95 g, 29,6 mmol) en diclorometano (50 ml) en un matraz grande con múltiples cuellos con camisa y purgado con nitrógeno. Después de 45 minutos, la solución verdosa resultante y una solución de (£,£)-1,4-bis(4-metilfenil)-1,3-butadieno (6,70 g, 28,6 mmol) en diclorometano (125 ml) se enfriaron cada una a 0 0C. T ras enfriar, la solución de(E,E)-1,4-bis(4-metilfenil)-1,3-butadieno se añadió lentamente a la solución de dicloruro dimetilfosforamidoso-cloruro de aluminio. La mezcla se dejó agitar durante la noche a 0 0C. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de EDTA (ácido etilendiaminotetraacético, 0,2 M, 200 ml) y NaHCO3 saturado (100 ml) enfriada en agua helada. La mezcla se agitó a 0 0C durante 4 h, se filtró a través de Celite, se decantó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con NaHCO3, HCl 1 M y salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro. La solución se concentró en un evaporador rotatorio y el aceite amarillo resultante se trituró con éter dietílico para producir un sólido de color amarillo pálido (Rendimiento: 7.5 g, 81 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) ó 7,20 (dd,J= 8,2, 2,2 Hz, 4H), 6,95 (d,J= 7,8 Hz, 4H), 6,11 (d,J =27,9 Hz, 2H), 4,21 (d,J =18,2 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (s, 4H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 136,04 (d,J= 2.6 Hz), 133,63 (d,J= 8,3 Hz), 130,75 (d,J= 16,0 Hz), 129,33 (d,J= 2,3 Hz), 127,27 (d,J= 4,7 Hz), 49,08 (d,J= 70,8 Hz), 36,21,36,20, 21,04. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 566,68.
Etapa 4. Preparación de 1-óxido de rac-1-(dimetilamino)-2,5-bis(4-metilfenil)fosfolano
En una reacción que no se llevó a cabo en una cámara con guantes, se cargó un reactor a presión con 1-óxido de (1S,2S,5R)-1-(dimetilamino)-2,5-bis(4-metilfenil)-2,5-dihidrofosfol (6,69 g, 20,6 mmol), Pd/C al 10 % (438 mg, 0,41 mmol), carbonato de sodio (1,09 g, 10,28 mmol) y metanol (100 ml). El reactor se purgó con hidrógeno y después se presurizó a 3,45 MPa (500 psi) de hidrógeno. Después de 2,5 h, se tomó una alícuota y se analizó mediante espectroscopía de RMN, confirmando la hidrogenación completa. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y después se calentó a 40 °C durante 1 h y 40 min en una atmósfera de nitrógeno. Se analizó una alícuota mediante espectroscopía de RMN, confirmando la isomerización incompleta. Se añadió carbonato de sodio adicional (150 mg) y la mezcla de reacción se dejó reaccionar durante una noche a temperatura ambiente; no se observó ningún cambio mediante espectroscopía de RMN. La mezcla de reacción se calentó durante 2,5 h y se tomó una alícuota, confirmando la conversión completa. El disolvente se retiró al vacío y el sólido se trató con agua. El producto se extrajo después con diclorometano utilizando un embudo de decantación. La solución se secó utilizando MgSÜ4 anhidro y después se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó al vacío. El sólido se trituró
con unos pocos mililitros de acetona durante 2 minutos, y el sólido no disuelto se aisló utilizando un embudo desechable fritado. El polvo blanco se secó al vacío (Rendimiento: 4,02 g, 59,7 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDC<h>)<5>7,26 - 7,18 (m, 4H), 7,14 (d,J= 7,9 Hz, 4H), 3,57 (ddd,J =23,4, 12,4, 7,7 Hz, 1H), 3,24 (td,J= 12,9, 7,1 Hz, 1H), 2,57 - 2,41 (m, 1<h>), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,31 - 2,14 (m, 1H), 2,07 (qdd,J= 12,9, 5,0, 2,2 Hz, 1H). RMN de<13>C (101 MHz, CDCl<s>)<5>136,40 (d,J= 2,4 Hz), 136,12 (d,J= 2,8 Hz), 134,13 (d,J= 4,7 Hz), 133,37 (d,J= 5,4 Hz), 129,41 (d,J= 2,0 Hz), 129,22 (d,J= 2,2 Hz), 128,75 (d,J= 5,1 Hz), 127,24 (d,J= 5,0 Hz), 46,97 (d,J= 75,8 Hz), 42,21 (d,J =77,9 Hz), 36,14, 36,12, 29,97 (d,J= 12,1 Hz), 27,86 (d,J= 9,5 Hz), 21,17 (d,J= 3,0 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, CDCl<s>)<5>59,51.
Etapa 5. Preparación de rac-1-cloro-2,5-bis(4-metilfenil)fosfolano
Un vial secado al horno se cargó con rac-1-(dimetilamino)-2,5-bis(4-metilfenil)fosfolan-1-óxido (1,50 g, 4,60 mmol) mezclado en éter (volumen de reacción total de 30 ml). Se añadieron secuencialmente piridina (0,410 ml, 5,06 mmol) y triclorosilano (0,511 ml, 5,06 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche (aproximadamente 18 h) a temperatura ambiente. Se añadió pentano (10 ml) a la suspensión acuosa resultante y se filtró a través de un filtro fritado desechable. A continuación, el filtrado se concentró hasta secarse. El sólido se disolvió en pentano (20 ml) y se hizo pasar a través de un tapón de alúmina ácida. La alúmina se enjuagó con otros 20 ml de pentano. Después, el filtrado se concentró y se colocó en el congelador a -35 °C. Durante la noche, se formó un precipitado que después se aisló mediante filtración. El sólido blanco resultante se secó al vacío (Rendimiento: 601 mg, 43 %). r Mn de 1H (400 MHz, C6D6) 57,19 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 7,02 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 6,98 (s, 4H), 3,80 (td,J= 8,7, 2,2 Hz, 1H), 3,17 (ddd,J= 33,6, 12,4, 5,8 Hz, 1H), 2,55 - 2,39 (m, 1H), 2,43 - 2,29 (m, 1H), 2,13 (s, 6H), 2,07 (dddd,J= 13,2, 9,3, 5,8, 1,8 Hz, 1H), 1,71 - 1,54 (m, 1H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5139,06 (d,J= 19,4 Hz), 136,23 (d,J= 3,1 Hz), 136,17 (d,J= 2,0 Hz), 134,19, 129,82, 129,36, 128,53, 128,49, 57,83 (d,J= 31,8 Hz), 53,36 (d,J= 32,6 Hz), 34,69 (d,J= 2,6 Hz), 32,11 (d,J= 3,3 Hz), 21,07, 21,02. RMN de 31P (<1>62 MHz, C6D6) 5137,01.
Etapa 6. Preparación de rac-A/-butil-2,5-bis(4-metilfenil)fosfolan-1-amina
Una solución de rac-1-cloro-2,5-bis(4-metilfenil)fosfolano (601 mg, 1,98 mmol) en pentano (30 ml) se trató con nbutilamina (1,45 g, 19,8 mmol) en 5 ml de pentano. Después de agitar durante 30 minutos, se retiró una alícuota para el análisis de RMN que confirmó la conversión completa. La suspensión resultante se filtró a través de un tapón de alúmina neutra. La alúmina se enjuagó con 10 ml adicionales de pentano. El filtrado se concentró a vacío para producir el producto en forma de un aceite incoloro. El aceite se disolvió en una pequeña cantidad de pentano y se colocó en el congelador a -35 °C. Después de unas horas, se formó un precipitado. El polvo blanco se aisló por filtración y se secó al vacío (Rendimiento: 550 mg, 82 %). RMN de 1H (400 Mh z , C6D6) ó 7,31 (dd,J= 8,1, 1,8 Hz, 2H), 7,15 - 7,02 (m, 7H), 3,09 (ddd,J= 22,0, 12,5, 6,0 Hz, 1H), 2,95 (dt,J= 12,6, 6,7 Hz, 1H), 2,60 - 2,40 (m, 1H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,85 (qdd,J= 12,5, 5,1,2,6 Hz, 1H), 1,62 (qdd,J= 12,6, 5,1,2,5 Hz, 1H), 1,08 - 0,98 (m, 1H), 1,01 - 0,87 (m, 4H), 0,68 (t,J= 6,9 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 141,47 (d,J= 18,3 Hz), 137,32, 135,13 (d,J= 2,6 Hz), 134,77 (d,J= 2,4 Hz), 129,50 - 129,45 (d,J= 5 Hz), 129,27 - 129,20 (d,J= 5 Hz), 128,22 (d,J= 3,4 Hz), 127,97, 55,67 (d,J= 14,3 Hz), 50,04 (d,J= 22,6 Hz), 47,88 (d,J= 23,1 Hz), 35,59 (d,J= 6,8 Hz), 34,43 (d,J= 2,8 Hz), 31,95 (d,J= 2,1 Hz), 21,08, 20,06, 14,01. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 572,29.
Etapa 7. Preparación de rac-N-(bis(2-fluorofenil)fosfanil)-N-butil-2,5-bis(4-metilfenil)fosfolan-1-amina, L645.
Se añadió una solución fría (-30 °C) de bis(2-fluorofenil)yodofosfina (200 mg, 0,574 mmol) en pentano (10 ml) a una solución fría (-30 °C) de rac-N-butil-2,5-bis(4-metilfenil)fosfolan-1-amina (195 mg, 0,574 mmol) y trietilamina (64 mg, 0,631 mmol) en pentano (20 ml), lo que provoca la formación inmediata de precipitado. Después de 1 hora, se analizó una alícuota mediante RMN de 31P que mostró la conversión completa en el producto deseado. La mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño tapón de alúmina neutra, se utilizó pentano adicional para lavar la alúmina y el disolvente se retiró al vacío. Se añadió una pequeña cantidad de pentano y comenzó a precipitar un polvo blanco. El material se colocó en el congelador a -35 °C durante varios días. La solución se decantó y el sólido resultante se secó al vacío. Se tomó una pequeña muestra y se analizó mediante espectroscopía de RMN: Se observó 2 % derac-N-butil-2,5-bis(4-metilfenil)fosfolan-1-amina. El sólido se agitó en pentano, la solución se decantó y el sólido se secó al vacío. La espectroscopia de RMN confirmó la ausencia de material de partida (rendimiento: 230 mg, 72 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,41 (dd,J= 8,0, 1,7 Hz, 2H), 7,31 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 7,10 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 7,09 - 6,99
(m, 1H), 6,85 (dddd,J= 9,7, 7,8, 5,0, 2,1 Hz, 2H), 6,79 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 6,75 (ddd,J= 8,4, 4,2, 1,3 Hz, 1H), 6,72 -6,56 (m, 4H), 4,42 (ddt,J= 12,2, 8,3, 4,4 Hz, 1H), 3,33 (ddd,J= 24,2, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 3,21 - 2,99 (m, 3H), 2,69 -2,52 (m, 1 h ), 2,17 (s, 3H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,64 (qd,J= 12,8, 4,8 Hz, 1H), 1,13 (ddt,J= 16,5, 13,7, 7,1 Hz, 1H), 0,70 - 0,47 (m, 3H), 0,36 (t,J= 7,2 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5166,40 - 163,73 (m), 163,80 - 161,28 (m), 141,94, 135,94 (d,J= 2,3 Hz), 135,20 (d,J= 2,6 Hz), 134,83 (d,J= 2,1 Hz), 133,81 - 133,45 (m), 131,72 (d,J= 8,6 Hz), 129,61, 129,50, 129,23, 128,88 - 128,76 (m), 128,68 (d,J= 8,6 Hz), 126,76 (dd,J= 27,2, 18,7 Hz), 126,29 (dd,J= 19,0, 2,6 Hz), 126,06 (dd,J= 18,8, 2,4 Hz), 124,31 (d,J= 3,3 Hz), 124,14 (d,J= 3,2 Hz), 115,58 (d,J= 24,2 Hz), 114,75 (d,J= 23,0 Hz), 55,27 (dd,J= 31,6, 4,6 Hz), 55,49 (dd,J= 13,5, 3,8 Hz), 55,38 - 55,16 (m), 52,09 (dd,J= 21,6, 5,2 Hz), 37,20, 34,35 (d,J= 7,4 Hz), 33,00 (dd, J = 8,7, 3,5 Hz), 21,11 (d,J= 3,0 Hz), 20,00, 13,69. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 5 102,13 (d,J= 30,8 Hz), 31,82 (ddd,J= 57,1, 42,1, 30,5 Hz). RMN de 19F (376 MHz, C6D6) 5 -103,50 (ddt,J= 41,9, 10,4, 6,0 Hz), -104,52 (dq,J= 57,1,7,1 Hz).
Preparación de rac-N-(bis(2-fluorofenil)fosfanil)-N-butil-2,5-bis(3.5-dimetilfenil)fosfolan-1 -amina, L647 (ejemplo 25, invención)
Etapa 1. Preparación de rac-N-(bis(2-fluorofenil)fosfanil)-N-butil-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)fosfolan-1-amina, L647
Se añadió gota a gota una solución fría (-30 °C) de bis(2-fluorofenil)yodofosfina (100 mg, 0,288 mmol) en pentano (10 ml) a una solución fría (-30 °C) de rac-N-butil-2,5-bis(3,5-dimetilfenil)fosfolan-1-amina (106 mg, 0,288 mmol) y trietilamina en pentano (20 ml), lo que provocó formación sólida inmediata. Después de 30 minutos, se analizó una alícuota mediante RMN de 31P, lo que confirmó la conversión completa en el producto deseado. La mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño tapón de alúmina y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se extrajo con pentano, la solución resultante se filtró a través de Celite y se colocó en el congelador. Se formaron cristales blancos durante la noche. La solución se decantó, y el sólido resultante se secó al vacío (Rendimiento: 65 mg, 38 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,14 (d,J= 3,3 Hz, 4H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,92 - 6,80 (m, 2H), 6,83 - 6,74 (m, 2H), 6,74 - 6,60 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 4,37 (ddt,J =12,3, 8,4, 4,5 Hz, 1H), 3,38 (ddd,J= 23,7, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 3,29 - 3,02 (m, 2H), 2,73 - 2,56 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,07 (s, 6H), 1,72 (qd,J= 12,6, 4,9 Hz, 1H), 1,04 (tdd,J= 13,5, 7,5, 3,7 Hz, 1H), 0,69 - 0,48 (m, 3H), 0,38 (t,J= 7,1 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CaDa) 5 166,27 - 163,84 (m), 163,84 - 161,19 (m), 144,71 (d,J =20,6 Hz), 138,89 (d,J= 2,2 Hz), 137,94 - 137,74 (m), 137,70 - 137,50 (m), 133,68 (t,J= 5,2 Hz), 133,50 (dd,J= 8,3, 5,2 Hz), 131,65 (d,J= 8,4 Hz), 130,05 (d,J= 8,2 Hz), 128,70, 127,72, 127,71,127,10 - 126,84 (m), 126,70 (d,J= 8,4 Hz), 126,60 - 125,98 (m), 124,28 (d,J= 3,2 Hz), 124,09 (d,J= 3,2 Hz), 115,56 (d,J= 23,9 Hz), 114,69 (d,J= 23,1 Hz), 55,89 - 55,41 (m), 55,39 (dd,J= 32,3, 5,2 Hz), 52,67 (dd,J =22,1, 4,6 Hz), 36,81, 34,63 (d,J= 7,2 Hz), 32,95 (dd,J= 8,5, 3,5 Hz), 21,53, 21,39, 20,01,13,80. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 5103,43 (d,J= 31,1 Hz), 32,16 (ddd,J= 55,9, 38,8, 31,4 Hz). RMN de 19F{1H} (376 MHz, C6D6) 5 -103,26 (d,J= 38,7 Hz), - 104,27 (d,J= 55,6 Hz). RMN de0F (376 MHz, C6D6) 5 -103,26 (ddt,J =38,4, 9,5, 5,7 Hz), - 104,27 (dq,J= 55,4, 7,3 Hz).
Preparación de rac-(2S.5S)-N-(bis(2-fluorofenil)fosfanil)-N-butil-2.5-bis(4-(terc-butil)fenil)fosfolan-1 -amina, L648 (ejemplo 26, invención)
Etapa 1. Preparación de 1,4-bis(4-ferc-butilfenil)-1,3-butadieno
Se añadió tolueno (100 ml) a un matraz de fondo redondo que contenía Ni(acetilacetonato)<2>(0,193 g, 0,75 mmol, 3 % molar) y cloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolio (0,639 g, 1,87 mmol, 7,5 % molar). La mezcla de tolueno se agitó mientras se añadían secuencialmente tiofeno (2,0 ml) y bromuro de 4-ferc-butilfenilmagnesio (57,5 ml, 57,5 mmol, 1,0 M). Se calentó el recipiente de reacción hasta 80 0C. La reacción se monitorizó mediante GC/MS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con 4 volúmenes de tolueno y se inactivó mediante la adición cuidadosa de un volumen igual de NH<4>Cl acuoso saturado (precaución: se genera gas H<2>S). La fase orgánica se lavó con volúmenes iguales de HCl (2,4 M), NaOH (2 M), y agua y después se secó sobre MgSÜ<4>anhidro. La solución se filtró y concentró en un evaporador rotatorio. Los intentos iniciales de purificación por recristalización en hexano no tuvieron éxito. El material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (25 %). Se recogieron dos fracciones y los volátiles se eliminaron a presión reducida. La fracción 1 (4,2 g) contenía una mezcla del producto deseado (68 %) y el producto homoacoplado, 4,4-di-ferc-butilbifenilo (32 %). La fracción 2 (1,1 g) contenía el producto dieno trans-trans deseado y una impureza que se asignó provisionalmente como los isómeros cis-trans o cis-cis del producto. El rendimiento total del material deseado de las dos fracciones fue de aproximadamente 4 g (rendimiento del 50 %). Estas fracciones se combinaron y se utilizaron en la etapa posterior sin purificación adicional. R<m>N de<1>H (400 MHz, CDCta) 5: 7,41 - 7,32 (m, 8H), 6,98 - 6,85 (m, 2H), 6,71 - 6,57 (m, 2H), 1,32 (s, 18H). RMN de<13>C (101 MHz, CDCl<s>) 5: 150,61, 134,72, 132,15, 128,76, 126,06, 125,58, 34,62, 31,29.
Etapa 2. Preparación de rac-(1S,2R,5S)-2,5-bis(4-terc-butilfenil)-1-(dimetilamino)-2,5-dihidrofosfolo-1-óxido
En una reacción que no se llevó a cabo en una cámara con guantes, se añadió dicloruro dimetilfosforamidoso (4,78 ml, 41,6 mmol) a una suspensión agitada de cloruro de aluminio (5,25 g, 39,6 mmol) en diclorometano (50 ml) en un matraz grande con múltiples cuellos con camisa y purgado con nitrógeno. Después de 45 minutos, la solución verdosa resultante y una solución de 1,4-bis(4-t-butilfenil)butadieno (12,1 g, 38,0 mmol) en diclorometano (125 ml) se enfriaron a 0 0C. Tras enfriar, la solución de 1,4-bis(4-t-butilfenil)butadieno se añadió lentamente a la solución de dicloruro dimetilfosforamidoso-cloruro de aluminio. La mezcla se dejó agitar durante la noche a 0 0C. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de EDTA (ácido etilendiaminotetraacético, 0,2 M, 200 ml) y NaHCO<3>saturado (100 ml) enfriada en agua helada. La mezcla se agitó a 0 0C durante 4 h, se filtró a través de Celite, se decantó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con NaHCO<3>(100 ml), HCl 1 M (100 ml), salmuera (100 ml) y se secaron sobre MgSO<4>anhidro. La solución se concentró en un evaporador rotatorio y el aceite amarillo resultante se trituró con éter para producir un sólido blanco (6 g, 38 %). Se obtuvo una segunda cosecha de los lavados (4,3 g, 27 %) (rendimiento total: 10,3 g, 65 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 5: 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,24 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 4H), 6,51 (d, J = 29,3 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 18,7 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 8,3 Hz, 6H), 1,29 (s, 18H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh) 5: 149,78, 149,75, 132,76, 132,68, 130,75 (d, 2J<c>-<p>= 17,0 Hz), 126,81, 126,76, 125,31, 125,28, 48,83 (d, 1Jc-p = 71,9 Hz), 35,89 (d, 2Jc-n-p = 2,0 Hz), 34,45, 31,36. RMN de 31P (162 MHz, CDCls) 5: 67,72 (ddp, J = 45,6, 25,4, 9,7, 9,2 Hz).
Etapa 3. Preparación de rac-(1S,2R,5S)-2,5-bis(4-t-butilfenil)-1-(dimetilamino)fosfolan-1-óxido
En una reacción que no se llevó a cabo en una cámara con guantes, se cargó un reactor a presión con rac-(1 S,2R,5S)-2,5-bis(4-t-butilfenil)-1 -(dimetilamino)-2,5-dihidrofosfol-1 -óxido (2) (2,5 g, 6,1 mmol), Pd sobre carbono al 10 % (0,065 g, 0,06 mmol), carbonato de sodio (0,32 g, 3,05 mmol) y metanol (100 ml). El reactor se purgó con hidrógeno y después se presurizó a 3,45 MPa (500 psi) con hidrógeno. Después de 5 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró al vacío para producir un aceite incoloro, que cristalizó tras la adición de éter (1,24 g, 49 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5: 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,26 - 7,21 (m, 4H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,62 - 3,55 (m, 1H), 2,63 - 2,41 (m, 3H), 1,83 (d, J = 8,2 Hz, 6H), 1,28 (s, 18H). RMN de 31P (162 MHz, CDCh) 5: 66,56. RMN de 13C (101 MHz, CDCta) 5: 149,34, 149,31, 133,86, 133,81, 126,65, 126,60, 125,16, 125,14, 45,22 (d, 1J<c>-<p>= 72,7 Hz), 35,28 (d, 2J<c>-<n>-<p>= 2,4 Hz), 34,37, 31,35, 26,78 (d, 2J<c>-<p>= 13,3 Hz).
Etapa 4. Preparación de rac-(1S,2S,5S)-2,5-bis(4-terc-butilfenil)-1-(dimetilamino)fosfolan-1-óxido
Se añadió una solución de metóxido de sodio (0,33 g, 6,1 mmol) en metanol (20 ml) a un vial que contenía 1-óxido de (1S,2R,5S)-2,5-bis(4-terc-butilfenil)-1-(dimetilamino)fosfolano (3) (1,25 g, 3,03 mmol) y una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas y se colocó en el congelador durante la noche a -35 °C. A la mañana siguiente, el vial se sacó del congelador y se dejó calentar a temperatura ambiente, después de lo cual se hizo una segunda adición de metóxido de sodio (0,16 g, 3,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas adicionales. La solución se vertió después en un embudo de decantación que contenía tolueno (100 ml) y HCl 1 M (100 ml). La capa orgánica combinada se lavó secuencialmente con la solución de HCl, agua y salmuera y se secó sobre MgSÜ4 anhidro. Tras la filtración, los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio y el sólido blanco obtenido se recristalizó en acetona caliente (~ 40 ml) para producir el producto en forma de un sólido blanco (0,9 g, 72 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 7,36 (dd, J = 8,3, 3,5 Hz, 4H), 7,27 (dt, J = 8,3, 1,8 Hz, 4H), 3,59 (ddd, J = 23,2, 12,3, 7,8 Hz, 1H), 3,26 (td, J = 12,8, 7,1 Hz, 1H), 2,57 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 2,31 (d, J = 8,8 Hz, 6H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 2,10 (qdd, J = 12,6, 4,9, 2,2 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). RMN de 13C (101 MHz, CDCb) 5: 149,55, 149,52, 149,31, 149,28, 134,08, 134,03, 133,27, 133,21, 128,47, 128,42, 126,97, 126,92, 125,54, 125,52, 125,25, 125,23, 46,90 (d, 1Jc-p = 75,8 Hz), 41,91 (d, 1Jc-p = 78,1 Hz), 36,06, 36,04, 34,44, 34,41,31,39, 31,36, 30,03 (d, 2Jc-<p>= 12,3 Hz), 27,68 (d,2Jc-p = 9,5 Hz). RMN de 31P (162 MHz, CDCh) 5: 58,87 (m).
Etapa 5. Preparación de rac-(2S,5S)-2,5-bis(4-terc-butilfenil)-1-clorofosfolano
Se añadieron piridina (0,74 ml, 9,0 mmol) y triclorosilano (0,93 ml, 0,89 mmol) a una solución de rac-(1S,2S,5S)-2,5-bis(4-terc-butilfenil)-1-(dimetilamino)fosfolan-1-óxido (3,43 g, 8,31 mmol) en éter (80 ml). Tras agitar durante una noche, se añadió pentano (10 ml) a la mezcla de reacción que se filtró a través de un filtro fritado desechable. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para producir un sólido blanco. El sólido blanco se suspendió en pentano (20 ml) y se colocó en el congelador con cámara con guantes a -35 °C durante la noche. La mezcla se filtró y el sólido blanco se enjuagó con moderación con pentano frío. El sólido blanco se transfirió después a un vial y se secó a presión reducida. Se aisló una segunda cosecha mediante la concentración de los lavados con pentano, seguida de un enfriamiento en el congelador tipo cámara con guantes para producir un sólido blanco que se aisló por filtración, se lavó con moderación con pentano frío y se secó a presión reducida. El rendimiento combinado de las dos cosechas fue de 3,0 g (93 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 5: 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,09 -7,02 (m, 2H), 3,86 (td, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 3,35 - 3,14 (m, 1H), 2,54 (ddd, J = 11,3, 7,2, 3,3 Hz, 1H), 2,42 (dq, J = 15,7, 8,1 Hz, 1H), 2,14 (pd, J = 10,7, 8,8, 5,3 Hz, 1H), 1,81 - 1,63 (m, 1H), 1,24 (d, J = 2,0 Hz, 18H). RMN de 13C (<1>01 MHz, C6Ü6) 5: 149,50, 139,10, 138,91, 134,24, 128,41, 127,94, 126,07, 125,57, 57,94, 57,62, 53,49, 53,16, 34,66, 34,48, 32,34, 32,30, 31,49. RMN de 31P (162 MHz, C6Ü6) 5: 135,93
Etapa 6. Preparación de rac-(2S,5S)-N-butil-2,5-bis(4-terc-butilfenil)fosfolan-1-amina
Se añadió una solución de rac-(2S,5S)-2,5-bis(4-terc-butilfenil)-1-clorofosfolano (1,0 g, 2,58 mmol) en hexano (45 ml) a n-butilamina (2,6 ml, 25,8 mmol) en hexano (45 ml). T ras agitar durante 30 minutos, la suspensión acuosa resultante se filtró a través de un tapón de alúmina neutra. La alúmina se enjuagó con 45 ml adicionales de hexano. El filtrado se concentró a vacío para producir el producto en forma de un sólido blanco oleoso. El lavado repetido del residuo blanco con pentano frío produjo el producto como un sólido blanco tras el secado (1,04 g, 95 %). RMN de 1H (400 MHz, C6Ü6) 5: 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,16 (ddd, J = 22,1, 12,5, 6,1 Hz, 1H), 2,99 (dt, J = 12,6, 6,7 Hz, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,33 - 2,19 (m, 2H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 1,90 (qdd, J = 12,5, 5,1, 2,6 Hz, 1H), 1,68 (qdd, J = 12,6, 5,1,2,6 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,27 (s, 9H), 1,05 (s, 1H), 1,01 - 0,81 (m, 4H), 0,68 (t, J = 7,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6Ü6) 5: 148,48, 148,46, 148,26, 141,54, 141,35, 137,32, 125,70, 125,39, 55,64, 55,50, 50,08, 49,85, 47,97, 47,75, 35,53, 35,46, 34,59, 34,56, 34,44, 34,42, 32,03, 32,01,31,64, 31,61,20,08, 14,07. RMN de 31P (162 MHz, C6Ü6) 5: 71,44.
Etapa 7. Preparación de rac-(2S,5S)-N-(bis(2-fluorofenil)fosfanil)-N-butil-2,5-bis(4-terc-butilfenil)fosfolan-1-amina, L648
Se combinó una solución fría (-35 °C) de rac-(2S,5S)-N-butil-2,5-bis(4-terc-butilfenil)fosfolan-1-amina (6) (0,25 g, 0,59 mmol) y trietilamina (0,09 ml, 0,65 mmol) en pentano (20 ml) con una solución fría (-35 °C) de bis(2-fluorofenil)yodofosfina (0,21 g, 0,59 mmol) en pentano (20 ml), lo que da como resultado la rápida formación de un sólido. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. Tras eliminar los volátiles, el residuo se extrajo con éter dietílico y se filtró a través de alúmina neutra. Los volátiles se eliminaron al vacío para producir el producto (0,28 g, 74 %). R<m>N de 1H (400 MHz,C6D6) 5: 7,44 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 8,8 Hz, 4H), 7,14 - 7,05 (m, 3H), 6,90 - 6,80 (m, 3H), 6,77 (dddd, J = 9,6, 8,3, 4,2, 1,2 Hz, 1H), 6,73 - 6,61 (m, 3H), 4,42 (ddt, J = 12,2, 8,4, 4,5 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J = 23,6, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 3,23 - 2,97 (m, 3H), 2,74 - 2,53 (m, 1H), 2,19 (tt, J = 10,6, 5,3 Hz, 1H), 1,68 (qd, J = 12,5, 4,9 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 4,5 Hz, 18H), 0,98 (d, J = 8,0 Hz, 0H), 0,71 - 0,53 (m, 3H), 0,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5: 165,66, 164,48, 164,32, 163,40, 162,05, 148,56, 148,53, 148,11, 142,01, 141,81, 136,13, 136,11, 134,19, 134,12, 133,55, 133,50, 131,55, 131,47, 130,41, 130,33, 128,75, 128,72, 128,70, 128,58, 128,49, 128,18, 127,94, 125,72, 125,35, 124,30, 124,26, 124,21, 115,70, 115,47, 115,11, 114,88, 55,48, 55,19, 54,86, 52,65, 52,46, 52,42, 37,25, 34,47, 34,38, 34,33, 34,26, 33,39, 33,35, 33,30, 31,68, 31,61, 20,05, 13,82. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 5: 101,00, 32,49 - 30,79 (m). RMN de 19F (376 MHz, C6D6) 5: -102,79 (d, J = 42,1 Hz), -104,27 (d, J = 53,0 Hz).
Preparación de rac-N-ciclopentil-N-(bis(2.4-difluorofenil)fosfinil)-2.5-difenilfosfolano-1 -amina, L651 (ejemplos 27, 62; invención)
Etapa 1. Preparación de rac-N-ciclopentil-N-(bis(2,4-difluorofenil)fosfinil)-2,5-difenilfosfolano-1 -amina, L651
Se añadió una solución fría (-30 0C) de trietilamina (0,079 g, 0,78 mmol) en tolueno (1,6 ml) a una solución fría (-30 0C) de rac-W-c¡clopent¡l-2,5-difen¡lfosfolano-1 -amina (0,20 g, 0,64 mmol) en tolueno (2,0 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. La mezcla se colocó en un congelador a -30 0C durante 30 minutos. A esta mezcla de reacción enfriada se añadió una solución fría (-30 0C) de bis(2,4-difluorofenil)yodofosfina (0,22 g, 0,57 mmol) en 2,2 ml de tolueno con la formación de un precipitado blanco. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se pasó a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada y el disolvente se evaporó al vacío dando un producto sólido que se recristalizó en pentano frío a -30 0C para producir un producto puro. Rendimiento 0,24 g (66,2 %). RMN de 1H (400 MHz, C6Ü6, 70 0C) 57,27 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,17 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 7,12 - 7,01 (m, 3H), 6,96 - 6,75 (m, 4H), 6,45 - 6,25 (m, 5H), 4,14 (s, 1H), 3,59 (p,J= 8,9 Hz, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,09 - 1,91 (m, 2H), 1,72 - 1,31 (m, 4H), 1,11 (q,J= 9,5 Hz, 1H). RMN de 13C (101 MHz, CaDa, 70 0C) 5 165,48 (d,J= 12,1 Hz), 162,98 (d,J= 12,7 Hz), 162,41 (d,J= 11,8 Hz), 143,85 (d,J= 21,3 Hz), 138,59 (d,J= 2,6 Hz), 134,74 - 133,69 (m), 128,32, 128,27 (d,J= 4,1 Hz), 128,02, 127,95, 125,75 (d,J= 2,6 Hz), 125,47 (d,J= 1,9 Hz), 111,11 (t,J= 18,6 Hz), 103,48 (d,J= 23,2 Hz), 57,71 (d,J= 15,5 Hz), 52,96 (d,J= 19,8 Hz), 50,80 (dd,J= 23,1, 3,4 Hz), 36,21 (d,J= 2,5 Hz), 33,07 (dd,J= 8,1, 2,7 Hz), 31,79 (dd,J= 12,8, 4,1 Hz), 14,39. RMN de 31P (162 MHz, C6D6, 70 0C) 581,98, 29,68. RMN de 19F (376 MHz, C6D670 0C) 5 1,84 - 0,86 (m), -6,90, - 8,98.
Preparación de rac-N-ciclopentil-N-(bis(2.4-difluorofenil)fosfinil)-2.5-difenilfosfolan-1 -amina, L652 (ejemplos 28, 63; invención)
Etapa 1. Preparación de rac-W-ciclopentil-W-(bis(2,4-difluorofenil)fosfinil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L652
Se añadió una solución fría (-30 0C) de trietilamina (0,075 g, 0,74 mmol) en tolueno (1,5 ml) a una solución fría (-30 0C) de rac-N-ciclopentil-2,5-difenilfosfolano-1 -amina (0,20 g, 0,62 mmol) en tolueno (2,0 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. La mezcla se colocó en un congelador a -30 0C durante 30 minutos. A esta mezcla enfriada se añadió una solución fría (-30 0C) de bis(2,4-difluorofenil)yodofosfina (0,21 g, 0,54 mmol) en 2,1 ml de tolueno, con la formación de un precipitado blanco. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se pasó a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada y los volátiles se eliminaron al vacío dando un producto sólido que se recristalizó en pentano frío a -30 0C para producir un producto puro. Rendimiento 0,14 g (39,1 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6, 70 0C) 57,28 (d,J =7,6 Hz, 2H), 7,19 - 7,06 (m, 4H), 7,02 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 6,92 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 6,84 (dd,J= 9,7, 5,4 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,50 - 6,25 (m, 4H), 4,12 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,56 - 2,33 (m, 1H), 2,12 - 1,84 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,44 - 0,89 (m, 6H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6, 70 0C) 5165,53 (d,J= 12,9 Hz), 164,88, 163,03 (d,J= 12,5 Hz), 162,27, 143,87 (d,J= 21,2 Hz), 138,61 (d,J= 2,7 Hz), 134,68 (q,J= 8,8, 8,3 Hz), 134,05, 128,29 (d,J= 3,0 Hz), 128,07 (d,J= 9,4 Hz), 127,93, 125,62 (dd,J= 21,6, 2,4 Hz), 121,45 (d,J= 18,7 Hz), 111,03 (d,J= 19,9 Hz), 103,21 (dd,J= 51,9, 26,8 Hz), 63,76 (d,J= 15,7 Hz), 53,62, 50,82 (dd,J= 22,9, 3,7 Hz), 36,67 (d,J =3,0 Hz), 35,05 (dd,J= 7,3, 3,2 Hz), 33,65 (dd,J= 12,4, 3,9 Hz), 32,95, 24,06 (d,J= 5,9 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6, 70 0C) 584,22, 30,88. RMN de 19F (376 MHz, C6D670 0C) 5 -99,62(m), -107,76, -110,46.
Preparación de (rac)-N-butil-N-(di(tiofen-2-il)fosfanil)-2.5-difenilfosfolan-1-amina. L653 (referencia 29, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de W,W-dimetil-1,1-di(tiofen-2-il)fosfanamina
Un recipiente de 50 ml equipado con una barra de agitación y cargado con THF (20 ml) y virutas de magnesio (0,825 g, 33,9 mmol) se enfrió en el congelador a -30 0C. Se añadió lentamente 2-bromotiofeno (5,00 g, 30,8 mmol) disuelto en THF (10 ml) a la solución en agitación y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El análisis (se retiró una pequeña alícuota y se inactivó con agua deuterada) mediante GC/MS mostró que la reacción para formar el reactivo de tiofenil Grignard se había completado y el recipiente se colocó en el congelador a -30 0C. Un recipiente de 200 ml equipado con una barra de agitación y cargado con dicloruro dimetilfosforamidoso (2,20 g, 15,1 mmol) en THF (75 ml) se enfrió en el congelador a -30 0C durante 1 h. El reactivo de tiofenil Grignard frío (5,60 g, 30,1 mmol) se añadió lentamente a la solución fría de dicloruro dimetilfosforamidoso. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La reacción se comprobó mediante espectroscopia de RMN de 31P y se encontró que estaba completa. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío y el residuo se suspendió en tolueno (100 ml). La mezcla de tolueno se hizo pasar después a través de un filtro que se lavó con más tolueno (25 ml). Los volátiles se eliminaron y el residuo se suspendió en éter dietílico y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en tolueno. Se guardó un tercio de la solución para una reacción diferente. Se recogieron dos tercios de la solución y el disolvente se retiró al vacío para producir el producto, 1,2 g, rendimiento global de 1,8 g (79 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,21 (ddd,J= 4,6, 3,5, 1,1 Hz, 2H), 7,14 (dd,J= 4,9, 1,1 Hz, 2H), 6,81 (ddd,J= 4,8, 3,5, 1,3 Hz, 2H), 2,56 (d,J= 10,8 Hz, 6H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 141,39 (d,J =30,9 Hz), 134,13 (d,J =24,3 Hz), 130,91 (d,J= 2,3 Hz), 127,97 (d,J =6,1 Hz), 41,35 (d,J= 15,2 Hz). RMN de 31P (162 MHz, CaDa) 541,94.
Etapa 2. Preparación de yododi(tiofen-2-il)fosfina
Se equipó un recipiente de 50 ml con una barra de agitación y se cargó con W,W-dimetil-1,1-di(tiofen-2-il)fosfanamina (1,20 g, 4,97 mmol) y tolueno (7 ml). Se añadió lentamente HCl en éter (1,00 M, 5,00 ml, 4,97 mmol) a la mezcla de reacción en agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se comprobó mediante espectroscopía de RMN de 31P, tras lo cual se determinó que todavía estaba presente algo de material de partida (10 %). Se añadió más HCl en éter (1 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Cuando se comprobó mediante espectroscopía de RMN de 31P al día siguiente, la reacción se había completado. La solución se concentró al vacío para proporcionar clorodi(tiofen-2-il)fosfina bruta (rendimiento 0,63 g, 54 %). RMN de 31P (162 MHz, tolueno-afe) 547,92 (t,J= 3,1 Hz). La clorodi(tiofen-2-il)fosfina bruta se disolvió en tolueno (7 ml) y se transfirió a un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación. La mezcla se enfrió a -30 0C en el congelador y se añadió yodotrimetilsilano frío (-30 0C) (813 pl, 5,71 mmol) a la mezcla de reacción en agitación, lo que provocó un cambio de color instantáneo de amarillo claro a amarillo oscuro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante varios días. El análisis mediante espectroscopía de RMN de 31P mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto como un sólido de color naranja. Rendimiento (0,78 g, 89 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,26 (ddd,J= 6,0, 3,6, 1,1 Hz, 2H), 7,05 (ddd,J= 4,9, 1,2, 0,4 Hz, 2H), 6,56 (ddd,J= 4,9, 3,6, 1,7 Hz, 2H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 136,41 (d,J= 34,3 Hz), 134,45 (d,J= 1,5 Hz), 128,39. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 52,45.
Etapa 3. Preparación de (rac)-W-butil-W-(di(tiofen-2-il)fosfanil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L653
Se añadió gota a gota una solución fría (-30 0C) de yododi(tiofen-2-il)fosfina (0,130 g, 0,402 mmol) en tolueno (5 ml) a una solución fría (-30 0C) de (rac)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,125 g, 0,402 mmol) y trietilamina (62 pl, 0,40 mmol) en tolueno (5 ml) que provoca la formación inmediata de sólidos. T ras agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se analizó mediante espectroscopía de RMN de 31P, que mostró la conversión completa en el producto. El tolueno se retiró a vacío y el residuo se extrajo con éter. La mezcla se filtró a través de un tapón de alúmina activada neutra. El éter se retiró a vacío para producir un sólido blanco. El sólido se trituró con pentano y se secó, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco. Rendimiento (0,133 g, 65,1 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 5 7,41 (m, 2H), 7,31 - 7,19 (m, 5H), 7,16 - 6,99 (m, 6H), 6,77 (ddd,J= 4,8, 3,5, 1,2 Hz, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,38 - 3,12 (m, 3H), 3,09 - 2,96 (m, 1H), 2,51 - 2,38 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,68 - 1,53 (m, 1H), 1,29 -1,16 (m, 1H), 0,93 - 0,75 (m, 3H), 0,60 - 0,54 (m, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 144,63 (d,J= 21,0 Hz), 143,59 (d,J= 35,6 Hz), 140,51 (dd,J= 32,1, 1,4 Hz), 139,43 (d,J= 2,2 Hz), 135,42 (d,J= 27,9 Hz), 133,82 (d,J= 23,2 Hz), 131,07 (dd,J= 30,1, 1,9 Hz), 129,10 (dd,J= 3,4, 2,2 Hz), 128,87 - 128,46 (m), 127,51 (d,J= 7,3 Hz), 125,97 (dd,J= 35,2, 2,2 Hz), 55,23 - 55,10 (m), 54,96 - 54,69 (m), 52,02 (dd,J= 22,9, 3,4 Hz), 36,33 (d,J= 2,4 Hz), 34,10 (d,J= 8,3 Hz), 33,38 (dd,J= 8,1,3,3 Hz), 20,18, 13,92. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 597,24 (d,J= 27,6 Hz), 33,93 (d,J= 27,6 Hz). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M H]+ Calc. para C<28>H<31>NP<2>S<2>508,1446; Encontrado 508,1438.
Preparación de (rac)-N-(difenilfosfanil)-N.2.5-trifenilfosfolan-1-amina. L654 (referencia 30, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de N,1,1-trifenilfosfanamina
Se añadió una solución de clorodifenilfosfina (1,0 ml, 5,4 mmol) en hexanos (5,0 ml) a la anilina (1,1 ml, 12 mmol), provocando la formación de un precipitado blanco. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se filtró para eliminar las sales y el filtrado se concentró para producir el producto en forma de un sólido blanco. Rendimiento (1,3 g, 86 %). RMN de<1>H (400 MHz, C<6>D<6>) 57,44 - 7,33 (m, 4H), 7,13 - 7,02 (m, 8H), 6,97 - 6,87 (m, 2H), 6,81 - 6,69 (m, 1H), 4,09 (d,J= 7,6 Hz, 1H). RMN de<13>C (101 MHz, C<a>D<a>) 5 147,04 (d,J= 17,1 Hz), 140,72 (d,J= 13,0 Hz), 131,59 (d,J= 20,6 Hz), 129,56 (d,J= 1,3 Hz), 129,18, 128,83, 128,77, 119,87 (d,J= 1,2 Hz), 116,52 (d,J= 13,0 Hz). RMN de<31>P (162 MHz, C<6>D<6>) 528,93.
Etapa 2. Preparación de (rac)-W-(difenilfosfanil)-W,2,5-trifenilfosfolan-1-amina, L654.
Una solución fría (-30 0C) de N,1,1-trifenilfosfanamina (0,25 g, 0,90 mmol) y trietilamina (151 pl, 1,08 mmol) en tolueno (2 ml) se combinó con una solución fría (-30 0C) de (rac)-2,5-difeniliodofosfolano (0,33 g, 0,90 mmol) en tolueno (2 ml) y se volvió a colocar en el congelador durante 30 minutos. El disolvente se retiró después a vacío y el residuo se extrajo con éter y se hizo pasar a través de un tapón de alúmina neutra activada. Tras eliminar los volátiles, el producto se disolvió en pentano y se trituró en el congelador para producir el producto como un sólido blanco. Rendimiento 0,25 g, 54 %. RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,56 - 7,46 (m, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 4H), 7,29 - 7,15 (m, 6H), 7,15 - 6,85 (m, 10H), 6,71 - 6,62 (m, 2H), 6,42 - 6,32 (m, 2H), 4,08 (ddt,J =10,9, 6,8, 3,4 Hz, 1H), 3,20 (ddd,J= 25,1, 13,3, 5,8 Hz, 1H), 2,35 - 2,09 (m, 2H), 2,08 - 1,91 (m, 1H), 1,57 - 1,30 (m, 1H). RMN de 13C (101 MHz, Benzene-d6) 5146,39 (t, J = 4,6 Hz), 144,04 (d, J = 22,0 Hz), 139,49, 133,44 (d, J = 20,8 Hz), 133,15 (d, J = 22,0 Hz), 130,52 (d, J = 2,8 Hz), 128,83 (d, J = 4,9 Hz), 128,65, 128,53 (d, J = 3,8 Hz), 128,43, 128,34, 127,65 (d, J = 6,8 Hz), 125,97 (d, J = 2,5 Hz), 125,43, 125,03, 52,97 (d, J = 14,3 Hz), 52,81,52,72 (d, J = 9,8 Hz), 52,50 (d, J = 6,1 Hz), 36,29 (d, J = 2,1 Hz), 32,16 (d, J = 4,1 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 5100,50 (d,J= 117,5 Hz), 68,64 (d,J= 118,9 Hz).
Preparación de rac-N-butil-N-(bis(4-cloro-2-fluorofenil)fosfinil)-2.5-difenilfosfolan-1 -amina, L664. (referencia 31, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de bis(4-cloro-2-fluorofenil)dietilaminofosfina
Se añadió lentamente n-butil-litio en hexano (4,9 ml, 1,6 M, 7,8 mmol) a una solución fría (-78 0C) de 4-cloro-2-fluoro-1-yodobenceno (2,00 g, 7,80 mmol) en éter (20,0 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante una hora a -78 0C. Se añadió lentamente una solución de dicloruro de dietilfosforamido (0,62 g, 3,6 mmol) en éter (1,0 ml) a -78 0C. La mezcla de reacción se dejó calentar mientras se agitaba durante la noche. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El sólido se extrajo con hexanos, se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida durante una noche para dar un sólido de color marrón oscuro. Rendimiento 1,14 g (89,1 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 56,91 (m, 2H), 6,85 - 6,75 (m, 2H), 6,69 (m, 2H), 2,78 (dq,J= 9,8, 7,1 Hz, 4H), 0,71 (t,J= 7,1 Hz, 6H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 164,42 (d,J= 17,5 Hz), 161,95 (d,J= 17,4 Hz), 135,86 (d,J= 11,3 Hz), 132,90 (t,J= 6,9 Hz), 124,55 (d,J= 3,7 Hz), 116,01 (d,J= 27,1 Hz), 44,67 (d,J= 17,4 Hz), 14,04 (d,J= 3,7 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 5 37,31 (t,J= 44,0 Hz). RMN de 19F (376 MHz, C6D65 -102,23 (dt,J= 44,0, 8,4 Hz).
Etapa 2. Preparación de bis(4-cloro-2-fluorofenil)clorofosfina
Se añadió una solución de HCl en éter (7,87 ml, 1,0 M, 7,87 mmol) a una solución fría (-30 0C) de bis(4-cloro-2-fluorofenil)dietilaminofosfina (1,14 g, 3,15 mmol) en éter dietílico (10,0 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h, mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo con hexanos y se filtró. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto en forma de un sólido de color marrón oscuro. Los espectros de RMN de 31P mostraron 59,9 % del producto deseado. Rendimiento 0,47 g (46,1 %). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 5 7,14 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,56 (m, 1H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6)5 164,34 (d,J= 18,7 Hz), 161,84 (d,J= 18,7 Hz), 138,36 (d,J= 11,0 Hz), 133,34 (ddd,J =13,0, 3,9, 1,6 Hz), 125,47 -124,30 (m), 116,27 (d,J= 26,3 Hz). RMN de 31P (162 MHz, CaDa) 563,95 - 53,04 (m). RMN de 19F (376 MHz, CaDa) 5 -102,09 - 103,21 (m).
Etapa 3. Preparación de bis(4-cloro-2-fluorofenil)yodofosfina
Se añadió yodotrimetilsilano (0,48 g, 2,2 mmol) a una solución de bis(4-cloro-2-fluorofenil)clorofosfina (0,47 g, 1,4 mmol) en tolueno (5,0 ml) para formar una solución naranja. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el precipitado oscuro que se suspendió en la solución después de la reacción. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para dar un líquido amarillento. Los espectros de RMN de 31P mostraron un 71,4 % del producto deseado. Rendimiento (0,51 g, 85 %). RMN de 1H (400 MHz, C6D6)<5>7,15 -7,03 (m, 2H), 6,63 (ddt,J= 8,3, 2,0, 0,6 Hz, 2H), 6,51 (ddd,J =9,3, 3,7, 2,0 Hz, 2H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6)<5>164,11 (d,J =18,4 Hz), 161,61 (d,J =18,5 Hz), 138,46 (d,J =10,5 Hz), 136,78 (dd,J =11,6, 4,2 Hz), 125,15 (dd,J =3,8, 1,9 Hz), 116,25 (d,J =26,3 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6)<5>6,07 (t,J =57,2 Hz). RMN de 19F (376 MHz, C<6>D<65>-98,59 (dt,J= 57,2, 8,5 Hz).
Etapa 4. Preparación de rac-W-butil-W-(bis(4-cloro-2-fluorofenil)fosfinil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L664.
Se añadió una solución fría (-30 0C) de trietilamina (0,063 g, 0,63 mmol) en tolueno-d<s>(1,3 ml) a una solución fría ( 30 0C) de rac-W-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,13 g, 0,42 mmol) en tolueno-d<8>(1,3 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. La mezcla se colocó en un congelador a -30 0C durante 30 minutos. A esta mezcla enfriada se añadió una solución fría (-30 °C) de bis(4-cloro-2-fluorofenil)yodofosfina (0,17 g, 0,42 mmol) en tolueno (1,7 ml), con la formación de un precipitado blanco. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se pasó a través de un tapón de 5 cm de alúmina neutra activada y el disolvente se evaporó al vacío dando un producto sólido que se recristalizó en pentano frío a -30 0C para producir un producto puro. Rendimiento 0,05 g (20 %). RMN de<1>H (400 MHz, C<6>D<6>)<5>7,31 (dt,J =8,0, 1,5 Hz, 2H), 7,19 (ddd,J =7,8, 4,3, 2,9 Hz, 4H), 7,06 (td,J =7,3, 1,3 Hz, 1H), 6,90 (dd,J= 8,2, 6,6 Hz, 2H), 6,82 (t,J =7,3 Hz, 1H), 6,75 - 6,58 (m, 5H), 6,37 (td,J= 7,7, 4,4 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,98 - 2,71 (m, 3H), 2,54 - 2,34 (m, 1H), 2,00 (dq,J= 11,1,5,3 Hz, 1H), 1,48 (dd,J =12,7, 5,0 Hz, 1H), 1,01 (m, 1H), 0,61 (h,J =7,5, 7,0 Hz, 3H), 0,36 (t,J =7,1 Hz, 3H). RMN de<13>C (101 MHz, C<6>D<6>)<5>165,00 (d,J =19,4 Hz), 163,11 (d,J =17,3 Hz), 162,52 (d,J= 19,3 Hz), 160,64 (d,J =17,2 Hz), 143,80 (d,J =20,9 Hz), 138,38 (d,J =2,3 Hz), 136,75 (d,J =10,5 Hz), 135,56 - 134,57 (m), 133,63 (d,J =6,1 Hz), 128,44, 128,41 - 128,31 (m), 128,27 (d,J =6,4 Hz), 128,15, 128,07, 125,89 (d,J =2,5 Hz), 125,63 (d,J= 1,9 Hz), 124,56 (d,J =3,4 Hz), 124,41 (d,J= 3,4 Hz), 116,10 (d,J= 27,5 Hz), 115,39 (d,J= 26,8 Hz), 54,59 (d,J =27,2 Hz), 51,79 (dd,J= 22,5, 4,6 Hz), 36,65 (d,J= 1,8 Hz), 33,84 (dd,J =6,7, 2,2 Hz), 32,53 (dd,J =7,6, 3,5 Hz), 22,31, 19,54, 13,86, 13,26. RMN de<31>P (162 MHz, C<6>D<6>)<5>101,47, 32,98 - 28,58 (m). RMN de<19>F (376 MHz, C<6>D<5>CD<3>)<5>-112,24 -112,40 (m), -112,71 (m).
Preparación de (2R.5R)-N-butil-N-(di(tiofen-3-il)fosfanil)-2.5-difenilfosfolan-1-amina. L665 (referencia 32, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de N,N-dimetil-1,1-di(tiofen-3-il)fosfanamina
Un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación y cargado con THF (5 ml) y 3-bromotiofeno (1,109 g, 6,852 mmol) se colocó en el congelador (~-30 0C) durante dos horas. Una vez retirado del congelador, la solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en THF (5,270 ml, 1,30 M, 6,85 mmol) que también había estado en el congelador se añadió lentamente a la solución en agitación. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y después se volvió a colocar en el congelador. Se cargó un nuevo vial de 40 ml con dicloruro de dimetilfosforoamida (0,500 g, 3,43 mmol) en THF (10 ml) y se colocó en el congelador durante 1 hora. Ambos reactivos se retiraron y la mezcla de reacción del complejo de 3-bromotiofeno y cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio se añadió lentamente a la solución de dicloruro de dimetilfosforoamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y media. La reacción fue seguida por espectroscopía de RMN de 31P y se determinó que estaba completa. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con tolueno y se filtró a través de un tapón de alúmina neutra. El filtrado se utilizó en la siguiente etapa tal cual. RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,14 - 7,11 (m, 2H), 6,97 - 6,95 (m, 4H), 2,45 (d, J = 10,3 Hz, 6H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5130,60 (d, J = 17,9 Hz), 129,55 (d, J = 21,7 Hz), 126,20 (d, J = 5,7 Hz), 41,53 (d, J = 14,8 Hz). RMN de 31P (162 MHz, CaDa) 544,62.
Etapa 2. Preparación de clorodi(tiofen-3-il)fosfina
Se agitó una mezcla de N,N-dimetil-1,1-di(tiofen-3-il)fosfanamina y tolueno en un vial de 40 ml mientras se añadía lentamente HCl en éter dietílico (4,25 ml, 1,0 M, 4,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y media. La reacción se comprobó mediante espectroscopía de RMN de 31P y se determinó que estaba completa. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar 0,5305 g, 67,31 %. RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,11 (dddd,J =4,6, 2,8, 1,2, 0,4 Hz, 2H), 6,95 (dddd,J= 5,0, 2,2, 1,2, 0,4 Hz, 2H), 6,72 (dddd,J= 5,0, 2,8, 1,1, 0,4 Hz, 2H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 138,88 (d,J =35,5 Hz), 131,99 (d,J= 33,5 Hz), 129,34 (d,J= 16,0 Hz), 127,17 (d,J =5,1 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 557,83.
Etapa 3. Preparación de yododi(tiofen-3-il)fosfina
Se equipó un vial de 40 ml con una barra de agitación y se cargó con clorodi(tiofen-3-il)fosfina (0,484 g, 2,0814 mmol) en tolueno (7 ml). El vial se colocó en el congelador (aproximadamente -30 0C) durante quince minutos. Una vez retirado del congelador, el yodotrimetilsilano (355 pl, 2,50 mmol) que también había estado en el congelador se añadió lentamente a la solución en agitación. La mezcla de reacción cambió inmediatamente de amarillo claro a amarillo oscuro. La mezcla de reacción se agitó durante tres horas y media. El curso de la reacción se comprobó mediante espectroscopía de RMN de 31P y se determinó que estaba completa. La mezcla de reacción se concentró hasta obtener 0,591 g, 87,6 %. RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,14 - 7,07 (m, 4H), 6,77 (ddd,J= 5,0, 2,8, 1,1 Hz, 2H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 132,50 (d,J =32,3 Hz), 131,89 (d,J =15,0 Hz), 127,52 (d,J =4,8 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 55,90.
Etapa 4. Preparación de (2R,5R)-N-butil-N-(di(tiofen-3-il)fosfanil)-2,5-difenilfosfolan-1-amina, L665
Se añadió gota a gota una solución fría (-30 0C) de yododi(tiofen-3-il)fosfina (0,260 g, 0,836 mmol) en tolueno (5 ml) a una solución fría (-30 0C) de (rac)-N-butil-2,5-difenilfosfolan-1-amina (0,200 g, 0,643 mmol) y trietilamina (99 gl, 0,707 mmol) tolueno (5 ml) que provoca la formación inmediata de sólidos. T ras agitar durante 1 hora, la muestra se analizó mediante espectroscopia de RMN de 31P, que mostró una conversión completa en el producto. El tolueno se retiró a vacío, el residuo se extrajo con éter y se filtró a través de un tapón de alúmina activada neutra. El éter se retiró a vacío para producir un sólido blanco. El sólido se trituró con pentano frío y se secó, proporcionando 0,220 g, 67,53 % como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CaDa) 57,46 - 7,40 (m, 2H), 7,30 - 7,13 (m, 7H), 7,12 - 7,06 (m, 3H), 6,90 - 6,88 (m, 2H), 6,77 (ddd,J =4,9, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,58 (td,J =2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,38 (ddd,J =4,9, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 4,04 (ddt,J =12,3, 7,4, 4,7 Hz, 1H), 3,39 - 3,25 (m, 1H), 3,08 - 2,85 (m, 3H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 1,10 - 0,98 (m, 1H), 0,78 - 0,61 (m, 3H), 0,53 - 0,47 (m, 3H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 144,65 (d,J =20,9 Hz), 141,81 (d,J =25,3 Hz), 139,78 (d,J =2,3 Hz), 139,17 (d,J =18,4 Hz), 131,37 - 130,22 (m), 129,52 (d,J =19,2 Hz), 129,31 - 129,14 (m), 128,89 - 128,52 (m), 126,50 (d,J= 5,7 Hz), 126,23 (d,J= 2,5 Hz), 125,85 (d,J= 1,9 Hz), 125,33 (d,J =5,9 Hz), 55,85 - 55,31 (m), 54,63 (dd,J =31,5, 5,9 Hz), 51,87 (dd,J =22,5, 3,4 Hz), 36,77 (d,J =2,7 Hz), 34,14 (d,J =7,2 Hz), 33,26 (dd,J= 7,9, 3,4 Hz), 20,10, 13,89. RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 597,06 (d,J =24,4 Hz), 37,46 (d,J= 24,4 Hz).
Preparación de (2R.5R)-N-butil-N-(di(furan-3-il)fosfanil)-2.5-difenilfosfolan-1-amina. L696 (referencia, no de la invención)
Etapa 1. Preparación de N,N-dimetil-1,1-di(furan-3-il)fosfanamina
Se añadió lentamente n-butillitio (6,86 ml, 2,5 M, 17 mmol) a una solución fría (-70 0C (baño de acetona con hielo seco)) de 3-bromofurano (2,832 g, 19,270 mmol) en THF (~40 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con una barra de agitación y un termopar. La mezcla de reacción se agitó a -70 0C durante 2 horas. A continuación, se añadió lentamente mediante una jeringa una solución de dicloruro dimetilfosforamidoso (1,250 g, 8,565 mmol) en THF (~40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El análisis de la mezcla de reacción bruta mediante espectroscopía de RMN de 31P mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción de color amarillo brillante se llevó a la siguiente etapa tal cual. RMN de 31P (162 MHz, THF) 520,41 (s).
Etapa 2. Preparación de clorodi(furan-3-il)fosfina
A la mezcla de reacción (que comprende N,N-dimetil-1,1-di(furan-3-il)fosfanamina en THF) de la etapa anterior, todavía a -70 0C, se añadió una solución de HCl en éter dietílico (18,85 ml, 1,0 M, 19 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras se calentaba a temperatura ambiente. El análisis de la mezcla de reacción bruta mediante espectroscopía de RMN de 31P mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se llevó de nuevo a una cámara con guantes y la mezcla bruta se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar 0,922 g, 53,68 % de un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, C6D6) 57,24 - 7,22 (m, 1 h ), 7,14 (dd,J =1,5, 0,9 Hz, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,94 (td,J =1,7, 0,9 Hz, 1H), 6,35 - 6,33 (m, 1H), 6,31 (td,J =1,8, 0,9 Hz, 1H). RMN de 13C (101 MHz, C6D6) 5 147,79 (d,J= 20,2 Hz), 147,46 (d,J =4,5 Hz), 144,71 (d,J= 5,0 Hz), 143,91 (t,J= 2,5 Hz), 113,55 (t,J =6,1 Hz), 111,82 (d,J =8,2 Hz). RMN de 31P (162 MHz, C6D6) 540,26.
Etapa 3. Preparación de di(furan-3-il)yodofosfano
U n v ia l d e 40 m l e q u ip a d o c o n u n a b a r r a d e a g i t a c ió n y q u e c o n t e n í a u n a s o l u c ió n d e c l o r o d i ( f u r a n - 3 - i l ) f o s f a n o ( 0 , 500 g , 85 % p u r o m e d ia n t e R M N d e 31P , 2 , 493 m m o l ) e n t o lu e n o ( 7 m l) s e c o l o c ó e n e l c o n g e l a d o r ( - 30 0C ) d u r a n t e 45 m in u t o s . S e a ñ a d ió y o d o t r im e t i l s i l a n o f r í o ( 362 p l , 2 , 543 m m o l ) q u e h a b í a e s t a d o e n e l c o n g e la d o r a la m e z c la d e r e a c c ió n e n a g i t a c ió n . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó c a l e n t a r h a s t a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . E l a n á l i s i s d e s p u é s d e 15 m in u t o s m e d ia n t e e s p e c t r o s c o p i a d e R M N d e 31P m o s t r ó q u e la r e a c c ió n s e h a b í a c o m p le t a d o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c io n a r 0 , 3059 g , 49 , 43 % d e a c e i t e a m a r i l l o o s c u r o . R M N d e 1H ( 400 M H z , C 6 Ü 6 ) 5 7 , 26 - 7 , 20 ( m , 1 H ) , 7 , 12 - 7 , 08 ( m , 1 H ) , 7 , 05 - 7 , 00 ( m , 1 H ) , 6 , 99 - 6 , 94 ( m , 1 H ) , 6 , 35 - 6 , 30 ( m , 2 H ) . R M N d e 13C<( 101 M H z , C s D a ) 5 1 4 7 , 3 4 , 1 4 6 , 9 2 , 1 4 4 , 6 0 ( d ,>J =<5 ,1 H z ) , 1 4 3 , 9 0 ( t ,>J =<2 , 4 H z ) , 1 1 4 , 1 3 ( d ,>J<= 8 ,1 H z ) , 1 1 3 , 5 5 ( t ,>J =<6 ,1 H z ) . R M N d e 31P ( 16 2 M H z , C s D a ) 5 - 1 4 , 7 9 .>
P r e p a r a c i ó n d e ( 2 R .5 R ) - N - b u t i l - N - ( d i ( f u r a n - 3 - i l ) f o s f a n i l ) - 2 .5 - d i f e n i l f o s f o la n - 1 - a m in a . L 696
S e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a s o l u c ió n f r í a ( 30 m in u t o s e n u n c o n g e l a d o r a - 30 0C ) d e d i ( f u r a n - 3 - i l ) y o d o f o s f a n o ( 0 , 255 g , 60 % p u r o m e d ia n t e R M N d e 31P , 0 , 857 m m o l ) e n t o lu e n o ( 5 m l) a u n a s o l u c ió n f r í a ( 30 m in u t o s e n u n c o n g e la d o r a -30 ° c ) d e ( r a c ) - N - b u t i l - 2 , 5 - d i f e n i l f o s f o la n - 1 - a m in a ( 0 , 160 g , 0 , 514 m m o l ) y t r i e t i l a m in a ( 79 p l , 0 , 565 m m o l ) e n t o lu e n o ( 5 m l) , lo q u e p r o v o c a la f o r m a c i ó n in m e d ia t a d e p r e c ip i t a d o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t ó d u r a n t e 45 m in u t o s . E l a n á l i s i s m e d ia n t e e s p e c t r o s c o p í a d e R M N d e 31P m o s t r ó q u e la r e a c c ió n h a b í a a l c a n z a d o la c o n v e r s i ó n c o m p le t a . E l t o l u e n o s e r e t i r ó a v a c í o , e l r e s id u o s e e x t r a jo c o n é t e r y s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n t a p ó n d e a l ú m i n a a c t i v a d a n e u t r a . E l é t e r s e e l im in ó a l v a c í o p a r a p r o d u c i r u n a c e i t e q u e s e a n a l i z ó m e d ia n t e R M N d e 31P y s e e n c o n t r ó q u e c o n t e n í a a l g u n a s im p u r e z a s . E l p r o d u c t o s e p u r i f i c ó h a c i e n d o p a s a r u n a s o l u c ió n d e t o lu e n o d e l a c e i t e a t r a v é s d e u n t a p ó n d e a l ú m i n a b á s i c a . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o c la r o , 41 , 3 m g , 16 , 9 % . R M N d e 1H ( 500 M H z , C e D e ) 5 7 , 40 - 7 , 35 ( m , 2 H ) , 7 , 27 - 7 ,21 ( m , 3 H ) , 7 , 20 - 7 , 16 ( m , 2 H ) , 7 , 14 - 7 ,11 ( m ,<2 H ) , 7 , 0 6 - 7 , 0 0 ( m , 3 H ) , 6 , 9 6 ( q ,>J<= 1 , 5 H z , 1 H ) , 6 , 6 9 ( d t ,>J =<1 , 4 , 0 , 7 H z , 1 H ) , 6 , 1 5 ( d t ,>J<= 1 ,9 , 1 , 0 H z , 1 H ) , 5 , 7 0 ( d t ,>J =<1 ,9 , 1 , 0 H z , 1 H ) , 4 , 0 0 ( d d t ,>J =<12 , 3 , 7 , 4 , 4 , 7 H z , 1 H ) , 3 , 3 4 - 3 ,21 ( m , 1 H ) , 3 , 0 0 - 2 , 7 9 ( m , 3 H ) , 2 ,41 - 2 , 2 9 ( m , 1 H ) , 2 , 1 2 ( d d t ,>J =<14 , 8 , 13 , 0 , 5 , 2 H z , 1 H ) , 1 ,61 - 1 , 4 8 ( m , 1 H ) , 1 , 26 - 1 , 1 3 ( m , 1 H ) , 0 , 8 8 - 0 , 6 5 ( m , 3 H ) , 0 , 5 6 - 0 , 5 2 ( m , 3 H ) . R M N d e 13C ( 1 2 6 M H z , C s D s ) 5 147 ,01 ( d ,>J =<2 9 , 6 H z ) , 1 4 6 , 2 4 ( d ,>J =<2 9 , 5 H z ) , 1 4 3 , 8 4 ( d ,>J =<5 , 3 H z ) , 1 43 , 07 ( d ,>J<= 5 , 7 H z ) , 1 3 9 , 8 5 ( d ,>J =<2 , 4 H z ) , 1 2 9 , 2 3 - 1 2 9 , 0 8 ( m ) , 128 ,91 - 1 2 8 , 4 6 ( m ) , 1 2 6 , 2 3 ( d ,>J<= 2 , 4 H z ) , 1 2 5 , 8 4 ( d ,>J =<1 , 6 H z ) , 1 1 2 , 9 9 ( d ,>J<= 1 2 , 7 H z ) , 1 1 2 , 5 9 ( d ,>J<= 12 , 8 H z ) , 5 5 , 1 4 ( t ,>J =<2 1 , 3 H z ) , 5 4 , 1 9 ( d d ,>J =<3 0 , 4 , 5 , 7 H z ) , 5 1 , 4 9 ( d d ,>J =<2 2 , 4 , 3 , 8 H z ) , 3 6 , 3 2 ( d ,>J =<2 , 9 H z ) , 3 4 , 2 2 ( d ,>J =<7 , 7 H z ) , 3 3 , 1 7 ( d d ,>J =<7 , 8 , 3 , 4 H z ) , 2 0 , 1 5 , 13 , 93 . R M N d e 31P ( 2 02 M H z , C s D s ) 5 9 6 , 1 3 ( d ,>J =<2 2 , 8 H z ) , 1 5 , 5 9 ( d ,>J<= 2 2 , 9 H z ) .>
P r e p a r a c i ó n d e u n a m e z c la d e 4 , 8 - d i - t e r c - b u t i l - N - b u t i l - N - ( ( 2 S , 5 S ) - 2 , 5 - d i f e n i l f o s f o l a n - 1 - i l ) - S - 1 , 2 , 10 , 11 -t e t r a m e t i ld ib e n z o [ d . f 1 [ 1.3.21 d i o x a f o s f e p in - 6 - a m in a y 4 .8 - d i - t e r c - b u t i l - N - b u t i l - N - ( ( 2 R .5 R ) - 2 .5 - d i f e n i l f o s f o la n - 1 - i l ) - S -1■ 2■ 10 ■ 11 - t e t r a m e t i ld i b e n z o [ d . f 1 [ 1.3.21 - d io x a f o s p e f in - 6 - a m in a . L 699 ( r e f e r e n c i a 33 , n o d e la in v e n c ió n )
S e a ñ a d ió u n a s o l u c ió n f r í a ( - 30 0C ) d e t r i e t i l a m in a ( 0 , 117 g , 1 , 16 m m o l ) e n t o lu e n o ( 1 , 2 m l) a u n a s o l u c ió n f r í a ( - 30 0C ) d e r a c - N - b u t i l - 2 , 5 - d i f e n i l f o s f o l a n - 1 - a m i n a ( 0 , 30 g , 0 , 96 m m o l ) e n t o lu e n o ( 3 , 0 m l) y la m e z c la d e r e a c c ió n r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 10 m in . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o l o c ó e n u n c o n g e la d o r a - 30 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s . A e s t a m e z c la d e r e a c c ió n e n f r ia d a , s e a ñ a d ió u n a s o l u c ió n f r í a ( - 30 0C ) d e S - 4 , 8 - d i - t e r c - b u t i l - 6 - y o d o - 1 , 2 , 10 , 11 -t e t r a m e t i l d i b e n z o [ d , f ] [ 1 , 3 , 2 ] d i o x a f o s f e p in a ( 0 , 49 g , 0 , 96 m m o l ) e n 4 , 9 m l d e t o lu e n o . U n a v e z c o m p le t a d a la a d i c ió n d e la s o lu c ió n , s e o b s e r v ó u n p r e c ip i t a d o b l a n c o . L a s o l u c ió n s e a g i t ó d u r a n t e 30 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L o s v o l á t i l e s s e e l im in a r o n a l v a c í o . E l p r o d u c t o b r u t o s e e x t r a jo c o n t o lu e n o ( 10 m l) y s e f i l t r ó a t r a v é s d e 5 c m d e a l ú m i n a n e u t r a a c t i v a d a . L o s v o l á t i l e s s e r e t i r a r o n d e l f i l t r a d o a l v a c í o d a n d o u n p r o d u c t o s ó l id o q u e s e r e c r i s t a l i z ó e n p e n t a n o f r í o a - 30 0C p a r a p r o d u c i r u n a m e z c la d e d o s p r o d u c t o s is ó m e r o s . R e n d im ie n t o 0 , 38 g ( 69 , 9 % ) . R M N d e 1H ( 400 M H z , C s D s ) 5 7 , 46 ( m , 4 H ) , 7 , 39 - 7 , 32 ( m , 2 H ) , 7 , 29 ( m , 2 H ) , 7 , 25 - 7 , 13 ( m , 8 H ) , 7 , 10 -6 , 89 ( m , 8 H ) , 4 , 77 ( m , 1 H ) , 3 , 90 ( m , 1 H ) , 3 , 30 ( m , 1 H ) , 3 , 09 - 2 , 33 ( m , 9 H ) , 2 ,31 - 2 , 09 ( m , 2 H ) , 2 , 09 - 1 ,91 ( m , 12 H ) , 0 ,71 ( s , 3 H ) , 1 , 70 ( s , 3 H ) , 1 , 69 ( s , 9 H ) , 1 , 68 ( s , 9 H ) , 1 , 65 - 1 , 47 ( m , 8 H ) , 1 , 43 ( s , 9 H ) , 1 , 34 - 1 , 23 ( m , 1 H ) , 1 , 09 ( s , 9 H ) , 0 , 89 - 0 , 46 ( m , 9 H ) , 0 , 35 ( m , 6 H ) , 0 , 26 - 0 , 10 ( m , 1 H ) . R M N d e 13C (101 M H z , C 6 Ü 6 ) 5 148 , 53 , 148 , 43 , 148 , 30 , 148 , 24 , 147 , 87 , 147 , 58 , 146 , 07 , 145 , 82 , 144 , 66 , 144 , 45 , 138 , 79 , 137 , 73 ( d , J = 2 , 4 H z ) , 137 , 67 - 137 , 34 ( m ) , 137 , 22 , 136 , 66 , 134 , 87 ( d , J = 8 , 3 H z ) , 134 , 08 , 133 , 72 , 132 , 30 ( d , J = 5 , 0 H z ) , 131 , 99 , 131 , 81 , 130 , 44 , 130 , 34 ( d , J = 3 , 0 H z ) , 130 , 20 , 129 , 96 , 128 , 90 , 128 , 87 - 128 , 76 ( m ) , 128 , 64 , 128 , 57 ( d , J = 3 , 7 H z ) , 128 , 39 , 128 , 34 ( d , J = 2 , 3 H z ) , 128 , 29 , 128 , 20 (t, 5 J = 2 , 3 H z ) , 128 , 13 , 126 , 06 ( d , J = 1 , 9 H z ) , 125 , 98 - 125 , 69 ( m ) , 125 , 26 , 59 , 15 ( d , J = 27 , 2 H z ) , 54 , 83 ( d , J = 27 , 5 H z ) , 54 , 07 - 53 , 06 ( m ) , 52 , 11 - 50 ,21 ( m ) , 37 , 95 , 37 , 40 , 35 , 94 ( d , J = 12 , 2 H z ) , 35 , 35 ( d , J = 7 , 7 H z ) , 35 , 23 - 34 , 37 ( m ) , 33 , 90 , 33 , 15 ( d , J = 3 , 6 H z ) , 31 , 69 - 30 , 74 ( m ) , 30 , 36 , 21 , 01 , 20 , 58 - 19 , 33 ( m ) , 16 , 56 - 14 , 90 ( m ) , 12 , 70 ( d , J = 26 , 3 H z ) . R M N d e 31P ( 162 M H z , C a D a 5 143 , 44 - 143 , 17 ( m ) , 102 , 02 ( d , J = 27 , 6 H z ) , 92 , 14 ( d , J = 13 , 5 H z ) .
10 P r e p a r a c i ó n d e l c o m p le jo d e c r o m o y c o m p u e s t o l i g a n t e
P r e p a r a c ió n d e 1.2 - b is [ ( 2 S .5 S ) - 2.5 - d im e t i l f o s f o la n o 1 b e n c e n o - C r C l3 ( ( t e t r a h id r o f u r a n o ) ) . ( M e - D u P h o s - C r C h ( T H F ) ) , L 372
1
2
S e a ñ a d ió T H F ( 15 m l) a u n v ia l q u e c o n t e n í a 1 , 2 - b i s [ ( 2 S , 5 S ) - 2 , 5 - d im e t i l f o s f o la n o ] b e n c e n o ( M e - D u P h o s ) , ( 0 , 60 g , 1 , 96 m m o l ) y t r i c lo r o t r i s ( t e t r a h id r o f u r a n o ) c r o m o ( C r C l3 ( T H F ) 3 ) , 0 , 56 g , 1 ,51 m m o l ) . L a s o l u c ió n r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 30 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e y d e s p u é s s e c a l e n t ó d u r a n t e 1 h a 60 0C . E l T H F s e c o n c e n t r ó c o n la 25 f o r m a c i ó n d e u n m a t e r i a l m á s c r i s t a l i n o . E l s o b r e n a d a n t e s e s e p a r ó m e d ia n t e p i p e t e o d e lo s s ó l id o s . L o s s ó l id o s s e s e c a r o n a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r u n m a t e r i a l c r i s t a l i n o v io le t a - n e g r o , 0 , 4776 g , 59 , 0 % . L o s c r i s t a le s a d e c u a d o s p a r a e l a n á l i s i s d e d i f r a c c ió n d e r a y o s X s e c u l t i v a r o n m e d ia n t e e v a p o r a c ió n le n t a d e u n a s o l u c ió n d e T H F a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . A n á l i s i s e l e m e n t a l : C a l c u l a d o : C , 49 , 22 ; H , 6 , 76 ; E n c o n t r a d o : C , 49 , 24 ; H , 6 , 69. L a e s t r u c t u r a c r i s t a l i n a s e m u e s t r a e n la F ig u r a 1.
30
P r e p a r a c i ó n d e ( 1 .2 - b i s [ ( 2 S .5 S ) - 2.5 - d im e t i l f o s f o la n o 1 b e n c e n o - C r C l 3 ) . ( ( M e - D u P h o s - C r C h ) ? ) . L 423
3
4
S e a ñ a d ió t o lu e n o ( 8 m l) a u n v ia l q u e c o n t e n í a 1 , 2 - b i s [ ( 2 S , 5 S ) - 2 , 5 - d im e t i l f o s f o l a n o ] b e n c e n o ( 0 , 588 g , 1 , 92 m m o l ) y C r C l3 ( T H F ) 3 ( 0 , 7133 g , 1 , 92 m m o l ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l e n t ó d u r a n t e la n o c h e a 80 0C , d a n d o u n a s u s p e n s ió n . L a s u s p e n s ió n s e f i l t r ó s in e n f r i a r p a r a p r o d u c i r u n p r o d u c t o s ó l id o a m o r f o . E l p r o d u c t o s e la v ó c o n 2 m l d e t o lu e n o y 45 8 m l d e h e x a n o s , y d e s p u é s s e s e c ó a p r e s ió n r e d u c i d a d a n d o 0 , 7655 g ( r e n d im ie n t o = 85 , 8 % ) d e m a t e r i a l c r i s t a l i n o .
A n á l i s i s e l e m e n t a l : C a l c u l a d o : C , 46 , 52 ; H , 6 , 07 ; E n c o n t r a d o : C , 46 , 32 ; H , 5 , 97. L o s c r i s t a le s a d e c u a d o s p a r a e l a n á l i s i s d e d i f r a c c ió n d e r a y o s X s e c u l t i v a r o n a p a r t i r d e u n a s o l u c ió n d e C D 2 C l2/ h e x a n o s d e l m a t e r i a l a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a e s t r u c t u r a c r i s t a l i n a s e m u e s t r a e n la F ig u r a 2.
50 P r e p a r a c i ó n d e ( 1 .2 - b i s [ ( 2 R .5 R ) - 2.5 - d ie t i l f o s f o l a n o 1 b e n c e n o - C r C l3 ( T H F ) ( E t - D u P h o s - C r C l3 ( T H F ) . L 403 )
5
60
S e d i s o l v i ó C r C l3 ( T H F ) 3 ( 513 m g , 1 , 38 m m o l ) e n T H F ( 5 m l) p a r a d a r u n a s o l u c ió n p ú r p u r a . S e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a s o l u c ió n d e 1 , 2 - b i s [ ( 2 R , 5 R ) - 2 , 5 - d i e t i l f o s f o la n o ] b e n c e n o ( e t - D u p h o s ) ( 500 m g , 0 , 60 m m o l ) e n T H F ( 5 m l) a la s o l u c ió n d e C r C l3 ( T H F ) 3. C a s i i n m e d ia t a m e n t e d e s p u é s d e la a d i c ió n d e l l i g a n d o , e l c o l o r d e la s o l u c ió n c a m b ió a u n a z u l<c o b a l t o in t e n s o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t ó d u r a n t e 8 h y d e s p u é s s e e l im in ó e l d i s o l v e n t e>in vacuo.<E l s ó l i d o a z u l>r e s u l t a n t e s e s e c ó a l v a c í o a 60 0C d u r a n t e la n o c h e . R e n d im ie n t o 506 , 7 m g , 62 % . L o s c r i s t a le s a d e c u a d o s p a r a e l 65
a n á l i s i s d e d i f r a c c ió n d e r a y o s X s e c u l t i v a r o n m e d ia n t e e v a p o r a c ió n d e u n a s o l u c ió n d e T H F / h e x a n o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . A n á l i s i s e l e m e n t a l : C a l c u l a d o : C , 52 , 67 ; H , 7 , 48 ; N , 0 , 00. E n c o n t r a d o : C , 52 , 43 ; H , 7 , 26. L a e s t r u c t u r a c r i s t a l i n a s e m u e s t r a e n la F ig u r a 3.
P r e p a r a c i ó n d e 1.2 - b i s [ ( 2 R .5 R ) - 2 .5 - d i m e t i l f o s f o l a n o 1 e t a n o - C r C l3 ( T H F ) ( M e - B P E - C r C h ( T H F ) , L 421 )
S e d i s o l v i ó C r C l3 ( T H F ) 3 ( 360 m g , 0 , 97 m m o l ) e n T H F ( 5 m l) p a r a d a r u n a s o l u c ió n p ú r p u r a . S e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a s o l u c ió n d e 1 , 2 - b i s [ ( 2 R , 5 R ) - 2 , 5 - d im e t i l f o s f o l a n o ] e t a n o , ( M e - B P E ) , ( 250 m g , 0 , 97 m m o l ) e n T H F ( 5 m l) a la s o l u c ió n d e C r C l3 ( T H F ) 3. E l c o l o r d e la s o l u c ió n c a m b ió in m e d ia t a m e n t e d e p ú r p u r a a a z u l c o b a l t o o s c u r o . L a s o l u c ió n s e d e jó<a g i t a r d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . E l T H F s e r e t i r ó>in vacuo<y e l r e s id u o s e r e d is o lv ió e n u n a c a n t id a d>m í n i m a d e T H F ( ~ 5 m l) , s e g u id o d e la a d i c ió n d e h e x a n o s ( ~ 30 m l) . E s t a s u s p e n s ió n s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n a f r i t a y e l<d i s o l v e n t e s e r e t i r ó d e l f i l t r a d o>in vacuo<p a r a p r o d u c i r 2 9 9 , 9 m g d e u n s ó l id o a z u l . R e n d im ie n t o d e l 6 3 , 4 % . L o s c r i s t a le s>a d e c u a d o s p a r a e l a n á l i s i s d e d i f r a c c ió n d e r a y o s X s e c u l t i v a r o n m e d ia n t e e v a p o r a c ió n d e u n a s o l u c ió n d e T H F / h e x a n o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . A n á l i s i s e l e m e n t a l : C a lc u l a d o : C , 44 , 23 ; H , 7 , 42 ; N , 0 , 00. E n c o n t r a d o : C , 42 , 93 ; H , 7 , 25
P r e p a r a c i ó n d e 1 , 2 - b i s [ ( 2 R , 5 R ) - 2 , 5 - d i e t i l f o s f o la n o le t a n o - C r c l3 ( T H F ) , ( E t - B P E - C r C h ( T H F ) , L 422 )
S e d i s o l v i ó C r C l3 ( T H F ) 3 ( 295 m g , 0 , 80 m m o l ) e n T H F ( 5 m l) p a r a d a r u n a s o l u c ió n p ú r p u r a . S e a ñ a d ió u n a s o l u c ió n d e 1 , 2 - b i s [ ( 2 R , 5 R ) - 2 , 5 - d i e t i l f o s f o la n o ] e t a n o , ( E t - B P E ) , ( 250 m g , 0 , 80 m m o l ) e n T H F ( 5 m l) a la s o l u c ió n d e C r C b ( T H F ) 3. L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó a g i t a r d u r a n t e u n a n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e y d e s p u é s s e a ñ a d ie r o n 30 m l d e<h e x a n o s . L a s u s p e n s ió n r e s u l t a n t e s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n a f r i t a . E l d i s o l v e n t e s e r e t i r ó d e l f i l t r a d o>in vacuo<p a r a>p r o d u c i r 354 m g d e u n s ó l id o a z u l . R e n d im ie n t o d e l 81 , 7 % . L o s c r i s t a le s a d e c u a d o s p a r a e l a n á l i s i s d e d i f r a c c ió n d e r a y o s X s e c u l t i v a r o n m e d ia n t e e v a p o r a c ió n d e u n a s o l u c ió n d e T H F / h e x a n o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . A n á l i s i s e l e m e n t a l : C a lc u l a d o : C , 48 , 49 ; H , 8 , 14 ; N , 0 , 00. E n c o n t r a d o : C , 43 , 79 ; H , 7 , 84. L a e s t r u c t u r a c r i s t a l i n a s e m u e s t r a e n la F ig u r a 5.
P r e p a r a c ió n ________d e ________( 1 R .1 'R .2 S .2 'S ) - 2 .2 ' - d i - t e r c - b u t i l - 2 .3 .2 ' .3 ' - t e t r a h i d r o - 1 H .1 'H - ( 1 .1 ' ) b i i s o f o s f in d o l i l - C r C l 3 ( T H F ) . ( D u a n p h o s - C r C l s t T H F ) , L 455 )
S e d i s o l v i ó C r ( T H F ) 3 C l3 ( 98 , 0 m g , 0 , 26 m m o l ) e n T H F ( 3 m l) p a r a d a r u n a s o l u c ió n p ú r p u r a . S e a ñ a d ió u n a s o lu c ió n d e ( 1 R , 1 'R , 2 S , 2 'S ) - 2 , 2 ' - d i - t e r c - b u t i l - 2 , 3 , 2 ' , 3 ' - t e t r a h i d r o - 1 H , 1 'H - ( 1 , 1 ' ) b i i s o f o s f i n d o l i l o ( D u a n P h o s ) ( 100 m g , 0 , 26 m m o l ) e n T H F ( 5 m l) a la s o l u c ió n d e C r ( T H F ) 3 C l3. E l c o l o r d e la s o l u c ió n c a m b ió d e p ú r p u r a a a z u l a lo s p o c o s m in u t o s d e la a d i c ió n d e l l i g a n d o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e jó a g i t a r d u r a n t e c u a t r o d í a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a ñ a d ie r o n h e x a n o s ( 30 m l) a la m e z c la d e r e a c c ió n y la s u s p e n s ió n r e s u l t a n t e s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n a f r i t a , o b t e n i é n d o s e 108 , 2 m g d e u n s ó l i d o a z u l . R e n d im ie n t o d e l 67 , 5 % . L o s c r i s t a le s a d e c u a d o s p a r a e l a n á l i s i s p o r d i f r a c c ió n d e r a y o s X s e c u l t i v a r o n a p a r t i r d e C D 2C l2 y h e x a n o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a e s t r u c t u r a c r i s t a l i n a r e s u l t a n t e e s d e l c o m p le jo d í m e r o : ( D u a n P h o s - C r C l3 ) 2. D e b id o a q u e e l a n á l i s i s e l e m e n t a l in d ic ó u n a e s t r u c t u r a m o n o m é r ic a , e s e v i d e n t e q u e e l c o m p le jo s e d i m e r i z ó e n la s c o n d i c io n e s d e c r i s t a l i z a c ió n . A n á l i s i s e l e m e n t a l : C a l c u l a d o : C , 54 , 87 ; H , 6 , 58 ; E n c o n t r a d o : C , 55 , 48 ; H , 6 , 96.
P r e p a r a c i ó n d e ( ( r a c ) - N - ( d i f e n i l f o s f a n i l ) - N - m e t i l - 2 .5 - d i f e n i l f o s f o la n - 1 - a m in a ) - C r C l3 ( T H F ) . L 560
S e d i s o l v i ó C r C l3 ( T H F ) 3 ( 65.2 m g . 0.17 m m o l ) e n t o lu e n o ( 2 m l) p a r a d a r u n a s o l u c ió n p ú r p u r a . S e a ñ a d ió u n a s o lu c ió n d e ( ( r a c ) - N - ( d i f e n i l f o s f a n i l ) - N - m e t i l - 2 .5 - d i f e n i l f o s f o la n - 1 - a m i n a ) ( 86.3 m g . 0.17 m m o l ) e n t o lu e n o ( 8 m l) a la s o l u c ió n d e C r ( T H F ) 3 C l3. E l c o l o r d e la s o l u c ió n c a m b ió a n e g r o p ú r p u r a o s c u r o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó a g i t a r d u r a n t e la<n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e f i l t r ó y e l d i s o l v e n t e s e r e t i r ó>in vacuo.<o b t e n i é n d o s e 5 4 .5 m g>d e u n s ó l id o a z u l . R e n d im ie n t o d e l 43.1 % . A n á l i s i s e l e m e n t a l : C a l c u l a d o : C . 41.94 ; H . 5.63. E n c o n t r a d o : C . 41.89 ; H .
5.57. S e c u l t i v a r o n c r i s t a le s p ú r p u r a s c o m o p l a c a a d e c u a d o s p a r a la d i f r a c c ió n d e r a y o s X a p a r t i r d e u n a m e z c la d e d i c l o r o m e t a n o y c l o r o f o r m o a - 20 0C . D e b id o a q u e e l a n á l i s i s e l e m e n t a l c o n f i r m ó q u e la c o m p o s i c ió n e n m a s a e r a la e s p e c ie m o n o m é r ic a . e s e v i d e n t e q u e la e s t r u c t u r a d í m e r a s e f o r m ó e n la c o n d i c ió n d e c r i s t a l i z a c ió n .
E je m p lo ________c o m p a r a t i v o ________( C E x ) ________A ________-________P r e p a r a c i ó n ________d e ________t r i c lo r o [ N . N - b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) - N -is o p r o p i l a m i n a 1 ( t e t r a h i d r o f u r a n o ) c r o m o . L 404 a
S e c a r g ó u n v ia l d e 20 m l c o n N . N - b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) - i s o p r o p i l a m in a s ó l i d a ( o b t e n id a c o m o s e d e s c r i b e e n B o l lm a n n y c o l .. ( “ E t h y l e n e T e t r a m e r i z a t i o n : A N e w R o u t e t o P r o d u c e 1 - O c t e n e in E x c e p t i o n a l l y H ig h S e le c t i v i t i e s ” . B o l lm a n n . A . ; B la n n . K . ; D ix o n . J . T . ; H e s s . F . M . ; K i l l ia n . E . ; M a u m e la . H . ; M c G u i n n e s s . D . S . ; M o r g a n . D . H . ; N e v e l i n g . A . ; O t t o . S . ; O v e r e t t . M . ; S l a w i n . A . M . Z . ; W a s s e r s c h e i d . P . ; K u h lm a n n . S . J . A m . C h e m . S o c . 2004. 126. 14712 - 14713 ) ) . ( 0.100 g .
<0 . 2 3 4 m m o l ) y t r i c lo r o t r i s ( t e t r a h id r o f u r a n o ) c r o m o s ó l id o . (>2<) . ( 0 .0 8 7 g . 0 .2 1 3 m m o l ) . S e a ñ a d ió t o lu e n o ( 8 m l) a l v ia l y>e l c o n t e n i d o d e l v ia l s e a g i t ó . E n 5 m in u t o s s e d e s a r r o l l ó u n c o l o r n e g r o a z u l a d o in t e n s o e n la s o l u c ió n q u e c o n t e n í a u n a c a n t i d a d s ig n i f i c a t i v a d e s ó l id o s n o d i s u e l t o s . E l c o n t e n i d o d e l v ia l s e a g i t ó b ie n y s e d e jó r e p o s a r d u r a n t e la n o c h e p a r a p r o d u c i r u n a s o l u c ió n c o n m u y p o c o s s ó l id o s n o d i s u e l t o s . L a s o l u c ió n s e f i l t r ó u t i l i z a n d o u n f i l t r o d e j e r i n g a e n u n v ia l d e 20 m l y e l c o n t e n i d o d e l v ia l s e d e j ó r e p o s a r d u r a n t e u n a n o c h e . t i e m p o d u r a n t e e l c u a l s e f o r m a r o n v a r i o s c r i s t a le s m u y g r a n d e s . L o s c r i s t a le s . u n a v e z r e c u p e r a d o s d e l v ia l y s e c a d o s . s e a n a l i z a r o n m e d ia n t e X R D m o n o c r is t a l i n a . A n á l i s i s e l e m e n t a l d e l t r i c lo r o [ N . N - b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) - N - i s o p r o p i l a m i n a ] ( t e t r a h i d r o f u r a n o ) c r o m o c o m o s o l v a t o d e m o n o t o lu e n o : c a l c u la d o : C . 60 .85 ; H . 5.78 ; N . 1.87. e n c o n t r a d o : C . 60.28 ; H . 5.69. N . 1.62. L a e s t r u c t u r a c r i s t a l i n a s e m u e s t r a e n la F ig u r a 6.
E j e m p lo c o m p a r a t i v o ( C E x ) B - P r e p a r a c i ó n d e t r i c l o r o [ N . N - b i s ( 1 .3 .2 - d i o x a f o s f o l a n o ) - N -i s o p r o p i l a m i n a ( t e t r a h i d r o f u r a n o ) c r o m o . L 430
E t a p a 1. P r e p a r a c i ó n d e N . N - b i s ( 1 .3 .2 - d io x a f o s f o la n i l ) - N - i s o p r o p i l a m in a . L 429
S e a ñ a d ió t r i e t i l a m in a ( 9.8 m l. 70.6 m m o l ) a u n a s o l u c ió n d e 2 - c lo r o - 1 .3 .2 - d i o x a f o s f o la n o ( 1.7 m l. 19.1 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r ió a - 28 0C y s e d e j ó r e p o s a r a e s a t e m p e r a t u r a d u r a n t e u n a h o r a . S e a ñ a d ió i s o p r o p i l a m i n a ( 0.7 m l. 8.6 m m o l ) y la m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó c a l e n t a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e y s e a g i t ó d u r a n t e u n a n o c h e . S e o b s e r v ó u n p r e c ip i t a d o b la n c o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s id u o s e d i s o l v i ó e n u n a p e q u e ñ a c a n t id a d d e h e x a n o s . E l p r o d u c t o p r e c ip i t ó d e lo s h e x a n o s c o m o 0.86 g d e u n s ó l id o b la n c o . R e n d im ie n t o d e l 42 % . R M N d e 1H ( 400 M H z . C D C h ) 5 4 .16 - 4 .04 ( m . 4 H ) . 3.92 - 3.78 ( m . 4 H ) . 3.50 -3.33 ( m . 1 H ) . 1.27 ( s . 3 H ) . 1.25 ( s . 3 H ) . R M N d e 13C (101 M H z . C D C ls ) 5 64.30 ( m ) . 45 .88 ( s ) . 44 .97 ( t ) . 25.58 ( t ) . R M N d e 31P ( 162 M H z . C D C ls ) 5 143.50.
E t a p a 2. P r e p a r a c i ó n d e t r i c lo r o [ N . N - b i s ( 1 .3 .2 - d i o x a f o s f o la n o ) - N - i s o p r o p i l a m i n a ] - ( t e t r a h i d r o f u r a n o ) c r o m o . L 430
S e a ñ a d ió u n a s o l u c ió n d e N , N - b i s ( 1 , 3 , 2 - d io x a f o s f o la n i l ) - N - i s o p r o p i l a m in a ( 100 m g , 0 , 42 m m o l ) e n t o lu e n o ( 5 m l) a u n a m e z c la p ú r p u r a d e C r C ta ( T H F ) 3 ( 156 , 7 m g , 0 , 42 m m o l ) e n t o lu e n o ( 5 m l) d a n d o u n a s o l u c ió n a z u l . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó a g i t a r d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e f i l t r ó , o b t e n i é n d o s e 97 , 5 m g d e u n s ó l id o a z u l . R e n d im ie n t o d e l 49 , 7 % . A n á l i s i s e l e m e n t a l : C a l c u l a d o : C , 28 , 2 ; H , 4 , 73 ; N , 2 , 99. E n c o n t r a d o : C , 29 , 15 ; H , 5 , 18 ; N , 3 , 20.
S e a ñ a d ió t r i e t i l a m in a ( 9 , 6 m l, 69 , 3 m m o l ) a u n a s o l u c ió n d e 2 - c lo r o - 5 , 5 - d im e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a f o s f o r i n a n o ( 2 , 6 m l, 18 , 7 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r i ó a - 28 0C y s e d e j ó r e p o s a r a e s a t e m p e r a t u r a d u r a n t e u n a h o r a . S e a ñ a d ió i s o p r o p i l a m i n a ( 0 , 7 m l, 8 , 6 m m o l ) y la m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó c a l e n t a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e y s e a g i t ó d u r a n t e u n a n o c h e . S e o b s e r v ó u n p r e c ip i t a d o b la n c o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s id u o s e d i s o l v i ó e n u n a p e q u e ñ a c a n t i d a d d e h e x a n o s . E l p r o d u c t o p r e c ip i t ó a p a r t i r d e lo s h e x a n o s y s e r e t i r ó p o r f i l t r a c ió n p a r a p r o d u c i r 1 , 2 g ( r e n d im ie n t o d e l 44 % ) d e u n s ó l i d o b la n c o . R M N d e 1H ( 400 M H z , C Ü 2 C l2 ) 5 4 , 39 - 4 , 23 ( m , 1 H ) , 3 , 85 - 3 , 66 ( m , 8 H ) , 1 , 35 ( s , 3 H ) , 1 , 33 ( s , 3 H ) , 1 , 15 ( s , 6 H ) , 0 ,81 ( s , 6 H ) . R M N d e 13C ( 101 M H z , C Ü 2 C l2 ) 5 74 , 87 ( t ) , 45 , 69 ( t ) , 33 , 26 ( t ) , 26 , 17 ( t ) , 23 , 35 ( t ) , 22 , 07 ( s ) . R M N d e 31P ( 162 M H z , C Ü 2 C l2 ) 5 143 , 12.
E t a p a 2. P r e p a r a c ió n d e t r i c l o r o [ N , N - b i s ( 5 , 5 - d im e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a f o s f o r i n a n i l ) - N - i s o p r o p i l a m in a ] -( t e t r a h id r o f u r a n o ) c r o m o , L 431
S e a ñ a d ió u n a s o l u c ió n d e N , N - b i s ( 5 , 5 - d im e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a f o s f o r i n i l ) - N - i s o p r o p i l a m in a ( 100 m g , 0 ,31 m m o l ) e n t o lu e n o ( 5 m l) a u n a m e z c la p ú r p u r a d e C r C l3 ( T H F ) 3 ( 115 , 9 m g , 0 ,31 m m o l ) e n t o lu e n o ( 5 m l) d a n d o u n a s o l u c ió n a z u l . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó a g i t a r d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e f i l t r ó , o b t e n i é n d o s e 57 , 3 m g d e u n s ó l id o a z u l . R e n d im ie n t o d e l 33 , 5 % . L o s c r i s t a le s a d e c u a d o s p a r a e l a n á l i s i s d e d i f r a c c ió n d e r a y o s X s e h i c ie r o n c r e c e r p o r e v a p o r a c ió n d e u n a s o l u c ió n d e T H F / h e x a n o s d e l p r o d u c t o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
E je m p lo c o m p a r a t i v o ( C E x ) D - P r e p a r a c i ó n d e t r i c lo r o [ 1 .2 - b i s ( 5 .5 - d i m e t i l - 1 .3 .2 - d io x a f o s f o r i n a n - 2 -i l ) b e n c e n o 1 ( t e t r a h id r o f u r a n o ) c r o m o . L 453
E t a p a 1. P r e p a r a c i ó n d e 1 , 2 - b i s ( 5 , 5 - d im e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a f o s f o r i n a n - 2 - i l ) b e n c e n o
U n a s o l u c ió n d e t r i e t i l a m in a ( 1 , 79 m l, 12 , 86 m m o l ) y 1 , 2 - b i s ( d i c l o r o f o s f a n i l ) b e n c e n o ( 0 , 8 m l, 2 , 86 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 30 m l) s e e n f r ió a - 35 0C d u r a n t e u n a h o r a . S e a ñ a d ió l e n t a m e n t e 2 , 2 - d im e t i l p r o p a n o - 1 , 3 - d i o l ( 0 , 56 g , 5 , 72 m m o l ) a la s o l u c ió n f r í a d u r a n t e 15 m in u t o s , p r o v o c a n d o la f o r m a c i ó n d e u n p r e c ip i t a d o b la n c o . L a s u s p e n s ió n<a c u o s a r e s u l t a n t e s e d e j ó a g i t a r d u r a n t e - 24 h a n t e s d e f i l t r a r l a . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó>in vacuo<p a r a d a r u n s ó l id o>b l a n q u e c i n o . L a r e c r i s t a l i z a c ió n e n h e x a n o s c a l i e n t e s p r o p o r c io n ó 0 , 6 g d e l p r o d u c t o e n f o r m a d e u n s ó l i d o b la n c o . R e n d im ie n t o d e l 61 % . R M N d e 1H ( 500 M H z , C D C ls ) 5 7 , 60 - 7 , 56 ( b r m , 2 H ) , 7 , 45 ( t , 2 H ) , 3 , 68 - 3 , 43 ( m , 9 H ) , 1 , 29 ( s , 6 H ) , 0 , 55 ( s , 6 H ) . R M N d e 13C (101 M H z , C D C ls ) 5 143 , 32 ( d , J C - P = 14 ,51 H z ) , 142 , 79 ( d , J C - P = 14 , 68 H z ) , 130 , 97 , 130 , 85 , 129 , 23 , 129 , 21 , 72 , 02 , 72 , 00 , 71 , 98 , 71 , 96 , 33 , 17 , 33 , 13 , 22 , 63 , 22 , 58. R M N d e 31P ( 202 M H z , C D C ls ) 5 147 , 53. E t a p a 2. P r e p a r a c i ó n d e t r i c lo r o [ 1 , 2 - b i s ( 5 , 5 - d i m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a f o s f o r i n a n - 2 -i l ) b e n c e n o ] ( t e t r a h id r o f u r a n o ) c r o m o , L 453
S e a ñ a d ió u n a s o l u c ió n d e 1 , 2 - b i s ( 5 , 5 - d im e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a f o s f o r i n a n - 2 - i l ) b e n c e n o ( 150 m g , 0 , 44 m m o l ) e n t o lu e n o ( 5 m l) a u n a m e z c la p ú r p u r a d e C r C l3 ( T H F ) 3 ( 164 , 2 m g , 0 , 44 m m o l ) e n t o lu e n o ( 5 m l) p a r a d a r u n a s o l u c ió n a z u l . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó a g i t a r d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e f i l t r ó y e l<d i s o l v e n t e s e r e t i r ó>in vacuo,<o b t e n i é n d o s e 1 64 , 8 m g d e u n s ó l id o a z u l . R e n d im ie n t o d e l 70 ,1 % . A n á l i s i s e l e m e n t a l :>C a l c u l a d o : C , 41 , 94 ; H , 5 , 63. E n c o n t r a d o : C , 41 , 89 ; H , 5 , 57.
R e a c c io n e s d e o l i g o m e r i z a c i ó n d e e t i l e n o
L o s d i s o l v e n t e s y g a s e s u t i l i z a d o s e n la s r e a c c io n e s d e o l i g o m e r i z a c i ó n d e e t i l e n o s e p u r i f i c a r o n d e la s ig u ie n t e f o r m a : L a s a l im e n t a c io n e s d e g a s n i t r ó g e n o y e t i l e n o y e l d i s o l v e n t e d e m e t i l c i c l o h e x a n o s e h i c ie r o n p a s a r a t r a v é s d e c o l u m n a s d e p u r i f i c a c ió n q u e c o n t e n í a n a l ú m i n a A 2 a c t i v a d a y r e a c t i v o Q 5. E l c l o r o b e n c e n o y e l n o n a n o s e h i c ie r o n p a s a r a t r a v é s d e a l ú m i n a A - 204 a c t i v a d a . E l m e t i l c i c lo h e x a n o , e l c l o r o b e n c e n o y e l n o n a n o s e a l m a c e n a r o n s o b r e t a m i c e s m o le c u la r e s a c t i v a d o s d e 3 Á . L a a l ú m i n a A 2 , la a l ú m i n a A 204 y lo s t a m i c e s m o le c u la r e s s e a c t i v a r o n c o m o s e d e s c r i b i ó a n t e r i o r m e n t e . E l M M A O - 3 A s e o b t u v o d e A k z o N o b e l .
I n f o r m a c ió n e x p e r i m e n t a l d e a l t o r e n d i m i e n t o
E l r e a c t o r a p r e s ió n d e a c e i t e c a l i e n t e ( H O P R , p o r s u s s ig la s e n in g lé s ) , u n r e a c t o r d e a l t o r e n d i m i e n t o a l o ja d o e n u n a c á m a r a c o n g u a n t e s l l e n a d e n i t r ó g e n o e n e l q u e la s r e a c c io n e s s e l l e v a n a c a b o e n a l g u n a s o t o d a s la s 24 c e l d a s i n d i v i d u a l e s e n u n b lo q u e d e a c e r o in o x id a b le e q u ip a d o c o n i n s e r t o s d e v id r i o d e 8 m l, s e u t i l i z a p a r a r e a l i z a r u n a s e r ie d e e x p e r i m e n t o s d e o l ig o m e r i z a c i ó n u t i l i z a n d o a l g u n o s d e lo s s is t e m a s d e c a t a l i z a d o r e s p r e p a r a d o s a n t e r io r m e n t e . L a s c e l d a s d e l H O P R s e p u e d e n p r e s u r i z a r h a s t a 3 , 45 m e g a p a s c a le s ( M P a ) ( 500 l i b r a s p o r p u l g a d a c u a d r a d a ( p s i ) ) ; s in e m b a r g o , t o d a s la s c e l d a s c o m p a r t e n u n e s p a c io l i b r e c o m ú n y lo s p e r f i l e s d e a b s o r c i ó n d e g a s p a r a la s r e a c c io n e s i n d i v i d u a l e s n o s e p u e d e n m o n i t o r e a r c o n e s t e a p a r a t o . L a m e z c la e f i c i e n t e s e l o g r a m e d ia n t e la u t i l i z a c i ó n d e b a r r a s d e a g i t a c ió n m a g n é t ic a s .
E l s o f t w a r e L i b r a r y S t u d i o d e F r e e s l a t e s e u t i l i z ó p a r a h a c e r d i s e ñ o s p a r a e j e c u t a r la s b i b l i o t e c a s d e 24 e x p e r i m e n t o s e n e l H O P R . D u r a n t e e l f u n c io n a m ie n t o d e la b i b l i o t e c a , c a d a in s e r t o d e v id r i o s e e q u ip ó c o n u n a b a r r a d e a g i t a c ió n y , a c o n t i n u a c ió n , la c o m b in a c ió n d e in s e r t o d e v id r i o y b a r r a d e a g i t a c ió n s e p e s ó p a r a u t i l i z a r l a c o m o b a s e p a r a d e t e r m i n a r e l p e s o d e lo s s ó l id o s r e s id u a le s d e s p u é s d e c o m p le t a r u n e n s a y o e x p e r i m e n t a l . L o s i n s e r t o s s e d i s p u s ie r o n e n u n a p l a c a d e r e a c t o r d e 24 m u e s t r a s ( 6 x 4 ) y s e a ñ a d ió u n a c a n t id a d p r e d e t e r m i n a d a d e d i s o l v e n t e d e m e t i l c i c l o h e x a n o m e d ia n t e u n m a n ip u la d o r d e l í q u i d o s d e t a l m o d o q u e e l v o l u m e n f in a l d e s p u é s d e la a d i c ió n d e t o d o s lo s d e m á s c o m p o n e n t e s f u e r a d e 4 m l. E l m a n ip u la d o r d e l í q u i d o s d e s p u é s s u m in i s t r ó u n a s o l u c ió n d e 10 % e n p e s o d e n o n a n o , e l p a t r ó n in t e r n o d e G C , e n m e t i l c i c l o h e x a n o , p a r a u n t o t a l d e 50 m g d e n o n a n o e n c a d a i n s e r t o d e v id r i o . L o s c o m p o n e n t e s d e l s i s t e m a d e c a t a l i z a d o r e s ( q u e c o m p r e n d e u n a s o l u c ió n d e l a c t i v a d o r s e le c c io n a d o y u n a s o l u c ió n d e l p r e c a t a l i z a d o r s e l e c c io n a d o ) s e a ñ a d ie r o n d e s p u é s a lo s i n s e r t o s d e v id r i o m e d ia n t e u n a p ip e t a E p p e n d o r f p a r a f o r m a r m e z c la s d e r e a c c ió n . E l a c t i v a d o r ( M M A O - 3 A c o m o u n a s o l u c ió n 50 m M e n m e t i l c i c l o h e x a n o ) s e a ñ a d ió p r im e r o a lo s in s e r t o s d e v id r i o . E l p r e c a t a l i z a d o r s e a ñ a d ió d e s p u é s a l in s e r t o d e v id r i o c o m o u n a s o l u c ió n d e p r e c a t a l i z a d o r q u e c o m p r e n d í a e l c o m p u e s t o l i g a n t e y la f u e n t e d e c r o m o d e l s i s t e m a d e c a t a l i z a d o r e s e n c lo r o b e n c e n o . E l c o m p u e s t o l i g a n t e y la f u e n t e d e c r o m o s e s e l e c c io n a r o n e n t r e lo s c o m p le jo d e c r o m o y c o m p u e s t o l i g a n t e p r e f o r m a d o s d e lo s e j e m p lo s d e t r a b a jo a n t e r i o r e s o e n t r e lo s c o m p u e s t o s l i g a n t e s d e lo s e j e m p lo s d e t r a b a jo a n t e r i o r e s c o m b in a d o s c o n u n a f u e n t e d e c r o m o s e l e c c io n a d a ( e n e s t o s E j e m p lo s d e o l i g o m e r i z a c i ó n d e e t i l e n o , y a s e a C r C h ( T H F ) 3 o t r i s ( 2 , 4 -p e n t a n o d io n a t o - O , O ' ) c r o m o , ( C r ( a c a c ) 3 ) .
<L a s s o l u c io n e s d e p r e c a t a l i z a d o r>in situ<s e p r e p a r a r o n d e la s i g u ie n t e f o r m a : S e c o m b in ó u n a s o l u c ió n d e c l o r o b e n c e n o>1 m M d e C r C h ( T H F ) 3 o C r ( a c a c ) 3 c o n 1 m M d e s o l u c ió n d e c lo r o b e n c e n o d e l c o m p u e s t o l i g a n t e s e l e c c io n a d o e n u n a p r o p o r c ió n d e 1 : 1 , 2 e n v ia le s d e 8 m l e n u n a p l a c a d e 24 m u e s t r a s ( 3 x 8 ) . L a s m u e s t r a s s e m e z c la r o n d u r a n t e 30 m in u t o s e n u n a g i t a d o r a n t e s d e t r a n s f e r i r l a s a lo s in s e r t o s d e v id r i o a p r o p i a d o s e n la s c e l d a s d e H O P R . L a s s o l u c io n e s d e c o m p le jo d e c r o m o y c o m p u e s t o l i g a n t e p r e f o r m a d o s e p r e p a r a r o n m e z c la n d o u n c o m p le jo d e c r o m o y c o m p u e s t o l i g a n t e p r e f o r m a d o p r e p a r a d o c o m o s e m u e s t r a e n lo s e j e m p lo s d e t r a b a jo a n t e r i o r e s ( p . e j . , E x 1 , C e X A ) e n c lo r o b e n c e n o p a r a f o r m a r s o l u c io n e s d e 1 m M a n t e s d e t r a n s f e r i r l a s a lo s i n s e r t o s d e v id r i o a p r o p i a d o s e n la s c e l d a s d e H O P R . A m o d o d e c o m p a r a c ió n , e l c o m p u e s t o l i g a n t e 100 d e N , N - b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) - N - i s o p r o p i l a m in a s e i n c lu y ó e n c a d a b i b l i o t e c a c o m o e s t á n d a r . L a a c t i v i d a d y la s e l e c t i v id a d c o n s i s t e n t e s d e e s t e e s t á n d a r e n t r e la s b i b l i o t e c a s p e r m i t ie r o n c o m p a r a r lo s r e s u l t a d o s d e la c a t á l i s i s e n t r e la s b i b l i o t e c a s . C a d a b i b l i o t e c a c o m p r e n d í a d o c e e x p e r i m e n t o s i n d iv i d u a l e s d i s e ñ a d o s p a r a q u e la c a n t id a d d e c r o m o in d i c a d a e n la p a r t e in f e r i o r d e c a d a t a b l a d e r e s u l t a d o s d e o l i g o m e r i z a c i ó n d e a l t o r e n d i m i e n t o e s t u v ie r a p r e s e n t e e n 4 m l d e v o l u m e n t o t a l d e s o l u c ió n ( c o n la e x c e p c ió n d e q u e u n a b i b l i o t e c a s e e j e c u t ó c o n u n v o l u m e n t o t a l d e s o l u c ió n d e 5 m l) , c o n u n d u p l i c a d o d e c a d a e x p e r i m e n t o , e n c a d a e j e c u c ió n d e H O P R .
T r a s la p r e p a r a c i ó n d e la s m e z c la s d e r e a c c ió n , lo s t u b o s d e v id r i o s e d i s t r i b u y e r o n e n u n a c o n f i g u r a c ió n d e 3 x 8 e n la s c e l d a s d e H O P R y e l r e a c t o r s e c e r r ó h e r m é t i c a m e n t e . L a s c e l d a s s e p r e s u r iz a r o n c o n 0 , 689 m e g a p a s c a le s ( M P a ) ( 100 p s i ) d e e t i l e n o y s e c a l e n t a r o n a la t e m p e r a t u r a d e s e a d a ( 45 0C ) , m o n i t o r i z a d a p o r c in c o t e r m o p a r e s e n e l b l o q u e d e a c e r o i n o x id a b le . U n a v e z q u e s e a l c a n z ó la t e m p e r a t u r a d e r e a c c ió n , la s c é l u la s s e p r e s u r iz a r o n h a s t a 500 p s i c o n e t i l e n o . D e s p u é s d e 30 m in u t o s , la s r e a c c io n e s s e t e r m in a r o n d e t e n i e n d o la a l im e n t a c ió n d e e t i l e n o y e n f r i a n d o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . E l r e a c t o r s e v e n t i l ó l e n t a m e n t e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e p a r a l i m i t a r la p é r d i d a d e a n a l i t o s d e b a j o p u n t o d e e b u l l i c i ó n ( p . e j . , 1 - h e x e n o ) . S e r e t i r ó u n a m u e s t r a l í q u i d a d e c a d a c e l d a p a r a e l a n á l i s i s p o r<c r o m a t o g r a f í a d e g a s e s ( G C ) y e l r e s t o d e l l í q u i d o p r e s e n t e s e e l im in ó>in vacuo<u n c o n c e n t r a d o r S a v a n t S C 2 5 0 E X>S p e e d V a c ( T h e r m o F i s h e r ) . A c o n t i n u a c ió n , s e p e s a r o n lo s t u b o s d e v id r i o p a r a d e t e r m i n a r la c a n t id a d d e s ó l id o s r e s id u a le s p r e s e n t e s . L o s s ó l id o s r e s id u a le s p r e s e n t e s c o m p r e n d í a n c u a l q u i e r p o l í m e r o q u e s e f o r m a r a y r e s id u o s d e l s i s t e m a d e c a t a l i z a d o r e s . E n la s p r o p o r c io n e s d e a c t i v a d o r a c o m p u e s t o l i g a n t e f u e n t e d e c r o m o o d e a c t i v a d o r a c o m p le jo d e c r o m o y c o m p u e s t o l i g a n t e u t i l i z a d a s e n lo s s i g u ie n t e s e j e m p lo s d e o l i g o m e r i z a c i ó n , m á s d e l 95 % d e la m a s a d e lo s r e s id u o s d e l s i s t e m a d e c a t a l i z a d o r e s s u r g ió d e l a c t i v a d o r M M A O - 3 A . P o r lo t a n t o , e l p e s o d e lo s s ó l id o s r e s id u a le s d e u n t u b o e x p e r i m e n t a l d e c o n t r o l q u e c o n t i e n e s o l o u n a s o l u c ió n d e M M A O - 3 A s e r e s t a d e l p e s o d e lo s s ó l id o s r e s id u a le s t o t a l e s e n lo s t u b o s d e r e a c c ió n d e o l i g o m e r i z a c i ó n p a r a o b t e n e r u n a b u e n a a p r o x i m a c i ó n d e la c a n t i d a d d e p o l í m e r o p r o d u c i d o e n c a d a t u b o d e r e a c c ió n d e o l i g o m e r i z a c i ó n . L a s p r o p o r c io n e s d e c r o m o a a c t i v a d o r ( C r : M M A O - 3 A ) y lo s n i v e le s d e c a r g a d e c r o m o s e m u e s t r a n d e b a jo d e la s t a b la s d e r e s u l t a d o s d e la o l i g o m e r i z a c i ó n . E n la T a b la 1 s e p r o p o r c io n a u n r e s u m e n d e la s c o n d i c io n e s p a r a lo s e x p e r i m e n t o s d e o l i g o m e r i z a c i ó n d e e t i l e n o d e a l t o r e n d i m i e n t o .
T a b la 1. R e s u m e n d e la s c o n d i c io n e s p a r a lo s e x p e r i m e n t o s d e o l ig o m e r i z a c i ó n d e e t i l e n o d e a l t o r e n d i m i e n t o
L o s c á l c u lo s d e a c t i v i d a d y s e l e c t i v id a d in c lu y e n t o d o s lo s p r i n c i p a l e s p r o d u c t o s d e r e a c c ió n : 1 - o c t e n o , 1 - h e x e n o , p o l í m e r o , p r o d u c t o s c í c l i c o s d e C 6 ( m e t i l c i c l o p e n t a n o y m e t i l e n c i c l o p e n t a n o ) y o l i g ó m e r o s o l e f í n i c o s d e C 10-18 s u p e r i o r e s . L a s c a n t i d a d e s d e lo s p r o d u c t o s c í c l i c o s ( m e t i l c i c l o p e n t a n o y m e t i l e n c i c l o p e n t a n o ) y o l i g ó m e r o s o le f í n i c o s d e C 10-18 s u p e r i o r e s s e c u a n t i f i c a r o n p a r a o b t e n e r u n e q u i l i b r i o d e m a s a c o m p le t o , s in e m b a r g o , s o lo la s a c t i v i d a d e s y s e l e c t i v i d a d e s d e lo s p r i n c i p a l e s p r o d u c t o s d e in t e r é s (1 - o c t e n o , 1 - h e x e n o , p o l í m e r o y , p a r a u n c o n j u n t o d e r e s u l t a d o s , o l i g ó m e r o s d e o l e f i n a s c o n C 10-18 s u p e r i o r e s ) p a r a lo s e x p e r i m e n t o s d e o l i g o m e r i z a c i ó n d e e t i l e n o d e a l t o r e n d i m i e n t o s e r e s u m e n e n la s t a b la s d e r e s u l t a d o s d e o l i g o m e r i z a c i ó n d e a l t o r e n d i m i e n t o q u e f ig u r a n a c o n t i n u a c ió n ( v é a s e la T a b la 4 - 9 ) . L o s v a l o r e s d e a c t i v i d a d y s e l e c t i v id a d d a d o s a q u í s o n lo s p r o m e d io s d e d o s r é p l i c a s .
I n f o r m a c ió n e x p e r i m e n t a l s o b r e r e a c t o r e s p o r lo t e s
L a s r e a c c io n e s d e o l i g o m e r i z a c i ó n d e e t i l e n o s e r e a l i z a r o n e n u n r e a c t o r d i s c o n t i n u o P a r r d e 300 m l e q u ip a d o c o n u n t a n q u e d e in y e c c ió n d e c a t a l i z a d o r d e 10 m l y u n a g i t a d o r . E l r e a c t o r s e c a l e n t ó m e d ia n t e u n a c a p a d e c a l e n t a m i e n t o r e s is t i v o e l é c t r i c o y s e e n f r i ó m e d ia n t e u n a b o b in a d e r e f r ig e r a c ió n in t e r n a . T a n t o e l r e a c t o r c o m o e l s i s t e m a d e c o n t r o l d e t e m p e r a t u r a s e c o n t r o la r o n y s e m o n i t o r i z a r o n m e d ia n t e e l s i s t e m a d e a u t o m a t i z a c i ó n C a m i le T G .
T o d a s la s m a n ip u la c i o n e s d e l r e a c t o r y la s p r e p a r a c i o n e s d e la s o l u c ió n s e r e a l i z a r o n e n u n a c á m a r a c o n g u a n t e s<p u r g a d a c o n n i t r ó g e n o . P a r a lo s p r e c a t a l i z a d o r e s p r e p a r a d o s>in situ,<s e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a s o l u c ió n d e 1 ,2>e q u i v a l e n t e s d e l c o m p u e s t o l i g a n t e s e le c c io n a d o e n m e t i l c i c l o h e x a n o ( 2 m M ) a u n a s o l u c ió n d e 1 e q u i v a l e n t e d e l 5 p r e c u r s o r d e C r e n c l o r o b e n c e n o ( 2 m M ) , y la s o l u c ió n r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 30 m in u t o s . P a r a lo s p r e c a t a l i z a d o r e s q u e c o m p r e n d e n c o m p le jo s d e c r o m o y c o m p u e s t o l i g a n t e p r e f o r m a d o s , s e p r e p a r ó u n a s o l u c ió n d e l c o m p le jo d e c r o m o y c o m p u e s t o l i g a n t e p r e f o r m a d o s e l e c c io n a d o e n c lo r o b e n c e n o ( 2 m M ) . S e a ñ a d ió m e t i l c i c l o h e x a n o ( 100 m l) a l c u e r p o d e l r e a c t o r e n u n a c á m a r a c o n g u a n t e s , j u n t o c o n M M A O - 3 A ( 1 , 77 M e n h e p t a n o ) y n o n a n o , q u e s i r v i ó c o m o p a t r ó n in t e r n o p a r a e l a n á l i s i s p o r G C . L a s o l u c ió n d e p r e c a t a l i z a d o r s e c a r g ó e n u n t a n q u e 10 d e in y e c c ió n d e c a t a l i z a d o r d e 10 m l. L a s o l u c ió n d e p r e c a t a l i z a d o r r e s id u a l e n e l v ia l y la s je r i n g a s u t i l i z a d a s p a r a m a n ip u la r la s o l u c ió n d e p r e c a t a l i z a d o r s e e n j u a g ó c o n 2 , 5 m l d e m e t i l c i c l o h e x a n o e n e l t a n q u e d e i n y e c c ió n . E l r e a c t o r s e c e r r ó h e r m é t i c a m e n t e y s e r e t i r ó d e la c á m a r a c o n g u a n t e s .
A c o n t i n u a c ió n , e l r e a c t o r s e t r a n s f i r i ó a u n a e s t a c ió n d e r e a c t o r e s c o n la c a p a c a l e f a c t o r a y s e h i c ie r o n la s c o n e x io n e s 15 a la s l í n e a s d e a l im e n t a c ió n d e n i t r ó g e n o y e t i l e n o , la s l í n e a s d e e n f r i a m ie n t o , u n r e c ip i e n t e d e e x t r a c c ió n y u n a l í n e a d e v e n t i l a c ió n . E l a g i t a d o r e s t a b a e n c e n d id o . E l r e c ip i e n t e d e d e s a c t i v a c ió n s e p u r g ó d e s p u é s c o n n i t r ó g e n o d u r a n t e c in c o m in u t o s m ie n t r a s s e e n s a y a b a la p r e s ió n d e l r e a c t o r a 5 , 17 M P a ( 750 p s i ) c o n n i t r ó g e n o . D e s p u é s d e l e n s a y o d e p r e s ió n , e l r e a c t o r s e v e n t i l ó l e n t a m e n t e a a p r o x i m a d a m e n t e 68 , 9 k i l o p a s c a le s ( K P a ) ( 10 p s i ) y d e s p u é s s e c a l e n t ó le n t a m e n t e a 70 0C . U n a v e z q u e s e a l c a n z ó e s t a t e m p e r a t u r a , s e a ñ a d ió e t i l e n o a t r a v é s d e u n m e d id o r d e f lu j o 20 m á s ic o t é r m ic o B r o o k s a la p r e s ió n d e r e a c c ió n d e s e a d a . U n a v e z q u e la t e m p e r a t u r a y la p r e s ió n d e l r e a c t o r s e e s t a b i l i z a r o n , e l t a n q u e d e in y e c c ió n d e l c a t a l i z a d o r s e p r e s u r i z ó a 1 , 38 M P a ( 200 p s i ) p o r e n c i m a d e la p r e s ió n d e l r e a c t o r c o n n i t r ó g e n o , y la s o l u c ió n d e p r e c a t a l i z a d o r s e in y e c t ó e n e l r e a c t o r , c o m e n z a n d o la r e a c c ió n . E l e t i l e n o s e a l im e n t ó b a jo d e m a n d a a t r a v é s d e l c o n t r o la d o r d e f l u j o m á s ic o t é r m ic o B r o o k s y la t e m p e r a t u r a s e c o n t r o ló a ju s t a n d o la t e m p e r a t u r a d e la c a p a y e l f l u j o a t r a v é s d e l s e r p e n t í n d e e n f r i a m ie n t o in t e r n o .
25
T r a s e l t i e m p o d e r e a c c ió n d e 30 m in u t o s , s e d e t u v o la a l im e n t a c ió n d e e t i l e n o y s e e n f r i ó e l r e a c t o r a 35 0C , d e s p u é s s e v e n t i l ó a u n a v e l o c id a d d e 6 , 89 a 27 , 6 k P a (1 - 4 p s i ) p o r s e g u n d o h a s t a q u e s e a l c a n z a r o n lo s 68 , 9 k P a ( 10 p s i ) . E n e s t e p u n t o , e l r e a c t o r s e d e v o l v i ó a la c á m a r a c o n g u a n t e s l l e n a d e n i t r ó g e n o , d o n d e s e a b r ió . S e t o m a r o n m u e s t r a s d e l c o n t e n i d o d e l r e a c t o r p a r a s u a n á l i s i s p o r G C y , a c o n t i n u a c ió n , s e v a c i ó e n u n a c u b e t a . C u a lq u ie r p o l í m e r o r e s id u a l 30 q u e q u e d a r a e n e l r e a c t o r s e l im p ió m i n u c i o s a m e n t e y s e a ñ a d ió a l c o n t e n i d o d e l r e a c t o r e n la c u b e t a . L a m a y o r p a r t e d e l d i s o l v e n t e s e d e j ó e v a p o r a r y lo s s ó l id o s r e s id u a le s s e s e c a r o n e n u n h o r n o d e v a c í o . E l r e s id u o p o l im é r ic o r e s u l t a n t e s e p e s ó p a r a o b t e n e r e l r e n d i m i e n t o p o l im é r i c o p a r a la r e a c c ió n .
L o s c á l c u lo s d e a c t i v i d a d y s e l e c t i v id a d in c lu y e n t o d o s lo s p r i n c i p a l e s p r o d u c t o s d e r e a c c ió n : 1 - o c t e n o , 1 - h e x e n o , 35 p o l í m e r o , p r o d u c t o s c í c l i c o s d e C 6 ( m e t i l c i c l o p e n t a n o y m e t i l e n c i c l o p e n t a n o ) y o l i g ó m e r o s o l e f í n i c o s d e C 10-18 s u p e r i o r e s . L a s c a n t i d a d e s d e lo s p r o d u c t o s c í c l i c o s ( m e t i l c i c l o p e n t a n o y m e t i l e n c i c l o p e n t a n o ) y o l i g ó m e r o s o le f í n i c o s d e C 10-18 s u p e r i o r e s s e c u a n t i f i c a r o n p a r a o b t e n e r u n e q u i l i b r i o d e m a s a c o m p le t o ; s in e m b a r g o , s o lo la s a c t i v i d a d e s y s e l e c t i v i d a d e s p a r a lo s p r i n c i p a l e s p r o d u c t o s d e in t e r é s ( 1 - o c t e n o , 1 - h e x e n o y p o l í m e r o ) p a r a lo s e x p e r i m e n t o s d e o l i g o m e r i z a c i ó n d e e t i l e n o e n r e a c t o r e s d i s c o n t i n u o s s e r e s u m e n e n la s t a b la s d e r e s u l t a d o s d e o l i g o m e r i z a c i ó n e n 40 r e a c t o r e s d i s c o n t i n u o s a c o n t i n u a c ió n ( v é a n s e la s T a b la s 10 - 12 ) . S a lv o q u e s e in d iq u e lo c o n t r a r i o , lo s v a l o r e s d e a c t i v i d a d y s e l e c t i v id a d d a d o s s e o b t u v i e r o n d e e j e c u c io n e s in d iv i d u a l e s ( n o s e p r o m e d ia r o n d e m ú l t ip l e s e j e c u c io n e s )
P r o c e d im ie n t o s a n a l í t i c o s
45 L o s p r o d u c t o s d e r e a c c ió n l í q u i d o s s e a n a l i z a r o n e n u n s i s t e m a G C A g i l e n t 7890. L a s c o n d i c io n e s d e G C p a r a e l s i s t e m a A g i l e n t 7890 s e e n u m e r a n e n la T a b la 2 a c o n t i n u a c ió n .
T a b la 2. C o n d ic i o n e s d e G C
50
55
60
L a s m u e s t r a s p a r a e l a n á l i s i s p o r G C p a r a lo s e x p e r i m e n t o s c o n r e a c t o r e s p o r lo t e s y d e a l t o r e n d i m i e n t o s e p r e p a r a r o n e n f r i a n d o 75 p L d e la m e z c la d e r e a c c ió n c o n 25 p L d e m e t a n o l . L o s f a c t o r e s d e r e s p u e s t a s e d e t e r m i n a r o n p a r a e l 1 -65
o c t e n o , e l 1 - h e x e n o , e l m e t i l c i c l o p e n t a n o y e l m e t i l e n c i c l o p e n t a n o m e d ia n t e c a l i b r a c ió n u t i l i z a n d o u n a s o l u c ió n e s t á n d a r c o n c o n c e n t r a c i o n e s c o n o c id a s . L o s f a c t o r e s d e r e s p u e s t a u t i l i z a d o s p a r a la s f r a c c i o n e s C 10 a C 18 s e d e t e r m i n a r o n u t i l i z a n d o la s o l e f i n a s t e r m in a le s d e la m is m a lo n g i t u d d e c a r b o n o ( p . e j . , 1 - d e c e n o p a r a la f r a c c i ó n C 10 ) . L o s t i e m p o s d e r e t e n c ió n d e G C p a r a la s o l e f i n a s C 10 - C 18 u t i l i z a d a s c o m o e s t á n d a r e s s e m u e s t r a n e n la T a b la 3. L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e lo s p r o d u c t o s d e r e a c c ió n s e r e g is t r a r o n m e d ia n t e e l in s t r u m e n t o d e G C e n g / ( g d e n o n a n o ) p o r q u e e l n o n a n o s e in c lu y ó c o m o p a t r ó n in t e r n o a u n a c o n c e n t r a c i ó n c o n o c id a e n lo s t u b o s d e r e a c c ió n . L a s c a n t i d a d e s d e lo s d i v e r s o s p r o d u c t o s d e r e a c c ió n p r o d u c i d o s s e c a l c u la r o n e n r e la c i ó n c o n la c a n t id a d d e n o n a n o a ñ a d id a a la m e z c la d e r e a c c ió n .
L a a c t i v i d a d , d e f i n i d a c o m o la r e la c i ó n e n t r e la c a n t id a d d e u n p r o d u c t o s e le c c io n a d o o b t e n i d a d e u n c i c l o d a d o y la c a n t id a d d e c r o m o u t i l i z a d a e n e l c i c l o d a d o d i v i d i d a p o r la d u r a c i ó n d e l c i c l o d a d o e n h o r a s , s e c a l c u la p a r a u n c ic l o d a d o o b t e n i e n d o la r e la c i ó n d e la c a n t i d a d e n g r a m o s d e u n p r o d u c t o d e r e a c c ió n s e l e c c io n a d o ( p . e j . , 1 - o c t e n o , 1 -h e x e n o , p o l í m e r o , c í c l i c o s , o l i g ó m e r o s C 10- 18 , t o t a l d e t o d o s lo s p r o d u c t o s ) d e l c i c l o d a d o a la c a n t id a d e n g r a m o s d e c r o m o u t i l i z a d o s e n la t a n d a d a d a y d i v i d i e n d o e s a p r o p o r c ió n p o r e l t i e m p o d e la t a n d a d a d a e n h o r a s . L a s e l e c t i v id a d , d e f i n i d a c o m o la r e la c ió n e n t r e la c a n t id a d d e u n p r o d u c t o s e le c c io n a d o o b t e n i d o d e u n a s e r ie d a d a y la c a n t i d a d t o t a l d e t o d o s lo s p r o d u c t o s d e la s e r ie d a d a , s e c a l c u la p a r a u n a s e r ie d a d a o b t e n i e n d o la r e la c ió n d e la c a n t id a d e n g r a m o s d e u n p r o d u c t o d e r e a c c ió n s e le c c io n a d o ( p . e j . , 1 - o c t e n o , 1 - h e x e n o , p o l í m e r o , c í c l i c o s , o l ig ó m e r o s C 10-18) c o n r e s p e c t o a la c a n t id a d t o t a l e n g r a m o s d e t o d o s lo s p r o d u c t o s d e la s e r ie d a d a . E l t é r m in o “ t o d o s lo s p r o d u c t o s ” c o n r e s p e c t o a la a c t i v i d a d y la s e l e c t i v id a d s ig n i f i c a la s u m a d e lo s o l i g ó m e r o s d e 1 - o c t e n o , 1 - h e x e n o , p o l í m e r o s , c í c l i c o s y C 10- 18.
T a b la 3. T i e m p o s d e r e t e n c ió n p a r a o l e f i n a s C 10 - C 18.
<T a b la 4 . R e s u l t a d o s d e o l ig o m e r i z a c i ó n d e a l t o r e n d i m i e n t o : f o r m a c i ó n d e c a t a l i z a d o r e s>in situ*
a b la 5. R e s u l t a d o s d e o l ig o m e r i z a c i ó n d e a l t o r e n d i m i e n t o : c o m p le jo s p r e f o r m a d o s c o m o p r e c a t a l i z a d o r e s *
a b la 6. R e s u l t a d o s d e o l ig o m e r i z a c i ó n d e a l t o r e n d i m i e n t o : c o m p le jo s p r e f o r m a d o s c o m o p r e c a t a l i z a d o r e s *
a b la 7. R e s u l t a d o s d e o l ig o m e r i z a c i ó n d e a l t o r e n d i m i e n t o : c o m p le jo s p r e f o r m a d o s c o m o p r e c a t a l i z a d o r e s *
a b la 8. R e s u l t a d o s d e o l ig o m e r i z a c i ó n d e a l t o r e n d i m i e n t o : E j e m p lo s c o m p a r a t i v o s *
<a b la 9 . R e s u l t a d o s d e o l ig o m e r i z a c i ó n d e a l t o r e n d i m i e n t o : f o r m a c i ó n d e c a t a l i z a d o r e s>in situ*
a b la 10. R e s u l t a d o s d e la o l i g o m e r i z a c i ó n d e l r e a c t o r p o r lo t e s *
a b la 11. R e s u l t a d o s d e o l ig o m e r i z a c i ó n e n r e a c t o r p o r lo t e s c o n C r ( a c a c ) 3 *
a b la 12. R e s u l t a d o s d e o l i g o m e r i z a c i ó n e n r e a c t o r e s p o r lo t e s c o n c o n c e n t r a c i o n e s d e c r o m o y r e la c i o n e s d e r : M M A O v a r i a b le s *

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES i . U n p r o c e d i m i e n t o p a r a o l i g o m e r i z a r u n a o l e f i n a q u e c o m p r e n d e : p o n e r e n c o n t a c t o a l m e n o s u n a o l e f i n a c o n u n s i s t e m a d e c a t a l i z a d o r e s b a jo o l i g o m e r i z a c i ó n d e o l e f i n a s c o n d i c io n e s s u f i c i e n t e s p a r a c o n v e r t i r a l m e n o s u n a p o r c ió n d e la a l m e n o s u n a o l e f i n a e n u n p r o d u c t o q u e c o m p r e n d e a l m e n o s u n o l i g ó m e r o d e la a l m e n o s u n a o le f i n a , c o m p r e n d i e n d o e l s i s t e m a d e c a t a l i z a d o r e s : a ) u n a f u e n t e d e c r o m o ; b ) u n o o m á s a c t i v a d o r e s ; y , c ) a l m e n o s u n c o m p u e s t o l i g a n t e q u e c o n t i e n e f o s f a c i c l o d e la f ó r m u l a :
    y s u s e n a n t i ó m e r o s , e n d o n d e n s e l e c c io n a d o in d e p e n d ie n t e m e n t e e s u n n ú m e r o e n t e r o d e c e r o a t r e s , e n d o n d e : P e s f ó s f o r o ; R 5 e s in d e p e n d ie n t e m e n t e a l q u i l o , c i c l o p r o p i lo , c i c l o b u t i l o , c i c l o p e n t i l o o c i c l o h e x i l o C 1-12 a c í c l i c o s s u s t i t u i d o s o n o s u s t i t u i d o s ; X ” e s in d e p e n d ie n t e m e n t e h id r ó g e n o o f lú o r ; d e d o s a d i e z c o m p u e s t o s l i g a n t e s s e l e c c io n a d o s in d e p e n d ie n t e m e n t e p u e d e n e n l a z a r s e o p c i o n a l m e n t e e n t r e s í a t r a v é s d e s u s r e s p e c t i v o s g r u p o s R 5 s e l e c c io n a d o s i n d e p e n d ie n t e m e n t e p a r a f o r m a r u n a e s p e c ie d e p o l i ( c o m p u e s t o l i g a n t e ) . 2. E l p r o c e d i m i e n t o d e la r e iv i n d ic a c ió n 1 , e n d o n d e la o l e f i n a c o m p r e n d e e t i l e n o y e l p r o d u c t o c o m p r e n d e u n a m e z c la d e 1 - o c t e n o y 1 - h e x e n o e n u n a f r a c c i ó n e n p e s o q u e v a r í a d e l 85 p o r c i e n t o e n p e s o a l 100 p o r c ie n t o e n p e s o d e l p r o d u c t o t o t a l f o r m a d o . 3. E l p r o c e d i m i e n t o d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 o 2 , e n d o n d e e l s i s t e m a d e c a t a l i z a d o r e s s e p r e p a r a c o m b in a n d o a ) la f u e n t e d e c r o m o , b ) u n o o m á s a c t i v a d o r e s y c ) a l m e n o s u n c o m p u e s t o l i g a n t e q u e c o n t i e n e f o s f a c i c l o e n c u a l q u i e r o r d e n . 4. E l p r o c e s o d e la r e iv i n d ic a c ió n 1 - 3 q u e c o m p r e n d e p o n e r e n c o n t a c t o u n f l u j o d e a l im e n t a c ió n c o n e l s i s t e m a d e c a t a l i z a d o r e s , e n d o n d e e l f l u j o d e a l im e n t a c ió n c o m p r e n d e la o le f i n a .
    6. E l p r o c e s o d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 5 , e n d o n d e la f u e n t e d e c r o m o y e l c o m p u e s t o l i g a n t e s e p o n e n e n c o n t a c t o e n p r o p o r c io n e s p a r a p r o p o r c io n a r r e la c i o n e s d e C r : c o m p u e s t o l i g a n t e d e 1000 :1 a 1 : 1000. 7. E l p r o c e s o d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 6 , e n d o n d e e l s i s t e m a d e c a t a l i z a d o r e s in c lu y e a d e m á s u n a c t i v a d o r s e l e c c io n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n c o m p u e s t o s d e ( h id r o c a r b i l o ) a l u m i n io , c o m p u e s t o s d e ( h id r o c a r b i l o ) g a l i o , c o m p u e s t o s d e ( h id r o c a r b i l o ) b o r o , c o m p u e s t o s d e ( h id r o c a r b i lo ) z in c , c o m p u e s t o s f o r m a d o r e s d e io n e s n o c o o r d i n a n t e s , u n a s a l o r g á n i c a , u n á c i d o in o r g á n ic o y u n a s a l . El proceso de la reivindicación 7, en donde el activador es un alquilaluminoxano. El proceso de la reivindicación 8, en donde la fuente de cromo y el aluminoxano se combinan en proporciones para proporcionar relaciones molares de cromo:activador de 1:1 a 1:10.000. El proceso de las reivindicaciones 1-9, en donde el producto comprende un subproducto polimérico que tiene una fracción de masa total con respecto a la masa total de productos dentro de un intervalo de cero por ciento en peso a 10 por ciento en peso.
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